WO1991014673A1 - Novel process for producing benzoic acid derivative - Google Patents

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Isamu Yamada
Masaaki Uenaka
Teruo Sakata
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    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • This method is useful for industrially producing a compound having retinoid 'activity, and a novel crystalline form useful as a medicament is used.
  • the compound obtained according to the present invention has been obtained by reacting a terephthalic ⁇ -naphthylamine derivative with a terephthalic acid monoester halide and then subjecting the derivative to a deesterification reaction (Japanese Patent Laid-Open No. 6 1—7 6 4 4 0).
  • Japanese Patent Laid-Open No. 6 1—7 6 4 4 0 Japanese Patent Laid-Open No. 6 1—7 6 4 4 0
  • this method is not suitable for an industrial production method because it is difficult to obtain a raw material, and furthermore, the amine is harmful to the human body and requires more complicated steps.
  • the target compound obtained by the method S is not necessarily suitable for formulation.
  • the target compound is advantageously produced by a simple operation using a raw material which is industrially easily available, inexpensive and has no harmful effect on the human body, with good purity and yield. It provides the law.
  • R 1 is a lower alkyl group or aryl group
  • R 2 is a hydrogen atom or lower aryl group. Means a alkyl group.
  • R 1. R 2 R 3. R 4. R 5. R 6 and R 7 have the same meanings as described above.
  • R R 3 , R 4 R 5 R 5.
  • R 7 and R 9 have the same meaning as described above. ).
  • a lower alkyl group means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specifically, a methyl group, an ethyl group, a butyl group, an i-butyl group, a butyl group, an i-butyl group. And a t-butyl group.
  • the aryl group means a fuunyl group, a substituted fuunyl group, or the like.
  • any group is possible as long as it is a group that is inert to the reaction. Examples include a alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a nitrogen atom, and a halogen atom.
  • Pretend steps (a) - (.
  • the Lewis acid is particularly preferred and, the amount of catalyst used raw materials ⁇ It is 0.5 to 5 moles, preferably 1 to 3 moles, more preferably 1.5 to 2 moles, per mole of silylated aniline.
  • the acylated aniline and dihalobutane may be used in equimolar amounts, but either When used in excess, favorable results are obtained.
  • solvent carbon disulfide, ether, ⁇ -genated hydrocarbon, di- ⁇ -gallon, or the like is used, but D-genated hydrocarbon is particularly desirable.
  • the reaction can be carried out at a temperature of ⁇ 70 to 50 ° C. under heating, at room temperature or under cooling, but the reaction is preferably carried out at room temperature or under cooling.
  • the reaction time, a force affected by the reaction temperature, 0.5 to 20 hours is sufficient.
  • halogenating agents such as phosphorus trigen halide, oxyhalogen pyridine, phosphorus pentahalide, and thionyl halide are used, and phosphorus pentachloride is particularly preferable.
  • alcohol lower alcohol is preferred, and methanol is advantageous industrially.
  • reaction temperature room temperature or under cooling is employed, but the reaction under cooling is preferred.
  • the hydrolysis in the step (c :) is carried out under basic conditions at room temperature or under heating conditions, but proceeds rapidly when heated.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 61-74640 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylamine
  • the starting material was used as a starting material, and reacted with monomethyl terephthalate ester mouth to obtain the methyl ester of the target compound.
  • This was dissolved in methanol-water, and the sodium hydroxide was added thereto. And hydrolyze.
  • the target compound is obtained by recrystallizing the obtained crystals from ethyl acetate-hexane by an extraction separation method.
  • the methanol-based solvent means a mixed solvent of methanol or methanol-water, and methanol-water is preferably used.
  • the amount of water used is preferably 0.5 to 2 times the amount of methanol, but is most preferably used in the same amount as methanol.
  • the compound of the present invention is particularly required to be operated in a closed system since it has a particularly strong physiological activity. From this point of view, the method 5) of the present invention, which can be easily operated in the same container, can be said to be advantageous.
  • acetanilide used as a starting material in the method of the present invention can be obtained in large quantities and is safe to handle.
  • Example 3 the compound 4-1 [(5.6, 7,8-tetrahydrofuran-1,5,5,8,8-tetramethyl-methyl) obtained in Example 3 shown as an example of the method of the present invention.
  • the particle size is uniform at 0.2 mm or less, but according to the known technique, the particle size is not less than Iran and non-uniform. For this reason, the powdering step can be omitted according to the method of the present invention in the case of formulation, which is very advantageous.
  • the method of the present invention is industrially excellent in that the target compound can be advantageously synthesized with a simple operation, in a safe and high yield.
  • thermal decomposition diagram of the synthesized target compound is melted at 1 93 e C.
  • 23 3 is a pyrolysis diagram of the target compound synthesized according to a known production method. Melting at C.
  • FIG. 1 is a powder X-ray diffraction chart of a target compound synthesized according to the production method of the present invention.
  • Powder X-ray diffraction diagram of the target compound synthesized according to a method known in the art Powder X-ray diffraction diagram of the target compound synthesized according to a method known in the art.
  • Example 12 ⁇ -14 the same reaction as in Example 1-1 was carried out under different reaction conditions to obtain the results shown in Table 3 (Example 12 ⁇ -14).

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Description

曰月糸田 安息香酸誘導体の新規製造法
技術分野
この癸明は、 レチノ ィ 卜'活性を有する化合物を工業的に有利に製造する ¾法、 並びに医薬と して有用な新規結晶形の 4一 [ ( 5 . 6 . 7， 8—テトラヒ ドロー 5 , 5 , 8 , 8 —テ トラ メチル一 2—ナフタ レニル〉力ルバモイル]安息香酸およびその 製造 ΐ法に関する。 背景技術
この発明によ り得られる化合物は、 テ トラ ヒ ド πナフチルァ ミ ン誘導体にテレ フタル酸モノエステルハライ ドを作用せしめたのち、 脱エステル化反応に付すこ とにより得られていた（特開昭 6 1— 7 6 4 4 0 )。 しかしながら、 この方法 は、 原料の入手が困難であり、 しかも該ァミ ンは人体に有害であるため、 更に繁 雑な工程を要するため工業的製法には不向きな ¾法である。 またこの： S法によつ て得られた目的化合物は製剤化において、 必ずしも適しているとは言いがたいも のである。
発明の開示
この発明 &法では、 工業的に入手しやすく、 安価で且つ人体に有害な作用を示 さない原料を用いて、 簡単な操作で、 純度、 収率ともによく、 目的化合物を有利 に製造する ¾法を提供するものである。
この発日月 ¾法によれば、 （a )ァシル化ァニリ ン誘導体（ I )
Figure imgf000003_0001
式中、 R 1は低級アルキル基またはァリ -ル基を、 R 2は水素原子または低級ァ ルキル基を意味する。 ） と 1.4—ジハロブタン誘導体（ I )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R3， R4. R5および R6は各々独立に低級ア キル基を、 R7は水素原子 または低級アルキル基を、 Xはハロゲン原子を表わす。 ：）を、 フリーデルクラフ ッ触媒の存在下、 反応に不活性な溶媒中フリーデルクラフツ反応せしめることに より、 一般式（ H〕
Figure imgf000004_0002
(式中、 R1. R2 R3. R4. R5. R6および R7は前記と同意義を有する。 ）で示さ れる新規な二環式アミ ド化合物を得、
C b )得られた二環式アミ ド化合物を、 ハロゲン化剤、 アルコールと順次反応 させた後、 テレフタル酸モノエステルハライ ドによりァシル交換反応せしめるこ とにより、 一般式（ IV ) 7 •NHC0 :0ORE '〔式中、 R : 、 R :、 R 3、 R \ R R 6および R 7はそれぞれ前記と同意義を有 し、 R 8は低級アルキル基を、 は水素原子もしくは低級アルキル基を表わす。 ：)で示されるァ ミ ド化合物を得、
c ：)次いで、 このアミ ド化合物を加水分解することにより、 目的とする安息 香酸誘導体〔 V
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R : R 3、 R 4 R 5 R 5. R 7及び R 9は前記と同意義を有する。 ）を製造す る。
この発明において、 低級アルキル基とは炭素数が 1 〜 4のアルキル基を意味 し、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 ブ口ビル基、 i-ブ πビル基、 ブチル基、 i -ブチル基、 tーブチル基等が例示される。
ァリール基と してはフユニル基、 置換フユ二ル基等を意味し、 フユニル環上の 置換基と しては、 反応に不活性な基であればいずれの基も可能であるが、 低級ァ ルキ 基、 低級アルコキシカルボニル基、 ニ トロ基、 ハロゲン原子等が例示され る。
工程（ a )のフリ—デルクラフッ触媒と しては、 ルイス酸（A1 、 AlBr3、 ZnCl2、 ZnC 、 ZnBr2、 ZnBr BF3とそのエーテル溶媒和物、 SnCl" SnBr TiCl " TiBr. ) , ブ n トン酸（硫酸、 無水フッ化水素酸、 リ ン酸、 ボリ燐酸、 過 塩素酸、 ク ロルスルホン酸、 フルォロスルホン酸、 有機スルホン酸、 トリフルォ 口酢酸、 ク πル酢酸等：）、 カチオン交換樹脂、 金属カチオン形成剤（AgCIO" AgBF" AgPO" AgSbF , AgPF6、 AgAsF6 )等の通常フリ―デルクラフッ反応用触 媒が用いられるが、 ルイス酸が特に好ましい。 そして、 触媒の使用量は原料のァ シル化ァニリンに対して 0 . 5〜 5倍モル、 好ましくは 1〜 3倍モル、より好まし くは 1 . 5 ~ 2倍モルである。
ァシル化ァニリンとジハロブタンは等モル量の使用でよいが、 どちらかー ¾を 過剰に用いると好ましい結果がえられる、 例えばァシル化ァニリン 1モルに対し ジハロブタ ンを 0 . 5 ~ 3モルの使用が好ましく、 さらには 1 . 5 ~ 2モルの使用 がより好ましい。
また、 溶媒と しては、 二硫化炭素、 ヱ—テル、 ハ πゲン化炭化水素、 二卜 πァ ル力ン等が用いられるが、 特にハ Dゲン化炭化水素が望ましい。
反応温度は - 7 0 ~ 5 0 °Cの範囲での加熱下、 室温もしくは冷却下のいずれに しても可能であるが、 室温ないし冷却下での反応が好ましい。
反応時間は反応温度により影響をうける力、 0 . 5 ~ 2 0時間で充分である。 工程（ b：)におけるハロゲン化剤と しては三ハ Dゲン化リン、 ォキシハロゲン ィヒリ ン、 五ハロゲン化リン、 チォニルハライ ド等のハロゲン化剤が用いられる せ、 五塩化リ ンが特に好ましい。 アルコールと しては低級アル力ノールが好まし く、 工業的にはメタノールが好都合である。
反応温度と しては、 室温ないし冷却下が採用されるが、 冷却下での反応が好ま しい。
工程（ c ：)の加水分解は塩基性条件下、 室温ないし加熱条件下でおこなわれる が、 加熱すると速やかに進行する。
即ち、 本発明の 1例である 4一 [( 5， 6， 7， 8 -テトラヒ ドロー 5 , 5 . 8 . 8— テ トラ メチルー 2 -ナフタ レニル）力ルバモイル安息香酸は
( a )ァシル化ァニリン誘導体（ I )
1 V-NHCOCHa ( I ) と 1， 4 -ジハ πブタン誘導体（ E )
C I )
Figure imgf000006_0001
をフ り —デルクラフッ反応に付して、 式〔 E )
Figure imgf000007_0001
で示される二環式アミ ド化合物を得、
C b ) ( a )で得られた化合物をテレフタル酸モノエステルハラィ ド反応せしめ て式（ IV )
Figure imgf000007_0002
と して、
( c ) ( b〉に得られた化合物〔 W )を脱ェステル化反応に付すことにより得られ る。
前述した公知技術特開昭 6 1 - 7 6 4 4 0に記載の 法によると 5 , 6 , 7 , 8 -テ トラ ヒ ドロ一 5 , 5 , 8 ， 8 —テ トラ メチルー 2 —ナフチルァ ミ ンを出発原 料と してこれにテレフタル酸モノ メチルエステルク口ライ ドを反応させて目的化 合物のメチルエステルを得て、 これをメタノール—水に溶解し、 これに水酸化ナ ト リ ゥムを加えて加水分解に付す。 次いで、 抽出分離法により、 得られた結晶を 酢酸ェチルーへキサンから再結晶することにより目的化合物を得る。
-U 本癸明の合成法によると加水分解後、 すぐに塩酸を加え、 析出する結 をメ タ ノ ール系溶媒から再結晶して目的化合物を得る。 その為、 公知技術のよう な抽出、 留去等の繁雑な操作が省略でき、 相異なる数種の反応工程を同一反応容 器内で連統的に実施できる。 また、 再結晶溶媒が反応系と同一溶媒系であるため 操作が容易である。
本発明において、 メタノール系溶媒とは、 メタ ノールまたはメタノール一水の 混合溶媒を意味し、 メタノール-水が好適に使用される。 用いられる水の量は、 メタ ノ ールに対して 0 . 5 ~ 2倍量の使用が好ましいが、 メタノ -ルと同量で用 いられるのが最適である。
また、 本癸明化合物は、 生理活性が特に強いため、 密閉系での操作が特に要求 される。 このような点からも、 同一容器内で簡便に操作が可能である本発明 ) 5法 は、 有利であると言える。
また、 公知技術で出発原料と して用いられている 5 . 6 , 7 , 8—テトラヒ ド ロー 5 , 5 , 8， 8—テ トラ メチル— 2—ナフチルア ミ ンは多量に安価に入手する ことは困難であり、 一般にァミン類には血液毒性のあるものが多い。
しかし、 本発明 ¾法で出発原料として用いられているァセ卜ァニリ ドは多量に 入手することができ、 また取り扱いが安全である。
また、 本発明 法の 1例として示した実施例 3で得られた化合物 4一 [( 5 . 6 , 7 , 8—テ 卜ラ ヒ ド口一 5 , 5， 8， 8—テ 卜ラ メチルー 2—ナフタ レニル）力ルバ モイル安息香酸と公知技術の: &法により得られた 4一 [ ( 5， 6 . 7 . 8—テトラヒ ドロー 5 , 5 , 8 , 8—テ トラメチルー 2一ナフタレニル〉力ルバモイル安息香酸の それぞれの結晶形の X線回折図〔第 5図および第 6図）を読みとつて以下の表 1 および表 2にそれぞれの結果を示す。
(以下余白）
1 ビ一ク No. 2 Θ 強度比 ビーク No. 2 Θ 強度比
1 6 . 5 8 2685 1 8 2 3 . 9 4 677
2 7 . 8 4 455 1 9 2 6 . 1 4 335
3 9 . 8 0 177 2 0 2 6 . 8 4 248
4 1 1 . 9 0 664 2 1 2 6 . 9 6 310
5 1 3 . 2 4 10000 2 2 2 7 . 1 6 469
6 1 5 · 7 4 1558 2 3 2 7 . 8 448
7 1 6 . 0 2 1671 2 4 2 8 . 3 4 332
8 1 6 . 8 0 871 2 5 2 8 . 7 6 1552
9 1 7 . 5 2 213 2 6 2 9 . 1 8 202
1 0 1 7 7 6 1069 2 7 3 0 . 2 192
1 1 1 8 1 4112 2 8 3 1 . 6 6 429
1 2 1 9 5 2685 2 9 3 1 . 8 2 213
1 3 1 9 8 6 924 3 0 3 3 . 9 6 166
1 4 2 0 5 6 256 3 1 3 5 . 5 6 227
1 5 2 1 5 4 1385 3 2 3 5 . 7 8 158
1 6 2 2 0 8 1326 3 3 3 8 . 0 4 237
1 7 2 2 4 8 987 3 4 3 8 . 2 8 771
(以下余白） 表 2
Figure imgf000010_0001
上述した結果より、 それぞれの：^法により合成された結晶形は異なることが判 明する。 さらにこれらの結晶の性質を比較してみると、 本癸明： &法によると再結 晶溶媒に使用したメタノールの目的化合物への残留は 5 0 ppm以下であるが、 .公 知技術によると再結晶溶媒に使用した酢酸ェチルの残留は 1 2 0 O ppm, へキサ ンは 1 9 0 ppmである。 これは、 最終産物への残留溶媒の基準値が 5 0 ppm以下と いう厚生省の規定を遙かに上回る値であり、 該化合物が医薬品にも用いられると いう点からして、 好ましいこととは言いがたい。 またそれぞれの粒度を比較してみると、 本発明^法では 0. 2 mm以下で均一で あるが、 公知技術によると Iran以上であり不均一である。 そのため、 製剤化に際 しては本発明方法によると粉末化工程が省略でき、 大変有利である。
以上により、 本発明 ¾法は簡単な操作で、 安全に、 収率よく目的化合物を有利 に合成する工業的に優れたものである。 図面の簡単な説明
第 1図
本発明の製造 法に従って、 合成された目的化合物 4一 [( 5, 6, 7, 8 -テト ラ ヒ ドロー 5, 5， 8, 8—テ トラメチルー 2—ナフタ レニル〉力ルバモイル ]安 息香酸の I Rスぺク トル図（Nujol)。
第 2図
公知技術によつて合成された 4一 [( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ド π— 5, 5, 8, 8 ーテ 卜ラ メチル一2—ナフタ レニル〉力ルバモイル ]安息香酸の I Rスべク ト ル図（ Nujol )。
第 3図
本発明の製造方法に従って、 合成された目的化合物の熱分解図で、 1 93eCで 融解している。
第 4図
公知技術の製造方法に従って、 合成された目的化合物の熱分解図で、 23 3。C で融解している。
第 3図、 第 4図から明らかなように本発明の合成法によって合成された目的化 合物と公知技術の合成法によるものでは、 異なった物性を有する化合物が得られ ることが明らかである。
第 5図
本発明の製造 ¾法に従って、 合成された目的化合物の粉末 X線回折図。
C CuKa , 40KV, 40mA)
第 6図
公知技術の製造 ¾法に従って、 合成された目的化合物の粉末 X線回折図。
(CuKa, 40KV, 40mA)
第 5図および第 6図から、 それぞれ別の合成法により、 得られた目的化合物は 結晶形がことなることが判明する。
以下に実施例を示して、 本発明を更に詳しく説明するが、 これらは本発明を何 ら制限するものではない。
実施例
実施例 1一 1
2， 5 —ジク口 π— 2, 5—ジメチルへキサン
2， 5—ジメチリレー 2 , 5一へキサンジオール 4 8 g ( 0. 3 2 8モル〉を濃塩酸 4 8 Omlに懸濁させ、 室温で 1時間激しく搜拌した。 析出晶を濂取した後 CH2C12 1 2 0 mlに溶解、 水洗、 MgSC で乾燥した後、 濃縮乾固して標記化合物 4 9. 3 g ( 8 2 %)を得た。 mp 6 5~ 6 6°C
NMR δ· C CDC13 ) ： 1.63(12H.s,CH3X4), 1.97(4H,s,CH2x2)
1 , 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロー 1 , 1 , 4, 4—テ トラメチルー 6—ァセ トアミノナ フタ レン
ァセ トァニリ ド 2 0.2 8 g( 0. 1 5モル〉を、 CH2C121 7 0 mlに懸濁させ、 液 温- 1 5 *Cで A1C134 2 g ( 0. 1 5 X 2. 0モル）、 次いで、 2, 5—ジクロロー 2 , 5—ジメチルへキサン 48. 0 7 g ( 0. 1 5 X 1. 7 5モル）を加え、 同温度 で 2時間搜拌した。 この反応液を氷水 7 0 0mlへ注ぎ、 CH2C12層を分離した後、 水層を CH2 1 0 0mlで抽出した。 CH2C12層を合わせ、 水洗、 芒硝乾燥後、 濃縮 乾固して残渣 6 1. gを得た。 この残渣に n—へキサン 1 1 0mlを加え一夜冷 蔵庫で放置した。 析出する結晶 2 9 g C 7 8%)をヱタノール—水から再結晶 し、 mp . 1 1 6 - 1 1 8 eCの標記化合物 2 5 g ( 6 7 %)を得た。
NM R ^ (CDC13)： 1.27 (12H, s, CH3X4), 1.68 (4H， s， CH2X2). 2.13 (3H, s, C0CH3), 7.15-7.45 (3H, m, arx>roatic H)； 7.69 (1H. broad-s, NH)
次いで、 異なる反応条件で実施例 1 - 1と同様の反応を行ない、 表 3に示す結 杲（実施例 1一 2 ^ ^— 1 4 )を得た。
(以下余白）
Figure imgf000013_0001
実施例 2
メチル 4一「（5， 6， 7, 8—テ トラ ヒ ドロー 5, 5， 8.8—テ トラ メチル一 2— 十フタ レニル）力ルバモィル 1ベンゾエー 卜
1 , 2 , 3 , 4—テ トラ ヒ ド a— 1 , 1, 4.4ーテ トラメチリレ— 6—ァセ 卜ァ ミ ノ ナフ タ レ ン 1 2 5 g ( 0. 5 1モル）を CH2C126 2 5 mlに溶解した後、 窒素気流 下、 - 2 5 °Cでジメチルァニリ ン 2 0 6ml、 次いで五塩化リ ン 1 1 6. 6 g ( 0 ,
5 1 X 1. 1モル）を加えて同温度で 1.5時間攪拌した。 この反応液にメタノー ル 2. 0 6 を滴下した後、 冷却槽を除き 2時間攪拌を統けた（― 2 5eC〜室 温）。 更に、 この反応液を— 25。Cに冷却した後、 ジメチルァニリ ン 3 0 6rol、 次いでテレフタル酸モノ メチルエステルクロライ ド 1 0 1. 1 g( l. 0 1 X 0.5
1〉を加えて— 2 0〜― 3 0 °Cで 1時間攪拌した。 反応終了後、 冷 1規定塩酸 2.
6 iへ注ぎ、 CH2C121. 3 J?で抽出した。 CH2C 層を 1規定塩酸 2. 6 I 水 4 、 5 %重曹水および水 4 Iで順次洗浄し、 芒硝乾燥後濃縮乾固した。 残渣にメ タ ノ —ル 7 4 0 mlを加えて一夜放置すると標記化合物 1 5 1 g ( 8 1 % )が得ら れた。
麵 CD ) δ ：
1.29(6H, s， CH,X2): 1.3l(6H. s, CH3X2); 1.72 (4H. s, CH2X2);3.95 (3H， s， C0CH3);7.29 (1H, d. J==8Hz, aromatic H): 7.46 (1H, d-d, J=2および 8Hz, aromatic H)： 7.64 (1H, d, J=2Hz, aromatic H)； 8.00 (2H, d, J=8Hz, aromatic H)： 8.13 (2H, d, J=8Hz, aromatic H)
実施例 3
4一 [( 5.6 , 7, 8—テ トラ ヒ ドロー 5, 5, 8, 8—テ トラ メチルー 2—ナフタ レニル）力ルバモイル]安息香酸
メチル 4一 [(5.6, 7, 8—テ トラ ヒ ドロー 5, 5, 8, 8—テ トラ メチルー 2 一ナフタ レニル）力ルバモイル ]ベンゾエー 卜 40 g ( 0.1 0 94モル〉をメタ ノ ール 4 0 0 mlに懸濁させ、 力性ソーダ 1 3. 1 g( 0. 1 0 9 4X 3モル）を水 2
0 0ml溶解した溶液を加え、 煮沸還流下に 1時間攪拌した。 反応液を水冷した 後、 2規定塩酸を加えて pH2~3とすると結晶性の目的化合物が析出した。 これ をメタノ —ルー水（ 1 ： 1 )から再結晶して、 純粋な標記化合物 3 5.4 g ( 9 2%)を得た。
1 R C Nu ol) cm"1 : 3300, 1700, 1645, 1610， 1270， 535 NM R( d -DMS0)5- ：
1.24(12H, s, CH3X4): 1.67 (4H. s, CH2X2): 7.30 (IH. d, J=Hz, aromatic H)： 8. OS (4H, s. aromatic H)： 10.27 (IH, s)

Claims

請求の範囲
1 ) C a )一般式（ I ：)で示されるァシル化ァニリ ン誘導体
H •NHC0R1
R2
(式中、 R1は低級アルキル基またはァリール基、 R2は水素原子または低級アル ル基を意味する。 ）と 1， 4 -ジハロブタン誘導体（ E )
Figure imgf000016_0001
(式中、 R3. R4, R5および R6は各々独立に低級アルキル基、 R7は水素原子ま たは低級アルキル基、 Xはハロゲン原子を意味する。 ）を、 フリーデルクラフツ 反応に付して、 一般式（ 1)
Figure imgf000016_0002
(式中、 R1. R2. R3 R4. R5. R6および R7はそれぞれ前記と同意義を有する。 )で示される二環式ァミ ド化合物を得、
( b ) ( a )で得られた化合物（ ]Π )をテレフタル酸モノエステルハライ ドと反 応ぜしめて一般式（ IV )で示される化合物 •NHCO- XOOKE
R'9
R: R
(式中、 R2、 R3、 Ι Λ、 R5、 R6および R7はそれぞれ前記と同意義を有し、 R8は 低級アルキル基、 R9は水素原子または低級アルキル基を意味する。 ）とし
C c ) ( b )で得られた化合物（ IV )を脱エステル化反応に付すことを特徴とす る一般式（ V )
Figure imgf000017_0001
(式中、 R2. R3 R4. R5. R6. R7および R9はそれぞれ前記と同意義を有する, ：)で示される安息香酸誘導体の製造法。 C 2 ：)—般式（ Π)
Figure imgf000017_0002
C式中、 R R2、 R3、 R R5、 R6および R7はそれぞれ前記と同意義を有する。 ：)で示される二環式アミ 卜'化合物。
'： 3 ：)下記 X線回折角度と強度比を有する結晶状 4—[( 5， 6， 7， 8—テトラヒ 5 , 8， 8 " ^ 卜ラ メ チ Jレ一 2—ナフタ レニル）カル'
2 θ 強度比 2 Θ 強度比
6. 5 8 2685 2 3. 9 4 677
7. 8 4 455 2 6. 1 4 335
9. 8 0 177 2 6. 8 4 248
1 1. 9 0 664 2 6. 9 6 310
1 3. 2 4 10000 2 7. 1 6 469
1 5. 7 4 1558 2 7. 8 448
1 6. 0 2 1671 2 8. 3 4 332
1 6. 8 0 871 2 8. 7 6 1552
1 7. 5 2 213 2 9. 1 8 202
1 7. 7 6 1069 3 0. 2 192
1 8. 1 4112 3 1. 6 6 429
1 9. 5 2685 3 1. 8 2 213
1 9. 8 6 924 3 3. 9 6 166
2 0. 5 6 256 3 5. 5 6 227
2 1. 5 4 1385 3 5. 7 8 158
2 2. 0 8 1326 3 8. 0 4 237
2 2. 4 8 987 3 8. 2 8 771
( 4 )式（ V ：)
(V) で示される化合物をメタ ノ -ル系溶媒で再結晶することを特徴とする請求項 3記 載の結晶状 4 一 [〈 5 , 6， 7, 8—テ トラ ヒ ドロー 5 , 5， 8, 8—テトラメチリレー 2 -ナフタ レ ニん）力ルバモイル]安息香酸の製造: ¾法。
(以下余白）
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