HU208417B - Process for producing benzoic acid derivatives - Google Patents

Process for producing benzoic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU208417B
HU208417B HU913801A HU380191A HU208417B HU 208417 B HU208417 B HU 208417B HU 913801 A HU913801 A HU 913801A HU 380191 A HU380191 A HU 380191A HU 208417 B HU208417 B HU 208417B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
lower alkyl
benzoic acid
iii
Prior art date
Application number
HU913801A
Other languages
English (en)
Other versions
HU913801D0 (en
HUT61270A (en
Inventor
Yoshinori Hamada
Isamu Yamada
Masaaki Uenaka
Teruo Sakata
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Priority to HU9202856A priority Critical patent/HU210300B/hu
Publication of HU913801D0 publication Critical patent/HU913801D0/hu
Publication of HUT61270A publication Critical patent/HUT61270A/hu
Publication of HU208417B publication Critical patent/HU208417B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás retinoid hatású vegyületek előállítására, ami előnyösen alkalmazható ezeknek a vegyületeknek ipari méretű előállítására.
A találmány tárgyát képezi továbbá a 4-[(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-karbamoil]-benzoesav új kristályformájának az előállítása, amely gyógyszerként használható.
A találmány szerint előállított vegyületeket a 6176440 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés szerint úgy állították elő, hogy egy tetrahidronaftilamin-származékot tereftálsav-monoészter-halogeniddel reagáltattak, majd az így kapott vegyületből az észtercsoportot eltávolították. Ez az eljárás azonban nem kedvez a szóban forgó vegyületek ipari méretű előállításának, mivel a kiindulási amin-származék nem könnyen szerezhető be, az emberi szervezetre toxikus és több bonyolult műveletre van szükség. Ezenkívül bizonyos esetekben nehéz megmondani, hogy az ezzel az eljárással szintetizált vegyület alkalmas-e készítmény előállítására.
A találmány tárgya eljárás az említett vegyületek előállítására, amely előnyösen egyszerű módon kivitelezhető, a kiindulási vegyületek könnyen beszerezhetők, az eljárás nagy tisztaságot eredményező, nem költséges és az emberi szervezetre nem toxikus kiindulási anyagból elvégezhető.
A találmány tárgyát képező vegyületek az (V) általános képletnek felelnek meg - a képletben R3, R4, R5 és R6 egymástól független rövid szénláncú alkilcsoportok - amelyeket a találmány szerint a következőképpen állítunk elő:
(i) egy (I) általános képletű acil-anilin-származékot - a képletben R1 rövid szénláncú alkil- vagy arilcsoport-és egy (II) általános képletű 1,4-butil-dihalogenid-származékot - a képletben R3, R4, R5 és R6 a fenti jelentésűek és X halogénatom - iners oldószerben, Friedel-Crafts katalizátor jelenlétében Friedel-Crafts-reakciónak vetünk alá, s így egy (III) általános képletű új biciklusos amidvegyületet kapunk, amelynek képletében R1 R3, R4, R5 és R6 a fenti jelentésűek;
(ii) az így előállított biciklusos amidot egy halogénező szerrel majd egy alkohollal reagáltatjuk és egy tereftálsav-monoészter-halogeniddel acilcsere-reakciónak vetjük alá, s így egy (IV) általános képletű amidvegyületet kapunk, amelynek képletében R3, R4, R5 és R6 a fenti jelentésűek és R8 rövid szénláncú alkilcsoport; és (iii) ezt az amidvegyületet hidrolizáljuk.
A leírásban a „rövid szénláncú alkil” kifejezés 1-4 szénatomos alkilcsoportokat jelent, ilyenek a metil-, etil-, izopropil-, butil- izobutil-, terc-butil-csoport.
Az „aril” kifejezés fenil-, szubsztituált fenil- és hasonló csoportokra vonatkozik. A fenilgyűrű hidrogénatomját helyettesítő szubsztituens bármely, a reakcióra inaktív szubsztituens lehet, ilyenek például a rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, nitro-, halogén- és hasonló csoportok.
Az (i) műveletben használt Friedel-Crafts katalizátorként a Friedel-Crafts-reakciókhoz szokásos katalizátorok használhatók, így a Lewis-savak, például A1C13, AlBr3, ZnCl2, ZnCl4 ZnBr2, ZnBr4, BF3 és ezek éterrel képezett szolvátjai; SnCl4, SnBr4, TiCl4 és TiBr4, protonsavak például kénsav, vízmentes hidrogén-fluorid, foszforsav, polifoszforsav perklórsav, klór-szulfonsav, fluor-szulfonsav, szerves szulfonsavak trifluor-ecetsav, klór-ecetsav és hasonlók, továbbá kationcserélő gyanták, fémkationképző szerek, például AgC104, AgBF4 AgPO4, AgSbF6, AgPF6 és AgAsF6. Kiváltképpen előnyösek a Lewis-savak. Az alkalmazott katalizátor moláris mennyisége a kiindulási anyagként használt acilezett anilin moláris mennyiségére 0,5-5-szörös, előnyösen 1-3-szoros és még előnyösebben 1,5-2-szeres mennyiségű.
Az acilezett anilint a butil-dihalogenidet használhatjuk ugyan moláris mennyiségben, de előnyös eredményeket kapunk, ha a két vegyület közül az egyiket a másikhoz viszonyítva feleslegben alkalmazzuk. így például a butil-dihalogenidet 1 mól acilezett anilinre előnyösen 0,5-3 mól előnyösebben 1,5-2 mól mennyiségben használjuk.
Oldószerként alkalmazhatók a szén-diszulfid, éterek, halogénezett szénhidrogének, nitro-alkánok vagy hasonlók, ezek közül kiváltképpen előnyösek a halogénezett szénhidrogének.
A reakciót végezhetjük szobahőmérsékleten vagy melegítés vagy hűtés közben, -70 - +50 °C hőmérsékleten. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy hűtés közben végezzük.
A reakcióidő - amely függ a reakció-hőmérséklettől - 0,5-20 óra.
A (ii) műveletben használható halogénező szerek például a foszfor-trihalogenidek, foszfor-halogenidoxidok foszfor-pentahalogenidek, szulfinil-halogenidek és hasonlók. Kiváltképpen előnyös a foszforpentaklorid. Alkoholként a rövid szénláncú alkanolok, előnyösen a metanol igen jól használhatók az ipari méretekben végzett gyártásnál.
Ami a reakció-hőmérsékletet illeti, szobahőmérsékletet alkalmazunk vagy a reakciót hűtés közben végezzük. Előnyösen hűtés közben végezzük a reakciót.
A (iii) műveletben a hidrolízist végezhetjük bázisos körülmények között szobahőmérsékleten vagy melegítés közben. Ha melegítést alkalmazunk akkor a reakció gyorsan végezhető.
Más szavakkal, a 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-karbamoil]-benzoesavat - amely az (V) általános képletű vegyületek körébe tartozik - a következő műveletekkel állíthatók elő:
(i) egy (I) általános képletű acilezett anilin-származékot - a képletben R, metilcsoport
- és egy (II) általános képletű 1,4-butil-dihalogenidet a képletben R3, R4, R5 és R6 metilcsoport, és X klóratom - Friedel-Crafts-reakciónak vetünk alá, így egy (III) általános képletű biciklusos amidot - a képletben R1, R3, R4, R5 és R6 metilcsoport - kapunk.
(ii) az (i) műveletben előállított vegyületet egy tereftálsav-monoészter-halogeniddel reagáltatjuk, s így egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R3, R4, R5, R6 és R8 metilcsoport
HU 208 417 B (iii) a (ii) műveletben előállított vegyületről az észtercsoportot eltávolítjuk.
A technika állásához tartozó, fent említett 6176440 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés szerinti eljárással az 5,6,7,7-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-amint mint kiindulási anyagot monometiltereftálsav-kloriddal reagáltatjuk, s így az előállítani kívánt vegyület metil-észterét kapjuk, amit metanol és víz keverékében feloldunk, és az így kapott oldatot vizes nátrium-hidroxid-oldatáhozzáadásával hidrolizáljuk. Ezután az extrakcióval kapott kristályokat etilacetát és hexán keverékéből átkristályosítjuk, s így a cél szerinti vegyületet kapjuk.
Másfelől, a találmány szerinti szintézisnél a hidrolízis után közvetlenül sósavat adunk az elegyhez, és a kicsapott kristályokat metanol típusú oldószerből átkristályosítjuk, s így kapjuk a cél szerinti vegyületet. Ily módon eljárva, a technika állása szerinti módszerhez tartozó bonyolult műveletek, így az extrakció és az oldószer bepárlással végzett eltávolítása elhagyható, és ezért lehetővé válik hogy több, különböző műveletet ugyanabban a reaktorban egymás után végezzünk. Ezenkívül az eljárás egyszerű, mivel az átkristályosításhoz használt oldószer azonos típusú, mint az az oldószer, amit a reakcióhoz használtunk.
A leírásban a „metanol típusú oldószer” kifejezés metanolra vagy metanol/víz keverékoldószerre - amit előnyösen használunk - vonatkozik. A használt víz mennyisége előnyösen 0,5-2-szerese a metanol menynyiségének, a legelőnyösebb, ha azonos mennyiségű vizet és metanolt használunk.
A találmány szerint előállított fenti vegyület kiváló fiziológiai hatással rendelkezik. Kiváltképpen kívánatos a zárt rendszerben való előállítás. A találmány szerinti eljárás előnyös, mert a szintézis egyszerű és ugyanabban a reaktorban kivitelezhető.
Az 5,6,7,7-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilamint - amely a technika állása szerinti eljárásban a használt kiindulási anyag - nehéz nagy mennyiségekben, alacsony áron előállítani, és ezek az amidok általában hemotoxikusak.
Ezzel ellentétben, a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott acetanilid nagy mennyiségekben beszerezhető és biztonságosan kezelhető.
A találmány szerinti eljárás egy kiviteli módja szerint a 3. példában előállított és a technika állása szerinti módszerrel előállított 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-karbamoil]-benzoesav kristályok röntgendiffrakciós spektrumainak (5. és 6. ábra) adatait az alábbi 1. és 2. táblázat szemlélteti.
/. táblázat
Csúcsok száma 2Θ Intenzitás arány
1 6,58 2685
2 7,84 455
3 9,80 177
4 11,90 664
Csúcsok száma 2Θ Intenzitás arány
5 13,24 10000
6 15,74 1558
7 16,02 1671
8 16,80 871
9 17,52 213
10 17,76 1069
11 18,1 4112
12 19,5 2685
13 19,86 924
14 20,56 256
15 21,54 1385
16 22,08 1326
17 22,48 987
18 23,94 677
19 16,14 335
20 26,84 248
21 26,96 310
22 27,16 469
23 27,8 448
24 28,34 332
25 28,76 1552
26 29,18 202
27 30,2 192
28 31,66 429
29 31,82 213
30 33,96 166
31 35,56 227
32 35,78 158
33 38,04 237
34 38,28 771
2. táblázat
Csúcsok száma 2Θ Intenzitás arány
1 11,16 10000
2 12,56 3560
3 12,98 2908
4 13,34 254
5 14,3 577
6 14,84 901
7 16,92 325
8 17,12 476
9 17,46 212
10 18,62 886
11 19,02 754
12 19,52 348
HU 208 417 Β
Csúcsok száma 2Θ Intenzitás arány
13 19,72 1440
14 20,08 4151
15 20,94 1632
16 21,42 1067
17 22,56 432
18 22,86 381
19 23,2 599
20 23,62 1187
21 26,32 216
22 28,08 489
23 28,74 289
24 28,94 515
25 29,12 392
26 29,30 252
27 30,78 158
28 30,98 424
29 31,48 230
30 31,60 175
31 31,66 152
32 32,5 189
33 36,04 240
34 37,82 301
A fenti eredmények azt mutatják, hogy az eltérő módszerekkel előállított kristályok különböző kristályformával rendelkeznek. Ha ezeknek a kristályoknak a tulajdonságait összehasonlítjuk egymással, akkor azt találjuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyület kristályaiban visszamaradó metanol
- amit oldószerként használtunk az átkristályosításhoz
- mennyisége 50 ppm vagy ennél kevesebb, míg a technika állása szerint előállított vegyület kristályaiban visszamaradó etil-acetát és hexán - amelyeket oldószerekként használtunk az átkristályosításhoz - mennyisége 1200, illetve 190 ppm. A két utóbbi érték messze fölötte van annak a mennyiségnek, amit a japán Népjóléti Minisztérium rendelkezése állapított meg: a késztermékekben visszamaradó oldószerek mennyisége nem lehet több, mint 50 ppm standard érték. Mivel az említett vegyületet is gyógyszerként használják, nehéz azt mondani, hogy a helyzet kedvező.
Ezenkívül, ha a kristályok szemcsenagyságait hasonlítjuk össze egymással, akkor azt találjuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított kristályok egyforma, 0,2 mm vagy ennél kisebb szemcsenagyságúak, míg a technika állása szerint előállított kristályok nem egyforma, 1 mm vagy ennél nagyobb szemcsenagyságúak. A találmány szerinti eljárásban ezért nem szükséges porítási műveletet alkalmazni a készítmény előállításánál, ami igen előnyös.
Amint azt a fentiekben említettük, a találmány szerinti eljárás igen jó ipari alkalmazásra, mert ezzel a cél szerinti vegyület egyszerű eljárással, biztonságosan, nagy kitermeléssel, előnyösen szintetizálható.
Az ábrák rövid leírása:
1. ábra: diagram, amely a találmány szerinti eljárással szintetizált 4-((5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-karbamoil]-benzoesav IRspektrumát mutatja. Az IR-spektrumot nujolban vettük fel.
2. ábra: diagram, amely a technika állása szerinti eljárással szintetizált 4-((5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-karbamoil]-benzoesav IR-spektrumát szemlélteti. Az IRspektrumot nujolban vettük fel.
3. ábra: diagram, amely a találmány szerinti eljárással szintetizált, cél szerinti vegyület hőbomlását mutatja. Ennek a vegyületnek az olvadáspontja: 193 ’C.
4. ábra: diagram, amely a technika állása szerinti eljárással szintetizált, cél szerinti vegyület hőbomlását szemlélteti. Ennek a vegyületnek az olvadáspontja: 233 ’C.
Amint az a 3. és 4. ábrából látható, a találmány szerinti eljárással szintetizált vegyület tulajdonságai eltérnek a technika állása szerinti eljárással szintetizált megfelelő vegyületétől.
5. ábra: diagram, amely a találmány szerinti eljárással szintetizált, cél szerinti vegyület por-röntgendiffrakciós spektrumát szemlélteti (CuKa, 40 kV és 40 mA).
6. ábra: diagram, amely a technika állása szerinti eljárással szintetizált, cél szerinti vegyület porröntgendiffrakciós spektrumát szemlélteti (CuKa, 40 kV és 40 mA).
Az 5. és 6. ábrák alapján azt találtuk, hogy a különböző szintézismódokkal előállított megfelelő vegyületek eltérő, egyedi kristályformákkal rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk.
1.1 példa
2,5-Diklór-2,5-dimetil-hexán g (0,328 mól) 2,5-dimetil-2,5-hexándiolt 480 ml tömény sósavban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 1 órán át szobahőmérsékleten erélyesen keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, és a kristályokat 120 ml metilén-dikloridban feloldjuk. Ezt az oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk, így 49,3 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 65-66 °C.
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,63 (12H, s, CH3x4) és
1,97 (4H, s, CH2x2).
1,2,3,4-Tetrahidro-l ,1,4,4-tetrametil-6-acetaminonaftalin
20,28 g (0,15 mól) acetanilidot 170 ml metilén-dikloridban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 42 g (0,15x2,0 mól) alumínium-trikloridot, majd 48,07 g (0,15x1,75 mól) 2,5-diklór-2,5-dimetil-hexánt adunk -15 ’C-on, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten
HU 208 417 Β órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket 700 ml jeges vízbe öntjük. A metilén-dikloridos fázist elkülönítjük, a vizes fázist 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, és az így kapott metilén-dikloridos extraktumot az előbbi metilén-dikloridos fázissal egyesítjük. Az egyesített oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk, így 61,4 g maradékot kapunk. Ehhez a maradékhoz 110 ml n-hexánt adunk, és az oldatot éjszakán át hűtőben állni hagyjuk. 29 g (78%) kristály válik ki, ezt etanol és víz keverékéből átkristályosítjuk, így 25 g (67%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 116— 118 ’C.
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,27 (12H, s, CH3x4), 1,68 (4H, s, CH2x2), 2,13 (3H, s, COCH3), 7,15-7,45 5 (3H, m, aromás H) és 7,69 (IH, széles s, NH).
1.2-1.14 példa
Az 1.1 példában leírt reakciókat végezzük el különböző reakciókörülmények között. Az 1.2-1.14 példák10 bán kapott eredményeket a 3. táblázat szemlélteti. A reakciókat az (A) reakcióvázlat szerint végezzük.
3. táblázat
Példa száma I. kiind. anyag (mmól) II. kiind. anyag (mmól) Oldószer Hőmérséklet (’C) Reakcióidő (óra) Katal. (mmól) A1C13 Termék (III) (%) A visszakapott I. kiind. anyag (%)
1-2 1,0 1,0 CS2 3 1,0 2,0 70 25
1-3 1,0 0,5 CS2 3 1,0 2,0 73 8
1-4 1,0 1,0 C2H4C12 3 1,5 2,0 57 29
1-5 1,0 1,0 c2h4ci2 -20 1,5 2,0 72 15
1-6 1,0 1,5 c2h4ci2 -20 1,5 2,0 86 6
1-7 1,0 1,5 C2H4C12 -20 18,0 2,0 59 13
1-8 1,0 1,75 c2h4ci2 -20 4,0 2,0 92 5
1-9 1,0 1,75 ch2ci2 -15 2,0 2,0 92 1
1-10 1,0 1,75 ch2ci2 -20 2,8 2,0 93 2
1-11 1,0 2,0 ch2ci2 -20 2,5 2,0 93 2
1-12 1,0 1,75 ch2ci2 -50 8,0 2,0 50 50
1-13 1,0 1,75 ch2ci2 -30 8,0 2,0 82 17
1-14 1,0 1,75 chci3 -20 3,0 2,0 81 18
2. példa
Metil-4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)-karbamoil]-benzoát 125 g (0,51 mól) 1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametil-6-acetamino-naftalint 625 ml metilén-dikloridban feloldunk. Az oldathoz 206 ml dimetil-ani- 40 lint, majd 116,6 g (0,51x1,1 mól) foszfor-pentakloridot adunk -25 ’C-on, nitrogénatmoszférában, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A reakciókeverékhez ezután 2,06 liter metanolt csepegtetünk, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és 45 az elegyet még 2 órán át -25 ’C és szobahőmérséklet között keverjük. Ezután a keveréket -25 ’C-ra lehűtjük és 306 ml dimetil-anilint, majd 101,1 g (1,01x0,51 mól) tetraftálsav-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet -(20-30) ’C-on 1 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket 2,6 liter lehűtött 1 n sósavba öntjük, és a keveréket 1,3 liter metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos fázist 2,6 liter 1 n sósavval, 4 liter vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 4 liter víz- 55 zel, ebben a sorrendben mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékhoz 740 ml metanolt adunk, a keveréket éjszakán át állni hagyjuk, így 151 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,29 (6H, s, CH3x2), 1,31 (6H, s, CH3x2), 1,72 (4H, s, CH2x2), 3,95 (3H, s,
COCH3), 7,29 (IH, d, J = 8 Hz, aromás H), 7,46 (IH, d-d, J = 2 és 8 Hz, aromás H), 7,64 (IH, d, J =
Hz, aromás H), 8,00 (2H, d, J = 8 Hz, aromás H) és 8,13 (2H, d, J = 8 Hz, aromás H).
3. példa
4-[(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)karbamoilj-benzoesav g (0,1094 mól) metil-4-[(5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-karbamoil]-benzoátot 400 ml metanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 200 ml vízben oldott 13,1 g (0,1094x3 mól) nátriumhidroxidot adunk, és az elegyet 1 órán át visszafolyás50 sál forraljuk. Ezután a reakciókeveréket vízzel lehűtjük és a pH-értéket 2 n sósav hozzáadásával beállítjuk, ekkor az előállítani kívánt vegyület kristályai kiválnak. A kristályokat metanol és víz 1 : 1 arányú keverékéből átkristályosítjuk, így 35,4 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk tiszta formában.
IR-spektrum (nujol) cm-1: 3300, 1700, 1645, 1610,
1270,535.
NMR-spektrum (d6-DMSO) δ: 1,24 (12H, s, CH3x4),
1,67 (4H, s, CH2x2), 7,30 (IH, d, J = Hz, aromás 60 H), 8,08 (4H, s, aromás H) és 10,27 (IH, s).

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (V) általános képletű benzoesav-származékok - a képletben
    R3, R4, R5 és R6 egymástól függetlenül rövid szénláncú alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) egy (I) általános képletű acil-anilin-származékot - a képletben R1 rövid szénláncú alkilcsoport vagy arilcsoport és R2 a tárgyi kör szerinti jelentésű - és egy (II) általános képletű 1,4-butil-dihalogenid-származékot - a képletben R3, R4, R5 és R6 a tárgyi kör szerinti jelentésűek és X halogénatom - Friedel-Craftsreakciónak vetünk alá, s így egy (III) általános képletű biciklusos amidvegyületet kapunk, amelynek képletében R1, R3, R4, R5 és R6 a fenti jelentésűek;
    (ii) az (i) művelet szerint előállított (III) általános képletű vegyületet egy tereftálsav-monoészter-halogeniddel reagáltatjuk, s így egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R3, R4, R5 és R6 a fenti jelentésűek és R8 rövid szénláncú alkilcsoport; és (iii) az (ii) művelet szerint előállított (IV) általános képletű vegyület észtercsoportját eltávolítva egy (V) általános képletű vegyületet állítunk elő, és ezt kívánt esetben metanol típusú oldószerből átkristályosítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kristályos 4[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-karbamoil]-benzoesav előállítására, azzal jellemezve, hogy a vegyületet metanol típusú oldószerből átkristályosítva olyan kristályformában állítjuk elő, amelynek röntgendiffrakciós spektruma az alábbi szögeket és intenzitásarányokat mutatja:
    2Θ Intenzitás arány 6,58 2685 7,84 455 9,80 177 11,90 664
    2Θ Intenzitás arány 13,24 10000 15,74 1558 16,02 1671 16,80 871 17,52 213 17,6 1069 18,1 4112 19,5 2685 19,86 924 20,56 256 21,54 1385 22,08 1326 22,48 987 23,94 677 26,14 335 26,84 248 26,96 310 27,16 469 27,8 448 28,34 332 28,76 1552 29,18 202 30,2 192 31,66 429 31,82 213 33,96 166 35,56 227 35,78 158 38,04 237 38,28 771
HU913801A 1990-03-20 1991-03-15 Process for producing benzoic acid derivatives HU208417B (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9202856A HU210300B (en) 1990-03-20 1991-03-15 Process for producing bicyclic amide derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7143390 1990-03-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU913801D0 HU913801D0 (en) 1992-07-28
HUT61270A HUT61270A (en) 1992-12-28
HU208417B true HU208417B (en) 1993-10-28

Family

ID=13460393

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202856A HU210300B (en) 1990-03-20 1991-03-15 Process for producing bicyclic amide derivatives
HU913801A HU208417B (en) 1990-03-20 1991-03-15 Process for producing benzoic acid derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202856A HU210300B (en) 1990-03-20 1991-03-15 Process for producing bicyclic amide derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5214202A (hu)
EP (1) EP0478787B1 (hu)
JP (2) JP3001632B2 (hu)
KR (1) KR960014911B1 (hu)
AT (1) ATE115946T1 (hu)
AU (1) AU628732B2 (hu)
DE (1) DE69106098T2 (hu)
DK (1) DK0478787T3 (hu)
ES (1) ES2069285T3 (hu)
FI (1) FI915445A0 (hu)
GR (1) GR3015138T3 (hu)
HU (2) HU210300B (hu)
NO (1) NO300206B1 (hu)
WO (1) WO1991014673A1 (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5776699A (en) * 1995-09-01 1998-07-07 Allergan, Inc. Method of identifying negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5763635A (en) 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
DE60143166D1 (de) 2000-09-01 2010-11-11 Toko Pharmaceutical Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung von kristallen von benzoesäure-derivaten
US6620963B1 (en) 2002-09-19 2003-09-16 Allergan, Inc. TRICYCLO[6.2.202,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-CARBONYLAMINO-PHENYL AND TRICYCLO[6.2.202,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-CARBONYLAMINO-HETEROARYL AND RELATED COMPOUNDS HAVING RARα RECEPTOR SELECTIVE BIOLOGICAL ACTIVITY
US6727277B1 (en) 2002-11-12 2004-04-27 Kansas State University Research Foundation Compounds affecting cholesterol absorption
CN101200435B (zh) * 2006-12-12 2011-12-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 他米巴罗汀ⅱ型结晶的制备方法
WO2008120711A1 (ja) 2007-03-30 2008-10-09 Tmrc Co., Ltd. タミバロテンカプセル剤
WO2009114966A1 (zh) * 2008-03-19 2009-09-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 他米巴罗汀ii型结晶的制备方法
CN101665449B (zh) * 2009-09-24 2012-12-12 山东大学 他米巴罗汀的水溶性前药及其制备方法与应用
CN102633673A (zh) * 2012-03-30 2012-08-15 上海共价化学科技有限公司 他米巴罗汀的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2500157C2 (de) * 1975-01-03 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US4227014A (en) * 1978-02-27 1980-10-07 American Cyanamid Company 4-[(Cycloalkyl or cycloalkenyl substituted)amino, alkylamino or alkenylamino]benzoic acids and salts thereof
DK214679A (da) * 1978-06-09 1979-12-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Terephthalsyremonoamid derivater fremgangsmaade til deres fremstilling samt antiallergiske midler indeholdende disse
JPS6176440A (ja) * 1984-09-19 1986-04-18 Koichi Shiyudo 安息香酸誘導体
US4808631A (en) * 1986-11-07 1989-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic acid derivatives
US4989090A (en) * 1989-04-05 1991-01-29 Yves C. Faroudja Television scan line doubler including temporal median filter

Also Published As

Publication number Publication date
NO914519L (no) 1992-01-07
KR960014911B1 (ko) 1996-10-21
HUT61272A (en) 1992-12-28
EP0478787A1 (en) 1992-04-08
HU913801D0 (en) 1992-07-28
NO300206B1 (no) 1997-04-28
HUT61270A (en) 1992-12-28
ES2069285T3 (es) 1995-05-01
DE69106098D1 (de) 1995-02-02
US5214202A (en) 1993-05-25
GR3015138T3 (en) 1995-05-31
KR920702342A (ko) 1992-09-03
HU9202856D0 (en) 1992-11-30
EP0478787B1 (en) 1994-12-21
JP2000034262A (ja) 2000-02-02
FI915445A0 (fi) 1991-11-18
JP3076569B2 (ja) 2000-08-14
ATE115946T1 (de) 1995-01-15
NO914519D0 (no) 1991-11-19
EP0478787A4 (en) 1992-07-01
DK0478787T3 (da) 1995-02-20
HU210300B (en) 1995-03-28
DE69106098T2 (de) 1995-05-24
WO1991014673A1 (en) 1991-10-03
JP3001632B2 (ja) 2000-01-24
AU628732B2 (en) 1992-09-17
AU7482691A (en) 1991-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU208417B (en) Process for producing benzoic acid derivatives
JPS582936B2 (ja) ５↓−アロイルピロ−ル酢酸およびその塩類の製法
IL193071A (en) Esters of carboxylic acid cyclopropyl acid and derivatives
US5034541A (en) Method of preparing 1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-phthalimidomethyl-cyclopropane-z
CN111757868A (zh) 供给一氧化氮的前列腺素类似物的制备方法
IL22818A (en) 4-Alcohol Acetic Acetic Acids and their History, Processes for Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
US5708033A (en) Amide derivatives and their therapeutic use
HU201010B (en) Process for producing substituted pyrrole derivatives
HU201523B (en) Process for producing retinoyl chlorides
JPS5929050B2 (ja) シクロヘキサンジオン−（１，３）の製法
SU728712A3 (ru) Способ получени амида коричной кислоты
HU202813B (en) Process for producing dialkyl-acetals containing keto-groups
JP4213244B2 (ja) ケト酸の精製方法
GB2290790A (en) Asymmetric synthesis of 6-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
US4062891A (en) N-formyl-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octan-4-methylamine
KR100217355B1 (ko) 5-(3-부티릴-2,4,6-트리메틸)-2-(1-(에톡시이미노)프로필)-3-하이드록시싸이클로헥스-2-엔-1-온 제조방법
Popandova-Yambolieva Synthesis of new spiropyrrolidines and michael addition products using phase transfer catalyzed addition of schiff bases to 9-arylmethylenefluorenes
EP0748310A1 (en) Diesters of carbonic acid endowed with antiviral and anti-inflammatory activity
US4533732A (en) 3-Propionylsalicylic acid derivatives and process for the preparation of the same
CA1084522A (en) Alkyl 3-cyano-3-(phenoxyphenyl)-2-ketopropionates and their preparation
KR920004782B1 (ko) 디알킬 5-플루오르-2,4-디클로로벤조일 말로네이트 유도체의 제조방법
US4760146A (en) Cyclohexene carboxylic esters and amides as antidysrhythmic agents
EP0473698B1 (en) Method of preparing d-propoxyphene
GB2129792A (en) Sulpiride derived compound
HU203322B (en) Process for producing n-[2(s)-methyl-3-isothiorhonium-propionyl]-(s)-prolinate

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee