JP3001632B2 - 安息香酸誘導体の新規製造法 - Google Patents
安息香酸誘導体の新規製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 この発明は、レチノイド活性を有する化合物を工業的
に有利に製造する方法、並びに医薬として有用な新規結
晶形の４−［（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸
およびその製造方法に関する。
に有利に製造する方法、並びに医薬として有用な新規結
晶形の４−［（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸
およびその製造方法に関する。
背景技術 この発明により得られる化合物は、テトラヒドロナフ
チルアミン誘導体にテレフタル酸モノエステルハライド
を作用せしめたのち、脱エステル化反応に付すことによ
り得られていた（特開昭61−76440）。しかしながら、
この方法は、原料の入手が困難であり、しかも該アミン
は人体に有害であるため、更に繁雑な工程を要するため
工業的製法には不向きな方法である。またこの方法によ
って得られた目的化合物は製剤化において、必ずしも適
しているとは言いがたいものである。
チルアミン誘導体にテレフタル酸モノエステルハライド
を作用せしめたのち、脱エステル化反応に付すことによ
り得られていた（特開昭61−76440）。しかしながら、
この方法は、原料の入手が困難であり、しかも該アミン
は人体に有害であるため、更に繁雑な工程を要するため
工業的製法には不向きな方法である。またこの方法によ
って得られた目的化合物は製剤化において、必ずしも適
しているとは言いがたいものである。
発明の開示 この発明方法では、工業的に入手しやすく、安価で且
つ人体に有害な作用を示さない原料を用いて、簡単な操
作で、純度、収率ともによく、目的化合物を有利に製造
する方法を提供するものである。
つ人体に有害な作用を示さない原料を用いて、簡単な操
作で、純度、収率ともによく、目的化合物を有利に製造
する方法を提供するものである。
この発明方法によれば、（ａ）アシル化アニリン誘導
体（Ｉ） （式中、R1は低級アルキル基またはアリール基を、R2は
水素原紙または低級アルキル基を意味する。）と1,4−
ジハロブタン誘導体（II） （式中、R3,R4,R5およびR6は各々独立に低級アルキル基
を、R7は水素原子または低級アルキル基を、Ｘをハロゲ
ン原子を表わす。）を、フリーデルクラフツ触媒の存在
下で、反応に不活性な溶媒中フリーデルクラフツ反応せ
しめることにより、一般式（III） （式中、R1,R2,R3,R4,R5,R6およびR7は前記と同意義を
有する。）で示される新規な三環式アミド化合物を得、 （ｂ）得られた二環式アミド化合物を、ハロゲン化剤、
アルコールと順次反応させた後、テレフタル酸モノエス
テルハライドによりアシル交換反応せしめることによ
り、一般式（IV） （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7はそれぞれ前
記と同意義を有し、R8は低級アルキル基を、R9は水素原
子もしくは低級アルキル基を表わす。）で示されるアミ
ド化合物を得、 （ｃ）次いで、このアミド化合物を加水分解することに
より、目的とする安息香酸誘導体（Ｖ） （式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は前記と同意
義を有する。）を製造する。
体（Ｉ） （式中、R1は低級アルキル基またはアリール基を、R2は
水素原紙または低級アルキル基を意味する。）と1,4−
ジハロブタン誘導体（II） （式中、R3,R4,R5およびR6は各々独立に低級アルキル基
を、R7は水素原子または低級アルキル基を、Ｘをハロゲ
ン原子を表わす。）を、フリーデルクラフツ触媒の存在
下で、反応に不活性な溶媒中フリーデルクラフツ反応せ
しめることにより、一般式（III） （式中、R1,R2,R3,R4,R5,R6およびR7は前記と同意義を
有する。）で示される新規な三環式アミド化合物を得、 （ｂ）得られた二環式アミド化合物を、ハロゲン化剤、
アルコールと順次反応させた後、テレフタル酸モノエス
テルハライドによりアシル交換反応せしめることによ
り、一般式（IV） （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7はそれぞれ前
記と同意義を有し、R8は低級アルキル基を、R9は水素原
子もしくは低級アルキル基を表わす。）で示されるアミ
ド化合物を得、 （ｃ）次いで、このアミド化合物を加水分解することに
より、目的とする安息香酸誘導体（Ｖ） （式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は前記と同意
義を有する。）を製造する。
この発明において、低級アルキル基とは炭素数が１〜
４のアルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル
基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ブチル基、ｉ−ブチ
ル基、ｔ−ブチル基等が例示される。
４のアルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル
基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ブチル基、ｉ−ブチ
ル基、ｔ−ブチル基等が例示される。
アリール基としてはフェニル基、置換フェニル基等を
意味し、フェニル環上の置換基としては、反応に不活性
な基であればいずれの基も可能であるが、低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、ハロゲン
原子等が例示される。
意味し、フェニル環上の置換基としては、反応に不活性
な基であればいずれの基も可能であるが、低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、ハロゲン
原子等が例示される。
工程（ａ）のフリーデルクラフツ触媒としては、ルイ
ス酸（AlCl3、AlBr3、ZnCl2、ZnCl4、ZnBr2、ZnBr4、BF
3とそのエーテル溶媒和物、SnCl4、SnBr4、TiCl4、TiBr
4）、プロトン酸（硫酸、無水フッ化水素酸、リン酸、
ポリ燐酸、過塩素酸、クロルスルホン酸、フルオロスル
ホン酸、有機スルホン酸、トリフルオロ酢酸、クロル酢
酸等）、カチオン交換樹脂、金属カチオン形成剤（AgCl
O4、AgBF4、AgPO4、AgSbF6、AgPF6、AgAsF6）等の通常
フリーデルクラフツ反応用触媒が用いられるが、ルイス
酸が特に好ましい。そして、触媒の使用量は原料のアシ
ル化アニリンに対して0.5〜５倍モル、好ましくは１〜
３倍モル、より好ましくは1.5〜２倍モルである。
ス酸（AlCl3、AlBr3、ZnCl2、ZnCl4、ZnBr2、ZnBr4、BF
3とそのエーテル溶媒和物、SnCl4、SnBr4、TiCl4、TiBr
4）、プロトン酸（硫酸、無水フッ化水素酸、リン酸、
ポリ燐酸、過塩素酸、クロルスルホン酸、フルオロスル
ホン酸、有機スルホン酸、トリフルオロ酢酸、クロル酢
酸等）、カチオン交換樹脂、金属カチオン形成剤（AgCl
O4、AgBF4、AgPO4、AgSbF6、AgPF6、AgAsF6）等の通常
フリーデルクラフツ反応用触媒が用いられるが、ルイス
酸が特に好ましい。そして、触媒の使用量は原料のアシ
ル化アニリンに対して0.5〜５倍モル、好ましくは１〜
３倍モル、より好ましくは1.5〜２倍モルである。
アシル化アニリンとジハロブタンは等モル量の使用で
よいが、どちらか一方を過剰に用いると好ましい結果が
えられる。例えばアシル化アニリン１モルに対しジハロ
ブタンを0.5〜３モルの使用が好ましく、さらには1.5〜
２モルの使用がより好ましい。
よいが、どちらか一方を過剰に用いると好ましい結果が
えられる。例えばアシル化アニリン１モルに対しジハロ
ブタンを0.5〜３モルの使用が好ましく、さらには1.5〜
２モルの使用がより好ましい。
また、溶媒としては、二硫化炭素、エーテル、ハロゲ
ン化炭化水素、ニトロアルカン等が用いられるが、特に
ハロゲン化炭化水素が望ましい。
ン化炭化水素、ニトロアルカン等が用いられるが、特に
ハロゲン化炭化水素が望ましい。
反応温度は−70〜50℃の範囲での加熱下、室温もしく
は冷却下のいずれにしても可能であるが、室温ないし冷
却下での反応が好ましい。
は冷却下のいずれにしても可能であるが、室温ないし冷
却下での反応が好ましい。
反応時間は反応温度により影響をうけるが、0.5〜20
時間で充分である。
時間で充分である。
工程（ｂ）におけるハロゲン化剤としては三ハロゲン
化リン、オキシハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、チ
オニルハライド等のハロゲン化剤が用いられるが、五塩
化リンが特に好ましい。アルコールとしては低級アルカ
ノールが好ましく、工業的にはメタノールが好都合であ
る。
化リン、オキシハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、チ
オニルハライド等のハロゲン化剤が用いられるが、五塩
化リンが特に好ましい。アルコールとしては低級アルカ
ノールが好ましく、工業的にはメタノールが好都合であ
る。
反応温度としては、室温ないし冷却下が採用される
が、冷却下での反応が好ましい。
が、冷却下での反応が好ましい。
工程（ｃ）の加水分解は塩基性条件下、室温ないし加
熱条件下でおこなわれるが、加熱すると速やかに進行す
る。
熱条件下でおこなわれるが、加熱すると速やかに進行す
る。
即ち、本発明の１例である４−［（5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニル）
カルバモイル安息香酸は （ａ）アシル化アニリン誘導体（Ｉ） と1,4−ジハロブタン誘導体（II） をフリーデルクラフツ反応に付して、式（III） で示される二環式アミド化合物を得、 （ｂ）（ａ）で得られた化合物をテレフタル酸モノエス
テルハライド反応せしめて式（IV） として、 （ｃ）（ｂ）に得られた化合物（IV）を脱エステル化反
応に付することにより得られる。
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニル）
カルバモイル安息香酸は （ａ）アシル化アニリン誘導体（Ｉ） と1,4−ジハロブタン誘導体（II） をフリーデルクラフツ反応に付して、式（III） で示される二環式アミド化合物を得、 （ｂ）（ａ）で得られた化合物をテレフタル酸モノエス
テルハライド反応せしめて式（IV） として、 （ｃ）（ｂ）に得られた化合物（IV）を脱エステル化反
応に付することにより得られる。
前述した公知技術特開昭61−76440に記載の方法によ
ると5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−
２−ナフチルアミンを出発原料としてこれにテレフタル
酸モノメチルエステルクロライドを反応させて目的化合
物のメチルエステルを得て、これをメタノール−水に溶
解し、これに水酸化ナトリウムを加えて加水分解に付
す。次いで、抽出分離法により、得られら結晶を酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶することにより目的化合物を
得る。
ると5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−
２−ナフチルアミンを出発原料としてこれにテレフタル
酸モノメチルエステルクロライドを反応させて目的化合
物のメチルエステルを得て、これをメタノール−水に溶
解し、これに水酸化ナトリウムを加えて加水分解に付
す。次いで、抽出分離法により、得られら結晶を酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶することにより目的化合物を
得る。
一方、本発明の合成法によると加水分解後、すぐに塩
酸を加え、析出する結晶をメタノール系溶媒から再結晶
して目的化合物を得る。その為、公知技術のような抽
出、留去等の繁雑な操作が省略でき、相異なる数種の反
応工程を同一反応容器内で連続的に実施できる。また、
再結晶溶媒が反応系と同一溶媒系であるため操作が容易
である。
酸を加え、析出する結晶をメタノール系溶媒から再結晶
して目的化合物を得る。その為、公知技術のような抽
出、留去等の繁雑な操作が省略でき、相異なる数種の反
応工程を同一反応容器内で連続的に実施できる。また、
再結晶溶媒が反応系と同一溶媒系であるため操作が容易
である。
本発明において、メタノール系溶媒とは、メタノール
またはメタノール−水の混合溶媒を意味し、メタノール
−水が好適に使用される。用いられる水の量は、メタノ
ールに対して0.5〜２倍量の使用が好ましいが、メタノ
ールと同量で用いられるのが最適である。
またはメタノール−水の混合溶媒を意味し、メタノール
−水が好適に使用される。用いられる水の量は、メタノ
ールに対して0.5〜２倍量の使用が好ましいが、メタノ
ールと同量で用いられるのが最適である。
また、本発明化合物は、生理活性が特に強いため、密
閉系での操作が特に要求される。このような点からも、
同一容器内で簡便に操作が可能である本発明方法は、有
利であると言える。
閉系での操作が特に要求される。このような点からも、
同一容器内で簡便に操作が可能である本発明方法は、有
利であると言える。
また、公知技術で出発原料として用いられている5,6,
7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフ
チルアミンは多量に安価に入手することは困難であり、
一般にアミン類には血液毒性のあるものが多い。
7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフ
チルアミンは多量に安価に入手することは困難であり、
一般にアミン類には血液毒性のあるものが多い。
しかし、本発明方法で出発原料として用いられている
アセトアニリドは多量に入手することができ、また取り
扱いが完全である。
アセトアニリドは多量に入手することができ、また取り
扱いが完全である。
また、本発明方法の１例として示した実施例３で得ら
れた化合物４−［（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル安息香
酸と公知技術の方法により得られた４−［（5,6,7,8−
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレ
ニル）カルバモイル安息香酸のそれぞれの結晶形のｘ線
回折図（第５図および第６図）を読みとって以下の表１
および表２にそれぞれの結果を示す。
れた化合物４−［（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル安息香
酸と公知技術の方法により得られた４−［（5,6,7,8−
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレ
ニル）カルバモイル安息香酸のそれぞれの結晶形のｘ線
回折図（第５図および第６図）を読みとって以下の表１
および表２にそれぞれの結果を示す。
上述した結果より、それぞれの方法により合成された
結晶形は異なることが判明する。さらにこれらの結晶の
性質を比較してみると、本発明方法によると再結晶溶媒
に使用したメタノールの目的化合物への残留は50ppm以
下であるが、公知技術によると再結晶溶媒に使用した酢
酸エチルの残留は1200ppm、ヘキサンは190ppmである。
これは、最終産物への残留溶媒の基準値が50ppm以下と
いう厚生省の規定を遙かに上回る値であり、該化合物が
医薬品にも用いられるという点からして、好ましいこと
は言いがたい。
結晶形は異なることが判明する。さらにこれらの結晶の
性質を比較してみると、本発明方法によると再結晶溶媒
に使用したメタノールの目的化合物への残留は50ppm以
下であるが、公知技術によると再結晶溶媒に使用した酢
酸エチルの残留は1200ppm、ヘキサンは190ppmである。
これは、最終産物への残留溶媒の基準値が50ppm以下と
いう厚生省の規定を遙かに上回る値であり、該化合物が
医薬品にも用いられるという点からして、好ましいこと
は言いがたい。
またそれぞれの粒度を比較してみると、本発明方法で
は0.2mm以下で均一であるが、公知技術によると1mm以上
であり不均一である。そのため、製剤化に際しては本発
明方法によると粉末化工程が省略でき、大変有利であ
る。
は0.2mm以下で均一であるが、公知技術によると1mm以上
であり不均一である。そのため、製剤化に際しては本発
明方法によると粉末化工程が省略でき、大変有利であ
る。
以上により、本発明方法は簡単な操作で、安全に、収
率よく目的化合物を有利に合成する工業的に優れたもの
である。
率よく目的化合物を有利に合成する工業的に優れたもの
である。
図面の簡単な説明 第１図 本発明の製造方法に従って、合成された目的化合物４
−［（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸のIRスペ
クトル図（Nujol）。
−［（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸のIRスペ
クトル図（Nujol）。
第２図 公知技術によって合成された４−［（5,6,7,8−テト
ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニ
ル）カルバモイル］安息香酸のIRスペクトル図（Nujo
l）。
ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニ
ル）カルバモイル］安息香酸のIRスペクトル図（Nujo
l）。
第３図 本発明の製造方法に従って、合成された目的化合物の
熱分解図で、193℃で融解している。
熱分解図で、193℃で融解している。
第４図 公知技術の製造方法に従って、合成された目的化合物
の熱分解図で、233℃で融解している。
の熱分解図で、233℃で融解している。
第３図、第４図から明らかなように本発明の合成法に
よって合成された目的化合物と公知技術の合成法による
ものでは、異なった物性を有する化合物が得られること
が明らかである。
よって合成された目的化合物と公知技術の合成法による
ものでは、異なった物性を有する化合物が得られること
が明らかである。
第５図 本発明の製造方法に従って、合成された目的化合物の
粉末Ｘ線回折図。
粉末Ｘ線回折図。
（CuKα,40KV,40mA） 第６図 公知技術の製造方法に従って、合成された目的化合物
の粉末Ｘ線回折図。
の粉末Ｘ線回折図。
（CuKα,40KV,40mA） 第５図および第６図から、それぞれ別の合成法によ
り、得られた目的化合物は結晶形がことなることが判明
する。
り、得られた目的化合物は結晶形がことなることが判明
する。
以下に実施例を示して、本発明を更に詳しく説明する
が、これらは本発明を何ら制限するものではない。
が、これらは本発明を何ら制限するものではない。
実施例 実施例１−１ 2,5−ジクロロ−2,5−ジメチルヘキサン 2,5−ジメチル−2,5−ヘキサンジオール48g（0.328モ
ル）を濃塩酸480mlに懸濁させ、室温で１時間激しく攪
拌した。析出晶を濾取した後CH2Cl2120mlに溶解、水
洗、MgSO4で乾燥した後、濃縮乾固して標記化合物49.3g
（82％）を得た。mp65〜66℃ NMRδ（CDCl3）:1.63（12H,s,CH3×４）,1.97（4H,s,CH
2×２） 1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチル−６−
アセトアミノナフタレン アセトアニリド20.28g（0.15モル）を、CH2Cl2170ml
に懸濁させ、液温−15℃でAlCl342g（0.15×2.0モ
ル）、次いで、2.5−ジクロロ−2,5−ジメチルヘキサン
48.07g（0.15×1.75モル）を加え、同温度で２時間攪伴
した。この反応液を氷水700mlへ注ぎ、CH2Cl2層を分離
した後、水層をCH2Cl2100mlで抽出した。CH2Cl2層を合
わせ、水洗、芒硝乾燥後、濃縮乾固して残渣61.4gを得
た。この残渣にｎ−ヘキサン110mlを加え一夜冷蔵庫で
放置した。析出する結晶29g（78％）をエタノール−水
から再結晶し、mp.116−118℃の標記化合物25g（67％）
を得た。
ル）を濃塩酸480mlに懸濁させ、室温で１時間激しく攪
拌した。析出晶を濾取した後CH2Cl2120mlに溶解、水
洗、MgSO4で乾燥した後、濃縮乾固して標記化合物49.3g
（82％）を得た。mp65〜66℃ NMRδ（CDCl3）:1.63（12H,s,CH3×４）,1.97（4H,s,CH
2×２） 1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチル−６−
アセトアミノナフタレン アセトアニリド20.28g（0.15モル）を、CH2Cl2170ml
に懸濁させ、液温−15℃でAlCl342g（0.15×2.0モ
ル）、次いで、2.5−ジクロロ−2,5−ジメチルヘキサン
48.07g（0.15×1.75モル）を加え、同温度で２時間攪伴
した。この反応液を氷水700mlへ注ぎ、CH2Cl2層を分離
した後、水層をCH2Cl2100mlで抽出した。CH2Cl2層を合
わせ、水洗、芒硝乾燥後、濃縮乾固して残渣61.4gを得
た。この残渣にｎ−ヘキサン110mlを加え一夜冷蔵庫で
放置した。析出する結晶29g（78％）をエタノール−水
から再結晶し、mp.116−118℃の標記化合物25g（67％）
を得た。
NMRδ（CDCl3）:1.27（12H,s,CH3×４）,1.68（4H,s,CH
2×２）,2.13（3H,s,COCH3）,7.15〜7.45（3H,m,aromat
ic H）;7.69（1H,broad−s,NH） 次いで、異なる反応条件で実施例１−１と同様の反応
を行ない、表３に示す結果（実施例１−２〜−14）を得
た。
2×２）,2.13（3H,s,COCH3）,7.15〜7.45（3H,m,aromat
ic H）;7.69（1H,broad−s,NH） 次いで、異なる反応条件で実施例１−１と同様の反応
を行ない、表３に示す結果（実施例１−２〜−14）を得
た。
実施例２ メチル ４−［（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］ベンゾ
エート 1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチル−６
−アセトアミノナフタレン125g（0.51モル）をCH2Cl262
5mlに溶解した後、窒素気流下、−25℃でジチルアニリ
ン206ml、次いで五塩化リン116.6g（0.51×1.1モル）を
加えて同温度で1.5時間攪伴した。この反応液にメタノ
ール2.06を滴下した後、冷却槽を除き２時間攪拌を続
けた（−25℃〜室温）。更に、この反応液を−25℃に冷
却した後、ジメチルアニリン306ml、次いでテレフタル
酸モノメチルエステルクロライド101.1g（1.01×0.51）
を加えて−20〜−30℃で１時間攪伴した。反応終了後、
冷１規定塩酸2.6へ注ぎ、CH2Cl21.3で抽出した。CH
2Cl2槽を１規定塩酸2.6、水４、５％重曹水および
水４で順次洗浄し、芒硝乾燥後濃縮乾固した。残渣に
メタノール740mlを加えて一夜放置すると標記化合物151
g（81％）が得られた。
トラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］ベンゾ
エート 1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチル−６
−アセトアミノナフタレン125g（0.51モル）をCH2Cl262
5mlに溶解した後、窒素気流下、−25℃でジチルアニリ
ン206ml、次いで五塩化リン116.6g（0.51×1.1モル）を
加えて同温度で1.5時間攪伴した。この反応液にメタノ
ール2.06を滴下した後、冷却槽を除き２時間攪拌を続
けた（−25℃〜室温）。更に、この反応液を−25℃に冷
却した後、ジメチルアニリン306ml、次いでテレフタル
酸モノメチルエステルクロライド101.1g（1.01×0.51）
を加えて−20〜−30℃で１時間攪伴した。反応終了後、
冷１規定塩酸2.6へ注ぎ、CH2Cl21.3で抽出した。CH
2Cl2槽を１規定塩酸2.6、水４、５％重曹水および
水４で順次洗浄し、芒硝乾燥後濃縮乾固した。残渣に
メタノール740mlを加えて一夜放置すると標記化合物151
g（81％）が得られた。
NMR（CDCl3）δ： 1.29（6H,s,CH3×２）;1.31（6H,s,CH3×２）;1.72（4
H,s,CH3×２）;3.95（3H,s,COCH3）;7.29（1H,d,J＝＝8
Hz,aromtic H）;7.46（1H,d−d,J＝２および8Hz,aromti
c H）;7.64（1H,d,J＝2Hz,aromatic H）;8.00（2H,d,J
＝8Hz,aromatic H）;8.13（2H,d,J＝8Hz,aromatic H） 実施例３ ４−［（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸 メチル ４−［（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］ベン
ゾエート40g（0.1094モル）をメタノール400mlに懸濁さ
せ、カ性ソーダ13.1g（0.1094×３モル）を水200ml溶解
した溶液を加え、煮沸還流下に１時間攪伴した。反応液
を水冷した後、２規定塩酸を加えてpH2〜３とすると結
晶性の目的化合物が析出した。これをメタノール水（1:
1）から再結晶して、純粋な標記化合物35.4g（92％）を
得た。
H,s,CH3×２）;3.95（3H,s,COCH3）;7.29（1H,d,J＝＝8
Hz,aromtic H）;7.46（1H,d−d,J＝２および8Hz,aromti
c H）;7.64（1H,d,J＝2Hz,aromatic H）;8.00（2H,d,J
＝8Hz,aromatic H）;8.13（2H,d,J＝8Hz,aromatic H） 実施例３ ４−［（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸 メチル ４−［（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］ベン
ゾエート40g（0.1094モル）をメタノール400mlに懸濁さ
せ、カ性ソーダ13.1g（0.1094×３モル）を水200ml溶解
した溶液を加え、煮沸還流下に１時間攪伴した。反応液
を水冷した後、２規定塩酸を加えてpH2〜３とすると結
晶性の目的化合物が析出した。これをメタノール水（1:
1）から再結晶して、純粋な標記化合物35.4g（92％）を
得た。
IR（Nujol）cm-1:3300,1700,1645,1270,535 NMR（d6−DMSO）δ： 1.24（12H,s,CH3×４）;1.67（4H,s,CH3×２）;7.30（1
H,d,J＝Hz,aromtic H）;8.08（4H,s,aromatic H）;10.2
7（1H,s）
H,d,J＝Hz,aromtic H）;8.08（4H,s,aromatic H）;10.2
7（1H,s）
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−76440（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】下記Ｘ線回折角度と強度比を有する結晶状
４−［（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸。 - 【請求項２】式（Ｖ） で示される化合物をメタノール系溶媒で再結晶すること
を特徴とする請求項１記載の結晶状４−［（5,6,7,8−
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレ
ニル）カルバモイル］安息香酸の製造方法。
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|---|---|---|---|---|
| US7314639B2 (en) | 2000-09-01 | 2008-01-01 | Toko Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Process for the production of crystals of a benzoic acid derivative |
| WO2008120711A1 (ja) | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Tmrc Co., Ltd. | タミバロテンカプセル剤 |
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| US5264578A (en) | 1987-03-20 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity |
| US5648514A (en) | 1994-12-29 | 1997-07-15 | Allergan | Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity |
| US5534641A (en) | 1994-12-29 | 1996-07-09 | Allergan | Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US5675033A (en) | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Allergan | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
| US5917082A (en) | 1995-06-06 | 1999-06-29 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
| US6218128B1 (en) | 1997-09-12 | 2001-04-17 | Allergan Sales, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
| US5776699A (en) * | 1995-09-01 | 1998-07-07 | Allergan, Inc. | Method of identifying negative hormone and/or antagonist activities |
| US5958954A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US6008204A (en) | 1995-09-01 | 1999-12-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US5952345A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-14 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US5675024A (en) | 1995-11-22 | 1997-10-07 | Allergan | Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity |
| US5763635A (en) | 1996-06-21 | 1998-06-09 | Allergan | Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5741896A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Allergan | O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5773594A (en) | 1996-06-21 | 1998-06-30 | Allergan | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US6555690B2 (en) | 1996-06-21 | 2003-04-29 | Allergan, Inc. | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5728846A (en) | 1996-12-12 | 1998-03-17 | Allergan | Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives |
| US6037488A (en) | 1997-04-19 | 2000-03-14 | Allergan Sales, Inc. | Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US5919970A (en) | 1997-04-24 | 1999-07-06 | Allergan Sales, Inc. | Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US6620963B1 (en) | 2002-09-19 | 2003-09-16 | Allergan, Inc. | TRICYCLO[6.2.202,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-CARBONYLAMINO-PHENYL AND TRICYCLO[6.2.202,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-CARBONYLAMINO-HETEROARYL AND RELATED COMPOUNDS HAVING RARα RECEPTOR SELECTIVE BIOLOGICAL ACTIVITY |
| US6727277B1 (en) | 2002-11-12 | 2004-04-27 | Kansas State University Research Foundation | Compounds affecting cholesterol absorption |
| CN101200435B (zh) * | 2006-12-12 | 2011-12-07 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 他米巴罗汀ⅱ型结晶的制备方法 |
| WO2009114966A1 (zh) * | 2008-03-19 | 2009-09-24 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 他米巴罗汀ii型结晶的制备方法 |
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