JP3076569B2 - 安息香酸誘導体の新規製造法 - Google Patents
安息香酸誘導体の新規製造法Info
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- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
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- C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
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- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、レチノイド活性
を有する化合物を工業的に有利に製造する方法、並びに
医薬として有用な新規結晶形の４−［（５，６，７，８
−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−
ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸およびその製造
方法に関する。
を有する化合物を工業的に有利に製造する方法、並びに
医薬として有用な新規結晶形の４−［（５，６，７，８
−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−
ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸およびその製造
方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】この発明により得られる化合物は、テト
ラヒドロナフチルアミン誘導体にテレフタル酸モノエス
テルハライドを作用せしめたのち、脱エステル化反応に
付すことにより得られていた（特開昭６１−７６４４
０）。しかしながら、この方法は、原料の入手が困難で
あり、しかも該アミンは人体に有害であるため、更に繁
雑な工程を要するため工業的製法には不向きな方法であ
る。またこの方法によって得られた目的化合物は製剤化
において、必ずしも適しているとは言いがたいものであ
る。
ラヒドロナフチルアミン誘導体にテレフタル酸モノエス
テルハライドを作用せしめたのち、脱エステル化反応に
付すことにより得られていた（特開昭６１−７６４４
０）。しかしながら、この方法は、原料の入手が困難で
あり、しかも該アミンは人体に有害であるため、更に繁
雑な工程を要するため工業的製法には不向きな方法であ
る。またこの方法によって得られた目的化合物は製剤化
において、必ずしも適しているとは言いがたいものであ
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】この発明方法では、工
業的に入手しやすく、安価で且つ人体に有害な作用を示
さない原料を用いて、簡単な操作で、純度、収率ともに
よく、目的化合物を有利に製造する方法を提供するもの
である。
業的に入手しやすく、安価で且つ人体に有害な作用を示
さない原料を用いて、簡単な操作で、純度、収率ともに
よく、目的化合物を有利に製造する方法を提供するもの
である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】この発明方法によれば、
（ａ）アシル化アニリン誘導体（Ｉ）
（ａ）アシル化アニリン誘導体（Ｉ）
【化８】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアリール基を、Ｒ2
は水素原子または低級アルキル基を意味する。）と１，
４−ジハロブタン誘導体（II）
は水素原子または低級アルキル基を意味する。）と１，
４−ジハロブタン誘導体（II）
【化９】 （式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立に低級アル
キル基を、Ｒ7は水素原子または低級アルキル基を、Ｘ
はハロゲン原子を表わす。）を、フリーデルクラフツ触
媒の存在下、反応に不活性な溶媒中フリーデルクラフツ
反応せしめることにより、一般式（III）
キル基を、Ｒ7は水素原子または低級アルキル基を、Ｘ
はハロゲン原子を表わす。）を、フリーデルクラフツ触
媒の存在下、反応に不活性な溶媒中フリーデルクラフツ
反応せしめることにより、一般式（III）
【化１０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそ
れぞれ前記と同意義を有する。）で示される新規な二環
式アミド化合物を得、（ｂ）得られた二環式アミド化合
物を、ハロゲン化剤、アルコールと順次反応させた後、
テレフタル酸モノエステルハライドによりアシル交換反
応せしめることにより、一般式（IV）
れぞれ前記と同意義を有する。）で示される新規な二環
式アミド化合物を得、（ｂ）得られた二環式アミド化合
物を、ハロゲン化剤、アルコールと順次反応させた後、
テレフタル酸モノエステルハライドによりアシル交換反
応せしめることにより、一般式（IV）
【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそ
れぞれ前記と同意義を有し、Ｒ8は低級アルキル基を、
Ｒ9は水素原子もしくは低級アルキル基を表わす。）で
示されるアミド化合物を得、（ｃ）次いで、このアミド
化合物を加水分解することにより、目的とする安息香酸
誘導体（Ｖ）
れぞれ前記と同意義を有し、Ｒ8は低級アルキル基を、
Ｒ9は水素原子もしくは低級アルキル基を表わす。）で
示されるアミド化合物を得、（ｃ）次いで、このアミド
化合物を加水分解することにより、目的とする安息香酸
誘導体（Ｖ）
【化１２】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9は前
記と同意義を有する。）を製造する。
記と同意義を有する。）を製造する。
【０００５】この発明において、低級アルキル基とは炭
素数が１〜４のアルキル基を意味し、具体的にはメチル
基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ブチル
基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が例示される。アリ
ール基としてはフェニル基、置換フェニル基等を意味
し、フェニル環上の置換基としては、反応に不活性な基
であればいずれの基も可能であるが、低級アルキル基、
低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、ハロゲン原子
等が例示される。
素数が１〜４のアルキル基を意味し、具体的にはメチル
基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ブチル
基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が例示される。アリ
ール基としてはフェニル基、置換フェニル基等を意味
し、フェニル環上の置換基としては、反応に不活性な基
であればいずれの基も可能であるが、低級アルキル基、
低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、ハロゲン原子
等が例示される。
【０００６】工程（ａ）のフリーデルクラフツ触媒とし
ては、ルイス酸（ＡｌＣｌ3、ＡｌＢｒ3、ＺｎＣｌ2、
ＺｎＣｌ4、ＺｎＢｒ2、ＺｎＢｒ4、ＢＦ3とそのエーテ
ル溶媒和物、ＳｎＣｌ4、ＳｎＢｒ4、ＴｉＣｌ4、Ｔｉ
Ｂｒ4）、プロトン酸（硫酸、無水フッ化水素酸、リン
酸、ポリ燐酸、過塩素酸、クロルスルホン酸、フルオロ
スルホン酸、有機スルホン酸、トリフルオロ酢酸、クロ
ル酢酸等）、カチオン交換樹脂、金属カチオン形成剤
（ＡｇＣｌＯ4、ＡｇＢＦ4、ＡｇＰＯ4、ＡｇＳｂＦ6、
ＡｇＰＦ6、ＡｇＡｓＦ6）等の通常フリーデルクラフツ
反応用触媒が用いられるが、ルイス酸が特に好ましい。
そして、触媒の使用量は原料のアシル化アニリンに対し
て０．５〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モル、より好
ましくは１．５〜２倍モルである。
ては、ルイス酸（ＡｌＣｌ3、ＡｌＢｒ3、ＺｎＣｌ2、
ＺｎＣｌ4、ＺｎＢｒ2、ＺｎＢｒ4、ＢＦ3とそのエーテ
ル溶媒和物、ＳｎＣｌ4、ＳｎＢｒ4、ＴｉＣｌ4、Ｔｉ
Ｂｒ4）、プロトン酸（硫酸、無水フッ化水素酸、リン
酸、ポリ燐酸、過塩素酸、クロルスルホン酸、フルオロ
スルホン酸、有機スルホン酸、トリフルオロ酢酸、クロ
ル酢酸等）、カチオン交換樹脂、金属カチオン形成剤
（ＡｇＣｌＯ4、ＡｇＢＦ4、ＡｇＰＯ4、ＡｇＳｂＦ6、
ＡｇＰＦ6、ＡｇＡｓＦ6）等の通常フリーデルクラフツ
反応用触媒が用いられるが、ルイス酸が特に好ましい。
そして、触媒の使用量は原料のアシル化アニリンに対し
て０．５〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モル、より好
ましくは１．５〜２倍モルである。
【０００７】アシル化アニリンとジハロブタンは等モル
量の使用でよいが、どちらか一方を過剰に用いると好ま
しい結果がえられる。例えばアシル化アニリン１モルに
対しジハロブタンを０．５〜３モルの使用が好ましく、
さらには１．５〜２モルの使用がより好ましい。また、
溶媒としては、二硫化炭素、エーテル、ハロゲン化炭化
水素、ニトロアルカン等が用いられるが、特にハロゲン
化炭化水素が望ましい。反応温度は−７０〜５０℃の範
囲での加熱下、室温もしくは冷却下のいずれにしても可
能であるが、室温ないし冷却下での反応が好ましい。反
応時間は反応温度により影響をうけるが、０．５〜２０
時間で充分である。
量の使用でよいが、どちらか一方を過剰に用いると好ま
しい結果がえられる。例えばアシル化アニリン１モルに
対しジハロブタンを０．５〜３モルの使用が好ましく、
さらには１．５〜２モルの使用がより好ましい。また、
溶媒としては、二硫化炭素、エーテル、ハロゲン化炭化
水素、ニトロアルカン等が用いられるが、特にハロゲン
化炭化水素が望ましい。反応温度は−７０〜５０℃の範
囲での加熱下、室温もしくは冷却下のいずれにしても可
能であるが、室温ないし冷却下での反応が好ましい。反
応時間は反応温度により影響をうけるが、０．５〜２０
時間で充分である。
【０００８】工程（ｂ）におけるハロゲン化剤としては
三ハロゲン化リン、オキシハロゲン化リン、五ハロゲン
化リン、チオニルハライド等のハロゲン化剤が用いられ
るが、五塩化リンが特に好ましい。アルコールとしては
低級アルカノールが好ましく、工業的にはメタノールが
好都合である。反応温度としては、室温ないし冷却下が
採用されるが、冷却下での反応が好ましい。工程（ｃ）
の加水分解は塩基性条件下、室温ないし加熱条件下でお
こなわれるが、加熱すると速やかに進行する。
三ハロゲン化リン、オキシハロゲン化リン、五ハロゲン
化リン、チオニルハライド等のハロゲン化剤が用いられ
るが、五塩化リンが特に好ましい。アルコールとしては
低級アルカノールが好ましく、工業的にはメタノールが
好都合である。反応温度としては、室温ないし冷却下が
採用されるが、冷却下での反応が好ましい。工程（ｃ）
の加水分解は塩基性条件下、室温ないし加熱条件下でお
こなわれるが、加熱すると速やかに進行する。
【０００９】即ち、本発明の１例である４−［（５，
６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ
チル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸は
（ａ）アシル化アニリン誘導体（Ｉ）
６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ
チル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸は
（ａ）アシル化アニリン誘導体（Ｉ）
【化１３】 と１，４−ジハロブタン誘導体（II）
【化１４】 をフリーデルクラフツ反応に付して、式（III）
【化１５】 で示される二環式アミド化合物を得、（ｂ）（ａ）で得
られた化合物をテレフタル酸モノエステルハライド反応
せしめて式（IV）
られた化合物をテレフタル酸モノエステルハライド反応
せしめて式（IV）
【化１６】 として、（ｃ）（ｂ）に得られた化合物（IV）を脱エス
テル化反応に付すことにより得られる。
テル化反応に付すことにより得られる。
【００１０】前述した公知技術特開昭６１−７６４４０
に記載の方法によると５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルアミンを
出発原料としてこれにテレフタル酸モノメチルエステル
クロライドを反応させて目的化合物のメチルエステルを
得て、これをメタノール−水に溶解し、これに水酸化ナ
トリウムを加えて加水分解に付す。次いで、抽出分離法
により、得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶することにより目的化合物を得る。一方、本発明の合
成法によると加水分解後、すぐに塩酸を加え、析出する
結晶をメタノール系溶媒から再結晶して目的化合物を得
る。その為、公知技術のような抽出、留去等の繁雑な操
作が省略でき、相異なる数種の反応工程を同一反応容器
内で連続的に実施できる。また、再結晶溶媒が反応系と
同一溶媒系であるため操作が容易である。
に記載の方法によると５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルアミンを
出発原料としてこれにテレフタル酸モノメチルエステル
クロライドを反応させて目的化合物のメチルエステルを
得て、これをメタノール−水に溶解し、これに水酸化ナ
トリウムを加えて加水分解に付す。次いで、抽出分離法
により、得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶することにより目的化合物を得る。一方、本発明の合
成法によると加水分解後、すぐに塩酸を加え、析出する
結晶をメタノール系溶媒から再結晶して目的化合物を得
る。その為、公知技術のような抽出、留去等の繁雑な操
作が省略でき、相異なる数種の反応工程を同一反応容器
内で連続的に実施できる。また、再結晶溶媒が反応系と
同一溶媒系であるため操作が容易である。
【００１１】本発明において、メタノール系溶媒とは、
メタノールまたはメタノール−水の混合溶媒を意味し、
メタノール−水が好適に使用される。用いられる水の量
は、メタノールに対して０．５〜２倍量の使用が好まし
いが、メタノールと同量で用いられるのが最適である。
また、本発明化合物は、生理活性が特に強いため、密閉
系での操作が特に要求される。このような点からも、同
一容器内で簡便に操作が可能である本発明方法は、有利
であると言える。また、公知技術で出発原料として用い
られている５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，
８，８−テトラメチル−２−ナフチルアミンは多量に安
価に入手することは困難であり、一般にアミン類には血
液毒性のあるものが多い。
メタノールまたはメタノール−水の混合溶媒を意味し、
メタノール−水が好適に使用される。用いられる水の量
は、メタノールに対して０．５〜２倍量の使用が好まし
いが、メタノールと同量で用いられるのが最適である。
また、本発明化合物は、生理活性が特に強いため、密閉
系での操作が特に要求される。このような点からも、同
一容器内で簡便に操作が可能である本発明方法は、有利
であると言える。また、公知技術で出発原料として用い
られている５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，
８，８−テトラメチル−２−ナフチルアミンは多量に安
価に入手することは困難であり、一般にアミン類には血
液毒性のあるものが多い。
【００１２】しかし、本発明方法で出発原料として用い
られているアセトアニリドは多量に入手することがで
き、また取り扱いが安全である。また、本発明方法の１
例として示した実施例３で得られた化合物４−［（５，
６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ
チル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸と公
知技術の方法により得られた４−［（５，６，７，８−
テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ
フタレニル）カルバモイル］安息香酸のそれぞれの結晶
形のＸ線回折図（図５および図６）を読みとって以下の
表１および表２にそれぞれの結果を示す。
られているアセトアニリドは多量に入手することがで
き、また取り扱いが安全である。また、本発明方法の１
例として示した実施例３で得られた化合物４−［（５，
６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ
チル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸と公
知技術の方法により得られた４−［（５，６，７，８−
テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ
フタレニル）カルバモイル］安息香酸のそれぞれの結晶
形のＸ線回折図（図５および図６）を読みとって以下の
表１および表２にそれぞれの結果を示す。
【００１３】
【表1】
【００１４】
【表2】
【００１５】上述した結果より、それぞれの方法により
合成された結晶形は異なることが判明する。さらにこれ
らの結晶の性質を比較してみると、本発明方法によると
再結晶溶媒に使用したメタノールの目的化合物への残留
は５０ｐｐｍ以下であるが、公知技術によると再結晶溶
媒に使用した酢酸エチルの残留は１２００ｐｐｍ、ヘキ
サンは１９０ｐｐｍである。これは、最終産物への残留
溶媒の基準値が５０ｐｐｍ以下という厚生省の規定を遙
かに上回る値であり、該化合物が医薬品にも用いられる
という点からして、好ましいこととは言いがたい。また
それぞれの粒度を比較してみると、本発明方法では０．
２ｍｍ以下で均一であるが、公知技術によると１ｍｍ以
上であり不均一である。そのため、製剤化に際しては本
発明方法によると粉末化工程が省略でき、大変有利であ
る。以上により、本発明方法は簡単な操作で、安全に、
収率よく目的化合物を有利に合成する工業的に優れたも
のである。
合成された結晶形は異なることが判明する。さらにこれ
らの結晶の性質を比較してみると、本発明方法によると
再結晶溶媒に使用したメタノールの目的化合物への残留
は５０ｐｐｍ以下であるが、公知技術によると再結晶溶
媒に使用した酢酸エチルの残留は１２００ｐｐｍ、ヘキ
サンは１９０ｐｐｍである。これは、最終産物への残留
溶媒の基準値が５０ｐｐｍ以下という厚生省の規定を遙
かに上回る値であり、該化合物が医薬品にも用いられる
という点からして、好ましいこととは言いがたい。また
それぞれの粒度を比較してみると、本発明方法では０．
２ｍｍ以下で均一であるが、公知技術によると１ｍｍ以
上であり不均一である。そのため、製剤化に際しては本
発明方法によると粉末化工程が省略でき、大変有利であ
る。以上により、本発明方法は簡単な操作で、安全に、
収率よく目的化合物を有利に合成する工業的に優れたも
のである。
【００１６】
【実施例】以下に実施例を示して、本発明を更に詳しく
説明するが、これらは本発明を何ら制限するものではな
い。 実施例１−１２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン ２，５−ジメチル−２，５−ヘキサンジオール４８ｇ
（０．３２８モル）を濃塩酸４８０ｍｌに懸濁させ、室
温で１時間激しく撹拌した。析出晶を濾取した後ＣＨ2
Ｃｌ2１２０ｍｌに溶解、水洗、ＭｇＳＯ4で乾燥した
後、濃縮乾固して標記化合物４９．３ｇ（８２％）を得
た。ｍｐ６５〜６６℃ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ）：１．６３（１２Ｈ，ｓ，ＣＨ
3 ×４）、１．９７（４Ｈ，ｓ，ＣＨ2 ×２）
説明するが、これらは本発明を何ら制限するものではな
い。 実施例１−１２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン ２，５−ジメチル−２，５−ヘキサンジオール４８ｇ
（０．３２８モル）を濃塩酸４８０ｍｌに懸濁させ、室
温で１時間激しく撹拌した。析出晶を濾取した後ＣＨ2
Ｃｌ2１２０ｍｌに溶解、水洗、ＭｇＳＯ4で乾燥した
後、濃縮乾固して標記化合物４９．３ｇ（８２％）を得
た。ｍｐ６５〜６６℃ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ）：１．６３（１２Ｈ，ｓ，ＣＨ
3 ×４）、１．９７（４Ｈ，ｓ，ＣＨ2 ×２）
【００１７】１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，
４，４−テトラメチル−６−アセトアミノナフタレン アセトアニリド２０．２８ｇ（０．１５モル）を、ＣＨ
2Ｃｌ2１７０ｍｌに懸濁させ、液温−１５℃でＡｌＣｌ
3４２ｇ（０．１５×２．０モル）、次いで、２，５−
ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン４８．０７ｇ
（０．１５×１．７５モル）を加え、同温度で２時間撹
拌した。この反応液を氷水７００ｍｌへ注ぎ、ＣＨ2Ｃ
ｌ2層を分離した後、水層をＣＨ2Ｃｌ2１００ｍｌで抽
出した。ＣＨ2Ｃｌ2層を合わせ、水洗、芒硝乾燥後、濃
縮乾固して残渣６１．４ｇを得た。この残渣にｎ−ヘキ
サン１１０ｍｌを加え一夜冷蔵庫で放置した。析出する
結晶２９ｇ（７８％）をエタノール−水から再結晶し、
ｍｐ．１１６−１１８℃の標記化合物２５ｇ（６７％）
を得た。 ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3）：１．２７（１２Ｈ，ｓ，ＣＨ3
×４）、１．６８（４Ｈ，ｓ，ＣＨ2 ×２）、２．１３
（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ3）、７．１５−７．４５（３
Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．６９（１Ｈ，ｂ
ｒｏａｄ−ｓ，ＮＨ） 次いで、異なる反応条件で実施例１−１と同様の反応を
行ない、表３に示す結果（実施例１−２〜−１４）を得
た。
４，４−テトラメチル−６−アセトアミノナフタレン アセトアニリド２０．２８ｇ（０．１５モル）を、ＣＨ
2Ｃｌ2１７０ｍｌに懸濁させ、液温−１５℃でＡｌＣｌ
3４２ｇ（０．１５×２．０モル）、次いで、２，５−
ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン４８．０７ｇ
（０．１５×１．７５モル）を加え、同温度で２時間撹
拌した。この反応液を氷水７００ｍｌへ注ぎ、ＣＨ2Ｃ
ｌ2層を分離した後、水層をＣＨ2Ｃｌ2１００ｍｌで抽
出した。ＣＨ2Ｃｌ2層を合わせ、水洗、芒硝乾燥後、濃
縮乾固して残渣６１．４ｇを得た。この残渣にｎ−ヘキ
サン１１０ｍｌを加え一夜冷蔵庫で放置した。析出する
結晶２９ｇ（７８％）をエタノール−水から再結晶し、
ｍｐ．１１６−１１８℃の標記化合物２５ｇ（６７％）
を得た。 ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3）：１．２７（１２Ｈ，ｓ，ＣＨ3
×４）、１．６８（４Ｈ，ｓ，ＣＨ2 ×２）、２．１３
（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ3）、７．１５−７．４５（３
Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．６９（１Ｈ，ｂ
ｒｏａｄ−ｓ，ＮＨ） 次いで、異なる反応条件で実施例１−１と同様の反応を
行ない、表３に示す結果（実施例１−２〜−１４）を得
た。
【００１８】
【表３】
【００１９】実施例２ メチル ４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバ
モイル］ベンゾエート １，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テト
ラメチル−６−アセトアミノナフタレン１２５ｇ（０．
５１モル）をＣＨ2Ｃｌ2６２５ｍｌに溶解した後、窒素
気流下、−２５℃でジメチルアニリン２０６ｍｌ、次い
で五塩化リン１１６．６ｇ（０．５１×１．１モル）を
加えて同温度で１．５時間攪拌した。この反応液にメタ
ノール２．０６リットルを滴下した後、冷却槽を除き２
時間攪拌を続けた（−２５℃〜室温）。更に、この反応
液を−２５℃に冷却した後、ジメチルアニリン３０６ｍ
ｌ、次いでテレフタル酸モノメチルエステルクロライド
１０１．１ｇ（１．０１×０．５１）を加えて−２０〜
−３０℃で１時間攪拌した。反応終了後、冷１規定塩酸
２．６リットルへ注ぎ、ＣＨ2ＣＨ2１．３リットルで抽
出した。ＣＨ2Ｃｌ2層を１規定塩酸２．６リットル、水
４リットル、５％重曹水および水４リットルで順次洗浄
し、芒硝乾燥後濃縮乾固した。残渣にメタノール７４０
ｍｌを加えて一夜放置すると標記化合物１５１ｇ（８１
％）が得られた。
５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバ
モイル］ベンゾエート １，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テト
ラメチル−６−アセトアミノナフタレン１２５ｇ（０．
５１モル）をＣＨ2Ｃｌ2６２５ｍｌに溶解した後、窒素
気流下、−２５℃でジメチルアニリン２０６ｍｌ、次い
で五塩化リン１１６．６ｇ（０．５１×１．１モル）を
加えて同温度で１．５時間攪拌した。この反応液にメタ
ノール２．０６リットルを滴下した後、冷却槽を除き２
時間攪拌を続けた（−２５℃〜室温）。更に、この反応
液を−２５℃に冷却した後、ジメチルアニリン３０６ｍ
ｌ、次いでテレフタル酸モノメチルエステルクロライド
１０１．１ｇ（１．０１×０．５１）を加えて−２０〜
−３０℃で１時間攪拌した。反応終了後、冷１規定塩酸
２．６リットルへ注ぎ、ＣＨ2ＣＨ2１．３リットルで抽
出した。ＣＨ2Ｃｌ2層を１規定塩酸２．６リットル、水
４リットル、５％重曹水および水４リットルで順次洗浄
し、芒硝乾燥後濃縮乾固した。残渣にメタノール７４０
ｍｌを加えて一夜放置すると標記化合物１５１ｇ（８１
％）が得られた。
【００２０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２９（６
Ｈ，ｓ，ＣＨ3×２）；１．３１（６Ｈ，ｓ，ＣＨ3×
２）；１．７２（４Ｈ，ｓ，ＣＨ2×２）；３．９５
（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ3 ）；７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．４６（１Ｈ，ｄ
−ｄ，Ｊ＝２および８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；
７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ）；８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔ
ｉｃ Ｈ）；８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏ
ｍａｔｉｃ Ｈ）
Ｈ，ｓ，ＣＨ3×２）；１．３１（６Ｈ，ｓ，ＣＨ3×
２）；１．７２（４Ｈ，ｓ，ＣＨ2×２）；３．９５
（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ3 ）；７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．４６（１Ｈ，ｄ
−ｄ，Ｊ＝２および８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；
７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ）；８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔ
ｉｃ Ｈ）；８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏ
ｍａｔｉｃ Ｈ）
【００２１】実施例３ ４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，
８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］
安息香酸 メチル４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバ
モイル］ベンゾエート４０ｇ（０．１０９４モル）をメ
タノール４００ｍｌに懸濁させ、カ性ソーダ１３．１ｇ
（０．１０９４×３モル）を水２００ｍｌ溶解した溶液
を加え、煮沸還流下に１時間攪拌した。反応液を水冷し
た後、２規定塩酸を加えてｐＨ２〜３とすると結晶性の
目的化合物が析出した。これをメタノール−水（１：
１）から再結晶して、純粋な標記化合物３５．４ｇ（９
２％）を得た。
８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］
安息香酸 メチル４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバ
モイル］ベンゾエート４０ｇ（０．１０９４モル）をメ
タノール４００ｍｌに懸濁させ、カ性ソーダ１３．１ｇ
（０．１０９４×３モル）を水２００ｍｌ溶解した溶液
を加え、煮沸還流下に１時間攪拌した。反応液を水冷し
た後、２規定塩酸を加えてｐＨ２〜３とすると結晶性の
目的化合物が析出した。これをメタノール−水（１：
１）から再結晶して、純粋な標記化合物３５．４ｇ（９
２％）を得た。
【００２２】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ-1：３３００，１
７００，１６４５，１６１０，１２７０，５３５ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１．２４（１２Ｈ，ｓ，
ＣＨ3×４）；１．６７（４Ｈ，ｓ，ＣＨ2 ×２）；
７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ）；８．０８（４Ｈ，ｓ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；
１０．２７（１Ｈ，ｓ）
７００，１６４５，１６１０，１２７０，５３５ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１．２４（１２Ｈ，ｓ，
ＣＨ3×４）；１．６７（４Ｈ，ｓ，ＣＨ2 ×２）；
７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ）；８．０８（４Ｈ，ｓ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；
１０．２７（１Ｈ，ｓ）
【図１】本発明の製造方法に従って、合成された目的化
合物４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，
８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイ
ル］安息香酸のＩＲスペクトル図（Ｎｕｊｏｌ）。
合物４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，
８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイ
ル］安息香酸のＩＲスペクトル図（Ｎｕｊｏｌ）。
【図２】公知技術によって合成された４−［（５，６，
７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル
−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸のＩＲス
ペクトル図（Ｎｕｊｏｌ）。
７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル
−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸のＩＲス
ペクトル図（Ｎｕｊｏｌ）。
【図３】本発明の製造方法に従って、合成された目的化
合物の熱分解図で、１９３℃で融解している。
合物の熱分解図で、１９３℃で融解している。
【図４】公知技術の製造方法に従って、合成された目的
化合物の熱分解図で、２３３℃で融解している。図３、
図４から明らかなように本発明の合成法によっで合成さ
れた目的化合物と公知技術の合成法によるものでは、異
なった物性を有する化合物が得られることが明らかであ
る。
化合物の熱分解図で、２３３℃で融解している。図３、
図４から明らかなように本発明の合成法によっで合成さ
れた目的化合物と公知技術の合成法によるものでは、異
なった物性を有する化合物が得られることが明らかであ
る。
【図５】本発明の製造方法に従って、合成された目的化
合物の粉末Ｘ線回折図。（ＣｕＫα，４０ｋＶ，４０ｍ
Ａ）
合物の粉末Ｘ線回折図。（ＣｕＫα，４０ｋＶ，４０ｍ
Ａ）
【図６】公知技術の製造方法に従って、合成された目的
化合物の粉末Ｘ線回折図。（ＣｕＫα，４０ｋＶ，４０
ｍＡ） 図５および図６から、それぞれ別の合成法により、得ら
れた目的化合物は結晶形がことなることが判明する。
化合物の粉末Ｘ線回折図。（ＣｕＫα，４０ｋＶ，４０
ｍＡ） 図５および図６から、それぞれ別の合成法により、得ら
れた目的化合物は結晶形がことなることが判明する。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−76440（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−295556（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−74353（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 231/12 C07C 233/65 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（III） 【化１】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基を意味し、Ｒ2は水素原子
を意味し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々メチル基を意
味し、Ｒ7は水素原子を意味する。）で示される二環式
アミド化合物。 - 【請求項２】 （ａ）一般式（III） 【化２】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基を意味し、Ｒ2は水素原子
を意味し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々メチル基を意
味し、Ｒ7は水素原子を意味する。）で示される二環式
アミド化合物をテレフタル酸モノエステルハライドと反
応せしめて一般式（IV）で示される化合物 【化３】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ
前記と同意義を有し、Ｒ8は低級アルキル基、Ｒ9は水素
原子を意味する。）とし、 （ｂ）工程（ａ）で得られた化合物（IV）を脱エステル
化反応に付すことを特徴とする一般式（Ｖ） 【化４】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9はそ
れぞれ前記と同意義を有する。）で示される安息香酸誘
導体の製造法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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| JP2-71433 | 1990-03-20 | ||
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|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=13460393
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3505852A Expired - Lifetime JP3001632B2 (ja) | 1990-03-20 | 1991-03-15 | 安息香酸誘導体の新規製造法 |
| JP11203717A Expired - Lifetime JP3076569B2 (ja) | 1990-03-20 | 1999-07-16 | 安息香酸誘導体の新規製造法 |
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|---|---|---|---|
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| US5534641A (en) | 1994-12-29 | 1996-07-09 | Allergan | Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US5648514A (en) | 1994-12-29 | 1997-07-15 | Allergan | Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity |
| US5917082A (en) | 1995-06-06 | 1999-06-29 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
| US5675033A (en) | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Allergan | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
| US5952345A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-14 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US6008204A (en) | 1995-09-01 | 1999-12-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US5958954A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US6218128B1 (en) | 1997-09-12 | 2001-04-17 | Allergan Sales, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
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| US5675024A (en) | 1995-11-22 | 1997-10-07 | Allergan | Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity |
| US5741896A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Allergan | O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US6555690B2 (en) | 1996-06-21 | 2003-04-29 | Allergan, Inc. | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5763635A (en) | 1996-06-21 | 1998-06-09 | Allergan | Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5773594A (en) | 1996-06-21 | 1998-06-30 | Allergan | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5728846A (en) | 1996-12-12 | 1998-03-17 | Allergan | Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives |
| US6037488A (en) | 1997-04-19 | 2000-03-14 | Allergan Sales, Inc. | Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US5919970A (en) | 1997-04-24 | 1999-07-06 | Allergan Sales, Inc. | Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
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