NO300206B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzosyrederivater, samt bisykliske amidforbindelser - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzosyrederivater, samt bisykliske amidforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO300206B1
NO300206B1 NO914519A NO914519A NO300206B1 NO 300206 B1 NO300206 B1 NO 300206B1 NO 914519 A NO914519 A NO 914519A NO 914519 A NO914519 A NO 914519A NO 300206 B1 NO300206 B1 NO 300206B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
lower alkyl
benzoic acid
general formula
formula
Prior art date
Application number
NO914519A
Other languages
English (en)
Other versions
NO914519L (no
NO914519D0 (no
Inventor
Yoshinori Hamada
Isamu Yamada
Masaaki Uenaka
Teruo Sakata
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of NO914519D0 publication Critical patent/NO914519D0/no
Publication of NO914519L publication Critical patent/NO914519L/no
Publication of NO300206B1 publication Critical patent/NO300206B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et benzosyrederivat.
Videre vedrører den foreliggende oppfinnelse en bisyklisk amidforbindelse.
Disse og andre trekk ved den foreliggende oppfinnelse fremgår av de etterfølgende krav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med en retinoid aktivitet og som er gunstig for fremstilling av en slik forbindelse i industriell målestokk.
Ved omkrystallisering av en ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstillbar forbindelse kan det oppnås en ny krystallform av 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbamoyl]benzosyre som er nyttig som et medikament.
Forbindelsen som oppnås ved den foreliggende oppfinnelse ble tidligere fremstilt ved å la tetrahydronaftylamin-derivat reagere med monoestertereftalsyre og deretter gjennomføre en avestring (Japansk patentpublikasjon nr. 61-7 6440). Denne metode er imidlertid ugunstig for fremstilling av angjeldende forbindelse i industriell målestokk, på grunn av at utgangs-aminderivatet ikke er lett tilgjengelig, dette aminderivat er giftig for menneskekroppen og flere kompliserte trinn er nødvendig. Det kan videre i enkelte tilfeller være vanskelig å påstå at forbindelsen oppnådd ved denne metode er egnet for medisinske formål.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av angjeldende forbindelser fordelaktig ved en enkel prosedyre, med høy renhet og utbytte fra utgangsmaterial som er lett tilgjengelig i industriell målestokk, billig og ikke skadelig for menneskekroppen.
Oppfinnelsen tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av et benzosyrederivat med den generelle formel
(V) :
hvori R<2>, R<7> og R<9> uavhengig er hydrogen eller lavere alkyl og R<3>, R<4>, R<5> og R<6> uavhengig er lavere alkyl, som er kjennetegnet ved
(a) acylanilinderivatet med den generelle formel (I):
hvori R<1> er lavere alkyl eller aryl og R<2> har den ovennevnte betydning, og 1,4-butyldihalid-derivatet (II): hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5, R<6> og R<7> har den ovennevnte betydning; (b) forbindelsen (III) oppnådd i trinn (a) omsettes med et monoestertereftalsyre-halid til å danne en forbindelse med den generelle formel (IV): hvori R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7> og R<9> har den ovennevnte betydning og R<8> er lavere alkyl; og (c) forbindelsen (IV) oppnådd i trinn (b) underkastes en avestringsreaksjon til å gi forbindelsen med den generelle formel (V).
I trinn (a) i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen underkastes acylanilinderivatet (I) og 1,4-butyldihalid-derivatet (II) Friedel-Crafts reaksjon i et inert løsningsmiddel i nærvær av en Friedel-Crafts katalysator for oppnåelse av en ny bisyklisk amidforbindelse med den generelle formel (III).
I trinn (b) i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan den således oppnådde bisykliske amidforbindelse (III) omsettes med et halogenerende middel og en alkohol i rekkefølge, og underkastes acylbyttereaksjon med monoestertereftalsyre-halid slik at det oppnås en amidforbindelse med den generelle formel (IV).
I trinn (c) i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen hydrolyseres amidforbindelsen (IV).
Videre tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en bisyklisk amidforbindelse, som er kjennetegnet ved at den har den generelle formel (III):
hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4, R<5>, R<6> og R7 har de ovennevnte betydninger.
Ved den foreliggende oppfinnelse refererer betegnelsen "lavere alkyl" til alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer, og som eksempler på slike nevnes metyl, etyl, i-propyl, butyl, i-butyl, t-butyl og lignende.
Betegnelsen "aryl" refererer til en fenylgruppe, en substi-tuert fenylgruppe eller lignende. Substituenten som erstatter hydrogenet i en fenylring kan være hvilke som helst av de substituenter som er inaktive overfor reaksjonen, og eksempler på slike er lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl, nitro, halogen og lignende.
Som Friedel-Crafts katalysator anvendt i trinn (a) kan konvensjonelle katalysatorer for Friedel-Crafts reaksjon anvendes, som for eksempel Lewis-syrer (f.eks. A1C13, AlBr3, ZnCl2, ZnCl4, ZnBr2, ZnBr4, BF3 og en solvatisering derav med en eter, SnCl4, SnBr4, TiCl4 og TiBr4) , protonsyrer (som f.eks. svovelsyre, vannfri fluorsyre, fosforsyre, poly-fosforsyre, perklorsyre, klorsulfonsyre, fluorsulfonsyre, organiske sulfonsyrer, trifluoreddiksyre, kloreddiksyre og lignende) og kationbytter-harpikser, metallkationdannende middel (f.eks. AgCl04, AgBF4, AgP04, AgSbF6, AgPF6 og AgAsF6) . Spesielt foretrukket er Lewis-syrer. Den molare mengde av katalysatorer som anvendes er 0,5 til 5 ganger, foretrukket 1 til 3 ganger og mest foretrukket 1,5 til 2 ganger den molare mengde av acylert anilin som anvendes som et utgangsmaterial.
Selv om acylert anilin kan anvendes i en molar mengde ekvivalent med mengden av butyldihalid, kan foretrukne resultater oppnås når en av de to forbindelser anvendes i en overskuddsmengde i forhold til den andre. For eksempel blir butyldihalid foretrukket anvendt i en mengde på 0,5 til 3 mol og mer foretrukket 1,5 til 2 mol pr. 1 mol acylert anilin.
Som løsningsmiddel kan karbondisulfid, etere, halogenerte hydrokarboner, nitroalkaner eller lignende anvendes idet halogenerte hydrokarboner er særlig foretrukket.
Reaksjonen kan gjennomføres ved romtemperatur eller under oppvarmende eller avkjølende betingelser ved en temperatur fra -70°C til 50°C. Foretrukket utføres reaksjonen ved romtemperatur eller under avkjølende betingelser.
Reaksjonstiden er i området 0,5 til 2 0 timer, selv om den avhenger av reaksjonstemperaturen.
Eksempler på det halogenerende middel som kan anvendes i trinn (b) inkluderer fosfortrihalider, fosforoksyhalider, fosforpentahalider, tionylhalider og lignende. Spesielt foretrukket er fosforpentaklorid. Som alkohol foretrekkes lavere alkanoler og metanol er gunstig for bruk ved fremstilling i en industriell målestokk.
Som reaksjonstemperatur anvendes romtemperatur eller reaksjonen gjennomføres under avkjølende betingelser. Foretrukket skjer reaksjonen under avkjølende betingelser.
Hydrolysen i trinn (c) kan gjennomføres under basiske betingelser ved romtemperatur eller under oppvarmende betingelser. Ved oppvarming kan reaksjonen foregå hurtig.
Med andre ord kan 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naf tyl) karbamoyl] benzosyre ved en utførelsesform av oppfinnelsen oppnås ved trinnene med:
(a) det acylerte anilinderivat (I'):
og 1,4-butyldihalid-derivatet (II'): underkastes Friedel-Crafts reaksjon til å gi den bisykliske amidforbindelse med.formel (III'): (b) forbindelsen oppnådd i trinn (a) omsettes med monoester-teref talsyre-halid til å danne forbindelsen med formel (IV): (c) forbindelsen (IV) oppnådd i trinn (b) underkastes avestring.
I henhold til metoden beskrevet i den tidligere nevnte litteraturhenvisning, Japansk patentpublikasjon nr. 61-76440, blir 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftylamin som et utgangsmaterial omsatt med monometyltereftalsyreklorid til å danne metylesteren av den tilsiktede forbindelse som så oppløses i en blanding av metanol og vann, og den resulterende oppløsning underkastes hydrolyse ved tilsetning av en vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Deretter blir krystaller oppnådd ved ekstraksjon omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan til å gi tilsiktede forbindelse.
På den annen side, ved syntesefremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse, blir saltsyre tilsatt umiddel-bart etter hydrolysen, og utfelte krystaller omkrystalliseres fra et løsningsmiddel av metanoltype for å gi den tilsiktede forbindelse. Av denne grunn kan kompliserte prosedyrer som ekstraksjon og fjernelse ved avdamping som var nødvendig ved den tidligere kjente fremgangsmåte utelates, og det er derfor mulig i rekkefølge å gjennomføre flere forskjellige trinn i den samme reaksjonsbeholder. Videre er prosedyren enkel på grunn av at løsningsmidlet for omkrystallisasjon er av samme løsningsmiddeltype som det som anvendes ved reaksjonen.
Ved den foreliggende oppfinnelse refererer betegnelsen "løsningsmiddel av metanoltype" til metanol eller et blandet løsningsmiddel av metanol og vann som foretrukket anvendes. Mengden av vann som anvendes er foretrukket 0,5 til 2 ganger mengden av metanol og det er mest foretrukket at vann anvendes i samme mengde som metanol.
Den innledningsvis nevnte krystallform av 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbamoyl]benzosyre som kan oppnås ved omkrystallisering av den ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstillbare forbindelse har en ytterst høy fysiologisk aktivitet, og det er derfor særlig nødvendig med behandling i et lukket system. Fra et slikt synspunkt kan fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen sies å være fordelaktig ved at prosedyren foregår enkelt i den samme beholder.
Det er vanskelig å oppnå 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftylamin i større mengder til en lav pris, jevnfør at dette amin er blitt anvendt som et utgangsmaterial ved den tidligere kjente metode, og videre nevnes at mange aminer er hemotoksiske.
I motsetning til dette er acetanilid anvendt som et utgangsmaterial ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen tilgjengelig i store mengder og kan håndteres sikkert.
Data for røntgen-diffraksjonsmønstrene- (fig. 5 og 6) av 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbamoyl]-benzosyrekrystaller oppnådd i eksempel 3 beskrevet i det følgende som en utførelsesform av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen og oppnådd ved hjelp av den tidligere kjente metode er vist i henholdsvis tabellene 1 og 2.
Fra disse resultater finnes det at krystallene syntetisert ved hjelp av de respektive metoder har forskjellige krystallformer. Når egenskapene av disse krystaller sammenlignes med hverandre, finnes det at mengden av metanol som er tilbake i krystallene av den tilsiktede forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen, som har vært anvendt som et løsningsmiddel for omkrystallisasjonen, er 50 ppm eller derunder, mens mengdene av etylacetat og heksan som er tilbake i krystallene av de tilsiktede forbindelser fremstilt i henhold til den tidligere kjente metode, som har vært anvendt som løsningsmidler for omkrystallisasjon, er henholdsvis 1200 ppm og 190 ppm. De siste to verdier er langt utenfor det krav som er etablert av det japanske Welfare Ministry ved at mengden av løsningsmidler tilbake i sluttproduktene ikke skal være mer enn den standard verdi på 50 ppm. Fra det synspunkt at den ovennevnte forbindelse også anvendes som et medikament, kan det vanskelig sies at denne situasjon er gunstig.
Videre, når kornstørrelsene av de respektive krystaller sammenlignes med hverandre, finnes det at krystallene oppnådd ved fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse har ensartet kornstørrelse på 0,2 mm eller mindre, mens krystallene i henhold til den tidligere kjente metode har en ikke-ensartet kornstørrelse på 1 mm eller mer. Av denne grunn er det i samsvar med fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse ikke noe behov for å anvende noe pulverisasjonstrinn ved fremstillingen av preparatene og dette er ytterst fordelaktig.
Som beskrevet i det foregående er fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse en utmerket metode for industriell anvendelse, hvor den tilsiktede forbindelse fordelaktig kan syntetiseres ved hjelp av en enkel og sikker prosedyre med høyt utbytte.
Kort beskrivelse av figurene.
Fig. 1 er et diagram som viser IR-spektrum av 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbamoyl]benzosyre som er den tilsiktede forbindelse som syntetiseres i samsvar med fremstillingsmetoden i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Dette IR-spektrum ble oppnådd ved bruk av Nujol. Fig. 2 er et diagram som viser IR-spektrum av 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbamoyl]benzosyre som ble syntetisert ved hjelp av den tidligere kjente metode. Dette IR-spektrum ble oppnådd ved bruk av Nujol. Fig. 3 er et diagram som viser den termiske spaltning av angjeldende forbindelse syntetisert i samsvar med produksjonsmetoden i samsvar med oppfinnelsen. Denne forbindelse smelter ved 193°C. Fig. 4 er et diagram som viser den termiske spaltning av angjeldende forbindelse syntetisert i henhold til den tidligere kjente metode. Denne forbindelse smelter ved 233°C.
Som det kan sees fra fig. 3 og 4, har den tilsiktede forbindelse syntetisert ved hjelp av syntesemetoden i samsvar med oppfinnelsen egenskaper som er forskjellige fra egenskapene av forbindelsen syntetisert ved hjelp av syntesemetoden kjent fra tidligere. Fig. 5 er et diagram som viser røntgen-diffraksjonsmønster av angjeldende forbindelse syntetisert i henhold til produksjonsmetoden i samsvar med oppfinnelsen (CuKCC, 40 KV og 40 mA). Fig. 6 er et diagram som viser røtgenpulver-diffraksjons-mønsteret av den tiltenkte forbindelse syntetisert ved hjelp av produksjonsmetoden kjent fra tidligere (CuKa, 40 KV og 40 mA).
Fra fig. 5 og 6 finnes det at de tilsiktede forbindelser oppnådd ved hjelp av de forskjellige syntesemetoder har de respektive distinkte krystallformer.
Oppfinnelsen skal ytterligere illustreres ved hjelp av de etterfølgende eksempler.
Eksempler
Eksempel 1. 1
2, 5- diklor- 2, 5- dimetylheksan
Først ble 48 g (0,32 8 mol) 2,5-dimetyl-2,5-heksandiol suspendert i 48 0 ml konsentrert saltsyre og suspensjonen ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter fjernelse av de utfelte krystaller ved filtrering ble disse krystaller oppløst i 120 ml CH2C12. Denne oppløsning ble vasket med vann, tørket over MgS04 og deretter inndampet til tørrhet og resulterte i 49,3 g (82 %) av den ovennevnte forbindelse. Smp. 65-66°C.
NMR5 (CDC13): 1,63 (12H, s, CH3 x 4) og 1,97 (4H, s, CH2 x 2) .
1, 2, 3, 4- tetrahydro- l, 1, 4, 4- tetrametyl- 6- acetaminonaftalen Først ble 20,28 g (0,15 mol) acetanilid suspendert i 170 ml CH2C12. Til denne suspensjon ble det tilsatt 42 g (0,15 x 2,0 mol) AICI3 og 48,07 g (0,15 x 1,75 mol) 2,5-diklor-2,5-dimetylheksan i den nevnte rekkefølge ved -15°C og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i 700 ml isblandet vann. Etter fjernelse av CH2Cl2-laget ble det vandige lag ekstrahert med 100 ml CH2C12, deretter ble det resulterende CH2Cl2-lag blandet med det ovennevnte CH2Cl2-lag. Den kombinerte
oppløsning ble vasket med vann, tørket over MgS04 og deretter inndampet til tørrhet og resulterte i 61,4 g rest. Til denne rest ble det tilsatt 110 ml n-heksan og oppløsningen fikk stå over natten i et kjøleskap. Deretter ble 2 9 g (78 %) av de
utfelte krystaller omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann og resulterte i 25 g (67 %) av den ovennevnte forbindelse med et smeltepunkt på 116° til 118°C.
NMR5 (CDCI3): 1,27 (12H, s, CH3 x 4), 1,68 (4H, s, CH2 x 2), 2,13 (3H, s, COCH3), 7,15 - 7,45 (3H, m, aromatisk H) og 7,69 (1H, bred-s, NH).
Eksempler 1, 2 til 1, 14
De samme reaksjoner som beskrevet i eksempel 1,1 ble gjennomført under forskjellige reaksjonsbetingelser og resultatene vist i tabell 3 ble oppnådd som eksempler 1,2 til 1,14.
Eksempel 2
Metvl- 4- r( 5, 6, 7, 8- tetrahvdro- 5, 5, 8, 8- tetrametvl- 2- naftyl) kar-bamoyl ] benzoat
Først ble 125 g (0,51 mol) 1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyl-6-acetaminonaftalen oppløst i 625 ml CH2C12. Til denne oppløsning ble 206 ml dimetylanilin og 116,6 g (0,51 x 1,1 mol) fosforpentaklorid tilsatt i den nevnte rekkefølge ved -25°C under nitrogenatmosfære og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1,5 time. Til denne reaksjonsblanding ble det dråpevis tilsatt 2,06 1 metanol, hvoretter kjølebadet ble fjernet og omrøring av blandingen ble fortsatt i 2 timer (ved -25°C til romtemperatur). Videre ble denne reaksjonsblanding avkjølt til -2 5°C og 306 ml dimetylanilin og 101,1 g (1,01 x 0,51 mol) tereftalsyreklorid ble tilsatt dertil i den nevnte rekkefølge. Blandingen ble omrørt ved - 20°C til -30°C i 1 time. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen helt ut i 2,6 1 avkjølt IN saltsyre og blandingen ble ekstrahert med 1,3 1 CH2C12. CH2Cl2-laget ble vasket med 2,6 1 IN saltsyre, 4 1 vann, 5 % vandig oppløsning av natriumbikarbonat og 4 1 vann i den nevnte rekkefølge. Etter tørking over MgS04 ble oppløsningen inndampet til tørrhet. Til denne rest ble det tilsatt 740 ml metanol og blandingen fikk stå over natten og resulterte i 151 g (81 %) av den ovenfor beskrevne forbindelse.
NMR (CDC13)8: 1,29 (6H, s, CH3 x 2); 1,31 (6H, s, CH3 x 2); 1,72 (4H, s, CH2 x 2); 3,95 (3H, s, COCH3); 7,29 (1H, d, J = 8 Hz, aromatisk H); 7,46 (1H, d-d, J = 2 og 8 Hz, aromatisk H); 7,64 (1H, d, J = 2 Hz, aromatisk H); 8,00 (2H, d, J = 8 Hz, aromatisk H) ; og 8,13 (2 H, d, J = 8 Hz, aromatisk H) .
Eksempel 3
4- r( 5, 6, 7, 8- tetrahvdro- 5, 5, 8, 8- tetrametvl- 2- naftvi) karbamo-yl ] benzosyre.
Først ble 40 g (0,1094 mol) metyl-4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbamoyl]benzoat suspendert i 400 ml metanol. Til denne suspensjon ble tilsatt en oppløsning av 13,1 g (0,1094 x 3 mol) natriumhydroksyd i 200 ml vann og blandingen ble omrørt i 1 time under tilbake-løpskoking. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med vann og pH ble innstilt ved tilsetning av 2N saltsyre hvorved krystaller av den tilsiktede forbindelse ble utfelt. Disse krystaller ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av metanol og vann og ga 35,4 g (92 %) av angjeldende forbindelse i ren form.
IR (Nujol) cm-<1>: 3300, 1700, 1645, 1610, 1270, 535
NMR (d6DMSO)5: 1,24 (12H, s, CH3 x 4); 1,67 (4H, s, CH2 x 2); 7,30 (1H, d, J = Hz, aromatisk H); 8,08 (4H, s, aromatisk H); og 10,27 (1H, s).

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et benzosyrederivat med den generelle formel (V): hvori R2, R7 og R<9> uavhengig er hydrogen eller lavere alkyl og R3, R<4>, R<5> og R<6> uavhengig er lavere alkyl, karakterisert ved(a) acylanilinderivatet med den generelle formel (I): hvori R<1> er lavere alkyl eller aryl og R<2> har den ovennevnte betydning, og 1,4-butyldihalid-derivatet (II): hvori R<3>, R<4>, R<5>, R6 og R<7> har den ovennevnte betydning, og X er halogen, underkastes Friedel-Crafts reaksjon til å gi en bisyklisk amidforbindelse med den generelle formel (III): hvori R<1>, R<2>, R3, R4, R5, R6 og R<7> har den ovennevnte betydning; (b) forbindelsen (III) oppnådd i trinn (a) omsettes med et monoestertereftalsyre-halid til å danne en forbindelse med den generelle formel (IV): hvori R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6, R<7> og R<9> har den ovennevnte betydning og R<8> er lavere alkyl; og (c) forbindelsen (IV) oppnådd i trinn (b) underkastes en avestringsreaksjon til å gi forbindelsen med den generelle formel (V).
2. Bisyklisk amidforbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel (III): hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6> og R<7> har de i krav 1 angitte betydninger.
NO914519A 1990-03-20 1991-11-19 Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzosyrederivater, samt bisykliske amidforbindelser NO300206B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7143390 1990-03-20
PCT/JP1991/000350 WO1991014673A1 (en) 1990-03-20 1991-03-15 Novel process for producing benzoic acid derivative

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO914519D0 NO914519D0 (no) 1991-11-19
NO914519L NO914519L (no) 1992-01-07
NO300206B1 true NO300206B1 (no) 1997-04-28

Family

ID=13460393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO914519A NO300206B1 (no) 1990-03-20 1991-11-19 Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzosyrederivater, samt bisykliske amidforbindelser

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5214202A (no)
EP (1) EP0478787B1 (no)
JP (2) JP3001632B2 (no)
KR (1) KR960014911B1 (no)
AT (1) ATE115946T1 (no)
AU (1) AU628732B2 (no)
DE (1) DE69106098T2 (no)
DK (1) DK0478787T3 (no)
ES (1) ES2069285T3 (no)
FI (1) FI915445A0 (no)
GR (1) GR3015138T3 (no)
HU (2) HU210300B (no)
NO (1) NO300206B1 (no)
WO (1) WO1991014673A1 (no)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5776699A (en) * 1995-09-01 1998-07-07 Allergan, Inc. Method of identifying negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5763635A (en) 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
DE60143166D1 (de) 2000-09-01 2010-11-11 Toko Pharmaceutical Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung von kristallen von benzoesäure-derivaten
US6620963B1 (en) 2002-09-19 2003-09-16 Allergan, Inc. TRICYCLO[6.2.202,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-CARBONYLAMINO-PHENYL AND TRICYCLO[6.2.202,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-CARBONYLAMINO-HETEROARYL AND RELATED COMPOUNDS HAVING RARα RECEPTOR SELECTIVE BIOLOGICAL ACTIVITY
US6727277B1 (en) 2002-11-12 2004-04-27 Kansas State University Research Foundation Compounds affecting cholesterol absorption
CN101200435B (zh) * 2006-12-12 2011-12-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 他米巴罗汀ⅱ型结晶的制备方法
WO2008120711A1 (ja) 2007-03-30 2008-10-09 Tmrc Co., Ltd. タミバロテンカプセル剤
WO2009114966A1 (zh) * 2008-03-19 2009-09-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 他米巴罗汀ii型结晶的制备方法
CN101665449B (zh) * 2009-09-24 2012-12-12 山东大学 他米巴罗汀的水溶性前药及其制备方法与应用
CN102633673A (zh) * 2012-03-30 2012-08-15 上海共价化学科技有限公司 他米巴罗汀的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2500157C2 (de) * 1975-01-03 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US4227014A (en) * 1978-02-27 1980-10-07 American Cyanamid Company 4-[(Cycloalkyl or cycloalkenyl substituted)amino, alkylamino or alkenylamino]benzoic acids and salts thereof
DK214679A (da) * 1978-06-09 1979-12-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Terephthalsyremonoamid derivater fremgangsmaade til deres fremstilling samt antiallergiske midler indeholdende disse
JPS6176440A (ja) * 1984-09-19 1986-04-18 Koichi Shiyudo 安息香酸誘導体
US4808631A (en) * 1986-11-07 1989-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic acid derivatives
US4989090A (en) * 1989-04-05 1991-01-29 Yves C. Faroudja Television scan line doubler including temporal median filter

Also Published As

Publication number Publication date
NO914519L (no) 1992-01-07
HU208417B (en) 1993-10-28
KR960014911B1 (ko) 1996-10-21
HUT61272A (en) 1992-12-28
EP0478787A1 (en) 1992-04-08
HU913801D0 (en) 1992-07-28
HUT61270A (en) 1992-12-28
ES2069285T3 (es) 1995-05-01
DE69106098D1 (de) 1995-02-02
US5214202A (en) 1993-05-25
GR3015138T3 (en) 1995-05-31
KR920702342A (ko) 1992-09-03
HU9202856D0 (en) 1992-11-30
EP0478787B1 (en) 1994-12-21
JP2000034262A (ja) 2000-02-02
FI915445A0 (fi) 1991-11-18
JP3076569B2 (ja) 2000-08-14
ATE115946T1 (de) 1995-01-15
NO914519D0 (no) 1991-11-19
EP0478787A4 (en) 1992-07-01
DK0478787T3 (da) 1995-02-20
HU210300B (en) 1995-03-28
DE69106098T2 (de) 1995-05-24
WO1991014673A1 (en) 1991-10-03
JP3001632B2 (ja) 2000-01-24
AU628732B2 (en) 1992-09-17
AU7482691A (en) 1991-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300206B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzosyrederivater, samt bisykliske amidforbindelser
US2731471A (en) Nxg hi
IL22818A (en) 4-Alcohol Acetic Acetic Acids and their History, Processes for Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
US2676188A (en) Acylated glycinamides
US2856429A (en) Process for the preparation of nitramines
HU193589B (en) Process for preparing fluorinated phtaloyl- and terephtaloyl compounds
JP3907219B2 (ja) ｏ−クロロメチル安息香酸クロリドの製造方法
US2753345A (en) Substituted mercaptobenzoic acids and methods of preparing the same
US2370015A (en) Derivatives of tertiary amino aliphatic acids
US3247224A (en) 6h-[b, f] [1, 4, 5] dibenzo-oxathiazepins
KR100217355B1 (ko) 5-(3-부티릴-2,4,6-트리메틸)-2-(1-(에톡시이미노)프로필)-3-하이드록시싸이클로헥스-2-엔-1-온 제조방법
US2654778A (en) Derivatives of cycloalkylbenzoylaralkanoic acids
ES2729404T3 (es) Proceso de hidrocloruro de fingolimod
US3743668A (en) Cyanoethylation of aminophenols
NO132930B (no)
US2688015A (en) Manufacture of sulfamerazine
JPH06306042A (ja) スルホベタインの製造方法
US2339914A (en) Chemical compound
Baizer et al. Synthesis of isoniazid from citric acid
US3609168A (en) Thiadiazepines
CA1214470A (en) Process for the preparation of derivatives of 2- diethylamino-1-methyl ethyl cis-1-hydroxy- (bicyclohexyl)-2-carboxylate
JPS5944359A (ja) １−アゾリル−３，３−ジメチル−１−フエノキシブタン−２−オ−ルの製法
GB1561153A (en) Process for the preparation of thiochroman derivatives
US6548692B1 (en) Method for preparing 1,2-dibromo-2,4-dicyanobutane
KR960007801B1 (ko) 비이온성 요오드 치환 x선 조영물의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN SEPTEMBER 2002