UA80112C2 - N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides, their derivatives and their use as antibacterials - Google Patents

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується нових М-Арил-2-оксазолідинон-5-карбоксамідів, їх похідних та їх одержання. Ці 2 сполуки мають сильно виражену антибактеріальну активність.

Оксазолідинонові антибактеріальні агенти є новим синтезованим класом антимікробних засобів, які мають сильно виражену активність проти цілого ряду патогенних організмів, присутніх в організмі людини і тварин, включно з грам-позитивними аеробними бактеріями, такими як стійкі до ряду агентів стафілококи і стрептококи, анаеробних організмів, таких як різновиди бактероїдів і клостридіальних організмів, а також кислотостійких 70 організмів, таких як Мусобасіегіт (регсціовів і Мусорасіегіцт аміцт.

Відповідно до одного з аспектів винахід стосується сполук формули в-- с-с-

І

І або їх фармацевтично прийнятної солі, де:

А представляє собою структуру і, ії, або ії с о) о ге. о мо го о

І І сч т

А | М, - і Ії І - «в)

С означає арил або гетероарил, де кожна арильна і гетероарильна групи необов'язково заміщені 1-3 К»о; со

В вибраний з циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу, заміщеного циклоалкенілу, арилу, заміщеного арилу, гетероцикл і заміщений гетероцикл, або В і один Ко, якщо пристуній, разом з фенільними атомами вуглецю, з якими зв'язані В і один К 5, утворюють гетероцикл, який необов'язково є заміщеним гетероциклом, за умови що С є фенілом, необов'язково заміщеним К» і що В не є «

Й о-7 щ . а У-

Зам (ее) («в) з - о незалежно вибирають з Н, С4-Свалкілу, -0-С4-Се алкілу, фенілу, бензилу, -ОН, СЕз, ССІз, -МК»зЕз, -С4-Св цу 5 алкілен-МК»зЕз, С4-Св алкілен-(СНофеніл)-МКзКз, С1-Св алкілен-(СНобензил)-МЕ з», і

Ко) іме) 60 ь и

Кі вибраний з Н, -ОН, алкілу, циклоалкілу, алкокси, алкенілу, аміно, заміщеного алкілу, заміщеного ве алкокси і заміщеного алкенілу;

Кожен Ко незалежно вибирають з Н, алкіл, аміно, МО2-СМ, галогену і заміщеного алкілу; і

Кожен К»з незалежно вибирають з Н або С.-Се алкілу.

Варіанти цього аспекту винаходу можуть включати одну або більше з наступних ознак. Кожен Ко незалежно вибирають з Н, Е, СІ, Вг, СМ, МН», МО», СЕз і СНз. Структура А є такою | о -

Ів або

В" означає Н, -МН», -ОН, С. 4 алкіл, Са. 5 циклоалкіл, Сі.4 алкокси, або Со 4 алкеніл, при цьому алкіл, алкокси і алкеніл кожен необов'язково заміщений одним або більше галогеном, -ОН, -СМ. К 4 є Н, -ОН, -«СНо-СНАСН»5, метилом, етилом, пропілом, -СНо-СНоє, -СН.-СНоОН, або метокси. В є гетероциклом або заміщеним гетероциклом, таким як морфолініл, піперазиніл, піридил, тіоморфолініл, З, б-дигідро-2Н-тіопіраніл, тетрагідро-2Н-тіопіраніл, З, б-дигідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-піраніл, азетидиніл, 5, б-дигідро-4Н-(1, 3, 4) тіадіазиніл, 2, 5-дигідро-1Н-піроліл, З, 4-дигідро-1(2Н)-піридиніл, тетрагідропіридил, 5, 7-дигідро-бН-піроло |З, 4-5) піридиніл, 2, З-дигідро-4Н-1, 4-тіазиніл, при цьому морфолініл, піперазиніл, піридил, тіоморфолініл, З, б-дигідро-2Н-тіопіраніл, тетрагідро-2Н-тіопіраніл, З, б-дигідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-піраніл, азетидиніл, 5, б-дигідро-4Н-|(1, З, 4) тіадіазиніл, 2, 5-дигідро-ї Н-піроліл, 3, 4-дигідро-1 (2Н)-піридиніл, тетрагідропіридил, 5, 7-дигідро-бН-піроло |З, 4-6) піридиніл, 2, З-дигідро-4Н-1, о 4-тіазиніл необов'язково заміщений 1-4 групами, вибраними з -О, алкілу, заміщеного алкілу, аміно-групи, заміщеної аміногрупи, -ОН, МОН, МС. 4 алкілу, і галогену.

В вибирають з сч «- «- (ав) (ее) - с з (ее) (ав) - - 50 ще) (Ф) ко бо б5

(х 2 В 2 й з в о Ж -

І , | " й

М ; ; в се з. о а - На сч 7 но и Кк / . ' . -- з Й і: ч- (ав) / х Х с в .

МК / і нні ь й з « - с о з но /

Го) " (ав) - сит тн аю М М - --- до) . ! 1 «че о Ння--Мк уп тю р іх бо хх.

М й з ог

Один К»; є воднем, а інший К» є Е. Обидва замісники К» є РЕ. Один К» і В разом утворюють гетероцикл. К2 і В бо утворюють -8-5(0)-МЩ(Ово)-, -0-С(0)-М(Оо)-, -ЖОво)-НСОво-СНе-, -МОво-С-МОво-С(0)-СН»-О-, -МОво-С(0)-СЕ-О-, -МОво-С(0)-СНо-5-, -МОво-С(0)-Сго-5-, -МОво-С(5)-СН»-5-, -МОво-(С)-СНо-СнН»о-,

-бн.-Сн.-МОво-СНо-СНо-, або -СН.-МОво-СНо-СНо-СНо-, де О5о означає Н або С. алкіл, необов'язково заміщений 1-3-0 або -ОН. О5о є метилом, ізопропілом, етилом, формілом, ацетилом або -С(0)-СНоОН.

Відповідно до ще одного аспекту винахід стосується сполук формули ІІ о Кук ж або їх фармацевтично прийнятної солі, де:

А представляє собою структуру і, ії, або ії з 11 : | о к з М й і її ІЙ сч

В вибраний з циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу, заміщеного циклоалкенілу, арилу, «- заміщеного арилу, гетероциклу і заміщеного гетероциклу, або В і один Ко разом з фенільними атомами вуглецю, з якими В і один Ко мають зв'язок, утворюють гетероцикл, при цьому гетероцикл необов'язково є заміщеним -- гетероциклом, за умови що о 7 - й ші с з з В не є де о незалежно вибирають з Н, С4-Свалкілу, -0-С4-Се алкілу, фенілу, бензилу, -ОН, СЕз, ССІз, -МК»зЕз, -С4-Св алкілен-МК»Рз, С4-Св алкілен-(СНофеніл)-МКзКз, С4-Св алкілен-(СНобензил)-МЕ з», і (ее) («в) - - 50

Ко) о Н кю Кі вибраний з Н, -ОН, алкілу, циклоалкілу, алкокси, алкенілу, аміно-групи, заміщеного алкілу, заміщеного алкокси і заміщеного алкенілу;

Кожен Ко незалежно вибирають з Н, алкілу, аміно-групи, МО», -СМ, галогену і заміщеного алкілу; 60 Кожен К»з незалежно вибирають з Н або С.-Се алкілу.

Відповідно до ще одного варіанту винахід стосується сполуки формули ПІ б5

В

МНК

Во 0 або їх фармацевтично прийнятної солі, де: ня п

А представляє собою структуру і, ії, або ії о; о 8, - А

Де; ке; ЇЇ о - Е 1 М в с

І її Їй о

В є с «- «- «в) г) « ші с з (ее) («в) - - 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5

Ше за 5) кре, з ге ч у з 2 4) ех , е) ше 4 - з с й о "ж в. с і - х «- в) ; о

У (ге) ее, - ;» 7 Хх со о Ві - шу 20 1) ;

Ко) опо ря | | . .

Ф) ) ЗУ. , іме) 60 (св.

В є Ши зе (сна, 65 І) діазинілова група, необов'язково заміщена Х і У, т) триазинілова група, необов'язково заміщена Х і У,

п) хінолільна група, необов'язково заміщена Х і Х, о) хіноксалінільна група, необов'язково заміщена Х і Х, р) нафтиридильна група, необов'язково заміщена Х і Х, де ді ще |в 70 Ф ГІ тань й як 72 т й ) » (бно, т с о в) . пе с «- як 5 «в) г) « - с ;» (ее) («в) - - 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5 я

ЖК а к шок! т чи р. й. 70 що дж.

ЗЕ

Ж

З в. |. ше тер .

НО сіні ще щ- с

Ж. о з) ча Бо ге М, й 8: я я мч 3о ШЕ Й п 1 ьо р «-

У М: ЗИ - (ав) ї а з.

М и г) ? їх це зо ЖЕ - во як ж з

Г й а й а (ее) ай а хо

Й В ай Б р що (ав) жа); й БО, я: г - Ее А -о К ще) ш -

Н.Й р ЩІ Ц ко во пе дек с їй зай ;

Її ! дя ЧИ З ; 65 ска

Я

Й че й

Ес кед й «іди; бе в С з п Я

ТЕ щу; мя ей ке :

Її; В Що КІ: 70 Без м их НН НН 4 Бл, ще й паї божих Й Я Сі ї : сс їй 4 «Як й щі «ИН: есть у СИ а. ше Я З

Ка Кл й р, ой ї

ПУ. ЕН й й их рь яке

Кх чі Ж ке : з ся : ші Ва.

Ге "а 2) Я зе прин

КО) в о сч - Й ай ж І: т й «но Ки п ВЕРШИНА НЯ

Я чем Ж. "ще тт Й

Ем й р ке Но жи п зо з нн ОК см

Ук. и "В Ки І ї ма ке-у нах нь него й В че (ав) роти ни п А

Я ех рен оВ у о з . а вч з в пе ри я в шк рі! Той

С наши шк шин манти жк й (ее) й вші й ї. Кк о -- і ще й " : кі нини З 50 . ий Й М -- в: Ж ОДН "и шт пед г - с, о й тт з рівна» яні КВ,

НА Ж ій Ясен 60 м» МНН і у й Бе 65

; ;

Во тд

У Ви В 170 І або

В і один В; разом утворюють

Й ех Ва Кздг

М- М ет | ; порно т ри и; ; У І: » те і

Кззо Бела | ц | -о Ез са - йо шк о

Оу, с

М. 4 - й (СНо)а з , й іе - (Снор о ра "у їй « щ ря і с- (СН о, ; ;» що 25 86 -ї. З (ее) ще - 7 ог дав , шу 20 , Н

А! йо а) й або в) СНУ; д2 в) но іФ) в) нО-, ко с) СНз-, 4) СНО», бо е) В"020-СН-С(0)-МН- 8 т7930-с(0)-МН-, 9) (С4-Со) алкіл-О-С(0)-, п) НО-СНЬ»»-, ії) сСнзО-МН- 65 І) (С4-Сз)алкіл-О»С-

Ю СНа-С (0).,

І) СнНу-«К(0)-СнНе-, т) ,або а п) ' і

С,

А! А? разом є: а) пі тд б) О- або с с) (о) ді114 ее --- се з . я я «-

А? представляє собою будь-яке 5-10--ленне арильне кільце або ароматичний гетероцикл, при цьому такий гетероцикл має 1-4 гетероатоми, вибрані з 0, 5 або М; --

В. Є а) -МАС(Н)-С(Н)-С(Н)-, або о

Б) -С(Н)-М-С(Н)-С(Н)-; (ге) р. Є асо, в) 5, або « с) -«М(Кзоа)-;

Еє - с а) МЕ зв) "з 5) -8(-0),, " с) О, або а) -5(2ОЩ- МК ав);

Ріє (ее) а) о, 5) 5, о с) МН, -й а) М-ОН, -л 20 е) М-О-С. у алкіл, або

У М-ОС (0)-С..у алкіл; до) К. є асо,

Б) 5, або с) -МЕАзов-;

М є

ІФ) ан, іме) Б) Сів алкіл, с) Сз в циклоалкіл, 60 а) «Сно)тОК.з, або е) «СНо)-МКаї Ко; т. Є а) -О-,

Б) -МЕзов- 65 с) -5-, або а) -5О»;

М є асо, в) СН», або с) МК;

М є а) СН, або 5) М;

ММ Є

70 а) -МН-, 5) О, або с) 5;

Х є а) Н, 5)-СМ, с) -ОкКо;, а) галоген, е) -МО»,

Ї) тетразоїл, 9)-ЗН, п) 8(2ОВу, ї) --83С(хОК,,

І) СО) в,

Ю -С (20)МК»7 Кв, с дво 00 У-С(ЕМАооА ов, т) -С(Вов(Ков)- ОВ з, о п) "Ф(Ко5ХКов)-ОС(О)К 13, о) -С(КовХОК 13) Но)н-МК27 ов,

Р) -МК27Ков, с зо 00 4)-ЖЩРопС(ОВ,, г) "М(Кот)- (0), - 8) -Ф(ОРАХОК 5)Ков, «-

О «С(БовХАКв)-МА27 ов, або и) Сі.в алкіл, заміщений одним або більше галогенами, ОН, -О, окрім позиції альфа, -5(-0);К47, -МК»7Ков, о 2-5 алкенілом, 2-5 алкінілом або Сз 8 циклоалкілом; со

М є ан,

Б) Б, с) СІ, « а) Вг, з є) С..з алкіл, або що 7 Мо»; а 7є асо,

Б) 5, або

Го! с) ММ; 2 Є о а)-СНе, - в) -сн(В9-сНь-, с) -С (0)-, або - 4) -СНоСНоСН»-; до) 77 є а) -В(0),-, в) -о-, с) -Щ(К97)-, або

ГФ) 4) -5(ОХ-МАУ).-; 73 є о а) -5(0);-, або в) -о-, 60 7 є а) -5(-0),, або р)-М 303. 75 є 65 а)-О., в) -МН-,

с) -СНо-, або а) -5(-О);; 75 6 а) (50), в) 5(-МеЗ5), або с) В(-МАУ у О); 7 є ам, в) сво, с) СЕ", або 4) св; 786 а) О, або 5) 5;

Кк. Є ан, 5) -ОН, с) Сів алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, -ОН, -СМ, арилом, гетероцикл, алкокси-група, заміщений арил або заміщений гетероцикл, а) Сі6 алкокси, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, -ОН, -СМ, арил, гетероцикл, заміщений арил або заміщений гетероцикл, є) Сов алкеніл, необов'язково заміщений арилом, гетероцикл, заміщений арил або заміщений гетероцикл, сч

У -МН», або г) Сз.5 циклоалкіл; і)

Ко Є а) Н,

Б) С.» алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, с зо с) -МН», а) -МО», «- є) -СМ, або «- у) галоген;

Кк Є о а) С..4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, ОН, СМ, МКчок.4, або -СО2Куз, со

Б) Со 4 алкеніл, с) -МАЧеК в, а) -МН(-О)К», е)-МКорс(-О)К»,

ПАМ», « 9) -МАЧеК.7 або - с Р) «МЕ 7 Ро, . КБ і Кв у кожному випадку, де вони зустрічаються, мають те ж саме або інше значення і є а а) С.» алкіл, або

Б) К5 і Кв разом означають -(СНао)к-;

Не о а) С..4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами;

Ко і К/4 у кожному випадку, де вони зустрічаються, мають те ж саме або інше значення і є о а) Н, - Б) С..4 алкіл, або с) Сз в циклоалкіл; шу 20 Ве

Із а) Н, або

Б) С. уд алкіл;

Ка і Кл5 у кожному випадку, де вони зустрічаються, мають те ж саме або інше значення і є 5Б а) С..4 алкіл, або

Б) Ка І Кв разом є («СН») ..-; (Ф) Кв Є ко а) Н,

Б) С..4 алкіл, або во с) Сз в циклоалкіл;

К7 Є а) С..4 алкіл або

Б) Сз в циклоалкіл;

Кв Є 65 а) Н,

Б) С. уд алкіл,

с) Со д алкеніл, а) Сз. 4 циклоалкіл, е) -ОК.з або

У «МК Ко;

Е»о є фізіологічно прийнятним катіоном, таким як натрій, калій, літій, кальцій або магній;

Ка і Ко» у кожному випадку, де вони зустрічаються, мають те ж саме або інше значення і є а) Н,

Б) С..4 алкіл, або 70 с) Кая і Коо разом є -«(СНао)т-; а) Н,

Б) С. в алкіл, с) «СН»)д-арил або а) -С(-0)-С. в алкіл;

Ка і К5о у кожному випадку, де вони зустрічаються, мають те ж саме або інше значення і є ан,

Б) С. уд алкіл, с) Сь.6 циклоалкіл або а) Ка і К5о разом з атомом азоту представляють собою 5-, б--ленну насичену гетероциклічну частину, яка необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка включає 5, М, і О, і, у свою чергу, може бути необов'язково заміщеною, включно з заміщенням у положенні атома азоту, С.4.з алкілом або С..3 ацилом;

Кі Є а) карбоксил,

Б) галоген, сч с) -СМ, що 4) меркапто, і) е) форміл, о се, 9) -МО», се зо Р) Су. в алкокси, ї) Сів алкоксикарбоніл, --

Ї) С.в алкілтіо, «-

КЮ) С..в ацил,

І) С4.в алкіл, необов'язково заміщений ОН, С..5 алкокси, С4.5 ацилом або -МКлоКео, о т) феніл, со п) -Ф(-О)МКо з, о) -МЕдеКво, р) "М(Кв2-ЗО»Кеа), « да) -5025-МКооКевз, або 7) (ОК у; З с Кв» і К5з у кожному випадку, де вони зустрічаються, мають те ж саме або інше значення і є . ан, а Б) Сі.6 алкіл або с) феніл;

Ра є о а) С..4 алкіл, або

Б) феніл, необов'язково заміщений С. алкілом; о КУз і К;4 У кожному випадку, де вони зустрічаються, мають те ж саме або інше значення і є - а)Н, р) карбоксил, - с) галоген,

Із а)-СМ, е) меркапто, 7) форміл, 9) СРз,

Р) -МО»,

Ф) ї) Сів алкокси, ка Ї) Сі-6 алкоксикарбоніл, юЮ С..в алкітіо, во І) Сів ацил, т) -МЕ7вКло п) Сів алкіл, необов'язково заміщений ОН, С 4.5 алкокси, С.-.5 ацилом, -МК7вКк79, -МЖ(фенілуСНо-СНо-ОН).

Оо-СсСН(СНЗХОСНоСН») або О-феніл-(пара- МЧЗНС(-О)СНЗІ, о) Со в алкенілфеніл, необов'язково заміщений Кб, 65 р) феніл, необов'язково заміщений К54 або, а) 5-або б--ленна насичена або ненасичена гетероцикічна частина, яка має від одного до трьох атомів,

вибраних з групи, яка включає 5, М, і О, яка необов'язково заміщена Кб;

Е»в і К/ю у кожному випадку, в якому вони зустрічаються, мають ті ж самі або різні значення і є ан,

Б) С. уд алкіл, с) феніл або а) Кв і К79 разом з атомом азоту представляють собою 5-, б6--ленну насичену гетероциклічну частину, яка необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка включає 5, М, і О, і, у свою чергу, може бути необов'язково заміщеною, включно з заміщенням у положенні атома азоту, С.4.з алкілом або С..3 ацилом;

Кво є а) Н, 5) форміл, с) карбоксил, а) Сів алкоксикарбоніл, е) С..в алкіл,

У) Со в алкеніл, де замісники (є) і (ї) можуть бути необов'язково заміщеними групою ОН, галогеном, С 4.6 алкокси, Сів ацилом, С..в алкілтіо або С..6є алкоксикарбонілом або фенілом, необов'язково заміщеним галогеном, 9) ароматична частина з 6-10 атомами вуглецю, необов'язково заміщена карбоксилом, галогеном, -СМ, формілом, СЕз, -МО», С..6 алкілом, С.-6 алкокси, С.-6 ацилом, С..6 алкілтіо або С..6 алкоксикарбонілом;

Р) «МЕ Ко, ї) -ОКео

І) -5(50)Кої або кю -305-М(Ког2)(Кеоз); Га

Ка і Ка» у кожному випадку, де вони зустрічаються, мають те ж саме або інше значення і є ан, і)

Б) Сз 6 циклоалкіл, с) феніл, а) С..в ацил, с зо е) Сі.8 аліл, необов'язково заміщений ОН, С..6 алкокси, який може бути заміщений ОН, 5-або б-ч-ленною ароматичною гетероциклічною частиною з від одного до трьох атомами, вибраними з групи, яка включає 5, М,і 07

О, феніл, необов'язково заміщений ОН, СЕ», галогеном, -МО», С..4 алкокси, -МКазЕаа, або «- . | «в)

СТЗ- со о «

І - - о й КЕ Рв со Ав-- о 9) -

М-єнх-

Ко)

Каз і Кдя4 у кожному випадку, де вони зустрічаються, мають те ж саме або інше значення і є а) Н або

ГФ) Б) С. .4 алкіл;

Ев5 Є дк а) ОН, во Б) С..4 алкокси або с) -МКевКео;

Рв Є а) Н або

Б) Сі. алкіл, необов'язково заміщений індолілом, ОН, меркаптилом, імідазолілом, метилтіо, аміно, фенілом, необов'язково заміщеним ОН, -С(-0)-МН», -СО2Н або -С(-МН)-МН»; 65 Вт є а) Н, 5) феніл або с) С.6 алкіл, необов'язково заміщений ОН;

Казг і Кяо у кожному випадку, де вони зустрічаються, мають те ж саме або інше значення і є ан,

Б) С. 5 алкіл с) Сз.6 циклоалкіл або а) феніл; 70 Ко є а) С..в алкіл, необов'язково заміщений С..6 алкокси або С..6 гідрокси, Сз.6 циклоалкіл, б--ленна ароматична необов'язково злита з бензольним кільцем гетероциклічна частина з від одного до трьох атомами азоту, яка, у свою Чергу, може бути заміщена одним або більше -МО», СЕз, галогеном, -СМ, ОН, С..5 алкілом, С.5 алкокси або Сі 5 ацилом;

Б) шу з з с) феніл або а) піридил;

Ко Є а) С..4в6 алкіл, сч

Б) Сов алкеніл, де замісники (а) і (б) можуть бути необов'язково заміщені С. .6 алкоксикарбонілом або 5-, 6-, 7--ленною ароматичною гетероциклічною частиною з від одного до трьох атомами, вибраними з групи, яка о включає 5, МіО, с) арил з 6-10 атомами вуглецю або а) 5-, 6-, 7--ленна ароматична гетероциклічна частина з від одного до трьох атомами, вибраними з групи, сч зр яка включає 5, М їі 0, де замісники (с) і (4) можуть бути необов'язково заміщені карбоксилом, галогеном, -СМ, формілом, СЕ», -МО», С..в6 алкілом, Сі.6 алкокси, Сі.6б ацилом, С..в алкілтіо або С..6 алкоксикарбонілом; --

Ко» і Кез у кожному випадку, де вони зустрічаються, мають те ж саме або інше значення і є «- ан,

Б) феніл, (ав) с) Сі. 6 алкіл або г) 4) бензил; 102 є а) НУ, в) Сня-, « с) феніл-СН»- або в с а) снНЗСе(о)-; 193 є . "» а) (С4-Сз) алкіл- або 5) феніл-; во в (ее) а) Н-або

Б) нОо-; о 106 є - а) СнНа-Ф(0)-, шу 20 Б) Н-СК(О)-, с) СІЛСН-С(О)-, г» 4) НОСН.-С(О)-, е) СНьУЗО»-, 9 29 ШІ о ЩО). іме) 60 9) гСНСТсо)-, п) б5 Ї) Нас-ФК(0)-0-СНо-Ф(0)-,

Ї) Н-С(0)-0-СНо-С(О)-(

й с,

І) НС С-СнНьО-СнНо-С(О)-, т) феніл-СН.-О-СНо-С(О)-, 70 о) Сі далкіл-МН-С(5)-, або р) Сі.далкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогеном, СМ, МО», ОН, ЗН або НН»;

Вт є а) в'2о-с(В Пов 111)-с(0)-, в) т "930-с(0)-, с) К98.с(0)-, 9) сук е) о с о) 7 Нзс-К(0)(СН2)2-С(0)-, 9) К"29.805-, с 2) «- «- « о

Ге со ї) НО-СНЬ»-С (0)-.

Й) сно, « ю К713-с(0)-0-СНо-С(0)-,

І) (СНз)»М-СН»-С(0)-МН-, - с т) МО-СНь-, п) 2-СН-СН»- або ;» " о) В ово 798 є а) НУ, (ее) Б) (С4-Са) алкіл, о с) арил-(СНов, а) СІНЬС-, - е) СІЗНО-, шу 70 У ЕН-С»-, 9) РН,

ІК) п) (Са-Се) циклоалкіл або ї) СМСН» 99 є 52 а) С.і-Слалкіл,

Ф! 5) -СНЬСІ с) -СНЄСНІСН», о а) арил або е) -СНЬСМ; 60 "ОВ є незалежно а) Н-, в) СН»-; або в? є а) Н-, 69. вуснао-сСНоО-СН»о-, або с) НОСН»;

ВЗ є а) СНУ-, в) НОоСснН»-, с) (СНаз)»-феніл або а) (СНаз)»М-СНь-; 114 в. а) НО.-, 70 в) СНзО-, с) НЬММ-, а) СНУЗО-С(О)-о, е) СНУ-С(0)-0О-СН.О-С(О)-О-,

У феніл-СН.-О-СНО-С(О0)-О-, а) НО-(СН.)»-О-, п) СнНзОо-СНо-О-(СНо)»-О- або ї) СНзОо-СН.-О-; 115 є а) Н- або

Б) СІ-; вве а) НО- в) СНзО- або с) Е; с 29 ВО |В кожен незалежно є о а) Н, 5) С4-Слалкіл або с) КО | В" разом з атомом азоту, до якого приєднані К 79 ії К791 утворюють моноциклічне гетероциклічне кільце з 3-6 атомами вуглецю; см

Кожен Кзоо, Кзо1, Кзо2; Кзоз, Кзо4, зов і Кзоб незалежно вибирають з «- а) Н,

Б) Сз.6 циклоалкілу, необов'язково заміщеного 50, -- с) Сі в алкокси, і «в) а) С4.4о алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Кз4о, ! ' | я ! г) е) Со.4о алкенілу, необов'язково заміщений одним або більше Ко,

ТУ) бензилоксикарбонілу, 9) арилу,

Р) гетероциклу, «

Ї)-С(0)-МЕ 34312, с 70 І) -5(0)2-МК 311312, що

Ю (О)ЗКа11, з І) -Ф(0)-Като, т) -5(5)-МЕз311К312, п) -(О0)-Н або бо 15 о) -С(0)-С. лалкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ко;

Кало є («в) а)-СМ, а 5) -Мз, с)-СЕз, - 70 а) піридил, е) галоген,

Ко) 85-ОН, 49) -9(0)С.-Свалкіл,

Р) -С..6 алкілоксикарбоніл, у-В8Н,

Ф) )-МН»; 7 Кожен Кз114 і К342о незалежно вибирають з а) Н,

Б) С. уд алкілу, бо с) фенілу або а) Кз4рі Ка4о разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б--ленний, насичене гетероциклічне кільце, яке необов'язково має один або більше атомів О, 5 або М у кільці, при цьому гетероцикл необов'язково заміщений С..з алкілом;

Казав Є 65 а) Н,

Б) С.4.4 алкіл, необов'язково заміщений галогеном, -ОН, С 418 алкокси, аміно, Сів алкіламіно або С.в8 діалкіламіно, с) арил-Б(О)»-, а) Ф(-О)С. далкіл, е) С(-О0)0ОС. далкіл,

У С(-О)МНЕз2о, 9) С(-5)МНЕ зго,

Р") -0СК(-0)С., далкіл, 70 ї) -(0)С. далкіл,

Ї) Сі-.лалкіл-О-С. далкіл або

ЮК) С. лдалкіл-5-С. 4 алкіл;

Кз2о незалежно вибирають з а) Н або 5) заміщеного алкілу;

Кожен Кззов, Кз2в, Кз27 і Кзов незалежно вибирають з ан, в) С4-Свалкілу, с) заміщеного алкілу, а) галогену або е) Кзов і Кзов або Кз27 і Кзов разом є 0 або -5 або

У) один з Кзов або Кззв і Кзоз, коли 74 є -М(Кз03)-, разом з атомами вуглецю і азоту, до яких вони приєднані, утворюють 5-7--ленний гетероцикл, який містить один або більше гетероатоми, вибрані з О, 5 або М;

Казо є сч а) Н або що Б) алкіл або і) с) заміщений алкіл;

Казі є а) Кзз2, с зо Б) СІ, с) МН», «- а) он, «- е) МНСОС.-С.алкіл або

У Кзів; о

Кз є с ан, в) С.-Салкіл, с) ОС.-Суалкіл, а) 5С.-С.алкіл або « е) МНСО.-Салкіл; з

Казз Є ін а) Е або ;» Б) Кзз2;

Коб і К5оз кожен незалежно є (а) Н,

Го! (5) галоген, (с) С4-Св алкіл, о (4) С3-Се циклоалкіл, - (е) «СН2) ОК або (ФО -К(-0)-Квд; - Еої і К5оо кожен незалежно є

Ге (а) атом водню, (5) С4-Св алкіл, (с) С--Св алкокси, (а) С4-Св алкілтіо, (е) СН») -ОКві, о (9 -О-(СНо)-ОВ от, то (9) -«МЕКвдо Кв, (п) -С (50)-МКодо Кв, во () «СН2гЇ-Т(-О0)-Код, або Ко і К5о» разом утворюють () о, (Ю -МКдз, (І) -5, 65 (т) «СКвдаРвва або (п) ненасичений або насичений 5-або б-ч-ленний гетероцикл з 1-3 гетероатомами, вибраними з групи, яка включає атом азоту, атом кисню і атом сірки;

Ел і К54о кожен незалежно є (а) атом водню, (5) С4-Св алкіл;

Квді Є (а) атом водню, (в) «СНоде ОН, (с) С4-Св алкіл, 70 (4) С.-Сь алкокси або (е) - О-СН»-О-Ф(50)-К 4;

Ед і Ково кожен незалежно є (а) атом водню, (5) (СН) -ОН, (с) С4-Св алкіл, (4) -С(20)-Рви, (е) -Ф(20)-МА514К12, (9 «(СН»)д-феніл, або

Квдо і Кебо разом утворюють піролідинову групу, піперидинову групу, піперазинову групу, морфолінову фупу або тіоморфолінову групу, кожна з яких може бути заміщена С.-Св алкілом або -(СНо);-ОН;

Кваз Є (а) Н, (5) -ОКеві, (с) С4-Св алкіл, сч (4) С4-Св алкокси, (е) «(СНо)а-феніл, і) (0 «Мао, (9) -«МН-С(-МН)-МН» або (п 1, 2, А)триазол-4-іл; с зо Еда і Ковд кожен незалежно є (а) Н, - (5) С4-Св алкіл, «- (с) -С(-0)-К5дії або (а) «(СНе)д-феніл; о

Кові Є с (а) Н, (5) С4-Св алкіл, (с) С--Св алкіл заміщений 1-3 галогенами, (4) «СНО, ч (е) «СН2)-С(-0)-К5аі або - с (0 -С(-0)4(СНІ)Ї-ОВ ва; . Квоо Є "» ан,

В) С4-Слалкіл с) гетероцикл, о а) (СНЗЬС(ОЮС 1-Суалкіл, е) (СНДЬС(О)С 1-Салкіл або о 7) арил; - Квої і Кво» кожен незалежно є ан, - в) Сі-Слалкіл,

Ге с) гетероцикл, а) С--Своциклоалкіл, е) арил,

У ОС.-Суалкіл, 9) С(О)ОС.-Суалкіл; або

Ф) Р) Квої і Кво» разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-Свциклоалкіл; ка Кожен К»ооо, К701; Ко»; К7тоз; Кол; І К7о5 незалежно вибирають з а) Н, во Б) С..4 алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 галогенами, 50, -5, -ОН с) С(О)Н», а)-СМ, е) арилу, 7) заміщеного арилу, 65 9) гетероциклу,

Р) заміщеного гетероциклу,

її Ф(ОЮН,

Ї) С(ООС. у алкілу, або

Ю Коб і К7ої утворюють -О або -5, або

І) Ко» і К7оз утворюють -О або -5, або т) Кох і К7о5 утворюють -О або -5; а є число 1 або 2; р є число 0 або 1;

А є число 1, 2 або 3; 70 і є число 0, 1 або 2; є число 0 або 1;

Кк є число 3, 4, або 5;

Ї є число 2 або 3; т є число 2, 3, 4 або 5; п є число 0, 1, 2, З, 4 або 5; р є число 0,1,2, 3, 4, або 5; за умови, що п і р одночасно є 1, 2, 3, 4 або 5; д означає число 1,2,3 або 4;

Ї означає число 0,1, 2,3,4, 5абоб;і м означає число 0,1, 2 або 3.

Варіанти цього аспекту винаходу можуть включати один або більше наступних ознак. 21. Ко незалежно вибирають з Н, Е, СІ, Вг, СМ, МН», МО», СЕз і СНз. Структура А представляє собою се о о - А І о шо 2 се

ЇЇ чт . - або (ав) (ее) й « - с

І» і

Структура А представляє собою бо 15 Ку є Р, -МН», -ОН, С..далкіл, Сз.5 циклоалкіл, Сіл алкокси або Со. алкеніл, при цьому алкіл і алкокси кожен необов'язково заміщений одним або більше галогеном, -ОН, -СМ. Кі є Н, -ОН, -СН.-СНАСН», метил, етил, («в) пропіл, -«СНо-СНоЕ, -СНо-СНООН або метокси. - - 50 ще) (Ф) ко бо б5

Ве

Сеул зе (сна), в .

Код

Е33і Кз3 х у- У - я г А, (Сх « (ох -

В333 і і У Й ко І щу Ки Дно с ка І ! з х | о че Я щ-- | сч ; ноу У Жка Мк - 2 2 о -Я с - х | Б ма со: :

Ва - т у Вхо ш Її Ви Вк , (ее) о В вибирають з щ 50 ще)

Ф) ко бо б5 палав ссішикшях попав ай з. ок, у Й й Ж Що

Трнйтіннний Ж "Миннй КІ они я інт; теж Н

Й з. те ШИ, с о пунк

МН Щ.. к. / з че р в со

Ше т фр ве жін й Х, ле їв в: т я й чну

Кк Р Бе Ж ай ШИК. о 7170 Мернісннйй их у ВХ й: І їх х нн Е св о дей М Же ї й як ж. лк :, УИЯДЙ

Ї Б М В. Ц нн ' / ї . Дон 7 АН 1 м Бей і ;

З У сі, ай Коса В. й

Й В Шок» Як йо І з пк н ш кон -4у6 й ш- При, а ту й й

Же З У І Е. к "Й й щи . -й ко. сов, «ши , РЖТ Ж, . стр, о -КГ ще я: че саше Кока Же

Рій пк йе з : у 7 ва Ко Що ще не 4 - ма й . : м, о кт ще й

Ка Ко 7 ь у Б. щ вх : й р

ПЧ, в дфтиттл р, дпонд "Ж і МИШІ «Я ин оті вне финіннни, жк хо й

Ж ай зх о ВО й й г с а. НУЧАНИщ соя ре Й Бййнійнйниой дея сія

Ж. й Ж що р. 5 | «в) жк Ж їв Ше Я бинсетссссоют НЕ ех НИЄ й А з: а КЕ МОБ Бк ку

Зо т: А. є гу ай песика ЯК , Я А ді Й й со

Ще.й з Кз Кіз) СЕ со Бай - й Кс ей Мини ди чий Я Ж й а ще а ЧИМ

ДА й ри

З фс інн Й "ША "ВО Я нний т ; з г. НК ду данннннння . 5. пень і; Ве «5 - н-ео6 Щеніен-х й-- - с я-- 7 й ав ч - бе и? сне ве и ж це

ШЕ сне ДИ а Бучі я З в. (Фе) ант з ня с й Ю, хх Х ке.

Й о шдяня -5 Ж м с. с ей це що о ' о апакіши о сщивний ди їх ве ь Пннннеслимстікі й е ви ях й і, па есть ск жі " А БУ тд пе З т с шк

ІК) р МЕ ЩІ : й

В один Бо пворювь чн Ша ЩЕ пр Я

Ех ат ех ре оон ке я тео ях лету жо с Меси: Гооссалі ко ш: бе вк в Б а МУ яко ! Й уст г ще І леодЯВ й лег шах тва Е и нин - Я Е

Бо - Ме - с: Са СА ку ПИШИ М 60 ДВ я «КЕ з й Я ЗЛА: 4. Шо Кк Ж,

Би Е ша. ЩЕ ж з я евиу з-за "Я У Ен сонні "Не

Берна ж жо 65

Рчов

М й ст у й: "

В ї один Ко утворюють -5-С (0)-М(Кз00)-;. -О-С(0)-М(Кз00)-; "МЩ(Рчов)-НСКзо-СН», -«МЕКзоо-С(О)-С(Кз327Кз328в)-О-, -МЕзоо-С(О)-С(К 327К328)-5-,. -ІМЕКаоо-С(5)-С(К327К328)-5-,. "МЕзооС(0)-С(Кз327К328)-СНо-, -СНо-СНО-МА 07-СНо-СН»- або -СНО-МА407-СНо-СНо-СНе-. Ю. є 5. О4 є О. Кзоо є С..4 алкіл, такий як метил, етил або ізопропіл. Один К» є воднем, а інший К» є РЕ. Обидва замісники Ке» є Е.

Інші аспекти цього винаходу стосуються фармацевтична композиція, яка містить сполуку формул І, ІІ або ЇЇ і фармацевтично прийнятний носій і способів лікування мікробних інфекцій у ссавців шляхом призначення ефективної кількості сполуки формул І, І або ПШ. Така сполука може призначатися ссавцю перорально, парентерально, трансдермально або місцево у складі фармацевтичної композиції. Така сполука може призначатися у кількості від приблизно 0.1 до приблизно 10Омг/кг від маси тіла на день, наприклад у кількості с від приблизно 1 до приблизно 5Омг/кг від маси тіла на день. г)

Конкретні сполуки згідно з винаходом включають, але не обмежуються цим переліком: (5К)-(-)-3-І3-Фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-(-)-3-І3-Фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-М-метил-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-(-)-3-(3-Фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-М-аліл-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; с (5К)-(-)-3-І3-Фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-М-пропіл-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; «- (5К)-(-)-3-І3-Фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-М-метокси-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-(-)-М-Метил-3-ІЗ,5-дифтор-4-(4-морфолініл)феніл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; -- (5К)-(-)-3-І3-Фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-М-гідрокси-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; о (5К)-(-)-3-ІЗ3,5-Дифтор-4-(4-морфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід;

Зо (5К)-(-)-3-І4-(3-Піридил)-3-фторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; со (5К)-(-)-3-(4-(4-Піридил)-3-фторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-(-)-3-І4-(3,6-Дигідро-2Н-піран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-(-)-3-(4-(Тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; «

З-оксид (5К)-3-І4-(3,6-Дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; 5,З-діоксид (5К)-(-)-3-І4-(3,6-Дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; З с 5,З-діоксид / (5К)-(-)-3-І4-(Тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; "» (5К)-3-ІЗ-Фтор-4-(цис-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; " (5К)-3-ІЗ-Фтор-4-(транс-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-ілуфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід;

З,5-діоксид (5К)-(-)-3-І4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-І4-(цис-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; со (5К)-3-І4-(транс-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; о 5,З-діоксид (5К)-(-)-М-Метил-3-(4-(Тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; - 5,5-діоксид (5К)-3-ІЗ,5-Дифтор-4-(Тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілуфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; -о 70 (5К)-(-)-3-ІЗ,5-Дифтор-4-(цис-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-(-)-3-ІЗ3,5-Дифтор-4-(транс-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; г» (5К)-М-Метил-3-І3З,5-дифтор-4-(транс-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбок самід; (5К)-3-І4-(цис-1-(метиліміно)-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-окса 22 золідинкарбоксамід;

ГФ) (5К)-М-Метил-3-І4-(цис-1-іміно-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-окКс азолідинкарбоксамід; де (5К)-3-І4-(цис-1-Іміно-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідин карбоксамід; 6о (5К)-М-Метил-3-І4-(цис-1-(метиліміно)-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-окс о-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-3-(4-(транс-1-(іміно)-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл)-2-оксо-5-оксазол ідинкарбоксамід; (5К)-М-Метил-3-І4-(транс-1-(іміно)-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл)-2-оксо-5 бо -оксазолідинкарбоксамід;

(5К)-3-(4-(транс-1-(метиліміно)-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оКк сазолідинкарбоксамід; (5К)-М-Метил-3-І4-(транс-1-(метиліміно)-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-о ксо-5-оксазолідинкарбоксамід; 5,З-діоксид (5кК)-3-І4-(3,6-Дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3,5-дифторфеніл|-М-метил-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; 5,З-діоксид (5К)-3-І4-(3,6-Дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3,5-дифторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-Метил-3-І(З-фтор-4-(транс-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамі д; т (5К)-(-)-3-І(І3-Фтор-4-І4-(гідроксиацетил)-1-піперазиніл|. феніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; 5,5-діоксид / (5К)-(-)-3-І4-(Тіоморфолін-4-іл)-3,5-дифторфеніл/)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; 5,5-діоксид / (5К)-(-)-3-І4-«Тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; 5,5-діоксид / (5К)-(-)-3-ІЗ-Фтор-4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду;

З-оксид (5К)-(-)-3-ІЗ3-Фтор-4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-ІЗ-Фтор-4-(1-іміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-Метил-3-І(3-Фтор-4-(1-іміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-3-ІЗ-Фтор-4-(1-метиліміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-Метил-3-І(3-Фтор-4-(1-метиліміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-3-ІЗ,5-Дифтор-4-(1-іміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-Метил-3-ІЗ,5-Дифтор-4-(1-іміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-3-ІЗ,5-Дифтор-4-(1-метиліміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-Метил-3-ІЗ,5-Дифтор-4-(1-метиліміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамі д;

З-оксид (5К)-(-)-3-ІЗ,5-Дифтор-4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; с

З-оксид (5К)-(-)-М-Метил-3-І3З,5-дифтор-4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; і) 5,5-діоксид / (5К)-(-)-М-Метил-3-ІЗ,5-дифтор-4-(тіоморфолін-4-іл)феніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-(-)-3-(2,3-Дигідро-3-метил-2-оксо-б-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-(-)-3-(2,3-Дигідро-3-етил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; с зо (5К)-(-)-3-(2,3-Дигідро-3-ізопропіл-2-оксо-6б-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-(-)-М-Метил-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; -- (5К)-(-)-М-Етил-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-б-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; «- (5К)-(-)-М-(2-Гідроксиетил)-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-(2-Фторетил)-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; о (5К)-(-)-М-Метил-3-(2,3-дигідро-3-етил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; со (5К)-(-)-М-Метил-3-(2,3-дигідро-3-ізопропіл-2-оксо-б-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-3-(2,3-Дигідро-3-метил-4-фтор-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-Метил-3-(2,3-дигідро-3-метил-4-фтор-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-3-(2,3-Дигідро-3-етил-4-фтор-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; « (5К)-М-Метил-3-(2,3-дигідро-3-етил-4-фтор-2-оксо-б-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; ( з с 5К)-3-(2,3-Дигідро-3-ізопропіл-4-фтор-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; . (5К)-М-Метил-3-(2,3-дигідро-3-ізопропіл-4-фтор-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; и?» (5К)-(-)-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-(-)-3-(2,3-Дигідро-3-етил-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-(-)-3-(2,3-Дигідро-3-ізопропіл-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід;

Го! (5К)-(-)-М-Метил-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-(-)-М-Метил-3-(2,3-дигідро-3-етил-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; о (5К)-(-)-М-Метил-3-(2,3-дигідро-3-ізопропіл-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; - (5К)-3-(2,3-дигідро-3-метил-4-фтор-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-Метил-3-(2,3-дигідро-3-метил-4-фтор-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; - (5К)-3-(2,3-дигідро-3-етил-4-фтор-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід;

Ге (5К)-М-Метил-3-(2,3-дигідро-3-етил-4-фтор-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-3-(2,3-Дигідро-3-ізопропіл-4-фтор-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-Метил-3-(2,3-дигідро-3-ізопропіл-4-фтор-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5кК)-3-(2К)-2,3-Дигідро-1-форміл-2-метил-1Н-індол-5-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5кК)-3-(2К)-2,3-Дигідро-1-(гідроксиацетил)-2-метил-1Н-індол-5-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід;

Ф) (5кК)-3-І4-(5,7-Дигідро-6Н-піролої|3,4-Б|Іпіридин-6б-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; ка (5К)-М-Метил-3-І4-(5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-в|Іпіридин-6-іл)-3-фторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-(-)-3-ІЗ,5-Дифтор-4-(1-метилоксикарбоніл-З-метилазетидин-3-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; во (5К)-3-ІЗ,5-Дифтор-4-(1-форміл-3-метилазетидин-3-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-Метил-3-ІЗ,5-дифтор-4-(1-форміл-З3-метилазетидин-3-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-3-ІЗ-Фтор-4-(1-форміл-3-метилазетидин-3-іл)феніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-Метил-3-І(З-фтор-4-(1-форміл-3З-метилазетидин-3-іл)феніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-(-)-М-метіл-3-ІЗ,5-дифтор-4-(1-метоксикарбоніл-3-метилазетидин-3-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбок 65 самід; (5К)-3-(3,4-Дигідро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід;

(5К)-М-Метил-3-(3,4-дигідро-4-метил-3-оксо-2ІН-1,4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-(2-Фторетил)-3-(3,4-дигідро-4-метил-3-оксо-2ІН-1,4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-3-(3,4-Дигідро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензотіазин-7 -іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-3-(1-Метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-Метил-3-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-3-(2,2-Дифтор-4-метил-3,4-дигідро-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-Метил-3-(2,2-дифтор-4-метил-3,4-дигідро-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбокс амід; 70 (5К)-3-(8-Фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-Метил-3-(8-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-3-(4-Метил-3-тіохо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-Метил-3-(3,4-дигідро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензотіазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-3-(3,4-Дигідро-5-фтор-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензотіазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-Метил-3-(3,4-дигідро-5-фтор-4-метил-3-оксо-2ІН-1,4-бензотіазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-3-(3,4-Дигідро-5-фтор-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-Метил-3-(3,4-дигідро-5-фтор-4-метил-3-оксо-2ІН-1,4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід (5К)-3-ІЗ-Фтор-4-(5-оксо-5,6-дигідро-4Н|1,3,4)тіадіазин-2-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-3-І4-(1,1-діоксидо-2,3-дигідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)-3,5-дифторфеніл|/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-3-І4-(2,5-Дигідро-1Н-пірол-1-іл)-3,5-дифторфеніл|/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-3-І4-(4-оксо-3,4-дигідро-1 (2БЕ)-піридиніл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-Метил-3-І4-(4-оксо-3,4-дигідро-1(2К)-піридиніл)-3-фторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-Етил-3-І4-(4-оксо-3,4-дигідро-1(2Н)-піридиніл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; сч (5К)-3-І4-(4-оксо-3,4-дигідро-1(2Н)-піридиніл)феніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-метил-3-І4-(4-оксо-3,4-дигідро-1(2Н)-піридиніл)феніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; і) (5К)-М-Етил-3-І4-(4-оксо-3,4-дигідро-1(2Н)-піридиніл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-(2-Фторетил)-3-(4-(4-оксо-3,4-дигідро-1(2Н)-піридиніл)феніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-3-І4-(4-оксо-3,4-дигідро-1(2Н)-піридиніл)-3,5-дифторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; с зо (5К)-М-Метил-3-І4-(4-оксо-3,4-дигідро-1(2Н)-піридиніл)-3,5-дифторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-Етил-3-І4-(4-оксо-3,4-дигідро-1(2Н)-піридиніл)-3,5-дифторфеніл|/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; -- (5К)-3-І4-ІЗ,4-Дигідро-4-(гідроксиіміно)-1(2Н)-піридиніл|-3-фторфеніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; «- (5К)-3-(2-Форміл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-2-бензазепін-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-Метил-3-(2-форміл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-2-бензазепін-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; о (5К)-3-(2-(Пдроксиацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-2-бензазепін-7-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; со (5К)-М-Метил-3-(2-(гідроксиацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-2-бензазепін-7-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-3-(3-Форміл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-М-Метил-3-(3-форміл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-3-ІЗ-(гідроксиацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; « (5К)-М-Метил-3-І3-(гідроксиацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл|-2оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; з с (5К)-3-І4-(1-(2 . (5)-гідрокси-3-фосфорилпропаноїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-3,5-дифторфеніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбокс "» амід; (5К)-М-Метил-3-І4-(1-(2(5)-гідрокси-3-фосфорилпропаноїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-3,5-дифторфеніл|-2- оксо-5-оксазолідинкарбоксамід;

Го! (5К)-3-І4-(1-(2(5),3-Дигідроксипропаноїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-3,5дифторфеніл|-2-оксо-5-оксазолід инкарбоксамід; о (5К)-М-Метил-3-І4-(1-(2 - (5),3-дигідроксипропаноїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-3,5-дифторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-3-І4-(1-(2 - (5)-гідрокси-3-фосфорилпропаноїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід;

Ге (5К)-М-Метил-3-І4-(1-(2(5)-гідрокси-3-фосфорилпропаноїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-3-фторфеніл|-2-оксо -5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-3-І4-(1-(2(5),3-Дигідроксипропаноїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинк 5Б арбоксамід; і (5К)-М-Метил-3-І4-(1-(2(5),3-дигідроксипропаноїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-окса (Ф) золідинкарбоксамід. ка Окрім спеціально обумовлених випадків використовуються наступні визначення термінів.

Змінні, які складаються з літери, за якою стоїть число, написане надрядковим шрифтом, еквівалентні тим бо самим літерам, за якими стоїть число, виконане підрядковим шрифтом. Наприклад, К 1ї Ку. еквівалентні і позначають одну і ту ж саму змінну.

Вміст атомів вуглецю у різних вуглецевмісних частинах може бути позначене префіксом, який вказує на мінімальне і максимальне число атомів вуглецю у частині, а саме префікс Сі-| позначає частину, яка містить від цілого числа "і" до цілого числа ")" атомів вуглецю, включно. Таким чином, наприклад, Сі. алкіл означає 65 алкіл з від одного до семи атомів вуглецю включно.

Термін "галоген" означає атом галогену, вибраний з СІ, Вг, | і Р.

Термін "алкіл" означає як прямі, так і розгалужені частини. Якщо не обумовлено інакше, а саме префіксом

Су, алкільні частини включають від 1 до 6 атомів вуглецю.

Термін "алкеніл" означає як прямі, так і розгалужені частини, що містять принаймні один -С-С-. Якщо не обумовлено інакше, а саме префіксом С), алкенільні частини включають від 2 до 6 атомів вуглецю.

Термін "алкініл" означає як прямі, так і розгалужені частини, що містять принаймні один -С-С-. Якщо не обумовлено інакше, а саме префіксом С.., алкінільні частини включають від 2 до б атомів вуглецю.

Термін "алкокси" означає -О-алкільні групи. Якщо не обумовлено інакше, а саме префіксом Сі), алкільна частина О-алкільної групи містить від 1 до б атомів вуглецю. 70 Термін "аміно" означає МН».

Термін "циклоалкіл" означає циклічну алкільну частину. Якщо не обумовлено інакше, а саме префіксом С, циклоалкільні частини включають від З до 7 атомів вуглецю.

Термін "циклоалкеніл" означає циклічну алкенільну частину. Якщо не обумовлено інакше, а саме префіксом Сі), циклоалкенільні частини включають від З до 7 атомів вуглецю і принаймні одну групу -С-С- в /5 ЧИКЛІі.

Термін "арил" означає феніл і нафтил.

Термін "гетероцикл" означає моно- або біциклічні кільцеві системи, які містять принаймні один гетероатом, вибраний з 0, З і М. Кожен моноцикл може бути ароматичним, насиченим або частково ненасиченим. Біциклічна кільцева система може включати моноцикл, який містить принаймні один гетероатом, злитий з циклоалкільною 2о або арильною групою. Біциклічна кільцева система також може включати моноцикл, який містить принаймні один гетероатом, злитий з іншим гетероциклом, моноциклічною кільцевою системою.

Приклади "гетероциклів" включають, але не обмежуються цим переліком, піридин, тіофен, фуран, піразолін, піримідин, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл, З-піридазиніл, 4-піридазиніл, З-піразиніл, 4-оксо-2-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, З-ізоксазоліл, 4-ізоксазоліл, сч

Б-ізоксазоліл, З-піразоліл, 4-піразоліл, 5-піразоліл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 4-оксо-2-оксазоліл,

Б-оксазоліл, 1, 2, З-оксатіазол, 1, 2, З-оксадіазол, 1, 2, 4-оксадіазол, 1, 2, 5Б-оксадіазол, 1, 3, (8) 4-оксадіазол, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, Б-тіазоліл, З-ізотіазол, д-ізотіазол, Б-ізотіазол, 2-фураніл,

З-фураніл, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піроліл, З-піроліл, З-ізопіроліл, 4-ізопіроліл, 5-ізопіроліл, 1, 2, 3,-оксатіазол-1-окКсид, 1, 2, 4-оксадіазол-З-іл, 1, 2, 4-оксадіазол-б-іл, 5-оКксо-1, 2, 4-оксадіазол-З-іл, 1, с зо 2, 4-тіадіазол-З-іл, 1, 2, 4-тіадіазол-б-іл, 3-оксо-1, 2, 4-тіадіазол-б-іл, 1, З, 4-тіадіазол-б-іл, 2-окКсо-1,

З, 4-тіадіазол-б-іл, 1, 2, 4-триазол-З-іл, 1, 2, 4-триазол-б5-іл, 1, 2, З, 4-тетразол-б5-іл, 5-оксазоліл, -

З-ізотіазоліл, 4-ізотіазоліл, 5Б-ізотіазоліл, 1, З, 4, -оксадіазол, 4-оксо-2-тіазолініл, БбБ-метил-ї1, 3, «- 4-тіадіазол-2-іл, тіазолдіон, 1, 2, З, 4-тіатриазол, 1, 2, 4-дитіазолон, фталимід, хінолініл, морфолініл, бензоксазоїл, діазиніл, триазиніл, хінолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, о гідантоїніл, оксатіоланіл, діоксоланіл, імідазолідиніл і азабіцикло|2.2.1|гептил. со

Термін "гетероарил" вживається на позначення ароматичного гетероциклу, приклади якого включають, але не обмежуються цим переліком, піридин і тіофен.

Термін "заміщений алкіл" вживається на позначення алкільної частини, яка містить 1-4 замісники, які вибирають із галогену, гетероциклу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, -0040, -50340, -3(0)2040, -8(0)О.0, « 40. 795(0)29чо, -Ф(-МО10)04о, -С(-МОН)о, -5С(О)010, -МОлобч1о; «С(О)010, -С(5)010, -С(О)0010, -ОС(О)010, ПУ с -Ф(О)МО обо, -С(О)2(О46)20С(0)030, -СМ, 8-0, -5, -МОХоб(0)0хо, -МОлоС(О)МО обо, 0 -5(0)2МО109 о,

Й -МО105(0)2940; -МО109(03240, -МО10З240, -МО», -«ОРО(ОН)» і -ЗМОХ0О40о. Кожен такий гетероцикл, циклоалкіл, и?» циклоалкеніл і арил можуть бути необов'язково замішені 1-4 замісниками, які незалежно вибирають з галогену і

Ов.

Термін "заміщений арил" вживається на позначення арильної частини, яка містить 1-3 замісники, вибрані з

Го! -бд1о, -ЗО1о, -5(0)2010, -З(0)01о, О5(О)201о, -С(-МО0)01о, «С(-МОН)Ю о, -5С(0)010, -МО1обчо, «Ф(О)9о, -Б(8)940о, -Ф(0)09о, -ОС(О)0о, -«С(О)МОосно; «С(О)С(О16)204(0)О о, -СМ, -МОчоС(О)9 10, -МОоС(ОМО 1000, о -5(0)2МО10940о, -МО1о5(0)2О40, -МОло5(0)040, -МОоЗО10о, -МО», -ЗМО0О.3о, алкілу, заміщеного алкілу, - гетероциклу, галогену, циклоалкілу, циклоалкенілу і арилу. Такий гетероцикл, циклоалкіл, циклоалкеніл і арил

Можуть бути необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з галогену і О).5. - Термін "заміщений гетероцикл" вживається на позначення гетероциклічної частини, яка містить 1-4

Кз замісники, вибрані З -бо.0о, -500, -5(0)2040, -5(0)О.0о, -05(0)290, -б(-МО9)9ч0о, -ФЩЕМОНО.о, -5С(0)00о, -МОло9чо; -С(О)9о, -Є(5)010о; -«ФС(0)09о, -ОС(О)О о, -«С(ОМО оо; -С(О)С(О16)20К(0)91о, -СМ, -МОлоС(О)О 0, -МОлоС(О)МО обо, (ОД МОчобло, «МО ло5(0)200, -МОло(0)040о, -МОлоЗО1о, -МО», -ЗМОоОчо, алкілу, ов Заміщеного алкілу, гетероциклу, галогену, циклоалкілу, циклоалкенілу і арилу. Заміщений гетероцикл також може бути заміщений одним або більше -О або -5 замісниками за умови, що О або 5 зв'язані з кільцевими атомами,

Ф) здатними підтримувати подвійний зв'язок між кільцевим атомом і О або 5. Гетероцикл, циклоалкіл, циклоалкеніл ка і арил можуть бути необов'язково заміщеними 1-3 замісниками, вибраними з галогену і Ов.

Термін "заміщений алкеніл" означає алкенільну частину, яка містить 1-3 замісники -00 40, -5040, -3(0)2040, во 700010, -О5(О)2Оло, -СФ(-МОМо)б10о, -ЗС(О0)010, -МОМобмо -Є(0)040о, -С(5)0ло, -Ф(0)0010, -ОФ(О)О.0, -"ФОМОлоО1о, О)2(О16200(0)010, -СМ, 5-0, 8-5, -МОХоЄ(0)010, -МОоС(ОМО обо, -5(0)2МО 090, -МО105(0)2040,. -МО105(0)010, -МОХо5О30, -МО», -5МО0Оо, алкіл, заміщений алкіл, гетероцикл, галоген, циклоалкіл, циклоалкеніл і арил. Гетероцикл, циклоалкіл, циклоалкеніл і арил можуть бути необов'язково заміщеними 1-3 замісниками, вибраними з галогену і Ов. 65 Термін "заміщений алкокси" означає алкокси-частину, яка містить 1-3 замісники -09 40, -5040, -2(0)2040, -500)010, -О5(О)2О1о, -С(МОч0)б40, -ЗС(О)030, -МОМобло, -С(О)б40о, -С(5)0ло, -Є(0)0010о, -ОС(О)Оо,

-Ф(О)МО обо, -С(О)2(О46)20С(0)030, -СМ, 8-0, -5, -МОХоб(0)0хо, -МОлоС(О)МО обо, 0 -5(0)2МО109 о, -МО105(0)2040,. -МО105(0)010, -МОХо5О30, -МО», -5МО0Оо, алкіл, заміщений алкіл, гетероцикл, галоген, циклоалкіл, циклоалкеніл і арил. Гетероцикл, циклоалкіл, циклоалкеніл і арил можуть бути необов'язково Заміщеними 1-3 замісниками, вибраними з галогену і О.5.

Термін "заміщений циклоалкеніл" означає циклоалкенільну частину, яка містить 1-3 замісники -00 49, -50.0, -5(0)2010; -5(0)910, -05(0)20105 "С(-МО10)9чо, ЗС-(0)010, -«МО100410; «С(О)0о, -С(5)0410, -(О)0910, -ОС(О)О 0, -"ФОМО лобіо, -Є(0)С(О16)200(0)010, -СМ, 80, -5, -МОМоС(О)01о, -МОхоб(О) МОчобчо, -5(0)2МОоОчо, -МО105(0)2040,. -МО105(0)010, -МОХо5О30, -МО», -5МО0Оо, алкіл, заміщений алкіл, гетероцикл, галоген, 70 циклоалкіл, циклоалкеніл і арил. Гетероцикл, циклоалкіл, циклоалкеніл і арил можуть бути необов'язково заміщеними 1-3 замісниками, вибраними з галогену і О.5

Термін "заміщений аміно" означає аміно-частину, в якій один або два атоми водню в аміно-групі замінені групою, вибраною З -00.0о, -500, -5(0)2040, -5(0)О.0о, -05(0)290, -ЩО0)9.о, -Ф5)О0О, -К0)09.0о, -0С(0)О.0о, -Щ«О)МО 10940, -С(0)С(О46)20С(0)0030, -СМ, алкілу, заміщеного алкілу, гетероциклу, галогену, циклоалкілу, 75 циклоалкенілу і арилу. Гетероцикл, циклоалкіл, циклоалкеніл і арил можуть бути необов'язково заміщеними 1-3 замісниками, вибраними з галогену і С)45

Кожну 040 незалежно вибирають з -Н, алкілу, циклоалкілу, гетероциклу, циклоалкенілу і арилу. Гетероцикл, циклоалкіл, циклоалкеніл і арил можуть бути необов'язково заміщеними 1-3 замісниками, вибраними з галогену і

Кожну 0344 незалежно вибирають з -Н, галогену, алкілу, арилу, циклоалкілу і гетероциклу. Алкіл, циклоалкіл і гетероцикл можуть бути необов'язково заміщеними 1-3 замісниками, вибраними з галогену, -МО 5, -СМ, -5, 50 і 034. Арил може бути необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з галогену, -МО», -СМ і 4.

Кожну С3 незалежно вибирають з 044, -0044, -5044, -5(0)2044, -З(0)044, -05(О)2044, -Ф(-МОМ4)044, СМ 25. ЗС(О0)0944, -«МО41044, (О)044, -6(5)044; -Ф(0)00414, -ОС(О)044, -С(О)МО41941; -С(О)К(О16)204(0)0о, -СМ, ЗО, о -5, -МО1Є(0)944, -МО1С(О)МО11041, -5(0)2МО41041, -МО14(0)2041, -МО1415(0)03ї, МОл15044, -МО» і -5М241941, за умови, що С43 не є хО або -5, коли О.о є арил або гетероцикл, в якому відсутні будь-які атоми, здатні утворювати подвійний зв'язок з О або 5.

Кожна С)44 є -Н або замісник, вибраний з алкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, фенілу або нафтилу, коженз су яких необов'язково заміщений 1-4 замісниками, незалежно вибраними з -РЕ, -СІ, -Вг, -І, -00 46, -3О46, -3(0)204в6, -ВБ(0)016, -О8(0)2016, -МОт6О1в, -«С(О)01в, -С(8)Оч6, «С(0)0Ов, -МО», -С(О)МОвОїв, «СМ, «МОМеС(О)0чі6, 07 -МО6С(О)МО 1646, -З(О0)2МО6Ов6 і -МО65(0)2016. Алкіл, циклоалкіл, Ї циклоалкеніл можуть бути додатково -(чее заміщеними -О або -5.

Кожна О.5 є алкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл, феніл або нафтил, кожен з яких необов'язково о заміщений 1-4 замісниками, незалежно вибраними з -Р, -СІ, -Вг, -ІО. -0046, -З046, -5(0)2046, -З(0О)96, ее -05(0)2046, -С(-МОМ6)Оч6, -ЗС(О)016, -МО6Очв, «С(О)0м6, -С(5)016, «С(О)096, -ОС(О)96,. -С(О)МОвО6, -ФКО)5О1620К(0)0х6, -СМ, -МО6С(О)9 6, «МО 6С(О)МО вв, -З(О)2МОвОмв, "МО65(0)2016, -МО165(0)О 6, -МО 165016, -МО» і -ЗМО.6О)46. Алкіл, циклоалкіл і циклоалкеніл можуть бути додатково заміщеними -О або -5. «

Кожну О46 незалежно вибирають з -Н, алкілу і циклоалкілу. Алкіл Її циклоалкіл можуть необов'язково включати 1-3 атоми галогенів. - с Окремі замісники Ко включають Н, РЕ, СІ, Вг, -СМ, -МН», -МО», -СНз. Окремі структури А включають . і о о о - АЖ со о - о Ї о ша о "а , 1 М 1 - | Її ЇЙ - з Ссавець означає людину або тварину.

Сполуки даного винаходу, як правило, називаються відповідно до номенклатурних систем ІРАС (Міжнародного союзу теоретичної і прикладної хімії) або СА5. Можуть використовуватись скорочення, добре

Відомі звичайному фахівцеві у цій галузі (наприклад, "Ри" для фенілу, "Ме" для метилу, "ЕС для етилу, "0" для атома кисню, "5" для атома сірки, "М" для атома азоту, "год" Для години або годин і "гі" для кімнатної

Ф, температури). ко Слід мати на увазі, що винахід охоплює будь-які рацемічні, оптично-активні, поліморфні, таутомерні або стереомерні форми, або їх суміші, сполуки згідно з винаходом, яка має корисні властивості, описані в цій заявці. во Сполуки згідно з винаходом можуть бути перетворені у солі, де це є доцільним, відповідно до традиційних методик.

У випадках, коли сполуки мають достатньо виражені основні або кислотні властивості, що дозволяє їм утворювати стійкі нетоксичні солі кислот або основ, використання цих сполук у вигляді фармацевтично прийнятних солей може бути доцільним. Приклади фармацевтично прийнятних солей, які входять в об'єм 65 правової охорони цього винаходу, включають солі органічних кислот, утворені з кислотами, що утворюють фізіологічно прийнятний аніон, і солі неорганічних кислот. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються цим переліком, солі таких кислот: оцтова, аспарагінова, бензолсульфонова, бензойна, бікарбонова, бісірчана, бівинна, масляна, кальцій едетат, камсилова, карбонова, хлорбензойна, лимонна, (етилендинітрило) тетраоцтова кислота, едисилова кислота, лаурилсульфонова кислота, езил, езилова, мурашина, фумарова, глуцептієва, глюконова, глутамінова, глюколіларсанілова, гексамова, гексилрезорцинова, гідрабамова, бромводнева, хлорводнева, йодводнева, оксинафтойна, ізотіонова, молочна, лактобіонова, малеїнова, яблучна, малонова, фенілгліколева кислота, метансульфонова, метилазотна, метилсірчана, слизова, муконова, напсилієва, азотна, щавелева, р-нітрометансульфонова, памова, пантотенова, фосфорна, моноводнева фосфорна, фосфорводнева, фталева, полігалактуронова, пропіонова, саліцилова, /о стеаринова, бурштинова, сульфамова, сульфанільна, сульфонова, сірчана, дубильна, винна, теоклієва і толуолсульфонова. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються цим переліком такі основи: первинні, вторинні і третинні аміни, заміщені аміни, включно з природними заміщеними амінами, циклічними амінами, аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, М, М-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінові смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін і подібні.

Фармацевтично прийнятні солі можуть використовуватись у гідрованій формі.

Фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані з використанням стандартних методик, відомих у цій галузі, наприклад шляхом введення у взаємодію достатньо основну сполуку, таку як амін з відповідною кислотою 2о З одержанням фізіологічно прийнятного аніона. Також можуть бути одержані солі лужних металів (наприклад, натрій, калій або літій) або лужноземельниз металів (наприклад кальцій) карбонової кислоти.

Сполуки формули І згідно з винаходом містять хіральний центр, такий як у положенні С-5 оксазолідинонового кільця, і тому існує два енантіомери або рацемічна суміш обох енантіомерів. Цей винахід стосується як енантіомера, який має описані у цій заявці властивості, так і сумішей, що містять обидва ізомери. Крім того, сч ов Залежно від замісників, у будь-якій з А, В або К. групах можуть бути присутні додаткові хіральні центри і інші ізомерні форми, і винахід охоплює всі можливі стереоізомери і геометричні форми цих груп. і)

Сполуки згідно з цим винаходом використовуються у лікуванні мікробних інфекцій у людей і теплокровних тварин.

Дози і фармацевтичні композиції с зо Під "ефективною кількістю" сполуки у цьому описі мається на увазі нетоксична, але достатня кількість однієї або більше сполук даного винаходу, яка забезпечує бажаний ефект. Бажаним ефектом може бути -- запобігання, полегшення або усунення мікробних інфекцій. «-

Як зазначається нижче, точна кількість сполуки згідно з винаходом, необхідна для лікування мікробної інфекції, змінюється від суб'єкта до суб'єкта, залежно від виду, віку і загального стану суб'єкта, тяжкості о зв захворювання, що лікується, конкретної сполуки (чи сполук), яка (які) використовує(ю)ться, й способу со призначення, а саме шляху і частоти призначення і под. Таким чином, неможливо визначити точну "ефективну кількість". Однак, належна ефективна кількість може бути визначена фахівцем з використанням традиційних експериментів.

Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть бути одержані поєднанням сполук цього винаходу з « твердим або рідким фармацевтично прийнятним носієм і, необов'язково, з фармацевтично прийнятними з с допоміжними речовинами і наповнювачами, використовуючи стандартні відомі методики. Тверді композиції . включають порошки, таблетки, дисперговані гранули, капсули, облатки і супозиторії. Твердим носієм може бути и?» принаймні одна речовина, яка також може виконувати функції розбавника, смакової добавки, солюбілізуючого агента, лубриканта, суспендуючого агента, зв'язуючої речовини, дезінтегруючим агентом і інкапсулюючим агентом. Інертні тверді носії включають карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактозу, пектин,

Го! декстрин, крохмаль, желатин, целюлозні матеріали, низькоплавкий віск, масло какао і подібні. Рідкі композиції включають розчини, суспензії і емульсії. Наприклад, можуть використовуватись розчини сполук цього винаходу у о воді і системах вода-пропіленгліколь, які необов'язково містять традиційні барвники, смакові добавки, - стабілізатори і загущувачі. Переважно фармацевтичну композицію використовують в одержаних відомими 5ор методиками лікарських формах, які містять ефективну або належну кількість активного компонента, а саме - сполуки згідно з винаходом.

Ге Кількість активного компонента, а саме сполуки згідно з винаходом, у фармацевтичній композиції і лікарській формі, що містить її, може змінюватись або встановлюватись в широкому діапазоні значень залежно від конкретного застосування, ефективності відповідної сполуки і бажаної концентрації. Як правило, кількість активного компонента буде змінюватись від 0.595 до 9095 від маси композиції.

При терапевтичному використанні для лікування або боротьби з мікробними інфекціями у теплокровних

Ф) тварин сполуки або їх фармацевтичні композиції призначаються перорально, парентерально і/або місцево в ка дозах, які дозволяють досягнути і підтримувати концентрацію, а саме кількість або рівень активного компонента у крові тварини, яка проходить лікування, яка буде мати антибактеріальний ефект. Як правило, така во антибактеріально ефективна доза активного компонента становить від приблизно 0.1 до приблизно 100, більш переважно від приблизно 3.0 до приблизно 5Омг/кг від маси тіла на день. Слід мати на увазі, що дози можуть змінюватись залежно від потреб пацієнта, тяжкості бактеріальної інфекції, яку лікують, і конкретних сполук, які використовують у цьому випадку. Також слід мати на увазі, що початкова доза, яка призначається пацієнту, може бути збільшена до виходу за верхню межу з метою швидкого досягнення бажаного рівня сполуки у крові, 65 або ж початкова доза може бути меншою, ніж оптимальна, і при цьому денну дозу можна поступово змінювати під час курсу лікування залежно від конкретної ситуації. При бажанні денна доза також може бути розділена на декілька доз, наприклад для призначення 2-4 рази на день.

Конкретний активний агент може мати більше, ніж один рекомендований інтервал доз, зокрема для різних способів призначення. Як правило, ефективна доза для сполук згідно з винаходом, які призначаються або окремо, або у поєднанні з іншим(и) інгібітором(-ами), становить від приблизно 5 до приблизно 250Омг/день, більш конкретно від приблизно 10 до приблизно 750 мг/день, і більш переважно від 50 до 500 мг на дозовану лікарську форму. Слід мати на увазі, що дози активного компонента (-ів) може змінюватись залежно від потреб кожного суб'єкта, який проходить лікування, і тяжкості мікробної інфекції.

Початкове лікування пацієнта, який страждає від мікробної інфекції, може починатися з режиму дозування, 7/0 описаного вище. Лікування зазвичай продовжують залежно від необхідності протягом періоду від декількох днів до декількох місяців, доки не буде встановлено контроль або усунено захворювання. За пацієнтами, які проходять лікування композицією згідно з винаходом, може проводитись спостереження з допомогою будь-яких відомих в цій галузі методик для визначення ефективності терапії. Неперервний аналіз даних, одержаних в ході такого спостереження, дає змогу вносити зміни в режим лікування, щоб можна було в будь-який час призначати /5 оптимальну ефективну кількість лікарського засобу, і для того, щоб можна було визначити тривалість такого лікування. Таким чином, режим лікування і графік дозування можуть раціонально змінюватись для того, щоб забезпечити призначення найнижчої дози сполук згідно з винаходом, які демонструють задовільну ефективність, і для того, щоб таке призначення здійснювалось лише так довго, як це потрібно для того, щоб успішно вилікувати стан або розлад.

У комбінованій терапії сполука (-и) згідно з винаходом і інший (-ї) інгібітор(і-и) можуть призначатись одночасно або з певними інтервалами. При одночасному призначенні сполука (-и) згідно з винаходом і інший (-Ї) інгібітор (-и) можуть входити до складу єдиної фармацевтичної композиції або до складу окремих композицій, наприклад, сполука (-и) згідно з винаходом в одній композиції, а інший (-ї) інгібітор (-и) - в іншій композиції. Наприклад, сполука (-и) згідно з винаходом можуть призначатися одночасно або у супроводі іншого сч ов (их) інгібітора (-ів). Термін "одночасно" означає, що суб'єкт, який проходить лікування, приймає один лікарський засіб приблизно через 5 хвилин після прийняття іншого засобу. Термін "у супроводі" означає, що і) суб'єкт, який проходить лікування, приймає один лікарський засіб протягом того ж самого періоду, протягом якого він приймав інший лікарський засіб. Такий період лікування переважно становить від дванадцяти і до сорока восьми годин. с зо При окремому призначенні терапевтично ефективні кількості сполуки (сполук) згідно з винаходом і іншого інгібітора (-ів) призначаються за різними графіками. Одна може призначатися пере іншою за умови, що проміжок (7 часу між двома призначенням не виходить за межі терапевтично ефективного інтервалу. Терапевтично «- ефективний інтервал - це період часу, який починається з моменту призначення ссавцю сполуки (сполук) згідно з винаходом, або іншого (інших) інгібітора (-ів) і закінчується на межі корисного ефекту в лікуванні мікробних о інфекцій (а) і (Б). Способи призначення сполуки (сполук) згідно з винаходом і іншого інгібітора (-ів) можуть со відрізнятися. Таким чином, один агент може призначатися перорально, а інший у вигляді ін'єкцій.

Окрім сполук згідно з винаходом та інших антимікробних агентів, фармацевтична композиція для терапевтичного призначення може також містити один або більше нетоксичний фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. Термін "носій" або наповнювач означає будь-яку речовину, яка сама не є терапевтичним « 70 агентом, яка використовується як носій і/або розбавник, і/або допоміжна речовина, або носій для доставки в с терапевтичного агента суб'єкту, або додається до фармацевтичної композиції для покращення її властивостей використання і зберігання або для забезпечення або полегшення формування дозованої лікарської форми, що ;» містить композицію, у дискретний продукт, такий як капсула або таблетка для перорального призначення.

Наповнювачі можуть включати, як приклад, не обмежуючись цим переліком, розбавники, дезінтегруючі агенти,

ЗВ'язуючі агенти, адгезиви, зволожуючі агенти, полімери, змащувачі, ковзні речовини, речовини, що додаються о для маскування або нейтралізації неприємного смаку або запаху, смакові добавки, барвники, ароматизатори і речовини, які додаються для покращення зовнішнього вигляду композиції. Прийнятні наповнювачі включають о лактозу, цукрозу, крохмаль у порошку, целюлозні естери алканових кислот, алкіл-естери целюлози, тальк, - стеаринову кислоту, стеарат магнію, оксид магнію, натрієві і кальцієві солі фосфорної і сірчаної кислот, 5р Желатин, гуміарабік, альгінат натрію, полівінілпіролідон і/або полівініловий спирт, які потім таблетують і - енкапсулюють для зручності призначення.

Ге Такі капсули або таблетки можуть містити композицію контрольованого вивільнення у вигляді дисперсії активної сполуки у гідроксипропілметилцелюлозі або в інших формах, відомих фахівцеві у цій галузі. Для перорального призначення фармацевтична композиція може бути у формі, наприклад, таблетки, капсули, в буспензії або рідини. При бажанні у композицію можна включати інші активні інгредієнти.

Способи призначення

Ф) При використанні в терапії або боротьбі з інфекціями у ссавців (а саме людей і тварин) фармацевтична ка композиція може призначатися перорально, парентерально, місцево, ректально або інтраназально.

Окремі дозованих форм для перорального призначення, вказаних вище, композиції згідно з винаходом бо Можуть призначатися будь-яким придатним шляхом у формі фармацевтичної композиції, яка придатна для такого призначення, та з дозуванням, ефективним для відповідного лікування. Такі композиції можуть призначатися, наприклад, паретнерально, внутрішньовенно, інтраперитонеально, підшкірно або внутрішньом'язово. Для парентерального призначення в якості придатного носія може використовуватись сольовий розчин, розчин декстрози або вода. Композиції для парентерального призначення можуть бути у формі 65 Водних або неводних ізотонічних стерильних розчинів для ін'єкцій або суспензій. Ці розчини і суспензії можуть бути одержані із стерильних порошків або гранул, які мають один або більше носіїв або розбавників, які згадуються у зв'язку із композиціями для перорального призначення.

Такі сполуки можуть бути розчинені у воді, поліетиленгліколі, пропіленгліколі, етанолі, кукурудзяній олії, бавовняній олії, арахісовій олії, сезамовій олії, бензиловому спирті, хлориді натрію і/або в різних буферах. Інші допоміжні речовини і способи призначення є добре відомими у фармацевтиці.

Зазвичай концентрація кожної із сполук згідно з винаходом у рідкій композиції, такій як лосьон, становить від приблизно 0.1 масою до приблизно 20 мас 95, переважно приблизно від 0.5 масою до приблизно 10 мас 95.

Такий розчин може містити інші інгредієнти, такі як емульгатори, антиоксиданти або буфери. Концентрація сполук у напівтвердій або твердій композиції, такій як гель або порошок, становить приблизно від 0.1 масою до 76 приблизно 5 мас 95, переважно приблизно від 0.5 масою до приблизно 2.5 мас 95. При місцевому призначенні, зважаючи на те, що фармацевтичну композицію згідно з винаходом використовують для цільової терапії конкретної внутрішньої зони, кожну із сполук згідно з винаходом переважно використовують у композиції у кількості від 0.05-10 мас 95, більш переважно 0.5-5 мас 95.

Парентеральні способи призначення включають ін'єкції, які генерують систмений ефект, або ін'єкції /5 безпосередньо в уражену зону. Приклади парентерального призначення включають підшкірне, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, інтрадермальне, інтратекальне, внутрішньоочне, інтраветрикулярне і загальні методики інфузій.

Місцеве призначення полягає у лікуванні інфікованих зон або органів, яких лего можна досягнути для місцевого нанесення речовини, таких як, наприклад, очі, вуха, включно з випадками інфекцій зовнішнього і 2о середнього вуха, вагінальних інфекцій, відкритих і рваних або закритих ран і шкіри. Воно також включає трансдермальну доставку для генерування системного ефекту.

Ректальне призначення здійснюється з використанням супозиторіїв. Інтраназальне призначення здійснюється з використанням аназальних аерозолів або інгаляційних засобів.

Фармацевтичні композиції, які містять сполуки згідно з винаходом, можуть бути одержані з допомогою сч г5 методик, добре відомих у цій галузі, наприклад шляхом звичайного перемішування, розчинення, гранулювання, о виготовлення драже, порошкування, емульгування, енкапсулювання, включення макромолекул в гель, ліофілізація або висушування розпиленням.

Фармацевтичні композиції для використання згідно з винаходом можуть бути одержані відомими методиками з використанням одного або більше фізіологічно прийнятних носіїв, які включають наповнювачі і допоміжні с зо речовини, які полегшують переробку активних сполук у препарати, які можуть застосовуватись у фармацевтиці.

Належна методика приготування композиції залежить від вибору способу призначення. -

Для перорального призначення активні сполуки згідно з винаходом можуть бути включені у композицію «- шляхом їх поєднання з фармацевтично прийнятними носіями, добре відомими у цій галузі. Такі носії дають змогу виготовляти зі сполук цього винаходу такі лікарські форми, як таблетки, пігулки, таблетки лінзовидної форми, о зв драже, капсули, рідини, розчини, емульсії, гелі, сиропи, зависі, суспензії і подібні, призначені для со перорального прийому пацієнтом. Носієм може бути принаймні одна речовина, яка також може виконувати функції розбавника, смакової добавки, солюбілізуючого агента, змащувача, суспендуючого агента, зв'язуючої речовини, дезінтегруючого агента і інкапсулюючого агента. Приклади таких носіїв або наповнювачів включають, але не обмежуються цим переліком, карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактозу, цукрозу, пектин, « декстрин, маннітол, сорбітол, крохмалі, желатин, целюлозні матеріали, низькоплавкий віск, масло какао або с поршок, полімери, такі як поліетиленгліколі та інші фармацевтично прийнятні матеріали.

Ядра драже покриваються прийнятними покриттями. З цією метою можуть використовуватись концентровані ;» цукрові розчини, які необов'язково можуть містити гуміарабік, тальк, полівінілпіролідон, карбополевий гель, поліетиленгліколь і/або діоксид титану, розчини глазурі і придатні органічні розчинники або суміші розчинників. До таблеток або у покриття для драже можуть додаватися барвники або пігменти для ідентифікації

Го! або для позначення різних комбінацій доз активної сполуки.

Фармацевтичні композиції, які можуть використовуватись для перорального призначення, можуть бути у о формі збірних желатинових капсул з двох половинок, а також м'яких запаяних капсул, виготовлених з желатину і - пластифікатора, такого як гліцерин або сорбітол. Збірні половинчаті капсули можуть містити активні Ічгредієнти у суміші з наповнювачем, таким як лактоза, зв'язувачем, таким як крохмаль, і/або змащувачем, - таким як тальк або стеарат магнію і, необов'язково, стабілізаторами. У м'яких капсулах активні сполуки можуть

Ге бути розчинені або суспендовані у придатних рідинах, таких як жирні масла, рідкий парафін, рідкий поліетиленгліколь, кремофор, капмул, моно-, ди- або тригліцериди з середніми або довгими ланцюгами. До цих композицій також можуть додаватися стабілізатори.

Рідкі композиції включають розчини, суспензії і емульсії. Наприклад, можуть використовуватись розчини фармацевтичних композицій, які містять сполуки згідно з винаходом, розчинені у воді і системах (Ф) вода-пропіленгліколь і вода-поліетиленгліколь, і необов'язково містять придатні традиційні барвники, смакові ка добавки, стабілізатори і загущувачі.

Сполуки згідно з винаходом також можуть входити до складу композицій для паретнерального призначення, бо наприклад з допомогою ін'єкцій, болюсних ін'єкцій або неперервної інфузії. Композиції для парентерального призначення можуть бути у вигляді дозованої лікарської форми, наприклад в ампулах або в багатодозових контейнерах, в який додається консервант. Композиції можуть бути у формі суспензій, розчинів або емульсій в масляних або водних носіях і можуть містити допоміжні матеріали, такі як суспендуючі, стабілізуючі і/або диспергуючі агенти. 65 Для ін'єкцій сполуки згідно з винаходом можуть використовуватись у водному розчині, переважно у фізіологічно прийнятних буферах або фізіологічному сольовому буфері. Придатні буферні агенти включають три-натрійортофосфат, бікарбонат натрію, цитрат натрію, М-метилглюкамін, Л ()-лізин і Л ()-аргінін.

Такі композиції можуть також призначатися внутрішньовенно і інтраперитонеально з допомогою інфузій або ін'єкцій. Розчини активної сполуки або її солей можуть бути одержані розчиненням такої сполуки або її солей у воді, необов'язково змішаній з нетоксичною поверхнево-активною речовиною. Дисперсії також можуть бути одержані диспергуванням сполуки у гліцерині, рідкому поліетиленгліколі, триацетині і їх сумішах і в маслах.

За звичайних умов зберігання і використання такі препарати містять консервант для запобігання росту мікроорганізмів.

Фармацевтичні лікарські форми, придатні для ін'єкцій або інфузій, також можуть включати стерильні водні 7/0 ВОоЗчИНИ або дисперсії, або стерильні порошки, які містять активний інгредієнт і які придатні для приготування до негайного призначення стерильних розчинів для ін'єкцій і інфузій або дисперсій, необов'язково інкапсульовані в ліпосомах. В усіх випадках готова лікарська форма має бути стерильною, текучою і стабільною в умовах виробництва і зберігання. Рідкий носій може бути розчинником або рідким дисперсійним середовищем, яке містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, рідкий поліетиленгліколь 5! подібні), рослинні олії, нетоксичні гліцеринові естери і придатні їх суміші. Належну текучість можна підтримувати, наприклад, за рахунок утворення ліпосом, підтримання необхідного розміру частинок у випадку дисперсій або з допомогою використання поверхнево-активних речовин. Запобігання дії мікроорганізмів може бути досягнуте завдяки різним антибактеріальним і протигрибковим агентам, наприклад, парабенам, хлорбутанолу, фенолу, сорбіновій кислоті, тімерозалу і подібним. У багатьох випадках бажано включати ізотонічні агенти, наприклад, цукри, буфери або хлорид натрію. Пролонгована абсорбція композицій може бути досягнута завдяки використанню в них агентів, які уповільнюють абсорбцію, наприклад моностеарат алюмінію і желатин.

Стерильні розчини для ін'єкцій можуть бути одержані додаванням активної сполуки у необхідній кількості у відповідний розчинник з різними іншими вищезазначеними інгредієнтами за необхідністю з наступною сч ов стерилізацією фільтруванням. У випадку стерильних порошків для приготування стерильних розчинів для ін'єкцій о переважними методиками їх одержання є висушування у вакуумі і висушування заморожуванням, завдяки чому одержують активний інгредієнт у вигляді порошку плюс будь-який інший бажаний інгредієнт, присутній у попередньо стерилізованих фільтруванням розчинах.

Інші форми для парентерального призначення включають водні розчини водорозчинної форми сполуки, такої су зо як, не обмежуючись цим перліком, сіль сполук цього винаходу.

Крім того, суспензії активних сполук можуть бути одержані у ліпофільному носії. Придатними ліпофільними (87 носіями є жирні масла, такі як сезамова олія, естери синтетичних жирних кислот, такі як етилолеат і «- тригліцериди, або матеріали, такі як ліпосоми.

Водні суспензії для ін'єкцій можуть містити речовини, які підвищують в'язкість суспензії, такі як о натрій-карбоксиметилцелюлоза, сорбітол або декстран. со

Необов'язково суспензія також може містити придатні стабілізатори і/або агенти, які підвищують розчинність сполук, для забезпечення одержання висококонцентрованих розчинів.

Як альтернатива, сполуки згідно з винаходом можуть використовуватись у вигляді порошку для поєднання з придатним носієм (наприклад стерильна, вільна від пірогену вода) перед використанням. «

З метою призначення фармацевтичної композиції у вигляді супозиторіїв вона може бути одержана з с змішуванням сполук згідно з винаходом з придатним неподразнюючим носієм, який є твердим при кімнатній . температурі, але стає рідким при ректальній температурі, а відтак буде плавитись у прямій кишці, вивільняючи и?» лікарську речовину. Такі матеріали включають масло какао, бджолиний віск та інші гліцериди.

Для призначення інгаляційним шляхом сполуки згідно з винаходом можуть доставлятися з допомогою аерозольного спрею у формі розчину, сухого порошку або крему. В такому аерозолі може використовуватись о аерозольний апарат або розпилювач і придатний газ-носій. У випадку використання стисненого аерозолю дозування може контролюватись з допомогою поршня для доставки заданої кількості речовини. Капсули і о картриджі з, наприклад, желатину для використання в інгаляційній речовині можуть бути містити таку основу, як - лактоза або крохмаль.

Для офтальмологічних цілей і лікування отитів фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть - використовуватись у вигляді мікронізованих суспензій в ізотонічному сольовому розчині з регульованим рнН, або

Із переважно у вигляді розчинів в ізотонічному сольовому розчині з регульованим рН з або без консерванта, такого як бензалконію хлорид. Альтернативно в офтальмології фармацевтичні композиції цього винаходу можуть використовуватись у складі мазей, таких як вазелін. 5Б Крім раніше описаних композицій, сполуки згідно з винаходом також можуть використовуватись для приготування препаратів-депо. Такі композиції тривалої дії можуть представляти собою імплантати. Композиції (Ф, згідно з винаходом для такого використання можуть бути одержані з використанням придатних полімерів, ка гідрофобних матеріалів або можуть представляти собою частково розчинну похідну, таку як частково розчинна сіль. 60 Крім того, сполуки згідно з винаходом можуть доставлятися з допомогою системи уповільненого вивільнення.

На цей час відкрито ряд різних матеріалів уповільненого вивільнення, які є відомі фахівцям у цій галузі.

Капсули уповільненого вивільнення можуть, залежно від їх хімічної природи, вивільняти сполуки протягом від 24 годин до декількох днів. Залежно від хімічної природи і біологічної стійкості терапевтичного реагента, можуть використовуватись додаткові стратегії стабілізації протеїнів. В деяких варіантах сполуки згідно з винаходом б5 наносяться місцево. Для місцевого призначення можуть використовуватись композиції у вигляді придатних мазей, які містять сполуки згідно з винаходом, суспендовані або розчинені в одному або більше носіях. Носії для місцевого призначення сполук згідно з винаходом включають, але не обмежуються цим переліком, мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, пропіленгліколь, поліоксиетилен, поліоксипропілен, емульгуючий віск і воду. Альтернативно фармацевтичні композиції можуть використовуватись у вигляді придатного лосьону, такого як суспензії, емульсії або креми, що містять активні компоненти, суспендовані або розчинені в одному або більше фармацевтично прийнятному носієві. Придатні носії включають, але не обмежуються цим переліком, мінеральне масло, сорбітан моностеарат, полісорбат 60, цети-естерний віск, цетиловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і воду.

Відповідно до деяких варіантів антибактеріальні сполуки є проліками сполук згідно з цим винаходом. Термін 7/0 "проліки" вживається на позначення похідної відомої лікарської речовини прямої дії, яка трансформується в активну лікарську речовину з допомогою ензиматичних або хімічних процесів. Проліки сполук цього винаходу одержують зміною функціональних груп, наявних у сполуці, таким чином, щоб така модифікація була передана або шляхом рутинної маніпуляції або іп мімо батьківській сполуці. Проліки включають, але не обмежуються цим переліком, сполуки, в яких гідрокси-групи і аміно-або сульфгідрильна групи зв'язані з будь-якою групою, яка /5 при призначенні тварині відщеплюється, утворюючи вільні гідроксильну, аміно- або сульфгідрильну групу. Типові приклади проліків включають, але не обмежуються цим переліком, ацетатні, форматні і бензоатні похідні спирту і функціональних аміно-груп. Див. Моїагі, К. Е., "В теорії ап4 Ргасіїсе ої Ргодгд Кіпеїйісв, "Меїйоав іп

Епгутоїоду, 112: 309-323 (1985); Водог, М., "Моме! Арргоаспез іп Ргодгид ЮОевідп, "Огидв ої (пе Ешіиге, 6 (5): 165-182 (1981); і Випддаага, Н., "Оевідп ої Ргоагодв: Віогемегвібіе-Оегімаймез їТог Магіосиз ЕРипсіопа! ОСгоиМрв 2о апа Спетіса! Епійіез, в Оевідп ої Ргодгодв (Н. Випадаага, ед), ЕІземіег, М. У. (1985).

Антибактеріальні агенти згідно з винаходом мають здатність боротися проти ряду організмів. Активність сполук згідно з винаходом іп міо може бути визначена з допомогою стандартних експериментальних методик, таких як визначення мінімальної інгібуючої концентрації (МІС) з допомогою розбавлення на агарі, як це описується в "Арргомей Бі(апдага. Меїйпоаз їог Оіїшіоп Апіітісгоріа!ї Зивзсеріїрійу Тевів їТог Васієегіа Тнаї сч

Сгом/ Аегобіса|у", З-я редакція, опублікована в 1993 Національним комітетом з клінічних лабораторних щі ів, Ві ільвані 6) стандартів, Вілланова, Пенсільванія, США.

Наведені далі Схеми описують одержання сполук згідно з винаходом. Вихідні матеріали одержують з допомогою методик, описаних в цих Схемах або з допомогою методик, відомих фахівцям у цій галузі. с «- «- «в) г) - . и? (ее) («в) - - 70

Ко) іме) 60 б5

СХЕМА пн пен нн нн в ! і! т те 3 2 й о ра

Н а

З

| о с щі 6) и В в МА о не 4 ай в о с «- «- «в) во: г)

МН он МН ве « т те її в ; " - с :з» На СХЕМІ І показані методики одержання арилоксазолідинон-5-карбоксамідів 5 і їх М-заміщених похідних. У методиці А, похідні арилкарбамату 1 (84 - С (1-6) алкіл або бензил) (відомі з літератури, одержані з 15 допомогою відомих методик, таких як дериватизація аніліну 6, або описаних у наступних схемах) можуть бути бо депротоновані літієвою основою, такою як п-бутиллітій у придатному розчиннику, такому як ТГФ, при придатній температурі, як правило, в інтервалі від -78 «С до -409С з одержанням літійованого різновиду, який (ав) безпосередньо обробляють (2К)-гліцидатом калію |У. Огд.Спет. 1992, 57 (12), 3380-3387|. В результаті - нагрівання до температури навколишнього середовища і перемішування протягом відповідного періоду часу одержують арилоксазолідинон-5 (К)-карбонові кислоти 3. -й Кислоти З після цього можуть бути перетворені у бажані структури 5 з використанням методик, відомих

КЗ фахівцям у цій галузі. Наприклад, в результаті взаємодії кислоти З з оксалілхлоридом в інертній атмосфері одержують проміжні сполуки у формі хлориду кислоти, які можуть бути перетворені у аміди 5 (К.4 - Н або необов'язково заміщений алкіл) з допомогою взаємодії з аміаком або необов'язково заміщеними алкіламінами 5 (РАМН») або у гідроксамати 5(Кі - Оалкіл) з допомогою взаємодії з О-алкілгідроксиламінами. Гідроксаматні похідні також можуть бути одержані безпосередньо з кислоти З з допомогою взаємодії з О-алкілгідроксиламіном (Ф) (або його хлорводневою сіллю) у присутності зв'язуючої речовини, такої як гідрохлорид 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду. Коли Кі є О-бензилом, гідрогенолізом 5 після цього одержують похідні гідроксамової кислоти (Кі. - ОН). Як альтернатива, кислоти З можуть бути перетворені у бажані во структури 5 з використанням естерів у якості проміжних сполук 4 (наприклад, В 5 - метил, етил, пропіл, бутил) з використанням методик, відомих фахівцям у цій галузі. Наприклад, метилові естери 4 (В 5 - Ме) можуть бути одержані введенням у взаємодію метанолових розчинів кислоти З з кислотним каталізатором, таким як сірчана кислота, при температурі навколишнього середовища. Завдяки наступній взаємодії з амінами К «МН» у придатному розчиннику, такому як метанол або ацетонітрил одержують аміди 5 (КК. - Н або необов'язково в5 заміщений алкіл). Подібним чином, взаємодією з гідразином одержують гідразиди 5 (КК. - МН»)

У методиці В (5К)-гідроксиметиларилоксазолідинони 2 можуть бути окиснені з використанням, наприклад,

оксиду хрому (МІ)/сірчаної кислоти у системі розчинника, такій як ацетон/вода (ЕР 91-417044, 13 березня 1991; заявка ЕР 90-810654, 29 серпня 1990)| або хлорид рутенію (І) (саї )периодат натрію у присутності диводеньфосфату натрію у системі розчинника, такій як ацетонітрил/метиленхлорид/вода Див. Патент США Мо. 5, 614, 535, повний зміст якого включений в об'єм цієї заявки з одержанням арилоксазолідинон-5-(К)-карбонових кислот 3, які після цього можуть бути перетворені у бажані структури 5 як описано вище. (5К)-гідроксиметиларилоксазолідинон в якості вихідних матеріалів 2 може бути одержаний введенням у взаємодію арилкарбаматів 1 з літієвою основою, такою як п-бутиллітій або гексаметилдисилазид літію, у розчиннику, такому як ТГФ, при придатній температурі, як правило, в інтервалі від -78 «С до -409С, з 7/0 одержанням літійованої сполуки, яку безпосередньо обробляють К-(-)-гліцидилбутиратом. Після цього в результаті нагрівання до кімнатної температури одержують структури 2.

У методиці С, аніліни 6, відомі з літератури або одержані відомими методиками (див. також наведені далі схеми), можуть бути перетворені у структури 7 з допомогою взаємодії з алкіл-(2К)-епоксипропаноатом і трифлатом літію у придатному розчиннику, такому як ацетонітрил, при придатній температурі, як правило, в 7/5 інтервалі від 202 до 1102С, залежно від розчинника. Кільця аміноспиртів 7 можуть після цього бути закриті з одержанням арилоксазолідинонів 4 з використанням методик, відомих фахівцям у цій галузі техніки. Наприклад, взаємодією структур 7 з 1,1-карбонілдіімідазолом у розчиннику, такому як ацетонітрил або ТГФ, при придатній температурі, як правило, в інтервалі від 209С до 6б02С, або з фосгеном у розчиннику, такому як толуол або метиленхлорид, або їх сумішах, у присутності основи, такої як триетиламін, при придатній температурі, як правило, в інтервалі від -109С до 259С, одержують оксазолідинони 4. Структури 4 після цього можуть бути перетворені у бажані сполуки 5 з використанням раніше описаних методик. с а о о це!

Н в

МНК М з 8 9 й

Н. о | «в) | г)

Не Ва о) с | ; « о -- - ж - - - - -- и?

МН, (ос) ' м М ю1ю но («в) - СХЕМА | ілюструє одержання тіопіран-4-іл-феніл-оксазолідинон-5-карбоксамідів.ї 10 і 11. (3, б-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)у-фенілкарбамати 8 |див., наприклад Патент США Мо. 6, 239, 283, повний зміст якого - включений в об'єм цієї заявки; див. також СХЕМИ МИ ії ІХ)| можуть бути перетворені у

Із оксазолідинон-5-карбоксамід 9 з використанням стадій, подібних до описаних на СХЕМІ І для перетворення 1 у 5 з використанням МЕТОДИКИ А. Сірчана група в структурах 9 після цього може бути окиснена з використанням відповідного окиснювального агента, такого як периодат натрію у придатному розчиннику, такому як суміші ов Метанолу і води або тетроксиду осмію (саї. ), і М-оксид М-метилморфоліну у придатному розчиннику, такому як суміші ацетону і води, з одержанням відповідного сульфоксиду і сульфонових похідних 10 (і- 1, 2). Подвійний (Ф. зв'язок у структурах 10 може бути відновлений каталітичним гідруванням з використанням придатного ко каталізатора, такого як паладій на вугіллі, у придатному розчиннику, такому як метанол, з одержанням структури 11. Див. СХЕМИ Мі, МШ ої ЇХ щодо альтернативних методик одержання 60 тіопіран-4-іл-феніл-оксазолідинон-5-карбоксамідів. б5

СХЕМА ЇЇ

Сг н све фі зов 7 т, нин о

Сл | ення ? ші ів 12 13 о ча Мо що й пи чне 15 о

СХЕМА Ш ілюструє одержання піперазинілфенілоксазолідинон-5-карбоксамідів 15.

Піперизинілфенілкарбамати 12 І|див. Наприклад .-). Мед. Спет. 1996, 39 (5), 673-679| можуть бути перетвореніу СМ оксазолідинон-5-карбоксамід 13 з використанням стадій, подібних до описаних на СХЕМІ І для перетворення 1 у о 5 з використанням МЕТОДИКИ А. Захисна група СВ 13 може бути видалена гідруванням у присутності придатного каталізатора, такого як паладій на вугіллі або Каталізатор Перлмана, у розчиннику, такому як метанол, етанол, етилацетат або їх сумішах, і піперазинове кільце сполуки 14 після цього може бути ацильоване або алкіловане з допомого методик, відомих фахівцям у цій галузі, з одержанням бажаної структури 15. У с випадку, коли К"О/ є бензилоксиацетилом, наступним каталітичним гідруванням сполуки 15 одержують «- гідроксиацетил-заміщений піперазинілфенілоксазолідинон-5-карбоксамід 15 (Б'9ї - с (-0)СНООН). Як альтернатива, у структурах 12 може бути ще раз видалена захисна група з використанням методик, відомих (7 фахівцям у цій галузі техніки, з одержанням проміжної сполуки піперазинілфторбензоламіну, яка після цього Га») може бути перетворена у структури 15 з використанням стадій, подібних до описаних на СХЕМІ ХІЇ щодо 3о перетворення 68 у 70. со

СХЕМА У ші птн р . -т-8 Д с І учком т і м а- о

Із Ре - тк 19 т о 1 (ее) о . - те - 70 МахЗп --х' оо р о) чини фр

Що) І-й як не к 19 9 20 о м

СХЕМА ІМ ілюструє одержання 3- і 4-піридил і 4-піраніл феніл оксазолідинон-5-карбоксамідів 18, 20 і 21. о Йодфенілкарбамати 16 |див., наприклад, Ого. Ргосезз Без. Юеум. 2001, 5 (1), 80-83) можуть бути перетворені у 4-йодфеніл оксазолідинон-5-карбоксамід 17 з використанням стадій, подібних до описаних на СХЕМІ І для іме) перетворення 1 у 5 з використанням МЕТОДИКИ В. Йодид арилу 17 після цього може сполучатися з

З-(триметилстанніл)піридином (див. ПРИКЛАД 7, етап 4 далі) або 4-(триметилстанніл)піридином |див. Патент 60 США Мо. 5, 990, 136, повний зміст якого включений в об'єм цієї заявки| з використанням паладієвої каталітичної системи, такої як тріс(дибензиліденацетон) дипаладій(О) і трифеніларсин у розчиннику, такому як

М-метил-2-піролідинон, при придатній температурі, як правило, в інтервалі від 502С до 1002С, з одержанням структури 18. Йодид арилу 17 також може бути перетворений у станнан арилу 19 з допомогою взаємодії з гексаметилдитином у присутності паладієвого каталізатора, такого як хлорид біс (трифенілфосфін) паладію (ІІ) 65 у розчиннику, такому як 1, 4-діоксан, при придатній температурі, як правило, в інтервалі від 502С до 10020.

Сполученням такого станнану арилу вініл трилатом тетрагідро-4Н-піран-4-ону |Див. Патент США Мо. 5, 968,

962, повний зміст якого включений в об'єм цієї заявки) при температурі навколишнього середовища з використанням каталітичної системи, подібної до тієї яку використовують для одержання структур 18, одержують піранілфенілоксазолідинон-5-карбоксамід 20. Наступним каталітичним гідруванням одержують структури 21.

СХЕМА М

70 " а 2 ! | х--/ та то те -

І

99; Ко. 95;

Що ; см й о но Не. но не 21 75 268 сч

СХЕМА М ілюструє одержання тіоморфолінілфеніл і фторфенілоксазолідинон-5-карбоксамідів 27.

Нітробензоли 22 (7409 - Е, СІ, ОН або інша відщеплювана група) можуть бути перетворені у структури 23 з допомогою взаємодії з тіоморфоліном у присутності основи, такої як М, М-діззопропілетиламін у придатному - розчиннику, такому як ацетонітрил, при температурі, як правило, в інтервалі від 25-80 С. Відновленням о нітро-групи сполуки 23 з використанням, наприклад, каталітичного гідрування придатним каталізатором, таким як

Нікель Ренея у придатній системі розчинника, такій як суміш тетрагідрофурану і води, одержують аніліни 24, (ее) які можуть бути перетворені у структури 25 з використанням стадій, подібних до описаних на СХЕМІ І для перетворення 6 у 4 з використанням МЕТОДИКИ С. Окисненням атома сірки в структурах 25 з використанням раніше описаних методик (Див. СХЕМА ІЇ) одержують сульфоксид і сульфонові похідні 26, які перетворюють у « бажані структури 27 як показано на СХЕМІ І. 7 СХЕМА МІ щ с . и? Е Е Е нн нн пен вона ок ОЗ о), (ее) є Е ші 2 29 во - -

Ко) як й т з плин -лірь

Е

Е Е

| Н НЕ о ЕІ) 32 з о

СХЕМА МІ ілюструє альтернативну методику одержання о тіоморфолінілдифторфенілоксазолідинон-5-карбоксаміду 33. Відповідно до цієї методики феніл тіоморфолінсульфон 29 одержують введенням у взаємодію 2, б-дифтораніліну 28 з вінілсульфоном у присутності 60 хлориду алюмінію у придатному розчиннику, такому як хлорбензол при підвищеній температурі. Нітруванням фенільного кільця сполуки 29 димлячою азотною кислотою в оцтовій кислоті при температурі навколишнього середовища одержують нітробензольну структуру ЗО, яка після цього може бути перетворена в анілін 31 як описано раніше в умовах каталітичного гідрування і з використанням придатного каталізатора, такого як Нікель

Ренея. Введенням у взаємодію аніліну 31 з придатним алкілом або бензилхлорформатом у присутності основи, бо такої як бікарбонат натрію, одержують карбаматні структури 32, які після цього можуть бути перетворені у бажані структури 33 з використанням стадій, подібних до описаних на СХЕМІ І для перетворення 1 у 5,3з використанням МЕТОДИКИ А. Як альтернатива, анілін 31 може бути перетворений у 33 з використанням стадій, подібних до описаних на СХЕМІ І для перетворення 6 у 5 з використанням МЕТОДИКИ С.

Й СХЕМА У

- ОН

Хю 0 бю з -- 70 я. з о - Б о 35 зв 37 ов" т -Щ у о і й 9 а В о за за с

СХЕМА МІЇ ілюструє альтернативну методику одержання тіопіран-4-іл-феніл оксазолідинон-5-карбоксамідів о 40. Структури 40, де Ко - Н, 4-бром- або 4-йоданілін 35 (710 - ВГ, І) можуть бути перетворені у їх ізобутилкарбаматну похідну 36 (740 - Вг, І) з допомогою взаємодії з ізобутилхлорформатом у присутності придатної основи, такої як бікарбонат натрію, у придатній системі розчинника. Взаємодією сполуки 36 з двома еквівалентами п-бутиллітію у придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при придатній температурі, як СМ правило, в інтервалі від -78 до -402С, одержують дилітійовані різновиди, які виникають внаслідок депротонування «- карбамату і заміни метал-галоген в арил галогеніді. Завдяки наступній взаємодії з тетрагідро-2Н-тіопіран-4--оном з наступним нагріванням до температури 0-25 с одержують (97 4-гідрокситіопіран-4-іл-фенілкарбамат 37, який після цього може бути відновлений до о тіопіран-4-іл-фенілкарбамату 38 з використанням, наприклад, надлишку триетилсилану у трифтороцтовій кислоті 32 при температурі навколишнього середовища. Ізобутилкарбаматна група сполуки 38 легко відщеплюється з со допомогою взаємодії, наприклад, з водним гідроксидом калію в етиленгліколі при підвищеній температурі, наприклад 1002С, з одержанням аніліну 39, який після цього може бути перетворений у бажані структури 40 (К» - З, і- 1, 2) з використанням стадій, подібних до описаних на СХЕМІ М для перетворення 24 у 27. Як « альтернатива, атом сірки карбамату 38 може бути спочатку окиснений з використанням раніше описаних методик (СХЕМА І) з одержанням відповідних сульфоксидних і сульфонових похідних. Карбамат після цього не) с відщеплюють, як описано вище, з одержанням 5-оксиду або 5, 5-діоксиду аніліну 39, який після цього може бути "» перетворений у структури 40 з використанням стадій, подібних до описаних на СХЕМІ І для перетворення бу 5, з " використанням МЕТОДИКИ С. Слід зауважити, що в результаті окиснення з одержанням сульфоксидних продуктів одержують суміші цис- і транс-ізомерів, які розділяють препаративною ВЕРХ. Проте, існують селективні методики оксинення для утворення транс-ізомерів |див. Тейапедгоп Іей. 2000, 4301-4305, і бо наведені тут цитати). о У випадку структур 40, де один К»о - Н, а інший К»о - Е, З-фторанілін (240 - Н) може бути перетворений у 4-гідрокситіопіран-4-іл-фенілкарбамат 37, де проміжною сполукою є карбамат 36 (2740 - !, Вг), як описано в - Ого. Ргос. Кез. Юем. 2001, 5, 80-83 і Тейгапеадгоп І ей. 2000, 4301-4305. Карбамат 37 після цього може бути -о 70 перетворений у бажані структури 40 (Ко, К» - Н, ЕК; і - 1, 2) з використанням вищеописаних методик.

У випадку структур 40, де К» - Е, 3, 5-дифторанілін (740 - Н) може бути перетворений в ізобутилкарбаматну і» похідну 36, як описано вище. Взаємодією сполуки 36 з двома еквівалентами п-бутиллітію у придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при придатній температурі, як правило, в інтервалі від -78 до -40 ес, одержують дилітійовані різновиди, які виникають в результаті депротонування карбамату і металуванням у 25 пара-позиції (суміжна з двома атомами фтору) фенільного кільця. У цій реакції може використовуватись

ГФ) хелатоутворююча добавка, така як Н, Н, Н', М'-тетраметилетилендіамін (ТМЕВА). Завдяки наступній взаємодії з юю тетрагідро-2Н-тіопіран-4--оном з наступним нагріванням до температури 0-25 ос одержують 4-гідрокситіопіран-4-іл-фенілкарбамат 37, який після цього може бути відновлений до тіопіран-4-іл-фенілкарбамату 38 з допомогою взаємодії, наприклад, з надлишком етилсилану у трифтороцтовій бо кислоті при підвищеній температурі, як правило, від 40 до 7529 Карбамат 38 після цього може бути перетворений у бажані структури 40 (К» - РЕ, і- 1, 2) з використанням вищеописаних методик. б5

СХЕМА МІ! б. ке

Д о.

МН. вині р. МН пинт- фе з о що к св ! ї 70 41 «- 43 во

СХЕМА М ілюструє додаткову методику одержання тіопіран-4-іл-фенілоксазолідинон-5-карбоксамідсульфонів 43. Тетрагідротіопіранове кільце структури 41 (Див.

СХЕМУ МІ! щодо методики одержання) може бути окиснене з використанням раніше описаних методик (СХЕМА 75 І) з одержанням відповідних сульфонових структур 42. Карбамат 42 після цього може бути перетворений у бажані структури 43 з використанням стадій, подібних до описаних на СХЕМІ | для перетворення 1 у 5 з використанням 5-гідроксиметилоксазолідинону в якості проміжної сполуки 2 з використанням МЕТОДИКИ В.

СХЕМА ІХ мн, Е ! Е д З : с, а й | Он

Е Е (8) 4 45 45 сч «- : ЕЕ . Е

Е у - , о -К- - 5 У -- Но ---- 5 ,

Я | «в)

Е (ге) 48 ав лі о,

Е ші

З (е) пн рн по ни фе 2» Н

Р ни МНя, я п; о (ее) о СХЕМА ІХ ілюструє додаткову методику одержання тіопіран-4-іл-дифторфенілоксазолідинон-5-карбоксамідів 51. У 3, 5-дифторанілін 44 може бути введена захисна група, як і в похідну 2, 5-диметилпірол 45, за допомогою - взаємодії з ацетонілацетоном і каталітичною кількістю р-толуолсульфонової кислоти у придатному розчиннику, -уу 90 такому як суміші толуолу і тетрагідрофурану, при придатній температурі, як правило, від 402 до температури кипіння зі зворотним холодильником. Взаємодією сполуки 45 з п-бутиллітієм у розчиннику, такому як

ІК) тетрагідрофуран, при придатній температурі, як правило, в інтервалі від -78 до -402С, одержують ариллплітієві сполуки, які виникають в результаті депротонування у пара-положенні (суміжному з двома атомами фтору) фенільного кільця. Завдяки наступній взаємодії з тетрагідро-2Н-тіопіран-4-оном з наступним нагріванням до го температури 0-25 одержують 4-гідрокситіопіран 46, який може бути перетворений у дигідротіопіран 47 з

ГФ) використанням, наприклад, каталітичної кількості р-толуолсульфонової кислоти у придатному розчиннику, з такому як бензол, при підвищеній температурі, як правило, від 60-120 «С. Пірольна захисна група після цього може бути відщеплена з допомогою взаємодії з надлишковим гідрохлоридом гідроксиламіну у присутності придатної основи, такої як триетиламін, у придатному розчиннику, такому як суміші етанолу і тетрагідрофурану, 60 при придатній температурі, як правило, 40-802С, з одержанням аніліну 48, в який повторно вводиться захисна група, як і в. карбамат 49, з використанням МЕТОДИК, описаних раніше (СХЕМА МІ). Дигідротіопіранове кільце сполуки 49 після цього може бути відновлене з допомогою взаємодії, наприклад, з надлишком триетилсилану у трифтороцтовій кислоті при підвищеній температурі, як правило, від 40-802С, з одержанням тетрагідротіопірану 50, який після цього може бути перетворений у бажані структури 51 (і - 1, 2) з використанням стадій, описаних б5 на СХЕМІ МІ! для перетворення 38 у 40.

ОХЕМА Х не

Он о о, : 5

Ва На у ра Шк ве й ут о

З мо; МО, но ; "МО 5

Но Не во ща ос, дн ос

Кн м МН, 57 ке й с

СХЕМА Х ілюструє одержання М-алкілованих бензотіазолон- і бензоксазолон-оксазолідинон-5-карбоксамідів о 58 (Хі 0, 5; Каоро - алкіл або заміщений алкіл). У випадку бензотіазолонів (Х - 5), б-нітро-2-бензотіазолінони 52 (наявні на ринку, відомі з літератури або одержані з використанням методик, відомих фахівцям у цій галузі техніки) можуть бути М-алкіловані в умовах, відомих фахівцям у цій галузі див. ) Негйегосусіс Спет., 1992, 29, 1069, і Патент США Мо. 6, 069, 160, повний зміст якого включений в об'єм цієї заявки, для спеціальних Ге прикладів, які представляють інтерес|, включно із взаємодіє з алкілуючим агентом, таким як йодметан, диметилсульфат, йодетан, 2-йодпропан, бромацетонітрил або 1-бром-2-фторетан, у присутності основи, такої як - гідрид натрію, 1, 8-діазобіцикло |5.4. Фундец-7-ен (ОВ) або карбонат калію, у придатному розчиннику, такому (че як диметилформамід, тетрагідрофуран, ацетонітрил або ацетон при придатній температурі, як правило, від 02С о до 1002С, з одержанням структури 53 (Х. - 5). У випадку бензоксазолонів (Х. 0) б-нітро-2-бензоксазолони 55 (одержані, наприклад, з 2-аміно-5-нітрофенолу 54 відповідно до .). Не(егосусіс Спет., 1992, 29, 1069) можуть с бути М-алкіловані з одержанням сполуки 53 (Хі - 0) в умовах, описаних вище для бензотіазолінону 52 |див. .).

Неїйегосусіїс Спет., 1992, 29, 1069; також див. Ріпагтагліє, 1971, 26, 280, і 9). Ат. Спет.5ос., 1958, 80, 1662, щодо альтернативних методик одержання структур 53(Х.4 0). «

Як альтернатива, 2-аміно-5-нітрофеноли 54 можуть бути відновлені алкілуванням простими альдегідами або кетонами, наприклад, ацетоном, у присутності придатного відновлювального агента, такого як ціаноборгідрид - с натрію, у придатному розчиннику, такому як етанол, з одержанням структури 56, яка після цього може бути "з перетворена у структури 53 (Хі. -0) за рахунок взаємодії з, наприклад, 1, 1-карбонілдіїмідазолом в умовах, " подібних до умов, в яких одержують сполуку 55 зі сполуки 54. Відновленням нітро-групи сполуки 53 з використанням методик, відомих фахівцям у цій галузі техніки, каталітичним гідруванням, наприклад, в присутності придатного каталізатора, такого як паладій на вугіллі або оксид платини, у придатній системі (ее) розчинника, такій як суміші тетрагідрофурану і метанолу |див., наприклад, у). Не(егосусіс Спет., 1992, 29, о 1069), одержують анілін 57, який після цього може бути перетворений у структури 58 (Х4 50, 5) з використанням стадій, подібних до описаних на СХЕМІ І для перетворення 6 у 5 з використанням МЕТОДИКИ С. - - 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5

Сх В в т.

Не ве Ка 4 Ка 4 "на "я ра. в іх ськ 2 вайрчачнитть пір йо о --- о ; М, ва о ва в2 о 5 сч

Реса Ков о но й Ж Ва У на що - зо (в) о о і : «- 65 66 67 МН, - о ВБ о В5 о «в) г)

СХЕМА ХІ ілюструє одержання індолініл-оксазолідинон-5-карбоксамідів 67. Подвійне видалення захисних груп в аміноіндоліні 59 (для похідної (2К)-метилу, див. РСТ/О5О0/08224; МО00/73301) з використанням методик, відомих фахівцям у цій галузі техніки, наприклад каталітичне гідрування в присутності придатного « каталізатора, такого як паладій на вугіллі або каталізатор Перлмана, у придатному розчиннику, одержують аміноіндолін 60. В 5-аміно групу повторно вводять захисну групу як в її похідній 2, 5-диметил-1Н-пірол 61 з шщ с використанням методик, описаних на СХЕМІ ІХ для перетворення 44 і 45, і індолін азот повторно вводять й захисну групу як в бензилкарбамат з використанням методик, відомих фахівцям у цій галузі техніки, з "» одержанням структури 62. Пірольна захисна група після цього може бути відщеплена з використанням методик, описаних на СХЕМІ ІХ для перетворення 47 у 48, з одержанням аміноіндоліну 63, який після цього перетворюють

У структури 64 з використанням стадій, описаних на СХЕМІ | для перетворення б у 4 з використанням о МЕТОДИКИ С. Захисну групу СВ після цього видаляють, а індоліназот ацильований або алкілований з використанням методик, відомих фахівцям у цій галузі техніки, з одержанням сполуки 66 з використанням стадій, о подібних до описаних на СХЕМІ Ії щодо перетворення 13 у 15, і сполуку 66 після цього перетворюють у бажані - структури 67, як показано на СХЕМІ І для перетворення 4 у 5.

Як альтернатива, аміноіндолін 59 може бути перетворений у бажані структури 67 з використанням стадій, - подібних до описаних на СХЕМІ ІІІ для перетворення 12 у 15.

Ко) .

СХЕМА ХІІ пе

Ф) В яки ді Н ; пн пиннод

Ї, нання вві інн шнйй 60 в о

Мн, а Мн: МН, вв 89 70 о 65 СХЕМА ХІЇ ілюструє одержання азетидинілоксазолідинон-5-карбоксамідів 70. Азетидини 68 (одержані з використанням стадій, подібних до описаних в РСТ/)5З96/12766) можуть бути селективно ацильовані у положенні атома азоту у кільці з використанням методик, відомих фахівцям у цій галузі, з одержанням структури 69, яка після цього можуть бути перетворена у бажані структури 70 з використанням стадій, подібних до описаних на

СХЕМІ І для перетворення б у 5.

СХЕМА ХІІ о о 70 т. о , н о-ї н - -їй м вних Н нос З МО, пф Н ко» о 8 75 ч та 7 це

Н о-

Мн М- | -ї о онннн- о МО; ---- Но Мо, "З в; к о Я зв 76 75 -0 см хХ 74 (о) й ще о у см о - «- «в) 7 о со

СХЕМА Хі показує загальну систему синтезу тіадіазиноноксазолідинон-5-карбоксамідів 77. Спочатку нітробензолкарбонову кислоту 71 сполучають з придатним М-захищеним гідразиновим реагнетом, таким як «

М-(трет-бутоксикарбоніл)гідразин. Ця реакція може проводитись з використанням цілого ряду сполучувальних 70 реагентів, таких як НАТО або карбодіїміди. Реакцію сполучення, як правило, проводять у полярному 8 с апротичному розчиннику, такому як диметилформамід, ацетонітрил, або їх сумішах, у присутності органічної й основи, такої як триетиламін або (М, М-діззопропіл)оетиламін (ОІЕА). Процес, як правило, здійснюють при "» температурі від приблизно 09 до приблизно 502С. Після цього гідразид перетворюють у тіогідразид 73 з допомогою реагнета Лоусона в умовах, добре висвітлених в хімічній літературі. Таке перетворення може проводитись у придатному органічному розчиннику, такому як діоксан або тетрагідрофуран, і, як правило, (ее) проводиться при температурі приблизно від 2523 до приблизно 1002С. Як приклад приклад, методики Лоусона о проаналізовані Сама еї а). в Тейгапедгоп, 1985, моІ. 41, рр. 5061-5087. Наступний етап полягає в алкілуванні одержаного тіогідразидного реагента із захисною групою з придатним альфа-заміщеним естером (таким як - метиловий або етиловий естер) з одержанням структури 74. Такий складний ефір має легко віддеплювану групу о 20 У положенні альфа відносно функціональної групи естера, наприклад, бром, йод, нітробензолсульфонілокси, мезилокси (ОМв5) або подібні групи. Реакцію зазвичай проводять в полярному органічному розчиннику, такому як що) ацетонітрил, тетрагідрофуран або диметилформамід у присутності органічної або неорганічної основи, такої як карбонат калію, піридин або триетиламін. Типовим діапазоном температур для такого перетворення є від приблизно 09 до приблизно 502. Наступний етап полягає у знятті захисту з чутливої до кислоти тіогідразидної захисної групи (приклади Вос у цьому випадку). В умовах реакції одразу ж після індукованого о кислотою зняття захисту в положенні М має місце високоефективна гетероциклізація з одержанням цільової сполуки похідної тіадіазинону 75. Таке перетворення традиційно проводять у присутності органічних або іме) неорганічних кислот, таких як трифтороцтова кислота або хлористий водень. Реакцію проводять в органічному розчиннику, такому як дихлорметан, дихлоретан, діоксан або тетрагідрофуран, при температурах в інтервалі 60 приблизно від 102С до приблизно 602С Після цього нітро-групу відновлюють з використанням методик, відомих фахівцям у цій галузі техніки з одержанням аніліну 76. Таке відновлення може бути здійснене введенням у взаємодію проміжної нітро-сполуки із залізом. Реакцію проводять при температурах від 602С і до 902С в суміші води і спирту (метанол, етанол, і т.д. ) в якості розчинника і у присутності хлориду амонію для забуферювання реакційної суміші. Анілін після цього перетворюють у бажані структури 77 з використанням стадій, подібних до бо описаних на СХЕМІ І для перетворення 6 у 5.

СХЕМА ХІУ

Кк х. Мб; -Ї У не» -- гае-( ук не не ке 170 7а та во й х

Ч рол

Й 46 о о Мо, ке! і т те в3 й ва ві о

Синтез дигідропіридонів детально описаний в рівні техніки. Таким чином, сполуки дигідропіридону можуть бути одержані шляхом ряду окиснювальних трансформацій похідних піперидону, приклади яких наведені у наступних джерелах: 5ІШЇ7 еї а). в Тейапедгооп іейф., 1973, рр. 5095-5098; Мода еї аї., Теїгапеадгоп

Геф,1991, рр. 3643-3646; Емапз еї аіЇ., Темйапедгоп Гек, 1995, рр. 3985-3988; Віаспе еї аї., Нег(егосусієв, сч 1997, рр. 57-69; і Івпії еї аі., Теїгапедгоп ГІ ей., 1997, рр. 7565-7568.

Відповідно до ще одного варіанту сполуки дигідропіридону можуть бути синтезовані через ряд (о) гетеротрансформацій Дільс-Альдера похідних іміну, приклади яких наведені у таких джерелах: Оіев? еї аї.,

Неїегосусієз, 1990, р. 485; МУ/аїдтапп еї аї., Тейапедгтоп, 1993, рр. 397-416; ЇосК еї аї., Тейгапедгоп Іейк., 1996, рр. 2753-2756; Кігвспрацт еї аї., Тейгапедгоп Гей, 1997, рр. 2829-2832; Кігвеспрацт еї аїЇ.,, Спет. ЕЄипг. с зо уУ., 1997, рр. 143-151; і Кігеспрацт еї аї., 9. Огд. Спет, 1998, рр. 4936-4946. Відповідно до ще одного варіанту сполуки дигідропіридону можуть бути одержані відновлювальними перетвореннями похідних піридину і 0007 піридону, див., наприклад: Наїдег еї. аіЇ., Нем. Спіт. Асіа, 1975, р. 1287; ОСцегту еї аї., бЗупіпевзів, 1984, «- р. 485; Спцеїгту еї аї.,, Спітіа, 1987, р. 341; Сохвилин еї аї., Нефегосусіеєв, 1994, рр. 1121-1140; і Оепйтіом еї а|., Нейегосусієв, 1994, рр. 355-366. | «в)

СХЕМА ХІМ ілюструє один загальний спосіб одержання дигідропіридоноксазолідинон-5-карбоксамідів з со похідних нітробензолу і піперидину. Етап 71 включає реакцію нуклеофільного ароматичного заміщення відповідного нітробензолу 78 (740 - Е, СІ, ОТТ або інша відщеплювана група) з похідною піперидину, такою як 4-піперидон, з одержанням структури 79. Цю реакцію проводять в апротичному полярному розчиннику, такому як диметилформамід, ацетонітрил або диметилсульфоксид у присутності органічної або неорганічної основи, такої « 0. Як піридин, триетиламін або карбонат калію. Температури в інтервалі від приблизно 202 до приблизно 802С з с загалом придатні для такої реакції. Наступна стадія полягає в утворенні силіленолату 80 з проміжної сполуки 1-арилпіперидону 79 і силілуючого агента, такого як триізопропілсилілхлорид, триалкілсиліл трифлат або :з» подібний реагент. Цю реакцію, як правило, проводять у присутності органічної основи, такої як триетиламін, піридин або імідазол при температурах приблизно від 09С до приблизно 602С. Етап З такого синтезу полягає в оксиненні похідних силіленолату з одержанням сполук дигідропіридону 81 з використанням придатного

Го) неорганічного окиснювача, такого як церієвий нітрат амонію |САМ; описаний в Емапз еї аїЇ. Теігапедгоп ГГ ек., 1995, мої. 36, рр. 3985-3988)| або ацетат паладію (як описано у Сохвилин еї аїЇ. Темйгапедгоп І ей., 1995, мої. ші 36, рр. 9449-94521. Нітро-група сполуки 81 після цього може бути відновлена з використанням методик, відомих - фахівцям у цій галузі технікио, наприклад з використанням відновлення заліза (див. СХЕМУ ХІЇ) або 5р каталітичним гідруванням над омег паладій/Сасо з у присутності оцтової кислоти, з одержанням аніліну 82, - який після цього перетворюють у бажані структури 83 (Мо 50) з використанням стадій, подібних до описаних на

ГЯ6) СХЕМІ І для перетворення 6 у 5. Після цього похідні оксиму 83 можуть бути одержані з використанням методик, відомих фахівцям у цій галузі техніки.

Простий оксим (МУо - МЩ(ОН)) може бути одержаний зі сполуки 83 обробкою гідрохлориду гідроксиламіну у присутності придатної основи, такої як піридин, яка також може використовуватись як розчинник або як частина о суміші розчинників. іме) 60 б5

СХЕМА ХУ ка пе но о Бо о Коюз Ко мо 70 ва 83 ав 87 са! 75 мо Коса Не

Катя

Ку 88 о

СХЕМА ХМ ілюструє одержання бензоксазин-3-ону, бензотіазин-3-ону і тетрагідрохінолін-3-он-оксазолідинон-б-карбоксамідів 88. Структури 84 (75 - 0, 5, СН.» і т. Д.), відомі з літератури |див. МУ099/37641 і М/099/40094 і джерели, згадувані у цьому описі щодо прикладів) або які можуть бути одержані з використанням відомих методик (таких як нітрування бітьківської біциклічної системи), можуть сч бути алкіловані з використанням раніше описаних МЕТОДИК (Див. СХЕМУ Х) з одержанням 85. Після цього о нітро-групу відновлюють з використанням методик, відомих фахівцям у цій галузі техніки, наприклад відновленням заліза (Див. СХЕМУ ХІЇЇ) або каталітичним гідруванням з одержанням аніліну 86, який після цього може бути перетворений у бажані структури 88 (М. - 0) з використанням стадій, подібних до описаних на СХЕМІ сч зо Ї для перетворення 6 у 5. Крім того, тіоксо-похідні (М 4 - 5) можуть бути одержані з проміжних структур 87 (Мі -

О). В результаті взаємодії сполуки 87 (Мі - О) з реагентом Лоусона в умовах, широко розкритих в літературі (Див. СХЕМУ ХІЇЇ), одержують проміжні тіоксо-сполуки 87 (Мі - 5), які після цього можуть бути перетворені у - бажані структури 88 (М. - 5) як описано вище. «в)

СХЕМА ХМІ г)

Кк. т н "В пай і ч

І о в о е о в :» | | ! ї | о не зн - Ов -- " н Р (ав) т. в Я ве : - 92 о 93 щі вк шу 20 )

Ко) в.

Кашойі 59 й МНЕ (Ф) в о

СХЕМА ХМІ ілюструє загальні методики одержання тіопірансульфоксимін-оксазолідинон-5-карбоксамідів 95.

Сульфоксидні структури 89, як в цис-, так і в транс-конфігурації (одержані як показано на СХЕМІ МІ! або з 60 використанням МЕТОДИК, подібних до описаних в Патенті США Мо. 6, 239, 283), можуть бути перетворені у сульфоксиміни 90 із збереженням сульфоксидних стереохімічних властивостей з використанням методик амінування, відомих фахівцеві у цій галузі, наприклад шляхом взаємодії з О-мезитиленсульфонілгідроксиламін (М5Н) у придатному розчиннику, такому як метиленхлорид, як правило при або приблизно при температурі навколишнього середовища |див. Також М/О01/46185 і бЗупіпевзів, 2000, 1,1). Сульфоксиміни 90 після цього бо можуть бути перетворені у бажані структури 95 (Кз45 - Н) з використанням стадій, подібних до описаних на -БО0-

СХЕМІ МІ! для перетворення З8 у 39, після яких ідуть стадії, описані на СХЕМІ І для перетворення 6 у 5.

Сульфоксиміни 90 також можуть бути алкіловані з одержанням структур 91 (де Кз45 є алкіл або заміщений алкіл), наприклад реакцією з альдегідом або кетоном, триетилсиланом і трифтороцтовою кислотою у придатному розчиннику, такому як ацетонітрил, при температурі, залежно від розчинника, в інтервалі 10-12096С або реакцією з альдегідом або кетоном і мурашиною кислотою з використанням умов Леукарта-Валлаха (Геискапі-УУайаси) або Ешвейлера-Кларка (Езспмейег-Сіагке) Параформальдегід є ефективним джерелом формальдегіду для цієї реакції, з допомогою якої одержують похідні М-метилу (див. М/О01/46185 для одержання інформації щодо додаткових методик функціоналізації сульфоксимінової групи). Заміщені сульфоксиміни 91 70 після цього можуть бути перетворені у бажані структури 95 як описано вище.

Як альтернатива, алкілування може проводитись як останній етап в ланцюгу з використанням структури 95 (Кзів - Н).

Амінування також може бути здійснене на більш пізній стадії синтезу, виходячи з сульфоксидних структур 92. Ці структури можуть бути одержані з карбаматів 89 як описано вище або з використанням методик, описаних 75 на СХЕМІ МІЇ. Амінуванням сполук 92 в вищеописаних умовах одержують сульфоксиміни 93, які після цього можуть бути перетворені у бажані структури 95 (Ка45 - Н) як зазначалося вище. Сульфоксимінова група також може бути перетворена у функціональну як описано вище.

Відповідні похідні тіоморфолінсульфоксиміну, в яких тіопіранове кільце в структурі 95 заміщене тіоморфоліновим кільцем, можуть бути одержані з використанням стадій, подібних до вищеописаних. Однак, амінування, як правило, проводять з використанням азиду натрію у поліфосфорній кислоті при температурі, як правило, в інтервалі приблизно від 402 до приблизно 702С.

СХЕМА ХМІЇ с (8)

М. с чийсь фі «пп ни ДИ» 7 «А -- ге а " ) та. о /ов5 5 ня, -- 9 о 97 о 98 о | «в) г)

СХЕМА ХМІЇ ілюструє один спосіб одержання дигідротіазинілсульфоноксазолідинон-5-карбоксамідів 98.

Тіоморфолін 5, 5-діоксид оксазолідинон-5-карбоксаміди 96 (Див. СХЕМУ М) можуть бути перетворені у похідні дигідротіазину 97 з допомогою взаємодії з придатним органічним окиснювачем, таким як 2,3-дихлор-5, « б-диціанобензохінон (ддо)) або хлораніл. Це перетворення, як правило, здійснюють в полярному органічному 470 розчиннику, такому як діоксан, тетрагідрофуран або диметилацетамід, при температурі в інтервалі від приблизно - с 602С до приблизно 11022. Структури 97 після цього можуть бути перетворені у бажані структури як описано и вище на СХЕМІ І. и? (ее) («в) - - 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5

СХЕМА ХУПІ і ; Од у ре й й тенти фін З-------я 70 і МН, о 99 104 101 б; ва т о в о тог то (8)

СХЕМА ХМ ілюструє один спосіб одержання тетрагідропіридилу або піперидиніл-оксазолідинон-5-карбоксамідів 102. Похідні тетрагідропіридиланіліну 99 Див. УУО 97/09328 або МО 99/64417| можуть бути перетворені у похідні тетрагідропіридилоксазолідинону 100 з допомогою Методики С, описаної вище щодо Схема І. В результаті відщеплення захисної групи (742 - Сб, ВОС або Вп) з використанням с відомих методик одержують похідні 101 без захисних груп. Збереження подвійного зв'язку в «- тетрагідропіридильній групі може бути досягнуте завдяки віддщеплення СбБ2 шляхом обробки ТМ5І з наступним додаванням метанолу, ВОС-шляхом обробки ТРА або Вп - шляхом обробки о-хлоретилхлорформатом з 57 наступним додаванням МеонН. У випадку 242 - Вп або Ср в результаті відщеплення захисної групи в умовах (су каталітичного гідрування відновлюється подвійний зв'язок, в результаті чого одержують піперидиніл 101.

Зо Введення функціональних груп в тетрагідропіридил абопіперидинілазот може бути здійснене з допомогою со відомих методик, таких як алкілування і ацтлювання |Див. також УУО 99/64417, М/002/096916 і МУО01/402361.

Придатним проміжними сполуками для одержання сполук згідно з винаходом і додаткові методики синтезу, які можуть бути корисними для одержання таких сполук, описані в нижчезазначених публікаціях, кожна з яких « входить в об'єм правової охорони цього винаходу.

Патент США Мо. 5, 225, 565; 5, 182, 403; 5, 164, 510; 5, 247, 090; 5, 231, 188; 5, 565, 571; 5, 547, 950; в с 5, 529, 998; 5, 627, 181; 5, 843, 967; 5, 861, 413; 5, 827, 857; 5, 869, 659; 5, 952, 324; 5, 968, 962; 5, "» 688, 792; 6, 069, 160; 6, 239, 152; 5, 792, 765; 4, 705, 799; 5, 043, 443; 5, 652, 238; 5, 827, 857; 5, 529, " 998; 5, 684, 023; 5, 627, 181; 5, 698, 574; 6, 166, 056; 6, 194, 441; 6, 110, 936; 6, 069, 145; 6, 271, 383; 5, 981, 528; 6, 051, 716; 6, 043, 266; 6, 313, 307; 5, 614, 535; 6, 239, 283; 5, 990, 136; і 5, 523, 403.

Заявки РОСТ і опубліковані заявки РСТ/)5З93/04850, МУУбй94/01110; РСТ/ІБ94/08904, МУ095/07271;

Со РСТ/О595/02972, МУ095/25106; РСТ/О595/10992, МУ096/13502;. РСТ/О596/05202, УМУ096/35691;. РСТ/ОЗО96/12766; о РСТ/О596/13726; РСТ/ОБОб6/14135; РСТ/О596/17120; РСТ/О5О6/19149;. РСТ/ОБО7/01970;. РСТ/О5ОБ5/12751,

МУ096/15130, РСТ/О596/00718, УУ/096/23788, МУ098/54161, МУ099/29688, МУ099/03846, УУ099/37641, У/099/37652, - УО099/40094, УУ097/30995, УУ097/09328, М/О001/81350, МУО01/40236, УУО00/21960 М/001/04022,. М/000/73301, -щ 20 МО01/46185, МУ/099/64417, М002/59155, МУ002/096916 | МУ095/07271.

Відповідно до деяких варіантів антибактеріальні сполуки є проліками сполук формул І, І ії Ш. Термін г» "проліки" вживається на позначення відомої лікарської речовини прямої дії, яка перетворюється в активну лікарську речовину шляхом ферментації або через хімічний процес. Проліки сполук формул І, ІІ ії ЇЇ одержують завдяки зміні функціональних груп, наявних у сполуці, таким чином (або шляхом простого маніпулювання, або іп 59 мімо), що такі групи відщеплюються до вихідної сполуки. Проліки включають, але не обмежуються цим переліком,

ГФ) сполуки структур І, ПІ ї Ш, де гідрокси-, аміно- або сульфогідрильна групи зв'язані з будь-якою групою, яка при призначенні тварині віддеплюється, утворюючи вільну гідроксильну, аміно- або сульфгідрильну групу. ді Репрезентативні приклади проліків включають, але не обмежуються цим переліком, ацетатні, форматні і бензоатні похідні функціональних груп спирту і аміну. Див. Моїагі, К. Е., "В теорії апа Ргасіїсе ої Ргодгид 60 Кіпейсв, "Методиказ іп Епгутоіоду, 112: 309-323 (1985); Водог, М., "Моме! Арргоаспев іп Ргодгид Оевідп, "

Огидв ої (Ше Ешишге, 6 (5): 165-182 (1981); і Випддаага, Н., "Оевідп ої Ргодгоидег: Віогемегвіріе-Оегімаймев їог Магіоив Рипсіопа! Сгоцрз апа Спетіса! Епійіев, " в Юевідп ої Ргодгидз (Н. Випадаага, ед.), ЕІвемівег, М.

У. (1985).

ПРИКЛАДИ б5 Вважаємо, що, використовуючи попередньо наведений опис, без подальшої його деталізації, фахівець у цій галузі може максимально практично втілити цей винахід. Наведені далі детальні приклади описують одержання різних сполук і/або здійснення способів згідно з винаходом і мають розцінюватись лише як ілюстрація, яка жодним чином не обмежує об'єм правової охорони, розкритий в попередній частині опису.

Для фахівців у цій галузі відповідно очевидними будуть можливі зміни у методиках, як щодо методик самих, так і щодо реагентів, а також умов проведення реакцій і технік.

ПРИКЛАД 1 (5К)-(-)-3-І3-Фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід

Методика А я Д важ; МА

Е се

ІА

Етап 1: Одержання (5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-(4-морфолініл)феніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти

Розчин бензил З3-фтор-4-(4-морфолініл) фенілкарбамату (У. Мед. Спет. 1996, 39 (5), 673-679, 2. 50г, 7.57 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (37.8мл) при -782С в атмосфері азоту вводять у взаємодію з п-бутиллітієм (1.6М в гексані, 4.82мл, 7.72ммоль), який додають по краплях, і перемішують при -78 «С протягом 30 хвилин. сч

Охолоджуючу баню видаляють, і суміші дають повільно нагрітися до -40 оС, і в цей момент додають (2К)-гліцидат калію |У. Огуд Спет. 1992, 57 (12), 3380-3387, 974мг, 7.72 ммоль). о

Після наступного нагрівання до температури навколишнього середовища, одержану суміш ретельно перемішують протягом 2.75 днів і після цього гасять насиченим водним розчином хлориду амонію (2Омл), розводять водою (2Омл) і екстрагують етилацетатом (2 х 75мл) з метою видалення залишку вихідної речовини. с зо Рівень рН водної фази встановлюють на рівні 2 1М водним розчином хлорводневої кислоти, насичують хлоридом натрію і екстрагують метиленхлоридом (5 ч 10Омл), і таку об'єднану органічну фазу сушать над 87 безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. «-

Одержану суміш після цього хроматографують флеш-хроматографією на 40М силікагелі (9Ог, 32-63мкм), елююючи градієнтом суміші ацетонітрил/метиленхлорид (10/90-40/60), яка містить 196 мурашину кислоту, і ті о фракції, які мають КТ 0.15 ТШХ (ацетонітрил/метиленхлорид, 50/50- 195 мурашина кислота) виділяють і со концентрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки, "Н ЯМР (400МГц, ОМСО-йв) 5 13.7 (шс, 1Н), 7.48 (дд, 1Н), 7.23 (м, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 5.17 (дд, 1Н), 4.30 (т, 1Н), 4.06 (дд, 1Н), 3.73 (м, 4Н), 2.96 (м, 4Н);

МС (ЕБІю) для С44НІ5ЕМ»2Ов т/2 З11(МН) 7; І р--38 (с0.94, ДМСО). «

Етап 2: Одержання (5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

У колбу, просушену над полум'ям, що містить З с (5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбонову кислоту (Етап 1, 25О0мг, 0.80бммоль) в "» атмосфері азоту при перемішуванні додають оксалілхлорид (4мл). Колбу закривають висушувальною трубкою, і " суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 15 годин, після чого концентрують при зниженому тиску з одержанням хлориду кислоти в якості проміжної сполуки (МС (ЕБІЮ) т/2 325 (Ман) визначали для метилового естера, одержаного реакцією хлориду кислоти з метанолом, який бо використовують без додаткового очищення. Цей проміжний продукт після цього знімають в безводний о тетрагідрофуран (8мл) в атмосфері азоту, охолоджують до 09С, і аміак (г) барботують протягом 5 хвилин. з Одержану суміш закривають просушувальною трубкою, перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 1 год, і після цього розводять водою (20мл) і екстрагують сумішшю метанол/хлороформ -к 70 (10/90, 2 х ЗОмл). Об'єднану органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску, і одержану суміш перекристалізовують із суміші етилацетат/гексан з одержанням вказаної у їз заголовку сполуки, т.пл. 185-1872С (розкл.); МС (ЕБІЮ для С 4Ні6ЕМзОдт/2 З1О(МН); Ір -239С (с 0.89, дмео).

ПРИКЛАД 2 (5К)-(-)-3-І3-Фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-М-метил-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід

Ф) іме) 60 й Мн-сн, й її о б5

Відповідно до методики Прикладу 1, Етап 2, із незначними відхиленнями, а саме замінивши метиламін на аміак, одержують вказану у заголовку сполуку, т.пл. 182-1832С (розкл.); МС (ЕБІЖ) для С 45НівЕМаОу т/2 324 (Мн); І ре -399 (с 0. 92, ДМСО).

ПРИКЛАД З

(5К)-(-)-3-І3-Фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-М-аліл-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід й ОО у:

Е ї сн; то У колбу, просушену над полум'ям, в атмосфері азоту додають аліламін (0.бОмл, 8.05ммоль). Колбу охолоджують на крижаній бані і додають розчин (5К)-3ІЗ-фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбонілхлориду (ПРИКЛАД 1, Етап 2, 0.805ммоль в теорії) в безводному тетрагідрофурані (8.Омл). Одержану суміш перемішують в атмосфері азоту протягом 2 год, даючи охолоджувальній бані повільно нагрітися, і після цього розводять водою (1Омл) і екстрагують метиленхлоридом (20мл). Органічну фазу промивають водою (1Омл) і сольовим розчином (1Омл), сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску, і неочищений продукт хроматографують на колонці для флеш-хроматографії з 405 силікагелем (40г, 32-63мл) оелююючи градієнтом суміші метанол/метиленхлорид (0.5/99.5-2/98). Виділенням і концентрацією фракцій, які мають К -- 044 ТШХ сч ре (метанол/хлороформ, 5/95) одержують вказану у заголовку сполуку, т.пл. 167-169922; МО (ЕБІж) для С47НооЕМзОХ т/х2 350 (МН); (177 -442 (с 0.94, ДМСО). і)

ПРИКЛАД 4 (5К)-(-)-3-(3-Фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-М-пропіл-2оксо-5-оксазолідинкарбоксамід с «- ра о

Е и сн, со о

Відповідно до методики Прикладу 3, із незначними відхиленнями, а саме замінивши пропіламін на аліламін і, титруючи та фільтруючи кінцевий продукт із суміші метанол/діетиловий ефір, одержують вказану у заголовку « дю сполуку, т.пл. 165-1672С; МС (ЕБІжк) для С47Но2ЕМ»аО) т/2 352(М ЕН); І" - -439о (с 1.02, ДМСО). - с ПРИКЛАД 5 (5К)-(-)-3-І3-Фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-М-метокси-2оксо-5-оксазолідинкарбоксамід ;» о Д їй «аа ж 4 - о оисну - 5 Е ї

Ко)

Суміш (5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти (ПРИКЛАД 1, Етап 1, 15О0мг, 0.483ммоль) і О-метилгідроксиламінгідрохлориду (б1мг, 0.724ммоль) у сіміші тетрагідрофуран/вода (11, 4. мл) вводять у взаємодію з гідрохлоридом 1-(3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (278мг, (Ф) 1.45ммоль), і одержану суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин і

ГІ після цього розводять водою (1Омл) і екстрагують етилацетатом (2 х 20мл). Об'єднану органічну фазу промивають водою (1Омл) і сольовим розчином (1Омл), сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують бо при зниженому тиску, і неочищений продукт хроматографують на колонці для флеш-хроматографії з 405 силікагелем (40г, 32-6ЄЗмкм), елююючи сумішшю метанол/метиленхлорид (2.5/97.5). Виділенням і концентрацією фракцій, які мають К; - 0.53 ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90) одержують вказану у заголовку сполуку, т.пл. 206-2082С (розкл.); МС (ЕБІЮ для Сі5НівЕМаОв 340 (МН); І" - -569 (с 0.92, ДМСО).

ПРИКЛАД 6 65 (5К)-(-)-3-І3-Фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-М-гідрокси-2оксо-5-оксазолідинкарбоксамід -Б4-

Шота,

Е М он о

Етап 1: Одержання (5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-М-бензилокси-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Відповідно до методики Прикладу 5 із незначними відхиленнями, а саме замінивши гідрохлорид

О-бензилгідроксиламіну на гідрохлорид О-метилгідроксиламіну, одержують вказану у заголовку сполуку, т.пл. 191-1932С (розкл.); МС (ЕБІЮ для С24НооЕМаОв т/2 416 (МЕН); Ів б о - -46о (с 0.93, ДМСО).

Етап 2: Одержання (5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-М-гідрокси-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

До суміші /(5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-М-бензилокси-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду (Етап 1, З0Омг, 0.722ммоль) в метанолі (28.8мл) додають 595 паладій на вугіллі (77мг) в атмосфері азоту. Одержану суміш дегазують і перемішують в атмосфері водню (балон) протягом 1 години. Каталізатор після цього видаляють фільтруванням через Сеїйе, промивають метанолом (бОмл), і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Титруванням цього залишка сумішшю (595 метанол/метиленхлорид) /діетиловий ефір одержують вказану у заголовку сполуку, т.пл. 141-1432С; МС (ЕВІю) для С44Ня6ЕМаОв т/2 326 (МАН); Іе17 о - -709 (с 0.99, ДМСО).

ПРИКЛАД 7 (5К)-(-)-3-І4-(3-Піридил)-3-фторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід сч о і й

Й

«- «- «в) на со

Етап 1: Одержання (5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-йодфеніл/|-5-гідроксиметил-2-оксазолідинону

Розчин ізобутил З-фтор-4-йодфенілкарбамату (Ого. Ргосезв Кевз. Юем. 2001, 5 (л), 80-83, 5. О0г, 14.83ммоль) в сухому тетрагідрофурані (59мл) при -7892С в атмосфері азоту вводять у взаємодію з « гексаметилдисилазидом літію (1,0М в тетрагідрофурані, 15.бмл, 15.57мМмоль), який додають по краплях, і шщ с перемішують при -782С протягом 45 хвилин. Після цього по краплях додають (К)-гліцидилбутират (2.21мл, ц 15.57ммоль), і одержану суміш перемішують при -782С протягом 1 години і при температурі навколишнього "» середовища протягом 2.75 днів. Реакційну суміш після цього гасять насиченим водним розчином хлориду амонію (20мл), розводять водою (20мл) і шари розділяють. Водну фазу екстрагують етилацетатом (25мл), і об'єднану органічну фазу промивають водою (25мл) і сольовим розчином (25мл), сушать над безводним сульфатом магнію (ее) і концентрують при зниженому тиску. Одержану суміш після цього хроматографують флеш-хроматографією на 40М силікагелі (90г, 32-63мкм), елююючи градієнтом суміші метанол/метиленхлорид (1/99-2/98), і ті фракції, («в) : с Я Я . які мають КЕ 0.25 ТШХ (метанол/хлороформ, 5/95) виділяють і концентрують з одержанням вказаної у заголовку -й сполуки, т. пл. 116-1172С; МС (ЕБІж) для С1оНоРІМОз т/2 ЗЗВ(М НН); Ів б о - -4А1 (с 0.98, ДМСО). -оУу 70 Етап 2: Одержання (-)-метил(5К)-3-ІЗ-фтор-4-йодфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Розчин (5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-йодфеніл|-5-гідроксиметил-2-оксазолідинону (Етап 1, 7. біг, 22.5в8ммоль) в г» ацетоні (15Омл) при -109С вводять у взаємодію з сумішшю Сто з (6.21г, 62.1ммоль) в сірчаній кислоті (ЄМ, 16.9мл, 101ммоль), яку додають по краплях протягом 15 хвилин. Одержаній суміші дають повільно нагрітися до температури навколишнього середовища при інтенсивному перемішуванні (легко виражені екзотремічні ознаки 22 до ЗБеС) і перемішують протягом додаткових 16 год. Суміш після цього вводять у взаємодію з ізопропанолом

ГФ) (ЗбБмл), розводять сольовим розчином (15Омл) і діетиловим ефіром (150О0мл), перемішують доки не розчиняться всі тверді речовини, і шари розділяють. Водну фазу екстрагують діетиловим ефіром (10Омл), і об'єднану по органічну фазу сушать над безводним сульфатом магнію і концентрують при зниженому тиску з одержанням неочищеної карбонової кислоти в якості проміжної сполуки, яку знімають в метанол (225мл) і обробляють 60 концентрованою сірчаною кислотою (8 крапель). Одержану гомогенну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 20 год і після цього концентрують при зниженому тиску з одержанням неочищеного метилового естера, який мпісп хроматографують на колонці для флеш-хроматографії з двома картріджами з 40М 90г силікагелю (32-63мкм), елююючи градієнтом суміші етилацетат/гептан (20/80-40/60).

Виділенням і концентрацією фракцій, які мають К- 0.36 ТШХ (етилацетат/гексан, 50/50) одержують вказану у бо заголовку сполуку, т. пл. 106-1092С; МС (Е5Іж) для С44НоРБІМО, т/2 366 (МАН) 7; Ін о - -30 (с 0.93, ДМСО).

Етап 3: Одержання (5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-йодфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Розчин (-)-метил(5К)-3-ІЗ-фтор-4-йодфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату (Етап 2, 6. 23г, 17.1ммоль) в ацетонітрилі (85мл) вводять у взаємодію з концентрованим гідроксидом амонію (85мл), і одержану суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. Суміш після цього розводять сольовим розчином (100Омл) і екстрагують метиленхлоридом (З х 100мл), і об'єднану органічну фазу промивають сольовим розчином (100мл), сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску.

Неочищений продукт розводять гарячим етилацетатом (200мл) і фільтрують з метою видалення органічного залишка, і фільтрат розводять гексанами (З0О0мл). Одержаний осад виділяють фільтруванням з одержанням 7/0 вказаної у заголовку сполуки, т. пл. 176-1782С; МС (ЕБІЖ) для СчоНаРІМ2Оз т/2 ЗБ1(МН); Іво -419 (с 0.97, дмео).

Етап 4: Одержання 3-(триметилстанніл) піридину

Суміш гексаметилдитину (б54мг, 1.99ммоль), З-бромпіридину (З0Омг, 1.90ммоль) і хлориду біс-(трифенілфосфін)паладію (І) (4Омг, 0.057ммоль) в 1, 4-діоксані (9.бмл) дегазують, нагрівають до 75 температури 902 в атмосфері азоту, перемішують при цій температурі протягом 2.5 год і при температурі навколишнього середовища протягом ночі, і після цього концентрують при зниженому тиску. Одержану суміш хроматографують флеш-хроматографією на колонці з картріджем із 405 40г силікагелю (32-63мкм), елююючи сумішшю етилацетат/гептан (20/80), і фракції, в яких К,- 0.47 ТШХ (етилацетат/гексан, 50/50), виділяють і концентрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки (див. Спе. Ріагт. ВиїЇ. 1982, ЗО (5), 1731-1737 щодо характеристик).

Етап. 5: Одержання(5К)-(-)-3-І4-(З-піридил)-3-фторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Суміш //(5К)-(-)-3-І(З-фтор-4-йодфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду (Етап 3, 422Ммг, 1.21ммоль),

З-(триметилстанніл)піридину (Етап 4, З5БОмг, 1.45ммоль), тріс (дибензиліденацетон)дипаладію (0) (22мг, 0.0242ммоль), трифеніларсину (5О9мг, 0.194ммоль) і йодиду міді (І) (дмг, 0.04в84ммоль) в М-метил-2-піролідиноні ЄМ (4.8мл) в атмосфері азоту дегазують, нагрівають до температури 502С і перемішують при цій температурі о протягом 2 днів, під час яких додають додатковий тріс(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (22мг, 0.0242ммоль), трифеніларсин (5Умг, 0.194ммоль) і йодид міді (І) (Умг, О.04в84ммоль). Одержану суміш розводять водою (15мл) і екстрагують метиленхлоридом (З х 2О0мл), і об'єднану органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску. Одержане масло розводять етилацетатом (25мл) і екстрагують водним с розчином хлорводневої кислоти (1М, 25мл), і водну фазу нейтралізують гідроксидом (-ами) натрію, насичують «- хлоридом натрію і екстрагують метиленхлоридом (З х 25мл), який містить незначну кількість метанолу. Таку об'єднану органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску, а. залишок перекристалізовують із суміші етилацетат/гексан з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т.пл. о 240-2422С (розкл. ); МС (ЕБІЖ) для Сі5Н412ЕМаО»з т/2 302 (МН); І" --25 (с 0.94, ДМСО).

ПРИКЛАД 8 (5К)-(-)-3-І4-(4-Піридил)-3-фторфеніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід со й « 40 . т с 2» о

І ЇЇ

Со на («в Відповідно до методики Прикладу 7, Етап 5, із незначними відхиленнями, а саме замінивши - 4-(триметилстанніл)упіридин (05 5, 990, 136; 23 листопада 1999) на З3-(триметилстанніл)піридин, одержують 5р вказану у заголовку сполуку, т.пл. 256-259 С (розкл.); МС (ЕБІЖ) для Сі5Н412ЕМ3Оз т/2 302 (МАН); І" т -27 т (с 0.94, ДМСО).

ІЗ ПРИКЛАД 9 (5К)-(-)-3-(4-(3,6-Дигідро-2Н-піран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід о о ий юю в) 60 чн, ' но бо Етап 1: Одержання (5К)-3-(4-(триметилстанніл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід -58в-

Суміш /(5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-йодфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду (ПРИКЛАД 7, Етап 3, 3,50г, 10,Оммоль), гексаметилдитину (3,44г, 10,5ммоль) і хлориду біс(трифенілфосфін)паладію (ІІ) (14Омг, 0,200ммоль) в 1,4-діоксані (ббмл) в атмосфері азоту дегазують, нагрівають до 902 і перемішують при цій температурі протягом 2 годин, а при температурі навколишнього середовища - протягом ночі. Одержану суміш концентрують при зниженому тиску з метою видалення діоксану, розводять метиленхлоридом (75мл), промивають сольовим розчином (25мл), сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску. Залишок хроматографують флеш-хроматографією на колонці з картриджем з 40М 90г силікагелю (32-63мкм), елююючи градієнтом суміші метанол/метиленхлорид (1/99-2/98), і фракції, в яких К,; - 0,26 ТШХ (метанол/хлороформ, 5/95) 70 виділяють і концентрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки, "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІВ) 5 7,38 (м, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 5,00 (дд, 1Н), 4,26 (м, 2Н), 0,35 (м, 9Н).

Етап 2: Одержання (5К)-(-)-3-І4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-3-фторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Суміш естеру 3З,6б-дигідро-2Н-піран-4-іл трифторметансульфонової кислоти (патент США 5,968,962Ю 19 жовтня 1999, 682мг, 2,94ммоль), тріс (дибензиліденацетон)дипаладію(О) (54мг, 0,0588ммоль) і трифеніларсину 15. (144мг, 047Оммоль) в М-метил-2-піролідиноні (14,7мл) дегазують і перемішують в атмосфері азоту протягом 5 хвилин. Після цього додають (5К)-3-(4-(триметилстанніл)-3-фторфеніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід (Стадія 1, 1,14г, 2,94ммоль), і одержану суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 5 днів. Після цього реакційну суміш розводять водою (25мл) і екстрагують етилацетатом (З х ЗОмл), і об'єднану органічну фазу промивають водою (3 х ЗОмл) і соляним розчином (20мл), сушать над безводним сульфатом магнію і концентрують при зниженому тиску. Неочищену одержану суміш хроматографують флеш-хроматографією на колонці з картриджем з 40М 90г. силікагелю (32-6Змкм), елююючи градієнтом суміші метанол/метиленхлорид (1/99-2,5/97,5), і фракції, в яких К, - 0,40 ТШХ (метанол/хлороформ, 2 х 5/95), виділяють і концентрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т. пл. 164-16992С; МС (Е5І-) для С45Ні5Мо2ОДЕ т/2 305 (М-Н)7; Ів б о --23 (с 0.96, ДМСО). с

ПРИКЛАД 10 (5К)-(-)-3-(4-(Тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3-фторфеніл)|-2оксо-5-оксазолідинкарбоксамід Ге) с зо о -

Е - а | «в) і г) о

Суміш (5К)-(-)-3-І4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду (ПРИКЛАД 9,

Етап 2, 200мг, 0.653ммоль) і 10950 паладію на вугіллі (139мг, 0.131ммоль) в метанолі (2бмл) струшують в « 20 атмосфері азоту при тиску 40 псі на установці Парра протягом 5 годин. Каталізатор після цього видаляють 8 с фільтруванням через подушечковий фільтр Сеїйе, і фільтрат концентрують при зниженому тиску і й хроматографують флеш-хроматографією на колонці з картріджем із 405 40г силікагелю (32-63мкм), елююючи "» градієнтом суміші метанол/метиленхлорид (2/98-3/97). Видаленням і концентрацією фракцій, в яких КК, 0.37 ТШХ (метанол/хлороформ, 2 х 5/95) одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 153-1562С7; МС (Е5І1-) для

Сі5БН.УМ20,Е т/2 307 (М-Н)7; Ів б 5 - -21 (с 0.87, ДМСО). бо ПРИКЛАД 11 5-оксид (5К)-3-І4-(3,6-Дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду («в) а о - 50 г) ї

ЧИ,

Ф) юю но во Етап 1: Одержання (-)-метил (5К)-3-І4-(3, б-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Відповідно до методики Прикладу 1, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши ізобутил 4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-З-фторфенілкарбамат (МУО 00/44741, З серпня 2000) на бензил

З-фтор-4-(4-морфолініл) фенілкарбамат, одержують неочищену в5 (5К)-3-І4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбонову кислоту в якості проміжної сполуки, яку використовують без додаткової очистки. Цей проміжний продукт (540мг неочищений)

знімають в метанол (1бмл) додають краплю концентрованої сірчаної кислоти, і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 21 години. Після цього реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і хроматографують флеш-хроматографією на колонці з картриджем із 405 40г силікагелю (32-63мкм), елююючи сумішшю етилацетат/гептан (25/75). Видаленням і концентрацією фракцій, в яких К г - 0.25 ТШХ (етилацетат/гексани, 50/50) одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 1006-1109; МС (ЕБІЖ) для Сі16Ні6МОХЕ5 т/:2 338 (МЕН); І" - -36 (с 0.99, ДМСО).

Етап 2: Одержання (5К)-(-)-3-І4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Відповідно до методики Прикладу 7, Етап З, із незначними відхиленнями, а саме замінивши (-)-метил 70. (5К)-3-І4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (Етап 1) на (-)У-метил-(5К)-3-ІЗ-фтор-4-йодфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат і очищуючи продукт перекристалізацією із суміші метанол/діетиловий ефір, одержують вказану у заголовку сполуку, т.пл. 182-1842С (розкл.); МС (Е5І-) для С15БНіБЕМ2Оз35 т/2 321 (М-Н) 7; Ів б о - -24 (с 0.93, ДМСО).

Етап З: Одержання 5-оксида (5К)-3-І4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Суміш /(5К)-(-)-3-І4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду (Етап 2, 294мг, 0.912ммоль) в метанолі (1З3мл) вводять у взаємодію з периодатом натрію (205мг, 0.958ммоль) у воді (3.вмл), і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 44 год. Одержану суміш розводять водою (25мл) і екстрагують метиленхлоридом (54 ЗОмл), і об'єднану органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску. Неочищену суміш титрують сумішшю ацетон/діетиловий ефір і після цього фільтрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді суміші двох діастереоіїзомерів, "Н ЯМР (400МГц, ОМСО-а6) 5 7.87 (с, 1 Н), 7.63 (с, 1 Н), 7.52 (д, 1 Н), 7.39 (м, 2

Н), 5.83 (м, 1 Н),5.04 (дд, 1 Н), 4.29 (т, 1 Н), 4.02 (дц, 1 Н), 3.65 (м, 1 Н), 3.39 (м, 1 Н), 3.10 (м, 1 Н), сч ово 2.92 (м, 2 Н), 2.54 (м, 1 Н); МС (ЕБІЖ) для Сі5Ну5ЕМ20, т/2 339 (Мн).

ПРИКЛАД 12 8,.В-діоксид. (5К)-(-)-3-І4-(3,6-Дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду с «- «-

Е | «в) г) 2 й на « | що | | | | ші с Розчин (5К)-(-)-3-І4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду (ПРИКЛАД 11, Етап 2, 209мг, 0.6б648ммоль) у суміші вода/ацетон (25/75, 1Змл) в атмосфері азоту вводять у :з» взаємодію з М-оксидом М-метилморфоліну (19Омг, 1.62ммоль) і тетроксидом осмію (2.5 мас.9о в ІВОиОН, 0.41мл, 0.0324ммоль), і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 43 год. Реакційну суміш після цього вводять у взаємодію з 1/2-насиченим водним розчином бісульфіту натрію (25мл) і екстрагують о метиленхлоридом (3 х 2Бмл), і об'єднану органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску. Залишок хроматографують флеш-хроматографією на колонці з картріджем о із 405 40г силікагелю(32-63мкм), елююючи градієнтом суміші метанол/метиленхлорид (2.5/97.5-4/96), і ті - фракції, які мають К.: 0.48 ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90) виділяють і концентрують з одержанням вказаної у су бо заголовку сполуки, т. пл. 206-2082С; МС (Е8І-) для Сі5НіБЕМ2О55 т/х2 353 (М-Н); (с179у - -20 (с 0.98, ДМСО).

ПРИКЛАД 13 5,З-діоксид що) (5К)-(-)-3-І4-«Тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Ф) іме) 60 у і но

Суміш 5, З-діоксиду бо (5К)-(-)-3-І4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду (ПРИКЛАД 12, 7Змг,

0.20бммоль) і 1095 паладію на вугіллі (44мг, 0.0412ммоль) в метанолі (21мл) струшують в атмосфері азоту при тиску 40 псі на установці Парра протягом 16 год. Каталізатор після цього видаляють фільтруванням через подушечковий фільтр Сеїйе, промивають метанолом і тетрагідрофураном, і фільтрат концентрують при Зниженому тиску і титрують сумішшю (590 метанол/метиленхлорид)/діетиловий ефір. Після цього фільтруванням одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 229-2319С (розкл.); МО (ЕБІ-) для С 45Н47ЕМ2О55 т/2 355 (М-Н)-; (0125, 2: -20 (с 0.83, ДМСО).

ПРИКЛАД 14 (5К)-(-)-3-ІЗ-Фтор-4-(4-(гідроксиацетил)-1-піперазиніл|феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід г

Ко. ї : чн, но

Етап 1: Одержання (-)-фенілметил сч 4-І4-(5К)-5-(амінокарбоніл)-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2-фторфеніл)|-1-піперазинкарбоксилату

Відповідно до методики Прикладу 1, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши (8) бензил-4-(4-Ібензилоксикарбоніл|аміно)-2-фторфеніл)-1-піперазинкарбоксилат (9. Мей. Спет. 1996, 39 (5), 673-679) на бензил-З-фтор-4-(4-морфолініл) фенілкарбамат, одержують неочищений 1-(фенілметил)-4-І4-(5К)-5-карбокси-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2-фторфеніл|-1-піперазинкарбоксилат в якості с проміжної сполуки МС (ЕЗІ-) для Со2НооМаОБЕ т/2 442 (М-Н)| і використовують без додаткової очистки. Цей проміжний продукт (1.6бг неочищений) знімають в метанол (75мл), додають 4 краплі концентрованої сірчаної -- кислоти, і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 19 годин. Після цього «ч- реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і хроматографують двічі на флеш-хроматографі з картріджем з 40М 90г силікагелем (32-63мкм), елююючи градієнтом суміші метанол/метиленхлорид (1/99-2/98). о

Видаленням і концентрацією фракцій, в яких К ;- 0.64 ТШХ (метанол/хлороформ, 5/95) одержують 740 мг Фо фенілметил-4-(2-фтор-4-(5К)-5-(метоксикарбоніл)-2-оксо-3-оксазолідиніл|феніл|-1-піперазинкарбоксилату в якості проміжної сполуки МС (ЕІ для СозНодМаОБ6Е т/2 458 (МАН); 75-8096 очищення), який використовують без додаткового очищення. Цей проміжний продукт знімають в 2М розчин аміаку в метанолі (1Змл), і одержану « суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом З год, після чого концентрують при зниженому тиску. Залишок хроматографують на флеш-хроматографі з картріджем з 40М 90г силікагелем - с (32-63мкм), елююючи градієнтом суміші метанол/метиленхлорид (1/99-3/97), фракції, в яких К; - 0.20 ТШХ а (метанол/хлороформ, 5/95), виділяють і концентрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т. пл. ни 172-1752С; МС (ЕБІЖ) для Со2НозМАОБЕ т/2 443 (МН); Ів б о - -17 (с 1.04. ДМСО).

Етап 2: Одержання (БЕ)-3-ІЗ-фтор-4-І4-І(фенілметокси)ацетилі|-1-піперазинілІфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду со Суміш (-)-фенілметил-4-|4-Ї о (5К)-5-(амінокарбоніл)-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2-фторфеніл|-1-піперазинкарбоксилату (Етап 1, 415мг, 0.93в8ммоль) і 1095 паладію на вугіллі (10Омг, 0.093в8ммоль) в метанолі (45мл) струшують в атмосфері водню при - тиску 45 псі на установці Парра протягом 4 год. Каталізатор після цього видаляють фільтруванням через - 20 подушечковий фільтр Сеїйе, і фільтрат концентрують при зниженому тиску з одержанням 290мг (100965) (5К)-3-(З-фтор-4-піперазиніл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду в якості проміжної сполуки МС (ЕБІЖ) о для С44Н.47МАОзЕ т/2 309 (МАН), який використовують без додаткового очищення. Суміш цього проміжного продукту (24Омг, 0.778ммоль) в метиленхлориді (7.8мл) в атмосфері азоту вводять у взаємодію з триетиламіном (163мкл, 1.17ммоль), а потім з бензилоксиацетилхлоридом (135мкл, 0.85бммоль), і одержану гомогенну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом З год. Реакційну суміш після цього

ГФ) розводять водою (20мл) і метиленхлоридом (20мл), шари розділяють, і органічну фазу промивають сольовим розчином (1Омл), сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску з одержанням о неочищеного продукту, який після цього хроматографують на флеш-хроматографі з картріджем з 40М 90г силікагелем (32-63мкм), елююючи сумішшю метанол/метиленхлорид (2.5/97.53. Видаленням і концентрацією 60 фракцій, в яких К;- 0.50 ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90) одержують вказану у заголовку сполуку, "Н ЯМР (400МГц, ОМСО-йв) б 7.85 (с, 1 Н), 7.61 (с, 1 Н), 7.52 (дд, 1 Н), 7.36(м, 4 Н), 7.91 (м, 1 Н), 7.24 (м, 1

НІ, 7.06(м, 1 Н), 5.01 (дд, 1 Н), 4.53 (с, 2 Н), 4.25(м, З Н), 3.97 (дд, 1 Н), 3.58 (м, 4 Н), 2.96 (м, 4 Н); МС (ЕБІК) для С23НоБЕМаОБ т/2 457 (МН). 65 Етап З: Одержання (5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-(4-(гідроксиацетил)-1-піперазиніл|феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Суміш (5К)-3-ІЗ-фтор-4-І4-(фенілметокси)ацетилі|-1-піперазиніл|феніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду (Етап 2, 260мг, 0.57О0ммоль) і 10950 паладію на вугіллі (б1імг, 0.0570ммоль) в суміші метанолу (5мл) і ЕЮН (2Змл) струшують в атмосфері азоту при тиску 40 псі на установці Парра протягом 22 год. Каталізатор після

Цього видаляють фільтруванням через подушечковий фільтр Сеїйе, промиваючи тетрагідрофураном (200мл), і фільтрат концентрують при зниженому тиску і титрують сумішшю метанол/діетиловий ефір. Після цього фільтруванням одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 232-2359С (розкл.); МС (ЕБІЖ) для С46НлоЕМАОБ5 т/2 367 (МН); (1775 - -20 (с 0.98, ДМСО).

ПРИКЛАД 15 З, З-діоксид (5К)-(-)-3-І4-«Тіоморфолін-4-іл)-3, 70 5-дифторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду ро: в с, й ше

Етап 1: Одержання 4-(2, б-дифторфеніл) тіоморфолін 1,1-діоксид

Хлорид алюмінію (310г, 2.3 моль) додають до хлорбензолу (2.5л) з одержанням мутної суспензії зеленого Ге кольору. Вінілсульфон (23Омл, 2.3 моль) додають Через лійку, після чого додають 2, б-дифторанілін (25Омл, 2.3 о моль). Світло-коричневий розчин нагрівають до температури 11020. По завершенні реакції тепло видаляють, і чорному розчину дають охолонути до 702С. Реакційну суміш після цього гасять метиленхлоридом (4л) і крижаною водою (бл), водну фазу екстрагують метиленхлоридом (Зл, 2л, 2л, 2л), і об'єднані органічні шари концентрують, повторно розводять розгалуженим октаном (Зл) і після цього охолоджують до 02С протягом 30 с хвилин. Тверді речовини фільтрують і промивають розгалуженим октаном (2 х 50Омл) і після цього розчиняють в «- метиленхлориді (Зл) і завантажують на силікагелеву пробку (1.8кг). Колонку елююють дихлорметаном (16л) до досягнення прозорості. Розчин метиленхлориду концентрують, і тверді речовини розчиняють в гарячому - етилацетаті (Зл) з наступним додаванням гексанів (90Омл). Розчину чорного кольору дають охолонути до о кімнатної температури протягом ночі, і одержані голкоподібні кристали бурштинового кольору фільтрують і промивають гексанами (4 х 250мл). Тверді речовини сушать при зниженому тиску при 502С протягом ночі з со одержанням вказаної у заголовку сполуки, "Н ЯМР (СОСІ») 5 7.08 (м, 1Н), 6.91 (м, 2Н), 3.67 (м, 4Н), 3.18 (м, 4Н).

Етап 2: Одержання 1, 1-діоксиду 4-(2,6-дифтор-4-нітрофеніл) тіоморфоліну

До суспензій, 1-діоксиду 4-(2,6-дифторфеніл) тіоморфоліну (Етап 1, ЗООг, 1.21 моль) в Зл оцтової кислоти, « 20 протягом ЗО хвилин при температурі навколишнього середовища додають азотну кислоту (255мл, са. 6 моль, -в димляча, 9095). Жовтий осад утворюється протягом хвилин, і його кількість зростає з часом. Реакційну суміш с зберігають при кімнатній температурі протягом 18 годин і після цього виливають у бл води. Після перемішування :з» протягом 2 год, одержану суспензію жовтого кольору фільтрують. Одержаний осад промивають водою (1.5л х 3) і етанолом (0.5л х 2) і сушать при 502С протягом ночі з одержанням вказаної у заголовку сполуки, "Н ЯМР (0МСО-а5) 5 8.05 (м, 2Н), 3.69 (м, 4Н), 3.26 (м, 4Н).

Го) Етап 3: Одержання 4-(1,1-діоксидо-4-тіоморфолініл)-3,5-дифтораніліну

У автоклав додають 1,1-діоксид 4-(2, б-дифтор-4-нітрофеніл) тіоморфоліну (Етап 2, 7.Окг, 24моль, 1.0 - екв.). Нікель Ренея (1.4кг) активують і суспендують в тетрагідрофурані (4л), і одержану суспензію додають у - автоклав з наступним додаванням додаткової кількості тетрагідрофурану (ббл). Суміш нагрівають при 409 в 5о атмосфері азоту при тиску 40 псі до завершення реакції. Суміш після цього фільтрують, і фільтрат - безпосередньо використовують на наступному етапі. Невелика порція фільтрату може бути концентрована і що) перекристалізована в ізопропанолі з одержанням вказаної у заголовку сполуки у чистому вигляді, "Н ЯМР (0МСО-а р) 5 6.17 (м, 2Н), 5.35 (с, 2Н), 3.32 (м, 4Н), 3.15 (м, 4Н).

Етап 4: Одержання ізобутил 4-(1,1-діоксидо-4-тіоморфолініл)-3, 5-дифторфенілкарбамату

У реактор об'ємом 400л зі скляним дном, який містить розчин суміші 4-(1,1-діоксидо-4-тіоморфолініл)-3, о 5-дифторанілін/тетрагідрофуран (Етап З, 12.бкг, 48 моль, 1.0 екв.) додають 4795 розчин карбонату калію (14.1кг, 4вмоль, 1.0 екв.). Суміш нагрівають до температури приблизно 452С, і додають ізобутилхлорформат де (7.2кг, 5Змоль, 1.1 екв.), підтримуючи температуру реакції в інтервалі від 459С до 5590. Реакційну суміш перемішують при температурі 45-552С. По завершенні реакційну суміш гасять повільним додаванням води (45л) 60 протягом 15 хвилин. Реакційну суміш охолоджують до 252 і фази розділяють. Розчин тетрагідрофурану замінюють на суспензію ізопропанолу (150л) у воді (50л), і одержану суспензію повільно охолоджують до 590.

Жовту суспензію після цього фільтрують і одержаний брикет промивають холодним ізопропанолом (2 х Зол).

Тверді продукти жовтого кольору сушать азотом при температурі 609 з одержанням вказаної у заголовку бе сполуки, ТН ЯМР (СОСІз) 5 7.02 (м, 2Н), 6.81 (с, 1Н), 3.95 (д, 2Н), 3.60 (м, 4Н), 3.17 (м, 4Н), 1.97 (м, 1Н), 0.94 (д, 6Н).

Етап 5: Одержання 5, З-діоксиду (5К)-(-)-3-І4-(тіоморфолін-4-іл)-3,5-дифторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Відповідно до методики Прикладу 14, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши ізобутил 4-(1,1-діоксидо-4-тіоморфолініл)-3,5-дифторфенілкарбамат (Етап 4) на бензил 4-(4-Чбензилоксикарбоніл|аміно)-2-фторфеніл)-1-піперазинкарбоксилат і очищуючи кінцевий продукт титруванням і фільтруванням з (1095 метанол/хлороформ)/діетиловий ефір, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 245-2482С (розкл.); МС (ЕБІж) для С4уНі5ЕР2МаО5З5 т/2 376 (МЕН); І" т -22 (с 1.00, ДМСО).

ПРИКЛАД 16 (5К)-(-)-3-ІЗ3-Фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід - Методика С е "Я о

Етап 1: Одержання етил(5К)-3-ІЗ-фтор-4-(4-морфолініл)феніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Розчин З-фтор-4-морфоліноаніліну (9. Мей. Спет. 1996, 39(5), 673-679, 0.796г, 4.Оммоль), етил 2(К)-епоксипропаноату (0.696г, б.Оммоль) і трифлату літію (0.97г, 6.2ммоль) в ацетонітрилі (12мл) перемішують при 50-60 протягом ночі. Розчинник і надлишок епоксиду видаляють при зниженому тиску, і неочищений аміновий спирт повторно розчиняють у сухому ацетонітрилі (4Омл) і додають 1,1'-карбонілдіїмідазол (1.46Гг, сч ре 9.Оммоль). Суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі, і після цього розчинник видаляють при зниженому тиску. Осад розділяють між етилацетатом (7Омл) і З9о водним розчином (о) лимонної кислоти (10О0мл), шари розділяють, і органічну фазу промивають 395 водним розчином лимонної кислоти (З х 100мл), водою і сольовим розчином, сушать над безводним сульфатом магнію і концентрують при зниженому тиску. Одержану суміш після цього очищають хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю сч 20 етанол/метиленхлорид (2/98), і відповідні фракції виділяють та концентрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки, МС (ЕБІЖ) для Сі6Нл9М2ОБ5Е т/2 339 (МАН). -

Етап 2: Одержання(5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду «-

Суміш етил(БК)-3-ІЗ-фтор-4-(4-морфолініл)феніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату (Етап 1, 0.22г, 0.б5ммоль) в 2М аміаку в метанолі (5-бмл) нагрівають у закритому флаконі при 602С протягом приблизно 1 год. о

Зз5 Одержану суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і концентрують при зниженому тиску, о і неочищений продукт перекристалізовують із метанолу з одержанням вказаної у заголовку сполуки, МС (ЕБІж) для С144Ні16МаОаЕ т/2 310 (МАН).

ПРИКЛАД 17 (5К)-(-)-3-ІЗ,5-Дифтор-4-(4-морфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід « - с "Я Е 7 С ж (ее) («в) а еЕ МК є - 50 і МН. о) Е яо

Етап 1: Одержання бутил (5К)-3-ІЗ,Хдифтор-4-(4-морфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату (Ф) Розчин 3,5-дифтор-4-(4-морфолініл) анілін (Див. Патент США Мо. 5, 688, 792, 2.00г, 9.34мМмоль),

ГІ бутил-2-(К)-гліцидату (2.02г, 14.Оммоль) і трифлату літію (2.18г, 14.Оммоль) в ацетонітрилі (З7мл) перемішують при температурі 602С в атмосфері азоту протягом 48 годин. Розчинник видаляють при зниженому бр тиску, і залишок знімають в Меон/СНьосіо (5/95, 100мл), промивають водою (2 х 25мл) і сольовим розчином (25мл), сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску. Осад промивають сильним струменем ЕЮАс/СНоСіІ» (10/90) через флеш-картрідж 40М з 9Ог силікагелю, і відповідні фракції виділяють і концентрують з одержанням амінового спирту в якості проміжної сполуки ІКТ- 0.10 за результатами тонкошарової хроматографії, Е(Ас/гексани (25/75)), забрудненого залишками вихідного матеріалу. Цей 65 проміжний продукт (2.5г на двох лотках) після цього розчиняють в ацетонітрилі (загалом 7Омл) і обробляють 1,1-карбонілдііммідазолом (загалом 1.6Ог, 10.4ммоль, 1.5 екв.), і реакційні суміші перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 6 днів, після чого концентрують при зниженому тиску. Кожну з одержаних сумішей знімають в СНоСІі» (5Омл), промивають 0.1М хлорводневою кислотою (2 х 20мл) і сольовим розчином (1Омл), сушать над безводним сульфатом натрію, концентрують при зниженому тиску і

Хроматографують на флеш-картріджі 40М з 90г силікагелю з ЕЮАс/СНоСі» (5/95). Ті фракції, які мають КО. 16 за результатами тонкошарової хроматографії (ЕЮАс/гексани, 25/75) виділяють і концентрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т. пл. 99-1002С; МС (Е5Іж) для Ся8НооМоОБЕ» т/2 385 (М.Н) 7.

Етап 2: Одержання(5К)-(-)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(4-морфолініл)феніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Бутил(5К)-3-|3, 5-дифтор-4-(4-морфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (Етап 1, З5Омг, 70 0.910ммоль) вводять у взаємодію з 7М аміаком в метанолі (9.Тмл) в атмосфері азоту, і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин. Реакційну суміш після цього концентрують при зниженому тиску, і осад перекристалізовують із суміші Е(ОАс/гексани з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т.пл. 181-1832С; МС (ЕБІж) для С44Ні5Ма3ОуЕ» т/2 328 (МН); І 23 (с 0.94, ДМСО).

ПРИКЛАД 18 5, 5-діоксид (5К)-(-)-3-І4-«"Тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-боксазолідинкарбоксаміду од о бах а сч о 2

Й сч «-

Етап 1: Одержання бутил(5К)-3-І4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату «-

Розчин 4-(4-тіоморфолініл)аніліну (Див. Мей. Сет. Кев. 1999, 9 (3), 149-161, 2.60г, 13.4ммоль), бутил-2-(К)-гліцидату (2.89г, 20.1ммоль) і трифлату літію (3.13г, 20.1ммоль) в ацетонітрилі (Бамл) (Ф перемішують при температурі 602С в атмосфері азоту протягом 36 годин. Розчинник видаляють при зниженому со тиску, і залишок знімають в Меон/СНесСІ» (5/95, 100мл), промивають водою (5Омл) і сольовим розчином (2Омл), сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску. Осад промивають сильним струменем Е(ОФАс/СНьСІЬ (15/85) через флеш-картрідж 4ОМ з 90г силікагелю, і відповідні фракції виділяють і концентрують з одержанням амінового спирту в якості проміжної сполуки |К ;-: 0.19 за результатами « тонкошарової хроматографії, ЕЮАс/гексани (25/75) |, що містить діалкілований побічний продукт. Цей проміжний 73 с продукт (4.25г) після цього розчиняють в ацетонітрилі (125мл) і обробляють 1,1'-карбонілдіїмідазолом (3.05г, 18.8ммоль, 1.5 екв.), і реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом з приблизно З днів, після чого концентрують при зниженому тиску. Одержану суміш знімають в СН осі» (100мл), промивають 0.1М хлорводневою кислотою (3 х 25мл) і сольовим розчином (25мл), сушать над безводним сульфатом натрію, концентрують при зниженому тиску і хроматографують на флеш-картріджі 4ОМ з 90г о силікагелю з ЕЮАс/СНоСІ» (15/85). Ті фракції, які мають К-О0.57 за результатами тонкошарової хроматографії (ЕОАс/гексани, 50/50) виділяють і концентрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т.пл. 95.5-982С2; МС о (ЕБ5ІЮ для СівНодМ2О4 т/2 365 (МАН). - Етап 2: Одержання 5, 5-діоксиду бутил(5К)-3-(4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Розчин бутил(5кК)-3-І4-(тіоморфолін-4-іл)феніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату (Етап 1, боООмг, - 1.65бммоль) у суміші вода/ацетон (25/75, З2мл) в атмосфері азоту вводять у взаємодію з М-оксид до М-метилморфоліну (48Змг, 4.12ммоль) і тетроксидом осмію (2.5 мас.9о в І(ВиОН, 1.ОЗмл, 0.0825ммоль), і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Реакційну суміш після цього вводять у взаємодію з 1/2-насиченим водним розчином бісульфіту натрію (20мл), розводять водою (2Омл) і екстрагують СНоСі» (2 х 5бмл). Об'єднану органічну фазу промивають сольовим розчином (20мл), сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску, і одержану суміш хроматографують на о флеш-картріджі 405 з 90г силікагелю з Меон/СНосСІі» (1/99). Виділенням і концентрацією фракцій, які мають ко КЕ 0.5 за результатами тонкошарової хроматографії (МеОнН/СНСЇІз, 5/95) з наступною перекристалізацією з

ЕЮАс/гексани одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 100-102227; МС (ЕБІЖ) для С.8НоМоОвЗ т/2 397 60 (МН).

Етап 3: Одержання 5,5-діоксиду (5К)-(-)-3-І4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду 5, 5-діоксид бутил(5К)-3-І4-4Мотогрпоїїп-4-ілуфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату (Етап 2, 40Омг, 1.0ммоль) вводять у взаємодію з 7М аміаком в метанолі (10.1мл) в атмосфері азоту, і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 25 хвилин. Одержану суспензію після цього розводять 65 діетиловим ефіром (5мл) і фільтрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т. пл. 226-2282С; МО (Е5І-)

для С44Н47Мз3О55 т/2 338 (М-Н); І 22 (с 0.94, ДМСО).

ПРИКЛАД 20 5, 5-діоксид (5К)-(-)-3-(З-Фтор-4-(тіоморфолін-4-ілуфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду я й Ху А

М о г МВ;

Е

Я о

Етап 1: Одержання бутил(5К)-3-ІЗ-фтор-4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Відповідно до методики Прикладу 18, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши

З-фтор-4-(4-тіоморфолініл)анілін (Див. У. Мей. Спет. 1996, 39 (3), 680-685) на 4-(4-тіоморфолініл)анілін, одержують вказану у заголовку сполуку, т.пл. 128-1302С; МС (ЕБІю) для Сч8НозМ2О04ЕЗ т/2 383 (М.Н).

Етап 2: Одержання з,З-діоксиду бутил (5К)-3-ІЗ-фтор-4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату сч

Відповідно до методики Прикладу 18, Етап 2, із незначними відхиленнями, а саме замінивши бутил(5кК)-3-ІЗ-фтор-4-(тіоморфолін-4-іл)феніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (Етап 1) на О бутил(5кК)-3-І4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 169-1712С (розкл.); МС (ЕВІЮ для Сі8НозМоОвЕЗ т/з: 415 (МАН).

Етап З: Одержання 5, З-діоксиду с зо (5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-(тіоморфолін-4-іл)феніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Відповідно до методики Прикладу 18, Етап З, із незначними відхиленнями, а саме замінивши 5, 5-діоксид - бутил(бк)-3-ІЗ-фтор-4-(тіоморфолін-4-ілуфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату (Етап 2) на 5, З-дДіоксид о/р бутил(5кК)-3-І4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 245-24720 (розкл.); МС (ЕБІЖ) для С4аНі6МаОБЕ5 т/2 358 (МЕН); І 22 (с 0.92, ДМСО). о

ПРИКЛАД 21 5-оксид (5К)-(-)-3-ІЗ-Фтор-4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду г о) о т «

М. - - о й А

Е

М о (ее) ; Мн. ші : - 50 й "з Етап 1: Одержання зЗ-оксиду бутил(5кК)-3-ІЗ-фтор-4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Розчин периодату натрію (26б5мг, 1.24ммоль) у воді (бмл) вводять у взаємодію із суспензією бутил(5кК)-3-ІЗ-фтор-4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату (ПРИКЛАД 20, Етап 1, 45Омг, 1.18ммоль) в метанолі (24мл), і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 23

ГФ) годин. Одержану суміш розводять водою (2Омл) і сольовим розчином (2Омл) і екстрагують СНоСІі» (2 х 4Омл), і 7 об'єднану органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску.

Залишок хроматографують на флеш-картріджі 405 з силікагелем, елююючи градієнтом суміші МеОнН/СНьоСІ» во (1/99-2/98), і фракції з КГ - 0.37 за результатами тонкошарової хроматографії (МеОн/СНеСЇ», 5/95) виділяють і концентрують і залишок перекристалізовують із суміші Е(ОАс/гексани з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т. пл. 128-1292С; МС (Е8ІЮ для Сі8НозМоОБЕЗ т/2 399 (МАН).

Етап 2: Одержання 5-оксиду (5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Відповідно до методики Прикладу 18, Етап З, із незначними відхиленнями, а саме замінивши 5-оксид 65 (5К)-3-ІЗ-фтор-4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду (Етап 1) на з,5-діоксид бутил(5кК)-3-І4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату і очищуючи продукт титруванням і фільтруванням з гарячого ацетонітрилу, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 264-266 С (розкл.); МС (ЕБІЮ для С44Н46МаО4Е5 т/2 342(МН); І 22 (с 0.39, ДМСО).

ПРИКЛАД 22 5-оксид (5К)-(-)-3-ІЗ, 5-Дифтор-4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

М їх Фі А

Е м ги МН

А о

Етап 1: Одержання 4-(2,6-Дифтор-4-нітрофеніл) тіоморфоліну

Розчин 3,4,5-трифторнітробензолу (5.00г, 28.24ммоль) в ацетонітрилі (бОмл) охолоджують до 09 і обробляють Н,Н-діізопропілетиламіном (7.3вмл, 42.35ммоль) з наступною обробкою тіоморфоліном (2.98мл, 29.65ммоль). Крижану баню видаляють, і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом приблизно 24 годин, під час яких додають додатковий тіоморфолін (0.1 екв). Розчинник с 29 видаляють при зниженому тиску, і залишок розводять етилацетатом, промивають 1М хлорводневою кислотою Ге) (доки продукти промивання не стануть кислими), насичують водним бікарбонатом натрію і сольовим розчином, сушать над безводним сульфатом натрію, і концентрують при зниженому тиску з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т. пл. 104-105.

Етап 2: Одержання 3,5-дифтор-4-(4-тіоморфолініл)аніліну см

Розчин 4-(2, б-дифтор-4-нітрофеніл)тіоморфоліну (3.00г, 11.5ммоль) в тетрагідрофурані (бОмл) додають у «- пляшку Парра, яка містить суміш нікелю Ренея (1г) у воді (ЯІбмл) в атмосфері азоту, і реакційну суміш струшують на установці Парра в атмосфері водню при 40 псі протягом 24 годин. Каталізатор видаляють - фільтруванням через Сеїйе, промиваючи тетрагідрофураном і водою, фільтрат розводять водою (5Омл) і ЕЮОАс ((сЗ3 (5Омл), і шари розділяють. Органічну фазу промивають сольовим розчином (25мл), сушать над безводним сульфатом магнію і концентрують при зниженому тиску, і одержане масло хроматографують на флеш-картриджі со 40М з 90г силікагелю елююючи сумішшю Е(Ас/гептан (15/85). Видаленням і концентрацією фракцій, в яких КІ - 0.19 за результатами тонкошарової хроматографії (Е(Ас/гексани, 25/75), одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 85-86 «С; МС (ЕБІЮ) для Сл1оНі2 Мов» т/2 231 (МАН). « 20 Етап 3: Одержання бутил(5К)-3-І3,5-дифтор-4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату -о

Відповідно до методики Прикладу 18, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши 3, с 5-дифтор-4-(4-тіоморфолініл) анілін (Етап 2) на 4-(4-тіоморфолініл) анілін, одержують вказану у заголовку з сполуку, т. пл. 102-1032С; МС (ЕБІЖю) для С4оН42 Мово т/2 401 (МАН).

Етап 4: Одержання зЗ-оксиду бутил(бкК)-3-І3, 5-дифтор-4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату о Відповідно до методики Прикладу 21, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши бутил (5К)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (Етап З) на о бутил(5кК)-3-І4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат, одержують вказану у заголовку - сполуку, т. пл. 114-1162С; МС (ЕВІж) для С8НооМ3О4Е2 т/2 417 (МН) 7.

Етап 5: Одержання зЗ-оксиду - (5К)-(-)-3-ІЗ,5-Дифтор-4-(тіоморфолін-4-іл)феніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Кз Відповідно до методики Прикладу 18, Етап З, із незначними відхиленнями, а саме замінивши 5-оксид (5К)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(тіоморфолін-4-іл)феніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду (Етап 4) на 5,5-діоксид бутил(5кК)-3-І4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 273-2762С (розкл.); МС (ЕБІЮ для С44Н45Ма3О4Е»5 т/2 360 (МН); Ір 24 (с 0.96, ДМСО). о ПРИКЛАД 23 ю (5К)-3-ІЗ-Фтор-4-(цис-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід 60 б5 о; й тд в) " Д

Е шо ! Мне я

Н

Етап 1: Одержання 2-метилпропілІЗ-фтор-4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)феніл| карбамате

Розчин 2-метилпропіл|ІЗ-фтор-4-(тетрагідро-4-гідрокси-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл|карбамату (Див. Ог9. Ргос.

Кевз. ЮОем. 2001, 5, 80-83, 4.00г, 12.2ммоль) у трифтороцтовій кислоті (19мл, 244ммоль) в атмосфері азоту вводять у взаємодію з триетилсиланом (5.85мл, 36.бммоль), який додають по краплях, перемішують протягом 1 год, і після цього додають по краплях до насиченого водного розчину карбонату калію (250мл) при інтенсивному перемішуванні. Суміш екстрагують діетиловим ефіром (200мл), і органічну фазу промивають водою (2 х 5ОМЛ)Ї су ов больовим розчином (50мл), сушать над безводним сульфатом магнію і концентрують при зниженому тиску.

Титруванням і фільтруванням із суміші діетиловий ефір/гексани або етилацетат/гексани одержують вказану у і) заголовку сполуку, "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 7.26 (м, 1Н), 7.11 (т, 1Н), 6.97 (м, 1Н), 6.59 (шс, 1Н), 3.95 (д, 2Н), 2.85 (м, ЗН), 2.68 (м, 2Н), 2.09 (м, 2Н), 1.98 (м, 1Н), 1.84 (м, 2Н), 0.96 (д, 6Н).

Етап 2: Одержання З-фтор-4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)бензоламін с 30 Суміш 2-метилпропілІЗ-фтор-4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл|карбамате (Етап 1, 2.12г, 6.8іммоль) в етиленгліколі (25мл) обробляють водним гідроксидом калію (4595, 25.5г, 204ммоль) при інтенсивному - перемішуванні, і суміш нагрівають до температури 952С і перемішують при цій температурі протягом 18 годин. -

Реакційну суміш після цього охолоджують до температури навколишнього середовища і розводять водою (50мл) о ії СНЬСІЬ (100мл), шари розділяють, і органічну фазу промивають водою (5Омл) і сольовим розчином (2Омл), 35 сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску. Неочищений продукт 00 хроматографують на флеш-картріджі 40ОМ з 90г силікагелю з градієнтом Е(ЮАс/гептан (15/85-25/75), і фракції з К, - 0.32 за результатами тонкошарової хроматографії (Е(Ас/гексани, 25/75) виділяють і концентрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т. пл. 96-982С; МС (ЕБІЖ) для С414Н414МЕЗ т/2 212(МН) 7. «

Етап З: Одержання бутил 40. (5К)-3-ІЗ-фтор-4-(тетрапуаг-2Н-тіопіран-4-іл)феніл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату т с Відповідно до методики Прикладу 18, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши "» З-фтор-4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл) бензоламін (Етап 2) на 4-(4-тіоморфолініл) анілін, одержують вказану у " заголовку сполуку, т. пл. 98-1002С; МС (ЕБІЖК) для С49НоаМОХЕ5 т/2 382 (МАН).

Етап А: Одержання 45 бутид(БЕ)-3-ІЗ-фтор-4-(цис-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату со Відповідно до методики Прикладу 21, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши о бутил(5кК)-3-ІЗ-фтор-4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (Етап З) на бутил(5К)-3-І4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат, одержують суміш цис- і - транс-сульфоксидних продуктів приблизно у співввідношенні 2:11. Наступним очищенням з допомогою - 20 препаративної ВЕРХ (Колонка Спігаїсе! ОО, ЕН елюент) з наступною перекристалізацією з ЕЮАс/гексани одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 142-1459С; МС (ЕБІЖК) для С49НоАМОБЕЗ т/2 398 (МАН). із Етап 5: Одержання (5К)-3-ІЗ-фтор-4-(цис-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Відповідно до методики Прикладу 18, Етап 3, із незначними відхиленнями, а саме замінивши бутил (5К)-3-ІЗ-фтор-4-(цис-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (Етап 4) на

ГФ) 5З,З-діоксид бутил (5К)-3-І4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату і очищуючи продукт кю титруванням і фільтруванням з гарячого метанолу і ацетонітрилу, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 279-2812С (розкл.); МС (ЕБІЮ для Сі5Н47М20О4Е5 т/:2 341 (МАН). во ПРИКЛАД 24 (5К)-3-ІЗ-Фтор-4-(-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід б5 о, й 5000 В в)

Й Сх, кін;

Шк 2 ї о

Етап 1: Одержання бутил(5кК)-3-ІЗ-фтор-4-(транс-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-ілуфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Відповідно до методики Прикладу 21, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши бутил(бкК)-3-ІЗ-фтор-4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілуфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (ПРИКЛАД 23, Етап 3) на бутил(5К)-3-І4-(тіоморфолін-4-ілуфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат, одержують суміш цис- і транс-сульфоксидних продуктів у приблизному співвідношенні 2:11. Наступним очищенням з допомогою препаративної ВЕРХ (Колонка СпПігаїсе! ОО, ЕЮН елюент) з наступною перекристалізацією з ЕЮдАс/гексани одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 133-1362С; МС (ЕБІю для С19Но4МОБЕЗ т/: 398 (МАН). Га

Етап 2: Одержання (5К)-3-ІЗ-фтор-4-(транс-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду і9)

Відповідно до методики Прикладу 18, Етап З, із незначними відхиленнями, а саме замінивши бутил(5К)-3-ІЗ-фтор-4-(Іапз-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (Етап 1) на 5, З-діоксид бутил (5К)-3-І4-(тіоморфолін-4-ілуфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату, одержують с вказану у заголовку сполуку, т. пл. 201-2032С; МС (ЕБІж) для С45Н47М2О4Е5 т/: 341 (МАН).

ПРИКЛАД 25 5,5-діоксид (5К)-(-)-3-І4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду -- «- о о хх т со 2-25 « о - с Ж -з ке; -у - со Й о («в)

Етап 1: Одержання 2-метилпропіл-4-бромфенілкарбамату - Розчин 4-броманіліну (10.0г, 58.1ммоль) в тетрагідрофурані (230мл) вводять у взаємодію з бікарбонатом - 20 натрію (9.77г, 116.2ммоль) і водою (100мл) з наступним додаванням ізобутилхлорформату (8.Змл, 63.9ммоль), і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Суміш після цього розводять г» водою (1О0Омл) і ЕАс (100мл), шари розділяють, і органічну фазу промивають водою (5Омл) і сольовим розчином (5Омл), сушать над безводним сульфатом магнію і концентрують при зниженому тиску.

Перекристалізацією одержаної твердої речовини із Е(ЮАс/гексани одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 2295-9622; МС (Е8І-) для С414Н14МО»Вг т/2 270 (М-Н).

ГФ) Етап 2: Одержання 2-метилпропіл |4-(тетрагідро-4-гідрокси-2Н-тіопіран-4-іл)феніл)| карбамату

Розчин 2-метилпропіл 4-бромфенілкарбамату (Етап 1, 10.0г, 36.7ммоль) в безводному тетрагідрофурані о (184мл) при -782С в атмосфері азоту вводять у взаємодію з п-бутиллітієм (1.6М в гексані, 48.2мл, 77.ммоль), який додають по краплях протягом 20 хвилин, і суміш перемішують при -78 «С протягом 45 хвилин. Одержану бо суспензію після цього вводять у взаємодію з розчином тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ону (4.48г, 38.5ммоль) в безводному тетрагідрофурані (Звмл), який додають по краплях протягом 5 хвилин з одержанням непрозорої суміші, якій дають повільно нагрітися до 02С при перемішуванні протягом приблизно 2.5 год. Суміш після цього гасять повільним додаванням насиченого водного розчину хлориду амонію (75мл), додають воду (75мл), і шари ве розділяють. Органічну фазу промивають водою (5Омл) і сольовим розчином (5Омл), сушать над безводним сульфатом магнію і концентрують при зниженому тиску, і неочищений продукт перекристалізовують із

ЕЮдАс/гексани з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т. пл. 150-151922; МО (ЕБІ-) для С46НозМОзЗЗ т/2 308 (м-н).

Етап 3: Одержання 2-метилпропіл (|4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)феніл| карбамату Відповідно до методики Прикладу 23, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши 2-метилпропіл|4-(тетрагідро-4-гідрокси-2Н-тіопіран-4-іл)феніл| карбамат (Етап 2) на 2-метилпропіл|З-фтор-4-(тетрагідро-4-гідрокси-2Н-тіопіран-4-іл)феніл| карбамат і очищуючи продукт перекристалізацією з Е(ЮАс/гексани, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 126-1282С; МО (Е5І-) для

Сі6Ноз МО» т/г2 292 (М-Н).

Етап 4: Одержання 4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл) бензоламіну Відповідно до методики Прикладу 23, Етап 2, із незначними відхиленнями, а саме замінивши 2-метилпропіл(І4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)феніл| карбамат (Етап 3) на 2-метилпропілІЗ-фтор-4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл| карбамат, одержують вказану У заголовку сполуку, т. пл. 103-1062С; МС (ЕБІЖ) для С44Н45МЗ т/2 194 (М.Н).

Етап 5: Одержання бутил(5К)-3-(4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)феніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Відповідно до методики Прикладу 18, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши 4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)бензоламін (Етап 4) на 4-(4-тіоморфолініл) анілін одержують вказану У заголовку сполуку, т. пл. 94-962С; МС (ЕВІЮ для С19Но5МО,5 т/2 364 (МН).

Етап 6: Одержання 5, З-діоксиду бутил(5кК)-3-І4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Відповідно до методики Прикладу 18, Етап 2, із незначними відхиленнями, а саме замінивши бутил(5кК)-3-І4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (Етап 5) на бутил(5кК)-3-І4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 176-179; МС (ЕБІЖю) для С49Но5МОв т/2 396 (МАН) 7. в Етап 7. Одержання 5, З-діоксиду с (5К)-(-)-3-(4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду Го)

Відповідно до методики Прикладу 18, Етап З, із незначними відхиленнями, а саме замінивши 5, 5-діоксид бутил(5кК)-3-І4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату (Етап б) на 5, 5-діоксид бутил(5кК)-3-І4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату, одержують вказану у заголовку сч зо сполуку, т. пл. 211-21220; МС (ЕЗІ-) для С45НівМ2О55 т/: 337 (М-Н) 7; І" - 19 (с 0.95, ДМСО).

ПРИКЛАД 26 (5К)-3-(4-(цис-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід - «- но о а (ге) « о

А - - м'со и?

А МН, е со А о о - Етап 1: Одержання - 20 бутил(5Е)-3-І4-(цис-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Відповідно до методики Прикладу 21, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши г» бутил(5кК)-3-І4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (ПРИКЛАД 25, Етап 5) на бутил(5К)-3-І4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат, одержують суміш цис- і транс-сульфоксидних продуктів у приблизному співвідношенні 2:11. Наступним очищенням з допомогою 255 препаративної ВЕРХ (Колонка Спігаїсе! ОО, ЕН елюент) з наступною перекристалізацією з ЕЮАс/гексани

ГФ) одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 127-1302С; МС (ЕБІжК) для С19Но5МОБЗ т/2 ЗВО(МН) 7.

Етап 2: Одержання по (5К)-3-І4-(цис-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Відповідно до методики Прикладу 18, Етап З, із незначними відхиленнями, а саме замінивши 60 бутил(5кК)-3-І4-(цис-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (Етап 1) на 5, З-діоксид бутил(5кК)-3-І(4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 269-273 (розкл.); МС (Е5І-) для С45НівМ2Оу5 т/2 321 (М-Н)

ПРИКЛАД 27 (5К)-3-(4-(транс-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід б5 о, пев ї м о ве

В о

Етап 1: Одержання бутил (5К)-3-(4-(транс-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Відповідно до методики Прикладу 21, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши бутил(5кК)-3-І4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (ПРИКЛАД 25, Етап 5) на бутил(5К)-3-І4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат, одержують суміш цис- і транс-сульфоксидних продуктів у приблизному співвідношенні 2:11. Наступним очищенням з допомогою с препаративної ВЕРХ (Колонка СпПігаїсе! ОО, ЕН елюент) з наступною перекристалізацією з ЕЮдАс/гексани о одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 115-1172С; МС (ЕВІЖЮ для С19НоБМОБ55 т/2 380 (МН).

Етап 2: Одержання (5К)-3-І4-(транс-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Відповідно до методики Прикладу 18, Етап З, із незначними відхиленнями, а саме замінивши с бутил(ЗК)-3-(4-(транс-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-ілуфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (Етап 1) на «- 5, З-діоксид бутил(5кК)-3-І(4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 174-1759С; МС (Е5І-) для С45НИаМ2ОуЗ т/2 321 (М-Н) --

ПРИКЛАД 28 5, 5-діоксид о (5К)-3-І4-(Тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду - Методика В со ) « а - с 2» о

Е 2 со Е о но - Етап 1: Одержання 2-метилпропіліІ4-(тетрагідро-1,1-діоксидо-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл| карбамат

Відповідно до методики Прикладу 18, Етап 2, із незначними відхиленнями, а саме замінивши - 2-метилпропіл(|4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл| карбамат

Ге (ПРИКЛАД 23, Етап 1) на бутил(б5БК)-3-(4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат, одержують вказану у заголовку сполуку, "Н ЯМР (СОСІв) (5) 7.36 (шд, 1Н), 7.14 (т, 1Н), 6.99 (м, 1Н), 6.70 (шс, 1Н), 3.95 (д, 2Н), 3.14 (м, 4Н), 3.07 (м, 1Н), 2. 38 (м, 2Н), 2.18 (м, 2Н), 1.95 (м, 1Н), 0.96 (д, 6Н).

Етап 2: Одержання 5, З-діоксиду (5К)-3-(4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл/|-5-гідроксиметил-2-оксазолідинону

ІФ) Розчин 2-метилпропіл (|4-(тетрагідро-1,1-діоксидо-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл| карбамату (Етап 1, 2.0О0г, ко 5.82ммоль) в сухому тетрагідрофурані при -782С в атмосфері азоту вводять у взаємодію з п-бутиллітієм (1.6М в гексані, 3.82мл, 6.11ммоль), який додають по краплях, і перемішують при -782С протягом 45 хвилин. Після цього 60 додають по краплях (К)-гліцидилбутират (0.8бмл, 6.11ммоль), і одержану суміш перемішують при -782С протягом

ЗО хвилин і при температурі навколишнього середовища протягом 2.75 днів. Реакційну суміш після цього гасять насиченим водним розчином хлориду амонію (15мл), розводять водою (15мл) і ЕоАс (25мл), і шари розділяють.

Органічну фазу розводять незначними кількостями метиленхлориду, метанолу і тетрагідрофурану, намагаючись розчинити утворений осад, і після цього промивають водою (20мл) і сольовим розчином (20мл), сушать над бо безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску. Одержану тверду речовину після цього розводять гарячою сумішшю метанол/ЕФАс (1:5, 100мл), після чого додають гексани (15Омл) і фільтрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки, "Н ЯМР (ДМСО) 5 7.51 (дд, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.30 (м, 1Н), 5.21 (т, 1Н), 4.70 (м, 1Н), 4.07 (т, 1Н), 3.81 (дц, 1Н), 3.65 (м, 71Н), 3. 55 (м, 1Н), 3. 37 (м, 2Н), 3.20 (м, 1Н), 3.10 (м, 2Н), 2.15 (м, 2Н), 2.03 (м, 2Н).

Етап З: Одержання 5, З-діоксиду метил(5кК)-3-(4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Суміш трихлориду рутенію (ІІ) (29мг, 0.139 ммоль, 4 мольбо), периодату натрію (3.21г, 15.Оммоль) і моногідрату диводеньфосфату натрію (2.60г, 18.8ммоль) у суміші вода/метиленхлорид (10:11, 21мл) вводять у взаємодію із суспензією 5, З-діоксиду 70. (5К)-3-І4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-5-гідроксиметил-2-оксазолідинону (Етап 2, 1.20г,

З.49ммоль) в ацетонітрилі (Зб5мл), і одержану суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин, і після цього встановлюють рН 2 з допомогою водного розчину хлорводневої кислоти (1М) і екстрагують метиленхлоридом (З х 100мл). Об'єднану органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску, і осад промивають сильним струменем через флеш-картрідж 40М з 90г 75 силікагелю з градієнтом СНУСМ/СНоСІі» (20/80-40/60), який містить 1965 мурашину кислоту. Фракції, які містять карбонову кислоту як проміжний продукт (загалом 920мг) виділяють і концентрують, і білу тверду речовину розчиняють в метанолі (25мл) і обробляють 3-4 краплями концентрованої сірчаної кислоти. Одержану суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин і після цього концентрують при зниженому тиску і хроматографують на флеш-картріджі 405 з силікагелем, елююючи градієнтом суміші Меон/Сносі» (1/99-2/98). Видаленням і концентрацією фракцій, в яких КІ - 0.53 за результатами тонкошарової хроматографії (Меон/СньЬсСіІ», 5/95) одержують вказану у заголовку сполуку у вигляді аморфної твердої речовини, "Н ЯМР(СОСІя) 5 7.50 (дд, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 7.15 (м, 1Н), 5.09 (дд, 1Н), 4.27 (т, 1Н), 4.13 (дд, 1Н), 3.88 (с, ЗН), 3.15 (м, 4Н), 3.11 (м, 1Н), 2.40 (м, 2Н), 2.19 (м, 2Н).

Етап 4: Одержання 5, З-діоксиду се (5К)-3-(4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду о

Відповідно до методики Прикладу 18, Етап З, із незначними відхиленнями, а саме замінивши 5, 5-діоксид метил(5кК)-3-(4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату (Етап 3) на 5,

З-діоксид о бутил(5К)-3-І4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату і очищуючи продукт титруванням і фільтруванням із суміші (Х960МеОН/СН 5СІД)/ЛЕСЬО, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. СМ 231-234 (розкл.); МС (ЕВІ-) для С15Н47ЕМ2О55 т/2 З5Б(М-Н). «-

ПРИКЛАД 29 (5К)-(-)-3-(2,3-Дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2оксо-5-оксазолідинкарбоксамід «- сн; їй

З со

М

О-х т о . « о З мо з с о (ее) й .

Етап 1: Одержання б-аміно-3-метил-2 (ЗН)-бензотіазолону (ав) Суміш б-нітро-3З-метил-2-бензотіазолінону (У. Нейегосусіс Спет. 1992, 29, 1069-1076, 4.85г, 23.1ммоль) і - 1095 паладію на вугіллі (491мг, 0.46іммоль) в суміші Меон (45мл) і тетрагідрофурану (45мл) струшують в атмосфері азоту при тиску 40 псі на установці Парра протягом 17 годин. Каталізатор видаляють фільтруванням - через подушечковий фільтр Сеїйе, і фільтрат концентрують при зниженому тиску і титрують сумішшю

Кз етилацетат/гексани. Після цього фільтруванням одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 188-190 С; МС (ЕБІЮ для СеНаМ2О5 т/» 181 (М.Н).

Етап 2: Одержання бутил 5Б (5К)-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Відповідно до методики Прикладу 18, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши (Ф) б-аміно-3-метил-2(ЗН)-бензотіазолон (Етап 1) на 4-(4-тіоморфолініл)анілін, одержують вказану у заголовку ко сполуку, т. пл. 85-872С; МС (ЕБІЮ) для Сі16НівМ2О5З т/2 351 (МАН).

Етап 3: Одержання (5К)-(-)-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду во Бутил(5кК)-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (Етап 2, 685мг, 1.95ммоль) вводять у взаємодію з 7М аміаком в МеонН (19мл) при інтенсивному перемішуванні, і суміш розводять додатковою кількістю Меон (20мл) і тетрагідрофурану (2О0мл) і перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Одержану суспензію концентрують при зниженому тиску і після цього титрують і фільтрують з ацетону з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т. пл. 274-27690 (розкл.); МС (Е5І-) для 65 С12Н14М30,З т/2 292 (М-Н); 27 (с 0.98, ДМСО).

ПРИКЛАД 30 (5К)-(-)-3-(2,3-Дигідро-3-етил-2-оксо-6б-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід

М : о- А Я 8 чем

І Кл

НО

Етап 1: Одержання б-нітро-3-етил-2 (ЗН)-бензотіазолону

Розчин 6-нітро-2-бензотіазолінону (2.5г, 12.7ммоль) у безводному М, М-диметилформаміді (25мл) в атмосфері азоту вводять у взаємодію з 1,8-діазабіцикло І5.4. 0) ундец-7-еном (2.4в8мл, 16 бммоль), який додають по краплях, з наступним додаванням йодетану (1.22мл, 15.3ммоль). Після слабкого вираження екзотремічних ознак 2о реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 21 години, розводять водою (20мл) і фільтрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т. пл. 200-20320.

Етап 2: Одержання б-аміно-3-етил-2 (ЗН)-бензотіазолону

Відповідно до методики Прикладу 29, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши б-нітро-З-етил-2(ЗН)-бензотіазолон (Етап 1) на б-нітро-З-метил-2(ЗН)-бензотіазолон, одержують вказану У су заголовку сполуку, т.пл. 132-1332С; МС (ЕБІЮ для СеНяоМ2О5 т/2 195 (МАН). о

Етап З: Одержання бутил (5К)-3-(2,

З-дигідро-3-етил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Розчин б-аміно-3-етил-2(ЗН)-бензотіазолону (Етап 2, 79Омг, 4.07ммоль), бутил(2К)-гліцидату (0.880Гг, 6.1Оммоль) і трифлату літію (0.952г, б6.1О0ммоль) в ацетонітрилі (1бмл) перемішують при температурі ббЯОС в «І атмосфері азоту протягом 18 годин. Розчинник видаляють при зниженому тиску, і залишок знімають в суміш - мМеон/сньсіо (5/95, 5Омл), промивають водою (5Омл) і сольовим розчином (20мл), сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску з одержанням неочищеного амінового спирту в якості «- проміжної сполуки |К, - 0.37 за результатами тонкошарової хроматографії, Е(Ас/гексани(50/50)), який о використовують на наступних стадіях без додаткового очищення. Цей проміжний продукт після цього розчиняють в ацетонітрилі (41їмл) і обробляють 1,1-карбонілдіїімідазолом (0.989г, 6б.1Оммоль), і реакційну суміш (ее) перемішують при температурі навколишнього середовища протягом приблизно З днів, після чого концентрують при зниженому тиску. Одержану суміш знімають в суміш Меон/СнНосСІ» (10/90, 5Омл), промивають 0.1М хлорводневою кислотою (2 х ЗОмл) і сольовим розчином (20мл), сушать над безводним сульфатом натрію, « концентрують при зниженому тиску і хроматографують на флеш-картріджі 4ОМ з 90г силікагелю з градієнтом суміші ЕЮАбс/гексани (25/75-50/50). Фракції з Ке 0.35 за результатами тонкошарової хроматографії - с (ЕОАс/гексани, 50/50) виділяють і концентрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т. пл. 99-102922; МС "» (ЕБІЮ для С47Но0М2О55 т/2 365 (МАН). " Етап 4: Одержання (5К)-(-)-3-(2,3-дигідро-3-етил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Бутил(5кК)-3-(2, З-дигідро-3-етил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (Етап 3, 50Омг, 1. З7ммоль) вводять у взаємодію з 7М аміаком в МеонН (14мл) при інтенсивному перемішуванні, і суміш со розводять додатковою кількістю Меон (20мл) і перемішують при температурі навколишнього середовища о протягом 30 хвилин. Одержану суспензію фільтрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т.пл. щщ 211-212.52С; МС (ЕВІЮ) для С413Н43М30О,5 т/2 308 (МН) 7; 17 р-25 (с 0.92, ДМСО).

ПРИКЛАД 31 (5К)-(-)-3-(2,3-Дигідро-3-ізопропіл-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід - до) - а Й о о Ж ю З «ке зо ву, о;

Етап 1: Одержання б-нітро-3-ізопропіл-2(ЗН)-бензотіазолону бо Перемішуваний розчин б-нітро-2-бензотіазолінон (5.0г, 25.5ммоль) у безводному М, М-диметилформаміді (51мл) в атмосфері азоту вводять у взаємодію з 1,8-діазабіцикло (5.4. Фундец-7-ен (4.9бмл, 33.1ммоль), який додають по краплях. Після слабкого вираження екзотремічних ознак реакційну суміш нагрівають до температури 5092 і обробляють 2-йодпропаном (12.7мл, 127ммоль). Одержану суміш швидко нагрівають до температури 759С, перемішують при цій температурі протягом 40 хвилин, охолоджують до температури навколишнього середовища і розводять льодом (10О0мл) і водою (10О0мл). Утворений осад виділяють фільтруванням і перекристалізовують із суміші етилацетат/гексани з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т. пл. 138-14296,.

Етап 2: Одержання б-аміно-3-ізопропіл-2(ЗН)-бензотіазолону

Відповідно до методики Прикладу 29, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши б-нітро-3-ізопропіл-2(ЗН)-бензотіазолон (Етап 1) на б-нітро-3-метил-2-(ЗН)-бензотіазолон, одержують вказану у 70 заголовку сполуку, т.пл. 146-14896.

Етап З: Одержання метил(5кК)-3-(2,

З-дигідро-3-ізопропіл-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Інтенсивно перемішувану суспензію б-аміно-3-ізопропіл-2(ЗН)-бензотіазолону (Етап 2, 2.90г, 13.Оммоль) і метил (2К)-гліцидату (1.49г, 14.бммоль) у безводному ацетонітрил (Умл) в атмосфері азоту нагрівають до 75 температури 709С, додають трифлат літію (2.28г, 14.бммоль), і одержану гомогенну суміш нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником (95-1002С нагрівальна ванна) і ведуть контроль з допомогою

ВЕРХ. Через одну годину розчинник видаляють при зниженому тиску, і залишок знімають в Меон/снН сі» (5/95,

БОмл), промивають водою (5Омл) і сольовим розчином (25мл), сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску з одержанням неочищеного амінового спирту в якості проміжної сполуки. Цей проміжний продукт після цього розчиняють в ацетонітрилі (7Омл) і обробляють 1,1"-карбонілдіїмідазолом (3.38Г, 20.9ммоль), і реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі, після чого концентрують при зниженому тиску. Залишок знімають в СНоСі» (100мл), промивають 0,1М хлорводневою кислотою (2 х 5Омл) і сольовим розчином (5Омл), сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску. Титруванням і фільтруванням із суміші МеонН після цього одержують вказану у заголовку с сполуку, т. пл. 161-1622С; МС (ЕВІЖ) для Сі5НівМ2О55 т/2 337 (МН). Го)

Етап А: Одержання (5К)-(-)-3-(2,3-дигідро-3-ізопропіл-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Відповідно до методики Прикладу 18, Етап З, із незначними відхиленнями, а саме замінивши метил (5К)-3-(2,3-дигідро-3-ізопропіл-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (Етап З) на З, с 8-діоксид бутил(5К)-3-І4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату, одержують вказану у я заголовку сполуку, т.пл. 183-184.52С; МС (ЕБІЮ) для С144Н415Ма045 т/2 322 (МН); Іво - 25 (с 0.90, ДМСО).

ПРИКЛАД 352 (5К)-(-)-М-Метил-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-ббензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід - «в) г)

СНа

М о- о « 7 ве А З » ик со 45 ей в!

Бутил (5К)-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (ПРИКЛАД 29, -й Етап 2, З0Омг, 0.85бммоль) вводять у взаємодію з 2М метиламіном в Меон (8.бмл) при інтенсивному щ-УУ 20 перемішуванні, і суміш розводять додатковою кількістю Меон (1Омл) і перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Одержану суспензію фільтрують з одержанням вказаної у г» заголовку сполуки, т. пл. 264-2672С; МС (ЕБІю) для С13Н43М5045 т/2 308 (МАН) 7; Іво - 44 (с 0.92, ДМСО).

ПРИКЛАД 33 (5К)-(-)-М-Етил-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід

Ф) іме) 60 б5 на о- Х о т Шо

Відповідно до методики Прикладу 32 із незначними відхиленнями, а саме замінивши 2М етиламін в МесонН на 2М метиламін в МеонН, одержують вказану у заголовку сполуку, т.пл. 224.5-2262С; МО (ЕЗІ-) для С445Н45Ма3О45 т/2 320 (М-Н); І" - 46 (с 0.89, ДМСО).

ПРИКЛАД 34 (5К)-(-)-М-(2-Гідроксиетил)-3-(2,

З-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід

З

М сч о- о о

М с то 2 ва - но -

Розчин бутил (5К)-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату (ПРИКЛАД 29, Етап 2, ЗООмг, 0.85бммоль) в ацетонітрилі (3.4мл) вводять у взаємодію з етаноламіном (10Змкл, (ее) 1.71ммоль) і перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Розчинник видаляють при зниженому тиску, Ї неочищений продукт титрують і фільтрують з гарячого етилацетату з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т. пл. 217-21922; МС (ЕВІЖ) для С414Ні5М3О55 т/2 338 (МН); (017? у - « 43 (с 0.99, ДМСО). З

ПРИКЛАД 35 (БК)-М-(2-Фторетил)-3-(2у с З-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід . » п

СН ь со М. о їй Х - 50

М

29 Розчин бутил (5К)-3-(2, З-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату (ФІ (ПРИКЛАД 29, Етап 2, 985мг, 2.81ммоль) в піридині (5.бмл) у товстостінній посудині з ковпачком вводять у юю взаємодію з гідрохлоридом фторетиламіну (2.20г, 22.1ммоль), і перемішувану реакційну суміш розміщують у масляній ванні, температуру якої підтримують на рівні 902 протягом 24 годин. Суміш після цього охолоджують до температури навколишнього середовища, розводять СН 5Сі» (50мл), промивають 0.2М хлорводневою 60 кислотою (порціями по 25мл, доки рН продуктів промивання не буде « 2) і сольовим розчином (25мл), сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску, і залишок хроматографують на флеш-картріджі 40М з 90г силікагелю Меон/СнНьЬсі» (1/99-2.5/97.5). Фракції з КІ - 0.32 за результатами тонкошарової хроматографі(Меон/сне.»з, 5/95) виділяють і концентрують, і залишок титрують і фільтрують з в Меон з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т. пл. 201-20392С; МО (Е5І-) для С44Н44М304ЕЗ т/2 338 (М-Н).

ПРИКЛАД 36 (5К)-(-)-М-Метил-3-(2,3-дигідро-3-етил-2-оксо-6б-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід й й о МО вн г и М т

Бутил (5К)-3-(2, З-дигідро-3-етил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-боксазолідинкарбоксилат (ПРИКЛАД 30,

Етап 3, ЗООмг, 0.823ммоль) вводять у взаємодію з 2М метиламіном в Меон (8.2мл), і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Одержану суспензію розводять ЕЇї 20 (1Омл) і фільтрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т. пл. 227-22920; МО (ЕБІЮ для С 44Н15М3045 т/2 322(МЖн)7; Ів" р (с 0.93, ДМСО).

ПРИКЛАД 37 (5К)-(-)-М-Метил-3-(2,

З-дигідро-3-ізопропіл-2-оксо-ббензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід с - о о- о сч

І

Н - -к

Н о г)

Метил (5К)-3-(2,3-дигідро-3-ізопропіл-2-оксо-6б-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (ПРИКЛАД «

З1, Етап 3, 2.89г, 8. З9Уммоль) вводять у взаємодію з 2М метиламіном в Меон (8.2мл), і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 45 хвилин і після цього фільтрують з одержанням вказаної у - с заголовку сполуки, т.пл. 172-173.59С; МС (ЕБІж) для Сі5Н47Ма3Оу5 т/2 336 (МН); Іс" - АЗ (с 0.98, ДМСО). "» ПРИКЛАД 38 (5К)-(-)-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід п

СНае ій М їй о

Щ й Д - 50 о М о

Із МНь г н о о юю Етап 1: Одержання б-нітро-3-метил-2(ЗН)-бензоксазолону

Відповідно до методики Прикладу 30, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши б-нітро-2 (ЗН)-бензоксазолон (9). Нейегосусіс Спет. 1992, 29, 1069-1076) на б-нітро-2-бензотіазолінон і йодметан на 60 йодетан, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 183-185960.

Етап 2: Одержання 6б-аміно-3-метил-2(ЗН)-бензоксазолону

Відповідно до методики Прикладу 29, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши б-нітро-3-метил-2(ЗН)-бензоксазолон (Етап 1) на б-нітро-3-метил-2(ЗН)-бензотіазолон і з використанням часу реакції 2 або З години, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 151-15392С; МС (ЕБІЮ для СаНаМ»О» т/2 65 й 165 (МАН).

Етап З: Одержання бутил (5К)-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Розчин б-аміно-3-метил-2 (ЗН)-бензоксазолону (Етап 2, 1.00г, 6.09ммоль), бутил-2-(К)-гліцидату (1.32г, 9.14ммоль) і трифлату літію (1.43г, 9.14ммоль) в ацетонітрилі (24мл) перемішують при 6593 в атмосфері азоту протягом б годин і після цього при температурі навколишнього середовища під час вихідних. Розчинник видаляють при зниженому тиску, і залишок знімають в МеонН/СН»-сСІ» (5/95, 5О0мл), промивають водою (20мл) і сольовим розчином, сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску з одержанням неочищеного амінового спирту в якості проміжної сполуки ІМС (ЕбБІ) для С 45НооМоО5 т/7 309 70. «М'яН)Ч, Цей проміжний продукт після цього розчиняють в ацетонітрилі (бімл) і обробляють 1,1-карбонілдіїімідазолом (1.48г, 9.1З3ммоль), і реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин, після чого концентрують при зниженому тиску. Одержану суміш знімають в

СНоСІЬ (5Омл), промивають 0.1М хлорводневою кислотою (2 х ЗОмл) і сольовим розчином (20мл), сушать над безводним сульфатом натрію, концентрують при зниженому тиску і хроматографують на флеш-картріджі 40М з 75 ЗОг силікагелю з ЕАс/СНоСІ» (10/90). Фракції з КеО0.67 за результатами тонкошарової хроматографії (ЕоОАсС/СНОСІ», 25/75) виділяють і концентрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т.пл. 182-18492С; МС (Е8ІЮ для Ст6НівМоОв т/2 ЗЗ3Б(МН)

Етап 4: Одержання (5К)-(-)-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Відповідно до методики Прикладу ЗО, Етап 4, із незначними відхиленнями, а саме замінивши бутил(БК)-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат на бутил(5К)-3-(2,

З-дигідро-3-етил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат, одержують вказану у заголовку сполуку, т.пл. » 2602; МС (ЕЗІ-) для С42Н44М3О5 т/:2 276 (М-Н) 7; Іво - 25 (с 0.94, ДМСО).

ПРИКЛАД 39 (5К)-(-)-3-(2,3-Дигідро-3-етил-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід сч

С о іч с ши: - о М - мно о - . д со се)

Етап 1: Одержання б-нітро-3-етил-2 (ЗН)-бензоксазолону «

Відповідно до методики Прикладу 30, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши б-нітро-2 7 70 (ЗН)-бензоксазолон (9. Неїегосусіс Спет. 1992, 29, 1069-1076) на б-нітро-2-бензотіазолінон, одержують с вказану у заголовку сполуку, т. пл. 133-135960. :з» Етап 2: Одержання 6б-аміно-3-етил-2(ЗН)-бензоксазолону

Відповідно до методики Прикладу 29, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши б-нітро-З-етил-2(ЗН)-бензоксазолон (Етап 1) на б-нітро-3-метил-2(ЗН)-бензотіазолон і з використанням часу со 15 реакції від 2 до З годин, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 72-7492С; МС (ЕБІЖ) для СеНіоМоО» т/: 179 (МЕН) 7. о Етап З: Одержання бутил - (5К)-3-(2,3-дигідро-3-етил-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Відповідно до методики Прикладу 38, Етап 3, із незначними відхиленнями, а саме замінивши б-аміно-3-етил-2 - (ЗН)-бензоксазолон (Етап 2) на б-аміно-3-метил-2(ЗН)-бензоксазолон, одержують вказану у заголовку сполуку, з т.пл. 155-1572С; МС (ЕБІжю) для С.7НооМоОв т/2 349 (МАН).

Етап 4: Одержання (5К)-(-)-3-(2,3-дигідро-3-етил-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Відповідно до методики Прикладу ЗО, Етап 4, із незначними відхиленнями, а саме замінивши бутил(БК)-3-(2,3-дигідро-3-етил-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат на бутил(5кК)-3-(2,3-дигідро-3-етил-2-оксо-6б-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат, одержують вказану у о заголовку сполуку, т. пл. 234-2362С; МО (ЕБІ жк) для С43Н43МаОБв т/2 292 (МН); Ів б о - 23 (с 0.91, ДМСО). іме) ПРИКЛАД 40 (5К)-(-)-3-(2,3-Дигідро-3-ізопропіл-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2оксо-5-оксазолідинкарбоксамід 60 б5 а о- о о щи й МН 2 Кі но

Етап 1: Одержання 2-(ізопропіламіно)-5-нітрофенолу

Розчин 2-аміно-5-нітрофенолу (2.00г, 13.О0ммоль) в абсолютному ЕЮН (52мл) і ацетоні (14.Змл, 195ммоль, 15 екв.) вводять у взаємодію з ціаноборгідридом натрію (408мг, 6.49ммоль), рН встановлюють на рівні 4.5-5.0 з допомогою крижаної АСОН, і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 4 днів, під час чого додають додаткову кількість ацетону (2 х 14.Змл), ціаноборгідриду натрію (3 х 408мг) і крижаної

АсонН. Реакційну суміш після цього доводять до рН 6, концентрують при зниженому тиску, розводять водою (5Омл) і СНЬСЇ» (75мл), і шари розділяють. Органічну фазу промивають сольовим розчином (25мл), сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску, і залишок хроматографують на флеш-картріджі 40М з 90г силікагелю з ЕЮдАс/гептан (20/80). Видаленням і концентрацією фракцій, в яких К- с 0,59 за результатами тонкошарової хроматографії (Е(ОАс/гексани, 50/50) одержують вказану у заголовку г) сполуку, т. пл. 108-1102С; МС (ЕБІЖю) для СоНі»М»Оз т/з2 197 (МАН).

Етап 2: Одержання б-нітро-3-ізопропіл-2-(ЗН)-бензоксазолону

Методика А: Гомогенну суміш 2-(ізопропіламіно)-5--нітрофенолу (Етап 1, 1.86бг, 9.48ммоль) і 1,1-карбонілдіїмідазолу (2.31г, 14.2ммоль) у безводному ТГФ в атмосфері азоту нагрівають до температури с воссі перемішують при цій температурі протягом 18 годин. Розчинник після цього видаляють при зниженому - тиску, і залишок знімають в СНЬСІ» (5О0мл), промивають О0.1М хлорводневою кислотою (2 х 5Омл) і сольовим - розчином (25мл), сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску.

Титруванням і фільтруванням із суміші МеОН одержують вказану у заголовку сполуку, т.пл. 175-176.590. (ав)

Методика В: Відповідно до методики Прикладу З1, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши со б-нітро-2-(ЗН)-бензоксазолон (У. Неїйегосусіс Спет. 1992, 29, 1069-1076) на б-нітро-2-бензотіазолінон, одержують вказану у заголовку сполуку.

Етап 3: Одержання б-аміно-3-ізопропіл-2-(ЗН)-бензоксазолону

Відповідно до методики Прикладу 29, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши « 20 б-нітро-3-ізопропіл-2 (ЗН)-бензоксазолон (Етап 2) на б-нітро-3-метил-2-(ЗН)-бензотіазолон і з використанням -о с часу реакції від 2 до З годин, одержують вказану у заголовку сполуку, МС (ЕБІЮ для С40Н42М2О» т/2 193 (МАН).

Етап 4: Одержання бутил(5К)-3-(2, ; т З-дигідро-3-ізопропіл-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Відповідно до методики Прикладу 38, Етап З, із незначними відхиленнями, а саме замінивши б-аміно-3-ізопропіл-2 (ЗН)-бензоксазолон (Етап 3) на б-аміно-3-метил-2-(ЗН)-бензоксазолон, одержують вказану

Ге | у заголовку сполуку, т.пл. 86-892С; МС (ЕБІю) для Сів8НооМоОв т/2 363 (МАН).

Етап 5: Одержання о (5К)-(-)-3-(2,3-дигідро-3-ізопропіл-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду - Відповідно до методики Прикладу 18, Етап З, із незначними відхиленнями, а саме замінивши бутил(БК)-3-(2,3-дигідро-3З-ізопропіл-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (Етап 4) на 5, - З-діоксид бутил(5кК)-3-(4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату, одержують вказану у що) заголовку сполуку, т. пл. 182.5-1842С; МС (ЕБІЖж) для С44Ні5Ма3Ов т/2 306 (МАН).

ПРИКЛАД А1 5, 5-діоксид (5К)-(-)-М-Метил-3-(4-(Тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Ф) іме) 60 б5

" А ? МК -- у -

Відповідно до методики Прикладу 3б із незначними відхиленнями, а саме замінивши 5, 95-діоксид метил(5кК)-3-(4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату (ПРИКЛАД 28, Етап

З) на бутил (5К)-3-(2, З-дигідро-3-етил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-боксазолідинкарбоксилат, одержують вказану у заголовку сполуку, т.пл. 180.5-1822С; МС (ЕБІЮ для С 6НіоМоОБЕЗ т/2 371 (МН); І" - 34 (с ля 094, ДМСО). сч

ПРИКЛАД 42 (5К)-(-)-М-Метил-3-І3З,5-дифтор-4-(4-морфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід о

З Е с ч «- «-

ОО о ри (2,0)

М «

ЕЕ й п я В

І» о

Бутил(5кК)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(4-морфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (ПРИКЛАД 17, Етап 1)

Го! вводять у взаємодію з 2М метиламіном в Меон (0.1М у вихідному матеріалі), і реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин, після чого концентрують при зниженому тиску. о Залишок очищають радіальною хроматографією (|силікагелевий ротор 4000 мікрон; Меон/СнНьЬсі (3/97) - елюент| з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т. пл. 179-181922; МС (ЕБІЖ) для С 45Н47Ма3ОдЕо т/2 342 ша 20 (Мн); ою - 40 (с 0.95, ДМСО).

ПРИКЛАД 43 5-ОКсИДд

Ко) (5К)-(-)-М-Метил-3-ІЗ,5-дифтор-4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Ф) іме) 60 б5

Ох ли: ж:

А,

Н и

Н о!

Етап 1: Одержання метил(5К)-3-ІЗ, 5-дифтор-4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Інтенсивно перемішувану суспензію З, 5-дифтор-4-(4-тіоморфолініл)аніліну (ПРИКЛАД 22, Етап 2, 10. 2ммоль) і метил (2К)-гліцидату (1.14г, 11.2ммоль) у безводному ацетонітрилі (бмл) в атмосфері азоту нагрівають до температури 759С, додають трифлат літію (1.74г, 11.2ммоль), і одержану гомогенну суміш нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником (нагрівальна ванна з температурою 95-100 22) і ведуть контроль з допомогою ВЕРХ. Через 2 години розчинник видаляють при зниженому тиску, і залишок знімають в мМеон/сньсі» (10/90, бОмл), промивають водою (ЗОмл) і сольовим розчином (20мл), сушать над безводним сч сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску з одержанням неочищеного амінового спирту в якості проміжної сполуки, який після цього очищають хроматографією на силікагелі |рлеш-картридж 40М з 90г (о) силікагелю; ЕЮАсС/СНьоСІ» (5/95-10/90) елюент|. Цей проміжний продукт розчиняють в ацетонітрилі (47мл) і обробляють 1,1'-карбонілдіїмідазолом (1.16бг, 7.12ммоль, 1.5 екв.), і реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі, після чого концентрують до 10-15мл при зниженому с зо тиску і перемішують протягом додаткових 5 днів. Розчинник видаляють при зниженому тиску, і залишок знімають в СНоСІ» (100мл), промивають 0.1М хлорводневою кислотою (2 х 25мл) і сольовим розчином (25мл) сушать над. ї7 безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску. Неочищений продукт після цього «- хроматографують на флеш-картриджі 40М з 90Ог силікагелю, елююючи сумішшю ЕТАс/СНоСіІо (5/95), і фракції з К,; - 0.53 за результатами тонкошарової хроматографії (Е(Абс/гексани, 50/50) виділяють і о з5 Концентрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т. пл. 99-10122; МО (ЕБІЖж) для С 5Ні6М2ОдЕоЗ т/: со 359 (МАН).

Етап 2: Одержання зЗ-оксиду метил(5К)-3-І3,5-дифтор-4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Відповідно до методики Прикладу 21, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши « 20 метил(БкК)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (Етап 1) на Ша с бутил(5К)-3-ІЗ-фтор-4-(тіоморфолін-4-ілуфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат і очищуючи неочищену суміш й перекристалізацією з Е(ОАс/гексани, одержують вказану у заголовку сполуку, т.пл. 123.5-1259С; МО (ЕБІж) "» для Сі5НівМоОБЕ»З т/2 375 (МАН).

Етап З: Одержання зЗ-оксиду (5К)-(-)-М-метил-3-|З, 5-дифтор-4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду (ее) Відповідно до методики Прикладу 36 із незначними відхиленнями, а саме замінивши 5-оксид метил(5К)-3-|3, о 5-дифтор-4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату (Етап 2) на бутил (5К)-3-(2,

З-дигідро-3-етил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат, одержують вказану у заголовку - сполуку, т. пл. 237-2412С; МС (ЕБІЖ) для Ся5Н.7М3О4Е»5 т/2 374 (МН) 7; Ін о - 38 (с 0.94, ДМСО). -шо 70 ПРИКЛАД 44 5,8-діоксид (БЕ)-(-)-М-Метил-3-І3, т Б-дифтор-4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Ф) іме) 60 б5 о. ї и ф Е ве » Но

Етап 1: Одержання 5, З-діоксиду метил(Б5К)-3-|З, 5-дифтор-4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Відповідно до методики Прикладу 18, Етап 2, із незначними відхиленнями, а саме замінивши метил(5К)-3-|3, 5-дифтор-4-(тіоморфолін-4-ілуфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (ПРИКЛАД 43, Етап 1) на бутил (5К)-3-І4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат і очищуючи неочищену суміш перекристалізацією з Е(ОАс/гексани, одержують вказану у заголовку сполуку, т.пл. 158.5-16192; МС (Е5ІБ) для Сі5НівМоОвЕоЗ т/2 391 (МАН). се

Етап 2: Одержання з,З-діоксиду (5К)-(-)-М-Метил-3-І3, о

Б-дифтор-4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Відповідно до методики Прикладу 3б із незначними відхиленнями, а саме замінивши 5, 95-діоксид метил(5К)-3-І3, 5-дифтор-4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату (Етап 1) на бутил (5К)-3-(2, З-дигідро-3-етил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат, одержують вказану у СМ заголовку сполуку, т. пл. 243-2462С; МС (ЕЗ8І-) для Сі5БН47МаО5Е»о5 т/2 388 (МН) 7; Ів"? 9-37 (с 1.01, ДМСО). «-

ПРИКЛАД 45 5,З-діоксид (5К)-3-ІЗ,5-Дифтор-4-(Тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілуфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду -- «в) г) ші с о й рі ій ! ТЯ о : - - і- шу 20 Н о їз Етап 1: Одержання 1-(3,5-дифторфеніл)-2,5-диметил-1Н-піролу

До розчину З3,5-дифторанілін (3.53г, 26.8ммоль) в суміші толуол/ТГФ (1:11, бОмл) додають ацетонілацетон (3.24мл, 26.8ммоль) і моногідрат р-толуолсульфонової кислоти (0.168г). Реакційну суміш нагрівають при кипінні 99 зі зворотним холодильником протягом З годин, концентрують при зниженому тиску, розводять СН 2Сі» (бОомл),

ГФ) промивають водою (3 х 1Омл) і сольовим розчином (2 х 20мл), сушать над безводним сульфатом натрію і т концентрують при зниженому тиску. Очищенням хроматографією на флеш-картриджі 4ОМ Віоїаде з 9Ог силікагелю, елююючи сумішшю ЕфАс/Гексани (5/95-10/90) одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. во 55-5626.

Етап 2: Одержання 4-І4-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-2,6-дифторфенілі тетрагідро-2Н-тіопіран-4-олу

До розчину 1-(3,5-дифторфеніл)-2,5-диметил-1Н-піролу (Етап 1, 16.7г, 80.бммоль) у безводному ТГФ (161мл) при -7892С в атмосфері азоту додають п-Вші (1.6М в гексані, 51.8мл, 82.9ммоль) по краплях. Після перемішування при -782С протягом 1 години реакційну суміш вводять у взаємодію з тетрагідротіопіран-4-оном 65 (5.35г, 46.1ммоль) у безводному ТГФ (46бмл), який додають по краплях, і після цього перемішують при -78 «С протягом 2 годин і при 09С протягом З годин. Реакційну суміш після цього гасять повільним додаванням насиченого водного розчину хлориду амонію (50мл), розводять Н.О (5Омл) і ЕБО (5Омл) і шари розділяють.

Органічну фазу промивають НО (5Омл) і сольовим розчином (5Омл), сушать над безводним сульфатом магнію, і концентрують при зниженому тиску, і залишок очищають хроматографією на силікагелі (б5Омл, 10-2090

ЕТКОАс/Гексани елюент) з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т. пл. 125-126 «С; МС (ЕБІ для

С.47Н1962МО5 т/: 324 (МН).

Етап 3: Одержання 1-|(4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3,5-дифторфеніл|-2,5-диметил-1Н-піролу

Перемішуваний розчин 4-І4-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-2, б-дифторфеніл| тетрагідро-2Н-тіопіран-4-олу (Єтап 2, 1.617г, 5.0О0ммоль) і моногідрату р-толуолсульфонової кислоти (0.107г) в бензолі (20мл) нагрівають 70 при кипінні зі зворотним холодильником з використанням вловлювача Діна-Старка протягом 5 годин, під час яких додають додаткову кількість моногідрату р-толуолсульфонової кислоти (0.342г). Розчинник після цього видаляють при зниженому тиску, і залишок знімають в СНьоСі» (бОмл), промивають насиченим водним розчином

Мансо» (2 х 20мл) і водою (З х 20мл), сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску. Очищенням хроматографією на флеш-картриджі 4ОМ Віоїаде з 90г силікагелю, елююючи 2-595 сумішшю 75 ЕЮАс/Гексани, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 118-11992; МО (ЕБІЖ) для С.47Н47Б2М5 т/72 306 (Мн).

Етап 4: Одержання 4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3,5-дифторбензоламіну

До перемішуваного розчину 1-І4-(3, б-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3, 5-дифторфеніл|-2,5-диметил-1Н-піролу (0.828г, 2.71ммоль) в 9595 суміші етанол/їГФ (10: 1,55мл) додають гідрохлорид гідроксиламіну (3.77тг, 54,2ммоль) і триетиламін (3.Змл, 27.1ммоль). Реакційну суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 днів, після чого концентрують при зниженому тиску, розводять СН о 2Сіо (бОмл), промивають водою (З х 20мл), сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску.

Очищенням хроматографією на флеш-картриджі 40М Віоїаде з 9Ог силікагелю, елююючи 10-2095 сумішшю

ЕЮАС)/Гексани, одержують вказану у заголовку сполуку, МС (ЕВІЮ для С 414Н44Р2МЗ т/2 228 (МАН)У; НН ЯМР с 29 (СОСІз, 40ОМГЦ) 5 6.22 (м, 2Н), 5.91 (м, 1Н), 3.83 (м, 2Н), 3.33 (м, 2Н), 2. 86 (т, 2Н), 2.53 (м, 2Н). г)

Етап 5: Одержання ізобутил(|4-(3, б-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3, б-дифторфенілі| карбамату

До перемішуваної двофазової суміші 4-(3, б-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3,5-дифторбензоламіну (Етап 4, 3.90г, 17.2ммоль) в суміші ТГФ/вода (2:11, 10З3мл) додають бікарбонат натрію (2.88г, 34.3ммоль) з наступним додаванням ізобутилкарбамату (2.45мл, 18.9ммоль) по краплях. Реакційну суміш перемішують при температурі с навколишнього середовища протягом 7 годин і після цього концентрують при зниженому тиску, розводять ЕОАс спе (1О0мл) і НО (5Омл), і шари розділяють. Органічну фазу промивають НоО (25мл) і сольовим розчином (25мл), сушать над безводним сульфатом магнію і концентрують при зниженому тиску. Очищенням залишку -- хроматографією на флеш-картриджі 40М Віоїаде з 90г силікагелю, елююючи 5-1090 сумішшю ЕФТОАс/Гексани, «з одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 136-1372С; МО (Е5І-) для С46Няоб2МО»5 т/2 326 (М-Н)

Етап 6: Одержання ізобутил |4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3, 5-дифторфеніл| карбамату Методика А: До со перемішуваного розчину ізобутил(І4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3,5-дифторфеніл| карбамату (Етап 5, 5.62г, 17.2ммоль) в трифтороцтовій кислоті (26.5мл, 343ммоль) додають триетилсилан (8.23мл, 51.5ммоль), і суміш перемішують при 702С протягом 2.2 днів, під час яких додають додатковий триетилсилан (2 х 2.74мл), і при 4026 « 20 протягом 2.6 днів. Реакційну суміш після цього охолоджують до температури навколишнього середовища, з повільно додають до насиченого водного розчину бікарбонату натрію (ЗООмл) і екстрагують ЕБО (200мл). с Органічний шар промивають НоО (2 х 5Омл) і сольовим розчином (50мл), сушать над безводним сульфатом :з» магнію і концентрують при зниженому тиску, і залишок перекристалізовують із суміші Е(Ас/гексани з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т.пл. 147-1492С; МС (Е5І-) для С46Но4Б2МО.З т/2 328 (М-Н).

Методика В: Етап А: Одержання ізобутил-3,5-дифторфенілкарбамату со Відповідно до загальної методики Етапу 5, із незначними відхиленнями, а саме замінивши З, 5-дифторанілін на 4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3, 5-дифторанілін, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 71-749С7; МС о (ЕБ5І-) для С44Н413МО» ГР» т/:2 228 (М-Н). - Етап В: Одержання ізобутил |4-(тетрагідро-4-гідрокси-2Н-тіопіран-4-іл)-3, 5-дифторфеніл)| карбамату цу Перемішуваний розчин ізобутил-3,5-дифторфенілкарбамату (Етап А, 10.0г, 43.бммоль) і Н, Н, Н,

М'-тетраметилетилендіаміну (13.7мл, 87.Зммоль) у безводному ТГФ (87мл) при -782С в атмосфері азоту вводять

Із у взаємодію з п-бутиллітієм (1.6М в гексані, 35.вмл, 89.4ммоль), який додають по краплях протягом 35 хвилин.

Суміш перемішують при -7892С протягом 20 хвилин і після цього вводять у взаємодію з розчином тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ону (5.32г, 45.8ммоль) у безводному ТГФ (15мл), який додають по краплях протягом 10 хвилин. Через 45 хвилин при -789С охолоджуючу баню видаляють і суміші дають нагрітися до температури о навколишнього середовища і після цього гасять повільним додаванням насиченого водного розчину хлориду амонію (5Омл). Додають воду (5Омл) і ЕЮАс (10Омл), шари розділяють, і органічну фазу промивають водою іме) (100мл) і сольовим розчином (5Омл), сушать над безводним сульфатом магнію і концентрують при зниженому тиску. Неочищений продукт титрують і фільтрують з ЕТАс (прибл. 25мл) з метою видалення нерозчинних 60 домішок, і фільтрат хроматографують на колонці для флеш-хроматографії з двома картріджами з 40М 90г силікагелю, елююючи сумішшю ЕфАс/гептан (20/80). Видаленням і концентруванням фракцій, які мають К є 0.26 за результатами тонкошарової хроматографії (Е(Ас/гексани, 25/75), одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 103-10490,

Етап С: Одержання ізобутил (|4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3,5-дифторфеніл)| карбамату б5 Відповідно до загальної методики Етапу 6, Методика А, із незначними відхиленнями, а саме замінивши ізобутил І4-(тетрагідро-4-гідрокси-2Н-тіопіран-4-іл)-3,5-дифторфенілі карбамат (Етап В) на ізобутил(І4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3,5-дифторфенілі| карбамат, одержують вказану у заголовку сполуку.

Етап 7: Одержання З,5-дифтор-4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл) бензоламіну

Відповідно до методики Прикладу 23, етап 2, із незначними відхиленнями, а саме замінивши ізобутил | (тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3,5-дифторфеніл)карбамат (Етап 6) на 2-метилпропіл

ІЗ-фтор-4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл|карбамат, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 118-11996;

МС (Е51І-) для С44Н43МЕ»З т/2 228 (М-Н)

Етап 8: Одержання бутил(5кК)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату 70 Відповідно до методики Прикладу 17, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши 3,5-дифтор-4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл) бензоламін (Етап 7) на 3, Б5-дифтор-4-(4-морфолініл) анілін, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 86-892С; МС (ЕБІж) для Сл9НозМО)Е»5 т/2 400 (МЕН).

Етап 9: Одержання з,З-діоксиду бутил(бкК)-3-І3, 5-дифтор-4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)феніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Відповідно до методики Прикладу 18, Етап 2, із незначними відхиленнями, а саме замінивши бутил-(5К)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)феніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (Етап 8) на бутил(5кК)-3-І4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 218-2202С; МС (ЕВІю) для Сл19НозМОвЕ»5 т/:2 432 (МАН) 7.

Етап 10: Одержання з,З-діоксиду (58К)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Відповідно до методики Прикладу 18, Етап З, із незначними відхиленнями, а саме замінивши 5, 5-діоксид бутил-(5К)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)феніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату (Етап 9) на 5,З-діоксид бутил(бкК)-3-І(4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 243-2452С; МС (Е5І-) для С/5БНІєМ2О5Е»5 т/2 373 (М-Н)7. с 29 ПРИКЛАД 46 о (5К)-(-)-3-ІЗ,5-Дифтор-4-(цис-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід гол сч бедй Е «- «- «в)

Д г)

М о «

Е МН о - й 2» о

Етап 1: Одержання бутил(бкК)-3-І3, о Б-дифтор-4-(цис-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Відповідно до методики Прикладу 21, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши о бутил-(5К)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (ПРИКЛАД «45, - Етап 8) на бутил(5кК)-3-(4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат, одержують суміш цис- і 5ор транс-сульфоксидних продуктів у приблизному співвідношенні 1:11. Наступним очищенням з допомогою - препаративної ВЕРХ (Колонка СпПігаІсе ОО, ЕЮН елюент) одержують вказану у заголовку сполуку, МС (ЕІ) що) для С.9НозМОБЕ»5 т/2 416 (МАН)"; "Н ЯМР (0МСО-йв, 400МГцЦ) 5 7.33 (м, 2Н), 5.34 (м, 1Н), 4.35 (м, 1Н), 4, 16 (м, ЗН), 3.18 (м, 1Н), 2.92 (м, 2Н), 2.81 (м, 2Н), 2.62 (м, 2Н), 1.61 (м, 4Н), 1.35 (секстет, 2Н), 0.89 (т, ЗН).

Етап 2: Одержання (5К)-(-)-3-І3, 5-дифтор-4-(цис-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду о Відповідно до методики Прикладу 18, Етап З, із незначними відхиленнями, а саме замінивши бутил-(5К)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(цис-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат іме) (Етап 1) на 5,5-діоксид бутил-(5К)-3-І4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату, одержують вказану у заголовку сполуку, т.пл. 283-2852С (розкл.); МС (ЕБІЖ) для Сі5Н/6М2ОдЕо5 т/2 359 (МЕН); І" - 20 60 (с 0.94, ДМСО).

ПРИКЛАД 47 (5К)-(-)-3-ІЗ,5-Дифтор-4-(транс-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-ілуфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід б5 о, що й ні: 5 Е і Д г

Етап 1: Одержання бутил-(5К)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(транс-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-ілуфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Відповідно до методики Прикладу 21, Етап 1, із незначними відхиленнями, а саме замінивши бутил (5К)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (ПРИКЛАД 45, Етап 8) на / бутил(5К)-3-І4-(тіоморфолін-4-іл)феніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат, одержують суміш цис- |і транс-сульфоксидних продуктів у приблизному співвідношенні 1:1. Наступним очищенням з допомогою с препаративної ВЕРХ (Колонка Спігаісеї ОО, ЕЮН елюент) одержують вказану у заголовку сполуку, МС (ЕБІЮ г) для С 19Н23МОБ5Ео5 т/2 416 (МАН); "Н ЯМР (0МСО-ав, 400МГц) 5 7.31 (м, 2Н), 5.34 (м, 1Н), 4.33 (м, 1Н), 4.13 (м, ЗН), 3.36 (м, 2Н), 3.19 (м, 1Н), 2.82 (м, 2Н), 2.01 (м, 4Н), 1.60 (м, 2Н), 1.33 (секстет, 2Н), 0.89 (т, ЗН).

Етап 2: Одержання сч (5К)-(-)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(транс-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Відповідно до методики Прикладу 17, Етап 2, із незначними відхиленнями, а саме замінивши ч- бутил-(5К)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(транс-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (Етап 1) на бутил-(5К)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(4-морфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат і очищуючи - продукт хроматографією на силікагелі (2-596 суміш Меон/СНосСІі» елюент), одержують вказану у заголовку «З сполуку, МС (ЕВІЖЮ для С 5НівМ2О4Е25 т/2 359 (МАН)"; "Н ЯМР (0МСО-ав, 400МГЦ) 5 7,87 (шс, 1Н), 7,63 (ше, со 1Н), 7,33 (м, 2Н), 5,04 (дд, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 4,00 (дд, 1Н), 3,36 (м, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 2,82 (м, 2Н), 2,05 (м,

АН); То 5 - 21 (с 0.96, ДМСО). « 0, ші с . Тр», я . г» З Е (ее) («в) - Е Мо - ї М о. Й о Відповідно до методики Прикладу 42 із незначними відхиленнями, а саме замінивши бутил-(5К)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(транс-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат ю (ПРИКЛАД 47, Етап 1) на бутил-(5К)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(4-морфолініл)феніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат і очищуючи продукт хроматографією на силікагелі (1.5-396о МеОнН/СНоСІ»о елюент), одержують вказану у заголовку 60 сполуку, МС (ЕВІЮ для С 6Ні8МоОдЕо8 т/2 373 (МАН)"; "Н ЯМР (0МСО-ав, 400МГц) 5 8,40 (м, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 5,07 (дд, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 4,00 (дд, 1Н), 3,36 (м, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 2,82 (м, 2Н), 2,65 (д, ЗН), 2,05 (м, 4Н).

ПРИКЛАД 49 (5К)-3-К(2К)-2,3-Дигідро-1-форміл-2-метил-1Н-індол-5-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід б5

Нн шкі й у "М о уч о

Етап 1: Одержання (2К)-2,3-дигідро-2-метил-1Н-індол-5-аміну

Суміш бензил- (2Кк)-5-І(бензилокси)карбоніл|аміно)-2-метил-2,3-дигідро-1Н-індол-1-карбоксилату (РСТ/О5ОО/08224; МУО00/73301, 3.36бг, 8,07ммоль) і 1095 паладію на вугіллі (108мг) у суміші ТГФ/МеОН (111, бОомл) струшують на апараті Парра при тиску 36 псі в атмосфері водню протягом ночі. Каталізатор видаляють фільтруванням через фільтр Сеїйе, і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Очищенням хроматографією на флеш-картриджі Віодаге 40ОМ з 90г силікагелю (1-290о МеОнН/СНоСІ») одержують вказану у заголовку сполуку,

Мо (ЕВІЮ СеНуоМо т/г2 149 (МАН).

Етап 2: Одержання (2К)-5-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-2,3-дигідро-2-метил-1Н-індолу

До перемішуваного розчину (2К)-2,3-дигідро-2-метил-1Н-індол-5-аміну (Етап 1, 0.896г, б6.05ммоль) в ТГФ (180мл) додають ацетонілацетон (0.732мл, 6.05ммоль) і р-толуолсульфонову кислоту (0.008 г). Реакційну суміш перемішують при 682С протягом 6 годин, після чого концентрують при зниженому тиску, і залишок очищають с 29 хроматографією на флеш-картриджі 40ОМ Віоїаде з 90г силікагелю (1095 ЕОАс/Гексани елюент) з одержанням. й (9 вказаної у заголовку сполуки, МС (Е5БІж) для Сі5НівМо т/2 227 (МАН).

Етап З: Одержання фенілметил-(2К)-5-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-2,3-дигідро-2-метил-1

Н-індоле-1-карбоксилату сч 20 До перемішуваного розчину (2К)-5-(2,5-диметил-1Н-піроліл)-2,3-дигідро-2-метил-1Н-індолу (Етап 2, 0.100Гг, 0.442ммоль) в суміші ТГФ/НЬО (8:11, 4.5мл) додають бікарбонат натрію (0.072г, 0.884ммоль) з наступним 7 додаванням хлорформату бензилу (8Омкл, 0.53ммоль) при 02. Реакційну суміш перемішують при 02С протягом «-

ЗО хвилин і при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин і після цього концентрують при зниженому тиску. Залишок знімають в СНоСі» (40мл), промивають Но (2 х 1Омл) і сольовим розчином(2 х (3 10мл), сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають со хроматографією на флеш-картриджі 405 Віоїаде з 40г силікагелю (19060 ЕЮАс/Гексани) з одержанням вказаної у заголовку сполуки, МС (ЕБІЖ) для СозНод«М2О» т/2 361 (МАН).

Етап 4: Одержання фенілметил-(2К)-5-аміно-2,3-дигідро-2-метил-1Н-індоле-1-карбоксилату

До перемішуваного розчину « фенілметил-(2К)-5-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-2,3-дигідро-2-метил-1Н-індол-1-карбоксилат (Етап З, 211, (З с 5.84ммоль) у суміші вода/етанол (1:9, бОмл) додають триетиламін (б.бмл, 46.7/ммоль) і гідроксиламін . гідрохлорид (6.49г, 93.4ммоль). Реакційну суміш перемішують при 902С протягом 20 годин і після цього "» концентрують при зниженому тиску. Залишок знімають в СНоСі» (бОмл) і промивають НоО (2 х 20мл) і сольовим розчином (2 х 20мл), і об'єднаний водний шар екстрагують СНоСІі» (2 х 20мл). Об'єднаний органічний шар сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску, і залишок очищають хроматографією на (ее) флеш-картриджі 40М Віоїаде з 9З9Ог силікагелю (30-5096 ЕОАс/Гексани елюент) з одержанням вказаної у о заголовку сполуки, МС (ЕБІЖЮ) для С47Нів8МоО» т/2 283 (М.Н) 7.

Етап 5: Одержання - фенілметил-(2К)-2,3-дигідро-5-(5К)-5-(метоксикарбоніл)-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2-метил-1Н-індоле-1-карбоксил у 50 ату

Відповідно до методики Прикладу З8, Етап 3, із незначними відхиленнями, а саме замінивши

Ко) фенілметил-(2К)-5-аміно-2,3-дигідро-2-метил-1Н-індол-1-карбоксилат (Етап 4) на б-аміно-3-метил-2-(ЗН)-бензоксазолон і метил-2-(К)-гліцидат на бутил-2-(К)-гліцидат, одержують вказану у заголовку сполуку, МС (ЕБІЖ) для СооНооМ»Ов т/2 433 (Ма-Ма)".

Етап 6: Одержання о метил-(5К)-3-(2К)-2,3-дигідро-1-форміл-2-метил-1Н-індол-5-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Суміш фенілметил- іме) (2К)-2,3-дигідро-5-((5К)-5-(метоксикарбоніл)-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2-метил-1Н-індол-1-карбоксилату (Етап 5, 0.211г, 0.51ммоль) і 1095 паладію на вугіллі (0.006бг) в суміші метанол/ТГФ (1:11, 1Омл) струшують на установці 60 Парра при тиску 36 псі в атмосфері водню протягом 4 год. Каталізатор видаляють фільтруванням через фільтр

Сеїйе, і фільтрат концентрують при зниженому тиску з одержанням метил-(5К)-3-І2(К)-2,3-дигідро-2-метил-1Н-індол-5-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату в якості проміжної сполуки, яку після цього розчиняють в ТГФ (бмл) і обробляють триетиламіном (142мкл, 1.02ммоль) і 1Н-бензотриазол-1-карбоксальдегідом (0.092г, 0.5бммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній 65 температурі в атмосфері азоту протягом приблизно 18 годин, під час яких додають додатковий 1Н-бензотриазол-1-карбоксальдегід (0.046бг, 0.28ммоль) і після цього концентрують при зниженому тиску.

Залишок знімають в СНосСі» (40мл) і промивають НО (2 х 20мл) і сольовим розчином (2 х 20мл). Об'єднаний водний шар екстрагують СНоСіІ» (2 х 20мл), і об'єднаний органічний шар сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на флеш-картриджі 40М

Віоїаде з 90г силікагелю (50-10090 ЕЮоАс/Гексани елюент) з одержанням вказаної у заголовку сполуки, МС (ЕІ ж) для Сі5НівМоОБ т/2 305 (МН).

Етап 7: Одержання (5К)-3-((2К)-2,3-Дигідро-1-форміл-2-метил-5-іл|-оксо-6-оксазолідинкарбоксаміду

Відповідно до методики Прикладу 18, Етап 3, із незначними відхиленнями, а саме замінивши метил-(5К)-3-Ї (2К)-2,3-дигідро-1-форміл-2-метил-1Н-індол-5-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (Етап б) на 5, З-діоксид 70. бутил(5К)-3-І4-(тіоморфолін-4-ілуфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 228-2302С; МС (ЕВІю) для С44Н45Ма3Од. т/2 290 (МАН) 7.

ПРИКЛАД 50 (5кК)-3-(2К)-2,3-Дигідро-1-(гідроксиацетил)-2-метил-1Н-індол-5-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід о рі і М о с з - МН о с

Етап 1: Одержання метил(5к)-3-(2К)-2, З-дигідро-1-(фенілметокси) - ацетил|-2-метил-1Н-індол-5-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Відповідно до методики Прикладу 49, Етап б, із незначними відхиленнями, а саме замінивши ч бензилоксиацетилхлорид на 1Н-бензотриазол-1-карбоксальдегід і очищуючи продукт хроматографією на о силікагелі (1-29060 МеОНн/СНоСІ» елюент), одержують вказану у заголовку сполуку, МС (ЕБІжЖ) для СозНодМоОв т/2 425(МаЕН). г)

Етап 2: Одержання метил(Б5К)-3-Ї (2К)-2,

З-дигідро-1-(гідроксиацетил)-2-метил-1Н-індол-5-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Суміш « метил(5кК)-3-(2К)-2,3-дигідро-1-(фенілметокси)ацетилі|-2-метил-1Н-індол-5-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату (Етап 1, 0.301г, 0.71ммоль) і каталізатора Перлмана (0.032г) в метанолі (ЗОмл) струшують на установці Парра т с при тиску 36 псі в атмосфері водню протягом приблизно 24 годин, під час яких додають додаткову кількість ч» каталізатора Перлмана (0.044г). Каталізатор видаляють фільтруванням через подушечковий фільтр Сеїке, і " фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на флеш-картриджі 405

Віоїаде з силікагелем (2906 Меон/СНьЬсСіІ» елюент) з одержанням вказаної у заголовку сполуки, МС (ЕБІЖ) для

Сі6НівМ2Ов т/2 335 (МАН). со Етап З: Одержання (5кК)-3-(2К)-2,3-дигідро-1-(гідроксиацетил)-2-метил-1Н-індол-5-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду («в)

Відповідно до методики Прикладу 18, Етап З, із незначними відхиленнями, а саме замінивши - метил(5кК)-3-(2К)-2,3-дигідро-1-(гідроксиацетил)-2-метил-1Н-індол-5-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (Етап - 20 2) на З,З-діоксид бутил-(5К)-3-І4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 198-2002С; МС (ЕВ8Ію) для С45Н417Ма3Ов т/2 320 (МАН). їз ПРИКЛАД 51 (5К)-(-)-М-Метил-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід

Ф) іме) 60 б5 у

Відповідно до методики Прикладу 32, із незначними відхиленнями, а саме замінивши бутил-(5К)-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (ПРИКЛАД 38, Етап 3) на бутил-(5К)-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 304-6 «С; МС (ЕЗІ-) для С43Н4з3МзОв т/2 290 (М-Н)"; І" р-3А (с 1.03, ДМСО).

ПРИКЛАД 52 (5К)-(-)-М-Метил-3-(2, З-дигідро-3-етил-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід

М с

Й ота ве Д Й ії сч т М ч: ін. - «в)

Відповідно до методики Прикладу 32, із незначними відхиленнями, а саме замінивши со бутил(ЗК)-3-(2,3-дигідро-3-етил-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (ПРИКЛАД 39, Етап 3) на бутил-(5К)-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6б-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат, одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 263-592; МС (ЕЗІ-) для С44Н45МаОв т/2 304 (М-Н)7; Ів" - 39 (с 0.94, ДМСО). «

ПРИКЛАД 53 (5К)-(-)-М-Метил-3-(2,

З-дигідро-3-ізопропіл-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід - с 2» - со М... о О-х о й о мо - 50 Н о -Ук о

ГФ) Відповідно до методики Прикладу 32, із незначними відхиленнями, а саме замінивши 7 бутил-(ЗК)-3-(2,3-дигідро-3-ізопропіл-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (ПРИКЛАД «40,

Етап 4) на бутил-(ЗК)-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-б-бензотіазоліл)-2-оксо-5оксазолідинкарбоксилат, бр одержують вказану у заголовку сполуку, т. пл. 216-822; МО (Е5І-) для С45Н47Ма3Ов т/2 318 (М-Н); Ів б о - 39 (с 0.95, ДМСО).

ПРИКЛАД 54 (5)-3-І4-(5, 7-Дигідро-6Н-піроло ІЗ,4-Б1 піридин-6б-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід б5

70 І М о

Етап 1: Одержання метил-(5К)-3-І4-(5,7-дигідро-6Н-піроло ІЗ,4БІ піридин-б-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Відповідно до методики Прикладу 31, Етап З, із незначними відхиленнями, а саме замінивши 5,7-дигідро-6-(2-фтор-4-амінофеніл)-6Н-піроло ІЗ,4-б|піридин в) 01/42242; РСТ/ЛІБОО0/21093) на б-аміно-3-ізопропіл-2-(ЗН)-бензотіазолон і оочищуючи продукт хроматографією на силікагелі (20-3090

ЕЮДдс/гексани елюент), одержують вказану у заголовку сполуку, т.пл. 239-2402С (розкл.-; МС (ЕВІЖЮ для

СівНівМ50,Е т/2 358 (МАН).

Етап 2: Одержання (5К)-3-І4-(5,7-дигідро-6Н-піроло ІЗ,4-Б1 піридин-6б-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Метил-(5К)-3-І4-(5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-бІпіридин-6б-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат с (Етап 1) суспендують в насиченому розчині аміаку в метанолі (25мл), перемішують при температурі (У навколишнього середовища протягом 4 годин і фільтрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т. пл. 2572С (розкл.); МС (ЕІ для С47Н45МАОзЕ т/2 343 (МАН).

ПРИКЛАД 55 (5К)-М-Метил-3-І4-(5,7-дигідро-6Н-піроло ІЗ,4-Б1 20 піридин-6б-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід «- их -

МЕ: Ї (ав)

М 7 о г)

М ші - ту щ 2 і

Відповідно до методики Прикладу 32, із незначними відхиленнями, а саме замінивши (ее) метил-(5К)-3-І4-(5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-в|піридин-6б-іл)-3-фторфеніл/)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат о (ПРИКЛАД 54, Етап 1) на бутил-(5К)-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6б-бензотіазоліл)-2-оксо-5оксазолідинкарбоксилат, одержують вказану у - заголовку сполуку, т. пл. 27590 (розкл.); МС (ЕБІЖ) для Сі8Н47М4ОзЕ т/2 357 (МАН). -оУу 70 ПРИКЛАД 56 (5К)-3-І4-(цис-1-Іміно-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарб о) оксамід с о «5 ю «г які МН. 60 Е

Етап 1: Одержання З-фтор-4-(цис-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл) аніліну

Суспензію 2.07г 2-метилпропіл-|ІЗ-фтор-4-(цис-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4- іл)феніл| карбамату 65 (Патент США Мо. 6, 239, 283) в 25мл етиленгліколю вводять у взаємодію з мл 4595 водного розчину КОН, розміщують в атмосфері азоту і нагрівають при перемішуванні до 902 протягом 10 годин. Одержаний розчин темно-коричневого кольору охолоджують до температури навколишнього середовища, розводять водою і екстрагують 596 Меон/СН»оСІі». Органічні екстракти об'єднують, сушать (Мазо,), фільтрують і концентрують з одержанням неочищеного продукту, який хроматографують на силікагелі, елююючи спочатку 5965 сумішшю

Меон/одс (для видалення неполярних домішок) з наступним елююванням 395 сумішшю Меон/СНеІ з (0.190

МН.)ОН) з одержанням вказаної у заголовку сполуки, ТШХ (УФ) КГ - 0.40 в 59060 МеОон/СНСЇ»з (ї0.595 МН.ОН); МО (ЧЕ5І) для С44Н14ЕМО5 т/з 228 (МАН).

Етап 2: Одержання метил-(5К)-3-ІЗ-фтор-4-(цис-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-ілуфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату 70 Суспензію З8О9мг (1.7їммоль) З-фтор-4-(цис-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)аніліну (Етап 1) в 2мл

СНУСМ вводять у взаємодію з 372мг (1.74ммоль) ГО ії 150мкл (1.72ммоль) (К)-метилгліцидату. Цю суміш розміщують в атмосфері азоту і нагрівають до 802С при інтенсивному перемішуванні. Через 17 годин реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища, розводять Меон, після чого концентрують при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який хроматографують на силікагелі, елююючи 495 75 Меон/снеї з (10.195 МН.ОН) з одержанням амінового спирту в якості проміжного продукту |ІГШХ(УФ) КІ - 0.25 в 596 Меон/сСНеїз (ї0.590 МНАОН); МС (ЕІ) для С 5Н2оЕМО)5 т/2 330 (МаН)"). Розчин 0.91г (2.вммоль, з іншого досліду) амінового спирту в якості проміжного продукту в ТОмл СН ЗСМ в атмосфері азоту вводять у взаємодію з 0.63г (3.9ммоль) 1,1'-карбонілдімідазолу і перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин. Молокоподібну суспензію розводять СН Сі» і промивають водою декілька разів.

Продукти промивання екстрагують СН 2Сі» і об'єднані органічні екстракти сушать (Ма»5О,), фільтрують і концентрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки: ТШХ (УФ) К,; - 0.21 в 595 Меон/СНеїз (0.590

МНАОН); МС (ЕІ) для С46НівЕМОБ55 т/2 356 (МАН) 7.

Етап З: Одержання (5К)-3-І4-(цис-1-іміно-1-оксидо-1, 1, З, 4, 5, б-гексагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл/)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду с

Одержання реагента М5Н: Розчин етил-О-мезитилсульфонілацетогідроксамату (2.53г, 8.87ммоль) в 7мл Ге) діоксану охолоджують до 02С і по краплях до нього додають 1.Омл (11.бммоль) 7095 НСІО, над са. 5 хвилин.

Розчин перемішують при температурі крижаної бані протягом 7.5 годин і після цього виливають у швидко перемішувану холодну воду (З5мл). Перемішування продовжують протягом 30 хвилин і після цього білу тверду речовину збирають фільтруванням відсмоктуванням через пропіленову фільтрувальну трубку, промивають с декілька разів крижаною водою і розчиняють в крижаному СН Сі». Такий розчин промивають двічі крижаною - водою і швидко сушать фільтруванням через заглушку з КоСО»з з одержанням маточного розчину МЗН в СНьосСі».

Весь маточний розчин МН додають безпосередньо до 857мМг (2.41ммоль) -- метил(5К)-3-(З-фтор-4-(цис-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату (Етап о 2), суспендують в мінімальній кількості СНЬСІ», і одержану суміш швидко перемішують при температурі 32 навколишнього середовища. Через 33 утворюється густа молокоподібна суспензія, і реакція вважається со завершеною за результатами тонкошарової хроматографії МУФ) КГ 0.30 в 596 Меон/СНеЇз (ї40.595 МН.ОН) для сульфоксимінової проміжної сполуки).

Молокоподібну суспензію розчиняють в МеоОН, обробляють 1Омл 2.0М МН 5/Меон і концентрують при « зниженому тиску до моменту, поки не буде видалена більшість СНоСІ». Додають ще 1Омл 2.0М МНУ/Меон, і розчин перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Додають додаткову кількість в с суміші МНі/Меон за необхідністю, доки не буде спожитий весь естер. Розчин концентрують і неочищений "» продукт хроматографують на силікагелі, елююючи 7.5906о сумішшю МеОН/СНОСЇІ» і перекристалізовують із суміші " Меон/снеЇї »з з одержанням вказаної у заголовку сполуки, т. пл. 226-2272С; ТШХ(УФ) М - 0.09 в 5960 МЕОН/СНСЇ»з (0.596 МНАОН; МС(Е5І) для С 5НівЕМ3045 т/2 356 (МН); "Н ЯМР (45-ОМСО) 5 7.87 (с, 1Н), 7.63 (с, 1Н), со що 7.50 (м, 1Н), 7.35 (м, 2Н), 5.03 (дд, 9У4-9.5Гц, 9Уа-5.9ГЦ, 1Н), 4.27 (т, 9У-9.3ГцЦ, 1Н), 4.01 (дд, У4-9.3Гц, 9Уа-5.9Гц, 1Н), 3.77 (с, 1Н), 3.25-3.08 (м, ЗН), 3.06-2.98 (м, 2Н), 2.19-2.06 (м, 2Н), 2.01-1.92 (м.2Н). («в) ПРИКЛАД 57 - (5К)-(-)-3-ІЗ,5-Дифтор-4-(1-метоксикарбоніл-З3-метилазетидин-3-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід - 50

І» - А о о Х іме) во МН.

Ге)

Етап 1: Одержання етил-2-ціано-2-(4-нітро-2,6-дифторфеніл)пропіонату 65 Перемішувану суспензію безводного К»СОз (79.5г, 575ммоль) у безводному ДМФ (Зб5мл) нагрівають до температури 1502С і обробляють етил-2-ціанопропіонатом (71.8г, 5б4ммоль), який додають через лійку протягом

20 хвилин. Реакційній суміші дають поступово охолонути до температури навколишнього середовища протягом 90 хвилин, і після цього додатково охолоджують (до са.12 С) на невеликій крижаній бані. Реакційну суміш жовтого кольору на цьому етапі обробляють 3,4,5-трифторнітробензолом (94.8г, 535ммоль), який додають через лійку протягом 20 хвилин. Реакційну суміш насиченого пурпурового кольору перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш насиченого зеленого кольору після цього виливають у суміш лід/вода (950Омл) і доводять до кислотного рівня (від рН 11 до рН 5) з допомогою 2095 об/об Н 550,/НьО при інтенсивному перемішуванні і забезпеченні достатнього охолодження на крижаній бані. Суміш після цього охолоджують у холодильнику протягом 2 годин. Рідину бурштинового кольору екстрагують Еї2О (1.2л), 7/0 намагаючись розчинити великі згустки зелено-чорної твердої речовини (що вказує на значну кількість продукту).

Ефірний шар промивають НО (250мл), насичують водним Мансо» (2 х 150мл) і НО (2 х 150мл), сушать над

Мао, і концентрують при зниженому тиску. Титруванням (холодні гексани) одержують вказану у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини блідого жовто-коричневого кольору, вихід 7795; "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 5 7.86 (м, 2Н), 4.35 (кв, 2Н), 2.06 (т, ЗН), 1.31 (т, ЗН).

Етап 2: Одержання З-метил-3-(4-аміно-2,6-дифторфеніл) азетидинону

Розчин етил-2-ціано-2-(4-нітро-2, б-дифторфеніл) пропіонату (Етап 1, 117.3г, 4А1З3ммоль) у безводному ТГФ (1.1л) вводять у взаємодію з 1095 Ра/С (11.73г) і розміщують в атмосфері водню (балон). Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 67 годин в атмосфері водню, після цього фільтрують для видалення Ра/сС і концентрують при зниженому тиску з одержанням неочищеного нітриланіліну в якості проміжної сполуки (155г) у вигляді темно-коричневого масла. Цей неочищений проміжний продукт розчиняють в абсолютному ЕН (2.0л), обробляють нікелем Ренея (240Ог 5095 суспензії в Н 2090), і гідрогенізують в апараті Парра протягом 24 годин (25-30 псі Но, температура навколишнього середовища).

Реакційну суміш після цього фільтрують через фільтр Сеїйе (повторне промивання ЕЮН) і концентрують при зниженому тиску. Колонковою флеш-хроматографією (елююючи 2-395 Меон/СнНьЬсСІ» і після цього 4-5905 Ге Меон(МНзЗусНньсіІ») одержують нециклізований аміноанілін в якості проміжної сполуки (74.2г, 287ммоль) у (5) вигляді масла блідо-бурштинового кольору з виходом продукту 7095 (на двох стадіях). Розчин такого аміноаніліну (36.1г, 140ммоль) в ТГФ (800мл) додають по краплях до розчину магній-броміду метилу (220мл, 3.18М в ЕБО) в ТГФ (1.32л). Реакційну суміш після цього перемішують протягом 22 годин, при цьому крижана баня нагрівається, і після цього вміст реакційної суміші виливають у крижаний насичений водний розчин МН СІ се (1.в8л). Органічний і водний шари розділяють, і водний шар екстрагують ТГФ (З х З0Омл). Всі органічні шари - об'єднують і концентрують при зниженому тиску. Одержаний сироп оранжево-бурштинового кольору розчиняють в ЕЮАс (800мл), промивають НО (200мл) і сольовим розчином (200мл), сушать над МаоЗО, і концентрують при ж- зниженому тиску. Титруванням (холодний Ей 250) одержують вказану у заголовку сполуку у вигляді о блідо-оранжевої твердої речовини з виходом 7490; "Н яЯМР (400 МГц; 0МСО-ав) 5 7.83 (с, 1Н), 6.16 (д, 2Н),

Зо 5.65 (с, 2Н), 3.31 (м, 1Н), 3.27 (д, 1Н), 1.51 (с, ЗН); хМС (Е5І) підраховано для С 9НіоБоМоО-Ні 213.0839, со одержано 213.0849.

Етап 3: Одержання метил-3-(4-аміно-2,6-дифторфеніл)-3-метилазетидине-1-карбоксилату

Розчин ГІАЇІН, (120.У9мл, 1.ОМ в ТГФ) розводять ТГФ (117мл) і охолоджують до 020. До цього розчину додають « розчин З-метил-3-(4-аміно-2,6-дифторфеніл) азетидинону (Етап 2, 8.55г, 40.3ммоль) в ТГФ (177мл), при цьому утворюється газ. Крижану баню видаляють і блідо-жовтий розчин нагрівають до температури кипіння зі но) с зворотним холодильником (752С масляна баня) протягом 22 годин, під час цього проміжку часу реакційна суміш

Із» перетворюється у білу суспензію. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш послідовно обробляють НО (4.59мл), 5М водним Маон (4.1Змл), і НО (16.08мл). Одержану суспензію розводять

СНСЇІЗз і фільтрують через подушечковий фільтр Сеїйе, промиваючи Сеїйе додатковою кількістю СНІ».

Концентруванням при зниженому тиску з наступним очищенням хроматографією на силікагелі (влююючи 590 со меон(МНаз)сСнН»ьсСіІ») одержують азетидиніланілін в якості проміжної сполуки (5.80г, 29.3ммоль) у вигляді ав) сиропу золотавого кольору з 73965 з виходом. Розчин цього проміжного продукту (4.93г, 24. Уммоль) в СНьЬСІ» з (75мл) вводять у взаємодію з ЕМ (6.9Змл, 49.7ммоль), охолоджують до 02С і обробляють метилхлорформатом (211мл, 27.Зммоль), чкий додають по краплях через шприц. Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин, при - 70 цьому крижана баня нагрівається, і після цього розводять СНоСІ», промивають НоО і сольовим розчином, сушать над Ма5О, і концентрують при зниженому тиску. Очищенням неочищеного продукту хроматографією на

Іо силікагелі (елююючи 3095 Е(ОАс/гексан) одержують вказану у заголовку сполуку у вигляді розріджуваної жовто-білої твердої рідини з 7995 з виходом; "ІН яЯМР (400МГц6, ОМСО-йдв) 5 6.17 (д, 2Н), 5.64 (с, 2Н), 4.15 (м, 2Н), 3.81 (м, 2Н), 3.56 (с, ЗН), 1.50 (с, ЗН); ВРМС (ЕІ) підраховано для С42Н414Б2МоОовНІ 257.1101, одержано 257.1095. (Ф; Етап 4: Одержання

ГІ метил-(5К)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(1-метоксикарбоніл-З-метилазетидин-3-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Розчин метил-3-(4-аміно-2,6-дифторфеніл)-3-метилазетидине-1-карбоксилату (Етап 3, 4.93г, 19.2ммоль) в во СНЗСМ (20мл) вводять у взаємодію з метил-(2К)-гліцидатом (1.б4мл, 19.2ммоль) і нагрівають до 5090. До перемішуваного розчину порціями додають ГТ (3.00г, 19.2ммоль), і реакційну суміш після цього нагрівають при 10092 протягом 4 годин. По завершенні цього проміжку часу реакційній суміші дають охолонути до температури навколишнього середовища при перемішуванні протягом ночі. Реакційну суміш після цього розводять ЕТАс і промивають НО. Водний шар повторно екстрагують ЕЮАс, і органічні шари об'єднують, б5 сушать над МозО, і концентрують при зниженому тиску. Очищенням колонковою флеш-хроматографією (елююючи 30-4095 сумішшю ЕфАргс/гексан) одержують гідрокси-естер в якості проміжної сполуки (4.01г,

11.2ммоль) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини з 5895 виходом. Розчин такого гідрокси-естеру в якості проміжної сполуки (3.74г, 10.4ммоль) в СНазСМ (ЗЗмл) вводять у взаємодію з СОЇ (2.03г, 12.5ммоль) і монокристалом 4-(диметиламіно)піридину (ДМАП). Після перемішування протягом 7 днів при температурі навколишнього середовища вміст реакційної суміші виливають у НО (150мл). Одержану фазу після цього екстрагують ЕЮАс (3 х 100мл), і об'єднані органічні шари сушать над М950, і концентрують при зниженому тиску. Очищенням неочищеного продукту хроматографією на силікагелі (елююючи 35-4595 сумішшю

ЕЮАс/гексан) одержують вказану у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини з 8395 виходом; "Н ЯМР (400МГц, ОМСО-ав) 5 7.34 (д, 2Н), 5.37 (дд, 1Н), 4.34 (т, 1Н), 4.25 (м, 2Н), 4. 18 (дд, 1Н), 3.87 (д, 2Н), 70... 3.77 (с, ЗН), 3.57 (с, ЗН), 1.57 (с, ЗН); ХМСО (ЕІ) підраховано для С.47НвЕБ2МоОв'АН. 385.1211, одержано 385.1199.

Етап 5: Одержання (5К)-(-)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(1-метоксикарбоніл-3-метилазетидин-3-іл)феніл/)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Суспензію метил(5К)-3-І3,5-дифтор-4-(1-метоксикарбоніл-3-метилазетидин-3-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату (Етап 4, 75 5ООмг, 1.30ммоль) в МеонН (1Омл) нагрівають при 509 до досягнення повного розчинення, після цього охолоджують до 02С і обробляють МН з-Меон (5мл). Крижану баню видаляють і реакційну суміш перемішують протягом 1Охв, після чого концентрують при зниженому тиску. Титруванням (ЕС 20) одержують вказану у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини з 9795 виходом; "Н ЯМР (400МГц, ОМСО-дв) 5 7.88 (с, 1Н), 7.64 (с, 1Н), 7.35 (д, 2Н), 5.05 (дд, 1Н), 4.26 (м, 2Н), 4.25 (т, 1Н), 4.01 (дд, 71Н), 3.87 (д, 2Н), 3.56 (с,

ЗН), 1.57 (с, ЗН); хМО (Е5І) підраховано для С .45Н.7Р2ОБ5БНі 370.1214, одержано 370.1206; и р--20 (с 0.88, дмео).

ПРИКЛАД 58 (5К)-(-)-М-Метил-3-ІЗ,5-дифтор-4-(1-метоксикарбоніл-3-метилазетидин-3-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбокса сч

Мід о "в й сч зо кі Е «- «- «в) уд со о «

Суспензію метил(5К)-3-|3, - с Б-дифтор-4-(1-метоксикарбоніл-3-метилазетидин-3-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату (ПРИКЛАД 57, Етап 4, ч» 5ООмг, 1.30ммоль) в МеонН (1Омл) нагрівають при 502 до досягнення повного розчинення, після цього " охолоджують до 02С і обробляють метиламіном (15мл, 2.0М в МеонН). Реакційну суміш перемішують протягом 20 хвилин при 09С, після чого концентрують при зниженому тиску. Титруванням (Еї 20) одержують вказану у со 35 заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини з 9095 виходом; "Н ЯМР (400МГц, ОМСО-ав) 5 8.41 (д, 1Н), 7.35 (д, 2Н), 5.09 (дд, 1Н), 4.26 (м, 2Н), 4.25 (т, 1Н), 4.02 (дд, 1Н), 3.86 (д, 2Н), 3.56 (с, ЗН), 2.66 (д, («в») ЗН), 1.56 (с, ЗН); хМе (ЕІ) підраховано для С .47Н.9РоМзО5Н. 384.1371, одержано 384.1360; І" ---35 (с - 0.90, ДМСО).

ПРИКЛАД 59 (5К)-3-(3,4-Дигідро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід -

Ко)

Ф) іме) бо Етап 1: Одержання 4-метил-7-аміно-2Н-1,4-бензоксазин-3-ону

До перемішуваної суспензії 4-метил-7-нітро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ону (ОЕ 19802239, 2.43г, 11.67ммоль) в

ЕЮН (20мл) і воді (1Омл) додають хлорид амонію (6.25г, 116.7Оммоль). До цієї суміші додають залізо (1.95г,

З35.00ммоль) З рівними порціями. Одержану суміш нагрівають до температури 802С протягом 2 год, протягом цього проміжку часу реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури з наступним додаванням бо СНоСІ» (100мл). Одержану суміш фільтрують через фільтр сеїйе, і фільтрат далі розводять водою (100мл).

Органічний шар відділлють з наступним екстрагуванням водної фази СН 2Сі» (3 х 5Омл). Органічну фазу об'єднують, сушать над Ма»зо), і концентрують при зниженому тиску, і одержаний продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮАс) з одержанням вказаної у заголовку сполуки з кількісним виходом, МС т/2 17971 (МЕН).

Етап 2: Одержання метилового естеру (5К)-3-(3,4-дигідро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти

До перемішуваного розчину 4-метил-7-аміно-2Н-1,4-бензоксазин-3-ону (Етап 1, 7.24г, 40.63ммоль) в СНУСМ (/бмл) додають ГіОТТ (6.97г, 44.69ммоль) з наступним додаванням метил-(К)-гліцидату (4.55г, 44.69ммоль). 70 Одержану суміш нагрівають до температури 502 протягом ночі, протягом цього проміжку часу ВЕРХ вказує на повне використання вихідного матеріалу. Реакційну суміш гасять додаванням води (З0Омл), ЕЮАс (50Омл) і сольовим розчином (5Омл). Органічну фазу відділяють з наступним екстрагуванням водної фази ЕоАс (З х 1Омл). Об'єднану органічну фазу сушать над Ма»5О), фільтрують і концентрують при зниженому тиску з одержанням неочищеного амінового спирту в якоті проміжного продукту, який пропускають через коротку 75 колонку з силікагелем (Е(ОАс) з метою видалення полярних домішок (баланс матеріалу: 12.24г). Вищеописаний одержаний продукт розчиняють у безводному СНЗСМ (100мл) з наступним додаванням СО (19.74, 121.89ммоль,

З екв. аніліну, описаного вище) при температурі навколишнього середовища. Одержану реакційну суміш перемішують протягом ночі, протягом цього проміжку часу її розводять 0.1М НСІ (5Омл). Одержаний білий осад відфільтровують, промивають додатковою кількістю 0.1М НОСІЇ (25мл) і води (10Омл) і сушать у глибокому вакуумі з одержанням вказаної у заголовку сполуки (7.68г, 6195 на двох етапах), М5 т/2 307.5 (МАН)".

Етап З: Одержання (5К)-3-(3,4-дигідро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7 -іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

До перемішуваного розчину метилового естеру (5К)-3-(3,4-дигідро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-оксазолідин-5-карбонової кислоти (Етап 2, Щ «М 2.А1г, 7.87ммоль) в Меон (25мл) додають 2М МН» в Меон (25мл, 5Оммоль). Одержаний прозорий розчин стає о мутним приблизно через 10 хвилин. Цю суміш перемішують протягом 16 годин, протягом цього проміжку часу реакційну суміш розводять простим ефіром (2Омл) і відфільтровують одержану тверду речовину. Таку білу тверду речовину промивають декількома порціями простого ефіру (5бОмл) і сушать у глибокому вакуумі з одержанням вказаної у заголовку сполуки (1.87г, 8195), "Н ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО) 5 7.85 (шс, 1Н), 7.60 (ше, с 1Н), 7.31-7.14 (м, ЗН), 5.00 (дц, 1Н), 4.65 (с, 2Н), 4.21 (т, 1Н), 3.97 (дд, 1Н), 3.32 (с, ЗН); МС для С.4НуізМаОв т/2 «- 292.5 (МЕН).

ПРИКЛАД 60 - (5К)-М-Метил-3-(3,4-дигідро-4-метил-3-оксо-2ІН-1,4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід о г)

Н « о - с ; т До перемішуваної суспензії метилового естеру (5К)-3-(3,4-дигідро-4-метил-3-оксо-2Н-1, 4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-оксазолідин-5-карбонової кислоти (ПРИКЛАД 59, Етап З, 200мг, 0.6ббммоль) в меон (мл) додають МемнН» (5мл, 1О0ммоль, 2М розчин в МеонН). Одержаний розчин перемішують протягом З годин оо при кімнатній температурі, протягом цього проміжку часу одержаний білий осад фільтрують, промивають додатковою кількістю МеонН (5мл) і сушать у глибокому вакуумі з одержанням вказаної у заголовку сполуки ші (153мг, 77 96); "Н ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО) 5 8.56 (шт, 1Н), 7.50 (д, 1Н), 7.41-7.33 (м, 2Н), 5.23 (дд, 1Н), 4.85 - (с, 2Н), 4.45 (дд, 1Н), 4.15 (дд, 1Н), 3.45 (с, ЗН), 2.84 (д, 2Н); МС для С45Ні5МаОв т/2 306.5 (МАН). шу ПРИКЛАД 61 (5К)-М-(2-Фторетил)-3-(3,4-дигідро-4-метил-3-оксо-2ІН-1,4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід

Ко)

Ф) іме) 60

До перемішуваної суспензії метилового естеру (5К)-3-(3,4-дигідро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-оксазолідин-5--карбонової кислоти (ПРИКЛАД 59, Етап З, 200мг, 0.6б5ммоль) в Меон (7.5мл) додають ЕСНОСНоОМНо-НСІ (325мг, 3.25ммоль). До такої одержаної суспензії додають триетиламін (453мкл, 3.25ммоль), і розчин нагрівають до температури 55960 65 протягом 5 годин з наступним додатковим перемішуванням протягом 16 годин при кімнатній температурі.

Реакційну суміш після цього концентрують до сухого стану при зниженому тиску, і залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: Е(ОАс) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (153мгГ, 6395); "ЯН ЯМР (ЗО0МГЦ, ДМСО) 5 8.68 (шт, 1Н), 7. 30 (д, 1Н), 7.22-7. 14 (м, 2Н), 5.08 (дд, 1Н), 4.65 (с, 2Н), 4.54 (дд, 1Н), 4.38 (т, 1Н), 4.26 (т, 1Н), 3.45 (с, ЗН), 3.96 (дд, 1Н), 3.50-3. 35 (м, 5Н); МС для Сі5НівЕМз3О5 т/2 338.5(МН).

ПРИКЛАД 62 (5К)-3-(3,4-Дигідро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензотіазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід (. 70 А де і ; г.

Етап 1: Одержання 2-аміно-5-нітробензолтіолу

До перемішуваного розчину б-нітробензотіазолу (ЗОг, 0.1665 моль) в етанолі (500мл) додають 10095 гідрат гідразину (60.2мл, 1.931моль). Суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 2 год, протягом цього го проміжку часу розчин набуває червоного забарвлення. Реакційну суміш гасять додаванням крижаної концентрованої НСІ до зникнення червоного забарвлення. Одержану тверду речовину фільтрують, промивають водою (25мл) і сушать у глибокому вакуумі з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (28.96г, 84905), МС т/2 171.5 (МАН).

Етап 2: Одержання 3З,4-дигідро-7-нітр-2Н-1,4-бензотіазин-3-ону Ге

До перемішуваної суспензії 2-аміно-5-нітробензолтіолу (Етап 1, 29г, 139.8ммоль) і карбонату калію о (115.93г, 838.8ммоль) у сухому ДМФ (150мл) додають метил бромацетат (15.88мл, 167.8ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 502 протягом 16 годин, протягом цього проміжку часу реакційну суміш гасять льодом і водою (5Омл). Осад фільтрують і сушать у глибокому вакуумі з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (21.69г, 74905), МС т/2 211.5 (МАН). с

Етап 3: Одержання 3,4-дигідро-4-метил-7-нітро-2Н-1,4-бензотіазин-3-она «-

До перемішуваної суспензії 3,4-дигідро-7-нітро-2Н-1,4-бензотіазин-З-оне (Етап 2, 4.7г, 22.Зммоль) і карбоната калію (3.70г, 26.8ммоль) у сухому ДМФ (40мл) на крижаній бані додають йодметан (4.1бмл, 7 66.вммоль). Реакційну суміш знімають з крижаної бані і нагрівають при 502 протягом 1-2 годин. Одержаній о суміші дають охолонути. Додають воду (Збмл) і лід, і одержаний осад відфільтровують і промивають водою

Зо (10мл). Одержану тверду речовину сушать у глибокому вакуумі з одержанням вказаної у заголовку сполуки у со вигляді жовтої твердої речовини (4.5г, 9095), МС т/2 225.5 (МН) "7.

Етап 4: Одержання 3,4-дигідро-4-метил-7-аміно-2Н-1,4-бензотіазин-3-ону

До перемішуваного розчину 3,4-дигідро-4-метил-7-нітро-2Н-1,4-бензотіазин-3-ону (4.50г, 20.07ммоль) в ЕЮН « (1О0Омл) і воді (ббмл) додають хлорид амонію (10.76бг, 200.7ммоль). До цієї суміші додають залізо (3.37тг, З 60.21ммоль) З рівними порціями. Одержану суміш нагрівають до температури 802С протягом 2 год, протягом с цього проміжку часу реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури. Цю суміш фільтрують, і фільтрат "з концентрують при зниженому тиску і екстрагують ЕТОАс (3 х 5Омл). Органічну фазу промивають водою і сольовим розчином, сушать над Мо5зоО,, і концентрують при зниженому тиску з одержанням вказаної у заголовку 15 сполуки (див. ОЕ 19802239) у вигляді темно-коричневого масла (3.б0г, 93 95), МС т/2 195.5 (МАН)". со Етап 5: Одержання метилового естеру (5К)-3-(3,4-дигідро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензотіазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти («в) До перемішуваного розчину /3,4-дигідро-4-метил-7-аміно-2Н-1,4-бензотіазин-З3-ону (Етап 4, 3.60Гг, - 18.54ммоль) в сухому СНУСМ (1бмл) додають ГОТ'7 (3.47г, 22.24ммоль) і (К)-метилгліцидат (1.9мл, 50 22.24ммоль). Одержану суміш перемішують при 10092 протягом 4 годин, протягом цього проміжку часу - реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і обробляють в СН СІ» (3 х бОмл) і воді (бОмл).

Кз Об'єднану органічну фазу промивають сольовим розчином, сушать над МозО, і концентрують при зниженому тиску з одержанням темного масла, яке очищають колонковою хроматографією (2595 ацетон/СН Сі) з одержанням амінового спирту в якості проміжного продукту у вигляді темно-жовтого масла (3.39г, 6296, МС т/: 297.5 (М.'-Н)). До перемішуваного розчину цього проміжного продукту (3.39г, 11.44ммоль) в сухому СНзЗСМ (15мл) додають СОЇ (5.56г, 34.32ммоль). Одержану суміш нагрівають при 502 протягом ЗО хвилин, протягом цього (Ф. проміжку часу реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і концентрують при зниженому тиску. ко Неочищений продукт очищають колонковою хроматографією (10095 ЕІЮАс) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді біло-жовтої твердої речовини (3.14г, 8595), МС т/2 323.5 (МАН) 7. во Етап 6: Одержання (5К)-3-(3,4-дигідро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензотіазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

До перемішуваної суспензії метилового естеру (5К)-3-(3,4-дигідро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензотіазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти (Етап 5, 200мг, 0.6205ммоль) в МеоН (Змл) додають 2.0М розчин аміаку в Меон (2.Омл). Цю суміш перемішують б5 протягом З годин, протягом цього проміжку часу реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, промивають етиловим ефіром (бмл) і фільтрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (108мг, 5795), "Н ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО) 5 7.86 (с, 1Н), 7.63 (д, 2Н), 7.47 (дц, 1Н), 7.27 (д, 1Н), 5.01 (дд, 1Н), 4.26 (т, 1Н), 4.00 (дд, 1Н), 3.52 (с, 2Н), 3.32 (с, ЗН); МС для С413Н413М3045МЗ т/2 308.5 (М.Н).

ПРИКЛАД 63 (5К)-М-Метил-3-(3,4-дигідро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензотіазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід й . " - не г Ї. і а

До перемішуваної суспензії метилового естеру (5К)-3-(3,4-дигідро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензотіазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти (ПРИКЛАД 62, Етап 5, 200мг, 0.6205ммоль) в МеонН (Змл) додають 2.0М розчин метиламіну в МеонН (2.Омл). Цю суміш перемішують протягом 30 хвилин, протягом цього проміжку часу реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, промивають етиловим ефіром (бмл) і фільтрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (190мг, 95 95), "ЯН ЯМР (ЗО0ОМГЦ, ДМСО) 5 8.38 (д, 1Н), 7.63 (д, 1Н), 7.46 (дд, 1Н), 7.27 (д, 1Н), 5.05 (дд, 1Н), 4.27 (т, 1Н), 4.01 (дд, 1Н), 3.52 (с, 2Н), 3.32 (с, ЗН), 2.65 (д, ЗН); МС для

С4АНі5М30,5М т/2 322.5 (МАН).

ПРИКЛАД 64 (5К)-3-ІЗ3-Фтор-4-(5-оксо-5,6-дигідро-4Н П, З, 4) тіадіазин-2-іл)феніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід сч (8) с «- «- «в)

Етап 1: Одержання трет-бутилового естера М'-(2-фтор-4-нітробензоїл) гідразинкарбонової кислоти со

М,М-Діїзопропілетиламін (14.1мл, 0.081 моль) додають до 2-фтор-4-нітробензойної кислоти (5г, 0.027моль) і

О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроніум гексафторфосфату (10.8г, 0.0284моль) в ДМФ (10Омл), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Однією порцією додають трет-бутилкарбазат (3.57г, 0.027Омоль), і реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш « 70 Концентрують і розводять водою (100мл). Одержаний осад фільтрують, промивають джерельною водою і сушать з с у вакуумі з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (4.63г, 5795), (МАНІ - 300. . Етап 2: Одержання трет-бутилового естеру М-(2-фтор-4-нітро-тіобензоїл) гідразинкарбонової кислоти и? Трет-бутиловий естер М-(2-Фтор-4-нітро-бензоїл) гідразинкарбонової кислоти (Етап 1, 2. З32г, 7.75ммоль) і

Реагент Лоусона (2.35г, 5. В1ммоль) в діоксані (5Омл) нагрівають при 8523 протягом ночі. Суміш випаровують у вакуумі, і залишок очищають колонковою флеш-хроматографією (7095 дихлорметан/гексан) з одержанням (ее) вказаної у заголовку сполуки у вигляді яскраво-оранжевої твердої речовини (2.02г, 82905), (МАНІ - 316. о Етап 3: Одержання метилового естеру трет-бутоксикарбонілгідразоно)-(2-фтор-4-нітро-феніл) метилсульфанілі оцтової кислоти - Триетиламін (1.3Змл, 9.57ммоль) додають по краплях при кімнатній температурі до трет-бутилового естеру шу 20 ІМ-(2-фтор-4-нітро-тіобензоїл)гідразинкарбонової кислоти (Етап 2, 2.02г, 6.Звммоль) і метилбромацетат (0.63Змл, 6.69ммоль) в ДМФ (20мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, після що) чого концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією (5095 етилацетат/гексан) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді масла (2.20г, 8690), (МАНІ - 388.

Етап 4: Одержання метилового естеру 2-(2-фтор-4-нітрофеніл)-4Н-11,3,4)гіадіазин-5-он (трет-Бутоксикарбонілгідразоно)-(2-фтор-4-нітрофеніл) метилсульфаніл|оцтової кислоти (Етап 3, 2.00г,

Ге! 5.1бммоль) розчиняють в 2095 трифтороцтової кислоти в дихлорметані і перемішують при кімнатній температурі протігом 45 хвилин. Реакційну суміш випаровують у вакуумі з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді о жовтої твердої речовини (1.30г, 9995), (МАНІ - 256.

Етап 5: Одержання 2-(4-аміно-2-фторфеніл)-4Н-(1, З, Згіадіазин-5-ону 60 2-(2-Фтор-4-нітрофеніл)-4Н-І1,3,Атіадіазин-5--он (Етап 4, 0.964г, 0.00378 моль) нагрівають в етанолі (20мл) до розчинення. Додають воду (1Омл) і хлорид амонію (2.02г, 0.0378 моль), і суміш нагрівають до 90260.

Додають порошок заліза (0.84г, 0.0151 моль) порціями, і суміш перемішують та нагрівають протягом ЗО хвилин.

Реакційну суміш охолоджують, і додають дихлорметан (10Омл). Суміш фільтрують, і органічний шар відділяють, промивають сольовим розчином, сушать (МазО)) і випаровують з одержанням вказаної у заголовку сполуки у бо вигляді жовтої твердої речовини (0.78г, 9290), (МАНІ - 226.

Етап 6: Одержання бутилового естеру (5К)-3-ІЗ-фтор-4-(5-оксо-5, б-дигідро-4Н-(1, З, 4|гіадіазин-2-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти 2-(4-Аміно-2-фторфеніл)-4Н П, З, 4) тіадіазин-о-он (Етап 5, 0.71, З.15ммоль), бутил 0 (2К)-епоксипропаноат (0.91г, 6.ЗОммоль) і трифторметансульфонат літію (0.74г, 4.7З3ммоль) в ацетонітрилі (1Омл) нагрівають при 902С протягом ночі. Реакційну суміш концентрують, і залишок розводять етилацетатом, промивають водою і сольовим розчином, сушать (МазО)) і випаровують. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією (5095 етилацетат/гексан) з одержанням амінового спирту в якості проміжного продукту у вигляді масла (0.99г, 8595, МС (т/2): ІМАН)| - 370). Фосген (2095 розчин в толуолі, 0.89У9мл, 1.6в8ммоль) додають 70 по краплях при 02С до частини цього проміжного продукту (0.516г, 1.40ммоль), а також триетиламін (0.29мл, 2.АЛОммоль) в дихлорметані (1Омл). Суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом ще однієї години. Реакційну суміш промивають 2М водним розчином хлорводневої кислоти і сольовим розчином, сушать (М95О,) і випаровують. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією (5095 етилацетат/гексан) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0.33Зг, 6095); МС (т/2): (МАНІ - 396.

Етап 7: Одержання (5К)-3-ІЗ-фтор-4-(5-оксо-5,6-дигідро-4Н-(1, З, 41 тіадіазин-2-ілуфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Бутиловий естер 3-ІЗ-Фтор-4-(5-оксо-5,6-дигідро-4НІ1,3,4)гіадіазин-2-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти (Етап б, 0.300г, 0.758ммоль) розчиняють в 2М аміаку в розчині метанолу (Змл) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і очищають препаративною тонкошаровою хроматографією (ПТШХ) (1090ометанол/СНь.СІ») з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0.22г, 8790), т.пл. 249-25190; ІН яЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 3.59 (с, 2Н), 4.04 (дд, 1Н), 4.30 (т, 1Н), 5.05 (дд, 1Н), 7.49-7.72 (м, 4Н), 7.88 (шс, 1Н), 11.63 (с, 1Н); МС (т/2) для Сі3Н14ЕМ,О,5: МАНІ" - 339.

ПРИКЛАД 65 (5К)-3-І4-(1,1-діоксидо-2, З-дигідро-4Н-1, 4-тіазин-4-іл)-3, с 29 5-дифторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід Ге) с «-

Мне - «в) г)

Етап 1: Одержання метил (2к)-3-Ц4-(1, 1-діоксидотіоморфолін-4-іл)-3,5-дифторфеніл аміно)-2-гідроксипропаноату «

Розчин 4-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)-3, 5-дифтораніліну (ПРИКЛАД 15, Етап З, 1.30г, 5.Оммоль) в -о 70 ацетонітрилі (7.бмл) вводять у взаємодію з трифлатом літію (0.б0г, 5.Оммоль) і метил- (2К)-2, с З-епоксипропаноатом (0.51г, 0.4бмл, 5.Оммоль) і нагрівають до 709 протягом 2 годин. На цей момент додають :з» додаткову кількість (1.5 ммоль кожного) двох реагентів, і суміш перемішують протягом додаткових 7 годин при 709С. Реакційну суміш після цього охолоджують до кімнатної температури, концентрують, і очищають Колонковою хроматографією (50-6095 етилацетат-гексан) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (1.03Гг,

Го! 5795), МС ( т/2): ІМАНІ - 365; "Н ЯМР (ЗО00МГЦц, СОСІя): 5 3.04 (д, 1Н), 3.15 (м, 4Н), 3.31-3.46 (м, 2Н), 3.47-3.56 (м, 4Н), 3.83 (с, ЗН), 4.20 (т, 1Н), 4.40 (м, 1Н), 6.17 (д,2Н). о Етап 2: Одержання Метил-(5К)-3-І4-(1, 1-діоксидотіоморфолін-4-іл)-3, - 5Б-дифторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилате

Розчин метил-(2К)-3-14-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)-3,5-дифторфеніл|аміно)-2-гідроксипропаноату (Етап - 1, 1.02г, 2.90ммоль) в СНЬСІ» (25мл) і триетиламіну (1.Ог, 1.5мл, 10.5ммоль) охолоджують до 02С і обробляють до фосгеном (1.94мл 2095 розчину в толуолі, З3.бммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом однієї години реакційну суміш розводять СНоСі» і промивають розведеним Мансо», сольовим розчином і сушать (Ма5О)), фільтрують та концентрують. Хроматографією на силікагелі (1095 ацетонітрил-дихлорметан) одержують вказану у заголовку сполуку (0.91г, 8395), МС (т/2): (МАНІ - 391; "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІв): 5 о 3.16-3.20 (м, 4Н), 3.64 (м, 4Н), 3.88 (с, ЗН), 4.06-4.11 (м, 1Н), 4.23 (т, 1Н), 5.06-5.11 (м, 1Н), 7.16 (д, 2Н).

Етап З: Одержання іме) метил-(5К)-3-І4-(1,1-діоксидо-2,3-дигідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)-3,5-дифторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Розчин метил-(5К)-3-І4-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)-3,5-дифторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату 60 (Етап 2, 0.73г, 1.87ммоль) і 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінону (ддО)) (1.27г, 5.бммоль) в діоксані (Умл) нагрівають до температури 1002 протягом двох днів. Розчин охолоджують і обробляють 20мл 1095 водного

Ма»ЗзОз і перемішують протягом ЗО хвилин. Розчин після цього розводять водою і тричі екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивають насиченим МанНсСоО»з і сольовим розчином і сушать (Мао50,), фільтрують та концентрують. Неочищений залишок очищають колонковою хроматографією (0-»595 62 етиловий ефір-дихлорметан) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (0.28г, 3895); "Н ЯМР (ЗО0МГЦ,

СОСІЩЗУ: 6 3.31-3.35 (м, 2Н), 3.89 (с, ЗН), 4.00-4.15 (м, ЗН), 4.25 (т, 1Н), 5.11 (м, 71Н), 5.45 (д, 1Н), 6.54 (д, 1Н), 7.29 (д, 2Н).

Етап А: Одержання 85 (5К)-3-І4-(1,1-діоксидо-2,3-дигідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)-3,5-дифторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Розчин метил (5К)-3-І4-(1,1 -діоксидо-2,3-дигідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)-3,5-дифторфеніл|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-карбоксилату (Етап З, 0.090г, 0.2З3ммоль) в метанолі (2мл) вводять у взаємодію з розчином аміаку в метанолі (2мл 2.0М розчину).

Суміш перемішують протягом 1.5 годин і концентрують. Твердий осад промивають метанолом з одержанням 70. 7Бмг (8696) вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, МС (т/2) для С 44Н/53РоМ»аОва: (МН - 374; "ЯН ЯМР (З00МГЦц, ас-ОМСО): 5 3.33-3.39 (м, 2Н), 3.99-4.06 (м, ЗН), 4.26 (т, 1Н), 5.04-5.09 (м, 1Н), 5.48 (д, 1Н), 6.93 (д, 1Н), 7.50 (д, 2Н), 7.65 (с, 1Н),7.90(с, 1Н).

ПРИКЛАД 66 (5К)-3-І(4-(2,5-Дигідро-1Н-пірол-1-іл)-3,5-дифторфеніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду й 9 Сл

Етап 1: Одержання 1-(2,6-дифтор-4-нітрофеніл)-2,5-дигідро-ІН-піролу с

Трифторнітробензол (5г, 28.2ммоль) і З-піролін (1.95г, 28.2ммоль) знімають в СНаСМ (70.О0мл) і (9 діізопропілетиламін (5.4мл, 31.02ммоль) і нагрівають до 602С протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розчиняють в етилацетаті і промивають 0.1М НСІ, насиченим Мансо», водою і сольовим розчином і сушать (Ма5ЗО)), фільтрують і концентрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки (6.2г, с зо 9670), "ІН ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»): 5 4.64 (с, 4Н), 5.85 (с, 2Н), 7.71 (д, 2Н).

Етап 2: Одержання 4-(2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)-3, 5-дифтораніліну --

Хлорид амонію (1.18г, 22.1ммоль) додають до суміші 1-(2,6-дифтор-4-нітрофеніл)-2,5-дигідро-1Н-піролу - пе (Єтап 1, 0.5г, 2.21ммоль), розчиненого в суміші ЕЮН/вода (2:1, 18.Омл) і нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником. Порошок заліза (0.37г, 6.63ммоль) додають порціями протягом години. Після о

Зв Кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом додаткових 45 хвилин реакційну суміш охолоджують, с фільтрують і тричі екстрагують дихлорметаном. Органічні шари промивають сольовим розчином, сушать (М950)) і концентрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки (0.43г, » 9595), МС (т/2): (МАНІ - 197; "Н

ЯМР (З0ОМГуц, СОСІ»): 6 3.63 (ше, 2Н), 4.10 (с, 4Н), 5.84 (с.2Н), 6.17 (д,2Н). «

Етап 3: Одержання метил-(2К)-3-14-(2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)-3, 5-дифторфенілі| аміно-2-гідроксипропаноату

Метил (2К)-2,3-епоксипропаноат (0.34г, З.Зммоль) і трифлат літію (0.52г, З3.Зммоль) додають до розчину - с 4-(2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)-3,5-дифтораніліну (Етап 2, 0.43г, 2.2ммоль) в ацетонітрилі (7.5мл), і суміш ч» нагрівають до температури 609С протягом 16 годин. Реакційну суміш після цього концентрують і залишок " очищають ПТШХ (5090 Е(Ас/гексани) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (0.30г, 4695), МС ( т/лх):

ІМАНІ" - 299.5; "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 3.34-3.41 (м, 2Н), 3.77 (с, ЗН), 4.08 (с, 4Н), 4.35-4. 37 (м, 1Н), 5,82 (с, 2Н), 6.16 (д, 2Н). со Етап А: Одержання о метил-(5К)-3-І4-(2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)-3,5-дифторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Розчин метил-(2К)-3-1Ц4-(2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)-3,5-дифторфеніл| аміно)-2-гідроксипропаноату (Етап З, - 0.Зг, 1.О0ммоль) в ацетонітрилі (10.О0мл) вводять у взаємодію з 1,1-карбонілдіімідазолом (0.33г, 2.Оммоль) і -о 70 перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрують і залишок знімають в етилацетат. Такий органічний розчин промивають розведеною лимонною кислотою, водою і сольовим розчином і і» сушать (Ма5О4). Очищенням ПТШХ (5095 ЕЮАс/гексани) одержують вказану у заголовку сполуку (0.15г, 46905),

МС (т/г2г): (МАНІ - 325.5; "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз): 5 3.88 (с, ЗН), 4.03-4.08 (м, 1Н), 4.20 (т, 1Н), 4.37 (с,

АН), 5.03-5.08 (м, 1Н), 5.87 (с,2Н), 7.06 (д,2Н).

Етап 5: Одержання (5К)-3-І4-(2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)-3,5-дифторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

ГФ) Розчин метил-(5К)-3-І4-(2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)-3,5-дифторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідин-5-карбоксилату

ГФ (Етап 4, 0.09г, 0.28ммоль) в 2.0М аміаку в Меон (2.8мл) нагрівають до температури 5592С протягом 4 год.

Реакційну суміш охолоджують, концентрують і залишок очищають ПТШХ (595 Меон/СНосСіІ») з одержанням во вказаної у заголовку сполуки (5Омг, 5895); МС для С 14Н413Б2МаОз МС т/2 310.5 (МАН); "Н ЯМР (ЗО00МГЦ, а ОМСО): 5 3.93-3.98 (м, 1Н), 4.17-4.25 (м, 5Н), 4.97-5.02 (м, 1Н), 5.93 (с, 2Н), 7.27 (д, 2Н), 7.61 (с, 1Н), 7.85 (с, 1Н).

ПРИКЛАД 67 (5К)-3-(1-Метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід б5 р.

Етап 1: Одержання б-нітро-3,4-дигідро-1Н-хінолін-2-ону

З,4-Дигідро-2(1Н)-хінолінон (1.0г, 6.7Оммоль) розчиняють в 20мл концентрованої сірчаної кислоти при -109С0, і після цього до розчину повільно додають 5мл води. Через 5 хвилин, до розчину додають по краплях 61905 азотну кислоту (0.5мл, 6.7Оммоль). Реакційна суміш з жовтої стає темно--ервоною і з часом затвердіває. Через 1 75 годину повільно додають воду (5Омл) при -102С, і утворюється осад. Розчин виливають у сепараторну лійку, екстрагують етилацетатом (2Омл х 2) і промивають сольовим розчином (2Омл). Органічні шари збирають і сушать над МаЗО,). Розчинник видаляють і одержують вказану у заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (1.0г, 7695); "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, ДМСО) 5 10.66 (с, 1Н), 8.08-8.01 (м, 2Н), 6.96 (д, 1Н), 2.98 (т, 2Н), 2.49 (дд, 2Н).

Етап 2: Одержання 1-метил-б-нітро-3,4-дигідро-1Н-хінолін-2-ону

До перемішуваної суспензії б-нітро-3,4-дигідро-1Н-хінолін-2-ону (Етап 1, 99О0мг, 5.15ммоль) в ДМФ (З3.Омл) додають КоСО» (855мгГ, 1.2 екв.) з наступним додаванням Меї (0.б4мл, 2.0 екв.). Одержаний розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.

Після цього додають воду (20мл), і реакційну суміш екстрагують етилацетатом (20мл х 2) і промивають с сольовим розчином (20мл). Органічні шари збирають і сушать над Мо5О). Розчинник видаляють з одержанням (3 вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (95бмг, 9095). "Н ЯМР (З00МГЦц, ДМСО) 5 8.16-7.26 (м, ЗН), 3.30 (с, ЗН), 3.00 (т, 2Н), 2.61 (м, 2Н).

Етап 3: Одержання б-аміно-1-метил-3,4-дигідро-1Н-хінолін-2-ону сч

До перемішуваної суспензії 1-метил-б-нітро-3,4-дигідро-1Н-хінолін-2-ону (Етап 2, 1.04г, 5.05ммоль) в ЕЮН (ІОмл) і воді (бмл) додають хлорид амонію (2.70г, 10.Оекв.). До цієї суміші додають порошок заліза (0.85г, ж 3.0 екв.) З порціями. Одержану суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 год і після - цього охолоджують до кімнатної температури. Одержану суміш фільтрують через фільтр сеїйе, і фільтрат далі розводять водою (100мл). Фільтрат екстрагують етилацетатом (2 х 5О0мл) і промивають сольовим розчином (ав) (100мл). Органічні шари об'єднують, сушать над Мо95О, і концентрують при зниженому тиску з одержанням со вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (0.86г, 97905), МС (т/2): 177.5 МАНІ".

Етап 4: Одержання метилового естеру 3-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти

До перемішуваного розчину б-аміно-1-метил-3,4-дигідро-1Н-хінолін-2-ону (Етап З, 0.86бг, 4.9ммоль) в « 20 ацетонітрилі (бмл) додають трифлат літію (0.77г, 4.9їммоль) з наступним додаванням метил-(К)-гліцидату - с (0.42мл, 4.9їммоль). Одержану суміш нагрівають при 1002 протягом З годин, протягом цього проміжку часу . ВЕРХ вказує на повне використання вихідного матеріалу. Реакційну суміш гасять додаванням води (5Омл), і и?» реакційну суміш екстрагують дихлорметаном (5Омл х 2). Об'єднаний органічний шар промивають сольовим розчином (100мл), сушать над Ма5О) і концентрують при зниженому тиску, і одержане неочищене масло бчищають хроматографією на силікагелі (2095 ацетон/СНоСІ») з одержанням амінового спирту в якості

Го! проміжного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (0.72г). Цей проміжний продукт розчиняють у безводному ацетонітрил (Змл) з наступним додаванням СОБІ (0.95г, 2.25 екв.) при кімнатній температурі. Одержану реакційну о суміш перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. Розчинник видаляють і залишок із очищають - хроматографією на силікагелі (10095 Е(Ас) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої шу 20 речовини (0.6бОг, 76905), МС (т/2): 305.5 МАНІ".

Етап 5: Одержання (5К)-3-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду з До перемішуваного розчину метилового естеру 3-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2-оксо-оксазолідин-5-карбонової кислоти (Етап 4, 15Омг, 0.49ммоль) в Меон (мл) додають 2.0М МН»з в Меон (мл, 2.Оммоль). Реакційну суміш після цього нагрівають при 50-6022; до повного зникнення твердої речовини. Розчинник видаляють, і залишок розчиняють в 2090 суміші о мМеон/сньосїі» і очищають хроматографією на силікагелі (1096 суміш МеОон/СНоСІ») з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (120мг, 8495), "Н ЯМР (З0О0МГЦц, ДМСО) 5 7.85 (ше, 1Н), о 7.60 (шс, 71), 7.45-7.08 (м, ЗН), 5.01 (дц, 71Н), 4.25 (т, 1Н), 3.99 (дд, 71Н), 3.23 (с, ЗН), 2.86 (т, 2Н), 2.50 (м, 2Н); МС для С44Ні5МаО4 т/2 290.5 (МАН). 60 ПРИКЛАД 68 (5К)-М-Метил-3-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід б5 нНМае

До перемішуваного розчину метилового естеру 3-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти (ПРИКЛАД 6567, Етап 4, 15Омг, 0.49ммоль) в МеонН (2мл) додають МемнНе» (2мл, 4.0 ммоль, 2.0М розчин в МеонН). Реакційну суміш після 7/5 Цього перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Розчинник видаляють і залишок промивають простим ефіром з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (12Омг, 8095), "Н

ЯМР (ЗОО0МГЦ, ДМСО) 5 8.37 (д, 1Н), 7.44-7. 07 (м, ЗН), 5.04 (дд, 1Н), 4.25 (т, 1Н), 3.99 (дд, 1Н), 3.23 (с, ЗН), 2.86 (т, 2Н), 2.65 (д, ЗН), 2.50 (м, 2Н); МС для Сі5Н417Ма5О4 т/2 304.5 (МАН) 7.

ПРИКЛАД 69 (5К)-3-І4-(4-оксо-3, 4-дигідро-1 (2І)-піридиніл)-3-фторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід з е цу. см ек НИ ? але | їх

Мне

І сч (й -

Етап 1: Одержання 1-(2-фтор-4-нітрофеніл)-піперидин-4-ону -

До перемішуваного розчину гідрохлориду моногідрату 4-піперидону (258.77, 1.68 моль) і о діізопропілетиламіну (59Омл, 3.З3Омоль) в ацетонітрилі (2.5л) додають 3,4-дифторнітробензол (186.Змл, 1.6вмоль). Суміш нагрівають до температури 802 і перемішують протягом ночі. Розчинник охолоджують до со температури навколишнього середовища і видаляють при зниженому тиску. Осад розділяють між етилацетатом і 1096 водною НС (1.20л кожного). Шари струшують, і органічний шар відділлють і промивають 1095 НСІ і сольовим розчином (800мл кожної). Органічний шар сушать над Мо950, і фільтрують. Так як розчинник « видаляють при зниженому тиску, починає випадати осад (приблизно 1/4 об'єму). Одержану суспензію З то охолоджують до 0-52 і фільтрують з одержанням 333.7г вказаної у заголовку сполуки, "Н ЯМР (400МГЦ, с СОСІ,) 6 2.65 (м, 4Н), 3.65 (м, 4Н), 6.98 (м, 1Н), 7.26 (с, 1Н), 8.00 (м, 1Н). :з» Етап 2: Одержання 1-(2-фтор-4-нітрофеніл)-4-Ктриметилсиліл)окси|-1,2,3,6-тетрагідропіридину

До перемішуваного розчину 1-(2-фтор-4-нітрофеніл)піперидин-4-ону (Етап 1, 250г, 1.05 моль) і триетиламіну (223г, 2.20 моль) в толуолі (4.2л) при 02 повільно додають триметилсилілтрифторметансульфонат (ТМ5-ОТІ, о 280г, 1.26 моль), який додають через лійку. Перемішування продовжують протягом 30 хвилин і суміші дають нагрітися до температури навколишнього середовища. Додають воду (5л), і водний шар екстрагують ЕОАс (З х о 50Омл). Органічні шари об'єднують, сушать над Мо5О, і розчинник видаляють при зниженому тиску. Додають - гексан (4 х 50Омл), і розчинник видаляють при зниженому тиску. Під час четвертого дистилювання утворюється суспензія (-ЗООмл). Суміш охолоджують до 02С, і тверді речовини відфільтровують. Фільтрат концентрують до - одержання суспензії, охолоджують і фільтрують (2-й збір). Тверді продукти об'єднують з одержанням 273.7г

Що) (8496) вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини, "Н ЯМР (СОСІв) 5 0.21 (с, 9Н), 2.20 (шс, 2Н), 3.52 (ше, 2Н), 3.62 (шс, 2Н), 4. 89 (шс, 1Н), 6.65 (т, 1Н), 7.67 (д, 1Н), 7.73 (д, 1Н).

Етап 3: Одержання 1-(2-фтор-4-нітрофеніл)-2,3-дигідро-1Н-піридин-4-ону

До перемішуваного розчину / 1-(2-фтор-4-нітрофеніл)-4-(триметилсиліл)окси|-1,2,3,6-тетрагідропіридину (Етап 2, 100.0г, 322ммоль) і алілметилкарбонату (43.б6г, З8бммоль) в ДМСО (625мл) при температурі о навколишнього середовища додають РЯ(ОАс)» (7.20г, З2ммоль). Одержаний розчин перемішують в атмосфері іме) азоту при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Додають Н 20 (1л), і розчиннику дають охолонути до температури навколишнього середовища. Водний шар екстрагують ЕЮАс (2 х 800мл), і об'єднані 60 органічні шари промивають сольовим розчином (80О0мл) і сушать над Мд5О,. Розчинник видаляють і залишок перекристалізовують із суміші ЕЮАсС/МТВЕ з одержанням 53.бг (70905) вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини, ІН ЯМР (СОСІ5) 5 2.71 (м, 2 Н), 4.06 (м, 2Н), 5.41 (д, 1Н), 7.25 (м, 1Н), 7.35 (д, 1Н), 8.08(м, 2Н).

Етап 4: Одержання 1-(4-аміно-2-фторфеніл)-2,3-дигідро-1Н-піридин-4-ону бо В посудині Парра об'ємом 5БООмл 1-(2-фтор-4-нітрофеніл)-2,3-дигідро-1Н-піридин-4-он (Етап 3, Зб5Бг, 148.3ммоль), Ра/СасСо» (3.5г, 10 мас.95) і оцтову кислоту (17мл, 297ммоль) об'єднують в ТГФ (З5Омл). Суміш гідрогенізують при 402С при 15 псі в атмосфері водню протягом 6 годин, протягом цього проміжку часу реакцію завершують ВЕРХ. Реакційну суміш фільтрують через фільтр СР/Е, і каталізатор у вигляді зліпка промивають

ТГФ (З5Омл). Фільтрат розділяють між Х00мл Мансо» і 500мл етилацетату. Органічний шар знову промивають

Зб0Омл МаНсСоО»з. Органічний шар відділяють і сушать над Мо5О 5. Суміш фільтрують, і фільтрат концентрують при зниженому тиску з одержанням 29.0г (9595 відновлення) вказаної у заголовку сполуки, МС (Е5І-) для

СНІ ЕМоЮ т/2 205.0 (М-НУ; "Н ЯМР (МеОб) 5 7.37 (д, 1Н), 7.02 (т, 1Н), 6.47 (м, ЗН), 5.07 (д, 1Н), 3.84 (т, 2Н), 2.58 (т, 1Н).

Етап 5: Одержання етилового естеру 70. 3-ІЗ-фтор-4-(4-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридин-1-іл)уфеніламіно)|-2(К)-гідроксипропіонової кислоти

Розчин 1-(4-аміно-2-фторфеніл)-2,3-дигідро-ТІН-піридин-4-ону (Етап 4, 0.412г, 2.О0ммоль) і етилового естеру оксиран-2-(К)-карбонової кислоти (0.394г, З.4ммоль) з трифлатом літію (0.360г, З.Оммоль) в сухому ацетонітрилі (5.Омл) нагрівають при 50-609С7 протягом 24 годин. Леткі речовини видаляють у вакуумі, і неочищений матеріал очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: 595 ацетон в СНоСіо) з 72 одержанням вказаної у заголовку сполуки (290Омг, 4595) у вигляді в'язкого жовтого масла, МС (т/2): 323 (МАНІ".

Етап 6: Одержання 5(К)-3-І4-(4-оксо-3, 4-дигідро-1 (2Н)-піридиніл)-3-фторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Ср (162.Омг, 1.Оммоль) додають при перемішуванні до розчину етилового естеру 3-ІЗ-фтор-4-(4-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридин-1-іл) феніламіно|-2(К)-гідроксипропіонової // кислоти (Етап 5, 146.О0мг, 0.4Бммоль) в ацетонітрилі (4.0мл), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.

Розчинник видаляють у вакуумі, і залишок розділяють між ЕЮАс (ЗОмл) і 395 водним розчином лимонної кислоти (ЗОмл). Водний шар екстрагують ЕАс (2 х ЗОмл), і об'єднані органічні шари промивають водою і сольовим розчином і сушать (М950,). Е(ОАс видаляють у вакуумі з одержанням неочищеного етилового естеру 3-ІЗ-фтор-4-(4-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридин-1-ілуфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти, який с використовують на наступному етапі без додаткового очищення (МС (т/2): 349 МАНІ"). Такий проміжний естер Ге) знімають в 2М метаноловий аміак (8.Омл, 16.Оммоль), і одержаний розчин нагрівають у закритому флаконі при температурі 602С протягом 1 години. Леткі речовини видаляють у вакуумі, і неочищений матеріал очищають хроматографією на силікагелі (елюент: 296 МеОнН в СНОСІ2) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (55.Омг, 20 3895 на двох етапах) у вигляді білих кристалів, МС для С 15Н44ЕМ53О4 т/2 320(МН)"; "Н ЯМР (СО5СМ): 52.51 с (м, 2Н), 3.89 (м, 2Н), 4.05 (м, 1Н), 4.24 (дд, 1Н), 4.97 (м, 71Н), 5.03 (д, 1Н), 6.18 (Бг. 85, 1Н), 6.72 (Б. - 8, 1Н), 7.20-7.40 (м, ЗН), 7.57 (д, 1Н). «-

ПРИКЛАД 70 (5К)-М-Метил-3-І4-(4-оксо-3,4-дигідро-1 (2Н)-піридиніл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід | «в) г) у « б -ОНООЯ г : с в 2» з

До перемішуваного розчину етилового естеру со 3-І4-(4-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридин-1-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти (ПРИКЛАД 69, ав! Етап 6, 120мг, 0.З34ммоль) в Меон (мл) додають МемнН»е (2мл, 4.0 ммоль, 2.0М розчин в Меон). Реакційну суміш перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. Розчинник видаляють, і залишок очищають - колонковою хроматографією (1095 Меон/СнНьЬсСІі») з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді -о 70 блідо-жовтої твердої речовини (бОмг, 5295), "Н ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО) 5 8.39 (м, 1Н), 7.65-7.38 (м, 4Н), 5.06 з (дд, 1Н), 4.98 (д, 1Н), 4.27 (т, 1Н), 4.02 (дд, 1Н), 3.87 (т, 2Н), 2.65 (д, ЗН); МС для Сі16НібЕМа5Оу т/2 334.5 (МАН).

ПРИКЛАД 71 (5К)-М-Етил-3-(4-(4-оксо-3, 4-дигідро-1(2Н)-піридиніл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід

Ф) іме) 7 Ми 65 До перемішуваного розчину етилового естеру 3-І4-(4-оксо-3, 4-дигідро-2Н-піридин-1-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти (ПРИКЛАД 69, Етап 6, 108мг,

0.Зіммоль) в Меон (мл) додають ЕІМН» (2мл, 4.О0ммоль, 2.0М розчин в ТГФ). Реакційну суміш перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі Розчинник видаляють і залишок очищають колонковою хроматографією (10956 Меон/СнНьсі») з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (100мг, 9395), "Н ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО) 5 8.46 (т, 1Н), 7.65-7.38 (м, 4Н), 5.05 (дд, 1Н), 4.99 (д, 1Н), 4.27 (т, 1Н), 4.01 (дд, 1Н), 3.87 (т, 2Н), 3.20-3.10 (м, 2Н), 1.04 (т, ЗН); МС для С.47Н.8ЕМ3Оу т/7 348.5 (Мн).

ПРИКЛАД 72 (5К)-3-І4-(4-Оксо-3,4-дигідро-1 (2К)-піридиніл)феніл/)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід мно

Етап 1: Одержання 1-(4-нітрофеніл)піперидин-4-ону

Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до методики, описаної у ПРИКЛАДІ 69, Етап 1, з використанням 4-фторнітробензолу (9.5г, 67.Зммоль) замість 3З,4-дифторнітробензолу. Реакцію проводять при

БОС протягом ночі, з виходом: 9.90г (72965). МС (т/г): 221 |М--117; "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІВ); 5 8.15 (д, 2Н), 6.83 (д, 2Н), 3.80 (т, 43), 2.61 (т, 43).

Етап 2: Одержання 1-(4-Нітрофеніл)-4-(триізопропілсиланілокси)-1,2,3,6-тетрагідропіридину

Вказану у заголовку сполуку одержують з 1-(4-нітрофеніл) піперидин-4-ону (Етап 1, 9. 90г, 45ммоль) відповідно до методики, описаної у ПРИКЛАДІ 69, Етап 2, і очищають колонковою флеш-хроматографією на с 29 силікагелі (градієнт 0 - 1596 ЕІОАс в гексані). Вихід 9.70 г (5796). МС (т/2): 377 |(МА-1)"; "Н ЯМР (З00МГЦц, ДМСО): 5 Ге) 8.04 (д, 2Н), 4.92 (д, 2Н), 4.92 (т, 1Н), 3.88 (шд, 2Н), 3.66 (т, 2Н), 2.50-2.20 (м, 2Н), 1.97-1.12 (м, ЗН), 1.02 (д, 18Н).

Етап 3:1-(4-нітрофеніл)-2,3-дигідро-ТН-піридин-4-он

Вказану у заголовку сполуку одержують з 1-(4-нітрофеніл)-4-(триізопропілсиланілокси)-ї, 2, 3, б-тетрагідропіридину (Етап 2, 2. 50г, 6.65ммоль) відповідно до методики, описаної у ПРИКЛАДІ 69, Етап 3. сч 3о Реакцію проводять протягом 4 год, і одержаний продукт очищають колонковою флеш-хроматографією на -- силікагелі (градієнт 595 - 6096 ЕАс в гексані). Вихід 2.10г (5795). МС (т/2): 219 (Ма-11"; "Н ЯМР (ЗООМГЦ, «-

СОСІУ): 6 8.39 (д, 2Н), 7.49 (д, 1Н), 7.14 (д, 2Н), 5.39 (д, 1Н), 4.06 (т, 4Н), 2.72 (т, 4Н).

Етап 4: Одержання 1-(4-амінофеніл)-2,3-дигідро-1Н-піридин-4-ону о

Вказану у заголовку сполуку одержують з 1-(4-нітрофеніл)-2,3-дигідро-АН-піридин-4-ону (Етап З, 2.75г, со 12.бммоль) відповідно до методики, описаної у ПРИКЛАДІ 69, Етап 4. Вихід 2.0г (8490). МС (т/2): 211 (МеМа)".

Етап 5: Одержання етилового естеру (5К)-3-І4-(4-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридин-1-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти

До перемішуваного розчину 1-(4-амінофеніл)-2, З-дигідро-АН-піридин-4-ону (Етап 4, 550мг, 2.90ммоль) в « ацетонітрилі (бмл) додають етил-(2К)-2,3-епоксипропанат (563мг, 4.90ммоль) і ЦОТТ (522мг, 4.40ммоль). й с Одержаний розчин перемішують при 50-602С протягом 22 годин, протягом цього проміжку часу реакційну суміш ц концентрують при зниженому тиску і залишок очищають хроматографією на силікагелі (590 ацетон в СНоСІіІ») з "» одержанням амінового спирту в якості проміжного продукту у вигляді оранжевого масла (275мг, 3195, МО (т/л): 305.5 МАНІ). Це масло (258мг, 0.85ммоль) розчиняють в ацетонітрилі (мл) з наступним додаванням СО (309.5мг, 1.91ммоль). Одержану реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 36 годин, (ог) протягом цього проміжку часу реакційну суміш концентрують при зниженому тиску до сухого стану. Залишок о розчиняють в ЕТОАс (5О0мл) і промивають 5095 водним розчином лимонної кислоти (5Омл). Водну фазу промивають Е(ЮАс (5мл х 2), і об'єднану органічну фазу сушать над М95О,, фільтрують і концентрують при - зниженому тиску. Неочищений продукт очищають хроматографією на силікагелі (290 МеонН в СНоСІ») з щу 90 одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (2бОмг, 9290), МС (т/2): 331.5

ІМЕНІ», г» Етап 6: Одержання 5(К)-3-(4-(4-оксо-3,4-дигідро-1 (2Н)-піридиніл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід

Етиловий естер (5К)-2-Оксо-3-І4-(4-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридин-1-іл)феніл| оксазолідин-5-карбонової кислоти (Етап 5, 21З3мг, О.баммоль) розчиняють в 2.0М МН з в МеонН (8мл) у герметично закритій скляній 29 посудині. Цю суміш нагрівають при температурі 609 протягом 1.25 годин, протягом цього проміжку часу

Ф! реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і очищають колонковою хроматографією на силікагелі (з юю використанням 2956 МеоН в ЕЮАс і 296 МеонН в СН-СІ») з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини (85мг, 4495), "Н ЯМР (З00МГц, ДМСО) 5 7.85 (шс, 1Н), 7.73 (д, 1Н), 7.60-7.55 во (м, ЗН), 7.30-7.26 (м, 2Н), 5.03-4.97 (м, 2Н), 4.27 (т, 1Н), 4.01-3.93 (м, ЗН); МС для Сі5Ні5МаОд т/2 302.5 (МН).

ПРИКЛАД 73 (5К)-М-Метил-3-І4-(4-оксо-3,4-дигідро-1 (2Н)-піридиніл)феніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід б5

-0обх

Вказану у заголовку сполуку одержують з етилового естеру //(5К)-2-оксо-3-(4-(4-оксо-3, 4-дигідро-2Н-піридин-1-іл)феніл| оксазолідин-5--карбонової кислоти (ПРИКЛАД 72, Етап 5, 250мг, 0.7бммоль) 75 відповідно до методики, описаної у ПРИКЛАДІ 70. Вихід 13Омг (5495). МС для С46Н47МзОд т/2 316.3 (МАН).

ПРИКЛАД 74 (5К)-М-Етил-3-І(4-(4-оксо-3,4-дигідро-1(2К)-піридиніл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід с

Вказану у заголовку сполуку одержують з етилового естеру //(5К)-2-оксо-3-І4-(4-оксо-3, (У 4-дигідро-2Н-піридин-1-іл)феніл| оксазолідин-5--карбонової кислоти (ПРИКЛАД 72, Етап 5, 5Омг, 0.15ммоль) відповідно до методики, описаної у ПРИКЛАДІ 71. Вихід 27мг (55965). МС для С.47НіоМа3О4 т/2 330.5 (МАН).

ПРИКЛАД 75 (5К)-М-(2-Фторетил)-3-І4-(4-оксо-3, 4-дигідро-1 сч зо (2І)-піридиніл)феніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід «- «- «в)

Зо М. лях со

Е

«

До перемішуваного розчину етилового естеру - 70 (5К)-3-І4-(4-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридин-1-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти (ПРИКЛАД 72, Етап с 5,226мг, 0.6бдммоль) в Меон (2мл) додають триетиламін (0.48мл, 5.0 екв.). Після цього до розчину додають :з» 2-фторетиламін гідрохлорид (13Збмг, 2.0 екв.). Реакційну суміш нагрівають при 50-602С протягом 5 годин, після чого перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляють, і залишок розчиняють в 2095

Меон/сньосїіо і очищають колонковою хроматографією (1095 Меон/СНьЬсСіІ»). Одержують вказану у заголовку о сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (100мг, 4295), "Н ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО) 5 8.69 (т, 1Н), 7.75-7.27 (м, 5Н), 5.09 (дд, 71Н), 4.98 (д, 1Н), 4.55 (т, 1Н), 4.39 (т, 7Н), 4.29 (т, 1Н), 4.02-3.93 (м, ЗН), о 3.51-3.37(м, 2Н), 2.50-2.45 (м, 2Н); МС для С417Н48ЕМ»аО4 т/з2 348.5 (МАН). - ПРИКЛАД 76 шу 20 (5К)-3-І4-(4-Оксо-3,4-дигідро-1(2Н)-піридиніл)-3,5-дифторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід

Ко)

Ф; Мне іме) 60 , , ,

Етап 1: Одержання 1-(2,6-дифтор-4-нітрофеніл)-піперидин-4-ону

Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до методики, описаної у ПРИКЛАДІ 69, Етап 1, з використанням 3,4,5-трифторнітробензолу (3.00г, 16.94ммоль). Вихід 1,71г, (4096). МС (т/г): 257|М-117; "Н ЯМР (ЗООМГц, СОСІ»5): 5 7.80 (д, 1Н), 3.63 (дд, 4Н), 2.59 (дд, 4Н). 65 Етап 2: Одержання 1-(2,6-дифтор-4-нітрофеніл)-4-(триізопропілсиланілокси)-1,2,3,6-тетрагідро-піридину

Вказану у заголовку сполуку одержують з 1-(2,6-дифтор-4-нітрофеніл)-піперидин-4-ону (Етап 1, 1.73Зг,

6.75ммоль) відповідно до методики, описаної у ПРИКЛАДІ 69, Етап 2, і очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-2595 ЕАс в гексані). Вихід 2.78г (чис). "Н ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІв): 5 7.73 (д, 2Н), 4.89-4.86 (м, 1Н), 3.90-3.87 (м, 2Н), 3.50-3.45 (м, 2Н), 2.34-2.30 (м, 2Н), 1.07-0.99 (м, 21Н).

Етап 3: Одержання 1-(2,6-дифтор-4-нітро-феніл)-2,3-дигідро-1Н-піридин-4-ону

Вказану у заголовку сполуку одержують Кк! 1--2,6-дифтор-4-нітрофеніл)-4-(триізопропілсиланілокси)-1,2,3,6-тетрагідропіридину (Етап 2, З.10г, 7. 5іммоль) відповідно до методики, описаної в ПРИКЛАДІ 69, Етап З, через 30 хвилин і очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: 5095 ЕЮАс в гексані). Вихід 1.34г (7095). МС (т/2): 255ІМ11"; "Н 70 ЯМР (З00МГЦц, СОСІ»): 6 8.23 (д, 2Н), 7.53-7.49 (м, 1Н), 5.23 (д, 1Н), 3.95 (т, 2Н), 2.53-2. 47(м, 2Н).

Етап 4: Одержання 1-(4-аміно-2,6-фторфеніл)-2,3-дигідро-1Н-піридин-4-ону

Вказану у заголовку сполуку одержують з 1-(2,6-дифтор-4-нітрофеніл)-2,3-дигідро-ТН-піридин-4-он (Етап З, 1.34г, 5.27ммоль) відповідно до методики, описаної у ПРИКЛАДІ 69, Етап 4. Вихід 1.08 г (9196).

Етап 5: Одержання бутилового естеру 15. (5К)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(4-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридин-1-ілуфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти

До перемішуваного розчину 1-(4-аміно-2, б-фторфеніл)-2,3-дигідро-ЛН-піридин-4-ону (Етап 4, 553Змг, 2.46ммоль) в ацетонітрилі (2Омл) додають бутил-(К)-гліцидат (532мг, 3.69ммоль) з наступним додаванням іт (77Омг, 4.9З3ммоль). Одержаний розчин перемішують при 502С протягом 16 годин, протягом цього проміжку часу реакційну суміш гасять додаванням води (2О0мл) і екстрагують ЕЮАс (20мл х 3). Об'єднану органічну фазу сушать над Ма»5О,, фільтрують і концентрують при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту який пропускають через коротку колонку з силікагелем (Е(Ас) з одержанням амінового спирту в якості проміжного продукту (620мг; МС (т/2): 369.4 |МАНІ), який використовують без додаткового очищення. До перемішуваного розчину цього проміжного продукту в ацетонітрилі (2О0мл) додають СОЇ (75Омг, 4.62ммоль). Одержаний розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин, протягом цього проміжку часу реакційну суміш гасять с додаванням води (20мл) і розводять Е(Ас (25мл). Органічну фазу відділяють, після чого екстрагують водну Ге) фазу ЕОАс (20мл х 2). Об'єднану органічну фазу промивають водою (20Омл) і сольовим розчином (20мл), сушать над Ма»зоО), і концентрують при зниженому тиску, і залишок очищають хроматографією на силікагелі (5096 ЕЮ6Ас в гексані до Е(ОАс) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (219мг, 2495 на 2 етапах), МС (т/з): 395.6 МАНІ".

Етап 6: Одержання сч (5К)-3-І4-(4-оксо-3,4-дигідро-1-(2Н)-піридиніл)-3,5-дифторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду --

Бутиловий естер (5К)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(4-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридин-1-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти (Етап - 5, 200мг, 0.5О0ммоль) розчиняють в 2М розчині МНз в Меон (4мл, Зммоль). Одержаний розчин перемішують при «з кімнатній температурі протягом З годин, протягом цього проміжку часу реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок промивають простим ефіром з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді не со зовсім білої твердої речовини (139мг, 82965), "Н ЯМР (З00МГЦц, ДМСО) 5 7.89 (шс, 1Н), 7.64 (шс, 1Н), 7.54-7.38 (м, ЗН), 5.07-4.98 (м, 2Н), 4.26 (т, 1Н), 4.01 (дц, 1Н), 3.78 (т, 2Н); МС для Сі5Н./зЗЕ»2Ма3О4 т/2 338.4 (МАН)7.

ПРИКЛАД 77 « 40. (5К)-М-Метил-3-І4-(4-оксо-3,4-дигідро-1-(2Н)-піридиніл)-3,5-дифторфеніл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід шщ с ;» (ее) («в) - о - 50

До перемішуваного розчину бутилового естеру (5К)-3-ІЗ3,5-Дифтор-4-(4-оксо-3, їз 4-дигідро-2Н-піридин-1-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти (ПРИКЛАД 76, Етап 5, 132мг) в Меон (Імл) додають МемН»е» (2мл, 4.0ммоль, 2.0М розчин в МеонН). Реакційну суміш після цього нагрівають при 40-502С7 до повного зникнення твердої речовини. Розчинник видаляють, і залишок розчиняють в 2090 59 Меон/снесі» і очищають хроматографією на силікагелі (10960 Меон/СнНесі») з одержанням вказаної у заголовку (Ф) сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (100мг, 765), "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО) 5 8.40 (м, 1Н), 7.52-7.38 (м,

ГІ ЗН), 5.08 (дц, 1Н), 5.00 (д, 1Н), 4.26 (т, 1Н), 4.01 (дд, 1Н), 3.78 (т, 2Н), 2.65 (д, ЗН); МС для Сі6Ні5БоМ3О, в 352.5 (Мн). 60 ПРИКЛАД 78 (5К)-М-Етил-3-І4-(4-оксо-3,4-дигідро-1 (2Н)-піридиніл)-3,5-дифторфеніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід б5 о

Вказану у заголовку сполуку одержують Кк! бутилового естеру (5К)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(4-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридин-1-іл)уфеніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти 75 (ПРИКЛАД 76, Етап 5, бОмг) відповідно до методики, описаної у ПРИКЛАДІ 71. ІН яЯМР (ЗО0МГц, ДМСО) 5 8.48 (т, 71), 7.52-7.38 (м, ЗН), 5.06 (дд, 1Н), 4.99 (д, 1Н), 4.26 (т, 1Н), 4.01 (дд, 1Н), 3.79 (т, 2Н), 3.20-3.10 (м, 2Н), 1.04 (т, ЗН); МС для С.47Н.7Р2М3О4 366.5 (МАН).

ПРИКЛАД 79 (5К)-3-І4-ІЗ,4-Дигідро-4-(гідроксиіміно)-1 (2Н)-піридиніл|-3-фторфеніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід с о

До перемішуваного розчину 5(К)-3-І(4-(4-оксо-3, 4-дигідро-ї. СМ (2Н)-піридиніл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду (ПРИКЛАД 69, 171Омг, 0.34ммоль) в піридині «- (2мл) додають гідрохлорид гідроксиламіну (95мг, 1.3вммоль). До цієї суміші додають Меон (Тмл) і СНьЬСІ» (мл), і розчин стає прозорим. Цей розчин перемішують протягом 16 годин, протягом цього проміжку часу його - концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на силікагелі (2-590 МеонН в ЕОАс) з о одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (18мг, 1690) у вигляді суміші Е і 7 ізомерів, "Н ЯМР (ЗО0ОМГЦ, ДМСО) 5 10.32 (с, 1Н, другорядний ізомер), 10.06 (с, 1Н, основний ізомер), со 7.61-7.53 (м, 2Н), 7.35-7.7.20 (м, 2Н), 6.76-6.64 (м, 71Н), 5.59 (д, 1Н, основний ізомер), 5.19 (д, МН, другорядний ізомер), 5.04-4.99 (м, 1Н), 4.25 (т, 1Н), 4.02-3.96 (м, 71Н), 3.65-3.50 (м, 2Н), 2.71-2.66 (м, 2Н); МС (ЕВ8ІЖю) для Сі5НівЕМ,Оу т/2 335 (МАН) 7. «

ПРИКЛАД 80 (5К)-3-(2, - с 50 2-Дифтор-4-метил-3,4-дигідро-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід ;» (ее) («в) - Е - 50 ,

Етап 1: Одержання 2,2-дифтор-4-метил-7-нітро-4Н-1,4-бензоксазин-3-ону

ГЕ До перемішуваної суспензії 2,2-дифтор-7-нітро-4Н-1,4-бензоксазин-3З-ону (МО 99/40094, 2.16г, 9.3вммоль) в

ДМФ (10мл) додають КоСоО» (1.94г, 14.07ммоль) з наступним додаванням Меї! (0.87мл, 14.07ммоль). Одержаний розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. До цієї реакційної суміші додають воду (5Омл), і одержаний розчин екстрагують Е(ОАс (5Омл х 3). Об'єднані органічні фази промивають водою (5Омл) і сольовим розчином (5Омл), сушать над Ма»зО, і концентрують при зниженому тиску з одержанням вказаної у заголовку (Ф, сполуки, яку очищають пропусканням через коротку колонку з ЕОАс (1.3г, 5795), "Н ЯМР (З00МГЦц, ДМСО) 5 ко 8.25-8.17 (м, 2Н), 7.62 (д, 1Н), 3.47 (с, ЗН).

Етап 2: Одержання 2,2-дифтор-4-метил-7-аміно-4Н-1,4-бензоксазин-3-ону во До перемішуваної суспензії 2,2-дифтор-4-метил-7-нітро-4Н-1,4-бензоксазин-3-ону (Етап 1, 1.3г, 5.32ммМоОль) в ЕН (2Омл) і воді (1Омл) додають хлорид амонію (2.85г, 53.32ммоль). До цієї суміші додають залізо (892мгГ, 15.09ммоль) З рівними порціями. Одержану суміш нагрівають до температури 802 протягом 2 год, протягом цього проміжку часу реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури з наступним додаванням СН Сі» (5Омл). Одержану суміш фільтрують через фільтр сеїі(е, і фільтрат далі розводять водою (5О0мл). Органічний шар 65 відділяють з наступним екстрагуванням водної фази СН Сі» (5Омл х 3). Об'єднану органічну фазу сушать над

Ма», і концентрують при зниженому тиску, і залишок очищають його пропусканням через коротку силікагелеву колонку з ЕІОАс, одержуючи вказану у заголовку сполуку (1.05г, чис), МС (т/2): 215.5 МАНІ.

Етап З: Одержання метилового естеру (5К)-3-(2, 2-дифтор-4-метил-3,4-дигідро-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти

До перемішуваного розчину 2,2-дифтор-7-аміно-4-метил-4Н-1,4-бензоксазин-3-ону (Етап 2, 1.05г, 4.90ммоль) в ацетонітрилі (25мл) додають ГіОТТ (841мг, 5.39Уммоль) з наступним додаванням метил-(К)-гліцидату (549мг, 5.39ммоль). Одержану суміш нагрівають до температури 502 протягом ночі, протягом цього проміжку часу

ВЕРХ вказує на повне використання вихідного матеріалу. Реакційну суміш гасять додаванням води (5Омл),

ЕЮОАс (10Омл) і сольовим розчином (5Омл). Органічну фазу відділяють з наступним екстрагуванням водної фази 70 з допомогою ЕЮАс (20мл х 3). Об'єднану органічну фазу сушать над Ма»5О,, фільтрують і концентрують при зниженому тиску, і залишок пропускають через коротку силікагелеву колонку (Е(ОАс) з метою видалення полярних домішок з амінового спирту в якості проміжного продукту (МС (т/2): 317.5 МАНІ 7). Цей проміжний продукт розчиняють у безводному ацетонітрилі (20мл) з наступним додаванням СО (1.58г, 9.80 ммоль, 2 екв. аніліну) при кімнатній температурі. Одержану реакційну суміш перемішують протягом ночі, протягом цього 75 проміжку часу її розводять 0.1 МНС (10мл). Одержаний блідо-жовтий осад відфільтровують, промивають додатковою кількістю 0.1 М НСІ (25мл) і водою (100мл) і сушать у глибокому вакуумі з одержанням вказаної у заголовку сполуки (1.30г, 77965 на двох етапах), МС (т/2): 342.7 (МАНІ.

Етап А: Одержання (5К)-3-(2,2-дифтор-4-метил-3,4-дигідро-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

До перемішуваного розчину метилового естеру (5К)-3-(2,2-дифтор-4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти (Єтап 3, 5Омг, 0.14ммоль) в МеонН (мл) додають 2М МНьз в МесонН (2мл, 4ммоль). Одержану суміш перемішують протягом 16 годин, протягом цього проміжку часу реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і очищають хроматографією на силікагелі (Е(Ас) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді світло-жовтої с твердої речовини (21мг, 4495), "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО) 5 7.86 (шс, 1Н), 7.61 (д, 2Н), 7.52-7.41 (м, 2Н), 5.02 Го) (дд, 1Н), 4.28 (т, 1Н), 4.02 (дд, 1Н), 3.42 (с, ЗН); МС для С.3Н./1Р2МазОв т/2 328.5 (МАН).

ПРИКЛАД 81 (5К)-М-Метил-3-(2,2-дифтор-4-метил-3,4-дигідро-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамі сч я «- «- «в)

М. г)

Е «

До перемішуваного розчину метилового естеру в с (5К)-3-(2,2-Дифтор-4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти "з (ПРИКЛАД 80, Етап 3,5Омг, О0.14ммоль) в Меон (мл) додають 2М МемН»о в Меон (2мл, 4ммоль). Одержану " суміш перемішують протягом 16 годин, протягом цього проміжку часу утворюється осад. Суміш нагрівають доки вона не стане прозорою, і продукту дають кристалізуватися при кімнатній температурі з утворенням білих голкоподібних кристалів. Кристали розділяють, промивають простим ефіром і сушать у глибокому вакуумі при со 502С з одержанням вказаної у заголовку сполуки (25мг, 5096), "Н ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО) 5 8.38 (шд, 1Н), 7.60 (ав) (д, 1Н), 7.51-7.41 (м, 2Н), 5.06 (дд, 1Н), 4.29 (т, 1Н), 4.03 (дд, 1Н), 3.41 (с, ЗН), 2.65 (д, 2Н); МС для С.4НізР2МаОБ - т/2 342.5 (МАН). аю ПРИКЛАД 82 (5К)-3-(8-Фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-бу!)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід

Ко)

Ф) іме) во Етап 1: Одержання 8-фтор-6б-нітро-3, 4-дигідро-1Н-хінолін-2-ону 8-Фтор-3,4-дигідро-1Н-хінолін-2-он (одержаний відповідно до методики, описаної в ЕР 0524846) (2.62г, 0.0159моль) розчиняють в концентрованій сірчаній кислоті (20мл) і охолоджують до -52С. Азотну кислоту (7090, 1.02мл, 0.0159моль) додають по краплях, і реакційну суміш перемішують при -592С протягом 20 хвилин. Суміш виливають на лід, і одержаний осад збирають фільтруванням, промивають джерельною водою, і сушать у 65 вакуумі. Очищенням колонковою флеш-хроматографією (3090 етилацетат/гексан) одержують вказану у заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (2.50г, 7590); (МАНІ - 211.

Етап 2: Одержання 8-фтор-1-метил-б-нітро-3,4-дигідро-1Н-хінолін-2-ону 8-Фтор-6-нітро-3,4-дигідро-1Н-хінолін-2-он (Етап 1, 3.13г, 0.0149моль) і йодметан (1.39мл, 0.0223 моль) в

ДМФ (25мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розводять водою, і одержаний осад збирають фільтруванням, промивають джерельною водою, і сушать у вакуумі з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді оранжевої твердої речовини (2.97г, 8995); "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІ») 5 2.56-2.61 (м, 2Н), 2.99-3.04 (м, 2Н), 3.32 (с, ЗН), накладання 8.06 (с, 1Н) і 8.08 (дд, 1Н); (МН) - 225.

Етап 3: Одержання б-аміно-8-фтор-1-метил-3, 4-дигідро-1Н-хінолін-2-ону 8-Фтор-1-метил-б-нітро-3,4-дигідро-1Н-хінолін-2-он (Етап 2, 2.28г, 0.0102 моль) нагрівають в етанолі 70. (75мл) до розчинення. Додають воду (25мл) і хлорид амонію (5.46г, 0.102моль), і суміш нагрівають до 9096.

Порошок заліза (2.27г, 0.0407 моль) додають порціями, і суміш перемішують і нагрівають протягом ЗО хвилин.

Реакційну суміш охолоджують, і додають дихлорметан (200мл). Суміш фільтрують, і органічний шар відділяють, промивають сольовим розчином, сушать (МазО)) і випаровують з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (1.98г, 9990); (М-НІ|" -195.

Етап 4: Одержання метилового естеру 3-(8-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іламіно)-2-гідроксипропіонової кислоти 6-Аміно-8-фтор-1-метил-3,4-дигідро-1Н-хінолін-2-он (Етап 3, 2.25г, 0.0116 моль), метил (2К)-гліцидат (1.18г, 0.011бмоль) і трифторметансульфонат літію (1.81г, 0.011бмоль) в ацетонітрилі (1Омл) нагрівають при 9022 протягом ночі. Реакційну суміш концентрують, і залишок розводять етилацетатом, промивають водою і сольовим розчином, сушать (Ма5О)) і випаровують. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією (5095 етилацетат/гексан) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (2.13Гг, 6295); МС (т/г2): (МАНІ - 297.

Етап 5: Одержання метилового естеру ря (5К)-3-(8-Фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти см

Фосген (2095 розчин в толуолі, 4.07мл, 7.6б9Ууммоль) додають по краплях при 09С до метилового естеру (о) 3-(8-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іламіно)-2-гідроксипропіонової кислоти (Етап 4, 1.81г, 6.41ммоль) і триетиламіну (2.23мл, 16б.0ммоль) в дихлорметані (25мл). Суміші дають нагрітися до кімнатної температури і її перемішують протягом ще однієї години. Реакційну суміш промивають 2М водним розчином сч хлорводневої кислоти і сольовим розчином, сушать (МаЗО)) і випаровують. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією (5095 етилацетат/гексан) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої -- твердої речовини (1.71г, 8395); МС (т/2): (ІМАНІ - 323. -

Етап 6: Одержання (5К)-3-(8-фтор-1-метил-2-оксо-1, 2, З, 4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду о

Метиловий оестер /3-(8-Фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової со кислоти (Етап 5, 0.300г, 9.31ммоль) розчиняють в 2М аміаку в метаноловому розчині (вмл) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Одержаний осад фільтрують, промивають метанолом і сушать у вакуумі з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0.185г, 6596), т. пл. 260-2 С; /Н «

ЯМР (ЗОО0МГЦц, СОСІв) 5 2.48-2.52 (м, 2Н), 2.85-2.89 (м, 2Н), 3.28 (д, ЗН), 4.00 (дд, 1Н), 4.24 (т, 1Н), 5.03 (дд, 1Н), 7.27 (с, 1Н), 7.46 (дд, 1Н), 7.62 (шс, 1Н), 7.87 (шс, 1Н); МС для С44Н414ЕМа5О,у т/2 308 (МАН) 7. - с ПРИКЛАД 83 (5К)-М-Метил-3-(8-фтор-1-метил-2-оксо-1, 2, З, "з 4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід п (ее) («в) - - 50

Ко)

Метиловий оестер /3-(8-Фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти (ПРИКЛАД 82, Етап 5, 0.300г, 9.3!ммоль) розчиняють в 2М метиламіну в метаноловому розчин (8мл) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Одержаний осад фільтрують, промивають метанолом і сушать у вакуумі з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0.145г, 4890), т. о пл. 264-БеС; "ЯН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІв) 5 2.47-2.52 (М, 2Н), 2.64 (д, ЗН), 2.84-2.89 (м, 2Н), 3.27 (д, ЗН), 4.00 о (дд, 1Н), 4.24 (т, 1Н), 5.06 (дд, 1Н), 7.26 (с, 1Н), 7.46 (дд, 1Н), 8.39 (д, 1Н); МС для Сі5Н/вЕМаОу т/2 322 (МН).

ПРИКЛАД 84 3-(4-Метил-3-тіоксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід 60 б5 у 70 Етап 1: Одержання метилового естеру (5К)-3-(3,4-дигідро-4-метил-3-тіохо-2Н-1,4-бензотіазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти

До перемішуваної суспензії метилового естеру (5К)-3-(3, 4-дигідро-4-метил-3-оксо-2Н-1, 4-бензотіазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти (ПРИКЛАД 62, Етап 5, 1. 26г, 3.907ммоль) в сухому діоксані (25мл) додають Реагент Лоусона (2.37г, 5.861ммоль). Одержану реакційну суміш нагрівають при 75 70-809С протягом 1.5-2 годин, протягом цього проміжку часу реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і концентрують при зниженому тиску. Залишок промивають Е(Ас (15мл х 3), диспергують з допомогою ультразвуку і фільтрують з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (1.18г, 8995), МС (т/2): 339.5 МАНІ".

Етап 2: Одержання 3-(4-метил-3-тіохо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

До перемішуваної суспензії метилового естеру (5К)-3-(3,4-дигідро-4-метил-3-тіохо-2Н-1,4-бензотіазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбонової кислоти (Етап 1, 100мг, 0.2955ммоль) в МеонН (Змл) додають 2.0М аміаку в Меон (1.Омл). Цю суміш нагрівають при 409С протягом 24 годин, протягом цього проміжку часу реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок промивають Меон (4мл) і очищають колонковою хроматографією (2956 Меон/СнНеосСі») з одержанням вказаної у с 29 заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (25мг, 2695), "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО) 5 7.87 (шс, 1Н), 7.64. (У (д, 2Н), 7.51 (с, 2Н), 5.03 (дц, 1Н), 4.28 (т, 1Н), 4.02 (дд, 1Н), 3.85 (с, 2Н), 3.32 (с, ЗН); МС для С43Ні3МаО35о т/2 324.5 (МАН)".

ПРИКЛАД 85 с зо (5К)-М-Метил-3-(З-фтор-4-(транс-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід «- «- - о, й о и, "В со ; Д з с м о й МН 2 п- - со Н о о - Відповідно до методики Прикладу 42, із незначними відхиленнями, а саме замінивши цу 5 бутил(5кК)-3-ІЗ-фтор-4-(транс-тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат (ПРИКЛАД 24,

Етап 1) на бутил(5К)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(4-морфолініл)феніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат і очищуючи залишок

Кк» хроматографією на флеш-картриджі 405 Віоїаде з 40г силікагелю, елююючи градієнтом суміші МеОН/СНьоСІ» (2/98-4/96), одержують вказану у заголовку сполуку |К; - 0.48 за результатами тонкошарової хроматографії (МеОН/СНеЇІз, 10/90), "Н ЯМР (400МГц, ОМСО-ав) 5 8.40 (м, 1Н), 7.47 (дд, 1Н), 7.33 (м, 2Н), 5.06 (дд, 1Н), 4,27 (т, 1Н), 4.00 (дд, 1Н), 3.38 (м, 2Н), 3.06 (м, 1Н), 2.81 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 1.88 (м, 2Н); МС (ЕБІЖ) для

ГФ) Сі6Ні9М204ЕЗ т/2 355 (М-Н)7 юю ПРИКЛАД 86 (5К)-3-(4-Фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід 60 б5

. ч тн-6 Й нео

РЕ іш і ца

Етап 1: Одержання 2-(бензилокси)-6-фторбензаміду

До суспензії гідриду натрію (9,16г, 0,229 моль) в ДМФ (З0Омл) порціями додають бензиловий спирт (24мл, 75. 0,229 моль) і перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. 2,6-Дифторбензамід додають однією порцією (ЗОг, 0.190моль) і перемішування продовжують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливають у 1М НСЇ (1,5л) і екстрагують дихлорметаном. Екстракт промивають водою і сольовим розчином, сушать (М950,) і випаровують з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини, яку можна використовувати на наступному етапі (39.бг, 8595); МС для С45Н42ЕМО» т/з2 246 (М.Н).

Етап 2: Одержання 2-(бензилокси)-6-фтораніліну

Гіпохлорит натрію (1095 водний розчин, 69.мл, 0.112 моль) додають порціями при 0 9С до суміші 2-(бензилокси)-6-фторбензаміду (Етап 1, 22.89г, 0.0933 моль) і гідроксиду натрію (9.33г, 0.233 моль), розчиненого у воді (20Омл) і діоксані (200мл). Суміш нагрівають при 702С протягом 1 години, охолоджують до кімнатної температури, і після цього екстрагують простим ефіром. Ефірний екстракт промивають водою і с 29 сольовим розчином, сушать (Ма5О)) і випаровують з одержанням світло-коричневого масла. Очищенням Ге) колонковою флеш-хроматографією (1095 етилацетат/гексан) одержують чистий продукт у вигляді безбарвного масла (18.2г, 90965).

Етап 3: Одержання 2-аміно-3-фторфенолу 2-(Бензилокси)-6-фторанілін (Етап 2, 5.00г, 0.0230 моль) і 1095 паладій на вугіллі (0.5г) в метанолі с (100мл) перемішують в атмосфері водню (балон) протягом 2 годин. Каталізатор видаляють фільтруванням через - подушечковий фільтр Сеїїе і фільтрат концентрують з одержанням чистого продукту у вигляді жовто-коричневої твердої речовини (2.9г, 9990); т. пл. 125-690, -

Етап 4: Одержання 4-фтор-1,3-бензоксазол-2-(3Н)-ону Га») 1,1-Карбонілдіїмідазол (11.4г, 0.0703 моль) додають порціями до розчину 2-аміно-3-фторфенолу (Етап 3, 8.одг, 0.070З3моль) в ТГФ (200мл) і нагрівають при температурі 6б02С протягом 2 годин. Реакційну суміш со розводять етилацетатом (200мл), промивають 2М НОЇ ії сольовим розчином, сушать (Мо5О 4) і випаровують з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини, який може використовуватись на наступному етапі (10.6г, 9996); т. пл. 131-390. « дю Етап 5: Одержання 4-фтор-6-нітро-1,3-бензоксазол-2-(3Н)-ону з

Азотну кислоту (7096, 2.50мл, 0.0389моль) додають по краплях при -10 9Сб до розчину с 4-фтор-1,3-бензоксазол-2 (3ЗН)-ону (Етап 4, 5.95г, 0.0389моль) до концентрованої сірчаної кислоти (бОмл). :з» Реакційну суміш перемішують при -109С протягом ЗО хвилин і після цього виливають у крижаною водою.

Одержаний осад збирають фільтруванням і сушать при зниженому тиску з одержанням бажаного продукту, який містить приблизно 10-1595 небажаного 5-нітро-ізомеру (7.2г, 9390); т. пл. 177-996, о Етап 6: Одержання 4-фтор-3-метил-б-нітро-1,3-бензоксазол-2 (ЗН)-ону

ЙИодметан (0.39Змл, 6.31ммоль) додають порціями до неочищеного 4-фтор-6-нітро-1,3-бензоксазол-2 (ЗН)-ону о (Єтап 5, 1.00г, 5.О5ммоль) і 1,8-діазабіцикло-І5.4.01-ундец-7-ену (0.94мл, 6.3!ммоль) в ДМФ (1Омл). Реакційну - суміш перемішують при 652С протягом ночі, розводять етилацетатом, промивають 2М НОЇ і сольовим розчином, 5р сушать (Мо5О)) і випаровують з одержанням неочищеного продукту, який містить виявлювану кількість - небажаного 5-нітро-ізомера. Очищенням колонковою флеш-хроматографією (2095 етилацетат/гексан) одержують

ГЯ6) чистий продукт у вигляді білої твердої речовини (0.89г, 8390); т. пл. 118-996,

Етап 7: Одержання 6б-аміно-4-фтор-3-метил-1,3-бензоксазол-2 (ЗН)-ону

Порошок заліза (0.77г, 0.0138 Моль) додають невеликими порціями до суміші 4-фтор-З-метил-б-нітро-1,3-бензоксазол-2-(3ЗН)-ону (Етап б, 0.73г, З3З.44ммоль) і хлорид амонію (1.84г, 3.44ммоль) в етанолі (ЗОмл) і воді (1бмл) при 95920. Реакційну суміш інтенсивно перемішують і нагрівають

ІФ) протягом 1 години, охолоджують до кімнатної температури і розводять дихлорметаном (15Омл). Суміш ко фільтрують, промивають водою і сольовим розчином, сушать (Ма5О)) і випаровують з одержанням продукту У вигляді жовто-коричневої твердої речовини, придатної для використання на наступному етапі (0.64г, 99905). 60 Етап 8: Одержання метил (2к)-3-(4-фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-б-бензоксазоліл) аміно)|-2-гідроксипропаноату

Суміш б-аміно-4-фтор-3-метил-1,3-бензоксазол-2 (ЗН)-ону (Етап 7, 0.630г, 3.4бммоль), метил-(2К)-гліцидату (0.353г, 3.4бммоль) і літійтрифторметансульфонату (0.540г, 3.4бммоль) в ацетонітрилі (1Омл) перемішують і нагрівають при 902С протягом ночі. Реакційну суміш розводять етилацетатом, промивають водою і сольовим 65 розчином, сушать (М950)5) і випаровують при зниженому тиску. Остаточним очищенням колонковою флеш-хроматографією (5095 етилацетат/гексан) одержують чистий продукт у вигляді білої твердої речовини

(0.98г, 6095); МС для С42Н413ЕМ»Ов т/2 285 (МАН).

Етап 9: Одержання метил-(5К)-3-(4-фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Суміш метил-(2К)-3-(4-фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-б6-бензоксазоліл)аміно|-2-гідроксипропаноату (Етап 8, 0.84г, 2.9бммоль) і 1,1-карбонілдіімідазолу (0.48г, 2.9бммоль) в ацетонітрилі перемішують і нагрівають при температурі 602 протягом ночі. Реакційну суміш розводять етилацетатом, промивають 2М НСЇ їі сольовим розчином і випаровують при зниженому тиску. Одержану тверду речовину титрують метанолом з одержанням чистого продукту у вигляді білої твердої речовини (0.88г, 9695); МС для С43Н441ЕМ»Ов т/2 311 (МАН).

Етап 10: Одержання (5К)-3-(4-фтор-3-метил-2-оксо-2,

З-дигідро-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Розчин аміаку в метанолі (2М, мл) додають до твердого метил-(5К)-3-(4-фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-6-бензоксазоліл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-карбоксилату (Етап 9, 0.250г, 0.80бммоль), і одержану суспензію перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну 75 суміш концентрують при зниженому тиску і залишок очищають ПТШХ (1095 метанол/дихлорметан) з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (0.13г, 5595); МС для С 42Н40ЕМаО5 т/2 296 (МН); "НН ЯяЯМР (0МСО-а,, ЗООМГц) 5 7.87 (шс, 1Н), 7.63 (шс, 1Н), 7.50 (д, 1Н), 7.42 (дд, 1Н), 5.03 (дд, 1Н), 4.26 (т, 1Н), 4.01 (дд, 1Н), 3.42 (с, ЗН).

ПРИКЛАД 87 (5К)-3-(3-Етил-4-фтор-2-оксо-2,3-дигідро-б6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід оч с

Ї , у і Ї МН (8) с

Етап 1: Одержання З-етил-4-фтор-6-нітро-1,3-бензоксазол-2 (ЗН)-ону «--

Одержаний з йодетану (0.6б1мл, 7.57ммоль), 4-фтор-6-нітро-1,3-бензоксазол-2 (ЗН)-ону (ПРИКЛАД 86, Етап 5, 1.2г, 6.Обммоль) і 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ену (1.1З3мл, 7.57ммоль) в ДМФ (1Омл) відповідно до методики (77

ПРИКЛАДУ 86, Етап 6 (1.10г, 8095); т. пл. 121-296, о

Етап 2: Одержання 6б-аміно-3-етил-4-фтор-1,3-бензоксазол-2 (ЗН)-ону

Одержаний з З-етил-4-фтор-6б-нітро-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-ону (Етап 1, 1.05г, 4.90ммоль), хлориду амонію со (2.62г, 4Уммоль) і порошку заліза (1.09г, 19.бммоль) в етанолі (ЗОмл) і воді (15мл) відповідно до методики

ПРИКЛАДУ 86, Етап 7 (0.95г, 99905).

Етап З: Одержання метил « (2к)-3-(З-етил-4-фтор-2-оксо-2,3-дигідро-6-бензоксазоліл)аміно|-2-гідроксипропаноату З т0 Одержаний з /б-аміно-З-етил-4-фтор-1,3-бензоксазол-2 (3ЗН)ону (Етап 2, 0.90г, 4.59ммоль), с метил-(2К)-гліцидату (0.469г, 4.5Оммоль) і трифторметансульфонату літію (0.716г, 4.5Оммоль) в ацетонітрилі :з» (1Омл) відповідно до методики ПРИКЛАДУ 86, Етап 8 (1.11г, 81953; МС для С43Н45ЕМ2Ов т/2 299 (МАН) 7.

Етап А: Одержання метил(5кК)-3-(3-етил-4-фтор-2-оксо-2,3-дигідро-б-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату їй й й со Одержаний з метил (2К)-3-І (З-етил-4-фтор-2-оксо-2, З-дигідро-б-бензоксазоліл) аміно|-2-гідроксипропаноату (Етап 3, 1.01г, З3.ЗОммоль) і 1,1-карбонілдімідазолу (0.549г, 3.39ммоль) о відповідно до методики ПРИКЛАДУ 86, Етап 9 (1.10г, 9995); МС для С44Н43ЕМ»Ов т/2 325 (М.Н) 7. - Етап 5: Одержання (5К)-3-(З-етил-4-фтор-2-оксо-2,3-дигідро-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду -й Одержаний з

ГЕ метил(5кК)-3-(3-етил-4-фтор-2-оксо-2,3-дигідро-б-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату (Етап 4, 0.250г, 0.771ммоль) і аміаку в метанолі (5мл) відповідно до методики ПРИКЛАДУ 86, Етап 10 (0.15г, 63965); МС для С 13Н12ЕМаОв т/2 310 (МАН); "Н ЯМР (0МСО-йв5, ЗООМГц) 5 7.87 (шс, 1Н), 7.63 (шс, 1Н), 7.52 (д, 1Н), 55.4 (дц, 1Н), 5.03 (дц, 1Н), 4.26 (т, 1Н), 4.02 (дц, 1Н), 3. 86 (кв, 2Н), 1.28 (т, ЗН). о ПРИКЛАД 88 (5К)-3-(4-Фтор-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-б6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід іме) 60

МНа б5

Етап 1: Одержання 4-фтор-3-ізопропіл-б-нітро-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-ону

Одержаний з 2-йодпропану (0.7бмл, 7.57ммоль), 4-фтор-6-нітро-1,3-бензоксазол-2 (ЗН)-ону (ПРИКЛАД 86,

Етап 5, 1.2г, 6.0бммоль) і 1,8-діазабіцикло (5.4. Фундец-7-ену (1.13мл, 7.57ммоль) в ДМФ (1Омл) відповідно до методики ПРИКЛАДУ 86, Етап 6 (0.87г, 60905); т. пл. 122-390.

Етап 2: Одержання 6б-аміно-4-фтор-3-ізопропіл-1,3-бензоксазол-2 (ЗН)-ону

Одержаний з 4-фтор-3-ізопропіл-б-нітро-1,3-бензоксазол-2(3ЗН)-ону (Етап 1, 0.87г, 3.б4ммоль), хлориду амонію (1.95г, З3б.4ммоль) і порошку заліза (0.81г, 14.бммоль) в етанолі (ЗОмл) і воді (15мл) відповідно до методики ПРИКЛАДУ 86, Етап 7 (0.77г, 9990). 70 Етап З: Одержання метил (2к)-3-(4-фтор-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-б-бензоксазоліл) аміно)|-2-гідроксипропаноату

Одержаний з б-аміно-4-фтор-3-ізопропіл-1,3-бензоксазол-2 (ЗН)-ону (Етап 2, 0.77г, 3.ббммоль), метил (2К)-гліцидату (0.374г, 3.ббммоль) і літійтрифторметансульфонату (0.57г, 3.б6бммоль) в ацетонітрилі (1Омл) відповідно до методики ПРИКЛАДУ 86, Етап 8 (0.89г, 7890); МС для С44Н47ЕМ»2Ов т/2 313 (МН).

Етап 4: Одержання метил(5кК)-3-(4-фтор-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату

Одержаний з метил(2К)-3-(4-фтор-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-б-бензоксазоліл) аміно|-2-гідроксипропаноату (Етап 3, 0.908г, 2.9їммоль) і 1,1-карбонілдімідазолу (0.471г, 2.91ммоль) відповідно до методики ПРИКЛАДУ 86, Етап 9 (0.90г, 9290); МС для Сі5Ні5ЕМ»2Овб т/2 339 (МН).

Етап 5: Одержання (5К)-3-(4-фтор-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-б-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду

Одержаний з метил(5кК)-3-(4-фтор-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату (Етап 4, 0.250г, 7.3Оммоль) і аміаку в метанолі (5мл) відповідно до методики ПРИКЛАДУ 86, Етап 10 (0.14г, 5990); МС для с

Сі4Н14ЕМаОБ т/2 324 (МАН); "Н ЯМР (0МСО-й5, ЗООМГц) 5 7.88 (шс, 1Н), 7.63 (шс, 1Н), 7.53 (д, 1Н), 7.44 о (дд, 1Н), 5.04 (дд, 1Н), 4.55 (м, 1Н), 4.26 (т, 1Н), 4.02 (дд, 1Н), 1.41 (дд, 6Н).

ПРИКЛАД 89 (5К)-3-(4-Фтор-3-метил-2-оксо-2,

З-дигідро-б6-бензоксазоліл)-М-метил-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід сч - «-

Є | «в) г) « дю Розчин метиламіну в метанолі (2М, бмл) додають до твердого - метил(5кК)-3-(4-фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5боксазолідинкарбоксилату (ПРИКЛАД с 86, Етап 9, 0.250г, 0.80бммоль), і одержану суспензію перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. :з» Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, і залишок очищають ПТШХ (1095 метанол/дихлорметан) з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (0.049г, 1995); МС для С 13Н42ЕМаОв т/2 310 (МАН); "Н

ЯМР (0МСО-ав5, ЗООМГц) 5 8.40 (м, 1Н), 7.49 (д, 13), 7.42 (дд, 1Н), 5.07 (дд, 1Н), 4.26 (т, 1Н), 4.02 (дд, о 1Н), 3.42 (с, ЗН), 2.65 (д, ЗН).

ПРИКЛАД 90 (5К)-3-(3-Етил-4-фтор-2-оксо-2, о З-дигідро-б6-бензоксазоліл)-М-метил-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід - шу

Ко) ре н а о - ке . бо Розчин метиламіну в метанолі (2М, бмл) додають до твердого метил(5К)-3-(3-етил-4-фтор-2-оксо-2,3-дигідро-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату. (ПРИКЛАД 87, Етап 4, 0.250г, 0.771ммоль), і одержану суспензію перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.

Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, і залишок очищають ПТШХ (1095 метанол/дихлорметан) з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (0.10г, 4095); МС для С 414Н414ЕМзОв т/2 324 (МАН); "Н бо ЯМР(ІДМСО-ав, ЗООМГЦ) 5 8.40 (м, 1Н), 7.51 (д, 1Н), 7.44 (дд, 1Н), 5.07 (дд, 1Н), 4.27 (т, 1Н), 4.02 (дд,

1Н), 3.85 (кв, 2Н), 2.65 (д, ЗН), 1.28 (т, ЗН).

ПРИКЛАД 91 (5К)-3-(4-Фтор-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-6-бензоксазоліл)-М-метил-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід ! тод

Розчин метиламіну в метанолі (2М, бмл) додають до твердого метил(5кК)-3-(4-фтор-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату (ПРИКЛАД 88, Етап 4, 0.250г, 0.739ммоль), і одержану суспензію перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і залишок очищають ПТШХ (1090 метанол/дихлорметан) з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (0.05г, 2095); МС для

СіБНівЕМаОв т/2 338 (МЕН); "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 8.40 (м, 1), 7.52 (д, 1Н), 7.43 (дд, 1Н), 5.08 (дд, 1Н), 4.54 (м, 1Н), 4.27 (т, 1Н), 4.03 (дд, 1Н), 2.65 (д, ЗН), 1.41 (дд, 6Н).

ПРИКЛАД 92: ДОДАТКОВІ СПОЛУКИ сч

Інші сполуки згідно з винаходом можуть бути синтезовані з допомогою описаної тут методики. Додаткові сполуки згідно з винаходом включають, але не обмежуються цим переліком: о 1. (5К)-3-(2-Форміл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-2-бензазепін-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід 2. (5К)-М-Метил-3-(2-форміл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-2-бензазепін-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід 3. (5К)-3-(2-(гідроксиацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-2-бензазепін-7-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід с 4. то (5К)-М-Метил-3-(2-(гідроксиацетил)-2,3,4,5-тетраг!Дро-1Н-2-бензазепін-7-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід -- 5. (5К)-3-(3-Форміл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід «- 6. (5К)-М-Метил-3-(3-форміл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід 7. (БК)-3-ІЗ-(гідроксиацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід о 8. г) (5К)-М-Метил-3-І3-(гідроксиацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід 9. (5К)-3-ІЗ,5-Дифтор-4-(1-форміл-3-метилазетидин-3-іл)феніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід 10... (5К)-М-Метил-3-ІЗ,5-дифтор-4-(1-форміл-3-метилазетидин-3-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід 11... (5К)-3-ІЗ-Фтор-4-(1-форміл-3-метилазетидин-3-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід « 12. (54К2)-М-Метил-3-ІЗ-фтор-4-(1-форміл-3-метилазетидин-3-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід 2 13. с (5К)-3-І4-(цис-1-(метиліміно)-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолі ; т динкарбоксамід 14. (5К)-М-Метил-3-І4-(цис-1-іміно-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазол со ідинкарбоксамід 15. о (5К)-М-Метил-3-І4-(цис-1-(метиліміно)-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5- - оксазолідинкарбоксамід 16. - (5К)-3-(4-(транс-1-(іміно)-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідин кз карбоксамід 17. (5К)-М-Метил-3-І4-(транс-1-(іміно)-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-окс азолідинкарбоксамід 18. (Ф. (5К)-3-(4-(транс-1-(метиліміно)-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл/|-2-оксо-5-оксазо ко лідинкарбоксамід 19. во (5К)-М-Метил-3-І4-(транс-1-(метиліміно)-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо- 5-оксазолідинкарбоксамід 20. (5К)-3-І4-(1-(2(5)-гідрокси-3-фосфорилпропаноїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-3,5-дифторфеніл|-2-оксо-5-оксаз олідинкарбоксамід в5 21. (5К)-М-Метил-3-І4-(1-(2(5)-гідрокси-3-фосфорилпропаноїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-3,5-дифторфеніл|-2-оксо

-5-оксазолідинкарбоксамід (5К)-3-І4-(1-(2(5),3-Дигідроксипропаноїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-3,5-дифторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинк арбоксамід 23. (5К)-М-Метил-3-І4-(1-(2(5),3-дигідроксипропаноїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-3,5-дифторфеніл|-2-оксо-5-окса золідинкарбоксамід 24. 70... (5К)-3-І4-(1-(2(5)-гідрокси-З-фосфорилпропаноіїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-З3-фторфеніл)-2-оксо-5-оксазолід инкарбоксамід 25. (5К)-М-Метил-3-І4-(1-(2(5)-гідрокси-3-фосфорилпропаноїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-о ксазолідинкарбоксамід 26. (5К)-3-І4-(1-(2(5),3-Дигідроксипропаноїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-3-фторфеніл/)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбо ксамід; і 21. (5К)-М-Метил-3-І4-(1-(2(5),3-дигідроксипропаноїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолі динкарбоксамід; 28. (5К)-3-(3,4-Дигідро-5-фтор-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензотіазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід 29. (5К)-М-Метил-3-(3,4-Дигідро-5-фтор-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензоті!азин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід 30. (5К)-3-(3,4-Дигідро-5-фтор-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензотіазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід сч 31. що (5К)-М-Метил-3-(3,4-Дигідро-5-фтор-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензотіазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід і) 32. (5К)-3-(2,3-Дигідро-3-метил-4-фтор-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід 33. (5К)-М-Метил-3-(2,3-Дигідро-3-метил-4-фтор-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід 34. (5К)-3-(2,3-Дигідро-3-етил-4-фтор-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід с зо 35. (5К)-М-Метил-3-(2,3-Дигідро-3-етил-4-фтор-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід 36. (5К)-3-(2,3-Дигідро-3-ізопропіл-4-фтор-2-оксо-6б-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід -- 37. (5К)-М-Метил-3-(2,3-дипдро-3-ізопропіл-4-фтор-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід «- 38. 5, 5-діоксид (5К)-3-І4-(3,6-Дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3,5-дифторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду 39. З, З-діоксид (5К)-3-І4-(3,6-Дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3, о 5-дифторфеніл|-М-метил-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду со 40. (5К)-3-ІЗ-Фтор-4-(1-іміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід 41... (5К)-М-Метил-3-ІЗ-Фтор-4-(1-іміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід 42. (5К)-3-ІЗ-Фтор-4-(1-метиліміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід 43. (5К)-М-Метил-3-ІЗ-Фтор-4-(1-метиліміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід « 44. (5К)-3-ІЗ,5-Дифтор-4-(1-іміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід з с 45. (5К)-М-Метил-3-ІЗ,5-Дифтор-4-(1-іміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід з» 46. (5К)-3-ІЗ,5-Дифтор-4-(1-метиліміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід и 47. (5К)-М-Метил-3-ІЗ,5-Дифтор-4-(1-метиліміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід

Методика тесту на мінімальну інгібуючу концентрацію (МІК)

Го! Мінімальні інгібуючі концентрації іп мйго тестових сполук визначають з допомогою стандартної методики розведення агару. Маточний розчин лікарської речовини для кожного з аналогів готують з використанням о переважного розчинника, як правило ДМСО:Н 20 (1:3). Здійснюють подвійне розведення кожного зразка з - використанням 1.О0мл аліквот стерильної дистильованої води. До кожної аліквоти 1.Омл лікарської речовини 5р додають ЗУмл плавленого агарового середовища Мюллера-Хінтона. Агар, до якого додають лікарську речовину, - перемішують, виливають у 15 х 100мм чашки петрі і дають затвердіти і висохнути перед інокуляцією.

Ге Пробірки з кожним із тестованих організмів зберігають у замороженому стані у паровій фазі морозильної камери з рідким азотом. Тестові культури вирощують протягом ночі при 3523 у придатному для такого організму середовищі. Колонії збирають з допомогою стерильного тампона, і готують суспензії клітин у живильному середовищі триптикази сої (Т5В) для досягнення мутності на рівні стандарту МакФарланда 0.5. Здійснюють розведення у співвідношенні 1:20 кожної суспензії в Т5ЩВ8. Планшети, що містять агар із лікарською речовиною іФ) засівають краплею 0.001мл клітинної суспензії з використанням реплікатора Стеерса, внаслідок чого одержують ко приблизно 104-105 клітин на точку.

Планшети інкубують протягом ночі при 3520. 60 По завершенні періоду інкубації визначають і записують мінімальну інгібуючу концентрацію (МІК мкг/мл), найнижчу концентрацію лікарської речовини, яка інгібує видимий ріст організму. Дані наведені у таблиці. зіарпуіососсив ацгеиз (ЗАШК 9213) бо Приклад Мо. МІК пи ШЕ пи ШЕ нини ШЕ пн ШЕ о пи НН ів я ни з ШЕ сч 2 о ни лиш сч з - ля -

Ф з ій « б з є г» в ни и ШЕ со о в - ще з яв о ля 18 в 718 ю лю во нини НН 65 ни нн з 69 2 в | 8 то в | 8 ою 12 в | 4 в 16 лю 14 с о

Claims (1)

1. Формула винаходу

   1. Сполука формули | с «- в-- уч - «в) о г) І або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: « дю А являє собою структуру (і) -о с о ;» - р МІ о (ее) о () - С означає феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1-3 Ко»; В вибраний з фенілу, нафтилу, - вих /т /т т - о - о | о М-- Ки - МІ о -в й В и: М т ох й о - "КДД ях / 75 М- Шк мМ-- 0-5 65 а я і; но чи осн. ' о -ї М , , , , я о о. и неЗесМм Сн, о -5 М-- ;8 св й я м Нм нем о , о , но и но о М / (НО) ОРО м / он - , . ща , з» МОН) М- Ж сч (8) бонМм-м - Гж-9- ої й с сЗ «- М «- о -к о МІ М-- со но - 6 2 або В та один Ко, взяті разом з атомами вуглецю фенілу, до яких В та один К 5» приєднані, утворюють « 2,3-дигідро-б-бензотіазоліл, 2,3-дигідро-б-бензоксазоліл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл, 3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазиніл, З,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазиніл або 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, які, в - с свою чергу, необов'язково заміщені 1-4 замісниками, вибраними з 50, -5, С.-Свалкілу, -С(О)Н, -С(О)СНЬОН або и галогену; ,» Ку вибраний з Н, -ОН, С.-Свалкілу, Сз--С,циклоалкілу, С--Свалкокси, Со-Свалкенілу, аміно або С.-Свалкілу, заміщеного ОН або галогеном; і кожний К»о означає незалежно С.4-Свалкіл, аміно або галоген. (ее) 2. Сполука за п.1, вибрана з: о (5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-М-метил-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; - (5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-М-аліл-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; ши 20 (5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-(4-морфолініл)феніл|-М-пропіл-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-(4-морфолініл). феніл|-М-метоксі-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; що) (5К)-(-)-М-метил-3-ІЗ,5-дифтор-4-(4-морфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-(4-морфолініл)фенілі|-М-гідроксі-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду та (5К)-(-)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(4-морфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду.

   3. Сполука за п.1, вибрана з: о (5К)-(-)-3-І4-(З-піридил)-3-фторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду та (5К)-(-)-3-І4-(4-піридил)-3-фторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду. іме) 4. Сполука за п.1, вибрана з: (5К)-(-)-3-І4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-3-фторфеніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду та 60 (5К)-(-)-3-(4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3-фторфеніл/)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду.

   5. Сполука за п.1, вибрана з: (5К)-3-І4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду 5-оксиду; (5К)-(-)-3-І4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду 5,5-діоксиду; (5К)-(-)-3-(4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду 5,5-діоксиду; 65 (5К)-3-ІЗ-фтор-4-( цис-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-ІЗ-фтор-4-( транс-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду;

   (5К)-(-)-3-(4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду 5,5-діоксиду; (5К)-3-І4-(дис-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-І4-(транс-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-(-)-М-метил-3-І4-(тетргідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду з,З-діоксиду; (5К)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду 5,5-діоксиду; (5К)-(-)-3-ІЗ,5-дифтор-4-( цис-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-(-)-3-ІЗ,5-дифтор-4-( тгранс-тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; 70 (5К)-М-метил-3-ІЗ,5-дифтор-4-( транс -тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-ілуфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-І4-(дис-1-(метиліміно)-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагідро-2 7 -тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-метил-3-І(4-(дис-1-іміно-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагідро-2 7 -тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-І4-(дис-1-іміно-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагідро-2 Я -тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-метил-3-І4-(дис-1-(метиліміно)-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагідро-2 -тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-І4-( транс-1-(іміно)-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагідро-2 -тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-метил-3-І4-( транс-1-(іміно)-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагідро-2 -тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-І4-( транс-1-(метиліміно)-1-оксидо-1,1,3,4,5 б-гексагідро-2 // сч -тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-метил-3-І4-(транс-1-(метиліміно)-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагідро-2 7 і) -тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-І4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3,5-дифторфеніл)|-М-метил-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду з,З-діоксиду; с зо (5К)-3-І4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3,5-дифторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду 5,5-діоксиду та (5К)-М-метил-3-ІЗ-фтор-4-( транс -- -тетрагідро-1-оксидо-2Н-тіопіран-4-ілуфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду. «-

   б. Сполука за п.1, яка є (5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-(4-(гідроксіацетил)-1-піперазиніл|феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамідом. о

   7. Сполука за п.1, вибрана з: со (5К)-(-)-3-І4-(тіоморфолін-4-іл)-3,5-дифторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду 5,5-діоксиду; (5К)-(-)-3-І4-(тіоморфолін -4-іл)феніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду З З-діоксиду; (5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-(тіоморфолін-4-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду 5,5-діоксиду; (5К)-(-)-3-ІЗ-фтор-4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду 5-оксиду; « (5К)-3-ІЗ-фтор-4-(1-іміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; з с (5К)-М-метил-3-|З-фтор-4-(1-іміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду;

   . (5К)-3-ІЗ-фтор-4-(1-метиліміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; и?» (5К)-М-метил-3-|З-фтор-4-(1-метиліміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(1-іміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-метил-3-І3,5-дифтор-4-(1-іміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; Го! (5К)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(1-метиліміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; о (5К)-М-метил-3-ІЗ,5-дифтор-4-(1-метиліміно-1-оксидо-4-тіоморфолініл)феніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамі ДУ; - (5К)-(-)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду 5-оксиду; (5К)-(-)-М-метил-3-ІЗ,5-дифтор-4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду 5-оксиду та - (5К)-(-)-М-метил-3-ІЗ,5-дифтор-4-(тіоморфолін-4-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду 5,5-діоксиду. Ге 8. Сполука за п.1, вибрана з: (5К)-(-)-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-(-)-3-(2,3-дигідро-3-етил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-(-)-3-(2,3-дигідро-3-ізопропіл-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-(-)-М-метил-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; Ф) (5К)-(-)-М-етил-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; ка (5К)-(-)-М-(2-гідроксіетил)-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-(2-фторетил)-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6б-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; во (5К)-(-)-М-метил-3-(2,3-дигідро-3-етил-2-оксо-6б-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-(-)-М-метил-3-(2,3-дигідро-3-ізопропіл-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-(2,3-дигідро-3-метил-4-фтор-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-метил-3-(2,3-дигідро-3-метил-4-фтор-2-оксо-6б-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-(2,3-дигідро-3-етил-4-фтор-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; 65 (5К)-М-метил-3-(2,3-дигідро-3-етил-4-фтор-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-(2,3-дигідро-3-ізопропіл-4-фтор-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду та

   (5К)-М-метил-3-(2,3-дигідро-3-ізопропіл-4-фтор-2-оксо-6-бензотіазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду.

   9. Сполука за п.1, вибрана з: (5К)-(-)-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-(-)-3-(2,3-дигідро-3-етил-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-(-)-3-(2,3-дигідро-3-ізопропіл-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-(-)-М-метил-3-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-(-)-М-метил-3-(2,3-дигідро-3-етил-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-(-)-М-метил-3-72,3-дигідро-3-ізопропіл-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; 70 (5К)-3-(2,3-дигідро-3-метил-4-фтор-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-метил-3-(2,3-дигідро-3-метил-4-фтор-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-(2,3-дигідро-3-етил-4-фтор-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-метил-3-(2 З-дигідро-3-етил-4-фтор-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-(2,3-дигідро-3-ізопропіл-4-фтор-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду та (5К)-М-метил-3-(2,3-дигідро-3-ізопропіл-4-фтор-2-оксо-6-бензоксазоліл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду.

   10. Сполука за п.1, вибрана з: (5кК)-3-(2К)-2,3-дигідро-1-форміл-2-метил-1Н-індол-5-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5кК)-3-(2К)-2,3-дигідро-1-(гідроксіацетил)-2-метил-1Н-індол-5-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-І4-(5 7-дигідро-6Н-піроло|З,4-р|піридин-6б-іл)-3-фторфеніл|)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-метил-3-І4-(5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-вБІпіридин-6б-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду;

   11. Сполука за п.1, вибрана з: (5К)-(-)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(1-метоксикарбоніл-3-метилазетидин-3-іл)феніл/)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-ІЗ,5-дифтор-4-(1-форміл-3-метилазетидин-3-іл)феніл/)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-метил-3-ІЗ,5-дифтор-4-(1-форміл-3-метилазетидин-3-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; сч (5К)-3-ІЗ-фтор-4-(1-форміл-3-метилазетидин-3-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-метил-3-|З-фтор-4-(1-форміл-3-метилазетидин-3-іл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду та і) (5К)-(-)-М-метил-3-І3З,5-дифтор-4-(1-метоксикарбоніл-З-метилазетидин-3-іл)феніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбок саміду.

   12. Сполука за п.1, вибрана з: с зо (5К)-3-(3,4-дигідро-4-метил-3-оксо-2Н-14-бензоксазин-7 -іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-метил-3-(3,4-дигідро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7 -іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; - (5К)-М-(2-фторетил)-3-(3,4-дигідро-4-метил-3-оксо-2 «- -1,4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-(3,4-дигідро-4-метил-3-оксо-2 /7-4-бензотіазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; о (5К)-3-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; со (5К)-М-метил-3-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-(2,2-дифтор-4-метил-3,4-дигідро-3-оксо-2 Н-1,4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-метил-3-(2,2-дифтор-4-метил-3,4-дигідро-3-оксо-2 А -1,4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; « (5К)-3-(8-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; з с (5К)-М-метил-3-(8-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2-оксо-5-

   . оксазолідинкарбоксаміду; и? (5К)-3-(4-метил-3-тіоксо-3,4-дигідро-2 Н-1,4-бензотіазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-метил-3-(3,4-дигідро-4-метил-3-оксо-2 Н-1,4-бензотіазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-(3,4-дигідро-5-фтор-4-метил-3-оксо-2 Н-1,4-бензотіазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; Го! (5К)-М-метил-3-(3,4-дигідро-5-фтор-4-метил-3-оксо-2 Н-1,4-бензотіазин-7-іл-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-(3,4-дигідро-5-фтор-4-метил-3-оксо-2 Н-1,4-бензотіазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду та о (5К)-М-метил-3-(3,4-дигідро-5-фтор-4-метил-3-оксо-2 Н- - 1,4-бензоксазин-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду.

   13. Сполука за п.1, вибрана з: - (5К)-3-ІЗ-фтор-4-(5-оксо-5,6-дигідро-4 А-(1,3,4А)гіадіазин-2-іл)уфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; Ге (5К)-3-І4-(1,1-діоксидо-2,3-дигідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)-3,5-дифторфеніл|/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду та (5К)-3-І4-(2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)-3,5-дифторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду.

   14. Сполука за п.1, вибрана з: (5К)-3-І4-(4-оксо-3,4-дигідро-1(2 А)-піридиніл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-метил-3-(4-(4-оксо-3,4-дигідро-1(2 А)-піридиніл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; Ф) (5К)-М-етил-3-(4-(4-оксо-3,4-дигідро-1(2 А)-піридиніл)-3-фторфеніл/)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; ка (5К)-3-І4-(4-оксо-3,4-дигідро-1(2 А)-піридиніл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-метил-3-(4-(4-оксо-3,4-дигідро-1(2 А)-піридиніл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; во (5К)-М-етил-3-(4-(4-оксо-3,4-дигідро-1(2 А)-піридиніл)феніл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-(2-фторетил)-3-І4-(4-оксо-3,4-дигідро-1(2 А)-піридиніл)феніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-І4-(4-оксо-3,4-дигідро-1(2 А)-піридиніл)-3,5-дифторфеніл/)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-метил-3-(4-(4-оксо-3,4-дигідро-1(2 А)-піридиніл)-3,5-дифторфеніл/|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-етил-3-(4-(4-оксо-3,4-дигідро-1(2 А)-піридиніл)-3,5-дифторфеніл)|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду та 65 (5К)-3-І4-ІЗ,4-дигідро-4-(гідроксіїміно)-1(2 А)-піридиніл|-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду.

   15. Сполука за п.1, вибрана з:

   (5К)-3-(2-форміл-2,3,4,5-тетрагідро-1 А-2-бензазепін-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-метил-3-(2-форміл-2,3,4,5-тетрагідро-1 А-2-бензазепін-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-(2-(гідроксіацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1 А-2-бензазепін-7-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-метил-3-(2-(гідроксіацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1 А-2-бензазепін-7-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-(3-форміл-2,3,4,5-тетрагідро-1 А-3-бензазепін-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-метил-3-(3-форміл-2,3,4,5-тетрагідро-1 А-3-бензазепін-7-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-ІЗ-(гідроксіацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1 А-3-бензазепін-7-іл|-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду та (5К)-М-метил-3-|3-(гідроксіацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1 А-3-бензазепін-7-іл|-2-оксо-5- оксазолідинкарбоксаміду. 70 16. Сполука за п.1, вибрана з: (5К)-3-І4-(1-(2(5)-гідрокси-3-фосфорилпропаноїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-3,5-дифторфеніл|-2-оксо-5-о ксазолідинкарбоксаміду; (5К)-М-метил-3-І4-(1-(2(5)-гідрокси-3-фосфорилпропаноїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-3,5-дифторфеніл|-2- оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-І4-(1-(2(5),3-дигідроксипропаноїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-3,5-дифторфеніл|-2-оксо-5-оксазолі динкарбоксаміду; (5К)-М-метил-3-І4-(1-(2(5),3-дигідроксипропаноїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-3,5-дифторфеніл|-2-оксо-5- оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-І4-(1-(2(5)-гідрокси-3-фосфорилпропаноїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксаз олідинкарбоксаміду; (5К)-М-метил-3-І4-(1-(2(5)-гідрокси-3-фосфорилпропаноїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-3-фторфеніл|-2-оксо -5-оксазолідинкарбоксаміду; (5К)-3-І4-(1(2(5),3-дигідроксипропаноїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинка рбоксаміду та с (5К)-М-метил-3-І4-(1-(2(5),3-дигідроксипропаноїл)-1,2,5,6-тетрагідропірид-4-ил)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-окса золідинкарбоксаміду. (8)

   17. Сполука формули ІІ т ж ; в ї я Ге! М ре чі щ | 1 Ж пз й ій нти ; щ -- й е БЕ Хе ак. «-- рин, Ж: НН. Де її їй Уа КІ ц І с ІД й й. « с 70 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій В означає 8 з ях Ко Ко по ше о ч- о / о | о М- тв - со М о / о и о и ,х - 5 о о - що) , а , , ох ях / й: М- Шк М-- о-8 5» о Ки но Ки Ф) ю осн.

   во. а -ї б5 я о. , о. , "нс Сн, о - М-- ;В 78 Ки Нм нем но / но щи то М / (НО ОРО М / он 75 ---И-- 1 - М -е- 1 МОН) М- х ю й нм -х, л- Ї к- о У- 05 00М-- с ку М З о | с их ' о Шк м-- но ке д або В та один Ко, взяті разом з атомами вуглецю фенілу, до яких В та один К 5» приєднані, утворюють 2,3-дигідро-б-бензотіазоліл, 2,3-дигідро-б-бензоксазоліл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл, - 3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазиніл, 3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазиніл або 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, які, в «-- свою чергу, необов'язково заміщені 1-4 замісниками, вибраними з 50, -5, С.4-Свалкілу, -У-Ч(«О)Н, -ЧО)СНоООН або галогену; о Ку вибраний з Н, -ОН, С.-Свалкілу, Сз--С,циклоалкілу, С--Свалкокси, Со-Свалкенілу, аміно або С.-Свалкілу, с заміщеного ОН або галогеном; і кожний Ко означає незалежно С.-Свалкіл, аміно або галоген.

   18. Сполука за п. 17, яка є сполукою формули Іа « г ек ш- 0 о Па, же пе т с є и ІШЩОЇ :» ві ная й ча щи їх Я ; си ін піні Є сини В сь АН : й щи я ве Е Й ' з ве ТС о Ж -й дит; "з в якій В означає их гл гл ху А во МО о | о М- І --- о м ко 1 1 1 1 КО "ПД "ПД ,х - -- -- б 04-58 Й и: Й и: М о о - б5

   "КДД ях / й М- М М-- о-5 осн. о і М , , , , я о о. и неЗесМм Сн, 0-5 М-- ;в й м Нм нем о ; а ; но / но кі М (НОЗОРО М / Й то он о , ни д- ! М сч ю МОН) 0 В - нМм-м л- т й шк 5-- ов М ій | М о. 2 Ге) с ку М З о гл ' « МІ М-- З с совно ке » або В та один Ко, взяті разом з атомами вуглецю фенілу, до яких В та один К 5» приєднані, утворюють 2,3-дигідро-б-бензотіазоліл, 2,3-дигідро-б-бензоксазоліл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл, З3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазиніл, З,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазиніл або 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, які, в (ее) свою чергу, необов'язково заміщені 1-4 замісниками, вибраними з 50, -5, С.4-Свалкілу, -У-Ч(«О)Н, -ЧО)СНоООН або о галогену; Ку вибраний з Н, -ОН, С.-Свалкілу, Сз--С,циклоалкілу, С--Свалкокси, Со-Свалкенілу, аміно або С.-Свалкілу, -й заміщеного ОН або галогеном; і -оУу 70 кожний Ко означає незалежно С.-Свалкіл, аміно або галоген.

   19. Сполука за п. 17, в якій К. означає Н, -МН», С..лалкіл, Сз. 5циклоалкіл, Сі. лалкокси або Со лалкеніл, де кі» С..лалкіл необов'язково заміщений галогеном або -ОН.

   20. Сполука за п. 17, в якій К. означає Н, -СНо-СН:СН», метил, етил, пропіл, -«СНо-СНог, -«СНо-СНоОН або метокси. 25 21. Сполука за п. 20, в якій В означає Ф) У 'й- МЖ-- ря -- зо ч- о / о | о М- мч я 60 М КО "ПД "ПД ,х - -- -- 0-85 Ви 75 М 65 о о -

   "КДД ях / й М- М М-- о-8 осн. о і М , , , ,

   я о. , о. и неЗесМм Сн, 0-5 М-- ;в й м Нм нем о , о , но / но кі М (НОЗОРО М / Й то (8) он , ни д- ! ІІ см ю МОН) 0 В - нМм-м л- т й шк 5-- ов М ій | М о. 2 Ге) с ку М З з як « М М-- пт с совно ке -» 22. Сполука за п. 17, в якій один К о» та В, взяті разом, утворюють 2,3-дигідро-б-бензотіазоліл, 2,3-дигідро-б-бензоксазоліл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл, 3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазиніл, З,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазиніл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, які, в свою чергу, необов'язково заміщені 1-4 (ее) замісниками, вибраними з 50, -5, С.-Свалкілу, -СО)Н, -С(О)СНООН або галогену. о 23. Спосіб лікування мікробних інфекцій у ссавців, в якому вводять згаданому ссавцю ефективну кількість сполуки за п. 1 або за п. 17. - 24. Спосіб за п. 23, в якому згадану сполуку вводять ссавцю перорально, парентерально, трансдермально щ-ко 270 або місцево у вигляді фармацевтичної композиції.

   25. Спосіб за п. 24, в якому згадану сполуку вводять у кількості від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг/кг кі» маси тіла на день.

   26. Спосіб за п. 24, в якому згадану сполуку вводять у кількості від приблизно 1 до приблизно 50 мг/кг маси тіла на день. 22 27. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 або сполуку за п. 17 та фармацевтино прийнятний о носій. де Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 13, 27.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 60 науки України. б5