EA007490B1 - N-арил-2-оксазолидинон-5-карбоксамиды, их производные и их применение в качестве антибактериальных средств - Google Patents

N-арил-2-оксазолидинон-5-карбоксамиды, их производные и их применение в качестве антибактериальных средств Download PDF

Info

Publication number
EA007490B1
EA007490B1 EA200400893A EA200400893A EA007490B1 EA 007490 B1 EA007490 B1 EA 007490B1 EA 200400893 A EA200400893 A EA 200400893A EA 200400893 A EA200400893 A EA 200400893A EA 007490 B1 EA007490 B1 EA 007490B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxo
dihydro
methyl
phenyl
oxazolidinecarboxamide
Prior art date
Application number
EA200400893A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400893A1 (ru
Inventor
Ричард К. Томас
Тони-Джо Пол
Михаил Р. Барбачин
Михаил Ф. Гордеев
Гэри У. Люр
Адам Ренсло
Апиндер Сингх
Original Assignee
Фармация Энд Апджон Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Энд Апджон Компани filed Critical Фармация Энд Апджон Компани
Publication of EA200400893A1 publication Critical patent/EA200400893A1/ru
Publication of EA007490B1 publication Critical patent/EA007490B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Соединения формулы B-C-A-CO-NH-R, причем А представляет собой структуру i, ii или iii формулы (I), (II), (III). С, В и Rявляются такими, как определено в формуле изобретения. Полезны в качестве антибактериальных агентов.

Description

Настоящее изобретение относится к новым Х-арил-2-оксазолидинон-5-карбоксамидам, их производным и их получению. Эти соединения имеют сильную антибактериальную активность.
Предшествующий уровень техники
Оксазолидиноновые антибактериальные агенты представляют собой новый синтетический класс противомикробных средств с сильной активностью против множества патогенов человека и животных, в том числе против грамположительных аэробных бактерий, таких как мультирезистентные стафилококки и стрептококки, анаэробных организмов, таких как разновидности бактероидов и клостридий, и кислотоустойчивых организмов, таких как МусоЪас1епит ШЪегси1о818 и МусоЪас1епит аушт.
Краткое изложение сущности изобретения
В одном аспекте это изобретение предлагает соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемую соль, где А представляет собой структуру ΐ, й или ΐΐΐ
С представляет собой фенил или нафтил, возможно замещенный одним-тремя из К2; В выбран из фенила, нафтила,
или В и один К2, если присутствует, совместно, вместе с углеродными атомами фенила, с которым связаны В и один К2, образуют 2,3-дигидро-6-бензотиазолил, 2,3-дигидро-6-бензоксазолил, 2,3-дигидро-1Ниндолил, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазинил, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, возможно замещенные 1-4 заместителями, выбранными из =0, =8, С1-С6алкила, -С(О)Н, -С(О)СН2ОН или галогено,
- 1 007490
Κι выбран из Н, -ОН, С1-С6алкила, С3-С7циклоалкила, С1-С6алкокси, С2-С6алкенила, амино, С1-С6алкила, замещенного ОН или галогено;
каждый К2 независимо выбран из С1-С6алкила, амино, галогено.
В другом аспекте это изобретение предлагает соединение формулы II
или его фармацевтически приемлемую соль, где А представляет собой структуру 1, и или ίίί
В выбран из фенила, нафтила,
или В и один Κ2, если присутствует, совместно, вместе с углеродными атомами фенила, с которым связаны В и один Κ2, образуют 2,3-дигидро-6-бензотиазолил, 2,3-дигидро-6-бензоксазолил, 2,3-дигидро1Н-индолил, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазинил, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, возможно замещенные 1-4 заместителями, выбранными из =0, =8, С1-С6алкила, -С(О)Н, -С(О)СН2ОН или галогено,
Κ1 выбран из Н, -ОН, С1-С6алкила, С3-С7циклоалкила, С1-С6алкокси, С2-С6алкенила, амино, С1С6алкила, замещенного ОН или галогено;
каждый К2 независимо выбран из С1-С6алкила, амино, галогено.
Предпочтительно каждый К2 независимо выбран из Р, С1, Вг, ΝΗ2 и СН3.
Предпочтительно структура А представляет собой
- 2 007490
Более предпочтительно структура А представляет собой
К1 может представлять собой Н, -ΝΗ2, -ОН, С1-4алкил, С3-5циклоалкил, С1-4алкокси или С2.4алкенил, причем С1-4алкил возможно замещен галогено или -ОН.
Предпочтительно К1 представляет собой Н, -ОН, -СН2-СН=СН2, метил, этил, пропил, -СН2-СН2Р, -СН2-СН2ОН или метокси.
Предпочтительно В представляет собой
Оба заместителя К2 могут представлять собой Р.
Один К2 и В могут совместно образовывать 2,3-дигидро-6-бензотиазолил, 2,3-дигидро-6бензоксазолил, 2,з-дигидро-1Н-индолил, з,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазинил, з,4-дигидро-2Н-1,4бензотиазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, возможно замещенные 1-4 заместителями, выбранными из =О, =8, С1-С6алкила, -С(О)Н, -С(О)СН2ОН или галогено.
В другом аспекте это изобретение содержит в себе соединение формулы III
- 3 007490 к
или ее фармацевтически приемлемую соль, где А представляет собой структуру ί, ίί, или ίίί
или В и один К2, если присутствует, совместно, вместе с углеродными атомами фенила, с которым связаны В и один К2, образуют 2,3-дигидро-6-бензотиазолил, 2,3-дигидро-6-бензоксазолил, 2,3-дигидро1Н-индолил, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазинил, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, возможно замещенные 1-4 заместителями, выбранными из =0, =8, С1-С6алкила, -С(0)Н, -С(0)СН2ОН или галогено,
К1 выбран из Н, -ОН, С1-С6алкила, С3-С5циклоалкила, С1-С6алкокси, С2-С6алкенила, амино, С1С6алкила, замещенного ОН или галогено;
- 4 007490 каждый К2 независимо выбран из С1-С2алкила, амино, галогено. Предпочтительно каждый К2 независимо выбран из Г, С1, Вг, ИН2 и СН3.
Структура А может представлять собой
Предпочтительно структура А представляет собой
Κ1 может представлять собой Н, -ΝΗ2, -ОН, С1-4алкил, С3-5циклоалкил, С1-4алкокси или С2.4алкенил, причем С1-4алкил возможно замещен галогено или -ОН.
Предпочтительно Κ1 представляет собой Н, -ОН, -СН2-СН=СН2, метил, этил, пропил, -СН2-СН2Г, -СН2-СН2ОН или метокси.
Предпочтительно В выбран из
Предпочтительно В представляет собой
Предпочтительно В представляет собой
- 5 007490
Оба заместителя К2 могут представлять собой Р.
Конкретные соединения выбраны из следующих соединений, без ограничения ими:
(5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-№-метил-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]]-К-аллил-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-№-пропил-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-М-метокси-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-М-метил-3-[3,5-дифтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-М-гидрокси-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-3-[3,5-дифтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-3-[4-(3-пиридил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-3-[4-(4-пиридил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-3-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-3-[4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
8-оксида(5К)-3-[4-(3,6-Дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
8.8- диоксида(5К)-(-)-3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
8.8- диоксида(5К)-(-)-3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-3-[3-фтор-4-(цис-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-3-[3-фтор-4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
8.8- диоксида(5К)-(-)-3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-3-[4-(цис-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида; (5К)-3-[4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
8.8- диоксида(5К)-(-)-№-метил-3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
8.8- диоксида(5К)-3-[3,5-дифтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-3-[3,5-дифтор-4-(цис-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-3-[3,5-дифтор-4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-М-метил-3-[3,5-дифтор-4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-3-[4-(цис-1-имино-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида и (5К)-М-метил-3-[3-фтор-4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-3-[3-фтор-4-[4-(гидроксиацетил)-1-пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
8.8- диоксида (5К)-(-)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
8.8- диоксида(5К)-(-)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
8.8- диоксида(5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
8-оксида(5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
8-оксида(5К)-(-)-3-[3,5-дифтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
8-оксида(5К)-(-)-№-метил-3-[3,5-дифтор-4-(тиоморфолин-4-ил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида и
8.8- диоксида(5К)-(-)-№-метил-3-[3,5-дифтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-3-(2,3-дигидро-3-этил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-3-(2,3-дигидро-3-изопропил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
- 6 007490 (5К)-(-)-Ы-метил-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-(-)-Ы-этил-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-(-)-Ы-(2-гидроксиэтил)-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-Ы-(2-фторэтил)-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-(-)-Ы-метил-3-(2,3-дигидро-3-этил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-Ы-метил-3-(2,3-дигидро-3-изоироиил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-(-)-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-(-)-3-(2,3-дигидро-3-этил-2-оксо-6-бензоксазолил )-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-(-)-3-(2,3-дигидро-3-изоироиил-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-(-)-Ы-метил-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-(-)-Ы-метил-3-(2,3-дигидро-3-этил-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-(-)-Ы-метил-3-(2,3-дигидро-3-изоироиил-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-3-(2,3-дигидро-3-метил-4-фтор-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-Ы-метил-3-(2,3-дигидро-3-метил-4-фтор-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-3-(2,3-дигидро-3-этил-4-фтор-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-Ы-метил-3-(2,3-дигидро-3-этил-4-фтор-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-3-(2,3-дигидро-3-изоироиил-4-фтор-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-Ы-метил-3-(2,3-дигидро-3-изоироиил-4-фтор-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-3-[(2Н)-2,3-дигидро-1 -формил-2-метил-1Н-индол-5-ил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-3-[(2Н)-2,3-дигидро-1 -(гидроксиацетил)-2-метил-1Н-индол-5-ил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-3-[4-(5,7-дигидро-6Н-иирроло[3,4-Ь]ииридин-6-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-Ы-метил-3-[4-(5,7-дигидро-6Н-иирроло[3,4-Ь]ииридин-6-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-(-)-3-[3,5-дифтор-4-(1-метоксикарбонил-3-метилазетидин-3-ил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-(-)-Ы-метил-3-[3,5-дифтор-4-(1-метоксикарбонил-3-метилазетидин-3-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-3 -(3,4-дигидро-4-метил-3 -оксо-2Н- 1,4-бензоксазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-Ы-метил-3 -(3,4-дигидро-4-метил-3 -оксо-2Н- 1,4-бензоксазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-Ы-(2-фторэтил)-3-(3,4-дигидро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-3 -(3,4-дигидро-4-метил-3 -оксо-2Н- 1,4-бензотиазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-3-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-Ы-метил-3-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-3-(2,2-дифтор-4-метил-3,4-дигидро-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-Ы-метил-3-(2,2-дифтор-4-метил-3,4-дигидро-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-3-(8-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-Ы-метил-3-(8-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-3-(4-метил-3-тиоксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Н)-Ы-метил-3 -(3,4-дигидро-4-метил-3 -оксо-2Н- 1,4-бензотиазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
- 7 007490 (5Я)-3-[3-фтор-4-(5-оксо-5,6-дигидро-4Н-[1,3,4]-тиадиазин-2-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Я)-3-[4-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Я)-3-[4-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1 -ил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Я)-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1 (2Н)-пиридинил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-Ы-метил-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-Ы-этил-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Я)-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-Ы-метил-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-Ы-этил-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1 (2Н)-пиридинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-Ы-(2-фторэтил)-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5Я)-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-Ы-метил-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-Ы-этил-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида и (5Я)-3-[4-[3,4-дигидро-4-(гидроксиимино)-1(2Н)-пиридинил]-3 -фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида.
Согласно данному изобретению также предложен способ лечения микробных инфекций у млекопитающих, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения, как они описаны выше.
Указанное соединение можно вводить млекопитающему перорально, парентерально, через кожу или локально в фармацевтической композиции.
Предпочтительно указанное соединение вводят в количестве от около 0,1 до около 100 мг/кг массы тела в сутки.
Более предпочтительно указанное соединение вводят в количестве от около 1 до около 50 мг/кг массы тела в сутки.
Согласно данному изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, как оно определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Подробное описание изобретения
Использованы следующие определения, если не указано иначе.
Переменные, включающие в себя букву с последующим численным надстрочным индексом, эквивалентны той же букве с последующим тем же числом в качестве подстрочного индекса. К примеру, Я1 и Κι являются эквивалентными и относятся к одной и той же переменной.
Содержание атомов углерода у разных содержащих углеводороды группировок может быть указано префиксом, обозначающим минимальное и максимальное число атомов углерода в группировке, то есть, префикс С^ указывает группировку с числом атомов углерода от целого ί до целого включительно. Так, например, С1-7алкил относится к алкилу, имеющему от одного до семи атомов углерода включительно.
Термин галогено относится к атому галогена, выбранному из С1, Вг, I и Б.
Термин алкил относится к группировкам как с прямой, так и разветвленной цепью. Если конкретно не указано иначе, как, например, префиксом ί-], группировки, представляющие собой алкил, включают в себя число атомов углерода между 1 и 6.
Термин алкенил относится к группировкам как с прямой, так и разветвленной цепью, содержащим по меньшей мере одну -С=С-. Если конкретно не указано иначе, как, например, префиксом ί-], группировки, представляющие собой алкенил, включают в себя число атомов углерода между 2 и 6.
Термин алкинил относится к группировкам как с прямой, так и разветвленной цепью, содержащим по меньшей мере одну -С= С-. Если конкретно не указано иначе, как, например, префиксом ί-], группировки, представляющие собой алкинил, включают в себя число атомов углерода между 2 и 6.
Термин алкокси относится к группам, представляющим собой -О-алкил. Если конкретно не указано иначе, как, например, префиксом ί-], алкильная часть группы, представляющей собой -О-алкил, включают в себя число атомов углерода между 1 и 6.
Термин амино относится к ИН2.
- 8 007490
Термин циклоалкил относится к группировке, представляющей собой циклический алкил. Если конкретно не указано иначе, как, например, префиксом ί-], группировка, представляющая собой циклоалкил, должна включать в себя число атомов углерода между 3 и 7.
Термин циклоалкенил относится к группировке, представляющей собой циклический алкенил. Если конкретно не указано иначе, как, например, префиксом ί-], группировка, представляющая собой циклоалкенил, должна включать в себя число атомов углерода между 3 и 7 и по меньшей мере одну группу -С=С- в циклическом кольце.
Термин арил относится к фенилу и нафтилу.
Термин гетероцикл относится к моно- или бициклическим кольцевым системам, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν. Каждое моноциклическое кольцо может быть ароматическим, насыщенным или частично ненасыщенным. Бициклическая кольцевая система может включать в себя моноциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, конденсированное с группой, представляющей собой циклоалкил или арил. Бициклическая кольцевая система может также включать в себя моноциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, конденсированное с другой гетероциклической моноциклической кольцевой системой.
Примеры гетероцикла включают в себя, но без ограничения ими, пиридин, тиофен, фуран, пиразолин, пиримидин, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 3-пиразинил, 4-оксо-2-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 3изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-оксазолил, 4оксазолил, 4-оксо-2-оксазолил, 5-оксазолил, 1,2,3-оксатиазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,2,5оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-изотиазол, 4-изотиазол, 2-изотиазол. 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-изопирролил, 4-изопирролил, 5изопирролил, 1,2,3-оксатиазол-1-оксид, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-оксо-1,2,4оксадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 3-оксо-1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,3,4тиадиазол-5-ил, 2-оксо-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,2,3,4-тетразол-5-ил, 5-оксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 1,3,4,-оксадиазол, 4-оксо-2-тиазолинил, 5метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, тиазолдион, 1,2,3,4-тиатриазол, 1,2,4-дитиазолон, фталимид, хинолинил, морфолинил, бензоксазоил, диазинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, азетидинил, пирролидинил, гидантоинил, оксатиоланил, диоксоланил, имидазолидинил, и азабицикло[2.2.1]гептил.
Термин гетероарил относится к ароматической гетероциклической системе, примеры которой включают в себя, но без ограничения ими, пиридин и тиофен.
Термин замещенный алкил относится к группировке, представляющей собой алкил, которая включает в себя 1-4 заместителя, выбранных из галогено, гетероцикла, циклоалкила, циклоалкенила, арила, -ОО10, -8р10, -8(О)2рю, -8(О)рю, -О8(О)2рю, -С(=^1о)Р1о, -СрЮН^ -8С(О)рю, -ΝΡ1οΩ1ο, -С(О)рю, -С(8)рю, -С(О)Орю, -ОС(О)рю, -ОО^^ю, -С(О)С(р1б)2оС(О)рю, -СЫ, =О, =8, ^юС^ю, ^РюС(О^Р1оР1о, -8(О)2^юР10, адО)^ -^^(О^ю, -ΝΩ^Ω^ -ΝΘ2, -ОРО(ОН)2 и -8Ν01ορ1ο. Каждый из гетероцикла, циклоалкила, циклоалкенила и арила может быть возможно замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогено и О15.
Термин замещенный арил относится к группировке, представляющей собой арил, которая имееет 1-3 заместителя, выбранных из -Ор10, -8р10, -8(О)2р10, -8(О)Р10, -О8(О)2р10, -0(=Νρ10)ρ10, -С^ОЩрю, -8С(О)рю, ^^ю, -С(О)рю, -С(8)рю, -С(О)Орю, -ОС(О)рю, -С(О)^юр10, -С(О)С(р1б)2ОС(О)рю, -ΟΝ, -8(О)2^10р10, ^^(О^ю,
-Ыр108(О)р10, -Νρ108ρ10, -ЫО2, -8Νρ10ρ10, алкила, замещенного алкила, гетероцикла, галогено, циклоалкила, циклоалкенила и арила. Гетероцикл, циклоалкил, циклоалкенил и арил может быть возможно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогено и О15.
Термин замещенный гетероцикл относится к гетероциклической группировке, включающей в себя 1-4 заместителя, которые выбраны из -ОО10, -8р10, -8(О)2р10, -8(О)О10, -О8(О)2р10, -С(=Кр10)р10, -С(=ЖН)р10, -8С(О)рю, -ΝΡ10Ω10 -С(О)рю, -С(8)рю, -С(О)Орю, -ОС(О)рю, -С(О)Кр10р10, -С(О)С(р1б)2ОС(О)рю, -СК, -Кр^С^ю, -КрюС^Крюрщ, -8(О)2КрюР10, ^^(ОШю, -Ыр108(О)Р10, -Νρ108ρ10, -ИО2, -8Νρ10ρ10, алкила, замещенного алкила, гетероцикла, галогено, циклоалкила, циклоалкенила и арила. Замещенный гетероцикл также может быть замещенным одним или более чем одним из заместителей, представляющих собой =О или =8, при том условии, что О или 8 связаны с атомами кольца, способными поддерживать двойную связь между атомом кольца и О или 8. Гетероцикл, циклоалкил, циклоалкенил и арил может быть возможно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогено и О15.
Термин замещенный алкенил относится к группировке, представляющей собой алкенил, которая включает в себя 1-3 заместителя, представляющего собой -Ор10, -8р10, -8(О)2р10, -8(О)О10, -О8(О)2р10, -С(=^10)Р10, -8С(О)рю, -ΝΡ10Ω10, -С(О)рю, -С(8)рю, -С(О)Орю, -ОС(О)рю, -С^Жр^ю, -С(О)С(р1б)2ОС(О)рю, -СК, =О, =8, -Кр^О^ю, ^рюООЖрюРю, ^(ОЦ^^ю, ^р108(О)2р10, -Ыр108(О)Р10, -Νρ108ρ10, -ЫО2, -8Νρ10ρ10, алкил, замещенный алкил, гетероцикл, галогено, циклоалкил, циклоалкенил и арил. Гетероцикл, циклоалкил, циклоалкенил и арил может быть возможно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогено и О15.
- 9 007490
Термин замещенный алкокси относится к группировке, представляющей собой алкокси, которая включает в себя 1-3 заместителя, представляющих собой -ОРю, -8С1о, -8(О)^1о, -8(О)0ю, -О8(О)^1о,
-0(=Νρ1ο)Ω1ο, -8С(О)р1с -ΝΩιοΩιο, -С(О)Р1с, -С(8)рю, -С(О)Орю, -ОЩО^о, -С(О)Кр1оР1о, -С(О)С(р1б)2ОС(О)р1о, 4Ν, =О, =8, адО^о, -^юСфЖрюРю, -8(О)2^1оР1о, №0|О8(О)20|О, ^0|,о8(О)0|о, -ΝΩ^Ωβ, -ΝΘ2, ^ΝΩ^Ω^, алкил, замещенный алкил, гетероцикл, галогено, циклоалкил, циклоалкенил и арил. Гетероцикл, циклоалкил, циклоалкенил, и арил может быть возможно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогено и Ω15.
Термин замещенный циклоалкенил относится к группировке, представляющей собой циклоалкенил, которая включает в себя 1-3 заместителя, представляющих собой -Ор!о, -8Ω^, -8(О)2р!о, -8(О)Р!о,
-О8С(О)2р1о, -С(=^ю)Р1о, -8С(О)р1о, -ΝΩ^Ω™, -С(О^о, -С(8Ж, -С(О^ю, -ОС(ОМо, -С(О)^^1о, -(О)С(р1б)2ОС(О)р1о, -0Ν, =О, =8, -^1оС(О№о, адОЖОю, -8(О)2^^о, №О1о8(О)2О1о, №01о8(О)01о, -ΝΩι^Ω^, -ΝΘ2, ^ΝΩ^Ω^, алкил, замещенный алкил, гетероцикл, галогено, циклоалкил, циклоалкенил и арил. Гетероцикл, циклоалкил, циклоалкенил, и арил может быть возможно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогено и Ω15.
Термин замещенный амино относится к группировке, представляющей собой амино, в которой один или оба из водородов амино заменены на группу, выбранную из -Ор!о, -8Ω^, -8(О)2р!о, -8(О)Р!о, -О8(ОШо, -С(О)р1о, -С(8)рю, -С(О)Орю, -ОС(О)рю, -С(ОЖ^ю, -С(О)С(р16)2ОС(О)р1о, -0Ν, алкила, замещенного алкила, гетероцикла, галогено, циклоалкила, циклоалкенила и арила. Гетероцикл, циклоалкил, циклоалкенил и арил может быть возможно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогено и Ωι5.
Каждый 01о независимо выбирают из -Н, алкила, циклоалкила, гетероцикла, циклоалкенила и арила. Гетероцикл, циклоалкил, циклоалкенил и арил может быть возможно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогено и Ω13.
Каждый <Эи независимо выбирают из -Н, галогено, алкила, арила, циклоалкила и гетероцикла. Алкил, циклоалкил и гетероцикл может быть возможно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогено, -ΝΩ2, -ΩΝ, =8, =О и Ω14. Арил может быть возможно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогено, -ΝΩ2, -ΩΝ и Ω14.
не =О или =8, когда 01о представляет собой арил или гетероцикл, не имеющий никакого атома, способного образовать двойную связь с О или 8.
Каждый 014 представляет собой -Н или заместитель, выбранный из алкила, циклоалкила, циклоалкенила, фенила или нафтила, причем каждый возможно замещен 1-4 заместителями, независимо выбран-
Алкил, циклоалкил и циклоалкенил может быть далее замещен =О или =8.
Каждый 015 представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, фенил или нафтил, причем каждый возможно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из -Г, -С1, -Вг, -I, -О016,
-8016, -8(ОЬР16, -8(О)Р16, -ВДА* -^ΝΩ^Ω^, -8С(О)р16, -ΝΩ^Ω16, -С(О)р16, -С(8)р16, -С(О)Ор1б, -ОС(О)Р16, -φ^Ο^ -С(О)С(Р16ЬОС(О)Р16, -ΩΝ, -^16С(О)Р16, -ΝΩ^^ΝΩ^Ω^, -8(О^^^, -ΝΩ168(Ω)2Ω16, -ΝΩ168(Ω)Ω16, -ΝΩ168Ωι6, -ΝΩ2 и -8ΝΩι6Ωι6. Алкил, циклоалкил и циклоалкенил может быть далее замещен =О или =8.
Каждый Ω16 независимо выбирают из -Н, алкила и циклоалкила. Алкил и циклоалкил может возможно включать в себя 1-3 галогено.
Конкретные заместители, представляющие собой К2, включают в себя Н, Г, С1, Вг, -ΩΝ, -ΝΗ2, ^О2,
-СН3.
Конкретные структуры А включают в себя
О ίϋ н
Млекопитающее относится к человеку или животному.
Соединения по настоящему изобретению в общем названы в соответствии с номенклатурными системами 1иРАС или СА8. Могут быть использованы сокращения, хорошо известные обычному специалисту в данной области, (например РЬ для фенила, Ме для метила, Εί для этила, О для атома кислорода, 8 для атома серы, Ν для атома азота, ч для часа или часов и к.т. для комнатной температуры).
- 1о 007490
Надо понимать, что настоящее изобретение охватывает любые рацемические, оптически-активные, полиморфные, таутомерные или стереоизомерные формы или их смеси соединения по этому изобретению, которые обладают раскрытыми здесь полезными свойствами.
Соединения по настоящему изобретению можно превратить в их соли, если это уместно, в соответствии с общепринятыми способами.
В случаях, когда соединения являются достаточно основными или кислотными для образования стабильных нетоксичных солей с кислотой или основанием, может быть уместным использование этих соединении в виде фармацевтически приемлемых солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей, которые входят в объем настоящего изобретения, включают в себя соли присоединения органической кислоты, которая образует физиологически приемлемый анион, и неорганические соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя, но без ограничения ими, следующие кислоты: уксусная, аспарагиновая, бензосульфоновая, бензойная, двуугольная, двусерная, двувинная, масляная, эдетат кальция, камсиловая, угольная, хлорбензойная, лимонная, эдетовая, эдисиловая, эстоловая, эсил, эсиловая, муравьиная, фумаровая, глюцептовая, глюконовая, глутаминовая, гликолиларсаниловая, гексамовая, гексилрезорциновая, гидрабамовая, бромисто-водородная, хлористо-водородная, йодисто-водородная, гидроксинафтоевая, изетионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, малоновая, миндальная, метансульфоновая, метилазотная, метилсерная, муциновая, муконовая, напсиловая, азотная, оксаловая, η-нитрометансульфоновая, памоевая, пантотеновая, фосфорная, моноводородфосфорная, диводородфосфорная, фталевая, полигалактуроновая, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаминовая, сульфаниловая, сульфоновая, серная, дубильная, винная, теоклиевая и толуолсульфоновая. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя, но без ограничения ими, следующие основания: первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, в том числе встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Νэтилморфолин, Ν-этилпиперидин, глутамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и тому подобные. Фармацевтически приемлемые соли могут быть в гидратированной форме.
Фармацевтически приемлемый соли можно получать с использованием стандартных процедур, хорошо известных в данной области, например проведением взаимодействия между достаточно основным соединением, таким как амин, и подходящей кислотой, дающей физиологически приемлемый анион. Также можно получать соли щелочного металла (например натрия, калия или лития) или щелочноземельного металла (например кальция) и карбоновые кислоты.
Соединения формулы I по этому изобретению содержат хиральный центр, такой как при С-5 оксазолидинонового кольца, и как у таковых, у них существуют два энантиомера или рацемическая смесь обоих. Это изобретение относится к обоим энантиомерам, которые обладают раскрытыми здесь полезными свойствами, а также к смесям, содержащим оба из этих изомеров. Вдобавок, в зависимости от заместителя, дополнительные хиральные центры и другие изомерные формы могут присутствовать в любых из групп А, В или К1, и это изобретение охватывает все возможные стереоизомеры и геометрические формы в этих группах.
Соединения по этому изобретению полезны для лечения микробных инфекций у людей и других теплокровных животных.
Дозировки и фармацевтические композиции
Фраза эффективное количество соединения при использовании здесь подразумевает нетоксическое, но достаточное количество одного или более чем одного из соединений по этому изобретению для получения желаемого эффекта. Желаемый эффект может состоять в предотвращении, избавлении от или облегчении микробных инфекций.
Как отмечено ниже, точное количество соединения по этому изобретению, требуемое для лечения микробной инфекции, должно варьировать от субъекта к субъекту, в зависимости от биологического вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести заболевания, подлежащего лечению, конкретного(ых) используемого(ых) соединения(й) и способа введения, такого как путь и частота введения, и тому подобного. Таким образом, невозможно специфицировать точное эффективное количество. Однако обычный специалист в данной области может определить надлежащее эффективное количество при использовании только рутинного экспериментирования.
Фармацевтические композиции по этому изобретению можно получать комбинированием соединений по этому изобретению с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем и, возможно, с фармацевтически приемлемыми адъювантами и эксципиентами при использовании стандартных и общепринятых методик. Композиции, представляющие собой твердые формы, включают в себя порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатки и суппозитории. Твердым носителем может быть по меньшей мере одно вещество, которое также может функционировать как разбавитель, вкусовой агент, солюбилизатор, смазка, суспендирующий агент, связующий агент, агент для дезинтеграции таблеток и инкапсулирующий агент. Инертные твердые носители включают в себя карбонат магния, стеарат
- 11 007490 магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозные материалы, низкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Композиции жидких форм включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Например, можно давать растворы соединений по этому изобретению, растворенных в воде, системах вода-пропиленгликоль, возможно содержащих подходящие общепринятые красители, вкусовые агенты, стабилизаторы и загустители.
Предпочтительно, фармацевтическую композицию предоставляют с использованием общепринятых методик в стандартной лекарственной форме, содержащей эффективные или надлежащие количества активного компонента, который представляет собой соединение в соответствии с этим изобретением.
Количество активного компонента, который представляет собой соединение в соответствии с этим изобретением, в фармацевтической композиции и ее стандартной лекарственной форме можно варьировать или устанавливать в широких пределах в зависимости от конкретного применения, действенности конкретного соединения и желаемой концентраций. В общем, количество активного компонента должно быть в диапазоне от 0,5 до 90% от массы композиции.
В терапевтическом применении для лечения бактериальных инфекций или борьбы с ними у теплокровных животных соединения или их фармацевтические композиции надо вводить перорально, парентерально или локально в дозе для получения и поддержания концентрации, то есть, такого количества или уровня в крови активного компонента у животного, подвергнутого лечению, которая будет обладать антибактериальной эффективностью. В общем, такое антибактериально эффективное количество дозировки активного компонента должно быть в диапазоне от около 0,1 до около 100, более предпочтительно от около 3,0 до около 50 мг/кг массы тела/день. Надо понимать, что дозировки могут варьировать в зависимости от требований пациента, от тяжести бактериальной инфекции, которую лечат, и от конкретного соединения, которое используют. Также надо понимать, что исходную вводимую дозировку можно увеличить сверх вышеуказанного верхнего предела, чтобы быстро достичь желаемого уровня в крови, или исходная дозировка может быть меньше, чем оптимальная, и суточную дозировку можно прогрессивно увеличивать по ходу лечения в зависимости от конкретной ситуации. При желании суточную дозу можно также делить на множественные дозы для введения, например, 2-4 раза в сутки.
Конкретный активный агент может иметь больше чем один рекомендованный диапазон дозировки, в частности, для разных путей введения. В общем, эффективное количество дозировки соединения по этому изобретению, вводимого как индивидуально, так и в комбинации с другим(и) ингибиторным(и) соединением(ями), должно быть в диапазоне от около 5 до около 2500 мг/день, более конкретно от около 10 до около 750 мг/день и наиболее удобно от 50 до 500 мг в стандартной лекарственной форме. Надо понимать, что дозировки активного(ых) компонента(ов) могут варьировать в зависимости от требований каждого субъекта, которого лечат, и от тяжести микробной инфекции.
Исходное лечение пациента, страдающего микробной инфекцией, можно начинать с вышеуказанного режима дозировки. Лечение обычно продолжают как необходимо в течение периода от нескольких дней до нескольких месяцев, пока состояние или нарушение не будет под контролем или элиминировано. Пациентов, проходящих лечение композицией по этому изобретению, можно рутинно мониторировать любыми из способов, хорошо известных в данной области, для определения эффективности терапии. Непрерывный анализ данных такого мониторинга позволяет модифицировать режим лечения во время терапии так, чтобы вводить в любое время оптимально эффективные количества лекарственного средства и чтобы можно было определить длительность лечения. Таким путем режим лечения и схему дозировки можно рационально модифицировать по ходу терапии так, чтобы вводить самое низкое количество соединения по этому изобретению, проявляющее удовлетворительную эффективность, и чтобы продолжать введение только так долго, как необходимо для успешного лечения состояния или нарушения.
При комбинированной терапии соединение(я) по этому изобретению и другое(ие) ингибиторное(ые) соединение(я) можно вводить одновременно или через отдельные интервалы. При одновременном введении соединение(я) по этому изобретению и другое(ие) ингибиторное(ые) соединение(я) можно инкорпорировать в одну фармацевтическую композицию или в отдельные композиции, например, соединение(я) по этому изобретению в одной композиции и другое(ие) ингибиторное(ые) соединение(я) в другой композиции. К примеру, соединение(я) по этому изобретению можно вводить наряду или вместе с другим(и) ингибиторым(и) соединением(ями). Термин наряду означает, что субъект, которого лечат, принимает одно лекарственное средство в пределах около 5 мин от принятия другого лекарственного средства. Термин вместе означает, что субъект принимает одно лекарственное средство в пределах того же периода лечения, в котором он принимает другое лекарственное средство. Тот же период лечения находится предпочтительно в пределах двенадцати часов и до сорока восьми часов.
При раздельном введении терапевтически эффективные количества соединения(й) по этому изобретению и другого(их) ингибиторого(ых) соединения(ий) вводят по разным схемам. Одно можно вводить до другого, в той мере, в какой время между двумя введениями попадает в терапевтически эффективный интервал. Терапевтически эффективный интервал представляет собой период времени, который начинается с того, что млекопитающему вводят либо (а) соединение(я) по этому изобретению, либо (Ь) другое(ие) ингибиторное(ые) соединение(я), и оканчивается на пределе полезного эффекта комбинации (а) и (Ь) при лечении микробных инфекций. Способы введения соединения(й) по этому изобретению и друго
- 12 007490 го(их) ингибиторного(их) соединения(й) могут варьировать. Так, один агент можно вводить перорально, тогда как другой вводят инъекцией.
Вдобавок к соединениям по этому изобретению и другим противомикробным агентам фармацевтическая композиция для терапевтического применения может также содержать один или более чем один из материалов, представляющих собой нетоксичные фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты. Термин носитель или эксципиент здесь означает любое вещество, которое само по себе не является терапевтическим агентом, используемое как носитель, и/или разбавитель, и/или адъювант, или среда доставки терапевтического агента субъекту, или добавляемое к фармацевтической композиции для улучшения обращения с ней или свойств при хранении или для того, чтобы позволить или облегчить образование стандартной лекарственной формы композиции в дискретном изделии, таком как капсула или таблетка, пригодная для перорального введения. Эксципиенты могут включать в себя, для иллюстрации, но не ограничения, разбавители, дезинтегрирующие агенты, связующие агенты, адгезивные агенты, смачивающие агенты, полимеры, смазки, агенты скользкости, вещества, добавляемые для маскирования нежелательного вкуса или запаха или для противодействия им, вкусовые добавки, красители, ароматизаторы и вещества, добавляемые для улучшения внешнего вида композиции. Приемлемые эксципиенты включают в себя лактозу, сахарозу, порошковый крахмал, целлюлозные эфиры алканоевых кислот, алкильные эфиры целлюлозы, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния, оксид магния, натриевые и кальциевые соли фосфорной и серной кислот, желатин, гуммиарабик, альгинат натрия, поливинилпирролидон и/или поливиниловый спирт, и затем их таблетируют или инкапсулируют для удобного введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать состав для контролируемого высвобождения, какой можно предоставлять в дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе или другими способами, известными специалистам. Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть в форме, например, таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. При желании в композицию можно включать другие активные ингредиенты.
Пути введения
В терапевтическом применении для лечения инфекций у млекопитающего (то есть, людей и животных) или борьбы с ними фармацевтическую композицию можно вводить перорально, парентерально, локально, в прямую кишку или в нос.
Вдобавок к пероральному введению, отмеченному выше, композиции по настоящему изобретению можно вводить любым пригодным путем, в форме фармацевтической композиции, адаптированной к такому пути, и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения. Композиции можно, например, вводить парентерально, например в сосуд, в брюшину, под кожу или в мышцу. Для парентерального введения можно использовать в качестве подходящего носителя физиологический раствор, раствор декстрозы или воду. Составы для парентерального введения могут быть в форме водных или неводных изотонических стерильных растворов или суспензий для инъекции. Эти растворы и суспензии можно получать из стерильных порошков или гранул, имеющих один или более чем один из носителей или разбавителей, упомянутых для применения в составах для перорального введения. Соединения можно растворять в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия и/или в разных буферах. Другие адъюванты и пути введения хорошо и широко известны в фармацевтике.
В общем, концентрация каждого соединения по этому изобретению в жидкой композиции, такой как лосьон, должна быть от около 0,1 до около 20 мас.%, предпочтительно от около 0,5 до около 10 мас.%. Раствор может содержать другие ингредиенты, такие как эмульгаторы, антиоксиданты или буферы. Концентрация в полутвердой или твердой композиции, такой как гель или порошок, должна быть от около 0,1 до около 5 мас.%, предпочтительно от около 0,5 до около 2,5 мас.%. При локальной доставке фармацевтической композиции по настоящему изобретению, которую используют для достижения прицельного лечения конкретного внутреннего участка, каждое соединение по этому изобретению предпочтительно содержится в композиции в количестве 0,05-10 мас.%, более предпочтительно 0,5-5 мас.%.
Парентеральные введения включают в себя инъекции для генерирования системного эффекта или инъекции прямо в пораженную область. Примерами парентеральных введений являются подкожное, внутривенное, внутримышечное, в кожу, в мозговые оболочки, в глаз, в желудочек мозга, и общие инфузионные методики.
Локальные введения включают в себя лечение инфицированных областей или органов, легко достигаемых локальным нанесением, таких как, например, глаза, уши, что включает в себя инфекции наружного и среднего уха, вагину, открытые и зашитые или закрытые раны и кожу. Это также включает в себя чрескожную доставку для генерирования системного эффекта.
Введение в прямую кишку включает в себя таковое в форме суппозиториев.
Введение в нос включает в себя нанесение аэрозолем в нос или ингаляцией.
Фармацевтические композиции, включающие в себя соединения по этому изобретению, можно получать способами, хорошо известными в данной области, например, общепринятыми процессами смешивания, растворения, гранулирования, получения драже, отмучивания, эмульгирования, инкапсулирования, заключения в гранулы, лиофилизации и распылительной сушки.
- 13 007490
Фармацевтические композиции для использования в соответствии с настоящим изобретением можно составлять общепринятым образом с использованием одного или более чем одного из физиологически приемлемых носителей, в том числе эксципиентов и вспомогательных агентов, которые облегчают введение активного соединения в препараты, которые можно использовать фармацевтически. Правильное составление зависит от выбранного пути введения.
Для перорального введения соединения по этому изобретению можно вводить в стандартные лекарственные формы комбинированием активного соединения с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области. Такие носители позволяют вводить соединения по этому изобретению в стандартные лекарственные формы в виде таблеток, пилюль, лепешек, драже, капсул, жидкостей, растворов, эмульсий, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и тому подобного для перорального приема пациентом. Носитель может быть по меньшей мере одним веществом, который может также функционировать как разбавитель, вкусовой агент, солюбилизатор, смазка, суспендирующий агент, связующий агент, агент для дезинтеграции таблеток и инкапсулирующий агент. Примеры таких носителей или эксципиентов включают в себя, но без ограничения ими, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, сахарозу, пектин, декстрин, маннит, сорбит, крахмалы, желатин, целлюлозные материалы, низкоплавкий воск, масло какао или порошок, полимеры, такие как полиэтиленгликоли, и другие фармацевтически приемлемые материалы.
Сердцевины драже снабжены подходящими покрытиями. Для этой цели можно использовать концентрированные растворы сахара, которые возможно могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопола, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. В таблетки или покрытия драже можно также добавлять красящие вещества или пигменты для идентификации или характеризации разных комбинаций доз активного соединения.
Фармацевтические композиции, которые можно применять перорально, включают в себя устойчивые к сдавливанию капсулы, сделанные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Устойчивые к сдавливанию капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующий агент, такой как крахмал, и смазку, такую как тальк или стеарат магния, и, возможно, стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения можно растворять или суспендировать в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин, жидкие полиэтиленгликоли, кремофор, капмул, средне- или длинноцепочечные моно-, ди- или триглицериды. В эти составы можно также добавлять стабилизаторы.
Жидкие формы композиций включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Например можно предоставлять растворы фармацевтических композиций с соединениями по этому изобретению, растворенными в воде и системах вода/пропиленгликоль и вода/полиэтиленгликоль, возможно содержащих подходящие общепринятые красители, вкусовые агенты, стабилизаторы и загустители.
Соединения по этому изобретению можно также вводить в состав для парентерального введения, например, инъекциями, разовой инъекцией или непрерывным вливанием. Составы для парентерального введения можно предоставлять в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах или в многодозовых контейнерах, с добавленным консервантом. Эти композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать материалы для приготовления таких составов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты.
Для инъекции соединения по этому изобретению можно вводить в состав водного раствора, предпочтительно в физиологически совместимые буферы или физиологический буфер на физиологическом растворе. Подходящие забуферивающие агенты включают в себя трехзамещенный ортофосфат натрия, бикарбонат натрия, цитрат натрия, Ν-метилглюкамин, Ь(+)-лизин и Ь(+)-аргинин.
Композиции можно также вводить внутривенно или внутрибрюшинно инфузией или инъекцией. Растворы активного соединения или его соли можно получать в воде, возможно смешанной с нетоксическим поверхностно-активным веществом. Дисперсии можно также получать в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, триацетине и их смесях и в маслах. В обычных условиях хранения и применения эти препараты содержат консерванты для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические лекарственные формы, пригодные для инъекции или инфузии, могут включают в себя стерильные водные растворы или дисперсии или стерильные порошки, содержащие активный ингредиент, который адаптирован для приготовления стерильных инъецируемых или инфузируемых растворов или дисперсий для немедленного применения, возможно инкапсулированные в липосомы. Во всех случаях конечная лекарственная форма должна быть стерильной, жидкой и стабильной в условиях изготовления и хранения. Жидким носителем или средой доставки может быть растворитель или среда, представляющая собой жидкую дисперсию, содержащую, например, воду, этанол и полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкие полиэтиленгликоли и тому подобное), растительные масла, нетоксические эфиры глицерина и их подходящие смеси. Правильную текучесть можно поддерживать, например, образованием липосом, поддержанием требуемого размера частиц в случае дисперсий или применением поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов можно достичь раз
- 14 007490 ными антибактериальными и противогрибковыми агентами, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой, тимеросалем и тому подобным. Во многих случаях должно быть предпочтительным добавление изотонических агентов, например, сахаров, буферов или хлорида натрия. Длительную абсорбцию инъецируемых композиций можно достичь, применяя в композициях агенты задержанной абсорбции, например, моностеарат алюминия и желатин.
Стерильные инъецируемые растворы можно получать инкорпорированием активного соединения в требуемом количестве в надлежащий растворитель с разными другими ингредиентами, перечисленными выше, как требуется, с последующей стерилизацией фильтрацией. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъецируемых растворов предпочтительными способами приготовления являются методики вакуумной сушки и лиофилизации, которые дают порошок активного ингредиента плюс любого дополнительного желаемого ингредиента, присутствующего в растворах, прежде стерилизованных фильтрацией.
Другие парентеральные введения также включают в себя водные растворы водорастворимых форм соединения по этому изобретению, таких как, без ограничения ими, соль. Дополнительно, суспензии активного соединения можно получать в липофильной среде доставки. Пригодные липофильные среды доставки включают в себя жирные масла, такие как кунжутное масло, синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат и триглицериды, или такие материалы, как липосомы. Водным инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как натриевая форма карбоксиметилцеллюлозы, сорбит или декстран. Возможно суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы и/или агенты, которые увеличивают растворимость соединения, чтобы дать возможность для приготовления высококонцентрированных растворов.
Или же соединения по этому изобретению могут быть в форме порошка для восстановления влагосодержания подходящей средой доставки (например, стерильной апирогенной водой) перед использованием.
Для введение суппозитория фармацевтические композиции можно также вводить в состав стандартного лекарственного средства смешиванием соединения по этому изобретению с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидкостью при ректальной температуре и поэтому должен плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают в себя масло какао, пчелиный воск и другие глицериды.
Для введение ингаляцией соединения по этому изобретению можно удобным образом доставлять распылением аэрозоля в форме раствора, сухого порошка или крема. Для аэрозоля может использовать упаковку под давлением или распылитель с подходящим газом-выталкивателем. В случае аэрозоля под давлением единицу дозировки можно контролировать предоставлением клапана для доставки отмеренного количества. Капсулы и картриджи, например, из желатина для использования в ингаляторе можно составлять содержащими порошковую основу, такую как лактоза или крахмал.
Для применений в офтальмологии и при отитах фармацевтические композиции можно вводить в состав стандартной лекарственной формы в виде микронизированных суспензий в изотоническом стерильном физиологическом растворе с установленным рН или предпочтительно в виде растворов в изотоническом стерильном физиологическом растворе с установленным рН при наличии или отсутствии консерванта, такого как хлорид бензилалкония. Или же для офтальмологических применений фармацевтические композиции можно вводить в состав мази, такой как вазелин.
Вдобавок к вышеописанным составам, соединения по этому изобретению можно также вводить в состав депонируемых препаратов. Такие длительно действующие составы могут быть в форме имплантатов. В состав стандартных лекарственных форм для этого пути введения соединения по этому изобретению можно вводить с подходящими полимерами, гидрофобными материалами или в виде слаборастворимых производных, таких как, без ограничения ими, слаборастворимые соли.
Дополнительно соединения по этому изобретению можно доставлять с использованием системы постоянного высвобождения. Определены и хорошо известны специалистам в данной области разные материалы для постоянного высвобождения. Капсулы для постоянного высвобождения могут, в зависимости от их химической природы, высвобождать соединения в течение времени от 24 ч до нескольких суток. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента, можно использовать дополнительные стратегии стабилизации белка.
В определенных воплощениях соединения по этому изобретению наносят локально. Для локального нанесения фармацевтическую композицию можно вводить в состав подходящей мази, содержащей соединения по этому изобретению, суспендированные или растворенные в одном или более чем одном из носителей. Носители для локального введения соединений по этому изобретению включают в себя, но без ограничения ими, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду. Или же фармацевтические композиции можно вводить в состав подходящего лосьона, такого как суспензия, эмульсия или крем, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более чем одном из фармацевтически приемлемых носителей. Подходящие носители включают в себя, но без ограничения
- 15 007490 ими, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воск, представляющий собой эфиры цетила, цетеарный спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
В некоторых воплощениях антибактериальные соединения представляют собой пролекарства соединений по этому изобретению. Выражение пролекарство обозначает производное известного лекарственного средства прямого действия, трансформируемое в активное лекарственное средство ферментативным или химическим процессом. Пролекарства соединений по этому изобретению получены модифицированием функциональных групп, присутствующих на соединении, таким путем, что эти модификации отщепляются до исходного соединения как при рутинном манипулировании, так и ίη νΐνο. Пролекарства включают в себя, но без ограничения ими, соединения, в которых группы, представляющие собой гидрокси, амин или сульфгидрил, связаны с любой группой, которая при введении животному отщепляется с образованием свободной гидроксильной, аминной или сульфгидрильной группы, соответственно. Репрезентативные примеры пролекарств включают в себя, но без ограничения ими, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых и аминных функциональных групп. См. ΝοΙηπ. Κ. Е. ТЕеогу апб Ргасбсе о£ Ргобгид Ктебск, Мебюбк ίη Еп/уто1оду, 112:309-323 (1985); Вобог, Ν. Νονβ1 АрргоасЕек ίη Ргобгид Пеыдп, Эгидк о£ РиШге, 6(3):165-182 (1981); и Випбдаагб, Н., ОеДдп о£ Ргобгидк: ВюгеуегпЫе-Оепуабуек £ог Уагюик Рипсбопа1 Сгоирк апб СНет1са1 Епббек, в Эек1дп о£ Ргобгидк (Н. Випбдаагб, еб.), Е1кеν^е^, Ν.Υ. (1985).
Антибактериальные агенты по этому изобретению имеют полезную активность против множества разных организмов. Активность ш ν 11го соединений по этому изобретению можно оценивать стандартными процедурами тестирования, такими как определение минимальной ингибиторной концентрации (МИК) разведением в агаре как описано в Лрргоуеб 81апбагб. Мебюбк £ог О11и(1оп Ап1тнсгоЫа1 8иксер11ЬП11у Тек1к £ог Вас1епа ТНа1 Сго\у АегоЬюа11у, 3гб. еб., риЬНкйеб 1993 Ьу 1Не №1бопа1 СоттШее £ог СНшса1 ЬаЬогаФгу 81апбагбк, УШапоуа, Реппку1уап1а, И8А.
Нижеследующие схемы раскрывают получение соединений по настоящему изобретению. Исходные материалы получены процедурами, описанными в этих схемах, или процедурами, известными обычному специалисту в данной области.
Схема I
ОВ5
Схема I иллюстрирует способы получения арилоксазолидинон-5-карбоксамидов 5 и их Νзамещенных производных. В способе А производные арилкарбамата 1 (В4 = С(1-6)алкил или бензил) (известны в литературе, получены известными способами, такими как дериватизация анилина 6, или описанными нижеследующими схемами) можно депротонировать литиевым основанием, таким как н
- 16 007490 бутиллитий в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, в типичных случаях в диапазоне от -78 до -40°С, с получением литиированных продуктов, которых непосредственно обрабатывают (2К)-глицидатом калия (1. Огд. СИет. 1992, 57(12), 3380-3387). Нагревание до температуры окружающей среды и перемешивание в течение подходящего периода времени дает арилоксазолидинон-5(К)-карбоновые кислоты 3. Кислоты 3 можно превратить в целевые структуры 5 при использовании способов, известных специалистам. К примеру, обработка кислот 3 оксалилхлоридом в инертной атмосфере дает промежуточные соединения, представляющие собой хлорангидрид кислоты, которые можно превратить в амиды 5 (К! = Н или возможно замещенный алкил) при обработке аммиаком или возможно замещенными алкиламинами (Κ|ΝΗ:) или в гидроксаматы 5 (К! = О-алкил) при обработке О-алкилгидроксиламинами. Производные гидроксамата можно получать непосредственно из кислоты 3 при обработке О-алкилгидроксиламином (или его солью, представляющей собой гидрохлорид) в присутствии конденсирующего агента сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида гидрохлорид. Когда К! представляет собой О-бензил, гидрогенолиз соединения 5 затем дает производные гидроксамовой кислоты (К1 = ОН). Или же кислоты 3 можно превратить в целевые структуры 5 через промежуточные соединения, представляющие собой сложный эфир 4 (например, В5 = метил, этил, пропил, бутил), при использовании способов, известных специалистам, например, метиловые эфиры 4 (В5 = Ме) можно получать обработкой метанольных растворов кислот 3 кислым катализатором, таким как серная кислота, при температуре окружающей среды. Последующая обработка аминами, представляющими собой Κ1ΝΗ2, в подходящем растворителе, таком как метанол или ацетонитрил затем дает амиды 5 (К1 = Н или возможно замещенный алкил). Аналогичным образом обработка гидразином дает гидразиды 5 (Κ1=ΝΗ2).
В способе В (5К)-гидроксиметиларилоксазолидиноны 2 можно окислять использованием, например, оксида хрома(У1)/серной кислоты в системе растворителей, такой как ацетон/вода (ЕР 91-417044, 13 марта 1991; заявка на ЕР 90-810654, 29 августа 1990), или хлорида рутения(Ш) (кат.)/перйодата натрия в присутствии однозамещенного фосфата натрия в системе растворителей, такой как ацетонитрил/метиленхлорид/вода (см. патент США № 5614535, все содержание которого включено сюда полностью), с получением арилоксазолидинон-5(К)-карбоновых кислот 3, которые можно затем превратить в целевые структуры 5, как описано выше. Исходные материалы 2, представляющие собой (5К)гидроксиметиларилоксазолидинон, можно получать обработкой арилкарбаматов 1 литиевым основанием, таким как н-бутиллитий или гексаметилдисилазид лития в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, в типичных случаях в диапазоне от -78 до -40°С, с получением литиированных продуктов, которые непосредственно обрабатывают К-(-)-глицидилбутиратом. Нагревание до комнатной температуре затем дает структуры 2.
В способе С анилины 6, которые известны в литературе или получены известными способами (см. также нижеследующие схемы), можно превратить в структуры 7 при обработке алкил-(2К)эпоксипропаноатом и трифлатом лития в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре, в типичных случаях в диапазоне от 20 до 110°С, в зависимости от растворителя. Аминоспирты 7 можно затем подвергнуть закрытию кольца с получением арилоксазолидинонов 4 при использовании способов, известных специалисту. К примеру, обработка структур 7 1,1'карбонилдиимидазолом в растворителе, таком как ацетонитрил или тетрагидрофуран, при надлежащей температуре, в типичных случаях в диапазоне от 20 до 60°С, или фосгеном в таком растворителе, как толуол или метиленхлорид или их смеси, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при надлежащей температуре, в типичных случаях в диапазоне от -10 до 25°С, дает оксазолидиноны 4. Струкуры 4 можно затем превратить в целевые соединения 5 при использовании вышеописанных способов.
Схема II
Схема II иллюстрирует получение тиопиран-4-ил-фенилоксазолидинон-5-карбоксамидов 10 и 11. (3,6-Дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-фенилкарбаматы 8 (см., например, патент США № 6239283, все содер- 17 007490 жание которого включено сюда полностью; см. также схему VII и IX) можно превратить в оксазолидинон-5-карбоксамид 9 при использовании стадий, которые похожи на те, что описаны в схеме I для превращения 1 в 5 при использовании способа А. Серную группу в структурах 9 можно затем окислить надлежащим окислителем, таким как перйодат натрия, в надлежащем растворителе, таком как смеси метанола и воды, или тетроксидом осмия (кат.) и Ν-оксидом Ν-метилморфолина в надлежащем растворителе, таком как смеси ацетона и воды, с получением соответствующих сульфоксидных и сульфоновых производных 10 (ί = 1,2). Двойную связь в структурах 10 можно восстановить каталитическим гидрогенизированием с использованием надлежащего катализатора, такого как палладий на углероде, в подходящем растворителе, таком как метанол, с получением структуры 11. См. на схемах VII, VIII и IX альтернативные способы получения тиопиран-4-ил-фенил- оксазолидинон-5-карбоксамидов.
Схема III
Схема III иллюстрирует получение пиперазинилфенилоксазолидинон-5-карбоксамидов 15. Пиперизинилфенилкарбаматы 12 (см., например, I. Мек. СЬет. 1996, 39(3), 673-679) можно превратить в оксазолидинон-5-карбоксамид 13 при использовании стадий, которые похожи на те, что описаны в схеме I для превращения 1 в 5 при использовании способа А. Защитную группу ί',’ΒΖ можно удалить из 13 гидрогенизированием в присутствии надлежащего катализатора, такого как палладий на углероде или катализатор Перлмана, в растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или их смеси, и пиперазиновое кольцо соединения 14 можно затем ацилировать или алкилировать способами, хорошо известными специалистам, с получением целевых структур 15. В случае, когда К107 представляет собой бензилоксиацетил, последующее каталитическое гидрогенизирование соединения 15 дает замещенный гидроксиацетилом пиперазинилфенилоксазолидинон-5-карбоксамид 15 (К107 = С(=О)СН2ОН). Или же структуры 12 можно подвергнуть двойному снятию защиты при использовании способов, известных специалисту, с получением промежуточного соединения, представляющего собой пиперазинилфторбензамин, который можно затем превратить в структуры 15 при использовании стадий, которые похожи на те, что описаны в схеме XII для превращения 68 в 70.
Схема IV
Схема IV иллюстрирует получение 3- и 4-пиридил и 4-пиранилфенилоксазолидинон-5карбоксамидов 18, 20 и 21. Йодфенилкарбаматы 16 (см., например, Отд. Ргосекк Кек. Иес. 2001, 5(1), 8083) можно превратить в 4-йодфенилоксазолидинон-5-карбоксамид 17 при использовании стадий, которые похожи на те, что описаны в схеме I для превращения 1 в 5 при использовании способа В. Арилйодид 17 можно затем подвергнуть реакции сочетания с 3-(триметилстаннил)пиридином (см. ниже пример
- 18 007490
7, стадию 4) или 4-(триметилстаннил)пиридином (см. патент США № 5990136, все содержание которого включено сюда полностью) при использовании системы палладиевого катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и трифениларсин, в растворителе, таком как Ц-метил-2пирролидинон, при надлежащей температуре, в типичных случаях в диапазоне от 50 до 100°С, с получением структуры 18. Арилйодид 17 можно также превратить в арилстаннан 19 при обработке гексаметилдиолова в присутствии палладиевого катализатора, такого как хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(11), в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при надлежащей температуре, в типичных случаях в диапазоне от 50 до 100°С. Последующее сочетание этого арилстаннана с винилтрифлатом тетрагидро-4Н-пиран-4-она (см. патент США № 5968962, все содержание которого включено сюда полностью) при температуре окружающей среды при использовании каталитической системы, которая похожа на использованную для получения структур 18, дает пиранилфенилоксазолидинон-5-карбоксамид 20. Последующее каталитическое гидрогенизирование дает структуры 21.
Схема V иллюстрирует получение тиоморфолинилфенил- и фторфенилоксазолидинон-5карбоксамидов 27. Нитробензолы 22 (Ζ10 = Г, О, ОТ£ или другая уходящая группа) можно превратить в структуры 23 при обработке тиоморфолина в присутствии основания, такого как Ν,Νдиизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в типичных случаях в диапазоне 25-80°С. Восстановление нитрогруппы соединения 23 с использованием, например, каталитического гидрогенизирования с надлежащим катализатором, таким как никель Ренея, в подходящей системе растворителей, такой как смесь тетрагидрофурана и воды, дает анилины 24, которые можно превратить в структуры 25 при использовании стадий, которые похожи на те, что описаны в схеме I для превращения 6 в 4 способом С. Окисление атома серы в структурах 25 при использовании вышеописанных способов (см. схему II) дает сульфоксидные и сульфоновые производные 26, которые превращают в целевые структуры 27 как описано на схеме I.
Схема VI иллюстрирует альтернативное получение тиоморфолинилдифторфенилоксазолидинон-5карбоксамида 33. В этом способе фенилтиоморфолинсульфон 29 получают обработкой 2,6дифторанилина 28 винилсульфоном в присутствии хлорида алюминия в подходящем растворителе, таком как хлорбензол, при повышенной температуре. Нитрование фенильного кольца соединения 29 дымящейся азотной кислотой в уксусной кислоте при температуре окружающей среды затем дает нитробензольную структуру 30, которую можно затем превратить в анилин 31, как описано выше в условиях
- 19 007490 каталитического гидрогенизирования при использовании подходящего катализатора, такого как никель Ренея. Обработка анилина 31 надлежащим алкил- или бензил-хлороформатом в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия, дает карбаматные структуры 32, которые можно затем превратить в целевые структуры 33 при использовании стадий, которые похожи на те, что описаны на схеме I для превращения 1 в 5 при использовании способа А. Или же анилин 31 можно превратить в 33 при использовании стадий, которые похожи на те, что описаны на схеме I для превращения 6 в 5 при использовании способа С.
Схема VII
Схема VII иллюстрирует альтернативное получение тиопиран-4-ил-фенилоксазолидинон-5карбоксамида 40. Для структур 40, где К2 = Н, 4-бром- или 4-йоданилин 35 (Ζ10 = Вг, I) можно превратить в его изобутилкарбаматное производное 36 (Ζ10 = Вг, I) при обработке изобутилхлороформатом в присутствии надлежащего основания, такого как бикарбонат натрия, в подходящей системе растворителей. Обработка 36 двумя эквивалентами н-бутиллития в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при надлежащей температуре, в типичных случаях в диапазоне от -78 до -40°С, дает дилитиированные продукты, которые получаются в результате депротонирования карбамата и замены галогена арилгалогенида на металл. Последующая обработка тетрагидро-2Н-тиопиран-4-оном с последующим нагреванием до 0-25°С дает 4-гидрокситиопиран-4-ил-фенилкарбамат 37, который можно затем восстановить в тиопиран-4-ил-фенилкарбамат 38 использованием, например, избытка триэтилсилана в трифторуксусной кислоте при температуре окружающей среды. Изобутилкарбаматную группу соединения 38 с легкостью отщепляют при обработке, к примеру, водным гидроксидом калия в этиленгликоле при повышенной температуре, например 100°С, с получением анилина 39, который можно затем превратить в целевые структуры 40 (К2 = Η, ί = 1,2) при использовании стадий, которые похожи на те, что обрисованы на схеме V для превращения 24 в 27. Или же атом серы карбамата 38 можно сначала окислить при использовании вышеописанных способов (схема II) с получением соответствующих сульфоксидных и сульфоновых производных. Карбамат затем расщепляют, как описано выше с получением 8-оксида или 8,8-диоксида анилина 39, который можно превратить в структуру 40 при использовании стадий, которые похожи на те, что описаны на схеме I для превращения 6 в 5 при использовании способа С. Следует иметь в виду, что окисления с получением сульфоксидных продуктов дают смеси цис- и транс-изомеров, которых можно разделить препаративной ВЭЖХ. Однако существуют способы селективного окисления для образование транс-изомера (см. Тейайейгоп Ьей. 2000, 4301-4305, и цитированные там ссылки).
Для структуры 40, где один К2 = Н, а другой К2 = Р, 3-фторанилин (Ζ10 = Η) можно превратить в 4гидрокситиопиран-4-ил-фенилкарбамат 37 через карбамат 36 (Ζ10 = I, Вг), как описано в Огд. Ргос. Кек. Эем. 2001, 5, 80-83, и Тейайейтоп Ьей. 2000, 4301-4305. Карбамат 37 можно затем превратить в целевые структуры 40 (К2, К2 = Η, Р; ί = 1,2) при использовании вышеописанных способов.
Для структуры 40, где Κι = Р, 3,5-дифторанилин (Ζ10 = Η) можно превратить в его изобутилкарбаматное производное 36 как описано выше. Обработка 36 двумя эквивалентами н-бутиллития в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, в типичных случаях в диапазоне от -78 до -40°С, дает дилитиированные продукты, которые получаются в результате депротонирования карбамата и металлирования в пара-положении (смежном с двумя атомами фтора) фенильного кольца. В этой реакции можно использовать хелатирующую добавку, такую как Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилэтилендиамин (ΤΜΕΌΑ). Последующая обработка тетрагидро-2Н-тиопиран-4-оном с последующим нагреванием до 0-25°С дает 4-гидрокситиопиран-4-ил-фенилкарбамат 37, который можно затем восстановить в тиопиран-4-ил-фенилкарбамат 38 при обработке, например, избытком триэтилсилана в трифторуксусной кислоте при повышенной температуре, в типичных случаях от 40 до 75°С. Карбамат 38 можно затем превратить в целевые структуры 40 (К2 = Р, ί = 1,2) при использовании вышеописанных способов.
- 20 007490
Схема VIII
Схема VIII иллюстрирует дополнительный способ получения тиопиран-4-ил-фенил-оксазолидинон5-карбоксамидсульфонов 43. Тетрагидротиопирановое кольцо структуры 41 (получение см. на схеме VII) можно окислить при использовании вышеописанных способов (схема II) с получением соответствующей сульфоновой структуры 42. Карбамат 42 можно затем превратить в целевые структуры 43 при использовании стадий, которые похожи на те, что описаны на схеме I для превращения 1 в 5 через промежуточное соединение 2, представляющее собой 5-гидроксиметилоксазолидинон, при использовании способа В.
дифторфенилоксазолидинон-5-карбоксамидов 51. 3,5-Дифторанилин 44 можно защитить в виде его 2,5диметилпиррольного производного 45 при обработке ацетонилацетоном и каталитическими количествами η-толуолсульфоновой кислоты в надлежащем растворителе, таком как смеси толуола и тетрагидрофурана, при надлежащей температуре, в типичных случаях от 40° С до температуры образования флегмы. Обработка 45 н-бутиллитием в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, в типичных случаях в диапазоне от -78 до -40°С, дает ариллитиевые продукты, которые получаются в результате депротонирования в пара-положении (смежном с двумя атомами фтора) фенильного кольца. Последующая обработка тетрагидро-2Н-тиопиран-4-оном с последующим нагреванием до 0-25°С дает 4гидрокситиопиран 46, который можно превратить в дигидротиопиран 47 использованием, например, каталитических количеств η-толуолсульфоновой кислоты в надлежащем растворителе, таком как бензол, при повышенной температуре, в типичных случаях от 60-120°С. Пиррольную защитную группу можно затем удалить при обработке избытком гидрохлорида гидроксиламина в присутствии надлежащего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как смеси этанола и тетрагидрофурана, при надлежащей температуре, в типичных случаях 40-80°С, с получением анилина 48, который снова защищают в виде карбамата 49 при использовании вышеописанных способов (схема VI). Дигидротиопирановое кольцо соединения 49 можно затем восстановить при обработке, например, избытком триэтилсилана в трифторуксусной кислоте при повышенной температуре, в типичных случаях 40-80°С, с получением тетрагидротиопирана 50, которого можно затем превратить в целевые структуры 51 (ί = 1,2) при использовании стадий, обрисованных на схеме VII для превращения 38 в 40.
- 21 007490
Схема X иллюстрирует получение Ν-алкилированных бензотиазолон- и бензоксазолоноксазолидинон-5-карбоксамидов 58 (Х1 = О, 8; Н300 = алкил или замещенный алкил). Для бензотиазолонов (X = 8) 6-нитро-2-бензотиазолиноны 52 (имеются в продаже, известны в литературе или получены при использовании способов, известных специалисту) можно Ν-алкилировать в условиях, известных специалистам (конкретные примеры, представляющие интерес, см. в 6 Не1егосусйс Сйет., 1992, 29, 1069, и в патенте США № 6069160, все содержание которого включено сюда полностью), что включает в себя обработку алкилирующим агентом, таким как йодметан, диметилсульфат, йодэтан, 2-йодпропан, бромацетонитрил или 1-бром-2-фторэтан, в присутствие основания, такого как гидрид натрия, 1,8диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ) или карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил или ацетон, при надлежащей температуре, в типичных случаях от 0°С до 100°С, с получением структур 53 (Х1 = 8). Для бензоксазолонов (Х1 = О) 6-нитро-2бензоксазолоны 55 (получены, например, из 2-амино-5-нитрофенола 54 в соответствии с 1. Не1егосусйс Сйет. 1992, 29, 1069) можно Ν-алкилировать с получением 53 (X! = 0) в условиях, описанных выше для бензотиазолинона 52 (альтернативные пути к структуре 53 (X! = О) см. в I Не1егосусйс Сйет. 1992, 29, 1069; а также в РИати-Ще, 1971, 26, 280, и I Ат. Сйет. 8ос, 1958, 50, 1662). Или же 2-амино-5нитрофенолы 54 можно восстановительно алкилировать простыми альдегидами или кетонами, например ацетоном, в присутствии подходящего восстановителя, такого как цианоборгидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как этанол, с получением структур 56, которые можно затем превратить в структуры 53 (XI = О) при обработке, например, 1,1'-карбонилдиимидазолом в условиях, которые похожи на те, что использованы для получения 55 из 54. Восстановление нитрогруппы соединения 53 при использовании способов, известных специалисту, каталитическим гидрогенизированием, к примеру, над надлежащим катализатором, таким как палладий на углероде или оксид платины, в подходящей системе растворителей, такой как смеси тетрагидрофурана и метанола (см., например, I Не1егосусйс Сйет; 1992, 29, 1069), дает анилин 57, который можно затем превратить в структуры 58 (X! = О, 8) при использовании стадий, которые похожи на те, что описаны на схеме I для превращения 6 в 5 способом С.
- 22 007490
Схема XI
Схема XI иллюстрирует получение индолинилоксазолидинон-5-карбоксамидов 67. Двойное снятие защиты с аминоиндолина 59 (для (2К)-метильного производного см. РСТ/И8 00/08224; XVО 00/73301) при использовании способов, известных специалисту, например каталитическим гидрогенизированием над надлежащим катализатором, таким как палладий на углероде или катализатор Перлмана, в подходящем растворителе, дает аминоиндолин 60. 5-Аминогруппу снова защищают в виде ее 2,5-диметил-1Нпиррольного производного 61 использованием способов, описанных на схеме IX для превращения 44 в 45, и азот индолина снова защищают в виде его бензилкарбамата использованием способов, известных специалисту, с получением структуры 62. Пиррольную защитную группу можно затем удалить использованием способов, описанных на схеме IX для превращения 47 в 48, с получением аминоиндолина 63, который затем превращают в структуры 64 при использовании стадий, обрисованных на схеме I для превращения 6 в 4 способом С. Защитную группу ί,'ΒΖ затем удаляют и азот индолина ацилируют или алкилируют при использовании способов, известных специалисту, с получением 66 при использовании стадий, которые похожи на те, что описаны на схеме III для превращения 13 в 15, и 66 затем превращают в целевые структуры 67, как описано на схеме I для превращения 4 в 5. Или же аминоиндолин 59 можно превратить в целевые структуры 67 при использовании стадий, которые похожи на те, что описаны на схеме III для превращения 12 в 15.
Схема XII
Схема XII иллюстрирует получение азетидинилоксазолидинон-5-карбоксамидов 70. Азетидины 68 (получены при использовании стадий, которые похожи на те, что описаны в РСТ/и8 96/12766) можно селективно ацилировать по кольцевому азоту при использовании способов, известных специалистам, с получением структуры 69, которую можно затем превратить в целевые структуры 70 при использовании стадий, которые похожи на те, что описаны на схеме I для превращения 6 в 5.
- 23 007490
Схема XIII
«2 Я»
ТВ
Схема XIII иллюстрирует общий синтез тиадиазиноноксазолидинон-5-карбоксамидов 77. Сначала нитробензолкарбоновую кислоту 71 подвергают реакции сочетания с подходящим Ν-замещенным гидразиновым реагентом, таким как №(трет-бутоксикарбонил)-гидразин. Это взаимодействие можно проводить с любым числом известных реагентов сочетания, таких как НАТИ или карбодиимиды. Реакцию сочетания в типичных случаях проводят в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил или их смеси, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или (ЧЧдиизопропил)-этиламин (Э[ЕА). Этот процесс в типичных случаях проводят при от около 0°С до около 50°С. Затем гидразид превращают в тиогидразид 73 реагентом Лоуссона (Ьа^е88оп) в условиях, многократно описанных в химической литературе. Это превращение можно проводить в подходящем органическом растворителе, таком как диоксан или тетрагидрофуран, и в типичных случаях его проводят при температурах в диапазоне от около 25°С до около 100°С. Для примера, химия Лоуссона рассмотрена в статье Сауа е1 а1. в Те1гайебгоп, 1985, νοί. 41, рр. 5061-5087. На следующей стадии проводят алкилирование получившегося защищенного тиогидразидного реагента подходящим альфа-замещенным сложноэфирным реагентом (таким как метиловый или этилового эфир) с получением структуры 74. Сложный эфир несет хорошую уходящую группу в альфа-положении относительно сложноэфирной функциональной группировки, например, бромо, йодо, нитробензосульфонилокси, мезилокси (ΟΜδ) или подобную группу. Это взаимодействие в типичных случаях проводят в полярном органическом растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран или диметилформамид, в присутствии органического или неорганического основания, такого как карбонат калия, пиридин или триэтиламин. Типичным диапазоном температур для этого превращения является от около 0°С до около 50°С. На следующей стадии проводят снятие защиты, представляющей собой чувствительную к кислоте тиогидразидную защитную группу (примером которой в этом случае является Вос). В условиях взаимодействия за вызванным кислотой снятием Ν-защиты немедленно следует происходящая с высоким выходом гетероциклизация в желаемое тиадиазиноновое производное 75. Это превращение удобно проводить в присутствии органической или неорганической кислоты, такой как трифторуксусная кислота или хлорид водорода. Это взаимодействие проводят в органическом растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, диоксан или тетрагидрофуран, при температурах в диапазоне от около 10°С до около 60°С. Затем восстанавливают нитрогруппы при использовании способов, известных специалисту, с получением анилина 76. Это восстановление можно осуществлять проведением взаимодействия промежуточного нитросоединения с металлическим железом. Это взаимодействие проводят при температурах между 60 и 90°С в смеси воды и спирта (метанол, этанол и т.д.) в качестве растворителя и в присутствии хлорида аммония для забуферивания реакционной смеси. Анилин затем превращают в целевые структуры 77 при использовании стадий, которые похожи на те, что описаны на схеме I для превращения 6 в 5.
- 24 007490
Синтезы дигидропиридонов хорошо известны из уровня техники. Так, дигидропиридоновые соединения можно получать вариациями окислительных превращений производных пиперидона, примеры чему дают следующие ссылки: δΐι,ιΐζ е! а1. в Тс1гаНсбгоп ЬсИ. 1973, рр. 5095-5098; Όοάά е! а1., Тс1гаНсбгоп Ьей, 1991, рр. 3643-3646; Еуапк е! а1., Тейайебгоп Ье!!., 1995, рр. 3985-3988; В1асЬе е! а1., Не!егосус1ек, 1997, рр. 57-69; и ΙκΗίί е! а1., Те!гайебгоп Ье!!., 1997, рр. 7565-7568. В другом воплощении дигидропиридоновые соединения можно синтезировать вариациями гетеротрансформаций Дильса-Альдера производных имина, примеры чему дают следующие публикации: ^^еζ е! а1., Не!егосус1ек, 1990, р. 485; \Уа1бшапп е! а1., Тейайебгоп, 1993, рр. 397-416; Ьоск е! а1., Те!гайебгоп 1е!!, 1996, рр. 2753-2756; КйксЬЬаит е! а1., Тейайебгоп Ье!!., 1997, рр. 2829-2832; КпксЬЬаит е! а1., СЬет. Еиг. 1., 1997, рр. 143-151; и КпксЬЬаит е! а1., 1. Огд. СЬет, 1998, рр. 4936-4946. В еще одном воплощении дигидропиридоновые соединения можно получать восстановительной трансформацией производных пиридина и пиридона, см., например ссылки: НаЙег е!. а1., Нек. СЫт. Ас!а, 1975, р.1287; Сцепу е! а1.. 8уп!йек1к, 1984, р. 485; Сиеггу е! а1., СЫт1а, 1987, р. 341; Соттк е! а1., Не!егосус1ек, 1994, рр. 1121-1140; и Ое11т1о\у е! а1., Не!егосус1ек, 1994, рр. 355366.
Схема XIV иллюстрирует один общий способ получения дигидропиридоноксазолидинон-5карбоксамидов из производных нитробензола и пиперидина. На первой стадии проводят взаимодействие, представляющее собой нуклеофильное ароматическое замещение, подходящего нитробензола 78 (Ζ10 = Е, С1, ОТ£ или другая уходящая группа) с производным пиперидина, таким как 4-пиперидон, с получением структуры 79. Это взаимодействие проводят в апротонном полярном растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил или диметилсульфоксид, в присутствии органического или неорганического основания, такого как пиридин, триэтиламин или карбонат калия. Для этого взаимодействия в общем пригоден температурный диапазон от около 20 до около 80°С. На следующей стадии проводят образование силиленолята 80 из промежуточного соединения 79, представляющего собой 1-арилпиперидон, и силилирующего агента, такого как хлорид триизопропилсилила, трифлат триалкилсилила или аналогичный реагент. Это взаимодействие в типичных случаях проводят в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, пиридин или имидазол, при температурах от около 0 до около 60°С. На стадии 3 этого синтеза проводят окисление промежуточных соединений, представляющих собой силиленоляты, до дигидропиридоновых соединений 81 подходящим неорганическим окислителем, таким как церийаммоний нитрат (САМ как описали Ενаη8 е! а1. в Тейайебгоп Ье!!., 1995, νο1. 36, рр. 3985-3988) или ацетат палладия (как описали Сотшк е! а1. в Тейайебгоп Ье!!., 1995, νο1. 36, рр. 9449-9452). Нитрогруппу соединения 81 можно затем восстановить при использовании способов, известных специалисту, например через восстановление металлическим железом (см. схему ХШ) или через каталитическое гидрогенизирование над палладием/СаСО3 в присутствии уксусной кислоты с получением анилина 82, который затем превращают в целевые структуры 83 (^10 = О) при использовании стадий, которые похожи на те, что описаны на схеме I для превращения 6 в 5. Оксимовые производные соединения 83 можно затем получить использованием способов, известных специалисту. Простой оксим (^10 = Ν/ОН)) можно получить из 83 при обработке гидрохлорида гидроксиламина в присутствии надлежащего основания, такого как пиридин, который можно использовать также как растворитель или как часть смеси растворителей.
- 25 007490
Схема XV
?« &
« ГНЯ' о
Схема XV иллюстрирует получение оксазолидинон-5-карбоксамидов бензоксазин-3-он-, бензотиазин-3-он- и тетрагидрохинолин-2-он- 88. Структуры 84 (Ζ5 = О, 8, СН3 и т.д.), которые известны в литературе (см. конкретные примеры в ШО 99/37641 и ШО 99/40094 и цитированных там ссылках) или которых можно получать использованием известных способов (таких как нитрование исходной бициклической кольцевой системы), можно алкилировать при использовании вышеописанных способов (см. схему X) с получением 85. Затем восстанавливают нитрогруппы при использовании способов, известных специалисту, например через восстановление металлически железом (см. схему ХШ) или через каталитическое гидрогенизирование, с получением анилина 86, который можно затем превратить в целевые структуры 88 (VI = О) при использовании стадий, которые похожи на те, что описаны на схеме I для превращения 6 в 5. Вдобавок из промежуточных структур 87 (У1 = О) можно получать тиоксо-производные (У1 = 8). Обработка 87 (VI = О) реагентом Лоуссона в условиях, хорошо описанных в литературе (см. схему ХШ) дает промежуточные тиоксосоединения 87 (V/ = 8), который можно затем превратить в целевые структуры 88 (VI = 8), как описано выше.
Схема XVI
о «г рННР »5 О
Схема XVI иллюстрирует общие способы получения тиопирансульфоксиминоксазолидинон-5карбоксамидов 95. Сульфоксидные структуры 89 как в цис-, так и в транс-конфигурации (получены, как обрисовано на схеме VII или при использовании способов, аналогичных тем, что раскрывает патент США № 6239283) можно превратить в сульфоксиимины 90 с сохранением стереохимии сульфоксида при использовании способов аминирования, известных специалисту, например через обработку Омезитиленсульфонилгидроксиламином (М8Н) в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, в общем при или близко к температуре окружающей среды (см. также ШО 01/46185 и 8упШе818, 2000, 1, 1). Сульфоксимины 90 можно затем превратить в целевые структуры 95 (К315 = Н) при использовании стадий, которые похожи на те, что описаны на схеме VII для превращения 38 в 39, с последующими похожими на те, что описаны на схеме I для превращения 6 в 5. Сульфоксимины 90 можно также алкилировать с получением структур 91 (где К315 представляет собой алкил или замещенный алкил), например через взаимодействие с альдегидом или кетоном, триэтилсиланом и трифторуксусной кислотой подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре, в зависимости от растворителя, в диапа
- 26 007490 зоне 10-120°С, или через взаимодействие с альдегидом или кетоном и муравьиной кислотой при использовании условий Лейкарта-Уоллаха (Ьеискаг1-Ша11асЬ) или Эшвейлера-Кларка (Е8сЬ^е11ег-С1агке). Удобным источником формальдегида для этого взаимодействия с получением Ν-метильных производных является пара-формальдегид (дополнительные способы функционализации сульфоксиминовых групп см. в ШО 01/46185). Замещенные сульфоксимины 91 можно затем превратить в целевые структуры 95 как описано выше.
Или же алкилирование можно проводить на последней стадии в этой последовательности с использованием структуры 95 (К315 = Н).
Аминирование также можно проводить на более поздней стадии в синтезе, начиная с сульфоксидных структур 92. Эти структуры можно получать из карбаматов 89, как описано выше или использованием способов, обрисованных на схеме VII. Аминирование 92 в вышеописанных условиях дает сульфоксимины 93, которые можно затем превратить в целевые структуры 95 (К315 = Н), как описано выше. Сульфоксиминовую группу можно также функционализировать, как описано выше.
Соответствующие производные тиоморфолинсульфоксимина, где тиопирановое кольцо заменяют тиоморфолиновым кольцом в 95, можно получать использованием стадий, аналогичных вышеописанным. Однако аминирование в общем проводят при использовании азида натрия в полифосфорной кислоте при температуре в общем в диапазоне от около 40 до около 70°С.
Схема XVII
Схема XVII иллюстрирует один способ получения дигидротиазинилсульфоноксазолидинон-5карбоксамидов 98. 8,8-диоксиды тиоморфолиноксазолидинон-5-карбоксамидов 96 (см. схему V) можно превратить в производные дигидротиазинов 97 при обработке подходящим органическим окислителем, таким как 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинон (ΟΩ0) или хлоранил. Эти превращения в типичных случаях проводят в полярном органическом растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или диметилацетамид, при температуре в диапазоне от около 60°С до около 110°С. Структуры 97 можно затем превратить в целевые структуры как описано выше на схеме I.
Схема XVIII
О
Схема XVIII иллюстрирует один способ получения оксазолидинон-5-карбоксамидов тетрагидропиридил- или пиперидинил- 102. Производные тетрагидропиридиланилинов 99 (см. ШО 97/09328 или ШО 99/64417) можно превратить в производные тетрагидропиридилоксазолидинонов 100 способом С, описанным выше для схемы I. Удаление защитной группы (Ζ12 = СЬх, ВОС или Вп) использованием известных способов дает незащищенные производные 101. Сохранение двойной связи в тетрагидропиридильной группе можно осуществлять при удалении группы СЬх обработкой ΤМ8I и далее метанолом, группы ВОС-трифторуксусной кислотой или группы Вп - α-хлорэтилхлороформатом и далее метанолом. Для Ζ12= Вп или СЬх отщепление защитной группы в условиях каталитического гидрогенизирования приводит к восстановлению двойной связи с получением пиперидинильной структуры 101. Функционализацию азота тетрагидропиридила или пиперидинила можно осуществить известными способами, такими как алкилирование и ацилирование (См. также ШО 99/64417, ШО 02/096916 и ШО 01/40236).
Подходящие промежуточные соединения, полезные в получении соединений по этому изобретению, и дополнительный синтетические способы в помощь получению этих соединений можно найти, например, в следующих публикациях, каждое из которых включено сюда ссылкой.
- 27 007490
Патенты США №№ 5225565; 5182403; 5164510; 5247090; 5231188; 5565571; 5547950; 5529998; 5627181; 5843967, 5861412, 5827857; 5869659; 5952324; 5968962; 5688792; 6069160; 6239152; 5792765; 4705799; 5043443; 5652238; 5827857; 5529998; 5684023; 5627181; 5698574; 6166056; 6194441; 6110936; 6069145; 6271383; 5981528; 6051716; 6043266; 6313307 5614535; 6239283; 5990136 и 5523403.
Заявки и публикации РСТ РСТ/и893/04850, АО 94/01110; РСТ/и894/08904, АО 95/07271; РСТ/и895/02972, АО 95/25106; РСТ/и895/10992, АО 96/13502; РСТ/и896/05202, АО 96/35691; РСТ/И896/12766; РСТ/и896/13726; РСТ/и896/14135; РСТ/и896/17120; РСТ/и896/19149; РСТ/и897/01970; РСТ/и895/12751, АО 96/15130, РСТ/и896/00718, АО 96/23788, АО 98/54161, АО 99/29688, АО 99/03846, АО 99/37641, АО 99/37652, АО 99/40094, АО 97/30995, АО 97/09328, АО 01/81350, АО 01/40236, АО 00/21960 АО 01/04022, АО 00/73301, АО 01/46185, АО 99/64417, АО 02/59155, АО 02/096916 и АО 95/07271.
В некоторых воплощениях антибактериальные соединения представляют собой пролекарства соединений формул I, II и III. Выражение пролекарство обозначает производное известного лекарственного средства прямого действия, трансформируемое в активное лекарственное средство ферментативным или химическим процессом. Пролекарства соединений формул I, II и III получены модифицированием функциональных групп, присутствующих на соединении, таким путем, что эти модификации отщепляются до исходного соединения как при рутинном манипулировании, так и ίη νΐνο. Пролекарства включают в себя, но без ограничения ими, соединения формул I, II и III, в которых гидроксильные, аминные или сульфгидрильные группы связаны с любой группой, которая при введении животному отщепляется с образованием свободной гидроксильной, аминной или сульфгидрильной группы, соответственно. Репрезентативные примеры пролекарств включают в себя, но без ограничения ими, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых и аминных функциональных групп. См. ΝοΙαπ. К. Е. Тйеогу апй Ртасйсе о£ Ргойгид Ктейск, Ме1йойк ίη Еп7уто1оду, 112:309-323 (1985); Войог, Ν., Nονе1 Арргоасйек ίη Ргойгид Пеыдп, Эгидк о£ Еи1ите, 6(3):165-182 (1981); и Випйдаагй, Н., 'ГОеыдп о£ Ргойгидк: Вюге\гегк|Ь1еОегпгдАек £от Vа^^οик Еипс1юпа1 Сгоирк апй Сйетюа1 Епййек, в Эек1дп о£ Ргойгидк (Н. Випйдаагй, ей.), Е1ке\1ег Ν.Υ. (1985).
Примеры
Без дальнейших разъяснений считается, что специалист в данной области может, используя предшествующее описание, применять настоящее изобретение на практике в его полном объеме. Нижеследующие детализированные примеры описывают, как получать разные соединения и/или осуществлять разные процессы по этому изобретению, и их надо считать всего лишь иллюстративными, а не ограничивающими каким-либо образом предыдущее раскрытие. Специалисты в данной области быстро распознают подходящие вариации этих процедур как в смысле реагентов, так и условий и методик проведения взаимодействий.
Пример 1. (5К)-(-)-3-[3-Фтор-4-(4-морфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Способ А
Стадия 1: Получение (5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты
Раствор бензил-3-фтор-4-(4-морфолинил)-фенилкарбамата (1. Мей. Сйет. 1996, 39(3), 673-679, 2,50 г, 7,57 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (37,8 мл) при -78°С под азотом обрабатывают н-бутиллитием (1,6 М в гексанах, 4,82 мл, 7,72 ммоль) каплями и перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Охладительную баню удаляют и смеси дают медленно нагреться до -40°С, по достижении чего добавляют (2К)глицидат калия (1. Огд. Сйет. 1992, 57(12), 3380-3387, 974 мг, 7,72 ммоль). После последующего нагревания до температуры окружающей среды получившуюся смесь интенсивно перемешивают в течение 2,75 суток и затем гасят насыщенным водным хлоридом аммония (20 мл), разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 75 мл) для удаления оставшегося исходного материала. Водную фазу доводят до рН 2 1М водной соляной кислотой, насыщают хлоридом натрия и экстрагируют метиленхлоридом (5 х 100 мл) и эту объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Смесь продуктов затем хроматографируют на силикагелевом картридже Г1акй 40М (90 г, 32-63 мкм) при элюировании градиентом ацетонитрила/метиленхлорида (10/90 - 40/60) с 1%-ой муравьиной кислотой и фракции с К=0,15 при ТСХ (ацетонитрил/метиленхлорид, 50/50 + 1% муравьиная кислота) объединяют в пул и концентрируют с получением соединения, указанного в заголовке;
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й.) δ 13,7 (Ьк, 1Н), 7,48 (йй, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,05 (1, 1Н), 5,17 (йй, 1Н), 4,30 (1, 1Н), 4,06 (йй, 1Н), 3,73 (т, 4Н), 2,96 (т, 4Н); М8 (Ε5Σ+) для СН-,Е\О, т/ζ 311 (М+Н)+; [α]25 ϋ = -38° (с 0,94, ДМСО).
- 28 007490
Стадия 2: Получение (5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
В высушенную пламенем колбу, содержащую (5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоновую кислоту (Стадия 1; 250 мг; 0,806 ммоль), под азотом добавляют оксалилхлорид (4 мл) при перемешивании. Колбу закрывают сушильной трубкой и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 ч и затем концентрируют под пониженным давлением с получением промежуточного соединения, представляющего собой хлорангидрид [М8 (Ε8Σ+) т/ζ 325 (М+Н) , измерено для метилового эфира, полученного взаимодействием этого хлорангидрида с метанолом], который используют без дальнейшей очистки. Затем собирают это промежуточное соединение в безводный тетрагидрофуран (8 мл) под азотом, охлаждают до 0°С и пробулькивают аммиак (газ) в течение 5 мин. Получившуюся смесь закрывают сушильной трубкой, перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют метанолом/хлороформом (10/90, 2 х 30 мл). Объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением и смесь продуктов перекристаллизовывают из этилацетата/гексана с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 185-187°С (разложение); М8 (Ε8Σ+) для С14Н16Е№зО4 т/ζ 310 (М+Н)+; [α]25 ο = -23° (с 0,89, ДМСО).
Пример 2. (5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-М-метил-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Соблюдая общую процедуру примера 1 стадии 2 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене аммиака метиламином, получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 182-183°С (разложение); М8 (Ε8Σ+) для С15Н18Г^О4 т/ζ 324 (М+Н)+; [α]25 ο = -39° (с 0,92, ДМСО).
Пример 3. (5К)-(-)-3-[3-Фтор-4-(4-морфолинил)-фенил]-М-аллил-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
В высушенную пламенем колбу под азотом добавляют аллиламин (0,60 мл, 8,05 ммоль). Охлаждают колбу в ледяной бане и добавляют раствор (5К)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)-фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбонилхлорида (пример 1, стадия 2; 0,805 ммоль, теоретическое количество) в безводном тетрагидрофуране (8,0 мл). Получившуюся смесь перемешивают под азотом в течение 2 ч, давая охлаждающей бане медленно выдохнуться, и затем разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (20 мл). Органическую фазу промывают водой (10 мл) и физиологическим раствором (10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением и неочищенный продукт хроматографируют на силикагелевом картридже НаШ 408 (40 г, 32-63 мкм) при элюировании градиентом метанола/метиленхлорида (0,5/99,5 - 2/98). Объединение в пул и концентрирование фракций с К= 0,44 при ТСХ (метанол/хлороформ, 5/95) дают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 167-169°С; М8 (Ε8Σ+) для СпН20Е^О4 т/ζ 350 (М+Н)+; [α]25 ο = -44° (с 0,94, ДМСО).
Пример 4. (5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-М-пропил-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Соблюдая общую процедуру примера 3 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене аллиламина пропиламином и перетирании и фильтровании готового продукта из метанола/диэтилового эфира, получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 165-167°С; М8 (Ε8Σ+) для СпН^ т/ζ 352 (М+Н)+; [α]25 ο = -43° (с 1,02, ДМСО).
Пример 5. (5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-М-метокси-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Смесь (5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (пример 1, стадия 1; 150 мг, 0,483 ммоль) и О-метилгидроксиламина гидрохлорида (61 мг, 0,724 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (1/1, 4,8 мл) обрабатывают 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидро- 29 007490 хлоридом (278 мг, 1,424 ммоль) и получившуюся смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин и затем разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 20 мл). Объединенную органическую фазу промывают водой (10 мл) и физиологическим раствором (10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением и неочищенный продукт хроматографируют на силикагелевом картридже Е1ак1 408 (40 г, 32 - 63 мкм), элюируя метанолом/метиленхлоридом (2,5/97,5). Объединение в пул и концентрирование фракций с Κί= 0,53 при ТСХ (метанол/хлороформ, 10/90) дают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 206-208°С (разложение); М8 (Ε8Σ+) для С15Н18ЕЩО5 т/ζ 340 (М+Н)+ |α|;' -56° (с 0,92, ДМСО).
Пример 6. (5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-№гидрокси-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
1:
Получение (5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-№бензилокси-2-оксо-5Стадия оксазолидинкарбоксамида
Соблюдая общую процедуру примера 5 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене О-метилгидроксиламина гидрохлорида О-бензил гидроксиламина гидрохлоридом, получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 191-193°С (разложение); М8 (Ε8Η) для С21Н22ЕЩО5 т/ζ 416 (М+Н)+; [α]25π = -46° (с 0,93, ДМСО).
Стадия 2. Получение (5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-№гидрокси-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
К смеси (5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-№бензилокси-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида (стадия 1; 300 мг, 0,722 ммоль) в метаноле (28,8 мл) добавляют 5%-ый палладий на углероде (77 мг) под азотом. Получившуюся смесь дегазируют и перемешивают под атмосферой водорода (баллон) в течение 1 ч. Катализатор затем удаляют фильтрацией через целит и промыванием метанолом (60 мл) и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Перетирание этого остатка со смесью (5% метанол/метиленхлорид)/диэтиловый эфир дает соединение, указанное в заголовке, т.пл. 141-143°С; М8 (Ε8Σ+) для СЩкрЩОз т/ζ 326 (М+Н)+ [а]25 с = -70° (с 0,99, ДМСО).
Пример 7. (5К)-(-)-3-[4-(3-пиридил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1: Получение (5К)-(-)-3-[3-фтор-4-йодфенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона
Раствор изобутил 3-фтор-4-йодфенилкарбамата (Огд. Ргосекк Кек. Эсу. 2001, 5(1), 80-83, 5,00 г, 14,83 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (59 мл) при -78°С под азотом обрабатывают гексаметилдисилазидом лития (1,0М в тетрагидрофуране, 15,6 мл, 15,57 ммоль) каплями и перемешивают при -78°'С в течение 45 мин. Затем добавляют каплями (К)-глицидилбутират (2,21 мл, 15,57 ммоль) и перемешивают получившуюся смесь при -78°С в течение 1 ч и при температуре окружающей среды в течение 2,75 суток. Затем реакционную смесь гасят насыщенным водным хлоридом аммония (20 мл), разбавляют водой (20 мл) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (25 мл) и объединенную органическую фазу промывают водой (25 мл) и физиологическим раствором (25 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют под пониженным давлением. Затем хроматографируют смесь продуктов на силикагелевом картридже Е1ак11 40М (90 г, 32-63 мкм) при элюировании градиентом метанола/метиленхлорида (1/99 - 2/98) и объединяют фракции с К(= 0,25 при ТСХ (метанол/хлороформ, 5/95) в пул и концентрируют с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 116 -117°С; М8 (Ε8Η) для С10Н9ЕШО3 тт^338 (М+Н)+; [а]25 с = -41 (с 0,98, ДМСО).
Стадия 2. Получение (-)-метил-(5К)-3-[3-фтор-4-йодфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата
Раствор (5К)-(-)-3-[3-фтор-4-йодфенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона (стадия 1; 7,61 г, 22,58 ммоль) в ацетоне (150 мл) при -10°С обрабатывают смесью СгО3 (6,21 г, 62,1 ммоль) в серной кислоте (6 М, 16,9 мл, 101 ммоль) каплями в течение 15 мин. Получившейся смеси дают медленно нагреться до температуры окружающей среды при интенсивном перемешивании (легкая экзотермия до 35°С) и перемешивают в течение дополнительных 16 ч. Смесь затем обрабатывают изопропанолом (35 мл), разбавляют физиологическим раствором (150 мл) и диэтиловым эфиром (150 мл), перемешивают до растворения всех твердых веществ и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (100 мл) и объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют под пониженным давлением с получением неочищенного промежуточного соединения, представляющего собой
- 30 007490 карбоновую кислоту, которое собирают в метанол (225 мл) и обрабатывают концентрированной серной кислотой (8 капель). Получившуюся гомогенную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 ч и затем концентрируют под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, представляющего собой метиловый эфир, который хроматографируют на двух силикагелевых картриджах Иакй 40М (90 г, 32 - 63 мкм), при элюировании градиентом этилацетата/гептана (20/80 40/60). Объединение в пул и концентрирование фракций с Яг = 0,36 при ТСХ (этилацетат/гексан, 50/50) дают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 106-109°С; М8 (Ε8Ι+) для СцН9Е1О4 т/ζ 366 (М+Н)+; [α]25π = -30 (с 0,93, ДМСО).
Стадия 3. Получение (5Я)-(-)-3-[3-фтор-4-йодфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
Раствор (-)-метил-(5Я)-3-[3-фтор-4-йодфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата (Стадия 2; 6,23 г, 17,1 ммоль) в ацетонитриле (85 мл) обрабатывают концентрированным гидроксидом аммония (85 мл) и получившуюся смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь затем разбавляют физиологическим раствором (100 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (3 х 100 мл) и объединенную органическую фазу промывают физиологическим раствором (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Неочищенный продукт разбавляют горячим этилацетатом (200 мл) и фильтруют для удаления неорганического остатка и фильтрат разбавляют гексанами (300 мл). Получившийся осадок изолируют фильтрацией с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 176-178°С; М8 (Ε8Ι+) для С10Н8Е1Х2О3 т/ζ 351 (М+Н)+; [а]25 с = -19 (с 0,97,
ДМСО).
Стадия 4. Получение 3-(триметилстаннил)пиридина
Смесь гексаметилдиолова (654 мг, 1,99 ммоль), 3-бромпиридина (300 мг, 1,90 ммоль) и хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(11) (40 мг, 0,057 ммоль) в 1,4-диоксане (9,5 мл) дегазируют, нагревают до 90°С под азотом, перемешивают при этой температуре в течение 2,5 ч и при температуре окружающей среды в течение ночи и затем концентрируют под пониженным давлением. Смесь продуктов хроматографируют на силикагелевом картридже Иакй 408 (40 г, 32-63 мкм), элюируя этилацетатом/гептаном (20/80), и фракции с Яг 0,47 при ТСХ (этилацетат/гексан, 50/50) объединяют в пул и концентрируют с получением соединения, указанного в заголовке (см. дальнейшую характеризацию в Сйет. Рйагт. Ви11. 1982, 30(5), 1731-1737).
Стадия 5. Получение (5Я)-(-)-3-[4-(3-пиридил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
Смесь (5Я)-(-)-3-[3-фтор-4-йодфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида (стадия 3; 422 мг, 1,21 ммоль), 3-(триметилстаннил)пиридина (стадия 4; 350 мг, 1,45 ммоль), трис(дибензилцденацетон)дипалладия(0) (22 мг, 0,0242 ммоль), трифениларсина (59 мг, 0,194 ммоль) и йодида меди(1) (9 мг, 0,0484 ммоль) в Ы-метил-2пирролидиноне (4,8 мл) под азотом дегазируют, нагревают до 50°С и перемешивают при этой температуре в течение 2 дней, в течение которых дополнительно добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (22 мг, 0,0242 ммоль), трифениларсин (59 мг, 0,194 ммоль) и йодид меди (Ι) (9 мг, 0,0484 ммоль). Получившуюся смесь разбавляют водой (15 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (3 х 20 мл) и объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Получившееся масло разбавляют этилацетатом (25 мл) и экстрагируют водной соляной кислотой (1М, 25 мл) и водную фазу нейтрализуют гидроксидом натрия (насыщенным), насыщают хлоридом натрия и экстрагируют метиленхлоридом (3 х 25 мл), содержащим небольшое количество метанола. Эту объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением и остаток перекристаллизовывают из этилацетата/гексана с получением соединения, указанного в заголовке, т. пл. 240-242°С (разложение); М8 (Ε8Ι+) для С15Н12ЕХ3О3 т/ζ 302 (М+Н)+; [а]+ с = -25 (с 0,94, ДМСО).
Пример 8. (5Я)-(-)-3-[4-(4-пиридил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид пг н о
Соблюдая общую процедуру примера 7 стадии 5 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 3-(триметилстаннил)-пиридина 4-(триметилстаннил)пиридином (патент США 5990136; 23 Ноября 1999), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 256-259°С (разложение); М8 (Ε8Ι+) для Г,11-;1;\;О; т/ζ 302 (М+Н)+; |(/.|;' = -27 (с 0,94, ДМСО).
Пример 9. (5Я)-(-)-3-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
- 31 007490
Стадия боксамида
1. Получение (5Я)-3-[4-(триметилстаннил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарСмесь (5Я)-(-)-3-[3-фтор-4-йодфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида (пример 7, стадия 3; 3,50 г, 10,0 ммоль), гексаметилдиолова (3,44 г, 10,5 ммоль) и хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(11) (140 мг, 0,200 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) под азотом дегазируют, нагревают до 90°С и перемешивают при 90°С в течение 2 ч и температуре окружающей среды в течение ночи. Получившуюся смесь концентрируют под пониженным давлением для удаления диоксана, разбавляют метиленхлоридом (75 мл), промывают физиологическим раствором (25 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Остаток хроматографируют на силикагелевом картридже Б1аьЬ 40М (90 г, 32-63 мкм) при элюировании градиентом метанола/метиленхлорида (1/99-2/98) и фракции с Я! = 0,26 при ТСХ (метанол/хлороформ, 5/95) объединяют в пул и концентрируют с получением соединения, указанного в заголовке, !Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.38 (т, 2Н), 7,20 (т, 1Н), 6,65 (8, 1Н), 5,82 (8, 1Н), 5,00 (64, 1Н), 4,26 (т, 2Н), 0,35 (т, 9Н).
Стадия 2. Получение(5Я)-(-)-3-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
Смесь 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил трифторметансульфоната (патент США 5968962, 19 октября 1999, 682 мг, 2,94 ммоль), трис(дибензилиденацетон)-дипалладия(О) (54 мг, 0,0588 ммоль) и трифениларсина (144 мг, 0,470 ммоль) в Ы-метил-2-пирролидиноне (14,7 мл) дегазируют и перемешивают под азотом в течение 5 мин. Затем добавляют (5Я)-3-[4-(триметилстаннил)-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамид (стадия 1; 1,14 г, 2,94 ммоль) и перемешивают получившуюся смесь при температуре окружающей среды в течение 5 дней. Реакционную смесь затем разбавляют водой (25 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 30 мл) и объединенную органическую фазу промывают водой (3 х 30 мл) и физиологическим раствором (20 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют под пониженным давлением. Смесь неочищенных продуктов хроматографируют на силикагелевом картридже Б1а8Й 40М (90 г, 32-63 мкм) при элюировании градиентом метанола/метиленхлорида (1/99-2,5/97,5) и фракции с Я! = 0,40 при ТСХ (метанол/хлороформ, 2 х 5/95) объединяют в пул и концентрируют с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 164-169°С; М3 (Ε3Ι-) для С15Н15К2О4Б т/ζ 305 (М-Н)-; [α]25π = -23 (с 0,96, ДМСО).
Пример 10. (5Я)-(-)-3-[4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Смесь (5Я)-(-)-3-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида (пример 9, стадия 2; 200 мг, 0,653 ммоль) и 10%-го палладия на углероде (139 мг, 0,131 ммоль) в метаноле (26 мл) встряхивают под атмосферой водорода при давлении 40 фунтов на квадратный дюйм на аппарате Парра в течение 5 ч. Катализатор затем удаляют фильтрацией через слой целита и фильтрат концентрируют под пониженным давлением и хроматографируют на сликагелевом картридже Б1а811 403 (40 г, 32-63 мкм) при элюировании градиентом метанола/метиленхлорида (2/98 - 3/97). Объединение в пул и концентрирование фракций с Я£ = 0,37 при ТСХ (метанол/хлороформ, 2 х 5/95) дает соединение, указанное в заголовке, т.пл. 153-156°С; М3 (Ε3Ι-) для С15Н17Ы2О4Б т/ζ 307 ( М-Н)-; |(/.|;' = -21 (с 0,87, ДМСО).
Пример 11. (5Я)-3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида 3-оксид
- 32 007490
Стадия 1. Получение(-)-метил (5Н)-3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Соблюдая общую процедуру примера 1 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бензил 3-фтор-4-(4-морфолинил)фенилкарбамата изобутил 4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4ил)-3-фторфенилкарбаматом (\У0 00/44741, 3 августа 2000), получают неочищенное промежуточное соединение, представляющее собой (5Н)-3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоновую кислоту, и используют без дальнейшей очистки. Собирают это промежуточное соединение (540 мг, неочищенное) в метанол (16 мл), добавляют каплю концентрированной серной кислоты и перемешивают смесь при температуре окружающей среды в течение 21 ч. Затем реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и хроматографируют на силикагелевом картридже 408 (40 г, 32-63 мкм), элюируя этилацетатом/гептаном (25/75). Объединение в пул и концентрирование фракций с К.(= 0,25 при ТСХ (этилацетат/гексаны, 50/50) дают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 106-110°С; М8 (Ε8Ι+) для С1ΙΧ0Ε8 т/ζ 338 (М+Н)+; = -36 (с 0,99, ДМСО).
Стадия 2. Получение (5Н)-(-)-3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
Соблюдая общую процедуру примера 7 стадии 3 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене (-)-метил (5Н)-3-[3-фтор-4-йодфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата (-)-метил (5Н)-3[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилатом (стадия 1) и очищая продукт перекристаллизацией из метанола/диэтилового эфира, получают соединение, указанное в заголовке , т.пл. 182-184°С (разложение); М8 (Ε8Ι-) для С15Н15Е^038 т/ζ 321 (М-Н)-; [ц]25 с = -24 (с 0,93, ДМСО).
Стадия 3. Получение 8-оксида (5Н)-3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
Смесь (5Н)-(-)-3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида (стадия 2; 294 мг, 0,912 ммоль) в метаноле (18 мл) обрабатывают перйодатом натрия (205 мг, 0,958 ммоль) в воде (3,8 мл) и эту смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 44 ч. Получившуюся смесь разбавляют водой (25 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (5 х 30 мл) и объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Неочищенную смесь продуктов перетирают с ацетоном/диэтиловым эфиром и затем фильтруют с получением соединения, указанного в заголовке, в виде смеси двух диастереомеров;
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,87 (8, 1Н), 7,63 (δ, 1Н), 7,52 (б, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 5,83 (т, 1Н), 5,04 (бб, 1Н), 4,29 (ΐ, Н), 4,02 (бб, 1Н), 3,65 (т, 1Н), 3,39 (т, 1Н), 3,10 (т, 1Н), 2,92 (т, 2Н), 2,54 (т, 1Н); М8 (Ε8Ι+) для С .11Г\ СГ8 т/ζ 339 (М+Н)+.
Пример 12.
(5Н)-(-)-3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
8,8-диоксид
Раствор (5К)-(-)-3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида (пример 11, стадия 2; 209 мг, 0,648 ммоль) в воде/ацетоне (25/75, 13 мл) под азотом обрабатывают Ν-оксидом Ν-метилморфолина (190 мг, 1,62 ммоль) и тетроксидом осмия (2,5 мас.%, в третбутаноле, 0,41 мл, 0,0324 ммоль) и эту смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 43 ч. Эту реакционную смесь затем обрабатывают полунасыщенным водным бисульфитом натрия (25 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (3 х 25 мл) и объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Остаток хроматографируют на силикагелевом картридже Е1а8й 408 (40 г, 32-63 мкм), элюируя градиентом метанола/метиленхлорида (2,5/97,5 - 4/96) и фракции с Н£ = 0,48 при ТСХ (метанол/хлороформ, 10/90) объединяют в пул и концентрируют с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 206-208°С; М8 (Ε8Ι-) для С’15Н15ЕХ;058 т/ζ 353 (М-Н)-; = -20 (с 0,98, ДМСО).
Пример 13. (5Н)-(-)-3 -[4-(Тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида 8,8-диоксид
- 33 007490
Смесь 8,8-диоксида (5К)-(-)-3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида (пример 12, 73 мг, 0,206 ммоль) и 10%-го палладия на углероде (44 мг, 0,0412 ммоль) в метаноле (21 мл) встряхивают под атмосферой водорода при давлении 40 фунтов на квадратный дюйм на аппарате Парра в течение 16 ч. Затем удаляют катализатор фильтрацией через слой целита и промывкой метанолом и тетрагидрофураном и концентрируют фильтрат под пониженным давлением и перетирают со смесью (5% метанол/метиленхлорид)/диэтиловый эфир. Затем фильтрация дает соединение, указанное в заголовке, т.пл. 229-231°С (разложение); МЗ (ЕД-) для ί’|5Η|-ΕΝ2058 т/ζ 355 (М-Н)-; |(/.|’ -20 (с 0,83, ДМСО).
Пример 14. (5К)-(-)-3-[3-фтор-4-[4-(гидроксиацетил)-1-пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение (-)-фенилметил-4-[4-[(5К)-5-(аминокарбонил)-2-оксо-3-оксазолидинил]-2фторфенил]- 1-пиперазинкарбоксилата
Соблюдая общую процедуру примера 1 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бензил 3-фтор-4-(4-морфолинил)-фенилкарбамата бензил 4-(4-{[бензилоксикарбонил]амино}-2-фторфенил)-1-пиперазинкарбоксилатом (1. Меб. СНет. 1996, 39(3), 673-679), получают неочищенное промежуточное соединение, представляющее собой 1-(фенилметил)-4-[4-[(5К)-5-карбокси-2оксо-3-оксазолидинил]-2-фторфенил]-1-пиперазинкарбоксилат [МЗ (ЕД-) для С22Н2Ю306Е т/ζ 442 (МН)-], и используют без дальнейшей очистки. Собирают это промежуточное соединение (1,66 г, неочищенное) в метанол (75 мл), добавляют 4 капли концентрированной серной кислоты и перемешивают смесь при температуре окружающей среды в течение 19 ч. Затем реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и дважды хроматографируют на силикагелевом картридже Е1акН 40М (90 г, 32 63 мкм) при элюировании градиентом метанола/метиленхлорида (1/99-2/98). Объединение в пул и концентрирование фракций с К = 0,64 при ТСХ (метанол/хлороформ, 5/95) дают 740 мг промежуточного соединения, представляющего собой фенилметил 4-[2-фтор-4-[(5К)-5-(метоксикарбонил)-2-оксо-3оксазолидинил]-фенил]-1-пиперазинкарбоксилат [МЗ (ЕД+) для С23Н2.Х303,Е т/ζ 458 (М+Н)+; чистота 75-80%], которое используют без дальнейшей очистки. Это промежуточное соединение собирают в 2 М аммиак в метаноле (13 мл) и получившуюся смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч и затем концентрируют под пониженным давлением. Остаток хроматографируют на силикагелевом картридже Е1акН 40М (90 г, 32 - 63 мкм) при элюировании градиентом метанола/метиленхлорида (1/99 - 3/97) и фракции с К£ 0,20 при ТСХ (метанол/хлороформ, 5/95) объединяют в пул и концентрируют с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 172-175°С; МЗ (Е8[+) для С22Н23^05Е т/ζ 443 (М+Н)+; [α]25π = -17 (с 1,04, ДМСО).
Стадия 2. Получение (5К)-3-[3-фтор-4-[4-[(фенилметокси)ацетил]-1-пиперазинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
Смесь (-)-фенилметил 4-[4-[(5К)-5-(аминокарбонил)-2-оксо-3-оксазолидинил]-2-фторфенил]-1пиперазинкарбоксилата (стадия 1; 415 мг, 0,938 ммоль) и 10%-го палладия на углероде (100 мг, 0,0938 ммоль) в метаноле (45 мл) встряхивают под атмосферой водорода при давлении 45 фунтов на квадратный дюйм на аппарате Парра в течение 4 ч. Катализатор затем удаляют фильтрацией через слой целита и фильтрат концентрируют под пониженным давлением с получением 290 мг (100%) промежуточного соединения, представляющего собой (5К)-3-[(3-фтор-4-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид [МЗ (ЕД+) для С^пКЦзЕ т/ζ 309 (М+Н)+], которое используют без дальнейшей очистки. Смесь этого промежуточного соединения (240 мг, 0,778 ммоль) в метиленхлориде (7,8 мл) под азотом обрабатывают триэтиламином (163 мкл, 1,17 ммоль) и далее бензилоксиацетила хлоридом (135 мкл, 0,856 ммоль) и получившуюся гомогенную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Эту реакционную смесь затем разбавляют водой (20 мл) и метиленхлоридом (20 мл), слои разделяют и органическую фазу промывают физиологическим раствором (10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который затем хроматографируют на силикагелевом картридже Е1акН 40М (90 г, 32-63 мкм), элюируя метанолом/метиленхлоридом (2,5/97,5). Объединение в пул и концентрирование фракций с К£ = 0,50 при ТСХ (метанол/хлороформ, 10/90) дают соединение, указанное в заголовке;
1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,85 (к, 1Н), 7,61 (к, 1Н), 7,52 (бб, 1Н), 7,36 (т, 4Н), 7,31 (т, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 5,01 (бб, 1Н), 4,53 (к, 2Н), 4,25 (т, 3Н), 3,97 (бб, 1Н), 3,58 (т, 4Н), 2,96 (т, 4Н); М8 (ЕД+) для т/ζ 457(М+Н)+.
- 34 007490
Стадия 3. Получение (5К)-(-)-3-[3-фтор-4-[4-(гидроксиацетил)-1-пиперазинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
Смесь (5К)-3-[3-фтор-4-[4-[(фенилметокси)ацетил]-1-пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида (стадия 2; 260 мг, 0,570 ммоль) и 10%-го палладия на углероде (61 мг, 0,0570 ммоль) в смеси метанола (5 мл) и ЕЮН (23 мл) встряхивают под атмосферой водорода при давлении 40 фунтов на квадратный дюйм на аппарате Парра в течение 22 ч. Катализатор затем удаляют фильтрацией через слой целита и промывкой тетрагидрофураном (200 мл) и фильтрат концентрируют под пониженным давлением и перетирают с метанолом/диэтиловым эфиром. Фильтрация затем дает соединение, указанное в заголовке, т.пл. 232-235°С (разложение); Μδ (Ε8Σ+) для С16Н19ЕЩО5 т/ζ 367 (М+Н)+; [а]25 с = -20 (с 0,98, ДМСО).
Пример 15. (5К)-(-)-3-[4-(Тиоморфолин-4-ил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида δ,δ-диоксид
м О
Стадия 1. Получение 1,1-диоксида 4-(2,6-дифторфенил)тиоморфолина
К хлорбензолу (2,5 л) добавляют хлорид алюминия (310 г, 2,3 моль) с получением мутно-зеленой суспензии. Добавляют через воронку винилсульфон (230 мл, 2,3 моль) и далее 2,6-дифторанилин (250 мл, 2,3 моль). Светло-коричневый раствор нагревают до 110°С. По завершении реакции источник тепла убирают, и черный раствор сам охлаждается до 70°С. Реакционную смесь затем гасят в метиленхлориде (4 л) и ледяной воде (5 л), водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (3 л, 2 л, 2 л, 2 л) и объединенные органические слои концентрируют, снова разбавляют разветвленным октаном (3 л) и затем охлаждают до 0°С в течение 30 мин. Твердые вещества фильтруют и промывают разветвленным октаном (2 х 500 мл) и затем растворяют в метиленхлориде (3 л) и наносят на силикагелевый наполнитель (1,8 кг). Колонку элюируют дихлорметаном (16 л) до прозрачности. Метиленхлоридный раствор концентрируют и твердые вещества растворяют в горячем этилацетате (3 л) с последующим добавлением гексанов (900 мл). Черный раствор сам остывает до комнатной температуры в течение ночи, и получившиеся светлоянтарные кристаллические иглы фильтруют и промывают гексанами (4 х 250 мл). Твердые вещества сушат под пониженным давлением при 50°С в течение ночи с получением соединения, указанного в заголовке, ’Н-ЯМР (СБС1з) δ 7.08 (т, 1Н), 6.91 (т, 2Н), 3.67 (т,4Н), 3.18 (т,4Н).
Стадия 2. Получение 1,1-диоксида 4-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)тиоморфолина
К суспензии 1,1-диоксида 4-(2,6-дифторфенил)-тиоморфолина (стадия 1; 300 г, 1,21 моль) в 3 л уксусной кислоты добавляют азотную кислоту (255 мл, примерно 6 моль, дымящаяся, 90%) на 30 мин при температуре окружающей среды. Желтый осадок формируется в пределах минуты и увеличивается со временем. Эту реакционную смесь держат при комнатной температуре в течение 18 ч и затем вливают в 6 л воды. После перемешивания в течение 2 ч желтую суспензию фильтруют. Осадок промывают водой (1,5 л х 3) и этанолом (0,5 л х 2) и сушат при 50°С в течение ночи с получением соединения, указанного в заголовке;
’Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8.05 (т, 2Н), 3.69 (т, 4Н), 3.26 (т, 4Н).
Стадия 3. Получение 4-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)-3,5-дифторанилина
В автоклав вносят 1,1-диоксид 4-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)тиоморфолина (стадия 2; 7,0 кг, 24 моль, 1,0 экв.), Никель Ренея (1,4 кг) активируют и суспендируют в тетрагидрофуране (4 л) и взвесь вносят в автоклав с последующим дополнительным внесением тетрагидрофурана (66 л). Эту смесь нагревают при 40°С под атмосферой водорода при давлении 40 фунтов на квадратный дюйм до завершения реакции. Смесь затем фильтруют и фильтрат непосредственно используют в следующей стадии. Небольшую часть фильтрата можно концентрировать и перекристаллизовывать в изопропаноле с получением соединения, указанного в заголовке, в чистом виде, ’Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 6,17 (т, 2Н), 5,35 (8, 2Н), 3,32 (т, 4Н), 3,15 (т, 4Н).
Стадия 4: Получение изобутил 4-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)-3,5-дифторфенилкарбамата
К выстланному стеклом реактору на 400 л, содержащему растворы 4-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)-3,5-дифторанилина/тетрагидрофурана (стадия 3; 12,6 кг, 48 моль, 1,0 экв.) добавляют 47%-ый раствор карбоната калия (14,1 кг, 48 моль, 1,0 экв.). Эту смесь нагревают приблизительно до 45°С и добавляют к ней изобутилхлороформат (7,2 кг, 53 моль, 1,1 экв.) при поддержании температуры реакционной смеси между 45 и 55°С. Эту реакционную смесь перемешивают при 45-55°С. По завершении реакции ее гасят медленным добавлением воды (45 л) за 15 мин. Реакционную смесь охлаждают до 25°С и фазы разделяют. Тетрагидрофурановый раствор заменяют суспензией изопропанола (150 л) в воде (50 л) и взвесь медленно охлаждают до 5°С. Желтую взвесь затем фильтруют и осадок на фильтре про
- 35 007490 мывают холодным изопропанолом (2 х 30 л). Желтые твердые вещества сушат азотом при 60°С с получением соединения, указанного в заголовке;
1Н-ЯМР (СОС1э) δ 7,02 (т, 2Н), 6,81 (з, 1Н), 3,95 (ά, 2Н), 3,60 (т, 4Н), 3,17 (т, 4Н), 1,97 (т, 1Н), 0,94 (ά, 6Н).
Стадия 5: Получение 8,8-диоксида (5К)-(-)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
Соблюдая общую процедуру примера 14 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бензил 4-(4-{ [бензилоксикарбонил] амино }-2-фторфенил)-1-пиперазинкарбоксилата изобутил 4-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)-3,5-дифторфенилкарбаматом (стадия 4), и очищая готовый продукт перетиранием и фильтрацией из смеси (10% метанол/хлороформ)/диэтиловый эфир, получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 245-248°С (разложение); М8 (Ε8Σ+) для С14Н15Е2^О58 т/ζ 376 (М+Н)+; [α]25 ο=-22 (с 1,00, ДМСО).
Пример 16. (5К)-(-)-3-[3-Фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Способ С
Стадия 1. Получение этил-(5К)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата
Раствор 3-фтор-4-морфолиноанилина (I Мей. СИет. 1996, 39(3), 673-679, 0,796 г, 4,0 ммоль), этил 2(К)-эпоксипропаноата (0,696 г, 6,0 ммоль) и трифлата лития (0,97 г, 6,2 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) перемешивают при 50-60°С в течение ночи. Растворитель и избыток эпоксида удаляют под пониженным давлением и неочищенный аминоспирт снова растворяют в сухом ацетонитриле (40 мл) и добавляют к нему 1,1'-карбонилдиимидазол (1,46 г, 9,0 ммоль). Эту смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи и затем растворитель удаляют под пониженным давлением. Остаток распределяют между этилацетатом (70 мл) и 3%-ной водной лимонной кислотой (100 мл), слои разделяют и органическую фазу промывают 3%-ной водной лимонной кислотой (3 х 100 мл), водой и физиологическим раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют под пониженным давлением. Смесь продуктов затем очищают хроматографией на силикагеле, элюируя этанолом/метиленхлоридом (2/98), и надлежащие фракции объединяют в пул и концентрируют с получением соединения, указанного в заголовке, М8 (Ε8Σ+) для С’161 Ι^ΝΌΤ' т/ζ 339 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение (5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
Смесь этил (5К)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата (стадия 1; 0,22 г, 0,65 ммоль) в 2М аммиаке в метаноле (5-6 мл) нагревают в закрытом сосуде при 60°С в течение приблизительно 1 ч. Получившуюся смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют под пониженным давлением и неочищенный продукт перекристаллизовывают из метанола с получением соединения, указанного в заголовке, М8 (Ε8Σ+) для (πΐ 116\;О.|Е т/ζ 310 (М+Н)+.
Пример 17. (5К)-(-)-3-[3,5-дифтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1: Получение бутил (5К)-3-[3,5-дифтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Раствор 3,5-дифтор-4-(4-морфолинил)анилина (см. патент США № 5688792, 2,00 г, 9,34 ммоль), бутил-2(К)-глицидата (2,02 г, 14,0 ммоль) и трифлата лития (2,18 г, 14,0 ммоль) в ацетонитриле (37 мл) перемешивают при 60°С под Ν2 в течение 48 ч. Растворитель удаляют под пониженным давлением и остаток собирают в МеОН/СН2С12 (5/95, 100 мл), промывают водой (2 х 25 мл) и физиологическим раствором (25 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Остаток пропускают через силикагелевый картридж Е1азН 40М (90 г) при использовании ЕЮЛс/СН2С12 (10/90) и надлежащие фракции объединяют в пул и концентрируют с получением промежуточного соединения, представляющего собой аминоспирт | К = 0,10 при ТСХ, ЕтОЛс гексаны (25/75)], которое загрязнено остаточным исходным материалом. Это промежуточное соединение (2,5 г в двух партиях) затем растворяют в ацетонитриле (в сумме 70 мл) и обрабатывают 1,1'-карбонилдиимидазолом (в сумме 1,69 г, 10,4
- 36 007490 ммоль, 1,5 экв.) и эти реакционные смеси перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 суток и затем концентрируют под пониженным давлением. Каждую смесь продуктов собирают в 6^Η26Π2 (50 мл), промывают 0,1М соляной кислотой (2 х 20 мл) и физиологическим раствором (10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют под пониженным давлением и хроматографируют на силикагелевом картридже Р1азй 40Μ (90 г) с использованием ЕЮАс/СН2С12 (5/95). Фракции с К = 0,16 при ТСХ (ЕЮАс/гексаны, 25/75) объединяют в пул и концентрируют с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 99-100°С; Μ8 (Е8Н) для Οι8Η22Ν2Ο5Ε2 т/ζ 385 ( М+Н)+.
Стадия 2. Получение (5К)-(-)-3-[3,5-дифтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
Бутил-(5К)-3-[3,5-дифтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилат (стадия 1; 350 мг, 0,910 ммоль) обрабатывают 7 н. аммиаком в метаноле (9,1 мл) под Ν2 и эту смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь затем концентрируют под пониженным давлением и остаток перекристаллизовывают из ЕЮАс/гексанов с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 181-183°С; Μ8 (Е8Н) для ϋΐ4Ηι5Ν3θ4Ρ2 т/ζ 328 (М+Н)+; [α]25 ο -23 (с 0,94, ДМСО).
Пример 18. (5К)-(-)-3-[4-(Тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида 8,8диоксид
Стадия 1. Получение бутил (5К)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата
Раствор 4-(4-тиоморфолинил)анилина (см. Μеά. СЬет. Кек. 1999, 9(3), 149-161, 2,60 г, 13,4 ммоль), бутил-2(К)-глицидата (2,89 г, 20,1 ммоль) и трифлата лития (3,13 г, 20,1 ммоль) в ацетонитриле (54 мл) перемешивают при 60°С под Ν2 в течение 36 ч. Растворитель удаляют под пониженным давлением и остаток собирают в МеОН/СИ2С12 (5/95, 100 мл), промывают водой (50 мл) и физиологическим раствором (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Остаток пропускают через силикагелевый картриджа Ι'ΊηκΙι 40Μ (90 г) с использованием ЕЮАс/С^С^ (15/85) и надлежащие фракции объединяют в пул и концентрируют с получением промежуточного соединения, представляющего собой аминоспирт [К = 0,19 при ТСХ, ЕЮАс/гексаны (25/75)], которое загрязнено диалкилированным побочным продуктом. Это промежуточное соединение (4,25 г) затем растворяют в ацетонитриле (125 мл) и обрабатывают 1,1'-карбонилдиимидазолом (3,05 г, 18,8 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение приблизительно 3 суток и затем концентрируют под пониженным давлением. Смесь продуктов собирают в С1РСР (100 мл), промывают 0,1М соляной кислотой (3 х 25 мл) и физиологическим раствором (25 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют под пониженным давлением и хроматографируют на силикагелевом картридже Р1азй 40Μ (90 г) с использованием ЕЮАс/СН2С12 (15/85). Фракции с К = 0,57 при ТСХ (ЕЮАс/гексаны, 50/50) объединяют в пул и концентрируют с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 95,5-98°С; Μ8 (Е8Н) для С^^ОдЗ т/ζ 365 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 8,8-диоксида бутил (5К)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазоли динкарбоксилата
Раствор бутил (5К)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата (стадия 1; 600 мг; 1,65 ммоль) в воде/ацетоне (25/75, 32 мл) под Ν2 обрабатывают Ν-оксидом Ν-метилморфолина (483 мг, 4,12 ммоль) и тетроксидом осмия (2,5 мас.%, в трет-бутаноле, 1,03 мл, 0,0825 ммоль) и эту смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь затем обрабатывают полунасыщенным водным бисульфитом натрия (20 мл), разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (2 х 50 мл). Объединенную органическую фазу промывают физиологическим раствором (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением и смесь продуктов хроматографируют на силикагелевом картридже Р1азй 408 (40 г) с использованием МеОН/С^С12 (1/99). Объединение в пул и концентрирование фракций с К = 0,5 при ТСХ (МеОН/С^СЦ 5/95) с последующей перекристаллизацией из ЕЮАс/гексанов дает соединение, указанное в заголовке, т.пл. 100-102°С; Μ8 (Е8Н) для ^8Η24Ν2Ο68 т/ζ 397 (М+Н)+.
Стадия 3: Получение 8,8-диоксида (5К)-(-)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
8,8-диоксид бутил-(5К)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата (стадия 2; 400 мг, 1,01 ммоль) обрабатывают 7 н. аммиаком в метаноле (10,1 мл) под Ν2 и эту смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 25 мин. Получившуюся взвесь затем разбавляют
- 37 007490 диэтиловым эфиром (5 мл) и фильтруют с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 226228°С; М8 (Ε8Σ-) для С14Н17ГО58 т/ζ 338 (М-Н)-; [α]25 ο -22 (с 0,94, ДМСО).
Пример 20. (5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолинкарбоксамида
8,8-диоксид
Стадия 1. Получение бутил (5К)-3-[3-фтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата
Соблюдая общую процедуру примера 18 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 4-(4-тиоморфолинил)анилина 3-фтор-4-(4-тиоморфолинил)анилином (см. 1. Мек. СЬет. 1996, 39(3), 680-685), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 128-130°С; М8 (Ε8Η) для С18Н2Г2О4Р8 т/ζ 383 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 8,8-диоксида бутил (5К)-3-[3-фтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Соблюдая общую процедуру примера 18 стадии 2 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бутил-(5К)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата бутил(5К)-3-[3-фтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилатом (стадия 1), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 169-171°С (разложение); М8 (Ε8Η) для С18Н2Г2О6Р8 т/ζ 415 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение 8,8-диоксида (5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
Соблюдая общую процедуру примера 18 стадии 3 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 8,8-диоксида бутил (5К)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата 8,8-диоксидом бутил (5К)-3-[3-фтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата (стадия 2), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 245-247°С (разложение); М8 (Ε8Σ+) для СМН16ГО5Р8 т/ζ 358 (М+Н)+; [α]25 ο -22 (с 0,92, ДМСО).
Пример 21. (5К)-(-)-3-[3-Фтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
8-оксид
Стадия 1. Получение 8-оксида бутил (5К)-3-[3-фтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Раствор перйодата натрия (265 мг, 1,24 ммоль) в воде (5 мл) обрабатывают взвесью бутил (5К)-3-[3фтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата (пример 20, стадия 1; 450 мг, 1,18 ммоль) в метаноле (24 мл) и эту смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 23 ч. Получившуюся смесь разбавляют водой (20 мл) и физиологическим раствором (20 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (2 х 40 мл) и объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Остаток хроматографируют на силикагелевом картридже Р1а8Й 408 (40 г) при элюировании градиентом МеОН/СН2С12 (1/99 - 2/98) и фракции с К = 0,37 при ТСХ (МеОН/СНС13, 5/95) объединяют в пул и концентрируют и остаток перекристаллизовывают из ΕΐОΑс/гексанов с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 128-129°С; М8 (Ε8Η) для С18Н23№О5Р8 т/ζ 399 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 8-оксида (5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
Соблюдая общую процедуру примера 18 стадии 3 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 8,8-диоксида бутил (5К)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата 8-оксидом (5К)-3-[3-фтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида (стадия 1) и в очистке продукта перетиранием и фильтрацией из горячего ацетонитрила,
- 38 007490 получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 264-266°С (разложение); М8 (Ε8Σ+) для С14Н16^О4Е8 т/ζ 342 (М+Н)+; [α]25 η -22 (с 0,39, ДМСО).
Пример 22. (5К)-(-)-3-[3,5-дифтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида 8-оксид
Стадия 1. Получение 4-(2,6-Дифтор-4-нитрофенил)-тиоморфолина
Раствор 3,4,5-трифторнитробензола (5,00 г, 28,24 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) охлаждают до 0°С и обрабатывают Ν,Ν-диизопропилэтиламином (7,38 мл, 42,35 ммоль) и далее тиоморфолином (2,98 мл, 29,65 ммоль). Ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре под азотом в течение приблизительно 24 ч, в течение которых дополнительно добавляют тиоморфолин (0,1 экв.). Растворитель удаляют под пониженным давлением и остаток разбавляют этилацетатом, промывают 1 н. соляной кислотой (до кислой реакции промывной жидкости), насыщенным водным бикарбонатом натрия и физиологическим раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 104-105°С.
Стадия 2. Получение 3,5-дифтор-4-(4-тиоморфолинил)анилина
Добавляют раствор 4-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)тиоморфолина (3,00 г, 11,5 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) в бутыль Парра, содержащую смесь никеля Ренея (1 г) в воде (15 мл) под Ν2, и встряхивают реакционную смесь на аппарате Парра под атмосферой водорода при давлении 40 фунтов на квадратный дюйм в течение 24 ч. Катализатор удаляют фильтрацией через целит, промывкой тетрагидрофураном и водой, фильтрат разбавляют водой (50 мл) и ΕΐОАс (50 мл) и слои разделяют. Органическую фазу промывают физиологическим раствором (25 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют под пониженным давлением и получившееся масло хроматографируют на силикагелевом картридже Е1азй 40М (90 г), элюируя ΕΐОАс/гептаном (15/85). Объединение в пул и концентрирование фракций с Кг = 0,19 при ТСХ (1'ЛОАс гексаны, 25/75) дает соединение, указанное в заголовке, т.пл. 8586°С; М8 (Ε8Σ+) для С10Н12^Е28 т/ζ 231 (М+Н)+.
Стадия 3: Получение бутил-(5К)-3-[3,5-дифтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Соблюдая общую процедуру примера 18, стадии 1, и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 4-(4-тиоморфолинил)анилина 3,5-дифтор-4-(4-тиоморфолинил)анилином (стадия 2), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 102-103°С; М8 (Ε8Σ+) для С18Н2^2О4Е28 т/ζ 401 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение 8-оксида бутил-(5К)-3-[3,5-дифтор-4-(тиоморфолин-4-ил)-фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Соблюдая общую процедуру примера 21 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бутил (5К)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата бутил (5К)-3-[3,5-дифтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилатом (стадия 3), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 114-116°С; М8 (Ε8Σ+) для С18Н2^2О5Е28 т/ζ 417 (М+Н)+.
Стадия 5. Получение 8-оксида (5К)-(-)-3-[3,5-дифтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
Соблюдая общую процедуру примера 18 стадии 3 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 8,8-диоксида бутил (5К)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата 8-оксидом (5К)-3-[3,5-дифтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида (стадия 4), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 273-276°С (разложение); М8 (Ε8Σ+) для С14Н15^О4Е28 т/ζ 360 (М+Н)+; [α]25 η -24 (с 0,96, ДМСО).
Пример 23. (5К)-3-[3-фтор-4-(цис-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение 2-метилпропил [3-фтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]карбамата
Раствор 2-метилпропил [3-фтор-4-(тетрагидро-4-гидрокси-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]карбамата (см.
Огд. Ргос. Кез. Όβν. 2001, 5, 80-83, 4,00 г, 12,2 ммоль) в трифторуксусной кислоте (19 мл, 244 ммоль) под Ν2 обрабатывают триэтилсиланом (5,85 мл, 36,6 ммоль) каплями, перемешивают в течение 1 ч и затем к
- 39 007490 нему добавляют до насыщения водный карбоната калия (250 мл) каплями при интенсивном перемешивании. Эту смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл) и органическую фазу промывают водой (2 х 50 мл) и физиологическим раствором (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют под пониженным давлением. Перетирание и фильтрация из диэтилового эфира/гексанов или этилацетата/гексанов дает соединение, указанное в заголовке;
1Н-ЯМР (СЭС1з, 400 МГц) δ 7,26 (т, 1Н), 7,11 (!, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 6,59 (Ь§, 1Н), 3,95 (б, 2Н), 2,85 (т, 3Н), 2,68 (т, 2Н), 2,09 (т, 2Н), 1,98 (т, 1Н), 1,84 (т, 2Н), 0,96 (б, 6Н).
Стадия 2. Получение 3-фтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)бензамина
Смесь 2-метилпропил [3-фтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]карбамата (стадия 1; 2,12 г, 6,81 ммоль) в этиленгликоле (25 мл) обрабатывают водным гидроксидом калия (45%, 25,5 г, 204 ммоль) при интенсивном перемешивании и эту смесь нагревают до 95°С и перемешивают при этой температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют водой (50 мл) и метиленхлоридом (100 мл), слои разделяют и органическую фазу промывают водой (50 мл) и физиологическим раствором (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагелевом картридже ЯазЬ 40М (90 г) при градиенте Е!ОАс/гептана (15/85-25/75) и фракции с К = 0,32 при ТСХ (Е!ОАс/гексаны, 25/75) объединяют в пул и концентрируют с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 9698°С; М8 (Ε8Ι+) для СцН14№8 т/ζ 212 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение бутил (5К)-3-[3-фтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Соблюдая общую процедуру примера 18 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 4-(4-тиоморфолинил)анилина 3-фтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)бензамином (стадия 2), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 98-100°С; М8 (Е81+) для С19Н2^О4Е8 т/ζ 382 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение бутил (5К)-3-[3-фтор-4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата
Соблюдая общую процедуру примера 21 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бутил (5К)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата бутил (5К)-3-[3-фтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилатом (стадия 3), получают смесь продуктов, представляющих собой цис- и транс-сульфоксиды, в соотношении приблизительно 2:1. Последующая очистка препаративной ВЭЖХ (колонка СЫга1се1 О1), элюент Е!ОН ) с последующей перекристаллизацией из Е!ОАс/гексанов дают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 142145°С; М8 (Е81+) для С19Н24^5Е8 т/ζ 398 (М+Н)+.
Стадия 5. Получение (5К)-3-[3-фтор-4-(цис-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо5-оксазолидинкарбоксамида
Соблюдая общую процедуру примера18 стадии 3 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 8,8-диоксида бутил (5К)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата бутил (5К)-3-[3-фтор-4-(цис-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилатом (стадия 4) и в очистке продукта перетиранием и фильтрацией из горячего метанола и ацетонитрила, получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 279-281°С (разложение); М8 (Е81+) для С15Н17^О4Е8 т/ζ 341 (М+Н)+.
Пример 24. (5К)-3-[3-фтор-4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамид
о
Стадия 1. Получение бутил (5К)-3-[3-фтор-4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата
Соблюдая общую процедуру примера 21 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бутил-(5К)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата бутил(5К)-3-[3-фтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилатом (пример 23, стадия 3), получают смесь продуктов, представляющих собой цис- и транс- сульфоксиды, в соотношении приблизительно 2:1. Последующая очистка препаративной ВЭЖХ (колонка СЫга1се1 О1), элюент Е!ОН ) с последующей перекристаллизацией из Е!ОАс/гексанов дают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 133-136°С; М8 (Е81+) для С19Н24№5Г8 т/ζ 398 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение(5К)-3-[3-фтор-4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
- 40 007490
Соблюдая общую процедуру примера 18 стадии 3 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 8,8-диоксида бутил (5Я)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата бутил (5Я)-3-[3-фтор-4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилатом (стадия 1), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 201-203° С; М8 (Ε8Ι+) для СЦ ΙπΝΌ.φΑ т/ζ 341 (М+Н)+.
Пример 25. (5Я)-(-)-3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
8,8-диоксид
Стадия 1. Получение 2-метилпропил 4-бромфенилкарбамата
Раствор 4-броманилина (10,0 г, 58,1 ммоль) в тетрагидрофуране (230 мл) обрабатывают бикарбонатом натрия (9,77 г, 116,2 ммоль) и водой (100 мл) и затем изобутилхлороформатом (8,3 мл, 63,9 ммоль) и эту смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь затем разбавляют водой (100 мл) и ЕЮАс (100 мл), слои разделяют и органическую фазу промывают водой (50 мл) и физиологическим раствором (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют под пониженным давлением. Перекристаллизация получившегося твердого вещества из ЕЮАс/гексанов дает соединение, указанное в заголовке, т.пл. 95-96°С; М8 (Ε8Ι-) для С11Н14КО2Вг т/ζ 270 (М-Н)-.
Стадия 2. Получение 2-метилпропил [4-(тетрагидро-4-гидрокси-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]карбамата Раствор 2-метилпропил 4-бромфенилкарбамата (стадия 1; 10,0 г, 36,7 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (184 мл) при -78°С под Ν2 обрабатывают н-бутиллитием (1,6 М в гексанах, 48,2 мл, 77,1 ммоль) каплями в течение 20 мин и эту смесь перемешивают при -78°С в течение 45 мин. Получившуюся взвесь затем обрабатывают раствором тетрагидро-2Н-тиопиран-4-она (4,48 г, 38,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (38 мл) каплями в течение 5 мин с получением мутной смеси, которой дают медленно нагреться до 0°С при перемешивании в течение приблизительно 2,5 ч. Эту смесь затем гасят медленным добавлением насыщенного водного хлорида аммония (75 мл), добавляют к ней воду (75 мл) и разделяют слои. Органическую фазу промывают водой (50 мл) и физиологическим раствором (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют под пониженным давлением и неочищенный продукт перекристаллизовывают из ЕЮАс/гексанов с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 150151°С; М8 (Ε8Ι-) для СкН^ОэЗ т/ζ 308 (М-Н)-.
Стадия 3. Получение 2-метилпропил [4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]карбамата
Соблюдая общую процедуру примера 23 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 2-метилпропил [3-фтор-4-(тетрагидро-4-гидрокси-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]карбамата 2метилпропил [4-(тетрагидро-4-гидрокси-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]карбаматом (стадия 2) и в очистке продукта перекристаллизацией из ЕЮАс/гексанов, получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 126-128°С; М8 (Ε8Ι-) для СкН^З т/ζ 292 (М-Н)+.
Стадия 4. Получение 4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)бензамина
Соблюдая общую процедуру примера 23 стадии 2 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 2-метилпропил [3-фтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]карбамата 2-метилпропил [4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-фенил]-карбаматом (стадия 3), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 103-106°С; М8 (Ε8Ι+) для СПН15№ т/ζ 194 (М+Н)+.
Стадия 5. Получение бутил (5Я)-3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата
Следуя общей процедуре примера 18 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 4-(4-тиоморфолинил)-анилина 4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)бензамином (стадия 4), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 94-96°С; М8 (Ε8Ι+) для С19Н25NО48 т/ζ 364 (М+Н)+.
Стадия 6. Получение 8,8-диоксида бутил (5Я)-3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Соблюдая общую процедуру примера 18 стадии 2 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бутил (5Я)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата бутил (5Я)-3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилатом (стадия 5), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 176-179°С; М8 (Ε8Ι+) для С19Н25NО68 т/ζ 396 (М+Н)+.
Стадия 7. Получение 8,8-диоксида (5Я)-(-)-3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
Соблюдая общую процедуру примера 18 стадии 3 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 8,8-диоксида бутил (5Я)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата 8,8-диоксидом бутил (5Я)-3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазоли
- 41 007490 динкарбоксилата (стадия 6), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 211-212°С; М3 (Ε3Ι-) для С15Н18Х2О5§ т/ζ 337 (М-Н)-; [α]25π=-19 (с 0,95, ДМСО).
Пример 26. (5Я)-3-[4-(цис-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение бутил (5Я)-3-[4-(цис-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Соблюдая общую процедуру примера 21 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бутил (5Я)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата бутил (5Я)-3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилатом (пример 25, стадия 5), получают смесь продуктов, представляющих собой цис- и транс-сульфоксиды, в соотношении приблизительно 2:1. Последующая очистка препаративной ВЭЖХ (колонка СЫга1ее1 ОЭ, элюент ЕЮН) с последующей перекристаллизацией из ЕЮЛе/гексанов дают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 127-130°С; М3 (Ε3Ι+) для С19Н25НО53 т/ζ 380 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение (5Я)-3-[4-(цис-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
Соблюдая общую процедуру примера 18 стадии 3 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 3,3-диоксида бутил (5Я)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата бутил (5Я)-3-[4-(цис-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолинкарбоксилатом (стадия 1), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 269-273°С (разложение); М3 (Ε3Ι-) для С15Н18Н2О48 т/ζ 321 (М-Н)-.
Пример 27. (5Я)-3-[4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение бутил (5Я)-3-[4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо5-оксазолидинкарбоксилата
Соблюдая общую процедуру примера 21 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бутил (5Я)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата бутил (5Я)-3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилатом (пример 25, стадия 5), получают смесь продуктов, представляющих собой цис- и транс-сульфоксиды, в соотношении приблизительно 2:1. Последующая очистка препаративной ВЭЖХ (колонка СЫга1ее1 ОЭ, элюент ЕЮН) с последующей перекристаллизацией из ЕЮЛе/гексанов дают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 115-117°С; М3 (Ε3Ι+) для С19Н251ХО53 т/ζ 380 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение (5Я)-3-[4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
Соблюдая общую процедуру примера 18 стадии 3 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бутил-(5Я)-3-[4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилатом (стадия 1) бутил-(5Я)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолинкарбоксилата 3,3-диоксида, получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 174-175°С; М3 (Ε3Ι-) для С15Н18Н2О43 т/ζ 321 (М-Н)-.
Пример 28. (5Я)-3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида 3,3-диоксид
- 42 007490
Способ В
Стадия 1. Получение 2-метилпропил [4-(тетрагидро-1,1-диоксидо-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-карбамата
Соблюдая общую процедуру примера 18 стадии 2 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 2-метилпропил-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]карбамата (пример 23, стадия 1) на бутил-(5К)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилат, получают соединение, указанное в заголовке, 1Н-ЯМР (СБС1з) (δ) 7,36 (Ьй, 1Н), 7,14 (ΐ, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 6,70 (Ьк, 1Н), 3,95 (й, 2Н), 3,14 (т, 4Н), 3,07 (т, 1Н), 2,38 (т, 2Н), 2,18 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н), 0,96 (й, 6Н).
Стадия 2: Получение 8,8-диоксида (5К)-3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-5гидроксиметил-2-оксазолидинона
Раствор 2-метилпропил [4-(тетрагидро-1,1-диоксидо-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]карбамата (стадия 1; 2,00 г, 5,82 ммоль) в сухом тетрагидрофуране при -78°С под Ν2 обрабатывают н-бутиллитием (1,6 М в гексанах, 3,82 мл, 6,11 ммоль) каплями и перемешивают при -78°С в течение 45 мин. Затем добавляют каплями (Κ)глицидилбутират (0,86 мл 6,11 ммоль) и перемешивают получившуюся смесь при -78°С в течение 30 мин и при температуре окружающей среды в течение 2,75 суток. Реакционную смесь затем гасят насыщенным водным хлоридом аммония (15 мл), разбавляют водой (15 мл) и ЕЮАс (25 мл) и слои разделяют. Органическую фазу разбавляют небольшими количествами метиленхлорида, метанола и тетрагидрофурана, стараясь растворить образовавшийся осадок, и затем промывают водой (20 мл) и физиологическим раствором (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Получившееся твердое вещество затем разбавляют горячим метанолом/ЕЮЛс (1:5, 100 мл) и затем гексанами (150 мл) и фильтруют с получением соединения, указанного в заголовке, 1Н-ЯМР (ДМСО) δ 7,51 (йй, 1Н), 7,37 (ΐ. 1Н), 7,30 (т, 1Н), 5,21 (ΐ, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 4,07 (ΐ, 1Н), 3,81 (йй, 1Н), 3,65 (т, 1Н), 3,55 (т, 1Н), 3,37 (т, 2Н), 3,20 (т, 1Н), 3,10 (т, 2Н), 2,15 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н).
Стадия 3: Получение 8,8-диоксида метил-(5К)-3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата
Смесь трихлорида рутения(Ш) (29 мг, 0,139 ммоль, 4 моль%), перйодата натрия (3,21 г, 15,0 ммоль) и моногидрата однозамещенного фосфата натрия (2,60 г, 18,8 ммоль) в воде/метиленхлориде (10:1, 21 мл) обрабатывают суспензией 8,8-диоксида (5К)-3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-5гидроксиметил-2-оксазолидинона (стадия 2; 1,20 г, 3,49 ммоль) в ацетонитриле (35 мл) и получившуюся смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч и затем доводят до рН 2 водной соляной кислотой (1 М) и экстрагируют метиленхлоридом (3 х 100 мл). Объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением и остаток пропускают через силикагелевый картридж ИакЬ 40М (90 г) при использовании градиента СН3С№СН2С12 (20/80-40/60) с 1%-ой муравьиной кислотой. Фракции, содержащие промежуточное соединение, представляющее собой карбоновую кислоту, (920 мг в сумме) объединяют в пул и концентрируют и белое твердое вещество растворяют в метаноле (25 мл) и обрабатывают 3-4 каплями концентрированной серной кислоты. Получившуюся смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч и затем концентрируют под пониженным давлением и хроматографируют на силикагелевом картридже Е1акЬ 408 (40 г) при элюировании градиентом МеОН/СН2С12 (1/99-2/98). Объединение в пул и концентрирование фракций с К£ = 0,53 при ТСХ (МеОН/СН2С12, 5/95) дают соединение, указанное в заголовке, в виде аморфного твердого вещества, 1Н-ЯМР (СПС13) δ 7,50 (йй, 1Н), 7,25 (ΐ, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 5,09 (йй, 1Н), 4,27 (ΐ, 1Н), 4,13 (йй, 1Н), 3,88 (к, 3Н), 3,15 (т, 4Н), 3,11 (т, 1Н), 2,40 (т, 2Н), 2,19 (т, 2Н).
Стадия 4. Получение 8,8-диоксида (5К)-3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо5-оксазолидинкарбоксамида
Соблюдая общую процедуру примера 18 стадии 3 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 8,8-диоксида бутил-(5К)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата 8,8-диоксидом метил-(5К)-3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата (стадия 3) и в очистке продукта перетиранием и фильтрацией из смеси (5% МеОН/СН2С12)Е^ОН, получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 231-234°С (разложение); М8 (Е8Т-) для С15Н17Е^О58 т/ζ 355 (М-Н)-.
- 43 007490
Пример 29. (5К)-(-)-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
СН3
Стадия 1. Получение 6-амино-3-метил-2(3Н)-бензотиазолона
Смесь 6-нитро-3-метил-2-бензотиазолинона (У. Не1егосус11с СЬет. 1992, 29, 1о69-1о76, 4,85 г, 23,1 ммоль) и 1о%-го палладия на углероде (491 мг, о,461 ммоль) в смеси МеОН (45 мл) и тетрагидрофурана (45 мл) встряхивают под атмосферой водорода при давлении 4о фунтов на квадратный дюйм на аппарате Парра в течение 17 ч. Катализатор удаляют фильтрацией через слой Целита и фильтрат концентрируют под пониженным давлением и перетирают с этилацетатом/гексанами. Фильтрация затем дает соединение, указанное в заголовке, т.пл. 188-19о°С; М8 (Ε8Ι+) для С8Н^2О8 т/ζ 181 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение бутил-(5К)-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Соблюдая общую процедуру примера 18 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 4-(4-тиоморфолинил)-анилина 6-амино-3-метил-2(3Н)-бензотиазолоном (стадия 1), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 85-87°С; М8 (Ε8Ι+) для С16Н18^О58 т/ζ 351 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение (5К)-(-)-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
Бутил-(5К)-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилат (стадия 2; 685 мг, 1,95 ммоль) обрабатывают 7 н аммиаком в МеОН (19 мл) при интенсивном перемешивании и эту смесь разбавляют дополнительным МеОН (2о мл) и тетрагидрофураном (2о мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Получившуюся взвесь концентрируют под пониженным давлением и затем перетирают и фильтруют из ацетона с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 274-276°С (разложение); М8 (Ε8Ι-) для С12Н1^3О48 т/ζ 292 (М-Н); [α]25 ο -27 (с о,98, ДМСО).
Пример 3о. (5К)-(-)-3-(2,3-Дигидро-3-этил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение 6-нитро-3-этил-2(3Н)-бензотиазолона
Раствор 6-нитро-2-бензотиазолинона (2,5 г, 12,7 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл) под Ν2 обрабатывают 1,8-диазабицикло[5.4.о]ундец-7-еном (2,48 мл, 16,6 ммоль) каплями и затем йодэтаном (1,22 мл, 15,3 ммоль). После легкой экзотермии реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 21 ч, разбавляют водой (2о мл) и фильтруют с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 2оо-2о3°С.
Стадия 2. Получение 6-амино-3-этил-2(3Н)-бензотиазолона
Соблюдая общую процедуру примера 29 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 6-нитро-3-метил-2(3Н)-бензотиазолона 6-нитро-3-этил-2(3Н)-бензотиазолоном (стадия 1), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 132-133°С; М8 (Ε8Ι+) для С9Н1о^О8 т/ζ 195 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение бутил (5К)-3-(2,3-дигидро-3-этил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Раствор 6-амино-3-этил-2(3Н)-бензотиазолона (стадия 2; 79о мг, 4,о7 ммоль), бутил (2К)-глицидата (о,88о г, 6,1о ммоль) и трифлата лития (о,952 г, 6,1о ммоль) в ацетонитриле (16 мл) перемешивают при 6о°С под Ν2 в течение 18 ч. Растворитель удаляют под пониженным давлением и остаток собирают в МеОН/СН2С12 (5/95, 5о мл), промывают водой (5о мл) и физиологическим раствором (2о мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением с получением неочищенного промежуточного соединения, представляющего собой аминоспирт [К£ = о,37 при ТСХ, ЕЮАс/гексаны (5о/5о)], которое используют далее без дальенйшей очистки. Это промежуточное соединение затем растворяют в ацетонитриле (41 мл) и обрабатывают 1,1'-карбонилдиимидазолом (о,989 г, 6,1о ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение приблизительно 3 суток и затем концентрируют под пониженным давлением. Смесь продуктов собирают в МеОН/СН2С12 (1о/9о, 5о мл), промывают о,1М соляной кислотой (2 х 3о мл) и физиологическим раствором (2о мл), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют под пониженным давлением и хроматографируют на силикагелевом картридже Р1азЬ 4оМ (9о г) при градиенте ЕЮАс/гексанов (25/75-5о/5о). Фракции с К(= о,35
- 44 007490 при ТСХ (ЕЮАс/гексаны, 50/50) объединяют в пул и концентрируют с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 99-102°С; Μδ (ΕδΣ+) для С17Н2о^058 т/ζ 365 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение (5К)-(-)-3-(2,3-дигидро-3-этил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
Бутил-(5К)-3-(2,3-дигидро-3-этил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилат (стадия 3; 500 мг, 1,37 ммоль) обрабатывают 7 н аммиаком в МеОН (14 мл) при интенсивном перемешивании и эту смесь разбавляют дополнительным МеОН (20 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 минт. Получившуюся взвесь фильтруют с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 211-212,5°С; Μδ (ΕδΣ+) для СД Ι13Ν;Ο.|δ т/ζ 308 ( М+Н)+; [α]25 ο -25 (с 0,92, ДМСО).
Пример 31. (5К)-(-)-3-(2,3-дигидро-3-изопропил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
ΝΗζ
Стадия 1. Получение 6-нитро-3-изопропил-2(3Н)-бензотиазолона
Перемешиваемый раствор 6-нитро-2-бензотиазолинона (5,0 г, 25,5 ммоль) в безводном Ν,Νдиметилформамиде (51 мл) под Ν2 обрабатывают 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-еном (4,96 мл, 33,1 ммоль) каплями. После легкой экзотермии реакционную смесь нагревают до 50°С и обрабатывают 2йодпропаном (12,7 мл, 127 ммоль). Получившуюся смесь быстро нагревают до 75°С, перемешивают при этой температуре в течение 40 мин, охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют льдом (100 мл) и водой (100 мл). Осадок изолируют фильтрацией и перекристаллизовывают из этилацетата/гексанов с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 138-142°С.
Стадия 2. Получение 6-амино-3-изопропил-2(3Н)-бензотиазолона
Соблюдая общую процедуру примера 29 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 6-нитро-3-метил-2(3Н)-бензотиазолона 6-нитро-3-изопропил-2(3Н)-бензотиазолоном (Стадия 1), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 146-148°С.
Стадия 3. Получение метил-(5К)-3-(2,3-дигидро-3-изопропил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Интенсивно перемешиваемую взвесь 6-амино-3-изопропил-2(3Н)-бензотиазолона (стадия 2; 2,90 г, 13,9 ммоль) и метил-(2К)-глицидата (1,49 г, 14,6 ммоль) в безводном ацетонитриле (7 мл) под Ν2 нагревают до 70°С, добавляют к ней трифлат лития (2,28 г, 14,6 ммоль) и нагревают получившуюся гомогенную смесь до быстрой дефлегмации (95-100°С, нагревательная баня) и мониторируют с использованием ВЭЖХ. После 1 ч растворитель удаляют под пониженным давлением и остаток собирают в МеОН/СН2С12 (5/95, 50 мл), промывают водой (50 мл) и физиологическим раствором (25 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением с получением неочищенного промежуточного соединения, представляющего собой аминоспирт. Это промежуточное соединение затем растворяют в ацетонитриле (70 мл) и обрабатывают 1,1'-карбонилдиимидазолом (3,38 г, 20,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи и затем концентрируют под пониженным давлением. Остаток собирают в СН2С12 (100 мл), промывают 0,1М соляной кислотой (2 х 50 мл) и физиологическим раствором (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Перетирание и фильтрация из МеОН затем дает соединение, указанное в заголовке, т.пл. 161-162°С; Μδ (ΕδΣ+) для С15Н16^0^ т/ζ 337 (Μ+Н)'
Стадия 4. Получение (5К)-(-)-3-(2,3-дигидро-3-изопропил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
Соблюдая общую процедуру примера 18 стадии 3 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене δ,δ-диоксида бутил-(5К)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата метил-(5К)-3-(2,3-дигидро-3-изопропил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилатом (стадия 3), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 183-184,5°С; Μδ (ΕδΣ+) для С14Н15NзΟ4δ т/ζ 322 (М+Н)+; [α]25 ο -25 (с 0,90, ДМСО).
Пример 32. (5К)-(-)-Х-метил-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамид
- 45 007490
Бутнл-(5К)-3-(2,3-днгндро-3-метнл-2-оксо-6-бензотназолнл)-2-оксо-5-оксазолндннкарбокснлат (пример 29, стадия 2; 300 мг, 0,856 ммоль) обрабатывают 2 н. метиламином в МеОН (8,6 мл) при интенсивном перемешивании и эту смесь разбавляют дополнительным МеОН (10 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Получившуюся взвесь фильтруют с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 264-267°С; М8 (Ε8Σ+) для С13Н13^О48 т/ζ 308 (М+Н)+; [α]25 ο -44 (с 0,92, ДМСО).
Пример 33. (5К)-(-)-№Этнл-3-(2,3-днгндро-3-метнл-2-оксо-6-бензотназолнл)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамид
Соблюдая общую процедуру примера 32 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 2М метиламина в МеОН 2М этиламином в МеОН, получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 224,5-226°С; М8 (Ε8Σ-) для СмН15^О48 т/ζ 320 ( М-Н)-; [α]25 ο -46 (с 0,89, ДМСО).
Пример 34. (5К)-(-)-№(2-Гндрокснэтнл)-3-(2,3-днгндро-3-метнл-2-оксо-6-бензотназолнл)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамид
СНЭ
Раствор бутнл-(5К)-3-(2,3-днгндро-3-метнл-2-оксо-6-бензотназолнл)-2-оксо-5-оксазолндннкарбокснлата (пример 29, стадия 2; 300 мг, 0,856 ммоль) в ацетоннтрнле (3,4 мл) обрабатывают этаноламнном (103 мкл, 1,71 ммоль) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Растворитель удаляют под пониженным давлением и неочищенный продукт перетирают и фильтруют из горячего этнлацетата с получением соедннення, указанного в заголовке, т.пл. 217-219°С; М8 (Ε8Σ+) для С14Н15^О38 т/ζ 338 (М+Н)+; [α]25 ο -43 (с 0,99, ДМСО).
Пример 35. (5К)-№(2-Фторэтнл)-3-(2,3-днгндро-3-метнл-2-оксо-6-бензотназолнл)-2-оксо-5оксазолндннкарбоксамнд
СН3
Раствор бутил (5К)-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата (пример 29, стадия 2; 985 мг, 2,81 ммоль) в пиридине (5,5 мл) в толстостенном сосуде с завинчивающейся крышкой обрабатывают гидрохлоридом фторэтнламнна (2,20 г, 22,1 ммоль) н перемешнваемую реакционную смесь помещают на масляную баню, поддерживаемую при 90°С, на 24 ч. Эту смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют метиленхлоридом (50 мл), промывают 0,2М соляной кислотой (25 мл, порцнямн до рН<2 в промывной жидкости) н фнзнологнческнм раствором (25 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением и остаток хроматографируют на силикагелевом картридже Г1акй 40М (90 г) с МеОН/СН2С12 (1/99 2,5/97,5). Фракции с Кг = 0,32 прн ТСХ (МеОН/СНС12, 5/95) объединяют в пул н концентрируют н остаток перетирают и фильтруют из МеОН с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 201203°С; М8 (Ε8Σ-) для С14Н14^О4Г8 т/ζ 338 (М-Н)-.
Пример 36. (5К)-(-)-№Метнл-3-(2,3-днгндро-3-этнл-2-оксо-6-бензотназолнл)-2-оксо-5-оксазолндннкарбоксамид
- 46 007490
Бутил-(5К)-3-(2,3-дигидро-3-этил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилат (пример 30, Стадия 3; 300 мг, 0,823 ммоль) обрабатывают 2 н. метиламином в МеОН (8,2 мл) и эту смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Получившуюся взвесь разбавляют в Е12О (10 мл) и фильтруют с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 227-229°С; М8 (Ε8Ι+) для СмН15^О48 т/ζ 322 (М+Н)+; [α]25 ο -43 (с 0,93, ДМСО).
Пример 37. (5К)-(-)-№-Метил-3-(2,3-дигидро-3-изопропил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Метил-(5К)-3-(2,3-дигидро-3-изопропил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилат (пример 31, стадия 3; 2,89 г, 8,59 ммоль) обрабатывают 2 н. метиламином в МеОН (8,2 мл) и эту смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 45 мин и затем фильтруют с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 172-173,5°С; М8 (Ε8Ι+) для С15Н17^О48 т/ζ 336 (М+Н)+; [α]25 ο -43 (с 0,98, ДМСО).
Пример 38. (5К)-(-)-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение 6-нитро-3-метил-2(3Н)бензоксазолона
Соблюдая общую процедуру примера 30 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 6-нитро-2-бензотиазолинона 6-нитро-2(3Н)-бензоксазолоном (I. Не1егосус11с СНет. 1992, 29, 1069-1076) и йодэтана йодметаном, получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 183-185°С.
Стадия 2: Получение 6-амино-3-метил-2(3Н)-бензоксазолона
Соблюдая общую процедуру примера 29 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 6-нитро-3-метил-2(3Н)-бензотиазолона 6-нитро-3-метил-2(3Н)-бензоксазолоном (стадия 1) и в использовании времени взаимодействия от 2 до 3 ч, получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 151-153°С; М8 (Ε8Ι+) для С8118\-О.· т/ζ 165 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение бутил (5К)-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Раствор 6-амино-3-метил-2(3Н)-бензоксазолона (стадия 2; 1,00 г, 6,09 ммоль), бутил 2(К)-глицидата (1,32 г, 9,14 ммоль) и трифлата лития (1,43 г, 9,14 ммоль) в ацетонитриле (24 мл) перемешивают при 65°С под Ν2 в течение 6 ч и затем при температуре окружающей среды в течение уикэнда. Растворитель удаляют под пониженным давлением и остаток собирают в МеОН/СН2С12 (5/95, 50 мл), промывают водой (20 мл) и физиологическим раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением с получением неочищенного промежуточного соединения, представляющего собой аминоспирт [М8 (Ε8Ι+) для С15Н2Ж2О5 т/ζ 309 (М+Н)+]. Это промежуточное соединение затем растворяют в ацетонитриле (61 мл) и обрабатывают 1,1'-карбонилдиимидазолом (1,48 г, 9,13 ммоль) и эту реакционная смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч и затем концентрируют под пониженным давлением. Смесь продуктов собирают в СН2С12 (50 мл), промывают 0,1 М соляной кислотой (2 х 30 мл) и физиологическим раствором (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют под пониженным давлением и хроматографируют на силикагелевом картридже Р1азИ 40М (90 г) с ЕЮЛс/СН2С12 (10/90). Фракции с К-г = 0,67 при ТСХ (ЕЮЛс/СН2С12, 25/75) объединяют в пул и концентрируют с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 182-184°С; М8 (Ε8Ι+) для С16Н18^О6 т/ζ 335 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение (5К)-(-)-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
- 47 007490
Соблюдая общую процедуру примера 30 стадии 4 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бутил-(5К)-3-(2,3-дигидро-3-этил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата бутил-(5К)-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкар боксилатом, получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. >260°С; М8 (Ε8Σ-) для С12Н11И3О5 т/ζ 276 (М-Н)’; [α]25 ο -25 (с 0,94, ДМСО).
Пример 39. (5К)-(-)-3-(2,3-дигидро-3-этил-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение 6-нитро-3-этил-2(3Н)-бензоксазолона
Соблюдая общую процедуру примера 30 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 6-нитро-2-бензотиазолинона 6-нитро-2(3Н)-бензоксазолоном (I. Не!егосус11с СЬет. 1992, 29, 1069-1076), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 133-135°С.
Стадия 2. Получение 6-амино-3-этил-2(3Н)-бензоксазолона
Соблюдая общую процедуру примера 29 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 6-нитро-3-метил-2(3Н)-бензотиазолона 6-нитро-3-этил-2(3Н)-бензоксазолоном (стадия 1) и в использовании времени взаимодействия от 2 до 3 ч, получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 72-74°С; М8 (Ε8Σ+) для С911|0АО2 т/ζ 179 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение бутил-(5К)-3-(2,3-дигидро-3-этил-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Соблюдая общую процедуру примера 38 стадии 3 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 6-амино-3-метил-2(3Н)-бензоксазолона 6-амино-3-этил-2(3Н)-бензоксазолоном (стадия 2), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 155-157°С; М8 (Ε8Σ+) для С17Н20ГО6 т/ζ 349 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение (5К)-(-)-3-(2,3-дигидро-3-этил-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
Соблюдая общую процедуру примера 30 стадии 4 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бутил (5К)-3-(2,3-дигидро-3-этил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата бутил (5К)-3-(2,3-дигидро-3-этил-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилатом, получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 234-236°С; М8 (Ε8Σ+) для С^Н^Н^ т/ζ 292 (М+Н)-; [а]25 о-23(с 0,91, ДМСО).
Пример 40. (5К)-(-)-3-(2,3-дигидро-3-изопропил-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение 2-(изопропиламино)-5-нитрофенола
Раствор 2-амино-5-нитрофенола (2,00 г, 13,0 ммоль) в абсолютном ЕЮН (52 мл) и ацетоне (14,3 мл, 195 ммоль, 15 экв.) обрабатывают цианоборгидридом натрия (408 мг, 6,49 ммоль), рН доводят до 4,5-5,0 ледяной АсОН и эту смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 дней, в течение которых добавляют дополнительный ацетон (2 х 14,3 мл), цианоборгидрид натрия (3 х 408 мг) и ледяную АсОН. Эту реакционная смесь затем снова доводят до рН 6, концентрируют под пониженным давлением, разбавляют водой (50 мл) и СН2С12 (75 мл) и слои разделяют. Органическую фазу промывают физиологическим раствором (25 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением и остаток хроматографируют на силикагелевом картридже ЫазЬ 40М (90 г) с ΕΐОΑс/гептаном (20/80). Объединение в пул и концентрирование фракций с Кг = 0,59 при ТСХ ^ЮАс/гексаны, 50/50) дают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 108-110°С; М8 (Ε8Σ+) для С9Н12ГО3 т/ζ 197 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 6-нитро-3-изопропил-2(3Н)-бензоксазолона
Способ А. Гомогенную смесь 2-(изопропиламино)-5-нитрофенола (стадия 1; 1,86 г, 9,48 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (2,31 г, 14,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране под Ν2 нагревают до 60°С и перемешивают при этой температуре в течение 18 ч. Растворитель затем удаляют под пониженным давлением и остаток собирают в СН2С12 (50 мл), промывают 0,1М соляной кислотой (2 х 50 мл) и физиологическим раствором (25 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под понижен
- 48 007490 ным давлением. Перетирание и фильтрация из МеОН дают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 175176,5°С.
Способ В. Соблюдая общую процедуру примера 31 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 6-нитро-2-бензотиазолинона 6-нитро-2(3Н)-бензоксазолоном (Σ. Не!егосусНс СИет. 1992, 29, 1069-1076), получают соединение, указанное в заголовке.
Стадия 3. Получение 6-амино-3-изопропил-2(3Н)-бензоксазолона
Следуя общей процедуре примера 29 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 6-нитро-3-метил-2(3Н)-бензотиазолона 6-нитро-3-изопропил-2(3Н)-бензоксазолоном (стадия 2) и в использовании времени взаимодействия от 2 до 3 ч, получают соединение, указанное в заголовке, М8 ^+) для СюНпНгОг т/ζ 193 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение бутил-(5К)-3-(2,3-дигидро-3-изопропил-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Соблюдая общую процедуру примера 38 стадии 3 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 6-амино-3-метил-2(3Н)-бензоксазолона 6-амино-3-изопропил-2(3Н)-бензоксазолоном (стадия 3), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 86-89°С; М8 (Ε8Σ+) для С18Н2^2О6 т/ζ 363 (М+Н)+.
Стадия 5. Получение (5К)-(-)-3-(2,3-дигидро-3-изопропил-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
Соблюдая общую процедуру примера 18 стадии 3 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 8,8-диоксида бутил-(5К)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)-фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата бутил-(5К)-3-(2,3-дигидро-3-изопропил-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилатом (стадия 4), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 182,5-184°С; М8 ^+) для СцН15^О5 т/ζ 306 (М+Н)+.
Пример 41. (5К)-(-)-Ы-метил-3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида 8,8-диоксид
Соблюдая общую процедуру примера 36 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бутил-(5К)-3-(2,3-дигидро-3-этил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата 8,8диоксидом метил-(5К)-3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата (пример 28, стадия 3), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 180,5-182°С; М8 (Ε8Σ+) для С16Н19О5Г8 т/ζ 371 (М+Н)+; [α]25 ο -34 (с 0,94, ДМСО).
Пример 42. (5К)-(-)-Ы-Метил-3-[3,5-дифтор-4-(4-морфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Бутил-(5К)-3-[3,5-дифтор-4-(4-морфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилат (пример 17, стадия 1) обрабатывают 2М метиламином в МеОН (0,1 М в исходном материале) и эту реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин и затем концентрируют под пониженным давлением. Остаток очищают радиальной хроматографией [ротор с силикагелем 4000 микрон; элюент МеОН/СН2С12 (3/97)] с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 179-181°С; М8 ^+) для С^п^О^ т/ζ 342 (м+Н)+ [а]25 о-40(с 0,95,ДМСО).
Пример 43. (5К)-(-)-Ы-Метил-3-[3,5-дифтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида 8-оксид
- 49 007490
Стадия 1. Получение метил-(5К)-3-[3,5-дифтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Нагревают интенсивно перемешиваемую взвесь 3,5-дифтор-4-(4-тиоморфолинил)-анилина (пример 22, стадия 2; 10,2 ммоль) и метил-(2К)-глицидата (1,14 г, 11,2 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) иод Ν2 до 75°С, добавляют трифлат лития (1,74 г, 11,2 ммоль) и нагревают получившуюся гомогенную смесь до быстрой дефлегмации (95-100°С, нагревательная баня) и мониторируют с исиользованием ВЭЖХ. После 2 ч растворитель удаляют иод иониженным давлением и остаток собирают в МеОН/СН2С12 (10/90, 60 мл), иромывают водой (30 мл) и физиологическим раствором (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют иод иониженным давлением с иолучением неочищенного иромежуточного соединения, иредставляющего собой аминосиирт, которое затем очищают хроматографией на силикагеле [картридж Г1азИ 40М, 90 г, элюент Е1ОЛе/СН2С12 (5/95-10/90)]. Это иромежуточное соединение растворяют в ацетонитриле (47 мл) и обрабатывают 1,1'-карбонилдиимидазолом (1,16 г, 7,12 ммоль, 1,5 экв.) и эту реакционную смесь иеремешивают ири темиературе окружающей среды в течение ночи и затем концентрируют до 10-15 мл иод иониженным давлением и иеремешивают в течение доиолнительных 5 дней. Растворитель удаляют иод иониженным давлением и остаток собирают в СН2С12 (100 мл), иромывают 0,1 М соляной кислотой (2 х 25 мл) и физиологическим раствором (25 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют иод иониженным давлением. Неочищенный иродукт затем хроматографируют на силикагелевом картридже Р1азй 40М (90 г), элюируя смесью Е1ОЛе/СН2С12 (5/95), и фракции с Кт = 0,53 ири ТСХ (ЕЮАс/гексаны, 50/50) объединяют в иул и концентрируют с иолучением соединения, указанного в заголовке, т.ил. 99-101°С; М8 (Е81+) для С15Н16^О4р28 т/ζ 359 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 8-оксида метил (5К)-3-[3,5-дифтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Соблюдая общую ироцедуру иримера 21 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бутил-(5К)-3-[3-фтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата метил-(5К)-3-[3,5-дифтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилатом (стадия 1) и в очистке неочищенной смеси иродуктов иерекристаллизацией из ЕЮЛе/гексанов, иолучают соединение, указанное в заголовке, т.ил. 123,5-125°С; М8 (Е81+) для С15Н16^О5Г28 т/ζ 375 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение 8-оксида (5К)-(-)-№метил-3-[3,5-дифтор-4-(тиоморфолин-4-ил)-фенил]-2оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
Соблюдая общую ироцедуру иримера 36 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бутил-(5К)-3-(2,3-дигидро-3-этил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата 8оксидом метил-(5К)-3-[3,5-дифтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата (стадия 2), иолучают соединение, указанное в заголовке, т.ил. 237-241°С; М8 (Е81+) для С15Н17^О4Г28 т/ζ 374 (М+Н)+; [α]25 ο -38 (с 0,94, ДМСО).
Пример 44. (5К)-(-)-№метил-3-[3,5-дифтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида 8,8-диоксид
Стадия 1. Получение 8,8-диоксида метил-(5К)-3-[3,5-дифтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо5- оксазолидинкарбоксилата
Соблюдая общую ироцедуру иримера 18 стадии 2 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бутил-(5К)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата метил(5К)-3-[3,5-дифтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилатом (иример 43, стадия 1) и в очистке неочищенной смесь иродуктов иерекристаллизацией из ЕЮЛе/гексанов, иолучают соединение, указанное в заголовке, т.ил. 158,5-161°С; М8 (Е81+) для С15Н16^О6Г28 т/ζ 391 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 8,8-диоксида (5К)-(-)-№метил-3-[3,5-дифтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
Соблюдая общую ироцедуру иримера 36 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бутил (5К)-3-(2,3-дигидро-3-этил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата 8,8
- 50 007490 диоксидом метил (5К)-3-[3,5-дифтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата (стадия 1), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 243-246°С; М8 (Е8Т) для С^НпИ^Е^ т/ζ 388 (М-Н)+; [α]25 ο-37 (с 1,01, ДМСО).
Пример 45. (5К)-3-[3,5-дифтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида 8,8-диоксид
Стадия 1. Получение 1-(3,5-дифторфенил)-2,5-диметил-1Н-пиррола
К раствору 3,5-дифторанилина (3,53 г, 26,8 ммоль) в толуоле/тетрагидрофуране (1:1, 60 мл) добавляют ацетонилацетон (3,24 мл, 26,8 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,168 г). Эту реакционную смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 3 ч, концентрируют под пониженным давлением, разбавляют метиленхлоридом (60 мл), промывают водой (3 х 10 мл) и физиологическим раствором (2 х 20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Очистка хроматографией на силикагелевом картридже Вю1аде Е1акН 40М (90 г) при элюции ЕЮАс/гексанами (5/95-10/90) дает соединение, указанное в заголовке, т.пл. 55-56°С.
Стадия 2. Получение 4-[4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-2,6-дифторфенил]тетрагидро-2Нтиопиран-4-ола
К раствору 1-(3,5-дифторфенил)-2,5-диметил-1Н-пиррола (стадия 1; 16,7 г, 80,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (161 мл) при -78°С под Ν2 добавляют н-ВиЫ (1,6 М в гексанах, 51,8 мл, 82,9 ммоль) каплями. После перемешивания при -78°С в течение 1 ч эту реакционную смесь обрабатывают тетрагидротиопиран-4-оном (5,35 г, 46,1 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (46 мл) каплями и затем перемешивают при -78°С в течение 2 ч и при 0°С в течение 3 ч. Эту реакционную смесь затем гасят медленным добавлением насыщенного водного хлорида аммония (50 мл), разбавляют водой (50 мл) и диэтиловым эфиром (50 мл) и слои разделяют. Органическую фазу промывают водой (50 мл) и физиологическим раствором (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют под пониженным давлением и остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент 10-20% ЕЮАс/гексаны, 650 мл) с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 125-126°С; М8 (Е8Н) для С17Н19Е2И08 т/ζ 324 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение 1-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3,5-дифторфенил]-2,5-диметил-1Нпиррола
Перемешиваемый раствор 4-[4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-2,6-дифторфенил]тетрагидро-2Нтиопиран-4-ола (стадия 2; 1,617 г, 5,00 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,107 г) в бензоле (20 мл) нагревают при температуре дефлегмации с использованием ловушки Дина-Старка в течение 5 ч, в течение которых добавляют дополнительный моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,342 г). Растворитель затем удаляют под пониженным давлением и остаток собирают в СН2С12 (60 мл), промывают насыщенным водным ИаНС03 (2 х 20 мл) и водой (3 х 20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Очистка хроматографией на силикагелевом картридже Вю1аде Е1акН 40М (90 г) при элюции смесью 2-5% ЕЮАс/гексаны дает соединение, указанное в заголовке, т.пл. 118-119°С; М8 (Е8Н) для С17Н17Е2И8 т/ζ 306 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение 4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3,5-дифторбензамина
К перемешиваемому раствору 1-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3,5-дифторфенил]-2,5-диметил1Н-пиррола (0,828 г, 2,71 ммоль) в 95%-ом этаноле/тетрагидрофуране (10:1, 55 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (3,77 г, 54,2 ммоль) и триэтиламин (3,8 мл, 27,1 ммоль). Эту реакционную смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 2 дней и затем концентрируют под пониженным давлением, разбавляют метиленхлоридом (60 мл), промывают водой (3 х 20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Очистка хроматографией на силикагелевом картридже Вю1аде Е1акН 40М (90 г) при элюции смесью 10-20% ЕЮАС/гексаны дает соединение, указанное в заголовке, М8 (Е8Н) для С11Н11Е2И8 т/ζ 228 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 6,22 (т, 2Н), 5,91 (т, 1Н), 3,83 (т, 2Н), 3,33 (т, 2Н), 2,86 (1, 2Н), 2,53 (т, 2Н).
Стадия 5. Получение изобутил-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3,5-дифторфенил]карбамата
К перемешиваемой двухфазной смеси 4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3,5-дифторбензамина (стадия 4; 3,90 г, 17,2 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (2:1, 103 мл) добавляют бикарбонат натрия (2,88 г, 34,3 ммоль) и далее изобутилкарбамат (2,45 мл, 18,9 ммоль) каплями. Эту реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 7 ч и затем концентрируют под пониженным давлением, разбавляют этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл) и слои разделяют. Органическую фазу
- 51 007490 промывают водой (25 мл) и физиологическим раствором (25 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют под пониженным давлением. Очистка остатка хроматографией на силикагелевом картридже Вю1аде Е1а8й 40М (90 г) при элюции смесью 5-10% ЕЮАс/гексаны дает соединение, указанное в заголовке, т.пл. 136-137°С; М8 (Ε8Ι-) для т/ζ 326 (М-Н)-.
Стадия 6. Получение изобутил-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3,5-дифторфенил]-карбамата
Способ А:
К перемешиваемому раствору изобутил-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3,5-дифторфенил]карбамата (стадия 5; 5,62 г, 17,2 ммоль) в трифторуксусной кислоте (26,5 мл, 343 ммоль) добавляют триэтилсилан (8,23 мл, 51,5 ммоль) и эту смесь перемешивают при 70°С в течение 2,2 дней, в течение которых добавляют дополнительный триэтилсилан (2 х 2,74 мл), и при 40°С в течение 2,6 дней. Эту реакционную смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды, к ней добавляют медленно до насыщения водный бикарбонат натрия (300 мл) и ее экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл). Органический слой промывают водой (2 х 50 мл) и физиологическим раствором (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют под пониженным давлением и остаток перекристаллизовывают из ЕЮАс/гексанов с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 147-149°С; М8 (Ε8Ι-) для С16Н21Е2^28 т/ζ 328 (М-Н)-.
Способ В.
Стадия А: Получение изобутил-3,5-дифторфенилкарбамата
Соблюдая общую процедуру стадии 5 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3,5-дифторанилина 3,5-дифторанилином, получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 71-74°С; М8 (Ε8Ι-) для СцН^02Е2 т/ζ 228 (М-Н)-.
Стадия В: Получение изобутил-[4-(тетрагидро-4-гидрокси-2Н-тиопиран-4-ил)-3,5-дифторфенил]карбамата
Перемешиваемый раствор изобутил 3,5-дифторфенилкарбамата (стадия А, 10,0 г, 43,6 ммоль) и Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамина (13,7 мл, 87,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (87 мл) при -78°С под Ν2 обрабатывают н-бутиллитием (1,6М в гексанах, 35,8 мл, 89,4 ммоль) каплями в течение 35 мин. Эту смесь перемешивают при -78°С в течение 20 мин и затем обрабатывают раствором тетрагидро2Н-тиопиран-4-она (5,32 г, 45,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) каплями в течение 10 мин. Через 45 мин при -78°С охлаждающую баню удаляют и этой смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и затем ее гасят медленным добавлением насыщенного водного хлорида аммония (50 мл). Добавляют воду (50 мл) и ЕЮАс (100 мл), разделяют слои и промывают органическую фазу водой (100 мл) и физиологическим раствором (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют под пониженным давлением. Неочищенный продукт перетирают и фильтруют из ЕЮАс (приблизительно 25 мл) для удаления нерастворимого загрязнения и фильтрат хроматографируют на двух силикагелевый картриджах Е1а8й 40М (90 г), элюируя смесью ЕЮАс/гептан (20/80). Объединение в пул и концентрирование фракций с Н£ = 0,26 при ТСХ (ЕЮАс/гексаны, 25/75) дают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 103-104°С.
Стадия С: Получение изобутил-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3,5-дифторфенил]карбамата
Соблюдая общую процедуру стадии 6 способа А и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене изобутил-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3,5-дифторфенил]карбамата изобутил-[4(тетрагидро-4-гидрокси-2Н-тиопиран-4-ил)-3,5-дифторфенил]карбаматом (стадия В), получают соединение, указанное в заголовке.
Стадия 7. Получение 3,5-дифтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)бензамина
Соблюдая общую процедуру примера 23 стадии 2 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 2-метилпропил-[3-фтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]карбамата изобутил-[4(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3,5-дифторфенил]карбаматом (стадия 6), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 118-119°С; М8 (Ε8Ι-) для СцН13№28 т/ζ 228 (М-Н)-.
Стадия 8. Получение бутил-(5Н)-3-[3,5-дифтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Соблюдая общую процедуру примера 17 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 3,5-дифтор-4-(4-морфолинил)анилина 3,5-дифтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)бензамином (стадия 7), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 86-89°С; М8 (Ε8Ι+) для ^9^^0^8 т/ζ 400 (М+Н)+.
Стадия 9. Получение 8,8-диоксида бутил-(5Н)-3-[3,5-дифтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата
Соблюдая общую процедуру примера 18 стадии 2 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бутил-(5Н)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата бутил(5К)-3-[3,5-дифтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилатом (стадия 8), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 218-220°С; М8 (Ε8Ι+) для С19Н2^06Е28 т/ζ 432 (М+Н)+.
Стадия 10. Получение 8,8-диоксида (5Н)-3-[3,5-дифтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
- 52 007490
Соблюдая общую процедуру примера 18 стадии 3, и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 3,3-диоксида бутил-(5Я)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата 3,3-диоксидом бутил-(5Я)-3-[3,5-дифтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата (стадия 9), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 243-245°С; М3 (Ε3Ι-) для С15Н16Х2О5Б23 т/ζ 373 (М-Н)+.
Пример 46. (5Я)-(-)-3-[3,5-дифтор-4-(цис-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение бутил (5Я)-3-[3,5-дифтор-4-(цис-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата
Соблюдая общую процедуру примера 21 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бутил-(5Я)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата бутил(5Я)-3-[3,5-дифтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилатом (пример 45, стадия 8), получают смесь продуктов, представляющих собой цис- и транс-сульфоксиды, в соотношении приблизительно 1:1. Последующая очистка препаративной ВЭЖХ (колонка СЫга1ее1 ОЭ, элюент ЕЮН) дает соединение, указанное в заголовке, М3 (Ε3Ι+) для С19НЛ;\О5Б;3 т/ζ 416 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц) δ 7,33 (т, 2Н), 5,34 (т, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 4,16 (т, 3Н), 3,18 (т, 1Н), 2,92 (т, 2Н), 2,81 (т, 2н), 2,62 (т, 2Н), 1,61 (т, 4Н), 1,35 (8ех!, 2Н), 0,89 (ί, 3Н).
Стадия 2. Получение (5Я)-(-)-3-[3,5-дифтор-4-(цис-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
Соблюдая общую процедуру примера 18 стадии 3 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 3,3-диоксида бутил-(5Я)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата бутил-(5Я)-3-[3,5-дифтор-4-(цис-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилатом (стадия 1), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 283-285°С (разложение); М3 (Ε3Ι+) для С15Н16Х2О4Б23 т/ζ 359 (М+Н)+; [α]25π -20 (с 0,94, ДМСО).
Пример 47. (5Я)-(-)-3-[3,5-дифтор-4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо5-оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение бутил (5Я)-3-[3,5-дифтор-4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата
Соблюдая общую процедуру примера 21 стадии 1 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бутил-(5Я)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата бутил(5Я)-3-[3,5-дифтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилатом (пример 45, стадия 8), получают смесь продуктов, представляющих собой цис- и транс-сульфоксиды, в соотношении приблизительно 1:1. Последующая очистка препаративной ВЭЖХ (колонка СЫга1ее1 ОЭ, элюент ЕЮН) дает соединение, указанное в заголовке, М3 (Ε3Ι+) для С19Н23ХО5Б23 т/ζ 416 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц) δ 7,31 (т, 2Н), 5,34 (т, 1Н), 4,33 (т, 1Н), 4,13 (т, 3Н), 3,36 (т, 2Н), 3,19 (т, 1Н), 2,82 (т, 2н), 2,01 (т, 4Н), 1,60 (т, 2Н), 1,33 (8ех!, 2Н), 0,89 (ί, 3Н).
Стадия 2. Получение (5Я)-(-)-3-[3,5-дифтор-4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
Соблюдая общую процедуру примера 17 стадии 2, и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бутил-(5Я)-3-[3,5-дифтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата бутил-(5Я)-3-[3,5-дифтор-4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилатом (стадия 1) и в очистке продукта хроматографией на силикагеле (элюент 2-5% МеОН/СН2С12), получают соединение, указанное в заголовке, М3 (Е3Н) для С15Н1&Х2О4Б23 т/ζ 359 (М+Н)+;
- 53 007490
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ 7,87 (Ьк, 1Η), 7,63 (Ьк, 1Н), 7,33 (т, 2Η), 5,04 (άά, 1Η), 4,24 (ΐ, 1Η), 4,00 (άά, 1Η), 3,36 (т, 2Η), 3,19 (т, 1Η), 2,82 (т, 2Н), 2,05 (т, 4Н); [а]25 о-21(с 0,96, ДМСО).
Пример 48. (5К)-И-метил-3-[3,5-дифтор-4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2оксо-5 -оксазолидинкарбоксамид
Соблюдая общую процедуру примера 42 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бутил-(5К)-3-[3,5-дифтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата бутил-(5К)3-[3,5-дифтор-4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилатом (пример 47, стадия 1) и в очистке продукта хроматографией на силикагеле (элюент 1,5-3% МеОН/СЩСр), получают соединение, указанное в заголовке, Μ8 (Е8Н) для СЩ^^ОдР^ т/ζ 373 (М+Н)+; Ή-ЯМР (ДМСО-ά^ 400 МГц) δ 8,40 (т, 1Η), 7,32 (т, 2Н), 5,07 (άά, 1Η), 4,24 (ΐ, 1Н), 4,00 (άά, 1Η), 3,36 (т, 2Н), 3,19 (т, 1Н), 2,82 (т, 2Н), 2,65 (ά, 3Η), 2,05 (т, 4Н).
Пример 49. (5К)-3 -[(2К)-2,3 -дигидро-1 -формил-2-метил-1 Н-индол-5 -ил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение (2К)-2,3-дигидро-2-метил-1Н-индол-5-амина
Смесь бензил-(2К)-5-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилата (РСТ/И8 00/08224; ^О 00/73301, 3,36 г, 8,07 ммоль) и 10%-го палладия на углероде (108 мг) в тетрагидрофуране/МеОН (1:1, 60 мл) встряхивают на аппарате Парра в атмосфере водорода под давлением 36 фунтов на квадратный дюйм в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрацией через слой целита и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Очистка хроматографией на силикагелевом картридже ВюГаде Е1ак11 40Μ (90 г) (1-2% МеОН/СЩСЕ) дает соединение, указанное в заголовке, Μ8 (Е8Н) для ^Η12Ν2 т/ζ 149 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение(2К)-5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-2,3-дигидро-2-метил-1Н-индола
К перемешиваемому раствору (2К)-2,3-дигидро-2-метил-1Н-индол-5-амина (стадия 1; 0,896 г, 6,05 ммоль) в тетрагидрофуране (180 мл) добавляют ацетонилацетон (0,732 мл, 6,05 ммоль) и птолуолсульфоновую кислоту (0,008 г). Эту реакционную смесь перемешивают при 68°С в течение 6 ч и затем концентрируют под пониженным давлением и остаток очищают хроматографией на силикагелевом картридже ВюГаде Е1ак11 40Μ (90 г, элюент 10% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке, Μ8 (Е8Н) для ^5Η18Ν2 т/ζ 227 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение фенилметил-(2К)-5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-2,3-дигидро-2-метил-1Ниндол-1-карбоксилата
К перемешиваемому раствору (2К)-5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-2,3-дигидро-2-метил-1Ниндола (стадия 2; 0,100 г, 0,442 ммоль) в тетрагидрофуране/Н2О (8:1, 4,5 мл) добавляют бикарбонат натрия (0,072 г, 0,884 ммоль) и далее бензилхлороформат (80 мкл, 0,53 ммоль) при 0°С. Эту реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем концентрируют под пониженным давлением. Остаток собирают в СЩС12 (40 мл), промывают водой (2 х 10 мл) и физиологическим раствором (2x10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографией на силикагелевом картридже ВюГаде Е1ак11 408 (40 г, 1% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке, Μ8 (Е8Л) для СЩ^^ т/ζ 361 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение фенилметил-(2К)-5-амино-2,3-дигидро-2-метил-1Н-индолкарбоксилата
К перемешиваемому раствору фенилметил-(2К)-5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-2,3-дигидро-2метил-1Н-индол-1-карбоксилата (стадия 3; 2,11 г, 5,84 ммоль) в воде/этаноле (1:9, 60 мл) добавляют триэтиламин (6,5 мл, 46,7 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (6,49 г, 93,4 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 20 ч и затем концентрируют под пониженным давлением. Остаток собирают в СЩСЕ (60 мл) и промывают водой (2 х 20 мл) и физиологическим раствором (2 х 20 мл) и объединенные водные слои экстрагируют метиленхлоридом (2 х 20 мл). Объединенные органические
- 54 007490 слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением и остаток очищают хроматографией на силикагелевом картридже Вю1аде Р1азИ 40М (90 г, элюент 30-50% ΕΐОАс/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке, М8 (Ε8Σ+) для С17Н18^О2 т/ζ 283 (М+Н)+.
Стадия 5. Получение фенилметил-(2К)-2,3-дигидро-5-[(5К)-5-(метоксикарбонил)-2-оксо-3оксазолидинил]-2-метил-1Н-индол-1-карбоксилата
Соблюдая общую процедуру примера 38 стадии 3 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 6-амино-3-метил-2(3Н)-бензоксазолона фенилметил-(2К)-5-амино-2,3-дигидро-2-метил1Н-индол-1-карбоксилатом (стадия 4) и бутил-2(К)-глицидата метил-2(К)-глицидатом, получают соединение, указанное в заголовке, М8 (Ε8Σ+) для С 2ΉΛ-\Ό6 т/ζ 433 (\1-\а)'.
Стадия 6. Получение метил (5К)-3-[(2К)-2,3-дигидро-1-формил-2-метил-1Н-индол-5-ил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Смесь фенилметил-(2К)-2,3-дигидро-5-[(5К)-5-(метоксикарбонил)-2-оксо-3-оксазолидинил]-2-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (стадия 5; 0,211 г, 0,51 ммоль) и 10%-го палладия на углероде (0,006 г) в метаноле/тетрагидрофуране (1:1, 10 мл) встряхивают на аппарате Парра в атмосфере водорода под давлением 36 фунтов на квадратный дюйм в течение 4 ч. Катализатор удаляют фильтрацией через слой целита и фильтрат концентрируют под пониженным давлением с получением промежуточного соединения, представляющего собой метил-(5К)-3-[2(К)-2,3-дигидро-2-метил-1Н-индол-5-ил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилат, которое затем растворяют в тетрагидрофуране (6 мл) и обрабатывают триэтиламином (142 мкл, 1,02 ммоль) и 1Н-бензотриазол-1-карбоксальдегидом (0,092 г, 0,56 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре под Ν2 в течение приблизительно 18 ч, в течение которых добавляют дополнительный 1Н-бензотриазол-1-карбоксальдегид (0,046 г, 0,28 ммоль), и затем концентрируют под пониженным давлением. Остаток собирают в СН2С12 (40 мл) и промывают водой (2 х 20 мл) и физиологическим раствором (2 х 20 мл). Объединенные водные слои экстрагируют хлористым метиленом (2 х 20 мл) и объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографией на силикагелевом картридже Вю1аде Е1азй 40М (90 г, элюент 50-100% ΕΐОАс/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке, М8 (Ε8Σ+) для С15Н16№О3 т/ζ 305 (М+Н)+.
Стадия 7. Получение (5К)-3-[(2К)-2,3-дигидро-1-формил-2-метил-1Н-индол-5-ил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
Соблюдая общую процедуру примера 18 стадии 3 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 8,8-диоксида бутил-(5К)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата метил-(5К)-3-[(2К)-2,3-дигидро-1-формил-2-метил-1Н-индол-5-ил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилатом (стадия 6), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 228-230°С; М8 (Ε8Σ+) для С14Н15^О4 т/ζ 290 (М+н)+.
Пример 50. (5К)-3-[(2К)-2,3-дигидро-1-(гидроксиацетил)-2-метил-1Н-индол-5-ил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение метил-(5К)-3-[(2К)-2,3-дигидро-1-[(фенилметокси)ацетил]-2-метил-1Н-индол5-ил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата
Соблюдая общую процедуру примера 49 стадии 6 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 1Н-бензотриазол-1-карбоксальдегида бензилоксиацетилхлоридом и в очистке продукта хроматографией на силикагеле (элюент 1-2% МеОН/СН2С12), получают соединение, указанное в заголовке, М8 (Ε8Σ+) для СО ΕΝΑ, т/ζ 425 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение метил-(5К)-3-[(2К)-2,3-дигидро-1-(гидроксиацетил)-2-метил-1Н-индол-5-ил]2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата
Смесь метил-(5К)-3-[(2К)-2,3-дигидро-1 -[(фенилметокси)ацетил]-2-метил-1 Н-индол-5-ил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата (стадия 1; 0,301 г, 0,71 ммоль) и катализатора Перлмана (0,032 г) в метаноле (30 мл) встряхивают на аппарате Парра в атмосфере водорода под давлением 36 фунтов на квадратный дюйм в течение приблизительно 24 ч, в течение которых добавляют дополнительный катализатор Перлмана (0,044 г). Катализатор удаляют фильтрацией через слой целита и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографией силикагелевом картридже В1о1аде Р1азИ 408 (элюент 2% МеОН/СН2С12) с получением соединения, указанного в заголовке, М8 (Ε8Σ+) для С16Н18^О6 т/ζ 335 (М+Н)+.
- 55 007490
Стадия 3. Получение (5К)-3-[(2К)-2,3-дигидро-1-(гидроксиацетил)-2-метил-1Н-индол-5-ил]-2-оксо5-оксазолидинкарбоксамида
Соблюдая общую процедуру примера 18 стадии 3 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене 8,8-диоксида бутил-(5К)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата метил-(5К)-3-[(2К)-2,3-дигидро-1-(гидроксиацетил)-2-метил-1Н-индол-5-ил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилатом (стадия 2), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 198-200°С; М8 (Ε8Σ+) для С15Н17^О5 т/ζ 320 (М+Н)+.
Пример 51. (5К)-(-)-№метнл-3-(2,3-днгндро-3-метнл-2-оксо-6-бензоксазолнл)-2-оксо-5-оксазолндннкарбоксамнд
Соблюдая общую процедуру примера 32 н делая небольшие варнацнн, состоящие всего лишь в замене бутнл-(5К)-3-(2,3-днгндро-3-метнл-2-оксо-6-бензотназолнл)-2-оксо-5-оксазолндннкарбокснлата бутнл-(5К)-3-(2,3-днгндро-3-метнл-2-оксо-6-бензоксазолнл)-2-оксо-5-оксазолндннкарбокснлатом (пример 38, стадия 3), получают соеднненне, указанное в заголовке, т.пл. 304-6°С; М8 (Е8Е) для С13Н13НзО5 т/ζ 290 (М-Н)-; [α]25 ο -34 (с 1,03, ДМСО).
Пример 52. (5К)-(-)-№метнл-3-(2,3-днгндро-3-этнл-2-оксо-6-бензоксазолнл)-2-оксо-5-оксазолндннкарбоксамнд
Соблюдая общую процедуру примера 32 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бутил-(5К)-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата бутнл-(5К)-3-(2,3-днгндро-3-этнл-2-оксо-6-бензоксазолнл)-2-оксо-5-оксазолндннкарбокснлатом (пример 39, стадия 3), получают соеднненне, указанное в заголовке, т.пл. 263-5°С; М8 (Е8Е) для С|4Н|5М3О5 т/ζ 304 (М-Н)-; [α]25 ο -39 (с 0,94, ДМСО).
Пример 53. (5К)-(-)-№Метнл-3-(2,3-днгндро-3-нзопропнл-2-оксо-6-бензоксазолнл)-2-оксо-5-оксазолндннкарбоксамнд
Соблюдая общую процедуру примера 32 н делая небольшие варнацнн, состоящие всего лишь в замене бутнл-(5К)-3-(2,3-днгндро-3-метнл-2-оксо-6-бензотназолнл)-2-оксо-5-оксазолндннкарбокснлата бутнл-(5К)-3-(2,3-днгндро-3-нзопропнл-2-оксо-6-бензоксазолнл)-2-оксо-5-оксазолндннкарбокснлатом (пример 40, стадия 4), получают соеднненне, указанное в заголовке, т.пл. 216-8°С; М8 (Е8Е) для С15Нп^О5 т/ζ 318 (М-Н)-; [α]25ρ -39 (с 0,95, ДМСО).
Пример 54. (5К)-3-[4-(5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолннкарбоксамнд
Стадия 1. Получение метнл (5К)-3-[4-(5,7-днгндро-6Н-пнрроло[3,4-Ь]пнрнднн-6-нл)-3-фторфеннл]2-оксо-5-оксазолндннкарбокснлата
Соблюдая общую процедуру примера 31 стадии 3 н делая небольшие варнацнн, состоящие всего лишь в замене 6-амнно-3-нзопропнл-2(3Н)-бензотназолона 5,7-днгндро-6-(2-фтор-4-амннофеннл)-6Н
- 56 007490 пирроло[3,4-Ь]пиридином (^О 01/42242; РСТ/и8 00/21093) и в очистке продукта хроматографией на силикагеле (элюент 20-30% ЕЮЛс/гексаны), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 239240°С (разложение); М8 (Е8Н) для С181116\;О41; т/ζ 358 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение (5К)-3-[4-(5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-фторфенил]-2-оксо5-оксазолидинкарбоксамида
Метил-(5К)-3-[4-(5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилат (Стадия 1) суспендируют в насыщеном аммиаке в метаноле (25 мл), перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч и фильтруют с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 257°С (разложение); М8 (Е8Н) на С17Н15^О3Г т/ζ 343 (М+Н)+.
Пример 55. (5К)-№метил-3-[4-(5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)3-фторфенил]-2-оксо5-оксазолидинкарбоксамид
Соблюдая общую процедуру примера 32 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бутил-(5К)-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата метил-(5К)-3-[4-(5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилатом (пример 54, стадия 1), получают соединение, указанное в заголовке, т.пл. 275°С (разложение); М8 (Е8П) для С18Нп№О3Г т/ζ 357 (М+Н)+.
Пример 56. (5К)-3-[4-(цис-1-Имино-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение 3-фтор-4-(цис-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)-анилина
Суспензию 2,07 г 2-метилпропил-[3-фтор-4-(цис-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]карбамата (патент США № 6239283) в 25 мл этиленгликоля обрабатывают 5 мл 45%-го водного КОН, помещают под Ν2 и нагревают при перемешивании до 90°С в течение 10 ч. Получившийся раствор темно-коричневого цвета охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют водой и экстрагируют 5%-ым МеОН/СН2С12. Органические экстракты объединяют, сушат (№8О4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного продукта, который хроматографируют на силикагеле, элюируя сначала смесью 5% МеОН/ЕЮЛс (для удаления неполярной примеси) с последующей элюцией смесью 3% МеОН/СНС13 (+0,1% NΗ4ΟΗ) с получением соединения, указанного в заголовке, ТСХ (УФ) К/= 0,40 в 5% МеОН/СНС13 (+0,5% NΗ4ΟΗ); М8 (+Е8Ц для СцНмЖОЗ т/ζ 228 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение метил (5К)-3-[3-фтор-4-(цис-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата
Суспензию 389 мг (1,71 ммоль) 3-фтор-4-(цис-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)анилина (стадия 1) в 2 мл СΗ3СN обрабатывают 372 мг (1,74 ммоль) Ь1ОТ£ и 150 мкл (1,72 ммоль) (К)метилглицидата. Эту смесь помещают под Ν2 и нагревают до 80°С при интенсивном перемешивании. После 17 ч эту реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют метанолом и затем концентрируют под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 4% МеОН/СНС13 (+0,1% NΗ4ΟΗ) с получением промежуточного соединения, которое представляет собой аминоспирт [ТСХ (УФ) К= 0,25 в 5% МеОН/СНС13 (+0,5% NΗ4ΟΗ); М8 для С15Н2()ЕШ48 т/ζ 330 (М+Н)+]. Раствор 0,91 г (2,8 ммоль, из другой партии) промежуточного соединения, которое представляет собой аминоспирт, в 10 мл СН3СН под Ν2 обрабатывают 1,1'-карбонилдиимидазолом (0,63 г, 3,9 ммоль) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Молочную суспензию разбавляют метиленхлоридом и несколько раз промывают водой. Промывные жидкости экстрагируют метиленхлоридом и объединенные органические экстракты сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют с получением соединения, указанного в заголовке: ТСХ (УФ) К= 0,21 в 5% МеОН/СНС13 (+0,5% NΗ4ΟΗ); М8 (+Е8Ц для С1бН18ЕШ58 т/ζ 356 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение (5К)-3-[4-(цис-1-имино-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
Получение реагента М8Н:
Раствор этил-О-мезитилсульфонилацетогидроксамата (2,53 г, 8,87 ммоль) в 7 мл диоксане охлаждают до 0°С и обрабатывают каплями 1,0 мл (11,6 ммоль) 70%-го НС1О4 в течение примерно 5 мин. Этот раствор перемешивают при температуре ледяной бани в течение 7,5 ч и затем вливают в быстро переме
- 57 007490 шиваемую ледяную воду (35 мл). Перемешивание продолжают в течение 3о мин и затем белое твердое вещество собирают фильтрацией при отсасывании через трубку с полипропиленовым фильтром, промывают несколько раз ледяной водой и растворяют в ледяном СН2С12. Это раствор промывают дважды холодной водой и быстро сушат фильтрацией через слой безводного К2СО3 с получением маточного раствора М8Н в СН2С12.
Весь маточный раствор М8Н добавляют прямо к 857 мг (2,41 ммоль) метил-(5К)-3-[3-фтор-4-(цистетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата (стадия 2), суспендируют в минимальном количестве СН2С12 и получившуюся смесь быстро перемешивают при температуре окружающей среды. После 33 ч формируется густая молочная суспензия и реакция выглядит завершенной по ТСХ [(УФ) Ю = о,3о в 5% МеОН/СНС13 (+о,5% NΗ4ОΗ) для промежуточного соединения, представляющего собой сульфоксимин].
Эту молочную суспензию растворяют в МеОН, обрабатывают 1о мл 2,о М Ν^/МеОН и концентрируют под пониженным давлением до удаления большей части СН2С12. Добавляют еще 1о мл 2,о М Ν^/МеОН и перемешивают этот раствор при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Добавляют дополнительный реагент NΗ4/МеОН по мере необходимости до потребления всего эфира. Этот раствор концентрируют и неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 7,5% МеОН/СНС13, и перекристаллизовывают из МеОН/СНС13 с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 226-227°С; ТСХ (УФ) Кг = о,о9 в 5% МеОН/СНС13 (+о,5% NΗ4ОΗ); М8 (+Ε8Ι) для С15Н18ЕЩО48 т/ζ 356 (М+Н)+; 1Н-ЯМР (бе-ДМСО) δ 7,87 (8, 1Н), 7,63 (8, 1Н), 7,5о (т, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 5,о3 (бб, 11=9,5 Гц, б2=5,9 Гц, 1Н), 4,27 (1, 1=9,3 Гц, 1Н), 4,о1 (бб, 11=9,3 Гц, б2=5,9 Гц, 1Н), 3,77 (8, 1Н), 3,25-3,о8 (т, 3Н), 3,о6-2,98 (т, 2Н), 2,19-2,о6 (т, 2Н), 2,о1-1,92 (т, 2Н).
Пример 57. (5К)-(-)-3-[3,5-дифтор-4-(1-метоксикарбонил-3-метилазетидин-3-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение этил-2-циано-2-(4-нитро-2,6-дифторфенил)-пропионата
Перемешиваемую суспензию безводного К2СО3 (79,5 г, 575 ммоль) в безводном диметилформамиде (365 мл) нагревают до 15о°С и обрабатывают этил-2-цианопропионатом (71,8 г, 564 ммоль), добавляемым через воронку в течение 2о мин. Этой реакционной смеси дают постепенно остыть до температуры окружающей среды в течение 9о мин и затем ее охлаждают далее (до примерно 12°С) мягкой ледяной баней. Желтую реакционную смесь в этой точке обрабатывают 3,4,5-трифторнитробензолом (94,8 г, 535 ммоль), добавляемым через воронку в течение 2о мин. Темно-пурпурную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Темно-зеленую реакционную смесь затем вливают в смесь воды и льда (95о мл) и подкисляют (от рН 11 до рН 5) 2о%-ой (объем/объем) Н28О4/Н2О при интенсивном перемешивании и обеспечении достаточного охлаждения ледяной баней. Эту смесь затем охлаждают в холодильнике в течение 2 ч. Янтарно-коричневую жидкость экстрагируют диэтиловым эфиром (1,2 л), стараясь растворить большие комки черно-зеленого твердого вещества (которое представляет собой значительное количество продукта). Эфирный слой промывают водой (25о мл), насыщенным водным NаΗСО3 (2 х 15о мл) и водой (2 х 15о мл), сушат над Мд8О4 и концентрируют под пониженным давлением. Перетирание (холодные гексаны) дает соединение, указанное в заголовке в виде бледного желто-коричневого твердого вещества с выходом 77%;
1Н-ЯМР (4оо МГц, СПС13) δ 7,86 (т, 2 Н), 4,35 (ф 2 Н), 2,о6 (1,3Н), 1,31 (1,3Н).
Стадия 2: Получение 3-метил-3-(4-амино-2,6-дифторфенил)-азетидинона
Раствор этил-2-циано-2-(4-нитро-2,6-дифторфенил)-пропионата (стадия 1; 117,3 г, 413 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1,1 л) обрабатывают 1о%-ым Рб/С (11,73 г) и помещают под атмосферу водорода (баллон). Эту реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 67 ч под водородом, затем фильтруют для удаления Рб/С и концентрируют под пониженным давлением с получением неочищенного промежуточного соединения, которое представляет собой нитриланилин, (155 г) в виде темно-коричневого масла. Это неочищенное промежуточное соединение растворяют в абсолютном Е1ОН (2,о л), обрабатывают никелем Ренея (24о г 5о%-ой взвеси в Н2О) и подвергают гидрогенизированию в аппарате Парра в течение 24 ч (Н2 при 25-3о фунтов на квадратный дюйм, температура окружающей среды). Эту реакционную смесь затем фильтруют через целит (неоднократное промывание этанолом) и концентрируют под пониженным давлением. Колоночная флэш-хроматография (при элюции смесью 2-3% МеОН/СН2С12 и затем смесью 4-5% МеОН(NΗ3)/СΗ2С12) дает промежуточное соединение, которое представляет собой нециклизованный аминоанилин, (74,2 г, 287 ммоль) в виде бледно-янтарного масла с выходом 7о% (две стадии). Раствор этого аминоанилина (36,1 г, 14о ммоль) в тетрагидрофуране
- 58 007490 (800 мл) добавляют каплями к раствору бромида метилмагния (220 мл, 3,18 М в Е12О) в тетрагидрофуране (1,32 л) при 0°С. Эту реакционную смесь затем перемешивают в течение 22 ч в тающей ледяной бане и затем содержимое этой реакционной смеси вливают в ледяной насыщенный водный ΝΗ4Ο (1,8 л). Органический и водный слои разделяют и водный слой экстрагируют тетрагидрофураном (3 х 300 мл). Все органические слои объединяют и концентрируют под пониженным давлением. Получившийся оранжевоянтарный сироп растворяют в Е1ОЛс (800 мл), промывают водой (200 мл) и физиологическим раствором (200 мл), сушат над Мд8О4 и концентрируют под пониженным давлением. Перетирание (холодный Е12О) дает соединение, указанное в заголовке, в виде бледно-оранжевого твердого вещества с выходом 74%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6) δ 7,83 (з, 1Н), 6,16 (ά, 2Н), 5,65 (з, 2Н), 3,31 (т, 1Н), 3,27 (ά, 1Н), 1,51 (з, 3Н); ИМ8 (Ε8Σ) рассчитано для СюНюГ^О+Н 213,0839, найдено 213,0849.
Стадия 3: Получение метил 3-(4-амино-2,6-дифторфенил)-3-метилазетидин-1-карбоксилат
Раствор ЫА1Н4 (120,9 мл, 1,0 М в тетрагидрофуране) разбавляют тетрагидрофураном (117 мл) и охлаждают до 0°С. К сему добавляют раствор 3-метил-3-(4-амино-2,6-дифторфенил)азетидинона (стадия 2; 8,55 г, 40,3 ммоль) в тетрагидрофуране (177 мл) с выделением газа. Ледяную баню удаляют и бледножелтый раствор нагревают до температуры образования флегмы (75°С, масляная баня) в течение 22 ч, на протяжении которых эта реакционная смесь становится белой суспензией. После охлаждения до температуры окружающей среды эту смесь обрабатывают последовательно водой (4,59 мл), 5 н. водным №1ОН (4,13 мл) и водой (16,08 мл). Получившуюся суспензию разбавляют хлороформом и фильтруют через слой целита, промывая целит дополнительным хлороформом. Концентрирование под пониженным давлением с последующей очисткой хроматографией на силикагеле (при элюции смесью 5% МеОН(NΗз)/СН2С12) дает промежуточное соединение, которое представляет собой азетидиниланилин, (5,80 г, 29,3 ммоль) в виде золотистого сиропа с выходом 73%. Раствор этого промежуточного соединения (4,93 г, 24,9 ммоль) в СН2С12 (75 мл) обрабатывают триэтиламином (6,93 мл, 49,7 ммоль), охлаждают до 0°С и обрабатывают метилхлороформатом (2,11 мл, 27,3 ммоль) каплями через шприц. Эту реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч на тающей ледяной бане и затем разбавляют метиленхлоридом, промывают водой и физиологическим раствором, сушат над Мд8О4 и концентрируют под пониженным давлением. Очистка неочищенного продукта хроматографией на силикагеле (элюция 30%-ым ЕЮАс в гексане) дает соединение, указанное в заголовке, в виде гигроскопического желто-белого твердого вещества с выходом 79%;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 6,17 (ά, 2Н), 5,64 (з, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 3,81 (т, 2Н), 3,56 (з, 3Н), 1,50 (з, 3Н);
НКМ8 (Ε8Σ) рассчитано для С12Н14№2Ы2О2 257,1101, найдено 257,1095.
Стадия 4. Получение метил-(5К)-3-[3,5-дифтор-4-(1-метоксикарбонил-3-метилазетидин)-3-ил]-2оксо-5-оксазолидинкарбоксилата
Раствор метил-3-(4-амино-2,6-дифторфенил)-3-метилазетидин-1-карбоксилата (стадия 3; 4,93 г, 19,2 ммоль) в СΗзСN (20 мл) обрабатывают метил-(2Н)-глицидатом (1,64 мл, 19,2 ммоль) и нагревают до 50°С. К этому перемешиваемому раствору добавляют ЫОТГ (3,00 г, 19,2 ммоль) порциями и реакционную смесь затем нагревают при 100°С в течение 4 ч. После этого реакционной смеси дают остыть до температуры окружающей среды при перемешивании в течение ночи. Эту реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом и промывают водой. Водный слой подвергают обратному экстрагированию этилацетатом и органические слои объединяют, сушат над Мд8О4 и концентрируют под пониженным давлением. Очистка колоночной флэш-хроматографией (элюция 30-40%-ым ЕЮАс в гекасане) дает промежуточное соединение, которое представляет собой гидроксиэфир, (4,01 г, 11,2 ммоль) в виде бледножелтого твердого вещества с выходом 58%. Раствор этого промежуточного соединения, представляющего собой гидроксиэфир, (3,74 г, 10,4 ммоль) в СΗзСN (33 мл) обрабатывают веществом СТО (2,03 г, 12,5 ммоль) и единственным кристаллом ΌΜΑΡ. После перемешивания в течение 7 дней при температуре окружающей среды содержимое этой реакционной смеси вливают в Н2О (150 мл). Получившуюся фазу затем экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл) и объединенные органические слои сушат над Мд8О4 и концентрируют под пониженным давлением. Очистка неочищенного продукта хроматографией на силикагеле (элюция 35-45%-ым ЕЮАс в гекасане) дает соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества с выходом 83%;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,34 (ά, 2Н), 5,37 (άά, 1Н), 4,34 (1, 1Н), 4,25 (т, 2Н), 4,18 (άά, 1Н), 3,87 (ά, 2Н), 3,77 (з, 3Н), 3,57 (з, 3Н), 1,57 (з, 3Н); ИМ8 (Е8Ц рассчитано для С17Н18Г2Ы2О6+Н1 385,1211, найдено 385,1199.
Стадия 5. Получение (5К)-(-)-3-[3,5-дифтор-4-(1-метоксикарбонил-3-метилазетидин-3-ил)фенил]-2оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
Суспензию метил-(5К)-3-[3,5-дифтор-4-(1-метоксикарбонил)-3-метилазетидин-3-ил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата (стадия 4; 500 мг, 1,30 ммоль) в МеОН (10 мл) нагревают при 50°С для достижения полного растворения, затем охлаждают до 0°С и обрабатывают смесью NΗз-МеΟΗ (5 мл). Ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и затем концентрируют под пониженным
- 59 007490 давлением. Перетирание (ГьО) дает соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества с выходом 97%;
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,88 (8, 1Н), 7,64 (δ, 1Н), 7.35 (й, 2Н), 5,05 (йй, 1Н), 4,26 (т, 2Н), 4,25 (ί, 1Н), 4,01 (йй, 1Н), 3,87 (й, 2Н), 3,56 (8, 3Н), 1,57 (8, 3Н); йМ8 (Ε8Ι) рассчитано для ад^^Оз+Н 370,1214, найдено 370,1206; [α]25 ο = -20 (с 0,88, ДМСО).
Пример 58. (5Я)-(-)-№метил-3-[3,5-дифтор-4-(1-метоксикарбонил-3-метилазетидин-3-ил)фенил]-2оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Суспензию метил-(5Я)-3-[3,5-дифтор-4-( 1-метоксикарбонил-3 -метилазетидин-3-ил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата (пример 57, стадия 4; 500 мг, 1,30 ммоль) в МеОН (10 мл) нагревают при 50°С для достижения полного растворения, затем охлаждают до 0°С и обрабатывают метиламином (15 мл, 2,0М в МеОН). Эту реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при 0°С и затем концентрируют под пониженным давлением. Перетирание ЩЦО) дает соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества с выходом 90%;
’Н-ЯМР (400 МГц, БМ8О-й6) δ 8,41 (й, 1Н), 7,35 (й, 2Н), 5,09 (йй, 1Н), 4,26 (т, 2Н), 4,25 (ί, 1Н), 4,02 (йй, 1Н), 3,86 (й, 2Н), 3,56 (8, 3Н), 2,66 (й, 3Н), 1,56 (8, 3Н); йМ8 (Ε8Ι) рассчитано для СпН^^Оз+Щ 384,1371, найдено 384,1360; [α]25 ο = -35 (с 0,90, ДМСО).
Пример 59. (5Я)-3-(3,4-дигидро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1: Получение 4-метил-7-амино-2Н-1,4-бензоксазин-3-она
К перемешиваемой суспензии 4-метил-7-нитро-2Н-1,4-бензоксазин-3-она (ΌΕ 19802239, 2,43 г, 11,67 ммоль) в ΕίОН (20 мл) и воде (10 мл) добавляют хлорид аммония (6,25 г, 116,70 ммоль). К этой смеси добавляют железо (1,95 г, 35,00 ммоль) тремя равными порциями. Получившуюся смесь нагревают до 80°С в течение 2 ч, после чего эту реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры с последующим добавлением СН2С12 (100 мл). Получившуюся смесь фильтруют через целит и фильтрат далее разбавляют водой (100 мл). Органический слой отделяют с последующим дальнейшим эксрагированием водной фазы метиленхлоридом (3 х 50 мл). Органические фазы объединяют, сушат над №28О4 и концентрируют под пониженным давлением и продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле ЩЮАс) с получением соединения, указанного в заголовке, с количественным выходом, М8 т/ζ 179,1 (М+Н)+.
Стадия 2: Получение метилового эфира (5Я)-3-(3,4-дигидро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 4-метил-7-амино-2Н-1,4-бензоксазин-3-она (Стадия 1; 7,24 г, 40,63 ммоль) в СНзСN (75 мл) добавляют ЫОТГ (6,97 г, 44,69 ммоль) и далее метил-(Я)-глицидат (4,55 г, 44,69 ммоль). Получившуюся смесь нагревают до 50°С в течение ночи, после чего ВЭЖХ показывает полное потребление исходного материала. Эту реакционную смесь гасят добавлением воды (300 мл), ΕίОАс (500 мл) и физиологического раствора (50 мл). Органическую фазу отделяют с последующим дальнейшим экстрагированием водной фазы этилацетатом (3 х 10 мл). Объединенную органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют под пониженным давлением с получением неочищенного промежуточного соединения, представляющего собой аминоспирт, которое пропускают через короткую колонку с силикагелем ЩЮАс) для удаления полярных примесей (баланс материала: 12,24 г). Полученный продукт, растворяют в безводном СНзСN (100 мл) с последующим добавлением ί,ΌΙ (19,74, 121,89 ммоль, 3 экв. относительно вышеуказанного анилина) при температуре окружающей среды. Получившуюся реакционную смесь перемешивают в течение ночи, после чего ее разбавляют 0,1 н. соляной кислотой (50 мл). Получившийся белый осадок отфильтровывают, промывают дополнительной 0,1 н. соляной кислотой (25 мл) и водой (100 мл) и сушат под высоким вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (7,68 г, 61% в две стадии), М8 т/ζ 307,5 (М+Н)+.
Стадия 3: Получение (5Я)-3-(3,4-дигидро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
К перемешиваемому раствору метилового эфира (5Я)-3-(3,4-дигидро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4бензоксазин-7-ил)-2-оксо-оксазолидин-5-карбоновой кислоты (стадия 2; 2,41 г, 7,87 ммоль) в МеОН (25
- 60 007490 мл) добавляют 2 М Ν! в МеОН (25 мл, 50 ммоль). Получившийся прозрачный раствор становится мутным спустя ~10 мин. Эту смесь перемешивают в течение 16 ч, после чего эту реакционную смесь разбавляют эфиром (20 мл) и получившееся белое твердое вещество отфильтровывают. Это белое твердое вещество промывают несколькими порциями эфира (50 мл) и сушат под высоким вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (1,87 г, 81%);
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7,85 (Ьг 8, 1Н), 7,60 (Ьг 8, 1Н), 7,31-7,14 (т, 3Н), 5,00 (бб, 1Н), 4,65 (8, 2Н), 4,21 (ΐ, 1Н), 3,97 (бб. 1Н), 3,32 (8, 3Н); Μδ для С14Н13^05 т/ζ 292,5 (М+Н)+.
Пример 60. (5Κ)-N-меτил-3-(3,4-дигидро-4-меτил-3-оксо-2δ-1,4-бензоксазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
К перемешиваемой суспензии метилового эфира (5К)-3-(3,4-дигидро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4бензоксазин-7-ил)-2-оксо-оксазолидин-5-карбоновой кислоты (пример 59, стадия 3; 200 мг, 0,65 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют ΜеNН2 (5 мл, 10 ммоль, 2М раствор в МеОН). Получившийся раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего получившийся белый осадок фильтруют, промывают дополнительным МеОН (5 мл) и сушат под высоким вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (153 мг, 77%);
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,56 (Ьг!, 1Н), 7,50 (б, 1Н), 7,41-7,33 (т, 2Н), 5,23 (бб, 1Н), 4,85 (8, 2Н), 4,45 (бб, 1Н), 4,15 (бб, 1Н), 3,45 (8, 3Н), 2,84 (б, 2Н); Μδ для С14Н15^05 т/ζ 306,5 (Μ+Н)'
Пример 61. (5К)-№(2-Фторэтил)-3-(3,4-дигидро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамид
К перемешиваемой суспензии метилового эфира (5К)-3-(3,4-дигидро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4бензоксазин-7-ил)-2-оксо-оксазолидин-5-карбоновой кислоты (пример 59, стадия 3; 200 мг, 0,65 ммоль) в МеОН (7,5 мл) добавляют ГСН2СН^Н2-НС1 (325 мг, 3,25 ммоль). К получившейся суспензии добавляют триэтиламин (453 мкл, 3,25 ммоль) и этот раствор нагревают до 55°С в течение 5 ч с последующим перемешиванием в течение 16 ч при комнатной температуре. Эту реакционную смесь затем концентрируют досуха под пониженным давлением и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: Ε-ЮАс) с получением соединения, указанного в заголовке (153 мг, 63%);
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,68 (Ьг ΐ, 1Н), 7,30 (б, 1Н), 7,22-7,14 (т, 2Н), 5,08 (бб, 1Н), 4,65 (8, 2Н), 4,54 (бб, 1Н), 4,38 (ΐ, 1Н), 4,26 (ΐ, 1Н), 3,45 (8, 3Н), 3,96 (бб, 1Н), 3,50-3,35 (т, 5Н); Μδ для С15Н16р^05 т/ζ 338,5 (Μ+Н)'
Пример 62. (5 К)-3 -(3,4-дигидро-4-метил-3-охо-2Н- 1,4-бензотиазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение 2-амино-5-нитробензолтиола
К перемешиваемому раствору 6-нитробензотиазола (30 г, 0,1665 моль) в этаноле (500 мл) добавляют 100%-ый гидрат гидразина (60,2 мл, 1,931 моль). Эту смесь держат при температуре дефлегмации в течение 2 ч, после чего раствор становится красным. Эту реакционную смесь гасят добавлением ледяной концентрированной НС1 до исчезновения красного цвета. Получившееся твердое вещество фильтруют, промывают водой (25 мл) и сушат под высоким вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (28,96 г, 84%), Μδ т/ζ 171,5 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 3,4-дигидро-7-нитро-2Н-1,4-бензотиазин-3-она
К перемешиваемой суспензии 2-амино-5-нитробензотиола (стадия 1; 29 г, 139,8 ммоль) и карбоната калия (115,93 г, 838,8 ммоль) в сухом диметилформамиде (150 мл) добавляют метилбромацетат (15,88 мл, 167,8 ммоль). Эту реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 16 ч, после чего эту реакционную смесь гасят льдом с водой (50 мл). Осадок фильтруют и сушат под высоким вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (21,69 г, 74%), Μδ т/ζ 211,5(Μ+Π)+.
Стадия 3: Получение 3,4-дигидро-4-метил-7-нитро-2Н-1,4-бензотиазин-3-она
К перемешиваемой суспензии 3,4-дигидро-7-нитро-2Н-1,4-бензотиазин-3-она (стадия 2; 4,7 г, 22,3 ммоль) и карбоната калия (3,70 г, 26,8 ммоль) в сухом диметилформамиде (40 мл) в ледяной бане добав
- 61 007490 ляют йодметан (4,16 мл, 66,8 ммоль). Эту реакционная смесь снимают с ледяной бани и нагревают при 50°С в течение 1-2 ч. Получившейся смеси дают остыть. Добавляют воду (35 мл) и лед и отфильтровывают осадок и промывают его водой (10 мл). Получившееся твердое вещество сушат под высоким вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (4,5 г, 90%), М8 т/ζ 225,5 ( М+Н)+.
Стадия 4. Получение 3,4-дигидро-4-метил-7-амино-2Н-1,4-бензотиазин-3-она
К перемешиваемому раствору 3,4-дигидро-4-метил-7-нитро-2Н-1,4-бензотиазин-3-она (4,50 г, 20,07 ммоль) в Е1ОН (100 мл) и воде (50 мл) добавляют хлорид аммония (10,76 г, 200,7 ммоль). К этой смеси добавляют железо (3,37 г, 60,21 ммоль) тремя равными порциями. Получившуюся смесь нагревают до 80°С в течение 2 ч, после чего реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Эту смесь фильтруют и фильтрат концентрируют под пониженным давлением и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Органическую фазу промывают водой и физиологическим раствором, сушат над Мд8О4 и концентрируют под пониженным давлением с получением соединения, указанного в заголовке, (ссылку см. в ΌΕ 19802239) в виде темно-коричневого масла (3,60 г, 93%), М8 т/ζ 195,5 (М+Н)+.
Стадия 5. Получение метилового эфира (5К)-3-(3,4-дигидро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензотиазин-7ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 3,4-дигидро-4-метил-7-амино-2Н-1,4-бензотиазин-3-она (стадия 4; 3,60 г, 18,54 ммоль) в сухом СН3СN (15 мл) добавляют ЫОТ£ (3,47 г, 22,24 ммоль) и (К)-метилглицидат (1,9 мл, 22,24 ммоль). Получившуюся смесь перемешивают при 100°С в течение 4 ч, после чего эту реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и смешивают с СН2С12 (3 х 60 мл) и водой (60 мл). Объединенную органическую фазу промывают физиологическим раствором, сушат над Мд8О4 и концентрируют под пониженным давлением с получением темного масла, которое очищают колоночной хроматографией (25% ацетон/СН2С12) с получением промежуточного соединения, которое представляет собой аминоспирт, в виде темно-желтого масла (3,39 г, 62% М8 т/ζ 297,5 (М+Н)+). К перемешиваемому раствору этого промежуточного соединения (3,39 г, 11,44 ммоль) в сухом СН3СN (15 мл) добавляют СЭ1 (5,56 г, 34,32 ммоль). Получившуюся смесь нагревают при 50°С в течение 30 минт, после чего эту реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (100% ЕЮАс) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бело-желтого твердого вещества (3,14 г, 85 %), М8 т/ζ 323,5 (М+Н)+.
Стадия 6. Получение (5К)-3-(3,4-дигидро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензотиазин-7-ил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
К перемешиваемой суспензии метилового эфира (5К)-3-(3,4-дигидро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4бензотиазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (стадия 5; 200 мг, 0,6205 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют 2,0М раствор аммиака в МеОН (2,0 мл). Эту смесь перемешивают в течение 3 ч, после чего эту реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением, промывают этиловым эфиром (6 мл) и фильтруют с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (108 мг, 57 %), 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7,86 (8, 1Н), 7,63 (б, 2Н), 7,47 (бб, 1Н), 7,27 (б, 1Н), 5,01 (бб, 1Н), 4,26 (ΐ, 1Н), 4,00 (бб, 1Н), 3,52 (8, 2Н), 3,32 (8, 3Н); М8 для С13Н13№!О48М8 т/ζ 308,5 (М+Н)+.
Пример 63. (5К)-Ы-метил-3-(3,4-дигидро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензотиазин-7-ил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамид
К перемешиваемой суспензии метилового эфира (5К)-3-(3,4-дигидро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4бензотиазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (пример 62, стадия 5; 200 мг, 0,6205 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют 2,0М раствор метиламина в МеОН (2,0 мл). Эту смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего эту реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением, промывают этиловым эфиром (6 мл) и фильтруют с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (190 мг, 95%), 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,38 (б, 1Н), 7,63 (б, 1Н), 7,6 (бб, 1Н), 7,27 (б, 1Н), 5,05 (бб, 1Н), 4,27 (ΐ, 1Н), 4,01 (бб, 1Н), 3,52 (8, 2Н), 3,32 (8, 3Н), 2,65 (б, 3Н); М8 для С14Н15№Ю48М8 т/ζ 322,5 (М+Н)+.
Пример 64. (5К)-3-[3-фтор-4-(5-оксо-5,6-дигидро-4Н-[1,3,4]тиадиазин-2-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
- 62 007490
Стадия 1. Получение трет-бутилового эфира №-(2-фтор-4-нитробензоил)гидразинкарбоновой кислоты
Ν,Ν'-Диизопропилэтиламин (14,1 мл, 0,081 моль) добавляют к 2-фтор-4-нитробензойной кислоте (5 г, 0,027 моль) и О-(7-азабензотриазол-1-ил)-МММ,№-тетраметилуронийгексафторфосфату (10,8 г, 0,0284 моль) в диметилформамиде (100 мл) и эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляют одной порцией трет-бутилкарбазат (3,57 г, 0,0270 моль) и перемешивают эту реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Эту смесь концентрируют и разбавляют водой (100 мл). Получившийся осадок фильтруют, хорошо промывают водой и сушат под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (4,63 г, 57%), [ М+Н]+ = 300.
Стадия 2. Получение трет-бутилового эфира №-(2-фтор-4-нитротиобензоил)гидразинкарбоновой кислоты трет-Бутиловый эфир №-(2-фтор-4-нитробензоил)гидразинкарбоновой кислоты (стадия 1; 2,32 г, 7,75 ммоль) и реагент Лоуссона (2,35 г, 5,81 ммоль) в диоксане (50 мл) нагревают при 85°С в течение ночи. Эту смесь упаривают под вакуумом и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (70% дихлорметан/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде ярко-оранжевого твердого вещества (2,02 г, 82%), [М+Н]+ =316.
Стадия 3. Получение метилового эфира [(трет-бутоксикарбонилгидразоно)-(2-фтор-4нитрофенил)метилсульфанил]уксусной кислоты
Триэтиламин (1,33 мл, 9,57 ммоль) добавляют каплями при комнатной температуре к третбутиловому эфиру М(2-фтор-4-нитротиобензоил)гидразинкарбоновой кислоты (стадия 2; 2,02 г, 6,38 ммоль) и метилбромацетату (0,633 мл, 6,69 ммоль) в диметилформамиде (20 мл). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем концентрируют под вакуумом. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (50% этилацетат/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла (2,20 г, 86%), [М+Н]+ = 388.
Стадия 4. Получение 2-(2-фтор-4-нитрофенил)-4Н-[1,3,4]тиадиазин-5-она
Метиловый эфир [(трет-бутоксикарбонилгидразоно)-(2-фтор-4-нитрофенил)метилсульфанил]уксусной кислоты (стадия 3; 2,00 г, 5,16 ммоль) растворяют в 20%-ой трифторуксусной кислоте в дихлорметане и перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Эту реакционную смесь упаривают под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (1,30 г, 99%), [М+Н]+ = 256.
Стадия 5. Получение 2-(4-амино-2-фторфенил)-4Н-[1,3,4]тиадиазин-5-она
2-(2-фтор-4-нитрофенил)-4Н-[1,3,4]тиадиазин-5-он (стадия 4; 0,964 г, 0,00378 моль) нагревают в этаноле (20 мл) до растворения. Добавляют воду (10 мл) и хлорид аммония (2,02 г, 0,0378 моль) и нагревают эту смесь до 90°С. Добавляют порциями порошок железа (0,84 г, 0,0151 моль) и перемешивают эту смесь и нагревают ее в течение 30 мин. Охлаждают эту реакционную смесь и добавляют дихлорметан (100 мл). Эту смесь фильтруют и органического слой отделяют, промывают физиологическим раствором, сушат (Мд§О4) и упаривают с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (0,78 г, 92%), [М+Н]+ = 226.
Стадия 6. Получение бутилового эфира (5К)-3-[3-фтор-4-(5-оксо-5,6-дигидро-4Н-[1,3,4]тиадиазин2-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты
2-(4-амино-2-фторфенил)-4Н-[1,3,4]тиадиазин-5-он (стадия 5; 0,71 г, 3,15 ммоль), бутил-(2К)эпоксипропаноат (0,91 г, 6,30 ммоль) и трифторметансульфонат лития (0,74 г, 4,73 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревают при 90°С в течение ночи. Эту реакционную смесь концентрируют и остаток разбавляют этилацетатом, промывают водой и физиологическим раствором, сушат (Мд§О4) и упаривают. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (50% этилацетат/гексан) с получением промежуточного соединения, которое представляет собой аминоспирт, в виде масла (0,99 г, 85%, М8 (т/ζ): [М+Н]+ = 370). К порции этого промежуточного соединения (0,516 г, 1,40 ммоль) и триэтиламину (0,29 мл, 2,10 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют каплями фосген (20%-ый раствор в толуоле, 0,89 мл, 1,68 ммоль) при 0°С. Этой смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают ее в течение еще часа. Эту реакционную смесь промывают 2 н водной соляной кислотой и физиологическим раствором, сушат (Мд§О4) и упаривают. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (50% этилацетат/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (0,33 г, 60%); М8 (т/ζ): [М+Н]+ = 396.
Стадия 7. Получение (5К)-3-[3-фтор-4-(5-оксо-5,6-дигидро-4Н-[1,3,4]тиадиазин-2-ил)-фенил]-2оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Бутиловый эфир 3-[3-фтор-4-(5-оксо-5,6-дигидро-4Н-[1,3,4]тиадиазидин-2-ил)-фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоновой кислоты (стадия 6; 0,300 г, 0,758 ммоль) растворяют в 2М растворе аммиака в метаноле (8 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Эту реакционную смесь концентрируют под вакуумом и очищают способом РТЬС (10% метанол/СН2С12) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (0,22 г, 87%), т.пл. 249-251°С;
- 63 007490 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 3,59 (к, 2Н), 4,04 (кк, 1Н), 4,30 (ΐ, 1Н), 5,05 (кк, 1Н), 7,49-7,72 (т, 4Н), 7,88 (Ьг к, 1 Н), 11,63 (к, 1Н); М8 (т/ζ) для СвНцЖ^: [М+Н]+=339.
Пример 65. (5К)-3 -[4-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-4Н- 1,4-тиазин-4-ил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение метил-(2К)-3-{[4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)-3,5-дифторфенил]амино}2-гидроксипропаноата
Раствор 4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)-3,5-дифторанилина (пример 15, стадия 3; 1,30 г, 5,0 ммоль) в ацетонитриле (7,5 мл) обрабатывают трифлатом лития (0,60 г, 5,0 ммоль) и метил-(2К)-2,3эпоксипропаноатом (0,51 г, 0,46 мл, 5,0 ммоль) и нагревают до 70°С в течение 2 ч. В это время добавляют дополнительное количество (каждого по 1,5 ммоль) этих двух реагентов и перемешивают смесь в течение еще 7 ч при 70°С. Эту реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры, концентрируют и очищают колоночной хроматографией (50ед60% этилацетат-гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (1,03 г, 57%), М8 (т/ζ): [М+Н]+ = 365;
1 Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 3,04 (к, 1Н), 3,15 (т, 4Н), 3,31-3,46 (т, 2Н), 3,47-3,56 (т, 4Н), 3,83 (к, 3Н), 4,20 (ΐ, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 6,17 (к, 2Н).
Стадия 2. Получение метил-(5К)-3-[4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Раствор метил-(2К)-3 -{[4-(1,1 -диоксидотиоморфолин-4-ил)-3,5-дифторфенил]амино }-2-гидроксипропаноата (стадия 1; 1,02 г, 2,90 ммоль) в СН2С12 (25 мл) и триэтиламине (1,0 г, 1,5 мл, 10,5 ммоль) охлаждают до 0 °С и обрабатывают фосгеном (1,94 мл 20%-го раствора в толуоле, 3,6 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа эту реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают разбавленным №НСО3, физиологическим раствором и сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Хроматография на силикагеле (10% ацетонитрил-дихлорметан) дает соединение, указанное в заголовке (0,91 г, 83%), М8 (т/ζ): [М+Н]+ - 391;
1 Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1): δ 3,16-3,20 (т, 4Н), 3,64 (т, 4Н), 3,88 (к, 3Н), 4,06-4,11 (т, 1Н), 4,23 (ΐ, 1Н), 5,06-5,11 (т, 1Н), 7,16 (к, 2Н).
Стадия 3. Получение метил-(5К)-3-[4-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)-3,5дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата
Раствор метил-(5К)-3-[4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата (стадия 2; 0,73 г, 1,87 ммоль) и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (ϋϋΡ) (1,27 г, 5,6 ммоль) в диоксане (9 мл) нагревают до 100°С в течение двух дней. Этот раствор охлаждают и обрабатывают 20 мл 10%-го водного №28О3 и перемешивают в течение 30 мин. Этот раствор затем разбавляют водой и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным №НСО3 и физиологическим раствором и сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией (0ед5% этилового эфира в дихлорметане) с получением соединения, указанного в заголовке (0,28 г, 38%);
1 Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 3,31-3,35 (т, 2Н), 3,89 (к, 3Н), 4,00-4,15 (т, 3Н), 4,25 (ΐ, 1Н), 5,11 (т, 1Н), 5,45 (к, 1Н), 6,54 (к, 1Н), 7,29 (к, 2Н).
Стадия 4. Получение (5К)-3-[4-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)-3,5-дифторфенил]-2оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
Раствор метил-(5К)-3-[4-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо1,3-оксазолидин-5-карбоксилата (стадия 3; 0,090 г, 0,23 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают раствором аммиака в метаноле (2 мл 2,0М раствора). Эту смесь перемешивают в течение 1,5 ч и концентрируют. Остаточные твердые вещества промывают метанолом с получением 75 мг (86%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, М8 (т/ζ) для С ΙΠΗΜ'Μ: [М+Н]+ = 374;
Ίί-ЯМР (300 МГц, к6-ДМСО): δ 3,33-3,39 (т, 2Н), 3,99-4,06 (т, 3Н), 4.26 (ΐ, 1Н), 5,04-5,09 (т, 1Н), 5,48 (к, 1Н), 6,93 (к, 1Н), 7,50 (к, 2Н), 7,65 (к, 1Н), 7,90 (к, 1Н).
Пример 66. (5К)-3 - [4-(2,5-дигидро-1 Н-пиррол-1 -ил)-3,5 -дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
- 64 007490
Стадия 1. Получение 1-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррола
Трифторнитробензол (5 г, 28,2 ммоль) и 3-пирролин (1,95 г, 28,2 ммоль) берут в СН3СИ (70,0 мл) и диизопропилэтиламин (5,4 мл, 31,02 ммоль) и нагревают до 60°С в течение 4 ч. Эту реакционная смесь охлаждают до комнатной температуры, растворяют в этилацетате и промывают 0,1 н. соляной кислотой, насыщенным ИаНС03, водой и физиологическим раствором и сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют с получением соединения, указанного в заголовке (6,2 г, 96%), 1 Н-ЯМР (300 МГц, СБС1): δ 4,64 (к, 4Н), 5,85 (к, 2Н), 7,71 (б, 2Н).
Стадия 2. Получение 4-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3,5-дифторанилина
Хлорид аммония (1,18 г, 22,1 ммоль) добавляют к смеси 1-(2,6-дифтор-4-ннтрофеннл)-2,5-днгндро1Н-пиррола (стадия 1; 0,5 г, 2,21 ммоль), растворенного в Е10Н/воде (2:1, 18,0 мл) и нагревают до температуры образования флегмы. Добавляют порциями в течение одного часа порошок железа (0,37 г, 6,63 ммоль). После выдерживания при температуре дефлегмации в течение еще 45 мин реакционную смесь охлаждают, фильтруют и экстрагируют три раза дихлорметаном. Органические слои промывают физиологическим раствором, сушат (Мд804) и концентрируют с получением соединения, указанного в заголовке, (0,43 г, >95%), М8 (т/ζ): [М+Н]+ = 197;
'Н-ЯМР (300 МГц, СЦС13): δ 3,63 (Ьк, 2Н), 4,10 (к, 4Н), 5,84 (к, 2Н), 6,17 (б, 2Н).
Стадия 3. Получение метил-(2К)-3-[4-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3,5-дифторфенил]амино-2гидроксипропаноата
Метил-(2К)-2,3-эпоксипропаноат (0,34 г, 3,3 ммоль) и трифлат лития (0,52 г, 3,3 ммоль) добавляют к раствору 4-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3,5-дифторанилина (стадия 2; 0,43 г, 2,2 ммоль) в ацетонитриле (7,5 мл) и эту смесь нагревают до 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем концентрируют и остаток очищают способом рТЬС (50% Е10Ас в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (0,30 г, 46%), М8 (т/ζ): [М+Н]+ = 299,5;
!Н-ЯМР (300 МГц, СЦС13): δ 3,34-3,41 (т, 2Н), 3,77 (к, 3Н), 4,08 (к, 4Н), 4,35-4,37 (т, 1Н), 5,82 (к, 2Н), 6,16 (б, 2Н).
Стадия 4. Получение метил-(5К)-3-[4-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Раствор метил-(2Е)-3-{[4-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3,5-дифторфенил]амино}-2-гидроксипропаноата (стадия 3; 0,3 г, 1,0 ммоль) в ацетонитриле (10,0 мл) обрабатывают 1,1'карбонилдиимидазолом (0,33 г, 2,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Эту реакционную смесь концентрируют и остаток берут в этилацетат. Этот органический раствор промывают разбавленной лимонной кислотой, водой и физиологическим раствором и сушат (Мд804). Очистка способом рТЬС (50% Е10Ас в гексанах) дает соединение, указанное в заголовке (0,15 г, 46%), М8 (т/ζ): [М+Н]+ = 325,5;
!Н-ЯМР (300 МГц, СЦС13): δ 3,88 (к, 3Н), 4,03-4,08 (т, 1Н), 4,20 (1, 1Н). 4,37 (к, 4Н), 5,03-5,08 (т, 1Н), 5,87 (к, 2Н), 7,06 (б, 2Н).
Стадия 5: Получение (5К)-3-[4-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
Раствор метил-(5К)-3-[4-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидин-5карбоксилата (стадия 4; 0,09 г, 0,28 ммоль) в 2,0М аммиаке в МеОН (2,8 мл) нагревают до 55°С в течение 4 ч. Эту реакционную смесь охлаждают, концентрируют и остаток очищают способом рТЬС (5% МеОН/СН2С12) с получением соединения, указанного в заголовке (50 мг, 58%); М8 для С14Н13Е3И303М8 т/ζ 310,5 (М+Н)+;
!Н-ЯМР (300 МГц, б6-ДМСО): δ 3,93-3,98 (т, 1Н), 4,17-4,25 (т, 5Н), 4,97-5,02 (т, 1Н), 5,93 (к, 2Н), 7,27 (б, 2Н), 7,61 (к, 1Н), 7,85 (к, 1Н).
Пример 67. (5К)-3 -(1 -метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение 6-нитро-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она
3,4-Дигидро-2(1Н)-хинолинон (1,0 г, 6,70 ммоль) растворяют в 20 мл концентрированной серной кислоты при -10°С и затем к этому раствору медленно добавляют 5 мл воды. Через 5 мин к этому раствору добавляют каплями 61%-ую азотную кислоту (0,5 мл, 6,70 ммоль). Реакционная смесь из желтой становится темно-красной и в конце концов отвердевает. Через 1 ч медленно при -10°С добавляют воду (50 мл), и появляется осадок. Этот раствор вносят в делительную воронку, экстрагируют этилацетатом (20 мл х 2) и промывают физиологическим раствором (20 мл). Органического слои собирают и сушат над Мд804. Растворитель удаляют и получают соединение, указанное в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества (1,0 г, 76%);
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10,66 (к, 1Н), 8,08-8,01 (т, 2Н), 6,96 (б, 1Н), 2,98 (1, 2Н), 2,49 (бб, 2Н).
- 65 007490
Стадия 2. Получение 1-метил-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она
К перемешиваемой суспензии 6-нитро-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она (стадия 1; 990 мг, 5,15 ммоль) в диметилформамиде (3,0 мл) добавляют К2СО3 (855 мг, 1,2 экв.) и далее МеI (0,64 мл, 2,0 экв.). Получившийся раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляют воду (20 мл) и экстрагируют реакционную смесь этилацетатом (20 мл х 2) и промывают ее физиологическим раствором (20 мл). Органические слои собирают и сушат над Мд3О4. Растворитель удаляют с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (956 мг, 90%).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,16-7,26 (т, 3Н), 3,30 (8, 3Н), 3,00 (ί, 2Н), 2,61 (т, 2Н).
Стадия 3. Получение 6-амино-1-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она
К перемешиваемой суспензии 1-метил-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она (стадия 2; 1,04 г, 5,05 ммоль) в ЕЮН (10 мл) и воде (5 мл) добавляют хлорид аммония (2,70 г, 10,0 экв.). К этой смеси добавляют тремя порциями порошок железа (0,85 г, 3,0 экв.). Получившуюся смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 2 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Получившуюся смесь фильтруют через целит и фильтрат далее разбавляют водой (100 мл). Фильтрат экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл) и промывают физиологическим раствором (100 мл). Органические слои объединяют, сушат над Мд3О4 и концентрируют под пониженным давлением с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (0,86 г, 97%), М3 (т/ζ): 177,5 [ М+Н]+.
Стадия 4. Получение метилового эфира 3-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-оксо5-оксазолидинкарбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 6-амино-1-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она (стадия 3; 0,86 г, 4,91 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют трифлат лития (0,77 г, 4,91 ммоль) и далее метил-(Я)глицидат (0,42 мл, 4,91 ммоль). Получившуюся смесь нагревают при 100°С в течение 3 ч, после чего ВЭЖХ показывает полное потребление исходного материала. Эту реакционную смесь гасят добавлением воды (50 мл) и эту реакционная смесь экстрагируют дихлорметаном (50 мл х 2). Объединенные органического слой промывают физиологическим раствором (100 мл), сушат над Мд3О4 и концентрируют под пониженным давлением и получившееся неочищенное масло очищают хроматографией на силикагеле (20% ацетон/СН2С12) с получением промежуточного соединения, представляющего собой аминоспирт, в виде желтого твердого вещества (0,72 г). Это промежуточное соединение растворяют в безводном ацетонитриле (3 мл) с последующим добавлением 0ΌΙ (0,95 г, 2,25 экв.) при комнатной температуре. Получившуюся реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (100% ЕЮАс) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (0,60 г, 76%), М3 (т/ζ): 305,5 [М+Н]+.
Стадия 5. Получение (5Я)-3-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
К перемешиваемому раствору метилового эфира 3-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6ил)-2-оксо-оксазолидин-5-карбоновой кислоты (стадия 4; 150 мг, 0,49 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляют 2,0М ΝΉ3 в МеОН (1 мл, 2,0 ммоль). Эту реакционную смесь затем нагревают при 50-60°С до исчезновения всего твердого вещества. Растворитель удаляют и остаток растворяют в 20% МеОН/СН2С12 и очищают хроматографией на силикагеле (10% МеОН/СН2С12) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (120 мг, 84%), 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7,85 (Ьт 3, 1Н), 7,60 (Ьт 3, 1Н), 7,45-7,08 (т, 3Н), 5,01 (44, 1Н), 4,25 (ί, 1Н), 3,99 (44, 1Н), 3,23 (8, 3Н), 2,86 (ί, 2Н), 2,50 (т, 2Н); М3 для С14Н15№,О4 т/ζ 290,5 (М+Н)+.
Пример 68. (5Я)-№Метил-3-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
К перемешиваемому раствору метилового эфира 3-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (пример 67, стадия 4; 150 мг, 0,49 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют МеNН2 (2 мл, 4,0 ммоль, 2,0М раствор в МеОН). Эту реакционную смесь затем перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель удаляют и остаток промывают эфиром с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (120 мг, 80%), !Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8.37 (4, 1Н), 7,44-7,07 (т, 3Н), 5,04 (44, 1Н), 4,25 (ί, 1Н), 3,99 (44, 1Н), 3,23 (8, 3Н), 2,86 (ί, 2Н), 2,65 (4, 3Н), 2,50 (т, 2Н); М3 для т/ζ 304,5 (М+Н)+.
Пример 69. (5Я)-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)пиридинил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
- 66 007490
Стадия 1. Получение 1-(2-фтор-4-нитрофенил)иииеридин-4-она
К иеремешиваемому раствору моногидрата гидрохлорида 4-пиперидона (258,7 г, 1,68 моль) и диизопропилэтиламина (590 мл, 3,39 моль) в ацетонитриле (2,5 л) добавляют 3,4-дифторнитробензол (186,3 мл, 1,68 моль). Эту смесь нагревают до 80°С и иеремешивают в течение ночи. Растворитель охлаждают до темиературы окружающей среды и удаляют иод иониженным давлением. Остаток расиределяют между этилацетатом и 10%-ой водной НС1 (ио 1,20 л каждого). Слои встряхивают и органический слой отделяют и иромывают 10%-ой НС1 и физиологическим раствором (ио 800 мл каждого). Органический слой сушат над Мд8О4 и фильтруют. По мере удаления растворителя иод иониженным давлением начинает выиадать в осадок твердое вещество (~1/4 объема). Получившуюся взвесь охлаждают до 0-5°С и фильтруют с иолучением 333,7 г соединения, указанного в заголовке, 1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 2,65 (т, 4Н), 3,65 (т, 4Н), 6,98 (т, 1Н), 7,26 (з, 1Н), 8,00 (т, 1Н).
Стадия 2. Получение 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-4-[(триметилсилил)окси]-1,2,3,6тетрагидроииридина
К иеремешиваемому раствору 1-(2-фтор-4-нитрофенил)пиперидин-4-она (стадия 1; 250 г, 1,05 моль) и триэтиламина (223 г, 2,20 моль) в толуоле (4,2 л) ири 0°С медленно добавляют через воронку триметилсилилтрифторметансульфонат (ТМ8-ОТ£, 280 г, 1,26 моль). Продолжают иеремешивание в течение 30 мин и дают смеси нагреться до темиературы окружающей среды. Добавляют воду (5 л) и экстрагируют водный слой этилацетатом (3 х 500 мл). Органику объединяют, сушат над Мд8О4 и растворитель удаляют иод иониженным давлением. Добавляют гексан (4 х 500 мл) и удаляют растворитель иод иониженным давлением. При четвертой кодистилляции образуется взвесь (~300 мл). Эту смесь охлаждают до 0°С и твердые вещества фильтруют. Фильтрат концентрируют до взвеси, охлаждают и фильтруют (2-й сбор). Твердые вещества объединяют с иолучением 273,7 г (84%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества, 1Н-ЯМР (ΟϋΟ13) δ 0,21 (з, 9Н), 2,20 (Ьгз, 2Н), 3,52 (Ьгз, 2Н), 3,62 (Ьгз, 2Н), 4,89 (Ьгз, 1Н), 6,65 (1, 1Н), 7,67 (ά, 1Н), 7,73 (ά, 1Н).
Стадия 3. Получение 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-2,3-дигидро-1Н-ииридин-4-она
К иеремешиваемому раствору 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-4-[(триметилсилил)окси]-1,2,3,6тетрагидроииридина (стадия 2; 100,0 г, 322 ммоль) и аллилметилкарбоната (43,6 г, 386 ммоль) в ДМСО (625 мл) ири темиературе окружающей среды добавляют Р0(ОЛе)2 (7,20 г, 32 ммоль). Получившийся раствор иеремешивают иод Ν2 ири темиературе окружающей среды в течение ночи. Добавляют Н2О (1 л) и растворителю дают остыть до темиературы окружающей среды. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 х 800 мл) и объединенные органические слои иромывают физиологическим раствором (800 мл) и сушат над Мд8О4. Растворитель удаляют и остаток иерекристаллизовывают из Е1ОЛе/МТВЕ с иолучением 53,6 г (70%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества, 1Н-ЯМР (ΟϋΟ13) δ 2,71 (т, 2Н), 4,06 (т, 2Н), 5,41 (ά, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,35 (ά, 1Н), 8.08 (т, 2Н).
Стадия 4. Получение 1-(4-амино-2-фторфенил)-2,3-дигидро-1Н-ииридин-4-она
В 500 мл бутыли Парра на 500 мл объединяют с тетрагидрофураном (350 мл) 1-(2-фтор-4нитрофенил)-2,3-дигидро-1Н-ииридин-4-он (стадия 3; 35 г, 148,3 ммоль), Ρά/СаСОз (3,5 г, 10 мас.%) и уксусную кислоту (17 мл, 297 ммоль). Эту смесь гидрогенизируют ири 40°С иод давлением водорода 15 фунтов на квадратный дюйм в течение 6 ч, иосле чего эта реакция завершена ио ВЭЖХ. Фильтруют эту реакционную смесь через фильтр ОР/Р и иромывают слой катализатора на фильтре тетрагидрофураном (350 мл). Фильтрат расиределяют между 500 мл NаНСО3 и 500 мл этилацетата. Органический слой иромывают снова 500 мл NаНСО3. Органический слой отделяют и сушат над Мд8О4. Эту смесь фильтруют и фильтрат концентрируют иод иониженным давлением с иолучением 29,0 г (выход 95%) соединения, указанного в заголовке, М8 (Е81-) для СцНцЕ^О т/ζ 205,0 (М-Н)-;
1Н-ЯМР (МеОЭ) δ 7,37 (ά, Н), 7,02 (ΐ, 1Н), 6,47 (т, 3Н), 5,07 (ά, 1Н), 3,84 (ΐ, 2Н), 2,58 (ΐ, 1Н).
Стадия 5. Получение этилового эфира 3-[3-фтор-4-(4-оксо-3,4-дигидро-2Н-ииридин-1ил)фениламино]-2(К)-гидроксиироиионовой кислоты
Раствор 1-(4-амино-2-фторфенил)-2,3-дигидро-1Н-ииридин-4-она (стадия 4; 0,412 г, 2,0 ммоль) и этилового эфира оксиран-2(К)-карбоновой кислоты (0,394 г, 3,4 ммоль) с трифлатом лития (0,360 г, 3,0 ммоль) в сухом ацетонитриле (5,0 мл) нагревают ири 50-60°С в течение 24 ч. Летучие вещества удаляют иод вакуумом и неочищенный материал очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 5% ацетон в СН2С12) с иолучением соединения, указанного в заголовке (290 мг, 45%) в виде вязкого желтого масла, М8 (т/ζ): 323 [М+Н]+.
- 67 007490
Стадия 6. Получение 5(Н)-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
К раствору этилового эфира 3-[3-фтор-4-(4-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)фениламино]-2(Н)гидроксипропионовой кислоты (стадия 5; 146,0 мг, 0,45 ммоль) в ацетонитриле (4,0 мл) добавляют при перемешивании ΟΌΙ (162,0 мг, 1,0 ммоль) и перемешивают эту смесь при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют под вакуумом и остаток распределяют между Εΐ0Ас (30 мл) и водной 3%-ой лимонной кислотой (30 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 х 30 мл) и объединенные органического слои промывают водой и физиологическим раствором и сушат (Мд804). Εΐ0Ас удаляют под вакуумом с получением неочищенного этилового эфира 3-[3-фтор-4-(4-оксо-3,4-дигидро-2Нпиридин-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты, который используют в следующей стадии без дальнейшей очистки (М8 (т/ζ): 349 [М+Н]+). Это промежуточное соединение, которое представляет собой сложный эфир, собирают в 2М метанольном аммиаке (8,0 мл, 16,0 ммоль) и получившийся раствор нагревают в закрытом сосуде при 60°С в течение 1 ч. Летучие вещества удаляют под вакуумом и неочищенный материал очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 2% МеОН в СН2С12) с получением соединения, указанного в заголовке, (55,0 мг, 38% за две стадии) в виде белых кристаллов, М8 для С15Н14ЕЩ04 т/ζ 320 (М+Н)+;
’Н-ЯМР (СО3СЩ: δ 2,51 (т, 2Н), 3,89 (т, 2Н), 4,05 (т, 1Н), 4,24 (бб, 1Н), 4,97 (т, 1Н), 5,03 (б, 1Н), 6,18 (Ьг. 8, 1Н), 6,72 (Ьг. 8, 1Н), 7,20-7,40 (т, 3Н), 7,57 (б, 1Н).
Пример 70. (5К)-Ы-метил-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
К перемешиваемому раствору этилового эфира 3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)-3фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (пример 69, на стадии 6, 120 мг, 0,34 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляют МеИН2 (2 мл, 4,0 ммоль, 2,0М раствор в МеОН). Эту реакционная смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют и остаток очищают колоночной хроматографией (10% МеОН/СН2С12) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества (60 мг, 52%), ’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,39 (т, 1Н), 7,65-7,38 (т, 4Н), 5,06 (бб, 1Н), 4,98 (б, 1Н), 4,27 (ΐ, 1Н), 4,02 (бб, 1Н), 3,87 (ΐ, 2Н), 2,65 (б, 3Н); М8 для С16Н1бТК30 334,5 (М+Н)+.
Пример 71. (5Н)-Ы-этил-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1 (2Н)-пиридинил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
К перемешиваемому раствору этилового эфира 3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)-3фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (пример 69, на стадии 6, 108 мг, 0,31 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляют ΕίΝΉ2 (2 мл, 4,0 ммоль, 2,0М раствор в тетрагидрофуране). Эту реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют и остаток очищают колоночной хроматографией (10% МеОН/СН2С12) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества (100 мг, 93%), ’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,46 (ΐ, 1Н), 7,65-7,38 (т, 4Н), 5,05 (бб, 1Н), 4,99 (б, 1Н), 4,27 (ΐ, 1Н), 4,01 (бб, 1Н), 3,87 (ΐ, 2Н), 3,20-3,10 (т, 2Н), 1,04 (ΐ, 3Н); М8 для С’7Н’8Е№,04 т/ζ 348,5 (М+Н)+.
Пример 72. (5Н)-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение 1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-она
Соединение, указанное в заголовке, получают, следуя способу, описанному в примере 69, стадии 1, с использованием 4-фторнитробензола (9,5 г, 67,3 ммоль) вместо 3,4-дифторнитробензола. Это взаимодействие проводят при 50°С в течение ночи. Выход: 9,90 г (72%). М8 (т/ζ): 221 [М+1]+;
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ 8,15 (б, 2Н), 6,83 (б, 2Н), 3,80 (ΐ, 4Н), 2,61 (ΐ, 4Н).
Стадия 2. Получение 1-(4-нитрофенил)-4-(триизопропилсиланилокси)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Соединение, указанное в заголовке, получают из 1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-она (стадия 1; 9,90 г, 45 ммоль), следуя способу, описанному для примера 69, стадии 2, и очищают колоночной флэш
- 68 007490 хроматографией на силикагеле (градиент от 0 до 15% ЕЮАс в гексанах). Выход 9,70 г (57%). М8 (т/ζ): 377 [М+1]+;
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,04 (й, 2Н), 4,92 (й, 2Н), 4,92 (ΐ, 1Н), 3,88 (Ьг. й, 2Н), 3,66 (ΐ, 2Н), 2,502,20 (т, 2Н), 1,97-1,12 (т, 3Н), 1,02 (й, 18Н).
Стадия 3. 1-(4-нитрофенил)-2,3-дигидро-1Н-пиридин-4-он
Соединение, указанное в заголовке, получают из 1-(4-нитрофенил)-4-(триизопропилсиланилокси)1,2,3,6-тетрагидропиридина (стадия 2; 2,50 г, 6,65 ммоль), следуя способу, описанному для примера 69, стадии 3. Это взаимодействие проводят в течение 4 ч и продукт очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле (градиент от 5 до 60% ЕЮАс в гексанах). Выход 2,10 г (57%). М8 (т/ζ): 219 [М+1]+;
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,39 (й, 2Н), 7,49 (й, 1Н), 7,14 (й, 2Н), 5,39 (й, 1Н), 4,06 (ΐ, 4Н), 2,72 (ΐ,
4Н).
Стадия 4. Получение 1-(4-аминофенил)-2,3-дигидро-1Н-пиридин-4-она
Соединение, указанное в заголовке, получают из 1-(4-нитрофенил)-2,3-дигидро-1Н-пиридин-4-она (стадия 3; 2,75 г, 12,6 ммоль), следуя способу, описанному для примера 69, стадии 4. Выход 2,0 г (84%). М8 (т/ζ): 211 (М+№)+.
Стадия 5. Получение этилового эфира (5К)-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)фенил]-2оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 1-(4-аминофенил)-2,3-дигидро-1Н-пиридин-4-она (стадия 4; 550 мг, 2,90 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют этил-(2К)-2,3-эпоксипропанат (563 мг, 4,90 ммоль) и ЬЮТ£ (522 мг, 4,40 ммоль). Получившийся раствор перемешивают при 50-60°С в течение 22 ч, после чего реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и остаток очищают хроматографией на силикагеле (5% ацетон в СН2С12) с получением промежуточного соединения, которое представляет собой аминоспирт, в виде масла оранжевого цвета (275 мг, 31%, М8 (т/ζ): 305,5 [М+Н]+). Это масло (258 мг, 0,85 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) с последующим добавлением СЮ! (309,5 мг, 1,91 ммоль). Получившуюся реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч, после чего эту реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением досуха. Остаток растворяют в Е1ОАс (50 мл) и промывают 50%-ым раствором водной лимонной кислоты (50 мл). Водную фазу промывают этилацетатом (5 мл х 2) и объединенную органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (2% МеОН в СН2С12) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (260 мг, 92%), М8 (т/ζ): 331,5 [М+Н]+.
Стадия 6. Получение 5(К)-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пнридинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
Этиловый эфир (5К)-2-оксо-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)фенил]оксазолидин-5карбоновой кислоты (стадия 5; 213 мг, 0,64 ммоль) растворяют в 2,0М ΝΉ3 в МеОН (8 мл) в герметизированном стеклянном сосуде. Эту смесь нагревают при 60°С в течение 1,25 ч, после чего эту реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (с использованием 2%-го МеОН в Е1ОАс и 2%-го МеОН в СН2С12) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (85 мг, 44%), ’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7,85 (Ьг к, 1Н), 7,73 (й, 1Н), 7,60-7,55 (т, 3Н), 7,30-7,26 (т, 2Н), 5,034,97 (т, 2Н), 4,27 (ΐ, 1Н), 4,01-3,93 (т, 3Н); М8 для С’5Н’5№Ю4 т/ζ 302,5 (М+Н)+.
Пример 73. (5К)-№метил-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получают из этилового эфира (5К)-2-оксо-3-[4-(4-оксо-3,4дигидро-2Н-пиридин-1-ил)фенил]оксазолидин-5-карбоновой кислоты (пример 72, стадия 5; 250 мг, 0,76 ммоль), следуя способу, описанному для примера 70. Выход 130 мг (54%). М8 для С.’и,НгКО4 т/ζ 316,3 (М+Н)+.
Пример 74. (5К)-№Этил-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
О
Соединение, указанное в заголовке, получают из этилового эфира (5К)-2-оксо-3-[4-(4-оксо-3,4дигидро-2Н-пиридин-1-ил)фенил]оксазолидин-5-карбоновой кислоты (пример 72, стадия 5; 50 мг, 0,15
- 69 007490 ммоль), следуя способу, описанному для примера 71. Выход 27 мг (55%). Μδ для СпНхдЩОд т/ζ 330,5 (Μ+Π)+.
Пример 75. (5К)-Ы-(2-фторэтил)-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
К перемешиваемому раствору этилового эфира (5К)-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридин-1ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (пример 72, стадия 5; 226 мг, 0,68 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют триэтиламин (0,48 мл, 5,0 экв.). Затем к этому раствору добавляют гидрохлорид 2фторэтиламина (136 мг, 2,0 экв.). Эту реакционную смесь нагревают при 50-60°С в течение 5 ч с последующим перемешивания в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют и остаток растворяют в 20% МеОН/СН2С12 и очищают колоночной хроматографией (10% МеОН/СН2С12). Получают соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества (100 мг, 42%), ’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,69 (ΐ, 1Н), 7,75-7,27 (т, 5Н), 5,09 (бб, 1Н), 4,98 (б, 1Н), 4,55 (ΐ, 1Н), 4,39 (ΐ, 1Н), 4,29 (ΐ, 1Н), 4,02-3,93 (т, 3Н), 3,51-3,37 (т, 2Н), 2,50-2,45 (т, 2Н); Μδ для С17Н18ЕЩ04 т/ζ 348,5 (Μ+Н)'
Пример 76. (5К)-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение 1-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)пиперидин-4-она
Соединение, указанное в заголовке, получают, следуя способу, описанному для примера 69, стадии 1, с использованием 3,4,5-трифторнитробензола (3,00 г, 16,94 ммоль). Выход 1,71 г, (40%). Μδ (т/ζ): 257 [М+1]+;
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 7,80 (б, 1Н), 3,63 (бб, 4Н), 2,59 (бб, 4Н).
Стадия 2. Получение 1-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)-4-(триизопропилсиланилокси)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Соединение, указанное в заголовке, получают из 1-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)пиперидин-4-она (стадия 1; 1,73 г, 6,75 ммоль), следуя способу, описанному для примера 69, стадии 2, и очищают флэшхроматографией на силикагеле (от 0 до 25% ΕΐΟАс в гексанах). Выход 2,78 г (количественный).
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 7,73 (б, 2Н), 4,89-4,86 (т, 1Н), 3,90-3,87 (т, 2Н), 3,50-3,45 (т, 2Н), 2,34-2,30 (т, 2Н), 1,07-0,99 (т, 21Н).
Стадия 3: Получение 1-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)-2,3-дигидро-1Н-пиридин-4-она
Соединение, указанное в заголовке, получают из 1-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)-4(триизопропилсиланилокси)-’,2,3,6-тетрагидропиридина (стадия 2; 3,10 г, 7,5’ ммоль), следуя способу, описанному для примера 69, стадии 3, за 30 мин и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 50% ΕΐΟАс в гексанах). Выход 1,34 г (70%). Μδ (т/ζ): 255 [М+1]+;
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 8,23 (б, 2Н), 7,53-7,49 (т, ’Н), 5,23 (б, ’Н), 3,95 (ΐ, 2Н), 2,53-2,47 (т, 2Н).
Стадия 4. Получение 1-(4-амино-2,6-фторфенил)-2,3-дигидро-1Н-пиридин-4-она
Соединение, указанное в заголовке, получают из 1-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)-2,3-дигидро-1Нпиридин-4-она (стадия 3; 1,34 г, 5,27 ммоль), следуя способу, описанному для примера 69, стадии 4. Выход 1,08 г (91%).
Стадия 5. Получение бутилового эфира (5К)-3-[3,5-дифтор-4-(4-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридин-1ил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 1-(4-амино-2,6-фторфенил)-2,3-дигидро-1Н-пиридин-4-она (стадия 4; 553 мг, 2,46 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляют бутил-(Я)-глицидат (532 мг, 3,69 ммоль) и далее Ь10Т£ (770 мг, 4,93 ммоль). Получившийся раствор перемешивают при 50°С в течение 16 ч, после чего эту реакционную смесь гасят добавлением воды (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (20 мл х 3). Объединенную органическую фазу сушат над Ν;·ι7δ0.·|. фильтруют и концентрируют под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который пропускают через короткую колонку с силикагелем ЩЮАс) с получением промежуточного соединения, представляющего собой аминоспирт (620 мг; Μδ (т/ζ): 369,4 [М+Н]+), которое используют без дальнейшей очистки. К перемешиваемому раствору этого промежуточного соединения в ацетонитриле (20 мл) добавляют СОТ (750 мг, 4,62 ммоль). Получившийся раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего эту реакционную смесь гасят добавлением воды (20 мл) и разбавляют этилацетатом (25 мл). Органическую фазу отделяют с последующим экстрагированием водной фазы этилацетатом (20 мл х 2). Объединенную органиче
- 70 007490 скую фазу промывают водой (20 мл) и физиологическим раствором (20 мл), сушат над №ь8О4 и концентрируют под пониженным давлением и остаток очищают хроматографией на силикагеле (от 50% ΕΐОАс в гексане до БЮАс) с получением соединения, указанного в заголовке (219 мг, 24% за 2 стадии), М8 (т/ζ): 395,6 [М+Н]+.
Стадия 6: Получение (5К)-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
Бутиловый эфир (5К)-3-[3,5-дифтор-4-(4-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоновой кислоты (стадия 5; 200 мг, 0,50 ммоль) растворяют в 2М растворе ΝΉ3 в МеОН (4 мл, 8 ммоль). Получившийся раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением. Остаток промывают эфиром с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (139 мг, 82%), ’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7,89 (Ьг 8, 1Н), 7,64 (Ьг 8, 1Н), 7,54-7,38 (т, 3Н), 5,07-4,98 (т, 2Н), 4,26 (ΐ, 1Н), 4,01 (бб, 1Н), 3,78 (ΐ, 2Н); М8 для С15Н13ЕА3О4 т/ζ 338,4 (М+Н)+.
Пример 77. (5К)-Ы-метил-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамид
К перемешиваемому раствору бутилового эфира (5К)-3-[3,5-дифтор-4-(4-оксо-3,4-дигидро-2Нпиридин-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (пример 76, стадия 5; 132 мг) в МеОН (1 мл) добавляют МеМН2 (2 мл, 4,0 ммоль, 2,0М раствор в МеОН). Эту реакционную смесь затем нагревают при 40-50°С до исчезновения всего твердого вещества. Растворитель удаляют и остаток растворяют в 20% МеОН/СН2С12 и очищают хроматографией на силикагеле (10% МеОН/СН2С12) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (100 мг, 76%), ’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,40 (т, 1Н), 7,52-7,38 (т, 3Н), 5,08 (бб, 1Н), 5,00 (б, 1Н), 4,26 (ΐ, 1Н), 4,01 (бб, 1Н), 3,78 (ΐ, 2Н), 2,65 (б, 3Н); М8 для ВДДОД т/ζ 352,5 (М+Н)+.
Пример 78. (5К)-Н-Этил-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получают из бутилового эфира (5К)-3-[3,5-дифтор-4-(4-оксо3,4-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (пример 76, стадия 5; 60 мг), следуя способу, описанному для примера 71.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,48 (ΐ, 1Н), 7,52-7,38 (т, 3Н), 5,06 (бб, 1Н), 4,99 (б, 1Н), 4,26 (ΐ, 1Н), 4,01 (бб, 1Н), 3,79 (ΐ, 2Н), 3,20-3,10 (т, 2Н), 1,04 (ΐ, 3Н); М8 для С17Н17Г2^О4 т/ζ 366,5 (М+Н)+.
Пример 79. (5К)-3-[4-[3,4-дигидро-4-(гидроксиимино)-1(2Н)-пиридинил]-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамид о
К перемешиваемому раствору 5(К)-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)-3-фторфенил]-2оксо-5-оксазолидинкарбоксамида (пример 69, 110 мг, 0,34 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (95 мг, 1,38 ммоль). К этой смеси добавляют МеОН (1 мл) и СН2С12 (1 мл), и этот раствор становится прозрачным. Этот раствор перемешивают в течение 16 ч после чего концентрируют под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (от 2 до 5% МеОН в БЮАс) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (18 мг, 16%) как смесь Е- и Ζ-изомеров, ’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10,32 (8, 1Н, минорный изомер), 10,06 (8, 1Н, главный изомер), 7,617,53 (т, 2Н), 7,35-7,20 (т, 2Н), 6,76-6,64 (т, 1Н), 5,59 (б, 1Н, главный изомер), 5,19 (б, 1Н, минорный изомер), 5,04-4,99 (т, 1Н), 4,25 (ΐ, 1Н), 4,02-3,96 (т, 1Н), 3,65-3,50 (т, 2Н), 2,71-2,66 (т, 2Н); М8 (Ε8Π) для С15Н15РЩО4 т/ζ 335 (М+Н)+.
Пример 80. (5К)-3-(2,2-дифтор-4-метил-3,4-дигидро-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамид
- 71 007490
Стадия 1. Получение 2,2-дифтор-4-метил-7-нитро-4Н-1,4-бензоксазин-3-она
К перемешиваемой суспензии 2,2-дифтор-7-нитро-4Н-1,4-бензоксазин-3-она (\УО 99/40094, 2,16 г, 9,38 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляют К2СО3 (1,94 г, 14,07 ммоль) с последующим добавлением Ме1 (0,87 мл, 14,07 ммоль). Получившийся раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют к этой реакционной смеси воду (50 мл) и экстрагируют получившийся раствор этилацетатом (50 мл х 3). Объединенные органические фазы промывают водой (50 мл) и физиологическим раствором (50 мл), сушат над №28О4 и концентрируют под пониженным давлением с получением соединения, указанного в заголовке, которое очищают пропусканием через короткую колоку с силикагелем, используя ЕЮЛс (1,3 г, 57 %), 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,25-8,17 (т, 2Н), 7,62 (б, 1Н), 3,47 (8, 3Н).
Стадия 2. Получение 2,2-дифтор-4-метил-7-амино-4Н-1,4-бензоксазин-3-он
К перемешиваемой суспензии 2,2-дифтор-4-метил-7-нитро-4Н-1,4-бензоксазин-3-она (стадия 1; 1,3 г, 5,32 ммоль) в ЕЮН (20 мл) и воде (10 мл) добавляют хлорид аммония (2,85 г, 53,32 ммоль). К этой смеси добавляют железо (892 мг, 15,09 ммоль) тремя равными порциями. Получившуюся смесь нагревают до 80°С в течение 2 ч, после чего эту реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры с последующим добавлением СН2С12 (50 мл). Получившуюся смесь фильтруют через целит и далее фильтрат разбавляют водой (50 мл). Органического слой отделяют с последующим дальнейшим экстрагированием водной фазы метиленхлоридом (50 мл х 3). Объединенную органическую фазу сушат над №ь8О4 и концентрируют под пониженным давлением и остаток очищают пропусканием через короткую колонку с силикагелем, используя ЕЮЛс, с получением соединения, указанного в заголовке (1,05 г, количественно), М8 (т/ζ): 215,5 [М+Н]+.
Стадия 3. Получение метилового эфира (5К)-3-(2,2-дифтор-4-метил-3,4-дигидро-3-оксо-2Н-1,4бензоксазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 2,2-дифтор-7-амино-4-метил-4Н-1,4-бензоксазин-3-она (стадия 2; 1,05 г, 4,90 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляют Ь1ОТ£ (841 мг, 5,39 ммоль) и далее метил-(Я)глицидат (549 мг, 5,39 ммоль). Получившуюся смесь нагревают до 50°С в течение ночи, после чего ВЭЖХ показывает полное потребление исходного материала. Эту реакционную смесь гасят добавлением воды (50 мл), ЕЮЛс (100 мл) и физиологического раствора (50 мл). Органическую фазу отделяют с последующим дальнейшим экстрагированием водной фазы этилацетатом (20 мл х 3). Объединенную органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют под пониженным давлением и остаток пропускают через короткую колонку с силикагелем (ЕЮЛс) для удаления полярных примесей из промежуточного соединения, которое представляет собой аминоспирт (М8 (т/ζ): 317,5 [М+Н]+). Это промежуточное соединение растворяют в безводном ацетонитриле (20 мл) с последующим добавлением ί,ΌΙ (1,58 г, 9,80 ммоль, 2 экв. относительно вышеуказанного анилина) при комнатной температуре. Получившуюся реакционную смесь перемешивают в течение ночи, после чего ее разбавляют 0,1 н. соляной кислотой (10 мл). Получившийся бледно-желтый осадок отфильтровывают, промывают дополнительной 0,1 н соляной кислотой (25 мл) и водой (100 мл) и сушат под высоким вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (1,30 г, 77% за две стадии), М8 (т/ζ): 342,7 [М+Н]+.
Стадия 4. Получение (5К)-3-(2,2-дифтор-4-метил-3,4-дигидро-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)-2оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
К перемешиваемому раствору метилового эфира (5К)-3-(2,2-дифтор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (стадия 3; 50 мг, 0,14 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляют 2М ΝΉ3 в МеОН (2 мл, 4 ммоль). Получившуюся смесь перемешивают в течение 16 ч, после чего эту реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (21 мг, 44%);
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7,86 (Ьг 8, 1Н), 7,61 (б, 2Н), 7,52-7,41 (т, 2Н), 5,02 (бб, 1Н), 4,28 (ΐ, 1Н), 4,02 (бб, 1Н), 3,42 (8, 3Н); М8 для т/ζ 328,5 (М+Н)+.
Пример 81. (5К)-Ы-метил-3-(2,2-дифтор-4-метил-3,4-дигидро-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)-2оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
К перемешиваемому раствору метилового эфира (5К)-3-(2,2-дифтор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (пример 80, стадия 3; 50 мг, 0,14
- 72 007490 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляют 2М МеNΗ2 в МеОН (2 мл, 4 ммоль). Получившуюся смесь перемешивают в течение 16 ч, после чего образуется осадок. Эту смесь нагревают, пока она не станет прозрачной, и продукту дают кристаллизоваться при комнатной температуре с образованием белых игл. Эти кристаллы отделяют, промывают эфиром и сушат под высоким вакуумом при 5о°С с получением соединения, указанного в заголовке (25 мг, 5о %);
1Н-ЯМР (3оо МГц, ДМСО) δ 8,38 (Ьг б, 1Н), 7,6о (б, 1Н), 7,51-7,41 (т, 2Н), 5,о6 (бб, 1Н), 4,29 (1, 1Н), 4,о3 (бб, 1Н), 3,41 (8, 3Н), 2,65 (б, 2Н); М8 для С14Н13Г2Н3О5 т/ζ 342,5 (М+Н)+.
Пример 82. (5К)-3-(8-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение 8-фтор-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она
8-фтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он [получен в соответствии с процедурой, найденной в ЕР о524846] (2,62 г, о,о159 моль) растворяют в концентрированной серной кислоте (2о мл) и охлаждают до -5°С. Добавляют каплями азотную кислоту (7о%, 1,о2 мл, о,о159 моль) и перемешивают эту реакционную смесь при -5°С в течение 2о мин. Вливают эту смесь в лед и собирают получившийся осадок фильтрацией, хорошо промывают его водой и сушат под вакуумом. Очистка колоночной флэшхроматографией (3о% этилацетат/гексан) дает соединение, указанное в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (2,5о г, 75%) [М+Н]+=211.
Стадия 2. Получение 8-фтор-1-метил-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она
8-фтор-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (стадия 1; 3,13 г, о,о149 моль) и йодметан (1,39 мл, о,о223 моль) в диметилформамиде (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Эту реакционную смесь разбавляют водой и получившийся осадок собирают фильтрацией, хорошо промывают водой и сушат под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого твердого вещества (2,97 г, 89%);
1Н-ЯМР (3оо МГц, СИСЕ) δ 2,56-2,61 (т, 2Н), 2,99-3,о4 (т, 2Н), 3,32 (8, 3Н), перекрывающийся 8,о6 (8, 1Н) и 8,о8 (бб, 1Н); [М+Н]+=225.
Стадия 3. Получение 6-амино-8-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она
8-Фтор-1-метил-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (стадия 2; 2,28 г, о,оЮ2 моль) нагревают в этаноле (75 мл) до растворения. Добавляют воду (25 мл) и хлорид аммония (5,46 г, о,Ю2 моль) и нагревают эту смесь до 9о°С. Добавляют порциями порошок железа (2,27 г, о,о4о7 моль) и перемешивают эту смесь и нагревают ее в течение 3о мин. Охлаждают эту реакционную смесь и добавляют дихлорметан (2оо мл). Эту смесь фильтруют и органический слой отделяют, промывают физиологическим раствором, сушат (Мд8О4) и упаривают с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (1,98 г, 99%); [М+Н]+=195.
Стадия 4. Получение метилового эфира 3-(8-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6иламино)-2-гидроксипропионовой кислоты
6-Амино-8-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (стадия 3; 2,25 г, о,о116 моль), метил (2Н)глицидат (1,18 г, о,о116 моль) и трифторметансульфонат лития (1,81 г, о,о116 моль) в ацетонитриле (1о мл) нагревают при 9о°С в течение ночи. Эту реакционную смесь концентрируют и остаток разбавляют этилацетатом, промывают водой и физиологическим раствором, сушат (Мд8О4) и упаривают. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (5о% этилацетат/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (2,13 г, 62%); М8 (т/ζ): [М+Н]+ = 297.
Стадия 5. Получение метилового эфира (5К)-3-(8-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин6-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты
К метиловому эфиру 3-(8-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-иламино)-2гидроксипропионовой кислоты (стадия 4; 1,81 г, 6,41 ммоль) и триэтиламину (2,23 мл, 16,о ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляют каплями при о°С фосген (2о% раствор в толуоле, 4,о7 мл, 7,69 ммоль). Этой смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают ее в течение дополнительного часа. Эту реакционную смесь промывают 2 н. водной соляной кислотой и физиологическим раствором, сушат (Мд8О4) и упаривают. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (5о% этилацетат/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (1,71 г, 83%); М8 (т/ζ): [М+Н]+ = 323.
Стадия 6. Получение (5К)-3-(8-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
Метиловый эфир 3-(8-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (стадия 5; о,3оо г, 9,31 ммоль) растворяют в 2М растворе аммиака в метаноле (8 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Получившийся осадок фильтруют, промы
- 73 007490 вают метанолом и сушат под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (0,185 г, 65%), т.пл. 260-2°С;
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 2,48-2,52 (т, 2Н), 2,85-2,89 (т, 2Н), 3,28 (ά, 3Η), 4,00 (άά, 1Η), 4,24 (ΐ, 1Η), 5,03 (άά, 1Η), 7,27 (к, 1Η), 7,46 (άά, 1Η), 7,62 (Ьг к, 1Η), 7,87 (Ьг к, 1Η); Μ8 для С14И14Р^О4 т/ζ 308 (μ+η)+.
Пример 83. (5К)-Х-метил-3-(8-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамид
Метиловый эфир 3-(8-фтор-1 -метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-оксо-5 -оксазолидинкарбоновой кислоты (пример 82, стадия 5; 0,300 г, 9,31 ммоль) растворяют в 2М растворе метиламина в метаноле (8 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Получившийся осадок фильтруют, промывают метанолом и сушат под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (0,145 г, 48%), т.пл. 264-5°С;
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 2,47-2,52 (т, 2Н), 2,64 (ά, 3Η), 2,84-2,89 (т, 2Н), 3,27 (ά, 3Η), 4,00 (άά, 1Η), 4,24 (ΐ, 1Н), 5,06 (άά, 1Η), 7,26 (к, 1Η), 7,46 (άά, 1Η), 8,39 (ά, 1Η); Μ8 для С15Ы16РНО4 т/ζ 322 (М+Н)+.
Пример 84. 3-(4-меτил-3-τиоксо-3,4-дигидро-2Η-1,4-бензоτиазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение метилового эфира (5Κ)-3-(3,4-дигидро-4-метил-3-тиоксо-2Η-1,4-бензотиазин7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты
К перемешиваемой суспензии метилового эфира (5Κ)-3-(3,4-дигидро-4-метил-3-оксо-2Η-1,4бензотиазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (пример 62, стадия 5; 1,26 г, 3,907 ммоль) в сухом диоксане (25 мл) добавляют реагент Лоуссона (2,37 г, 5,861 ммоль). Эту реакционную смесь нагревают при 70-80°С в течение 1,5-2 ч, после чего эту реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют под пониженным давлением. Остаток промывают этилацетатом (15 мл х 3), обрабатывают ультразвуком и фильтруют с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (1,18 г, 89%), Μ8 (т/ζ): 339,5 [Μ+Η]+.
Стадия 2: Получение 3-(4-метил-3-тиоксо-3,4-дигидро-2Η-1,4-бензотиазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида
К перемешиваемой суспензии метилового эфира (5Κ)-3-(3,4-дигидро-4-метил-3-тиоксо-2Η-1,4бензотиазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (стадия 1; 100 мг, 0,2955 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют 2,0М аммиак в МеОН (1,0 мл). Эту смесь нагревают при 40°С в течение 24 ч, после чего эту реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением. Остаток промывают метанолом (4 мл) и очищают колоночной хроматографией (2% МеОН/СЛ2С12) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (25 мг, 26%), 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7,87 (Ьг к, 1Η), 7,64 (ά, 2Η), 7,51 (к, 2Η), 5,03 (άά, 1Η), 4,28 (ΐ. 1Η), 4,02 (άά, 1Η), 3,85 (к, 2Η), 3,32 (к, 3Η); Μ8 для С^Щ^О^ т/ζ 324,5 (Μ+Η)+.
Пример 85. (5К)-Х-метил-3-[3-фтор-4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Соблюдая общую процедуру примера 42 и делая небольшие вариации, состоящие всего лишь в замене бутил-(5К)-3-[3,5-дифтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата бутил-(5К)3-[3-фтор-4-(транс-тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилатом (пример 24, стадия 1) и в очистке остатка хроматографией на силикагелевом картридже ВюЩде Р1акй 408 (40 г) при элюировании градиентом МеОН/СЛ2С12 (2/98-4/96), получают соединение, указанное в заголовке [К = 0,48 при ТСХ (МеОН/СЖ13, 10/90)],
- 74 007490 ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,40 (т, 1Н), 7,47 (йй, 1Н), 7,33 (т, 2Н), 5,06 (йй, 1Н), 4,27 (ΐ, 1Н), 4,00 (йй, 1Н), 3,38 (т, 2Н), 3,06 (т, 1Н), 2,81 (т, 2Н), 1,99 (т, 2Н), 1,88 (т, 2Н); М8 (Ε8Ι+) для С16Н19№О4Г8 т/ζ 355 (М+Н)+.
Пример 86. (5Я)-3-(4-фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение 2-(бензцлоксц)-6-фторбензамцда
Бензиловый спирт (24 мл, 0,229 моль) добавляют порциями к суспензии гидрида натрия (9,16 г, 0,229 моль) в диметилформамиде (300 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют одной порцией 2,6-дцфторбензамцд (30 г, 0,190 моль) и продолжают перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в 1 н. НС1 (1,5 л) и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой и физиологическим раствором, сушат (Мд8О4) и упаривают с получением продукта в виде белого твердого вещества, пригодного для использования в следующей стадии (39,6 г, 85%); М8 для С|411,ΨΝΌ; т/ζ 246 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 2-(бензилокси)-6-фторанилина
Гипохлорит натрия (10% водный раствор, 69,1 мл, 0,112 моль) добавляют при 0°С порциями к смеси 2-(бензилокси)-6-фторбензамида (стадия 1; 22,89 г, 0,0933 моль) и гидроксида натрия (9,33 г, 0,233 моль), растворенных в воде (200 мл) и диоксане (200 мл). Эту смесь нагревают при 70°С в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуре и затем экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой и физиологическим раствором, сушат (Мд8О4) и упаривают с получением светло-коричневого масла. Очистка колоночной флэш-хроматографией (10% этилацетат/гексан) дает чистый продукт в виде бесцветного масла (18,2 г, 90%).
Стадия 3. Получение 2-амино-3-фторфенола
2-(Бензилокси)-6-фторанилин (стадия 2; 5,00 г, 0,0230 моль) и 10%-ый палладий на углероде (0,5 г) в метаноле (100 мл) перемешивают под атмосферой водорода (баллон) в течение 2 ч. Катализатор удаляют фильтрацией через слой целита и фильтрат концентрируют с получением чистого продукта в виде твердого вещества (2,9 г, 99%),т.пл. 125-6°С.
Стадия 4. Получение 4-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она
1,1'-Карбонилдиимидазол (11,4 г, 0,0703 моль) добавляют порциями к раствору 2-амино-3фторфенола (стадия 3; 8,94 г, 0,0703 моль) в тетрагидрофуране (200 мл) и нагревают при 60°С в течение 2 ч. Эту реакционная смесь разбавляют этилацетатом (200 мл), промывают 2 н. соляной кислотой и физиологическим раствором, сушат (Мд8О4) и упаривают с получением продукта в виде белого твердого вещества, пригодного для использования в следующей стадии (10,6 г, 99%); т.пл. 131-3°С.
Стадия 5. Получение 4-фтор-6-нитро-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она
Азотную кислоту (70%, 2,50 мл, 0,0389 моль) добавляют каплями при -10°С к раствору 4-фтор-1,3бензоксазол-2(3Н)-она (стадия 4; 5,95 г, 0,0389 моль) в концентрированной серной кислоте (60 мл). Эту реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение 30 мин и затем вливают в ледяную воду. Получившийся осадок собирают фильтрацией и сушат под пониженным давлением с получением желаемого продукта, который загрязняют приблизительно 10-15% нежелательного 5-нитроизомера (7,2 г, 93%); т.пл. 177-9°С.
Стадия 6. Получение 4-фтор-3-метил-6-нитро-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она
Йодметан (0,393 мл, 6,31 ммоль) добавляют порциями к неочищенному 4-фтор-6-нитро-1,3бензоксазол-2(3Н)-ону (стадия 5; 1,00 г, 5,05 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ену (0,94 мл, 6,31 ммоль) в диметилформамиде (10 мл). Эту реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение ночи, разбавляют этилацетатом, промывают 2 н. соляной кислотой и физиологическим раствором, сушат (Мд8О4) и упаривают с получением неочищенного продукта, содержащего следовые количества нежелательного 5-нитроизомера. Очистка колоночной флэш-хроматографией (20% этилацетат/гексан) дает чистый продукт в виде белого твердого вещества (0,89 г, 83%); т.пл. 118-9°С.
Стадия 7. Получение 6-амино-4-фтор-3-метил-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она
Порошок железа (0,77 г, 0,0138 моль) добавляют небольшими порциями к смеси 4-фтор-3-метил-6нитро-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она (стадия 6; 0,73 г, 3,44 ммоль) и хлорида аммония (1,84 г, 3,44 ммоль) в этаноле (30 мл) и воде (15 мл) при 95°С. Эту реакционную смесь интенсивно перемешивают и нагревают в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют дихлорметаном (150 мл). Эту смесь фильтруют, промывают водой и физиологическим раствором, сушат (Мд8О4) и упаривают с получением продукта в виде твердого вещества, пригодного для использования в следующей стадии (0,64 г, 99%).
Стадия 8. Получение метил-(2Я)-3-[(4-фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-6-бензоксазолил)амино]-2гидроксипропаноата
Смесь 6-амино-4-фтор-3-метил-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она (стадия 7; 0,630 г, 3,46 ммоль), метил(2Я)-глицидата (0,353 г, 3,46 ммоль) и трифторметансульфоната лития (0,540 г, 3,46 ммоль) в ацетонит
- 75 007490 риле (10 мл) перемешивают и нагревают при 90°С в течение ночи. Эту реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и физиологическим раствором, сушат (Мд8О4) и упаривают под пониженным давлением. Окончательная очистка колоночной флэш-хроматографией (50% этилацетат/гексан) дает чистый продукт в виде белого твердого вещества (0,98 г, 60%); М8 для С12Н13Р^О5 т/ζ 285 (М+Н)+.
Стадия 9. Получение метил-(5К)-3-(4-фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-6-бензоксазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Смесь метил-(2К)-3-[(4-фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-6-бензоксазолил)амино]-2-гидроксипропаноата (стадия 8; 0,84 г, 2,96 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (0,48 г, 2,96 ммоль) в ацетонитриле перемешивают и нагревают при 60°С в течение ночи. Эту реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 2 н. соляной кислотой и физиологическим раствором и упаривают под пониженным давлением. Получившееся твердое вещество перетирают с метанолом с получением чистого продукта в виде белого твердого вещества (0,88 г, 96%); М8 для С13НпР^О6 т/ζ 311 (М+Н)+.
Стадия 10. Получение (5К)-3-(4-фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-6-бензоксазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
Раствор аммиака в метаноле (2М, 5 мл) добавляют к твердому метил-(5К)-3-(4-фтор-3-метил-2оксо-2,3-дигидро-6-бензоксазолил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-карбоксилату (стадия 9, 0,250 г, 0,806 ммоль) и эту суспензию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Эту реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и остаток очищают способом РТЬС (10% метанол/дихлорметан) с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,13 г, 55%); М8 для С12Н10Р^О5 т/ζ 296 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-й6 300 МГц) δ 7,87 (Ьг з, 1Н), 7,63 (Ьг з, 1Н), 7,50 (ά, 1Н), 7,42 (άά, 1Н), 5,03 (άά, 1Н), 4,26 (ΐ, 1Н), 4,01 (άά, 1Н), 3,42 (з, 3Н).
Пример 87. (5К)-3-(3-этил-4-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение 3-этил-4-фтор-6-нитро-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она
Получают из йодэтана (0,61 мл, 7,57 ммоль) 4-фтор-6-нитро-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она (пример 86, стадия 5; 1,2 г, 6,06 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (1,13 мл, 7,57 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) в соответствии со способом примера 86, стадии 6, (1,10 г, 80%); т.пл. 121-2°С.
Стадия 2. Получение 6-амино-3-этил-4-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она
Получают из 3-этил-4-фтор-6-нитро-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она (стадия 1; 1,05 г, 4,90 ммоль), хлорида аммония (2,62 г, 49 ммоль) и порошка железа (1,09 г, 19,6 ммоль) в этаноле (30 мл) и воде (15 мл) в соответствии со способом примера 86, стадии 7, (0,95 г, 99%).
Стадия 3. Получение метил-(2К)-3-[(3-этил-4-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-6-бензоксазолил)амино]-2гидроксипропаноата
Получают из 6-амино-3-этил-4-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она (стадия 2; 0,90 г, 4,59 ммоль), метил-(2К)-глицидата (0,469 г, 4,59 ммоль) и трифторметансульфоната лития (0,716 г, 4,59 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) в соответствии со способом примера 86, стадии 8, (1,11 г, 81%); М8 для С13Н15Р^О5 т/ζ 299 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение метил-(5К)-3-(3-этил-4-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-6-бензоксазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Получают из метил-(2К)-3-[(3-этил-4-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-6-бензоксазолил)амино]-2-гидроксипропаноата (стадия 3; 1,01 г, 3,39 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (0,549 г, 3,39 ммоль) в соответствии со способом примера 86, стадии 9, (1,10 г, 99%); М8 для С14Н13Р^О6 т/ζ 325 (М+Н)+.
Стадия 5. Получение (5К)-3-(3-этил-4-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-6-бензоксазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
Получают из метил-(5К)-3-(3-этил-4-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата (стадия 4; 0,250 г, 0,771 ммоль) и аммиака в метаноле (5 мл) в соответствии со способом примера 86, Стадии 10, (0,15 г, 63%); М8 для С13Н12Р^О5 т/ζ 310 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-й6 300 МГц) δ 7,87 (Ьг з, 1Н), 7,63 (Ьг з, 1Н), 7,52 (ά, 1Н), 7,44 (άά, 1Н), 5,03 (άά, 1Н), 4,26 (ΐ, 1Н), 4,02 (άά, 1Н), 3,86 (ς, 2Н), 1,28 (1,3Н).
Пример 88. (5К)-3-(4-фтор-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
- 76 007490
Стадия 1. Получение 4-фтор-3-изопропил-6-нитро-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она
Получают из 2-йодпропана (0,76 мл, 7,57 ммоль), 4-фтор-6-нитро-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она (пример 86, стадия 5; 1,2 г, 6,06 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (1,13 мл, 7,57 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) в соответствии со способом примера 86, стадии 6, (0,87 г, 60%); т.пл. 122-3°С.
Стадия 2. Получение 6-амино-4-фтор-3-изопропил-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она
Получают из 4-фтор-3-изопропил-6-нитро-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она (стадия 1; 0,87 г, 3,64 ммоль), хлорида аммония (1,95 г, 36,4 ммоль) и порошка железа (0,81 г, 14,6 ммоль) в этаноле (30 мл) и воде (15 мл) в соответствии со способом примера 86, стадии 7 (0,77 г, 99%).
Стадия 3. Получение метил-(2К)-3-[(4-фтор-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-6бензоксазолил)амино]-2-гидроксипропаноата
Получают из 6-амино-4-фтор-3-изопропил-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она (стадия 2; 0,77 г, 3,66 ммоль), метил-(2К)-глицидата (0,374 г, 3,66 ммоль) и трифторметансульфоната лития (0,57 г, 3,66 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) в соответствии со способом примера 86, стадии 8, (0,89 г, 78%); М8 для С14Н17Р№Оз т/ζ 313 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение метил-(5К)-3-(4-фтор-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-6-бензоксазолил)-2оксо-5-оксазолидинкарбоксилата
Получают из метил-(2К)-3-[(4-фтор-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-6-бензоксазолил)амино]-2гидроксипропаноата (стадия 3; 0,908 г, 2,91 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (0,471 г, 2,91 ммоль) в соответствии со способом примера 86, стадии 9, (0,90 г, 92%); М8 для С15Н15Р^О6 т/ζ 339 (М+Н)+.
Стадия 5. Получение (5К)-3-(4-фтор-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-6-бензоксазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
Получают из метил-(5К)-3-(4-фтор-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-6-бензоксазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата (стадия 4; 0,250 г, 7,39 ммоль) и аммиака в метаноле (5 мл) в соответствии со способом примера 86, стадии 10, (0,14 г, 59%); М8 для С14Н14Р^О5 т/ζ 324 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ 7,88 (Ьг 8, 1Н), 7,63 (Ьг 8, 1Н), 7,53 (б, 1Н), 7,44 (бб, 1Н), 5,04 (бб, 1Н), 4,55 (т, 1Н), 4,26 (!, 1Н), 4,02 (бб, 1Н), 1,41 (бб, 6Н).
Пример 89. (5К)-3-(4-Фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-6-бензоксазолил)-№метил-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Раствор метиламина в метаноле (2М, 5 мл) добавляют к твердому метил-(5К)-3-(4-фтор-3-метил-2оксо-2,3-дигидро-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилату (пример 86, стадия 9; 0,250 г, 0,806 ммоль) и эту суспензию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Эту реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и остаток очищают способом РТЬС (10% метанол/дихлорметан) с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,049 г, 19%); М8 для СвН^РНзОз т/ζ 310 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,40 (т, 1Н), 7,49 (б, 1Н), 7,42 (бб, 1Н), 5,07 (бб, 1Н), 4,26 (!, 1Н), 4,02 (бб, 1Н), 3,42 (8, 3Н), 2,65 (б,3Н).
Пример 90. (5К)-3-(3-Этил-4-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-6-бензоксазолил)-№метил-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Раствор метиламина в метаноле (2М, 5 мл) добавляют к твердому метил-(5К)-3-(3-этил-4-фтор-2оксо-2,3-дигидро-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилату (пример 87, стадия 4; 0,250 г, 0,771 ммоль) и эту суспензию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Эту реакционная смесь концентрируют под пониженным давлением и остаток очищают способом РТЬС (10% метанол/дихлорметан) с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,10 г, 40%); М8 для С^ыРНзОз т/ζ 324 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,40 (т, 1Н), 7,51 (б, 1Н), 7,44 (бб, 1Н), 5,07 (бб, 1Н), 4,27 (!, 1Н), 4,02 (бб, 1Н), 3,85 (ς, 2Н), 2,65 (б,3Н), 1,28 (!,3Н).
Пример 91. (5К)-3-(4-фтор-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-6-бензоксазолил)-№метил-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамид
- 77 007490
Раствор метиламина в метаноле (2М, 5 мл) добавляют к твердому метил-(5К)-3-(4-фтор-3изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилату (пример 88, стадия 4; 0,250 г, 0,739 ммоль) и эту суспензию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Эту реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и остаток очищают способом РТЬС (10% метанол/дихлорметан) с получением продукта в виде белого твердого вещества (0.05 г, 20%); М8 для С15Н16ЕШО5 т/ζ 338 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 8,40 (т, 1Н), 7,52 (й, 1Н), 7,43 (йй, 1Н), 5,08 (йй, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 4,27 (ΐ, 1Н), 4,03 (йй, 1Н), 2,65 (й, 3Н), 1,41 (йй, 6Н).
Пример 92. Дополнительные соединения
Описанными здесь способами можно синтезировать другие соединения по этому изобретению. Дополнительные соединения по этому изобретению включают в себя, но без ограничения ими, следующие:
1. (5К)-3-(2-формил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
2. (5К)-Ы-метил-3-(2-формил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
3. (5К)-3-[2-(гидроксиацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-7-ил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
4. (5К)-№метил-3-[2-(гидроксиацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-7-ил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
5. (5К)-3-(3-формил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
6. (5К)-Ы-метил-3-(3-формил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
7. (5К)-3-[3-(гидроксиацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
8. (5К)-Ы-метил-3 -[3-(гидроксиацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3 -бензазепин-7-ил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
9. (5К)-3-[3,5-дифтор-4-(1-формил-3-метилазетидин-3-ил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
10. (5К)-Ы-метил-3-[3,5-дифтор-4-(1-формил-3 -метилазетидин-3 -ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
11. (5К)-3-[3-фтор-4-(1-формил-3-метилазетидин-3-ил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
12. (5Κ)-Ν-метил-3 -[3-фтор-4-( 1-формил-3-метилазетидин-3-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
13. (5К)-3 -[4-(цис-1 -(метилимино)-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
14. (5К)-Ы-метил-3-[4-(цис-1-имино-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
15. (5К)-Ы-метил-3-[4-(цис-1-(метилимино)-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
16. (5К)-3-[4-(транс-1-(имино)-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
17. (5К)-Ы-метил-3-[4-(транс-1-(имино)-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
18. (5К)-3-[4-(транс-1-(метилимино)-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
19. (5К)-Ы-метил-3-[4-(транс-1-(метилимино)-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
20. (5К)-3-[4-(1-(2(8)-гидрокси-3-фосфорилпропаноил)-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
21. (5К)-Ы-метил-3-[4-(1-(2(8)-гидрокси-3-фосфорилпропаноил)-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-3,5дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
22. (5К)-3-[4-(1-(2(8),3-дигидроксипропаноил)-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-3,5-дифторфенил]-2оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
23. (5К)-Ы-метил-3-[4-(1-(2(8),3-дигидроксипропаноил)-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
24. (5К)-3 -[4-( 1 -(2(8)-гидрокси-3 -фосфорилпропаноил)-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-3 -фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
25. (5К)-Ы-метил-3-[4-(1-(2(8)-гидрокси-3-фосфорилпропаноил)-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-3фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
26. (5К)-3-[4-(1-(2(8),3-дигидроксипропаноил)-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо5-оксазолидинкарбоксамид; и
27. (5К)-Ы-метил-3-[4-(1-(2(8),3-дигидроксипропаноил)-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
28. (5К)-3-(3,4-дигидро-5-фтор-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензотиазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
29. (5К)-Ы-метил-3-(3,4-дигидро-5-фтор-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензотиазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
- 78 007490
30. (5К)-3-(3,4-дигидро-5-фтор-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
31. (5К)-№метил-3-(3,4-дигидро-5-фтор-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
32. (5К)-3-(2,3-дигидро-3-метил-4-фтор-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
33. (5К)-№метил-3-(2,3-дигидро-3-метил-4-фтор-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
34. (5К)-3-(2,3-дигидро-3-этил-4-фтор-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
35. (5К)-№метил-3-(2,3-дигидро-3-этил-4-фтор-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
36. (5К)-3-(2,3-дигидро-3-изопропил-4-фтор-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
37. (5К)-№метил-3-(2,3-дигидро-3-изопропил-4-фтор-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
38. (5К)-3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида 8,8диоксид
39. (5К)-3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3,5-дифторфенил]-№метил-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида 8,8-диоксид
40. (5К)-3-[3-фтор-4-(1-имино-1-оксидо-4-тиоморфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
41. (5К)-№метил-3-[3-фтор-4-(1-имино-1-оксидо-4-тиоморфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
42. (5К)-3 -[3 -фтор-4-(1 -метилимино-1 -оксидо-4-тиоморфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
43. (5К)-№метил-3-[3-фтор-4-( 1-метилимино-1 -оксидо-4-тиоморфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
44. (5К)-3-[3,5-дифтор-4-(1-имино-1-оксидо-4-тиоморфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
45. (5К)-№метил-3-[3,5-дифтор-4-(1-имино-1-оксидо-4-тиоморфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
46. (5К)-3-[3,5-дифтор-4-(1-метилимино-1-оксидо-4-тиоморфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
47. (5К)-№метил-3-[3,5-дифтор-4-(1-метилимино-1-оксидо-4-тиоморфолинил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамид.
Способ тестирования минимальной ингибиторной концентрации (МИК)
МИК тестируемых соединений ίη νίίΓΟ определяют стандартным способом разведения в агаре. Маточный раствор лекарственного средства для каждого аналога получают в предпочтительном растворителе, обычно ДМСО:Н2О (1:3). Делают серийные двухкратные разведения каждой пробы с использованием аликвот по 1,0 мл стерильной дистиллированной воды. К каждой аликвоте по 1,0 мл лекарственного средства добавляют 9 мл расплавленной агаровой среды Мюллера-Хинтона. Агар с лекарственным средством перемешивают, вливают в чашки Петри размером 15x100 мм и до инокулирования дают ему застыть и высохнуть.
Держат флаконы с каждым из тестируемых организмов замороженными в парах морозильника с жидким азотом. Выращивают тестируемые культуры в течение ночи при 35°С в среде, подходящей для данного организма. Собирают колонии стерильным тампоном и получают суспензии клеток в триптиказовом соевом бульоне (Τ8Β) так, чтобы мутность была равна 0,5 стандарта Мак-Фаланда (МсЕаг1апк). Получают разведения 1:20 каждой суспензии в Τ8Β. Инокулируют чашки, содержащие агар с лекарственным средством, каплей суспензии клеток объемом 0,001 мл при использовании репликатора Стеерса (81еегк) с получением приблизительно от 104 до 105 клеток на пятно. Инкубируют чашки в течение ночи при 35°С.
После инкубации определяют и записывают минимальную ингибиторную концентрацию (МИК, мкг/мл), т.е., самую низкую концентрацию лекарственного средства, которая ингибирует видимый рост организма. Эти данные показаны в табл. 1.
- 79 007490
Таблица 1. МИК соединений формулы Ι для 31арЫ1ососси8 аигеи8 (3АИЯ 9213)
Пример №
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
И
12
13
14
15
17
18
20
21
22
23
24
25
26
27
МИК (мкг/мл)
4
8
8
16
16
16
2
1
4
4
4
2
2
4
2
4
16
4
8
4
4
2
8
16
8
- 80 007490
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
1
1
1
1
4
8
2
2
2
1
1
4
2
4
4
4
4
8
4
2
8
2
2
2
2
0,5
1
4
8
8
2
2
8
4
4
- 81 007490

Claims (40)

1. Соединение формулы Ι
I или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой структуру ί, ίί или ίίί
Я ιι>
С представляет собой фенил или нафтил, возможно замещенный одним-тремя из Я2; В выбран из фенила, нафтила
- 82 007490 или В и один К2, если присутствует, совместно, вместе с углеродными атомами фенила, с которым связаны В и один К2, образуют 2,3-дигидро-6-бензотиазолил, 2,3-дигидро-6-бензоксазолил, 2,3-дигидро-1Н-индолил, 3,4дигидро-2Н-1,4-бензоксазинил, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, возможно замещенные 1-4 заместителями, выбранными из =0, =8, С1-С6алкила, -С(0)Н, -С(0)СН2ОН или галогено;
К1 выбран из Н, -ОН, С1-С6алкила, С3-С7циклоалкила, С1-С6алкокси, С2-С6алкенила, амино, С1С6алкила, замещенного ОН или галогено;
каждый К2 независимо выбран из С1-С6алкила, амино, галогено.
2. Соединение формулы II а2
II или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой структуру ί, н или ίίί
Ά. Ά
I и
В выбран из фенила, нафтила
- 83 007490 или В и один Я2, если присутствует, совместно, вместе с углеродными атомами фенила, с которым связаны В и один Я2, образуют 2,3-дигидро-6-бензотиазолил, 2,3-дигидро-6-бензоксазолил, 2,3-дигидро-1Н-индолил, 3,4дигидро-2Н-1,4-бензоксазинил, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, возможно замещенные 1-4 заместителями, выбранными из =О, =3, С1-С6алкила, -С(О)Н, -С(О)СН2ОН или галогено;
Я1 выбран из Н, -ОН, С1-С6алкила, С3-С7циклоалкила, С1-С6алкокси, С2-С6алкенила, амино, С1-С6алкила, замещенного ОН или галогено;
каждый Я2 независимо выбран из С1-С6алкила, амино, галогено.
3. Соединение по п.2,
4. Соединение по п.2, котором каждый Я2 независимо выбран из Р, С1, Вг, Ν42 и СН3. котором структура А представляет собой котором структура А представляет собой
5. Соединение по п.3, котором структура А представляет собой
6. Соединение по п.5,
- 84 007490
7. Соединение ио и.2, в котором К иредставляет собой Н, -Ν42, -ОН, Сх-4алкил, С3-5циклоалкил, С|4алкокси или С2-4-алкенил, иричем С^алкил возможно замещен галогено или -ОН.
8. Соединение ио и.7, в котором К| иредставляет собой Н, -ОН, -СН2-СН=СН2, метил, этил, ироиил, -СН2-СН2Р, -СН2-СН2ОН или метокси.
9. Соединение ио и.2, в котором В иредставляет собой
10. Соединение ио и.8, в котором В иредставляет собой
- 85 007490
11. Соединение по п.2, в котором оба заместителя К2 представляют собой Г.
12. Соединение по п.2, в котором один К2 и В совместно образуют 2,3-дигидро-6-бензотиазолил, 2,3-дигидро-6-бензоксазолил, 2,3 -дигидро-1 Н-индолил, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазинил, 3,4-дигидро2Н-1,4-бензотиазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, возможно замещенные 1-4 заместителями, выбранными из =О, =8, С1-С6алкила, -С(О)Н, -С(О)СН2ОН или галогено.
13. Соединение формулы ΙΙΙ или ее фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой структуру ί, ίί или ίίί ϋ Ιϋ
В представляет собой фенил, нафтил
- 86 007490
О“ . Όα . о или В и один К2, если присутствует, совместно, вместе с углеродными атомами фенила, с которым связаны В и один К2, образуют 2,3-дигидро-6-бензотиазолил, 2,3-дигидро-6-бензоксазолил, 2,3-дигидро-1Н-индолил, 3,4дигидро-2Н-1,4-бензоксазинил, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, возможно замещенные 1-4 заместителями, выбранными из =О, =8, С1-С6алкила, -С(О)Н, -С(О)СН2ОН или галогено;
К1 выбран из Н, -ОН, С1-С6алкила, С3-С5циклоалкила, С1-С6алкокси, С2-С6алкенила, амино, С1С6алкила, замещенного ОН или галогено;
каждый К2 независимо выбран из С1-С2алкила, амино, галогено.
14. Соединение по п.13, в котором каждый К2 независимо выбран из Р, С1, Вг, ΝΗ2 и СН3.
15. Соединение по п.13, в котором структура А представляет собой о о
16. Соединение по п.15, в котором структура А представляет собой
О
-Л '-Ч
17. Соединение по п.13, в котором К1 представляет собой Н, -ΝΗ2, -ОН, С1-4алкил, С3-5циклоалкил, С1-4алкокси или С2-4алкенил, причем С1-4алкил возможно замещен галогено или -ОН.
18. Соединение по п.17, в котором К1 представляет собой Н, -ОН, -СН2-СН=СН2, метил, этил, пропил, ^Η2-ΟΗ2Ε, -ΠΗ^ΟΗ^Η или метокси.
19. Соединение по п.13, в котором В выбран из
- 87 007490 котором В представляет собой
20. Соединение по
21. Соединение по
п.’3, в
п.’3, в
котором В представляет собой
22. Соединение по п.’3, в котором оба заместителя К2 представляют собой Р.
23. Соединение, выбранное из (5К)-(-)-3 -[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-3 -[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-№метил-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-№аллил-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-№пропил-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-№метокси-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-№метил-3-[3,5-дифтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-№гидрокси-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида и (5К)-(-)-3-[3,5-дифтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида.
24. Соединение, выбранное из (5К)-(-)-3-[4-(3-пиридил)-3-фторфенил]-2-оксо-5- оксазолидинкарбоксамида и (5К)-(-)-3-[4-(4-пиридил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида.
25. Соединение, выбранное из (5К)-(-)-3-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5- оксазолидинкарбоксамида и (5К)-(-)-3-[4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида.
- 88 007490
26. Соединение, выбранное из δ-оксида (5К)-3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
δ,δ-диоксида (5К)-(-)-3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
δ,δ-диоксида (5К)-(-)-3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-3-[3-фтор-4-(цис-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-3-[3-фтор-4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
δ,δ-диоксида(5Κ)-(-)-3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-3-[4-(цис-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида; (5К)-3-[4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
δ,δ-диоксида (5К)-(-)-Ы-метил-3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
δ,δ-диоксида (5К)-3-[3,5-дифтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-3-[3,5-дифтор-4-(цис-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-3-[3,5-дифтор-4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-Ы-метил-3-[3,5-дифтор-4-(транс-тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-3-[4-(цис-1-имино-1-оксидо-1,1,3,4,5,6-гексагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида и (5К)-Ы-метил-3-[3-фтор-4-(транс-тетрагидро-1 -оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида.
27. Соединение (5К)-(-)-3-[3-фтор-4-[4-(гидроксиацетил)-1-пиперазинил]фенил]-2-оксо-5- оксазолидинкарбоксамид.
28. Соединение, выбранное из δ,δ-диоксида (5К)-(-)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинскарбоксамида; δ,δ-диоксида (5К)-(-)-3-[4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида; δ,δ-диоксида (5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида; δ-оксида (5К)-(-)-3-[3-фтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида; δ-оксида (5К)-(-)-3-[3,5-дифтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида; δ-оксида (5К)-(-)-Ы-метил-3-[3,5-дифтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида и δ,δ-диоксида (5К)-(-)-Ы-метил-3-[3,5-дифтор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида.
29. Соединение, выбранное из (5К)-(-)-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида; (5К)-(-)-3-(2,3-дигидро-3-этил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида; (5К)-(-)-3-(2,3-дигидро-3-изопропил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида; (5К)-(-)-Ы-метил-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-Ы-этил-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-Ы-(2-гидроксиэтил)-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-Ы-(2-фторэтил)-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-Ы-метил-3-(2,3-дигидро-3-этил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида и (5К)-(-)-Ы-метил-3-(2,3-дигидро-3-изопропил-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида.
30. Соединение, выбранное из (5К)-(-)-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида; (5К)-(-)-3-(2,3-дигидро-3-этил-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида; (5К)-(-)-3-(2,3-дигидро-3-изопропил-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида; (5К)-(-)-Ы-метил-3-(2,3-дигидро-3-метил-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
- 89 007490 (5К)-(-)-Ы-метил-3-(2,3-дигидро-3-этил-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-(-)-Ы-метил-3-(2,3-дигидро-3-изопропил-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-3-(2,3-дигидро-3-метил-4-фтор-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида; (5К)-Ы-метил-3-(2,3-дигидро-3-метил-4-фтор-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-3-(2,3-дигидро-3-этил-4-фтор-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида; (5К)-Ы-метил-3-(2,3-дигидро-3-этил-4-фтор-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-3-(2,3-дигидро-3-изопропил-4-фтор-2-оксо-6-бензотиазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида и (5К)-Ы-метил-3-(2,3-дигидро-3-изопропил-4-фтор-2-оксо-6-бензоксазолил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида.
31. Соединение, выбранное из (5К)-3-[(2К)-2,3-дигидро-1 -формил-2-метил-1Н-индол-5-ил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-3-[(2К)-2,3-дигидро-1 -(гидроксиацетил)-2-метил-1Н-индол-5-ил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-3-[4-(5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-Ы-метил-3-[4-(5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида.
32. Соединение, выбранное из (5К)-(-)-3-[3,5-дифтор-4-(1-метоксикарбонил-3-метилазетидин-3-ил)фенил]-2-оксо-5- оксазолидинкарбоксамида и (5К)-(-)-Ы-метил-3-[3,5-дифтор-4-(1-метоксикарбонил-3-метилазетидин-3-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида.
33. Соединение, выбранное из (5К)-3 -(3,4-дигидро-4-метил-3 -оксо-2Н- 1,4-бензоксазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-Ы-метил-3-(3,4-дигидро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-Ы-(2-фторэтил)-3 -(3,4-дигидро-4-метил-3-оксо-2Н- 1,4-бензоксазин-7-ил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-3 -(3,4-дигидро-4-метил-3 -оксо-2Н- 1,4-бензотиазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида; (5К)-3-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида; (5К)-Ы-метил-3-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-3-(2,2-дифтор-4-метил-3,4-дигидро-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-Ы-метил-3-(2,2-дифтор-4-метил-3,4-дигидро-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-3-(8-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-Ы-метил-3-(8-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-3 -(4-метил-3-тиоксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-7-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида и (5К)-Ы-метил-3-(3,4-дигидро-4-метил-3-оксо-2Н-1,4-бензотиазин-7-ил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида.
34. Соединение, выбранное из (5К)-3-[3-фтор-4-(5-оксо-5,6-дигидро-4Н-[1,3,4]-тиадиазин-2-ил)фенил]-2-оксо-5- оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-3-[4-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида и (5К)-3-[4-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида.
35. Соединение, выбранное из (5К)-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1 (2Н)-пиридинил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-Ы-метил-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-Ы-этил-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5К)-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида;
- 90 007490 (5Я)-№метил-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5Я)-№этил-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамида; (5Я)-№(2-фторэтил)-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5Я)-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5Я)-№метил-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида;
(5Я)-№этил-3-[4-(4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида и (5Я)-3-[4-[3,4-дигидро-4-(гидроксиимино)-1(2Н)-пиридинил]-3 -фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида.
36. Способ лечения микробных инфекций у млекопитающих, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения по п.1 или 13.
37. Способ по п.36, где указанное соединение вводят млекопитающему перорально, парентерально, через кожу или локально в фармацевтической композиции.
38. Способ по п.37, где указаное соединение вводят в количестве от около 0,1 до около 100 мг/кг массы тела в сутки.
39. Способ по п.37, где указанное соединение вводят в количестве от около 1 до около 50 мг/кг массы тела в сутки.
40. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или соединение по п.13 и фармацевтически приемлемый носитель.
EA200400893A 2002-02-25 2003-02-24 N-арил-2-оксазолидинон-5-карбоксамиды, их производные и их применение в качестве антибактериальных средств EA007490B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35949502P 2002-02-25 2002-02-25
PCT/US2003/003125 WO2003072553A1 (en) 2002-02-25 2003-02-24 N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivates and their use as antibacterials

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400893A1 EA200400893A1 (ru) 2005-02-24
EA007490B1 true EA007490B1 (ru) 2006-10-27

Family

ID=27766097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400893A EA007490B1 (ru) 2002-02-25 2003-02-24 N-арил-2-оксазолидинон-5-карбоксамиды, их производные и их применение в качестве антибактериальных средств

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6919329B2 (ru)
EP (1) EP1478629B1 (ru)
JP (1) JP2005524660A (ru)
KR (1) KR100613532B1 (ru)
CN (1) CN1639135A (ru)
AP (1) AP1902A (ru)
AR (1) AR038536A1 (ru)
AT (1) ATE342258T1 (ru)
AU (1) AU2003210807A1 (ru)
BR (1) BR0307924A (ru)
CA (1) CA2476038A1 (ru)
CO (1) CO5611128A2 (ru)
CY (1) CY1105797T1 (ru)
DE (1) DE60308998T2 (ru)
DK (1) DK1478629T3 (ru)
EA (1) EA007490B1 (ru)
EC (1) ECSP045245A (ru)
ES (1) ES2271615T3 (ru)
GE (1) GEP20074198B (ru)
HR (1) HRP20040717A2 (ru)
IS (1) IS7376A (ru)
MA (1) MA27180A1 (ru)
MX (1) MXPA04008205A (ru)
MY (1) MY135233A (ru)
NO (1) NO20044062L (ru)
NZ (1) NZ534521A (ru)
OA (1) OA12779A (ru)
PL (1) PL372461A1 (ru)
PT (1) PT1478629E (ru)
SI (1) SI1478629T1 (ru)
TN (1) TNSN04163A1 (ru)
TW (1) TW200305568A (ru)
UA (1) UA80112C2 (ru)
WO (1) WO2003072553A1 (ru)
YU (1) YU72804A (ru)
ZA (1) ZA200406362B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2522582C2 (ru) * 2008-11-20 2014-07-20 Панацеа Биотек Лтд. Новые противомикробные средства
RU2655928C1 (ru) * 2009-02-03 2018-05-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Кристаллические частицы для приготовления твердых лекарственных форм для лечения бактериальных инфекций, реакционная смесь, содержащая такие частицы, и фармацевтическая композиция для лечения бактериальных инфекций

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
US7105547B2 (en) 2002-10-10 2006-09-12 Pharmacia And Upjohn Company Antimicrobial 1-aryl dihydropyridone compounds
BRPI0409217A (pt) * 2003-04-09 2006-03-28 Pharmacia & Upjohn Co Llc derivados e análogos antimicrobianos da [3.1.0]bicicloexilfeniloxazolidinona
US8324398B2 (en) 2003-06-03 2012-12-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
EP2492264A3 (en) 2003-06-03 2012-12-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Biaryl Heterocyclic Compounds And Methods Of Making And Using The Same
CA2529292A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
CA2530140C (en) 2003-07-02 2010-11-09 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl group substituted oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
TW200526626A (en) 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7304050B2 (en) * 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
EP1713785A1 (en) 2003-12-17 2006-10-25 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
KR100854211B1 (ko) 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
WO2005082900A2 (en) * 2004-01-28 2005-09-09 Pharmacia & Upjohn Company Llc Oxazolidinone amidoximes as antibacterial agents
JP2008509126A (ja) * 2004-08-06 2008-03-27 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 抗菌剤としてオキシインドールを含有するオキサゾリジノン類
WO2006056877A2 (en) * 2004-11-29 2006-06-01 Pharmacia & Upjohn Company Llc Diazepine oxazolidinones as antibacterial agents
EE05394B1 (et) * 2004-12-24 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliinihendid kasutamiseks latentse tuberkuloosi ravis
US8399489B2 (en) 2005-02-18 2013-03-19 Astrazeneca Ab Antibacterial piperdine derivatives
AU2006231919A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc 7-fluoro-1,3-dihydro-indol-2-one oxazolidinones as antibacterial agents
EP1874782A1 (en) 2005-04-15 2008-01-09 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
WO2006133397A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of triazoles
CA2610978A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Pharmacia & Upjohn Company Llc Homomorpholine oxazolidinones as antibacterial agents
EP1902048A1 (en) * 2005-07-06 2008-03-26 Pharmacia & Upjohn Company LLC Oxazolidinone carboxamides containing azetidine and cyclobutane as antibacterial agents
WO2007004032A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Llc Oxazolidiones containing cyclobutane as antibacterial agents
US20080312211A1 (en) * 2005-12-23 2008-12-18 Astrazeneca Ab Antibacterial Pyrrolopyridines, Pyrrolopyrimidines and Pyrroloazepines-154
WO2007088478A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Pfizer Products Inc. Indazole oxazolidinones as antibacterial agents
CN103497173A (zh) 2006-03-31 2014-01-08 财团法人乙卯研究所 具有杂环的新化合物
EP2062878A4 (en) * 2006-08-30 2010-09-08 Shionogi & Co HYDRAZINE AMIDE DERIVATIVE
EP2058305A4 (en) * 2006-08-30 2010-09-22 Shionogi & Co UREA DERIVATIVE
CA2695616C (en) * 2007-08-06 2015-11-24 Micurx Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial ortho-fluorophenyl oxazolidinones for treatment of bacterial infections
WO2009044777A1 (ja) 2007-10-02 2009-04-09 Research Foundation Itsuu Laboratory ７員ヘテロ環を有するオキサゾリジノン誘導体
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
AU2009283195A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Yale University MIF modulators
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
BR112012000657A2 (pt) 2009-06-26 2016-11-16 Panacea Biotec Ltd novos azabicilohexanos
WO2012007500A2 (de) 2010-07-15 2012-01-19 Bayer Cropscience Ag Neue heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
UA112897C2 (uk) 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
CN105612166B (zh) 2014-02-21 2019-02-19 上海盟科药业有限公司 治疗用水溶性(o-羰基)氨基磷酸酯前药
JP7205529B2 (ja) * 2018-02-26 2023-01-17 住友化学株式会社 オキサゾリジノン化合物の製造方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0697408A1 (de) * 1994-08-19 1996-02-21 MERCK PATENT GmbH Substituierte 1-phenyl-oxazoliden-2-one Derivate und ihre Verwendung als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
WO2003006440A2 (en) * 2001-07-12 2003-01-23 Pharmacia & Upjohn Company Amide-containing compound having improved solubility and method of improving the solubility of an amide-containing compound

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4705799A (en) 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
US5043443A (en) 1988-07-29 1991-08-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives
US5225565A (en) 1988-09-15 1993-07-06 The Upjohn Company Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5182403A (en) 1988-09-15 1993-01-26 The Upjohn Company Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones
US5164510A (en) 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
EP0417044A3 (en) 1989-09-07 1991-06-12 Ciba-Geigy Ag Oxazolidinones and thiones as plantgrowth regulators
US5231188A (en) 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
EP0610265B1 (en) 1991-11-01 1996-12-27 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
KR950702417A (ko) 1992-07-08 1995-07-29 로렌스 티. 웰츠 마이코박테륨 투베르쿨로시스에 대해 유용한 5′-인돌리닐 옥사졸리디논(5′-indolinyl oxazolidinones useful against mycobacterium tuberculosis)
DE69316240T2 (de) 1992-12-08 1998-05-20 Upjohn Co Durch eine tropon gruppe substituierte phenyloxazolidinone-derivate als antibakterielles mittel
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
JP3698724B2 (ja) 1993-11-22 2005-09-21 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 置換−ヒドロキシアセチルピペラジンフェニルオキサゾリジノンのエステル
JPH0873455A (ja) 1994-03-15 1996-03-19 Upjohn Co:The オキサゾリジノン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
DE4425612A1 (de) 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425609A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
DE4425613A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
DE19514313A1 (de) 1994-08-03 1996-02-08 Bayer Ag Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone
JP3933198B2 (ja) 1994-10-26 2007-06-20 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー フェニルオキサゾリジノン抗菌剤
US5952324A (en) 1994-11-15 1999-09-14 Pharmacia & Upjohn Company Bicyclic oxazine and thiazine oxazolidinone antibacterials
DK0807112T3 (da) 1995-02-03 2001-12-17 Upjohn Co Antimikrobiel heteroaromatisk ringsubstitueret phenyloxazolidinon
HRP960159A2 (en) 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
PT828741E (pt) 1995-05-11 2002-02-28 Upjohn Co Oxazolidinonas de diazinilo espirociclico e biciclico e de carbazinilo
WO1997009328A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Pharmacia & Upjohn Company Phenyloxazolidinones having a c-c bond to 4-8 membered heterocyclic rings
DE19601264A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19601265A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone
DE19601627A1 (de) 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
GB9601666D0 (en) 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609919D0 (en) 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE69716925T2 (de) 1996-08-21 2003-09-11 Upjohn Co Isoxazoline derivate und ihre verwendung als antimikroben
EP0984947B8 (en) 1997-05-30 2005-06-15 Pharmacia & Upjohn Company LLC Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
DE19730847A1 (de) 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
DE19802239A1 (de) 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
DE19802235A1 (de) 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Mit tricyclischen Indolen substituierte Oxazolidinone
AU764184B2 (en) 1998-01-23 2003-08-14 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
DE19805117A1 (de) 1998-02-09 1999-08-12 Bayer Ag Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen
CN1311787A (zh) 1998-06-05 2001-09-05 阿斯特拉曾尼卡有限公司 噁唑烷酮衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
GB9821938D0 (en) 1998-10-09 1998-12-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
CN1142158C (zh) 1999-02-01 2004-03-17 法玛西雅厄普约翰美国公司 制备环状含硫氟的噁唑烷酮的方法
WO2000073301A1 (en) 1999-05-27 2000-12-07 Pharmacia & Upjohn Company Bicyclic oxazolidinones as antibacterial agent
GB9928499D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical processes and intermediates
HUP0203869A2 (hu) 1999-12-21 2003-07-28 Pharmacia & Upjohn Co. Szulfoximin funkcionalitással rendelkező oxazolidinok és alkalmazásuk mikrobaellenes szerként, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0100110D0 (en) 2001-01-04 2001-02-14 Univ Leeds Modulation of calcium channel activity
GB0113297D0 (en) 2001-06-01 2001-07-25 Astrazeneca Ab Chemical Process

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0697408A1 (de) * 1994-08-19 1996-02-21 MERCK PATENT GmbH Substituierte 1-phenyl-oxazoliden-2-one Derivate und ihre Verwendung als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
WO2003006440A2 (en) * 2001-07-12 2003-01-23 Pharmacia & Upjohn Company Amide-containing compound having improved solubility and method of improving the solubility of an amide-containing compound

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRICKNER S. J.: "Oxazolidinone antibacterial agents", CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN, vol. 2, no. 2, 1996, pages 175-194, XP001007528, the whole document *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2522582C2 (ru) * 2008-11-20 2014-07-20 Панацеа Биотек Лтд. Новые противомикробные средства
RU2655928C1 (ru) * 2009-02-03 2018-05-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Кристаллические частицы для приготовления твердых лекарственных форм для лечения бактериальных инфекций, реакционная смесь, содержащая такие частицы, и фармацевтическая композиция для лечения бактериальных инфекций

Also Published As

Publication number Publication date
AP2004003110A0 (en) 2004-09-30
AP1902A (en) 2008-10-15
MY135233A (en) 2008-03-31
WO2003072553A8 (en) 2004-09-16
MA27180A1 (fr) 2005-01-03
WO2003072553A1 (en) 2003-09-04
BR0307924A (pt) 2004-12-07
ES2271615T3 (es) 2007-04-16
PL372461A1 (en) 2005-07-25
PT1478629E (pt) 2007-01-31
ZA200406362B (en) 2006-02-22
MXPA04008205A (es) 2004-11-26
SI1478629T1 (sl) 2007-02-28
UA80112C2 (en) 2007-08-27
TNSN04163A1 (fr) 2007-03-12
EA200400893A1 (ru) 2005-02-24
IS7376A (is) 2004-07-29
NZ534521A (en) 2007-02-23
KR20040091668A (ko) 2004-10-28
YU72804A (sh) 2006-08-17
EP1478629A1 (en) 2004-11-24
ATE342258T1 (de) 2006-11-15
CO5611128A2 (es) 2006-02-28
CN1639135A (zh) 2005-07-13
GEP20074198B (en) 2007-09-25
NO20044062L (no) 2004-10-26
AU2003210807A1 (en) 2003-09-09
KR100613532B1 (ko) 2006-08-16
US20040044052A1 (en) 2004-03-04
EP1478629B1 (en) 2006-10-11
US6919329B2 (en) 2005-07-19
TW200305568A (en) 2003-11-01
CY1105797T1 (el) 2011-02-02
JP2005524660A (ja) 2005-08-18
DE60308998D1 (de) 2006-11-23
CA2476038A1 (en) 2003-09-04
AR038536A1 (es) 2005-01-19
DE60308998T2 (de) 2007-03-01
HRP20040717A2 (en) 2005-02-28
DK1478629T3 (da) 2007-01-29
ECSP045245A (es) 2004-09-28
OA12779A (en) 2006-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007490B1 (ru) N-арил-2-оксазолидинон-5-карбоксамиды, их производные и их применение в качестве антибактериальных средств
US7645781B2 (en) N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
JP5199121B2 (ja) Ｃｅｔｐ阻害剤
US6313307B1 (en) Phenyloxazolidinones having a C-C bond to 4-8 membered heterocyclic rings
JP3698724B2 (ja) 置換−ヒドロキシアセチルピペラジンフェニルオキサゾリジノンのエステル
US20090318431A1 (en) Benzoxazinone and benzoxazepinone oxazolidinones as antibacterial agents
US20080090884A1 (en) Antimicrobial [3.1.0] bicyclohexylphenyl- oxazolidinone derivatives and analogues
US20120157434A1 (en) Antimicrobial heterocyclic compounds for treatment of bacterial infections
JP3887396B2 (ja) 抗バクテリア・インドロン・オキサゾリジノン、その製造用中間体、及びそれを含有する医薬組成物
JP2005520782A (ja) 向上した水溶解度を有するアミド含有化合物およびアミド含有化合物の水溶解度を向上させる方法
WO2005082897A1 (en) Oxazolidinone antibacterial agents
US7105547B2 (en) Antimicrobial 1-aryl dihydropyridone compounds
US20040142939A1 (en) N-Aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
US6825225B2 (en) Bicyclic isoxazolinones as antibacterial agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU