HRP20040717A2 - N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives and their use as antibacterials - Google Patents

N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives and their use as antibacterials Download PDF

Info

Publication number
HRP20040717A2
HRP20040717A2 HR20040717A HRP20040717A HRP20040717A2 HR P20040717 A2 HRP20040717 A2 HR P20040717A2 HR 20040717 A HR20040717 A HR 20040717A HR P20040717 A HRP20040717 A HR P20040717A HR P20040717 A2 HRP20040717 A2 HR P20040717A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
oxo
oxazolidinecarboxamide
alkyl
dihydro
methyl
Prior art date
Application number
HR20040717A
Other languages
English (en)
Inventor
C. Thomas Richard
Poel Toni-Jo
R. Barbachyn Michael
F. Gordeev Mikhail
W. Luehr Gary
Renslo Adam
Singh Upinder
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of HRP20040717A2 publication Critical patent/HRP20040717A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Ovaj se izum odnosi na nove N-aril-2-oksazolidinon-5-karboksamide, njihove derivate, i njihovu pripravu. Ovi spojevi posjeduju snažnu antibakterijsku aktivnost.
Pozadina izuma
Oksazolidinonski antibakterijski agensi su nova sintetska klasa antimikrobnih spojeva sa snažnom aktivnosti na brojne humane i veterinarske patogene, uključujući gram-pozitivne aerobne bakterije kao što su višestruko rezistentni stafilokoki i streptokoki, anaerobni mikroorganizmi kao što su vrste Bacteroides i klostridije, organizmi rezistentni na kiselo alkoholno odbojavanje, kao što su Mycobacterium tuberculosis i Mycobacterium avium.
Bit izuma
U jednom aspektu, izum daje spojeve formule I
[image]
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli gdje je:
A struktura i, ii, ili iii
[image]
C je aryl ili heteroaril, gdje je moguće da svaki aril ili heteroaril budu supstituirani s 1-3 R2;
B se bira iz cikloalkila, supstituiranog cikloalkila, cikloalkenila, supstituiranog cikloalkenila, arila, supstituiranog arila, heterocikličkog prstena ili supstituiranog heterocikličkog prstena, ili B i jedan R2, ako je prisutan, zajedno s fenil ugljikovim atomom na koji su B i jedan R2 vezani, formiraju heterociklički prsten, s tim da je heterociklički prsten po želji supstituiran,
uz uvjet da kada je C fenil po želji supstituiran s R2, B nije
[image] ,
gdje je
Q nezavisno biran iz H, C1-C6 alkila, -O-C1-C6 alkila, fenila, benzila, -OH, CF3, CCl3, -NR3R3, C1-C6 alkilen- NR3R3, C1-C6 alkilen-(CH2fenil)- NR3R3, C1-C6 alkilen-(CH2benzil)- NR3R3, i
[image] ;
R1 se bira iz H, -OH, alkila, cikloalkila, alkoksi, alkenila, amino, supstituiranog alkila, supstituiranog alkoksi, i supstituiranog alkenia;
Svaki se R2 nezavisno bira iz H, alkil, amino, NO2, -CN, halogena, i supstituiranog alkila; i
Svaki se R3 nezavisno bira iz H ili C1-C6 alkila.
Način korištenja ovog aspekta izuma može uključivati jedan ili više slijedećih značajki. Svaki R2 se nezavisno bira iz H, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, CF3, i CH3. Struktura A je
[image] ili [image] .
R1 je H, - NH2, -OH, C1-4 alkil, C3-5 cikloalkil, C1-4 alkoksi, ili C2-4 alkenil, alikil, alkoksi i alkenil od kojih su svaki moguće i supstituirani s jednim ili više halogena, -OH, -CN. R1 je H, -OH, -CH2-CH═CH2, metil, etil, propil, -CH2-CH2F, -CH2-CH2OH, ili metoksi. B je heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten kao što su morfolinil, piperazinil, piridil, tiomorfolinil, 3,6-dihidro-2H-tiopiranil, tetrahidro-2H-tiopiranil, 3,6-dihidro-2H-piranil, tetrahidro-2H-piranil, azetidinil, 5,6-dihidro-4H-[1,3,4]tiadiazinil, 2,5-dihidro-1H-pirolil, 3,4-dihidro-1(2H)-piridinil, tetrahidropiridil, 5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridinil, 2,3-dihidro-4H-1,4-tiazinil, svaki od morfolinil, piperazinil, piridil, tiomorfolinil, 3,6-dihidro-2H-tiopiranil, tetrahidro-2H-tiopiranil, 3,6-dihidro-2H-piranil, tetrahidro-2H-piranil, azetidinil, 5,6-dihidro-4H-[1,3,4]tiadiazinil, 2,5-dihidro-1H-pirolil, 3,4-dihidro-1(2H)-piridinil, tetrahidropiridil, 5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridinil, 2,3-dihidro-4H-1,4-tiazinil, može biti supstituiran s 1-4 skupine odabrane iz =O, alkil, supstituirani alkil, amino, supstituirani amino, -OH, =NOH, =NC1-4 alkil, i halogen.
B se bira iz
[image]
[image]
Jedan R2 je vodik i drugi R2 je F. Oba R2 supstituenta su F. Jedan R2 i B zajedno tvore heterociklički prsten. R2 i B tvore -S-C(O)-N(Q50)-, -O-C(O)-N(Q50)-, -N(Q50)-HCQ50-CH2-, NQ50-C(O)-CH2-O-, NQ50-C(O)-CF2-O-, NQ50-C(O)-CH2-S-, -NQ50-C(O)-CF2-S-, NQ50-C(S)-CH2-S-, NQ50-C(O)-CH2-CH2-, CH2-CH2-NQ50-CH2-CH2-, CH2-NQ50-CH2-CH2-CH2-, gdje je Q50 H ili C1-4 alkil moguće i supstituiran s 1-3 =O, ili –OH. Q50 je metil, izopropil, etil, formil, acetil, ili -C(O)-CH2OH.
U drugom aspektu, izum daje spojeve formule II
[image]
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli gdje je:
A struktura i, ii, ili iii
[image]
B se bira iz cikloalkila, supstituiranog cikloalkila, cikloalkenila, supstituiranog cikloalkenila, arila, supstituiranog arila, heterocikličkog prstena ili supstituiranog heterocikličkog prstena, ili B i jedan R2, zajedno s fenil ugljikovim atomom na koji su B i jedan R2 vezani, formiraju heterociklički prsten, heterociklički prsten je po želji supstituiran,
uz uvjet da B nije
[image]
gdje je Q nezavisno biran iz H, C1-C6 alkila, -O-C1-C6 alkila, fenila, benzila, -OH, CF3, CCl3, -NR3R3, C1-C6 alkilen-NR3R3, C1-C6 alkilen-(CH2fenil)- NR3R3, C1-C6 alkilen-(CH2benzil)- NR3R3, i
[image]
R1 se bira iz H, -OH, alkila, cikloalkila, alkoksi, alkenila, amino, supstituiranog alkila, supstituiranog alkoksi, i supstituiranog alkenila;
Svaki se R2 nezavisno bira iz H, alkil, amino, NO2, -CN, halogena, i supstituiranog alkila; i
Svaki se R3 nezavisno bira iz H ili C1-C6 alkila.
U drugom aspektu, izum daje spojeve formule III
[image]
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli gdje je:
A struktura i, ii, ili iii
[image]
B je
a)
[image] ,
b)
[image] ,
c)
[image] ,
d)
[image] ,
e)
[image] ,
f)
[image] ,
g)
[image] ,
h)
[image] ,
i)
[image] ,
j)
[image] ,
k)
[image] ,
l) dijazinil skupina moguće supstituirana s X i Y
m) triazinil skupina moguće supstituirana s X i Y
n) kinolinilna skupina moguće supstituirana s X i Y
o) kinoksalinilna skupina moguće supstituirana s X i Y
p) naftiridinilna skupina moguće supstituirana s X i Y
q)
[image] ,
r)
[image] ,
s)
[image] ,
t)
[image] ,
u)
[image] ,
v)
[image] ,
w)
[image] ,
x)
[image] ,
y)
[image] ,
z)
[image] ,
aa)
[image] ,
bb)
[image] ,
cc)
[image] ,
dd)
[image] ,
ee)
[image] ,
ff)
[image] ,
gg)
[image]
hh)
[image]
ii)
[image]
jj)
[image]
ili B i R2 zajedno tvore
[image]
A1 je
a) H-, ili
b) CH3;
A2 je
a) H-,
b) HO-,
c) CH3-,
d) CH3O-,
e) R102O-CH2-C(O)-NH-,
f) R102O-C(O)-NH-,
g) (C1-C2)alkil-O-C(O)-,
h) HO-CH2-
i) CH3O-NH-,
j) (C1-C3)alkil-O2C-,
k) CH3-C(O)-
l) CH3-C(O)-CH2-
m)
[image] , ili
n)
[image] ,
A1 i A2 uzeti zajedno su:
a)
[image] ,
b)
[image] ,
c)
[image]
A2 predstavlja bilo koji od 5-10-teročlanih arilnih prstenova ili aromatskih heterocikličkih prstenova koji imaju 1-4 heteroatoma odabrana iz O, S, ili N;
B1 je
a) -N=C(H)-C(H)=C(H)-, ili
b) -C(H)=N-C(H)=C(H)-;
D1 je
a) O
b) S, ili
c) -N(R304)-;
E je
a) NR39,
b) -S(=O)i,
c) O, ili
d) -S(=O)(=NR315);
F1 je
a) O
b) S, ili
c) -NH,
d) N-OH;
e) N-O-C1-4 alkil, ili
f) N-OC(O)-C1-4 alkil,
K1 je
a) O
b) S, ili
c) -NR305-;
M je
a) H,
b) C1-8 alkil,
c) C3-8 cikloalkil,
d) -(CH2)mOR13, ili
e) -(CH2)hOR21R22,
T1 je
a) -O-
b) -NR306-
c) -S-, ili
d) -SO2-;
V je
a) O
b) CH2,
c) NR87;
W je
a) CH, ili
b) N;
W1 je
a) -NH-
b) O, ili
c) S;
X je
a) H,
b) -CN,
c) OR27,
d) halogen,
e) -NO2,
f) tetrazoil,
g) -SH
h) -S(=O)iR4,
i) -SC(=O)R7,
j) -C(=O)R25,
k) -C(=O)NR27R28,
l) -C(=NR29)R25,
m) -C(R25)(R28)-OR13,
n) -C(R25)(R28)-OC(=O)R13,
o) -C(R28)(OR13)-(CH2)h-NR27R28,
p) -NR27R28,
q) -N(R27)C(=O)R7,
r) -N(R27)-S(=O)iR7,
s) -C(OR14)(OR15) R28,
t) -C(R25)(R16)-NR27R26, ili
u) C1-8 supstituirani alkil s jednim ili više halogena, OH, =O na poziciji različitoj od alfa pozicije, -S(=O)iR7, -NR27R28, C2-5 alkenil, C2-5 alkinil, ili C3-8 cikloalkil;
Y je
a) H,
b) F,
c) Cl,
d) Br,
e) C1-3 alkil, ili
f) NO2;
Z je
a) O,
b) S, ili
c) NM;
Z1 je
a) -CH2-,
b) -CH(R104)-CH2-,
c) -C(O)-, ili
d) -CH2CH2CH2-;
Z2 je
a) -S(O)i-,
b) -O-,
c) -N(R107)-, ili
d) -S(=O)(=NR315)-;
Z3 je
a) -S(O)i-, ili
b) -O-,
Z4 je
a) -S(=O)i-, ili
b) -NR303-;
Z5 je
a) -O-,
b) -NH-,
c) -CH2-, ili
d) -S(=O)i-;
Z6 je
a) S(=O)i-;
b) S(=NR315), ili
c) S(=NR315)(=O);
Z7 je
a) N,
b) CR110,
c) CR115, ili
d) CR116;
Z7 je
a) O, ili
b) S;
R1 je
a) H,
b) -OH,
c) C1-6 alkil, moguće i supstituiran s jednim ili više halogena, -OH, -CN, aril, heterociklički prsten, alkoksi, supstituirani aril ili supstituirani heterociklički prsten,
d) C1-6 alkoksi, moguće i supstituiran s jednim ili više halogena, -OH, -CN, aril, heterociklički prsten, alkoksi, supstituirani aril ili supstituirani heterociklički prsten,
e) C1-6 alkenil, moguće i supstituiran s jednim ili više halogena, -OH, -CN, aril, heterociklički prsten, alkoksi, supstituirani aril ili supstituirani heterociklički prsten,
f) -NH2, ili
g) C3-5 alkil;
R1 je
a) H
b) C1-2 alkil, moguće i supstituiran s jednim ili više halogena,
c) -NH2,
d) -NO2,
e) -CN, ili
f) halogen;
R4 je
a) C1-4 alkil, moguće i supstituiran s jednim ili više halogena, OH, CN, NR10R11, ili CO2R13,
b) C2-4 alkenil,
c) -NR16R18,
d) -NHC(=O)R7,
e) -NR20C(=O)R7,
f) -N(R17)2,
g) -NR16R17, ili
h) -NR17R20,
R5 i R6 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu
a) C1-2 alkil, ili
b) R5 i R6 zajedno su -(CH2)k-;
R7 je
a) C1-4 alkil, moguće i supstituiran s jednim ili više halogena;
R10 i R11 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu
a) H,
b) C1-4 alkil, ili
c) C3-8 cikloalkil,
R13 je
a) H,
b) C1-4 alkil;
R14 i R15 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu
a) C1-2 alkil, ili
b) R14 i R15 zajedno su -(CH2)l-;
R16 je
a) H,
b) C1-4 alkil, ili
c) C3-8 cikloalkil,
R17 je
a) C1-4 alkil, ili
b) C3-8 cikloalkil;
R18 je
a) H
b) C1-4 alkil,
c) C2-4 alkenil,
d) C3-4 cikloalkil
e) OR13,
f) -NR21R22,
R20 je fiziološki prihvatljivi kation, kao što je natrij, kalij, litij, kalcij ili magnezij;
R21 i R22 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu
a) H
b) C1-4 alkil, ili
c) R21 i R22 zajedno su -(CH2)m-;
R25 je
a) H
b) C1-4 alkil, moguće i supstituiran s jednim ili više halogena, C3-8 cikloalkil; C1-4 alkil, supstituiran s jednim ili više -S(=O)iR17, -OR13, -OC(=O)R13, NR27R28, ili
c) C2-5 alkenil, moguće i supstituiran s jednim ili više –C(O)H, ili –CO2R13,
R26 je
a) R26, ili
b) NR27R28;
R27 i R28 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu
a) H
b) C1-8 alkil,
c) C3-8 cikloalkil,
d) –(CH2)mOR13,
e) –(CH2)hNR21R22,
f) R27 i R28 zajedno uzeti su -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)hCH(COR7)-, -(CH2)2N(CH2)2(R7)-,
R26 je
a) NR27R28,
b) OR27, ili
c) -NCH(=O)R28;
R30 je
a) H, ili
b) C1-4 alkil, moguće i supstituiran s jednim ili više halogena, OH, C1-4 alkoksi, CN,SH, NH2, OR31, NHR31, N(R31)2, ili -S(O)iR31;
R31 je
a) C1-4 alkil,
b) -C(O)C1-4 alkil,
c) -C(O)OC1-4 alkil,
d) -C(O)NH2,
e) -C(O)NHC1-4 alkil,
f) -SO2C1-4 alkil,
R38 je
a) H, ili
b) C1-6 alkil,
c) -(CH2)q-aril, ili
d) halogen;
R39 je
a) H, ili
b) C1-6 alkil moguće supstituiran s jednim ili više OH, halogena, ili -CN,
c) -(CH2)q-aril, ili
d) CO2R40,
e) COR41,
f) -C(=O)-(CH2)q-C(=O)R40,
g) -S(=O)2-C1-6 alkil
h) -S(=O)2-(CH2)q-aril, ili
i) -C(=O)j-Het,
R40 je
a) H,
b) C1-6 alkil moguće supstituiran s jednim ili više OH, halogena, ili -CN,
c) -(CH2)q-aril, ili
d) -(CH2)q-OR42;
R41 je
a) C1-6 alkil moguće supstituiran s jednim ili više OH, halogena, -OP(O)(OH)2, -OP(OH)2, ili -CN,
b) -(CH2)q-aril, ili
c) -(CH2)q- OR42;
R42 je
a) H,
b) C1-6 alkil,
c) -(CH2)q-aril, ili
d) -C(=O)-C1-6 alkil;
R49 i R50 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu
a) H
b) C1-4 alkil,
c) C5-6 cikloalkil, ili
d) R49 i R50 uzeti zajedno s dušikovom atomom su 5-tero, 6-tero člani zasićeni heterociklički ostatak koji je moguće i supstituiran s daljnjim heterocikličkim atomom koji se bira iz skupine koja se sastoji iz S, N, i O, i može zauzvrat biti supstituiran s, uključujući i daljnji atom dušika, C1-3 alkil, C1-3 acil;
R51 je
a) karboksil,
b) halogen,
c) -CN,
d) merkapto,
e) formil,
f) CF3,
g) -NO2,
h) C1-6 alkoksi,
i) C1-6 alkoksikarbonil,
j) C1-6 alkiltio,
k) C1-6 acil,
l) C1-6 alkil moguće i supstituran s OH, C1-5 alkoksi, C1-5 acil, ili -NR49R50,
m) fenil
n) -C(=O)NR52R53,
o) -NR49R50,
p) -N(R52)(-SO2R54),
q) -SO2NR54R53, ili
r) -S(=O)iR54,
R52 i R53 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu
a) H
b) C1-6 alkil, ili
c) fenil;
R54 je
a) C1-4 alkil, ili
b) fenil moguće supstituiran s C1-4 alkilom,
R73 i R74 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu
a) H,
b) karboksil,
c) halogen,
d) -CN,
e) merkapto,
f) formil,
g) CF3,
h) -NO2,
i) C1-6 alkoksi,
j) C1-6 alkoksikarbonil,
k) C1-6 alkiltio,
l) C1-6 acil,
m) -NR78R79,
n) C1-6 alkil moguće i supstituran s OH, C1-5 alkoksi, C1-5 acil, ili -NR78R79, -N(fenil)(CH2-CH2-OH), -O-CH(CH3)(OCH2CH3), ili –O-fenil[para-NHC(=O)CH3],
o) C2-8 alkilfenil moguće supstituiran s R51,
p) fenil moguće supstituiran s R51, ili
q) 5-tero, ili 6-tero člani zasićeni ili nezasićeni heterociklički ostatak koji ima jedan ili više atom odabran iz skupine koja se sastoji iz S, N, i O, po želji supstituiran s R51,
R78 i R79 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu
a) H,
b) C1-4 alkil,
c) fenil, ili
d) R78 i R79 uzeti zajedno s dušikovom atomom su 5-tero, 6-tero člani zasićeni heterociklički ostatak koji je moguće i supstituiran s daljnjim heterocikličkim atomom koji se bira iz skupine koja se sastoji iz S, N, i O, i može zauzvrat biti supstituiran s, uključujući i daljnji atom dušika, C1-3 alkil, C1-3 acil;
R80 je
a) H,
b) formil,
c) karboksil,
d) C1-6 alkoksikarbonil,
e) C1-8 alkil,
f) C2-8 alkenil,
gdje se supstituenti (e) i (f) mogu po želji supstituirati s OH, halogenom, C1-6 alkoksi, C1-6 acil, C1-6 alkiltio ili C1-6 alkoksikarbonilom, ili fenilom po želji supstituiranim s halogenom,
g) aromatski ostatak koji ima 6 do 10 ugljikovih atoma po želji supstituiranim s karboksil, halogenom, -CN, formilom, CF3, -NO2, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, C1-6 acil, C1-6 alkiltio, ili C1-6 alkoksikarbonil;
h) -NR81R82,
i) -OR90,
j) -S(=O)i-R91, ili
k) -SO2-N(R92)R93.;
R81 i R82 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu
a) H
b) C3-6 cikloalkil,
c) fenil
d) C1-6 acil,
e) C1-8 alkil po želji supstituiran s OH, C1-6 alkoksi koji se može supstituirati s OH, 5-tero ili 6-tero člani aromatski heterociklički ostatak koji ima jedan ili tri atoma odabranih iz skupine koja se sastoji od S, N, i O, fenila po želji supstituiranog s OH, CF3, halogenom, -NO2, C1-4 alkoksi, -NR83R84, ili
[image] ,
f)
[image] , ili
g)
[image] ;
R83 i R84 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu
a) H, ili
b) C1-4 alkil;
R85 je
a) OH
b) C1-4 alkoksi, ili
c) -NR88R89;
R86 je
a) H, ili
b) C1-7 alkil moguće supstituiran s indolil, OH, merkaptil, imidazolil, metiltio, amino, fenil moguće supstituiran s OH, -C(=O)-NH2, -CO2H, ili -C(=NH)-NH2;
R87 je
a) H,
b) fenil, ili
c) C1-6 alkil moguće supstituiran s OH;
R88 i R89 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu
a) H,
b) C1-5 alkil
c) C3-6 cikloalkil, ili
d) fenil;
R90 je
a) C1-8 alkil moguće supstituirani s C1-6 alkoksi ili C1-6 hidroksi, C3-6 cikloalkil, 6-teročlani aromatski moguće i benzo-fuzionirani heterocilički ostatak koji ima jedan do tri dušikovih atoma, koji se u zamjenu mogu zamijeniti s jednim ili dva -NO2, CF3, halogen, -CN, C1-5 alkil, C1-5 alkoksi, C1-5 acil;
b)
[image] ,
c) fenil, ili
d) piridil;
R91 je
a) C1-16 alkil,
b) C2-16 alkenil,
gdje supstituenti (a) i (b) mogu biti supstituirani s C1-6 alkoksikarbonil, ili 5-tero, 6-tero, 7-mero člani aromatski ostatak koji ima jedan do tri atoma odabrana iz skupine koja se sastoji iz S, N, i O,
c) aril koji ima 6 do 10 ugljikovih atoma, ili
d) 5-tero, 6-tero, 7-mero člani aromatski ostatak koji ima jedan do tri atoma odabrana iz skupine koja se sastoji iz S, N, i O, gdje supstituenti (c) i (d) mogu biti supstituirani s karboksilom, halogenom, -CN, formilom, CF3, -NO2, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, C1-6 acil, C1-6 alkiltio, ili C1-6 alkoksikarbonil;
R92 i R93 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu
a) H,
b) fenil,
c) C1-6 alkil,
d) benzil;
R102 je
a) H-,
b) CH3-,
c) fenil-CH2-, ili
d) CH3C(O)-;
R103 je
a) (C1-C3)alkil-, ili
b) fenil-;
R104 je
a) H-, ili
b) HO-;
R106 je
a) CH3-C(O)-,
b) H-C(O)-,
c) Cl2CH-C(O)-,
d) HOCH2-C(O)-,
e) CH3SO2-,
f)
[image] ,
g) F2CHC(O)-,
h)
[image] ,
i) H3C-C(O)-O-CH2-C(O)-,
j) H-C(O)-O-CH2-C(O)-,
k)
[image] ,
l) HC≡C-CH2O-CH2-C(O)-,
m) fenil-CH2-O-CH2-C(O)-,
o) C1-4 alkil-NH-C(S)-, ili
p) C1-4 alkil supstituiran s jednimili više halogena, CN, NO2, OH, SH, ili NH2;
R107 je
a) R102O-C(R110)(R111)-C(O)-,
b) R103O-C(O)-,
c) R108-C(O)-,
d)
[image] ,
e)
[image] ,
f) H3C-C(O)-(CH2)2-C(O)-,
g) R109-SO2-,
h)
[image]
i) -HO-CH2-C(O)-,
j) R116-(CH2)2-,
k) R113-C(O)-CH2-C(O)-,
l) (CH3)2N-CH2-C(O)-NH-,
m) NC-CH2-,
n) F2-CH-CH2-,
o) R150-R151NSO2-,
R108 je
a) H
b) (C1-C4)alkil,
c) aril-(CH2)n,
d) ClH2C-,
e) Cl2HC-,
f) FH2C-,
g) F2HC-,
h) (C3-C6)cikloalkil, ili
i) CNCH2-,
R109 je
a) C1-C4alkil
b) CH2Cl-,
c) CH2CH= CH2,
d) aril, ili
e) -CH2CN,
R110i R111 su nezavisno
a) H-
b) CH3-; ili
R112 je
a) H-
b) CH3O-CH2O-CH2-; ili
c) HOCH2-;
R113 je
a) CH3-,
b) HOCH2-,
c) (CH3)2N-fenil, ili
d) (CH3)2N-CH2-;
R114 je
a) HO-
b) CH3O-,
c) H2N,
d) CH3O-C(O)-O-,
e) CH3-C(O)-O-CH2-C(O)-O,
f) fenil-CH2-O-CH2-C(O)-O,
g) HO-(CH2)2-O-,
h) CH3O-CH2-O-(CH2)2-O-, ili
i) CH3O-CH2-O-;
R115 je
a) H-, ili
b) Cl-;
R116 je
a) H-,
b) CH3O-, ili
c) F;
R150 i R151 su svaki nezavisno
a) H,
b) C1-C4 alkil, ili
R150 i R151 uzeti zajedno s dušikovim atomom, na koji su R150 i R151 vezani, tvore heterociklički prsten koji ima 3 do 6 ugljikovih atoma;
Svaki R300, R301, R302, R303, R304, R305, i R306, se nezavisno odabiru iz
a) H,
b) C3-C6 cikloalkil moguće supstituiran s =O,
c) C1-C6 alkoksi,
d) C1-C10 alkil moguće supstituiran s jednim ili više R310,
e) C2-C10 alkenil moguće supstituiran s jednim ili više R310,
f) benziloksikarbonil,
g) aril,
h) heterociklički prsten,
i) -C(O)-NR311R312,
j) -S(O)2-NR311R312,
k) -(O)iSR311,
l) -C(O)-R310,
m) -C(S)-NR311R312,
n) -C(O)-H, ili
o) -C(O)-C1-4 alkil moguće supstituiran s jednim ili više R310;
R310 je
a) -CN,
b) -N3,
c) -CF3,
d) piridil,
e) halogen,
f) -OH,
g) -O(O)C1-C6 alkil,
h) -C1-6 alkoksikarbonil
i) -SH,
j) -NH2;
Svaki R311 i R312 se nezavisno odabiru iz
a) H,
b) C1-4 alkil,
c) fenil, ili
R311 i R312 uzeti zajedno s N-atomom, na koji su vezani, tvore 5-tero i 6-teročlani, zasićeni heterociklički prsten koji ima jedan ili više O, S, ili N atoma u prstenu, a heterociklički prsten se moguće supstituira s C1-3 alkilom;
R315 je
a) H
b) C1-4 alkil moguće supstituiran s halogenom, -OH, C1-8 alkoksi, amino, C1-8 alkilamino, ili C1-8 dialkilamino,
c) aril-S(O)2-,
d) C(=O)C1-4 alkil,
e) C(=O)OC1-4 alkil,
f) C(=O)NHR320,
g) C(=S)NHR320,
h) -OC(=O)C1-4 alkil,
i) -S(O)iC1-4 alkil,
j) C1-4 alkil-O-C1-4 alkil, ili
k) C1-4 alkil-S-C1-4 alkil;
R315 je
a) H, ili
b) supstituirani alkil;
Svaki R325, R326, R327, i R328, se nezavisno odabiru iz
a) H,
b) C1-C6 alkil;
c) supstituirani alkil,
d) halogen, ili
e) R325 i R326 ili R327 i R328 zajedno su =O ili =S, ili
f) jedan od R325 ili R326 i R303, gdje je Z4 –N()-, zajedno s ugljikovim i dušikovim atomima na koje su vezani tvore 5-7-ero člani prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih iz O, S, ili N;
R330 je
a) H, ili
b) alkil, ili
c) supstituirani alkil;
R331 je
a) R332 je
b) Cl,
c) NH2,
d) OH,
e) NHC1-C4 alkil, ili
f) R315;
R332 je
a) H,
b) C1-C4 alkil,
c) OC1-C4 alkil,
d) SC1-C4 alkil,
e) NHC1-C4 alkil;
R333 je
a) F, ili
b) R332;
R500 i R503 se nezavisno odabiru iz
a) H,
b) halogen,
c) C1-C8 alkil,
d) C3-C6 cikloalkil,
e) -(CH2)i-OR511, ili
f) -C(=O)-R541;
R501 i R502 se nezavisno odabiru iz
a) vodikovog atoma;
b) C1-C8 alkila,
c) C1-C8 alkoksi,
d) C1-C8 alkiltio,
e) -(CH2)i-OR511,
f) -O-(CH2)i-OR511,
g) -NR542R552,
h) -C(=O)-NR542R552,
i) -(CH2)i-C(=O)-R541,
ili R501 i R502 zajedno tvore
j) =O
k) =NR543,
l) =S,
m) =CR544R554, ili
n) zasićeni ili nezasićeni 5- ili 6-tero člani heterociklički prsten koji ima 1-3 hetero atoma odabranih iz skupine koja ima dušikov atom, atom kisika i sumporni atom;
R511 i R512 su svaki nezavisno
a) vodikov atom,
b) C1-C8 alkila,
R541 je
a) vodikov atom;
b) -(CH2)m-OH,
c) C1-C8 alkil,
d) C1-C8 alkoksi, ili
e) -O-CH2-O-C(=O)-R511;
R542 i R552 su svaki nezavisno
a) vodikov atom
b) -(CH2)i-OH,
c) C1-C8 alkil,
d) -C(=O)-R541,
e) -C(=O)-NR511R512,
f) -(CH2)q-fenil, ili
ili R542 i R552 zajedno tvore pirolidino skupinu, piperidino skupinu, piperazino skupinu, morfolino skupinu, tiomorfolino skupinu, od kojih svaka može biti supstituirana s C1-C8 alkil ili -(CH2)i-OH;
R543 je
a) H,
b) -OR551,
c) C1-C8 alkil,
d) C1-C8 alkoksi,
e) -(CH2)q-fenil,
f) -NR542R552,
g) -NH-C(=NH)-NH2, ili
h) [1,2,4]triazol-4-il;
R544 i R554 su svaki nezavisno
a) H,
b) C1-C8 alkil,
c) -C(=O)-R541, ili
d) -(CH2)q-fenil,
R551 je
a) H,
b) C1-C8 alkil,
c) C1-C8 alkil supstituiran s 1-3 halogenom,
d) -(CH2)i-OR511,
e) -(CH2)i-C(=O)-R541
f) -C(=O)-(CH2)i-OR544;
R600 je
a) H,
b) C1-C4 alkil,
c) heterociklički prsten,
d) -(CH2)bC(O)OC1-C4 alkil,
e) -(CH2)bC(O)C1-C4 alkil, ili
f) aril;
R601 i R602 su svaki nezavisno
a) H,
b) C1-C4 alkil,
c) heterociklički prsten,
d) C3-C6 cikloalkil,
e) aril,,
f) OC1-C4 alkil,
g) C(O)OC1-C4 alkil; ili
h) R601 i R602 uzeti zajedno s ugljikovim atomom za koji su vezani tvore C3-C6 cikloalkil;
Svaki se R700, R701, R702, R703, R704, i R705 se nezavisno bira iz
a) H,
b) C1-4 alkil moguće supstituirani s halogenom 1-3, =O, =S, -OH
c) C(O)NH2,
d) -CN,
e) aril,
f) supstituirani aril,
g) heterociklički prsten,
h) supstituirani heterociklički prsten,
i) C(O)OH,
j) C(O) C1-4 alkil, ili
k) R700 i R701 tvore =O ili =S, ili
l) R702 i R703 tvore =O ili =S, ili
m) R704 i R705 tvore =O ili =S, ili
a je 1 ili 2;
b je 0 ili 1;
h je 1, 2, ili 3;
i je 0, 1, ili 2;
j je 0 ili 1;
k je 3, 4, ili 5;
l je 2 ili 3;
m je 2, 3, 4 ili 5;
n je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
p je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5; uz uvjet da su n i p zajedno 1, 2, 3 4 ili 5;
q je 1, 2, 3, ili 4;
t je 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; i
w je 0, 1, 2, ili 3.
Način primjene izuma mogu uključivati jednu ili više slijedećih značajki. 21. R2 se nezavisno odabire H, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, CF3, i CH3. Struktura A je
[image] ili [image] . Struktura A je [image] .
R1 je H, -NH2, -OH, C1-4 alkil, C3-5 cikloalkil; C1-4 alkoksi, ili C2-4 alkenil, alkil i alkoksi, svaki po mogućnosti supstituiran s jednim ili više halogena, -OH, -CN. R1 je H, -OH, -CH2, CH=CH2, metil, etil, propil, -CH2-CH2F, -CH2-CH2OH, ili metoksi. B je
[image] ,
[image]
[image]
B se odabire iz
[image]
[image]
B i jedan R2 tvori
[image]
ili
[image] .
B i jedan R2 tvore -S-C(O)-N(R300)-, -O-C(O)-N(R300)-, -N(R106)-HCR30-CH2-, -NR300-C(O)-C(R327R328)-O-, -NR300-C(O)-C(R327R328)-S-, -NR300-C(S)-C(R327R328)-S-, -NR300-C(O)-C(R327R328)-CH2-, -CH2-CH2-NR107-CH2-CH2-, ili -CH2-NR107-CH2-CH2- CH2-. D1 je O. R300 je C1-4 alkil kao metil, etil, ili izopropil. Jedan R2 je vodik i i drugi R2 je F. Oba supstituenta R2 su F.
Drugi aspekti izuma uključuju farmaceutske pripravke uključujući spojeve formula I, II, ili III i farmaceutski prihvatljivi nosač, i postupke za liječenje mikrobnih infekcija u sisavaca primjenom učinkovite količine spoja formula I, II, i III. Spoj se može na sisavcu primjenjivati oralno, parenteralno, transdermalno, ili topikalno u obliku farmaceutskog pripravka. Spoj se može primjenjivati u količini od približno 0,1 do približno 100 mg/kg tjelesne težine dnevno, kao što je količina od približno 1 do približno 50 mg/kg tjelesne težine dnevno.
Specifični spojevi izuma uključuju, ali nisu i ograničeni na slijedeće.
(5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-N-metil-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-N-alil-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-N-propil-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-N-metoksi-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-N-Metil-3-[3,5-difluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-N-hidroksi-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-3-[3,5-Difluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-3-[4-(3-Piridil)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-3-[4-(4-Piridil)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-3-[4-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S-oksid;
(5R)-(-)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid;
(5R)-(-)-3-[4-(Tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid;
(5R)-3-[3-Fluoro-4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[3-Fluoro-4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-3-[4-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid;
(5R)-3-[4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-N-Metil-3-[4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid;
(5R)-(-)-3-[3,5-Difluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid;
(5R)-(-)-3-[3,5-Difluoro-4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-3-[3,5-Difluoro-4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-metil-3-[3,5-difluoro-4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[4-(cis-1-(metilimino)-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-[4-(cis-1-imino-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[4-(cis-1-imino-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-[4-(cis-1-(metilimino)-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[4-trans-1-(imino)-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-[4-trans-1-(imino)-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[4-trans-1-(metilimino)-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-[4-trans-1-(metilimino)-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-N-metil-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid;
(5R)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid;
(5R)-N-Metil-3-[3-fluoro-4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-[4-(hidroksiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-3-[4-(Tiomorfolin-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid;
(5R)-(-)-3-[4-(Tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid;
(5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid;
(5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S-oksid;
(5R)-3-[3-Fluoro-4-(1-imino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-[3-fluoro-4-(1-imino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[3-Fluoro-4-(1-metilimino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-[3-fluoro-4-(1-metilimino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[3,5-Difluoro-4-(1-imino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-[3,5-difluoro-4-(1-imino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[3,5-Difluoro-4-(1-metilimino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-[3,5-difluoro-4-(1-metilimino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-3-[3,5-Difluoro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S-oksid;
(5R)-(-)-N-Metil-3-[3,5-difluoro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S-oksid;
(5R)-(-)-N-Metil-3-[3,5-difluoro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid;
(5R)-(-)-3-(2,3-Dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-3-(2,3-Dihidro-3-etil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-3-(2,3-Dihidro-3-izopropil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-N-Etil-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-N-(2-Hidroksietil)-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-(2-Fluoroetil)-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-etil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-izopropil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-(2,3-Dihidro-3-metil-4-fluoro-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-metil-3-(2,3-dihidro-3-metil-4-fluoro-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-(2,3-Dihidro-3-etil-4-fluoro-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-metil-3-(2,3-dihidro-3-etil-4-fluoro-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-(2,3-Dihidro-3-izopropil-4-fluoro-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-metil-3-(2,3-dihidro-3-izopropil-4-fluoro-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-3-(2,3-Dihidro-3-metil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-3-(2,3-Dihidro-3-etil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-3-(2,3-Dihidro-3-izopropil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-etil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-izopropil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-(2,3-Dihidro-3-metil-4-fluoro-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-metil-4-fluoro-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-(2,3-Dihidro-3-etil-4-fluoro-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-etil-4-fluoro-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-(2,3-Dihidro-3-izopropil-4-fluoro-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-izopropil-4-fluoro-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[(2R)-2,3-Dihidro-1-formil-2-metil-1H-indol-5-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[(2R)-2,3-Dihidro-1-(hidroksiacetil)-2-metil-1H-indol-5-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[4-(5,7-Dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-[4-(5,7-Dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-[3,5-Difluoro-4-(1-metoksikarbonil-3-metilazetidin-3-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[3,5-Difluoro-4-(1-formil-3-metilazetidin-3-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-[3,5-Difluoro-4-(1-formil-3-metilazetidin-3-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[3-Fluoro-4-(1-formil-3-metilazetidin-3-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-[3-fluoro-4-(1-formil-3-metilazetidin-3-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-N-Metil-3-[3,5-difluoro-4-(1-metoksikarbonil-3-metilazetidin-3-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-(3,4-Dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-(3,4-dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-(Fluoroetil)-3-(3,4-dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-(3,4-Dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzotiazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-(1-Metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-(2,2-Difluoro-4-metil-3,4-dihidro-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-(2,2-difluoro-4-metil-3,4-dihidro-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-(8-Fluoro-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-(8-fluoro-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-(4-Metil-3-tiokso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-(3,4-dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzotiazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-(3,4-Dihidro-5-fluoro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzotiazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-(3,4-Dihidro-5-fluoro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzotiazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-(3,4-Dihidro-5-fluoro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-(3,4-Dihidro-5-fluoro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[3-Fluoro-4-(5-okso-5,6-dihidro-4H-[1,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[4-(1,1-dioksido-2,3-dihidro-4H-1,4-tiazin-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[4-(2,5-dihidro-1H-pirol-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[4-(4-Okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Etil-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[4-(4-Okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Etil-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-(2-fluoroetil)-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[4-(4-Okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Etil-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[4-[3,4-Dihidro-4-(hidroksiimino)-1(2H)-piridinil]3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-(2-Formil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-(2-formil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[2-(Hidroksiacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-7-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-[2-(Hidroksiacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-7-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-(3-Formil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-metil-3-(3-Formil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[3-(Hidroksiacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-[3-(hidroksiacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[4-(1-(2(S)-Hidroksi-3-fosforilpropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-[4-(1-(2(S)-Hidroksi-3-fosforilpropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[4-(1-(2(S),3-Dihidroksipropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-[4-(1-(2(S),3-Dihidroksipropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[4-(1-(2(S)-Hidroksi-3-fosforilpropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-N-Metil-3-[4-(1-(2(S)-hidroksi-3-fosforilpropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-3-[4-(1-(2(S),3-Dihidroksipropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; i
(5R)-N-Metil-3-[4-(1-(2(S),3-dihidroksipropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid.
Detaljan opis izuma
Ukoliko nije drugačije naznačeno, koriste se slijedeće definicije
Varijable koje sačinjava slovo nakon kojeg slijedi numerički natpisnik jednake su kada nakon istog slova slijedi isti broj kao potpisnik. Na primjer R1 i R1 su ekvivalenti i odnose se na istu varijablu.
Sadržaj ugljikovih atoma različitih ostataka koji sadrže ugljikovodike može biti naznačen prefiksom koji označava minimalan i maksimalan broj ugljikovih atoma u ostatku, tj. prefiks Ci-j označava ostatak sa cijelim brojem «i» do cijelog broja «j», uključivo. Tako se, na primjer, C1-7 alkil odnosi na alkil od jednog do sedam ugljikovih atoma, uključivo.
Pojam «halogen» odnosi se na halogeni atom odabran iz Cl, Br, I i F.
Pojam «alkil» odnosi se i na ravne i razgranjene ostatke. Ako nije drugačije posebno naznačeno, isto kao kod prefiksa Ci-j, alkilni ostaci uključuju između 1 i 6 ugljikovih atoma.
Pojam «alkenil» odnosi se na ravne i razgranjene ostatke koji sadrže najmanje jednu –C=C-. Ako nije drugačije posebno naznačeno, isto kao kod prefiksa Ci-j, alkenilni ostaci uključuju između 2 i 6 ugljikovih atoma.
Pojam «alkinil» odnosi se na ravne i razgranjene ostatke koji sadrže najmanje jednu –C≡C-. Ako nije drugačije posebno naznačeno, isto kao kod prefiksa Ci-j, alkinilni ostaci uključuju između 2 i 6 ugljikovih atoma.
Pojam «alkoksi» se odnosi na –O-alkilne skupine. Ako nije drugačije posebno naznačeno, isto kao kod prefiksa Ci-j, alkilni dio –O-alkilne skupine uključuje između 1 i 6 ugljikovih atoma.
Pojam «amino» odnosi se na NH2.
Pojam «cikloalkil» odnosi se na ciklički alkenilni ostatak. Ako nije drugačije posebno naznačeno, kao kod prefiksa Ci-j, cikloalkenilni ostaci uključuju između 3 i 7 ugljikovih atoma i imaju najmanje jednu –C=C- u cikličkom prstenu.
Pojam «aril» odnosi se na fenil i naftil.
Pojam «heterociklički prsten» odnosi se na mono- ili bicikličke sustave prstena koji sadrže najmanje jedan heteroatom odabran iz O, S, ili N. Svaki monociklički prsten može biti aromatski, zasićeni, ili djelomično zasićeni. Biciklički sustav prstena može uključivati monociklički prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom koji je fuzioniran s cikloalkilnom ili arilnom skupinom. Biciklički sustav prstena može uključivati monociklički prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom koji je fuzioniran s drugim heterocikličkim prstenom, monocikličkim sustavom prstena.
Primjeri «heterocikličkog prstena» uključuju, ali nisu i ograničeni na, piridin, tiofen, furan, pirazolin, pirimidin, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 3-piridazinil, 4-piridazinil, 3-pirazinil, 4-okso-2-imidazol, 2-imidazol, 4-imidazol, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, 5-pirazolil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 4-okso-2-oksazolil, 5-oksazolil; 1,2,3-oksatiazol; 1,2,3-oksadiazol; 1,2,4-oksadiazol; 1,2,5-oksadiazol; 1,3,4-oksadiazol; 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 3-izotiazol, 4-izotiazol, 5-izotiazol, 2-furanil, 3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 2-pirolil, 3-pirolil, 3-izopirolil, 4-izopirolil, 5-izopirolil,; 1,2,3-oksatiazol-1-oksid, 1,2,4-oksadiazol-3-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il, 5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-il; 1,2,4-tiadiazol-3-il; 1,2,4-tiadiazol-5-il, 3-okso-1,2,4-tiadiazol-5-il; 1,3,4-tiadiazol-5-il; 2-okso-1,3,4-tiadiazol-5-il; 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-5-il; 1,2,3,4-tetrazol-5-il; 5-oksazolil, 3-izotiazolil, 4-izotiazolil, 5-izotiazolil, 1,3,4-oksadiazol, 4-okso-2-tiazolinil, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il, tiazoledion,; 1,2,3,4-tiatriazol; 1,2,4-ditiazolon, ftalimid, kinolinil, morfolinil, benzooksazolil, diazinil, triazinil, kinolinil, kinoksalinil, nftiridinil, azetidinil, pirolinidil, hidantoinil, oksatiolanil, dioksoanil, imidazolidinil, i azabiciklo[2.2.1]heptil.
Pojam «heteroaril» odnosi se na aromatički heterociklički prsten, primjeri čega uključuju, ali nisu ograničeni na, piridin i tiofen.
Pojam «supstituirani alkil» odnosi se na alkilni ostatak koji ima 1-4 supstituenta odabrana iz halogena, heterocikličkog prstena, cikloalkila, cikloalkenila, arila, -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -C(=NOH)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -OPO(OH)2, i -SNQ10Q10. Svaki od heterocikličkih prstena, cikloalkila, cikloalkenila,i arila mogu biti supstituirani s 1-4 supstituenta nezavisno odabranih iz halogena i Q15.
Pojam «supstituirani aril» odnosi se na arilni ostatak koji ima 1-3 supstituenta odabranih iz -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -C(=NOH)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, alkila, supstituiranog alkila, heterocikla, halogena, cikloalkila, cikloalkenila, i arila. Heterociklički prsten, cikloalkil, cikloalkenil, i aril mogu se supstituirati s 1-3 supstituenta odabranih iz halogena i Q15.
Pojam «supstituirani heterociklički prsten» odnosi se na heterociklički ostatak koji ima 1-4 supstituenta odabranih iz -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -C(=NOH)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, alkila, supstituiranog alkila, heterocikla, halogena, cikloalkila, cikloalkenila, i arila. Supstituirani heterociklički prsten može također biti supstituiran s jednim ili više =O ili =S supstituenata uz uvjet da je O ili S vezan uz atome prstena koji mogu tvoriti dvostruku vezu između atoma prstena i O ili S. Heterociklički prsten, cikloalkil, cikloalkenil, i aril mogu se supstituirati s 1-3 supstituenta odabranih iz halogena i Q15.
Pojam «supstituirani alkenil» odnosi se na alkenilni ostatak koji ima 1-3 supstituenta -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -C(=NOH)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, alkila, supstituiranog alkila, heterocikla, halogena, cikloalkila, cikloalkenila, i arila. Heterociklički prsten, cikloalkil, cikloalkenil,i aril mogu biti supstituirani s 1-3 supstituenta nezavisno odabranih iz halogena i Q15.
Pojam «supstituirani alkoksi» odnosi se na alkoksilni ostatak koji ima 1-3 supstituenta -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -C(=NOH)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, alkila, supstituiranog alkila, heterocikla, halogena, cikloalkila, cikloalkenila, i arila. Heterociklički prsten, cikloalkil, cikloalkenil,i aril mogu biti supstituirani s 1-3 supstituenta nezavisno odabranih iz halogena i Q15.
Pojam «supstituirani cikloalkenil» odnosi se na cikloalkenilni ostatak koji ima 1-3 supstituenta -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -C(=NOH)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, alkila, supstituiranog alkila, heterocikla, halogena, cikloalkila, cikloalkenila, i arila. Heterociklički prsten, cikloalkil, cikloalkenil,i aril mogu biti supstituirani s 1-3 supstituenta nezavisno odabranih iz halogena i Q15.
Pojam «supstituirani amino» odnosi se na amino ostatak kod kojeg su jedan ili oba amino vodik zamijenjeni sa skupinom odabranom iz -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, , alkila, supstituiranog alkila, heterocikla, halogena, cikloalkila, cikloalkenila, i arila. Heterociklički prsten, cikloalkil, cikloalkenil,i aril mogu biti supstituirani s 1-3 supstituenta nezavisno odabranih iz halogena i Q15.
Svaki se Q15 nezavisno bira iz –H, alkila, cikloalkila, heterocikla, cikloalkenila, i arila. Heterociklički prsten, cikloalkil, cikloalkenil, i aril se mogu supstitiurati s 1-3 supstituenta nezavisno odabranih iz halogena i Q15.
Svaki se Q11 nezavisno bira iz –H, halogena, alkila, arila, cikloalkila i heterocikličkog prstena. Alkil, cikloalkil, i heterociklički prsten se mogu supstituirati s 1-3 supstituenta nezavisno biranih iz halogena, -NO2, -CN, =S, =O, i Q14. Aril može biti supstituiran s 1-3 supstituenta nezavisno odabranih iz halogena, -NO2, -CN, i Q14.
Svaki se Q13 nezavisno bira iz -Q11, -OQ11, -SQ11, -S(O)2Q11, -S(O)Q11, -OS(O)2Q11, -C(=NQ11)Q11, -SC(O)Q11, -NQ11Q11, -C(O)Q11, -C(S)Q11, -C(O)OQ11, -OC(O)Q11, -C(O)NQ11Q11, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ11C(O)Q11, -NQ11C(O)NQ11Q11, -S(O)2NQ11Q11, -NQ11S(O)2Q11, -NQ11S(O)Q11, -NQ11SQ11, -NO2, -SNQ11Q11, uz uvjet da Q13 nije =O ili =S gdje je Q10 aril ili heterociklički prsten okjem nedostaje bilo koji od atoma koji mogu tvoriti dvostruku vezu s O ili S.
Svaki Q14 je –H ili supstituent odabran iz alkila, cikloalkila, cikloalkenila, fenila, ili naftila, svaki od kojih može biti supstituiran s 1-4 supstituenta nezavisno odabranih iz –F, -Cl, -Br, -I, -OQ16, -SQ16, -S(O)2Q16, -S(O)Q16, -OS(O)2Q16, -NQ16Q16, -C(O)Q16, -C(S)Q16, -C(O)OQ16, -NO2, -C(O)NQ16Q16, -CN, NQ16C(O)Q16, -NQ16C(O)NQ16Q16, -S(O)2NQ16Q16, i -NQ16S(O)2Q16. Alkil , cikloalkil, i cikloalkenil mogu biti nadalje supstituirani s =O ili =S.
Svaki Q15 je alkil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklički prsten, fenil, ili naftil, svaki moguće supstituiran s 1-4 supstituenta nezavisno odabranih iz –F, -Cl, -Br, -I, -OQ16, -SQ16, -S(O)2Q16, -S(O)Q16, -OS(O)2Q16, -C(=NQ16)Q16, -SC(O)Q16, -NQ16Q16, -C(O)Q16, -C(S)Q16, -C(O)OQ16, -OC(O)Q16, -C(O)NQ16Q16, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, -NQ16C(O)Q16, -NQ16C(O)NQ16Q16, -S(O)2NQ16Q16, -NQ16S(O)2Q16, -NQ16S(O)Q16, -NQ16SQ16, -NO2, -SNQ16Q16. Alkil, cikloalkil i cikloalkenil mogu nadalje biti supstituirani s =O ili =S.
Svaki se Q16 nezavisno bira iz –H, alkila, i cikloalkila. Alkil i cikloalkil mogu sadržavati i 1-3 halogena.
Specifični R2 supstituenti uključuju H, F, Cl, Br, -CN, -NH2, -NO2, -CH3.
Specifične strukture A uključuju
Sisavci se odnose na ljude ili životinje.
Spojevi ovog izuma se općenito nazivaju prema nomenklaturi IUPAC ili CAS. U upotrebi su i kratice dobro pozante stručnjaku u području (npr. «Ph» za fenil, «Me» za metil, «Et» za etil, «O» za kisikov atom, «S» za sumporni atom, «N» za dušikov atom, «h» za sat ili sate i «rt» za sobnu temperaturu).
Potrebno je razumjeti da ovaj izum obuhvaća bilo racemički, optički aktivan, polimorfni, tautomerni, ili stereoizomerni oblik, ili njihovu mješavinu, spoja iz izuma koji posjeduje ovdje opisana korisna svojstva.
Spojevi iz ovog izuma mogu se pretvarati u njihove soli, tamo gdje je prikladno, prema uobičajenim postupcima.
U slučajevima kad su spojevi dovoljno lužnati ili kiseli da tvore stabilne netoksične kisele ili lužnate soli, može biti prikladna upotreba spojeva kao farmaceutski prihvatljivih soli. Primjer farmaceutski prihvatljivih soli koje su obuhvaćene predmetom ovog izuma uključuju soli nastale dodatkom organskih kiselina koje dobivene s kiselinama koje tvore fiziološki prihvatljive anione i anorganske soli. Primjeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničene na, slijedeće kiseline: octena, asparaginska, benzensko-sulfitna, benzojeva, bikarbonatna, bisulfatna, bitartaratna, butirična, kalcij edetatna, kamsilična, ugljična, klorobenzojeva, limunska, edetična, edislična, estolička, esilinska, mravlja, fumarna, gluceptična, glukonična, glutaminska, gikoliarsanilinska, heksaminska, heksilresorcinska, hidrabamična, bromovodična, klorovodična jodovodična, hidroksinaftoinska, izetionska, laktatna, laktobionska, maleinska, jabučna, malonska, bademova, metanosulfitna, metilnitritna, metilsulfatna, mucinska, napsilična, dušična, oksalna, p-nitrometansulfitna, pamoična, pantotenska, fosforna, monohidrogen fosforna, dihidrogen fosforna, ftaleinska, poligalakturonska, propionska, salicilna, stearinska, sukcinična, sulfaminska, sulfanilinska, sulfitna, sulfatna, taninska, vinska, teoclinska i toluensulfitna. Primjeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, slijedeće baze: primarni , sekundarni i tercijarni amini, supstituirani amini uključujući i prirodne supstituirane amine, cikličke amine, arginin, betain, kafein, kolin, N,N-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliaminske čestice, prokain, purini, teobromini, i slično. Farmaceutski prihvatljive soli mogu biti u hidratnom obliku.
Farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobivati koristeći standardne postupke dobro poznate u struci, na primjer reakcijom dovoljno bazičnog spoja kao što je amin s prikladnom kiselinom dajući fiziološki prihvatljivi anion. Također se mogu napraviti soli karboksilne kiseline i alkalnog metala (na primjer, natrija, kalija ili litija) ili alkalnog zemljanog metala (npr. kalcija)
Spojevi Formule I ovog izuma imaju kiralni centar, kao što je C-5 oksalidinonskog prstena, i kod takvog postoje dva enantiomera ili racemičke smjese oba. Ovaj se izum odnosi na kako enentiomer koji posjeduje korisna svostva opisana ovdje , tako i mješavine koje sadrže oba izomera. Dadatno, ovisno o supstituentima, dodatni kiralni centri i druge izomerni oblici mogu biti prisutni u bilo kojoj od A, B, ili R1 skupina, i ovaj izum obuhvaća sve moguće stereoizomere i geometrijske oblike ovih skupina.
Spojevi ovog izuma korisni su za liječenje mikrobnih infekcija kod ljudi i drugih toplokrvnih životinja.
Doziranje i farmaceutski pripravci
Pod pojmom «učinkovita količina» spoja, ovdje u upotrebi znači netoksičnu, ali dovoljnu količinu jednog ili više spojeva ovog izuma koji daju željeni učinak. Željeni učinak može biti prevencija, oslobađanje od ili ublažavanje mikrobne infekcije.
Kao što je naglašeno dolje, točna količina spoja ovog izuma potrebna da bi se liječila mikrobna infekcija, varira od subjekta do subjekta, u ovisnosti o vrsti, dobi, općem stanju subjekta, težini bolesti koja se liječi, spoju(evima) koji se koristi, načinu primjene, kao što su ruta i učestalost primjene, i slično. Tako, nije moguće specificirati točnu «učinkovitu količinu». Međutim, prikladnu učinkovitu količinu može odrediti stručnjak u području koristeći rutinske pokuse.
Farmaceutski pripravci ovog izuma mogu se pripraviti kombiniranjem spojeva ovog izuma s krutim ili tekućim farmaceutski prihvatljivim nosačima i, moguće, s farmaceutski prihvatljivim adjuvansma i ekscipijentima koristeći standardne i konvencionalne postupke. Pripravci u krutom obliku uključuju praške, tablete, disperzne granule, kapsule, vrećice ili supozitorije. Kruti nosač može biti najmanje jedna tvar koja ima također funkciju razrjeđivača, okusne tvari, otapala, lubrikanta, suspendirajućeg agensa, agensa za rastvaranje tablete, i agensa za tvorbu kapsule. Inertni kruti nosači uključuju magnezijev karbonat, magnezijev stearat, talk, šećer, laktozu, pektin, dekstrin, škrob, želatinu, celulozne tvari, vosak niskog tališta, kakao maslac, i slično. Tekući pripravci uključuju otopine, suspenzije i emulzije. Na primjer, spojevi ovog izuma mogu biti u otopinama, rastopljeni u vodenim ili voda-propilen glikol sustavima, moguće je da sadrže i prikladna konvencionalna bojila, agense za poboljšanje okusa, stabilizatore i zgušnjivače.
Poželjno, farmaceutski pripravci se daju u jediničnim dozama, koristeći konvencionalne tehnike, koje sadrže učinkovite ili prikladne količine aktivnog sastojka, a što je, spoj prema ovom izumu.
Količina aktivnog sastojka, što je spoj prema ovom izumu, u farmaceutskom pripravku i obliku njegove jedinične doze, može se mijenjati ili prilagođavati u širokom rasponu ovisno o dotičnoj primjeni, jačini dotičnog spoja i željenoj koncentraciji. Općenito, količina aktivnog sastojka se kreće između 0,5% do 90% težine pripravka.
U terapijskoj upotrebi za liječenje ili borbu protiv infekcije kod toplokrvnih životinja, spojevi ili njihovi farmaceutski pripravci, daju se oralno i /ili topikalno u dozama kojima se dobije i održava koncentracije, to jest, količina, ili nivou u krvi aktivne komponente kod životinje na liječenju, koja je učinkovita antibakterijski. Općenito, takva antibakterijski učinkovita količina doze aktivnog sastojka je u rasponu od približno 0,1 do približno 100, poželjnije od približno 3,0 do približno 50 mg/kg tjelesne težine po danu. Treba razumjeti da se doze mogu mijenjati s obzirom na potrebe pacijenta, težine bakterijske infekcije koja se liječi, i pojedinog spoja koji se koristi. Također, treba razumjeti da se inicijalno primijenjena doza može povećati iznad gore navedenog gornjeg nivoa kako bi se brzo dostigao željeni nivo u krvi ili inicijalna doza može biti manja od optimalne i dnevna se doza može progresivno povećavati za vrijeme tretmana ovisno o određenoj situaciji. Po želji, dnevna se doza može također podijeliti u višestruke doze za primjenu, npr. 2-4 puta dnevno.
Specifični aktivni sastojak može imati više od jednog raspona doziranja, posebno kod različitih načina primjene. Općenito, učinkovita količina spoja iz izuma, bilo da se primjenjuje individualno ili u kombinaciji s drugim inhibicijskim spojevima, kreće se u rasponu od 5 do približno 2500 mg/danu, i uobičajeno od 50 do 500 mg po jediničnom obliku doze. Treba razumjeti da doziranje aktivnog sastojka/aka može ovisiti o potrebama svakog subjekta na tretmanu i težini mikrobne infekcije.
Inicijalno liječenje pacijenta koji ima mikrobnu infekciju može započeti s načinom doziranja kako je naznačeno gore. Liječenje se općenito nastavlja po potrebi tijekom nekoliko dana do nekoliko mjeseci sve dok se stanje ili poremećaj ne kontrolira ili ukloni. Pacijenti koji su na liječenju s pripravkom iz izuma mogu se rutinski pratiti bilo kojim postupkom poznatim u struci kako bi se odredila učinkovitost terapije. Stalna analiza podataka iz takvog praćenja omogućava promjene u režimu liječenja tijekom terapije tako da se mogu primijeniti optimalne učinkovite količine lijeka u bilo kojem vremenu, i kako bi se odredila duljina trajanja liječenja. Na taj način, režim liječenja i raspored doziranja može se racionalno mijenjati tijekom terapije kako bi se primijenila najmanja količina spoja iz izuma koja pokazuje zadovoljavajuću učinkovitost, i kako bi primjena trajala samo toliko koliko je neophodno da se uspješno liječi stanje ili poremećaj.
U kombiniranoj terapiji, spoj/evi iz izuma i drugi inhibicijski spoj/evi se primjenjuju istovremeno ili u zasebnim razmacima. Kada se primjenjuju istovremeno spoj/evi izuma i drugi inhibicijski spoj/evi mogu se ugraditi u jedinstveni farmaceutski pripravak ili u odvojene farmaceutske pripravke; npr. spoj izuma u jednom pripravku i drugi inhibicijski spoj/evi u drugom pripravku. Na primjer, spoj/evi izuma mogu se primijeniti istovremeno ili zajedno s inhibicijskim spojem/evima. Pojam «istovremeno» znači da subjekt koji se liječi uzima lijek u roku od 5 minuta nakon uzimanja prvog lijeka. Pojam «zajedno» znači da subjekt koji se liječi uzima prvi lijek unutar istog vremenskog razmaka uzimanja drugog lijeka. Isti vremenski razmak je poželjno unutar 12 sati i sve do 24 sata.
Kada se primjenjuju odvojeno, terapijski učinkovite količine spoja/eva izuma i drugih inhibicijskih spojeva primjenjuju se prema različitom rasporedu. Jedan se može primijeniti prije drugog sve dok se vrijeme između dvije primjene nalazi unutar terapijski učinkovitog intervala. Terapijski učinkoviti interval je vremenski razmak kad bilo koji(a) spoj/evi izuma ili (b) drugi inhibicijski spoj/evi primijenjen na sisavcu završi na granici korisnog učinka na liječenje mikrobne infekcije kombinacijom (a) i (b). Način primjene spoja/eva izuma i drugih inhibicijskih spojeva može se razlikovati. Tako se, jedan agens može davati oralno, dok se drugi agens primjenjuje injekcijom.
Dodatno, spojevi ovog izuma i drugi antimikrobni agensi, farmaceutski pripravci za terapijsku primjenu također mogu sadržavati jedan ili više netoksičnih, farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata. Pojam «nosač» i «ekscipijent» ovdje znače bilo koju tvar, koja sama nije terapijski agens, koristi se kao nosač i/ili razrjeđivač i/ili adjuvans, ili za prijenos terapijskog agensa do subjekta ili dodaje u farmaceutski pripravak kako bi se poboljšala njegova svojstva rukovanja i čuvanja ili kako bi se omogućilo ili olakšalo oblikovanje jediničnih doza pripravka u zasebne dijelove kao što su kapsule ili tablete prikladne za oralnu primjenu. Ekscipijenti mogu uključivati, u svrhu iluatracije, ali ne i ograničavanja, razrjeđivače, dezintegrante, veziva, adhezive, agense za močenje, polimere, lubrikante, maziva, tvari koje se dodaju kako bi se prikrio ili djelovalo na neprimjeren okus ili miris, okusne tvari, boje, moirisi, i tvari koje se dodaju kako bise poboljšao izgled pripravka. Prihvatljivi ekscipijenti uključuju laktozu, saharozu, škrob, celulozni estere alkanoinske kiseline, celulozni alkil esteri, talk, stearinska kiselina, magnezijev stearat, magnezijev oksid, natrijeve i kalcijeve soli fosfatne i sulfatne kiseline, želatina akacijeva guma, natrijev alginat, polivinil-pirolidon, i/ili polivinil alkohol, i tada se izrađuju u tablete ili kapsule za prikladnu primjenu. Takve kapsule ili tablete mogu sadržavati i pripravke s kontroliranim otpuštanjem što može biti disperzijom aktivnog spoja u hidroksipropil-metil celulozi, ili drugim postupcima poznatim stručnjacima u području. Za oralnu primjenu, farmaceutski pripravci mogu biti obliku, na primjer, tablete, kapsule, suspenzije ili tekućine. Po želji, u pripravak mogu biti uključeni i drugi aktivni sastojci.
NAČINI PRIMJENE
U terapijskoj primjeni za liječenje, ili borbu protiv infekcije u sisavaca (to jest, ljudi i životinja), farmaceutski se pripravci mogu primjenjivatioralno, parenteralno, topikalno, rektalno, ili intranazalno.
Uz gore spomenuto oralno doziranje, pripravci iz ovog izuma mogu se davati bilo kojom prikladnom rutom, u obliku farmaceutskog pripravka prilagođenog takvoj ruti, i u dozi učinkovitoj u namjeravanom liječenju. Pripravci mogu, na primjer, primjenjeni parenteralno, npr. intravaskularno, intraperitonealno, subkutano, ili intramuskularno. Za prenteralnu primjenu, mogu se koristiti otopine soli, otopine dekstroze, ili vode kao prikladni nosači. Pripravci za parenteralnu primjenu mogu biti u obliku vodenih ili nevodenih izotoničnih sterilnih otopina za injekcije ili suspenzija. Ove otopine i suspenzije se mogu pripravljati iz sterilnih prašaka ili granula koje imaju jedan ili više nosača ili razrjeđivača spomenutih za korištenje u pripravcima za oralnu primjenu. Spojevi se mogu otapati u vodi, polietilen glikolu, polipropilen glikolu, etanolu, kukuruznom ulju, ulju pamučnih sjemenaka, kikiriki ulju, benzil alkoholu, natrijevom kloridu, i/ili različitim puferima. Drugi adjuvansi i načini primjene dobro su i široko poznati u farmaceutskoj struci.
Općenito, koncentracija svakog spoja ovog izuma je tekući pripravak, kao što je losion, bit će od približno 0,1% (težinskih) do približno 20% (težinskih), poželjno od približno 0,5% (težinskih) do približno 10% (težinskih). Otopina može sadržavati druge sastojke, kao što su emulgatori, antioksidansi ili puferi. Koncentracija polučvrstih ili krutih pripravaka, kao što su gel ili prašak, bit će od približno 0,1% (težinskih) do približno 5% (težinskih), poželjno od približno 0,5% (težinskih) do približno 2,5% (težinskih). Kada se daje topikalno, farmaceutski se pripravak ovog izuma se koristi da bi se postiglo ciljano liječenje na specifičnom unutarnjem mjestu, svaki od spojeva izuma je poželjno sadržan u pripravku u količini od 0.05-10% (težinski), još poželjnije 0,5-5% (težinski).
Parenteralne primjene uključuju injekcije kako bi se dobio sistemski učinak ili se injicira direktno u zahvaćeno područje. Primjeri parenteralne primjene su subkutana, intravenska, intramuskularna, intradermalna, intratekalna, intraokularna, intravertrikularna, i općenite tehnike infuzije.
Topikalna primjena uključuje liječenje inficiranog područja ili organa do kojih je lako doprijeti lokalnom primjenom, kao što su npr. oči, uši, uključujući i infekcije vanjskog i srednjeg uha, vaginalno, otvorene i šivane ili zatvorene rane i koža. Također uključuje i transdermalnu primjenu kako bi se dobio sistemski učinak.
Rektalna primjena uključuje oblik supozitorija.
Intranazalna primjena uključuje nazalni aerosol ili inhalacijsku primjenu.
Farmaceutski pripravci koji sadrže spojeve ovog izuma mogu se pripraviti postupcima dobro poznatima u struci, npr. uobičajenim miješanjem, otapanjem, granulacijom, pripravom dražeja, pripravom paste, emulgiranjem, pripravom kapsula, omatanjem, liofilizacijskim postupkom i sušenjem spreja.
Farmaceutski pripravci za upotrebu prema ovom izumu mogu se pripraviti na uobičajeni način koristeći jedan ili više fiziološki prihvatljivih nosača koji se sastoje iz ekscipijensa i pomoćnih tvari koje olakšavaju procesuiranje aktivnih spojeva u pripravke za farmakološku upotrebu. Prikladna formulacija ovisna je o odabranom načinu primjene.
Za oralnu primjenu, spojevi se ovog izuma mogu pripraviti miješanjem aktivnih sastojaka s farmaceutski prihvatljivim nosačima dobro poznatim u struci. Ovakvi nosači omogućuju da se spojevi izuma priprave kao tablete, pilule, tablete za otapanje, dražeje, kapsule, kapsule, tekućine, otopine, emulzije, gelovi, sirupi, netopive mase, suspenzije i slično, za oralnu unos pacijenta. Nosač može biti najmanje jedna tvar koja može također biti i razrjeđivač, okusna tvar, otapalo, lubrikant, agens za suspendiranje, vezivo, agens za dezintegraciju tableta, i enkapsulirajući agens. Primjeri ovakvih nosača ili ekcipijenata uključuju, ali nisu i ograničeni na, magnezijev karbonat, magezijev stearat, talk, šećer, laktozu, aharozu, pektin, dekstrin, manitol, sorbitol, škrob, želatinu, celulozne materijale, vosak niskog tališta, kako maslac ili prah, polimere kao što su polietilen glikol i druge farmaceutski prihvatljive materijale.
Jezgra dražeja presvučena je odgovarajućim omotačem. U tu se svrhu mogu koristiti koncentrirane otopine šećera koje mogu sadržavati arapsku gumu, talk, polivinil pirolidon, karbapol gel, polietilen glikol, i/ili titanijev dioksid, lak otopine, prikladna organska otapala ili mješavine otapala. U omotače tableta ili dražeja mogu se dodavati boje ili pigmenti da bi se identificirale ili označile različite kombinacije doza aktivnog spoja.
Farmaceutski pripravci koji se mogu uzimati oralno uključuju i «push-fit» kapsule iz želatine, kao i meke, zataljenje kapsule iz želatine i plastifikatora, kao što su glicerol i sorbitol. Kapsule «push-fit» sadrže aktivnu tvar u mješavini s punilom kao što je laktoza, vezivom kao što je škrob, i/ili lubrikantom kao što je talk ili magnezijev stearat i, moguće i stabilizatore. U mekim kapsulama, aktivni sastojak može biti otopljen ili suspendiran u prikladnim tekućinama kao što su masna ulja, tekući parafin, tekući polietilen glikoli, kremofor, kapmul, mono-, di- ili trigliceridi srednjih ili dugih lanaca. U ove formulacije mogu se dodati i stabilizatori.
Tekući oblici pripravaka uključuju otopine, suspenzije i emulzije. Na primjer, mogu biti otopine farmaceutskih pripravaka sa spojevima izuma otopljeni u vodi i sustavima voda-propilen glikol i voda-polietilen glikol, po želji i s prikladnim uobičajenim brojilima, agensima s okusom, stabilizatorima i zgušnjivačima.
Spojevi se ovog izuma mogu također pripraviti za parenteralnu primjenu, npr. injekcije, bolus injekcije ili kontinuiranu infuziju. Formulacije za parenteralnu primjenu, mogu biti u obliku jedinične doze, npr. ampulama ili u posudama za višestruko doziranje, uz dodatak prezervativa. Pripravci mogu biti u obliku suspenzija, otopina, ili emulzija u uljnom ilivodenom nosaču, i mogu sadržavati tvari kao što su agensi za suspenziju, stabilizaciju i/ili disperziju.
Za injekcije se spojevi ovog izuma mogu pripraviti u vodenoj otopini, poželjno u fiziološki kompatibilnim puferima ili u fiziološkim slanim puferima. Prikladni puferi uključuju tri-natrij ortofosfat, natrijev bikarbonat, natrijev citrat, N-metil-glukamin, L(+)-lizin i L(+)-arginin.
Pripravci se također mogu davati intravenski ili intraperitonealno infuzijom ili injekcijom. Otopine aktivnog spoja ili njegovih soli može se pripraviti u glicerolu, tekućim polietilenglikolima, triacetinu i njihovim mješavinama, i u uljima. U normalnim uvjetima skladištenja i upotrebe, ovi pripravci sadrže prezervativ da bi se spriječio rast mikroorganizama.
Farmaceutski oblici doza prikladnih za injekciju ili infuziju uključuju sterilne vodene otopine ili disperzije ili sterilne praške koji sadrže aktivni sastojak, koji je prilagođen za neposrednu pripravu sterilnih injektabilnih otopina ili disperzija, moguće i enkapsuliran u liposomima. U svim slučajevima, krajnji oblik doze treba biti sterilan, tekući i stabilan u uvjetima proizvodnje i skladištenja. Tekući nosač ili medij mogu biti otapalo ili tekuća disperzija koja se sastoji od, na primjer, vode, etanola, poliola (na primjer, glicerol, propilen glikol, tekući polietilen glikoli, i slično), biljna ulja, netoksični glicerolski esteri, i njihove prikladne mješavine. Točna fluidnost može se održavati, na primjer, oblikovanjem liposoma, održavanjem tražene veličine čestica u slučaju disperzije ili upotrebe sufraktanata. Sprečavanje djelovanja mikroorganizama može se postići različitim antibakterijskim i antifungalnim agensima, na primejr, parabenima, klorbutanolom, fenolom, sorbatnom kiselinom, timerosalom i sličnim. U mnogim slučajevima, poželjno je uključiti izotonične agense, na primjer, šećere, pufere ili natrijev klorid. Do produžene apsorpcije pripravaka za injiciranje može dovesti upotreba pripravaka koji odgađaju apsorpciju, na primjer, aluminij monostearat i želatina.
Sterilne otopine za injekcije mogu se pripraviti ugradnjom aktivnog spoja u potrebnu količinu prikladnog otapala s različitim drugim sastojcima gore nabrojanim, kako je potrebno, nakon čega slijedi sterilizacija filtriranjem. U slučaju sterilnog praha za pripravu sterilnih otopina za injiciranje, poželjni su postupci za pripravu su sušenje u vakuumu i tehnike liofilizacije, koje daju prah i bilo koji drugi željeni sastojak prisutan u prethodnoj otopini sterliziranoj filtriranjem.
Bilo koja parenteralna primjena također uključuje vodenu otopinu oblika topivog u vodi, kao što je, bez ograničenja, sol, spoja ovoga izuma. Dodatno, suspenzije se aktivnog spoja mogu pripraviti u lipofilnom nosaču. Prikladne lipofilne nosače uključuju masna ulja kao što su sezamovo ulje, sintetski esteri masnih kiselina kao što su etil oleat i trigliceridi, ili tvari kao što su liposomi. Vodene suspenzije za injiciranje mogu također sadržavati tvari koje povećavaju viskoznost suspenzije, kao što je natrij karboksimetil celuloza, sorbitol, ili dekstran. Po želji, suspenzija može također sadržavati prikladne stabilizatore i/ili agense koji povećavanju topivost spojeva kako bi omogućili pripravu visoko koncentriranih suspenzija.
Alternativno, spojevi ovog izuma mogu biti u obliku praha za pripravu s prikladnim nosačem (npr. sterilna, apirogena voda) prije upotrebe.
Za primjenu supozitorija, farmaceutski se pripravci također mogu pripraviti miješanjem spojeva ovog izuma s prikladnim ekcipijentom koji ne izaziva iritaciju, koji je krut na sobnoj temperaturi, ali tekuć na rektalnoj temperaturi i stoga će se otopiti u rektumu kako bi se lijek oslobodio. Ovakve tvari uključuju kakao maslac, pčelinji vosak i drugi gliceridi.
Za pripravu inhalacijom, spojevi ovog izuma se mogu prikladno davati putem aerosolnog spreja u obliku otopine, suhog praha ili kreme. Za aerosol se može koristiti pakiranje pod pritiskom ili nebulizator ili prikladan raspršivač. U slučaju aerosola pod pritiskom, jedinična se doza može kontrolirati tako da se stavi ventil kako bi se davala odmjerena količina. Kapsule ili patrone, na primjer, želatine za upotrebu u inhalatoru, mogu se pripraviti tako da sadrže osnovu od praha kao što su laktoza ili škrob.
Za očnu i ušnu upotrebu, farmaceutski se pripravci mogu pripraviti kako mikronizirane otopine u izotoničnoj, slanoj otopini podešenog pH, ili poželjno, kao otopine u izotoničnoj, slanoj otopini podešenog pH, s ili bez prezervativa, kao što je benzalkonijev klorid. Alternativno, za očnu upotrebu, farmaceutski se pripravci mogu pripraviti kao masti, kao što je petrolatum.
Uz prethodno opisane formulacije, spojevi ovog izuma se mogu pripraviti kao pripravci s depoima. Takve formulacije s dugotrajnim djelovanjem mogu biti u obliku implantata. Spojevi ovog izuma mogu se pripraviti za ovaj način primjene s prikladnim polimerima, hidrofobnim tvarima, ili kao slabo topivi derivati kao što su, bez ograničenja, slabo topive soli.
Dodatno, spojevi se ovog izuma mogu davati koristeći sustave s postupnim oslobađanjem. Postoje različite tvari s postupnim oslobađanje i dobro su poznate stručnjacima u području. Kapsule s postupnim oslobađanjem mogu, ovisno o njihovoj kemijskoj prirodi, otpuštati spojeve tijekom 24 sata pa sve do nekoliko dana. Ovisno o kemijskoj prirodi i biološkoj stabilnosti terapijskoj reagensa, mogu se primijeniti dodatni postupci za stabilizaciju proteina. Kod pojedinih načina korištenja, spojevi se ovog izuma primjenjuju topikalno. Za topikalnu primjenu, farmaceutski se pripravci mogu formulirati u prikladnoj kremi koja sadrži spojeve ovog izuma suspendirane ili otopljene u jednom ili više nosača. Nosači za topikalnu primjenu spojeva ovog izuma uključuju, ali nisu i ograničeni na, mineralna ulja, tekući petrolat, bijeli petrolat, propilen glikol, polioksietilen, polioksipropilenski spoj, emulirajući vosak i vodu. Alternativno, farmaceutski se pripravci mogu formulirati u prikladnom losionu kao suspenzije, emulzije ili kreme koje sadrže aktivne sastojke suspendirane ili otopljene u jednom ili više farmaceutski prihvatljivim nosača. Farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju, ali nisu i ograničeni na, mineralno ulje, sorbitan monostearat, polisorbat 60, cetil ester vosak, cetearni alkohol, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i vodu.
U nekim načinima korištenja, antibakterijski spojevi su prethodni oblik lijeka ovog izuma. «Prethodni oblik lijeka» (engl. «prodrug») označava derivat poznatog lijeka koji djeluje izravno, koji se transformira u aktivan lijek enzimskom ili kemijskim procesom. Prethodni se oblici spojeva ovog izuma pripravljaju modifikacijom funkcionalnih skupina prisutnih na spoju tako da se modifikacije cijepaju, bilo rutinskim postupcima ili in vivo, na prvobitni spoj. Prethodni oblici uključuju, ali nisu i ograničeni na, spojeve gdje su hidroksi, amin ili sulfhidrilne skupine vezane na bilo koju skupinu tako da se , kad se primjenjuju na životinji, cijepaju na slobodne hidroksilne, amino i sulfhidrilne skupine. Reprezentativni primjeri prethodnih oblika lijekova uključuju, ali nisu i ograničeni na, acetatne, formatne i benzoatne derivate alkoholnih i aminskih funkcionalnih skupina. Vidi Notari, R. E., «Theory and Practice of Prodrug Kinetics», Methods in Enzymology, 162:309-323 (1985); Bodor, N., «NOvel Approaches in Prodrug Design», Drugs of the Future, 6(3):165-182(1981), i Bundgaard, H., «Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical entities» in Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed.) Elsevier, N.Y. (1985).
Antibakterijski agensi ovog izuma pokazuju korisne aktivnosti na mnoštvo organizama. In vitro aktivnost spojeva ovog izuma može se dobiti standardnim postupcima za određivanje minimalnih inhibitornih koncentracija (MIC, prema engl. «minimal inhibitory concentration) dilucijom u agaru kao što je opisano u «Approved Standard Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically», 3rd. ed. 1993, National Commettee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pennsylvania, USA.
Slijedeće sheme prikazuju pripravu sojeva ovog izuma. Početni materijal se dobiva postupcima opisanim u ovim shemama ili postupcima poznatim stručnjaku u području.
[image]
SHEMA I ilustrira postupke za pripravu aril oksalidinon-5-karboksamida 5 i njihovih N-supstituiranih derivata. U POSTUPKU I, aril karbamatni derivati 1 (B4 = C(1-6)alkil ili benzil) (poznati u literaturi, pripravljeni postupcima kao što je derivatizacija anilina 6, ili opisanih u shemama koje slijede) se mogu deprotonirati s litijevom bazom kao što je n-butillitij u prikladnom otapalu kao što je THF na prikladnoj temperaturi, tipično u rasponu od -78°C do -40°C, kao bi se dobile litijevi spojevi koji se direktno tretiraju s kalijevim (2R)-glicidatom (J. Org. Chem. 1992, 57(12), 3380-3387). Grijanjem na ambijentalnu temperaturu i miješanjem tijekom prikladnog vremenskog razmaka daje aril oksazolidinon-5(R)-karboksilne kiseline 3. Kiseline 3 mogu se pretvoriti u željene strukture 5 koristeći postupke poznate stručnjacima u području. Na primjer, tretman kiselina 3 s oksalil kloridom u inertnoj atmosferi daje kisele kloridne intermedijere koji se mogu pretvoriti u amide 5 (R1 = H ili po želji supstituirani alkil) nakon tretmana s amonijakom ili sa supstituiranim alkil aminima (R1NH2) ili do hidroksamata 5 (R1 = Oalkil) nakon tretmana s O-alkilhidroksilaminima. Derivati hidroksamata mogu se pripraviti direktno iz kiselina 3 nakon tretmana s O-alkilhidroksilaminom (ili njegovom hidrokloridnom soli) u prisutnosti agensa za vezivanje kao što je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid. Kada je R1 O-benzil, hidrogenoliza 5 daje derivate hidroksaminske kiseline (R1 = OH). Alternativno, kiseline 3 se mogu pretvoriti u željene strukture 5 putem esterskih intermedijera 4 (B5 = metil, etil, propil, butil,, na primjer) koristeći postupke poznate stručnjaku u području. Na primjer, metil esteri 4 (B5 = Me) se mogu pripraviti tretmanom metanolnih otopina kiselina 3 s kiselim katalizatorom kao što je sumporna kiselina na ambijentalnoj temperaturi. Naredni tretman amina R1NH2 u prikladnom otapalu kao što su metanol ili acetonitril daje amide 5 (R1 = H ili po želji supstituirani alkil). slično, tretman s hidrazinom daje hidrazide 5 (R1 = NH2).
U POSTUPKU B, (5R)-hidroksimetil aril oksazolidinoni 2 se mogu oksidirati koristeći, na primjer, krom(VI) oksid/sumporna kiselina sustav kao što je aceton/voda (EP 91-417044, 13, ožujka 1991; Appl. EP 90-810654, 29, kolovoza 1990) ili rutenij(III)klorid (kat.)/natrijev prejodat u prisutnosti natrijevog dihidrogenfosfata u sustavu otapala kao što je acetonitril/metilen klorid/voda (vidi U.S. Patent No. 5,614,535, čiji je cijeli sadržaj ovdje uključen) kako bi dali aril oksazolidinon-5(R)-karboksilnu kiselinu 3 koji se može pretvoriti u željene strukture 5 kao je prethodno opisano. Početni (5R)-hidroksimetil aril oksazolidino materijal 2 može se dobiti tretiranjem aril karbamata 1 s litijevom bazom kao što je n-butillitij ili litijev heksametildisilazid u otapalu kao što je THF na prikladnoj temperaturi, tipično u rasponu od -78°C do -40°C, kako bi se dobili litijevi spojevi koji se direktno tretiraju s R-(-)-glicidil butiratom. Zagrijavanje na sobnu temperaturu tada daje strukture 2.
U POSTUPKU C, anilini 6, koji su poznati u literaturi ili se dobivaju poznatim postupcima (vidi također i sheme koje slijede), mogu se pretvoriti u strukture 7 nakon tretmana s alkil (2R)-epoksipropanoatom i litijevim triflatom u prikladnom otapalu kao što je acetonitril na prikladnoj temperaturi, tipično u rasponu od 20°C do 110°C ovisno o otapalu. Tada se amino alkoholima 7 može zatvoriti prsten kako bi se dobili aril oksazolidinoni 4 koristeći postupke poznate u stručnjaku u području. Na primjer, tretman struktura 7 s 1,1'karbonildiimidazolia u otapalu kao što je acetonitril ili THF na prikladnoj temperaturi, tipično u rasponu od 20°C do 60°C, s fozgenom u otapalu kao što je toluen ili metilklorid, ili njihova mješavina, u prisutnosti baze kao što je trietilamin na prikladnoj temperaturi, tipično u rasponu od -10°C do 25°C, dajući oksazolidinone 4. Strukture 4 se tada mogu pretvoriti u ciljane spojeve 5 koristeći prethodno navedene postupke.
[image]
SHEMA II ilustrira pripravu tiopiran-4-il fenil oksazolidinon-5-karboksamida 10 i 11. (3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) fenil karbamati 8 (Vidi npr. U:S: Patent No. 6,239,283, čiji je cijeli sadržaj uključen ovdje; vidi također Shemu VII i IX) se mogu pretvoriti u oksazolidinon-5-karboksamid 9 koristeći korake slične onima opisanima u SHEMI I za konverziju 1 u 5 koristeći POSTUPAK A. Sumporna skupina u strukturama 9 se tada može oksidirati s prikladnim oksidirajućim agensom kao što je natrijev perjodat u prikladnom otapalu kao što je mješavina metanola i vode ili osmijevog tetroksida (kat.) i N-metilmorfolin N-oksida u prikladnom otapalu kao što su aceton i voda kako bi nastali odgovarajući sulfoksidni i sulfitni derivati 10 (i = 1,2). Dvostruka veza u strukturama 10 može se reducirati katalitičkom hidrogenacijom koristeći prikladan katalizator kao što je paladij na ugljiku u prikladnom otapalu kao što je metanol kako bi se dobile strukture 11. Vidi SHEME VII, VIII i IX za alternativne priprave tiopiran-4-il fenil oksazolidinon-5-karboksamida.
[image]
SHEMA III ilustrira pripravu piperazinil fenil oksazolidinon-5-karboksamida 15. Piperazinilfenil karbamati 12 (vidi na primjer J. Med Chem. 1996, 39(3), 673-679) se može prevesti u oksazolidinon-5-karboksamid 13 koristeći korake slične onima opisanim u SHEMI I za pretvorbu 1 u 5 koristeći POSTUPAK A. Zaštitna se skupina CBZ iz 13 može ukloniti hidrogenacijom u prisutnosti prikladnog katalizatora kao što je paladij na ugljiku ili Pearlmanov katalizator u otapalu kao što je metanol, etanol, etil acetat ili njihove mješavine, i piperazinski prsten u 14 koji se tada može aciliratiili alkilirati postupcima dobropoznatim stručnjacima u području kako bi se dobile ciljane strukture 15. U slučaju kada je R107 benziloksiacetil, daljnja katalitička hidrogenacija 15 daje hidroksiacetil-supstituirani piperazinil fenil oksazolidinon-5-karboksamid 15 (R107 = C(=O)CH2OH). Alternativno, strukturama 12 se mogu dva puta skinuti zaštita koristeći postupke stručnjacima u području kako bi de dobio piperazinil fluorobenzenaminski intermedijer koji se tada može pretvoriti u strukture 15 koristeći korake opisane u SHEMI XII za konverziju 68 u 70.
[image]
SHEMA IV ilustrira pripravu 3- i 4-piridil i 4-piranil fenil oksazolidinon-5-karboksamida 18, 20 i 21. Jodofenil karbamati 16 (vidi na primjer Org. Pocess. Res. Dev. 2001, 5(1), 80-83) se mogu pretvoriti u 4-jodofenil oksazolidinon-5-karboksamid 17 koristeći korake slične onima opisanim u SHEMI I za konverziju 1 u 5 koristeći POSTUPAK B. Aril jodid 17 se tada može vezati s 3-(trimetilstanil)piridin (vidi PRIMJER 7, korak 4 dolje) i 4-(trimetilstanil)piridin (Vidi U.S. Patent No. 5,990,136, čiji je cijeli sadržaj ovdje uključen) koristeći sustav paladijevog katalizatora kao što je tris(dibenzilidenaceton)dipaladij(0) i trifenilarsen u otapalu kao što je N-metil-2-pirolidinon na prikladnoj temperaturi, tipično u rasponu od 50°C do 100°C. Aril jodid 17 se također može pretvoriti u kositreni aril 19 nakon tretmana s heksametildikositrom u prisutnosti paladijevog katalizatora kao što je bis((trifenilfosfin)paladij(II)klorid u otapalu kao što je 1,4-dioksan na prikladnoj temperaturi, tipično u rasponu od 50°C do 100°C. Tada povezivanje ovog kostar arila s vinil triflatom tetrahidro-4H-piran-4-ona (Vidi U.S. Patent No. 5,968,962, čiji je cijeli sadržaj ovdje uključen) na ambijentalnoj temperaturi koristeći sustav katalizatora sličan onome koji se koristi za pripravu struktura 18 daje piranil fenil oksazolidinon-5-karboksamid 20. Daljnja katalitička hidrogenacija daje strukture 21.
[image]
SHEMA V ilustrira pripravu tiomorfonil fenil i fluorofenil oksazolidinon-5-karboksamida 27. Nitrobenzeni 22 (Z10 = F, Cl, OTf ili druga izlazna skupina) može se pretvoriti u strukture 23 nakon tretmana s tiomorfolinom u prisutnosti baze kao što je N,N-diizopropiletilamin u prikladnom otapalu kao što je acetonitril na temperaturi tipično u rasponu od 25-80°C. Redukcija nitro skupine 23 koristeći, na primjer, katalitičku hidrogenaciju s prikladnim katalizatorom kao što je Raney Nickel u prikladnom otapalu kao što je mješavina tetrahidrofurana i vode, daje aniline 24 koji se mogu pretvoriti u strukture 25 koristeći korake slične onima opisanim u SHEMI I za konverziju 6 u 4 POSTUPKOM C. Oksidacijom sumpornog atoma u strukturama 25 koristeći postupke opisane prethodno (vidi SHEMA II) daju sulfoksidne i sulfitne derivate 26 koji se pretvaraju u ciljane strukture 27 kao što je opisano u SHEMI I.
[image]
SHEMA VI ilustrira alternativnu pripravu tiomorfonil difluorofenil oksazolidinon-5-karboksamida 33. U ovom postupku, fenil tiomorfolin sulfit 29 se pripravlja tretmanom 2,6-difluoroanilina 28 s vinil sulfitom u prisutnosti aluminijevog klorida u prikladnom otapalu kao što je klorbenzen na povišenoj temperaturi. Nitracija fenilnog prstena u 29 s dušičnom kislinom koja se puši u octenoj kiselini na ambijentalnoj temperaturi daje nitrobenzensku strukturu 30 koja se tada može pretvoriti u anilin 31 kao prije u uvjetima katalitičke hidrogenacije koristeći prikladan katalizator kao Raney Nickel. Tretman anilina 31 s prikladnim alkil ili benzil kloroformatom u prisutnosti baze kao što je natrijev bikarbonat daje karbamatne strukture 23 koje se tada mogu pretvoriti u ciljane strukture 33 koristeći korake slične onima opisanim u SHEMI I za konverziju 1 do 5 koristeći POSTUPAK A. Alternativno, anilin 31 se može pretvoriti u 33 koristeći korake slične onima opisanim u SHEMI I za konverziju 6 u 5 koristeći POSTUPAK C.
[image]
SHEMA VII ilustrira alternativnu pripravu tiopiran-4-il fenil oksazolidinon-5-karboksamida 40. Strukture 40 gdje je R2 = H, 4-bromo- ili 4-jodanilin 35 (Z10 = Br, I) mogu se pretvoriti u njihove izobutil karbamat derivate 36 (Z10 = Br, I) nakon tretmana s izobutil kloroformatom u prisutnosti prikladne baze kao što je natrijev bikarbonat u prikladnom sustavu otapala. Tretman 36 s dva ekvivalenta n-butillitija u prikladnom otapalu kao što je tetrahidrofuran na prikladnoj temperaturi, tipično u rasponu od -78°C do -40°C, daje spojeve bez litija do čega dolazi zbog deprotonacije karbamata i izmjene metal-halogen aril halida. Daljnji tretman s tetrahidro-2H-tiopiran-4-onnakon čega slijedi zagrijavanje na 0-25°C daje 4-hidroksitiopiran-4-il fenil karbamat 37 koji se tada može reducirati do tiopiran-4-il fenil karbamata 38 koristeći, na primjer, trietilsilan u suvišku u trifluoroctenoj kiselini na ambijentalnoj temperaturi. Izobutilna karbamatna skupina 38 se cijepa nakon tretmana s, na primjer, vodenim kalijevim hidroksidom u etilen glikolu na povišenoj temperaturi, na primjer 100°C, kako bi nastao anilin 39 koji se tada može pretvoriti u ciljane strukture 40 (R2 = H), i =1,2) koristeći korake slične onima naznačenim u SHEMI V za konverziju 24 u 27. Alternativno, atom sumpora karbamata 38 se može prvo oksidirati koristeći prethodno opisane postupke (SHEMA II) kako bi se dobili odgovarajući sulfoksidni i sulfitni derivati. Karbamat se tada cijepa kako je gore opisano i nastaje anilin 39 S-oksid ili S,S-dioksid koji se tada može pretvoriti u strukture 40 koristeći korake slične onima opisanim u SHEMI I za konverziju 6 do 5 koristeći POSTUPAK C. Treba zamijetiti da oksidacijama koje daju sulfoksidne produkte nastaju mješavine trans i cis izomera koji se mogu razdvojiti preparativnom HPLC. Međutim, postoje selektivne oksidacijski postupci za dobivanje trans izomera (vidi Tetrahedron Lett. 2000, 4301-4305, i tamo citirane reference).
Strukture 40 gdje je jedan R2 = H a drugi R2 = F, 3-fluoranilin (Z10 =H) se mogu pretvoriti u 4-hidroksitiopiran-4-il fenil karbamat 37 putem karbamata 36 (Z10 = Br, I), kako je opisano u Org. Proc. Res. Dev. 2001, 5, 80-83 i ciljane strukture 40 (R2, R2 = H, F; i = 1,2) koristeći gore opisane postupke.
Strukture 40 gdje je R2 = F; 3-fluoranilin (Z10 =H) se mogu pretvoriti u izobutil karbamatni derivat 36 kako je opisano gore. Tretman 36 s dva ekvivalenta n-butillitija u prikladnom otapalu kao što je tetrahidrofuran na prikladnoj temperaturi, tipično u rasponu od-78°C do -40°C, daje spojeve s uklonjenim litijem nastale deprotonacijom karbamata i zamjenom s metalom na poziciji para (uz dva atoma fluora) fenilnog prstena. Kelirajući aditiv kao što je N,N,N',N'-tetrametiletilendiamin (TMEDA) može se koristiti u ovoj reakciji. Daljnji tretman s tetrahidro-2H-tiopiran-4-on nakon čega slijedi zagrijavanje na 0-25°C daje 4-hidroksitiopiran-4-il fenil karbamat 37 koji se tada može reducirati do tiopiran-4-il fenil karbamata 38 nakon tretmana, na primjer, s trietilsilanom u trifluoroctenoj kiselini u suvišku na povišenoj temperaturi, tipično od 40 do 75°C. Karbamat 38 se tada može pretvoriti u ciljane strukture 40 (R2 = F, i = 1,2) koristeći gore navedene postupke.
[image]
SHEMA VIII ilustrira dodatni postupak za pripravu tiopiran-4-il fenil oksazolidinon-5-karboksamid sulfita 43. Tetrahidrotiopiranski prsten struktura 41 ( vidi SHEMA VII za pripravu) se može oksidirati koristeći prethodno opisane postupke (SHEMA II) kako bi se dobile odgovarajuće sulfitne strukture 42. Karbamat 42 se tada može pretvoriti u ciljane strukture 43 koristeći korake slične onima opisanim u SHEMI I za konverziju 1 u 5 putem 5-hidroksimetil oksalidinonskog intermedijera 2 koristeći POSTUPAK B.
[image]
SHEMA IX ilustrira dodatni postupak za pripravu tiopiran-4-il difluorofenil oksazolidinon-5-karboksamida 51. 3,5-Difluoroanilin 44 se može zaštititi kao 2,5-dimetilpirol derivat 45 nakon tretmana s acetonilacetonom i katalitičkim količinama p-toluensulfitne kiseline u prikladnom otapalu kao što je tetrahidrofuran na prikladnoj temperaturi, tipično u rasponu od 40°C do refluksa. Tretman 45 s n-butillitijem u otapalu kao što je tetrahidrofuran na prikladnoj temperaturi, tipično u rasponu od -78°C do -40°C, daje arillitijeve spojeve nastale deprotonacijom na poziciji para (uz dva atoma fluora) fenilnog prstena. Daljnji tretman s tetrahidro-2H-tiopiran-4-onom nakon čega slijedi zagrijavanje do 0-25°C daje 4-hidroksitiopiran 46 koji se može pretvoriti u dihidrotiopiran 47 koristeći, na primjer, katalitičke količine p-toluensulfitne kiseline u prikladnom otapalu kao što je benzen na povišenoj temperaturi, tipično od 60-120°C. Pirolna zaštitna skupina se tada može ukloniti nakon tretmana s hidroksilamin hidrokloridom u suvišku u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je trietilamin, u prikladnom otapalu, kao što su mješavine etanola i tetrahidrofurana, na odgovarajućoj temperaturi, tipično 40-80°C, kako bi nastao anilin 48 kojem se zaštita skida kao karbamatu 49 koristeći prethodno opisane postupke (SHEMA VI). Dihidrotiopiranski prsten 49 se tada može reducirati tretmanom, na primjer s trietilsilanom u trifluoroctenoj kiselini u suvišku na povišenoj temperaturi, tipično od 40-80°C, kako bi se dobio tetrahidrotiopiran 50 koji se tada može pretvoriti u ciljane strukture 51 (i = 1,2) koristeći korake naznačene u SHEMI VII za konverziju 38 u 40.
[image]
SHEMA X ilustrira pripravu N-alkiliranih benzotiazolona i benzoksazolon oksazolidinon-5-karboksamida 58 (X1 = O,S; R300 = alkil ili supstituirani alkil). Za benzotiozolone (X = S), 6-nitro-2-benzotiazolidinoni 52 (komercijalno dostupni, poznati u literaturi ili pripravljeni koristeći postupke poznate stručnjacima u području) mogu se alkilirati u uvjetima poznatim stručnjacima u području (vidi J. Heterocyclic Chem., 1992, 29, 1069, i U.S. Patent No. 6,069,160, čiji je cjeloviti sadržaj uključen ovdje, za specifičan primjere od interesa), uključujući tretman s alkilirajućim agensom kao što je jodometan, dimetilsulfat, jodoetan, 2-jodopropan, bromoacetonitril ili 1-bromo-2-fluoroetan u prisutnosti baze kao što je natrijev hidrid; 1,8-diazobiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), ili kalijev karbonat u prikladnom otapalu kao što je dimetilformamid, tetrahidrofuran, acetonitril ili aceton na prikladnoj temperaturi, tipično od 0°C do 100°C, da bi se dobile strukture 53 (X1 = S). Za benzoksazolone (X1 = O), 6-nitro-2 benzoksazoloni 55 (pripravljeni, na primjer, iz 2-amino-5-nitrofenola 54 prema J. Heterocyclic Chem., 1992, 29, 1069) se mogu N-aliklirati kako bi se dobili 53 (X1 =O) u gore opisanim uvjetima za benzotiazolinon 52 (vidi J. Heterocyclic Chem., 1992, 29, 1069; vidi također Pharmazie, 1971, 26, 280, i J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 1662, za alternativne rute do struktura 53 (X1 =O).
Alternativno, 2-amino-5-nitrofenoli 54 se mogu reduktivno alkilirati s jednostavnim aldehidima ili ketonima, na primjer acetonom, u prisutnosti prikladnog reducirajućeg agensa kao što je natrijev cijanoborohidrid u prikladnom otapalu kao što je etanol kako bi se dobile strukture 56 koje se tada mogu pretvoriti u strukture 53 (X1 =O) nakon tretmana, na primjer s 1,1'-karbonilimidazolom u uvjetima sličnim onima korištenim za pripravu 55 iz 54. Redukcija nitroskupine 53 koristeći postupke poznate stručnjacima u području, katalitičkom hidrogenacijom, na primjer, uz prikladan katalizator kao što je paladij na ugljiku ili platina oksid u prikladnom sustavu otapala kao što su mješavine tetrahidrofurana i metanola (vidi J. Heterocyclic Chem., 1992, 29, na primjer), daje anilin 57 koji se tada može prevesti u strukture 58 (X1 =O, S) koristeći korake slične onima opisanim u SHEMI I za konverziju 6 u 5 za POSTUPAK C.
[image]
SHEMA XI ilustrira pripravu indolinil oksazolidinon-5-karboksamida 67. Dvostruko uklanjanje zaštite aminoindolina 59 (za (2R)-metil derivat, vidi PCT/US00/08224; WO00/73301) koristeći postupke poznate stučnjacima u području, na primjer katalitičkom hidrogenacijom uz prikladan katalizator kao što je paladij na ugljiku ili Pearlmanov katalizator u prikladnom otapalu, daje aminoindolin 60. 5-Amino skupina se ponovno zaštiti kao 2,5-dimetil-1H-pirol derivat 61 koristeći postupke opisane u SHEMI IX za konverziju 44 u 45, i indolinski dušik se ponovno zaštiti kao benzil karbamat koristeći postupke poznate stručnjacima u području kako bi se dobile strukture 62. Pirolna zaštitna skupina se može ukloniti koristeći postupke opisane u SHEMI IX za konverziju 47 u 48 kako bi se dobio aminoindolin 63 koji se tada pretvara u strukture 64 koristeći korake naznačene u SHEMI I za konverziju 6 u 4 POSTUPKOM C. CBZ zaštitna skupina se tada ukloni i indolinski dušik se acilira ili alkilira koristeći postupke poznate stručnjacima u području kako bi se dobilo 66 koristeći korake slične onima opisanim u SHEMI III za konverziju 13 u 15, i 66 se tada prevede u ciljane strukture 67 kako je pisano u SHEMI III za konverziju 12 u 15.
[image]
SHEMA XII ilustrira pripravu azetidinil oksazolidinon-5-karboksamida 70. Azetidini 68 (pripravljeni koristeći korake slične onima opisanim u PCT/US96/12766) se tada mogu selektivno acilirati na dušiku u prstenu koristeći postupke poznate stručnjacima u području kako bi se dobile strukture 69 koje se tada mogu pretvoriti u ciljane strukture 70 koristeći korake slične onima opisanim u SHEMI I za konverziju 6 u 5.
[image]
SHEMA XIII ilustrira općenitu sintezu tiadiazinon iksazolidino-5-karbamida 77. Prvo se nitrobenzenska karboksilna kiselina 71 veže s prikladnim N-zaštićenim hidrazinskim reagensom, kao što je N-(tert-butoksikarbonil)hidrazin. Reakcija se može izvesti s bilo kojim brojem poznatih agensa za vezivanje, kao što su HATU ili karbodiimidi. Reakcija vezivanja se tipično izvodi u polarnom aprotičkom otapalu, kao što je dimetilformamid, acetonitril, ili njihovim mješavinama, u prisutnosti organske baze, kao što je trietilamin ili (N,N-diizopropil)etilamin (DIEA). Postupak se tipično provodi na između otprilike 0°C i približno 50°C. Kao slijedeće, hidrazid se prevede u tiohidrazid 73 s Lawessonovim reagensom u uvjetima dobro opisanim u kemijskoj literaturi. Ova se konverzija može provoditi u prikladnom organskom otapalu, kao što je dioksan ili tetrahidrofuran, i tipično se izvodi na temperaturama u rasponu od 25°C do približno 100°C. U smislu primjera, Lawessonova kemija je opisana u Cava i sur. u Tetrahedron, 1985, vol. 41, pp. 5061-5087. Slijedeći korak uključuje alkilaciju nastalog zaštićenog tiohidrazidnog reagensa s prikladnim alfa-supstituiranim esterskim reagensom (kao što je metil ili etil ester) kako bi se dobile strukture 74. Ester posjeduje dobru izlaznu skupinu na poziciji alfa esterske skupine, npr.. bromo, jodo, nitrobenzensulfoniloksi, mesiloksi (OMs), i slična skupina. Reakcija se tipično izvodi u polarnom organskom otapalu kao što je acetonitril, tetrahidrofuran, ili dimetilformamid u prisutnosti organske ili anorganske baze, kao što je kalijev karbonat, piridin, ili trietilamin. Tipični raspon temperatura za ovu transformaciju je otprilike 0°C i približno 50°C. Slijedeći koraci uključuju uklanjanje zaštite tiohidrazidne zaštitne skupine senzitivne na kiseline (u ovom slučaju kao primjer je dan Boc). U uvjetima reakcije, neposredno nakon kiselinom induciranog uklanjanja N-zaštite slijedi heterociklizacija u željeni tiadiazinonski derivat 75, u visokom prinosu. Ova se transformacija prikladno provodi u prisutnosti organskih ili anorganskih kiselin, kao što je trifluoroctena kiselina ili klorovodik. Reakcija se odvija u organskom otapalu, kao što je diklormetan, dikloretan, dioksan, ili tetrahidrofuran, na temperaturama u rasponu od približno 10°C i približno 60°C. Nitro skupina se tada reducira koristeći postupke poznate stručnjaku u području kako bi se dobio anilin 76. Ova se redukcija može postići reakcijom nitro intermedijera s željeznim metalom. Reakcija se provodi na temperaturama između 60°C i 90°C u mješavini vode i alkohola (metanol, etanol, i sl.) kao otapala, i u prisutnosti amonijevog klorida kao pufera reakcijske mješavine. Anilin se tada pretvori u željene strukture 77 koristeći korake slične onima opisanim u SHEMI I za konverziju 6 u 5.
[image]
Sinteze dihidropiridona su dobro opisane u prethodnom stanju tehnike. Stoga se dihidropiridonski spojevi mogu pripraviti varijacijama oksidativnih transformacija piperidonskih derivata primjeri kojih su slijedeće reference: Stutz i sur. u Tetrahedron Lett., 1973, str. 5095-5098; Dodd i sur., Tetrahedron Lett., 1991, str. 3643-3646; Evans i sur., Tetrahedron Lett., 1995, str. 3985-3988; Blache i sur. Heterocycles, 1997, str. 57-69; Ishi i sur. Tetrahedron Lett., 1997, str. 7565-7568. U drugom načinu primjene, dihidropiridonski se spojevi mogu sintetizirati varijacijama hetero Diels-Alder transformacija iminskih derivata primjeri kojih su slijedeće publikacije: Diez i sur. Heterocyles, 1990, str. 485; Waldmann i sur. Tetrahedron, 1993, str. 397-416; Lock i sur. Tetrahedron Lett., 1996, str. 2753-2756; Kirschbaum i sur., Tetrahedron Lett., 1997, str. 2829-2832; Kirschbaum i sur., Chem Eur. J., 1997, str. 143-151; i Kirschbaum i sur., J. Org. Chem., 1998, str. 4936-4946. U jednom drugom načinu primjene, dihidropiridonski se spojevi mogu pripraviti reduktivnom transformacijama piridinskih i piridonskih derivata, vidi, npr. reference: Haider, i sur., Helv. Chim. Acta, 1975, str. 1287; Guerry i sur., Chimia, 1987, str. 341; Comins i sur., Heterocycles, 1994, str. 1121-1140; Dehmlow i sur., Heterocycles, 1994, str. 355-366.
SHEMA XIV ilustrira jedan općeniti postupak za pripravu dihidropiridon oksazolidinon-5-karboksamida iz nitrobenzenskih i piperidinskih derivata. Korak I uklučuje nukleofilnu aromatsku supstitucijsku reakciju prikladnog nitrobenzena 78 (Z10 = F, Cl, OTf ili druga izlazna skupina) s piperidinskim derivatom, kao što je 4-piperidon, kako bi nastale strukture 79. Ova se reakcija provodi u aprotičkom polarnom otapalu kao što je dimetilformamid, acetonitril, ili dimetilsulfoksid u prisutnosti organske ili anorganske baze, kao što je piridin, trietilamin, ili kalijev karbonat. Temperature u rasponu od otprilike 20°C i približno 80°C su općenito prikladne za ovu reakciju. slijedeći korak uključuje formiranje silil enolata 80 iz 1-arilpiperidonskog intermedijera 79 i agensa za silizaciju, kao što je triizopropilsilil klorid, trialkilsilil triflat, ili sličan reagens. Reakcija se tipično provodi u prisutnosti organske baze, kao što je trietilamin, piridin, ili imidazol na temperaturama od otprilike 0°C i približno 60°C. Korak 3 ove sinteze uključuje iksidaciju silil enolatnog intermedijera do dihidropiridonskih spojeva 81 s prikladnim anorganskim oksidansom, kao što je cerijev amonij-nitrat (CAN, opisan u Evans i sur. u Tetrahedron Lett., 1995, vol. 36, str. 3985-3988) ili paladijev acetat (kao što je opisano u Comins i sur. u tetrahedron Lett., 1995, vol 36, str. 9449-9452). Nitro skupina 81 se tada može reducirati koristeći postupke poznate stručnjacima u području, na primjer kroz redukciju željeznog metala (vidi SHEMI XIII) ili kroz katalitičku hidrogenaciju na paladij /CaCO3 u prisutnosti octene kiseline, kako bi nastao anilin 82 koji se tada pretvori u ciljane strukture 83 (W10 = O) koristeći korake slične onim aopisanim u SHEMI I za konverziju 6 do 5. Derivati oksima 83 se tada mogu pripraviti koristeći postupke poznate stručnjaku u području. Jednostavan oksim (W10 = N(OH)) se može pripraviti iz 83 nakon tretmana s hidroksilamin hidrokloridom u prisutnosti prikladne baze kao što je piridin koji se također može koristiti kao otapalo ili kao dio mješavine otapala.
[image]
SHEMA XV ilustrira pripravu benzooksazin-3-ona, benzotiazin-3-ona i tetrahidrokinolin-2-on oksazolidinon-5-karboksamida 88. Strukture 84 (Z5 =O, S, CH2, itd.), koje su poznate u literaturi (vidi WO99/37641 i WO99/40094 i tamo citirane reference za specifične primjere) ili se mogu pripraviti koristeći poznate postupke (kao što je nitracija početnog bicikličkog sustava prstena), može se alkilirati koristeći prethodno opisane postupke (vidi SHEMA X) kako bi nastao 85. Nitro skupina se tada reducira koristeći postupke poznate stručnjaka u području, na primjer putem redukcije željeznog metala (vidi SHEMA XIII) ili putem katalitičke hidrogenacije, kako bi nastao anilin 86 koji se tada može prevesti u ciljane strukture 88 (V1 = O) koristeći korake slične onima opisanim u SHEMI I za konverziju 6 u 5. Dodatno, tiokso derivati (V1 = S) se mogu pripravti iz intermedijernih struktura 87 (V1 =O). Tretman 87 (V1 = O) s Lawessonovim reagensima pod uvjetima dobro prethodno opisanim u literaturi (vidi SHEMA XIII) daje tiokso intermedijere 87 ((V1 = S) koji se tada može prevesti u ciljane strukture 88 (V1 = S), kako je prethodno opisano.
[image]
SHEMA XVI ilustrira opće postupke za pripravu tiopiran sulfoksimin oksazolidinon-5-karboksamida 95. sulfoksidne strukture 89 u bilo cis bilo trans konfiguraciji (pripravljene kako je naznačeno u SHEMI VII ili koristeći postupke slične onima opisanim u U.S. Patent No. 6,239,283) može se prevesti u sulfoksimine 90 zadržavajući sulfoksidnu stereokemiju koristeći aminacijske postupke poznate stručnjaku u području, na primjer kroz tretman s O-metilstilen sulfonilhidroksilaminom (MSH) u prikladnom otapalu kao što je metilen klorid općenito na ili blizu ambijentalnoj temperaturi (vidi također WO01/46185 i Synthesis, 2000, 1,1). sulfoksamini se tada mogu pretvoriti u ciljane strukture 95 (R315 = H) koristeći korake slične onima opisanim u SHEMI VII za konverziju 38 u 39 nakon čega slijede oni iz SHEMA I za konverziju 6 u 5. Sulfoksamini 90 se također mogu alkilirati kako bi dali strukture 91 (gdje je R315 alkil ili supstituiani alkil), na primjer kroz reakciju s aldehidom ili ketonom, trietilsilanom ili trifluoroctenom kiselinom u prikldnom otapalu kao što je acetonitril na temperaturi, ovisno o otapalu, u rasponu od 10-120°C ili putem reakcije s aldehidom ili ketonom i mravljom kiselinom koristeći Leuckart-Wallach ili Eschweiler-Clarkeove uvjete. Para-formaldehid je prikladan izvor formaldehida za ovu reakciju dobivanja N-metil derivata (vivi WO01/46185 z adodatne postupke za promjene sulfoksiminske skupine) Supstituirani sulfoksamini 91 mogu se prevesti u ciljane strukture 95, kako je prethodno opisano.
Alternativno, alkilacija se može provesti kao zadnji korak u nizu koristeći strukture 95 (R315 = H).
Aminacija se također može vršiti u kasnijim stadijima sinteze počevši sa sulfoksidnim strukturama 92. Strukture se mogu pripravti iz karbamata 89 kako je prethodno opisano u SHEMA VII. Aminacija 92 pod uvjetima opisanim prethodno dajući sulfoksamine 93 koji se tada mogu pretvoriti u cilane strukture 95 (R315 = H) kao prethodno.Na sulfoksaminsku se skupina mogu dodavati funkcionalne skupine kako je opisano gore.
[image]
SHEMA XVII ilustrira jedan postupak z apripravu dihidrotiazinil sulfit oksazolidinon-5-karboksamid 98. tiomorfolin S,S-dioksid oksazolidinon-5-karboksamid 96 (vidi SHEMA V) se može prevesti u dihidrotiazin derivate 97 nakon tretmana s prikladnim organskim oksidansom kao što je 2,3-dikloro-5,6-dicijanobenzokinon (DDQ) ili kloranil. Ova transformacija se tipično izvodi u polarnom organskom otapalu, kao što je dioksan, tetrahidrofuran ili dimetilacetamid, na temperaturi u rasponu od približno 60°C do približno 110°C. Strukture 97 se može prevesti u ciljane strukture kako je opisano prethidno u SHEMI I.
[image]
SHEMA XVIII ilustrira jedan postupak za pripravu tetrahidropiridil ili piperidinil oksazolidinon-5-karboksamida 102. Tetrahidropiridil anilin derivati 99 (vidi WO 97/09328 ili WO 99/64417) može se pretvara se u tetrahidropiridil oksazolidinonske derivate 100 putem Postupka C opisanog gore u odnosu na SHEMU I. Uklanjanje zaštitnih skupina (Z12 = Cbz, BOC, ili Bn) koristeći poznate postupke dajući derivate kojima je uklonjena zašita 101. Očuvanje dvostruke veze u tetrahidropiridil skupini može se postići uklanjanjem Cbz tretmanom s TMSI nakon čega slijedi metanol, BOC s tretmanom s TFA, ili Bn s tretmanom α-kloroetil kloroformata nakon čega slijedi MeOH. Za Z12 = Bn ili Cbz, cijepanje zaštitne skupine pod uvjetima katalitičke dehidrogenacije dovodi do redukcije dvostruke veze i daje piperidinil strukture 101. Dodatak funkcionalnih skupina na tetrahidropiridil ili piperidinil dušik može se raditi pozantim postupcima, kao što su alkilacija ili acilacija. (vidi također WO 99/64417, WO02/096916, i WO01/40236).
Prikladni intermedijeri korisni u pripravi spojeva ovog izuma i dodatni sintetski postupci za pomoć u pripravi spojeva mogu se naći u, na primjer, slijedećim publikacijama, svaki od kojih je ovdje uključen putem referenci.
U.S. Patent Nos. 5,225,565; 5,182,403; 5,164,510; 5,247,090; 5,231,188; 5,565,571; 5,547,950; 5,529,998; 5,627,181; 5,849,967; 5,861,413; 5,827,857; 5,869,659; 5,952,324; 5,968,962; 5,688,792; 6,069,160; 6,239,152; 5,792,765; 4,705,799; 5,043,443; 5,652,238; 5,827,857; 5,529,998; 5,684,023; 5,627,181; 5,698,574; 6,166,056; 6,194,441; 6,110,936; 6,069,145; 6,271,383; 5,981,528; 6,051,716; 6,043,266; 6,313,307; 5,614,535; 6,239,283; 5,990,136; i 5,523,403.
Prijave PCT i publikacije PCT/US93/04850, WO94/01110; PCT/US94/08904; WO95/07271; PCT/US95/02972; WO95/25106; PCT/US95/10992; WO96/13502; PCT/US96/05202; WO96/35691; PCT/US96/12766; PCT/US96/13726; PCT/US96/14135; PCT/US96/17120; PCT/US96/19149; PCT/US97/01970; PCT/US95/12751; WO96/15130; PCT/US96/00718; WO96/23788; WO98/54161; WO99/29688; WO99/03846; WO99/37641; WO99/37652; WO99/40094; WO97/30995; WO97/09328; WO01/81350; WO01/40236; WO00/21960; WO01/04022; WO00/04022; WO00/73301; WO01/46185; WO99/64417; WO02/59155; WO02/096916 i WO95/07271.
U nekim načinima primjene, antibakterijski spojevi su predthodni oblici lijeka formula I, II i III. Pojam «prethodni oblik lijekova» označava derivat poznatog izravno djelotvornog lijeka, koji se transformira u aktivni lijek enzimatskim ili kemijskim procesom. Prethodni oblici lijekova formula I, II i III pripravljaju se modificiranjem funkcionalnih skupina prisutnih u spoju na taj način da se modifikacije cijepaju, bilo rutinskom manipulacijama ili in vivo, na ishodni spoj. Prethodne oblike lijekova uključuju, ali nisu i limitirani na, spojeve strukture I, II i III gdje su hidroksi, amin ili sulfhidrilne skupine vezane na bilo koju skupinu da, kad se primjenjuju n aživotinju, cijepaju do oblika slobodnih hidroksil, amino odnosno sulfhidrilnih skupina. Reprenzentativni primjeri prethodnih oblika lijekova uključuju, ali nisu i ograničeni na, acetatne, formatne i benzoatne derivate alkoholnih i aminskih funkcionalnih skupina. Vidi Notari, R.E., «Theory and Practice of Prodrug Kinetics», Methods in Enzymology, 112:309-323 (1985); Bodor, N., «Novel Approaches in Prodrug Design» Drugs of the Future, 6(3):165-182(1981); Bundgaard, H., «Design of Prodrugs: Bioreversible- Derivatives for Various Functional Groups an Chemical Entities», in Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed.), Elsevier, N.Y. (1985).
PRIMJERI
Bez daljnje elaboracije, vjeruje se da stučnjak u području može, koristeći prethodni opis, može ovaj izum izvesti u praksi u potpunosti. Slijedeći detaljni primjeri opisuju kako pripraviti različite spojeve i/ili izvesti različite postupke izuma i treba ih smatrati samo kao ilustrativne, i ne kao ograničenja prethodnog opisa na bilo koji način. Stručnjaci u području će odmah prepoznati prikladne varijacije postupaka i s obzirom na reaktante i reakcijske uvjete i tehnike.
PRIMJER 1
(5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid – Postupak A
[image]
Korak 1 Priprava (5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline
Otopina benzil 3-fluoro-4-(4-morfonlinil)fenilkarbamata (J. Med. Chem. 1996, 39(3), 673-679; 2,50 g; 7,57 mmol) u suhom tetrahidrofuranu (37,8 ml) na -78°C pod dušikom se tretira s n-butilitijem (1,6 M u heksanu; 4,82 ml; 7,72 mmol) kap po kap i miješa na -78°C tijekom 30 minuta. Hladna kupelj se ukloni i dopusti da se mješavina polako zagrije na -40°C, u kojem trenutku se doda kalijev (2R)-glicidat (J. Org. Chem. 1992, 57(12), 3380-3387; 974 mg; 7,72 mmol). Nakon zagrijavanja na ambijentalnu temperaturu koje slijedi, nastala se mješavina snažno miješa tijekom 2,75 dana i tada gasi sa zasićenom otopinom amonijevog klorida (20 ml), razrijedi s vodom (20 ml) i ekstrahira s etilacetatom (2 x 75 ml) kako bi se uklonio ostatak početnog materijala. Vodena se faza podesi na ph 2 s 1M vodenom klorovodičnom kiselinom, zasiti s natrijevim kloridom i ekstrahira s metilen kloridom (5 x 100 ml), i ove se kombinirane faze osuše preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentriraju pod smanjenim tlakom kako bi se dobio sirovi produkt. Nastala se mješavina tada kromatografira na patroni Flash 40M silika gelu (90 g, 32-63 μm), eluirajući s gradijentom acetonitril/metilen kloridom (10/90-40/60) koji sadrži 1% mravlje kiseline, i one frakcije s Rf = 0,15 s TLC (acetonitril/metilen klorid, 50/50 + 1% mravlje kiseline) se spoje i koncentriraju kako bi se dobio naslovni spoj, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,7 (bs, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 5,17 (dd, 1H), 4,30 (t, 1H); 4,06 (dd, 1H), 3,73 (m, 4H), 2,96 (m, 4H); MS (ESI+) za C14H15FN2O5 m/z 311 (M+H)+; [α]25D = -38°C (c 0,94, DMSO).
Korak 2 Priprava (5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
U tikvicu osušenu plamenom koja sadrži (5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilnu kiselinu (Korak 1, 250 mg; 0,806 mmol) doda se oksalil klorid pod dušikom uz miješanje. Tikvica se poklopi s epruvetom za sušenje, miješavina miješa n aambijentalnoj temperaturi tijekom 15 sati i tada se koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi se dobio kiseli klorid kao intermedijer [MS (ESI+) m/z 325 (M+H)+opažen je za metil ester dobiven reakcijom kiselog kloria s metanolom] koi se koristi za daljnja pročišćavanja. Ovaj se intermedijer uvede u bezvodni tetrahidrofuran (8 ml) pod dušikom, ohladi na 0°C, i amonijak (g) se zapjeni tijekom 5 minuta. Nastala mješavina se poklopi s epruvetom za sušenje, miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 1 sata, i tada se razrijedi s vodom (20 ml) i ekstrahira s metanol/kloroformom (10/90, 2x 30 ml). Kombinirane organske faze se osuše preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom, i nastala mješavina se rekristalizira iz etil acetat/heksana kako bi se dobio naslovni spoj, mp 185-187°C (dekomp.); MS (ESI+) za C14H16FN3O4 m/z 310 (M+H)+; [α]25D = -23°C (c 0,89, DMSO).
PRIMJER 2
(5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-N-metil-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
[image]
Slijedeći opći postupak PRIMJERA 1, Korak 2, i radeći varijacije koje nisu kritične, ali se amonijak zamijeni metilaminom, dobije se naslovni spoj, tt 182-183°C (dekomp.); MS (ESI+) za C15H18FN3O4 m/z 324 (M+H)+; [α]25D = -39°C (c 0,92, DMSO).
PRIMJER 3
(5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-N-alil-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
U tikvicu osušenu na plamenu doda se alilamin (0,60 ml; 8,05 mmol) pod dušikom. Tikvica se ohladi u ledenoj kupelji, i doda se otopina (5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarbonil klorid (PRIMJER 1, Korak 2; 0,805 mmol teoretski) u bezvodnom tetrahidrofuranu (8,0 ml). Nastala se mješavina miješa pod dušikom tijekom 2 sata, dopuštajući da se hladna kupelj polako potroši, i tada se razrijedi s vodom (10 ml). Organska se faza ispere s vodom (10 ml) i ekstrahira s metilen kloridom (20 ml). Organska se faza ispere s vodom (10 ml) i slanom otopinom (10 ml), osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom, i tada se sirovi produkt ekstrahira pod smanjenim tlakom, i sirovi se produkt kromatografira na patroni Flash 40S silika gela (40 g, 32-63 μm), eluirajući s gradijentom metanol/metilen kloridom (0,5/99,5-2/98). Spajanje i koncentriranje onih frakcija s Rf = 0,44 s TLC (metanol/kloroform, 5/95) daje naslovni spoj, mp 167-169°C; MS (ESI+) za C17H20FN3O4 m/z 350 (M+H)+; [α]25D = -44°C (c 0,94, DMSO).
PRIMJER 4
(5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-N-propil-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
[image]
Slijedeći opći postupak iz PRIMJERA 3, i radeći varijacije koje nisu kritične, ali se alilamin zamijeni propilaminom i triturira i finalni se produkt filtrira iz metanol/dietil etera, dobije se naslovni spoj, tt 165-167°C; MS (ESI+) za C17H22FN3O4 m/z 352 (M+H)+; [α]25D = -43°C (c 1,02, DMSO).
PRIMJER 5
(5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-N-metoksi-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
[image]
Mješavina (5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline (PRIMJER 1, Korak 1, 150 mg; 0,483 mmol) i O-metilhidroksilamin hidroklorida (61 mg, 0,724 mmol) u tetrahidrofuran/vodi (1/1, 4,8 ml) se tretira s 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrokloridom (278 mg; 1,45 mmol) i nastala se mješavina miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 30 minuta i tada se razrijedi s vodom (10 ml) i ekstrahira s etil acetatom (2 x 20 ml). Spojene se organske faze isperu s vodom (10 ml) i slanom otopinom (10 ml), osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom, i sirovi se produkt kromatografira na patroni Flash 40S silika gela (40 g, 32-63 μm), eluirajući s gradijentom metanol/metilen kloridom (2,5/97,5). Spajanje i koncentriranje onih frakcija s Rf = 0,53 s TLC (metanol/kloroform, 10/90) daje naslovni spoj, mp 206-208°C (dekomp.); MS (ESI+) za C15H18FN3O5 m/z 350 (M+H)+; [α]25D = -56°C (c 0,92, DMSO).
PRIMJER 6
(5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-N-hidroksi-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
[image]
Korak 1 (5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-N-benziloksi-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
Slijedeći opći postupak PRIMJERA 5 radeći varijacije koje nisu kritične, ali se O-metilhidroksilamin hidroklorid zamijeni s O-benziilhidroksilamin hidrokloridom, dobije se naslovni spoj, tt 191-193°C (dekomp.); MS (ESI+) za C21H22FN3O5 m/z 416 (M+H)+; [α]25D = -46°C (c 0,93, DMSO).
Korak 2 (5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-N-hidroksi-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
U mješavinu (5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-N-benziloksi-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida (Korak 1, 300 mg; 0,722 mmol) u etanolu (28,8 ml) se doda na 5% paladij na ugljiku (77 mg) pod dušikom. Nastaloj se mješavini ukloni plin i mješa u atmosferi dušika (balon) tijekom 1 sata. Katalizator se ukloni filtracijom kroz Celite, ispere s metanolom (60 ml), i filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom. Trituracija ovg ostatka s (5% metanol/metilen kloridom)/dietil eterom daje naslovni spoj, tt 141-143°C; MS (ESI+) za C14H16FN3O5 m/z 326 (M+H)+; [α]25D = -70°C (c 0,99, DMSO).
PRIMJER 7
(5R)-(-)-3-[4-(3-piridil)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava (5R)-(-)-3-[3-fluoro-4-jodofenil]-5-hidroksimetil-2-oksazolidinona
Otopina izobutil 3-fluoro-4-jodofenil karbamata (Org. Process Res. Dev. 2001, 5(1), 80-83; 5,00 g; 14,83 mmol) u suhom tetrahidrofuranu (59 ml) na -78°C tijekom 45 minuta. Tada se doda (R)-glicidil butirat (2,21 ml; 15,57 mmol) kap po kap, i nastala mješavina se miješa na -78°C tijekom 1 sata i na ambijentalnoj temperaturi tijekom 2,75 dana. Reakcijska mješavina se tada gasi sa zasićenim vodenim amonijevim kloridom (20 ml), ispere s vodom (20 ml9 i tada se slojevi odvoje. vodena se faza ekstrahira s etil acetatom (25 ml) i slanom otopinom (25 ml), osuši preko bezvodnog magnezijevog sulfata i koncentrira pod amanjenim tlakom. Nastala mješavina se tada kromatografira na patroni Flash 40M silika gela (90 g, 32-63 μm), eluirajući s gradijentom metanol/metilen kloridom (1/99-2/98). One frakcije s Rf = 0,25 s TLC (metanol/kloroform, 5/95) se spoje i koncentriraju kako bi nastao naslovni spoj, tt 116-117°C; MS (ESI+) za C10H9FINO3 m/z 338 (M+H)+; [α]25D = -41 (c 0,98, DMSO).
Korak 2 Priprava (-)-metil(5R)-3-[3-fluoro-4-jodofenil]-2-okso-5-oksazolidinonkarboksilata
Otopina (5R)-(-)-3-[3-fluoro-4-jodofenil]-5-hidroksimetil-2-oksazolidinona (Korak 1; 7,61 g; 22,58 mmol) u acetonu (150 ml) na -10°C se tretira s mješavinom CrO3 (6,21 g; 62,1 mmol) u sumpornoj kiselini (6M; 16,9; 101 mmol) kap po kap tijekom 15 minuta. Nastala se mješavina se ostavi da se polagano zagrije do ambijentalne temperature uz snažno miješanje (lagano egzotermno na 35°C) i mješa se dodatnih 16 sati. Mješavina se tada tretira s izopropanolom (35 ml), razrijedi s slanom otopinom (150 ml) i dietil eterom (100 ml), spojene se organske faze osuše preko bezvodnog magnezijevog sulfata i koncentriraju pod smanjenim tlakom kako bi se dobio sirovi intermedijer karboksilne kiseline, koji se prevede u metanol(225 ml) i tretira s koncentriranom sumpornom kiselinom (8 kapi). Nastala homogena mješavina se miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 20 sati i tada se koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi se dobio sirovi produkt metil ester koji se kroamtografira na patroni Flash 40M silika gela (90 g, 32-63 μm), eluirajući s gradijentom etil acetat/heptan (20/80-40/60). Spajanje i koncentriranje onih frakcija s Rf = 0,36 s TLC (etilacetat/heksan, 50/50) daje naslovni spoj, tt 106-109°C; MS (ESI+) za C11H9FINO4 m/z 366 (M+H)+; [α]25D = -30 (c 0,93, DMSO).
Korak 3 Priprava (5R)-(-)-3-[3-fluoro-4-jodofenil]-2-okso-5-oksazolidinonkarboksamida
Otopina (-)-metil(5R)-3-[3-fluoro-4-jodofenil]-2-okso-5-oksazolidinonkarboksilata (Korak 2; 6,23 g; 17,1 mmol) u acetonitrilu (85 ml) se tretira s konentriranim amonijevim hidroksidom (85 ml), i nastala se mješavina miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 1 sata. Mješavina se tada razrijedi sa slanom otopinom (100 ml) i ekstrahira s metilen kloridom (3 x 100 ml), i spojene se organske faze isperu sa slanom otopinom (100 ml), osuše preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentriraju pod smanjenim tlakom. sirovi produkt se razrijedi s vrućim etil acetatom (200 ml) i filtrira kako bi se uklonio anorganski ostatak, i filtrat se razrijedi s heksanom (300 ml). Nastali precipitat se izolira filtracijom kako bi nastao naslovni spoj, tt 176-178°C; MS (ESI+) za C10H8FIN2O4 m/z 351 (M+H)+; [α]25D = -19 (c 0,97, DMSO).
Korak 4 Priprava 3-(trimetilstanil)piridina
Mješavini heksametilditina (654 mg; 1,99 mmol), 3-bromopiridina (300 mg; 1,90 mmol) i bis(trifenilfosfina)paladij(II)klorida (40 mg; 0,057 mmol) u 1,4-dioksanu (9,5 ml) se ukloni plin, zagrije do 90°C pod dušikom, miješa na ovoj temperaturi tijekom 2,5 sati i na ambijentalnoj temperaturi preko noći, i tada se koncentrira pod smanjenim tlakom. Mješavina produkta se kromatografira na patroni Flash 40S silika gela (40 g, 32-63 μm), eluirajući s gradijentom etil acetat/heptan (20/80). One frakcija s Rf = 0,36 s TLC (etilacetat/heksan, 50/50) se spoje i koncentrirajukako bi nastao naslovni spoj (vidi Chem. Pharm. Bull. 1982, 30(5), 1731-1737 za karakterizaciju).
Korak 5 Priprava 5R)-(-)-3-[4-(3-piridil)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
Mješavini (5R)-(-)-3-[3-fluoro-4-jodofenil]-2-okso-5-oksazolidinonkarboksamida (Korak 3, 422 mg; 1,21 mmol), 3-(trimetilstanil)piridin (Korak 4, 350 mg; 1,45 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladij(0) (22 mg, 0,0242 mmol), trifenilarsen (59 mg; 0,194 mmol) i bakar(I)jodid (9 mg; 0,0484 mmol) u N-metil-2-pirolidinon 84,8 ml) pod dušikom se ukloni plin, zagrije na 50°C i miješa na ovoj temperaturi tijekom 2 dana, nakon čega se dodaju dodatni tris(dibenzilidenaceton)dipaladij(0) (22 mg, 0,0242 mmol), trifenilarsen (59 mg; 0,194 mmol) i bakar(I)jodid (9 mg; 0,0484 mmol). Nastala mješavina se razrijedi s vodom (15 ml) i ekstrahira s metilen kloridom (3 x 20 ml), i kombinirane se organske faze osuše preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentriraju pod smanjenim tlakom.Nastalo ulje se razrijedi s etil acetatom (25 ml) i ekstrahira s vodenom klorovodičnom kiselinom (1M, 25 ml), i vodena faza se neutralizira s natrijevim hidroksidom(ima), zasiti s natrijevim kloridom i ekstrahira s metilen kloridom (3 x 25 ml) koji sadrži malu količinu metanola. Ove se spojene organske faze osuše preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentriraju pod smanjenim tlakom, i ostatak se rekristalizira iz etil acetat/heksana kako bi nastao naslovni spoj, tt 240-242°C (dek.); MS (ESI+) za C15H12FN3O3 m/z 302 (M+H)+; [α]25D = -25 (c 0,94, DMSO).
PRIMJER 8
(5R)-(-)-3-[4-(4-piridil)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
[image]
Slijedeći opći postupak PRIMJER 7, Korak 5, i radeći varijacije koje nisu kritične nego se 3-(metilstanil)piridin zamijeni s 4-(metilstanil)piridinom (US 5,990,136; 23. studenog 1999), dobije se naslovni spoja, tt 256-259°C (dek.); MS (ESI+) za C15H12FN3O3 m/z 302 (M+H)+; [α]25D = -27 (c 0,94, DMSO).
PRIMJER 9
(5R)-(-)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
[image]
Korak 1 Priprava (5R)-3-[4-(trimetilstanil)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Mješavini (5R)-(-)-3-[3-fluoro-4-jodofenil]-2-okso-5-oksazolidinonkarboksamida (PRIMJER 7, Korak 3; 3,50 g; 10,0 mmol), heksametilditina (3,44 g; 10,5 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladij(II) klorida (140 mg; 0,200 mmol) u 1,4-dioksanu (50 ml) se pod dušikom ukloni plin, zgrije do 90°C i miješa na 90°C tijekom 2 sata na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Nastala mješavina se koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi se uklonio dioksan, razrijedi s metilen kloridom (75 ml), ispere sa slanom otopinom (25 ml), osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na patroni Flash 40M silika gela (40 g, 32-63 μm), eluirajući s gradijentom etil metanol/metilen klorid (1/99-2/98) i one frakcije s Rf = 0,26 s TLC (metanol/kloroform, 5/95) se spoje i koncentrirajukako bi nastao naslovni spoj, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (m, 2H); 7,20 (m, 1H); 6,65 (s, 1H); 5,82 (s, 1H); 5,00 (dd, 1H); 4,26 (m, 2H); 0,35 (m, 9H).
Korak 2 Priprava (5R)-(-)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida;
Mješavini 3,6.dihidro-2H-piran-4-il estera trifluorometansulfitne kiseline (US 5,968,962; 19. listopada, 1999, 682 mg; 2,94 mmol), tris(dibenzildenaceton)dipaladij(0) (54 mg; 0,0588 mmol) i trifenilarsena (144 mg; 0,470 mmol) u N-metil-2-pirolidonu (14,7 ml) se ukloni plin i miješa pod dušikom tijekom 5 minuta. Tada se doda (5R)-3-[4-(trimetilstanil)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid (Korak 1; 1,14 g; 2,94 mmol), i nastala se mješavina miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 5 dana. Reakcijska se mješavina tada razrijedi s vodom (25 ml) i ekstrahira s etil acetatom (3 x 30 ml), i spojene se organske faze isperu s vodom (3 x 30 ml) i slanom vodom (20 ml), osuše preko bezvodnog magnezijevog sulfata i koncentriraju pod smanjenim tlakom. Mješavina sirovog produkta se kromatografira na patroni Flash 40M 90 g silika gela (32-63 μm), eluirajući s gradijentom metanol/metilen klorid (1/99-2,5/97,5) i one frakcije s Rf = 0,40 s TLC (metanol/kloroform, 2 x 5/95) se spoje i koncentrirajukako bi nastao naslovni spoj, tt 164-169°C; MS (ESI-) za C15H15N2O4F m/z 305 (M-H)-; [α]25D = -23 (c 0,96, DMSO).
PRIMJER 10
(5R)-(-)-3-[4-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
[image]
Mješavina (5R)-(-)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida; (PRIMJER 9, Korak 2, 200 mg, 0,653 mmol) i 10% paladija na ugljiku (139 mg; 0,131 mmol) u metanolu (26 ml) se miješa pod 40 psi atmosferi vodika u Parrovom aparatu tijekom 5 sati. Tada se ukloni katalizator filtracijom kroz jastučić Celita, i filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom i kromatografira na patroni Flash 40S 40 g silika gela (32-63 μm), eluirajući s gradijentom metanol/metilen klorid (2/98-3/97). Spajanjem i koncentriranjem i onih frakcija s Rf = 0,37 s TLC (metanol/kloroform, 2 x 5/95) daje naslovni spoj, tt 153-156°C; MS (ESI-) za C15H17N2O4F m/z 307 (M-H)-; [α]25D = -21 (c 0,87, DMSO).
PRIMJER 11
(5R)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S-oksid;
[image]
Korak 1 Priprava (-)-metil(5R)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat
Slijedeći opći postupak PRIMJERA 1, Korak 1, i radeći promjene koje nisu kritične nego supstituirajući benzil 3-fluoro-4-(4-morfolinil) fenilkarbama s izobutil 4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran4-il)-3-fluorofenilkarbamatom (WO 00/44741, 3.kolovoz, 2000), dobije se sirovi intermedijer (5R)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilna kiselina i koristi se bez daljnjeg pročišćavanja. Intermedijer (540 mg sirovog) se prevede u metanol (16 ml), doda se kap koncentrirane sulfatne kiseline, mješavina se miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 21 sata. Tada se reakcijska mješavina koncentrira pod smanjenim tlakom i kromatografira na patroni Flash 40S 40 g silika gela (32-63 μm), eluirajući s gradijentom etil acetat/heptanom (25-75). Spajanjem i koncentriranjem onih frakcija s Rf = 0,25 s TLC (etil acetat/heks, 50/50) daje naslovni spoj, tt 106-110°C; MS (ESI+) za C16H16NO4FS m/z 338 (M+H)+; [α]25D = -36 (c 0,99, DMSO).
Korak 2 Priprava (5R)-(-)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Slijedeći opći postupak PRIMJERA 7, Korak 3, radeći promjene koje nisu kritične ali se (-)-metil(5R)-3-[3-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-jodofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat zamijeni s (-)-metil(5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom i pročistiti produkt rekriatalizacijom iz metanol/dietil etera, dobije se naslovni spoj, tt 182-184°C; MS (ESI-) za C15H15FN2O4S m/z 321 (M-H)'; [α]25D = -24 (c 0,93, DMSO).
Korak 3 Priprava (5R)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S-oksida
Mješavina (5R)-(-)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida (Korak 2, 294 mg; 0,912 mmol) u metanolu (18 ml) se tretira s natrijevim perjodatom (205 mg; 0,958 mmol) u vodi (3,8 ml), i mješavina se miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 44 sata. Nastala mješavina se razrijedi s vodom (25 ml) i ekstrahira s metilen kloridom (5 x 30 ml) i spojene se organske faze osuše preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentriraju pod smanjenim tlakom. Sirovi produkt se triturira s aceton/dietil eterom i tada filtrira kako bi nastao naslovni spoj kao mješavina dva stereoizomera, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,39 (m, 1H); 5,83 (m, 1H); 5,04 (dd, 1H); 4,29 (t, 1H); 4,02 (dd, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 2,92 (m, 2H); 2,54 (m, 1H); MS (ESI+) za C15H15FN2O4S m/z 339 (M+H)+;
PRIMJER 12
(5R)-(-)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid;
[image]
Otopina (5R)-(-)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida (PRIMJER 11, Korak 2, 209; 0,648 mmol) u voda/acetonu (25/75, 13 ml) pod dušikom se trtira s N-metilmorfolin N-oksidom (190 mg; 1,62 mmol) i osmijevim tetroksidom (2,5 težinskih % u tBuOH, 0,41 ml; 0,0324 mmol), i mješavin ase miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 43 sata. Reakcija se tada tretira s poluzasićenim vodenim bisulfitom (25 ml) i ekstrahira s metilen klorirod (3 x 25 ml), i spojene se organske gfaze osuše preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentriraju pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na Flash 40S 40 g silika gela (32-63 μm), eluirajući s gradijentom metanol/metilen klorid (2,5/97,5-4/96) i one frakcije s Rf = 0,48 s TLC (metanol/kloroform, 10/90) se spoje i koncentriraju kako bi nastao naslovni spoj, tt 206-208°C; MS (ESI-) za C15H15FN2O5S m/z 353 (M-H)-; [α]25D = -20 (c 0,98, DMSO).
PRIMJER 13
(5R)-(-)-3-[4-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid;
[image]
Mješavina (5R)-(-)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksida (PRIMJER 12, 73 mg; 0,206 mmol) i 10% paladija na ugljiku (44 mg; 0,0412 mmol) u metanolu (21 ml) se trese pod 40 psi atmosfere vodika u Parrovom aparatu tijekom 16 sati. Katalizator se tada ukloni filtracijom kroz jastučić Celita, ispirući s metanolom i tetrahidrofuranom, filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom i triturira s (5% metanol/metilen klorid)/dietileterom. Filtracija tada daje naslovno spoj tt 229-231°C (dek.); MS (ESI-) za C15H17FN2O5S m/z 355 (M-H)-; [α]25D = -20 (c 0,83, DMSO).
PRIMJER 14
(5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-[4-(hidroksiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
[image]
Korak 1 Priprava (-)-fenilmetil 4-[4-[(5R)-5-(aminokarbonil)-2-okso-3-oksazolidinil]-2-fluorofenil]-1-piperazinkarboksilata
Slijedeći opći postupak PRIMJERA 1, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične, benzil 3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenilkarbamat se zamijeni benzil 4-(4-{[benziloksikarbonil]amino}-2-fluorofenil)-1-piperazinkarboksilat (J. Med.Chem. 1996, 39(3), 673-679), dobije se sirovi intermedijer 1-fenilmetil 4-[4-[(5R)-5-karboksi-2-okso-3-oksazolidinil]-2-fluorofenil]-1-piperazinkarboksilat [MS (ESI-) za C22H22N3O6F m/z 442 (M-H)-] i koristi se bez pročišćavanja. Intermedijer (1,66 g sirovog) se prevede u metanol (75 ml), dodaju se 4 kapi koncentrirane sumporne kiseline, mješavina se miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 19 sati. Tada se reakcijska mješavina koncentrira pod smanjenim tlakom i kromatografira dva puta na patroni Flash 40M 90 g silika gela (32-63 μm), eluirajući s gradijentom metanol/metilen klorid (1/99-2/98). Spajanjem i koncentriranjem onih frakcija s Rf = 0,64 s TLC (metanol/kloroform, 5/95) daje 740 mg fenilmetil 4-[2-fluoro-4-[(5R)-5-(metoksikarbonil)-2-okso-3-oksazolidinil]-fenil]-1-piperazinkarboksilat [MS (ESI+) za C23H24N3O6F m/z 458 (M+H)+] koji se koristi bez pročišćavanja. Ovaj intermedijer se prevede u 2 M amonijak u metanolu (13 ml), i nastala se mješavina miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 3 sata i tada se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na patroni Flash 40M 90 g silika gela (32-63 μm), eluirajući s gradijentom metanol/metilen klorid (1/99-3/97) i one frakcije s Rf = 0,20 s TLC (metanol/kloroform, 5/95) se spoje i koncentriraju kako bi dale naslovni spoj, tt 172-175°C; MS (ESI+) za C22H23N4O5F m/z 443 (M+H)+; [α]25D = -17 (c 1,04, DMSO).
Korak 2 Priprava (5R)-(-)-3-[3-fluoro-4-[4-[(fenilmetoksi)acetil]-1-piperazinil]fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Mješavina (-)-fenilmetil 4-[4-[(5R)-5-(aminokarbonil)-2-okso-3-oksazolidinil]-2-fluorofenil]-1-piperazinkarboksilata (korak 1, 415 mg; 0,938 mmol) i 10% paladija na ugljiku (100 mg; 0,0938 mmol) u metanolu (45 ml) se miješa pod 45 psi u vodikove atmosfere u Parrovom aparatu tijekom 4 sata. katalizator se tada ukloni filtracijom kroz jastučić Celita, filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi se dobilo 290 mg (100%) intermedijera (5R)-3-[(3-fluoro-4-piperazinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid [MS (ESI+) za C14H17N4O3F m/z 309 (M+H)+] koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja. Mješavina ovog intermedijera (240 mg; 0,778 mmol) u metilen kloridu (7,8 ml) pod dušikom se tretira s trietilaminom (163 μl; 1,17 mmol) nakon čega slijedi benziloksacetil klorid (135 μl; 0,856 mmol), i nastala homogena mješavina se miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 3 sata. Reakcijska se mješavina tada razrijedi s vodom (20 ml) i metilen kloridom (20 ml), slojevi se razdvoje, i organska se faza ispere sa slanom otopinom (10 ml), osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi nastao sirovi produkt koji se tada kromatografira na patroni Flash 40M 90 g silika gela (32-63 μm), eluirajući s gradijentom metanol/metilen klorid (2,5/97,5) Spajanje i koncentriranje onih frakcija s Rf = 0,50 s TLC (metanol/kloroform, 10/90) daje naslovni spoj, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,36 (m, 4H); 7,31 (m, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,06 (m, 1H); 5,01 (dd, 1H); 4,53 (s, 2H); 4,25 (m, 3H); 3,97 (dd, 1H)3,58 (m, 4H); 2,96 (m, 4H); MS (ESI+) za C23H25FN4O5 m/z 457 (M+H)+.
Korak 3 Priprava (5R)-(-)-3-[3-fluoro-4-[4-(hidroksiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Mješavina (5R)-(-)-3-[3-fluoro-4-[4-[(fenilmetoksi)acetil]-1-piperazinil]fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida (Korak 2, 260 mg; 0,570 mmol) i 10% paladija na ugljiku (61 mg; 0,0570 mmol) u mješavini metanola (5 ml) i EtOH (23 ml) se miješaju pod 40 psi vodikove atmosfere u parrovom apapratu tijekom 22 sata. Tada se ukloni katalizator filtracijom kroz jastučić Celita, ispirući s tetrahidrofuranom (200 ml), i tada se flitrat koncentrira pod smanjenim tlakom i triturira s metanol/dietil eterom. Filtracija tada daje naslovni spoj tt 232-235°C (dek.); MS (ESI+) za C16H19 FN4O5 m/z 367 (M+H)+; [α]25D = -20 (c 0,98, DMSO).
PRIMJER 15
(5R)-(-)-3-[4-(Tiomorfolin-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid;
[image]
Korak 1 Priprava 4-(2,6-difluorofenil)tiomorfolin 1,1-dioksida
Aluminijev se klorid doda u klorobenzen (2,5 l) kako bi se dobila mutna suspenzija. Vinil sulfon (230 ml; 2,3 mmol) se doda putem lijevka, nakon čega slijedi 2,6-difluoroanilin (250 ml; 2,3 mol). Svjetlosmeđa otopina se zagrijava do 110°C. Nakon što je reakcija dovršena, grijači se uklone i crna se tekućina hladi sam apo sebi do 70°C. Reakcijska se mješavina tada gasi u metilen kloridu (4 l) i ledenoj vodi (5 l), vodena se faza ekstrahira s metilen kloridom (3 l, 2 l, 2l, 2l) i spojeni se organski slojevi koncentriraju, ponovno razrijede s razgranatim oktanom (3 l), i tada ohlade do 0°C tijekom 30 minuta. Krutine se filtriraju i isperu s razgranatim oktanom (2 x 500 ml) i tada se otope u metilen kloridu (3 l) i stave na čep silika gela (1,8 kg). Kolona se eluira s diklormetanom 816 l) sve dok se ne izbistri. Otopina metilen klorida se koncentrira, krutine se otope u vrućem etil acetatu (3 l) nakon čega slijedi dodatak heksana 84 x 250 ml). Krutine se osuše pod smanjenim tlakom na 50°C preko noći kako bi nastao naslovni spoj, 1H NMR (CDCl3) δ 7,08 (m, 1H); 6,91 (m, 2H); 3,67 (m, 4H); 3,18 (m, 4H).
Korak 2 Priprava 4-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)tiomorfolin 1,1 dioksida
U suspenziju 4-(2,6-difluorofenil)tiomorfolin 1,1 dioksida (Korak 1, 300 g; 1,21 mol) u 3 l octene kiseline, doda se dušična kiselina (255 ml; ca 6 mol, pušeća, 90%) tijekom 30 minuta na ambijentalnoj temperaturi). Žuti se precipitat formira unutar minuta i povećava se tijekom vremena. Reakcija se drži na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati i tada se izlije u 6 l vode. Nakon miješanja tijekom 2 sata, žuta suspenzija se filtrira. Precipitat se ispere s vodom (1,5 l x 3) i etanolom (0,5 l x 2) i osuši na 50°C preko noći kako bi nastao naslovni spoj, 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,05 (m, 2H); 3,69 (m, 4H); 3,26 (m, 4H).
Korak 3 Priprava 4-(1,1-dioksido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluoranilina
U autoklav se doda 4-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)tiomorfolin 1,1 dioksid (Korak 2; 7,0 kg, 24 mola, 1.0 ekv). Raney Nickel (1,4 kg) se aktivira i suspendira u tetra hidrofuranu (4 l), i netopiva se masa doda u autoklav nakon čega slijedi dodatni tetrahidrofuran (66 l). Mješavina se zagrijava na 40°C pod 40 psi vodikove atmosfere sve dok reakcija ne završi. Mješavina se tada filtrira, i filtrat se direktno koristi u slijedećem koraku. Mali dio filtrata se može koncentrirati i rekristalizirati u izopropanolu kako bi se dobio naslovni spoj u čistom obliku, 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,17 (m, 2H); 5,35 (s, 2H); 3,15 (m, 4H).
Korak 4 Priprava 4-(1,1-dioksido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenilkarbamata
U reaktor od 400 l obložen staklom koji sadrži 4-(1,1-dioksido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluoranilin (Korak 3; 12,6 kg; 48 mola, 1,0 ekv= doda se otopina 47%-tna otopina kalijevog karbonata (14,1 kg; 48 mola, 1,0 ekv). Mješavina se zagrijava do približno 45°C, i doda se izobutil kloroformat (7,2 kg, 53 mola, 1,1 ekv) a reakcijska se temperatura održava između 45°C i 55°C. Kad je potpuna, mješavina se gasi polaganim dodavanjem vode (45 l) tijekom 15 minuta. Reakcijska mješavina se ohladi do 25°C i faze se odvoje. Otopina se tetrahidrofurana ulije u suspenziju izopropanol (150 l)/voda (50 l), netopiva masa se polako ohladi na 5°C. Žuta netopiva masa se tada filtrira i kolač se ispere s hladnim izopropanolom (2 x 30 l). Žuta krutina se osuši s dušikom na 60°C kako bi nastao naslovni spoj, 1H NMR (CDCl3) δ 7,02 (m, 2H); 6,81 (s, 1H); 3,95 (d, 2H); 3,60 (m, 4H); 3,17 (m, 4H); 1,97 (m, 1H); 0,94 (d, 6H).
Korak 5 Priprava (5R)-(-)-3-[4-(Tiomorfolin-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid
Slijedeći opći postupak PRIMJERA 14, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične, benzil 4-(4-{[benziloksikarbonil]amino}-2-fluorofenil)-1-piperazinkarboksilat se zamijeni 4-(1,1-dioksido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenilkarbamatom (Korak 4) i finalni se produkt pročisti trituracijom i filtracijom s (10 % metanol/kloroform)/dietil eterom, dobije se naslovni spoj, tt 245-248°C (dek.); MS (ESI+) za C14H15F2N3O5 m/z 376 (M+H)+; [α]25D = -22 (c 1,00, DMSO).
PRIMJER 16
(5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid – Postupak C
[image]
Korak 1 Priprava etil (5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Otopina 3-fluoro-4-morfolinanilina (J. Med. Chem. 1996, 39(3), 673-679; 0,796; 4,0 mmol), etil 2(R)-epoksipropanoata (0,696 g; 6,0 mmol) i litijevog triflata (0,97 g; 6,2 mmol) u acetonitrilu (12 ml) se miješa na 50°C-60°C preko noći. Otapalo i suvišak epoksida se ukloni pod smanjenim tlakom, i sirovi se aminoalkohol ponovno otopi u suhom acetonitrilu (40 ml) i doda 1,1'-karbonilimidazol (1,46 g; 9,0 mmol). Mješavina se miješa na ambijentalnoj temperaturi preko noći i tada se otapalo ukloni pod smanjenim tlakom. Ostatak se razdjeli između etil acetata (70 ml) i 3%-tnom vodenom limunskom kiselinom (100 ml), slojevi se odvoje, organska se faza ispere s 3%-tnom vodenom limunskom kiselinom (3 x 100 ml), vodom i slanom, otopinom, osuši preko bezvodnog magnezijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom. Nastala mješavina se tada pročisti kromatografijom na silika gelu, eluirajući s etanol/metilen kloridom (2/98) i prikladne se frakcije spoje kao bi se dobio naslovni spoj, MS (ESI+) za C16H19N2O5 F m/z 339 (M+H)+.
Korak 2 Priprava (5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Mješavina (5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata (Korak 1; 0,22 g; 0,65 mmol) u 2M amonijaku u metanolu (5-6 ml) se zagrijava u zatvorenoj epruveti na 60°C tijekom približno 1 sata. Nastala mješavina se ohladi na ambijentalnu temperaturu i koncentrira pod smanjenim tlakom, i sirrovi produkt se rekristalizira iz metanola kako bi nastao naslovni spoj MS (ESI+) za C14H16N3O4 F m/z 310 (M+H)+.
PRIMJER 17
(5R)-(-)-3-[3,5-Difluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava butil (5R)-3-[3,5-Difluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Otopina 3,5-Difluoro-4-(4-morfolinil)anilina (Vidi US Patent No. 5,688,792; 2,00 g; 9,34 mmol), butil 2(R)-glicidata (2,02 g; 14,0 mmol) i litijev triflata (2,18 g; 14,0 mmol) u acetonitrilu (37 ml) se miješa na 60°C pod N2 tijekom 48 sati. Otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom, i ostatak se prevede u MeOH/CH2Cl2 (5/95, 100 ml), ispere s vodom (2 x 25 ml) i slanom otopinom (25 ml), osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se propusti kroz patronu Flash 40M 90 g silika gela s EtOAc /CH2Cl2 (10/90), i odgovarajuće se frakcija spoje i koncentriraju kako bi dale intermedijer amino alkohol [Rf = 0,50 na TLC (EtOAc/haksani, 25/75) koji je zagađen s početnim materijalom. Ovaj intermedijer se otopi u acetonitrilu (ukupno 70 ml) i tretira s 1,1'-karbonildiimidazolu (ukupno 1,69 g; 10,4 mmol; 1,5 ekv.) i reakcijske mješavine se miješaju na ambijentalnoj temperaturi tijekom 6 dana i tada koncentriraju pod smanjenim tlakom. Mješavine produkata se prevedu u CH2Cl2 (50 ml), isperu s 0,1 M klorovodičnom kiselinom (2 x 20 ml) i slanom otopinom (10 ml), osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata, koncentrira pod smanjenim tlakom i kromatografira na patroni Flash 40M 90 g silika gela s EtOAc /CH2Cl2 (5/95). One frakcije s Rf = 0,16 na TLC (EtOAc/haksani, 25/75) se spoje i koncentriraju kako bi dale naslovni spoj, , tt 99-100°C ; MS (ESI+) za C18H22F2N2O5F2 m/z 385 (M+H)+.
Korak 2 Priprava (5R)-(-)-3-[3,5-Difluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
Butil (5R)-3-[3,5-Difluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid (Korak 1; 350 mg; 0,910 mmol) se tretira s 7N amonijakom u metanolu (9,1 ml) pod N2, i mješavina se miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 30 minuta. Reakcijska mješavina se tada koncentrira pod smanjenim tlakom, i ostatak se rekristalizira iz EtOAc/haksana kako bi se dobio naslovni spoj, tt 181-183°C; MS (ESI+) za C14H15N3O4F2 m/z 328 (M+H)+; [α]25D = -23 (c 0,94, DMSO).
PRIMJER 18
(5R)-(-)-3-[4-(Tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid
[image]
Korak 1 Priprava butil (5R)-(-)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Otopina 4-(4-tiomirfolinil)anilin (Vidi Med. Chem. Res. 1999, 9(3), 149-161; 2,60 g; 13,4 mmol) i litijev triflat (3,13 g; 20,1 mmol) u acetonitrilu (54 ml) se miješa na 60°C pod N2 tijekom 36 sati. Otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom, i ostatak se prevede u u MeOH/CH2Cl2 (5/95, 100 ml), ispere s vodom (2 x 25 ml) i slanom otopinom (25 ml), osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se propusti kroz patronu Flash 40M 90 g silika gela s EtOAc /CH2Cl2 (15/85), i odgovarajuće se frakcije spoje i koncentriraju kako bi dale intermedijer amino alkohol [Rf = 0,19 na TLC (EtOAc/haksani, 25/75) koji je zagađen s dialkiliranim nusproduktom. Ovaj intermedijer (4,25 g) se tada otopi u acetonitrilu (125 ml) i tretira s 1,1'-karbonildiimidazolom (ukupno 3,05 g; 18,8 mmol; 1,5 ekv.) i reakcijske mješavine se miješaju na ambijentalnoj temperaturi tijekom 3 dana i tada koncentriraju pod smanjenim tlakom. Mješavine produkata se prevedu u CH2Cl2 (50 ml), isperu s 0,1 M klorovodičnom kiselinom (3 x 25 ml) i slanom otopinom (25 ml), osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata, koncentrira pod smanjenim tlakom i kromatografira na patroni Flash 40M 90 g silika gela s EtOAc/CH2Cl2 (15/95). One frakcije s Rf = 0,57 na TLC (EtOAc/haksani, 50/50) se spoje i koncentriraju kako bi dale naslovni spoj, tt 95,5-98°C ; MS (ESI+) za C18H24F2N2O4S m/z 365 (M+H)+.
Korak 2 Priprava butil (5R)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksida
Otopina butil (5R)-(-)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata (Korak 1, 600 mg; 1,65 mmol) u voda/acetonu (25/75, 32 ml) pod N2 se tretira s N-metilmorfolin N-oksidom (483 mg; 4,12 mmol) i osmijevim tetroksidom (2,5 težinskih % tBuOH; 1,03 ml; 0,0825 mmol) i mješavina se miješa n aambijentalnoj temperaturi tijekom 18 sati. Reakcija se tada tretira s poluzasićenim vodenim natrijevim bisulfitom (20 ml), razrijedi s vodom (20 ml) i ekstrahira s CH2Cl2 (2 x 50 ml). Spojene se organske faze isperu sa slanom otopinom (20 ml), osuše preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentriraju pod smanjenim tlakom, i nastala mješavina se kromatografira na patroni Flash 40S 40 g silika gela s MeOH/CH2Cl2 (1/99). Spajanje i koncentriranje onih frakcija s Rf = 0,5 na TLC (MeOH/CHCl3, 5/95) nakon čega rekristalizacija iz EtOAc/heksana daje naslovni spoj , tt 100-102°C ; MS (ESI+) za C18H24N2O6S m/z 397(M+H)+.
Korak 3 Priprava (5R)-(-)-3-[4-(Tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksida
Butil (5R)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksid (Korak 2, 400 mg; 1,01 mmol) se tretira s 7N amonijakom u metanolu (10,1 ml) pod N2, i mješavina se miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 25 minuta. nastala netopiva masa se tada razrijedi s dietil eterom (5 ml) i filtrira kako bi nastao naslovni spoj, tt 226-228°C; MS (ESI-) za C14H17N3O5S m/z 338 (M-H)-; [α]25D = -22 (c 0,94, DMSO).
PRIMJER 20
(5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid
[image]
Korak 1 Priprava butil (5R)-3-[3-fluoro-4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Koristeći općeniti postupak PRIMJERA 18, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične i zamijenivši 4-(4-tiomorfolinil)anilin s 3-fluoro-4-(4-thiomorpholinil)anilin (Vidi J. Med. Chem. 1996, 39(3), 680-685), dobije se naslovni spoj, tt 128-130°C ; MS (ESI+) za C18H23N2O4FS m/z 383 (M+H)+.
Korak 2 Priprava (5R)-3-[3-fluoro-4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksida
Koristeći općeniti postupak PRIMJERA 18, Korak 2, radeći promjene koje nisu kritične i zamijenivši butil (5R)-3-[4-fluoro-4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat s butil (5R)-3-[3-fluoro-4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom (Korak 1), dobije se naslovni spoj, tt 169-171°C (dek.); MS (ESI+) za C18H23N2O6FS m/z 415 (M+H)+.
Korak 3 Priprava (5R)-(-)-3-[3-fluoro-4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksida
Koristeći općeniti postupak PRIMJERA 18, Korak 2, radeći promjene koje nisu kritične i zamijenivši (5R)-3-[4-fluoro-4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksida s (5R)-3-[3-fluoro-4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksidom (Korak 2), tt 245-247°C (dek.); MS (ESI+) za C14H16N3O5FS m/z 358 (M+H)+; [α]25D = -22 (c 0,92, DMSO).
PRIMJER 21
(5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S-oksid
[image]
Korak 1 Priprava butil (5R)-3-[3-fluoro-4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S-oksida
U otopinu natriejvog perjodata(256 mg; 1,24 mmol) u vodi (5 ml) se tretira s netopivom masom butil (5R)-3-[3-fluoro-4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata (PRIMJER 20, Korak 1, 450 mg; 1,18 mmol) u metanolu (24 ml) i mješavina se miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 23 sata. Nastala mješavina se razrijedi s vodom (20 ml) i slanom otopinom (20 ml) i ekstrahira s CH2Cl2 (2 x 40 ml) i spojene se organske faze osuše preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentriraju pod smanjenim tlakom, Ostatak se kroamtografira na patroni Flash 40S 40 g silika gela s MeOH/CH2Cl2 (1/99-2/98) i one frakcije s Rf = 0,37 na TLC (MeOH/CHCl3, 5/95)se spoje i koncentriraju i ostatak rekristalizira iz EtOAc/heksana, što daje naslovni spoj , tt 128-129°C ; MS (ESI+) za C18H23N2O5S m/z 399(M+H)+.
Korak 2 Priprava (5R)-(-)-3-[3-fluoro-4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S-oksida
Slijedeći opći postupak iz PRIMJERA 18, Korak 3, i radeći promjene koje nisu kritične, već butil (5R)-3-[4-fluoro-4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksid zamijeni s butil (5R)-3-[3-fluoro-4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S-oksidom i produkt pročisti trituracijom i foiltracijom iz vrućeg acetonitrila, i dobije se naslovni spoj, tt 264-266°C (dek.); MS (ESI+) za C14H16N3O4FS m/z 342 (M+H)+; [α]25D = -22 (c 0,39, DMSO).
PRIMJER 22
(5R)-(-)-3-[3,5-Difluoro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S-oksid
[image]
Korak 1 Priprava 4-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)tiomorfolina
Otopina 3,4,5-trifluoronitrobenzena (5,00 g; 28,24 mmol) u acetonirilu (60 ml) se ohladi do 0°C i tretira s N,N-diizopropiletilaminom (7,38 ml; 42,35 mmol) nakon čega slijedi tiomorfolin (2,98 ml; 29,65 mmol). Ledena kupelj se ukloni i reakcijska se mješavina miješa na sobnoj temperaturi pod dušikom tijekom približno 24 sata, tijekom čega se doda dodatni tiomorfolin (0,1 ekv). Otapalo se ukloni pod smajenim tlakom, ostatak se razrijedi s etilacetatom, ispere s 1N klorovodičnom kiselinom (sve dok je tekućina nakon ispiranja kisela), zasiti vodenim natrijevim bikarbonatom, osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata, i koncentrira pod smanjenim tlakom kkao bi nastao naslovni spoj, tt 104-105°C.
Korak 2 Priprava 3,5-difluoro-4-(4-tiomorfolinil) anilina
Otopina 4-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)tiomorfolina (3,00 g; 11,5 mmol) u tetrahidrofuranu (60 ml) se doda u Parrovu bocu koja sadrži mješavinu Raney Nickel (1 g) u vodi (15 ml) pod N2, i rekacijska se mješavina trese na Parrovom aparatu pod atmosferom vodika na 40 psi tijekom 24 sata. Katalizator se ukloni filtracijom kroz Celite, ispirući s tetrahidrofuranom i vodom, filtrat se ispere s vodom (50 ml) i EtOAc (50 ml) i slojevi se razdvoje. Organska se faza ispere sa slanom vodom (25 ml), osuši preko bezvodnog magnezijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom, i nastalo ulje se kromatografira na patroni Flash 40M 90 g silika gela s EOAc/heptanom (15/85). Spajanje i koncetracija onih frakcija s Rf = 0,19 na TLC (EtOAc/heksana, 25/75) što daje naslovni spoj, tt 85-86°C; MS (ESI+) za C10H12N2F2S m/z 231 (M+H)+.
Korak 3 Priprava butil (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Slijedeći opći postupak PRIMJERA 18, Korak 1, i radeći varijacije koje nisu kritične već se 4-(4-tiomorfolinil)anilin zamijeni s 3,5-difluoro-4-(4-tiomorfolinil) anilinom, tt 102-103°C; MS (ESI+) za C18H22N2O4F2S m/z 401 (M+H)+.
Korak 4 Priprava butil (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S-oksida
Slijedeći opći postupak PRIMJERA 21, Korak 1, i radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat zamijeni s butil (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom (Korak 3), i dobije se naslovni spoj, tt 114-116°C; MS (ESI+) za C18H22N2O4F2S m/z 417 (M+H)+.
Korak 5 Priprava (5R)-(-)-3-[3,5-Difluoro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S-oksida
Slijedeći opći postupak PRIMJERA 18, Korak 3, i radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksid zamijeni s (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S-oksidom (Korak 4), i dobije se naslovni spoj, tt 273-276°C (dek.); MS (ESI+) za C14H15N3O4F2S m/z 360 (M+H)+; [α]25D = -24 (c 0,96, DMSO).
PRIMJER 23
(5R)-(-)-3-[4-(3-Fluoro-4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava 2-metilpropil [3-Fluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]karbamata
Otopina 2-metilpropil [3-Fluoro-4-(tetrahidro-4-hidroksi-2H-tiopiran-4-il)fenil]karbamata (Vidi Org. Proc. Res. Dev. 2001, 5, 80-83, 4,00 g; 12,2 mmol) u trifluoroctenoj kiselini (19 ml, 244 mmol) pod N2 se tretira s trietilsilanom (5,85 ml; 36,6 mmol) kap po kap, miješa tjekom 1 sata, i tada doda kap po kap u zasićeni kalijev karbonat (250 ml) uz snažno miješanje. Mješavina se ekstrahira s dietileterom (200 ml), organska se faza ispere s vodom 82 x 50 ml) i slanom otopinom (50 ml), osuši preko bezvodnog magnezijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom. Trituracija i filtracija iz dietil etera/heksana ili etil acetat/heksana daje naslovni spoj, 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,26 (m, 1H); 7,11 (t, 1H); 6,97 (m, 1H); 6,59 (bs, 1H); 3,95 (d, 2H); 2,85 (m, 3H); 2,68 (m, 2H); 2,09 (m, 2H); 1,98 (m, 1H); 1,84 (m, 2H); 0,96 (d, 6H).
Korak 2 Priprava 3-Fluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) benzenamina
Otopina 2-metilpropil [3-Fluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]karbamata (Korak 1; 2,12 g; 6,81 mmol) u etlen glikolu (25 ml) se tretira s vodenim kalijevim hidroksidom (45%; 25,5 g; 204 mmol) uz snažno miješanje, i mješavina se zagrijava na 95°C i miješa na toj temperaturi tijekom 18 sati. Reakcija se tad ohladi na ambijentalnu temperaturu i razrijedi s vodom (50 ml) i CH2Cl2 (100 ml), slojevi se razdvoje i spojene se organske faze isperu s vodom(50 ml), slanom otopinom (20 ml), osuše preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentriraju pod smanjenim tlakom. Sirovi produkt se kroamatografira na patroni Flash 40M 90 g silika gela s gradijentom EtOAc/heptan (15/85-25/75) i one frakcije s Rf = 0,32 na TLC (EtOAc/heksani, 25/75) se spoje i koncentriraju kako bi nastao naslovni spoj , tt 96-98°C ; MS (ESI+) za C11H14NFS m/z 212 (M+H)+.
Korak 3 Priprava butil (5R)-3-[3-Fluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Slijedeći opći postupak PRIMJERA 18, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične već se 4-(4-timorfolinil)anilin zamijeni s 3-Fluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) benzenamina (Korak 2) i dobije se naslovni spoj, tt 98-100°C ; MS (ESI+) za C19H24NO4FS m/z 382 (M+H)+.
Korak 4 Priprava butil (5R)-3-[4-(3-Fluoro-4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Koristeći opći postupak PRIMJERA 21, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat zamijeni s butil (5R)-3-[3-Fluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom i dobije se mješavina cis i trans sulfoksidnih produkata u približnom omjeru 2:1. Daljnje pročišćavanje preparativnom HPLC Chiralcel OD, kolona, eluent EtOH) nakon čega slijedi rekristalizacija iz EtOAc/heksana daje naslovni spoj, tt 142-145°C ; MS (ESI+) za C19H24NO5FS m/z 398 (M+H)+.
Korak 5 Priprava (5R)-(-)-3-[4-(3-Fluoro—4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Koristeći opći postupak PRIMJERA 18, Korak 3, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksi zamijeni s butil (5R)-3-[4-(3-Fluoro-4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom i pročišćavanje produkta trituracijom i filtracijom iz vrućeg metanola i acetonitrila daje naslovni spoj, tt 279-281°C (dek.); MS (ESI+) za C15H17N2O4FS m/z 341 (M+H)+.
PRIMJER 24
(5R)-3-[3-Fluoro-4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava butil (5R)-3-[3-fluoro-4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat
Koristeći opći postupak PRIMJERA 21, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[4-(-tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat zamijeni s butil (5R)-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom (PRIMJER 23, korak 3), i dobije se mješavina cis i trans sulfoksidnih produkata u približnom omjeru 2:1. Daljnje pročišćavanje preparativnom HPLC Chiralcel OD, kolona, eluent EtOH) nakon čega slijedi rekristalizacija iz EtOAc/heksana daje naslovni spoj, tt 133-136°C ; MS (ESI+) za C19H24NO5FS m/z 398 (M+H)+.
Korak 2 Priprava (5R)-3-[3-fluoro-4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Koristeći opći postupak PRIMJERA 18, Korak 3, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[4-(-tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksid zamijeni s (5R)-3-[3-fluoro-4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom (Korak 1), i dobije se naslovni spoj, tt 201-203°C ; MS (ESI+) za C15H17N2O4FS m/z 341 (M+H)+.
PRIMJER 25
(5R)-(-)-3-[4-(Tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid
[image]
Korak 1 Priprava 2-metilpropil 4-bromofenilkarbamata
Otopina 4-bromoanilina (10,0 g; 58,1 mmol) u tetrahidrofuranu (230 ml) se tretira s natrijevim bikarbonatom (9,77 g; 116,2 mmol) i vodom (100 ml) nakon čega slijedi izobutil kloroformat (8,3 ml; 63,9 mmol), i mješavina se miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 2 sata. Mješavina se tada razrijedi s vodom (100 ml) i EtOAc (100 ml), slojevi se odvoje, organska se faza ispere s vodom (50 ml)i slanom otopinom (50 ml), osuši preko bezvodnog magnezijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom. Rekristalizacija krutine iz EtOAc/heksana daje naslovni spoj, tt 95-96°C ; MS (ESI-) za C11H14NO2Br m/z 270 (M-H)-.
Korak 2 Priprava 2-metilpropil [4-(tetrahidro-4-hidroksi-2H-tiopiran-4-il)-fenil]karbamata
Otopina 2-metilpropil 4-bromofenilkarbamata (Korak 1; 10,0 g; 36,7 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranom (184 ml) na -78°C pod N2 se tretira n-butilitijem (1,6 M u heksanu; 48,2 ml; 77,1 mmol) kap po kap tijekom 20 minuta, i mješavina se miješa na -78°C tijekom 45 minuta. Nastala masa se tada tretira s otopinom tetrahidro-2H-tiopiran-4-ona (4,48 g; 38,5 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (38 ml) kap po kap tijekom 5 minuta kako bi se dobila neprozirna mješavina koja se polagano zagrijava do 0°C miješajući približno tijekom 2,5 sati. Mješavina se gasi sporim dodavanjem zasićenog amonijevim kloridom (75 ml), doda se voda (75 ml) i slojevi se razdvoje. Organska se faza ispere s vodom (50 ml) i slanom otopinom (50 ml), osuši preko bezvodnog magnezijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim pritiskom, sirovi se produkt rekristalizira iz EtOAc/heksana kako bi nasato naslovni spoj, tt 150-151°C ; MS (ESI-) za C16H23NO3S m/z 308 (M-H)-.
Korak 3 Priprava 2-metilpropil [4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]karbamata
Koristeći opći postupak PRIMJERA 23, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične već se 2-metilpropil [3-fluoro-4-(tetrahidro-4-hidroksi-2H-tiopiran-4-il)-fenil]karbamat zamijeni s 2-metilpropil [4-(tetrahidro-4-hidroksi-2H-tiopiran-4-il)-fenil]karbamatom (Korak 2) i pročišćavanjem produkta rekristalizacijom iz EtOAc/heksana, dobije se naslovni spoj, tt 126-128°C ; MS (ESI-) za C16H23NO2S m/z 292 (M-H)-.
Korak 4 Priprava 4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil)benzenamina
Koristeći opći postupak PRIMJERA 23, Korak 2, radeći promjene koje nisu kritične već se 2-metilpropil [3-fluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]karbamata zamijeni s 2-metilpropil [4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]karbamata, i dobije se naslovni spoj, tt 103-106°C; MS (ESI+) za C11H15NS m/z 194 (M+H)+.
Korak 5 Priprava butil (5R)-3-[4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Koristeći opći postupak PRIMJERA 18, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične već se 4-(4-tiomorfolinil)anilin, zamijeni s 4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil)benzenamina (Korak 4); tt 94-96°C; MS (ESI+) za C19H25NO4S m/z 364 (M+H)+.
Korak 6 Priprava butil (5R)-3-[4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksida
Koristeći opći postupak PRIMJERA 18, Korak 2, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata (Korak 5) zamijeni s butil (5R)-3-[4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata, dobije se naslovni spoj, tt 176-179°C; MS (ESI+) za C19H25NO6S m/z 396 (M+H)+.
Korak 7 Priprava (5R)-(-)-3-[4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid
Koristeći opći postupak PRIMJERA 18, Korak 3, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksid zamijeni s butil (5R)-3-[4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksidom (Korak 6) i dobije se naslovni spoj, tt 126-128°C ; MS (ESI-) za C16H23NO2S m/z 292 (M-H)-; [α]25D = -19 (c 0,95, DMSO).
PRIMJER 26
(5R)-3-[4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava butil (5R)-3-[4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Koristeći opći postupak PRIMJERA 21, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat zamijeni s butil (5R)-3-[4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom (PRIMJER 25, Korak 5), dobije se mješavina cis i trans sulfoksidnih produkata u približnom omjeru 2:1. Daljnje pročišćavanje preparativnom HPLC Chiralcel OD, kolona, eluent EtOH) nakon čega slijedi rekristalizacija iz EtOAc/heksana daje naslovni spoj, tt 127-130°C ; MS (ESI+) za C19H25NO5FS m/z 380 (M+H)+.
Korak 2 Priprava (5R)-3-[4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Koristeći opći postupak PRIMJERA 18, Korak 3, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksid zamijeni s butil (5R)-3-[4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom (Korak 1), dobije se naslovni spoj tt 269-273°C ; MS (ESI-) za C15H18N2O4S m/z 321 (M-H)-;
PRIMJER 27
(5R)-3-[4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
[image]
Korak 1 Priprava butil (5R)-3-[4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Koristeći opći postupak PRIMJERA 21, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat zamijeni s butil (5R)-3-[4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom (PRIMJER 25, Korak 5), dobije se mješavina cis i trans sulfoksidnih produkata u približnom omjeru 2:1. Daljnje pročišćavanje preparativnom HPLC Chiralcel OD, kolona, eluent EtOH) nakon čega slijedi rekristalizacija iz EtOAc/heksana daje naslovni spoj, tt 115-117°C ; MS (ESI+) za C19H25NO5S m/z 380 (M+H)+.
Korak 2 Priprava (5R)-3-[4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Koristeći opći postupak PRIMJERA 18, Korak 3, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksid zamijeni s butil (5R)-3-[4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom (Korak 1), dobije se naslovni spoj, tt 174-175°C ; MS (ESI-) za C15H18N2O4S m/z 321 (M-H)-;
PRIMJER 28
(5R)-3-[4-(Tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid - Postupak B
[image]
Korak 1 Priprava 2-metilpropil [4-(tetrahidro-1,1-diokso-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]karbamata
Koristeći opći postupak PRIMJERA 23, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat zamijeni s 2-metilpropil [3-Fluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]karbamatom, i dobije se naslovni spoj, 1H NMR (CDCl3) (δ) 7,36 (bd, 1H); 7,14 (t, 1H); 6,99 (m, 1H); 6,70 (bs, 1H); 3,95 (d, 2H); 3,14 (m, 4H); 3,07 (m, 1H); 2,38 (m, 2H); 2,18 (m, 2H); 1,95 (m, 1H); 0,96 (d, 6H).
Korak 2 Priprava (5R)-3-[4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-5-hidroksimetil-2-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksida
Otopina 2-metilpropil [4-(tetrahidro-1,1-diokso-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]karbamata (Korak 1; 2,00 g, 5,82 mmol) u suhom tetrahidrofuranu na -78°C pod N2 se tretira s n-butilitijem (1,6 M u heksanu; 3,82 ml; 6,11 mmol) kap po kap i miješa na -78°C tijekom 45 minuta. Tada se doda (R)-glicidil butirat (0,86 ml; 6,11 mmol) kap po kap, nastala se mješavina miješa na -78°C tijekom 30 minuta na ambijentalnoj temperaturi tijekom 2,75 dana. Reakcijska mješavina se tada gasi sa zasićenim vodenim amonijevim kloridom (15 ml), razrijedi s vodom (15 ml) i EtOAc (25 ml), i slojevi se razdvoje. Organska sefaza razrijedi s malim količinama metilen klorida, metanola i tetrahidrofurana u namjeri da se otopi precipitat koji je nastao i tada se ispere s vodom (20 ml) i slanom otopinom (20 ml), osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom. Nastala krutina se tada razrijedi s vrućim metanol/ EtOAc (1:5; 100 ml), nakon čega slijedi heksan (150 ml), i filtrira kako bi se dobio naslovni spoj, 1H NMR (DMSO) δ 7,51 (dd, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,30 (m, 1H); 5,21 (t, 1H); 4,70 (m, 1H); 4,07 (t, 1H); 3,81 (dd, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,37 (m, 2H); 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 2,03 (m, 2H).
Korak 3 Priprava metil (5R)-3-[4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksida
Mješavina rutenij(III) triklorida (29 mg; 0,139 mmol); 4 mol%), natrijevog perjodata (3,21 g; 15,0 mmol), i natrijevog dihidrogenfosfat monohidrata (2,60 g; 18,8 mmol) u voda/metilen kloridu (10:1; 21 ml) se tretira sa suspenzijom (5R)-3-[4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-5-hidroksimetil-2-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksida (Korak 2; 1,20 g; 3,49 mmol) u acetonitrilu (35 ml), i nastala mješavina se miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 24 sata i tada se podesi na pH 2 s vodenom klorovodičnom kiselinom (1M) i ekstrahira s metilen kloridom (3 x 100 ml). Spojene se organske faze osuše preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom, i ostatak propusti kroz patronu Flash 40M 90 g silika gela s gradijentom CH3OH/CH2Cl2 (20/80-40/60) koji sadrži 1% mravlje kiseline. One frakcije koje sadrže intermediejre karboksilne kiseline (920 mg ukupno) se spoje i koncentriraju, i bijela krutina se otopi u metanolom (25 ml) i tretiraju s 3 do 4 kapi koncentrirane sumporne kiseline. Nastala mješavina se miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 4 sata i tada se koncentrira pod smanjenim tlakom i kromatografira na patroni Flash 40S 40 g silika gela, eluirajući s gradijentom MeOH/CH2Cl2 (1/99-2/98). Spajanje i koncentriranje ovih frakcija s Rf = 0,53 na TLC (MeOH/CH2Cl2 5/95) daje naslovni spoj kao amorfnu krutinu, 1H NMR (CDCl3) δ 7,50 (dd, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,15 (m, 1H); 5,09 (dd, 1H); 4,27 (t, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,88 (s, 3H); 3,15 (m, 4H); 3,11 (m, 1H); 2,40 (m, 2H); 2,19 (m, 2H).
Korak 4 Priprava (5R)-3-[4-(Tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksida
Koristeći opći postupak PRIMJERA 18, Korak 3, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksid zamijeni s metil (5R)-3-[4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksidom (Korak 3) i pročišćavanjem produkta trituracijom i filtacijom iz 5% MeOH/ CH2Cl2/Et2O, dobije se naslovni spoj, tt 231-234°C (dec); MS (ESI-) za C15H17FN2O5S m/z 355 (M-H)-;
PRIMJER 29
(5R)-(-)-3-(2,3-Dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava 6-amino-3-metil-2(3H)-benzotiazolona
Mješavina 6-nitro-3-metil-2-benzotiazolinona (J. Heterocyclic Chem. 1992, 29, 1069-1076; 4,85 g, 23,1) i 10% paladija na ugljiku (491 mg; 0,461 mmol) u mješavini MeOH (45 ml) i tetrahidrofurana (45 ml) se trese pod 40 psi vodikove atmosfere na Parrovom aparatu tijekom 17 sati. Katalizator se ukloni filtracijom kroz jastučić Celita, filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom i triturira s etil acetat/heksanom. Filtracija tada daje naslovni spoj, tt 188-190°C ; MS (ESI+) za C8H8N2OS m/z 181 (M+H)+.
Korak 2 Priprava butil (5R)-(-)-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Koristeći opći postupak PRIMJERA 18, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične već se 4-(4-tiomorfolinil)anilin zamijeni s 6-amino-3-metil-2(3H)-benzotiazolonom (Korak 1), dobije se naslovni spoj, tt 85-87°C ; MS (ESI+) za C16H18N2O5S m/z 351 (M+H)+.
Korak 3 Priprava (5R)-(-)-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Butil (5R)-(-)-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata (Korak 1; 685 mg; 1,95 mmol) se tretira s dodatnim MeOH (19 ml) uz snažno miješanje, i mješavina se razrijedi s dodatnim MeOH (20 ml) i tetrahidrofuranom (20 ml) i miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 1 sata. Nastala masa se koncentrira pod smanjenim tlakom i tada se triturira i filtrira iz acetona kako bi nastao naslovni spoj, tt 274-276°C ; MS (ESI-) za C12H11N3O4S m/z 292 (M-H)-; [α]25D = -27 (c 0,98, DMSO).
PRIMJER 30
(5R)-(-)-3-(2,3-Dihidro-3-etil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava 6-nitro-3-etil-2(3H)-benzotiazolinona
Otopina 6-nitro-2-benzotiazolinona (2,5 g; 12,7 mmol) u vodenom N,N-dimetilformamidu (25 ml) pod N2 se tretira s 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (2,48 ml; 16,6 mmol) kap po kap nakon čega slijedi jodoetan (1,22 ml; 15,3 mmol). Nakon toga slijedi lagana egzotermna reakcija, reakcijska mješavina se miješa na abijentalnoj temperaturi tijekom 21 sata, razrijedi s vodom (20 ml) i filtrira kako bi nastao naslovni spoj, tt 200-203°C.
Korak 2 Priprava 6-amino-3-etil-2(3H)-benzotiazolinona
Koristeći opći postupak PRIMJERA 18, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične već se 6-nitro-3-metil-2(3H)-benzotiazolinon zamijeni s 6-nitro-3-etil-2(3H)-benzotiazolinonom (Korak 1), i dobije se naslovni spoj, tt 132-133°C ; MS (ESI+) za C9H10N2OS m/z 195 (M+H)+.
Korak 3 Priprava butil (5R)-(-)-3-(2,3-dihidro-3-etil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Otopina 6-nitro-3-etil-2(3H)-benzotiazolinona (Korak 2; 790 mg; 4.07 mmol), butil (2R) glicidata (0.880 g; 6,1 mmol) i litijevog triflata (0,952 g; 6,10 mmol) u acetonitrilu (16 ml) se miješa na 60°C pod N2 tijekom 18 sati. Otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom, ostatak se prevede u MeOH/CH2Cl2 (5/95, 50 ml), ispere s vodom (50 ml) i slanomotopinom (20 ml), osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi se dobio sirovi alkoholni intermedijer [Rf = 0,37 na TLC (EtOAc/haksani, 50/50) koji se dalje koristi bez daljneg pročišćavanja. Ovaj intermedijer se otopi u acetonitrilu (41 ml) i tretira s 1,1'-karbonildiimidazolom (0,989 g; 6,10 mmol) i reakcijske mješavine se miješaju na ambijentalnoj temperaturi tijekom približno 3 dana i tada koncentriraju pod smanjenim tlakom. Mješavine produkata se prevedu u MeOH/CH2Cl2 (10/90; 50 ml), isperu s 0,1 M klorovodičnom kiselinom (2 x 30 ml) i slanom otopinom (20 ml), osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata, koncentrira pod smanjenim tlakom i kromatografira na patroni Flash 40M 90 g silika gela s EtOAc /heksani (25/75-50/50). One frakcije s Rf = 0,35 na TLC (EtOAc/haksani, 50/50) se spoje i koncentriraju kako bi dale naslovni spoj, , tt 99-102°C ; MS (ESI+) za C17H20N2O5S m/z 365 (M+H)+.
Korak 4 Priprava (5R)-(-)-3-(2,3-dihidro-3-etil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Butil (5R)-(-)-3-(2,3-dihidro-3-etil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat (Korak 3; 500 mg; 1,37 mmol) se tretira s 7N amonijakom u MeOH (14 ml) uz snažno miješanje, mješavina se razrijedi s dodatnim MeOH (20 ml) i miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 30 minuta. Nastala masa se filtrira kako bi nastao naslovni spoj; ), tt 211-212,5°C; MS (ESI+) za C13H13N3O4S m/z 308 (M+H)+; [α]25D = -25 (c 0,92, DMSO).
PRIMJER 31
(5R)-(-)-3-(2,3-Dihidro-3-izopropil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava 6-nitro-3-izopropil-2(3H)-benzotiazolona
Izmješana otopina 6-nitro-2-benzotiazolinona (5,0 g; 25,5 mmol) u bezvodnom N,N-dimetilformamidu (51 ml) pod N2 se tretira s 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (4,96 ml; 33,1 mmol) kap po kap. Nakon toga slijedi lagana egzotermna reakcija , reakcijska se mješavina zagrije na do 50°C i zagrije s 2-jodopropranom (12,7 ml; 127 mmol). Nastala se mješavina brzo zagrijava do 75°C, miješa na ovoj temperaturi tijekom 40 minuta,ohladi na ambijentalnu temperaturu i razrijedi s ledom (100 ml) i vodom (100 ml). Precipitat se izolira filtracijom i rekristalizira iz etil acetat/heksana kako bi nastao naslovni spoj, tt 138-142°C.
Korak 2 Priprava 6-amino-3-izopropil-2(3H)-benzotiazolona
Koristeći opći postupak PRIMJERA 29, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične već se 6-nitro-3-metil-2(3H)-benzotiazolon zamijeni s 6-nitro-3-izopropil-2(3H)-benzotiazolonom (Korak 1), dobije se naslovni spoj, tt 146-148°C.
Korak 3 Priprava metil (5R)-(-)-3-(2,3-dihidro-3-izopropil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Snažno izmješana netopiva masa 6-amino-3-izopropil-2(3H)-benzotiazolona (Korak 2; 2,90 g; 13,9 mmol) i metil (2R)-glicidata (1,49 g; 14,6 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (7 ml) pod N2 se zagrijava do 70°C, doda se litijev triflat (2,28 g, 14,6 mmol) i nastala se homogena mješavina zagrijava do brzog refluksa (kupelj koja grije na 95-100°C) i prati putem HPLC. Nakon 1 sat, otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom, i ostatak se prevede u MeOH/CH2Cl2 (5/95, 50 ml), ispere s vodom (50 ml) i slanom otopinom (25 ml), osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi se dobio sirovi alkoholni intermedijer. Ovaj intermedijer se otopi u acetonitrilu (70 ml) i tretira s 1,1'-karbonildiimidazolom (3,38 g; 20,9 mmol) i reakcijska mješavina se miješa na ambijentalnoj temperaturi preko noći i tada koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se prevede u CH2Cl2 (100 ml), isperu s 0,1 M klorovodičnom kiselinom (2 x 50 ml) i slanom otopinom (50 ml), osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata, koncentrira pod smanjenim tlakom. Trituracija i filtracija daju naslovni spoj, , tt 161-162°C ; MS (ESI+) za C15H16N2O5S m/z 337 (M+H)+.
Korak 4 Priprava (5R)-(-)-3-(2,3-dihidro-3-izopropil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Koristeći opći postupak PRIMJERA 18, Korak 3, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksid zamijeni s metil (5R)-(-)-3-(2,3-dihidro-3-izopropil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom (Korak 3), i dobije se naslovni spoj, tt 183-184,5°C; MS (ESI+) za C14H15N3O4S m/z 322 (M+H)+; [α]25D = -25 (c 0,90, DMSO).
PRIMJER 32
(5R)-(-)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Otopina butil (5R)-(-)-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata (PRIMJER 29, Korak 2; 300 mg, 0,856 mmol) se tretira s 2N metilaminom u MeOH (8,6 ml) uz snažno mješanje, mješavina se razrijedi s dodatnim MeOH (10 ml) i miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 1 sata. Nastala masa se fitrira kako bi se dobio naslovni spoj, tt 264-267°C; MS (ESI+) za C13H13N3O4S m/z 308 (M+H)+; [α]25D = -44 (c 0,92, DMSO).
PRIMJER 33
(5R)-(-)-N-Etil-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Koristeći opći postupak PRIMJERA 32 radeći promjene koje nisu kritične već se 2M metilamin u MeOH zamijeni s 2M etilaminom u MeOH, dobije se naslovni spoj, tt 224,5-226°C; MS (ESI-) za C14H15N3O4S m/z 320 (M-H)-; [α]25D = -46 (c 0,89, DMSO).
PRIMJER 34
(5R)-(-)-N-(2-Hidroksietil)-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Otopina butil (5R)-(-)-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata (PRIMJER 29, Step 2, 300 mg, 0,856 mmol) u acetonitrilu (3,4 ml) se tretira s etanolaminom (103 μl; 1,71 mmol) i miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 18 sati. Otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom, i sirovi se produkt triturira i filtrira iz vrućeg acetata kako bi nastao naslovni spoj, tt 217-219°C; MS (ESI+) za C14H15N3O5S m/z 338 (M+H)+; [α]25D = -43 (c 0,99, DMSO).
PRIMJER 35
(5R)-N-(2-Fluoroetil)-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Otopina butil (5R)-(-)-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata (PRIMJER 29, Step 2, 300 mg, 2,81 mmol) u piridinu (5,5 ml) u epruveti sa čepom na navoj i debelih zidova, tretira se s fluoroetilamin hidrokloridom (2,20 g; 22,1 mmol), reakcijska se mješavina stavi u uljanu kupelj i održava na 90°C tijekom 24 sata. Mješavina se tada ohladi na ambijentalnu temperaturu, razrijedi s CH2Cl2 (50 ml), ispere s 0,2 M klorovodičnom kiselinom (u porcijama od 25 ml, sve dok se ne ispire tekućina s pH<2) i slanom otopinom (25 ml), osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom, ostatak se kromatografira na patroni Flash 40M 90g silika gela s MeOH/CH2Cl2 (1/99-2,5/97,5). One frakcije s Rf = 0,32 na TLC (MeOH/ CHCl3 5/95) se spoje i koncentriraju i ostatak se triturira i filtrira iz MeOH kako bi nastao naslovni spoj , tt 201-203°C ; MS (ESI-) za C14H14N3O4FS m/z 212 (M-H)-.
PRIMJER 36
(5R)-(-)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-etil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Butil (5R)-(-)-3-(2,3-dihidro-3-etil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat (PRIMJER 30, Korak 3, 300 mg,0,823 mmol) se tretira s 2N metilaminom u MeOH (8,2 ml), mješavina se miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 1 sat. Nastala netopiva masa se razrijedi s Et2O (10 ml) i filtrira kako bi nastao naslovni spoj, tt 227-229°C; MS (ESI+) za C14H15N3O4S m/z 322 (M+H)+; [α]25D = -43 (c 0,93, DMSO).
PRIMJER 37
(5R)-(-)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Metil (5R)-(-)-3-(2,3-dihidro-3-izopropil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat (PRIMJER 31, Korak 3, 2,89 g; 8,59 mmol) se tretira s 2N metilaminom u MeOH (8,2 ml), i mješavina se miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 45 minuta i tada filtriraju kako bi nastao naslovni spoj, tt 172-173,5°C; MS (ESI+) za C15H17N3O4S m/z 336 (M+H)+; [α]25D = -43 (c 0,98, DMSO).
PRIMJER 38
(5R)-(-)-3-(2,3-Dihidro-3-metil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava 6-nitro-3-metil-2(3H)-benzoksazolona
Koristeći opći postupak PRIMJERA 30, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične već se 6-nitro-benzotiazolinon zamijeni s 6-nitro-2(3H)-benzoksazolonom (J. Heterocyclic Chem. 1992, 29, 1069-1076) i jodoetan s jodometanom, i dobije se naslovni spoj , tt 183-185°C.
Korak 2 Priprava 6-amino-3-metil-2(3H)-benzoksazolona
Koristeći opći postupak PRIMJERA 29, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične već se 6-nitro-3-metil-2(3H)-benzotiazolinon zamijeni s 6-nitro-3-metil-2(3H)-benzoksazolonom (Korak 1) i koristeći reakcijsko vrijme 2 do 3 sata, dobije se naslovni spoj, tt 151-153°C; MS (ESI+) za C15H17N3O4S m/z 336 (M+H)+.
Korak 3 Priprava butil (5R)-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat
Otopina 6-amino-3-metil-2(3H)-benzoksazolona (Korak 2; 1,00 g; 6,09 mmol), butil 2(R)-glicidata (1,32 g; 9,14 mmol) i litijev triflata (1,43 g; 9,14 mmol) u acetonitrilu (24 ml) se miješa na 65°C pod N2 tijekom 6 sati i tada na ambijentalnoj temperaturi preko vikenda. Otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom, i ostatak se prevede u MeOH/CH2Cl2 (5/95, 50 ml), ispere s vodom (20 ml) i slanom otopinom, osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi se dobio kruti intermedijer amino alkohola [MS (ESI+) za C15H20N2O5 m/z 309 (M+H)+]. Ovaj intermedijer se otopi u acetonitrilu (61 ml) i tretira s 1,1'-karbonildiimidazolom (ukupno 1,48 g; 9,13 mmol) i reakcijska mješavina se miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 18 sati i tada koncentriraju pod smanjenim tlakom. Mješavine produkata se prevedu u CH2Cl2 (50 ml), isperu s 0,1 M klorovodičnom kiselinom (2 x 30 ml) i slanom otopinom (20 ml), osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata, koncentrira pod smanjenim tlakom i kromatografira na patroni Flash 40M 90 g silika gela s EtOAc/CH2Cl2 (10/90). One frakcije s Rf = 0,67 na TLC (EtOAc/CH2Cl2, 25/75) se spoje i koncentriraju kako bi dale naslovni spoj, tt 182-184°C ; MS (ESI+) za C16H18N2O6 m/z 335 (M+H)+.
Korak 4 Priprava (5R)-(-)-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Koristeći opći postupak PRIMJERA 30, Korak 4, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-(2,3-dihidro-3-etil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat zamijeni s butil (5R)-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom, i dobije se naslovni spoj, tt >260°C; MS (ESI-) za C12H11N3O5 m/z 276 (M-H)-; [α]25D = -25 (c 0,94, DMSO).
PRIMJER 39
(5R)-(-)-3-(2,3-Dihidro-3-etil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava 6-nitro-3-etil-2(3H)-benzoksazolon
Koristeći opći postupak PRIMJERA 30, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične već se 6-nitro-2-benzotiazolinon zamijeni s 6-nitro-2(3H)-benzokazolonom (J. Heterocyclic Chem. 1992, 29, 1069-1076), dobije se naslovni spoj, tt 133-135°C.
Korak 2 Priprava 6-amino-3-etil-2(3H)-benzoksazolon
Koristeći opći postupak PRIMJERA 29, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične već se 6-nitro-3-metil-2(3H)-benzotiazolon zamijeni s 6-nitro-3-etil-2(3H)-benzoksazolonom (Korak 1) i koristeći inkubacijsko vrijeme od 2 do 3 sata dobije se naslovni spoj, tt 72-74°C; MS (ESI+) za C9H10N2O2 m/z 179 (M+H)+.
Korak 3 Priprava butil (5R)-3-(2,3-dihidro-3-etil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Koristeći opći postupak PRIMJERA 38, Korak 3, radeći promjene koje nisu kritične već se 6-amino-3-metil-2(3H)-benzoksazolon, zamijeni s 6-amino-3-etil-2(3H)-benzoksazolonom (Korak 2), i dobije se naslovni spoj, tt 155-157°C; MS (ESI+) za C17H20N2O6 m/z 349 (M+H)+.
Korak 4 Priprava (5R)-(-)-3-(2,3-Dihidro-3-etil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Koristeći opći postupak PRIMJERA 30, Korak 4, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-(2,3-dihidro-3-etil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat zamijeni s butil (5R)-3-(2,3-dihidro-3-etil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom, dobije se naslovni spoj, tt 234-236°C; MS (ESI+) za C13H13N3O5 m/z 292 (M+H)-; [α]25D = -23 (c 0,91, DMSO).
PRIMJER 40
(5R)-(-)-3-(2,3-Dihidro-3-izopropil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava 2-(izopropilamino)-5-nitrofenol
Otopina 2-amino-nitrofenola 82,00 g; 13,0 mmol) u apsolutnom EtOH (2 ml) i acetonu (14,3 ml; 195 mmol, 15 ekviv.) se tretira s natrijevim cijanoborhidridom (408 mg; 6,49 mmol), pH se podesi na 4,5-5,0 s glacijalnom AcOH, i mješavina se miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 4 dana, za vrijeme koje se dodaju dodatni aceton (2 x 14,3 ml), natrijev cijanoborhidrid (3 x 408 mg) i glacijalna AcOH. Reakcijska se mješavina ponovno podesi na pH 6.0, koncentrira pod smanjenim tlakom, razrijedi s vodom (50 ml) i CH2Cl2 (75 ml), i slojevi se razdvoje. Organska se faza ispere sa slanom otopinom (25 ml), osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom, i ostatak se kromatografira na patroni Flash 40M 90 g silika gela s EtOAc/heptanom (20/80). One frakcije s Rf = 0,59 na TLC (EtOAc/heksani, 50/50) daju naslovni spoj, tt 108-110°C ; MS (ESI+) za C9H12N2O3 m/z 197 (M+H)+.
Korak 2 Priprava 6-nitro-3-izopropil-2(3H)-benzoksazolona
Postupak A
Homogena mješavina 2-(izopropilamino)-5-nitrofenola ), Korak 1, 1,86 g; 9,48 mmol) i 1,1'-karbonildiimidazola (2,32 g; 142 mmol) u bezvodnom THF pod N2 se zagrijava sve do 60°C i miješa na toj temperaturi tijekom 18 sati. Tada se ukloni otapalo pod smanjenim tlakom,ostatak se prevede u CH2Cl2 (50 ml), ispere s 0,1 M klorovodične kiseline (2 x 50 ml) i slane otopine (25 ml), osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom. Trituracija i filtracija iz MeOH daju naslovni spoj tt 175-176,5°C.
Postupak B
Koristeći opći postupak PRIMJERA 31, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične već se 6-nitro-2-benzotiazolinon zamijeni s 6-nitro-2(3H)benzooksazolonom (J. Heterocyclic Chem. 1992, 29, 1069-1076), dobije se naslovni spoj.
Korak 3 Priprava 6-amino-3-izopropil-2(3H)-benzoksazolona
Koristeći opći postupak PRIMJERA 29, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične već se 6-nitro-3-metil-2(3H)-benzotiazolon zamijeni s 6-nitro-3-izopropil-2(3H)-benzoksazolonom (Korak 2) koristeći reakcijsko vrijeme od 2 do 3 sata, dobije se naslovni spoj, MS (ESI+) za C10H12N2O2 m/z 193 (M+H)+.
Korak 4 Priprava butil (5R)-(-)-3-(2,3-dihidro-3-izopropil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Koristeći opći postupak PRIMJERA 38, Korak 3, radeći promjene koje nisu kritične već se 6-amino-3-metil-2(3H)-benzoksazolon zamijeni s 6-amino-3-izopropil-2(3H)-benzoksazolonom (Korak 3), dobije se naslovni spoj, tt 86-89°C; MS (ESI+) za C18H22N2O6 m/z 363 (M+H)+.
Korak 5 Priprava (5R)-(-)-3-(2,3-Dihidro-3-izopropil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Koristeći opći postupak PRIMJERA 18, Korak 3, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksid zamijeni s butil (5R)-(-)-3-(2,3-dihidro-3-izopropil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom (Korak 4), i dobije se naslovni spoj tt 182,5-184°C; MS (ESI+) za C14H15N3O5 m/z 306 (M+H)+.
PRIMJER 41
(5R)-(-)-N-Metil-3-[4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid
[image]
Koristeći opći postupak PRIMJERA 36, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-(2,3-dihidro-3-etil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat zamijeni s metil (5R)-3-[4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksidom (PRIMJER 28, Korak 3), tt 180,5-182°C; MS (ESI+) za C16H19N2O5FS m/z 371 (M+H)+; [α]25D = -34 (c 0,94, DMSO).
PRIMJER 42
(5R)-(-)-N-Metil-3-[3,5-difluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Butil (5R)-3-[3,5-Difluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid (PRIMJER 17, Korak 1) se tretira s 2M metilaminom u MeOH (0,1 M u početnom amterijalu), reakcijska se mješavina miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 30 minuta i tada se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se pročisti kružnom kromatografijom [4000 mikron silika gel rotor, MeOH/CH2Cl2 (3/97) eluent], kako bi nastao naslovni spoj, tt 179-181°C; MS (ESI+) za C15H17N3O4F2 m/z 342 (M+H)+; [α]25D = -40 (c 0,95, DMSO).
PRIMJER 43
(5R)-(-)-N-Metil-3-[3,5-difluoro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S-oksid;
[image]
Korak 1 Priprava metil (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Snažno miješanje netopive mase od 3,5-difluoro-4-(4-tiomorfolinil) anilina (PRIMJER 22, Korak 2; 10,2 mmol), metil 2(R)-glicidata (1,14 g; 11,2 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (24 ml) pod N2 se zagrijava sve do 75°C, doda se litijev triflat (1,74 g; 11,2 mmol) i nastala se homogena mješavina zagrijava sve do brzog refluksa (kupelj koja grije na 95-100°C) i prati putem HPLC. Nakon 2 sata, otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom i ostatak se prevede u MeOH/CH2Cl2 (10/90, 60 ml), ispere s vodom (30 ml) i slanom otopinom (20 ml), osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi se dobio sirovi intermedijer amino alkohola koji se tada pročisti kromatografijom na silika gelu [Flash 40M 90 g silika gela s EtOAc/CH2Cl2 (5/95-10/90) kao eluentom]. Ovaj intermedijer se otopi u acetonitrilu (47 ml) i tretira s 1,1'-karbonildiimidazolom (ukupno 1,16 g; 7,12 mmol; 1,5 ekv.) i reakcijska mješavina se miješa na ambijentalnoj temperaturi preko noći i tada koncentriraju na 10-15 ml pod smanjenim tlakom i miješaju dodatnih 5 dana. Otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom i ostatak se prevede u CH2Cl2 (100 ml), 0,1 M klorovodičnom kiselinom (2 x 25 ml) i slanom otopinom (25 ml), osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se produkt tada kromatografira na patroni Flash 40M 90 g silika gela s EtOAc/CH2Cl2 (5/95) i one frakcije s Rf = 0,53 na TLC (EtOAc/heksani, 50/50) se spoje i koncentriraju kako bi dale naslovni spoj, tt 99-101°C ; MS (ESI+) za C15H16N2O4F2S m/z 359 (M+H)+.
Korak 2 Priprava metil (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S-oksida
Koristeći opći postupak PRIMJERA 21, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[3-fluoro-4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat zamijeni s metil (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom (Korak 1) i sirovi produkt se pročisti rekristalizacijom iz EtOAc/heksanam dobije se naslovni spoj, tt 123,5-125°C; MS (ESI+) za C15H16N2O4F2S m/z 375 (M+H)+.
Korak 3 Priprava (5R)-(-)-N-Metil-3-[3,5-difluoro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S-oksida
Koristeći opći postupak PRIMJERA 36, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-(2,3-dihidro-3-etil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat zamijeni s metil (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S-oksidom (Korak 2), dobije se naslovni spoj, tt 237-241°C; MS (ESI+) za C15H17N3O4F2S m/z 374 (M+H)+; [α]25D = -38 (c 0,94, DMSO).
PRIMJER 44
(5R)-(-)-N-Metil-3-[3,5-difluoro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid
[image]
Korak 1 Priprava metil (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksida
Koristeći opći postupak PRIMJERA 18, Korak 2, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-(-)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat zamijeni s metil (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom (PRIMJER 43, Korak 1) i sirovi produkt se pročisti rekristalizacijom iz EtOAc/heksana, dobije se naslovni spoj, tt 158,5-161°C; MS (ESI+) za C15H16N2O6F2S m/z 391 (M+H)+.
Korak 2 Priprava (5R)-(-)-N-Metil-3-[3,5-difluoro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksida
Koristeći opći postupak PRIMJERA 36, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-(2,3-dihidro-3-etil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat zamijeni s metil (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksidom (Korak 1), dobije se naslovni spoj, tt 243-246°C; MS (ESI-) za C15H17N3O5F2S m/z 388 (M-H)+; [α]25D = -37 (c 1,01, DMSO).
PRIMJER 45
(5R)-(-)-3-[3,5-Difluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid;
[image]
Korak 1 Priprava 1-(3,5-difluorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirola
U otopinu 3,5-difluoroanilina (3,53 g; 26,8 mmol) u toluen/THF (1:1, 60 ml) doda se acetonilaceton (3,24 ml; 26,8 mmol) i p-toluensulfitna kiselina monohidrat (0,168 g). Reakcijska se mješavina zagrijava do refluksa tijekom 3 sata, koncentrira pod smanjenim tlakom, razrijedi s CH2Cl2 (60 ml), ispere s vodom (3 x 10 ml) i slane otopine (2 x 20 ml), osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom. Kromatografsko pročišćavanje na patroni Biotage Flash 40M 90 g silika gela eluacija s EtOAc/heksana (9/95-10/90), daje naslovni spoj tt 55-56°C.
Korak 2 Priprava 4-[4-(2,5-dimetil-1H-pirol-4-il)-2,6-difluorofenil]tetrahidro-2H-tiopiran-4-ola
U otopinu 1-(3,5-difluorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirola (Korak 1, 16,7 g; 80,6 mmol) u bezvodnom THF (161 ml) na -78°C pod N2 doda se n-BuLi (1,6 M u heksanu; 51,8 ml; 82,9 mmol) kap po kap. Nakon miješanja na -78°C tijekom 1 sata, reakcijska se mješavina tretira s tetrahidropiran-4-onom (5,35g; 41,6 mmol) u bezvodnom THF (46 ml) kap po kap i onda se miješa na -78°C tijekom 2 sata i -78°C i 0°C tijekom 3 sata. Reakcija se tada gasi sporim dodavanjem vodenog amonijevog klorida (50 ml), razrijedi s H2O (50 ml) i Et2O (50 ml) i slojevi se razdvoje. Organska se faza ispere s H2O (50 ml) i slanom otopinom (50 ml), osuši preko bezvodnog magnezijevog sulfata, koncentrira pod smanjenim tlakom, i ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu (650 ml, eluent 10-20% EtOAc/heksani) kako bi nastao naslovni spoj, tt 125-126°C; MS (ESI+) za C17H19N2O6F2NOS m/z 324 (M+H)+.
Korak 3 Priprava 1-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-2,5-dimetil-1H-pirola
U izmiješanu otopinu 4-[4-(2,5-dimetil-1H-pirol-4-il)-2,6-difluorofenil]tetrahidro-2H-tiopiran-4-ola (Korak 2; 1,617 g; 5,00 mmol) i p-toluensulfitne kiseline monohidrata (0,107 g) u benzenu (20 ml) se zagrijava na refluksu koristeći Dean-Stark uređaj tijekom 5 sati, za koje vrijeme se dodaje dodatna p-toluensulfitna kiselina monohidrat (0,342 g). Otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom, i ostatak se prevede u CH2Cl2 (60 ml) ispere sa zasićenim vodenim NaHCO3 (2 x 20 ml) i vodom (3 x 20 ml), osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom. Kromatografsko pročišćavanje na patroni Biotage Flash 40M 90 g silika gela eluacija s 2-5% EtOAc/heksana, daje naslovni spoj, tt 118-119°C; MS (ESI+) za C17H17F2NS m/z 306 (M+H)+.
Korak 4 Priprava 1-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorobenzenamina
U izmiješanu otopinu 1-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-2,5-dimetil-1H-pirola (0,828 g; 2,71 mmol) u 95% etanol/THF (10:1; 55 ml) se doda hidroksilamin hidroklorid (3,77 g; 54,2 mmol) i trietilamin (3,8 ml; 27,1 mmol). Reakcijska mješavina se zagrijava na refluksu tijekom 2 dana i tada se koncentrira pod smanjenim tlakom, razrijedi se s CH2Cl2 (60 ml), ispere s vodom (3x 20 ml), osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata, i koncentrira pod smanjenim tlakom. Kromatografsko pročišćavanje na patroni Biotage Flash 40M 90 g silika gela eluacija s 10-20% EtOAc/heksana, daje naslovni spoj, tt 118-119°C; MS (ESI+) za C11H11F2NS m/z 228 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6,22 (m, 2H); 5,91 (m, 1H); 3,83 (m, 2H); 3,33 (m, 2H); 2,86 (t, 2H); 2,53 (m, 2H).
Korak 5 Priprava izobutil [4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil] karbamata
U izmiješanu bifaznu mješavinu 1-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorobenzenamina (Korak 4; 3,90 g; 17,2 mmol) u THF/voda (2:1; 103 ml), doda se natrijev bikarbonat (2,88 g; 34,3 mmol) nakon čega slijedi izobutil karbamat (2,45 ml; 18,9 mmol) kap po kap. Reakcijska mješavina se miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 7 sati i tada se koncentrira pod smanjenim tlakom, razrijedi s EtOAc (100 ml) i H2O (50 ml) i slojevi se razdvoje. Organska se faza ispere s H2O (50 ml) i slanom otopinom (50 ml), osuši preko bezvodnog magnezijevog sulfata, koncentrira pod smanjenim tlakom. Pročišćavanje ostatka kromatografijom na silika gelu eluent 5-10% EtOAc/heksani, nastaje naslovni spoj, tt 136-137°C; MS (ESI-) za C16H19N2O6F2NO2S m/z 326 (M-H)-.
Korak 6 Priprava izobutil [4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil] karbamata
Postupak A
U izmiješanu otopinu izobutil [4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil] karbamata (Korak 5; 5,62 g; 17,2 mmol) u TFA (26,5 ml; 343 mmol) doda se trietilsilan (8,23 ml; 51,5 mmol), i mješavina se miješa na 70°C tijekom 2,2 dana, za koje vrijeme se doda dodatni trietilsilan (2 x 2,74 ml), i na 40°C tijekom 2,6 dana. Reakcija se tada ohladi na ambijentalnu temperaturu, doda se polagano u zasićenu vodenu otopinu natrijevog bikarbonata (300 ml), i ekstrahira s Et2O (200 ml). Organski se sloj ispere s H2O (2 x 50 ml) i slanom otopinom (50 ml), osuši preko bezvodnog magnezijevog sulfata, koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak rekristalizira iz EtOAc/heksana kako bi nastao naslovni spoj, tt 147-149°C; MS (ESI-) za C16H21N2O6F2NO2S m/z 328 (M-H)-.
Postupak B Korak A Priprava izobutil 3,5-difluorofenilkarbamata
Koristeći opći postupak Koraka 5, radeći promjene koje nisu kritične već se 4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluoroanilin zamijeni s 3,5-difluoroanilinom, dobije se naslovni spoj, tt 71-74°C; MS (ESI-) za C11H13NO2F2 m/z 228 (M-H)-.
Korak B Priprava izobutil [4-(tetrahidro-4-hidroksi-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil] karbamata
U izmiješanu otopinu izobutil 3,5-difluorofenilkarbamata (Korak A; 10,0 g; 43,6 mmol) i N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (13,7 ml; 87,3 mmol) u bezvodnom THF (87 ml) na -78°C pod N2 tretira se s n-butilitijem (1,6 M u heksanu; 35,8 ml; 89,4 mmol) kap po kap tijekom 35 minuta. Mješavina se miješa na -78°C tijekom 20 minuta i tada se tretita s otopinom tetrahidro-2H-tiopiran-4-onom (5,32 g; 45,8 mmol) u bezvodnom THF (15 ml) kap po kap tijekom 10 minuta. Nakon 45 minuta na -78°C, hladna kupelj se ukloni i dopusti se da se mješavina zagrije do ambijentalne temperature i tada se gasi polaganim dodatkom zasićenog vodenog amonijevog klorida (50 ml). Dodaju se voda (50 ml) i EtOAc (100 ml) i slana otopina (50 ml), osuši preko bezvodnog magnezijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom. sirovi produkt se triturira i filtrira iz EtOAc (približno 25 ml) kako bi se uklonile netopive nečistoće, filtrat se kromatografira na dvije patroneFlash 40M 90 g silika gela, eluirajući s EtOAc/heptanom (20/80). Spajanje i koncentriranje onih frakcija s Rf = 0,26 na TLC (EtOAc/heksani, 25/75) daje naslovni spoj, tt 103-104°C.
Korak C Priprava izobutil [4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil] karbamata
Koristeći opći postupak Koraka 6, Postupak A, radeći promjene koje nisu kritične već se izobutil [4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil] karbamata zamijeni s izobutil [4-(tetrahidro-4-hidroksi-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil] karbamatom (Korak B), dobije se naslovni spoj.
Korak 7 Priprava 3,5-difluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) benzenamina
Koristeći opći postupak Primjera 23, Korak A, radeći promjene koje nisu kritične već se 2-metilpropil [3-Fluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]karbamat zamijeni s izobutil [4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil] karbamatom (Korak 6), dobije se naslovni spoj, tt 118-119°C; MS (ESI-) za C11H13NF2S m/z 228 (M-H)-.
Korak 8 Priprava butil (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Koristeći opći postupak Primjera 17, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične već se 3,5-difluoro-4-(4-morfolinil) anilin zamijeni s 3,5-difluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) benzenaminom (Korak 7), i dobije se naslovni spoj, tt 86-89°C; MS (ESI+) za C19H23 NO4F2S m/z 400 (M+H)+.
Korak 9 Priprava butil (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksida
Koristeći opći postupak Primjera 18, Korak 2, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata zamijeni s butil (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom (Korak 8), dobije se naslovni spoj, tt 218-220°C; MS (ESI+) za C19H23 NO6F2S m/z 432 (M+H)+.
Korak 10 Priprava (5R)-(-)-3-[3,5-Difluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksida
Koristeći opći postupak Primjera 18, Korak 3, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksid zamijeni s butil (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksidom (Korak 9), dobije se naslovni spoj, tt 243-245°C; MS (ESI-) za C15H16N2O5F2S m/z 432 (M-H)+.
PRIMJER 46
(5R)-(-)-3-[3,5-Difluoro-4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
[image]
Korak 1 Priprava butil (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Koristeći opći postupak Primjera 21, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat zamijeni s butil (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom (PRIMJER 45, Korak 89), i dobije se mješavina cis i trans sulfoksidnih produkata u približnom omjeru 1:1. Pročišćavanje preparativnim HPLC koje slijedi (Chiracel OD kolona, eluent EtOH), daje naslovni spoj, MS (ESI+) za C19H23NO5F2S m/z 416 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,33 (m, 2H); 5,34 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,16 (m, 3H); 3,18 (m, 1H); 2,92 (m, 2H); 2,81 (m, 2H); 2,62 (m, 2H); 1,61 (m, 4H), 1,35 (sekst, 2H); 0,89 (t, 3H).
Korak 2 Priprava (5R)-(-)-3-[3,5-difluoro-4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Koristeći opći postupak Primjera 18, Korak 3, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksid zamijeni s butil (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom (Korak 1), dobije se naslovni spoj, tt 283-285°C; MS (ESI+) za C15H16N2O4F2S m/z 359 (M+H)+; [α]25D = -20 (c 0,94, DMSO).
PRIMJER 47
(5R)-(-)-3-[3,5-Difluoro-4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
[image]
Korak 1 Priprava butil (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Koristeći opći postupak Primjera 21, Korak 1, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat zamijeni s butil (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom (PRIMJER 45, Korak 8), i dobije se mješavina cis i trans sulfoksidnih produkata u približnom omjeru 1:1. Pročišćavanje preparativnim HPLC koje slijedi (Chiracel OD kolona, eluent EtOH), daje naslovni spoj, MS (ESI+) za C19H23NO5F2S m/z 416 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,33 (m, 2H); 5,34 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,16 (m, 3H); 3,18 (m, 1H); 2,92 (m, 2H); 2,81 (m, 2H); 2,62 (m, 2H); 1,61 (m, 4H), 1,35 (sekst, 2H); 0,89 (t, 3H).
Korak 2 Priprava (5R)-(-)-3-[3,5-difluoro-4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Koristeći opći postupak PRIMJERA 17, Korak 2, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat zamijeni s butil (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom (Korak 1) i pročišćavanjem silika gel kromatografijom (eluent 2-5% MeOH/CH2Cl2), dobije se naslovni spoj, MS (ESI+) za C15H16N2O4F2S m/z 359 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,87 (bs, 1H); 7,63 (bs, 1H); 7,33 (m, 2H); 5,04 (dd, 1H); 4,24 (t, 1H); 4,00 (dd, 1H); 3,36 (m, 2H); 3,19 (m, 1H); 2,82 (m, 2H), 2,05 (m, 4H); [α]25D = -21 (c 0,96, DMSO).
PRIMJER 48
(5R)-N-metil-3-[3,5-difluoro-4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Koristeći opći postupak PRIMJERA 42, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat zamijeni s butil (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom (PRIMJER 47, Korak 1) i pročišćavanjem silika gel kromatografijom (eluent 1,5-3% MeOH/CH2Cl2), dobije se naslovni spoj, MS (ESI+) za C16H18N2O4F2S m/z 373 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,40 (m, 1H); 7,32 (m, 2H); 5,07 (dd, 1H); 4,24 (t, 1H); 4,00 (dd, 1H); 3,36 (m, 2H); 3,19 (m, 1H); 3,19 (m, 1H); 2,82 (m, 2H), 2,65 (d, 3H), 2,05 (m, 4H).
PRIMJER 49
(5R)-3-[(2R)-2,3-Dihidro-1-formil-2-metil-1H-indol-5-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava (2R)-2,3-dihidro-2-metil-1H-indol-5-amina
Mješavina benzil (2R)-5-{[(benziloksi)karbonil]amino}-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-karboksilat (PCT/US00/08224; WO00/73301; 3,36 g; 8,07 mmol) i 10 % paladij na ugljiku (108 mg) u THF/MeOH (1:1; 60 ml) se trese na parrovom aparatu pod 36 psi dušikove atmosfere preko noći. Katalizator se ukloni filtracijom kroz jastučić Celita, i filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom. Kromatografsko pročišćavanje na Biotage Flash 40M 90 g patroni silika gela (1-2% MeOH/CH2Cl2), dobije se naslovni spoj, MS (ESI+) za C9H12N2 m/z 149 (M+H)+.
Korak 2 Priprava (2R)-5-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-2,3-dihidro-2-metil-1H-indola
U izmiješanu otopinu (2R)-2,3-dihidro-2-metil-1H-indol-5-amina (Korak 1, 0,896 g; 6,05 mmol) u THF (180 ml) doda se acetonilaceton (0,732 ml; 6,05 mmol) i p-toluensulfitna kiselina (0,008 g). Reakcijska se mješavina miješa na 68°C tijekom 6 sati i tada se koncentrira pod smanjenim tlakom, i ostatak se pročisti kromatografski na Biotage Flash 40M 90 g patroni silika gela (eluent 10% EtOAc/heksan), i dobije se naslovni spoj, MS (ESI+) za C15H18N2 m/z 227 (M+H)+.
Korak 3 Priprava fenilmetil (2R)-5-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-2,3-dihidro-2-metil-1H-indol-1-karboksilata
U izmiješanu otopinu (2R)-5-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-2,3-dihidro-2-metil-1H-indola (Korak 2; 0,001 g; 0,442 mmol) u THF/H2O (8:1; 4,5 ml) doda se natrijev bikarbonat (0,072 g; 0,884 mmol) nakon čega slijedi benzil kloroformat (80 μl; 0,53 mmol) na 0°C. Reakcijska se mješavina miješa na 0°C tijekom 30 minuta i na ambijentalnoj temperaturi tijekom 2 sata i tada koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se prevede u CH2Cl2 (40 ml), ispere s H2O (2 x 10 ml) i slanom otopinom (2 x 10 ml), osuši se preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografski na Biotage Flash 40S 40 g patroni silika gela (eluent 1% EtOAc/heksan) kako bi se dobio naslovni spoj, MS (ESI+) za C23H24N2O2m/z 361 (M+H)+.
Korak 4 Priprava fenilmetil (2R)-5-amino-2,3-dihidro-2-metil-1H-indol-1-karboksilata
U izmiješanu otopinu fenilmetil (2R)-5-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-2,3-dihidro-2-metil-1H-indol-1-karboksilata (Korak 3; 2,11 g; 5,84 mmol) u voda/etanolu (1:9; 60 ml) doda se trietilamin (6,5 ml; 46,7 mmol) i hidroksilamin hidroklorid (6,49 g; 93,4 mmol). Reakcijska se mješavina miješa na 90°C tijekom 20 sati i tada se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatk se prevede u CH2Cl2 (60 ml), ispere s H2O (2 x 10 ml) i slanom otopinom (2 x 10 ml), i spojeni vodeni sloj se ektrahira s CH2Cl2 (2 x 20 ml). Spojeni organski slojevi se osuše se preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografski na Biotage Flash 40M 90 g patroni silika gela (eluent 30-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio naslovni spoj, MS (ESI+) za C17H18N2O2m/z 283 (M+H)+.
Korak 5 Priprava fenilmetil (2R)-2,3-dihidro-5-[(5R)-5-(metoksikarbonil)-2-okso-3-oksazolidinil]-2-metil-1H-indol-1-karboksilata
Koristeći opći postupak PRIMJERA 38, Korak 3, radeći promjene koje nisu kritične već se 6-amino-3-metil-2(3H)-benzoksazolon zamijeni s fenilmetil (2R)-5-amino-2,3-dihidro-2-metil-1H-indol-1-karboksilatom (Korak 4) i butil 2(R)-glicidat s metil 2(R)-glicidatom, dobije se naslovni spoj, MS (ESI+) za C22H22N2O6 m/z 433 (M+Na)+.
Korak 6 Priprava metil (5R)-3-[(2R)-2,3-dihidro-1-formil-2-metil-1H-indol-5-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat
Mješavina fenilmetil (2R)-2,3-dihidro-5-[(5R)-5-(metoksikarbonil)-2-okso-3-oksazolidinil]-2-metil-1H-indol-1-karboksilata (Korak 5; 0,211 g; 0,51 mmol) i 10% paladij na ugljika (0,006 g) u metanol/THF (1:1; 10 ml) se trese na Parrovom aparatu na 36 psi vodikove atmosfere tijekom 4 sata. Katalizator se ukloni filtracijom kroz jastučić Celita, filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi nastao intermedijer (5R)-3-[(2R)-2,3-dihidro-2-metil-1H-indol-5-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat koji se tada otopi u THF (6 ml) i tretira s trietilaminom (142 μl; 1,02 mmol) i 1H-beznotriazol-1-karboksaldehid (0,092 g; 0,56 mmol). Reakcijska mješavina se miješa na sobnoj temperaturi pod N2 približno 18 sati, za vrijeme kojeg se doda dodatni 1H-beznotriazol-1-karboksaldehid (0,046 g; 0,28 mmol) i tada se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se prevede u CH2Cl2 (40 ml), ispere s H2O (2 x 10 ml) i slanom otopinom (2 x 10 ml). Spojeni vodeni sloj se ektrahira s CH2Cl2 (2 x 20 ml) i spojeni organski slojevi se osuše se preko bezvodnog natrijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografski na Biotage Flash 40M 90 g patroni silika gela (eluent 50-100% EtOAc/heksan) kako bi se dobio naslovni spoj, MS (ESI+) za C15H16N2O5 m/z 305 (M+H)+.
Korak 7 Priprava (5R)-3-[(2R)-2,3-dihidro-1-formil-2-metil-1H-indol-5-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Koristeći opći postupak PRIMJERA 18, Korak 3, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksid zamijeni s metil (5R)-3-[(2R)-2,3-dihidro-1-formil-2-metil-1H-indol-5-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom (Korak 6), kako bi se dobio naslovni spoj, tt. 228-230°C; MS (ESI+) za C15H16N2O5 m/z 305 (M+H)+.
PRIMJER 50
(5R)-3-[(2R)-2,3-Dihidro-1-(hidroksiacetil)-2-metil-1H-indol-5-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava metil (5R)-3-[(2R)-2,3-dihidro-1-[(fenilmetoksi)acetil)]-2-metil-1H-indol-5-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Koristeći opći postupak PRIMJERA 49, Korak 6, radeći promjene koje nisu kritične već se 1H-beznotriazol-1-karboksaldehid zamijeni s benziloksiacetil kloridom i produkt se pročisti kromatografijom na silika gelu (eluent 1-2% MeOH/CH2Cl2), kako bi se dobio naslovni spoj, MS (ESI+) za C23H24N2O6 m/z 425 (M+H)+.
Korak 2 Priprava metil (5R)-3-[(2R)-2,3-dihidro-1-(hidroksiacetil)-2-metil-1H-indol-5-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Mješavina metil (5R)-3-[(2R)-2,3-dihidro-1-(hidroksiacetil)-2-metil-1H-indol-5-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata (Korak 1; 0,301 g; 0,71 mmol) i Pearlmanovog katalizatora (0,032 g) u metanolu (30 ml) se trese na Parrovom aparatu pod 36 psi vodikove atmosfere tijekom približno 24 sata, za vrijeme kojeg se doda dodatni Pearlmanov katalizator (0,044 g). Katalizator se ukloni filtracijom kroz jastučić Celita, i filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se pročisti na na Biotage Flash 40M 90 g patroni silika gela (eluent 2% MeOH/CH2Cl2) kako bi se dobio naslovni spoj, MS (ESI+) za C16H18N2O6 m/z 335 (M+H)+.
Korak 3 Priprava (5R)-3-[(2R)-2,3-dihidro-1-(hidroksiacetil)-2-metil-1H-indol-5-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Koristeći opći postupak PRIMJERA 18, Korak 3, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-3-[4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat S,S-dioksid zamijeni s metil (5R)-3-[(2R)-2,3-dihidro-1-(hidroksiacetil)-2-metil-1H-indol-5-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom, i dobije se naslovni spoj, tt 198-200°C; MS (ESI+) za C15H17N3O5 m/z 320 (M+H)+.
PRIMJER 51
(5R)-(-)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Koristeći opći postupak PRIMJERA 32, radeći promjene koje nisu kritične već se (5R)-(-)-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata zamijeni s butil (5R)-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom (PRIMJER 38, Korak 3), i dobije se naslovni spoj, tt 304-6°C, MS (ESI-) za C13H13N3O5 m/z 290 (M-H)-; [α]25D = -34 (c 1,03, DMSO).
PRIMJER 52
(5R)-(-)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-etil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Koristeći opći postupak PRIMJERA 32, radeći promjene koje nisu kritične već se (5R)-(-)-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata zamijeni s butil (5R)-3-(2,3-dihidro-3-etil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamidom (PRIMJER 39, Korak 3), i dobije se naslovni spoj, tt 263-5°C, MS (ESI-) za C14H15N3O5 m/z 304 (M-H)-; [α]25D = -39 (c 0,94, DMSO).
PRIMJER 53
(5R)-(-)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-izopropil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Koristeći opći postupak PRIMJERA 32, radeći promjene koje nisu kritične već se (5R)-(-)-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat zamijeni s butil (5R)-(-)-3-(2,3-dihidro-3-izopropil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom (PRIMJER 40, Korak 4), dobije se naslovni spoj, tt 216-8°C, MS (ESI-) za C15H17N3O5 m/z 318 (M-H)-; [α]25D = -39 (c 0,95, DMSO).
PRIMJER 54
(5R)-3-[4-(5,7-Dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
[image]
Korak 1 Priprava metil (5R)-3-[4-(5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Koristeći opći postupak PRIMJERA 31, Korak 3 radeći promjene koje nisu kritične već se 6-amino-3-izopropil-2(3H)-benzotiazolon zamijeni s 5,7-dihidro-6-(2-fluoro-4-aminofenil)-6H-pirolo[3,4-b]piridinom (WO 01/42242; PCT /US00/21093) i produkt se pročisti kromatografijom na silika gelu (eluent 20-30% EtOAc/heksani), dobije se naslovni spoj, tt 239-240°C (dek.); MS (ESI+) za C18H16N3O4F m/z 358 (M+H)+.
Korak 2 Priprava (5R)-3-[4-(5,7-Dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Metil (5R)-3-[4-(5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat (Korak 1) se suspendira u zasićenom amonijaku u metanolu (25 ml), miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 4 sata i filtrira kako bi nastao naslovni spoj, tt 257°C (dek.); MS (ESI+) za C17H15N4O3F m/z 343 (M+H)+.
PRIMJER 55
(5R)-N-Metil-3-[4-(5,7-Dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Koristeći opći postupak PRIMJERA 32, radeći promjene koje nisu kritične već se (5R)-(-)-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat zamijeni s metil (5R)-3-[4-(5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom (PRIMJER 54, Korak 1), dobije se naslovni spoj, tt 275°C (dek.); MS (ESI+) za C18H17N4O3F m/z 357 (M+H)+.
PRIMJER 56
(5R)-N-Metil-3-[4-(cis-1-imino-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava 3-fluoro-4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)-anilina
Suspenzija od 2,07 g 2-metilpropil[3-fluoro-4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)-fenil]karbamata (U.S. Patent No. 6,239,283) u 25 ml etilenglikola tretira se s 5 ml 45% vodenog KOH, stavi se pod N2 zagrijava uz miješanje na 90°C tijekom 10 sati. Nastala tamno smeđe obojena otopina se ohladi do ambijentalne temperature, razrijedi s vodom i ekstrahira s MeOH/CH2Cl2. Organski se ekstrakti spoje, osuši (NaSO4), filtrira i koncentrira kako bi nastao sirovi produkt koji se kromatografira preko silika gela eluirajući prvo s 5% MeOH/EtOAc (kako bi se uklonila nepolarno onečišćenje) nakon čega slijedi elucija s 3% MeOH/CHCl3 (+ 0,1% NH4OH) kako bi nastao naslovni spoj, TLC (UV) Rf = 0,40 u 5% MeOH/CHCl3 (+ 0,5% NH4OH); MS (ESI+) za C11H14N4FNOS m/z 228 (M+H)+.
Korak 2 Priprava (5R)-3-[3-fluoro-4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Suspenzija od 389 mg (1,71 mmol) 3-fluoro-4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)-anilina (Korak 1) u 2 ml CH3CN se tretira s 372 mg (1,74 mmol) LiOTf i 150μl (1,72 mmol) (R)-metil glicidata. Mješavina se stavi pod N2 i zagrijava na 80°C uz snažno miješanje. Nakon 17 sati reakcija se ohladi na ambijentalnu temperaturu, razrijedi s MeOH i tada koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi nastao sirovi produkt koji se kroatografira na silika gelu eluirajući s 4% MeOH/CHCl3 (+ 0,1% NH4OH) kako bi nastao intermedijer amino alkohol [TLC (UV) Rf = 0,25 u 5% MeOH/CHCl3 (+ 0,5% NH4OH); MS (ESI+) za C15H20FNO4S m/z 330 (M+H)+]. Otopina od 0,91 g (2,8 mmol; iz druge šarže) intermedijernog amino alkohola u 10 ml CH3CN pod N2 se tretira s 1,1'-karbonilimidazol i miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 24 sata. Mliječna suspenzija se razrijedi s CH2Cl2 i ispere s vodom nekoliko puta. Vodene dijelovi se ekstrahiraju s CH2Cl2 i spojeni organski ekstrakti se osuše (NaSO4), filtrira i koncentrira kako bi nastao naslovni spoj: TLC (UV) Rf = 0,21 u 5% MeOH/CHCl3 (+ 0,5% NH4OH); MS (ESI+) za C16H18FNO5S m/z 356 (M+H)+.
Korak 3 Priprava (5R)-N-Metil-3-[4-(cis-1-imino-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Priprava MSH reagensa: Otopina etil =-mezitilsulfonilacetohidroksamata (2,53 g; 8,87 mmol) u 7 ml dioksana se ohladi do 0°C i tretira kap po kap s 70% HClO4 tijekom približno 5 minuta. Otopina se miješa na temperaturi ledene kupelji tijekom 7,5 sati i tada izlije u ledenu vodu koja se brzo miješa (35 ml). Mješanje se nastavlja tijekom 30 minuta i tada se prikupi bijeli talog usisnom filtracijom kroz polipropilensku epruvetu, ispere nekoliko puta s ledeno-hladnom vodom i otopi u ledeno-hladnom CH2Cl2. Ova se otopina ispere dva puta s hladnom vodom i brzo osuši filtracijom kroz čep bezvodnog K2CO3 kako bi se dobila «stock» otopina MSH u CH2Cl2.
Cijela «stock» otopina se doda izravno u 857 mg (2,41 mmol) (5R)-3-[3-fluoro-4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata (Korak 2), suspendira u minimalnoj količini CH2Cl2, i nastala se mješavina brzo miješa na ambijentalnoj temperaturi. Nakon 33 sata nastane gusta mliječna suspenzija i reakcija je završena prema TLC [(UV) Rf = 0,3 u 5% MeOH/CHCl3 (+ 0,5% NH4OH) za sulfoksiminski intermedijer].
Mliječna suspenzija se otopi u MeOH, tretira s 10 ml 2,0 M NH3/MeOH i koncentrira pod smanjenim tlakom sve dok se ne ukloni većina CH2Cl2. Doda se drugih 10 ml 2,0 M NH3/MeOH i otopina se miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 2 sata. Doda se dodatni NH3/MeOH reagens po potrebi sve dok se ne potroši sav ester. Otopina se koncentrira i sirovi produkt se kromatografira preko silika gela, eluira s 7% MeOH/CHCl3, i rekristalizira iz MeOH/CHCl3 kako bi se dobio naslovni spoj, tt 226-227°C; TLC [(UV) Rf = 0,09 u 5% MeOH/CHCl3 (+ 0,5% NH4OH; MS (ESI+) za C15H18FN3O4S m/z 356 (M+H)+) 1H NMR (d6-DMSO) δ 7,87 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 5,03 (dd, J1 = 9,5 Hz; J2 = 5,9 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 9,3 Hz, 1H); 4,01 (dd, J1 = 9,3 Hz; J2 = 5,9 Hz, 1H); 3,77 (s, 1H); 3,25-3,08 (m, 3H); 3,06-2,98 (m, 2H); 2,19-2,06 (m, 2H); 2,01-1,92 (m, 2H).
PRIMJER 57
(5R)-(-)-[3,5-Difluoro-4-(1-metoksikarbonil-3-metilazetidin-3-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava etil 2-cijano-2-(4-nitro-2,6-difluorofenil) propionata
U izmiješanu suspenziju bezvodnog K2CO3 (79,5 g; 575 mmol) u bezvodnom DMF (365 ml) se zagrijava na 150°C i tretira s etil 2-cijanopropionatom (71,8 g; 564 mmol) putem lijevka tijekom 20 minuta. Reakcija se ostavi da se ohladi postepeno do ambijentalne temperature tijekom 90 minuta, i tada se dalje ohladi (do približno 12°C) s blagom hladnom kupelji. Žuta mješavina na ovoj točki tretira se s 3,4,5-trifluoronitrobenzen (94,8 g; 535 mmol) putem lijevka preko 20 minuta. Tamnopurpurna reakcijska mješavina se tada izlije u led/vodu (950 ml) i zakiseli (od pH 11 do pH 5) s 20% v/v H2SO4/H2O, snažno miješajući i osiguravajući potpuno hlađenje ledenom kupelji. Mješavina se tada ohladi u hladnjaku tijekom 2 sata. Jantarno smeđa tekućina se ekstrahira s Et2O (1,2 l), vodeći računa da se otope grudice crno zelene krutine (što govori o značajnoj količini produkta). Eterski se sloj ispere s H2O (250 ml), zasićenim vodenim NaHCO3 (2 x 150 ml), osuši preko MgSO4, koncentrira pod smanjenim tlakom. Trituracija (hladni heksani) daju naslovni spoj kao blijedo smeđu krutinu u 77%; 1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7,86 (m, 2H); 4,35 (q, 2H); 2,06 (t, 3H); 1,31 (t, 3H).
Korak 2 Priprava 3-metil-(4-amino-2,6-difluorofenil) azetidinona
Otopina 2-cijano-2-(4-nitro-2,6-difluorofenil) propionata (Korak 1; 117,3 g; 413 mmol) u bezvodnom THF (1,1 l) se tretira s 10% Pd/C (11,73 g) i stavi u vodikovu atmosferu (balon). Reakcijska se mješavina miješa na ambijentalnoj temperaturi tijekom 67 sati u vodiku, tada se fitrira kako bi se uklonio Pd/C i koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi nastao sirovi nitril-anilinski intermedijer (155 g) kao tamno smeđe ulje. Ovaj sirovi intermedijer se otopi u apsolutnom EtOH (2,0 l), tretira s Raney Nickel reagensom (240 g 50% netopive mase u H2O), stavi na hidrogenaciju u Parrovom aparatu tijekom 24 sata (25-30 psi H2, ambijentalna temperatura). Reakcijska se mješavina tada filtrira kroz jastučić Celita (opetovano ispire s EtOH) i koncentrira pod smanjenim tlakom. Kromatografija na koloni (elucija s 2-3% MeOH/CH2Cl2, i tada s 4-5% MeOH(NH3)/CH2Cl2) daje neciklizirani amino anilinski intermedijer (74,2 g; 287 mmol) kao blijedo ulje boje jantara u prinosu od 70% (dva koraka). Otopina ovog amino anilina (36,1 g; 140 mmol) u THF (800 ml) se doda kap po kap u 0°C otopinu metil magnezijevog bromida (220 ml; 3,18 M Et2O) u THF (1,32 l). Reakcijska se mješavina tada miješa tijekom 22 sata uz ledenu kupelj koja je pri kraju, i tada se sadržaj reakcije izlije u ledeno hladni zasićeni NH4Cl (1,8 l). Organski i vodeni se slojevi razdvoje, vodeni se sloj ekstrahira s THF (3 x 300 ml). Svi se organski slojevi spoje i koncentriraju pod smanjenim tlakom. Nastali narančasto-žuti sirup se otopi u EtOAc (800 ml), ispere s H2O (250 ml), slanom otopinom (200 ml), osuši preko MgSO4, koncentrira pod smanjenim tlakom. Trituracija (hladni Et2O) daju naslovni spoj kao blijedo narančastu krutinu u prinosu od 74%; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 7,83 (s, 1H); 6,16 (d, 2H); 5,65 (s, 2H); 3,31 (m, 1H); 3,27 (d, 1H); 1,51 (s, 3H); hMS (ESI) izračunato za C10H10F2N2O+H1 213,0839; nađeno 213,0849.
Korak 3 Priprava metil 3-(4-amino-2,6-difluorofenil)-3-metilazetidin-1-karboksilata
Otopina LiAlH4 (120,9 ml; 1,0 M u THF) se razrijedi s THF (117 ml) i ohladi na 0°C. U ovo se doda 3-metil-(4-amino-2,6-difluorofenil) azetidinona (Step 2; 8,55 g; 40,3 mmol) u THF (177 ml), uz razvijanje plina. Ledena se kupelj ukloni i blijedo žuta otopina se zagrijava do refluksa (uljna kupelj na 75°C) tijekom 22 sata, za koje vrijeme reakcija postaje bijela suspenzija. Nakon hlađenja na ambijentalnu temperaturu , mješavina se redom tretira s H2O (4,59 ml), 5 N vodenog NaOH (4,13 ml), i H2O (16,08 ml). Nastala se suspenzija razrijedi s CHCl3 i filtrira kroz jastučić Celita uz dodatni CHCl3. Koncentracija pod smanjenim tlakom nakon čega slijedi pročišćavanje kromatografijom na silika gelu (elucija 5% MeOH(NH3)/CH2Cl2) daje azetidinil anilinski intermedijer (5,80 g; 29,3 mmol) kao zlatni sirup u prinosu od 73%. Otopina ovog intermedijera (493 g; 24,9 mmol) u CH2Cl2 (75 ml) se tretira s Et3N (6,93 ml; 49,7 mmol), ohladi na 0°C i tretira s metil kloroformatom (2,11 ml; 27,3 mmol) kap po kap špricom. reakcija se miješa tijekom 2 sata u ledenoj kupelji koja je pri kraju i tada razrijedi s CH2Cl2, ispere s H2O islanom otopinom, osuši preko MgSO4, koncentrira pod smanjenim tlakom. Pročišćavanje sirovog produkta putem kromatografije na silika gelu (elucija s 30% EtOAc/heksanom) daje naslovni spoj kao žuto bijelu krutinu koja se pretvara u tekućinu u dodiru sa zrakom u prinosu od 79%; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 6,17 (d, 2H); 5,64 (s, 2H); 4,15 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 3,56 (s, 3H); 1,50 (s, 3H); HRMS (ESI) izračunato za C12H14F2N2O2+H1 257,1101; nađeno 257,1095.
Korak 4 Priprava metil (5R)-[3,5-difluoro-4-(1-metoksikarbonil-3-metilazetidin-3-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Otopina metil 3-(4-amino-2,6-difluorofenil)-3-metilazetidin-1-karboksilata (Korak 3; 4,93 g; 19,2 mmol) u CH3N (20 ml) se tretira s metil (2R=-glicidatom (1,64 ml; 19,2 mmol) se zagrijava na 50°C. U ovu izmiješanu otopinu doda se LiOTf (3,00 g; 19,2 mmol) i zagrijava na 100°C tijekom 4 sata. Nakon ovog vremena ostavi se da se reakcija ohladi na ambijentalnu temperaturu uz miješanje preko noći. Tada se reakcija razrijedi s EtOAc i ispere s H2O. Sloj H2O se ponovno ekstrahira s EtOAc, organski se slojevi spoje, osuše preko MgSO4, i koncentriraju pod smanjenim tlakom. Pročišćavanje sirovog produkta putem kromatografije na silika gelu (elucija s 30-40% EtOAc/heksanom) daje hidroksi ester intermedijer (4,01 g; 11,2 mmol) kao blijedo žutu krutinu u prinosu od 58%. Otopina ovog hidroksi ester intermedijera (3,74 g; 10,4 mmol) u CH3N (33 ml) tretira se s CDI (2,03 g; 12,5 mmol) i jednim kristalom DMAP. Nakon miješanja tijekom 7 dana na ambijentalnoj temperaturi, sadržaj reakcije se izlije u s H2O (150 ml). Nastala se faza tada ekstrahira s EtOAc (3 x 100 ml), ispojeni se organski slojevi osuše preko MgSO4 i koncentriraju pod smanjenim tlakom. Pročišćavanje sirovog produkta putem kromatografije na silika gelu (elucija s 35-45% EtOAc/heksanom) daje naslovni spoj kao bijelu krutinu u prinosu od 83%; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 7,34 (d, 2H); 5,37 (dd, 1H); 4,34 (t, 1H); 4,25 (m, 2H); 4,18 (dd, 1H); 3,87 (d, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 1,57 (s 3H); hMS (ESI ) izračunato za C17H18F2N2O6+H1 385,1211; nađeno 385,1199.
Korak 5 Priprava (5R)-(-)-[3,5-difluoro-4-(1-metoksikarbonil-3-metilazetidin-3-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Suspenzija metil (5R)-[3,5-difluoro-4-(1-metoksikarbonil-3-metilazetidin-3-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata (Korak 4, 500 mg; 1,30 mmol) u MeOH (10 ml) se zagrije na 50°C kako bi se postiglo potpuno otapanje, tada se ohladi na 0°C i tretira s NH3-MeOH (5 ml). Ledena se kupelj ukloni i reakcijska se mješavina miješa tijekom 10 minuta i tada koncentrira pod smanjenim tlakom. Trituracija (Et2O) daj enaslovni spoj kao bijelu krutinui u prinosu od 97%; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 7,88 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,35 (d, 2H); 5,05 (dd, 1H); 4,26 (m, 2H); 4,25 (t, 1H); 4,01 (dd, 1H); 3,87 (d, 2H); 3,56 (s, 3H); 1,57 (s, 3H); hMS (ESI) izračunato za C16H17F2N3O5+H1 370,1214; nađeno 370,1206; [α]25D = -20 (c 0,88, DMSO).
PRIMJER 58
(5R)-3-[3,5-Difluoro-4-(1-formil-3-metilazetidin-3-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Suspenzija metil (5R)-[3,5-difluoro-4-(1-metoksikarbonil-3-metilazetidin-3-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata (PRIMJER 57, Korak 4, 500 mh; 1,30 mmol) u MeOH (10 ml) se zagrijava na 50°C kako bi se došlo do potpunog otapanja, tada se ohladi na 0°C i tretira s metilaminom (15 ml; 2,0 M u MeOH). Reakcijska se mješavina miješa tijekom 20 minuta na 0°C i tada se koncentrira pod smanjenim tlakom. Trituracija (Et2O) daje naslovni spoj s prinosom od 90%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41; (d, 1H); 7,35 (d, 2H); 5,09 (dd, 1H); 4,26 (m, 2H); 4,25 (t, 1H); 4,02 (dd, 1H); 3,86 (d, 2H); 3,56 (s, 3H); 2,66 (d, 3H); 1,57 (s, 3H); hMS (ESI) izračunato za C17H19F2N3O5+H1 384,1371; nađeno 384,1360; [α]25D = -35 (c 0,90, DMSO).
PRIMJER 59
(5R)-3-(3,4-Dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava 4-metil-7-amino-2H-1,4-benzoksazin-3-ona
U izmiješanu suspenziju 4-metil-7-nitro-2H-1,4-benzoksazin-3-ona (DE19802239; 2,43 g; 11,67 mmol) u EtOH (20 ml) i vodi (10 ml), doda se amonijev klorid (6,25 g; 116,70 mmol). U ovu se mješavinu doda željezo (1,95 g; 35,00 mmol) u 3 jednaka dijela. Nastala mješavina se zagrije do 80°C tijekom 2 sata z akoje se vrijeme reakcija ohladi do sobne temperature nakon čega slijedi dodatak CH2Cl2 (100 ml). Nastala mješavina se filtrira kroz Celite i filtrat se nadalje razrijedi vodom (100 ml). Organski se sloj razdvoji nakon čega slijedi ekstrakcija vodene faze s CH2Cl2 (3 x 50 ml). Organske se faze spoje, osuše preko Na2SO4 i koncentrira pod smanjenim tlakom, i produkt se pročisti kromatografijom na silika gelu (EtOAc), kako bi nastao naslovni spoj, MS m/z 179,1 (M+H)+.
Korak 2 Priprava metil estera (5R)-3-(3,4-dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline
U izmiješanu otopinu 4-metil-7-amino-2H-1,4-benzoksazin-3-ona (Korak 1; 7,24 g; 40,63 mmol) u CH3N (75 ml) doda se LiOTf (6,97 g; 44,69 mmol) nakon čega slijedi metil (R)-glicidat (4,55 g; 44,69 mmol). Nastala mješavina se zagrijava do 50°C preko noći za koje vrijeme HPLC pokazuje potpunu potrošnju početnog materijala. Reakcija se gasi dodatkom vode (300 ml), EtOAc (500 ml) i slane vode (50 ml). Organske se faze razdvoje nakon čega slijedi daljnja ekstrakcija vodene faze s EtOAc (3 x 10 ml). Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i koncentriraju pod smanjenim tlakom kako bi nastao sirovi amino alkoholni intermedijer koji se propusti kroz kratku silika gel kolonu (EtOAc) kako bi se uklonile polarne nečistoće (ravnoteža materijala: 12,24 g). Gore dobiveni produkt se otopi u bezvodnom CH3N (100 ml) nakon čega slijedi dodatak CDI (19,74; 121,89 mmol; 3 ekv s obziom na gornji anilin) na ambijentalnoj temperaturi. Nastala reakcijska mješavina se miješa preko noći za koje se vrijeme razrijedi s 0,1 N HCl (50 ml). Nastali se bijeli precipitat odfiltrira, ispere s dodatnim 0,1 N HCl (25 ml) i vodom (100 ml) i osuši pod visokim vakuumom kako bi nastao naslovni spoj (7,68 g; 61% za dva koraka), MS m/z 307,5 (M+H)+.
Korak 3 Priprava (5R)-3-(3,4-dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
U izmiješanu otopinu metil estera (5R)-3-(3,4-dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline (Korak 2; 2,41 g; 7,87 mmol) U MeOH (25 ml) se doda 2M NH3 u MeOH (25 ml, 50 mmol). Nastala se bistra otopina zamuti nakon približno 10 minuta. Ova se mješavina miješa tijekom 16 sati nakon kojeg se vremena reakcija razrijedi s eterom 820 ml) i nastala bijela krutina se odfiltrira. Bijela se krutina ispere s nekoliko dijelova etera (50 ml) i osuši pod visokim vakuumom kako bi nastao naslovni spoj (1,87 g; 81%), 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,85 (br s, 1H); 7,31-7,14 (m, 3H); 5,00 (dd, 1H); 4,65 (s, 2H); 4,21 (t, 1H); 3,97 (dd, 1H); 3,32 (s, 3H); MS za C14H13N3O5 m/z 292,5 (M+H)+.
PRIMJER 60
(5R)-N-Metil-3-(3,4-dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
U izmiješanu otopinu (5R)-3-(3,4-dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida (PRIMJER 59, Korak 3; 200 mg; 0,65 mmol) u MeOH (5 ml) doda se MeNH2 (5 ml, 10 mmol, 2M otopina u MeOH). Nastala se otopina miješa 3 sata na sobnoj temperaturi nakon čega se nastali bijeli precipitat filtrira, ispere s dodatnim MeOH (5 ml) i osuši pod visokim vakuumom kako bi nastao naslovni spoj (153 mg; 77%); 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,56 (br t, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,41-7,33 (m, 2H); 5,23 (dd, 1H); 4,85 (s, 2H); 4,45 (dd, 1H); 4,15 (dd, 1H); 3,45 (s,3H); 2,84 (d, 2H); MS za C14H15N3O5 m/z 306,5 (M+H)+.
PRIMJER 61
(5R)-N-(2-Fluoroetil)-3-(3,4-dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
U izmiješanu otopinu (5R)-3-(3,4-dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida (PRIMJER 59, Korak 3; 200 mg; 0,65 mmol) u MeOH (7,5 ml) doda se FCH2CH2NH2·HCl (325 mg; 3,25 mmol). U ovu nastalu suspenziju doda se trietilamin (453 μl; 3,25 mmol), i otopina se zagrijava do 55°C tijekom 5 sati nako čega slijedi miješanje tijekom 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijska mješavina se tada koncentrira do suhog pod smanjenim tlakom i ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu (eluent: EtOAc) kako bi nastao naslovni spoj (153 mg; 63%); 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,68 (br t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,22-7,14 (m, 2H); 5,08 (dd, 1H); 4,65 (s, 2H); 4,54 (dd, 1H); 4,38 (t, 1H); 4,26 (t, 1H); 3,45 (s, 3H); 3,96 (dd, 1H); 3,50-3,35 (m, 5H); MS za C15H16FN3O5 m/z 338,5 (M+H)+.
PRIMJER 62
(5R)-3-(3,4-Dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzotiazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava 2-amino-5-nitrobenzenetiola
U izmiješanu otopinu 6-nitrobenzotiazola (30 g; 0,1665 mol) u etanolu (500 ml) doda se 100% hidrazin hidrat (60,2 ml; 1,931 mol). Mješavina se refluksira tijekom 2 sata za koje vrijeme otopina pocrveni. Reakcija se gasi dodatkom ledenohladne koncentrirane HCl sve dok crvena boja ne nestane. Nastala krutina se filtrira, ispere s vodom 825 ml) i osuši pod visokim vakuumom kako bi nastao naslovni spoj kao žuta krutina 828,96 g; 84%); MS m/z 171,5 (M+H)+.
Korak 2 Priprava 3,4-dihidro-7-nitro-2H-1,4-benzotiazin-3-ona
U izmiješanu otopinu 2-amino-5-nitrobenzenetiola (Korak 1, 29 g; 139,8 mmol) i kalijevog karbonata (1115,93 g; 838,8 mmol u suhom DMF (150 ml) ddoa se bromoacetat (15,88 ml; 167,8 mmol). Reakcijska se mješavina zagrijava na 50°C tijekom 16 sati za koje se vrijeme reakcija gasi s ledom i vodom (50 ml). Precipitat se filtrira i osuši pod visokim vakuumom kako bi nastao naslovni spoj kao žuta krutina (21,69 g; 74%), MS m/z 211,5 (M+H)+.
Korak 3 Priprava 3,4-dihidro-4-metil-7-nitro-2H-1,4-benzotiazin-3-ona
U izmiješanu otopinu 3,4-dihidro-7-nitro-2H-1,4-benzotiazin-3-ona (Korak 2; 4,7 g; 22,3 mmol) i kalijevog karbonata (3,70 g; 26,8 mmol) u suhom DMF (40 ml) u ledenoj kupelji, doda se jodometan (4,16 ml; 66,8 mmol): Reakcijska se mješavina izvadiiz ledene kupelji i zagrijava do 50°C tijekom 1-2 sata. Nastala se mješavina ostavi da se ohladi. Dodaju se voda (35 ml) i led i precipitat se odfiltrira i ispere s vodom (10 ml). Nastala krutina se osuši pod visokim vakuumom kako bi nastao naslovni spoj kao žuta krutina (4,5 g; 90%), MS m/z 225,5 (M+H)+.
Korak 4 Priprava 3,4-dihidro-4-metil-7-amino-2H-1,4-benzotiazin-3-ona
U izmiješanu otopinu 3,4-dihidro-4-metil-7-nitro-2H-1,4-benzotiazin-3-ona (4,50 g; 20,07 mmol) u EtOH (100 ml) i vode (50 ml) doda se amonijev klorid (10,76 g; 200,7 mmol). U ovu se mješavinu doda željezo (3,37 g; 60,21 mmol) u 3 jednaka dijela. Nastala se mješavina zagrijava do 80°C tijekom 2 sata za koje vrijeme se reakcija ohladi na sobnu temperaturu. Mješavina se filtrira i filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom i ekstrahira s EtOAc (3 x 50 ml). Organska se faza ispere s vodom i slanom otopinom, osuši preko MgSO4 i koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi nastao naslovni spoj (z areferencu vidi DE 19802239) kao tamno smeđe ulje (3,60 g; 93%), MS m/z 195,5 (M+H)+.
Korak 5 Priprava metil estera (5R)-3-(3,4-dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzotiazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline
U izmiješanu otopinu 3,4-dihidro-4-metil-7-amino-2H-1,4-benzotiazin-3-ona (Korak 4; 3,60 g; 18,54 mmol) u suhom CH3CN (15 ml) se doda LiOTf (3,47 g; 22,24 mmol) i (R)-metil glicidat (1,9 ml; 22,24 mmol). Nastala mješavina se miješa na 100°C tijekom 4 sata nakon kojog vremena se reakcija ohladi do sobne temperature i izmiješa s CH2Cl2 (3 x 60 ml) i vodom (60 ml). Spojena organska faza se ispere sa slanom otopinom, osuši preko MgSO4 i koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi se dobilo tamno smeđe ulje koje se pročisti kroamtografijom na koloni (25% aceton/CH2Cl2) kako bi se dobio amino alkoholni intermedijer (3,39 g; 62%, MS m/z 297,5 (M+H)+. U izmiješanu otopinu ovog intermedijera (3,39 g; 11,44 mmol) u suhom CH3CN (15 ml), doda se CDI (5,56 g; 34,32 mmol). Nastala se mješavina zagrijava na 50°C tijekom 30 minuta za koje vrijeme se reakcija ohladi do sobne temperature pod smanjenim tlakom. sirovi produkt se pročisti kromatografijom na koloni (100% EtOAc) kako bi nastao naslovni spoj kao bijelo žuta krutina (3,14 g; 85%); MS m/z 323,5 (M+H)+.
Korak 6 Priprava (5R)-3-(3,4-dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzotiazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
U izmiješanu otopinu metil estera (5R)-3-(3,4-dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzotiazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline (Korak 5, 200 mg; 0,6205 mmol) u MeOH (3 ml) se doda 2,0 M otopina amonijaka u MeOH (2,0 ml). Ova mješavina se miješa tijekom 3 sata nakon čega se reakcija koncentrira pod smanjenim tlakom, ispere s etil eterom (6 ml) i filtrira kako bi nastao naslovni spoj kao bijela krutina (108 mg, 57%), 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,86 (s, 1H); 7,63 (d, 2H); 7,47 (dd, 1H); 7,27 (d, 1H); 5,01 (dd, 1H); 4,26 (t, 1H); 4,00 (dd, 1H); 3,52 (s, 2H); 3,32 (s, 3H); MS za C13H13N3O4SMS m/z 308,5 (M+H)+.
PRIMJER 63
(5R)-N-Metil-3-(3,4-dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzotiazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
U izmiješanu otopinu metil estera (5R)-3-(3,4-dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzotiazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline (PRIMJER 62, Korak 5; 200 mg; 0,6205 mmol) u MeOH (3 ml) doda se 2M otopina metilamina u MeOH (2,0 ml). Ova se mješavina miješa 30 minuta za koje vrijeme se rekacija koncentrira pod smanjenim tlakom, ispere s etil eterom (6 ml) i filtrira kako bi nastao naslovni spoj kao bijela krutina (190 mg; 95%), 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,38 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,27 (d, 1H); 5,05 (dd, 1H); 4,27 (t, 1H); 4,01 (dd, 1H); 3,52 (s, 2H); 3,32 (s, 3H); 2,65 (d, 3H); MS za C14H15N3O4SMS m/z 322,5 (M+H)+.
PRIMJER 64
(5R)-3-[3-Fluoro-4-(5-okso-5,6-dihidro-4H-[1,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava tert-butil estera N'-(2-fluoro-4-nitro-nitrobenzoil)hidrazin karboksilne kiseline
N,N-diizopropiletilamin 814,1 ml; 0,081 mol) se doda u 2-fluoro-4-nitrobenzojevu kiselinu (5 g; 0,027 mol) i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronij heksafluorofosfat (10,8 g; 0,0284 mol) u DMF (100 ml) i mješavina se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 20 minuta. Tert-butil karbazat (3,57 g; 0,0270 mol) se doda u jedom obroku i reakcija se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Mješavina se koncentrira i razrijedi s vodom (100 ml). Nasatli se precipitat filtrira , dobro ispere s vodom, osuši pod vakuumom kako bi nastao naslovni spoj kao bijela krutina (4,63 g; 57%), [M+H]+.
Korak 2 Priprava tert-butil estera N'-(2-fluoro-4-nitro-tiobenzoil)hidrazin karboksilne kiseline
Tert-butil ester N'-(2-fluoro-4-nitro-nitrobenzoil)hidrazin karboksilne kiseline (Korak 1; 2,32 g; 7,75 mmol) i Lawessonov reagens (2,35 g; 5,81 mmol) u dioksanu (50 ml) se zagrijavaju na 85°C preko noći. Mješavina se evaporira pod vakuumom i ostatk se pročisti kroamtografijom na koloni (70% diklormetan/heksan) kako bi nastao naslovni spoj kao jasna narančasta krutina (82,02 g; 82%), [M+H]+ = 316.
Korak 3 Priprava metilnog estera [(tert-butoksikarbonilhidrazono)-(2-fluoro-4-nitro-fenil)metilsulfanil] octene kiseline
Trietilamin (1,33 ml; 9,57 mmol) se doda kap po kap na sobnoj temperaturi u tert-butil estera N'-(2-fluoro-4-nitro-tiobenzoil)hidrazin karboksilne kiseline (Korak 2; 2,02 g; 6,38 mmol) i metil bromoacetat (0,633 ml; 6,69 mmol) u DMF (20 ml). Mješavina se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta i tada se koncentrira pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na koloni (50% etil acetat/heksan) kako bi nastao naslovni spoj kao ulje (2,20 g; 86%), [M+H]+ = 388.
Korak 4 Priprava 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)-4H-[1,3,4]tiadiazin-5-ona
Metilni ester [(tert-butoksikarbonilhidrazono)-(2-fluoro-4-nitro-fenil)metilsulfanil] octene kiseline (Korak 3; 2,00 g; 5,16 mmol) se otopi u 20% trifluoroctene kiseline u diklorometana i miješa na sobnoj temperaturi tijekom 45 minuta. Reakcijska se mješavina evaporira pod vakuumom kako bi nastao naslovni spoj kao žuta krutina (1,30 g; 99%); [M+H]+ = 256.
Korak 5 Priprava 2-(4-amino-2-fluorofenil)-4H-[1,3,4]tiadiazin-5-ona
2-(2-Fluoro-4-nitrofenil)-4H-[1,3,4]tiadiazin-5-on (Korak 4; 0,964 g; 0,00378 mol) se zagrijava u etanolu (20 ml) sve dok se ne otopi. Voda (10 ml) i amonijev klorid (2,02 g; 0,0378 mol) se dodaju u obrocima i mješavina se miješa i zagrijava tijekom 30 minuta. Reakcija se ohladi i doda se diklormetan (100 ml). Mješavina se filtrira i organski sloj se odvoji, ispere sa slanom vodom, osuši (MgSO4) i evaporira kako bi nastao naslovni spoj kao žuta krutina (0,78 g; 92%), [M+H]+ = 226.
Korak 6 Priprava butil estera (5R)-3-[3-Fluoro-4-(5-okso-5,6-dihidro-4H-[1,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline
2-(4-Amino-2-fluorofenil)-4H-[1,3,4]tiadiazin-5-on (Korak 5; 0,71 g; 3,15 mmol), butil (2R)-epoksipropanoat (0,91 g; 6,30 mmol) i litij trimetansulfonat (0,74 g; 4,73 mmol) u acetonitrilu (10 ml) i zagrijava na 90°C preko noći. Reakcija se koncentrira i ostatak razrijedi s etil acetatom, ispere s vodom i slanom vodom, osuši (MgSO4) i evaporira. Ostatak se pročisti kromatografijom na koloni (50% etil acetat/heksan) kako bi nastao amino alkoholni intermedijer kao ulje (0,99 g; 85%,MS (m/z): [M+H]+ = 370. Doda se fozgen (20%-tna otopina u toluenu; 0,89 ml; 1,68 mmol) kap po kap na 0°C u dio ovog intermedijera (0,516 g; 1,40 mmol) i trietilamina (0,29 ml; 2,10 mmol) u diklormetanu (10 ml). Dopusti se da mješavina ugrije na sobnu temperaturu i miješa još jedan dodatni sat. Reakcija se ispere s 2N vodenom klorovodičnom kiselinom i slanom vodom, osuši (MgSO4) i evaporira. Ostatak se pročisti kromatografijom na koloni (50%-tni etil acetat/heksan) kako bi nastao naslovni spoj kao bijela krutina (0,33 g; 60%); MS (m/z): [M+H]+ = 396.
Korak 7 Priprava (5R)-3-[3-Fluoro-4-(5-okso-5,6-dihidro-4H-[1,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Butil estera (5R)-3-[3-Fluoro-4-(5-okso-5,6-dihidro-4H-[1,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline (Korak 6; 0,300 g; 0,758 mmol) se otopi u 2M amonjaku u otopini metanola (8 ml) i miješa oreko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentrira pod vakuumom i prčisti PTLC (10% metanol/ CH2Cl2) kako bi nastao naslovni spoj kao bijela krutina (0,22 g; 87%), tt 249-251°C; 1H NMR (300 Hz; CDCl3) δ 3,59 (s, 2H); 4,04 (dd, 1H); 4,30 (t, 1H); 5,05 (dd, 1H); 7,49-7,72 (m, 4H); 7,88 (br s, 1H); 11,63 (s, 1H); MS (m/z) za C13H11FN4O4S: [M+H]+ = 339.
PRIMJER 65
(5R)-3-[4-(1,1-dioksido-2,3-dihidro-4H-1,4-tiazin-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava metil (2R)-3-{[4-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)-3,5-difluorofenil]amino}-2-hidroksipropanoata
Otopina 4-(1,1-dioksido-tiomorfolin-4-il)-3,5-difluoranilina (PRIMJER 15, Korak 3; 1,30 g; 5,0 mmol) u acetonitrilu (7,5 ml) se tretira s litijevim triflatom (0,60 g; 5,0 mmol) i metil (2R)-2,3-epoksipropanoat (0,51 g, 0,46 ml; 5,0 mmol) se zagrijava do 70°C tijekom 2 sata. U ovom vremenu se dodaju dodatne količine (1,5 mmol svaka) dva reagensa koji su dodani i mješavina se miješa slijećih 7 sati na 70°C. Reakcijska se mješavina tada ohladi do sobne temperature, koncentrira, i pročisti kromatografijom na koloni (50 → 60% etil acetat-heksan) kako bi se dobio naslovni spoj (1,03 g; 57%), MS (m/z): [M+H]+ = 365; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,04 (d, 1H); 3,15 (m, 4H); 3,31-3,46 (m, 2H); 3,47-3,56 (m, 4H); 3,83 (s, 3H); 4,20 (t, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,40 (m, 1H); 6,17 (d, 2H).
Korak 2 Priprava metil (5R)-3-[4-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Otopina metil (2R)-3-{[4-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)-3,5-difluorofenil]amino}-2-hidroksipropanoata (Korak 1; 1,02 g; 2,90 mmol) u CH2Cl2 (25 ml) i trietilaminu (1,0 g; 1,5 ml; 10,5 mmol) se ohladi na 0°C i tretira sa fozgenom (1,94 ml 20%-tne otopine u toluenu; 3,6 mmol). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata, reakcijska se mješavina razrijedi s NaHCO3, slanom vodom i osuši (MgSO4), filtrira i koncentrira. Kromatografija na silika gelu (10% acetonitril-diklormetan) daje naslovni spoj (0,91 g; 83%); MS (m/z): [M+H]+ = 391; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,16-3,20 (m, 4H); 3,64 (m, 4H); 3,88 (s, 3H); 4,06-4,11 (m, 1H); 4,23 (t, 1H); 5,06-5,11 (m, 1H); 7,16 (d, 2H).
Korak 3 Priprava metil (5R)-3-[4-(1,1-dioksido-2,3-dihidro-4H-1,4-tiazin-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Otopina metil (5R)-3-[4-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata (Korak 2; 0,73 g; 1,87 mmol) i 2,3-dkloro-5,6-dicijano-1,4-benzokinon (DDQ) (1,27 g; 5,6 mmol) u dioksanu (9 ml) se zagrijava do 100°C tijekom dva dana. Otopina se ohladi i tretira s 20 ml 10% vodenog Na2SO3 i miješa tijekom 30 minuta. Otpina se tada razrijedi s vodom i ekstrahira tri puta s etil acetatom. Spojene organske faze se isperu sa zasićenim NaHCO3 i slanom otopinom i osuši (MgSO4), filtrira i koncentrira. Sirovi ostatak se pročisti kromatografijom na koloni (0→5% etil eter diklormetana) kako bi se dobio naslovni spoj (0,28 g; 38%);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,31-3,35 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,00-4,15 (m, 3H); 4,25 (t, 1H); 5,11 (m, 1H); 5,45 (d, 1H); 6,54 (d, 1H); 7,29 (d, 2H).
Korak 4 Priprava (5R)-3-[4-(1,1-dioksido-2,3-dihidro-4H-1,4-tiazin-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Otopina metil (5R)-3-[4-(1,1-dioksido-2,3-dihidro-4H-1,4-tiazin-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata (Korak 3; 0,090 g; 0,23 mmol) u metanolu (2 ml) se tretira s otopinom amonijaka u metanolu (2 ml 2M otopine). Mješavina se miješa tijekom 1,5 sata i koncentrira. Ostatak u obliku krutine se ispere s metanolom kako bi nastalo 75 mg (86%) naslovnog spoja kao bijele krutine; MS (m/z) za C14H13F2N3O5S: [M+H]+ = 374. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 3,33-3,39 (m, 2H); 3,99-4,06 (m, 3H); 4,26 (t, 1H); 5,04-5,09 (m, 1H); 5,48 (d, 1H); 6,93 (d, 1H); 7,50 (d, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,90 (s, 1H).
PRIMJER 66
(5R)-3-[4-(2,5-dihidro-1H-pirol-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-2,5-dihidro-1H-pirola
Trinitrofluorobenzen (5 g; 28,2 mmol) i 3-pirolin (1,95 g; 28,2 mmol) se prevede u CH3CN (70,0 ml) i diizopropiletilamin (5,4 ml; 31,02 mmol) se zagrije do 60°C tijekom 4 sata. Reakcijska se mješavina se ohladi do sobne temperature, otopi se u etil acetatu i ispere s 0,1N HCl, zasićenim NaHCO3, voda, i slana otopina, osuši (MgSO4), filtrira i koncentrira kako bi nastao naslovni spoj (6,2 g; 96%); 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ 4,64 (s, 4H); 5,85 (s, 2H); 7,71 (d, 2H).
Korak 2 Priprava 4-(2,5-dihidro-1H-pirol-il)-3,5-difluoroanilina
U mješavinu 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-2,5-dihidro-1H-pirola (Korak 1; 0,5 g; 2,21 mmol) otopljenog u EtOH/vodi (2:1; 18,0 ml) doda se amonijev klorid (1,18 g; 22,1 mmol) i zagrijava do refluksa. Željezni prah (0,37 g; 6,63 mmol) se doda u obrocima tijekom jednog sata. Nakon refluksa tijekom narednih 45 minuta, reakcijska se mješavina ohladi, filtrira , ekstrahira 3 puta s diklormetanom. Organski se slojevi isperu sa slanom otopinom, osuši (MgSO4), i koncentrira kako bi nastao naslovni spoj (0,43 g; >95%), MS (m/z): [M+H]+ = 197; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,63 (bs, 2H); 4,10 (s, 4H); 5,84 (s, 2H); 6,17 (d, 2H).
Korak 3 Priprava metil (2R)-3-[4-(2,5-dihidro-1H-pirol-il)-3,5-difluorofenil]amino-2-hidroksiproanoata
Metil (2R)-2,3-epoksipropanoat (0,34 g; 3,3 mmol) i litijev triflat (0,52 g; 3,3 mmol) se doda u otopinu 4-(2,5-dihidro-1H-pirol-il)-3,5-difluoroanilina (Korak 2; 0,43 g; 2,2 mmol) u acetonitrilu (7,5 ml), i mješavina se zagrijava do 60°C tijekom 16 sati. Reakcijska se mješavina tada koncentrira i ostatak se pročisti pTLC (50% EtOAc/heksani) kako bi nastao naslovni spoj (0,30 g; 46%), MS (m/z): [M+H]+ = 299,5; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,34-3,41 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 4,08 (s, 4H); 4,35-4,37 (m, 1H); 5,82 (s, 2H), 6,16 (d, 2H).
Korak 4 Priprava metil (5R)-3-[4-(2,5-dihidro-1H-pirol-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Otopina metil (2R)-3-[4-(2,5-dihidro-1H-pirol-il)-3,5-difluorofenil]amino-2-hidroksiproanoata (Korak 3; 0,3 g; 1,0 mmol) u acetonitrilu (10,0 ml) se tretira s 1,1'karbonildiimidazolom (0,33 g; 2,0 mmol) i miješa na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati. Reakcijska se mješavina koncentrira i ostatak se prevede u acetil acetat. Ova se organska otopina ispere s razrijeđenom limunskom kiselinom, vodom, i slanom otopino i osuši (MgSO4). Pročišćavanje s pTLC (50% EtOAc/heksani) kako bi nastao naslovni spoj (0,15 g; 46%), MS (m/z): [M+H]+ = 325,5; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,88 (s, 3H); 4,03-4,08 (m, 1H); 4,20 (t, 1H); 4,37 (s, 4H); 5,03-5,08 (m, 1H); 5,87 (s, 2H), 7,06 (d, 2H).
Korak 5 Priprava (5R)-3-[4-(2,5-dihidro-1H-pirol-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Otopina metil (5R)-3-[4-(2,5-dihidro-1H-pirol-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata (Korak 4; 0,09 g; 0,28 mmol) u 2,0M amonijaka u MeOH (2,8 ml) se zagrijava do 55°C tijekom 4 sata. Reakcijska se mješavina ohladi, koncentrira i ostatak pročisti pTLC (5% MeOH/CH2Cl2) kako bi nastao naslovni spoj (50 mg; 58%); MS za C14H13F2N3O3 MS m/z 310,5 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,93-3,98 (m, 1H); 4,17-4,25 (m, 5H); 4,97-5,02 (m, 1H); 5,93 (s, 2H); 7,27 (d, 2H); 7,61 (s, 1H), 7,85 (s, 1H).
PRIMJER 67
(5R)-3-(1-Metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava 6-nitro-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona
3,4-Dihidro-2(1H)-kinolinon (1,0 g; 6,70 mmol) se otopi u 20 ml koncentrirane sulfatne kiseline na -10°C, tada se polagano u otopinu doda 5 ml vode. Nakon 5 minuta, doda se 61% dušična kiselina (0,5 ml; 6,70 mmol) kap po kap u otopinu. Reakcijska mješavina od žute poprimi tamno crvenu boju, i naposlijetku se skrutne. Nakon 1 sata, doda se polagano voda na -10°C i pojavi se precipitat. Otopina se izlije u ovdojeni lijevak, ekstrahira s etl acetatom (20 ml x2). ispere sa slanom otopinom (20 ml). Prikupe se organski slojevi i osuše preko MgSO4. Otapalo se ukloni i dobije se naslovni spoj i dobije se naslovni spoj kao blijedo žuta krutina 81,0 g; 76%); 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,66 (s, 1H); 8,08-8,01 (m, 2H); 6,96 (d, 1H); 2,98 (t, 2H); 2,49 (dd, 2H).
Korak 2 Priprava 1-metil-6-nitro-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona
U izmiješanu otopinu 6-nitro-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (Korak 1; 990 mg; 5,15 mmol) u DMF (3,0 ml) doda se K2CO3 (855 mg; 1,2 ekv.) nakon čega slijedi MeI (0,64 ml; 2,0 ekv.). Nastala se otopina miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Tada se doda voda (20 ml) i reakcijska se mješavina ekstrahira s etil acetatom (20 ml x 2) i ispere sa slanom vodom (20 ml). Organski se slojevi prikupe i osuše preko MgSO4. Otapalo se ukloni kako bi nastao nslovni spoj kao žuta krutina (956 mg, 90%). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,16-7,26 (m, 3H); 3,30 (s, 3H); 3,00 (t, 2H); 2,61 (m, 2H).
Korak 3 Priprava 6-amino-1-metil-3,4-dihidro-1H-2-ona
U izmiješanu otopinu 1-metil-6-nitro-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona (Korak 2; 1,04 g; 5,05 mmol) u EtOH (10 ml) i vodu (5 ml) doda se amonijev klorid (2,70 g; 10,0 ekv.). U ovu mješavinu se doda željezni prah (0,85 g; 3,0 ekv.) u 3 obroka. Nastala mješavina se zagrijava do refluksa tijekom 2 sata i tada se ohladi nas sobnu temperaturu. Nastala se mješavina filtrira kroz Celite i filtrat se dalje razrijedi s vodom (100 ml). Organski se slojevi spoje, osuši preko MgSO4 i koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj kao žuta krutina (0,86 g, 97%), MS (m/z): 177,5 [M+H]+.
Korak 4 Priprava metil estera 3-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline
U izmiješanu otopinu 6-amino-1-metil-3,4-dihidro-1H-2-ona (Korak 3; 0,86 g; 4,91 mmol) u acetonitrilu (5 ml), doda se litijev triflat (0,77 g; 4,91 mmol) nakon čega slijedi metil-(R)-glicidat 80,42 ml, 4,91 mmol). Nastala se mješavina zagrijava na 100°C tijekom 3 sata za koje vrijeme HPLC pokazuje potpunu potrošnju početnog materijala. Reakcija se gasi dodatkom vode (50 ml), reakcijska se mješavina ekstrahira s diklormetanom (50 ml x 2). Spoeni organski slojevi se isperu sa slanom otopinom (100 ml), osuši preko MgSO4 i koncentrira pod smanjenim tlakom, i nastalo se sirovo ulje pročisti kromatografijom na silika gelu (20% acetona/CH2Cl2) kako bi nastao amino alkoholni intermedijer kao žuta krutina (0,72 g). Ovaj intermedijer se otopi u bezvodnom acetonitrilu (3 ml) nakon čega slijedi dodatak CDI 80,95 g; 2,25 ekv.) na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni i ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu (100% EtOAc) kako bi nastao naslovni spoj kao bijela krutina (0,60 g; 76%); MS (m/z): 305,5 [M+H]+.
Korak 5 Priprava (5R)-3-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
U izmiješanu otopinu metil estera 3-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline (Korak 4, 150 mg; 0,49 mmol) u MeOH (1 ml) se doda 2,0 M NH3 u MeOH (1 ml, 2,0 mmol) Reakcijska se mjeašvina tada zagrijava na 50-60°C sve dok krutina ne nestane. Otapalo se ukloni i ostatak otopi u 20% MeOH/CH2Cl2 i pročisti kromatografijom na silika gelu (10% MeOH/CH2Cl2) kako bi nastao naslovni spoj kao bijela krutina (120 mg; 84%), 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,85 (br S, 1H); 7,60 (br S, 1H); 7,45-7,08 (m, 3H); 5,01 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 3,99 (dd, 1H), 3,23 (s, 3H); 2,86 (t, 2H); 2,50 (m, 2H); MS za C14H15F2N3O4 MS m/z 290,5 (M+H)+.
PRIMJER 68
(5R)-N-Metil-3-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
U izmiješanu otopinu metil estera 3-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline (PRIMJER 67, Korak 4; 150 mg; 0,49 mmol) u MeOH (2 ml), doda se MeNH2 (2 ml; 4,00 mmol; 2,0 M otopina u MeOH). Reakcijska se mješavina tada miješa tijekom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni i ostatak se ispere s eterom kako bi nastao naslovni spoj kao bijel akrutina 8120 mg; 80%); 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,37 (d, 1H); 7,44-7,07 (m, 3H); 5,04 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 3,99 (dd, 1H); 3,99 (dd, 1H), 3,23 (s, 3H); 2,86 (t, 2H); 2,65 (d, 3H); 2,50 (m, 2H); MS za C15H17N3O4 MS m/z 304,5 (M+H)+.
PRIMJER 69
(5R)-3-[4-(4-Okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)piperidin-4-ona
U izmiješanu otopinu 4-piperidon monohidrat hidroklorida (258,7 g; 1,68 mmol) i diizopropiletilamina (590 ml; 3,39 mol) u acetonitrilu (2,5 litre) doda se 3,4-difluoronitrobenzen 8186,3 ml; 1,68 mol). Mješavina se zagrijava do 80°C i miješa preko noći. Otapalo se ohladi do ambijentalne temperature i ukloni pod smanjenim tlakom. Ostatak se razdijeli između etil acetata i 10% vodenog HCl (svaki 1,20 l). Slojevi se tresu, organski se sloj razdvoji i ispere s 10% HCl i slanom otopinom (800 ml svaki). Organski sloj se osuši preko MgSO4 i filtrira. Kako se uklanja otapalo pod smanjenim tlakom, počinje se precipitirati kruta tvar (~1/4 volumena). Nastala netopiva masa se ohladi na 0-5°C i filtrira kako bi nastalo 333,7 g naslovnog spoja, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,65 (m, 4H); 6,98 (m, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,00 (m, 1H).
Korak 2 Priprava 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-4-[(trimetilsilil)oksi]1,2,3,6-tetrahidropiridin
U izmiješanu otopinu 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)piperidin-4-ona (KOrak 1, 250 g; 1,05 mol) i trietilamina 8223 g; 2,20 mol) u toluenu (4,2 l) na 0°C polagano se doda trimetilsilil trifluorometansulfonat (TMS-OTf; 280 g; 1,26 mol) putem dodatnog lijevka. Mješanje se nastavi tijekom 30 minuta i dozvoli se da se mješavina zagrije na ambijentalnu temperaturu. Doda se voda ( 5 l) i vodeni se sloj ekstrahira s EtOAc (3 x 500 ml). Organski se slojevi spoje, osuši preko MgSO4 i otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom. Doda se heksan (4 x 500 ml) i otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom. Na četvrtoj kodestilaciji, formira se netopiva masa (~300 ml). Mješavina se ohladi do 0°C i krutina se filtrira. Filtrat se koncentrira do netopive mase, ohladi i filtrira (drugo prikupljanje). Krutine se spoje kako bi nastalo 273,7 g (84%) naslovnog spoja kao žute krutine, 1H NMR (CDCl3) δ 0,21 (s, 9H); 2,20 (brs, 2H); 3,52 (brs, 2H); 3,62 (brs, 2H); 4,89 (brs, 1H); 6,65 (t, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,73 (d, 1H).
Korak 3 Priprava 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-2,3-dihidro-1H-piridin-4-ona
U izmiješanu otopinu 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-4-[(trimetilsilil)oksi]1,2,3,6-tetrahidropiridina (Korak 2, 100,0 g; 3,22 mmol) i alil metil karbonata (43,6 g; 386 mmol) u DMSO (625 ml) doda se Pd(OAc)2 (7,20 g; 32 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Nastala otopina se miješa pod N2 na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Doda se H2O (1 l) i otapalo se ostavi da se ohladi na ambijentalnoj temperaturi. Vodeni se sloj ekstrahira s EtOAc (2 x 800 ml), i spojeni se organski slojevi isperu sa slanom otopinom (800 ml) i osuši preko MgSO4. Otapalo se ukloni i ostatak se rekristalizira iz EtOAc/MTBE kako bi nastalo 53,6 g (70%) naslovnog spoja, 1H NMR (CDCl3) δ 2,71 (m, 2H); 4,06 (m, 2H); 5,41 (d, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,35 (d, 1H); 8,08 (m, 2H).
Korak 4 Priprava 1-(4-amino-2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1H-piridin-4-ona
U Parrovoj boci se pomiješaju 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-2,3-dihidro-1H-piridin-4-on (Korak 3; 35 g; 148,3 mmol); Pd/CaCO3 (3,5 g; 10 težinskih %) i octena kiselina (17 ml; 297 mmol) u Thf (350 ml). Mješavina se hidrogenira na 40°C pod 15 psi tijekom 6 sati za koje vrijeme se reakcija završi na HPLC. Reakcijska se mješavina filtrira kroz GF/F filter i katalizatorski se sloj ispere s THF (350 ml). Filtrat se razdijeli između 500 ml NaHCO3 i 500 ml etil acetata. Organski se sloj ispere ponovno s 500 ml NaHCO3. Organski se sloj razdvoji i osuši preko MgSO4. Mješavina se fitrira i filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi se dobilo 29,0 g (prinos 95%) naslovnog spoja, MS (ESI-) za C11H11F2N2O MS m/z 205,0 (M-H)-. 1H NMR (MeOD) δ 7,37 (d, 1H); 7,02 (t, 1H); 6,47 (m, 3H); 5,07 (d, 1H); 3,84 (t, 2H); 2,58 (t, 1H).
Korak 5 Priprava etilni ester 3-[3-fluoro-4-(4-Okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridin-1-il)fenilamino]-2(R)-hidroksipropionska kiseline
Otopina 1-(4-amino-2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1H-piridin-4-ona (Korak 4; 0,412 g; 2,0 mmol) i etilnog estera oksiran-2(R)-karboksilne kiseline (0,394 g; 3,4 mmol) s litijevim triflatom (0,360 g; 3,0 mmol) u suhom acetonitrilu (5,0 ml), zagrijava se na 50-60°C tijekom 24 sata. Hlapive tvari se uklone pod vakuumom, i sirovi se materijal pričisti kromatografijom na silika gelu (eluent: 5% acetona u CH2Cl2) kako bi nastao naslovni spoj (290 mg, 45%) kao viskozno žuto ulje, MS (m/z): 323 [M+H]+.
Korak 6 Priprava (5R)-3-[4-(4-Okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
CDI (162,0 mg; 1,0 mmol) se dodaju uz miješanje u otopinu etilni ester 3-[3-fluoro-4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridin-1-il)fenilamino]-2(R)-hidroksipropionska kiseline (Korak 5; 146,0 mg; 0,45 mmol) u acetonitrilu (4,0 ml),i mješavina se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo se ukloni pod vakuumom, ostatak se razdiejli između EtOAc (30 ml) i vodenoj 3% limunskoj kiselini (30 ml). Vodeni se sloj ekstrahira s EtOAc (3 x 30 ml) i spojeni se organski slojevi isperu s vodom i slanom otopinom i osuše (MgSO4). EtOAc se ukoni pod vakuumom kako bi se dobio sirovi ester 3-[3-fluoro-4-(4-okso-3,4-dihidro-(2H)-piridin-1-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidin karboksilne kiseline, koji se koristi u slijedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja (MS (m/z): 323 [M+H]+). Esterski se intermedijer prevede u 2M metanolni amonijak (8,0 ml; 16,0 mmol), i nastala se otopina zagrijava u zatvorenoj epruveti na 60°C tijekom 1 sata. Hlapive tvari se uklone pod vakuumom, i sirovi se materijal pričisti kromatografijom na silika gelu (eluent: 2% MeOH u CH2Cl2) kako bi nastao naslovni spoj (55,0 mg; 38% za dva koraka) kao bijeli kristali, MS za C15H14FN3O4 m/z 320,0 (M+H)+. 1H NMR (CD3CN) δ 2,51 (m, 2H); 3,89 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 4,24 (dd, 1H); 4,97 (m, 1H); 5,03 (d, 1H); 6,18 (br. s, 1H), 6,72 (br. s, 1H), 7,20-7,40 (m, 3H); 7,57 (d, 1H).
PRIMJER 70
(5R)-N-Metil-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
U izmiješanu otopinu etilnog estera 3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-(2H)-piridin-1-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidin karboksilne kiseline (PRIMJER 69, unutar Koraka 6,120 mg, 0,34 mmol) u MeOH (1 ml) doda se MeNH2 (2 ml, 4,0 mmol; 2,0 M otopina u MeOH). Reakcijska mješavina se miješa tijekom 1 sata na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni i ostatak pročisti kromatografijom na koloni (10% MeOH u CH2Cl2) kako bi nastao naslovni spoj kao žuta krutina (60 mg; 52%), 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,39 (m, 1H); 7,65-7,38 (m, 4H); 5,06 (dd, 1H); 4,98 (d, 1H); 4,27 (t, 1H), 4,02 (dd, 1H); 3,87 (t, 2H), 2,65 (d, 3H); MS za C16H16FN3O4 m/z 334,5 (M+H)+.
PRIMJER 71
(5R)-N-Etil-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
U izmiješanu otopinu etilnog estera 3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-(2H)-piridin-1-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidin karboksilne kiseline (PRIMJER 69, unutar Koraka 6,108 mg, 0,31 mmol) u MeOH (1 ml) doda se EtNH2 (2 ml, 4,0 mmol; 2,0 M otopina u THF). Reakcijska mješavina se miješa tijekom 1 sata na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni i ostatak pročisti kromatografijom na koloni (10% MeOH u CH2Cl2) kako bi nastao naslovni spoj kao blijedo žuta krutina (100 mg; 93%), 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,46 (t, 1H); 7,65-7,38 (m, 4H); 5,05 (dd, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,27 (t, 1H), 4,01 (dd, 1H); 3,87 (t, 2H), 3,20-3,10 (m, 2H); 1,04 (t, 3H); MS za C17H18FN3O4 m/z 348,5 (M+H)+.
PRIMJER 72
(5R)-3-[4-(4-Okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava 1-(4-nitrofenil)piperidin-4-on
Naslovni se spoj pripravlja prema postupku opisanom u PRIMJERU 69, Korak 1, koristeći 4-fluoronitrobenzen (9,5 g; 67,3 mmol) umjesto 3,4-difluoronitrobenzena. Reakcija se odvija preko noći na 50°C. Prinos: 9,90 g (72%). MS (m/z): 323 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, 2H); 6,83 (d, 2H); 3,80 (t, 4H); 2,61 (t, 4H).
Korak 2 Priprava 1-(4-nitrofenil)-4-(triizopropilsilaniloksi)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Naslovni se spoj pripravlja iz 1-(4-nitrofenil)piperidin-4-ona (Korak 1: 9,90 g; 45 mmol) koristeći postupak opisan u PRIMJERU 69, Korak 3 i pročišćavanjem kromatografijom na koloni (gradijent 0 do 15% EtOAc u heksanu). Prinos 9,70 g (57%). MS (m/z): 377 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,04 (d, 2H); 4,92 (d, 2H); 4,92 (t, 4H); 3,88 (br. d, 2H); 3,66 (t, 2H); 2,50-2,20 (m, 2H); 1,97-1,12 (m, 3H); 1,02 (d; 18H).
Korak 3 Priprava 1-(4-nitrofenil)-2,3-dihidro-1H-piridin-4-ona
Naslovni se spoj pripravlja iz 1-(4-nitrofenil)-4-(triizopropilsilaniloksi)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (Korak 2: 2,50 g; 6,65 mmol) koristeći postupak opisan u PRIMJERU 69, Korak 3. Reakcija se izvodi 4 sata, i produkt se pročišćava tijekom 4 sata, i produkt se pročisti kromatografijom na koloni (gradijent 5% do 60% EtOAc u heksanu). Prinos 2,10 g (57%). MS (m/z): 219 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,39 (d, 2H); 7,49 (d, 1H); 7,14 (d, 2H); 5,39 (d, 1H); 4,06 (t, 4H); 2,72 (t, 4H).
Korak 4 Priprava 1-(4-aminofenil)-2,3-dihidro-1H-piridin-4-ona
Naslovni se spoj pripravlja iz 1-(4-nitrofenil)-2,3-dihidro-1H-piridin-4-ona (Korak 3; 2,75 g; 12,6 mmol) koristeći postupak opisan u PRIMJERU 69, Korak 4. Prinos 2,0 g (84%). MS (m/z): 211 [M+Na]+.
Korak 5 Priprava etilnog estera (5R)-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline
U izmiješanu otopinu 1-(4-aminofenil)-2,3-dihidro-1H-piridin-4-ona (Korak 4; 550 mg; 4,90 mmol) i LiOTf (522 mg; 4,40 mmol). Nastala otopina se miješa na 50-60°C tijekom 22 sata za koje se vrijeme reakcijska mješavina koncentrira od smanjenim tlakom i ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu (5% aceton u CH2Cl2) kako bi nastao aminoalkoholni intermedijer kao narančasto obojeno ulje (275 mg; 31%, MS (m/z): 305,5 [M+H]+). Ulje se otopi u acetonitrilu (5 ml) nakon čega slijedi dodatak CDI (309,5 mg; 1,91 mmol). Nastala reakcijska mješavina se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 36 sati z akoje se vrijeme reakcija koncentrira pod smanjenim tlakom do suhog. Ostatak se otopi u EtOAc (50 ml). Vodena se faza ispere s EtOAc (5 ml x 2) i spojene se organske faze osuše preko osuše MgSO4, filtriraju i koncentriraju pod smanjenim tlakom. Sirovi se produkt pročisti kromatografijom na silika gelu (2% MeOH u CH2Cl2) kako bi se dobio naslovni spoj kao žuta krutina (260 mg; 92%), MS (m/z): 305,5 [M+H]+.
Korak 6 Priprava (5R)-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Etilnog estera (5R)-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline (Korak 5; 213 mg; 0,64 mmol) se otopi u 2,0 M NH3 u MeOH (8 ml) u zataljenoj staklenoj epruveti. Ova se mješavina zagrijava na 60°C tijekom 1,25 sati za koje vrijeme se reakcija koncentrira pod smanjenim tlakom i pročisti kromatografijom na silika gelu (koristeći 2% MeOH u MeOH i 2% MeOH u CH2Cl2) kako bi se dobio naslovni spoj kao žuta krutina (85 mg, 44%), 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,85 (br s, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,60-7,55 (m, 3H); 7,30-7,26 (m, 2H); 5,03-4,97 (m, 2H); 4,27 (t, 1H); 4,01-3,93 (m, 3H); MS za C15H15N3O4 m/z 302,5 (M+H)+.
PRIMJER 73
(5R)-N-Metil-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Naslovni spoj se pripravlja iz etilnog estera (5R)-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline (PRIMJER 72, Korak 5; 250 mg; 0,76 mmol) slijedeći postupak iz PRIMJERA 70. Prinos 130 mg (54%). MS za C16H17N3O4 m/z 316,3 (M+H)+.
PRIMJER 74
(5R)-N-Etil-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Naslovni spoj se pripravlja iz etilnog estera (5R)-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline (PRIMJER 72, Korak 5; 50 mg; 0,15 mmol) slijedeći postupak iz PRIMJERA 71. Prinos 27 mg (55%). MS za C17H19N3O4 m/z 330,5 (M+H)+.
PRIMJER 75
(5R)-N-(2-fluoroetil)-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
U izmiješanu otopinu etilnog estera (5R)-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline (PRIMJER 72, Korak 5; 226 mg; 0,68 mmol) u MeOH (2 ml) doda se trietilamin (0,48 ml; 5,0 ekv.). Tada se u otopinu doda 2-fluoroetilamin hidroklorid (136 mg; 2,0 ekv.). Reakcijska se mješavina zagrijava na 50-60°C tijekom 5 sati, nakon čega slijedi miješanje preko noći u 20% MeOH/ CH2Cl2 i pročišćavanje korimatografijom na koloni (20% MeOH/ CH2Cl2). naslovni se spoj dobije kao žuta krtina (100 mg; 42%); %), 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,69 (t, 1H); 7,75-7,27 (m, 5H); 5,09 (dd, 1H); 4,55 (t, 1H); 4,39 (t, 1H); 4,29 (t, 1H); 4,02-3,93 (m, 3H); 3,51-3,37 (m, 2H); 2,50-2,45 (m, 2H); MS za C17H18FN3O4 m/z 348,5 (M+H)+.
PRIMJER 76
(5R)-3-[4-(4-Okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)piperidin-4-ona
Naslovni spoj se pripravlja slijedeći postupak opisan u PRIMJERU 69, Korak 1; koristeći 3,4,5-trifluoronitrobenzen (3,00 g; 16,94 mmol). Prinos 1,71 g; (40%). MS (m/z): 305,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,80 (d, 1H); 3,63 (dd, 2H); 2,59 (dd, 4H).
Korak 2 Priprava 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-4-(triizopropilsilaniloksi)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
Naslovni se spoj pripravlja iz 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)piperidin-4-ona (Primjer 1; 1,73 g; 6,75 mmol) koristeći postupak opisan u PRIMJERU 69, Korak 2, i pročisti se kromatografijom na silika gelu (0 do 25% EtOAc u heksanu). Prinos 2,78 g (kvant.). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (d, 2H); 4,89-4,86 (m, 1H); 3,90-3,87 (m, 2H); 3,50-3,45 (m, 2H); 2,34-2,30 (m, 2H); 1,07-0,99 (m, 21H).
Korak 3 Priprava 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-2,3-dihidro-1H-piridin-4-ona
Naslovni spoj se pripravlja iz 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-4-(triizopropilsilaniloksi)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (Korak 2, 3,10 g; 7,51 mmol) koristeći postupak opisan u PRIMJERU 69, Korak 3, u 30 minuta i pročisti se kromatografijom na silika gelu (eluent: 50% EtOAc u heksanima). Prinos 1,34 g (70%). MS (m/z): 255 [M+l]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,23 (d, 2H); 7,53-7,49 (m, 1H); 5,23 (d, 1H), 3,95 (t, 2H); 2,53-2,47 (m, 2H).
Korak 4 Priprava 1-(4-amino-2,6-fluorofenil)-2,3-dihidro-1H-piridin-4-ona
Naslovni spoj se pripravlja iz 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-2,3-dihidro-1H-piridin-4-ona (Korak 3; 1,34 g; 5,27 mmol) koristeći postupak opisan u PRIMJERU 69, Korak 4. Prinos 1,08 g (91%).
Korak 5 Priprava butilnog estera (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridin-1-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline
U izmiješanu otopinu 1-(4-amino-2,6-fluorofenil)-2,3-dihidro-1H-piridin-4-ona (Korak 4; 553 mg; 2,46 mmol) u acetonitrilu (20 ml) se dodaju uz butil-(R)-glicidat (532 mg, 3,69 mmol) nakon čega slijedi LiOTf (770 mg; 4,93 mmol). Nastala otopina se miješa na 50°C tijekom 16 sati za koje vrijeme se reakcija gasi s dodatkom vode (20 ml) i ekstrahira s EtOAc (20 ml x 3). Spojene se organske faze osuše preko Na2SO4, filtriraju i koncentriraju pod smanjenim tlakom kako bi se dobio sirovi produkt koji se propusti kroz kratku kolonu silika gela (EtOAc) kako bi nastao intermedijer aminoalkohola (620 mg; MS (m/z): 369,4 [M+H]+) koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja. U izmiješanu otopinu ovog intermedijera u acetonitrilu, doda se CDI (750 mg; 4,62 mmol). Nastala otopina se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati z akoje se vrjme reakcija gasi dodatkom vode (20 ml9 i razrijedi s EtOAc (25 ml). Organska se faza razdvoji nakon čega slijedi ekstrakcija vodene faze s EtOAc (20 ml x 2). Spojene organske faze se isperu s vodom (20 ml) i slanom otopinom (20 ml), osuše preko Na2SO4 i koncentriraju pod smanjenim tlakom i ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu 850% EtOAc u heksanu do EtOAc) kako bi nastao naslovni spoj (219 mg; 24% kroz 2 koraka); MS (m/z): 369,4 [M+H]+.
Korak 6 Priprava (5R)-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Butilni ester (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridin-1-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline (Korak 5; 200 mg; 0,50 mmol) se otopi u 2M otopini NH3 u MeOH (4 ml, 8 mmol). nastala se otopina miješa na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata z akoje se vrijeme reakcijska mješavina koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se ispere s eterom kako bi nastao naslovni spoj kao prljavo bijela krutina (139 mg; 82%), 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,89 (br s, 1H); 7,64 (br s, 1H); 7,54-7,38 (m, 3H); 5,07-4,98 (m, 2H); 4,26 (t, 1H); 4,01 (dd, 1H); 3,78 (t, 2H); MS za C15H13F2N3O4 m/z 338,4 (M+H)+.
PRIMJER 77
(5R)-N-Metil-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
U izmiješanu otopinu butilnog estera (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridin-1-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline (PRIMJER 76, Korak 5; 132 mg) u MeOH (1ml) doda se MeNH2 (2 ml; 4,0 mmol; 2,0 M otopina u MeOH). Reakcijska se mješavina tada zagrijava na 40-50°C sve dok se sva krutina u potpunosti ne nestane. Otapalo se ukloni i ostatak otopi u 20% MeOH/CH2Cl2 i pročisti kromatografijom na silika gelu (10% MeOH/CH2Cl2) kako bi nastao naslovni spoj kao žuta krutina 810 mg; 76%). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,40 (m, 1H); 7,52-7,38 (m, 3H); 5,08 (dd, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,26 (t, 1H); 4,01 (dd, 1H); 3,78 (t, 2H); 2,65 (d, 3H); MS za C16H15F2N3O4 m/z 352,5 (M+H)+.
PRIMJER 78
(5R)-N-Etil-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Naslovni se spoj dobije iz butilnog estera (5R)-3-[3,5-difluoro-4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridin-1-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline (PRIMJER 76, Korak 5; 60 mg) koristeći postupak opisan u PRIMJERU 71. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,48 (t, 1H); 7,52-7,38 (m, 3H); 5,06 (dd, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,26 (t, 1H); 4,01 (dd, 1H); 3,79 (t, 2H); 3,20-3,10 (m, 2H); 1,04 (t, 3H); MS za C17H17F2N3O4 m/z 366,5 (M+H)+.
PRIMJER 79
(5R)-3-[4-[3,4-Dihidro-4-(hidroksiimino)-1(2H)-piridinil]3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
U izmiješanu otopinu (5R)-3-[4-(4-Okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida (PRIMJER 69, 110 mg; 0,34 mmol). u ovu mješavinu se doda MeOH (1 ml) i CH2Cl2 (1 ml) i otopina se razbistri. Otopina se miješa tijekom 16 sati nakon kojeg se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se pročisti kroamtografijom na silika gelu (2 do 5% MeOH u EtOAc) kako bi nastao naslovni spoj kao bijela krutina (18 mg, 16%) kao mješavina M i Z izomera, 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,32 (s, 1H, sporedni izomer); 10,06 (s, 1H, glavni izomer); 7,61-7,53 (m, 2H), 7,35-7,20 (m, 2H); 6,76-6,64 (m, 1H); 5,59 (d, 1H, glavni izomer); 5,19 (d, 1H, glavni izomer); 5,04-4,99 (m, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,02-3,96 (m, 1H); 3,65-3,50 (m, 2H); 2,71-2,66 (m, 2H); MS (ESI+) za C15H15FN4O4 m/z 335 (M+H)+.
PRIMJER 80
(5R)-3-(2,2-Difluoro-4-metil-3,4-dihidro-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava 2,2-difluoro-4-metil-7-nitro-4H-1,4-benzoksazin-3-ona
U izmiješanu suspenziju 2,2-difluoro-7-nitro-4H-1,4-benzoksazin-3-ona (WO 99/40094; 2,16 g; 9,38 mmol) u DMF (10 ml) se doda K2CO3 (1,94 g; 14,07 mmol) nakon čega slijedi dodatak MeI (0,87 ml; 14,07 mmol). Nastala mješavina se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. U ovu reakcijsku mješavinu se doda voda (50 ml) i nastala otopina se ekstrahira s EtOAc (50 ml x 3). Spojene organske faze se isperu s vodom (50 ml) i slanom otopinom (50 ml), osuše preko Na2SO4 i koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi nastao naslovni spoj koji se pročisti propuštanjem kroz kratku kolonu silika gela s EtOAc (1,3 g; 57%), 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,25-8,17 (m, 2H); 7,62 (d, 1H); 3,47 (s, 3H).
Korak 2 Priprava 2,2-difluoro-4-metil-7-amino-4H-1,4-benzoksazin-3-ona
U izmiješanu suspenziju 2,2-difluoro-4-metil-7-nitro-4H-1,4-benzoksazin-3-ona (Korak 1; 1,3 g; 5,32 mmol) u EtOH (20 ml), doda se amonijev klorid (2,85 g; 53,32 mmol). U ovu mješavinu se doda željezo (892 mg; 15,09 mmol) u 3 jednaka obroka. Nastala se mješavina zagrijava do 80°C tijekom 2 sata za koje se vrijeme reakcija ohladi na sobnu temperaturu nakon čega slijedi dodatak CH2Cl2 (50 ml). Nastala se mješavina filtrira kroz Celite i filtrat se nadalje razrijedi s vodom (50 ml). Organski se sloj odvoji nakon čega slijedi daljnja ekstrakcija vodene faze s CH2Cl2 (50 ml x 3). Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4 i koncentriraju pod smanjenim tlakom, i ostatak se pročisti propuštanjem kroz kratku silika gel kolonu s EtOAc kako bi nastao naslovni spoj (1,05 g, kvant.), MS (m/z): 215,5 [M+H]+.
Korak 3 Priprava metilnog estera (5R)-3-(2,2-difluoro-4-metil-3,4-dihidro-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline
U izmiješanu otopinu 2,2-difluoro-4-metil-7-amino-4H-1,4-benzoksazin-3-ona (Korak 2; 1,05 g; 4,90 mmol) u acetonitrilu (25 ml), doda se LiOTf (841 mg; 5,39 mmol) nakon čega slijedi metil-(R)-glicidat (549 mg; 5,39 mmol). Nastala mješavina se zagrijava na 50°C preko noći z akoje vrijeme HPLC pokaže potpuni utrošak početnog materijala. Reakcija se gasi dodatkom vode (50 ml), EtOAc (100 ml) i slane otopine (50 ml). Organske se faze razdvoje nakon čega slijedi daljnja ekstrakcija vodene faze s EtOAc (20 ml x 3). Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2SO4 i koncentriraju pod smanjenim tlakom, i ostatak se pročisti propuštanjem kroz kratku silika gel kolonu s EtOAc kako bi se uklonile polarne nečistoće iz amino alkoholnog intermedijera (MS (m/z): 317,5 [M+H]+). ovaj se intermedijer otopi u bezvodnom acetonitrilu 820 ml) nakon čega slijedi dodatak CDI (1,58 g; 9,80 mmol, 2 ekv. u odnosu na gornji anilin) na sobnoj temperaturi. Nastala reakcijska mješavina se miješa preko noći nakon čega se razrijedi s 0,1 N HCl (10 ml). Nastali blijedo žuti precipitat se odfiltrira, ispere s dodatnim 0,1 N HCl (25 ml) i vodom (100 ml) i osuši pod visokim vakuumom kkao bi nastao naslovni spoj (1,30 g; 77% za dva koraka), MS (m/z): 342,7 [M+H]+.
Korak 4 Priprava (5R)-3-(2,2-difluoro-4-metil-3,4-dihidro-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
U izmiješanu otopinu metilnog estera (5R)-3-(2,2-difluoro-4-metil-3,4-dihidro-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline (Korak 3; 50 mg; 0,14 mmol) u MeOH (1 ml) doda se 2M NH3 u MeOH (2 ml, 4 mmol). Nastala se mješavina miješa tijekom 16 sati nakon kojeg vremena se reakcija koncentrira pod smanjenim tlakom i pročisti kromatografijom na koloni silika gela (EtOAc) kako bi nastao naslovni spoj kao svijetlo žuta krutina (21 mg; 44%), 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,86 (br s, 1H); 7,61 (d, 2H); 7,52-7,41 (m, 2H); 5,02 (dd, 1H); 4,28 (t, 1H); 4,02 (dd, 1H); 3,42 (s, 3H); MS za C13H11F2N3O5 m/z 328,5 (M+H)+.
PRIMJER 81
(5R)-N-Metil-3-(2,2-difluoro-4-metil-3,4-dihidro-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
U izmiješanu otopinu metilnog estera (5R)-3-(2,2-difluoro-4-metil-3,4-dihidro-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline (PRIMJER 80, Korak 3; 50 mg; 0,14 mmol) u MeOH (1 ml), doda se 2M NH2 u MeOH (2 ml, 4 mmol). Nastala se mješavina miješa tijekom 16 sati nakon kojeg vremena se stvori precipitat. Mješavina se zagrijava sve dok se ne izbistri , i produkt se ostavi da kristalizira na sobnoj temperaturi u obliku bijelih iglica. Kristali se razdvoje, isperu s eterom i osuše pod visokim vakuumom na 50°C kako bi nastao nslovni spoj (25 mg, 50%), 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,38 (br d, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,17,41 (m, 2H); 5,06 (dd, 1H); 4,29(t, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,41 (s, 3H); 2,65 (d, 2H); MS za C14H13F2N3O5 m/z 342,5 (M+H)+.
PRIMJER 82
(5R)-3-(8-Fluoro-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava 8-fluoro-6-nitro-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona
8-Fluoro-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on [pripravljen prema postupku opisanom u EP0524846] (2,62 g; 0,0159 mol) se otopi u koncentriranoj sumpornoj kiselini (20 ml) i ohladi na –5°C. Doda se dušična kiselina (70%; 1,02 ml; 0,0159 mol) kap po kap i rekacija se miješa na –5°C tijekom 20 minuta. Mješavina se izlije na led i nastali se precipitat prikupi filtracijom, dobro ispere s vodom, i osuši pod vakuumom. Pročišćavanje kromatografijom na koloni (30% etil acetat/heksan) daje naslovni spoj kao svijetlo žutu krutinu (2,50 g; 75%); [M+H]+ = 211.
Korak 2 Priprava 8-fluoro-1-metil-6-nitro-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona
8-Fluoro-6-nitro-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (Korak 1; 3,13 g; 0,0149 mol) i jodometan (1,39 ml; 0,0223 mol) u DMF (25 ml) se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija se razrijedi s vodom i nastali se precipitat prikupi filtracijom, dobro ispere s vodom, i osuši pod vakuumom kako bi nastao naslovni spoj kao narančasta krutina (2,97 g; 89%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,56-2,61 (m, 2H); 2,99-3,04 (m, 2H); 3,32 (s, 3H), preklapajući 8,06 (s, 1H) i 8,08 (dd, 1H); [M+H]+ = 225.
Korak 3 Priprava 8-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona
8-Fluoro-1-metil-6-nitro-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (Korak 2; 2,28 g; 0,0102 mol) se zagrijavaju u etanolu (75 ml) sve dok se ne otopi. Dodaju se voda (25 ml) i amonijev klorid 85,46 g; 0,102 mol) i mješavina se zagrijava do 90°C. Željezni se prah (2,27 g; 0,0407 mol) dodaju u obrocima i mješavina se miješa i zagrijava tijekom 30 minuta. Reakcija se ohladi i doda se diklormetan (200 ml). Mješavina se filtrira i organski se sloj razdvoji, ispere sa slanom vodom, osuši (MgSO4) i evaporira kako bi nastao naslovni spoj kao žuta krutina (1,98 g; 99%), [M+H]+ = 195.
Korak 4 Priprava metilnog estera 3-(8-fluoro-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-ilamino)-2-hidropropionske kiseline
8-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (Korak 3; 2,25 g; 0,0116 mol), metil («R)-glicidat (1,18 g; 0,0116 mol) i litijev trifluorometansulfonat (1,81 g; 0,0116 mol) u acetonitrilu (10 ml) se zagrijavaju na 90°C preko noći. Reakcija se koncentrira i ostatak se razrijedi s etil acetatom, ispere s vodom i slanom otopinom, osuši (MgSO4) i evaporira. Ostatak se pročisti kromatografijom na koloni (50% etil acetat/heksan) kako bi nastao naslovni spoj kao žuta krutina (2,13 g; 62%); MS (m/z): [M+H]+ = 297.
Korak 5 Priprava metilnog estera (5R)-3-(8-fluoro-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline
U metilni ester 3-(8-fluoro-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-ilamino)-2-hidropropionske kiseline (Korak 4; 1,81 g; 6,41 mmol) i trietilamin (2,23 ml; 16,0 mmol) u diklormetanu (25 ml) doda se fozgen (20%-tna otopina u toluenu; 4,07 ml; 7,69 mmol) kap po kap na 0°C. Mješavina se ostavi da se stopli na sobnoj temperaturi i miješaju još jedan dodatni sat. Reakcija se ispere s 2N vodenom klorovodičnom kiselinom i slanom otopinom, osuši (MgSO4) i evaporira. Ostatak se pročisti kromatografijom na koloni (50% etil acetat/heksan) kako bi nastao naslovni spoj kao bijela krutina (1,71 g; 83%); MS (m/z): [M+H]+ = 323.
Korak 6 Priprava (5R)-3-(8-Fluoro-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Metilni ester (5R)-3-(8-fluoro-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline (Korak 5; 0,300 g; 9,31 mmol) se otopi u 2M amonijaku u otopini metanola (8 ml) i miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Nastali se precipitat filtrira, ispere s metanolom, i osuši pod vakuumom kako bi nastao naslovni spoj kao bijela krutina (0,185 g; 65%). tt 260-2°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,48-2,52 (m, 2H); 2,85-2,89 (m, 2H); 3,28 (d, 3H); 4,00 (dd, 1H); 2,21 (t, 1H); 5,03 (dd, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,87 (br s, 1H); MS za C14H14FN3O4 m/z 308 (M+H)+.
PRIMJER 83
(5R)-N-Metil-3-(8-fluoro-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Metilni ester (5R)-3-(8-fluoro-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline (PRIMJER 82; Korak 5; 0,300 g; 9,31 mmol) se otopi u 2M metilaminu u otopini metanola (8 ml) i miješaju preko noći na sobnoj temperaturi. Nastali se pricipitat filtrira, ispere s metanolom, i osuši pod vakuumom kako bi nastao naslovni spoj kao bijela krutina (0,145 g; 48%), tt 264-5°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,47-2,52 (m, 2H); 2,64 (d, 3H); 2,84-2,89 (m, 2H); 3,27 (d, 3H); 4,00 (dd, 1H); 4,24 (t, 1H); 5,06 (dd, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 8,39 (d, 1H); MS za C15H16FN3O4 m/z 322 (M+H)+.
PRIMJER 84
(5R)-3-(4-Metil-3-tiokso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava metilnog estera (5R)-3-(4-metil-3-tiokso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline
U izmiješanu suspenziju metilnog estera (5R)-3-(3,4-dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzotiazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline (PRIMJER 62, Korak 5; 1,26 g; 3,907 mmol). Ova se reakcijska mješavina zagrijava na 70-80°C tijekom 1,5-2 sata nakon kojeg vremena se reakcija ohladi na sobnu temperaturu i koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se ispere s EtOAc (15 ml x 3), obradi ultrazvukom i filtrira kako bi nastao naslovni spoj kao žuta krutina (1,18 g; 89%), MS (m/z): 339,5 [M+H]+.
Korak 2 Priprava (5R)-3-(4-metil-3-tiokso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
U izmiješanu otopinu metilnog estera (5R)-3-(4-metil-3-tiokso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilne kiseline (Korak 1; 100 mg; 0,2955 mmol) u MeOH (3 ml), doda se 2,0 M amonijak u MeOH (1,0 ml). Ova se mješavina zagrijava na 40°C tijekom 24 sata nakon kojeg vremena se reakcija koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se ispere s MeOH (4 ml) i pročisti na kolonskoj kromatografiji (2% MeOH/CH2Cl2) kako bi nastao naslovni spoj kao bijela krutina (25 mg; 26%), 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,87 (br s, 1H); 7,64 (d, 2H); 7,51 (s, 2H); 5,03 (dd, 1H); 4,28 (t, 1H); 4,02 (dd, 1H); 3,85 (s, 2H); 3,32 (s, 3H); MS za C13H13N3O3S2 m/z 324,5 (M+H)+.
PRIMJER 85
(5R)-N-Metil-3-[3-fluoro-4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Koristeći opći postupak PRIMJERA 42, radeći promjene koje nisu kritične već se butil (5R)-[3,5-difluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat zamijeni s (5R)-3-[3-fluoro-4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamidom (PRIMJER 24, Korak1) i ostatak se pročisti na gradijentom na patroni silika gela Biotage Flash 40S 40g, eluirajući s gradijentom MeOH/CH2Cl2 (2/98-4/96), dobije se naslovni spoj [Rf = 0,48 na TLC MeOH/CHCl3, 10/90)], 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (m, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,33 (m, 2H); 5,06 (dd, 1H); 4,27 (t, 1H); 4,00 (dd, 1H); 3,38 (m, 2H); 3,06 (m, 1H); 2,81 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); MS za C16H19N2O4FS m/z 355 (M+H)+.
PRIMJER 86
(5R)-3-(4-Fluoro-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava 2-(benziloksi)-6-fluorobenzamida
Benzil alkohol se dodaje u obrocima (24 ml; 0,229 mol) u suspenziju natrijevog hidrida (9,16 g; 0,229 mol) u DMF (300 ml) i miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska mješavina se izlije u 1N HCl (1,5 l) i ekstrahira s diklormetanom. Ekstrakt se ispere s vodom i slanom otopinom, osuši (MgSO4), i evaporira kako bi nastao produkt kao bijela krutina prikladna za upotrebu u slijedećem koraku (39,6 g; 85%); MS za C14H12FNO2 m/z 246 (M+H)+.
Korak 2 Priprava 2-(benziloksi)-6-fluoroanilina
Natrijev hipoklorit (10%-tna otopina; 69,1 ml; 0,112 mol) se doda na 0°C u obrocima u mješavinu 2-(benziloksi)-6-fluorobenzamida (Korak 1; 22,89 g; 0,0933 mol) i natrijev hidroksid (9,33 g; 0,233 mol) otopljen u vodi (200 ml) i dioksan (200 ml). Mješavina se zagrijava na 70°C tijekom 1 sata, ohladi na sobnu temperaturu, i tada ekstrahira s eterom. Eterski ekstrakt se ispere s vodom i slanom otopinom, osuši (MgSO4), i evaporira kako bi nastalo svijeto smeđe ulje. Pročišćavanje kromatografijom (10% etil acetat/heksan) daje bezbojno ulje (18,2 g; 90%).
Korak 3 Priprava 2-amino-3-fluorofenola
2-(Benziloksi)-6-fluoroanilin (Korak 2; 5,00 g; 0,0230 mol) i 10% paladija na ugljiku (0,5 g) u metanolu (100 ml) se miješa pod atmosferom vodika (balon) tijekom 2 sata. Katalizator se ukloni filtracijom kroz jastučić Celita i filtrat se koncentrira kako bi nastao čisti produkt kao žuto smeđa krutina (2,9 g; 99%); tt 125-6°C.
Korak 4 Priprava 4-fluoro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona
U otopinu 2-amino-3-fluorofenola (Korak 3; 8,94 g; 0,0703 mol) u THF (200 ml) i zagrijava na 60°C tijekom 2 sata doda se 1,1'-karboniliimidazol (11,4 g; 0,0703 mol). Reakcijska se mješavina razrijedi s etil acetatom (200 ml), ispere s 2N HCl i slanom otopinom, osuši (MgSO4), i evaporira kako bi nastao produkt kao bijela krutina prikladna za upotrebu u slijedećem koraku (10,6; 99%); tt 131-3°C.
Korak 5 Priprava 4-fluoro-6-nitro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona
Dušična kiselina (70%; 2,50 ml; 0,0389 mol), doda se kap po kap na –10°C u otopinu 4-fluoro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (Korak 4; 5,95 g; 0,0389 mol) u koncentriranoj sumpornoj kiselini (60 ml). Reakcija se miješa na –10°C tijekom 30 minuta i tada se izlije iu ledenu vodu. Nastali se precipitat prikupi filtracijom i osuši pod smanenim tlakom kako bi nastao željeni produkt kontaminiran s neželjenim 5-nitro izomerom (7,2 g; 93%); tt 177-9°C.
Korak 6 Priprava 4-fluoro-3-metil-6-nitro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona
U sirovi 4-fluoro-6-nitro-1,3-benzoksazol-2(3H)-on (Korak 5; 1,00 g; 5,05 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]udek-7-en u DMF (10 ml), doda se jodometan u obrocima (0,393 ml; 6,31 mmol). Reakcija se miješa na 65°C preko noći, razrijedi s etila acetatom, ispere s 2N HCl i slanom otopinom, osuši (MgSO4), i evaporira kako bi nastao sirovi produkt koji sadrži neželjeni 5-nitro izomer u tragovima. Pročišćavanje kromatografijom na koloni (20% etil acetat/heksan) daje čisti produkt kao bijelu krutinu (0,89 g; 83%), tt 118-9°C.
Korak 7 Priprava 6-amino-4-fluoro-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona
U mješavinu 4-fluoro-3-metil-6-nitro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (Korak 6; 0,73 g; 3,44 mmol) i amonijevog klorida (1,84 g; 3,44 mmol) u etanolu (30 ml) i vodi (15 ml) na 95°C, doda se željezni prah (0,77 g; 0,0138 mol) u malim obrocima. Reakcijska se mješavina snažno miješa i zagrijava tijekom 1 sat, ohladi na sobnoj temperaturi, razrijedi s diklormetanom (150 ml). Mješavina se filtrira. ispere s vodom i slanom otopinom, osuši (MgSO4), i evaporira kako bi nastao produkt kao žuto smeđa krutina prikladna za korištenje u slijedećem koraku (0,64 g; 99%).
Korak 8 Priprava metil (2R)-3-[(4-fluoro-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-6-benzoksazolil)amino]-2-hidroksipropanoata
Mješavina 6-amino-4-fluoro-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (Korak 7, 0,630 g; 3,46 mmol), metil (2R)-glicidat (0,353 g; 3,46 mmol) i litijev trifluorometansulfonat (0,540 g; 3,46 mmol) u acetonitrilu (10 ml) se miješa i zagrijava na 90°C preko noći. Reakcijska se mješavina razrijedi s etil acetatom, ispere s vodom i slanom otopinom, osuši (MgSO4), i evaporira pod smanjenim tlakom. Konačno pročišćavanje kromatografijom na koloni (50% etil acetat/heksan) daje čisti produkt kao bijelu krutinu (0,98 g; 60%); %); MS za C12H13FN2O5 m/z 285 (M+H)+.
Korak 9 Priprava metil (2R)-3-(4-Fluoro-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidin karboksilata
Mješavina metil (2R)-3-[(4-fluoro-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-6-benzoksazolil)amino]-2-hidroksipropanoata (Korak 8; 0,84 g; 2,96 mmol) i 1,1'-karbonildiimidazola (0,48 g; 2,96 mmol) u acetonitrilu se miješa i zagrijava na 60°C preko noći. Reakcija se razrijedi s etil acetatom, ispere s 2N HCl i slanom otopinom, i evaporira pod smanjenim tlakom. Nastala krutina se triturira s metanolom kako bi nastao čisti produkt kao bijela krutina (0,88 g; 96%); MS za C13H11FN2O6 m/z 311 (M+H)+.
Korak 10 Priprava (5R)-3-(4-Fluoro-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Otopina amonijaka u metanolu (2M, 5 ml) se doda u kruti metil (2R)-3-(4-Fluoro-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidin karboksilat (Korak 9; 0,250 g; 0,806 mmol) i suspenzija se mješa preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska se mješavina koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak se pročisti uz pomoć PTLC (10% metanol/diklormetan) kako bi nastao produkt kao bijela krutina (0,13 g; 55%); MS za C12H10FN3O5 m/z 296 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 7,87 (br s; 1H); 7,63 (br s; 1H); 7,50 (d, 1H); 7,42 (dd, 1H); 5,03 (dd, 1H); 4,26 (t, 1H); 4,01 (dd, 1H); 3,42 (s, 3H).
PRIMJER 87
(5R)-3-(3-Etil-4-fluoro-2-okso-2,3-dihidro-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava 3-etil-4-fluoro-6-nitro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona
4-Fluoro-6-nitro-1,3-benzoksazol-2(3H)-on (PRIMJER 86, Korak 5; 1,2 g; 6,06 mmol), pripravljenog iz jodoetana (0,61 ml; 7,57 mmol)i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (1,13 ml; 7,57 mmol) u DMF (10 ml) prema postupku iz PRIMJERA 86, Korak 6 (1,10 g; 80%); tt 121-2°C.
Korak 2 Priprava 6-amino-3-etil-4-fluoro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona
Priprava 3-etil-4-fluoro-6-nitro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (Korak 1; 1,05 g; 4,90 mmol), amonijevog klorida (2,62 g; 49 mmol) i željezni prah (1,09 g; 19,6 mmol) u etanolu (30 ml) i vodi 815 ml) prema postupku iz PRIMJERA 86, Korak 7 (0,95 g; 99%).
Korak 3 Priprava metil (2R)-3-[(3-etil-4-fluoro-2-okso-2,3-dihidro-6-benzoksazolil)amino]-2-hidroksipropanoat
Pripravlja se iz 6-amino-3-etil-4-fluoro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (Korak 2; 0,90 g; 4,59 mmol), metil (2R)-glicidat (0,469 g; 4,59 mmol) i litijev trifluorometansulfonat (0,716 g; 4,59 mmol) u acetonitrilu (10 ml) prema postupku PRIMJERA 86, Korak 8 (1,11 g; 81%); MS za C13H15FN2O5 m/z 299 (M+H)+.
Korak 4 Priprava metil (5R)-3-(3-etil-4-fluoro-2-okso-2,3-dihidro-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Pripravlja se iz metil (2R)-3-[(3-etil-4-fluoro-2-okso-2,3-dihidro-6-benzoksazolil)amino]-2-hidroksipropanoata (Korak 3; 1,01 g; 3,39 mmol) i 1,1'-karbonildiimidazola (0,549 g; 3,39 mmol) prema PRIMJERA 86, Korak 9 (1,10 g; 99%); MS za C14H13FN2O6 m/z 325 (M+H)+.
Korak 5 Priprava (5R)-3-(3-etil-4-fluoro-2-okso-2,3-dihidro-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Pripravlja se iz metil (5R)-3-(3-etil-4-fluoro-2-okso-2,3-dihidro-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata (Korak 4; 0,250 g; 0,771 mmol) i amonijaka u metanolu (5 ml) prema postupku iz PRIMJERA 86, Korak 10 (0,15 g; 63%); MS za C13H12FN3O5 m/z 310 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,87 (br s, 1H); 7,63 (br s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,44 (dd, 1H); 5,03 (dd, 1H); 4,26 (t, 1H); 4,02 (dd, 1H); 3,86 (q, 2H), 1,28 (t, 3H).
PRIMJER 88
(5R)-3-(4-Fluoro-3-izopropil-2-okso-2,3-dihidro-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1 Priprava 4-fluoro-3-izopropil-6-nitro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona
Pripravlja se iz jodopropana (0,76 ml; 7,57 mmol), 4-fluoro-6-nitro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (PRIMJER 86; Korak 5; 1,2 g; 6,06 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (1,13 ml; 7,57 mmol) u DMF (10 ml) prema postupku PRIMJERA 86, Korak 6 (0,87 g; 60%); tt 122-3°C.
Korak 2 Priprava 6-amino-4-fluoro-3-izopropil-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona
Pripravlja se iz 4-fluoro-3-izopropil-6-nitro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (Korak 1; 0,87 g; 3,64 mmol) i željeznog praha (0,81 g; 14,6 mmol) u etanolu (30 ml) i vodi (15 ml) prema postupku iz PRIMJERA 86, Korak 7 (0,77 g; 99%).
Korak 3 Priprava metil (2R)-3-[(4-fluoro-3-izopropil-2-okso-2,3-dihidro-benzoksazolil)amino]-2-hidroksipropanoata
Pripravlja se iz 6-amino-4-fluoro-3-izopropil-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (Korak 2; 0,77 g; 3,66 mmol), metil (2R)-glicidata (0,374 g; 3,66 mmol) i litijevog trifluormetansulfonata (0,57 g; 3,66 mmol) u acetonirilu (10 ml) prema postupku iz PRIMJERA 86, Korak 8 (0,89 g; 78%); MS za C14H17FN2O5 m/z 313 (M+H)+.
Korak 4 Priprava metil (5R)-3-(4-fluoro-3-izopropil-2-okso-2,3-dihidro-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
Pripravlja se iz metil (2R)-3-[(4-fluoro-3-izopropil-2-okso-2,3-dihidro-benzoksazolil)amino]-2-hidroksipropanoata (Korak 3; 0,908 g; 2,91 mmol) i 1,1'-karbonildiimidazola (0,471 g; 2,91 mmol) prem apostupku PRIMJERA 86, Korak 9 (0,90 g; 92%); MS za C15H15FN2O6 m/z 339 (M+H)+.
Korak 5 Priprava (5R)-3-(4-fluoro-3-izopropil-2-okso-2,3-dihidro-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
Pripravlja se metil (5R)-3-(4-fluoro-3-izopropil-2-okso-2,3-dihidro-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat (Korak 4; 0,250 g; 7,39 mmol) i amonijaka u metanolu (5 ml) prem apostupku iz PRIMJERA 86, Korak 10 (0,14 g; 59%); MS za C14H14FN3O5 m/z 324 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,88 (br s, 1H); 7,63 (br s, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,44 (dd, 1H); 5,03 (dd, 1H); 4,55 (m, 1H), 4,26 (t, 1H); 4,02 (dd, 1H); 1,41 (dd, 6H).
PRIMJER 89
(5R)-3-(4-Fluoro-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-6-benzoksazolil)-N-Metil-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Otopina metilamina u metanolu (2M; 5 ml) se doda u kruti metil (2R)-3-(4-fluoro-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidin karboksilat (PRIMJER 86; Korak 9; 0,250 g; 0,806 mmol) i suspenzija se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska se mješavina koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak se pročisti uz PTLC (10% metanol/diklormetan) kako bi nastao produkt kao bijela krutina (0,049 g; 19%); MS za C13H12FN3O5 m/z 310 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,40 (m, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 5,07 (dd, 1H); 4,26 (t, 1H), 4,02 (dd, 1H); 3,42 (s, 3H); 2,65 (d, 3H).
PRIMJER 90
(5R)-3-(3-Etil-4-fluoro-2-okso-2,3-dihidro-6-benzoksazolil)-N-metil-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Otopina metilamina u metanolu (2M; 5 ml) se doda u kruti metil (5R)-3-(3-etil-4-fluoro-2-okso-2,3-dihidro-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat (PRIMJER 87, Korak 4; 0,250 g; 0,771 mmol) i suspenzija se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska se mješavina koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak se pročisti uz PTLC (10% metanol/diklormetan) kako bi nastao produkt kao bijela krutina (0,10 g; 40%); MS za C14H14FN3O5 m/z 324 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,40 (m, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,44 (dd, 1H); 5,07 (dd, 1H); 4,27 (t, 1H); 4,02 (dd, 1H), 3,85 (q, 1H); 3,85 (q, 2H); 2,65 (d, 3H); 1,28 (t, 3H).
PRIMJER 91
(5R)-3-(4-fluoro-3-izopropil-2-okso-2,3-dihidro-6-benzoksazolil)-N-metil-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Otopina metilamina u metanolu (2M; 5 ml) se doda u kruti metil (5R)-3-(4-fluoro-3-izopropil-2-okso-2,3-dihidro-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat (PRIMJER 88; Korak 4; 0,250 g; 0,739 mmol) i suspenzija se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska se mješavina koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak se pročisti uz PTLC (10% metanol/diklormetan) kako bi nastao produkt kao bijela krutina (0,10 g; 40%); MS za C15H16FN3O5 m/z 338 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,40 (m, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,43 (dd, 1H); 5,08 (dd, 1H); 4,54 (m, 1H); 4,27 (t, 1H), 4,03 (dd, 1H); 2,65 (d, 3H); 1,41 (dd, 6H).
PRIMJER 92: DODATNI SPOJEVI
Ovdje opisanom metodologijom mogu se sintetizirati i drugi spojevi ovog izuma. Dodatne spojeve uključuju ali nisu i ograničeni na, slijedeći:
1. (5R)-3-(2-Formil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
2. (5R)-N-Metil-3-(2-formil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
3. (5R)-3-[2-(hidroksiacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-7-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
4. (5R)-N-Metil-3-[2-(hidroksiacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-7-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
5. (5R)-3-(3-formil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
6. (5R)-N-metil-3-(3-formil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
7. (5R)-3-[3-(hidroksiacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
8. (5R)-N-Metil-3-[3-(hidroksiacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
9. (5R)-3-[3,5-Difluoro-4-(1-formil-3-metilazetidin-3-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
10. (5R)-N-Metil-3-[3,5-difluoro-4-(1-formil-3-metilazetidin-3-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
11. (5R)-3-[3-Fluoro-4-(1-formil-3-metilazetidin-3-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
12. (5R)-N-Metil-3-[3-fluoro-4-(1-formil-3-metilazetidin-3-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
13. (5R)-3-[4-(cis-1-(metilimino)-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
14. (5R)-N-Metil-3-[4-(cis-1-imino-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
15. (5R)-N-Metil-3-[4-(cis-1-(metilimino)-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
16. (5R)-3-[4-trans-1-(imino)-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
17. (5R)-N-Metil-3-[4-trans-1-(imino)-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
18. (5R)-3-[4-trans-1-(metilimino)-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
19. (5R)-N-Metil-3-[4-trans-1-(metilimino)-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
20. (5R)-3-[4-(1-(2(S)-Hidroksi-3-fosforilpropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
21. (5R)-N-Metil-3-[4-(1-(2(S)-Hidroksi-3-fosforilpropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
22. (5R)-3-[4-(1-(2(S),3-Dihidroksipropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
23. (5R)-N-Metil-3-[4-(1-(2(S),3-Dihidroksipropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
24. (5R)-3-[4-(1-(2(S)-Hidroksi-3-fosforilpropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
25. (5R)-N-Metil-3-[4-(1-(2(S)-hidroksi-3-fosforilpropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
26. (5R)-3-[4-(1-(2(S),3-Dihidroksipropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
27. (5R)-N-Metil-3-[4-(1-(2(S),3-dihidroksipropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
28. (5R)-3-(3,4-Dihidro-5-fluoro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzotiazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
29. (5R)-N-Metil-3-(3,4-Dihidro-5-fluoro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzotiazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
30. (5R)-3-(3,4-Dihidro-5-fluoro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
31. (5R)-N-Metil-3-(3,4-Dihidro-5-fluoro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
32. (5R)-3-(2,3-Dihidro-3-metil-4-fluoro-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
33. (5R)-N-metil-3-(2,3-dihidro-3-metil-4-fluoro-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
34. (5R)-3-(2,3-Dihidro-3-etil-4-fluoro-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
35. (5R)-N-metil-3-(2,3-dihidro-3-etil-4-fluoro-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
36. (5R)-3-(2,3-Dihidro-3-izopropil-4-fluoro-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
37. (5R)-N-metil-3-(2,3-dihidro-3-izopropil-4-fluoro-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
38. (5R)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid
39. (5R)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-N-metil-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid
40. (5R)-3-[3-Fluoro-4-(1-imino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
41. (5R)-N-Metil-3-[3-fluoro-4-(1-imino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
42. (5R)-3-[3-Fluoro-4-(1-metilimino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
43. (5R)-N-Metil-3-[3-fluoro-4-(1-metilimino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
44. (5R)-3-[3,5-Difluoro-4-(1-imino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
45. (5R)-N-Metil-3-[3,5-difluoro-4-(1-imino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
46. (5R)-3-[3,5-Difluoro-4-(1-metilimino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
47. (5R)-N-Metil-3-[3,5-difluoro-4-(1-metilimino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
Postupak ispitivanja MIC
In vitro ispitivanja MIC testiranih spojeva određuju se standardnom agar dilucijskom metodom. Otopina za čuvanje svakog analoga se pripravi u poželjnom otapalu, najčešće DMSO:H2O (1:3). Serijska razrjeđenja svakog uzorka se rade koristeći 1,0 ml alikvota sterilne destilirane vode. U svaki alikvot lijeka doda se rastopljeni agarozni Mueller Hinton medij. Agar s dodatkom lijeka se izmiješa, utoči u Petrijeve zdjelice 15 x 100 mm, i ostavi da se skrutne i osuši prije inokulacije.
Epruvete sa svakim od test organizama se održaju smrznutima u plinskoj fazi zamrzivača s tekućim dušikom. Testne kulture se uzgajaju preko noći na 35°C na mediju koji je odgovarajući za organizam. Kolonije se pokupe sterilnim vatenim štapićem, i pripravi se stanična suspenzija u tekućem Trypticase Soy mediju (TSB) dok turbiditet ne bude jednak 0,5 standarda McFarlanda. Pripravi se razrjeđenje 1:20 svake suspenzije u TSB. Ploče koje sadrže lijek se inokuliraju s kapi od 0,001 ml stanične suspenzije koristeći Steersov replikator, dajući približno 104 do 105 stanica po kapi. Ploče se inkubiraju preko noći na 35°C.
Nakon inkubacije očita se i zabilježi minimalna inhibitorna koncentracija (MIC, prema engl. «Minimal Inhibitory Concentration; μg/ml), najniža koncentracija lijeka koja inhibira vidljivi rast mikroorganizma. Podaci su prikazani u Tablici I.
Tablica I: MIC spojeva Formule I za Staphylococcus aureus (SAUR 0213)
[image] [image]

Claims (70)

1. Spoj formule I [image] ili njegova farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time da je: A struktura i, ii, ili iii [image] C je aryl ili heteroaril, gdje je moguće da svaki aril ili heteroaril budu supstituirani s 1-3 R2; B se bira iz cikloalkila, supstituiranog cikloalkila, cikloalkenila, supstituiranog cikloalkenila, arila, supstituiranog arila, heterocikličkog prstena ili supstituiranog heterocikličkog prstena, ili B i jedan R2, ako je prisutan, zajedno s fenil ugljikovim atomom na koji su B i jedan R2 vezani, formiraju heterociklički prsten, s tim da je heterociklički prsten po želji supstituiran, uz uvjet da kada je C fenil po želji supstituiran s R2, B nije [image] , gdje je Q nezavisno biran iz H, C1-C6 alkila, -O-C1-C6 alkila, fenila, benzila, -OH, CF3, CCl3, -NR3R3, C1-C6 alkilen-NR3R3, C1-C6 alkilen-(CH2fenil)- NR3R3, C1-C6 alkilen-(CH2benzil)- NR3R3, i [image] ; R1 se bira iz H, -OH, alkil, cikloalkil, alkoksi, alkenil, amino, supstituirani alkila, supstituiranog alkoksi, i supstituiranog alkenila; Svaki se R2 nezavisno bira iz H, alkil, amino, NO2, -CN, halogena, i supstituiranog alkila; i Svaki se R3 nezavisno bira iz H ili C1-C6 alkila.
2. Spoj formule II [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time da je: A struktura i, ii, ili iii [image] B se bira iz cikloalkila, supstituiranog cikloalkila, cikloalkenila, supstituiranog cikloalkenila, arila, supstituiranog arila, heterocikličkog prstena ili supstituiranog heterocikličkog prstena, ili B i jedan R2, zajedno s fenil ugljikovim atomom na koji su B i jedan R2 vezani, formiraju heterociklički prsten, heterociklički prsten je po želji supstituiran, uz uvjet da B nije [image] gdje je Q nezavisno biran iz H, C1-C6 alkila, -O-C1-C6 alkila, fenila, benzila, -OH, CF3, CCl3, -NR3R3, C1-C6 alkilen- NR3R3, C1-C6 alkilen-(CH2fenil)- NR3R3, C1-C6 alkilen-(CH2benzil)- NR3R3, i [image] R1 se bira iz H, -OH, alkila, cikloalkila, alkoksi, alkenila, amino, supstituiranog alkila, supstituiranog alkoksi, i supstituiranog alkenila; Svaki se R2 nezavisno bira iz H, alkil, amino, NO2, -CN, halogena, i supstituiranog alkila; i Svaki se R3 nezavisno bira iz H ili C1-C6 alkila.
3. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time da se svaki R2 se nezavisno bira iz H, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, CF3, i CH3.
4. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time da je struktura A [image] ili [image] .
5. Spoj iz zahtjeva 3, naznačen time da je struktura A [image] ili [image] .
6. Spoj iz zahtjeva 5, naznačen time da je struktura A [image] .
7. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time da je R1 H, - NH2, -OH, C1-4 alkil, C3-5 cikloalkil, C1-4 alkoksi, ili C2-4 alkenil, alikil, alkoksi i alkenil od kojih su svaki moguće i supstituirani s jednim ili više halogena, -OH, -CN.
8. Spoj iz zahtjeva 7, naznačen time da je R1 H, -OH, -CH2-CH═CH2, metil, etil, propil, -CH2-CH2F, -CH2-CH2OH, ili metoksi.
9. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time da je B heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten.
10. Spoj iz zahtjeva 9, naznačen time da je B morfolinil, piperazinil, piridil, tiomorfolinil, 3,6-dihidro-2H-tiopiranil, tetrahidro-2H-tiopiranil, 3,6-dihidro-2H-piranil, tetrahidro-2H-piranil, azetidinil, 5,6-dihidro-4H-[1,3,4]tiadiazinil, 2,5-dihidro-1H-pirolil, 3,4-dihidro-1(2H)-piridinil, tetrahidropiridil, 5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridinil, 2,3-dihidro-4H-1,4-tiazinil, svaki od morfolinil, piperazinil, piridil, tiomorfolinil, 3,6-dihidro-2H-tiopiranil, tetrahidro-2H-tiopiranil, 3,6-dihidro-2H-piranil, tetrahidro-2H-piranil, azetidinil, 5,6-dihidro-4H-[1,3,4]tiadiazinil, 2,5-dihidro-1H-pirolil, 3,4-dihidro-1(2H)-piridinil, tetrahidropiridil, 5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridinil, 2,3-dihidro-4H-1,4-tiazinil, može biti supstituiran s 1-4 skupine odabrane iz =O, alkil, supstituirani alkil, amino, supstituirani amino, -OH, =NOH, =NC1-4 alkil, i halogen.
11. Spoj iz zahtjeva 8, naznačen time da je B heterociklički prsten ili supstituirani heterociklički prsten.
12. Spoj iz zahtjeva 11, naznačen time da je B morfolinil, piperazinil, piridil, tiomorfolinil, 3,6-dihidro-2H-tiopiranil, tetrahidro-2H-tiopiranil, 3,6-dihidro-2H-piranil, tetrahidro-2H-piranil, azetidinil, 5,6-dihidro-4H-[1,3,4]tiadiazinil, 2,5-dihidro-1H-pirolil, 3,4-dihidro-1(2H)-piridinil, tetrahidropiridil, 5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridinil, 2,3-dihidro-4H-1,4-tiazinil, svaki od morfolinil, piperazinil, piridil, tiomorfolinil, 3,6-dihidro-2H-tiopiranil, tetrahidro-2H-tiopiranil, 3,6-dihidro-2H-piranil, tetrahidro-2H-piranil, azetidinil, 5,6-dihidro-4H-[1,3,4]tiadiazinil, 2,5-dihidro-1H-pirolil, 3,4-dihidro-1(2H)-piridinil, tetrahidropiridil, 5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridinil, 2,3-dihidro-4H-1,4-tiazinil, može biti supstituiran s 1-4 skupine odabrane iz =O, alkil, supstituirani alkil, amino, supstituirani amino, -OH, =NOH, =NC1-4 alkil, i halogen.
13. Spoj iz zahtjeva 10, naznačen time da se B odabire iz [image] [image] [image]
14. Spoj iz zahtjeva 12, naznačen time da se B odabire iz [image] [image] [image]
15. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time da je jedan R2 vodik i drugi R2 je F.
16. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time da su oba supstituenta R2 F.
17. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time da jedan R2 i B zajedno tvore heterociklični prsten.
18. Spoj iz zahtjeva 17, naznačen time da jedan R2 i B zajedno tvore heterociklički prsten. R2 i B tvore -S-C(O)-N(Q50)-, -O-C(O)-N(Q50)-, -N(Q50)-HCQ50-CH2-, NQ50-C(O)-CH2-O-, NQ50-C(O)-CF2-O-, NQ50-C(O)-CH2-S-, -NQ50-C(O)-CF2-S-, NQ50-C(S)-CH2-S-, NQ50-C(O)-CH2-CH2-, CH2-CH2-NQ50-CH2-CH2-, CH2-NQ50-CH2-CH2-CH2-, gdje je Q50 H ili C1-4 alkil moguće i supstituiran s 1-3 =O, ili -OH.
19. Spoj iz zahtjeva 17, naznačen time da je Q50 metil, izopropil, etil, formil, acetil, ili -C(O)-CH2OH.
20. Spoj formle III [image] ili njegova farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time da je: A struktura i, ii, ili iii [image] B je a) [image] , b) [image] , c) [image] , d) [image] , e) [image] , f) [image] , g) [image] , h) [image] , i) [image] , j) [image] , k) [image] , l) dijazinil skupina moguće supstituirana s X i Y m) triazinil skupina moguće supstituirana s X i Y n) kinolinilna skupina moguće supstituirana s X i Y o) kinoksalinilna skupina moguće supstituirana s X i Y p) naftiridinilna skupina moguće supstituirana s X i Y q) [image] , r) [image] , s) [image] , t) [image] , u) [image] , v) [image] , w) [image] , x) [image] , y) [image] , z) [image] , aa) [image] , bb) [image] , cc) [image] , dd) [image] , ee) [image] , ff) [image] , gg) [image] hh) [image] ii) [image] jj) [image] ili B i R2 zajedno tvore [image] [image] A1 je a) H-, ili b) CH3; A2 je a) H-, b) HO-, c) CH3-, d) CH3O-, e) R102O-CH2-C(O)-NH-, f) R102O-C(O)-NH-, g) (C1-C2)alkil-O-C(O)-, h) HO-CH2- i) CH3O-NH-, j) (C1-C3)alkil-O2C-, k) CH3-C(O)- l) CH3-C(O)-CH2- m) [image] , ili n) [image] , A1 i A2 uzeti zajedno su: a) [image] , b) [image] , c) [image] A2 predstavlja bilo koji od 5-10-teročlanih arilnih prstenova ili aromatskih heterocikličkih prstenova koji imaju 1-4 heteroatoma odabrana iz O, S, ili N; B1 je a) -N=C(H)-C(H)=C(H)-, ili b) -C(H)=N-C(H)=C(H)-; D1 je a) O b) S, ili c) -N(R304)-; E je a) NR39, b) -S(=O)i, c) O, ili d) -S(=O)(=NR315); F1 je a) O b) S, ili c) -NH, d) N-OH; e) N-O-C1-4 alkil, ili f) N-OC(O)-C1-4 alkil, K1 je a) O b) S, ili c) -NR305-; M je a) H, b) C1-8 alkil, c) C3-8 cikloalkil, d) -(CH2)mOR13, ili e) -(CH2)hOR21R22, T1 je a) -O- b) -NR306- c) -S-, ili d) -SO2-; V je a) O b) CH2, c) NR87; W je a) CH, ili b) N; W1 je a) -NH- b) O, ili c) S; X je a) H, b) -CN, c) OR27, d) halogen, e) -NO2, f) tetrazoil, g) -SH h) -S(=O)iR4, i) -SC(=O)R7, j) -C(=O)R25, k) -C(=O)NR27R28, l) -C(=NR29)R25, m) -C(R25)(R28)-OR13, n) -C(R25)(R28)-OC(=O)R13, o) -C(R28)(OR13)-(CH2)h-NR27R28, p) -NR27R28, q) -N(R27)C(=O)R7, r) -N(R27)-S(=O)iR7, s) -C(OR14)(OR15) R28, t) -C(R25)(R16)-NR27R26, ili u) C1-8 supstituirani alkil s jednim ili više halogena, OH, =O na poziciji različitoj od alfa pozicije, -S(=O)iR7, -NR27R28, C2-5 alkenil, C2-5 alkinil, ili C3-8 cikloalkil; Y je a) H, b) F, c) Cl, d) Br, e) C1-3 alkil, ili f) NO2; Z je a) O, b) S, ili c) NM; Z1 je a) -CH2-, b) -CH(R104)-CH2-, c) -C(O)-, ili d) -CH2CH2CH2-; Z2 je a) -S(O)i-, b) -O-, c) -N(R107)-, ili d) -S(=O)(=NR315)-; Z3 je a) -S(O)i-, ili b) -O-, Z4 je a) -S(=O)i-, ili b) -NR303-; Z5 je a) -O-, b) -NH-, c) -CH2-, ili d) -S(=O)i-; Z6 je a) S(=O)i-; b) S(=NR315), ili c) S(=NR315)(=O); Z7 je a) N, b) CR110, c) CR115, ili d) CR116; Z7 je a) O, ili b) S; R1 je a) H, b) -OH, c) C1-6 alkil, moguće i supstituiran s jednim ili više halogena, -OH, -CN, aril, heterociklički prsten, alkoksi, supstituirani aril ili supstituirani heterociklički prsten, d) C1-6 alkoksi, moguće i supstituiran s jednim ili više halogena, -OH, -CN, aril, heterociklički prsten, alkoksi, supstituirani aril ili supstituirani heterociklički prsten, e) C1-6 alkenil, moguće i supstituiran s jednim ili više halogena, -OH, -CN, aril, heterociklički prsten, alkoksi, supstituirani aril ili supstituirani heterociklički prsten, f) -NH2, ili g) C3-5 alkil; R1 je a) H b) C1-2 alkil, moguće i supstituiran s jednim ili više halogena, c) -NH2, d) -NO2, e) -CN, ili f) halogen; R4 je a) C1-4 alkil, moguće i supstituiran s jednim ili više halogena, OH, CN, NR10R11, ili CO2R13, b) C2-4 alkenil, c) -NR16R18, d) -NHC(=O)R7, e) -NR20C(=O)R7, f) -N(R17)2, g) -NR16R17, ili h) -NR17R20, R5 i R6 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu a) C1-2 alkil, ili b) R5 i R6 zajedno su -(CH2)k-; R7 je a) C1-4 alkil, moguće i supstituiran s jednim ili više halogena; R10 i R11 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu a) H, b) C1-4 alkil, ili c) C3-8 cikloalkil, R13 je a) H, b) C1-4 alkil; R14 i R15 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu a) C1-2 alkil, ili b) R14 i R15 zajedno su -(CH2)l-; R16 je a) H, b) C1-4 alkil, ili c) C3-8 cikloalkil, R17 je a) C1-4 alkil, ili b) C3-8 cikloalkil; R18 je a) H b) C1-4 alkil, c) C2-4 alkenil, d) C3-4 cikloalkil e) OR13, f) -NR21R22, R20 je fiziološki prihvatljivi kation, kao što je natrij, kalij, litij, kalcij ili magnezij; R21 i R22 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu a) H b) C1-4 alkil, ili c) R21 i R22 zajedno su –(CH2)m-; R25 je a) H b) C1-4 alkil, moguće i supstituiran s jednim ili više halogena, C3-8 cikloalkil; C1-4 alkil, supstituiran s jednim ili više –S(=O)iR17, -OR13, -OC(=O)R13, NR27R28, ili c) C2-5 alkenil, moguće i supstituiran s jednim ili više -C(O)H, ili -CO2R13, R26 je a) R26, ili b) NR27R28; R27 i R28 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu a) H b) C1-8 alkil, c) C3-8 cikloalkil, d) –(CH2)mOR13, e) –(CH2)hNR21R22, f) R27 i R28 zajedno uzeti su -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)hCH(COR7)-, -(CH2)2N(CH2)2(R7)-, R26 je a) NR27R28, b) OR27, ili c) -NCH(=O)R28; R30 je a) H, ili b) C1-4 alkil, moguće i supstituiran s jednim ili više halogena, OH, C1-4 alkoksi, CN,SH, NH2, OR31, NHR31, N(R31)2, ili -S(O)iR31; R31 je a) C1-4 alkil, b) -C(O)C1-4 alkil, c) -C(O)OC1-4 alkil, d) -C(O)NH2, e) -C(O)NHC1-4 alkil, f) -SO2C1-4 alkil, R38 je a) H, ili b) C1-6 alkil, c) -(CH2)q-aril, ili d) halogen; R39 je a) H, ili b) C1-6 alkil moguće supstituiran s jednim ili više OH, halogena, ili -CN, c) -(CH2)q-aril, ili d) CO2R40, e) COR41, f) -C(=O)-(CH2)q-C(=O)R40, g) -S(=O)2-C1-6 alkil h) -S(=O)2-(CH2)q-aril, ili i) -C(=O)j-Het, R40 je a) H, b) C1-6 alkil moguće supstituiran s jednim ili više OH, halogena, ili -CN, c) -(CH2)q-aril, ili d) -(CH2)q-OR42; R41 je a) C1-6 alkil moguće supstituiran s jednim ili više OH, halogena, -OP(O)(OH)2, -OP(OH)2, ili -CN, b) -(CH2)q-aril, ili c) -(CH2)q- OR42; R42 je a) H, b) C1-6 alkil, c) -(CH2)q-aril, ili d) -C(=O)-C1-6 alkil; R49 i R50 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu a) H b) C1-4 alkil, c) C5-6 cikloalkil, ili d) R49 i R50 uzeti zajedno s dušikovom atomom su 5-tero, 6-tero člani zasićeni heterociklički ostatak koji je moguće i supstituiran s daljnjim heterocikličkim atomom koji se bira iz skupine koja se sastoji iz S, N, i O, i može zauzvrat biti supstituiran s, uključujući i daljnji atom dušika, C1-3 alkil, C1-3 acil; R51 je a) karboksil, b) halogen, c) -CN, d) merkapto, e) formil, f) CF3, g) -NO2, h) C1-6 alkoksi, i) C1-6 alkoksikarbonil, j) C1-6 alkiltio, k) C1-6 acil, l) C1-6 alkil moguće i supstituran s OH, C1-5 alkoksi, C1-5 acil, ili -NR49R50, m) fenil n) -C(=O)NR52R53, o) -NR49R50, p) -N(R52)(-SO2R54), q) -SO2NR54R53, ili r) -S(=O)iR54, R52 i R53 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu a) H b) C1-6 alkil, ili c) fenil; R54 je a) C1-4 alkil, ili b) fenil moguće supstituiran s C1-4 alkilom, R73 i R74 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu a) H, b) karboksil, c) halogen, d) -CN, e) merkapto, f) formil, g) CF3, h) -NO2, i) C1-6 alkoksi, j) C1-6 alkoksikarbonil, k) C1-6 alkiltio, l) C1-6 acil, m) -NR78R79, n) C1-6 alkil moguće i supstituran s OH, C1-5 alkoksi, C1-5 acil, ili -NR78R79, -N(fenil)(CH2-CH2-OH), -O-CH(CH3)(OCH2CH3), ili –O-fenil[para-NHC(=O)CH3], o) C2-8 alkilfenil moguće supstituiran s R51, p) fenil moguće supstituiran s R51, ili q) 5-tero, ili 6-tero člani zasićeni ili nezasićeni heterociklički ostatak koji ima jedan ili više atom odabran iz skupine koja se sastoji iz S, N, i O, po želji supstituiran s R51, R78 i R79 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu a) H, b) C1-4 alkil, c) fenil, ili d) R78 i R79 uzeti zajedno s dušikovom atomom su 5-tero, 6-tero člani zasićeni heterociklički ostatak koji je moguće i supstituiran s daljnjim heterocikličkim atomom koji se bira iz skupine koja se sastoji iz S, N, i O, i može zauzvrat biti supstituiran s, uključujući i daljnji atom dušika, C1-3 alkil, C1-3 acil; R80 je a) H, b) formil, c) karboksil, d) C1-6 alkoksikarbonil, e) C1-8 alkil, f) C2-8 alkenil, gdje se supstituenti (e) i (f) mogu po želji supstituirati s OH, halogenom, C1-6 alkoksi, C1-6 acil, C1-6 alkiltio ili C1-6 alkoksikarbonilom, ili fenilom po želji supstituiranim s halogenom, g) aromatski ostatak koji ima 6 do 10 ugljikovih atoma po želji supstituiranim s karboksil, halogenom, -CN, formilom, CF3, -NO2, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, C1-6 acil, C1-6 alkiltio, ili C1-6 alkoksikarbonil; h) -NR81R82, i) -OR90, j) -S(=O)i-R91, ili k) -SO2-N(R92)R93.; R81 i R82 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu a) H b) C3-6 cikloalkil, c) fenil d) C1-6 acil, e) C1-8 alkil po želji supstituiran s OH, C1-6 alkoksi koji se može supstituirati s OH, 5-tero ili 6-tero člani aromatski heterociklički ostatak koji ima jedan ili tri atoma odabranih iz skupine koja se sastoji od S, N, i O, fenila po želji supstituiranog s OH, CF3, halogenom, -NO2, C1-4 alkoksi, -NR83R84, ili [image] , f) [image] , ili g) [image] ; R83 i R84 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu a) H, ili b) C1-4 alkil; R85 je a) OH b) C1-4 alkoksi, ili c) -NR88R89; R86 je a) H, ili b) C1-7 alkil moguće supstituiran s indolil, OH, merkaptil, imidazolil, metiltio, amino, fenil moguće supstituiran s OH, -C(=O)-NH2, -CO2H, ili -C(=NH)-NH2; R87 je a) H, b) fenil, ili c) C1-6 alkil moguće supstituiran s OH; R88 i R89 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu a) H, b) C1-5 alkil c) C3-6 cikloalkil, ili d) fenil; R90 je a) C1-8 alkil moguće supstituirani s C1-6 alkoksi ili C1-6 hidroksi, C3-6 cikloalkil, 6-teročlani aromatski moguće i benzo-fuzionirani heterocilički ostatak koji ima jedan do tri dušikovih atoma, koji se u zamjenu mogu zamijeniti s jednim ili dva -NO2, CF3, halogen, -CN, C1-5 alkil, C1-5 alkoksi, C1-5 acil; b) [image] , c) fenil, ili d) piridil; R91 je a) C1-16 alkil, b) C2-16 alkenil, gdje supstituenti (a) i (b) mogu biti supstituirani s C1-6 alkoksikarbonil, ili 5-tero, 6-tero, 7-mero člani aromatski ostatak koji ima jedan do tri atoma odabrana iz skupine koja se sastoji iz S, N, i O, c) aril koji ima 6 do 10 ugljikovih atoma, ili d) 5-tero, 6-tero, 7-mero člani aromatski ostatak koji ima jedan do tri atoma odabrana iz skupine koja se sastoji iz S, N, i O, gdje supstituenti (c) i (d) mogu biti supstituirani s karboksilom, halogenom, -CN, formilom, CF3, -NO2, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, C1-6 acil, C1-6 alkiltio, ili C1-6 alkoksikarbonil; R92 i R93 su u svakom pojavljivanju isti ili različiti i budu a) H, b) fenil, c) C1-6 alkil, d) benzil; R102 je a) H-, b) CH3-, c) fenil-CH2-, ili d) CH3C(O)-; R103 je a) (C1-C3)alkil-, ili b) fenil-; R104 je a) H-, ili b) HO-; R106 je a) CH3-C(O)-, b) H-C(O)-, c) Cl2CH-C(O)-, d) HOCH2-C(O)-, e) CH3SO2-, f) [image] , g) F2CHC(O)-, h) [image] , i) H3C-C(O)-O-CH2-C(O)-, j) H-C(O)-O-CH2-C(O)-, k) [image] , l) HC≡C-CH2O-CH2-C(O)-, m) fenil-CH2-O-CH2-C(O)-, o) C1-4 alkil-NH-C(S)-, ili p) C1-4 alkil supstituiran s jednimili više halogena, CN, NO2, OH, SH, ili NH2; R107 je a) R102O-C(R110)(R111)-C(O)-, b) R103O-C(O)-, c) R108-C(O)-, d) [image] , e) [image] , f) H3C-C(O)-(CH2)2-C(O)-, g) R109-SO2-, h) [image] i) -HO-CH2-C(O)-, j) R116-(CH2)2-, k) R113-C(O)-CH2-C(O)-, l) (CH3)2N-CH2-C(O)-NH-, m) NC-CH2-, n) F2-CH-CH2-, o) R150-R151NSO2-, R108 je a) H b) (C1-C4)alkil, c) aril-(CH2)n, d) ClH2C-, e) Cl2HC-, f) FH2C-, g) F2HC-, h) (C3-C6)cikloalkil, ili i) CNCH2-, R109 je a) C1-C4alkil b) CH2Cl-, c) CH2CH= CH2, d) aril, ili e) -CH2CN, R110i R111 su nezavisno a) H- b) CH3-; ili R112 je a) H- b) CH3O-CH2O-CH2-; ili c) HOCH2-; R113 je a) CH3-, b) HOCH2-, c) (CH3)2N-fenil, ili d) (CH3)2N-CH2-; R114 je a) HO- b) CH3O-, c) H2N, d) CH3O-C(O)-O-, e) CH3-C(O)-O-CH2-C(O)-O, f) fenil-CH2-O-CH2-C(O)-O, g) HO-(CH2)2-O-, h) CH3O-CH2-O-(CH2)2-O-, ili i) CH3O-CH2-O-; R115 je a) H-, ili b) Cl-; R116 je a) H-, b) CH3O-, ili c) F; R150 i R151 su svaki nezavisno a) H, b) C1-C4 alkil, ili R150 i R151 uzeti zajedno s dušikovim atomom, na koji su R150 i R151 vezani, tvore heterociklički prsten koji ima 3 do 6 ugljikovih atoma; Svaki R300, R301, R302, R303, R304, R305, i R306, se nezavisno odabiru iz a) H, b) C3-C6 cikloalkil moguće supstituiran s =O, c) C1-C6 alkoksi, d) C1-C10 alkil moguće supstituiran s jednim ili više R310, e) C2-C10 alkenil moguće supstituiran s jednim ili više R310, f) benziloksikarbonil, g) aril, h) heterociklički prsten, i) -C(O)-NR311R312, j) -S(O)2-NR311R312, k) -(O)iSR311, l) -C(O)-R310, m) -C(S)-NR311R312, n) -C(O)-H, ili o) -C(O)-C1-4 alkil moguće supstituiran s jednim ili više R310; R310 je a) -CN, b) -N3, c) -CF3, d) piridil, e) halogen, f) -OH, g) -O(O)C1-C6 alkil, h) -C1-6 alkoksikarbonil i) -SH, j) -NH2; Svaki R311 i R312 se nezavisno odabiru iz a) H, b) C1-4 alkil, c) fenil, ili R311 i R312 uzeti zajedno s N-atomom, na koji su vezani, tvore 5-tero i 6-teročlani, zasićeni heterociklički prsten koji ima jedan ili više O, S, ili N atoma u prstenu, a heterociklički prsten se moguće supstituira s C1-3 alkilom; R315 je a) H b) C1-4 alkil moguće supstituiran s halogenom, -OH, C1-8 alkoksi, amino, C1-8 alkilamino, ili C1-8 dialkilamino, c) aril-S(O)2-, d) C(=O)C1-4 alkil, e) C(=O)OC1-4 alkil, f) C(=O)NHR320, g) C(=S)NHR320, h) -OC(=O)C1-4 alkil, i) -S(O)iC1-4 alkil, j) C1-4 alkil-O-C1-4 alkil, ili k) C1-4 alkil-S-C1-4 alkil; R315 je a) H, ili b) supstituirani alkil; Svaki R325, R326, R327, i R328, se nezavisno odabiru iz a) H, b) C1-C6 alkil; c) supstituirani alkil, d) halogen, ili e) R325 i R326 ili R327 i R328 zajedno su =O ili =S, ili f) jedan od R325 ili R326 i R303, gdje je Z4 –N()-, zajedno s ugljikovim i dušikovim atomima na koje su vezani tvore 5-7-ero člani prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih iz O, S, ili N; R330 je a) H, ili b) alkil, ili c) supstituirani alkil; R331 je a) R332 je b) Cl, c) NH2, d) OH, e) NHC1-C4 alkil, ili f) R315; R332 je a) H, b) C1-C4 alkil, c) OC1-C4 alkil, d) SC1-C4 alkil, e) NHC1-C4 alkil; R333 je a) F, ili b) R332; R500 i R503 se nezavisno odabiru iz a) H, b) halogen, c) C1-C8 alkil, d) C3-C6 cikloalkil, e) -(CH2)i-OR511, ili f) -C(=O)-R541; R501 i R502 se nezavisno odabiru iz a) vodikovog atoma; b) C1-C8 alkila, c) C1-C8 alkoksi, d) C1-C8 alkiltio, e) -(CH2)i-OR511, f) -O-(CH2)i-OR511, g) -NR542R552, h) -C(=O)-NR542R552, i) -(CH2)i-C(=O)-R541, ili R501 i R502 zajedno tvore j) =O k) =NR543, l) =S, m) =CR544R554, ili n) zasićeni ili nezasićeni 5- ili 6-tero člani heterociklički prsten koji ima 1-3 hetero atoma odabranih iz skupine koja ima dušikov atom, atom kisika i sumporni atom; R511 i R512 su svaki nezavisno a) vodikov atom, b) C1-C8 alkila, R541 je a) vodikov atom; b) -(CH2)m-OH, c) C1-C8 alkil, d) C1-C8 alkoksi, ili -O-CH2-O-C(=O)-R511; R542 i R552 su svaki nezavisno a) vodikov atom b) -(CH2)i-OH, c) C1-C8 alkil, d) -C(=O)-R541, e) -C(=O)-NR511R512, f) -(CH2)q-fenil, ili ili R542 i R552 zajedno tvore pirolidino skupinu, piperidino skupinu, piperazino skupinu, morfolino skupinu, tiomorfolino skupinu, od kojih svaka može biti supstituirana s C1-C8 alkil ili -(CH2)i-OH; R543 je a) H, b) -OR551, c) C1-C8 alkil, d) C1-C8 alkoksi, e) -(CH2)q-fenil, f) -NR542R552, g) -NH-C(=NH)-NH2, ili h) [1,2,4]triazol-4-il; R544 i R554 su svaki nezavisno a) H, b) C1-C8 alkil, c) -C(=O)-R541, ili d) -(CH2)q-fenil, R551 je a) H, b) C1-C8 alkil, c) C1-C8 alkil supstituiran s 1-3 halogenom, d) -(CH2)i-OR511, e) -(CH2)i-C(=O)-R541 f) -C(=O)-(CH2)i-OR544; R600 je a) H, b) C1-C4 alkil, c) heterociklički prsten, d) -(CH2)bC(O)OC1-C4 alkil, e) -(CH2)bC(O)C1-C4 alkil, ili f) aril; R601 i R602 su svaki nezavisno a) H, b) C1-C4 alkil, c) heterociklički prsten, d) C3-C6 cikloalkil, e) aril,, f) OC1-C4 alkil, g) C(O)OC1-C4 alkil; ili h) R601 i R602 uzeti zajedno s ugljikovim atomom za koji su vezani tvore C3-C6 cikloalkil; Svaki se R700, R701, R702, R703, R704, i R705 se nezavisno bira iz a) H, b) C1-4 alkil moguće supstituirani s halogenom 1-3, =O, =S, -OH c) C(O)NH2, d) -CN, e) aril, f) supstituirani aril, g) heterociklički prsten, h) supstituirani heterociklički prsten, i) C(O)OH, j) C(O) C1-4 alkil, ili k) R700 i R701 tvore =O ili =S, ili l) R702 i R703 tvore =O ili =S, ili m) R704 i R705 tvore =O ili =S, ili a je 1 ili 2; b je 0 ili 1; h je 1, 2, ili 3; i je 0, 1, ili 2; j je 0 ili 1; k je 3, 4, ili 5; l je 2 ili 3; m je 2, 3, 4 ili 5; n je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5; p je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5; uz uvjet da su n i p zajedno 1, 2, 3 4 ili 5; q je 1, 2, 3, ili 4; t je 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; i w je 0, 1, 2, ili 3.
21. Spoj prema zahtjevu 20, naznačen time da se svaki R2 nezavisno odabire iz iz H, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, CF3, i CH3.
22. Spoj iz zahtjeva 20, naznačen time da je struktura A [image] ili [image] .
23. Spoj iz zahtjeva 22, naznačen time da je struktura A [image] .
24. Spoj iz zahtjeva 20, naznačen time da je R1 H, -NH2, -OH, C1-4 alkil, C3-5 cikloalkil, C1-4 alkoksi, ili C2-4 alkenil, alikil, alkoksi i alkenil od kojih su svaki moguće i supstituirani s jednim ili više halogena, -OH, -CN.
25. Spoj iz zahtjeva 24, naznačen time da je R1 H, -OH, -CH2-CH═CH2, metil, etil, propil, -CH2-CH2F, -CH2-CH2OH, ili metoksi.
26. Spoj iz zahtjeva 20, naznačen time da je B [image] [image] [image]
27. Spoj iz zahtjeva 26, naznačen time da se B odabire iz [image] [image]
28. Spoj iz zahtjeva 20, naznačen time da je B [image]
29. Spoj iz zahtjeva 20, naznačen time da je B [image]
30. Spoj iz zahtjeva 20, naznačen time da je B [image] .
31. Spoj iz zahtjeva 20, naznačen time da je B [image] .
32. Spoj iz zahtjeva 20, naznačen time da je B [image] .
33. Spoj iz zahtjeva 20, naznačen time da je B [image] .
34. Spoj iz zahtjeva 20, naznačen time da je B [image] .
35. Spoj iz zahtjeva 20, naznačen time da je B [image] .
36. Spoj iz zahtjeva 20, naznačen time da je B [image] .
37. Spoj iz zahtjeva 20, naznačen time da je B [image] .
38. Spoj iz zahtjeva 20, naznačen time da B i jedan R2 tvore [image] ili [image] .
39. Spoj iz zahtjeva 38, naznačen time da B jedan R2 tvore -S-C(O)-N(R300)-, -O-C(O)-N(R300)-, -N(R106)-HCR30-CH2-, -NR300-C(O)-C(R327R328)-O-, -NR300-C(O)-C(R327R328)-S-, -NR300-C(S)-C(R327R328)-S-, -NR300-C(O)-C(R327R328)-CH2-, -CH2-CH2-NR107-CH2-CH2-, ili -CH2-NR107-CH2-CH2- CH2-.
40. Spoj iz zahtjeva 38, naznačen time da B jedan R2 tvore [image] .
41. Spoj iz zahtjeva 40, naznačen time da je D1 jednako S.
42. Spoj iz zahtjeva 40, naznačen time da je D1 jednako O.
43. Spoj iz zahtjeva 40, naznačen time da je R300 C1-4 alkil.
44. Spoj iz zahtjeva 43, naznačen time da je R300 metil, etil, ili izopropil.
45. Spoj iz zahtjeva 38, naznačen time da B i jedan R2 tvore [image] .
46. Spoj iz zahtjeva 38, naznačen time da B i jedan R2 tvore [image] .
47. Spoj iz zahtjeva 38, naznačen time da B i jedan R2 tvore [image] .
48. Spoj iz zahtjeva 38, naznačen time da B i jedan R2 tvore [image] .
49. Spoj iz zahtjeva 20, naznačen time da je jedan R2 vodik i drugi R2 je F.
50. Spoj iz zahtjeva 20, naznačen time da su oba R2 F.
51. Spoj, naznačen time da se odabire iz (5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-N-metil-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-N-alil-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-N-propil-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-N-metoksi-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-(-)-N-Metil-3-[3,5-difluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-N-hidroksi-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; i (5R)-(-)-3-[3,5-Difluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida.
52. Spoj, naznačen time da se odabire iz (5R)-(-)-3-[4-(3-Piridil)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; i (5R)-(-)-3-[4-(4-Piridil)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida.
53. Spoj, naznačen time da se odabire iz (5R)-(-)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; i (5R)-(-)-3-[4-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida;
54. Spoj, naznačen time da se odabire iz (5R)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S-oksid; (5R)-(-)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid; (5R)-(-)-3-[4-(Tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid; (5R)-3-[3-Fluoro-4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[3-Fluoro-4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-(-)-3-[4-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid; (5R)-3-[4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-(-)-N-Metil-3-[4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid; (5R)-(-)-3-[3,5-Difluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid; (5R)-(-)-3-[3,5-Difluoro-4-(cis-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5- oksazolidinkarboksamid; (5R)-(-)-3-[3,5-Difluoro-4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-metil-3-[3,5-difluoro-4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[4-(cis-1-(metilimino)-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-[4-(cis-1-imino-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[4-(cis-1-imino-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-[4-(cis-1-(metilimino)-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[4-trans-1-(imino)-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-[4-trans-1-(imino)-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[4-trans-1-(metilimino)-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-[4-trans-1-(metilimino)-1-oksido-1,1,3,4,5,6-heksahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-N-metil-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid; (5R)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid; i (5R)-N-Metil-3-[3-fluoro-4-(trans-tetrahidro-1-oksido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida;
55. Spoj, naznačen time da je (5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-[4-(hidroksiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
56. Spoj, naznačen time da se odabire iz (5R)-(-)-3-[4-(Tiomorfolin-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid; (5R)-(-)-3-[4-(Tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid; (5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksid; (5R)-(-)-3-[3-Fluoro-4-(tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S-oksid; (5R)-3-[3-Fluoro-4-(1-imino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-[3-fluoro-4-(1-imino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[3-Fluoro-4-(1-metilimino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-[3-fluoro-4-(1-metilimino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[3,5-Difluoro-4-(1-imino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-[3,5-difluoro-4-(1-imino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[3,5-Difluoro-4-(1-metilimino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-[3,5-difluoro-4-(1-metilimino-1-oksido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-(-)-3-[3,5-Difluoro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S-oksid; (5R)-(-)-N-Metil-3-[3,5-difluoro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S-oksid; i (5R)-(-)-N-Metil-3-[3,5-difluoro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid S,S-dioksida;
57. Spoj, naznačen time da se odabire iz (5R)-(-)-3-(2,3-Dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-(-)-3-(2,3-Dihidro-3-etil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-(-)-3-(2,3-Dihidro-3-izopropil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-(-)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-(-)-N-Etil-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-(-)-N-(2-Hidroksietil)-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-(2-Fluoroetil)-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-(-)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-etil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-(-)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-izopropil-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-(2,3-Dihidro-3-metil-4-fluoro-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-metil-3-(2,3-dihidro-3-metil-4-fluoro-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-(2,3-Dihidro-3-etil-4-fluoro-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-metil-3-(2,3-dihidro-3-etil-4-fluoro-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-(2,3-Dihidro-3-izopropil-4-fluoro-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; i (5R)-N-metil-3-(2,3-dihidro-3-izopropil-4-fluoro-2-okso-6-benzotiazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida;
58. Spoj, naznačen time da se odabire iz (5R)-(-)-3-(2,3-Dihidro-3-metil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-(-)-3-(2,3-Dihidro-3-etil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-(-)-3-(2,3-Dihidro-3-izopropil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-(-)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-metil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-(-)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-etil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-(-)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-izopropil-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-(2,3-Dihidro-3-metil-4-fluoro-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-metil-4-fluoro-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-(2,3-Dihidro-3-etil-4-fluoro-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-etil-4-fluoro-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-(2,3-Dihidro-3-izopropil-4-fluoro-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; i (5R)-N-Metil-3-(2,3-dihidro-3-izopropil-4-fluoro-2-okso-6-benzoksazolil)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida;
59. Spoj, naznačen time da se odabire iz (5R)-3-[(2R)-2,3-Dihidro-1-formil-2-metil-1H-indol-5-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[(2R)-2,3-Dihidro-1-(hidroksiacetil)-2-metil-1H-indol-5-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[4-(5,7-Dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; i (5R)-N-Metil-3-[4-(5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida;
60. Spoj, naznačen time da se odabire iz (5R)-(-)-[3,5-Difluoro-4-(1-metoksikarbonil-3-metilazetidin-3-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[3,5-Difluoro-4-(1-formil-3-metilazetidin-3-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-[3,5-difluoro-4-(1-formil-3-metilazetidin-3-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[3-Fluoro-4-(1-formil-3-metilazetidin-3-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-[3-fluoro-4-(1-formil-3-metilazetidin-3-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; i (5R)-(-)-N-Metil-3-[3,5-difluoro-4-(1-metoksikarbonil-3-metilazetidin-3-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida;
61. Spoj, naznačen time da se odabire iz (5R)-3-(3,4-Dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-(3,4-dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-(Fluoroetil)-3-(3,4-dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-(3,4-Dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzotiazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-(1-Metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-(2,2-Difluoro-4-metil-3,4-dihidro-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-(2,2-difluoro-4-metil-3,4-dihidro-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-(8-Fluoro-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-(8-fluoro-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-(4-Metil-3-tiokso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-(3,4-dihidro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzotiazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-(3,4-Dihidro-5-fluoro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzotiazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-(3,4-dihidro-5-fluoro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzotiazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-(3,4-Dihidro-5-fluoro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; i (5R)-N-Metil-3-(3,4-dihidro-5-fluoro-4-metil-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
62. Spoj, naznačen time da se odabire iz (5R)-3-[3-Fluoro-4-(5-okso-5,6-dihidro-4H-[1,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[4-(1,1-dioksido-2,3-dihidro-4H-1,4-tiazin-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[4-(2,5-dihidro-1H-pirol-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
63. Spoj, naznačen time da se odabire iz (5R)-3-[4-(4-Okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Etil-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[4-(4-Okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Etil-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-(2-fluoroetil)-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-fenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[4-(4-Okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Etil-3-[4-(4-okso-3,4-dihidro-1(2H)-piridinil)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[4-[3,4-Dihidro-4-(hidroksiimino)-1(2H)-piridinil]3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida;
64. Spoj, naznačen time da se odabire iz (5R)-3-(2-Formil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-(2-formil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[2-(Hidroksiacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-7-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-[2-(hidroksiacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-7-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-(3-Formil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-metil-3-(3-Formil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[3-(Hidroksiacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; i (5R)-N-Metil-3-[3-(hidroksiacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida;
65. Spoj, naznačen time da se odabire iz (5R)-3-[4-(1-(2(S)-Hidroksi-3-fosforilpropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-[4-(1-(2(S)-Hidroksi-3-fosforilpropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[4-(1-(2(S),3-Dihidroksipropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-[4-(1-(2(S),3-dihidroksipropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[4-(1-(2(S)-Hidroksi-3-fosforilpropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-N-Metil-3-[4-(1-(2(S)-hidroksi-3-fosforilpropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; (5R)-3-[4-(1-(2(S),3-Dihidroksipropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid; i (5R)-N-Metil-3-[4-(1-(2(S),3-dihidroksipropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3-fluorofenil]-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida.
66. Postupak u liječenju mikrobnih infekcija u sisavaca, naznačen time da se sastoji iz primjene učinkovite količine spoja iz zahtjeva 1 ili spoja iz zahtjeva 20 na navedenom sisavcu.
67. Postupak iz zahtjeva 66, naznačen time da se navedeni spoj primjenjuje u sisavca oralno, parenteralno, transdermalno, ili topikalno u farmaceutskom pripravku.
68. Postupak iz zahtjeva 67, naznačen time da se navedeni spoj primjenjuje u količini od približno 0,1 do približno 100 mg/kg tjelesne težine po danu.
69. Postupak iz zahtjeva 67, naznačen time da se navedeni spoj primjenjuje u količini od približno 1 do približno 50 mg/kg tjelesne težine po danu.
70. Farmaceutski pripravak, naznačen time da sadrži spoj iz zahtjeva 1 ili spoj iz zahtjeva 20 i farmaceutski prihvatljivi nosač.
HR20040717A 2002-02-25 2004-08-06 N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives and their use as antibacterials HRP20040717A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35949502P 2002-02-25 2002-02-25
PCT/US2003/003125 WO2003072553A1 (en) 2002-02-25 2003-02-24 N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivates and their use as antibacterials

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040717A2 true HRP20040717A2 (en) 2005-02-28

Family

ID=27766097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040717A HRP20040717A2 (en) 2002-02-25 2004-08-06 N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives and their use as antibacterials

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6919329B2 (hr)
EP (1) EP1478629B1 (hr)
JP (1) JP2005524660A (hr)
KR (1) KR100613532B1 (hr)
CN (1) CN1639135A (hr)
AP (1) AP1902A (hr)
AR (1) AR038536A1 (hr)
AT (1) ATE342258T1 (hr)
AU (1) AU2003210807A1 (hr)
BR (1) BR0307924A (hr)
CA (1) CA2476038A1 (hr)
CO (1) CO5611128A2 (hr)
CY (1) CY1105797T1 (hr)
DE (1) DE60308998T2 (hr)
DK (1) DK1478629T3 (hr)
EA (1) EA007490B1 (hr)
EC (1) ECSP045245A (hr)
ES (1) ES2271615T3 (hr)
GE (1) GEP20074198B (hr)
HR (1) HRP20040717A2 (hr)
IS (1) IS7376A (hr)
MA (1) MA27180A1 (hr)
MX (1) MXPA04008205A (hr)
MY (1) MY135233A (hr)
NO (1) NO20044062L (hr)
NZ (1) NZ534521A (hr)
OA (1) OA12779A (hr)
PL (1) PL372461A1 (hr)
PT (1) PT1478629E (hr)
SI (1) SI1478629T1 (hr)
TN (1) TNSN04163A1 (hr)
TW (1) TW200305568A (hr)
UA (1) UA80112C2 (hr)
WO (1) WO2003072553A1 (hr)
YU (1) YU72804A (hr)
ZA (1) ZA200406362B (hr)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
US7105547B2 (en) 2002-10-10 2006-09-12 Pharmacia And Upjohn Company Antimicrobial 1-aryl dihydropyridone compounds
BRPI0409217A (pt) * 2003-04-09 2006-03-28 Pharmacia & Upjohn Co Llc derivados e análogos antimicrobianos da [3.1.0]bicicloexilfeniloxazolidinona
US8324398B2 (en) 2003-06-03 2012-12-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
EP2492264A3 (en) 2003-06-03 2012-12-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Biaryl Heterocyclic Compounds And Methods Of Making And Using The Same
CA2529292A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
CA2530140C (en) 2003-07-02 2010-11-09 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl group substituted oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
TW200526626A (en) 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7304050B2 (en) * 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
EP1713785A1 (en) 2003-12-17 2006-10-25 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
KR100854211B1 (ko) 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
WO2005082900A2 (en) * 2004-01-28 2005-09-09 Pharmacia & Upjohn Company Llc Oxazolidinone amidoximes as antibacterial agents
JP2008509126A (ja) * 2004-08-06 2008-03-27 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 抗菌剤としてオキシインドールを含有するオキサゾリジノン類
WO2006056877A2 (en) * 2004-11-29 2006-06-01 Pharmacia & Upjohn Company Llc Diazepine oxazolidinones as antibacterial agents
EE05394B1 (et) * 2004-12-24 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliinihendid kasutamiseks latentse tuberkuloosi ravis
US8399489B2 (en) 2005-02-18 2013-03-19 Astrazeneca Ab Antibacterial piperdine derivatives
AU2006231919A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc 7-fluoro-1,3-dihydro-indol-2-one oxazolidinones as antibacterial agents
EP1874782A1 (en) 2005-04-15 2008-01-09 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
WO2006133397A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of triazoles
CA2610978A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Pharmacia & Upjohn Company Llc Homomorpholine oxazolidinones as antibacterial agents
EP1902048A1 (en) * 2005-07-06 2008-03-26 Pharmacia & Upjohn Company LLC Oxazolidinone carboxamides containing azetidine and cyclobutane as antibacterial agents
WO2007004032A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Llc Oxazolidiones containing cyclobutane as antibacterial agents
US20080312211A1 (en) * 2005-12-23 2008-12-18 Astrazeneca Ab Antibacterial Pyrrolopyridines, Pyrrolopyrimidines and Pyrroloazepines-154
WO2007088478A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Pfizer Products Inc. Indazole oxazolidinones as antibacterial agents
CN103497173A (zh) 2006-03-31 2014-01-08 财团法人乙卯研究所 具有杂环的新化合物
EP2062878A4 (en) * 2006-08-30 2010-09-08 Shionogi & Co HYDRAZINE AMIDE DERIVATIVE
EP2058305A4 (en) * 2006-08-30 2010-09-22 Shionogi & Co UREA DERIVATIVE
CA2695616C (en) * 2007-08-06 2015-11-24 Micurx Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial ortho-fluorophenyl oxazolidinones for treatment of bacterial infections
WO2009044777A1 (ja) 2007-10-02 2009-04-09 Research Foundation Itsuu Laboratory ７員ヘテロ環を有するオキサゾリジノン誘導体
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
AU2009283195A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Yale University MIF modulators
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
CA2743971A1 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Panacea Biotec Ltd. Novel antimicrobials
NZ594408A (en) 2009-02-03 2014-03-28 Trius Therapeutics Crystalline form of r)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate
BR112012000657A2 (pt) 2009-06-26 2016-11-16 Panacea Biotec Ltd novos azabicilohexanos
WO2012007500A2 (de) 2010-07-15 2012-01-19 Bayer Cropscience Ag Neue heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
UA112897C2 (uk) 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
CN105612166B (zh) 2014-02-21 2019-02-19 上海盟科药业有限公司 治疗用水溶性(o-羰基)氨基磷酸酯前药
JP7205529B2 (ja) * 2018-02-26 2023-01-17 住友化学株式会社 オキサゾリジノン化合物の製造方法

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4705799A (en) 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
US5043443A (en) 1988-07-29 1991-08-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives
US5225565A (en) 1988-09-15 1993-07-06 The Upjohn Company Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5182403A (en) 1988-09-15 1993-01-26 The Upjohn Company Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones
US5164510A (en) 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
EP0417044A3 (en) 1989-09-07 1991-06-12 Ciba-Geigy Ag Oxazolidinones and thiones as plantgrowth regulators
US5231188A (en) 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
EP0610265B1 (en) 1991-11-01 1996-12-27 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
KR950702417A (ko) 1992-07-08 1995-07-29 로렌스 티. 웰츠 마이코박테륨 투베르쿨로시스에 대해 유용한 5′-인돌리닐 옥사졸리디논(5′-indolinyl oxazolidinones useful against mycobacterium tuberculosis)
DE69316240T2 (de) 1992-12-08 1998-05-20 Upjohn Co Durch eine tropon gruppe substituierte phenyloxazolidinone-derivate als antibakterielles mittel
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
JP3698724B2 (ja) 1993-11-22 2005-09-21 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 置換−ヒドロキシアセチルピペラジンフェニルオキサゾリジノンのエステル
JPH0873455A (ja) 1994-03-15 1996-03-19 Upjohn Co:The オキサゾリジノン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
DE4425612A1 (de) 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425609A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
DE4425613A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
DE19514313A1 (de) 1994-08-03 1996-02-08 Bayer Ag Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone
DE4429461A1 (de) 1994-08-19 1996-02-22 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
JP3933198B2 (ja) 1994-10-26 2007-06-20 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー フェニルオキサゾリジノン抗菌剤
US5952324A (en) 1994-11-15 1999-09-14 Pharmacia & Upjohn Company Bicyclic oxazine and thiazine oxazolidinone antibacterials
DK0807112T3 (da) 1995-02-03 2001-12-17 Upjohn Co Antimikrobiel heteroaromatisk ringsubstitueret phenyloxazolidinon
HRP960159A2 (en) 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
PT828741E (pt) 1995-05-11 2002-02-28 Upjohn Co Oxazolidinonas de diazinilo espirociclico e biciclico e de carbazinilo
WO1997009328A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Pharmacia & Upjohn Company Phenyloxazolidinones having a c-c bond to 4-8 membered heterocyclic rings
DE19601264A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19601265A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone
DE19601627A1 (de) 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
GB9601666D0 (en) 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609919D0 (en) 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE69716925T2 (de) 1996-08-21 2003-09-11 Upjohn Co Isoxazoline derivate und ihre verwendung als antimikroben
EP0984947B8 (en) 1997-05-30 2005-06-15 Pharmacia & Upjohn Company LLC Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
DE19730847A1 (de) 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
DE19802239A1 (de) 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
DE19802235A1 (de) 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Mit tricyclischen Indolen substituierte Oxazolidinone
AU764184B2 (en) 1998-01-23 2003-08-14 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
DE19805117A1 (de) 1998-02-09 1999-08-12 Bayer Ag Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen
CN1311787A (zh) 1998-06-05 2001-09-05 阿斯特拉曾尼卡有限公司 噁唑烷酮衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
GB9821938D0 (en) 1998-10-09 1998-12-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
CN1142158C (zh) 1999-02-01 2004-03-17 法玛西雅厄普约翰美国公司 制备环状含硫氟的噁唑烷酮的方法
WO2000073301A1 (en) 1999-05-27 2000-12-07 Pharmacia & Upjohn Company Bicyclic oxazolidinones as antibacterial agent
GB9928499D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical processes and intermediates
HUP0203869A2 (hu) 1999-12-21 2003-07-28 Pharmacia & Upjohn Co. Szulfoximin funkcionalitással rendelkező oxazolidinok és alkalmazásuk mikrobaellenes szerként, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0100110D0 (en) 2001-01-04 2001-02-14 Univ Leeds Modulation of calcium channel activity
GB0113297D0 (en) 2001-06-01 2001-07-25 Astrazeneca Ab Chemical Process
EP1451164A2 (en) 2001-07-12 2004-09-01 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Amide derivatives having improved solubility

Also Published As

Publication number Publication date
AP2004003110A0 (en) 2004-09-30
AP1902A (en) 2008-10-15
EA007490B1 (ru) 2006-10-27
MY135233A (en) 2008-03-31
WO2003072553A8 (en) 2004-09-16
MA27180A1 (fr) 2005-01-03
WO2003072553A1 (en) 2003-09-04
BR0307924A (pt) 2004-12-07
ES2271615T3 (es) 2007-04-16
PL372461A1 (en) 2005-07-25
PT1478629E (pt) 2007-01-31
ZA200406362B (en) 2006-02-22
MXPA04008205A (es) 2004-11-26
SI1478629T1 (sl) 2007-02-28
UA80112C2 (en) 2007-08-27
TNSN04163A1 (fr) 2007-03-12
EA200400893A1 (ru) 2005-02-24
IS7376A (is) 2004-07-29
NZ534521A (en) 2007-02-23
KR20040091668A (ko) 2004-10-28
YU72804A (sh) 2006-08-17
EP1478629A1 (en) 2004-11-24
ATE342258T1 (de) 2006-11-15
CO5611128A2 (es) 2006-02-28
CN1639135A (zh) 2005-07-13
GEP20074198B (en) 2007-09-25
NO20044062L (no) 2004-10-26
AU2003210807A1 (en) 2003-09-09
KR100613532B1 (ko) 2006-08-16
US20040044052A1 (en) 2004-03-04
EP1478629B1 (en) 2006-10-11
US6919329B2 (en) 2005-07-19
TW200305568A (en) 2003-11-01
CY1105797T1 (el) 2011-02-02
JP2005524660A (ja) 2005-08-18
DE60308998D1 (de) 2006-11-23
CA2476038A1 (en) 2003-09-04
AR038536A1 (es) 2005-01-19
DE60308998T2 (de) 2007-03-01
DK1478629T3 (da) 2007-01-29
ECSP045245A (es) 2004-09-28
OA12779A (en) 2006-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040717A2 (en) N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives and their use as antibacterials
US7645781B2 (en) N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
US6313307B1 (en) Phenyloxazolidinones having a C-C bond to 4-8 membered heterocyclic rings
US7049443B2 (en) Amide-containing compound having improved solubility and method of improving the solubility of an amide-containing compound
WO2005082897A1 (en) Oxazolidinone antibacterial agents
US20040127530A1 (en) Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives
US7105547B2 (en) Antimicrobial 1-aryl dihydropyridone compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20080128

Year of fee payment: 6

OBST Application withdrawn