KR100613532B1 - Ｎ-아릴-2-옥사졸리딘온-5-카복스아미드 및 이의 유도체,및 항균제로서의 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

A가 하기 화학식 i, ii 또는 iii(화학식 I, II 또는 III에 상응함)의 구조를 갖고, C가 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, B가 특정 사이클릭 잔기이거나, C 및 B가 함께 헤테로바이사이클릭 잔기인 식 B-C-A-CO-NH-R1의 화합물은 항균제로서 유용하다:

Description

Ｎ-아릴-2-옥사졸리딘온-5-카복스아미드 및 이의 유도체, 및 항균제로서의 이의 용도{N-ARYL-2-OXAZOLIDINONE-5-CARBOXAMIDES AND THEIR DERIVATIVES AND THEIR USE AS ANTIBACTERIALS}
본 발명은 신규한 N-아릴-2-옥사졸리딘온-5-카복스아미드, 이의 유도체, 및 이의 제법에 관한 것이다. 이들 화합물은 강력한 항균 활성을 갖는다.
옥사졸리딘온 항균제는, 증식-저항성 스타필로코쿠스 및 스트렙토코쿠스와 같은 그램-양성 호기성 세균, 박테로이드 및 클로스트리듐 종과 같은 혐기성 유기체, 및 미코박테리윰 튜베큘로시스 및 미코박테리윰 아비윰과 같은 항산성 유기체를 비롯한 수많은 인간 및 수의학적 병원체에 대한 강력한 활성을 갖는 신규한 합성 부류의 항균물질이다.
발명의 요약
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112004038216312-pct00001
상기 식에서,
A는 하기 화학식 i, ii 또는 iii의 구조를 갖고:
Figure 112004038216312-pct00002
;
C는 아릴 또는 헤테로아릴이되, 이때 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R2로 선택적으로 치환되고;
B는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤트 및 치환된 헤트이거나, B 및 하나의 R2는, 존재한다면, 이들이 결합된 페닐의 탄소원자와 함께 헤트, 선택적으로 치환된 헤트를 형성하되, 단 C가 R2로 선택적으로 치환된 페닐일 때 B는
Figure 112006017369668-pct00003
가 아니고, 여기서 Q는 H, C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, 페닐, 벤질, -OH, CF3, CCl3, -NR3R3, C1-C6 알킬렌-NR3R3, C1-C6 알킬렌-(CH2페닐)-NR3R3, C1-C6 알킬렌-(CH2벤질)-NR3R3 및
Figure 112006017369668-pct00004
중에서 독립적으로 선택되고;
R1은 H, -OH, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 아미노, 치환된 알킬, 치환된 알콕시 및 치환된 알케닐 중에서 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 H, 알킬, 아미노, NO2, -CN, 할로 및 치환된 알킬 중에서 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 중에서 선택된다.
본 발명의 이러한 양태의 실시태양은 하나 이상의 다음과 같은 특징부를 포함할 수도 있다. 각각의 R2는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, CF3 및 CH3 중에서 선택된다. A의 구조는
Figure 112006017369668-pct00005
이다. R1은 H, -NH2, -OH, C1-4 알킬, C3-5 사이클로알킬, C1-4 알콕시 또는 C2-4 알케닐이고, 상기 알킬, 알콕시 및 알케닐은 각각 선택적으로 하나 이상의 할로, -OH, -CN으로 치환된다. R1은 H, -OH, -CH2-CH=CH2, 메틸, 에틸, 프로필, -CH2-CH2F, -CH2-CH2OH 또는 메톡시이다. B는 헤트 또는 치환된 헤트, 예를 들어 모폴린일, 피페라진일, 피리딜, 티오모폴린일, 3,6-다이하이드로-2H-티오피란일, 테트라하이드로-2H-티오피란일, 3,6-다이하이드로-2H-피란일, 테트라하이드로-2H-피란일, 아제티딘일, 5,6-다이하이드로-4H-[1,3,4]티아다이아진일, 2,5-다이하이드로-1H-피롤릴, 3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일, 테트라하이드로피리딜, 5,7-다이하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘일, 2,3-다이하이드로-4H-1,4-티아진일이고, 상기 모폴린일, 피페라진일, 피리딜, 티오모폴린일, 3,6-다이하이드로-2H-티오피란일, 테트라하이드로-2H-티오피란일, 3,6-다이하이드로-2H-피란일, 테트라하이드로-2H-피란일, 아제티딘일, 5,6-다이하이드로-4H-[1,3,4]티아다이아진일, 2,5-다이하이드로-1H-피롤릴, 3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일, 테트라하이드로피리딜, 5,7-다이하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘일, 2,3-다이하이드로-4H-1,4-티아진일은 각각 =O, 알킬, 치환된 알킬, 아미노, 치환된 아미노, -OH, =NOH, =NC1-4 알킬 및 할로 중에서 선택된 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환된다. B는
Figure 112004038216312-pct00006
중에서 선택된다. R2 중 하나는 수소이고, 다른 하나의 R2는 F이다. 2개의 R2 치환기는 F이다. 하나의 R2 및 B는 함께 헤트를 형성한다. R2 및 B는 -S-C(O)-N(Q50)-, -O-C(O)-N(Q50)-, -N(Q50)-HCQ50-CH2-, -NQ50-C(O)-CH2-O-, -NQ50-C(O)-CF2-O-, -NQ50-C(O)-CH2-S-, -NQ50-C(O)-CF2-S-, -NQ50-C(S)-CH2-S-, -NQ50-C(O)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NQ50-CH2-CH2- 또는 -CH2-NQ50-CH2-CH2-CH2-를 형성하고, 이때 Q50은 H이거나 1 내지 3개의 =O 또는 -OH로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이다. Q50은 메틸, 아이소프로필, 에틸, 포밀, 아세틸 또는 -C(O)-CH2OH이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112004038216312-pct00007
상기 식에서,
A는 하기 화학식 i, ii 또는 iii의 구조를 갖고:
Figure 112004038216312-pct00008
;
B는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤트 및 치환된 헤트이거나, B 및 하나의 R2는, 이들이 결합된 페닐의 탄소원자와 함께 헤트, 선택적으로 치환된 헤트를 형성하되, 단 B는
Figure 112006017369668-pct00009
가 아니고, 여기서 Q는 H, C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, 페닐, 벤질, -OH, CF3, CCl3, -NR3R3, C1-C6 알킬렌-NR3R3, C1-C6 알킬렌-(CH2페닐)-NR3R3, C1-C6 알킬렌-(CH2벤질)-NR3R3 및
Figure 112006017369668-pct00010
중에서 독립적으로 선택되고;
R1은 H, -OH, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 아미노, 치환된 알킬, 치환된 알콕시 및 치환된 알케닐 중에서 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 H, 알킬, 아미노, NO2, -CN, 할로 및 치환된 알킬 중에서 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 중에서 선택된다.
다른 양태에서 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112004038216312-pct00011
상기 식에서,
A는 하기 화학식 i, ii 또는 iii의 구조를 갖고:
Figure 112004038216312-pct00012
;
B는
Figure 112004038216312-pct00013
Figure 112004038216312-pct00014
l) X 및 Y로 선택적으로 치환된 다이아진일 기,
m) X 및 Y로 선택적으로 치환된 트라이아진일 기,
n) X 및 Y로 선택적으로 치환된 퀴놀린일 기,
o) X 및 Y로 선택적으로 치환된 퀴녹살린일 기,
p) X 및 Y로 선택적으로 치환된 나프티리딘일 기,
Figure 112004038216312-pct00015
Figure 112004038216312-pct00016
Figure 112004038216312-pct00017
Figure 112004038216312-pct00018
B 및 하나의 R2는 함께 결합하여
Figure 112004038216312-pct00019
A1은
a) H-, 또는
b) CH3이고;
A2는
a) H-,
b) HO-,
c) CH3-,
d) CH3O-,
e) R102O-CH2-C(O)-NH-,
f) R103O-C(O)-NH-,
g) (C1-C2)알킬-O-C(O)-,
h) HO-CH2-
i) CH3O-NH-,
j) (C1-C3)알킬-O2C-,
k) CH3-C(O)-
l) CH3-C(O)-CH2-,
m)
Figure 112004038216312-pct00020
, 또는
n)
Figure 112004038216312-pct00021
이거나,
함께 결합된 A1 및 A2는
a)
Figure 112004038216312-pct00022
,
b)
Figure 112004038216312-pct00023
, 또는
c)
Figure 112004038216312-pct00024
이고;
A3은 임의의 5 내지 10원 아릴 고리, 또는 O, S 또는 N 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤트를 나타내고;
B1은
a) -N=C(H)-C(H)=C(H)-, 또는
b) -C(H)=N-C(H)=C(H)-이고;
D1은
a) O,
b) S, 또는
c) -N(R304)-이고;
E는
a) NR39,
b) -S(=O)i,
c) O, 또는
d) -S(=O)(=NR315)이고;
F1은
a) O,
b) S,
c) NH,
d) N-OH,
e) N-O-C1-4 알킬, 또는
f) N-OC(O)-C1-4 알킬이고;
K1은
a) O,
b) S, 또는
c) -NR305-이고;
M은
a) H,
b) C1-8 알킬,
c) C3-8 사이클로알킬,
d) -(CH2)mOR13, 또는
e) -(CH2)h-NR21R22이고;
T1은
a) -O-,
b) -NR306-,
c) -S-, 또는
d) -SO2-이고;
V는
a) -O-,
b) -CH2-, 또는
c) NR87이고;
W는
a) CH, 또는
b) N이고;
W1은
a) -NH-,
b) O, 또는
c) S이고;
X는
a) H,
b) -CN,
c) -OR27,
d) 할로,
e) -NO2,
f) 테트라조일,
g) -SH,
h) -S(=O)iR4,
i) -SC(=O)R7,
j) -C(=O)R25,
k) -C(=O)NR27R28,
l) -C(=NR29)R25,
m) -C(R25)(R28)-OR13,
n) -C(R25)(R28)-OC(=O)R13,
o) -C(R28)(OR13)-(CH2)h-NR27R28,
p) -NR27R28,
q) -N(R27)C(=O)R7,
r) -N(R27)-S(=O)iR7,
s) -C(OR14)(OR15)R28,
t) -C(R25)(R16)-NR27R26, 또는
u) 하나 이상의 할로, OH, =O(알파 위치가 아닌 다른 곳), -S(=O)iR17, -NR27R28, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐 또는 C3-8 사이클로알킬로 치환된 C1-8 알킬이고;
Y는
a) H,
b) F,
c) Cl,
d) Br,
e) C1-3 알킬, 또는
f) NO2이고;
Z는
a) O,
b) S, 또는
c) NM이고;
Z1은
a) -CH2-,
b) -CH(R104)-CH2-,
c) -C(O)-, 또는
d) -CH2CH2CH2-이고;
Z2는
a) -S(O)i-,
b) -O-,
c) -N(R107)-, 또는
d) -S(=O)(=NR315)-이고;
Z3은
a) -S(O)i-, 또는
b) -O-이고;
Z4는
a) -S(=O)i-, 또는
b) -NR303-이고;
Z5는
a) -O-,
b) -NH-,
c) -CH2-, 또는
d) -S(=O)i-이고;
Z6은
a) S(=O)i,
b) S(=NR315), 또는
c) S(=NR315)(=O)이고;
Z7은
a) N,
b) CR110,
c) CR115, 또는
c) CR116이고;
Z8은
a) O, 또는
b) S이고;
R1은
a) H,
b) -OH,
c) 하나 이상의 할로, -OH, -CN, 아릴, 헤트, 알콕시, 치환된 아릴 또는 치환된 헤트로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬,
d) 하나 이상의 할로, -OH, -CN, 아릴, 헤트, 치환된 아릴 또는 치환된 헤트로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시,
e) 아릴, 헤트, 치환된 아릴 또는 치환된 헤트로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐,
f) -NH2, 또는
g) C3-5 사이클로알킬이고;
R2는
a) H,
b) 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 C1-2 알킬,
c) -NH2,
d) -NO2,
e) -CN, 또는
f) 할로이고;
R4는
a) 하나 이상의 할로, OH, CN, NR10R11 또는 -CO2R13으로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬,
b) C2-4 알케닐,
c) -NR16R18,
d) -NHC(=O)R7,
e) -NR20C(=O)R7,
f) -N(R17)2,
g) -NR16R17, 또는
h) -NR17R20이고;
R5 및 R6은 각각의 경우에 동일하거나 상이하며,
a) C1-2 알킬이거나,
b) 함께 결합된 R5 및 R6은 -(CH2)k-이고;
R7은
a) 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이고;
R10 및 R11은 각각의 경우에 동일하거나 상이하며,
a) H,
b) C1-4 알킬, 또는
c) C3-8 사이클로알킬이고;
R13은
a) H, 또는
b) C1-4 알킬이고;
R14 및 R15는 각각의 경우에 동일하거나 상이하며,
a) C1-4 알킬이거나, 또는
b) 함께 결합된 R14 및 R15는 -(CH2)l-이고;
R16은
a) H,
b) C1-4 알킬, 또는
c) C3-8 사이클로알킬이고;
R17은
a) C1-4 알킬, 또는
b) C3-8 사이클로알킬이고;
R18은
a) H,
b) C1-4 알킬,
c) C2-4 알케닐,
d) C3-4 사이클로알킬,
e) -OR13, 또는
f) -NR21R22이고;
R20은 생리학적으로 허용가능한 양이온, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘이고;
R21 및 R22는 각각의 경우에 동일하거나 상이하며,
a) H,
b) C1-4 알킬이거나, 또는
c) 함께 결합된 R21 및 R22는 -(CH2)m-이고;
R25는
a) H,
b) 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 하나 이상의 -S(=O)iR17, -OR13 또는 OC(=O)R13으로 치환된 C1-4 알킬, NR27R28, 또는
c) -C(O)H 또는 CO2R13으로 선택적으로 치환된 C2-5 알케닐이고;
R26은
a) R28, 또는
b) -NR27R28이고;
R27 및 R28은 각각의 경우에 동일하거나 상이하며,
a) H,
b) C1-8 알킬,
c) C3-8 사이클로알킬,
d) -(CH2)mOR13,
e) -(CH2)h-NR21R22이거나, 또는
f) 함께 결합된 R27 및 R28은 -(CH2)2O(CH2)2 -, -(CH2)hCH(COR7)- 또는 -(CH2)2N(CH2)2(R7)이고;
R29는
a) -NR27R28,
b) -OR27, 또는
c) -NHC(=O)R28이고;
R30은
a) H, 또는
b) 하나 이상의 할로, OH, C1-4 알콕시, CN, SH, NH2, -OR31, -NHR31 , -N(R31)2 또는 -S(O)iR31으로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이고;
R31은
a) C1-4 알킬,
b) -C(O)C1-4 알킬,
c) -C(O)OC1-4 알킬,
d) -C(O)NH2,
e) -C(O)NHC1-4 알킬, 또는
f) -SO2C1-4 알킬이고;
R38은
a) H,
b) C1-6 알킬,
c) -(CH2)q-아릴, 또는
d) 할로이고;
R39는
a) H,
b) 하나 이상의 OH, 할로 또는 -CN으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬,
c) -(CH2)q-아릴,
d) -CO2R40,
e) -COR41,
f) -C(=O)-(CH2)q-C(=O)R40,
g) -S(=O)2-C1-6 알킬,
h) -S(=O)2-(CH2)q-아릴, 또는
i) -(C=O)j-헤트이고;
R40은
a) H,
b) 하나 이상의 OH, 할로 또는 -CN으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬,
c) -(CH2)q-아릴, 또는
d) -(CH2)q-OR42이고;
R41은
a) 하나 이상의 OH, 할로, -OP(O)(OH)2, -OP(OH)2 또는 -CN으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬,
b) -(CH2)q-아릴, 또는
c) -(CH2)q-OR42이고;
R42는
a) H,
b) C1-6 알킬,
c) -(CH2)q-아릴, 또는
d) -C(=O)-C1-6 알킬이고;
R49 및 R50은 각각의 경우에 동일하거나 상이하며,
a) H,
b) C1-4 알킬,
c) C5-6 사이클로알킬이거나, 또는
d) 질소원자와 함께 결합된 R49 및 R50은, 선택적으로 S, N 및 O로 이루어진 군중에서 선택된 헤테로원자를 추가로 갖는 5원, 6원 포화 헤테로사이클릭 잔기이고, 계속해서 추가의 질소원자상에서 C1-3 알킬 또는 C1-3 아실로 선택적으로 치환될 수 있고;
R51은
a) 카복실,
b) 할로,
c) -CN,
d) 머캡토,
e) 포밀,
f) CF3,
g) -NO2,
h) C1-6 알콕시,
i) C1-6 알콕시카보닐,
j) C1-6 알킬티오,
k) C1-6 아실,
l) OH, C1-5 알콕시, C1-5 아실 또는 -NR49R50으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬,
m) 페닐,
n) -C(=O)NR52R53,
o) -NR49R50,
p) -N(R52)(-SO2R54),
q) -SO2-NR52R53, 또는
r) -S(=O)iR54이고;
R52 및 R53은 각각의 경우에 동일하거나 상이하며,
a) H,
b) C1-6 알킬, 또는
c) 페닐이고;
R54는
a) C1-4 알킬, 또는
b) C1-4 알킬로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R73 및 R74는 각각의 경우에 동일하거나 상이하며,
a) H,
b) 카복실,
c) 할로,
d) -CN,
e) 머캡토,
f) 포밀,
g) CF3,
h) -NO2,
i) C1-6 알콕시,
j) C1-6 알콕시카보닐,
k) C1-6 알킬티오,
l) C1-6 아실,
m) -NR78R79,
n) OH, C1-5 알콕시, C1-5 아실, -NR78R79, -N(페닐)(CH2-CH2-OH), -O-CH(CH3)(OCH2CH3) 또는 -O-페닐-[파라-NHC(=O)CH3]으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬,
o) R51로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐페닐,
p) R51로 선택적으로 치환된 페닐, 또는
q) R51로 선택적으로 치환된, S, N 및 O로 이루어진 군중에서 선택된 1 내지 3개의 원자를 갖는 5- 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 잔기이고;
R78 및 R79는 각각의 경우에 동일하거나 상이하며,
a) H,
b) C1-4 알킬,
c) 페닐이거나, 또는
d) 질소원자와 함께 결합된 R78 및 R79는, S, N 및 O로 이루어진 군중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 5원, 6원 포화 헤테로사이클릭 잔기이고, 계속해서 추가의 질소원자상에서 C1-3 알킬 또는 C1-3 아실로 선택적으로 치환될 수 있고;
R80은
a) H,
b) 포밀,
c) 카복실,
d) C1-6 알콕시카보닐,
e) C1-8 알킬,
f) C2-8 알케닐
(이때, 상기 치환기 (e) 및 (f)는 OH, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 아실, C1-6 알킬티오 또는 C1-6 알콕시카보닐로 선택적으로 치환될 수 있거나, 할로로 선택적으로 치환된 페닐일 수 있음),
g) 카복실, 할로, -CN, 포밀, CF3, -NO2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 아실, C1-6 알킬티오 또는 C1-6 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 탄소수 6 내지 10의 방향족 잔기,
h) -NR81R82,
i) -OR90,
j) -S(=O)i-R91, 또는
k) -SO2-N(R92)(R93)이고;
R81 및 R82는 각각의 경우에 동일하거나 상이하며,
a) H,
b) C3-6 사이클로알킬,
c) 페닐,
d) C1-6 아실,
e) OH, OH로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, S, N 및 O로 이루어진 군중에서 선택된 1 내지 3개의 원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클릴 잔기, OH, CF3, 할로, -NO2, C1-4 알콕시, -NR83R84 또는
Figure 112004038216312-pct00025
로 선택적으로 치환된 페닐로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬,
f)
Figure 112004038216312-pct00026
, 또는
g)
Figure 112004038216312-pct00027
이고;
R83 및 R84는 각각의 경우에 동일하거나 상이하며,
a) H, 또는
b) C1-4 알킬이고;
R85는
a) OH,
b) C1-4 알콕시, 또는
c) -NR88R89이고;
R86은
a) H, 또는
b) 인돌일, OH, 머캡틸, 이미다졸릴, 메틸티오, 아미노, OH로 선택적으로 치환된 페닐, -C(=O)-NH2, -CO2H 또는 -C(=NH)-NH2로 선택적으로 치환된 C1-7 알킬이고;
R87은
a) H,
b) 페닐, 또는
c) OH로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R88 및 R89는 각각의 경우에 동일하거나 상이하며,
a) H,
b) C1-5 알킬,
c) C3-6 사이클로알킬, 또는
d) 페닐이고;
R90은
a) C1-6 알콕시 또는 C1-6 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 질소원자를 갖는 6원 방향족 선택적으로 벤조-접합된 헤테로사이클릭 잔기(이들은 계속해서 1 또는 2개의 -NO2, CF3, 할로, -CN, OH, C1-5 알킬, C1-5 알콕시 또는 C1-5 아실로 치환될 수 있음),
b)
Figure 112004038216312-pct00028
,
c) 페닐, 또는
d) 피리딜이고;
R91은
a) C1-16 알킬,
b) C2-16 알케닐
(이때, 상기 치환기 (a) 및 (b)는 C1-6 알콕시카보닐, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군중에서 선택된 1 내지 3개의 원자를 갖는 5원, 6원, 7원 방향족 헤테로사이클릭 잔기로 선택적으로 치환될 수 있음),
c) 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴, 또는
d) S, N 및 O로 이루어진 군중에서 선택된 1 내지 3개의 원자를 갖는 5원, 6원, 7원 방향족 헤테로사이클릭 잔기이고,
(이때, 상기 치환기 (c) 및 (d)는 카복실, 할로, -CN, 포밀, CF3, -NO2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 아실, C1-6 알킬티오 또는 C1-6 알콕시카보닐로 선택적으로 치환될 수 있음);
R92 및 R93은 각각의 경우에 동일하거나 상이하며,
a) H,
b) 페닐,
c) C1-6 알킬, 또는
d) 벤질이고;
R102는
a) H-,
b) CH3-,
c) 페닐-CH2-, 또는
d) CH3C(O)-이고;
R103은
a) (C1-C3)알킬-, 또는
b) 페닐-이고;
R104는
a) H-, 또는
b) HO-이고;
R106은
Figure 112004038216312-pct00029
Figure 112004038216312-pct00030
p) 하나 이상의 할로, CN, NO2, OH, SH 또는 NH2로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이고;
R107은
Figure 112004038216312-pct00031
R108은
a) H-,
b) (C1-C4)알킬,
c) 아릴-(CH2)n,
d) ClH2C-,
e) Cl2HC-,
f) FH2C-,
g) F2HC-,
h) (C3-C6)사이클로알킬, 또는
i) CNCH2-이고;
R109는
a) C1-C4 알킬,
b) -CH2Cl,
c) -CH2CH=CH2,
d) 아릴, 또는
e) CH2CN이고;
R110 및 R111은 독립적으로
a) H-, 또는
b) CH3-이고;
R112는
a) H-,
b) CH3O-CH2O-CH2-, 또는
c) HOCH2-이고;
R113은
a) CH3-,
b) HOCH2-,
c) (CH3)2N-페닐, 또는
d) (CH3)2N-CH2-이고;
R114는
a) HO-,
b) CH3O-,
c) H2N-,
d) CH3O-C(O)-O-,
e) CH3-C(O)-O-CH2-C(O)-O-,
f) 페닐-CH2-O-CH2-C(O)-O-,
g) HO-(CH2)2-O-,
h) CH3O-CH2-O-(CH2)2-O-, 또는
i) CH3O-CH2-O-이고;
R115는
a) H-, 또는
b) Cl-이고;
R116은
a) HO-,
b) CH3O-, 또는
c) F이고;
R150 및 R151은 각각 독립적으로
a) H,
b) C1-C4 알킬이거나, 또는
c) R150 및 R151은 이들이 부착된 질소원자와 함께 탄소수 3 내지 6의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R300, R301, R302, R303, R304, R305 및 R306은 각각 독립적으로
a) H,
b) =O로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬,
c) C1-C6 알콕시,
d) 하나 이상의 R310으로 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬,
e) 하나 이상의 R310으로 선택적으로 치환된 C2-C10 알케닐,
f) 벤질옥시카보닐,
g) 아릴,
h) 헤트,
i) -C(O)-NR311R312,
j) -S(O)2-NR311R312,
k) -(O)iSR311,
l) -C(O)-R310,
m) -C(S)-NR311R312,
n) -C(O)-H, 또는
o) 하나 이상의 R310으로 선택적으로 치환된 -C(O)-C1-4 알킬이고;
R310은
a) -CN,
b) -N3,
c) -CF3,
d) 피리딜,
e) 할로,
f) -OH,
g) -O(O)C1-C6 알킬,
h) -C1-6 알콕시카보닐,
i) -SH, 또는
j) -NH2이고;
R311 및 R312는 각각 독립적으로
a) H,
b) C1-4 알킬,
c) 페닐, 또는
d) R311 및 R312는 이들이 부착된 질소원자와 함께, C1-3 알킬로 선택적으로 치환된, 1개 이상의 O, S 또는 N 원자를 선택적으로 갖는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R315는
a) H,
b) 할로, -OH, C1-8 알콕시, 아미노, C1-8 알킬아미노 또는 C1-8 다이알킬아미노로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬,
c) 아릴-S(O)2-,
d) C(=O)C1-4알킬,
e) C(=O)OC1-4알킬,
f) C(=O)NHR320,
g) C(=S)NHR320,
h) -OC(=O)C1-4알킬,
i) -S(O)iC1-4알킬,
j) C1-4알킬-O-C1-4알킬, 또는
k) C1-4알킬-S-C1-4알킬이고;
R320은
a) H, 또는
b) 치환된 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
R325, R326, R327 및 R328은 각각
a) H,
b) C1-6알킬,
c) 치환된 알킬,
d) 할로 중에서 독립적으로 선택되거나,
e) R325 및 R326 또는 R327 및 R328은 함께 =O 또는 =S이거나,
f) R325 또는 R326 및 R303 중 하나는, Z4가 -N(R303)-일 때 이들이 결합된 탄소 및 질소원자와 함께 O, S 또는 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 5 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R330은
a) H,
b) 알킬, 또는
c) 치환된 알킬이고;
R331은
a) R332,
b) Cl,
c) NH2,
d) OH,
e) NHC1-C4알킬, 또는
f) R315이고;
R332는
a) H,
b) C1-C4알킬,
c) OC1-C4알킬,
d) SC1-C4알킬, 또는
e) NHC1-4알킬이고;
R333은
a) F, 또는
b) R332이고;
R500 및 R503은 각각 독립적으로
(a) H,
(b) 할로,
(c) C1-C8 알킬,
(d) C3-C6 사이클로알킬,
(e) -(CH2)i-OR511, 또는
(f) -C(=O)-R541이고;
R501 및 R502는 각각 독립적으로
(a) 수소원자,
(b) C1-C8 알킬,
(c) C1-C8 알콕시,
(d) C1-C8 알킬티오,
(e) -(CH2)i-OR551,
(f) -O-(CH2)i-OR551,
(g) -NR542R552,
(h) -C(=O)-NR542R552,
(i) -(CH2)i-C(=O)-OR541이거나,
R501 및 R502는 함께
(j) =O,
(k) =NR543,
(l) =S,
(m) =CR544R554, 또는
(n) 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 불포화 또는 포화 5원 또는 6원 헤테로고리를 형성하고;
R511 및 R512는 각각 독립적으로
(a) 수소원자, 또는
(b) C1-C8 알킬이고;
R541은
(a) 수소원자,
(b) -(CH2)m-OH,
(c) C1-C8 알킬,
(d) C1-C8 알콕시, 또는
(e) -O-CH2-O-C(=O)-R511이고;
R542 및 R552는 각각 독립적으로
(a) 수소원자,
(b) -(CH2)i-OH,
(c) C1-C8 알킬,
(d) -C(=O)-R541,
(e) -C(=O)-NR511R512,
(f) -(CH2)q-페닐이거나,
R542 및 R552는 함께 피롤리디노 기, 피페리디노 기, 피페라지노 기, 모폴리노 기 또는 티오모폴리노 기를 형성하고, 이들 각각은 C1-C8 알킬 또는 -(CH2)i -OH로 치환될 수도 있고;
R543은
(a) H,
(b) -OR551,
(c) C1-C8 알킬,
(d) C1-C8 알콕시,
(e) -(CH2)q-페닐,
(f) -NR542R552,
(g) -NH-C(=NH)-NH2, 또는
(h) [1,2,4]트라이아졸-4-일이고;
R544 및 R554는 각각 독립적으로
(a) H,
(b) C1-C8 알킬,
(c) -C(=O)-R541, 또는
(d) -(CH2)q-페닐이고;
R551은
(a) H,
(b) C1-C8 알킬,
(c) 1 내지 3개의 할로로 치환된 C1-C8 알킬,
(d) -(CH2)i-OR511,
(e) -(CH2)i-C(=O)-R541, 또는
(f) -C(=O)-(CH2)i-OR544이고;
R600은
a) H,
b) C1-C4 알킬,
c) 헤트,
d) (CH2)bC(O)OC1-C4알킬,
e) (CH2)bC(O)C1-C4알킬, 또는
f) 아릴이고;
R601 및 R602는 각각 독립적으로
a) H,
b) C1-C4 알킬,
c) 헤트,
d) C3-C6 사이클로알킬,
e) 아릴,
f) OC1-C4알킬,
g) C(O)OC1-C4알킬이거나,
h) R601 및 R602는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬을 형성하고;
R700, R701, R702, R703, R704 및 R705는 각각 독립적으로
a) H,
b) 1 내지 3개의 할로, =O, =S, -OH로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬,
c) C(O)NH2,
d) -CN,
e) 아릴,
f) 치환된 아릴,
g) 헤트,
h) 치환된 헤트,
i) C(O)OH,
j) C(O)OC1-4알킬이거나,
k) R700 및 R701은 =O 또는 =S를 형성하거나,
l) R702 및 R703은 =O 또는 =S를 형성하거나,
m) R704 및 R705는 =O 또는 =S를 형성하고;
a는 1 또는 2이고;
b는 0 또는 1이고;
h는 1, 2 또는 3이고;
i는 0, 1 또는 2이고;
j는 0 또는 1이고;
k는 3, 4 또는 5이고;
l은 2 또는 3이고;
m은 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이되, 단 n 및 p는 합해서 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q는 1, 2, 3 또는 4이고;
t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
w는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 이러한 양태의 실시태양은 하나 이상의 다음과 같은 특징부를 포함할 수도 있다. R2는 H, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, CF3 및 CH3 중에서 독립적으로 선택된다. A의 구조는
Figure 112006017369668-pct00032
이다. A의 구조는
Figure 112006017369668-pct00033
이다. R1은 H, -NH2, -OH, C1-4 알킬, C3-5 사이클로알킬, C1-4 알콕시 또는 C2-4 알케닐이고, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 하나 이상의 할로, -OH, -CN으로 선택적으로 치환된다. R1은 H, -OH, -CH2-CH=CH2, 메틸, 에틸, 프로필, -CH2-CH2F, -CH2-CH2OH 또는 메톡시이다. B는
Figure 112004038216312-pct00034
Figure 112004038216312-pct00035
이다. B는
Figure 112004038216312-pct00036
중에서 선택된다. B 및 하나의 R2는
Figure 112004038216312-pct00037
를 형성한다. B 및 하나의 R2는 -S-C(O)-N(R300)-, -O-C(O)-N(R300)-, -N(R106)-HCR 30-CH2-, -NR300-C(O)-C(R327R328)-O-, -NR300-C(O)-C(R327R328)-S-, -NR 300-C(S)-C(R327R328)-S-, -NR300-C(O)-C(R327R328)-CH2-, -CH2-CH2-NR107-CH 2-CH2- 또는 -CH2-NR107-CH2-CH2-CH 2-를 형성한다. D1은 S이다. D1은 O이다. R300은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다. 하나의 R2는 수소이고 다른 하나의 R2는 F이다. 두 개의 R2 치환기는 F이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물, 및 치료 효과량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여함으로써 포유동물의 세균 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 상기 화합물은 약학 조성물로서 포유동물에게 경구, 비경구, 경피 또는 국소 투여할 수 있다. 상기 화합물은 약 0.1 내지 약 100㎎/체중1㎏/1일, 예를 들어 약 1 내지 약 50㎎/체중1㎏/1일의 양으로 투여할 수 있다.
본 발명의 구체적인 화합물은 하기의 화합물을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다:
(5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-N-메틸-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-N-알릴-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-N-프로필-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-N-메톡시-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-N-하이드록시-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-3-[3,5-다이플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-3-[4-(3-피리딜)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-3-[4-(4-피리딜)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-3-[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S-옥사이드;
(5R)-(-)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드;
(5R)-(-)-3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드;
(5R)-3-[3-플루오로-4-(시스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[3-플루오로-4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드;
(5R)-3-[4-(시스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-N-메틸-3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드;
(5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드;
(5R)-(-)-3-[3,5-다이플루오로-4-(시스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-3-[3,5-다이플루오로-4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[4-(시스-1-(메틸이미노)-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-[4-(시스-1-이미노-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[4-(시스-1-이미노-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-[4-(시스-1-(메틸이미노)-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[4-(트랜스-1-(이미노)-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-[4-(트랜스-1-(이미노)-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[4-(트랜스-1-(메틸이미노)-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-[4-(트랜스-1-(메틸이미노)-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-N-메틸-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드;
(5R)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드;
(5R)-N-메틸-3-[3-플루오로-4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-[4-(하이드록시아세틸)-l-피페라진일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-3-[4-(티오모폴린-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드;
(5R)-(-)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드;
(5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드;
(5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S-옥사이드;
(5R)-3-[3-플루오로-4-(l-이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-[3-플루오로-4-(l-이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[3-플루오로-4-(1-메틸이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-[3-플루오로-4-(1-메틸이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(1-이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(1-이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(1-메틸이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(1-메틸이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-3-[3,5-다이플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S-옥사이드;
(5R)-(-)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S-옥사이드;
(5R)-(-)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드;
(5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-N-에틸-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-N-(2-하이드록시에틸)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-(2-플루오로에틸)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-4-플루오로-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-4-플루오로-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-4-플루오로-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-4-플루오로-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-4-플루오로-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-4-플루오로-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-4-플루오로-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-4-플루오로-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-4-플루오로-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-4-플루오로-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-4-플루오로-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-4-플루오로-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[(2R)-2,3-다이하이드로-1-포밀-2-메틸-1H-인돌-5-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[(2R)-2,3-다이하이드로-1-(하이드록시아세틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[4-(5,7-다이하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-[4-(5,7-다이하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-3-[3,5-다이플루오로-4-(1-메톡시카보닐-3-메틸아제티딘-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(l-포밀-3-메틸아제티딘-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(l-포밀-3-메틸아제티딘-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[3-플루오로-4-(1-포밀-3-메틸아제티딘-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-[3-플루오로-4-(l-포밀-3-메틸아제티딘-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-(-)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(l-메톡시카보닐-3-메틸아제티딘-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-(2-플루오로에틸)-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-(2,2-다이플루오로-4-메틸-3,4-다이하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-(2,2-다이플루오로-4-메틸-3,4-다이하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-(8-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-(8-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-(4-메틸-3-티옥소-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤조티아진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-(3,4-다이하이드로-5-플루오로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-(3,4-다이하이드로-5-플루오로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-(3,4-다이하이드로-5-플루오로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-(3,4-다이하이드로-5-플루오로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[3-플루오로-4-(5-옥소-5,6-다이하이드로-4H-[1,3,4]티아다이아진-2-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[4-(1,1-다이옥시도-2,3-다이하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[4-(2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-에틸-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-에틸-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-(2-플루오로에틸)-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-에틸-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[4-[3,4-다이하이드로-4-(하이드록시이미노)-1(2H)-피리딘일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-(2-포밀-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-2-벤즈아제핀-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-(2-포밀-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-2-벤즈아제핀-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[2-(하이드록시아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-2-벤즈아제핀-7-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-[2-(하이드록시아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-2-벤즈아제핀-7-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-(3-포밀-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-3-벤즈아제핀-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-(3-포밀-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[3-(하이드록시아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-3-벤즈아제핀-7-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-[3-(하이드록시아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-3-벤즈아제핀-7-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[4-(l-(2(S)-하이드록시-3-포스포릴프로판오일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-[4-(l-(2(S)-하이드록시-3-포스포릴프로판오일)-l,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[4-(l-(2(S),3-다이하이드록시프로판오일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-[4-(l-(2(S),3-다이하이드록시프로판오일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[4-(1-(2(S)-하이드록시-3-포스포릴프로판오일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-N-메틸-3-[4-(1-(2(S)-하이드록시-3-포스포릴프로판오일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
(5R)-3-[4-(l-(2(S),3-다이하이드록시프로판오일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드; 및
(5R)-N-메틸-3-[4-(l-(2(S),3-다이하이드록시프로판오일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드.
달리 언급되어 있지 않으면 하기의 정의를 사용한다.
숫자 윗첨자가 다음에 오는 문자를 포함한 변수는 동일한 숫자가 아랫첨자로서 다음에 오는 동일한 문자에 상응한다. 예를 들어, R1 및 R1은 같고, 동일한 변수를 의미한다.
다양한 탄화수소-함유 잔기의 탄소원자의 갯수는 잔기에 있는 탄소원자의 최소 및 최대 수량을 표시하는 접두어에 의해 표기될 수 있다. 즉, 접두어 Ci-j는 정수 "i"와 정수 "j"를 포함해서 "i" 내지 "j"개의 탄소원자를 갖는 잔기를 나타낸다. 따라서, 예를 들어 C1-7 알킬은 1과 7을 포함해서 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 알킬을 의미한다.
"할로"란 용어는 Cl, Br, I 및 F 중에서 선택된 할로겐 원자를 지칭한다.
"알킬"이란 용어는 직쇄 및 분지쇄 잔기를 둘다 지칭한다. 달리 구체적으로언급되어 있지 않으면, Ci-j 접두어에 의한 것과 같이, 알킬 잔기는 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다.
"알케닐"이란 용어는 1개 이상의 -C=C-를 함유한 직쇄 및 분지쇄 잔기를 둘다 지칭한다. 달리 구체적으로 언급되어 있지 않으면, Ci-j 접두어에 의한 것과 같이, 알케닐 잔기는 2 내지 6개의 탄소원자를 포함한다.
"알키닐"이란 용어는 1개 이상의 -C≡C-를 함유한 직쇄 및 분지쇄 잔기를 둘다 지칭한다. 달리 구체적으로 언급되어 있지 않으면, Ci-j 접두어에 의한 것과 같이, 알키닐 잔기는 2 내지 6개의 탄소원자를 포함한다.
"알콕시"란 용어는 -O-알킬 기를 지칭한다. 달리 구체적으로 언급되어 있지 않으면, Ci-j 접두어에 의한 것과 같이, -O-알킬 기의 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다.
"아미노"란 용어는 NH2를 지칭한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 사이클릭 알킬 잔기를 지칭한다. 달리 구체적으로 언급되어 있지 않으면, Ci-j 접두어에 의한 것과 같이, 사이클로알킬 잔기는 3 내 지 7개의 탄소원자를 포함할 것이다.
"사이클로알케닐"이란 용어는 사이클릭 알케닐 잔기를 지칭한다. 달리 구체적으로 언급되어 있지 않으면, Ci-j 접두어에 의한 것과 같이, 사이클로알케닐 잔기는 3 내지 7개의 탄소원자 및 사이클릭 고리내에 1개 이상의 -C=C- 기를 포함할 것이다.
"아릴"이란 용어는 페닐 및 나프틸을 지칭한다.
"헤트"란 용어는 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 모노- 또는 바이사이클릭 고리계를 지칭한다. 각각의 모노사이클릭 고리는 방향족이거나, 포화되거나, 부분적으로 불포화될 수 있다. 바이사이클릭 고리계는 사이클로알킬 또는 아릴 기에 접합된 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 모노사이클릭 고리를 포함할 수도 있다. 바이사이클릭 고리계는 또한 다른 헤트 모노사이클릭 고리계와 접합된 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 모노사이클릭 고리를 포함할 수도 있다.
"헤트"의 예로는 피리딘, 티오펜, 퓨란, 피라졸린, 피리미딘, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딘일, 4-피리미딘일, 5-피리미딘일, 3-피리다진일, 4-피리다진일, 3-피라진일, 4-옥소-2-이미다졸일, 2-이미다졸일, 4-이미다졸일, 3-아이속사졸일, 4-아이속사졸일, 5-아이속사졸일, 3-피라졸일, 4-피라졸일, 5-피라졸일, 2-옥사졸일, 4-옥사졸일, 4-옥소-2-옥사졸일, 5-옥사졸일, 1,2,3-옥사티아졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 1,2,5-옥사다이아졸, 1,3,4-옥사다이아 졸, 2-티아졸일, 4-티아졸일, 5-티아졸일, 3-아이소티아졸, 4-아이소티아졸, 5-아이소티아졸, 2-퓨란일, 3-퓨란일, 2-티엔일, 3-티엔일, 2-피롤일, 3-피롤일, 3-아이소피롤일, 4-아이소피롤일, 5-아이소피롤일, 1,2,3-옥사티아졸-1-옥사이드, 1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 1,2,4-티아다이아졸-3-일, 1,2,4-티아다이아졸-5-일, 3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일, 1,3,4-티아다이아졸-5-일, 2-옥소-1,3,4-티아다이아졸-5-일, 1,2,4-트라이아졸-3-일, 1,2,4-트라이아졸-5-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, 5-옥사졸일, 3-아이소티아졸일, 4-아이소티아졸일, 5-아이소티아졸일, 1,3,4-옥사다이아졸, 4-옥소-2-티아졸린일, 5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일, 티아졸다이온, 1,2,3,4-티아트라이아졸, 1,2,4-다이티아졸온, 프탈이미드, 퀴놀린일, 모폴린일, 벤즈옥사졸일, 다이아진일, 트라이아진일, 퀴놀린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 히단토인일, 옥사티올란일, 다이옥솔란일, 이미다졸리딘일 및 아자바이사이클로[2.2.1]헵틸을 들 수 있지만 이들로 한정되지 않는다.
"헤테로아릴"이란 용어는 방향족 헤트를 지칭하고, 이의 예로는 피리딘 및 티오펜을 들 수 있지만 이들로 한정되지 않는다.
"치환된 알킬"이란 용어는 할로, 헤트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -C(=NOH)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -OPO(OH)2 및 -SNQ10Q10 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기를 포함한 알킬 잔기를 지칭한다. 상기 헤트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴은 각각 할로 및 Q15 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
"치환된 아릴"이란 용어는 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -C(=NOH)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, 알킬, 치환된 알킬, 헤트, 할로, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 아릴 잔기를 지칭한다. 상기 헤트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴은 각각 할로 및 Q15 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
"치환된 헤트"란 용어는 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -C(=NOH)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, 알킬, 치환된 알킬, 헤트, 할로, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기를 포함한 헤트 잔기를 지칭한다. 또한, 상기 치환된 헤트는, O 또는 S가 고리 원자와 O 또는 S 사이의 이중 결합을 지지할 수 있는 고리 원자에 결합된 경우 하나 이상의 =O 또는 =S에 의해 치환될 수 있다. 상기 헤트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴은 할로 및 Q15 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
"치환된 알케닐"이란 용어는 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, 알킬, 치환된 알킬, 헤트, 할로, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기를 포함한 알케닐 잔기를 지칭한다. 상기 헤트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴은 할로 및 Q15 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
"치환된 알콕시"란 용어는 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, 알킬, 치환된 알킬, 헤트, 할로, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기를 포함한 알콕시 잔기를 지칭한다. 상기 헤트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴은 할로 및 Q15 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
"치환된 사이클로알케닐"이란 용어는 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, 알킬, 치환된 알킬, 헤트, 할로, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기를 포함한 사이클로알케닐 잔기를 지칭한다. 상기 헤트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴은 할로 및 Q15 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
"치환된 아미노"란 용어는, 1 또는 2개의 아미노의 수소가 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, 알킬, 치환된 알킬, 헤트, 할로, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴 중에서 선택된 기로 치환된 아미노 잔기를 지칭한다. 상기 헤트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴은 할로 및 Q15 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
각각의 Q10은 -H, 알킬, 사이클로알킬, 헤트, 사이클로알케닐 및 아릴 중에서 독립적으로 선택된다. 상기 헤트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴은 할로 및 Q13 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
각각의 Q11은 -H, 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 헤트 중에서 독립적으로 선택된다. 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤트는 할로, -NO2, -CN, =S, =O 및 Q14 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 아릴은 할로, -NO2, -CN 및 Q14 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
각각의 Q13은 Q11, -OQ11, -SQ11, -S(O)2Q11 , -S(O)Q11, -OS(O)2Q11, -C(=NQ11)Q11, -SC(O)Q11, -NQ11Q11, -C(O)Q11, -C(S)Q11, -C(O)OQ 11, -OC(O)Q11, -C(O)NQ11Q11, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ11C(O)Q11, -NQ11C(O)NQ11Q11, -S(O)2NQ11Q11, -NQ11S(O)2Q11, -NQ11S(O)Q11, -NQ11SQ 11, -NO2 및 -SNQ11Q11 중에서 독립적으로 선택되되, 단 Q13은 Q10이 O 또는 S와 이중결합을 형성할 수 있는 임의의 원자가 없는 아릴 또는 헤트일 때 =O 또는 =S가 아니다.
각각의 Q14는 -H이거나 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 페닐 또는 나프틸 중에서 선택된 치환기이고, 각각은 -F, -Cl, -Br, -I, -OQ16, -SQ16, -S(O)2Q16, -S(O)Q16, -OS(O)2Q16, -NQ16Q16, -C(O)Q16, -C(S)Q16, -C(O)OQ16, -NO2, -C(O)NQ16Q16, -CN, -NQ16C(O)Q16, -NQ16C(O)NQ16Q16, -S(O)2NQ16Q16, -NQ16S(O)2Q16 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 상기 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐은 =O 또는 =S로 추가로 치환될 수 있다.
각각의 Q15는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤트, 페닐 또는 나프틸이고, 각각은 -F, -Cl, -Br, -I, -OQ16, -SQ16, -S(O)2Q16, -S(O)Q16, -OS(O)2Q16, -C(=NQ16)Q16, -SC(O)Q16, -NQ16Q16, -C(O)Q16, -C(S)Q16, -C(O)OQ16, -OC(O)Q16, -C(O)NQ16Q16, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q16, -CN, -NQ16C(O)Q16, -NQ16C(O)NQ16Q16, -S(O)2NQ16Q16, -NQ16S(O)2Q16, -NQ16S(O)Q16, -NQ16SQ16, -NO2 및 -SNQ16Q16 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 상기 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐은 =O 또는 =S로 추가로 치환될 수 있다.
각각의 Q16은 -H, 알킬 및 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택된다. 상기 알킬 및 사이클로알킬은 1 내지 3개의 할로를 선택적으로 포함할 수 있다.
구체적인 R2 치환기로는 H, F, Cl, Br, -CN, -NH2, -NO2, -CH3를 들 수 있다.
A의 구체적인 구조로는
Figure 112004038216312-pct00038
를 들 수 있다.
포유동물은 인간 또는 동물을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 IUPAC 또는 CAS 명명 시스템에 따라 명명된다. 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 공지된 약어를 사용할 수도 있다(예: "Ph"는 페닐, "Me"는 메틸, "Et"는 에틸, "O"는 산소원자, "S"는 황원자, "N"는 질소원자, "h"는 시간 및 "rt"는 실온).
본 발명은 본원에 기재된 유용한 특성을 갖는 본 발명의 화합물의 임의의 라세미, 광학 활성, 다형, 토토머 또는 입체이성질 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 적합하다면 통상적인 방법에 따라 염으로 전환될 수 있다.
화합물이 안정한 비독성 산성 또는 염기성 염을 형성하기에 충분히 염기성 또는 산성인 경우, 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로서 사용하는 것이 적합할 수도 있다. 본 발명의 범주내인 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 생리학적으로 허용가능한 음이온 및 무기 염을 형성시키는 산을 사용하여 형성된 무기 산 부가 염을 들 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 염의 예는 하기의 산을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다: 아세트산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 바이카본산, 바이설푸르산, 바이타르타르산, 부티르산, 칼슘 에데테이트, 캠실산, 탄산, 클로로벤조산, 시트르산, 에데트산, 에디실산, 에스톨산, 에실산, 에실릭산, 포름산, 퓨마르산, 글루셉트산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜릴아르산닐산, 헥삼산, 헥실레조르신산, 하이드라밤산, 브롬화수소산, 염화수소산, 요오드화수소산, 하이드록시나프트산, 아이세티온산, 락트산, 락토바이온산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 메틸질산, 메틸황산, 뮤크산, 뮤콘산, 나프실산, 질산, 옥살산, p-나이트로메테인설폰산, 파몬산, 판토텐산, 인산, 인산일수소, 인산이수소, 프탈산, 폴리갈락토우론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설팜산, 설판닐산, 설폰산, 설푸르산, 타닌산, 타르타르산, 테오클리산 및 톨루엔설폰산. 상기 약학적으로 허용가능한 염의 예는 하기의 염기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다: 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 고리형 아민, 아르기닌, 비테인, 카페인, 콜린, N,N-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루크아민, 글루코스아민, 히스티딘, 하이드라브아민, 아이소프로필아민, 라이신, 메틸글루크아민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 르포케인, 퓨린, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민 등. 약학적으로 허용가능한 염은 수화된 형태일 수도 있다.
약학적으로 허용가능한 염은, 당해 기술분야에 널리 공지된 표준 방법을 사용하여, 예를 들어 아민과 같은 충분한 염기성 화합물을 생리학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 적절한 산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 카복실산의 알칼 리 금속(예: 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예: 칼슘) 염이 또한 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 옥사졸리딘온 고리의 C-5와 같은 키랄 중심을 포함하며, 이로써 2가지 거울상이성질체 또는 이 둘의 라세미 혼합물로서 존재한다. 본 발명은 본원에 기재된 유용한 특성을 갖는 거울상이성질체 둘다 뿐만 아니라 상기 이성질체 둘다를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 또한, 치환기에 따라, 또다른 키랄 중심 및 다른 이성질체 형태가 임의의 A, B 또는 R1 기에 존재할 수도 있으므로, 본 발명은 이들 기의 모든 가능한 입체이성질체 및 기하학적 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 인간 및 그밖의 온혈 동물의 세균 감염의 치료에 유용하다.
투여 및 약학 조성물
본원에 규정된 바와 같은 화합물의 "효과량"이란 구는 목적하는 효과를 나타내는 본 발명의 하나 이상의 화합물의 비독성이지만 충분한 양을 의미한다. 목적하는 효과는 세균 감염을 예방하거나, 경감하거나, 개선하는 것일 수 있다.
하기 지적된 바와 같이, 세균 감염을 치료하는데 필요한 본 발명의 화합물의 정확한 양은 대상의 종, 나이 및 일반적인 상태, 치료할 질환의 심중도, 사용된 특정 화합물(들), 및 투여 경로 및 투여 횟수와 같은 투여 방식 등에 좌우되어, 대상마다 달라질 것이다. 따라서, 정확한 "효과량"을 한정하는 것은 불가능하다. 그 러나, 적당한 효과량은 상용적인 실험만을 사용하여 종래 기술분야의 숙련자 중 한 사람에 의해 결정될 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 표준적이고 통상적인 기법을 이용하여 본 발명의 화합물을 고체 또는 액체 약학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로는 약학적으로 허용가능한 애주번트 및 부형제와 조합함으로써 제조될 수 있다. 고체 형태의 조성물은 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카이세낭(cachet) 및 좌약을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미료, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 정제 붕해제, 및 캡슐화제로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 비활성 고체 담체로는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스 물질, 저융점 왁스, 카카오 기름 등을 들 수 있다. 액체 형태의 조성물로는 용액, 현탁액 및 유화액을 들 수 있다. 예를 들어, 물 및 물-프로필렌 글리콜 시스템에 용해시키고, 선택적으로는 적절한 종래의 착색제, 향미료, 안정화제 및 점증제를 함유한 본 발명의 화합물의 용액으로 제공될 수 있다.
바람직하게는, 약학 조성물은 효과량 또는 적절한 양의 활성 성분, 즉 본 발명의 화합물을 함유한 단위 투여 형태로 종래의 기법을 이용하여 제공된다.
약학 조성물 및 이의 단위 투여 형태 중의 활성 성분, 즉 본 발명에 따른 화합물의 양은 특정 용도, 특정 화합물의 효능 및 바람직한 농도에 따라 폭넓게 변하거나 조절될 수 있다. 일반적으로, 활성 성분의 양은 상기 조성물의 0.5 내지 90중량%의 범위일 것이다.
온혈 동물의 세균 감염을 치료 또는 없애기 위한 치료적 용도에 있어서, 화 합물 또는 이의 약학 조성물은 농도, 즉 동물 중의 활성 성분의 양 또는 혈중 농도를 얻어 이를 유지하도록 하는 투여량으로 경구, 비경구 및/또는 국소 투여되어 항균 효과적인 치료를 달성할 것이다. 일반적으로, 활성 성분의 투여량의 항균 효과량은 약 0.1 내지 약 100㎎/체중1㎏/1일, 바람직하게는 약 3.0 내지 약 50㎎/체중1㎏/1일 것이다. 상기 투여량은 환자의 필요조건, 치료할 세균 감염의 심중도, 및 사용된 특정 화합물에 따라 변할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 투여된 초기 투여량은 목적하는 혈중 농도를 신속히 달성하기 위해 상기 상한 농도를 초과하여 증가될 수도 있거나, 상기 초기 투여량은 최적량 보다 적을 수도 있고, 1일 투여량은 특정 상황에 따라 치료 과정 동안 점진적으로 증가할 수도 있는 것으로 이해되어야 한다. 필요하다면, 1일 투여량은 투여에 있어서 복수의 투여량, 예를 들어 1일당 2 내지 4회로 분할할 수도 있다.
특정 활성제는, 특히 상이한 투여 경로를 위한 바람직한 투여 범위를 하나 이상 가질 수 있다. 일반적으로, 개별적으로 또는 다른 억제제 화합물(들)과 조합한 본 발명의 화합물의 투여량의 효과량은 단위 투여 형태 당 약 5 내지 약 2500㎎/1일, 보다 명확하게는 약 10 내지 약 750㎎/1일, 가장 통상적으로는 50 내지 500㎎/1일일 것이다. 활성 성분(들)의 투여량은 치료할 대상 각각의 필요조건 및 세균 감염의 심중도에 따라 달라질 수도 있다.
세균 감염을 앓고 있는 환자의 초기 치료는 상기 지시된 바와 같은 투여량 섭생법부터 시작할 수 있다. 치료는 일반적으로 상태 또는 질병이 제어되거나 없어질 때가지 수일 내지 수개월의 기간에 걸쳐 필요한 만큼 계속된다. 본 발명의 조성물 치료를 받고 있는 환자는 치료 유효성을 측정하기 위해 당해 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 통상적으로 모니터링될 수 있다. 이러한 모니터링으로부터 데이터를 연속 분석하여 최적의 효과량의 약물이 적시에 투여되도록, 그리고 치료의 지속을 결정할 수 있도록 치료 동안 치료 섭생법을 변경할 수 있게 한다. 이러한 방법으로, 만족할 만한 유효성을 나타내는 최소량의 본 발명의 화합물의 화합물이 투여되도록, 그리고 상태 또는 질병을 연속해서 치료하는데 필요한 기간 동안만 투여가 계속되도록 치료 섭생법 및 투여 계획을 치료 과정 동안 합리적으로 변경할 수 있다.
조합 치료시, 본 발명의 화합물(들) 및 그밖의 억제제 화합물(들)을 동시에 또는 독립적 간격으로 투여할 수 있다. 동시에 투여한 경우, 본 발명의 화합물(들) 및 그밖의 억제제 화합물(들)을 단일 약학 조성물 또는 개별적인 약학 조성물로, 예를 들어 본 발명의 화합물(들)을 한 조성물로 그리고 그밖의 억제제 화합물(들)을 다른 조성물로 혼입할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물(들)을 그밖의 억제제 화합물(들)과 동시에 또는 수반하여 투여할 수도 있다. "동시에"란 용어는 치료할 대상이 한 약물을 다른 약물 섭취 5분 내에 섭취하는 것을 의미한다. "수반하여"란 용어는 치료할 대상이 한 약물을 다른 약물을 섭취하고 동일한 치료 기간 내에 섭취하는 것을 의미한다. 동일한 치료 기간은 바람직하게는 12시간 내지 48시간 이내이다.
개별적으로 투여된 경우, 치료 효과량의 본 발명의 화합물 및 그밖의 억제제 화합물(들)을 다른 일정으로 투여한다. 두 번의 투여 사이의 시간이 치료에 효과 적인 간격 내에 속하는 하나를 다른 하나를 투여하기 전에 투여할 수도 있다. 치료에 효과적인 간격은 (a) 본 발명의 화합물(들) 또는 (b) 그밖의 억제제 화합물(들) 중 하나가 포유동물에게 투여될 때부터 시작해서 (a) 및 (b)의 조합으로 세균 감염을 치료하는데 있어서 유리한 효과를 제한할 때를 종료로 하는 시간 기간이다. 본 발명의 화합물(들) 또는 그밖의 억제제 화합물(들)의 투여 방법은 변할 수도 있다. 이로써, 한 제제를 경구로 투여할 수도 있지만, 다른 제제를 주사에 의해 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물 및 그밖의 항균제 이외에, 치료적 용도를 위한 약학 조성물은 또한 하나 이상의 비독성의 약학적으로 허용가능한 담체 물질 또는 부형제를 포함할 수도 있다. 본원에서 "담체" 물질 또는 "부형제"란 용어는, 그 자체가 치료제는 아니고, 담체 및/또는 희석제 및/또는 애주번트, 또는 대상에게로의 치료제의 전달을 위한 비히클로서 사용되거나 약학 조성물의 취급성 또는 저장 특성을 개선시키거나 약학 조성물의 투여 단위를 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제와 같은 분리된 제품으로 형성하게 하거나 용이하게 하도록 약학 조성물에 첨가된 임의의 물질을 의미한다. 부형제로는, 예를 들어 희석제, 붕해제, 결합제, 접착제, 습윤제, 중합체, 윤활제, 글리단트(glidant), 불쾌한 맛 또는 향을 은폐하거나 중화하도록 첨가된 물질, 향미료, 염료, 향신료, 및 조성물의 외형을 개선시키기 위해 첨가된 물질을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 허용가능한 부형제로는 락토스, 슈크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스터, 셀룰로스 알킬 에스터, 활석, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 산화 마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아라비아 고무, 알긴산 나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알콜을 포함하고, 그 다음 통상의 투여를 위해 정제화되거나 캡슐화된다. 이러한 캡슐 또는 정제는, 하이드록시프로필-메틸 셀룰로스 중의 활성 화합물을 분산물로, 또는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 그밖의 방법에 의해 제공될 수 있는 바와 같은 방출 제어형 배합물을 함유할 수도 있다. 겨우 투여의 경우, 약학 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체 형태일 수도 있다. 필요하다면, 다른 활성 성분이 상기 조성물에 포함될 수도 있다.
투여 경로
포유동물(인간 및 동물)의 감염을 치료하거나 없애기 위한 치료 용도에 있어서, 약학 조성물을 경구, 비경구, 국소, 직장, 비강내로 투여할 수 있다.
상기 언급된 경구 투여 이외에, 본 발명의 조성물은 임의의 적합한 경로에 의해, 이러한 경로에 적당한 약학 조성물의 형태로, 목적하는 치료에 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은, 비경구, 예를 들어 혈관내, 복강내, 피하 또는 근육내로 투여될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 식염수 용액, 덱스트로스 용액 물을 적합한 담체로서 사용할 수 있다. 비경구 투여용 배합물은 수성 또는 비수성 등장성 무균 주사액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이 주사액 및 현탁액은 경구 투여용 배합물에서 사용하기 위해 언급했던 하나 이상의 담체 또는 희석액을 갖는 무균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 기름, 면실유, 땅콩 기름, 벤질 알콜, 염화나트륨, 및/또는 다양한 완충액에 용해시킬 수 있다. 그밖의 애주번트 및 투여 방식은 약학 분야에 널리 폭넓게 공지되어 있다.
일반적으로, 로션과 같은 액체 조성물 중 본 발명의 각각의 화합물의 농도는 약 0.1 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10중량%일 것이다. 용액은 유제, 산화방지제 또는 완충액과 같은 그밖의 성분을 함유할 수도 있다. 겔 또는 분말과 같은 반고체 또는 고체 조성물 중의 농도는 약 0.1 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2.5중량%일 것이다. 특정 내부 부위의 목적하는 치료를 달성하도록 이용되는 본 발명의 약학 조성물로서 국소 전달되는 경우, 상기 조성물 중에 함유된 본 발명의 각각의 화합물은 바람직하게는 0.05 내지 10중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5중량%이다.
비경구 투여는 전신 효과를 가져오는 주사 또는 고통받는 영역에 직접 투여되는 주사를 포함한다. 비경 투여의 예로는, 피하, 정맥내, 근육내, 진피내, 경막내, 안내, 인트라베트리큘러(intravetricular) 및 일반적인 주입 기법이 있다.
국소 투여는, 예를 들어 눈, 외이 및 중이 감염을 비롯한 귀, 질, 열리고 봉합된 상처 또는 닫힌 성처 및 피부와 같은 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 감염 영역 또는 기관의 치료를 포함한다. 또한, 전신 효과를 가져오는 경피 전달을 포함한다.
직장 투여는 좌약의 형태를 포함한다.
비내 투여는 코 에어로졸 또는 흡입 적용을 포함한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 당해 기술분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 캡슐 화, 트랩핑화, 동결 건조 또는 분무 건조에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 조성물은, 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 성분의 처리 조작을 용이하게 하는 보조제 및 부형제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 배합될 수 있다. 적합한 배합물은 선택된 투여 경로에 좌우된다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 활성 성분을 당해 기술분야에 널리 공지된 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합함으로써 배합될 수 있다. 이러한 담체는, 환자에 의한 경구 섭취를 위해 본 발명의 화합물이 정제, 환약, 마름모꼴 정제, 당의정, 캡슐, 액상, 용액, 유화액, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 배합될 수 있게 한다. 담체는 희석제, 향미료, 가용화제, 유활제, 현탁제, 결합제, 정제 붕해제 및 캡슐화제와 같은 기능을 할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예로는, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 슈크로스, 펙틴, 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 전분, 젤라틴, 셀룰로스성 물질, 저융점 왁스, 카카오 기름 또는 분말, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체 및 그밖의 약학적으로 허용가능한 물질을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
당의정 코어는 적합한 피복물로 제공된다. 이러한 목적을 위해, 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 선택적으로 함유할 수도 있는 농축된 당 용액을 사용할 수 있다. 염료 또는 안료를, 활성 화합물 투여량의 상이한 조합을 나타내거나 이의 확인을 위해 정제 또는 당의정 피복물에 첨가될 수도 있다.
경구로 사용될 수 있는 약학 조성물은 연질 캡슐 뿐만 젤라틴으로 제조된 눌러 끼워 맞춘 캡슐, 젤라틴으로 제조된 밀봉 캡슐, 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제를 포함한다. 눌러 끼워 맞춘 캡슐은 활성 성분을 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 선택적으로는 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐의 경우, 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 크레모포, 캡뮬, 중쇄 또는 장쇄 모노-, 다이- 또는 트라이글리세라이트와 같은 적합한 액체 중에 용해 또는 현탁시킬 수도 있다. 또한, 안정화제를 이 배합물에 첨가할 수도 있다.
액체 형태의 조성물은 용액, 현탁액 및 유제를 포함한다. 예를 들어, 적합한 종래의 착색제, 향미료, 안정화제 및 증점제를 선택적으로 함유한, 물 및 물-프로필렌 글리콜 및 물-폴리에틸렌 글리콜 시스템 중에 용해된 본 발명의 화합물을 포함한 약학 조성물의 용액으로서 제공될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 주사, 식괴 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 배합될 수도 있다. 비경구 투여용 배합물은 첨가된 보존제를 포함한 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다회-투여 용기로 존재할 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 취할 수도 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 배합 물질을 함유할 수도 있다.
주사의 경우, 본 발명은 화합물은 수성 용액, 바람직하게는 생리적 상용성 완충액 또는 생리 식염수 완충액으로 배합될 수 있다. 적합한 완충제로는 트라이나트륨 오르토포스페이트, 나트륨 바이카보네이트, 나트륨 시트레이트, N-메틸-글루크아민, L(+)-라이신 및 L(+)-아르기닌을 포함한다.
또한, 조성물은 주입 또는 주사에 의해 정맥내 또는 복막내 투여될 수 있다. 활성 화합물의 용액 또는 이의 염은 물 중에서 제조될 수 있거나, 선택적으로는 비독성 계면활성제와 혼합될 수 있다. 또한, 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트라이아세틴, 및 이들의 혼합물, 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 보편적인 저장 및 사용 조건하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 억제하는 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 약학적 투여 형태로는, 선택적으로는 리포솜으로 캡슐화된, 무균 주사가능하거나 주입가능한 용액 또는 분산액의 임시 제조에 적당한 활성 성분을 포함하는 무균 수성 용액 또는 분산액 또는 무균 분말을 들 수있다. 모든 경우에, 최종 투여 형태는 제조 및 저장 조건하에 무균 상태이고, 유동성이며, 안정해야 한다. 액체 담체 또는 비히클은, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 기름, 비독성 글리세릴 에스터, 및 이들의 적당한 혼합물을 포함한, 용매 또는 액체 분산액 매체일 수 있다. 예를 들어, 리포솜의 형태, 분산액의 경우 필수 입자 크기의 유지, 또는 계면활성제의 사용에 의해 적당한 유동성을 유지할 수 있다. 다양한 항균제 및 항진균제(예: 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등)에 의 해 미생물의 작용 억제는 이룰 수 있다. 수많은 경우, 등장성 제제, 예를 들어 당, 완충액 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 흡수를 지연시키는 제제(예: 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴)를 조성물에 사용함으로써 주사가능한 조성물의 장기 흡수를 달성할 수 있다.
적합한 주사액은 활성 화합물을 상기 예시한 다양한 다른 성분과 함께 적합한 용매 중에 필요량으로 도입하고, 필요하다면, 필터 무균화를 수행함으로써 제조될 수 있다. 무균 주사액의 제조를 위한 무균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법으로는 진공 건조 및 동결 건조 기법이 있고, 이로써 앞서 무균-여과된 용액중에 존재하는 임의의 추가의 바람직한 성분 및 활성 성분의 분말이 수득된다.
또한, 다른 비경구 투여는 본 발명의 화합물의 염과 같지만 이에 한정되지 않는 수 가용성 형태의 수용액을 포함한다. 또한,활성 화합물의 현탁액은 친유성 비히클 중에서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 비히클로는 참기름과 같은 지방 오일, 에틸 올레에이트 및 트라이글리세라이드과 같은 지방산 에스테르, 또는 리포솜과 같은 물질을 포함한다. 수성 주사 현탁액은, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트린과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수도 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 고농축 용액의 제조를 가능하게 하는 화합물의 가용성을 증가시키는 적합한 가용화제 및/또는 제제를 함유할 수도 있다.
또다르게는, 본 발명의 화합물은 사용 전에 적합한 비히클(예: 무균 파이로겐-유리 물)과의 구성을 위해 분말 형태일 수도 있다.
좌약 투여의 경우, 약학 조성물은 또한 실온에서는 고체이지만 직장 온도에 서는 액체여서 직장에서 용해하여 약물을 배출시킬 수 있는 적합한 비자극성 부형제와 본 발명의 화합물을 혼합하여 배합될 수 있다. 이러한 물질로는 카카오 기름, 밀랍 및 그밖의 글리세라이드를 포함한다.
흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 용액, 건조 분말 또는 크림의 형태로 에러로졸 스프레이를 통해 편리하게 전달될 수 있다. 에어로졸은 가압된 팩 또는 네뷸라이저 및 적합한 추진제를 사용할 수도 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여량 단위를 계량된 양을 정달하는 밸브를 마련하여 조절될 수 있다. 흡입기에 사용하기 위한, 예를 들어 젤라틴으로 이루어진 캡슐 및 카트리지는 락토스 또는 전분과 같은 분말을 함유하도록 배합될 수 있다.
안과용 및 귀염 용도에 있어서, 약학 조성물은, 벤질알콕심 클로라이드와 같은 보존제를 포함하거나 포함하지 않은 등장성 PH 조절된 무균 식염수 중의 미세화 현탁액, 또는 바람직하게는 등장성 pH 조절된 무균 식염수 중의 용액으로 배합될 수 있다. 또다르게, 안과용 용도에 있어서 약학 조성물은 바셀린과 같은 연고로 배합될 수 있다.
전술한 배합물 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 저장 제제로서 배합될 수도 있다. 이러한 장시간작용성 배합물은 삽입물의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 보존 가용성 염과 같지만 이에 한정되지 않는 보존 가용성 유도체로서, 또는 적합한 중합체, 소수성 물질을 포함하여 상기 투여 경로를 위해 배합될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 방출-지속형 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 방출-지속형 물질은 확립되어 있고 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 방출-지속형 캡슐은 이들의 화학적 특성에 따라 24시간동안 며칠까지 화합물을 방출시킬 수 있다. 치료 제제의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가의 전략을 이용할 수도 있다. 특정 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 국소 적용한다. 국소 적용의 경우, 약학 조성물은, 하나 이상의 담체가 현탁되거나 용해된 본 발명의 화합물을 함유한 적합한 연고로 배합될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체로는, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 또다르게는, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유한 현탁액, 유제 또는 크림과 같은 적합한 로션으로 배합될 수 있다. 적합한 담체로는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
몇몇 실시태양에서, 항균성 화합물은 본 발명의 화합물의 전구물질이다. "전구물질"이란 표현은 효소적 또는 화학적 과정에 의해 활성 약물로 변형될 수 있는 공지된 직접 작용성 약물의 유도체를 의미한다. 본 발명의 화합물의 전구물질은, 화합물에 존재하는 작용기를 변형물이 일상적인 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 분해되는 방식으로 변형시킴으로써 제조된다. 전구물질로는, 동물에게 투여될 때 분해되어 유리 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 기를 각각 형성하게 하는 임의의 기에 하이드록시, 아민 또는 설프하이드릴 기가 결합된 화합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 전구물질의 대표적인 예로는 알콜 및 아민 작용기의 아세테이트, 포름에이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 노타리(Notari, R.E.)의 문헌["Theory and Practice of Prodrug Kinetics," Methods in Enzymology, 112:309-323 (1985); 보도어(Bodor, N.)의 문헌["Novel Approaches in Prodrug Design," Drugs of the Future, 6(3): 165-182 (1981); 및 번드가드(Bundgaard, H.)의 문헌["Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities, "in Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed. ), Elsevier, N. Y. (1985)]을 참조한다.
본 발명의 항균제는 다양한 유기체에 대한 유용한 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물의 생체외 활성은 문헌["Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically", 3rd. ed., published 1993 by the National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pennsylvania, USA]에 기재된 바와 같이 우무 희석법에 의해 최소 억제 농도(MIC)의 측정과 같은 표준 시험 과정에 의해 평가될 수 있다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제법을 설명하고 있다. 출발 물질은 이들 반응식에 기재된 과정, 또는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 과정에 의해 제조된다.
Figure 112004038216312-pct00039
상기 반응식 I는 아릴 옥사졸리딘온-5-카복스아미드(5) 및 그의 N-치환된 유도체를 제조하는 방법을 설명한다. 방법 A에서는, 아릴 카바메이트 유도체(1)(B4=C1-6 알킬 또는 벤질)(문헌에 공지됨, 아닐린(6)을 유도체화하거나 하기 반응식에 기재된 바와 같은 공지된 방법에 의해 제조됨)를 N-뷰틸리튬과 같은 리튬 염기를 사용하여 THF와 같은 적합한 용매중에서 적합한 온도, 전형적으로 -78 내지 -40℃ 범위의 온도에서 탈보호하여 산화리튬화 종을 생성하고 이를 직접 칼륨 (2R)-글리시데이트로 처리한다(문헌[J. Org. Chem. 1992, 57(12), 3380-3387]). 주변 온도로 가온하고 적절한 기간동안 교반하여 아릴 옥사졸리딘온-5(R)-카복실산(3)을 수득한다. 그 다음, 산(3)을 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법을 이용하여 목적하는 구조 5로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 산(3)을 주변 기압하에 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드 중간체를 수득하고, 이를 암모니아 또는 선택적으로 치환된 알킬 아민(R1NH2)으로 처리하여 아미드(5)(R1= H 또는 선택적으로 치환된 알킬)로 전환시키거나, O-알킬하이드록실아민으로 처리하여 하이드록사메이트(5)(R1=O알킬)로 전환시킬 수 있다. 하이드록사메이트 유도체는 또한 산(3)으로부터 1-(3-다이메틸아미노프로필-3-에틸카보다이아미드 하이드로클로라이드와 같은 커플링제의 존재하에 O-알킬하이드록실아민(또는 이의 하이드로클로라이드 염)으로 처리하여 직접 제조할 수도 있다. R1이 O-벤질인 경우, 5를 수소화하여 하이드록삼산 유도체(R1=OH)을 수득한다. 또다르게는, 산(3)을 에스터 중간체(4)(B5=메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸)를 통해 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법을 이용하여 목적하는 구조 5로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 메틸 에스터(4)(B5=Me)는 산(3)의 메탄올성 용액을 황산과 같은 산 촉매로 주변 온도에서 처리함으로써 제조될 수 있다. 그 다음, 메탄올 또는 아세토나이트릴과 같은 적합한 용매 중에서 아민(R1NH2)을 사용하여 후속적으로 처리하여 아미드(5)(R1=H 또는 선택적으로 치환된 알킬)를 수득한다. 유사하게, 하이드라진으로 처리하여 하이드라자이드 (5)(R1=NH2)를 수득한다.
방법 B에서는, (5R)-하이드록시메틸 아릴 옥사졸리딘온(2)을, 예를 들어 아세톤/물과 같은 용매 시스템 중에서 크롬(VI) 옥사이드/황산을 사용하거나(EP 91-417044, 1991년 3월 13일; 출원 EP 90-810654, 1990년 8월 29일), 아세토나이트릴/메틸렌 클로라이드/물과 같은 용매 시스템 중에서 나트륨 다이하이드로젼포스페이트의존재하에 류테늄(III) 클로라이드(촉매)/나트륨 퍼요오데이트(전체 내용이 본원에 인용된 미국 특허 제 5,614,535 호 참조)를 사용하여 산화시켜, 아릴 옥사졸리딘온-5(R)-카복실산(3)을 수득한 후, 이를 전술한 바와 같이 목적하는 구조 5로 전환시킬 수 있다. (5R)-하이드록시메틸 아릴 옥사졸리딘온 출발물질(2)은 아릴 카바메이트(1)를 THF와 같은 용매 중에서 적절한 온도, 전형적으로는 -78 내지 -40℃ 범위의 온도에서 n-뷰틸리튬 또는 리튬 헥사메틸다이실아자이드와 같은 리튬 염기를 사용하여 처리하여 산화리튬화 종을 수득하고 이를 직접 R-(-)-글리시딜 뷰티레이트로 처리하여 수득될 수 있다. 그 다음, 실온으로 가온하여 구조 2를 수득한다.
방법 C에서는, 문헌에 공지되거나 공지된 방법(하기 반응식 참조)에 의해 생성된 아닐린(6)은 아세토나이트릴과 같은 적절한 용매 중에서 상기 용매에 따른 적합한 온도, 전형적으로는 20 내지 110℃ 범위의 온도에서 알킬 (2R)-에폭시프로페노에이트 및 리튬 트리플레이트로 처리하여 구조 7로 전환시킬 수 있다. 그 다음, 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 아미노 알콜(7)의 고리를 폐 쇄하여 아릴 옥사졸리딘온(4)을 수득한다. 예를 들어, 구조 7를, 아세토나이트릴 또는 THF와 같은 용매 중에서 적절한 온도, 전형적으로는 20 내지 60℃에서 1,1'-카보닐다이이미다졸로 처리하거나, 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 또는 이의 혼합물 중에서 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에 적절한 온도, 전형적으로는 -10 내지 25℃의 온도에서 포스겐으로 처리하여 옥사졸리딘온(4)을 수득한다. 그 다음, 구조 4를 전술한 방법을 이용하여 목적하는 화합물(5)로 전환시킬 수 있다.
Figure 112004038216312-pct00040
상기 반응식 II는 티오피란-4-일 페닐 옥사졸리딘온-5-카복스아미드(10 및 11)를 제조하는 방법을 설명한다. (3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐 카바메이트(8)(예를 들어, 전체 내용이 본원에 인용된 미국 특허 제 6,239,283 호 참조)를 방법 A를 이용한 1에서 5로의 전환에 관해 반응식 I에 기재된 것과 유사한 단계를 이용하여 옥사졸리딘온-5-카복스아미드(9)로 전환시킬 수 있다. 그 다음, 구조 9에서 황 기를, 메탄올 및 물의 혼합물과 같은 적절한 용매 중에서 나트륨 퍼요오데이트나, 아세톤 및 물의 혼합물과 같은 적절한 용매 중에서 오스뮴 테트록사이드(촉매) 및 N-메틸모폴린 N-옥사이드와 같은 적절한 산화제를 사용하여 산화시켜 상응하는 설폭사이드 및 설폰 유도체(10)(i=1, 2)를 수득한다. 구조 10에서 이중결합은 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 탄소상 팔라듐과 같은 적절한 촉매를 사용하여 촉매작용적 수소화에 의해 환원되어 구조 11을 얻을 수 있다. 티오피란-4-일 페닐 옥사졸리딘온-5-카복스아미드의 또다른 제법에 관해서는 반응식 VII, VIII 및 IX를 참조한다.
Figure 112004038216312-pct00041
상기 반응식 III은 피페라진일 페닐 옥사졸리딘온-5-카복스아미드(15)를 제조하는 방법을 설명한다. 피페리진일페닐 카바메이트(12)(문헌[J. Med. Chem. 1996, 39(3), 673-679] 참조)를 방법 A를 이용한 1에서 5로의 전환에 관해 반응식 I에 기재된 것과 유사한 단계를 이용하여 옥사졸리딘온-5-카복스아미드(13)로 전환시킬 수 있다. 13의 CBZ 보호기는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 탄소상 팔라듐 또는 피어르만(Pearlman) 촉매와 같은 적절한 촉매의 존재하에 수소화를 통해 제거할 수 있고, 그 다음 14의 피페라진 고리를 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법에 의해 아실화하거나 알킬화하여 목적하는 구조 15를 얻을 수 있다. R107이 벤질옥시아세틸인 경우, 15의 후속적인 촉매작용성 수소화에 의해 하이드록시아세틸-치환된 피페라진일 페닐 옥사졸리딘온-5-카복스아미드(15)(R107=C(=O)CH2OH)가 얻어진다. 또다르게는, 구조 12를 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법을 이용하여 비스탈보호하여 피페라진일 플루오로벤젠아민 중간체를 수득한 후, 68에서 70으로의 전환에 관해 반응식 XII에 기재된 것과 유사한 단계를 이용하여 구조 15로 전환시킬 수 있다.
Figure 112004038216312-pct00042
상기 반응식 IV는 3- 및 4-피리딜 및 4-피란일 페닐 옥사졸리딘온-5-카복스아미드(18, 20 및 21)를 제조하는 방법을 설명한다. 요오도페닐 카바메이트(16)(예: 문헌[Org. Process Res. Dev. 2001, 5(1), 80-83] 참조)를 방법 B를 이용한 1에서 5로의 전환에 관해 반응식 I에 기재된 것과 유사한 단계를 이용하여 4-요오도페닐 옥사졸리딘온-5-카복스아미드(17)로 전환시킬 수 있다. 그 다음, 아릴 요오다이드(17)를 N-메틸-2-피롤리딘온과 같은 용매 중에서 적절한 온도, 전형적으로는 50 내지 100℃ 범위의 온도에서 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 및 트라이페닐아르신과 같은 팔라듐 촉매 시스템을 사용하여 3-(트라이메틸스탠닐)피리딘(하기 실시예 7, 단계 4 참조) 또는 4-(트라이메틸스탠닐)피리딘(전체 내용이 본원에 인용된 미국 특허 제 5,990,136 호 참조)과 커플링하여 구조 18을 수득한다. 또한, 아릴 요오다이드(17)를 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 1,4-다이옥세인과 같은 용매 중에서 적절한 온도, 전형적으로는 50 내지 100℃ 범위의 온도에서 헥사메틸다이주석으로 처리하여 아릴 스탠네인(19)으로 전환시킬 수 있다. 그 다음, 이 아릴 스탠네인을 테트라하이드로-4H-피란-4-온의 비닐 트리플레이트와 주변 온도에서 구조 18을 제조하는데 사용된 것과 유사한 촉매를 사용하여 커플링(전체 내용이 본원에 인용된 미국 특허 제 5,968, 962 호 참조)하여 피란일 페닐 옥사졸리딘온-5-카복스아미드(20)를 수득한다. 후속적 촉매작용 수소화에 의해 구조 21이 수득된다.
Figure 112004038216312-pct00043
상기 반응식 V는 티오모폴린일 페닐 및 플루오로페닐 옥사졸리딘온-5-카복스아미드(27)를 제조하는 방법을 설명한다. 나이트로벤젠(22)(Z10=F,Cl, OTf 또는 그밖의 이탈기)을 N,N-다이아이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 아세토나이트릴과 같은 적합한 용매 중에서 온도, 전형적으로는 25 내지 80℃ 범위의 온도에서 티오모폴린으로 처리하여 구조 23으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 테트라하이드로퓨란 및 물의 혼합물과 같은 적합한 용매 시스템 중에서 랜니 니켈(Raney Nickel)과 같은 적절한 용매를 사용한 촉매작용적 수소화를 이용하여 23의 나이트로 기를 환원시켜 아닐린(24)을 수득하고, 이를 방법 C에 의한 6에서 4로의 전환에 관해 반응식 I에 기재된 것과 유사한 단계를 이용하여 구조 25으로 전환시킬 수 있다. 전술한 방법(반응식 II 참조)을 사용한 구조 25에서의 황원자의 산화에 의해 설폭사이드 및 설폰 유도체(26)이 수득되고, 이를 반응식 I에 기재된 바와 같이 목적하는 구조 27로 전환시킨다.
Figure 112004038216312-pct00044
상기 반응식 VI은 티오모폴린일 다이플루오로페닐 옥사졸리딘온-5-카복스아미드(33)를 제조하는 또다른 방법을 설명한다. 상기 방법에서, 페닐 티오모폴린 설폰(29)은 2,6-다이플루오로아닐린(28)을 알루미늄 클로라이드의 존재하에 클로로벤젠과 같은 적합한 용매 중에서 승온에서 비닐 설폰으로 처리함으로써 제조된다. 그 다음, 29의 페닐 고리를 아세트산 중 발연 질산을 사용하여 나이트로벤젠 구조(30)를 수득한 후, 이를 랜니 니켈과 같은 적합한 촉매를 사용한 촉매작용성 수소화 조건하에 이전과 같이 아닐린(31)으로 전환시킬 수 있다. 아닐린(31)을 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 적절한 알킬 또는 벤질 클로로포름에이트로 처리하여 카바메이트 구조(32)를 수득한 후, 이를 방법 A를 사용한 1에서 5로의 전환에 관해 반응식 I에 기재된 것과 유사한 단계를 이용하여 목적하는 구조 33으로 전환시킬 수 있다. 또다르게는, 아닐린(31)을 방법 C를 사용한 6에서 5로의 전환에 관해 반응식 I에 기재된 것과 유사한 단계를 이용하여 33으로 전환시킬 수 있다.
Figure 112004038216312-pct00045
상기 반응식 VII은 티오피란-4-일 페닐 옥사졸리딘온-5-카복스아미드(40)를 제조하는 또다른 방법을 설명한다. R2가 H인 구조 40에 있어서, 4-브로모- 또는 4-요오도아닐린(35)(Z10=Br, I)은 중탄산나트륨과 같은 적절한 염기의 존재하에 적합한 용매 시스템 중에서 아이소뷰틸 클로로포름에이트로 처리하여 아이소뷰틸 카바메이트 유도체(36)(Z10=Br, I)로 전환시킬 수 있다. 36을 테트라하이드로퓨란과 같은 적합한 용매 중에서 주변 온도, 전형적으로는 -78 내지 -40℃ 범위의 온도에서 2당량의 n-뷰틸리튬으로 처리하여 카바메이트의 탈보호 및 아릴 할리이드의 금속-수소 교환으로부터 생성된 이산화리튬화 종을 수득한다. 테트라하이드로-2H-티오피란-4-온을 사용한 후속적 처리 후 0 내지 25℃로 가온하여 4-하이드록시티오피란-4-일 페닐 카바메이트(37)를 수득한 후, 이를, 주변 온도에서, 예를 들어 트라이플루오로아세트산 중 과량의 트라이에틸실레인을 사용하여 티오피란-4-일 페닐 카바메이트(38)로 환원시킬 수 있다. 38의 아이소뷰틸 카바메이트 기는, 예를 들어 승온, 예를 들어 100℃에서 에틸렌 글리콜 중 수성 수산화칼륨으로 처리하여 용이하게 분해되어, 아닐린(39)이 수득되고, 그 다음 이를 24에서 27로의 전환에 관해 반응식 V에 기재된 것과 유사한 단계를 이용하여 목적하는 구조 40(R2=H, i=1, 2)로 전환시킬 수 있다. 또다르게는, 카바메이트(38)의 황원자를 먼저 전술한 방법(반응식 II)을 이용하여 산화시켜 상응한 설폭사이드 및 설폰 유도체를 생성한다. 그 다음, 카바메이트를 전술한 바와 같이 분해시켜 아닐린 39 S-옥사이드 또는 S,S-다이옥사이드를 수득한 후, 이를 방법 C를 사용한 6에서 5로의 전환에 관해 반응식 I에 기재된 것과 유사한 단계를 이용하여 구조 40으로 전환시킬 수 있다. 설폭사이드 생성물을 생성하기 위한 산화 반응은 제조용 HPLC에 의해 분리가능한 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 제공함을 주목한다. 그러나, 트랜스 이성질체의 제조를 위한 선택적 산화 방법이 존재한다(문헌[Tetrahedron Lett. 2000, 4301-4305] 및 본원에 인용된 참고 문헌 참조).
하나의 R2가 H이고 다른 하나의 R2가 F인 구조 40에 있어서, 3-플루오로아닐린(Z10=H)을 문헌[Org. Proc. Res. Dev. 2001, 5, 80-83] 및 문헌[Tetrahedron Lett. 2000, 4301-4305]에 기재된 바와 같이 카바메이트(36)(Z10=I, Br)를 통해 4-하이드록시티오피란-4-일 페닐 카바메이트(37)로 전환시킬 수 있다. 그 다음, 카바메이트(37)를 전술한 방법을 이용하여 목적하는 구조 40(R2, R2=H, F; i=1,2)로 전환시킬 수 있다.
R2가 F인 구조 40에 있어서, 3,5-다이플루오로아닐린(Z10=H)을 전술한 바와 같이 아이소뷰틸 카바메이트 유도체(36)로 전환시킬 수 있다. 그 다음, 36을 테트라하이드로퓨란과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 온도, 전형적으로는 -78 내지 40℃ 범위의 온도에서 2당량의 n-뷰틸리튬으로 처리하여, 카바메이트의 탈보호 및 페닐 고리의 파라 위치에서의 메탈화(2개의 불소원자에 인접함)로부터 생성된 이산화리튬화 종을 생성한다. N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(TMEDA)과 같은 킬레이트 첨가제를 본 반응에서 사용할 수 있다. 테트라하이드로-2H-티오피란-4-온을 사용한 후속적 처리 후 0 내지 25℃로 가온하여 4-하이드록시티오피란-4-일 페닐 카바메이트(37)를 수득한 후, 이를, 승온, 전형적으로는 40 내지 75℃에서, 예를 들어 트라이플루오로아세트산 중 과량의 트라이에틸실레인을 사용하여 처리하여 티오피란-4-일 페닐 카바메이트(38)로 환원시킬 수 있다. 그 다음, 카바메이트(38)를 전술한 방법을 사용하여 목적하는 구조 40(R2=F, i=1,2)로 전환시킬 수 있다.
Figure 112004038216312-pct00046
상기 반응식 VIII은 티오피란-4-일 페닐 옥사졸리딘온-5-카복스아미드 설폰(43)을 제조하는 또다른 방법을 설명한다. 구조 41(제조에 관해서는 반응식 VII 참조)의 테트라하이드로피란 고리를 전술한 방법(반응식 II)을 사용하여 산화시켜 상응하는 설폰 구조(42)을 수득한다. 그 다음, 카바메이트(42)를, 방법 B를 사용하여 5-하이드록시메틸 옥사졸리딘온 중간체(2)를 거쳐, 1에서 5로의 전환에 관해서 반응식 I에 기재된 것과 유사한 단계를 사용하여 목적하는 구조 43으로 전환시킬 수 있다.
Figure 112004038216312-pct00047
상기 반응식 IX은 티오피란-4-일 다이플루오로페닐 옥사졸리딘온-5-카복스아미드(51)를 제조하는 또다른 방법을 설명한다. 3,5-다이플루오로아닐린(44)을 톨루엔 및 테트라하이드로퓨란의 혼합물과 같은 적절한 용매 중에서 적절한 온도, 전현적으로는 40℃ 내지 환류 온도에서 아세토닐아세톤 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산으로 처리하여 2,5-다이메틸피롤 유도체(45)로서 보호할 수 있다. 45를 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 적합한 온도, 전형적으로는 -78 내지 -40℃ 범위의 온도에서 n-뷰틸리튬으로 처리하여 페닐 고리의 파라 위치(2개의 불소원자에 인접)에서 탈보호하여 생성된 아릴리튬 종을 생성한다. 테트라하이드로-2H-티오피란-4-온을 사용한 후속적 처리 후 0 내지 25℃로 가온하여 4-하이드록시티오피란(46)을 수득한 후, 이를, 승온, 전형적으로는 60 내지 120℃에서, 벤젠과 같은 적절한 용매 중에서, 예를 들어 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 사용하여 다이하이드로티오피란(47)으로 전환시킬 수 있다. 그 다음, 피롤 보호기를, 트라이에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재하에, 에탄올 및 테트라하이드로퓨란의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, 적절한 온도, 전형적으로는 40 내지 80℃에서 과량의 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 제거함으로써 아닐린(48)이 수득될 수 있고, 이를 전술한 방법(반응식 VI)을 사용하여 카바메이트(49)로서 재보호한다. 그 다음, 49의 다이하이드로티오피란 고리를, 승온, 전형적으로는 40 내지 80℃에서, 예를 들어 트라이플루오로아세트산 중 과량의 트라이에틸실레인으로 처리하여 환원시킴으로써 테트라하이드로티오피란(50)이 수득될 수 있고, 그 다음 이를 38에서 40으로의 전환에 관해서 반응식 VII에 기술된 단계들을 사용하여 목적하는 구조 51(i=1,2)로 전환시킬 수 있다.
Figure 112004038216312-pct00048
상기 반응식 X는 N-알킬화 벤조티아졸온 및 벤즈옥사졸온 옥사졸리딘온-5-카복스아미드(58)(Xi=O, S; R300=알킬 또는 치환된 알킬)를 제조하는 방법을 설명한다. 벤조티아졸온(X=S)에 있어서, 6-나이트로-2-벤조티아졸린온(52)(시판되거나, 문헌에 공지되거나, 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 제조됨)을, 적절한 온도, 전형적으로는 0 내지 100℃에서, 다이메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 또는 아세톤과 같은 용매 중에서 나트륨 하이드라이드, 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에, 요오도메테인, 다이메틸설페이트, 요오도에테인, 2-요오도프로페인, 브로모아세토나이트릴 또는 1-브로모-2-플루오로에테인과 같은 알킬화제로 처리하는 것을 비롯한, 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 조건(문헌[J. Heterocyclic Chem., 1992, 29, 1069] 및 관심있는 구체적인 예에 관해서 전체 내용이 본원에 인용된 미국 특허 제 6,069,160 호)하에 N-알킬화하여, 구조 53(X1=S)을 수득한다. 벤즈옥사졸온(X1=O)에 있어서, 6-나이트로-2-벤즈옥사졸온(55)(문헌[J. Heterocyclic Chem., 1992, 29, 1069]에 따라, 예를 들어 2-아미노-5-나이트로페놀(54)로부터 제조됨)을 N-알킬화하여, 벤조티아졸린온(52)의 경우에 전술했던 조건(문헌[J. Heterocyclic Chem., 1992, 29, 1069] 참조; 문헌[Pharmazie, 1971, 26, 280] 참조, 및 구조 53으로의 또다른 경로에 대해서는 문헌[J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 1662])하에 53(X1=O)을 수득할 수 있다. 또다르게는, 2-아미노-5-나이트로페놀(54)을, 예를 들어 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 나트륨 사이아노보로하이드라이드와 같은 적절한 환원제의 존재하에, 단순한 알데하이드 또는 케톤, 아세톤으로 환원성 알킬화하여 구조 56을 수득할 수 있고, 그 다음 이를, 예를 들어 54로부터의 55의 제조를 위해 사용했던 것과 유사한 조건하에 1,1'-카보닐다이이미다졸로 처리하여 구조 53(X1=O)으로 전환시킬 수 있다. 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 테트라하이드로퓨란 및 메탄올의 혼합물과 같은 적합한 용매 시스템 중에서 탄소상 팔라듐 또는 팔라듐 옥사이드와 같은 적절한 촉매를 통한 촉매작용성 수소화에 의해 53의 나이트로 기를 환원시켜 아닐린(57)을 수득한 후, 이를 방법 C에 의해 6에서 5로의 전환에 관해 반응식 I에 기재된 것과 유사한 단계를 사용하여 구조 58(X1=O, S)로 전환시킬 수 있다.
Figure 112004038216312-pct00049
상기 반응식 XI는 인돌리닐 옥사졸리딘온-5-카복스아미드(67)를 제조하는 방법을 설명한다. 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예를 들어 적합한 용매 중에서 탄소상 팔라듐 또는 피어르만 촉매와 같은 적절한 촉매를 통한 촉매작용적 수소화를 사용한 아미노인돌린(59) 이중 탈보호((2R)-메틸 유도체의 경우, PCT/US00/08224; WO00/73301 참조)에 의해 아미노인돌린(60)이 수득된다. 5-아미노 기는 44에서 45로의 전환에 관해 반응식 IX에 기재된 방법을 이용하여 2,5-다이메틸-1H-피롤 유도체(61)로 재보호되고, 인돌린 질소는 당해 기술분야의 숙련자아게 공지된 방법을 이용하여 벤질 카바메이트로 탈보호되어 구조 62가 수득된다. 그 다음, 피롤 보호기는 47에서 48로의 전환에 관해 반응식 IX에 기재된 방법을 이용하여 제거되어 아미노인돌린(63)이 생성될 수 있고, 그 다음 이를, 방법 C에 의 해 6에서 4로의 전환에 관해 반응식 I에 기재된 단계를 사용하여 구조 64로 전환된다. 그 다음, CBZ 보호기를 제거하고, 인돌린 질소를 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법, 13에서 15로의 전환에 관해 반응식 III에 기재된 것과 유사한 단계를 사용하여 아실화 또는 알킬화하여 66을 수득하고, 그 다음 66을 4에서 5로의 전환에 관해 반응식 I에 기재된 바와 같이 목적하는 구조 67로 전환시킨다. 또다르게는, 아미노인돌린(59)을 12에서 15로의 전환에 관해 반응식 III에 기재된 것과 유사한 단계를 사용하여 목적하는 구조 67로 전환시킬 수 있다.
Figure 112004038216312-pct00050
상기 반응식 XII는 아제티딘일 옥사졸리딘온-5-카복스아미드(70)를 제조하는 방법을 설명한다. 아제티딘(68)(PCT/US96/12766에 기재된 바와 유사한 단계를 사용하여 제조됨)을 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 고리 질소상에서 선택적으로 아실화하여 구조 69를 수득한 후, 이를 6에서 5로의 전환에 관해 반응식 I에 기재된 바와 유사한 단계를 사용하여 목적하는 구조 70으로 전환시킬 수 있다.
Figure 112004038216312-pct00051
상기 반응식 XIII는 티아다이아진온 옥사졸리딘온-5-카복스아미드(77)의 일반적인 합성 방법을 설명한다. 먼저, 나이트로벤젠 카복실산(71)을 N-(t-뷰톡시카보닐)하이드라진과 같은 적합한 N-보호된 하이드라진 시약과 커플링한다. 상기 반응은 HATU 또는 카보다이이미드와 같은 임의의 수많은 공지된 커플링제를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 커플링 반응은 전형적으로 다이메틸포름아미드, 아세토나이트릴, 또는 이들의 혼합물과 같은 극성 비양성자성 용매 중에서, 트라이에틸아민 또는 (N,N-다이아이소프로필)에틸아민(DIEA)와 같은 유기 염기의 존재하에 수행된다. 상기 방법은 전형적으로 약 0 내지 약 50℃ 사이에서 수행된다. 그 다음, 하이드라자이드를, 화학 문헌에 전례가 있는 조건하에 로에슨(Lawesson) 시약을 사용하여 티오하이드라자이드(73)로 전환시킨다. 상기 전환은 다이옥세인 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 적합한 유기 용매 중에서 수행될 수 있으면, 전형적으로는 약 25 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 예를 들어, 로에슨 화학은 카바(Cava) 등의 문헌[Tetrahedron, 1985, vol. 41, pp. 5061-5087]에 보고되어 있다. 다음 단계는 생성된 보호된 티오하이드라자이드 시약을 적합한 알파-치환된 에스터 시약(예: 메틸 또는 에틸 에스터)를 사용하여 알킬화하여 구조 74를 수득하는 것을 포함한다. 에스터는 에스터 작용기에 대한 알파 위치에 우수한 이탈기, 예를 들어 브로모, 요오도, 나이트로벤젠설폰일옥시, 메실옥시(OMs) 등의 기를 갖는다. 상기 반응은 전형적으로, 탄산칼륨, 피리딘 또는 트라이에틸 아민과 같은 유기 또는 무기 염기의 존재하에 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 또는 다이메틸포름아미드와 같은 극성 유기 용매 중에서 수행된다. 상기 변형에 있어서 전형적인 온도 범위는 약 0 내지 약 50℃이다. 다음 단계는 산-민감성 티오하이드라자이드 보호 기(이 경우 Boc로 예시됨)의 탈보호를 포함한다. 반응 조건하에, 산-유도된 N-탈보호 직후에 목적하는 티아다이아진온 유도체 75로의 고수율의 헤테로고리화가 수행된다. 이 변형은 통상적으로 트라이플루오로아세트산 또는 염산과 같은 유기 또는 무기산의 존재하에 수행된다. 상기 반응은 약 10 내지 약 60℃의 온도 범위에서 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 다이옥세인 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 유기 용매 중에서 수행된다. 그 다음, 나이트로 기를 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 환원시켜 아닐린(76)을 수득한다. 이 환원 반응은 나이트로 중간체를 철 금속과 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 상기 반응은 용매로서 물 및 알콜(메탄올, 에탄올 등)의 혼합물 중에서, 반응 혼합뭉를 완충시키는 염화암모늄의 존재하에, 60 내지 90℃의 온도에서 수행된다. 그 다음, 상기 아닐린을 6에서 5로의 전환에 관해 반응식 I에 기재된 바와 유사한 단계를 사용하여 목적하는 구조 77로 전환시킨다.
Figure 112004038216312-pct00052
다이하이드로피리돈의 합성은 선행 기술분야에 전례가 있다. 이로써, 다이하이드로피리돈 화합물은 하기 문헌에 예시된 피페리돈 유도체의 다양한 산화성 변형에 의해 제조될 수 있다: 스튜츠(Stutz) 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 1973, pp. 5095-5098]; 도드(Dodd) 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 1991, pp. 3643-3646]; 에반스(Evans) 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 1995, pp. 3985-3988]; 블라케(Blache) 등의 문헌[Heterocycles, 1997, pp. 57-69]; 및 아이슈(Ishu) 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 1997, pp. 7565-7568]. 다른 실시태양에서, 다이하이드로피리돈 화합물은 하기 문헌에 예시된 이민 유도체의 다양한 헤테로 디즈-알더(Diels-Alder) 변형 반응에 의해 합성될 수 있다: 디즈(Diez) 등의 문헌[Heterocycles, 1990, p. 485]; 발트만(Waldmann) 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 1993, pp. 397-416]; 록(Lock) 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 1996, pp. 2753-2756]; 키르쉬바움 (Kirschbaum) 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 1997, pp. 2829-2832]; 키르쉬바움의 문헌[Chem. Eur. J., 1997, pp. 143-151]; 키르쉬바움의 문헌[J. Org. Chem., 1998,pp. 4936-4946]. 또다른 실시태양에서, 다이하이드로피리돈 화합물은 피리딘 및 피리돈 유도체의 환원성 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 하이더(Haider) 등의 문헌[Helv. Chim. Acta, 1975, p. 1287]; 구에리(Guerry) 등의 문헌[Synthesis, 1984, p. 485]; 구에리 등의 문헌[Chimia, 1987, p. 341]; 코민스(Comins) 등의 문헌[Heterocycles, 1994, pp. 1121-1140]; 및 뎀로우(Dehmlow) 등의 문헌[Heterocycles, 1994, pp. 355-366]을 참조한다.
반응식 XIV는 나이트로벤젠 및 피페리딘 유도체로부터 다이하이드로피리돈 옥사돌리딘온-5-카복스아미드를 제조하는 일반적인 한 방법을 설명한다. 단계 1은 구조 79를 생성하는 4-피페리돈과 같은 피페리딘 유도체와 적합한 나이트로벤젠(78)(Z10=F, Cl, OTf 또는 그밖의 이탈기)의 친핵성 방향족 치환 반응을 포함한다. 이 반응은 피리딘, 트라이에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 유기 또는 무기 염기의 존재하에 다이메틸포름아미드, 아세토나이트릴 또는 다이메틸설폭사이드와 같은 비양성자성 극성 용매 중에서 수행된다. 약 20 내지 약 80℃의 온도 범위가 일반적으로 상기 반응에 적합하다. 트라이아이소프로필실릴 클로라이드, 트라이알킬실릴 트리플레이트, 또는 유사한 시약과 같은 1-아릴피페리돈 중간체(79) 및 실릴화제로부터 실릴 에놀레이트(90)의 형성을 포함한다. 상기 반응은 전형적으로는 트라이에틸아민, 피리딘 또는 이미다졸과 같은 유기 염기의 존재하에 약 0 내지 약 60℃ 의 온도에서 수행된다. 본 합성의 단계 3은 세륨 암모늄 니트레이트(CAN; 에반스 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 1995, vol. 36, pp. 3985-3988]에 기재됨) 또는 팔라듐 아세테이트(코민스 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 1995, vol. 36, pp. 9449-9452]에 기재된 바와 같음)와 같은 적합한 무기 산화제를 사용하여 실릴 에놀레이트 중간체를 다이하이드로피리돈 화합물(81)로 산환시키는 것을 포함한다. 그 다음, 81의 나이트로 기를 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법, 철 금속 환원(반응식 XIII 참조) 또는 아세트산의 존재하에 팔라듐/CaCO3를 통한 촉매작용적 수소화를 통해 환원시켜 아닐린(82)를 수득하고, 그 다음 이를 6에서 5로의 전환에 관해 반응식 I에 기재된 바와 유사한 단계를 사용하여 목적하는 구조 83(W10=O)로 전환시킨다. 83의 옥심 유도체는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 단순한 옥심(W10=N(OH)은, 용매 또는 용매 혼합물의 일부로서 사용될 수도 있는 피리딘과 같은 적절한 염기의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 83으로부터 제조될 수 있다.
Figure 112004038216312-pct00053
상기 반응식 XV는 벤즈옥사진-3-온, 벤조티아진-3-온 및 테트라하이드로퀴놀린-2-온 옥사졸리딘온-5-카복스아미드(88)를 제조하는 방법을 설명한다. 문헌(WO99/37641 및 WO99/40094 및 구체적인 예를 위해 본원에 인용된 문헌)에 공지된 구조 84(Z5=O, S, CH2 등)는 공지된 방법(모 바이사이클릭 고리계의 질화)을 사용하여 제조될 수 있거나, 전술한 방법(반응식 X 참조)을 사용하여 알킬화되어 85를 생성할 수 있다. 그 다음, 나이트로 기를 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예를 들어, 철 금속 환원(반응식 XIII 참조) 또는 촉매작용적 수소화를 통해 환원시켜 아닐린(86)를 수득하고, 그 다음 이를 6에서 5로의 전환에 관해 반응식 I에 기재된 바와 유사한 단계를 사용하여 목적하는 구조 88(V1=O)로 전환시킨다. 또한, 티옥소 유도체(V1=S)는 중간체 구조 87(V1=O)로부터 제조될 수 있다. 문헌(반응식 XIII 참조)에 관례가 있는 조건하에 로우에슨 시약을 사용하여 87(V1=O)을 처리하여 티옥소 중간체(87)(V1=O)를 수득하고, 그 다음 이를 전술한 바와 같이 목적하는 구 조 88(V1=S)로 전환시킬 수 있다.
Figure 112004038216312-pct00054
상기 반응식 XVI는 티오피란 설폭시민 옥사졸리딘온-5-카복스아미드(95)를 제조하는 일반적인 방법을 설명한다. 시스 또는 트랜스 배열 중 하나인 설폭사이드 구조 89(미국 특허 제 6,239,283 호에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하거나 반응식 VII에 기재된 바와 같이 제조됨)를, 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 아민화 방법을 이용하여, 예를 들어 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매하에 일반적으로는 주변 온도 또는 그 근처에서 O-메시틸렌 설폰일하이드록실아민(MSH)으로 처리(WO01/46185 및 문헌[Synthesis, 2000, 1, 1] 참조)하여 설폭사이드 입체 화학의 보유하면서 설폭시민(90)으로 전환시킬 수 있다. 그 다음, 설폭시민(90)38에서 39로의 전환에 관해 반응식 VII에 기재된 바와 유사한 단계를 사용하여 목적하는 구조 95(R315=H)로 전환시킨 후 6에서 5로의 전환에 관해 반응식 I에 기재된 단계를 수행한다. 또한, 설폭시민(90)을, 예를 들어 아세토나이트릴과 같은 적합한 용매 중에서 상기 용매에 Ekfk 10 내지 120℃의 온도에서 알데하이드 또는 케톤, 트라이에틸실레인 및 트라이플루오로아세트산과 반응시키거나, 류카르트-발라흐(Leuckart-Wallach) 또는 에쉬바일러-클라케(Eschweiler-Clarke) 조건을 이용하여 알데하이드 또는 케톤 및 포름산과 반응시킴으로써 알킬화하여 구조 91(여기서, R315는 알킬 또는 치환된 알킬임)을 생성한다. 파라-포름알데하이드는 N-메틸 유도체를 생성하는 상기 반응을 위한 포름알데하이드의 편리한 공급원이다(설폭시민 기의 작용화를 위한 추가의 방법에 대해서는 WO01/46185 참조). 그 다음, 치환된 설폭시민(91)을 전술한 바와 같이 목적하는 구조 95로 전환시킬 수 있다. 또다르게는, 구조 95(R315=H)를 사용하여 마지막 단계에서 계속해서 알킬화를 수행할 수 있다.
또한, 아민화는 설폭사이드 구조(92)로부터 출발하여 합성시 후반 단계에서 수행될 수도 있다. 이 구조는 전술한 바와 같이 카바메이트(89)로부터 제조될 수 있거나 반응식 VII에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 전술한 조건하의 92의 아민화에 의해 설폭시민(93)이 수득되고, 그 다음 이를 상기와 같이 목적하는 구조 95(R315=H)로 전환시킬 수 있다. 또한, 설폭시민 기를 전술한 바와 같이 작용화할 수 있다.
95의 티오피란 고리가 티오모폴린 고리로 대체된 상응하는 티오모폴린 설폭시민 유도체는 전술한 바와 유사한 단계를 사용하여 제조될 수 있다. 그러나, 아 민화는 일반적으로 약 40 내지 약 70℃ 범위의 온도에서 다인산 중 나트륨 아자이드를 사용하여 수행된다.
Figure 112004038216312-pct00055
상기 반응식 XVII는 다이하이드로티아진일 설폰 옥사졸리딘온-5-카복스아미드(98)를 제조하는 방법을 설명한다. 티오모폴린 S,S-다이옥사이드 옥사졸리딘온-5-카복스아미드(96)(반응식 V 참조)를 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노벤조퀴논(DDQ) 또는 클로란일과 같은 적합한 유기 산화제로 처리하여 다이하이드로티아진 유도체(97)로 전환시킬 수 있다. 이 변형은 전형적으로 약 60 내지 약 110℃의 온도 범위에서 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란 또는 다이메틸아세트아미드와 같은 극성 유기 용매 중에서 수행된다. 그 다음, 구조 97을 반응식 I에 전술한 바와 같이 목적하는 구조로 전환시킬 수 있다.
Figure 112004038216312-pct00056
상기 반응식 XVIII는 테트라하이드로피리딜 또는 피페리딘일 옥사졸리딘온-5-카복스아미드(102)를 제조하는 한 방법을 설명한다. 테트라하이드로피리딜 아닐린 유도체(99)(WO 97/09328 또는 WO 99/64417)를 반응식 I에서 전술한 방법 C를 통해 테트라하이드로피리딜 옥사졸리딘온 유도체(100)로 전환시킬 수 있다. 공지된 방법을 사용하여 보호기(Z12=Cbz, BOC 또는 Bn)를 제거하여 보호된 유도체(101)를 생성할 수 있다. 테트라하이드로피리딜 기에서의 이중결합의 보존은, TMSI, 이어서 메탄올로 처리하여 Cbz를 제거하거나, TFA로 처리하여 BOC를 제거하거나, α-클로로에틸 클로로포름에이트, 이어서 MeOH로 처리하여 Bn을 제거함으로써 이루어질 수도 있다. Z12가 Bn 또는 Cbz인 경우, 촉매작용적 수소화 조건하에서의 보호기의 분해는 이중결합을 환원시켜 피페리딘일 구조 101를 생성한다. 테트라하이드로피리딜 또는 피페리딘일 질소의 작용화는 알킬화 및 아실화와 같은 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다(WO 99/64417, WO 02/096916 및 WO 01/40236 참조).
본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 적합한 중간체, 및 상기 화합물의 제조를 돕는 추가의 합성 방법은, 예를 들어 하기 문헌(이들 각각은 본원에 참고로 인용됨)에서 찾을 수 있다.
미국 특허 제 5,225,565 호; 제 5,182,403 호; 제 5,164,510 호; 제 5,247,090 호; 제 5,231,188 호; 제 5,565,571 호; 제 5,547,950 호; 제 5,529,998 호; 제 5,627,181 호; 제 5,843,967 호; 제 5,861,413 호; 제 5,827,857 호; 제 5,869,659 호; 제 5,952,324 호; 제 5,968,962 호; 제 5,688,792 호; 제 6,069,160 호; 제 6,239,152 호; 제 5,792,765 호; 제 4,705,799 호; 제 5,043,443 호; 제 5,652,238 호; 제 5,827,857 호; 제 5,529,998 호; 제 5,684,023 호; 제 5,627,181 호; 제 5,698,574 호; 제 6,166,056 호; 제 6,194,441 호; 제 6,110,936 호; 제 6,069,145 호; 제 6,271,383 호; 제 5,981,528 호; 제 6,051,716 호; 제 6,043,266 호; 제 6,313,307 호; 제 5,614,535 호; 제 6,239,283 호; 제 5,990,136 호; 및 제 5,523,403 호.
PCT 출원 및 공개공보 PCT/US93/04850, W094/01110; PCT/US94/08904, W095/07271; PCT/US95/02972, W095/25106; PCT/US95/10992, W096/13502; PCT/US96/05202, W096/35691; PCT/US96/12766; PCT/US96/13726; PCT/US96/14135; PCT/US96/17120; PCT/US96/19149; PCT/US97/01970; PCT/US95/12751, W096/15130, PCT/US96/00718, W096/23788, W098/54161, W099/29688, W099/03846, W099/37641, W099/37652, W099/40094, W097/30995, W097/09328, WO01/81350, WO01/40236, WO00/21960, WO01/04022, WO00/73301, WO01/46185, W099/64417, W002/59155, W002/096916 및 W095/07271.
몇몇 실시태양에서, 항균 화합물은 화학식 I, II 및 III의 화합물의 전구물질이다. "전구물질"이란 표현은 효소적 또는 화학적 과정에 의해 활성 약물로 변형될 수 있는 공지된 직접 작용성 약물의 유도체를 의미한다. 화학식 I, II 및 III의 화합물의 전구물질은, 화합물에 존재하는 작용기를 변형물이 일상적인 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 분해되는 방식으로 변형시킴으로써 제조된다. 전구물질로는, 동물에게 투여될 때 분해되어 유리 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 기를 각각 형성하게 하는 임의의 기에 하이드록시, 아민 또는 설프하이드릴 기가 결합된 화학식 I, II 및 III의 화합물을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 전구물질의 대표적인 예로는 알콜 및 아민 작용기의 아세테이트, 포름에이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 노타리(Notari, R.E.)의 문헌["Theory and Practice of Prodrug Kinetics," Methods in Enzymology, 112:309-323 (1985); 보도어(Bodor, N.)의 문헌["Novel Approaches in Prodrug Design," Drugs of the Future, 6(3): 165-182 (1981); 및 번드가드(Bundgaard, H.)의 문헌["Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities, "in Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed. ), Elsevier, N. Y. (1985)]을 참조한다.
추가의 설명없이 당해 기술분야의 숙련자는 상기 기재내용을 이용하여 본 발 명을 완전히 실시할 수 있을 것으로 여겨진다. 하기 상세한 실시예는 다양한 화합물을 제조하고/하거나 본 발명의 다양한 방법을 수행하는 방법을 기재하고 있고, 단지 예시적인 것으로 간주해야 하고 어떠한 방식으로도 상기 개시내용을 제한하는 것으로 간주해서는 안된다. 당해 기술분야의 숙련자는 반응물과 반응 조건 및 기법 둘다에 관해서 과정에서부터의 적절한 변화를 정확하게 알 것이다.
실시예 1 (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드-방법 A
Figure 112004038216312-pct00057
단계 1: (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산의 제조
무수 테트라하이드로퓨란(37.8㎖) 중 벤질 3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐카바메이트(J. Med. Chem. 1996, 39 (3), 673-679, 2.50g, 7.57mmol)의 용액을 78℃에서 질소하에 n-뷰틸리튬(헥세인 중 1.6M, 4.82㎖, 7.72mmol)을 적가하여 처리하고 -78℃에서 30분간 교반한다. 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 서서히 -40℃로 가온하고, 이 온도 시점에서 칼륨 (2R)-글리시데이트(J. Org Chem. 1992, 57 (12), 3380-3387, 974㎎, 7.72mmol)를 첨가한다. 후속적으로 주변 온도로 가온한 후, 생성된 혼합물을 2.75일간 격렬하게 교반하고, 그 다음 포화 염화암모늄 수용액(20㎖)으로 켄칭하고, 물(20㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2x75㎖)로 추출하여 잔 류 출발물질을 제거한다. 수성상을 1M의 염산 수용액을 사용하여 pH 2로 조절하고, 염화나트륨으로 포화시키고, 메틸렌 클로라이드(5x100㎖)으로 추출하고, 모은 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질 생성물을 수득한다. 그 다음, 생성물 혼합물을 플래시 40S 실리카 겔(90g, 32 내지 63㎛) 카트리지 상에서 1% 포름산을 함유한 아세토나이트릴/메틸렌 클로라이드(10/90 내지 40/60)의 구배를 사용하여 용리시키면서 크로마토그래피하고, TLC(아세토나이트릴/메틸렌 클로라이드, 50/50, 1% 포름산 함유)에 의해 Rf=0.15를 갖는 분획을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.7(bs, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.23(m, 1H), 7.05(t, 1H), 5.17(dd, 1H), 4.30(t, 1H), 4.06(dd, 1H), 3.73(m, 4H), 2.96(m, 4H); C14H15FN205에 대한 MS (ESI+) m/z 311(M+H)+; [α]25=-38°(c 0.94, DMSO).
단계 2: (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
질소하의 (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산(단계 1, 250㎎, 0.806mmol)을 함유한 불꽃으로 건조시킨 플라스크에 교반하면서 옥살릴 클로라이드(4㎖)를 첨가한다. 상기 플라스크를 건조 튜브를 사용하여 캡핑하고, 혼합물을 주변 온도에서 15시간 교반한 후, 감압하에 농축시켜 산 클 로라이드 중간체[MS (ESI+) m/z 325 (M+H)+ 메탄올과 산 클로라이드의 반응에 의해 수득된 메틸 에스터에 대해서 관찰됨]를 생성하고 추가의 정제없이 사용한다. 그 다음, 이 중간체를 질소하에 무수 테트라하이드로퓨란(8㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 암모니아(g) 기포를 5분간 발생시킨다. 생성된 혼합물을 건조 튜브를 사용하여 캡핑하고, 주변 온도에서 1시간동안 교반한 후, 물(20㎖)로 희석하고, 메탄올/클로로포름(10/90, 2x30㎖)으로 추출한다. 모아진 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 생성물 혼합물을 에틸 아세테이트/헥세인으로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득한다, mp 185-187℃(분해됨); C14H16FN3 04에 대한 MS (ESI+) m/z 310(M+H)+; [α]25 D=-23°(c 0.89, DMSO).
실시예 2 (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-N-메틸-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00058
실시예 1, 단계 2의 일반적인 방법을 수행하고 암모니아 대신 메틸아민으로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 것을 변화시켜 표제 화합물을 수득한다, mp 182-183℃(분해됨); C15H18FN304에 대한 MS (ESI+) m/z 324(M+H)+; [α]25 D=-39°(c 0.92, DMSO).
실시예 3 (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-N-알릴-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00059
질소하의 불꽃으로 건조시킨 플라스크에 알릴아민(0.60㎖, 8.05mmol)을 첨가한다. 상기 플라스크를 얼음 욕에서 냉각시키고, 무수 테트라하이드로퓨란(8.0㎖) 중 (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드(실시예 1, 단계 2, 0.805mmol 이론치)의 용액을 첨가한다. 생성된 혼합물을 질소하에 2시간동안 교반하고, 냉각 욕을 서서히 탈기한 후, 물(10㎖)로 희석하고, 메틸렌 클로라이드(20㎖)로 추출한다. 유기상을 물(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하게 농축시키고, 조질 생성물을 플래시 40S 실리카 겔(40g, 32 내지 63㎛) 카트리지상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(0.5/99.5 내지 2/98)의 구배를 사용하여 용리시키면서 크로마토그래피한다. TLC(메탄올/클로로포름, 5/95)에 의해 Rf=0.44를 갖는 분획을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다, mp 167-169℃(분해됨); C17H20FN304에 대한 MS (ESI+) m/z 350(M+H)+; [α]25 D=-44°(c 0.94, DMSO).
실시예 4 (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-N-프로필-2-옥소-5-옥사졸 리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00060
실시예 3의 일반적인 방법을 수행하고 알릴아민 대신 프로필아민으로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하고, 메탄올/다이에틸 에테르로부터 최종 생성물을 분쇄 및 여과하여 표제 화합물을 수득한다, mp 165-167℃(분해됨); C17H22FN304에 대한 MS (ESI+) m/z 352(M+H)+; [α]25 D=-43°(c 1.02, DMSO).
실시예 5 (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-N-메톡시-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00061
테트라하이드로퓨란/물(1/1, 4.8㎖) 중 (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산(실시예 1, 단계 1, 150㎎, 0.483mmol) 및 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(61㎎, 0.724mmol)의 혼합물을 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(278㎎, 1.45mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 30분간 교반한 후, 물(10㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2x20㎖)로 추출한다. 모은 유기 상을 물(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 조질 생 성물을, 플래시 40S 실리카 겔(40g, 32 내지 63㎛) 카트리지상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(2.5/97.5)로 용리시키면서 크로마토그래피한다. TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 Rf=0.53를 갖는 분획을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다, mp 206-208℃(분해됨); C15H18FN305에 대한 MS (ESI+) m/z 340(M+H)+; [α]25 D=-56°(c 0.92, DMSO).
실시예 6 (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-N-하이드록시-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00062
단계 1: (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-N-벤질옥시-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
실시예 5의 일반적인 방법을 수행하고 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 191-193℃(분해됨); C21H22FN305에 대한 MS (ESI+) m/z 416(M+H)+; [α]25 D=-46°(c 0.93, DMSO).
단계 2: (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-N-하이드록시-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
메탄올(28.8㎖) 중 (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-N-벤질옥시 -2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드(단계 1, 300㎎, 0.722mmol)의 혼합물에 5% 탄소상 팔라듐(77㎎)을 질소하에 첨가한다. 생성된 혼합물을 탈기하고, 수소 분위기(풍선)하에 1시간동안 교반한다. 그 다음, 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 메탄올(60㎖)로 헹구고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 이 잔류물을 (5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)/다이에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 수득한다, mp 141-143℃(분해됨); C14H16FN305에 대한 MS (ESI+) m/z 326(M+H)+; [α]25 D=-70°(c 0.99, DMSO).
실시예 7 (5R)-(-)-3-[4-(3-피리딜)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00063
단계 1: (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-요오도페닐]-5-하이드록시메틸-2-옥사졸리딘온의 제조
-78℃에서 질소하에 무수 테트라하이드로퓨란(59㎖) 중 아이소뷰틸 3-플루오로-4-요오도페닐카바메이트(Org. Process Res. Dev. 2001, 5(1), 80-83, 5.00g, 14.83mmol)의 용액을 리튬 헥사메틸다이실라자이트(테트라하이드로퓨란 중 1.0M, 15.6㎖, 15.57mmol)를 적가하여 처리하고, -78℃에서 45분간 교반한다. 그 다음, (R)-글리시딜 뷰티레이트(2.21㎖, 15.57mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃ 에서 1시간동안 및 주변 온도에서 2.75일간 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(20㎖)으로 켄칭하고, 물(20㎖)로 희석하고, 층분리한다. 수성 상을 에틸 아세테이트(25㎖)로 추출하고, 모은 유기 상을 물(25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 그 다음, 생성물 혼합물을 플래시 40S 실리카 겔(90g, 32 내지 63㎛) 카트리지 상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(1/99 내지 2/98)로 용리시키면서 크로마토그래피하고, TLC(메탄올/클로로포름, 5/95)에 의해 Rf=0.25를 갖는 분획을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다, mp 116-117℃(분해됨); C10H9FIN03에 대한 MS (ESI+) m/z 338(M+H)+; [α]25 D=-41°(c 0.98, DMSO).
단계 2: (-)-메틸 (5R)-3-[3-플루오로-4-요오도페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
-10℃에서 아세톤(150㎖) 중 (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-요오도페닐]-5-하이드록시메틸-2-옥사졸리딘온(단계 1, 7.61g, 22.58mmol)의 용액을 황산(6M, 16.9㎖, 101mmol) 중 CrO3(6.21g, 62.1mmol)의 혼합물을 15분간 적가하여 처리한다. 그 다음, 생성된 혼합물을 격렬하게 교반하면서(35℃로 약간 발연성) 주변 온도로 가온하고, 추가 16시간동안 교반한다. 그 다음, 혼합물을 아이소프로판올(35㎖)로 처리하고, 염수(150㎖) 및 다이에틸 에테르(150㎖)로 희석하고, 모든 고형물이 용해될 때까지 교반하고, 층분리한다. 수성 상을 다이에틸 에테르(100㎖)로 추출하고, 모아진 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질 카복실산 중간체를 수득하고, 이를 메탄올(225㎖)에 용해시키고, 진한 황산(8 방울)로 처리한다. 생성된 균일 혼합물을 주변 온도에서 20시간동안 교반한 후, 감압하에 농축시켜 조질 메틸 에스터 생성물을 수득하고, 이를 2개의 플래시 40M 90g 실리카 겔(32 내지 63㎛) 카트리지 상에서 에틸 아세테이트/헵테인(20/80 내지 40/60)의 구배로 용리시키면서 크로마토그래피한다. TLC(에틸 아세테이트/헥세인, 50/50)에 의해 Rf=0.36를 갖는 분획을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다, mp 106-109℃; C11H9FIN04에 대한 MS (ESI+) m/z 366(M+H)+; [α]25 D=-30°(c 0.93, DMSO).
단계 3: (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-요오도페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
아세토나이트릴(85㎖) 중 (-)-메틸 (5R)-3-[3-플루오로-4-요오도페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 2, 6.23g, 17.1mmol)의 용액을 진한 수산화암모늄(85㎖)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 1시간동안 교반한다. 그 다음, 혼합물을 염수(100㎖)로 희석하고, 메틸렌 클로라이드(3x100㎖)로 추출하고, 모은 유기 상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 조질 생성물을 고온 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하고, 여과하여 무기 잔류물을 제거하고, 여액을 헥세인(300㎖)으로 희석한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득한다, mp 176-178℃(분해됨); C10H8FIN203에 대한 MS (ESI+) m/z 351(M+H)+; [α]25 D=-19°(c 0.97, DMSO).
단계 4: 3-(트라이메틸스탠닐)피리딘의 제조
1,4-다이옥세인(9.5㎖) 중 헥사메틸다이주석(654㎎, 1.99mmol), 3-브로모피리딘(300㎎, 1.90mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)파라듐(II) 클로라이드(40㎎, 0.057mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소하에 90℃까지 가열하고, 이 온도에서 2.5시간동안 및 주변 온도에서 하룻밤동안 교반한 후, 감압하에 농축시킨다. 생성물 혼합물을 플래시 40S 40g 실리카 겔(32 내지 63㎛) 카트리지 상에서 에틸 아세테이트/헵테인(20/80)으로 용리시키면서 크로마토그래피하고, TLC(에틸 아세테이트/헥세인, 50/50)에 의해 Rf=0.47를 갖는 분획을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다(특성화를 위해 문헌[Chez. Pharm. Bull. 1982, 30 (5), 1731-1737] 참조).
단계 5: (5R)-(-)-3-[4-(3-피리딜)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
질소하에 N-메틸-2-피롤리딘온(4.8㎖) 중 (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-요오도페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드(단계 3, 422㎎, 1.21mmol), 2-(트라이메틸스탠닐)피리딘(단계 4, 350㎎, 1.45mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(22㎎, 0.0242mmol), 트라이페닐아르신(59㎎, 0.194mmol) 및 요오드화구리(I)(9㎎, 0.0484mmol)의 혼합물을 탈기하고, 50℃ 이하까지 가열하고, 주변 온도에서 2시간동안 교반하고, 이 동안 추가의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(22㎎, 0.0242mmol), 트라이페닐아르신(59㎎, 0.194mmol) 및 요오드화구리(I)(9㎎, 0.0484mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 물(15㎖)로 희석하고, 메틸렌 클로라이드(3x20㎖)로 추출하고, 모아진 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트(25㎖)로 희석하고, 염산 수용액(1M, 25㎖)으로 추출하고, 수성 상을 수산화나트륨으로 중화하고, 염화나트륨으로 포화시키고, 소량의 메탄올을 함유한 메틸렌 클로라이드(3x25㎖)로 추출한다. 모아진 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥세인으로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득한다, mp 240-242℃(분해됨); C15H12FN303에 대한 MS (ESI+) m/z 302(M+H) +; [α]25 D=-25°(c 0.94, DMSO).
실시예 8 (5R)-(-)-3-[4-(4-피리딜)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00064
실시예 7, 단계 5의 일반적인 방법을 수행하고, 3-(트라이메틸스탠닐)피리딘 대신 4-(트라이메틸스탠닐)피리딘(US 5,990,136; 1999년 11월 23일)으로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 256-259℃(분해됨); C15H12FN303에 대한 MS (ESI+) m/z 302(M+H) +; [α]25 D=-27°(c 0.94, DMSO).
실시예 9 (5R)-(-)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00065
단계 1: (5R)-3-[4-(트라이메틸스탠닐)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
질소하에 1,4-다이옥세인(50㎖) 중 (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-요오도페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드(실시예 7, 단계 3, 3.50g, 10.0mmol), 헥사메틸다이주석93.44g, 10.5mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(140㎎, 0.200mmol)의 혼합물을 탈기하고, 90℃까지 가열하고, 90℃에서 2시간 그리고 주변 온도에서 하룻밤동안 교반한다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켜 다이옥세인을 제거하고, 메틸렌 클로라이드(75㎖)로 희석하고, 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 플래시 40M 90g 실리카 겔(32 내지 63㎛) 카트리지 상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(1/99 내지 2/98)로 용리시키면서 크로마토그래피하고, TLC(메탄올/클로로포름, 5/95)에 의해 Rf=0.26를 갖는 분획을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.65(s, 1H), 5.82(s, 1H), 5.00(dd, 1H), 4.26(m, 2H), 0.35(m, 9H).
단계 2: (5R)-(-)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
N-메틸-2-피롤리딘온(14.7㎖) 중 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일 트라이플루오로메테인설폰산 에스터(US 5,968,962, 1999년 10월 19일, 682㎎, 2.94mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(54㎎, 0.0588mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소하에 5분간 교반한다. 그 다음, (5R)-3-[4-(트라이메틸스탠닐)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드(단계 1, 1.14g, 2.94mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 5일간 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 물(25㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3x30㎖)로 추출하고, 모아진 유기 상을 물(3x30㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 조질 생성물 혼합물을 플래시 40M 90g 실리카 겔(32 내지 63㎛) 카트리지 상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(1/99 내지 2.5/97.5)의 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하고, TLC(메탄올/클로로포름, 2회, 5/95)에 의해 Rf=0.40를 갖는 분획을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다, mp 164-169℃; C15H15N204F에 대한 MS (ESI-) m/z 305(M-H)-; [α]25 D=-23°(c 0.96, DMSO).
실시예 10 (5R)-(-)-3-[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소- 5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00066
메탄올(26㎖) 중 (5R)-(-)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드(실시예 9, 단계 2, 200㎎, 0.653mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(139㎎, 0.131mmol)의 혼합물을 파(Parr) 장치에서 40psi 수소 분위기하에 5시간동안 진탕시킨다. 그 다음, 촉매를 셀라이트 층을 통한 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 플래시 40S 40g 실리카 겔(32 내지 63㎛) 카트리지 상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(2/98 내지 3/97)로 용리시키면서 크로마토그래피한다. TLC(메탄올/클로로포름, 2회, 5/95)에 의해 Rf=0.37를 갖는 분획을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다, mp 153-156℃; C15H17N2 04F에 대한 MS (ESI-) m/z 307(M-H)-; [α]25 D=-21°(c 0.87, DMSO).
실시예 11 (5R)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S-옥사이드
Figure 112004038216312-pct00067
단계 1: (-)-메틸 (5R)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
실시예 1, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 벤질-3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐카바메이트 대신 아이소뷰틸4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐카바메이트(WO 00/44741, 2000년 8월 3일)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여, 조질 (5R)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 중간체를 수득하고, 추가의 정제없이 사용한다. 상기 중간체(540㎎ 조질)를 메탄올(16㎖)에 녹이고, 진한 황산 1방울을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 21시간동안 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 플래시 40S 40g 실리카 겔(32 내지 63㎛) 카트리지 상에서 에틸 아세테이트/헵테인(25/75)으로 용리시키면서 크로마토그래피한다. TLC(에틸 아세테이트/헥세인, 50/50)에 의해 Rf=0.25를 갖는 분획을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다, mp 106-110℃; C16H16N04FS에 대한 MS (ESI+) m/z 338(M+H)+; [α]25 D=-36°(c 0.99, DMSO).
단계 2: (5R)-(-)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
실시예 7, 단계 3의 일반적인 방법을 수행하고, (-)-메틸 (5R)-3-[3-플루오로-4-요오도페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 (-)-메틸 (5R)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실 레이트(단계 1)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하고, 생성물을 메탄올/다이에틸 에테르로부터의 재결정에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다, mp 182-184℃(분해됨); C15H15FN203S에 대한 MS (ESI-) m/z 321(M-H)-; [α]25 D=-24°(c 0.93, DMSO).
단계 3: (5R)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S-옥사이드의 제조
메탄올(18㎖) 중 (5R)-(-)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 2, 294㎎, 0.912mmol)의 혼합물을 물(3.8㎖) 중 나트륨 퍼요오데이트(205㎎, 0.958mmol)로 처리하고, 이 혼합물을 주변 온도에서 44시간동안 교반한다. 생성된 혼합물을 물(25㎖)로 희석하고, 메틸렌 클로라이드(5x30㎖)로 추출하고, 모은 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 조질 생성물 혼합물을 아세톤/다이에틸 에테르로 분쇄한 후, 여과하여 표제 화합물을 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득한다, 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.87(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.39(m, 2H), 5.83(m, 1H), 5.04(dd, 1H), 4.29(t, 1H), 4.02(dd, 1H), 3.65(m, 1H), 3.39(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.54(m, 1H); C15H15FN204 S에 대한 MS (ESI+) m/z 339(M+H)+.
실시예 12 (5R)-(-)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]- 2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드
Figure 112004038216312-pct00068
물/아세톤(25/75, 13㎖) 중 (5R)-(-)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드(실시예 11, 단계 2, 209㎎, 0.648mmol)의 용액을 질소하에 N-메틸모폴린 N-옥사이드(190㎎, 1.62mmol) 및 삼산화오스뮴(tBuOH 중 2.5중량%, 0.41㎖, 0.0324mmol)으로 처리하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 43시간동안 교반한다. 그 다음, 반응물을 ½포화 수성 나트륨 바이설파이트(25㎖)로 처리하고, 메틸렌 클로라이드(3x25㎖)로 추출하고, 모은 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 플래시 40S 40g 실리카 겔(32 내지 63㎛) 카트리지 상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(2.5/97.5 내지 4/96)의 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하고, TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 Rf=0.48를 갖는 분획을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다, mp 206-208℃; C15H15FN205S에 대한 MS (ESI-) m/z 353(M-H) -; [α]25 D=-20°(c 0.98, DMSO).
실시예 13 (5R)-(-)-3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2- 옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드
Figure 112004038216312-pct00069
메탄올(21㎖) 중 (5R)-(-)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드(실시예 12, 73㎎, 0.206mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(44㎎, 0.0412mmol)의 혼합물을 파 장치에서 40psi 수소 분위기하에 16시간동안 진탕시킨다. 그 다음, 촉매를 셀라이트 층을 통한 여과에 의해 제거하고, 메탄올 및 테트라하이드로퓨란으로 헹구고, 여액을 감압하에 농축시키고, (5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)/다이에틸 에테르로 분쇄한다. 그 다음, 여과하여 표제 화합물을 수득한다, mp 229-231℃(분해됨); C15H17FN2 05S에 대한 MS (ESI-) m/z 355(M-H)-; [α]25 D=-20°(c 0.83, DMSO).
실시예 14 (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-[4-(하이드록시아세틸)-1-피페라진일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00070
단계 1: (-)-페닐메틸 4-[4-(5R)-5-(아미노카보닐)-2-옥소-3-옥사졸리딘일]-2-플루 오로페닐]-1-피페라진카복실레이트의 제조
실시예 1, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 벤질-3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐카바메이트 대신 벤질 4-(4-{[벤질옥시카보닐]아미노}-2-플루오로페닐)-1-피페라진카복실레이트(J. Med. Chem. 1996, 39(3), 673-679)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여, 조질 1-(페닐메틸)-4-[4-[(5R)-5-카복시-2-옥소-3-옥사졸리딘일]-2-플루오로페닐]-1-피페라진카복실레이트 중간체[C22H22N3 06F에 대한 MS (ESI-) m/z 442(M-H)-]를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다. 상기 중간체(1.66g 조질)를 메탄올(75㎖)에 녹이고, 진한 황산 4방울을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 19시간동안 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 플래시 40M 90g 실리카 겔(32 내지 63㎛) 카트리지 상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(1/99 내지 2/98)로 용리시키면서 2회 크로마토그래피한다. TLC(메탄올/클로로포름, 5/95)에 의해 Rf=0.64를 갖는 분획을 모아 농축시켜 740㎎의 페닐메틸 4-[2-플루오로-4-[(5R)-5-(메톡시카보닐)-2-옥소-3-옥사졸리딘일]페닐]-1-피페라진카복실레이트 중간체[C23H24N306F에 대한 MS (ESI+) m/z 458(M+H)+; 75 내지 80% 순도]를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다. 이 중간체를 메탄올 중 2M 암모니아(13㎖)에 녹이고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 3시간동안 교반한 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 플래시 40M 90g 실리카 겔(32 내지 63㎛) 카트리지 상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(1/99 내지 3/97)로 용리시키면서 크로마토 그래피하고, TLC(메탄올/클로로포름, 5/95)에 의해 Rf=0.20를 갖는 분획을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다, mp 172-175℃; C22H23N405F에 대한 MS (ESI+) m/z 443(M+H)+; [α]25 D=-17°(c 1.04, DMSO).
단계 2: (5R)-3-[3-플루오로-4-[4-(페닐메톡시)아세틸]-1-피페라진일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
메탄올(45㎖) 중 (-)-페닐메틸 4-[4-[(5R)-5-(아미노카보닐)-2-옥소-3-옥사졸리딘일]-2-플루오로페닐]-1-피페라진카복실레이트(단계 1, 415㎎, 0.938mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(100㎎, 0.0938mmol)의 혼합물을 파 장치에서 45psi 수소 분위기하에 4시간동안 진탕시킨다. 그 다음, 촉매를 셀라이트 층을 통한 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜, 290㎎(100%)의 (5R)-3-[(3-플루오로-4-피페라진일)페닐]-2-옥소-3-옥사졸리딘카복스아미드 중간체[C14H17N403F에 대한 MS (ESI+) m/z 309(M+H)+]를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다. 메틸렌 클로라이드(7.8㎖) 중 상기 중간체(240㎎, 0.778mmol)의 혼합물을 질소하에 트라이에틸아민(163㎕, 1.17mmol)로, 이어서 벤질옥시아세틸 클로라이드(135㎕, 0.856mmol)로 처리하고, 생성된 균질 혼합물을 주변 온도에서 3시간동안 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 물(20㎖) 및 메틸렌 클로라이드(20㎖)로 희석하고, 층분리하고, 유기 상을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질 생성물을 수득한 후, 이를 플래시 40M 90g 실리카 겔(32 내지 63㎛) 카트리지 상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(2.5/97.5)로 용리시키면서 크로마토그래피한다. TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 Rf=0.50를 갖는 분획을 모아 농축시켜 표제 화합물을 제공한다, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.85(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.52(dd, 1H), 7.36(m, 4H), 7.31(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.06(m, 1H), 5.01(dd, 1H), 4.53(s, 2H), 4.25(m, 3H), 3.97(dd, 1H), 3.58(m, 4H), 2.96(m, 4H); C23H25FN405에 대한 MS (ESI+) m/z 457(M+H)+.
단계 3: (5R)-(-)-3-[3-플르오로-4-[4-(하이드록시아세틸)-1-피페라진일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
메탄올(5㎖) 및 EtOH(23㎖)의 혼합물 중 (5R)-3-[3-플루오로-4-[4-[(페닐메톡시)아세틸]-1-피페라진일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드(단계 2, 260㎎, 0.570mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(61㎎, 0.0570mmol)의 혼합물을 파 장치에서 40psi 수소 분위기하에 22시간동안 진탕시킨다. 그 다음, 촉매를 셀라이트 층을 통한 여과에 의해 제거하고, 테트라하이드로퓨란(200㎖)으로 헹구고, 여액을 감압하에 농축시키고, 메탄올/다이에틸 에테르로 분쇄한다. 그 다음, 여과하여 표제 화합물을 수득한다, mp 232-235℃(분해됨); C16H19FN405에 대한 MS (ESI+) m/z 367(M+H)+; [α]25 D=-20°(c 0.98, DMSO).
실시예 15 (5R)-(-)-3-[4-(티오모폴린-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사 졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드
Figure 112004038216312-pct00071
단계 1: 4-(2,6-다이플루오로페닐)티오모폴린 1,1-다이옥사이드의 제조
알루미늄 클로라이드(310g, 2.3mol)를 클로로벤젠(2.5ℓ)에 첨가하여 흐린 녹색 현탁액을 생성한다. 비닐 설폰(230㎖, 2.3mol), 이어서 2,6-다이플루오로아닐린(250㎖, 2.3mol)을 깔대기를 통해 첨가한다. 밝은 갈색 용액을 110℃까지 가열한다. 반응을 완결시킴에 따라, 가열기를 제거하고, 흑색 용액을 70℃까지 자체 냉각시킨다. 그 다음, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(4ℓ) 및 얼음물(5ℓ) 중에서 켄칭하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드(3ℓ, 2ℓ, 2ℓ, 2ℓ)로 추출하고, 모은 유기층을 농축시키고, 분진된 옥테인(3ℓ)으로 재희석한 후, 30분간 0℃로 냉각시킨다. 고형물을 여과하고, 분지된 옥테인(2x500㎖)으로 세척한 후, 메틸렌 클로라이드(3㎖)에 용해시키고, 실리카 겔 플러그(1.8㎏) 위에 로딩한다. 컬럼을 다이클로로메테인(16ℓ)으로 투명하게 될 때까지 용리시킨다. 메틸렌 클로라이드 용액을 농축시키고, 고형물을 고온 에틸 아세테이트(3ℓ)에 용해시키고, 이어서 헥세인(900㎖)를 첨가한다. 흑색 용액을 하룻밤동안 실온까지 자체 냉각시키고, 생성된 밝은 호박색 침상 결정을 여과하고, 헥세인(4x250㎖)으로 세척한다. 고형물을 50℃에서 하룻밤동안 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다, 1H NMR (CDCl3) δ 7.08(m, 1H), 6.91(m, 2H), 3.67(m, 4H), 3.18(m, 4H).
단계 2: 4-(2,6-다이플루오로-4-나이트로페닐)티오모폴린 1,1-다이옥사이드의 제조
3ℓ의 아세트산 중 4-(2,6-다이플루오로페닐)티오모폴린 1,1-다이옥사이드(단계 1, 300g, 1.21mol)의 현탁액에 질산(255㎖, 약 6mol, 발연, 90%)을 30분에 걸쳐 주변 온도에서 첨가한다. 수분 이내에 황색 침전물이 형성되고 시간이 지남에 따라 증가한다. 반응물을 실온에서 18시간동안 유지한 후, 6ℓ의물에 붓는다. 2시간동안 교반한 후, 황색 현탁액을 여과한다. 침전물을 물(1.5ℓx3) 및 에탄올(0.5ℓx2)로 세척하고, 50℃에서 하룻밤동안 건조시켜 표제 화합물을 수득한다, 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.05(m, 2H), 3.69(m, 4H), 3.26(m, 4H).
단계 3: 4-(1,1-다이옥시도-4-티오모폴린일)-3,5-다이플루오로아닐린의 제조
오토클레이브에 4-(2,6-다이플루오로-4-나이트로페닐)티오모폴린 1,1-다이옥사이드(단계 2, 7.0㎏, 24mole, 1.0eq.)를 첨가한다. 랜니 니켈(1.4㎏)을 활성화하여 테트라하이드로퓨란(4ℓ) 중에 현탁시키고, 슬러리를 상기 오토클레이브에 첨가하고, 이어서 추가의 테트라하이드로퓨란(66ℓ)을 첨가한다. 혼합물을 40℃에서 40psi 수소 분위기하에 반응이 완결될 때까지 가열한다. 그 다음, 혼합물을 여과하고, 여액을 다음 단계에 바로 사용한다. 여액 중 소량을 농축시키고 아이소프로판올 중에서 재결정하여 표제 화합물을 순수한 형태로 수득한다, 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 6.17(m, 2H), 5.335(s, 2H), 3.32(m, 4H), 3.15(m, 4H).
단계 4: 아이소뷰틸 4-(1,1-다이옥시도-4-티오모폴린일)-3,5-다이플루오로페닐카바메이트의 제조
4-(1,1-다이옥시도-4-티오모폴린일)-3,5-다이플루오로아닐린/테트라하이드로퓨란 용액(단계 3, 12.6㎏, 48mol, 1.0eq)를 함유한 400ℓ 유리-선이 있는 리액터에 47% 탄산칼륨 용액(14.1㎏, 48mol, 1.0eq)을 첨가한다. 혼합물을 약 45℃까지 가열하고, 반응 온도를 45 내지 55℃ 사이로 유지하면서 아이소뷰틸 클로로포름에이트(7.2㎏, 53mol, 1.1eq)를 첨가한다. 반응물을 45 내지 55℃에서 교반한다. 완결되면, 물(45ℓ)을 15분에 걸쳐 천천히 첨가하여 반응을 켄칭한다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 상분리한다. 테트라하이드로퓨란 용액을 아이소프로판올(150ℓ)/물(50ℓ) 현탁액으로 교환하고, 슬러리를 5℃로 서서히 냉각시킨다. 그 다음, 황색 슬러리를 여과하고, 케이크를 찬 아이소프로판올(2x30ℓ)로 세척한다. 황색 고형물을 60℃에서 질소하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다, 1H NMR (CDCl3) δ 7.02(m, 2H), 6.81(s, 1H), 3.95(d, 2H), 3.60(m, 4H), 3.17(m, 4H), 1.97(m, 1H), 0.94(d, 6H).
단계 5: (5R)-(-)-3-[4-(티오모폴린-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드의 제조
실시예 14, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 벤질 4-(4-{[벤질옥시카보닐]아미노}-2-플루오로페닐)-1-피페라진카복실레이트 대신 아이소뷰틸 4-(1,1-다이옥시도-4-티오모폴린일)-3,5-다이플루오로페닐카바메이트(단계 4)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하고, 최종 생성물을 (10% 메탄올/클로로포름)/다이에틸 에테르로부의터 분쇄 및 여과에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득한다, mp 245-248℃(분해됨); C14H15F2N305S에 대한 MS (ESI+) m/z 376(M+H)+; [α]25 D=-22°(c 1.00, DMSO).
실시예 16 (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드-방법 C
Figure 112004038216312-pct00072
단계 1: 에틸 (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
아세토나이트릴(12㎖) 중 3-플루오로-4-모폴리노아닐린(J. Med. Chem. 1996, 39(3), 673-679, 0.796g, 4.0mmol), 에틸 2(R)-에폭시프로파노에이트(0.696g, 6.0mmol) 및 리튬 트리플레이트(0.97g, 6.2mmol)의 용액을 50 내지 60℃에서 하룻밤동안 교반한다. 용매 및 과량의 에폭사이드를 감압하에 제거하고, 조질 아미노 알콜을 무수 아세토나이트릴(40㎖)에 재용해시키고, 1,1'-카보닐다이이미다졸(1.46g, 9.0mmol)을 첨가한다. 혼합물을 주변 온도에서 하룻밤동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖) 및 3% 수성 시트르산(100㎖) 사이로 분배하고, 층분리하고, 유기 상을 3% 수성 시트르산(3x100㎖), 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 그 다음, 생성물 혼합물을, 에탄올/메틸렌 클로라이드(2/98)로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다, C16H19N205F에 대한 MS (ESI+) m/z 339(M+H)+.
단계 2: (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
메탄올 중 2M 암모니아(5 내지 6㎖) 중 에틸 (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 1, 0.22g, 0.65mmol)의 혼합물을 60℃에서 약 1시간동안 폐쇄된 바이얼에서 가열한다. 생성된 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 조질 생성물을 메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득한다, C14H16N304F에 대한 MS (ESI+) m/z 310(M+H)+.
실시예 17 (5R)-(-)-3-[3,5-다이플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00073
단계 1: 뷰틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘 카복실레이트의 제조
아세토나이트릴(37㎖) 중 3,5-다이플루오로-4-(4-모폴린일)아닐린(미국 특허 제 5,688,792 호 참조, 2.00g, 9.34mmol), 뷰틸 2(R)-글리시데이트(2.02g, 14.0mmol) 및 리튬 트리플레이트(2.18g, 14.0mmol)의 용액을 60℃에서 N2 하에 48시간동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(5/95, 100㎖)에 녹이고, 물(2x25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc/CH2Cl2(10/90)를 사용하여 플래시 40M 90g 실리카 겔 카트리지를 통해 플러싱하고, 적절한 분획을 모아 농축시켜, 잔류 출발 물질로 오염된 아미노 알콜 중간체[TLC에 의한 Rf=0.10, EtOAc/헥세인(25/75)]를 수득한다. 그 다음, 이 중간체(두개의 로트 중 2.5g)를 아세토나이트릴(총 70㎖) 중에 용해시키고, 1,1'-카보닐다이이미다졸(총 1.69g, 10.4mmol, 1.5eq)로 처리하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 6일간 교반한 후, 감압하에 농축시킨다. 생성물 혼합물을 각각 CH2Cl2(50㎖)에 녹이고, 0.1M 염산(2x20㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 플래시 40M 90g 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc/CH2Cl2(5/95)를 사용하여 크로마토그래피한다. TLC(EtOAc/헥세인, 25/75)에 의해 Rf=0.16를 갖는 분획을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다, mp 99-100℃; C18H22N205F2에 대한 MS (ESI+) m/z 385(M+H)+.
단계 2: (5R)-(-)-3-[3,5-다이플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
뷰틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 1, 1,350㎎, 0.910mmol)을 N2 하에 메탄올 중 7N 암모니아(9.1㎖)로 처리하고, 혼합물을 주변 온도에서 30분간 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/헥세인으로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득한다, mp 181-183℃; C14H15N304F2에 대한 MS (ESI+) m/z 328(M+H)+; [α]25 D=-23°(c 0.94, DMSO).
실시예 18 (5R)-(-)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드
Figure 112004038216312-pct00074
단계 1: 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
아세토나이트릴(54㎖) 중 4-(4-티오모폴린일)아닐린(문헌[Med. Chem. Res. 1999, 9(3), 149-161], 2.60g, 13.4mmol) 참조, 2.60g, 13.4mmol), 뷰틸 2(R)-글리시데이트(2.89g, 20.1mmol) 및 리튬 트리플레이트(3.13g, 20.1mmol)의 용액을 60℃ 에서 N2 하에 36시간동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(5/95, 100㎖)에 녹이고, 물(50㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc/CH2Cl2(15/85)를 사용하여 플래시 40M 90g 실리카 겔 카트리지를 통해 플러싱하고, 적절한 분획을 모아 농축시켜, 다이알킬화 부산물로 오염된 아미노 알콜 중간체[TLC에 의한 Rf=0.19, EtOAc/헥세인(25/75)]를 수득한다. 그 다음, 이 중간체(4.25g)를 아세토나이트릴(125㎖) 중에 용해시키고, 1,1'-카보닐다이이미다졸(3.05g, 18.8mmol, 1.5eq)로 처리하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 약 3일간 교반한 후, 감압하에 농축시킨다. 생성물 혼합물을 CH2Cl2(100㎖)에 녹이고, 0.1M 염산(3x25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 플래시 40M 90g 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc/CH2Cl2(15/85)를 사용하여 크로마토그래피한다. TLC(EtOAc/헥세인, 50/50)에 의해 Rf=0.57를 갖는 분획을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다, mp 95.5 내지 98℃; C18H24N204S에 대한 MS (ESI+) m/z 365(M+H)+.
단계 2: 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드의 제조
N2 하에 물/아세톤(25/75, 32㎖) 중 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐 ]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 1, 600㎎, 1.65mmol)를 N-메틸모폴린 N-옥사이드(483㎎, 4.12mmol) 및 삼산화오스뮴(tBuOH 중 2.5중량%, 1.03㎖, 0.0825mmol)로 처리하고, 혼합물을 주변 온도에서 18시간동안 교반한다. 그 다음, 반응물을 ½포화 수성 나트륨 바이설파이트(20㎖)로 처리하고, 물(20㎖)로 희석하고, CH2Cl2(2x250㎖)로 추출한다. 모은 유기 상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 생성물 혼합물을 플래시 40S 40g 실리카 겔 카트리지 상에서 MeOH/CH2Cl2(1/99)의 구배로 용리시키면서 크로마토그래피한다. TLC(MeOH/CHCl3, 5/95)에 의해 Rf=0.5를 갖는 분획을 모아 농축시키고, 이어서 EtOAc/헥세인으로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득한다, mp 100-102℃; C18H24N206S에 대한 MS (ESI+) m/z 397(M+H)+.
단계 3: (5R)-(-)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드의 제조
뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드(단계 2, 400㎎, 1.01mmol)를 N2 하에 메탄올 중 7N 암모니아(10.1㎖)로 처리하고, 혼합물을 주변 온도에서 25분간 교반한다. 그 다음, 생성된 슬러리를 다이에틸 에테르(5㎖)로 희석하고, 여과하여 표제 화합물을 수득한다, mp 226-228℃; C14H17N305S에 대한 MS (ESI-) m/z 338(M-H) -; [α]25 D=-22°(c 0.94, DMSO).
실시예 20 (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드
Figure 112004038216312-pct00075
단계 1: 뷰틸 (5R)-3-[3-플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
실시예 18, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 4-(4-티오모폴린일)아닐린 대신 3-플루오로-4-(4-티오모폴린일)아닐린(문헌[J. Med. Chem. 1996, 39(3), 680-685] 참조)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여, 표제 화합물을 수득한다, mp 128-130℃; C18H23N204FS에 대한 MS (ESI+) m/z 383(M+H)+.
단계 2: 뷰틸 (5R)-3-[3-플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드의 제조
실시예 18, 단계 2의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 뷰틸 (5R)-3-[3-플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 1)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여, 표제 화합물을 수득한다, mp 169-171 ℃(분해됨); C18H23N206FS에 대한 MS (ESI+) m/z 415(M+H) +.
단계 3: (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드의 제조
실시예 18, 단계 3의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드 대신 뷰틸 (5R)-3-[3-플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드(단계 2)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여, 표제 화합물을 수득한다, mp 245-247℃(분해됨); C14H16N305FS에 대한 MS (ESI+) m/z 358(M+H)+; [α]25 D=-22°(c 0.92, DMSO).
실시예 21 (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S-옥사이드
Figure 112004038216312-pct00076
단계 1: 뷰틸 (5R)-3-[3-플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S-옥사이드의 제조
물(5㎖) 중 나트륨 퍼요도데이트(265㎎, 1.24mmol)의 용액을 메탄올(24㎖) 중 뷰틸 (5R)-3-[3-플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(실시예 20, 단계 1, 450㎎, 1.18mmol)의 슬러리로 처리하고, 혼합물을 주변 온도에서 23시간동안 교반한다. 생성된 혼합물을 물(20㎖) 및 염수(20㎖)로 희석하고, CH2Cl2(2x40㎖)로 추출하고, 모은 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 플래시 40S 40g 실리카 겔 카트리지 상에서 MeOH/CH2Cl2(1/99 내지 2/98)의 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하고, TLC(MeOH/CHCl3, 5/95)에 의해 Rf=0.37를 갖는 분획을 모아 농축시키고, 이어서 EtOAc/헥세인으로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득한다, mp 128-129℃; C18H23N205FS에 대한 MS (ESI+) m/z 399(M+H)+ .
단계 2: (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S-옥사이드의 제조
실시예 18, 단계 3의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드 대신 (5R)-3-[3-플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S-옥사이드(단계 1)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하고, 생성물을 고온 아세토나이트릴로부터의 분쇄 및 여과에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득한다, mp 264-266℃(분해됨); C14H16N304FS에 대한 MS (ESI+) m/z 342(M+H)+; [α ]25 D=-22°(c 0.39, DMSO).
실시예 22 (5R)-(-)-3-[3,5-다이플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S-옥사이드
Figure 112004038216312-pct00077
단계 1: 4-(2,6-다이플루오로-4-나이트로페닐)티오모폴린의 제조
아세토나이트릴(60㎖) 중 3,4,5-트라이플루오로나이트로벤젠(5.00g, 28.24mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, N,N-다이아이소프로필에틸아민(7.38㎖, 42.35mmol), 이어서 티오모폴린(2.98㎖, 29.65mmol)로 처리한다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 약 24시간동안 교반하고, 그 동안 추가의 티오모폴린(0.1eq)을 첨가한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 염산(세척액이 산성일 때까지)으로 세척하고, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 포화시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다, mp 104-105℃.
단계 2: 3,5-다이플루오로-4-(4-티오모폴린일)아닐린의 제조
테트라하이드로퓨란(60㎖) 중 4-(2,6-다이플루오로-4-나이트로페닐)티오모폴린(2.00g, 11.5mmol)의 용액을 N2 하에 물(15㎖) 중 랜니 니켈(1g)의 혼합물을 함유 한 파 용기에 첨가하고, 반응 혼합물을 40psi의 수소 분위기하에 파 장치에서 24시간동안 진탕시킨다. 그 다음, 촉매를 셀라이트 층을 통한 여과에 의해 제거하고, 테트라하이드로퓨란 및 물로 헹구고, 여액을 물(50㎖) 및 EtOAc(50㎖)으로 희석하고, 층분리한다. 유기 상을 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 생성된 오일을 플래시 40M 90g 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc/헵테인(15/85)으로 용리시키면서 크로마토그래피한다. TLC(EtOAc/헥세인, 25/75)에 의해 Rf=0.19를 갖는 분획을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다, mp 85-86℃; C10H12N2F2S에 대한 MS (ESI+) m/z 231(M+H) +.
단계 3: 뷰틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
실시예 18, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 4-(4-티오모폴린일)아닐린 대신 3,5-다이플루오로-4-(4-티오모폴린일)아닐린(단계 2)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 102-103℃; C18H22N204F2S에 대한 MS (ESI+) m/z 401(M+H) +.
단계 4: 뷰틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S-옥사이드의 제조
실시예 21, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 뷰틸 (5R)-3-[3,5-다이플루 오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 3)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 114-116℃; C18H22N205F2S에 대한 MS (ESI+) m/z 417(M+H)+.
단계 5: (5R)-(-)-3-[3,5-다이플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S-옥사이드의 제조
실시예 18, 단계 3의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드 대신 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S-옥사이드(단계 1)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 273-276℃(분해됨); C14H15N304F2 S에 대한 MS (ESI+) m/z 360(M+H)+; [α]25 D=-24°(c 0.96, DMSO).
실시예 23 (5R)-3-[3-플루오로-4-(시스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00078
단계 1: 2-메틸프로필 [3-플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]카바 메이트의 제조
N2 하에 트라이플루오로아세트산(19㎖, 244mmol) 중 2-메틸프로필[3-플루오로-4-(테트라하이드로-4-하이드록시-2H-티오피란-4-일)페닐]카바메이트(문헌[Org. Proc. Res, Dev. 2001, 5, 80-83] 참조, 4.00g, 12.2mmol)의 용액을 트라이에틸실레인(5.85㎖, 36.6mmol)을 적가하여 처리하고, 1시간동안 교반한 후, 포화 탄산칼륨 수용액(250㎖)을 격렬하게 교반하면서 적가한다. 혼합물을 다이에틸 에테르(200㎖)로 추출하고, 유기 상을 물(2x50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 다이에틸 에테르/헥세인 또는 에틸 아세테이트/헥세인으로부터 분쇄 및 여과하여 표제 화합물을 수득한다, 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.26(m, 1H), 7.11(t, 1H), 6.97(m, 1H), 6.59(bs, 1H), 3.95(d, 2H), 2.85(m, 3H), 2.68(m, 2H), 2.09(m, 2H), 1.98(m, 1H), 1.84(m, 2H), 0.96 (d, 6H).
단계 2: 3-플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)벤젠아민의 제조
에틸렌 글리콜(25㎖) 중 2-메틸프로필 [3-플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]카바메이트(단계 1, 2.12g, 6.81mmol)의 혼합물을 격렬하게 교반하면서 수산화칼륨 수용액(45%, 25.5g, 204mmol)로 처리하고, 혼합물을 95℃까지 가열하고, 주변 온도에서 18시간동안 교반한다. 그 다음, 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 물(50㎖) 및 CH2Cl2(100㎖)으로 희석하고, 층분리하고, 유기 상을 물(50㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농 축시킨다. 조질 생성물을 플래시 40M 90g 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc/헵테인(15/85 내지 25/75)의 구배를 사용하여 크로마토그래피하고, TLC(EtOAc/헥세인, 25/75)에 의해 Rf=0.32를 갖는 분획을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다, mp 96-98℃; C11H14NFS에 대한 MS (ESI+) m/z 212(M+H)+.
단계 3: 뷰틸 (5R)-3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
실시예 18, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 4-(4-티오모폴린일)아닐린 대신 3-플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)벤젠아민(단계 2)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 98-100℃; C19H24N04FS에 대한 MS (ESI+) m/z 382(M+H)+.
단계 4: 뷰틸 (5R)-3-[3-플루오로-4-(시스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
실시예 21, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 뷰틸 (5R)-3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 3)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여, 대략 2:1 비의 시스 및 트랜스 설폭사이드 생성물의 혼합물을 수득한다. 계속해서 제조용 HPLC(키랄셀(Chiralcel) OD 컬럼, EtOH 용리액)에 의해 정제하고, 이어서 EtOAc/헥세인으로부 터 재결정하여 표제 화합물을 수득한다, mp 142-145℃; C19H24N05FS에 대한 MS (ESI+) m/z 398(M+H)+.
단계 5: (5R)-3-[3-플루오로-4-(시스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
실시예 18, 단계 3의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드 대신 뷰틸 (5R)-3-[3-플루오로-4-(시스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 4)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하고, 생성물을 고온 메탄올 및 아세토나이트릴로부터 분쇄 및 여과하여 표제 화합물을 수득한다, mp 279-281℃(분해됨); C15H17N204FS에 대한 MS (ESI+) m/z 341(M+H)+.
실시예 24 (5R)-3-[3-플루오로-4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00079
단계 1: 뷰틸 (5R)-3-[3-플루오로-4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
실시예 21, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 뷰틸 (5R)-3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(실시예 23, 단계 3)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여, 대략 2:1 비의 시스 및 트랜스 설폭사이드 생성물의 혼합물을 수득한다. 계속해서 제조용 HPLC(키랄셀 OD 컬럼, EtOH 용리액)에 의해 정제하고, 이어서 EtOAc/헥세인으로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득한다, mp 133-136℃; C19H24N05FS에 대한 MS (ESI+) m/z 398(M+H)+.
단계 2: (5R)-3-[3-플루오로-4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
실시예 18, 단계 3의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드 대신 뷰틸 (5R)-3-[3-플루오로-4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 1)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 201-203℃; C15H17N20 4FS에 대한 MS (ESI+) m/z 341(M+H)+.
실시예 25 (5R)-(-)-3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사 졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드
Figure 112004038216312-pct00080
단계 1: 2-메틸프로필 4-브로모페닐카바메이트의 제조
테트라하이드로퓨란(230㎖) 중 4-브로모아닐린(10.0g, 58.1mmol)의 용액을 중탄산나트륨(9.77g, 116.2mmol) 및 물(100㎖)로 철기하고, 이어서 아이소뷰틸 클로로포름에이트(8.3㎖, 63.9mmol)로 처리하고, 혼합물을 주변 온도에서 2시간동안 교반한다. 그 다음, 혼합물을 물(100㎖) 및 EtOAc(100㎖O로 희석하고, 층분리하고, 유기 상을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. EtAOc/헥세인으로부터 생성된 고형물을 재결정하여 표제 화합물을 수득한다, mp 95-96℃; C11H14N02Br에 대한 MS (ESI-) m/z 270(M-H)-.
단계 2: 2-메틸프로필 [4-(테트라하이드로-4-하이드록시-2H-티오피란-4-일)페닐]카바메이트의 제조
-78℃에서 N2 하에 무수 테트라하이드로퓨란(184㎖) 중 2-메틸프로필 4-브로모페닐카바메이트(단계 1, 10.0g, 36.7mmol)의 용액을 n-뷰틸리튬(헥세인 중 1.6M, 48.2㎖, 77.1mmol)을 20분에 걸쳐 적가하여 처리하고, 혼합물을 -78℃에서 45분간 교반한다. 그 다음, 생성된 슬러리를 무수 테트라하이드로퓨란(38㎖) 중 테트라하 이드로-2H-티오피란-4-온(4.48g, 38.5mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하여 처리하여 불투명한 혼합물을 수득하고, 이를 대략 2.5시간동안 교반하면서 서서히 0℃로 가온한다. 그 다음, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(75㎖)을 천천히 첨가하여 켄칭하고, 물(75㎖)을 첨가하고, 층분리한다. 유기 상을 물(50㎖) 및 염수(50㎖O로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 조질 생성물을 EtOAc/헥세인으로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득한다, mp 150-151℃; C16H23NO3S에 대한 MS (ESI-) m/z 308(M-H)-.
단계 3: 2-메틸프로필 [4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]카바메이트의 제조
실시예 23, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 2-메틸프로필 [3-플루오로-4-(테트라하이드로-4-하이드록시-2H-티오피란-4-일)페닐]카바메이트 대신 2-메틸프로필 [4-(테트라하이드로-4-하이드록시-2H-티오피란-4-일)페닐]카바메이트(단계 2)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하고, 생성물을 EtOAc/헥세인으로부터의 재결정에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다, mp 126-128℃; C16H23N02S에 대한 MS (ESI-) m/z 292(M-H)-.
단계 4: 4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)벤젠아민의 제조
실시예 23, 단계 2의 일반적인 방법을 수행하고, 2-메틸프로필 [3-플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]카바메이트 대신 2-메틸프로필 [4-(테트 라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]카바메이트(단계 3)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 103-106℃; C11H15NS에 대한 MS (ESI+) m/z 194(M+H)+.
단계 5: 뷰틸 (5R)-3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
실시예 18, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 4-(4-티오모폴린일)아닐린 대신 4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)벤젠아민(단계 4)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 94-96℃; C19H25N04S에 대한 MS (ESI+) m/z 364(M+H)+.
단계 6: 뷰틸 (5R)-3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드의 제조
실시예 18, 단계 2의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 뷰틸 (5R)-3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 5)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 176-179℃; C19H25N06S에 대한 MS (ESI+) m/z 396(M+H)+.
단계 7: (5R)-(-)-3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드의 제조
실시예 18, 단계 3의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드 대신 뷰틸 (5R)-3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드(단계 6)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 211-212℃; C15H18N205S에 대한 MS (ESI-) m/z 337(M-H)-; [α]25 D=-19°(c 0.95, DMSO).
실시예 26 (5R)-3-[4-(시스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00081
단계 1: 뷰틸 (5R)-3-[4-(시스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
실시예 21, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 뷰틸 (5R)-3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(실시예 25, 단계 5)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여, 대략 2:1 비의 시스 및 트랜스 설폭사이드 생성물의 혼합물을 수득한다. 계속해서 제조용 HPLC(키랄셀 OD 컬럼, EtOH 용리액)에 의해 정제하고, 이어서 EtOAc/헥세인으로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득한다, mp 127-130℃; C19H25N05S에 대한 MS (ESI+) m/z 380(M+H)+.
단계 2: (5R)-3-[4-(시스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
실시예 18, 단계 3의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드 대신 뷰틸 (5R)-3-[4-(시스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 1)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 269-273℃(분해됨); C15H18N204 S에 대한 MS (ESI-) m/z 321(M-H)-.
실시예 27 (5R)-3-[4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00082
단계 1: 뷰틸 (5R)-3-[4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
실시예 21, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 뷰틸 (5R)-3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(실시예 25, 단계 5)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여, 대략 2:1 비의 시스 및 트랜스 설폭사이드 생성물의 혼합물을 수득한다. 계속해서 제조용 HPLC(키랄셀 OD 컬럼, EtOH 용리액)에 의해 정제하고, 이어서 EtOAc/헥세인으로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득한다, mp 115-117℃; C19H25N05S에 대한 MS (ESI+) m/z 380(M+H)+.
단계 2: (5R)-3-[4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
실시예 18, 단계 3의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드 대신 뷰틸 (5R)-3-[4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 1)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 174-175℃; C15H18N204S에 대한 MS (ESI-) m/z 321(M-H)-.
실시예 28 (5R)-3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소- 5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드-방법 B
Figure 112004038216312-pct00083
단계 1: 2-메틸프로필 [4-(테트라하이드로-1,1-다이옥시도-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]카바메이트의 제조
실시예 18, 단계 2의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 2-메틸프로필 [4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]카바메이트(실시예 23, 단계 1)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, 1H NMR (CDCl3) (δ) 7.36 (bd, 1H), 7.14(t, 1H), 6.99(m, 1H), 6.70(bs, 1H), 3.95(d, 2H), 3.14(m, 4H), 3.07(m, 1H), 2.38(m, 2H), 2.18(m, 2H), 1.95(m, lH), 0.96(d, 6H).
단계 2: (5R)-3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-하이드록시메틸-2-옥사졸리딘온 S,S-다이옥사이드의 제조
-78℃에서 N2 하에 무수 테트라하이드로퓨란 중 2-메틸프로필 [4-(테트라하이드로-1,1-다이옥시도-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]카바메이트(단계 1, 2.00g, 5.82mmol)의 용액을 n-뷰틸리튬(헥세인 중 1.6M, 3.82㎖, 6.11mmol)을 적가 하여 처리하고, -78℃에서 45분간 교반한다. 그 다음, (R)-글리시딜 뷰티레이트(0.86㎖, 6.11mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분간 및 주변 온도에서 2.75일간 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(15㎖)으로 켄칭하고, 물(15㎖) 및 EtOAc(25㎖)으로 희석하고, 층분리한다. 유기 상을, 형성된 침전물을 용해시키기 위해 소량의 메틸렌 클로라이드, 메탄올 및 테트라하이드로퓨란으로 희석한 후, 물(20㎖) 및 염수(05㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 그 다음, 생성물 고형물을 고온 메탄올/EtOAc(1:5, 100㎖), 이어서 헥세인(150㎖)으로 희석하고, 여과하여 표제 화합물을 수득한다, 1H NMR(DMSO) δ 7.51(dd, 1H), 7.37(t, 1H), 7.30(m, 1H), 5.21(t, 1H), 4.70(m, 1H), 4.07(t, 1H), 3.81(dd, 1H), 3.65(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.37(m, 2H), 3.20(m, 1H), 3.10(m, 2H), 2.15(m,2H), 2.03(m, 2H).
단계 3: 메틸 (5R)-3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드의 제조
물/메틸렌 클로라이드(10:1, 21㎖) 중 삼염화루테늄(III)(29㎎, 0.139mmol, 4몰%), 나트륨 퍼요오데이트(3.21g, 15.0mmol) 및 인산이수소나트륨 일수화물(2.60g, 18.8mmol)의 혼합물을 아세토나이트릴(35㎖) 중 (5R)-3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-하이드록시메틸-2-옥사졸리딘온 S,S-다이옥사이드(단계 2, 1.20g, 3.49mmol)의 현탁액으로 처리하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 24시간동안 교반하고, 염산 수용액(1M)을 사용하여 pH를 2로 조절하고, 메틸렌 클로라이드(3x100㎖)로 추출한다. 모은 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 40M 90g 실리카 겔 카트리지를 통해 1% 포름산을 함유한 CH3CN/CH2Cl2(20/80 내지 40/60)의 구배를 사용하여 크로마토그래피한다. 카복실산 중간체를 함유한 분획(총 920㎎)을 모아 농축시키고, 백색 고형물을 메탄올(25㎖) 중에 용해시키고, 진한 황산 3 내지 4방울로 처리한다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 4시간동안 교반한 후, 감압하에 농축시키고, 플래시 40S 40g 실리카 겔 카트리지 상에서 MeOH/CH2Cl2(1/99 내지 2/98)의 구배로 용리시키면서 크로마토그래피한다. TLC(MeOH/CH2Cl2, 5/95)에 의해 Rf=0.53를 갖는 분획을 모아 농축시켜 표제 화합물을 무정형 고형물로서 수득한다, 1H NMR(CDCl3) δ 7.50(dd, 1H), 7.25(t, 1H), 7.15(m, 1H), 5.09(dd, 1H), 4.27(t, 1H), 4.13(dd, 1H), 3.88(s, 3H), 3.15(m, 4H), 3.11(m, 1H), 2.40(m, 2H), 2.19(m, 2H).
단계 4: (5R)-3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드의 제조
실시예 18, 단계 3의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드 대신 메틸 (5R)-3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드(단계 3)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않 은 변화를 실시하고, (5% MeOH/CH2Cl2)/Et2O로부터 분쇄 및 여과하여 표제 화합물을 수득한다, mp 231-234℃(분해됨); C15H17FN205S에 대한 MS (ESI-) m/z 355(M-H)-.
실시예 29 (5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00084
단계 1: 6-아미노-3-메틸-2(3H)-벤조티아졸온의 제조
MeOH(45㎖) 및 테트라하이드로퓨란(45㎖)의 혼합물 중 6-나이트로-3-메틸-2-벤조티아졸린온(문헌[J. Heterocyclic Chem. 1992, 29, 1069-1076], 4.85g, 23.11mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(491㎎, 0.461mmol)의 혼합물을 파 장치에서 40psi 수소 분위기하에 17시간동안 진탕시킨다. 촉매를 셀라이트 층을 통한 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트/헥세인으로 분쇄한다. 그 다음, 여과하여 표제 화합물을 수득한다, mp 188-190℃; C8H8N20S에 대한 MS (ESI+) m/z 181(M+H)+.
단계 2: 뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
실시예 18, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 4-(4-티오모폴린일)아닐린 대신 6-아미노-3-메틸-2(3H)-벤조티아졸온(단계 1)으로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 85-87℃; C16H18N2 05S에 대한 MS (ESI+) m/z 351(M+H)+.
단계 3: 뷰틸 (5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 2, 685㎎, 1.95mmol)를 격렬하게 교반하면서 MeOH 중 7N 암모니아(19㎖)로 처리하고, 혼합물을 추가의 MeOH(20㎖) 및 테트라하이드로퓨란(20㎖)으로 희석하고, 주변 온도에서 1시간동안 교반한다. 생성된 슬러리를 감압하에 농축시킨 후, 아세톤으로부터 분쇄 및 여과하여 표제 화합물을 수득한다, mp 274-276℃(분해됨); C12H11N304S에 대한 MS (ESI-) m/z 292(M-H)-; [α]25 D=-27°(c 0.98, DMSO).
실시예 30 (5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00085
단계 1: 6-나이트로-3-에틸-2(3H)-벤조티아졸온의 제조
N2 하에 무수 N,N-다이메틸포름아미드(25㎖) 중 6-나이트로-2-벤조티아졸린온(2.5g, 12.7mmol)의 용액을 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(2.48㎖, 16.6mmol), 이어서 요오도에테인(1.22㎖, 15.3mmol)을 적가하여 처리한다. 약간의 발열 반응을 수행한 후, 반응 혼합물을 주변 온도에서 21시간동안 교반하고, 물(20㎖)로 희석하고, 여과하여 표제 화합물을 수득한다, mp 200-203℃.
단계 2: 6-아미노-3-에틸-2(3H)-벤조티아졸온의 제조
실시예 29, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 6-나이트로-3-메틸-2(3H)-벤조티아졸온 대신 6-나이트로-3-에틸-2(3H)-벤조티아졸온(단계 1)으로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 132-133℃; C9H10N20S에 대한 MS (ESI+) m/z 195(M+H)+.
단계 3: 뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
아세토나이트릴(16㎖) 중 6-아미노-3-에틸-2(3H)-벤조티아졸온(단계 2, 790㎎, 4.07mmol), 뷰틸 (2R) 글리시데이트(0.880g, 6.10mmol) 및 리튬 트리플레이트(0.952g, 6.10mmol)의 용액을 N2 하에 60℃에서 18시간동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(5/95, 50㎖)에 녹이고, 물(50㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 조질 아미노 알콜 중간체[TLC에 의한 Rf=0.37, EtOAc/헥세인(50/50)]를 수득하고, 이를 추가 의 정제없이 사용한다. 그 다음, 이 중간체(4.25g)를 아세토나이트릴(41㎖) 중에 용해시키고, 1,1'-카보닐다이이미다졸(0.989g, 6.10mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 약 3일간 교반한 후, 감압하에 농축시킨다. 생성물 혼합물을 MeOH/CH2Cl2(10/90, 50㎖)에 녹이고, 0.1M 염산(2x30㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 플래시 40M 90g 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc/CH2Cl2(25/75 내지 50/50)를 사용하여 크로마토그래피한다. TLC(EtOAc/헥세인, 50/50)에 의해 Rf=0.35를 갖는 분획을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다, mp 99-102℃; C17H20N205S에 대한 MS (ESI+) m/z 365(M+H)+.
단계 4: (5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 3, 500㎎, 1.37mmol)를 격렬하게 교반하면서 MeOH중 7N 암모니아(14㎖)로 처리하고, 혼합물을 추가의 MeOH(20㎖)로 희석하고, 주변 온도에서 30분간 교반한다. 생성된 슬러리를 여과하여 표제 화합물을 수득한다, mp 211-212.5℃; C13H13N304S에 대한 MS (ESI+) m/z 308(M+H) +; [α]25 D=-25°(c 0.92, DMSO).
실시예 31 (5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-2-옥소-6-벤조티아졸일)- 2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00086
단계 1: 6-나이트로-3-아이소프로필-2(3H)-벤조티아졸온의 제조
N2 하에 무수 N,N-다이메틸포름아미드(51㎖) 중 6-나이트로-2-벤조티아졸린온(5.0g, 25.5mmol)의 교반된 용액을 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(4.96㎖, 33.1mmol)을 적가하여 처리한다. 약간의 발열 반응을 수행한 후, 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고, 2-요오도프로페인(12.7㎖, 127mmol)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 신속히 75℃까지 가열하고, 이 온도에서 40분간 교반하고, 주변 온도로 냉각시키고, 얼음(100㎖) 및 물(100㎖)로 희석한다. 침전물을 여과에 의해 분리하고, 에틸 아세테이트/헥세인으로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득한다, mp 138-142℃.
단계 2: 6-아미노-3-아이소프로필-2(3H)-벤조티아졸온의 제조
실시예 29, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 6-나이트로-3-메틸-2(3H)-벤조티아졸온 대신 6-나이트로-3-아이소프로필-2(3H)-벤조티아졸온(단계 1)으로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 146-148℃.
단계 3: 메틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-2-옥소-6-벤조티아졸일)- 2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
N2 하에 무수 아세토나이트릴(7㎖) 중 6-아미노-3-아이소프로필-2(3H)-벤조티아졸온(단계 2, 2.90g, 13.9mmol) 및 메틸 (2R) 글리시데이트(1.49g, 14.6mmol)의 격렬하게 교반된 슬러리를 70℃까지 가열하고, 리튬 트리플레이트(2.28g, 14.6mmol)를 첨가하고, 생성된 균질한 혼합물을 급속히 환류 온도(95 내지 100℃ 가열 욕)까지 가열하고, HPLC에 의해 모니터링한다. 1시간 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(5/95, 50㎖)에 녹이고, 물(50㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 조질 아미노 알콜 중간체를 수득한다. 그 다음, 이 중간체를 아세토나이트릴(70㎖) 중에 용해시키고, 1,1'-카보닐다이이미다졸(3.38g, 20.9mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 하룻밤동안 교반한 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 CH2Cl2(100㎖)에 녹이고, 0.1M 염산(2x50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. MeOH로부터 분쇄 및 여과하여 표제 화합물을 수득한다, mp 161-162℃; C15H16N205S에 대한 MS (ESI+) m/z 337(M+H)+.
단계 4: (5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
실시예 18, 단계 3의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드 대신 메틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 3)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 183-184.5℃; C14H15N304S에 대한 MS (ESI+) m/z 322(M+H)+; [α]25 D=-25°(c 0.90, DMSO).
실시예 32 (5R)-(-)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00087
뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(실시예 29, 단계 2, 300㎎, 0.856mmol)를 격렬하게 교반하면서 MeOH 중 2N-메틸아민(8.6㎖)으로 처리하고, 혼합물을 추가의 MeOH(10㎖)로 희석하고, 주변 온도에서 1시간동안 교반한다. 생성된 슬러리를 여과하여 표제 화합물을 수득한다, mp 264-267℃; C13H13N304S에 대한 MS (ESI+) m/z 308(M+H)+; [α]25 D=-44°(c 0.92, DMSO).
실시예 33 (5R)-(-)-N-에틸-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)- 2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00088
실시예 32의 일반적인 방법을 수행하고, MeOH 중 2M의 메틸아민 대신 MeOH 중 2의 에틸아민으로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 224.5-226℃; C14H15N304S에 대한 MS (ESI-) m/z 320(M-H)-; [α]25 D=-46°(c 0.89, DMSO).
실시예 34 (5R)-(-)-N-(2-하이드록시에틸)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00089
아세토나이트릴(3.4㎖) 중 뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(실시예 29, 단계 2, 300㎎, 0.856mmol)의 용액을 에탄올아민(103㎕, 1.71mmol)로 처리하고, 주변 온도에서 18시간동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 조질 생성물을 고온 에틸 아세테이트로부터 분쇄 및 여과하여 표제 화합물을 수득한다, mp 217-219℃; C14H15N3 05S에 대한 MS (ESI+) m/z 338(M+H)+; [α]25 D=-43°(c 0.99, DMSO).
실시예 35 (5R)-N-(2-플루오로에틸)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00090
후막 나사뚜껑 유리병에서 피리딘(5.5㎖) 중 뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(실시예 29, 단계 2, 985㎎, 2.81mmol)의 용액을 플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(2.20g, 22.1mmol)로 처리하고, 교반된 반응 혼합물을 오일 욕에 넣고 90℃에서 24시간동안 유지시킨다. 그 다음, 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, CH2Cl2(50㎖)로 희석하고, 0.2M 염산(25㎖ 부분, 세척액이 pH2 미만이 될 때까지) 및 염수((25㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 40M 90g 실리카 겔 카트리지 상에서 MeOH/CH2Cl2(1/99 내지 2.5/97.5)를 사용하여 크로마토그래피한다. TLC(MeOH/CHCl3, 5/95)에 의해 Rf=0.32를 갖는 분획을 모아 농축시키고, 잔류물을 MeOH로부터 분쇄 및 여과하여 표제 화합물을 수득한다, mp 201-203℃; C14H14N304FS에 대한 MS (ESI-) m/z 338(M-H) -.
실시예 36 (5R)-(-)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)- 2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00091
뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(실시예 30, 단계 3, 300㎎, 0.823mmol)를 MeOH(8.2㎖) 중 2N 메틸아민으로 처리하고, 혼합물을 주변 온도에서 1시간동안 교반한다. 생성된 슬러리를 Et2O(10㎖)으로 희석하고, 여과하여 표제 화합물을 수득한다, mp 227-229℃; C14H15N304S에 대한 MS (ESI+) m/z 322(M+H)+; [α]25 D=-43°(c 0.93, DMSO).
실시예 37 (5R)-(-)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00092
메틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(실시예 31, 단계 3, 2.89g, 8.59mmol)를 MeOH(8.2㎖) 중 2N 메틸아민으로 처리하고, 혼합물을 주변 온도에서 45분간 교반한 후, 여과하여 표제 화합물을 수득한다, mp 172-173.5℃; C15H17N304S에 대한 MS (ESI+) m/z 336(M+H)+; [α]25 D=-43°(c 0.98, DMSO).
실시예 38 (5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00093
단계 1: 6-나이트로-3-메틸-2(3H)-벤즈옥사졸온의 제조
실시예 30, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 6-나이트로-2-벤조티아졸린온 대신 6-나이트로-2(3H)-벤즈옥사졸온(문헌[J. Heterocyclic Chem. 1992, 29, 1069-1076])으로, 요오도에테인 대신 요오도메테인으로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 183-185℃.
단계 2: 6-아미노-3-메틸-2(3H)-벤즈옥사졸온의 제조
실시예 29, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 6-나이트로-3-메틸-2(3H)-벤조티아졸온 대신 6-나이트로-3-메틸-2(3H)-벤즈옥사졸온(단계 1)으로 대체하고 2 내지 3시간의 반응 시간을 사용한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 151-153℃; C8H8N202에 대한 MS (ESI+) m/z 165(M+H)+.
단계 3: 뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
아세토나이트릴(24㎖) 중 6-아미노-3-메틸-2(3H)-벤즈옥사졸온(단계 2, 1.00g, 6.09mmol), 뷰틸 (2R) 글리시데이트(1.32g, 9.14mmol) 및 리튬 트리플레이트(1.43g, 9.14mmol)의 용액을 N2 하에 65℃에서 6시간동안 그리고 주변 온도에서 1주일간 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(5/95, 50㎖)에 녹이고, 물(20㎖) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 조질 아미노 알콜 중간체[C15H20N205에 대한 MS (ESI+) m/z 309(M+H)+]를 수득한다. 그 다음, 이 중간체를 아세토나이트릴(61㎖) 중에 용해시키고, 1,1'-카보닐다이이미다졸(1.48g, 9.13mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 18시간동안 교반한 후, 감압하에 농축시킨다. 생성물 혼합물을 CH2Cl2(50㎖)에 녹이고, 0.1M 염산(2x30㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 플래시 40M 90g 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc/CH2Cl2(10/90)를 사용하여 크로마토그래피한다. TLC(EtOAc/CH2Cl 2, 25/75)에 의해 Rf=0.67를 갖는 분획을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다, mp 182-184℃; C16H18N206에 대한 MS (ESI+) m/z 335(M+H)+.
단계 4: (5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
실시예 30, 단계 4의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이 드로-3-에틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 260℃ 초과; C12H11N305에 대한 MS (ESI-) m/z 276(M-H)-; [α]25 D=-25°(c 0.94, DMSO).
실시예 39 (5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00094
단계 1: 6-나이트로-3-에틸-2(3H)-벤즈옥사졸온의 제조
실시예 30, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 6-나이트로-2-벤조티아졸린온 대신 6-나이트로-2(3H)-벤즈옥사졸온(문헌[J. Heterocyclic Chem. 1992, 29, 1069-1076])으로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 133-135℃.
단계 2: 6-아미노-3-에틸-2(3H)-벤즈옥사졸온의 제조
실시예 29, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 6-나이트로-3-메틸-2(3H)-벤조티아졸온 대신 6-나이트로-3-에틸-2(3H)-벤즈옥사졸온(단계 1)으로 대체하고 2 내지 3시간의 반응 시간을 사용한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 72-74℃; C9H10N202에 대한 MS (ESI+) m/z 179(M+H)+.
단계 3: 뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
실시예 38, 단계 3의 일반적인 방법을 수행하고, 6-아미노-3-메틸-2(3H)-벤즈옥사졸온 대신 6-나이트로-3-에틸-2(3H)-벤즈옥사졸온(단계 2)으로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 155-157℃; C17H20N206에 대한 MS (ESI+) m/z 349(M+H)+ .
단계 4: (5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
실시예 30, 단계 4의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 234-236℃; C13H13N305에 대한 MS (ESI+) m/z 292(M+H)+; [α]25 D=-23°(c 0.91, DMSO).
실시예 40 (5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)- 2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00095
단계 1: 2-(아이소프로필아미노)-5-나이트로페놀의 제조
순수 EtOH(52㎖) 및 아세톤(14.3㎖, 195mmol, 15당량) 중 2-아미노-5-나이트로페놀(2.00g, 13.0mmol)의 용액을 나트륨 사이아노보로하이드라이드(408㎎, 6.49mmol)으로 처리하고, 빙초산을 사용하여 pH를 4.5 내지 5.0으로 조절하고, 혼합물을 주변 온도에서 4일간 교반하고, 그 동안에 추가의 아세톤(2x14.3㎖), 나트륨 사이아노보로하이드라이드(3x408㎎) 및 빙초산을 첨가한다. 그 다음, 반응 혼합물의 pH를 6으로 재조절하고, 감압하에 농축시키고, 물(50㎖) 및 CH2Cl2(75㎖)으로 희석하고, 층분리한다. 유기 상을 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 40M 90g 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc/헵테인(20/80)를 사용하여 크로마토그래피한다. TLC(EtOAc/헥세인, 50/50)에 의해 Rf=0.59를 갖는 분획을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다, mp 108-110℃; C9H12N203에 대한 MS (ESI+) m/z 197(M+H) +.
단계 2: 6-나이트로-3-아이소프로필-2(3H)-벤즈옥사졸온의 제조
방법 A: N2 하에 무수 THF 중 2-(아이소프로필아미노)-5-나이트로페놀(단계 1, 1.86g, 9.48mmol) 및 1,1'-카보닐다이이미다졸(2.31g, 14.2mmol)의 균질 혼합물을 60℃까지 가열하고, 이 온도에서 18시간동안 교반한다. 그 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(50㎖)에 녹이고, 1.0M 염산(2x50㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. MeOH로부터 분쇄 및 여과하여 표제 화합물을 수득한다, mp 175-176.5℃.
방법 B: 실시예 31, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 6-나이트로-2-벤조티아졸린온 대신 6-나이트로-2(3H)-벤즈옥사졸온(문헌[J. Heterocyclic Chem. 1992, 29, 1069-1076])으로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 3: 6-아미노-3-아이소프로필-2(3H)-벤즈옥사졸온의 제조
실시예 29, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 6-나이트로-3-메틸-2(3H)-벤조티아졸온 대신 6-나이트로-3-아이소프로필-2(3H)-벤즈옥사졸온(단계 2)으로 대체하고 2 내지 3시간의 반응 시간을 사용한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, C10H12N202에 대한 MS (ESI+) m/z 193(M+H)+.
단계 4: 뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
실시예 38, 단계 3의 일반적인 방법을 수행하고, 6-아미노-3-메틸-2(3H)-벤즈옥사졸온 대신 6-아미노-3-아이소프로필-2(3H)-벤즈옥사졸온(단계 3)으로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 86- 89℃; C18H22N206에 대한 MS (ESI+) m/z 363(M+H)+ .
단계 5: (5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
실시예 18, 단계 3의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드 대신 뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 4)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 182.5-184℃; C14H15N305에 대한 MS (ESI+) m/z 306(M+H)+.
실시예 41 (5R)-(-)-N-메틸-3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드
Figure 112004038216312-pct00096
실시예 36의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 메틸 (5R)-3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드(실시예 28, 단계 3)로 대체한 점을 제외하고는 중요하 지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 180.5-182℃; C16H19N2 05FS에 대한 MS (ESI+) m/z 371(M+H)+; [α]25 D=-34°(c 0.94, DMSO).
실시예 42 (5R)-(-)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00097
뷰틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(실시예 17, 단계 1)를 MeOH(출발 물질 중 0.1M) 중 2M 메틸아민으로 처리하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 30분간 교반한 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 방사상 크로마토그래피[4000 마이크론 실리카 겔 로터; MeOH/CH2Cl2 (3/97) 용리액]에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다, mp 179-181℃; C15H17N304F2에 대한 MS (ESI+) m/z 342(M+H) +; [α]25 D=-40°(c 0.95, DMSO).
실시예 43 (5R)-(-)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소 -5-옥사졸리딘카복스아미드 S-옥사이드
Figure 112004038216312-pct00098
단계 1: 메틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
N2 하에 무수 아세토나이트릴(5㎖) 중 3,5-다이플루오로-4-(4-티오모폴린일)아닐린(실시예 22, 단계 2, 10.2mmol) 및 메틸 (2R)-글리시데이트(1.14g, 11.2mmol)의 격렬하게 교반된 슬러리를 75℃까지 가열하고, 리튬 트리플레이트(1.74g, 11.2mmol)를 첨가하고, 생성된 균질 혼합물을 급속히 환류 온도(95 내지 100℃ 가열 욕)까지 가열하고, HPLC에 의해 모니터링한다. 2시간 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(10/90, 60㎖)에 녹이고, 물(30㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 조질 아미노 알콜 중간체를 수득한 후, 이를 실리카 겔 크로마토그래피[플래시 40M 90g 카트리지; EtOAc/CH2Cl2(5/95 내지 10/90) 용리액]에 의해 정제한다. 이 중간체를 아세토나이트릴(47㎖) 중에 용해시키고, 1,1'-카보닐다이이미다졸(1.16g, 7.12mmol, 1.5eq)로 처리하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 하룻밤동안 교반한 후, 감압하에 10 내지 15㎖까지 농축시키고, 추가 5일간 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(100㎖)에 녹이고, 0.1M 염산(2x25㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 그 다음, 조질 생성물을 플래시 40M 90g 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc/CH2Cl2(5/95)로 용리시키면서 크로마토그래피하고, TLC(EtOAc/헥세인, 50/50)에 의해 Rf=0.53를 갖는 분획을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다, mp 99 내지 101℃; C15H16N204 F2S에 대한 MS (ESI+) m/z 359(M+H)+.
단계 2: 메틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S-옥사이드의 제조
실시예 21, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[3-플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 메틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 1)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하고, 조질 생성물 혼합물을 EtOAc/헥세인으로부터의 재결정에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득한다, mp 123.5-125℃; C15H16N205F2S에 대한 MS (ESI+) m/z 375(M+H)+.
단계 3: (5R)-(-)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S-옥사이드
실시예 36의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 메틸 (5R)-3- [3,5-다이플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S-옥사이드(단계 2)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 237-241℃; C15H17N304F2S에 대한 MS (ESI+) m/z 374(M+H)+; [α]25 D=-38°(c 0.94, DMSO).
실시예 44 (5R)-(-)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드
Figure 112004038216312-pct00099
단계 1: 메틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드의 제조
실시예 18, 단계 2의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 메틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(실시예 43, 단계 1)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하고, 조질 생성물 혼합물을 EtOAc/헥세인으로부터의 재결정에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다, mp 158.5-161℃; C15H16N206F2S에 대한 MS (ESI+) m/z 391(M+H)+.
단계 2: (5R)-(-)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소- 5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드의 제조
실시예 36의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 메틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드(단계 1)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 243-246℃; C15H17N305F2 S에 대한 MS (ESI-) m/z 388(M-H)-; [α]25 D=-37°(c 1.01, DMSO).
실시예 45 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드
Figure 112004038216312-pct00100
단계 1: 1-(3,5-다이플루오로페닐)-2,5-다이메틸-1H-피롤의 제조
톨루엔/THF(1:1, 60㎖) 중 3,5-다이플루오로아닐린(3.53g, 26.8mmol)의 용액에 아세톤일아세톤(3.24㎖, 26.8mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.168g)를 첨가한다. 반응 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열하고, 감압하에 농축시키고, CH2Cl2(60㎖)으로 희석하고, 물(3x10㎖) 및 염수(2x20㎖)로 세척하고, 무후 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 바이오테이지(Biotage) 플래시 40M 90g 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc/헥세인(5/95 내지 10/90)으로 용리시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다, mp 55-56℃.
단계 2: 4-[4-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-2,6-다이플루오로페닐]테트라하이드로-2H-티오피란-4-올의 제조
-78℃에서 N2 하에 무수 테트라하이드로퓨란(161㎖) 중 1-(3,5-다이플루오로페닐)-2,5-다이메틸-1H-피롤(단계 1, 16.7g, 80.6mmol)의 용액에 n-BuLi(헥세인 중 1.6M, 51.8㎖, 82.9mmol)을 적가한다. -78℃에서 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 무수 THF(46㎖) 중 테트라하이드로티오피란-4-온(5.35g, 46.1mmol)을 적가하여 처리한 후, -78℃에서 2시간 그리고 0℃에서 3시간 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(50㎖)을 천천히 첨가하여 켄칭하고, H2O(50㎖) 및 Et2O(50㎖)으로 희석하고, 층분리한다. 유기 상을 H2O(50㎖) 및 Et2O(50㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(650㎖, 10 내지 20% EtOAc/헥세인 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다, mp 125-126℃; C17H19F2N0S에 대한 MS (ESI+) m/z 324(M+H)+.
단계 3: 1-[4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2,5-다이메틸-1H-피롤의 제조
벤젠(20㎖) 중 4-[4-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-2,6-다이플루오로페닐]테트라하이드로-2H-티오피란-4-올(단계 2, 1.617g, 5.00mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일 수화물(0.107g)의 교반된 용액을 딘-스탁(Dean-Stark) 트랩을 사용하여 환류 온도에서 5시간동안 가열하고, 그 동안 추가의 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.342g)을 첨가한다. 그 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(60㎖)에 녹이고, 포화 수성 NaHCO3(2x20㎖) 및 물(3x20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 바이오테이지 플래시 40M 90g 실리카 겔 카트리지 상에서 2 내지 5%의 EtOAc/헥세인으로 용리시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다, mp 118-119℃; C17H17F2NS에 대한 MS (ESI+) m/z 306(M+H)+.
단계 4: 4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-다이플루오로벤젠아민의 제조
95% 에탄올/THF(10:1, 55㎖) 중 1-[4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2,5-다이메틸-1H-피롤(0.828g, 2.71mmol)의 교반된 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.77g, 54.2mmol) 및 트라이에틸아민(3.8㎖, 27.1mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 2일간 가열한 후, 감압하에 농축시키고, CH2Cl2(60㎖)로 희석하고, 물(3x20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 바이오테이지 플래시 40M 90g 실리카 겔 카트리지 상에서 10 내지 20%의 EtOAc/헥세인으로 용리시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다, C11H11F2NS에 대한 MS (ESI+) m/z 228(M+H)+; 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 6.22 (m, 2H), 5.91(m, 1H), 3.83(m, 2H), 3.33(m, 2H), 2. 86(t, 2H), 2.53(m, 2H).
단계 5: 아이소뷰틸 [4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]카바메이트의 제조
THF/물(2:1, 103㎖) 중 4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-다이플루오로벤젠(단계 4, 3.90g, 17.2mmol)의 교반된 이상 혼합물에 중탄산나트륨(2.88g, 34.3mmol), 이어서 아이소뷰틸 카바메이트(2.45㎖, 18.9mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 7시간동안 교반한 후, 감압하에 농축시키고, EtOAc(100㎖) 및 H2O(50㎖)으로 희석하고, 층분리한다. 유기 상을 H2O(25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 바이오테이지 플래시 40M 90g 실리카 겔 카트리지 상에서 5 내지 10%의 EtOAc/헥세인으로 용리시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다, mp 136-137℃; C16H19F2NO2S에 대한 MS (ESI-) m/z 326(M-H) -.
단계 6: 아이소뷰틸 [4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]카바메이트의 제조
방법 A:
TFA(26.5㎖, 343mmol) 중 아이소뷰틸 [4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]카바메이트(단계 5, 5.62g, 17.2mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸실레인(8.23㎖, 51.5mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2.2일간(그 동안에 추가의 트라이에틸실레인(2x2.74㎖)을 첨가함) 그리고 40℃에서 2.6시간동 안 교반한다. 그 다음, 반응물을 주변 온동로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(300㎖)에 서서히 첨가하고, Et2O(200㎖)로 추출한다. 유기층을 H2O(2x50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/헥세인으로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득한다, mp 147-149℃; C16H21F2NO2S에 대한 MS (ESI-) m/z 328(M-H) -.
방법 B:
단계 A: 아이소뷰틸 3,5-다이플루오로페닐카바메이트의 제조
단계 5의 일반적인 방법을 수행하고, 4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-다이플루오로아닐린 대신 3,5-다이플루오로아닐린으로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 71-74℃; C11H13N02F2에 대한 MS (ESI-) m/z 228(M-H)-.
단계 B: 아이소뷰틸 [4-(테트라하이드로-4-하이드록시-2H-티오피란-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]카바메이트의 제조
-78℃에서 N2 하에 무수 THF(87㎖) 중 아이소뷰틸 3,5-다이플루오로페닐카바메이트(단계 A, 10.0g, 43.6mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(13.7㎖, 87.3mmol)의 교반된 용액을 35분에 걸쳐 n-뷰틸리튬(헥세인 중 1.6M, 35.8㎖, 89.4mmol)을 적가하여 처리한다. 혼합물을 -78℃에서 20분간 교반한 후, 무수 THF(15㎖) 중 테트라하이드로-2H-티오피란-4-온(5.32g, 45.8mmol)의 용액을 적가하 여 처리한다. -78℃에서 45분 후, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 주변 온도로 간온시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(50㎖)을 천천히 첨가하여 켄칭한다. 물(50㎖) 및 EtOAc(100㎖)를 첨가하고, 층분리하고, 유기 상을 물(100㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 불용성 불순물을 제거하기 위해 조질 생성물을 EtOAc(대략 25㎖)로부터 분쇄 및 여과하고, 여액을 플래시 40M 90g 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc/헵테인(20/80)으로 용리시키면서 크로마토그래피한다. TLC(EtOAc/헥세인, 5/75)에 의해 Rf=0.26를 갖는 분획을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다, mp 103-104℃.
단계 C: 아이소뷰틸 [4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]카바메이트의 제조
단계 6, 방법 A의 일반적인 방법을 수행하고, 아이소뷰틸 [4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]카바메이트 대신 아이소뷰틸 [4-(테트라하이드로-4-하이드록시-2-티오피란-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]카바메이트(단계 B)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 7: 3,5-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)벤젠아민의 제조
실시예 23, 단계 2의 일반적인 방법을 수행하고, 2-메틸프로필 [3-플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]카바메이트 대신 아이소뷰틸 [4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]카바메이트(단계 6)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 118-119℃; C11H13NF2S에 대한 MS (ESI-) m/z 228(M-H)-.
단계 8: 뷰틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
실시예 17, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 3,5-다이플루오로-4-(4-모폴린일)아닐린 대신 3,5-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)벤젠아민(단계 7)으로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 86-89℃; C19H23NO4F2S에 대한 MS (ESI+) m/z 400(M+H)+.
단계 9: 뷰틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드의 제조
실시예 18, 단계 2의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 뷰틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 8)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 218-220℃; C19H23N06F2S에 대한 MS (ESI+) m/z 432(M+H)+.
단계 10: (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드의 제조
실시예 18, 단계 3의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴 린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드 대신 뷰틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드(단계 9)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 243-245℃; C15H16N20 5F2S에 대한 MS (ESI-) m/z 373(M-H)-.
실시예 46 (5R)-(-)-3-[3,5-다이플루오로-4-(시스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00101
단계 1: 뷰틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(시스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
실시예 21, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 뷰틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(실시예 45, 단계 8)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여, 시스 및 트랜스 설폭사이드 생성물의 혼합물을 대략 1:1 비로 수득한다. 계속해서 제조용 HPLC(키랄셀 OD 컬럼, EtOH 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공한 다, C19H23N05F2S에 대한 MS (ESI+) m/z 416(M+H)+ ; 1H NMR(DMSO-d 6 , 400MHz) δ 7.33(m, 2H), 5.34(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4,16(m, 3H), 3.18(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.81(m, 2H), 2.62(m, 2H), 1.61(m, 4H), 1.35(sext, 2H), 0.89(t, 3H).
단계 2: (5R)-(-)-3-[3,5-다이플루오로-4-(시스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
실시예 18, 단계 3의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드 대신 뷰틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(시스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 1)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 283-285℃(분해됨); C15H16N2 04F2S에 대한 MS (ESI+) m/z 359(M+H)+; [α]25 D=-20°(c 0.94, DMSO).
실시예 47 (5R)-(-)-3-[3,5-다이플루오로-4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00102
단계 1: 뷰틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티 오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
실시예 21, 단계 1의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 뷰틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(실시예 45, 단계 8)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여, 시스 및 트랜스 설폭사이드 생성물의 혼합물을 대략 1:1 비로 수득한다. 계속해서 제조용 HPLC(키랄셀 OD 컬럼, EtOH 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공한다, C19H23N05F2S에 대한 MS (ESI+) m/z 416(M+H)+ ; 1H NMR(DMSO-d 6 , 400MHz) δ 7.31(m, 2H), 5.34(m, 1H), 4.33(m, 1H), 4.13(m, 3H), 3.36(m, 2H), 3.19(m, 1H), 2.82(m, 2H), 2.01(m, 4H), 1.60(m,2H), 1.33(sext, 2H), 0.89(t, 3H).
단계 2: (5R)-(-)-3-[3,5-다이플루오로-4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
실시예 17, 단계 2의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 뷰틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 1)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하고, 실리카 겔 크로마토그래피(2 내지 5% MeOH/CH2Cl2 용리액)에 의해 생성물을 정제하여 표제 화합물을 수득한다; C15H16N204F2 S에 대한 MS (ESI+) m/z 359(M+H)+; 1H NMR(DMSO-d 6 , 400MHz) δ 7.87(bs, 1H), 7.63(bs, 1H0, 7.33(m, 2H), 5.04(dd, 1H), 4.24(t, 1H), 4.00(dd, 1H), 3.36(m, 2H), 3.19(m, 1H), 2.82(m, 2H), 2.05(m, 4H); [α]25 D=-21°(c 0.96, DMSO).
실시예 48 (5R)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00103
실시예 42의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 대신 뷰틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(실시예 47, 단계 1)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(1.5 내지 3% MeOH/CH2Cl2 용리액)에 의해 생성물을 정제하여 표제 화합물을 수득한다, C16H18N20 4F2S에 대한 MS (ESI+) m/z 373(M+H)+; 1H NMR(DMSO-d 6 , 400MHz) δ 8.40(m, 1H), 7.32(m, 2H), 5.07(dd, 1H), 4.24(t, 1H), 4.00(dd, 1H), 3.36(m, 2H), 3.19(m, 1H), 2.82(m, 2H), 2.65(d, 3H), 2.05(m, 4H).
실시예 49 (5R)-3-[(2R)-2,3-다이하이드로-1-포밀-2-메틸-1H-인돌-5-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00104
단계 1: (2R)-2,3-다이하이드로-2-메틸-1H-인돌-5-아민의 제조
THF/MeOH(1:1, 60㎖) 중 벤질 (2R)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-카복실레이트(PCT/US00/08224; WO 00/73301, 3.36g, 8.07mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(108㎎)의 혼합물을 파 장치에서 36psi 수소 분위기하에 하룻밤동안 진탕시킨다. 촉매를 셀라이트 층을 통한 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 바이오테이지 플래시 40M 90g 실리카 겔 카트리지(1 내지 2% MeOH/CH2Cl2)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다, C9H12N2에 대한 MS (ESI+) m/z 149(M+H)+.
단계 2: (2R)-5-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-2,3-다이하이드로-2-메틸-1H-인돌의 제조
THF(180㎖) 중 (2R)-2,3-다이하이드로-2-메틸-1H-인돌-5-아민(단계 1, 0.896g, 6.05mmol)의 교반된 용액에 아세톤일아세톤(0.732㎖, 6.05mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.008g)을 첨가한다. 반응 혼합물을 68℃에서 6시간동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 바이오테이지 플래시 40M 90g 실리카 겔 카트리지(10% EtOAc/헥세인 용리액) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다, C15H18N2에 대한 MS (ESI+) m/z 227(M+H)+.
단계 3: 페닐메틸 (2R)-5-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-2,3-다이하이드로-2-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트의 제조
THF/H2O(8:1, 4.5㎖) 중 (2R)-5-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-2,3-다이하이드로-2-메틸-1H-인돌(단계 2, 0.100g, 0.442mmol)의 교반된 용액에 중탄산나트륨(0.072g, 0.884mmol), 이어서 벤질 클로로포름에이트(80㎖, 0.53mmol)를 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 그리고 주변 온도에서 2시간동안 교반한 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 CH2Cl2(40㎖)에 녹이고, H2O(2x10㎖) 및 염수(2x10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 바이오테이지 플래시 40S 40g 실리카 겔 카트리지(1% EtOAc/헥세인) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다, C23H24N2O2 에 대한 MS (ESI+) m/z 361(M+H)+.
단계 4: 페닐메틸 (2R)-5-아미노-2,3-다이하이드로-2-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트의 제조
물/에탄올(1:9, 60㎖) 중 페닐메틸 (2R)-5-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-2,3-다이하이드로-2-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(단계 3, 2.11g, 5.84mmol)의 교 반된 용액에 트라이에틸아민(6.5㎖, 46.7mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(6.49g, 93.4mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 90℃에서 20시간동안 교반한 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 CH2Cl2(60㎖)에 녹이고, H2O(2x20㎖) 및 염수(2x20㎖)로 세척하고, 모은 수성층을 CH2Cl2(2x20㎖)로 추출한다. 모은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 바이오테이지 플래시 40M 90g 실리카 겔 카트리지(30 내지 50% EtOAc/헥세인 용리액) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다, C17H18N2O2 에 대한 MS (ESI+) m/z 283(M+H)+.
단계 5: 페닐메틸 (2R)-2,3-다이하이드로-5-[(5R)-5-(메톡시카보닐)-2-옥소-3-옥사졸리딘일]-2-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트의 제조
실시예 38, 단계 3의 일반적인 방법을 수행하고, 6-아미노-3-메틸-2(3H)-벤즈옥사졸온 대신 페닐메틸 (2R)-5-아미노-2,3-다이하이드로-2-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(단계 4)로 그리고 뷰틸 2(R)-글리시데이트 대신 메틸 2(R)-글리시데이트로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, C22H22N206에 대한 MS (ESI+) m/z 433(M+Na)+ .
단계 6: 메틸 (5R)-3-[(2R)-2,3-다이하이드로-1-포밀-2-메틸-1H-인돌-5-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
메탄올/THF(1:1, 10㎖) 중 페닐메틸 (2R)-2,3-다이하이드로-5-[(5R)-5-(메톡 시카보닐)-2-옥소-3-옥사졸리딘일]-2-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(단계 5, 0.211g, 0.51mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.006g)의 혼합물을 파 장치에서 36psi 수소 분위기하에 4시간동안 진탕시킨다. 촉매를 셀라이트 층을 통한 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜, 메틸 (5R)-3-[2(R)-2,3-다이하이드로-2-메틸-1H-인돌-5-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 중간체를 수득한 후, 이를 THF(6㎖)에 용해시키고 트라이에틸아민(142㎕, 1.02mmol) 및 1-벤조트라이아졸-1-카복스알데하이드(0.092g, 0.56mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 약 18시간동안 교반하고, 이 동안에 추가의 1H-벤조트라이아졸-1-카복스알데하이드(0.046g, 0.28mmol)를 첨가한 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 CH2Cl2(40㎖)에 녹이고, H2O(2x20㎖) 및 염수(2x20㎖)로 세척한다. 모은 수성층을 CH2Cl2(2x20㎖)로 추출하고, 모은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 바이오테이지 플래시 40M 90g 실리카 겔 카트리지(50 내지 100% EtOAc/헥세인 용리액)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다, C15H16N205에 대한 MS (ESI+) m/z 305(M+Na)+ .
단계 7: (5R)-3-[(2R)-2,3-다이하이드로-1-포밀-2-메틸-1H-인돌-5-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
실시예 18, 단계 3의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드 대신 메틸 (5R)-3-[(2R)-2,3-다이하이드로-1-포밀-2-메틸-1H-인돌-5-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 6)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 228-230℃; C14H15N304에 대한 MS (ESI+) m/z 290(M+H)+.
실시예 50 (5R)-3-[(2R)-2,3-다이하이드로-1-(하이드록시아세틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00105
단계 1: 메틸 (5R)-3-[(2R)-2,3-다이하이드로-1-[(페닐메톡시)아세틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
실시예 49, 단계 6의 일반적인 방법을 수행하고, 1H-벤조트라이아졸-1-카복스알데하이드 대신 벤질옥시아세틸 클로라이드로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(1 내지 2% MeOH/CH2Cl2 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다, C23H24N206에 대한 MS (ESI+) m/z 425(M+H)+.
단계 2: 메틸 (5R)-3-[(2R)-2,3-다이하이드로-1-(하이드록시아세틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
메탄올(30㎖) 중 메틸 (5R)-3-[(2R)-2,3-다이하이드로-1-[(페닐메톡시)아세 틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 1, 0.301g, 0.71mmol) 및 피어르만 촉매(0.032g)의 혼합물을 파 장치에서 36psi 수소 분위기하에 약 24시간동안 진탕시키고, 그 동안에 추가의피어스만 촉매(0.044g)를 첨가한다. 촉매를 셀라이트 층의 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 바이오테이지 플래시 40S 실리카 겔 카트리지(2% MeOH/CH2Cl2 용리액)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다, C16H18N20 6에 대한 MS (ESI+) m/z 335(M+Na)+.
단계 3: (5R)-3-[(2R)-2,3-다이하이드로-1-(하이드록시아세틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
실시예 18, 단계 3의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 S,S-다이옥사이드 대신 메틸 (5R)-3-[(2R)-2,3-다이하이드로-1-(하이드록시아세틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 2)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 198-200℃; C15H17N305 에 대한 MS (ESI+) m/z 320(M+H)+.
실시예 51 (5R)-(-)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)- 2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00106
실시예 32의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(실시예 38, 단계 3)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 304-306℃; C13H13N305에 대한 MS (ESI-) m/z 290(M-H)-; [α]25 D=-34°(c 1.03, DMSO).
실시예 52 (5R)-(-)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00107
실시예 32의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이 트(실시예 39, 단계 3)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 263-265℃; C14H15N305에 대한 MS (ESI-) m/z 305(M-H)-; [α]25 D=-39°(c 0.94, DMSO).
실시예 53 (5R)-(-)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00108
실시예 32의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(실시예 40, 단계 4)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 216-218℃; C15H17N305에 대한 MS (ESI-) m/z 318(M-H)-; [α]25 D=-39°(c 0.95, DMSO).
실시예 54 (5R)-3-[4-(5,7-다이하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-플루오로 페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00109
단계 1: 메틸 (5R)-3-[4-(5,7-다이하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
실시예 31, 단계 3의 일반적인 방법을 수행하고, 6-아미노-3-아이소프로필-2(3H)-벤조티아졸온 대신 5,7-다이하이드로-6-(2-플루오로-4-아미노페닐)-6H-피롤로[3,4-b]피리딘(WO 01/42242; PCT/US00/21093)으로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(20 내지 30% EtOAc/헥세인 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다, mp 239-240℃(분해됨); C18H16N304F에 대한 MS (ESI+) m/z 358(M+H) +.
단계 2: (5R)-3-[4-(5,7-다이하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
메틸 (5R)-3-[4-(5,7-다이하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 1)을 메탄올 중 포화 암모니아(25㎖)에 현탁시키고, 주변 온도에서 4시간동안 교반하고, 여과하여 표제 화합물을 수득한다, mp 257℃(분해됨); C17H15N403F에 대한 MS (ESI+) m/z 343(M+H)+.
실시예 55 (5R)-N-메틸-3-[4-(5,7-다이하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00110
실시예 32의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 메틸 (5R)-3-[4-(5,7-다이하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(실시예 54, 단계 1)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하여 표제 화합물을 수득한다, mp 275℃(분해됨); C18H17N40 3F에 대한 MS (ESI+) m/z 357(M+H)+.
실시예 56 (5R)-3-[4-(시스-1-이미노-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00111
단계 1: 3-플루오로-4-(시스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)아닐린의 제조
25㎖ 에틸렌 글리콜 중 2.07g의 2-메틸프로필 [3-플루오로-4-(시스-테트라하 이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]카바메이트(미국 특허 제 6,239,283 호)의 현탁액을 5㎖의 45% 수성 KOH로 처리하고, N2하에 놓고, 90℃에서 10시간동안 교반하면서 가열한다. 생성된 짙은 갈색 용액을 주변 온도로 냉각하고, 물로 희석하고, 5% MeOH/CH2Cl2로 추출한다. 유기 추출액을 모으고, 건조시키고(NaSO4), 여과하고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 먼저 5% MeOH/EtOAc(비극성 불순물을 제거하기 위함)로 용리시키고, 이어서 3% MeOH/CHCl3(+0.1% NH4OH)로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다, TLC(UV) R f =0.40(5% MeOH/EtOAc)(+0.5% NH4OH); C11H 14FNOS에 대한 MS (ESI+) m/z 228(M+H)+.
단계 2: 메틸 (5R)-3-[3-플루오로-4-(시스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
2㎖의 CH3CN 중 389㎎(1.71mmol)의 3-플르오로-4-(시스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)아닐린(단계 1)의 현탁액을 372㎎(1.74mmol) LiOTf 및 150㎕(1.72mmol)의 (R)-메틸 글리시데이트로 처리한다. 이 혼합물을 N2 하에 놓고, 격렬하게 교반하면서 80℃까지 가열한다. 17시간 후, 반응물을 주변 온도로 냉각하고, MeOH로 희석한 후, 감압하에 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 4% MeOH/CHCl3(+0.1% NH4OH)로 용리시켜 아미노 알콜을 중간체[TLC(UV) R f =0.25(5% MeOH/CHCl3)(+0.5% NH4OH); C15H20 FNO4S에 대한 MS (ESI+) m/z 330(M+H)+]를 수득한다. N2 하에 10㎖ CH3CN 중 0.91g(2.8mmol, 상이한 로트로부터 얻음)의 아미노 알콜 중간체의 용액을 0.63g(3.9mmol)의 1,1'-카보닐다이이미다졸로 처리하고, 주변 온도에서 24시간동안 교반한다. 유백색 현탁액을 CH2Cl2로 희석하고, 여러번 세척한다. 세척액을 CH2Cl2로 추출하고, 모은 유기 추출액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득한다: TLC(UV) R f =0.21(5% MeOH/CHCl3)(+0.5% NH4OH); C16H18FNO5S에 대한 MS (ESI+) m/z 356(M+H)+.
단계 3: (5R)-3-[4-(시스-1-이미노-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
MSH 시약의 제조: 7㎖의 다이옥세인 중 에틸 O-메시틸설포닐아세토하이드록사메이트(2.53g, 8.87mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 1.0㎖(11.6mmol)의 70% HClO4를 약 5분에 걸쳐 적가하여 처리한다. 상기 용액을 빙욕의 온도에서 7.4시간동안 교반한 후, 급속히 교반중인 얼음같이 찬 물(35㎖)에 붓는다. 30분간 교반을 계속한 후, 백색 고형물을 폴리프로필렌 필터를 통한 흡입 여과에 의해 수거하고, 얼음같이 찬 물로 여러번 세척하고, 얼음같이 찬 CH2Cl2에 용해시킨다. 이 용액을 찬물로 2번 세척하고, 무수 K2CO3의 층을 통한 여과에 의해 급속히 건조시켜 CH2Cl 2 중 MSH의 저장 용액을 수득한다.
MSH 저장 용액 전부를 최소량의 CH2Cl2 중에 현탁된 857㎎(2.41mmol)의 메틸 (5R)-3-[3-플루오로-4-(시스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 2)에 직접 첨가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 급속히 교반한다. 33시간 후, 진한 유백색 현탁액이 형성되고, TLC[(UV)R f =0.30(5% MeOH/CHCl3)(+0.5% NH4OH), 설폭스이민 중간체]에 의해 반응의 완결을 확인한다.
유백색 현탁액을 MeOH에 용해시키고, 10㎖의 2.0M NH3/MeOH로 처리하고, 대부분의 CH2Cl2가 제거될 때까지 감압하에 농축시킨다. 또다른 10㎖의 2.0M NH3/MeOH를 첨가하고, 용액을 주변 온도에서 2시간동안 교반한다. 추가의 NH3/MeOH 시약을 에스터가 모두 소비될 때까지 필요한 만큼 첨가한다. 용액을 농축시키고 조질 생성물을 7.5% MeOH/CHCl3로 용리시키면서 실리카 겔을 통해 크로마토그래피하고, MeOH/CHCl3로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득한다, mp 226-227℃; TLC(UV) R f =0.09(5% MeOH/CHCl3)(+0.5% NH4OH); C15H 18FN3O4S에 대한 MS (ESI+) m/z 356(M+H)+; 1H NMR (d 6 -DMSO) δ 7.87(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.50(m, 1H), 7.35(m, 2H), 5.03(dd, J 1 =9.5Hz, J 2 =5.9Hz, 1H), 4.27(t, J=9.3Hz, 1H), 4.01(dd, J 1 =9.3Hz, J 2 =5.9Hz, 1H), 3.77(s, 1H), 3.25 내지 3.08(m, 3H), 3.06 내지 2.98(m, 2H), 2.19 내지 2.06(m, 2H), 2.01 내지 1.92(m, 2H).
실시예 57 (5R)-(-)-3-[3,5-다이플루오로-4-(1-메톡시카보닐-3-메틸아제티딘-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00112
단계 1: 에틸 2-사이아노-2-(4-나이트로-2,6-다이플루오로페닐)프로피오네이트의 제조
무수 DMF(365㎖) 중 무수 K2CO3(79.5g, 575mmol)의 교반된 현탁액을 150℃까지 가열하고 첨가 깔대기를 통해 에틸 2-사이아노프로피오네이트(718g, 564mmol)로 처리한다. 반응물을 90분에 걸쳐 주변 온도로 점차로 냉각시킨 후, 약한 냉각 욕을 사용하여 (약 12℃까지) 추가 냉각시킨다. 이때 황색 반응 혼합물을 20분에 걸쳐 첨가 깔대기를 통해 3,4,5-트라이플루오로나이트로벤젠(94.8g, 535mmol)로 처리한다. 짙은 자줏빛 반응 혼합물을 주변 온도에서 하룻밤동안 교반한다. 그 다음, 짙은 녹색 반응 혼합물을 얼음/물(950㎖)에 녹이고, 격렬하게 교반하면서 20% v/v H2SO4/H2O를 사용하여 산성(pH 11 내지 PH 5)으로 만들고, 빙욕을 사용하여 충분한 냉각을 확보한다. 그 다음, 혼합물을 냉장고에서 2시간동안 냉장한다. 호박색-갈색 액체를 Et2O(1.2L)로 추출하고, 조심스럽게 큰 덩어리의 녹색-흑색 고형물(상당 량의 생성물로 여겨짐)을 용해시킨다. 에테르 층을 H2O(250㎖), 포화 수성 NaHCO3(2x150㎖) 및 H2O(2x150㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 분쇄(찬 헥세인)하여 표제 화합물을 엷은 황갈색 고형물로서 77%의 수율로 수득한다; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.86(m, 2H), 4.35(q, 2H), 2.06(t, 3H), 1.31(t, 3H).
단계 2: 3-메틸-3-(4-아미노-2,6-다이플루오로페닐)아제티딘온의 제조
무수 THF(1.1ℓ) 중 에틸 2-사이아노-2-(4-나이트로-2,6-다이플루오로페닐)프로피오네이트(117.3g, 413mmol)의 용액을 10% Pd/C(11.73g)로 처리하고, 수소 분위기(풍선)하에 놓는다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 67시간동안 수소하에 교반한 후, 여과하여 Pd/C를 제거하고, 감압하에 농축시켜 조질 나이트릴-아닐린 중간체(155g)를 진한 갈색 오일로서 수득한다. 이 조질 중간체를 순수 EtOH(2.0ℓ) 중에 용해시키고, 랜니 니켈(H2O 중 50% 슬러리 240g)로 처리하고, 파 장치에서 24시간동안(25 내지 30psi H2, 주변 온도) 수소화를 실시한다. 그 다음, 반응 혼합물을 셀라이트(EtOH 세척을 반복함)를 통해 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(2 내지 3% MeOH/CH2Cl2, 그 다음에는 4 내지 5% MeOH(NH3)/CH2Cl2)에 의해 비고리화 아미노 아닐린 중간체(74.2g, 287mmol)를 엷은 호박색 오일이 70% 수율(두 단계)로 수득된다. THF(800㎖) 중 이 아미노 안리린 (36.1g, 140mmol)의 용액을 THF(1.32ℓ) 중 메틸 마그네슘 브로마이드(220㎖, Et2O 중 3.18M)의 0℃ 용액에 적가한다. 그 다음, 반응 혼합물을 빙욕을 제거한 채 22시간동안 교반한 후, 반응 내용물을 얼음같이 찬 포화 수성 NH4Cl(1.8ℓ)에 붓는다. 유기 및 수성 층을 분리하고, 수성층을 THF(3x300㎖)으로 추출한다. 모든 유기층을 모아 감압하에 농축시킨다. 생성된 오렌지색-호박색 시럽을 EtOAc(800㎖)에 용해시키고, H2O(200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 분쇄(찬 Et2O)하여 표제 화합물을 엷은 오렌지색 고형물로서 74%의 수율로 수득한다, 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.83(s, 1H), 6.16(d, 2H), 5.65(s, 2H), 3.31(m, 1H), 3.27(d, 1H), 1.51(s, 3H); C10H10F2N2O+H 1에 대한 hMS (ESI) 계산치 213.0839, 실측치 213.0849.
단계 3: 메틸-3-(4-아미노-2,6-다이플루오로페닐)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트의 제조
LiAlH4(120.9㎖, THF 중 1.0M)의 용액을 TFH(117㎖)로 희석하고, 0℃로 냉각시킨다. 여기에 THF(177㎖) 중 3-메틸-3-(4-아미노-2,6-다이플루오로페닐)아제티딘온(단계 2, 8.55g, 40.3mmol)의 용액을 첨가하고, 이때 가스가 발생한다. 빙욕을 제거하고, 엷은 황색 용액을 환류 온도(75℃ 오일 욕)에서 22시간동안 가열하고, 그 동안 반응물은 백색 현탁액이 된다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O(4.59㎖), 5N 수성 NaOH(4.13㎖) 및 H2O(16.08㎖)으로 연속해서 처리한다. 생성된 현탁액을 CHCl3로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 추가의 CHCl3로 셀라이트를 헹군다. 감압하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(5% MeOH(NH3)/CH2Cl2로 용리시킴)를 통한 정제를 실시하여 아제티딘일 아닐린 중간체(5.80g, 29.3mmol)를 금색 시럽으로서 73% 수율로 수득한다. CH2Cl2(75㎖) 중 이 중간체(4.93g, 24.9mmol)의 용액을 Et3N(6.93㎖, 49.7mmol)로 처리하고, 0℃까지 냉각시키고, 주사기를 통해 메틸 클로로포름에이트(2.11㎖, 27.3mmol)를 적가하여 처리한다. 반응물을 빙욕을 제거한 채 2시간동안 교반한 후, CH2Cl2로 희석하고, H2 O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(30% EtOAc/헥세인으로 용리시킴)를 통해 정제하여 표제 화합물을 조해성 황색-백색 고형물로서 79% 수율로 수득한다; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.17(d, 2H), 5.64(s, 2H), 4.15(m, 2H), 3.81(m, 2H), 3.56(s, 3H0, 1.50(s, 3H); C12H14F2N2O2+H1에 대한 HRMS (ESI) 계산치 257.1101, 실측치 257.1095.
단계 4: 메틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(1-메톡시카보닐-3-메틸아제티딘-3-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
CH3CN(20㎖) 중 메틸 3-(4-아미노-2,6-다이플루오로페닐)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트(단계3, 4.93g, 19.2mmol)의 용액을 메틸 (2R)-글리시데이트(1.64㎖, 19.2mmol)로 처리하고, 50℃로 가열한다. 이 교반된 용액에 LiOTf(3.00g, 19.2mmol)을 조금씩 나누어 첨가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간동안 가열한다. 이 후, 반응물을 하룻밤동안 교반하면서 주변 온도로 냉각시킨다. 그 다음, 반응물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척한다. H2O 층을 EtOAc로 역추출하고, 유기층을 모아 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(30 내지 40% EtOAc/헥세인으로 용리시킴)를 통한 정제를 실시하여 하이드록시 에스터 중간P(4.01g, 11.2mmol)를 엷은 황색 고형물로서 58% 수율로 수득한다. CH3CN(33㎖) 중 이 하이드록시 에스터 중간체(3.74g, 10.4mmol)의 용액을 CDI(2.03g, 12.5mmol) 및 DMAP 단결정으로 처리한다. 주변 온도에서 7일간 교반한 후, 반응 내용물을 H2O(150㎖)에 붓는다. 그 다음, 생성된 상을 EtOAc(3x100㎖)으로 추출하고, 모은 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(35 내지 45% EtOAc/헥세인으로 용리시킴)를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 83% 수율로 수득한다; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.34(d, 2H), 5.37(dd, 1H), 4.34(t, 1H), 4.25(m, 2H), 4.18(dd, 1H), 3.87(d, 2H), 3.77(s, 3H), 3.57(s, 3H), 1.57(s, 3H); C17H18F2N2 O6+H1에 대한 hMS (ESI) 계산치 385.1211, 실측치 385.1199.
단계 5: (5R)-(-)-3-[3,5-다이플루오로-4-(1-메톡시카보닐-3-메틸아제티딘-3-일)페 닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
MeOH(10㎖) 중 메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(1-메톡시카보닐-3-메틸아제티딘-3-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 4, 500㎎, 1.30mmol)의 현탁액을 50℃까지 가열하여 완전한 용해를 달성한 후, 0℃로 냉각시키고, NH3-MeOH(5㎖)로 처리한다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 10분간 교반한 후, 감압하에 농축시킨다. 분쇄(Et2O)하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 97% 수율로 수득한다; 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.88(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.35(d, 2H), 5.05(dd, 1H), 4.26(m, 2H), 4.25(t, 1H), 4.01(dd, 1H), 3.87(d, 2H), 3.56(s, 3H), 1.57(s, 3H); C16H17F2N3O5+H1에 대한 hMS (ESI) 계산치 370.1214, 실측치 370.1206; [α]25 D=-20°(c 0.88, DMSO).
실시예 58 (5R)-(-)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(1-메톡시카보닐-3-메틸아제티딘-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00113
MeOH(10㎖) 중 메틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(1-메톡시카보닐-3-메틸아제티딘-3-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(실시예 57, 단계 4, 500㎎, 1.30mmol)의 현탁액을 50℃까지 가열하여 완전한 용해를 달성한 후, 0℃로 냉각시키고, 메틸아민(15㎖, MeOH 중 2.0M)으로 처리한다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 후, 감압하에 농축시킨다. 분쇄(Et2O)하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 90% 수율로 수득한다; 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41(d, 1H), 7.35(d, 2H), 5.09(dd, 1H), 4.26(m, 2H), 4.25(t, 1H), 4.02(dd, 1H), 3.86(d, 2H), 3.56(s, 3H), 2.66(d, 3H), 1.56(s, 3H); C17H19F2N3O5+H 1에 대한 hMS (ESI) 계산치 384.1371, 실측치 384.1360; [α]25 D=-35°(c 0.90, DMSO).
실시예 59 (5R)-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00114
단계 1: 4-메틸-7-아미노-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온의 제조
EtOH(20㎖) 및 물(10㎖) 중 4-메틸-7-나이트로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온(DE 19802239, 2.43g, 11.67mmol)의 교반된 현탁액에 염화암모늄(6.25g, 116.70mmol)을 첨가한다. 이 혼합물에 철(1.95g, 35.00mmol)을 세부분으로 나누어 첨가한다. 생성된 혼합물을 80℃로 2시간동안 가열하고, 이때 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 CH2Cl2(100㎖)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여 액을 물(100㎖)로 추가 희석시킨다. 유기층을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2(3x50㎖)으로 추가 추출한다. 유기 상을 모으고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 정량적 수율로 수득한다, MS m/z 179.1(M+H)+.
단계 2: (5R)-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 메틸 에스터의 제조
CH3CN(75㎖) 중 4-메틸-7-아미노-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온(단계 1, 7.24g, 40.63mmol)의 교반된 용액에 LiOTf(6.97g, 44.69mmol), 이어서 메틸 (R)-글리시데이트(4.55g, 44.69mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 50℃에서 하룻밤동안 가열하고, 이때 HPLC로 출발물질의 완전한 소비를 확인한다. 추가의 물(300㎖), EtOAc(500㎖) 및 염수(50㎖)를 첨가하여 반응을 켄칭한다. 유기상을 분리하고, EtOAc(3x10㎖)로 수성 상을 추가 추출한다. 모은 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조질 아미노 알콜 중간체를 수득하고, 이를 짧은 실리카 겔 컬럼(EtOAc)를 통과시켜 극성 불순물(물질 밸런스: 12.24g)을 제거한다. 상기 수득된 생성물을 무수 CH3CN(100㎖)에 용해시키고, 이어서 CDI(19.74, 121.89mmol, 3당량 상기 아닐린)를 주변 온도에서 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하고, 이때 0.1N HCl(50㎖)으로 희석시킨다. 생성된 백색 침전물을 여과하고, 추가의 0.1N HCl(25㎖) 및 물(100㎖)로 세척하고, 고 진공하에 건 조시켜 표제 화합물(7.68g, 두 단계에 대해서 61%)을 수득한다, MS m/z 307.5(M+H)+.
단계 3: (5R)-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
MeOH(25㎖) 중 (5R)-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(단계 2, 2.41g, 7.87mmol)의 교반된 용액에 MeOH 중 2M NH3(25㎖, 50mmol)를 첨가한다. 약 10분 후 생성된 투명 용액이 흐려진다. 이 혼합물을 16시간동안 교반하고, 이때 반응물을 에테르(20㎖)로 희석하고, 생성된 백색 고형물을 여과하여 제거한다. 이 백색 고형물을 에테르(50㎖)를 여러번 나누어 세척하고, 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물(1.87g, 81%)을 수득한다, 1H NMR(300MHz, DMSO) δ 7.85(br s, 1H), 7.60(br s, 1H), 7.31 내지 7.14(m, 3H), 5.00(dd, 1H), 4.65(s, 2H), 4.21(t, 1H), 3.97(dd, 1H), 3.32(s, 3H); MS m/z 307.5(M+H)+; C14H13N305에 대한 MS m/z 292.5(M+H)+.
실시예 60 (5R)-N-메틸-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00115
MeOH(5㎖) 중 (5R)-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진- 7-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 59, 단계 3, 200㎎, 0.65mmol)의 교반된 현탁액에 MeNH2(5㎖, 10mmol, MeOH 중 2M 용액)를 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 3시간동안 교반하고, 이때 생성된 백색 침전물을 여과하고, 추가의 MeOH(5㎖)로 세척하고, 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물(153㎎, 77%)을 수득한다; 1H NMR(300MHz, DMSO) δ 8.56(br t, 1H), 7.50(d, 1H), 7.41-7.33(m, 2H), 5.23(dd, 1H), 4.85(s, 2H), 4.45(dd, 1H), 4.15(dd, 1H), 3.45(s, 3H), 2.84(d, 2H); C14H15N305에 대한 MS m/z 306.5(M+H) +.
실시예 61 (5R)-N-(2-플루오로에틸)-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00116
MeOH(7.5㎖) 중 (5R)-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 59, 단계 3, 200㎎, 0.65mmol)의 교반된 현탁액에 FCH2CH2NH2·HCl(325㎎, 3.25mmol)을 첨가한다. 이 생성된 혼탁액에 트라이에틸아민(453㎕, 3.25mmol)을 첨가하고, 용액을 55℃에서 5시간동안 가열하고, 이어서 실온에서 16시간동안 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(153㎎, 63%)을 수득한다; 1H NMR(300MHz, DMSO) δ 8.68(br t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.22-7.14(m, 2H), 5.08(dd, 1H), 4.65(s, 2H), 4.54(dd, 1H), 4.38(t, 1H), 4.26(t, 1H), 3.45(s, 3H), 3.96(dd, 1H), 3.50-3.35(m, 5H); C15H16FN305에 대한 MS m/z 338.5(M+H) +.
실시예 62 (5R)-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00117
단계 1: 2-아미노-5-나이트로벤젠티올의 제조
에탄올(500㎖) 중 6-나이트로벤조티아졸(30g, 0.166gmol)의 교반된 용액에 100% 하이드라진 하이드레이트(60.2㎖, 1.931mol)를 첨가한다. 혼합물을 2시간동안 환류시키고, 이때 용액을 적색이 되었다. 적색이 사라질 때까지 얼음처럼 찬 진한 HCl을 첨가하여 반응을 켄칭한다. 생성된 고형물을 여과하고, 물(25㎖)로 세척하고, 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고형물(28.96g, 84%)로서 수득한다, MS m/z 171.5(M+H)+.
단계 2: 3,4-다이하이드로-7-나이트로-2H-1,4-벤조티아진-3-온의 제조
무수 DMF(150㎖) 중 2-아미노-5-나이트로벤젠티올(단계 1, 29g, 139.8mmol)의 교반된 현탁액에 메틸 브로모아세테이트(15.88㎖, 167.8mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간동안 가열하고, 이때 얼음 및 물(50㎖)로 반응을 켄칭 한다. 침전물을 여과하고, 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고형물(21.69g, 74%)로서 수득한다, MS m/z 211.5(M+H)+.
단계 3: 3,4-다이하이드로-4-메틸-7-나이트로-2H-1,4-벤조티아진-3-온의 제조
빙욕에 있는 무수 DMF(40㎖) 중 3,4-다이하이드로-7-나이트로-2H-1,4-벤조티아진-3-온(단계 2, 4.7g, 22.3mmol) 및 탄산칼륨(3.70g, 26.8mmol)의 교반된 현탁액에 요오도메테인(4.16㎖, 66.8mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 빙욕 밖으로 거내 50℃에서 1 내지 2시간동안 가열한다. 생성된 혼합물을 냉각시킨다. 물(35㎖) 및 얼음을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 물(10㎖)로 세척한다. 생성된 고형물을 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고형물(4.5g, 90%)로서 수득한다, MS m/z 225.5(M+H)+.
단계 4: 3,4-다이하이드로-4-메틸-7-아미노-2H-1,4-벤조티아진-3-온의 제조
EtOH(100㎖) 및 물(50㎖) 중 3,4-다이하이드로-4-메틸-7-나이트로-2H-1,4-벤조티아진-3-온(4.50g, 20.07mmol)의 교반된 현탁액에 암모늄 클로라이드(10.76g, 200.7mmol)를 첨가한다. 이 혼합물에 철(3.37g, 60.21mmol)을 세부분으로 나누어 첨가한다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간동안 가열하고, 이때 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, EtOAc(3x50㎖)로 추출한다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(참고로 DE 19802239 참조)을 짙은 갈색 오일(3.60g, 93%)로 서 수득한다, MS m/z 195.5(M+H)+.
단계 5: (5R)-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 메틸 에스터의 제조
무수 CH3CN(15㎖) 중 3,4-다이하이드로-4-메틸-7-아미노-2H-1,4-벤조티아진-3-온(단계 4, 3.60g, 18.54mmol)의 교반된 용액에 LiOTf(3.47g, 22.24mmol) 및 (R)-메틸글리시데이트(1.9㎖, 22.24mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 100℃에서 4시간동안 교반하고, 이때 반응물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2(3x60㎖) 및 물(60㎖)을 워크업한다. 모아진 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 탁한 오일을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(25% 아세톤/CH2Cl2)에 의해 정제하여 아미노 알콜 중간체를 암황색 오일(3.39g, 62%, MS m/z 297.5(M+H)+)을 수득한다. 무후 CH3CN(15㎖) 중 이 중간체(3.39g, 11.44mmol)의 교반된 용액에 CDI(5.56g, 34.32mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 50℃에서 30분간 가열하고, 이때 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시킨다. 조질 생성물을 컬러 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백황색 고형물(3.14g, 85%)로서 수득한다, MS m/z 323.5(M+H)+.
단계 6: (5R)-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
MeOH(3㎖) 중 (5R)-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 메틸 에스터(단계 5, 200㎎, 0.6205mmol)의 교반된 현탁액에 MeOH(2.0㎖) 중 암모니아 2.0M 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 3시간동안 교반하고, 이때 반응물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아테르(6㎖)로 세척하고, 여과하여 표제 화합물을 백색 고형물(108㎎, 57%)로서 수득한다, 1H NMR(300MHz, DMSO) δ 7.86(S, 1H), 7.63(d, 2H), 7.47(dd, 1H), 7.27(d, 1H), 5.01(dd, 1H), 4.26(t, 1H), 4.00(dd, 1H), 3.52(s, 2H), 3.32(s, 3H); C13H13N3 04S 대한 MS m/z 308.5(M+H)+.
실시예 63 (5R)-N-메틸-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00118
MeOH(3㎖) 중 (5R)-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 메틸 에스터(실시예 62, 단계 5, 200㎎, 0.6205mmol)의 교반된 현탁액에 MeOH(2.0㎖) 중 메틸아민 2.0M 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 30분간 교반하고, 이때 반응물을 감압하에 농축시키고, 에틸 에테르(6㎖)로 세척하고, 여과하여 표제 화합물을 백색 고형물(190㎎, 95%)로서 수득한다; 1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.38(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.27(d, 1H), 5.05(dd, 1H), 4.27(t, 1H), 4.01(dd, 1H), 3.52(s, 2H), 3.32(s, 3H), 2.65(d, 3H; C14H15N304S에 대한 MS m/z 322.5(M+H)+.
실시예 64 (5R)-3-[3-플루오로-4-(5-옥소-5,6-다이하이드로-4H-[1,3,4]티아다이아진-2-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00119
단계 1: N'-(2-플루오로-4-나이트로벤조일)하이드라진카복실산 t-뷰틸 에스터의 제조
N,N-다이아이소프로필에틸아민(14.1㎖, 0.081mol)을 DMF(100㎖) 중 2-플루오로-4-나이트로벤조산(5g, 0.027mol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(10.8g, 0.0284mol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분동안 교반한다. t-뷰틸 카바제이트(3.57g, 0.0270mol)를 한번에 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 물(100㎖)로 희석시킨다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 잘 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물(4.63g, 57%)로서 수득한다, [M+H]+=300.
단계 2: N'-(2-플루오로-4-나이트로-티오벤조일)하이드라진카복실산 t-뷰틸 에스터의 제조
다이옥세인(50㎖) 중 N'-(2-플루오로-4-나이트로-벤조일)하이드라진카복실산 t-뷰틸 에스터(단계 1, 2.32g, 7.75mmol) 및 로에슨 시약(2.35g, 5.81mmol)을 85℃에서 하룻밤동안 가열한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(70% 다이클로로메테인/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 오렌지색 고형물(2.02g, 82%)로서 수득한다, [M+H]+=316.
단계 3: [(t-뷰톡시카보닐하이드라조노)-(2-플루오로-4-나이트로-페닐)메틸설판일]아세트산 메틸 에스터의 제조
트라이에틸아민(1.33㎖, 9.57mmol)을 실온에서 DMF(20㎖) 중 N'-(2-플루오로-4-나이트로-티오벤조일)하이드라진카복실산 t-뷰틸 에스터(단계2, 2.02g, 6.38mmol) 및 메틸 브로모아세테이트(0.633㎖, 6.69mmol)에 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일(2.20g, 86%)로서 수득한다, [M+H]+=388.
단계 4: 2-(2-플루오로-4-나이트로페닐)-4H-[1,3,4]티아다이아진-5-온의 제조
[(t-뷰톡시카보닐하이드라조노)-(2-플루오로-4-나이트로페닐)메틸설판일]아세트산 메틸 에스터(단계 3, 2.00g, 5.16mmol)를 다이클로로메테인 중 20% 트라이플루오로아세트산에 용해시키고 실온에서 45분간 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 고형물(1.30g, 99%)로서 수득한다, [M+H]+=256.
단계 5: 2-(4-아미노-2-플루오로페닐)-4H-[1,3,4]티아다이아진-5-온의 제조
2-(2-플루오로-4-나이트로페닐)-4H-[1,3,4]티아다이아진-5-온(단계 4, 0.964g, 0.00378mol)을 에탄올(20㎖) 중에서 용해될 때까지 가열한다. 물(10㎖) 및 암모늄 클로라이드(2.02g, 0.0378mol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃까지 가열한다. 철 분말(0.84g, 0.0151mol)을 나누어 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 30분간 가열한다. 반응물을 냉각시키고 다이클로로메테인(100℃)을 첨가한다. 혼합물을 여과하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 표제 화합물을 황색 고형물(0.78g, 92%)로서 수득한다, [M+H]+=226.
단계 6: (5R)-3-[3-플루오로-4-(5-옥소-5,6-다이하이드로-4H-[1,3,4]티아다이아진-2-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 뷰틸 에스터의 제조
아세토나이트릴(10㎖) 중 2-(4-아미노-2-플루오로페닐)-4H-[1,3,4]티아다이아진-5-온(단계 5, 0.71g, 3.15mmol), 뷰틸 (2R)-에폭시프로파노에이트(0.91g, 6.30mmol) 및 리튬 트라이플루오로메테인설포네이트(0.74g, 4.73mmol)를 90℃에서 하룻밤동안 가열한다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시킨다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 아미노 알콜 중간체를 오일(0.99g, 85%, MS (m/z): [M+H]+=370)을 수득한다. 포스겐(톨루엔 중 20% 용액, 0.89㎖, 1.68mmol)을 0℃에서 다이클로로메테인(10㎖) 중 이 중간체의 일부(0.516g, 1.40mmol) 및 트라이에틸아민(0.29㎖, 2.10mmol)에 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가 1시간동안 교반한다. 바응물을 2N 염산 수용액으 로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시킨다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물(0.33g, 60%)로서 수득한다, [M+H]+=396.
단계 7: (5R)-3-[3-플루오로-4-(5-옥소-5,6-다이하이드로-4H-[1,3,4]티아다이아진-2-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
3-[3-플루오로-4-(5-옥소-5,6-다이하이드로-4H-[1,3,4]티아다이아진-2-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 뷰틸 에스터(단계 6, 0.300g, 0.758mmol)를 메탄올 중 2M 암모니아 용액(8㎖)에 용해시키고, 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 반응물을 진공하에 농축시키고, PTLC(10% 메탄올/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물(0.22g, 87%)로서 수득한다, mp 249-251℃; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.59(s, 2H), 4.04(dd, 1H), 4.30(t, 1H), 5.05(dd, 1H), 7.49-7.72(m, 4H), 7.88(br s, 1H), 11.63(s, 1H); C13H11FN404S에 대한 MS (m/z ): [M+H]+=339.
실시예 65 (5R)-3-[4-(1,1-다이옥시도-2,3-다이하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00120
단계 1: 메틸 (2R)-3-{[4-(1,1-다이옥시도티오모폴린-4-일)-3,5-다이플루오로페닐] 아미노}-2-하이드록시프로파노에이트의 제조
아세토나이트릴(7.5㎖) 중 4-(1,1-다이옥시도티오모폴린-4-일)-3,5-다이플루오로아닐린(실시예 15, 단계 3, 5.0mmol)의 용액을 리튬 트리플레이트(0.60g, 5.0mmol) 및 메틸 (2R)-2,3-에폭시프로파노에이트(0.51g, 0.46㎖, 5.0mmol)로 처리하고, 70℃에서 2시간동안 가열한다. 이 때 추가량(각각 1.5mmol)의 2가지 시약을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 추가 7시간동안 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(50 내지 60% 에틸 아세테이트-헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.03g, 57%)을 제공한다, MS (m/z): [M+H]+=365; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.04(d, 1H), 3.15(m, 4H), 3.31-3.46(m, 2H), 3.46-3.56(m, 4H), 3.83(s, 3H), 4.20(t, 1H), 4.40(m, 1H), 6.17(d, 2H).
단계 2: 메틸 (5R)-3-[4-(1,1-다이옥시도티오모폴린-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
CH2Cl2(25㎖) 및 트라이에틸아민(1.0g, 1.5㎖, 10.5mmol) 중 메틸 (2R)-3-{[4-(1,1-다이옥시도티오모폴린-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]아미노}-2-하이드록시프로파노에이트(단계 1, 1.02g, 2.90mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 포스겐(톨루엔 중 20% 용액 1.94㎖, 3.6mmol)으로 처리한다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 희석한 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 실리카 겔(10% 아세토나이트릴-다이클로로메 테인)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.91g, 83%)을 제공한다, MS (m/z): [M+H]+=391; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.16-3.20(m, 4H), 3.64(m, 4H), 3.88(s, 3H), 4.06-4.11(m, 1H), 4.23(t, 1H), 5.06-5.11(m, 1H), 7.16(d, 2H).
단계 3: 메틸 (5R)-3-[4-(1,1-다이옥시도-2,3-다이하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
다이옥세인(9㎖) 중 메틸 (5R)-3-[4-(1,1-다이옥시도티오모폴린-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 2, 0.73g, 1.87mmol) 및 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)(1.27g, 5.6mmol)의 용액을 100℃에서 2일간 가열한다. 상기 용액을 냉각시키고, 20㎖의 10% 수성 Na2SO3로 처리하고, 30분간 교반한다. 그 다음, 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3번 추출한다. 모은 유기상을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 조질 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(0→5% 에틸 에테르-다이클로로메테인)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.28g, 38%)을 제공한다, 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.31-3.35(m, 2H), 3.89(s, 3H), 4.00-4.15(m, 3H), 4.25(t, 1H), 5.11(m, 1H), 5.45(d, 1H), 6.54(d, 1H), 7.29(d, 2H).
단계 4: (5R)-3-[4-(1,1-다이옥시도-2,3-다이하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
메탄올(2㎖) 중 메틸 (5R)-3-[4-(1,1-다이옥시도-2,3-다이하이드로-4H-1,4- 티아진-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 3, 0.090g, 0.23mmol)의 용액을 메탄올 중 암모니아 용액(2.0M 용액 2㎖)으로 처리한다. 상기 혼합물을 1.5시간동안 교반하고 농축시킨다. 잔류 고형물을 메탄올로 세척하여 75㎎(86%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공한다, C14H13F2N 305S에 대한 MS (m/z): [M+H]+=374, 1H NMR (300MHz, d 6 -DMSO) δ 3.33-3.39(m, 2H), 3.99-4.06(m, 3H), 4.26(t, 1H), 5.04-5.09(m, 1H), 5.48(d, 1H), 6.93(d, 1H), 7.50(d, 2H), 7.65(s, 1H), 7.90(s, 1H).
실시예 66 (5R)-3-[4-(2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00121
단계 1: 1-(2,6-다이플루오로-4-나이트로페닐)-2,5-다이하이드로-1H-피롤의 제조
트라이플루오로나이트로벤젠(5g, 28.2mmol) 및 3-피롤리딘(1.95g, 28.2mmol)을 CH3CN(70.0㎖)에 녹이고, 다이아이소프로필에틸아민(5.4㎖, 31.02mmol)을 60℃에서 4시간동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1N HCl, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(6.2g, 96%)을 제공한다, 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.64(s, 4H), 5.85(s, 2H), 7.71(d, 2H).
단계 2: 4-(2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-일)-3,5-다이플루오로아닐린의 제조
암모늄 클로라이드(1.18g, 22.1mmol)를 EtOH/물(2:1, 18.0㎖) 중에 용해된 1-(2,6-다이플루오로-4-나이트로페닐)-2,5-다이하이드로-1H-피롤(단계 1, 0.5g, 2.21mmol)의 혼합물에 첨가하고, 환류 온도까지 가열한다. 철 분말(0.37g, 6.63mmol)을 1시간에 걸쳐 나누어 첨가한다. 추가 45분간 환류시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 다이클로로메테인으로 3번 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 표제 화합물(0.43g, 95% 초과)을 제공한다, MS (m/z): [M+H]+=197; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.63(bs, 2H), 4.10(s, 4H), 5.84(s, 2H), 6.17(d, 2H).
단계 3: 메틸 (2R)-3-{[4-(2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-일)-3,5-다이플루오로페닐]아미노}-2-하이드록시프로파노에이트의 제조
메틸 (2R)-2,3-에폭시프로파노에이트(0.34g, 3.3mmol) 및 리튬 트리플레이트(0.52g, 3.3mmol)를 아세토나이트릴(7.5㎖) 중 4-(2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-일)-3,5-다이플루오로아닐린(단계 2, 0.43g, 2.2mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간동안 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 pTLC(50% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.30g, 46%)을 제공한다, MS (m/z): [M+H]+=299.5; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.34-3.41(m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.08(s, 4H), 4.35-4.37(m, 1H), 5.82(s, 2H), 6.16(d, 2H).
단계 4: 메틸 (5R)-3-[4-(2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
아세토나이트릴(10.0㎖) 중 메틸 (2R)-3-{[4-(2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-일)-3,5-다이플루오로페닐]아미노}-2-하이드록시프로파노에이트(단계 3, 0.3g, 1.0mmol)의 용액을 1,1'-카보닐다이이미다졸(0.33g, 2.0mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹인다. 이 유기 용액을 희석한 시트르산, 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). pTLC(50% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.15g, 46%)을 제공한다, MS (m/z): [M+H]+=325.5; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.88(s, 3H), 4.03-4.08(m, 1H), 4.20(t, 1H), 4.37(s, 4H), 5.03-5.08(m, 1H), 5.87(s, 2H), 7.06(d, 2H).
단계 5: (5R)-3-[4-(2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
MeOH 중 암모니아 2.0M 용액(2.8㎖) 중 메틸 (5R)-3-[4-(2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 4, 0.09g, 0.28mmol)의 용액을 55℃에서 4시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 pTLC(5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물(50 ㎎, 58%)을 제공한다, C14H13F2N303에 대한 MS m/z 310.5 (M+H)+; 1H NMR (300MHz, d 6 -DMSO) δ 3.93-3.98(m, 1H), 4.17-4.25(m, 5H), 4.97-5.02(m, 1H), 5.93(s, 2H), 7.27(d, 2H), 7.61(s, 1H), 7.85(s, 1H).
실시예 67 (5R)-3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00122
단계 1: 6-나이트로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조
3,4-다이하이드로-2(1H)-퀴놀린온(1.0g, 6.70mmol)을 -10℃에서 20㎖ 진한 황산에 용해시킨 후, 5㎖의 물을 상기 용액에 천천히 첨가한다. 5분 후, 61% 질산(0.5㎖, 6.70mmol)을 상기 용액에 적가한다. 반응 혼합물이 황색에서 짙은 적색으로 변하고, 마침내 고형화된다. 1시간 후, 물(50㎖)을 -10℃에서 천천히 첨가하고, 침전물이 나타난다. 용액을 분별 깔대기에 붓고, 에틸 아세테이트(20㎖x2)로 추출하고, 염수(20㎖)로 세척한다. 유기층을 모으고 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 표제 화합물을 엷은 황색 고형물(1.0g, 76%)로서 수득한다; 1H NMR (300MHz, DMSO) δ 10.66(s, 1H), 8.08-8.01(m, 2H), 6.96(d, 1H), 2.98(t, 2H), 2.49(dd, 2H).
단계 2: 1-메틸-6-나이트로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조
DMF(3.0㎖) 중 6-나이트로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(단계 1, 990㎎, 5.15mmol)의 교반된 현탁액에 K2CO3(855㎎, 1.2당량), 이어서 MeI(0.64㎖, 2.0당량)을 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 그 다음, 물(20㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖x2)로 추출하고, 염수(20㎖로 세척한다. 유기층을 모으고, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 황색 고형물(956㎎, 90%)로서 수득한다; 1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.16-7.26(m, 3H), 3.30(s, 3H), 3.00(t, 2H), 2.61(m, 2H).
단계 3: 6-아미노-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조
EtOH(10㎖) 및 물(5㎖) 중 1-메틸-6-나이트로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(단계2, 1.04g, 5.05mmol)의 교반된 현탁액에 염화암모늄(2.70g, 10.0당량)을 첨가한다. 이 혼합물에 철 분말(0.85g, 3.0당량)을 세부분으로 나누어 첨가한다. 생성된 혼합물을 환류 온도에서 2시간동안 가열한 후, 실온으로 냉각시킨다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 물(100㎖)로 추가 희석시킨다. 여액을 에틸 아세테이트(2x50㎖)로 추출하고, 염수(100㎖)로 세척한다. 유기층을 모으고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고형물(0.86g, 97%)로서 수득한다; MS (m/z): 177.5 [M+H]+.
단계 4: 3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 메틸 에스터의 제조
아세토나이트릴(5㎖) 중 6-아미노-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(단계 3, 0.86g, 4.91mmol)의 교반된 용액에 리튬 트리플레이트(0.77g, 4.91mmol), 이어서 메틸 (R)-글리시데이트(0.42㎖, 4.91mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간동안 가열하고, 이 때 HPLC로 출발 물질의 완전한 소비를 확인한다. 물(50㎖)를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 반응 혼합물을 다이클로로메테인(50㎖x2)으로 추출한다. 모은 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 생성된 조질 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(20% 아세톤/CH2Cl2)에 의해 정제하여 아미노 알콜 중간체를 황색 고형물(0.72g)로서 수득한다. 이 중간체를 무수 아세토나이트릴(3㎖)에 용해시키고, 이어서 실온에서 추가의 CDI(0.95g, 2.25당량)을 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물(0.60g, 76%)로서 제공한다, MS (m/z): 305.5[M+H]+.
단계 5: (5R)-3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
MeOH(1㎖) 중 3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 메틸 에스터아세토나이트릴(단계 4, 150㎎, 0.49mmol)의 교반된 용액에 MeOH(1㎎, 2.0mmol) 중 2.0M NH3를 첨가한다. 그 다음, 고형물 전부가 사라질 때까지 반응 혼합물을 50 내지 60℃에서 가열한다. 용매를 제거하고, 잔류 물을 20% MeOH/CH2Cl2에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(10% MeOH/CH2 Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물(120㎎, 84%)로서 제공한다, 1H NMR (300MHz, DMSO) δ 7.85(br S, 1H), 7.60(br S,1H), 7.45-7.08(m, 3H), 5.01(dd, 1H), 4.25(t, 1H), 3.99(dd, 1H), 3.23(s, 3H), 2.86(t, 2H), 2.50(m, 2H); C14H15N304에 대한 MS m/z 290.5(M+H)+.
실시예 68 (5R)-N-메틸-3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00123
MeOH(2㎖) 중 3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 메틸 에스터(실시예 67, 단계 4, 150㎎, 0.49mmol)의 교반된 용액에 MeNH2(2㎖, 4.0mmol, MeOH 중 2.0M 용액)를 첨가한다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에테르로 세척하여 표제 화합물을 백색 고형물(120㎎, 80%)로서 제공한다, 1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.37(d, 1H), 7.44-7.07(m, 3H), 5.04(dd, 1H), 4.25(t, 1H), 3.99(dd, 1H), 3.23(s, 3H), 2.86(t, 2H), 2.65(d, 3H), 2.50(m, 2H); C15H17N304 에 대한 MS m/z 304.5(M+H)+.
실시예 69 (5R)-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00124
단계 1: 1-(2-플루오로-4-나이트로페닐)피페리딘-4-온의 제조
아세토나이트릴(2.5ℓ) 중 4-피페리돈 모노하이드레이트 하이드로클로라이드(258.7g, 1.68mol) 및 다이아이소프로필에틸아민(590㎖, 3.39mol)의 교반중인 용액에 3,4-다이플루오로나이트로벤젠(186.3㎖, 1.68mol)을 첨가한다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 하룻밤동안 교반한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10% 수성 HCl(각각 1.20ℓ)로 분배한다. 층을 흔들고, 유기층을 분리하고, 10% HCl 및 염수(각각 800㎖)로 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한다. 용매를 감압하에 제거할 때 고체가 침전되기 시작한다(약 1/4 부피). 생성된 슬러리를 0 내지 5℃까지 냉각시키고 여과하여 333.7g의 표제 화합물을 수득한다, 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.65(m, 4H), 3.65(m, 4H), 6.98(m, 1H), 7.26(s, 1H), 8.00(m, 1H).
단계 2: 1-(2-플루오로-4-나이트로페닐)-4-[(트라이메틸실일)옥시]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘의 제조
0℃에서 톨루엔(4.2ℓ) 중 1-(2-플루오로-4-나이트로페닐)피페리딘-4-온(단계1, 250g, 1.05mol) 및 트라이에틸아민(223g, 2.20mol)의 교반된 용액에 트라이메 틸실일 트라이플루오로메테인설포네이트(TMS-OTf, 280g, 1.26mol)를 첨가 깔대기를 통해 천천히 첨가한다. 30분간 교반을 계속하고, 혼합물을 주변 온도로 가온시킨다. 물(5ℓ)를 첨가하고, 수성층을 EtOAc(3x500㎖)로 추출한다. 유기층을 모으고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 헥세인(4x500㎖)을 cjar하고, 용매를 감압하에 제거한다. 4번째 공동-증류시, 슬러리(약 300㎖)가 형성된다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 고형물을 여과한다. 여액을 슬러리로 농축시키고, 냉각시키고, 여과한다(2차 생성물). 고형물을 모아 273.7g(84%)의 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득한다, 1H NMR (CDCl3) δ 0.21(s, 9H), 2.20(br s, 2H), 3.52(br s, 2H), 3.62(br s, 2H), 4.89(br s, 1H), 6.65(t, 1H), 7.67(d, 1H), 7.73(d, 1H).
단계 3: 1-(2-플루오로-4-나이트로페닐)-2,3-다이하이드로-1H-피리딘-4-온의 제조
주변 온도에서 DMSO(625㎖) 중 1-(2-플루오로-4-나이트로페닐)-4-[(트라이메틸실일)옥시]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(단계 2, 100.0g, 322mmol) 및 알릴 메틸 카보네이트(43.6g, 386mmol)의 교반중인 용액에 Pd(OAc)2(7.20g, 32mmol)을 첨가한다. 생성된 용액을 N2 하에 주변 온도에서 하룻밤동안 교반한다. H2O(1 리터)를 첨가하고, 용매를 주변 온도로 냉각시킨다. 수성층을 EtOAc(2x800㎖)로 추출하고, 모은 유기층을 염수(800㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc/MTBE로부터 재결정하여 53.6g(70%)의 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득한다, 1H NMR (CDCl3) δ 2.71(m, 2H), 4.06(m, 2H), 5.41(d, 1h), 7.25(m, 1H), 7.35(d, 1H), 8.08(m, 2H).
단계 4: 1-(4-아미노-2-플루오로페닐)-2,3-다이하이드로-1H-피리딘-4-온의 제조
500㎖ 파 용기에, 1-(2-플루오로-4-나이트로페닐)-2,3-다이하이드로-1H-피리딘-4-온(단계 3, 35g, 148.3mmol), Pd/CaCO3(3.5g, 10중량%) 및 아세트산(17㎖, 297mmol)을 THF(350㎖) 중에서 혼합한다. 상기 혼합물을 40℃에서 15psi 수소하에 6시간동안 수소화하고, 이때 HPLC에 의해 반응의 완결을 확인한다. 반응 혼합물을 GF/F 필터를 통해 여과하고, 촉매 케이크를 THF(350㎖)로 세척한다. 여액을 500㎖의 NaHCO3 및 500㎖ 에틸 아세테이트로 분배한다. 유기층을 다시 500㎖의 NaHCO3로 세척한다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시킨다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 29.0g(95% 회수율)의 표제 화합물을 수득한다, C11H11FN20에 대한 MS (ESI-) m/z 205.0(M-H)-; 1H NMR (MeOD) δ 7.37(d, 1H), 7.02(t, 1H), 6.47(m, 3H), 5.07(d, 1H), 3.84(t, 2H), 2.58(t, 1H).
단계 5: 3-[3-플루오로-4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)페닐아미노]-2(R)-하이드록시프로피온산 에틸 에스터의 제조
무수 아세토나이트릴(5.0㎖) 중 리튬 트리플레이트(0.360g, 3.0mmol)을 포함한 1-(4-아미노-2-플루오로페닐)-2,3-다이하이드로-1H-피리딘-4-온(단계 4, 0.412g, 2.0mmol) 및 옥시레인-2(R)-카복실산 에틸 에스터(0.394g, 3.4mmol)의 용 액을 50 내지 60℃에서 24시간동안 가열한다. 휘발 성분을 진공하에 제거하고, 조질 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2 중 5% 아세톤)에 의해 정제하여 표제 화합물(290㎎, 45%)을 점성 황색 오일로서 수득한다, MS(m/z): 323[M+H]+.
단계 6: 5(R)-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
CDI(162.0㎎, 1.0mmol)을 주사기를 통해 아세토나이트릴(4.0㎖) 중 3-[3-플루오로-4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)페닐아미노]-2(R)-하이드록시프로피온산 에틸 에스터(단계 5, 146.0㎎, 0.45mmol)의 용액에 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc(30㎖) 및 수성 3% 시트르산(30㎖)으로 분배한다. 수성층을 EtOAc(2x30㎖)로 추출하고, 모아진 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). EtOAc를 진공하에 제거하여 조질 3-[3-플루오로-4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 사용한다(MS(m/z): 349[M+H]+). 에스터 중간체를 2M 메탄올성 암모니아(8.0㎖, 16.0mmol)에 녹이고, 생성된 용액을 밀폐 유리병에서 60℃에서 1시간동안 가열한다. 휘발성분을 진공하에 제거하고, 조질 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2 중 2% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(55.0㎎, 두 단계에 대해서 38%)을 백색 결정으로서 수득한다, C15H14FN304 에 대한 MS m/z 320(M+H)+; 1H NMR (CD3CN) δ 2.51(m, 2H), 3.89(m, 2H), 4.05(m, 1H), 4.24(dd, 1H), 4.97(m, 1H), 5.03(d, 1H), 6.18(br.s, 1H), 6.72(br.s, 1H), 7.20-7.40(m, 3H), 7.57(d, 1H).
실시예 70 (5R)-N-메틸-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00125
MeOH(1㎖) 중 3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 에틸 에스터(실시예 69, 단계 6 내에서, 120㎎, 0.34mmol)의 교반된 용액에 MeNH2(2㎖, 4.0mmol, MeOH 중 2.0M 용액)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 엷은 황색 고형물(60㎎, 52%)로서 수득한다, 1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.39(m, 1H), 7.65-7.38(m, 4H), 5.06(dd, 1H), 4.98(d, 1H), 4.27(t, 1H), 4.02(dd, 1H), 3.87(t, 2H), 2.65(d, 3H); C16H16FN304에 대한 MS m/z 334.5(M+H) +.
실시예 71 (5R)-N-에틸-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)-3-플루오 로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00126
MeOH(1㎖) 중 3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 에틸 에스터(실시예 69, 단계 6 내에서, 108㎎, 0.31mmol)의 교반된 용액에 EtNH2(2㎖, 4.0mmol, THF 중 2.0M 용액)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 엷은 황색 고형물(100㎎, 93%)로서 수득한다, 1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.46(t, 1H), 7.65-7.38(m, 4H), 5.05(dd, 1H), 4.99(d, 1H), 4.27(t, 1H), 4.01(dd, 1H), 3.87(t, 2H), 3.20-3.10(m, 2H), 1.04(t, 3H); C17H18FN304에 대한 MS m/z 348.5(M+H)+.
실시예 72 (5R)-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00127
단계 1: 1-(4-나이트로페닐)피페리딘-4-온의 제조
표제 화합물은 3,4-다이플루오로나이트로베젠 대신 4-플루오로나이트로벤젠(9.5g, 67.3mmol)을 사용하여 실시예 69, 단계 1에 기재된 방법을 수행하여 제조한 다. 상기 반응은 50℃에서 하룻밤동안 수행된다. 수율: 9.90g(72%). MS m/z 221 [M+H]+; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.15(d, 2H), 6.83(d, 2H), 3.80(t, 4H), 2.61(t, 4H).
단계 2: 1-(4-나이트로페닐)-4-(트라이아이소프로필실란일옥시)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘의 제조
표제 화합물은 1-(4-나이트로페닐)피페리딘-4-온(단계 1, 9.90g, 45mmol)로부터 실시예 69, 단계 2에 기재된 방법을 수행하여 제조하고, 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥세인 중 0 내지 15% EtOAc 구배)에 의해 정제한다. 수율: 9.70g(57%). MS (m/z) 377 [M+1]+; 1H NMR (300MHz, DMSO): δ 8.04(d, 2H), 4.92(d, 2H), 4.92(t, 1H), 3.88(br. d, 2H), 3.66(t, 2H), 2.50-2.20(m, 2H), 1.97-1.12(m, 3H), 1.02(d, 18H).
단계 3: 1-(4-나이트로페닐)-2,3-다이하이드로-1H-피리딘-4-온의 제조
표제 화합물은 1-(4-나이트로페닐)-4-(트라이아이소프로필실란일옥시)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(단계 2, 2.50g, 6.65mmol)으로부터 실시예 69, 단계 3에 기재된 방법을 수행하여 제조한다. 반응을 4시간도아안 수행하고, 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥세인 중 5 내지 60% EtOAc 구배)에 의해 정제한다. 수율: 2.10g(57%). MS (m/z) 219 [M+1]+; 1H NMR (300MHz, CDCl3 ): δ 8.39(d, 2H), 7.49(d, 1H), 7.14(d, 2H), 5.39(d, 1H), 4.06(t, 4H), 2.72(t, 4H).
단계 4: 1-(4-아미노페닐)-2,3-다이하이드로-1H-피리딘-4-온의 제조
표제 화합물은 1-(4-나이트로페닐)-2,3-다이하이드로-1H-피리딘-4-온(단계 3, 2.75g, 12.6mmol)로부터 실시예 69, 단계 4에 기재된 방법을 수행하여 제조한다. 수율: 2.0g(84%). MS (m/z) 211(M+Na)+.
단계 5: (5R)-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 에틸 에스터의 제조
아세토나이트릴(5㎖) 중 1-(4-아미노페닐)-2,3-다이하이드로-1H-피리딘-4-온(단계 4, 550㎎, 2.90mmol)의 교반된 용액에 에틸-(2R)-2,3-에폭시프로파네이트(563㎎, 4.90mmol) 및 LiOTf(522㎎, 4.40mmol)를 첨가한다. 생성된 용액을 50 내지 60℃에서 22시간동안 교반하고, 이때 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 5% 아세톤)에 의해 정제하여 아미노 알콜 중간체를 오렌지색 오일(275㎎, 31%, MS (m/z): 305.3[M+H]+)로서 수득한다. 상기 오일(258㎎, 0.85mmol)을 아세토나이트릴(5㎖)에 용해시키고, CDI(309.5㎎, 1.91mmol)를 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 36시간동안 교반하고, 이때 반응물을 감압하에 농축시키고 건조시킨다. 잔류물을 EtOAc(50㎖)에 용해시키고, 50% 수성 시트르산 용액(50㎖)으로 세척한다. 수성상을 EtOAc(5㎖2)으로 세척하고, 모은 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중 2% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물(260㎎, 92%)로서 수득한다, MS (m/z) 331.5 [M+H]+.
단계 6: (5R)-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
(5R)-2-옥소-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)페닐]옥사졸리딘-5-카복실산 에틸 에스터(단계 5, 213㎎, 0.64mmol)를 밀봉 유리병에서 MeOH(8㎖) 중 2.0M NH3에 용해시킨다. 이 혼합물을 60℃에서 1.25시간동안 가열하고, 이때 반응물을 감압하에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 중 2% MeOH 및 CH2Cl2 중 2% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고형물(85㎎, 44%)로서 수득한다, 1H NMR (300MHz, DMSO): δ 7.85(br s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.60-7.55(m, 3H), 7.30-7.26(m, 2H), 5.03-4.97(m, 2H), 4.27(t, 1H), 4.01-3.93(m, 3H); C15H15N304에 대한 MS m/z 302.5(M+H) +.
실시예 73 (5R)-N-메틸-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00128
표제 화합물은 (5R)-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 에틸 에스터(실시예 72, 단계 5, 250㎎, 0.76mmol)로 부터 실시예 70에 기재된 방법을 수행하여 제조한다. 수율: 130㎎(54%). C16H17N 304에 대한 MS m/z 316.3(M+H)+.
실시예 74 (5R)-N-에틸-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00129
표제 화합물은 (5R)-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)페닐]옥사졸리딘-5-카복실산 에틸 에스터(실시예 72, 단계 5, 50㎎, 0.15mmol)로부터 실시예 71에 기재된 방법을 수행하여 제조한다. 수율: 27㎎(55%). C17H19N30 4에 대한 MS m/z 330.5(M+H)+.
실시예 75 (5R)-N-(2-플루오로에틸)-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00130
MeOH(2㎖) 중 (5R)-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 에틸 에스터(실시예 72, 단계 5, 226㎎, 0.68mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(0.48㎖, 5.0당량)을 첨가한다. 그 다음, 2-플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(136㎎, 2.0당량)를 상기 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 50 내지 60℃에서 5시간동안 가열하고, 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 20% MeOH/CH2Cl2에 용해시키고, 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제한다. 표제 화합물을 황색 고형물(100㎎, 42%)로서 수득한다, 1H NMR (300MHz, DMSO): δ 8.69(t, 1H), 7.75-7.27(m, 5H), 5.09(dd, 1H), 4.98(d, 1H), 4.55(t, 1H), 4.39(t, 1H), 4.29(t, 1H), 4.02-3.93(m, 3H), 3.51-3.37(m, 2H), 2.50-2.45(m, 2H); C17H18FN304에 대한 MS m/z 348.5 (M+H)+.
실시예 76 (5R)-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00131
단계 1: 1-(2,6-다이플루오로-4-나이트로페닐)피페리딘-4-온의 제조
표제 화합물은 3,4,5-트라이플루오로나이트로벤젠(3.00g, 16.94mmol)을 사용하여 실시예 69, 단계 1에 기재된 방법을 수행하여 제조한다. 수율: 1.71g(40%). MS (m/z) 257 [M+1]+; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.80(d, 1H), 3.63(dd, 4H), 2.59(dd, 4H).
단계 2: 1-(2,6-다이플루오로-4-나이트로페닐)-(트라이아이소프로필실란일옥시)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘의 제조
표제 화합물은 1-(2,6-다이플루오로-4-나이트로페닐)피페리딘-4-온(단계 1, 1.73g, 6.75mmol)로부터 실시예 69, 단계 1에 기재된 방법을 수행하여 제조하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 0 내지 25% EtOAc)에 의해 정제한다. 수율: 2.78g(정량적). 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.73(d, 2H), 4.89-4.86(m, 1H), 3.90-3.87(m, 2H), 3.50-3.45(m, 2H), 2.34-2.30(m, 2H), 1.07-0.99(m, 21H).
단계 3: 1-(2,6-다이플루오로-4-나이트로-페닐)-2,3-다이하이드로-1H-피리딘-4-온의 제조
표제 화합물은 1-(2,6-다이플루오로-4-나이트로페닐)-(트라이아이소프로필실란일옥시)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(단계 2, 3.10g, 7.51mmol)로부터 실시예 69, 단계 3에 기재된 방법을 수행하여 제조하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(용리액: 헥세인 중 50% EtOAc)에 의해 정제한다. 수율: 1.34g(70%). MS (m/z): 255 [M+1]+; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.23(d, 2H), 7.53-7.49(m, 1H), 5.23(d, 1H), 3.95(t, 2H), 2.53-2.47(m, 2H).
단계 4: 1-(4-아미노-2,6-다이플루오로페닐)-2,3-다이하이드로-1H-피리딘-4-온의 제조
표제 화합물은 1-(2,6-다이플루오로-4-나이트로페닐)-2,3-다이하이드로-1H-피리딘-4-온(단계 3, 1.34g, 5.27mmol)로부터 실시예 69, 단계 4에 기재된 방법을 수행하여 제조한다. 수율: 1.08g(91%).
단계 5: (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 뷰틸 에스터의 제조
아세토나이트릴(20㎖) 중 1-(4-아미노페닐)-2,6-플루오로페닐)-2,3-다이하이드로-1H-피리딘-4-온(단계 4, 553㎎, 2.46mmol)의 교반된 용액에 뷰틸-(R)-글리시데이트(532㎎, 3.69mmol), 이어서 LiOTf(770㎎, 4.93mmol)를 첨가한다. 생성된 용액을 50℃에서 16시간동안 교반하고, 이때 물(20㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, EtOAc(20㎖x3)로 추출한다. 모은 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 짧은 실리카 겔 컬럼(EtOAc)을 통과시켜 아미노 알콜 중간체(620㎎, MS (m/z): 369.4 [M+H]+)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용한다. 아세토나이트릴(20㎖) 중 이 중간체의 교반된 용액에 CDI(750㎎, 4.62mmol)을 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 16시간동안 교반하고, 이때 물(20㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, EtOAc(25㎖)로 희석한다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 EtOAc(20㎖x2)로 추출한다. 모은 유기상을 물(20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인 중 50% EtOAc 내지 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(219㎎, 두 단계에 걸쳐 24%)을 수득한다, MS (m/z): 395.6 [M+H]+.
단계 6: (5R)-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
(5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 뷰틸 에스터(단계 5, 200㎎, 0.50mmol)를 MeOH 중 NH3 2M 용액(4㎖, 8mmol)에 용해시킨다. 생성된 용액을 실온에서 3시간동안 교반하고, 이때 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에테르로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고형물(139㎎, 82%)로서 수득한다, 1H NMR (300MHz, DMSO): δ 7.89(br s, 1H), 7.64(br s, 1H), 7.54-7.38(m, 3H), 5.07-4.98(m, 2H), 4.26(t, 1H), 4.01(dd, 1H), 3.78(t, 2H); C15H13F2N304 에 대한 MS m/z 338.4 (M+H)+.
실시예 77 (5R)-N-메틸-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00132
MeOH(1㎖) 중 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 뷰틸 에스터(실시예 76, 단계 5, 132㎎)의 교반된 용액에 MeNH2(2㎖, 4.0mmol, MeOH 중 2.0M 용액)을 첨가한다. 그 다음, 반응 혼합물을 모든 고형물이 없어질 때까지 40 내지 50℃에서 가열한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 20% MeOH/CH2Cl2에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물(100㎎, 76%)로서 수득한다, 1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.40(m, 1H), 7.52-7.38(m, 3H), 5.08(dd, 1H), 5.00(d, 1H), 4.26(t, 1H), 4.01(dd, 1H), 3.78(t, 2H), 2.65(d, 3H); C16H15F2N304에 대한 MS m/z 352.5 (M+H) +.
실시예 78 (5R)-N-에틸-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00133
표제 화합물을 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 뷰틸 에스터(실시예 76, 단계 5, 60㎎)로부터 실시예 71에 기재된 방법을 수행하여 제조한다. 1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.48(t, 1H), 7.52-7.38(m, 3H), 5.06(dd, 1H), 4.99(d, 1H), 4.26(t, 1H), 4.01(dd, 1H), 3.79(t, 2H), 3.20-3.10(m, 2H), 1.04(t, 3H); C17H17F2N 304에 대한 MS m/z 366.5 (M+H)+.
실시예 79 (5R)-3-[4-[3,4-다이하이드로-4-(하이드록시이미노)-1(2H)-피리딘일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00134
피리딘(2㎖) 중 (5R)-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드(실시예 69, 110㎎, 0.34mmol)의 교반된 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(95㎎ 1.38mmol)를 첨가한다. 이 혼합물에 MeOH(1㎖) 및 CH2Cl2(1㎖)를 첨가하고, 용액이 투명하게 된다. 이 용액을 16시간동안 교반하고, 이때 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc 중 2 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물(18㎎, 16%)로서 E 및 Z의 이성질체로서 수득한다, 1H NMR (300MHz, DMSO) δ 10.32(s, 1H, 소수 이성질체), 10.06(s, 1H, 주요 이성질체), 7.61-7.53(m, 2H), 7.35-7.20(m, 2H), 6.76-6.64(m, 1H), 5.59(d, 1H, 주요 이성질체), 5.19(d, 1H, 소수 이성질체), 5.04-4.99(m, 1H), 4.25(t, 1H), 4.02-3.96(m, 1H), 3.65-3.50(m, 2H), 2.71-2.66(m, 2H); C15H15FN404에 대한 MS (ESI+) m/z 335 (M+H)+.
실시예 80 (5R)-3-(2,2-다이플루오로-4-메틸-3,4-다이하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00135
단계 1: 2,2-다이플루오로-4-메틸-7-나이트로-4H-1,4-벤즈옥사진-3-온의 제조
DMF(10㎖) 중 2,2-다이플루오로-7-나이트로-4H-1,4-벤즈옥사진-3-온(WO 99/40094, 2.16g, 9.38mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(1.94g, 14.07mmol), 이어서 MeI(0.87㎖, 14.07mmol)을 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 물(50㎖)을 첨가하고, 생성된 용액을 EtOAc(50㎖x3)로 추출한다. 모은 유기상을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 EtOAc를 사용하여 짧은 실리카 겔 컬럼을 통과시켜 정제한다(1.3g, 57%), 1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.25-8.17(m, 2H), 7.62(d, 1H), 3.47(s, 3H).
단계 2: 2,2-다이플루오로-4-메틸-7-아미노-4H-1,4-벤즈옥사진-3-온의 제조
EtOH(20㎖) 및 물(10㎖) 중 2,2-다이플루오로-4-메틸-7-나이트로-4H-1,4-벤즈옥사진-3-온(단계 1, 1.3g, 5.32mmol)의 교반된 현탁액에 염화암모늄(2.85g, 53.32mmol)을 첨가한다. 이 혼합물에 철(892㎎, 15.09mmol)을 동량으로 세부분으로 나누어 첨가한다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간동안 가열하고, 이때 반응물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2(50㎖)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 물(50㎖)로 추가 희석시킨다. 유기층을 부닐하고, 수성상을 CH2Cl2(50㎖x3)으로 추가 추출한다. 모은 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc를 사용하여 짧은 실리카 겔 컬럼을 통과시켜 정제하여 표제 화합물(1.05g, 정량적)을 수득한다, MS (m/z) 215.5 [M+H]+.
단계 3: (5R)-3-(2,2-다이플루오로-4-메틸-3,4-다이하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 메틸 에스터의 제조
아세토나이트릴(25㎖) 중 2,2-다이플루오로-4-메틸-7-아미노-4H-1,4-벤즈옥사진-3-온(단계 2, 1.05g, 4.90mmol)의 교반된 용액에 LiOTf(841㎎, 5.39mmol), 이어서 메틸-(R)-글리시데이트(549㎎, 5.39mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 50℃에서 하룻밤동안 가열하고, HPLC에 의해 출발 물질의 완전한 소비를 확인한다. 물(50㎖), EtOAc(100㎖) 및 염수(50㎖)를 첨가하여 반응을 켄칭한다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 EtOAc(20㎖x3)로 추가 추출한다. 모은 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 짧은 실리카 겔 컬럼(EtOAc)을 통과시켜 극성 불순물을 아미노 알콜 중간체(MS (m/z): 317.5 [M+H]+)로부터 제거한다. 이 중간체를 무수 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 이어서 실온에서 CDI(1.58g, 9.80mmol, 2당량 중량 상기 아닐린)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 교반하고, 이 때 0.1N HCl(10㎖)으로 희석시킨다. 생성된 엷은 황색 침전물을 여과하여 제거하고, 추가의 0.1N HCl(25㎖) 및 물(100㎖)을 첨가하여 세척하고, 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물(1.30g, 두 단계에 걸쳐 77%)을 수득한다, MS (m/z): 342.7 [M+H]+.
단계 4: (5R)-3-(2,2-다이플루오로-4-메틸-3,4-다이하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
MeOH(1㎖) 중 (5R)-3-(2,2-다이플루오로-4-메틸-3,4-다이하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 메틸 에스터(단계 3, 50㎎, 0.14mmol)의 교반된 용액에 MeOH 중 2M NH3(2㎖, 4mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 16시간동안 교반하고, 이 때 반응물을 감압하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고형물(21㎎, 44%)로서 수득한다, 1H NMR (300MHz, DMSO) δ 7.86(br s, 1H), 7.61(d, 2H), 7.52-7.41(m, 2H), 5.02(dd, 1H), 4.28(t, 1H), 4.02(dd, 1H), 3.42 (s, 3H); C13H11F2 N305에 대한 MS m/z 328.5 (M+H)+.
실시예 81 (5R)-N-메틸-3-(2,2-다이플루오로-4-메틸-3,4-다이하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00136
MeOH(1㎖) 중 (5R)-3-(2,2-다이플루오로-4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 메틸 에스터(실시예 80, 단계 3, 50㎎, 0.14mmol)의 교반된 용액에 MeOH 중 2M MeNH2(2㎖, 4mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 16시간동안 교반하고, 이 때 침전물이 형성된다. 투명하게 될 때까지 혼합물을 가열하고, 생성물을 백색 침상 형태로 실온에서 결정화한다. 결정을 분리하고, 에테르로 세척하고, 50℃에서 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물(25㎎, 50%)을 수득한다, 1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.38(br d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.51-7.41(m, 2H), 5.06(dd, 1H), 4.29(t, 1H), 4.03(dd, 1H), 3.41(s, 3H), 2.65(d, 2H); C14H13F2N305에 대한 MS m/z 342.5 (M+H)+.
실시예 82 (5R)-3-(8-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00137
단계 1: 8-플루오로-6-나이트로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조
8-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온[EP 0524846의 과정에 따라 제조됨]을 진한 황산(20㎖)에 용해시키고, -5℃로 냉각시킨다. 질산(70%, 1.02㎖, 0.0159mol)을 적가하고, 반응물을 -5℃에서 20분간 교반한다. 혼합물을 얼음 위에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 잘 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고형물(2.50g, 75%)로서 수득한다; [M+H]+=211.
단계 2: 8-플루오로-1-메틸-6-나이트로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조
DMF(25㎖) 중 8-플루오로-6-나이트로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(단계 1, 3.13g, 0.0149mol) 및 요오도메테인(1.39㎖, 0.0223mol)을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 반응물을 물로 희석하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 물로 잘 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 고형물(2.97g, 89%)로서 수득한다; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.56-2.61(m, 2H), 2.99-3.04(m, 2H), 3.32(s, 3H), 겹쳐짐 8.06(s, 1H) 및 8.08(dd, 1H); [M+H]+=225.
단계 3: 6-아미노-8-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조
8-플루오로-1-메틸-6-나이트로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(단계 2, 2.28g, 0.0102mol)을 용해될 때까지 에탄올(75㎖)중에서 가열한다. 물(25㎖) 및 염화암모늄(5.46g, 0.102mol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃로 가열한다. 철 분말(2.27g, 0.0407mol)을 나누어 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 30분간 가열한다. 반응물을 냉각시키고, 다이클로로메테인(200㎖)을 첨가한다. 혼합물을 여과하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 표제 화합물을 황색 고형물(1.98g, 99%)로서 수득한다; [M+H]+=195.
단계 4: 3-(8-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일아미노)-2-하이드록시프로피온산 메틸 에스터의 제조
아세토나이트릴(10㎖) 중 6-아미노-8-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(단계 3, 2.25g, 0.0116mol), 메틸 (2R)-글리시데이트(1.18g, 0.0116mol) 및 리튬 트라이플루오로메테인설포네이트(1.81g, 0.0116mol)를 90℃에서 하룻밤동안 가열한다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시킨다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물(2.13g, 62%)로서 수득한다; MS (m/z): [M+H]+=297.
단계 5: (5R)-3-(8-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 메틸 에스터의 제조
포스겐(톨루엔 중 20% 용액, 4.07㎖, 7.69mmol)을 0℃에서 다이클로로메테인(25㎖) 중 3-(8-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일아미노)-2-하이드록시프로피온산 메틸 에스터(단계 4, 1.81g, 6.41mmol) 및 트라이에틸(2.23㎖, 16.0mmol)에 적가한다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 추가 1시간동안 교반한다. 반응물을 2N 염산 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시킨다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물(1.71g, 83%)을 제공한다, MS (m/z): [M+H]+=323.
단계 6: (5R)-3-(8-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
3-(8-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 메틸 에스터(단계 5, 0.300g, 9.31mmol)를 메탄올 중 2M 암모니아 용액(8㎖)에 용해시키고, 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물(0.185g, 65%)을 제공한다, mp 260-262℃; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.48-2.52(m, 2H), 2.85-2.89(m, 2H), 3.28(d, 3H), 4.00(dd, 1H), 4.24(t, 1H), 5.03(dd, 1H), 7.27(s, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.62(br s, 1H), 7.87(br s, 1H); C14H14FN30 4에 대한 MS m/z 308 (M+H)+.
실시예 83 (5R)-N-메틸-3-(8-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-옥소-5-옥사졸리포밀
Figure 112004038216312-pct00138
3-(8-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 메틸 에스터(실시예 82, 단계 5, 0.300g, 9.31mmol)를 메탄올 중 2M 메틸아민 용액(8㎖)에 용해시키고, 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물(0.145g, 48%)을 수득한다, mp 264-265℃; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.47-2.52(m, 2H), 2.64(d, 3H), 2.84-2.89(m, 2H), 3.27(d, 3H), 4.00(dd, 1H), 4.24(t, 1H), 5.06(dd, 1H), 7.26(s, 1H), 7.46(dd, 1H), 8.39(d, 1H); C15H16FN3 04에 대한 MS m/z 322 (M+H)+.
실시예 84 3-(4-메틸-3-티옥소-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤조티아진-7-일)-2-옥소- 5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00139
단계 1: (5R)-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-티옥소-2H-1,4-벤조티아진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 메틸 에스터의 제조
무수 다이옥세인(25㎖) 중 (5R)-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 메틸 에스터(실시예 62, 단계 5, 1.26g, 3.907mmol)의 교반된 현탁액에 로에슨 시약(2.37g, 5.861mmol)을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 70 내지 80℃에서 1.5 내지 2시간동안 가열하고, 이때 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc(15㎖x3)으로 세척하고, 초음파처리하고, 여과하여 표제 화합물을 황색 고형물(1.18g, 89%)을 수득한다, MS (m/z): 339.5 [M+H]+.
단계 2: 3-(4-메틸-3-티옥소-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤조티아진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
MeOH(3㎖) 중 (5R)-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-티옥소-2H-1,4-벤조티아진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실산 메틸 에스터(단계 1, 100㎎, 0.2955mmol)의 교반된 용액에 MeOH(1.0㎖) 중 2.0M 암모니아를 첨가한다. 이 혼합물을 40℃에서 24시간동안 가열하고, 이때 반응물을 감압하에 농축시키다. 잔류물을 MeOH(4㎖)로 세척하고, 컬럼 크로마토그래피(2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백 색 고형물(25㎎, 26%)로서 수득한다, 1H NMR (300MHz, DMSO) δ 7.87 (br s, 1H), 7.64(d, 2H), 7.51(s, 2H), 5.03(dd, 1H), 4.28(t, 1H), 4.02(dd, 1H), 3.85(s, 2H), 3.32(s, 3H); C13H13N303S2에 대한 MS m/z 324.5 (M+H)+.
실시예 85 (5R)-N-메틸-3-[3-플루오로-4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00140
실시예 42의 일반적인 방법을 수행하고, 뷰틸 (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트 대신 뷰틸 (5R)-3-[3-플루오로-4-(트랜스-테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(실시예 24, 단계 1)로 대체한 점을 제외하고는 중요하지 않은 변화를 실시하고, 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(2/98 내지 4/96)의 구배로 용리시키면서 바이오테이지 플래시 40S 40g 실리카 겔 카트리지상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물[TLC(MeOH/CHCl3, 10/90)에 의한 R f =0.48]을 수득한다, 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40(m, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.33(m, 2H), 5.06(dd, 1H), 4.27(t, 1H), 4.00(dd, 1H), 3.38(m, 2H), 3.06(m, 1H), 2.81(m, 2H), 1.99(m, 2H), 1.88(m, 2H); C16H19N204FS에 대한 MS (ESI+) m/z 355 (M+H) +.
실시예 86 (5R)-3-(4-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00141
단계 1: 2-(벤질옥시)-6-플루오로벤즈아미드의 제조
벤질 알콜(24㎖, 0.229mmol)을 DMF(300㎖) 중 나트륨 하이드라이드(9,16g, 0.229mol)의 현탁액에 나누어 첨가하고, 실온에서 1시간동안 교반한다. 2,6-다이플루오로벤즈아미드(30g, 0.190mol)를 한번에 첨가하고, 실온에서 하룻밤동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 1N HCl(1.5ℓ)에 붓고, 다이클로로메테인으로 추출한다. 추출액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 생성물을 다음 단계에 사용하기 적합한 백색 고형물(39.6g, 85%)로서 수득한다, C14H12FN02에 대한 MS m/z 246 (M+H)+.
단계 2: 2-(벤질옥시)-6-플루오로아닐린의 제조
나트륨 하이포클로라이트(10% 수용액, 69.1㎖, 0.112mol)를 0℃에서 물(200㎖) 및 다이옥세인(200㎖)에 용해시킨 2-(벤질옥시)-6-플루오로벤즈아미드(단계 1, 22.89g, 0.0933mol) 및 나트륨 하이드록사이드(9.33g, 0.233mol)의 혼합물에 한번에 첨가한다. 상기 혼합물을 70℃에서 1시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후 , 에테르로 추출한다. 에테르 추출액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 밝은 갈색 오일을 수득한다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 순수한 생성물을 무색 오일(18.2g, 90%)로서 수득한다.
단계 3: 2-아미노-3-플루오로페놀의 제조
메탄올(100㎖) 중 2-(벤질옥시)-6-플루오로아닐린(단계 2, 5.00g, 0.0230mol) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.5g)을 수소 분위기(풍선)하에 2시간동안 교반한다. 촉매를 셀라이트 층을 통한 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시켜 순수한 생성물을 황갈색 고형물(2.9g, 99%)로서 수득한다, mp 125-126℃.
단계 4: 4-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온의 제조
1,1'-카보닐다이이미다졸(11.4g, 0.0703mol)을 THF(200㎖) 중 2-아미노-3-플루오로페놀(단계 3, 8.94g, 0.0703mol)의 용액에 적가하고, 2시간동안 60℃로 가온시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하고, 2N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 생성물을 다음 단계에 사용하기 적합한 백색 고형물(10.6g, 99%)로서 수득한다, mp 131-133℃.
단계 5: 4-플루오로-6-나이트로-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온의 제조
질산(70%, 2.50㎖, 0.0389mol)을 -10℃에서 진한 황산(60㎖) 중 4-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온(단계 4, 5.95g, 0.0389mol)의 용액에 적가한다. 반응물을 -10℃에서 30분간 교반한 후, 얼음물에 붓었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 감압하에 건조시켜, 약 10 내지 15%의 목적하지 않은 5-나이트로 이성질체로 오염된 목적하는 생성물(7.2g, 93%)을 얻는다; mp 177-179℃.
단계 6: 4-플루오로-3-메틸-6-나이트로-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온의 제조
요오도메테인(0.393㎖, 6.31mmol)을 DMF(10㎖) 중 조질 4-플루오로-6-나이트로-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온(단계 5, 1.00g, 5.05mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.94㎖, 6.31mmol)에 한번에 첨가한다. 반응물을 65℃에서 하룻밤동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 2N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 미량의 목적하지 않은 5-나이트로 이성질체를 함유한 조질 생성물을 수득한다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 순수한 생성물을 백색 고형물(0.89g, 83%)로서 수득한다, mp 118-119℃.
단계 7: 6-아미노-4-플루오로-3-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온의 제조
철 분말(0.77g, 0.0138mol)을 95℃에서 EtOH(30㎖) 및 물(15㎖) 중 4-플루오로-3-메틸-6-나이트로-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온(단계 6, 0.73g, 3.44mmol) 및 염화암모늄(1.84g, 3.44mmol)의혼합물에 소량씩 나누어 첨가한다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고, 1시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메테인(150㎖)으로 희석한다. 혼합물을 여과하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 생성물을 다음 단계에 사용하기 적합한 황색 고형물(0.64g, 99%)로서 수득한다.
단계 8: 메틸 (2R)-3-[(4-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)아미노]-2-하이드록시프로파노에이트의 제조
아세토나이트릴(10㎖) 중 6-아미노-4-플루오로-3-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온(단계 7, 0.630g, 3.46mmol), 메틸 (2R)-글리시데이트(0.353g, 3.46mmol) 및 리튬 트라이플루오로메테인설포네이트(0.540g, 3.46mmol)의 혼합물을 교반하고, 90℃에서 하룻밤동안 가열한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 최종적으로 정제하여 순수한 생성물을 백색 고형물(0.98g, 60%)로서 제공한다, C12H13FN205에 대한 MS m/z 285 (M+H)+.
단계 9: 메틸 (5R)-3-(4-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
아세토나이트릴 중 메틸 (2R)-3-[(4-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)아미노]-2-하이드록시프로파노에이트(단계 8, 0.84g, 2.96mmol) 및 1,1'-카보닐다이이미다졸(0.48g, 2.96mmol)의 혼합물을 교반하고, 60℃에서 하룻밤동안 가열한다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2N HCl 및 염수로 세척하고, 감압하에 증발시킨다. 생성된 고형물을 메탄올로 분쇄하여 순수한 생성물을 백색 고형물(0.88g, 96%)로서 제공한다, C13H11FN206에 대한 MS m/z 311 (M+H)+.
단계 10: (5R)-3-(4-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)-2- 옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
메탄올 중 암모니아 용액(2M, 5㎖)을 고체 메틸 (5R)-3-(4-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 9, 0.250g, 0.806mmol)에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 반응물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 PTLC(10% 메탄올/다이클로로메테인)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고형물(0.13g, 55%)로서 제공한다, C12H10FN30 5에 대한 MS m/z 296 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d 6 , 300MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.63(br s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.42(dd, 1H), 5.03(dd, 1H), 4.26(t, 1H), 4.01(dd, 1H), 3.42(s, 3H).
실시예 87 (5R)-3-(3-에틸-4-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00142
단계 1: 3-에틸-4-플루오로-6-나이트로-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온의 제조
DMF(10㎖) 중 요오도에테인(0.61㎖, 7.57mmol), 4-플루오로-6-나이트로-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온(실시예 86, 단계 5, 1.2g, 6.06mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.13㎖, 7.57mmol)으로부터 실시예 86, 단계 6의 방법에 따라 제조한다(1.10g, 80%); mp 121-122℃.
단계 2: 6-아미노-3-에틸-4-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온의 제조
에탄올(30㎖) 및 물(15㎖) 중 3-에틸-4-플루오로-6-나이트로-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온(단계 1, 1.05g, 4.90mmol), 염화암모늄(2.62g, 49mmol) 및 철 분말(1.09g, 19.6mmol)로부터 실시예 86, 단계 7의 방법에 따라 제조한다(0.95g, 99%).
단계 3: 메틸 (2R)-3-[(3-에틸-4-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)아미노]-2-하이드록시프로파노에이트의 제조
아세토나이트릴(10㎖) 중 6-아미노-3-에틸-4-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온(단계 2, 0.90g, 4.59mmol), 메틸 (2R)-글리시데이트(0.469g, 4.59mmol) 및 리튬 트라이플루오로메테인설포네이트(0.716g, 4.59mmol)로부터 실시예 86, 단계 8의 방법에 따라 제조한다(1.11g, 81%); C13H15FN205에 대한 MS m/z 299 (M+H)+.
단계 4: 메틸 (5R)-3-(3-에틸-4-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
메틸 (2R)-3-[(3-에틸-4-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)아미노]-2-하이드록시프로파노에이트(단계 3, 1.01g, 3.39mmol) 및 1,1'-카보닐다이이미다졸(0.549g, 3.39mmol)로부터 실시예 86, 단계 9의 방법에 따라 제조한다(1.10g, 99%); C14H13FN206에 대한 MS m/z 325 (M+H) +.
단계 5: (5R)-3-(3-에틸-4-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
메틸 (5R)-3-(3-에틸-4-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 4, 0.250g, 0.771mmol) 및 메탄올 중 암모니아(5㎖)로부터 실시예 86, 단계 10의 방법에 따라 제조한다(0.15g, 63%); C13H12FN305에 대한 MS m/z 310 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d 6 , 300MHz) δ 7.87(br s, 1H), 7.63(br s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.44(dd, 1H), 5.03(dd, 1H), 4.26(t, 1H), 4.02(dd, 1H), 3.86(q, 2H), 1.28(t, 3H).
실시예 88 (5R)-3-(4-플루오로-3-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00143
단계 1: 4-플루오로-3-아이소프로필-6-나이트로-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온의 제조
DMF(10㎖) 중 2-요오도에테인(0.76㎖, 7.57mmol), 4-플루오로-6-나이트로-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온(실시예 86, 단계 5, 1.2g, 6.06mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.13㎖, 7.57mmol)으로부터 실시예 86, 단계 6의 방법에 따라 제조한다(0.87g, 60%); mp 122-123℃.
단계 2: 6-아미노-4-플루오로-3-아이소프로필-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온의 제조
에탄올(30㎖) 및 물(15㎖) 중 4-플루오로-3-아이소프로필-6-나이트로-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온(단계 1, 0.87g, 3.64mmol), 염화암모늄(1.95g, 36.4mmol) 및 철 분말(0.81g, 14.6mmol)로부터 실시예 86, 단계 7의 방법에 따라 제조한다(0.77g, 99%).
단계 3: 메틸 (2R)-3-[(4-플루오로-3-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)아미노]-2-하이드록시프로파노에이트의 제조
아세토나이트릴(10㎖) 중 6-아미노-4-플루오로-3-아이소프로필-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온(단계 2, 0.77g, 3.66mmol), 메틸 (2R)-글리시데이트(0.374g, 3.66mmol) 및 리튬 트라이플루오로메테인설포네이트(0.57g, 3.66mmol)로부터 실시예 86, 단계 8의 방법에 따라 제조한다(0.89g, 78%); C14H17FN205 에 대한 MS m/z 313 (M+H)+.
단계 4: 메틸 (5R)-3-(4-플루오로-3-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트의 제조
메틸 (2R)-3-[(4-플루오로-3-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)아미노]-2-하이드록시프로파노에이트(단계 3, 0.908g, 2.91mmol) 및 1,1'-카보닐다이이미다졸(0.471g, 2.91mmol)로부터 실시예 86, 단계 9의 방법에 따라 제조한다(0.90g, 92%); C15H15FN206에 대한 MS m/z 339 (M+H)+.
단계 5: (5R)-3-(4-플루오로-3-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드의 제조
메틸 (5R)-3-(4-플루오로-3-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(단계 4, 0.250g, 7.39mmol) 및 메탄올 중 암모니아(5㎖)로부터 실시예 86, 단계 10의 방법에 따라 제조한다(0.14g, 59%); C14H14FN305에 대한 MS m/z 324 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d 6 , 300MHz) δ 7.88(br s, 1H), 7.63(br s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.44(dd, 1H), 5.04(dd, 1H), 4.55(m, 1H), 4.26(t, 1H), 4.02(dd, 1H), 1.41(dd, 6H).
실시예 89 (5R)-3-(4-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)-N-메틸-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00144
메탄올 중 메틸아민의 용액(2M, 5㎖)을 고체 메틸 (5R)-3-(4-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(실시예 86, 단계 9, 0.250g, 0.806mmol)에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 PTLC(10% 메탄올/다이클로로메테인)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고형물(0.049g, 19%)로서 수득한다, C13H12FN305에 대한 MS m/z 310 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d 6 , 300MHz) δ 8.40(m, 1H), 7.49(d, 1H), 7.42(dd, 1H), 5.07(dd, 1H), 4.26(t, 1H), 4.02(dd, 1H), 3.42(s, 3H), 2.65(d, 3H).
실시예 90 (5R)-3-(3-에틸-4-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)- N-메틸-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00145
메탄올 중 메틸아민의 용액(2M, 5㎖)을 고체 메틸 (5R)-3-(3-에틸-4-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(실시예 87, 단계 4, 0.250g, 0.771mmol)에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 PTLC(10% 메탄올/다이클로로메테인)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고형물(0.10g, 40%)로서 수득한다, C14H14FN305에 대한 MS m/z 324 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d 6 , 300MHz) δ 8.40(m, 1H), 7.51(d, 1H), 7.44(dd, 1H), 5.07(dd, 1H), 4.27(t, 1H), 4.02(dd, 1H), 3.85(q, 2H), 2.65(d, 3H), 1.28(t, 3H).
실시예 91 (5R)-3-(4-플루오로-3-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)-N-메틸-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
Figure 112004038216312-pct00146
메탄올 중 메틸아민의 용액(2M, 5㎖)을 고체 메틸 (5R)-3-(4-플루오로-3-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복실레이트(실시예 88, 단계 4, 0.250g, 0.739mmol)에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 하 룻밤동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 PTLC(10% 메탄올/다이클로로메테인)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고형물(0.05g, 20%)로서 수득한다, C15H16FN305에 대한 MS m/z 338 (M+H)+ ; 1H NMR (DMSO-d 6 , 300MHz) δ 8.40(m, 1H), 7.52(d, 1H), 7.43(dd, 1H), 5.08(dd, 1H), 4.54(m, 1H), 4.27(t, 1H), 4.03(dd, 1H), 2.65(d, 3H), 1.41(dd, 6H).
실시예 92: 추가의 화합물
본 발명의 다른 화합물들은 본원에 기재된 방법론을 통해 합성될 수 있다. 본 발명의 추가의 화합물은 하기 화합물들을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다:
1. (5R)-3-(2-포밀-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
2. (5R)-N-메틸-3-(2-포밀-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-2-벤즈아제핀-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
3. (5R)-3-[2-(하이드록시아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-2-벤즈아제핀-7-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
4. (5R)-N-메틸-3-[2-(하이드록시아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-2-벤즈아제핀-7-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
5. (5R)-3-(3-포밀-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-3-벤즈아제핀-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
6. (5R)-N-메틸-3-(3-포밀-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-3-벤즈아제핀-7-일)-2-옥소- 5-옥사졸리딘카복스아미드
7. (5R)-3-[3-(하이드록시아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
8. (5R)-N-메틸-3-[3-(하이드록시아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-3-벤즈아제핀-7-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
9. (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(1-포밀-3-메틸아제티딘-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
10. (5R)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(1-포밀-3-메틸아제티딘-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
11. (5R)-3-[3-플루오로-4-(1-포밀-3-메틸아제티딘-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
12. (5R)-N-메틸-3-[3-플루오로-4-(l-포밀-3-메틸아제티딘-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
13. (5R)-3-[4-(시스-1-(메틸이미노)-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
14. (5R)-N-메틸-3-[4-(시스-1-이미노-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
15. (5R)-N-메틸-3-[4-(시스-1-(메틸이미노)-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
16. (5R)-3-[4-(트랜스-l-(이미노)-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피 란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
17. (5R)-N-메틸-3-[4-(트랜스-1-(이미노)-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
18. (5R)-3-[4-(트랜스-1-(메틸이미노)-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
19. (5R)-N-메틸-3-[4-(트랜스-l-(메틸이미노)-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
20. (5R)-3-[4-(1-(2(S)-하이드록시-3-포스포릴프로판오일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
21. (5R)-N-메틸-3-[4-(1-(2(S)-하이드록시-3-포스포릴프로판오일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
22. (5R)-3-[4-(l-(2(S),3-다이하이드록시프로판오일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
23. (5R)-N-메틸-3-[4-(l-(2(S),3-다이하이드록시프로판오일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
24. (5R)-3-[4-(1-(2(S)-하이드록시-3-포스포릴프로판오일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
25. (5R)-N-메틸-3-[4-(1-(2(S)-하이드록시-3-포스포릴프로판오일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
26. (5R)-3-[4-(l-(2(S),3-다이하이드록시프로판오일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리 드-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
27. (5R)-N-메틸-3-[4-(l-(2(S),3-다이하이드록시프로판오일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
28. (5R)-3-(3,4-다이하이드로-5-플루오로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
29. (5R)-N-메틸-3-(3,4-다이하이드로-5-플루오로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
30. (5R)-3-(3,4-다이하이드로-5-플루오로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
31. (5R)-N-메틸-3-(3,4-다이하이드로-5-플루오로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
32. (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-4-플루오로-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
33. (5R)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-4-플루오로-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
34. (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-4-플루오로-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
35. (5R)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-4-플루오로-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
36. (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-4-플루오로-2-옥소-6-벤조티아졸일 )-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
37. (5R)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-4-플루오로-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
38. (5R)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드
39. (5R)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-N-메틸-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드
40. (5R)-3-[3-플루오로-4-(1-이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
41. (5R)-N-메틸-3-[3-플루오로-4-(1-이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
42. (5R)-3-[3-플루오로-4-(1-메틸이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
43. (5R)-N-메틸-3-[3-플루오로-4-(1-메틸이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
44. (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(1-이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
45. (5R)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(l-이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
46. (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(I-메틸이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2- 옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
47. (5R)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(1-메틸이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드
MIC 시험 방법
시험 화합물의 생체외 MIC는 표준 우무 희석 방법에 의해 측정된다. 각각 유사물의 저장 약물 용액은 바람직한 용매, 대체로 DMSO:H2O(1:3) 중에서 제조된다. 무균 증류수 1.0㎖ 분취량을 사용하여 각각 시료의 일련의 2배 희석액을 만든다. 각각 1.0㎖의 약물 분취량에 9㎖의 용융된 뮤엘러 힌톤(Mueller Hinton) 우무 배지를 첨가한다. 약물-보조 우무를 혼합하고, 15x100㎜ 페트리 접시에 붓고, 고형화하고, 주입전에 건조시킨다.
각각의 시험 유기체가 포함된 유리병을 액체 질소 냉동기의 증기상 중에 동결된 상태로 보존한다. 시험 배양물을 유기체에 적합한 배지 상에서 35℃에서 하룻밤동안 성장시킨다. 콜로니를 무균 면봉으로 수집하고, 셀 현탁액을 0.5 맥파랜드(MacFarland) 표준물의 혼탁도와 동일한 트립티카제 소이(Trypticase Soy) 육즙(TSB)에서 제조한다. 각각의 현탁액의 1:20 희석액을 TSB에서 만든다. 약물 보조 우무를 함유한 플레이트를 스티어스(Steers) 복제기를 사용하여 셀 현탁액 0.001㎖ 방울로 배양하여, 스팟 당 약 104 내지 105개의 셀을 수득한다. 상기 플레이트를 35℃에서 하룻밤동안 배양시킨다.
배양을 실시한 후, 유기체의 눈에 보이는 성장을 억제하는 약물의 최소 농도 인 최소 억제 농도(MIC ㎍/㎖)를 판독하고 기록한다. 데이터를 하기 표 1에 나타낸다.
Figure 112004038216312-pct00147
Figure 112004038216312-pct00148
Figure 112004038216312-pct00149

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  51. (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-N-메틸-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-N-알릴-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-N-프로필-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-N-메톡시-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-(-)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-N-하이드록시-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드; 및
    (5R)-(-)-3-[3,5-다이플루오로-4-(4-모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 중에서 선택된 화합물.
  52. (5R)-(-)-3-[4-(3-피리딜)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드; 및
    (5R)-(-)-3-[4-(4-피리딜)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 중에서 선택된 화합물.
  53. (5R)-(-)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드; 및
    (5R)-(-)-3-[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 중에서 선택된 화합물.
  54. (5R)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S-옥사이드;
    (5R)-(-)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드;
    (5R)-(-)-3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드;
    (5R)-3-[3-플루오로-4-(시스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-[3-플루오로-4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-(-)-3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드;
    (5R)-3-[4-(시스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-[4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-(-)-N-메틸-3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드;
    (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드;
    (5R)-(-)-3-[3,5-다이플루오로-4-(시스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-(-)-3-[3,5-다이플루오로-4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-[4-(시스-1-(메틸이미노)-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-[4-(시스-1-이미노-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-[4-(시스-1-이미노-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-[4-(시스-1-(메틸이미노)-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-[4-(트랜스-1-(이미노)-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-[4-(트랜스-1-(이미노)-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-[4-(트랜스-1-(메틸이미노)-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-[4-(트랜스-1-(메틸이미노)-1-옥시도-1,1,3,4,5,6-헥사하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-N-메틸-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드;
    (5R)-3-[4-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드; 및
    (5R)-N-메틸-3-[3-플루오로-4-(트랜스-테트라하이드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 중에서 선택된 화합물.
  55. (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-[4-(하이드록시아세틸)-l-피페라진일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드인 화합물.
  56. (5R)-(-)-3-[4-(티오모폴린-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드;
    (5R)-(-)-3-[4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드;
    (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드;
    (5R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S-옥사이드;
    (5R)-3-[3-플루오로-4-(l-이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-[3-플루오로-4-(l-이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-[3-플루오로-4-(1-메틸이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-[3-플루오로-4-(1-메틸이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(1-이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(1-이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(1-메틸이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(1-메틸이미노-1-옥시도-4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-(-)-3-[3,5-다이플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S-옥사이드;
    (5R)-(-)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S-옥사이드; 및
    (5R)-(-)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(티오모폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 S,S-다이옥사이드 중에서 선택된 화합물.
  57. (5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-(-)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-(-)-N-에틸-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-(-)-N-(2-하이드록시에틸)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-(2-플루오로에틸)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-(-)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-(-)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-4-플루오로-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥 사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-4-플루오로-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-4-플루오로-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-4-플루오로-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-4-플루오로-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드; 및
    (5R)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-4-플루오로-2-옥소-6-벤조티아졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 중에서 선택된 화합물.
  58. (5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-(-)-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-(-)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-(-)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-(-)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-4-플루오로-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-메틸-4-플루오로-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-4-플루오로-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-에틸-4-플루오로-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-4-플루오로-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드; 및
    (5R)-N-메틸-3-(2,3-다이하이드로-3-아이소프로필-4-플루오로-2-옥소-6-벤즈옥사졸일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 중에서 선택된 화합물.
  59. (5R)-3-[(2R)-2,3-다이하이드로-1-포밀-2-메틸-1H-인돌-5-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-[(2R)-2,3-다이하이드로-1-(하이드록시아세틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일]-2-옥 소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-[4-(5,7-다이하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드; 및
    (5R)-N-메틸-3-[4-(5,7-다이하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 중에서 선택된 화합물.
  60. (5R)-(-)-3-[3,5-다이플루오로-4-(1-메톡시카보닐-3-메틸아제티딘-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-[3,5-다이플루오로-4-(l-포밀-3-메틸아제티딘-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(l-포밀-3-메틸아제티딘-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-[3-플루오로-4-(1-포밀-3-메틸아제티딘-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-[3-플루오로-4-(l-포밀-3-메틸아제티딘-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드; 및
    (5R)-(-)-N-메틸-3-[3,5-다이플루오로-4-(l-메톡시카보닐-3-메틸아제티딘-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 중에서 선택된 화합물.
  61. (5R)-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사 졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-(2-플루오로에틸)-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-(2,2-다이플루오로-4-메틸-3,4-다이하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-(2,2-다이플루오로-4-메틸-3,4-다이하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-(8-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-(8-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-(4-메틸-3-티옥소-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤조티아진-7-일)-2-옥소-5-옥 사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-(3,4-다이하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-(3,4-다이하이드로-5-플루오로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-(3,4-다이하이드로-5-플루오로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-(3,4-다이하이드로-5-플루오로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드; 및
    (5R)-N-메틸-3-(3,4-다이하이드로-5-플루오로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 중에서 선택된 화합물.
  62. (5R)-3-[3-플루오로-4-(5-옥소-5,6-다이하이드로-4H-[1,3,4]티아다이아진-2-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-[4-(1,1-다이옥시도-2,3-다이하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드; 및
    (5R)-3-[4-(2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 중에서 선택된 화합물.
  63. (5R)-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5- 옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-에틸-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-에틸-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-(2-플루오로에틸)-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-에틸-3-[4-(4-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리딘일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드; 및
    (5R)-3-[4-[3,4-다이하이드로-4-(하이드록시이미노)-1(2H)-피리딘일]-3-플루오로페 닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 중에서 선택된 화합물.
  64. (5R)-3-(2-포밀-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-2-벤즈아제핀-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-(2-포밀-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-2-벤즈아제핀-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-[2-(하이드록시아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-2-벤즈아제핀-7-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-[2-(하이드록시아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-2-벤즈아제핀-7-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-(3-포밀-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-3-벤즈아제핀-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-(3-포밀-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-[3-(하이드록시아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-3-벤즈아제핀-7-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드; 및
    (5R)-N-메틸-3-[3-(하이드록시아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-3-벤즈아제핀-7-일]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 중에서 선택된 화합물.
  65. (5R)-3-[4-(l-(2(S)-하이드록시-3-포스포릴프로판오일)-1,2,5,6-테트라하이드로피 리드-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-[4-(l-(2(S)-하이드록시-3-포스포릴프로판오일)-l,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-[4-(l-(2(S),3-다이하이드록시프로판오일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-[4-(l-(2(S),3-다이하이드록시프로판오일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-3,5-다이플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-[4-(1-(2(S)-하이드록시-3-포스포릴프로판오일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-N-메틸-3-[4-(1-(2(S)-하이드록시-3-포스포릴프로판오일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드;
    (5R)-3-[4-(l-(2(S),3-다이하이드록시프로판오일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드; 및
    (5R)-N-메틸-3-[4-(l-(2(S),3-다이하이드록시프로판오일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘카복스아미드 중에서 선택된 화합물.
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112006017369668-pct00206
    상기 식에서, B가
    Figure 112006017369668-pct00207
    이거나, B 및 하나의 R2는 이들이 결합된 페닐의 탄소원자와 함께 =O, =S, C1-C6 알킬, -C(O)H, -C(O)CH2OH 또는 할로로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는, 2,3-다이하이드로-6-벤조티아졸일, 2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일, 2,3-다이하이드로-1H-인돌일, 3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진일, 3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤조티아진일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일을 형성하고;
    R1은 H, -OH, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, 아미노, 또는 OH 또는 할로로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 C1-C6 알킬, 아미노 또는 할로이다.
  71. 제 70 항에 있어서,
    하기 화학식 IVa의 화합물:
    Figure 112006017369668-pct00208
    상기 식에서, B, R1 및 R2의 정의는 제 70 항에 정의된 바와 같다.
  72. 제 70 항에 있어서,
    각각의 R2가 독립적으로 H 또는 F로부터 선택된 화합물.
  73. 제 70 항에 있어서,
    R1이 H, -NH2, C1-4 알킬, C3-5 사이클로알킬, C1-4 알콕시 또는 C2-4 알케닐이고, 상기 C1-4 알킬이 할로 또는 -OH로 치환되거나 치환되지 않는 화합물.
  74. 제 70 항에 있어서,
    R1이 H, -CH2-CH=CH2, 메틸, 에틸, 프로필, -CH2-CH2F, -CH2-CH2OH 또는 메톡시인 화합물.
  75. 제 70 항에 있어서,
    B가
    Figure 112006017369668-pct00209
    인 화합물.
  76. 제 70 항에 있어서,
    B 및 하나의 R2가 이들이 결합된 페닐의 탄소원자와 함께 =O, =S, C1-C6 알킬, -C(O)H, -C(O)CH2OH 또는 할로로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는, 2,3-다이하이드로-6-벤조티아졸일, 2,3-다이하이드로-6-벤즈옥사졸일 2,3-다이하이드로-1H-인돌일, 3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진일, 3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤조티아진일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일을 형성하는 화합물.
  77. 치료 효과량의 제 70 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물의 세균(bacteria) 감염을 치료하기 위한 약학 조성물.
  78. 제 77 항에 있어서,
    상기 화합물이 포유동물에게 경구, 비경구, 경피 또는 국소 투여되는 약학 조성물.
  79. 제 77 항에 있어서,
    상기 화합물이 0.1 내지 100㎎/체중1㎏/1일의 양으로 투여되는 약학 조성물.
  80. 제 77 항에 있어서,
    상기 화합물이 1 내지 50㎎/체중1㎏/1일의 양으로 투여되는 약학 조성물.
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