UA77460C2 - Substituted derivatives of phenylpropionic acid as agonists of alpha-receptor activated by peroxysome proliferator, method of preparation, pharmaceutical composition, intermediate (variants) - Google Patents

Substituted derivatives of phenylpropionic acid as agonists of alpha-receptor activated by peroxysome proliferator, method of preparation, pharmaceutical composition, intermediate (variants) Download PDF

Info

Publication number
UA77460C2
UA77460C2 UA20040604246A UA20040604246A UA77460C2 UA 77460 C2 UA77460 C2 UA 77460C2 UA 20040604246 A UA20040604246 A UA 20040604246A UA 20040604246 A UA20040604246 A UA 20040604246A UA 77460 C2 UA77460 C2 UA 77460C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
phenyl
methylthio
dioxo
tetrahydro
carbamoyl
Prior art date
Application number
UA20040604246A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA77460C2 publication Critical patent/UA77460C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується певних нових похідних (25)-3-(4-2-(аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанової 2 кислоти, способів отримання таких сполук, їх використання у лікуванні клінічних станів, включаючи ліпідні розлади (дисліпідемії), пов'язані або ні з резистентністю до інсуліну і іншими проявами метаболічного синдрому, способів їх терапевтичного використання і фармацевтичних композицій, що їх містять.
Метаболічним синдромом, що охоплює цукровий діабет типу 2, називають прояви, що включають резистентність до інсуліну із супроводжуючими гіперінсулінемією, можливо, цукровим діабетом типу 2, 70 артеріальною гіпертензією, центральним (вісцеральним ожирінням), дисліпідемією, що спостерігається як порушення рівнів ліпопротеїну і характеризується підвищеними концентраціями ЛДНГ (ліпопротеїни дуже низької густини), частинок низької густини (ЧНГ) і зниженням концентрації ліпопротеїну високої густини і зниженим фібринолізом.
Сучасні епідеміологічні дослідження показали, що особам з резистентністю до інсуліну властивий високий 12 ризик серцево-судинної захворюваності і смерті, зокрема, виникнення інфаркту міокарду і інсульту. Стани, пов'язані з атеросклерозом, викликаним цукровим діабетом типу 2, спричиняють до 8095 всіх смертей.
У клінічній медицині усвідомлюють необхідність підвищувати чутливість до інсуліну у пацієнтів з метаболічним синдромом і цим коригувати дисліпідемію, яку вважають причиною прискореного прогресування атеросклерозу. Однак, зараз це не є загальноприйнятим діагнозом з добре визначеними фармакотерапічними показаннями.
Було виявлено, що 5-енантіомер сполуки формули С:
І , 5, о тобто 2-етокси-3-І4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси)феніл|-пропанова кислота, (описана у Публікації
РСТ УМО 99/628721, є модулятором активованих пероксизомним проліфератором рецепторів (АППР, огляд яких можна знайти у Т.М.УМйЇзоп еї аІ,, У Мей Спет 2000, Мої 43,527| і має комбіновану агоністичну активність стосовно АППРо/АППР,, |Зігисіиге, 2001, Мо! 9699, Р.Стопеї еї аІД.. Ця сполука є ефективною при лікуванні о станів, пов'язаних з резистентністю до інсуліну. (Се)
Несподівано була винайдена серія сполук, які є потужними модуляторами АППР.
Винахід стосується 5-енантіомеру сполуки формули | т м Нана и ШИ вч ль я Її еВ зе я ї я у якій п дорівнює 1 або 2, і її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, кристалічних форм і проліків. «
Термін "проліки" у цьому документі охоплює похідні карбоксильної групи, які у ссавці, зокрема, у людині перетворюються у карбоксильну групу або її сіль або кон'югат. Хоча це не пов'язано з теорією, вважають, що З с більша частина активності, пов'язаної з проліками, зумовлюється активністю сполуки формули І, в яку "» перетворюються ці проліки. Проліки можна отримувати звичайними способами, добре відомими фахівцям. " Відомими є різні карбокси-проліки, наприклад, див.: а) Оезідп ої ргодгидв, ей. ру Н. Випадаага, (ЕІвеміег, 1985) і Меййодвз іп Епгутоіоду. 42:309-396, ей. ру
КК. М/іадег, еї а!. (Асадетіс Ргезв, 1985); і в) Техіроок ої ЮОгид ЮОезідп апа Оемеіортепі, ей. ру Кгодздаага-І агзеп апа Н. Випадаага, Спаріег 5 "Оеєвідп -1 апа Арріїсайоп ої Ргодгидвг", Бу Н. Випадаага, рр.113-191 (1991); с) Н. Випддаага, Адуапсед Огид Оеїїмегу Кеміемув, 8:1-38 (1992); - 4) Н. Випдоаага, еї аї., доигпаї! ої Рнапгтас. Зсіепсев, 77:285 (1988); і
Ф 50 е) М. КакКеуа, еї аі., Спет Ріагт Виї, 32:692 (1984). Зазначені документи включено посиланням.
Розщеплюванні іп мімо естери є лише одним типом проліків вихідної молекули. Гідролізованою іп мімо (або «2 розщеплюванню) естерною сполукою формули (І), яка містить карбоксигрупу, є, наприклад, фармацевтично прийнятний естер, який у людині або у тварині гідролізується з утворенням вихідної кислоти. Фармацевтично прийнятні естери для карбоксигрупи включають С 1-6-апкоксиметилов! естери, наприклад, го метоксиметиловий; С. 6б-алканоїлоксиметилові естери, наприклад, півалоїлоксиметиловий; фталідилові естери;
ГФ! Сз.в-циклоалкоксикарбонілоксис 4.в-алкілові естери, наприклад, 1-циклогексилкарбонілоксіетиловий; 1,3-діоксолен-2-онілметилові естери, наприклад, Б-метил-1,3-діоксолен-2-онілметиловий; і о С. в-алкоксикарбонілоксіетилові естери, наприклад, 1-метоксикарбонілоксіетиловий; і можуть бути утворені на будь-якій карбоксигрупі у сполуках винаходу. бо Сполуки формули | мають активність як медикаменти. Зокрема, сполуки формули | є потужними агоністами
АППРО.. Крім того, сполуки формули | є також агоністами АППРУ. Термін "агоністи" тут охоплює часткові агоністи.
Окремими сполуками винаходу є: (25)-3-(4-2-І(Ібензил(гексил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етокси-пропанова кислота; і (25)-2-етокси-3-(4-2-Ігексил(2-фенілетил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)пропанова кислота; бо і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати і кристалічні форми.
У цьому документі вираз "фармацевтично прийнятні солі" стосується (але без обмеження) солей основ, наприклад, солей лужних металів, солей лужноземельних металів, солей амонію, солей, утворених з основними амінокислотами, і солей, утворених з органічними амінами.
Зрозуміло, що певні сполуки винаходу можуть існувати у сольватованих, наприклад, гідратованих, а також у несольватованих формах. Зрозуміло також, що винахід охоплює всі такі сольватовані форми. Деякі сполуки винаходу можуть існувати як таутомери. Винахід також охоплює всі такі таутомери.
Способи отримання
Сполуки винаходу можна отримувати, як це описано нижче. Винахід, однак, не обмежується цими способами. 7/0 Сполуки можна також отримувати, як це описано для відомих структурно близьких сполук. Реакції можна проводити стандартними способами або так, як це описано у розділі, присвяченому експериментам.
Сполуки формули І можна отримувати реакцією 5-енантіомеру сполуки формули ЇЇ (У й дош В
Зк ше вся б в чі СЕ у якій п визначено вище, а К є захисною групою для карбоксильної гідроксигрупи, як це описано у стандартному документі "Ргоїесіме Сгоурв іп Огдапіс Зупіпезів (Захисні групи у органічному синтезі)", 2па
Едйоп (1991) ру Сгеепе апа МУців, із засобом позбавлення захисту. Захисна група може бути також смолою, наприклад, смолою Ванга або 2-хлортритилхлоридною смолою. Захисні групи можуть бути видалені способами, добре відомими фахівцям. В одній з таких захисних груп БК? є Сі.в-алкюоксигрупою або арилалкоксигрупою, наприклад, бензилоксигрупою, у якій СОВ ? представляє естер. Такі естери можуть бути введені у реакцію із засобом позбавлення захисту, наприклад, гідролізувальним засобом, наприклад, гідроксидом літію у суміші ТГФ і сч ов ВОДИ, при температурі 0-1002С, з одержанням сполуки формули І.
Сполуки формули ІІ можна отримувати реакцією 5-енантіомеру сполуки формули ПІ о я «Ой не рин я шу у (ав) о (Се)
ПІ де В? визначено вище, з сполукою формули ІМ. т
ТУ Ки Ваше -
Хш-ой т Ти че щи де КЕ! визначено вище, у інертному розчині, наприклад, ДХМ, у присутності засобу сполучення, наприклад, « карбодіїміду, наприклад, 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіміду, і, як варіант, у присутності каталізатору, наприклад, основного каталізатору, наприклад, 4-диметиламінопіридину, при температурі від не) с -259С; до 1509С. :з» Сполуки формул ПШ ії ІМ можна отримувати способами, описаними у Прикладах або подібними способами, відомими фахівцям.
Сполуки формул ІІ і ПП можуть бути корисними як інтермедіати при отриманні сполуки формули І, вважаються - 15 новими і розглядаються як ще один аспект винаходу. Бажаними є 5-енантіомери сполуки формул ІІ і П. Сполуки винаходу можуть бути виділені з реакційних сумішей звичайними способами. -і Для фахівця зрозуміло, що для одержання сполуки винаходу в інший, а у деяких випадках більш зручний ї» спосіб, описані вище окремі етапи процесу отримання можуть бути виконані у іншому порядку і/або окремі реакції можуть бути проведені на інших етапах процесу (тобто хімічні перетворення можуть бути проведені з (о) 20 інтермедіатами, відмінними від зазначених вище для цієї реакції). о Вираз "інертний розчинник" стосується розчину, який не реагує з вихідними матеріалами, реагентами, інтермедіатами або продуктами, що може шкідливо вплинути на вихід бажаного продукту.
Фармацевтичні препарати в Сполуки винаходу вводять пацієнту перорально, парентерально, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно або іншим шляхом ін'єкції, букально, ректально, вагінально, трансдермально і/або Через ніс, і/або
ГФ) інгаляцією, у формі фармацевтичної композиції, яка містить активний інгредієнт у вигляді вільної кислоти або
ГФ фармацевтично прийнятної органічної або неорганічної основно-адитивної солі у фармацевтично прийнятній дозованій формі. Композиції можна вводити у змінних дозах залежно від розладу і пацієнта, що одержує лікування. бо Придатні денні дози сполуки винаходу при терапевтичному лікуванні людини становлять приблизно 0,0001-100мг/кг маси тіла, бажано 0,001-10мг/кг маси тіла.
Бажаними пероральними формами є, зокрема, таблетки або капсули, які можуть бути виготовлені відомими способами і містять дози активної сполуки у межах від 0,5мг до 50Омг, наприклад, мг, Змг, 5мг, 1Омг, 25мг,
Бомг, 10Омг і 250мг. 65 Подальшим об'єктом винаходу є фармацевтичні композиції, що включають будь-які сполуки винаходу або їх фармацевтично прийнятні похідні, у суміші з фармацевтично прийнятними ад'ювантами, розріджувачами і/або носіями.
Фармацевтичні властивості
Сполуки формули (І) можуть бути використані для профілактики і/або лікування клінічних станів, пов'язаних з природною або набутою зниженою чутливістю до інсуліну (резистентність до інсуліну) і асоційованими метаболічними розладами (відомими також як метаболічний синдром). Ці клінічні стани включають (але без обмеження) загальне ожиріння, абдомінальне ожиріння, артеріальну гіпертензію, "гіперінсулінемію, гіперглікемію, діабет типу 2 і дисліпідемію, яка звичайно супроводжує резистентність до інсуліну. Ця 7/0 дисліпідемія, відома також як атер-генний ліпопротеїновий профіль, характеризується помірним підвищенням рівня неестерифі-кованих жирних кислот, багатих на тригліцерид часток ліпопротеїну дуже низької густини (ЛДНГ),, високими рівнями Аро В, низькими рівнями ліпопротеїну високої густини, пов'язаними з низькими рівнями частинок ароАї, і високими рівнями Аро В у присутності невеликих компактних частинок ліпопротеїнів низької густини, фенотипу В.
Сполуки винаходу, як вважають, можуть використовуватись для лікування пацієнтів з комбінованими або змішаними гіперліпідеміями або різними рівнями гіпертригліцеридемії і післяобідньої дисліпідемії, і з іншими проявами метаболічного синдрому або без них.
Можна сподіватись, що застосування сполук винаходу знизить серцево-судинну захворюваність і смертність, пов'язані з атеросклерозом, завдяки їх антидисліпідемічним і протизапальним властивостям. Серцево-судинні хворобливі стани включають макроангіопатії різних внутрішніх органів, які є причиною інфаркту міокарду, застійної серцевої недостатності, цереброваскулярної хвороби і периферійної артеріальної недостатності кінцівок. Вважається також, що завдяки підвищенню чутливості до інсуліну сполуками формули І! ці сполуки відвернуть або затримають розвиток діабету типу 2 з метаболічного синдрому і діабету вагітності. Отже, можна сподіватись на затримання розвитку довготривалих ускладнень, пов'язаних з хронічною гіперглікемією при с ов цукровому діабеті, наприклад, мікроангіопатій, які викликають ниркові захворювання, пошкодження сітківки і захворювання периферійних судин нижніх кінцівок. Крім того, ці сполуки можуть бути корисними при лікуванні і) різних станів, не пов'язаних з серцево-судинною системою або з резистентністю до інсуліну, як-то полікистозний яєчниковий синдром, ожиріння, рак і запальні хвороби, включаючи нейродегенеративні розлади, наприклад, помірне порушення розпізнавальної здатності, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона і о зр Множинний склероз.
Можна сподіватись, що сполуки винаходу можуть бути корисними для контролю рівнів глюкози у пацієнтів, що ікс, страждають від діабету типу 2. «г
Винахід охоплює спосіб лікування і профілактики дисліпідемій, синдрому резистентності до інсуліну і/або метаболічних розладів (згаданих вище), який полягає в уведенні сполуки формули І ссавцю (зокрема, людині), ї- з5 Що потребує цього. ча
Винахід охоплює спосіб лікування або профілактики діабету типу 2, який полягає в уведенні ефективної кількості сполуки формули І! ссавцю (зокрема, людині), що потребує цього.
Згідно з іншим аспектом, винахід охоплює сполуки формули І як медикамент.
Згідно з подальшим аспектом, винахід охоплює використання сполуки формули І у виготовленні медикаменту « для лікування резистентності до інсуліну і/або метаболічних розладів. з с Комбінована терапія
Сполуки винаходу можна комбінувати з іншими терапевтичними засобами, корисними для лікування розладів з пов'язаних виникненням і перебігом атеросклерозу, наприклад, гіпертензії, гіперліпідемії, дисліпідемії, діабету і ожиріння. Сполуки винаходу можна комбінувати з іншими терапевтичними засобами, які знижують
Відношення ЧНГ/ЧВГ або з засобами, що викликають зниження рівнів циркуляції ЧНГ-холестеролу. Для пацієнтів -І з цукровим діабетом сполуки винаходу можна також комбінувати з терапевтичними засобами, призначеними для лікування ускладнень, пов'язаних з мікроангіопатіями. ш- Сполуки винаходу можна використовувати разом з іншими терапіями для лікування метаболічного синдрому їх або діабету типу 2 і пов'язаних з ним ускладнень, включаючи бігуанідні ліки, наприклад, метморфін, фенморфін 50! буформін, інсулін (синтетичні аналоги інсуліну, амілін) і оральні антигіперглікеміки (їх розділяють на
Ме, регулятори обідньої глюкози і інгібітори альфа-глюкозидази). Прикладами інгібітору альфа-глюкозидази є о акарбоза або воглібоза, або мігитол. Прикладом регуляторів обідньої глюкози є репаглінід або натеглінід.
Згідно з іншим аспектом винаходу, сполуку формули І, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки можна вводити разом з іншим модулятором АППР, включаючи (без обмеження) дв агоністи АППРО, іабо АППРУ, або з їх фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або їх проліками. Фахівцям добре відомі придатні агоністи АППР о і/або АППРУу, їх фармацевтично о прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки. Прикладами є сполуки, (описані у УМО 01/12187, УМО іме) 01/12612, УМО 99/62870, МО 99/62872, МО 99/62871, УМО 98/57941, МО 01/40170, У) Мей Спет, 1996,39, 665,
Ехрег Оріпіоп оп Тнпегареціїс Раїепів, 10 (5), 623-634 (зокрема заявки на стор.634) і) Мей Спет, 2000, 43, бо 527| включені посиланням. Зокрема, агоністами АППР о і/або АППРУ є ММб622/Кададійагаг, ВМ5 298585,
УУУ-14643, клофібрат, фенофібрат, безафібрат, гемфіброзилі і ципрофібрат; СУУ 9578, циглітазон, троглітазон, піоглітазон, розиглітазон, еглітазон, проглітазон, ВКІ -49634, ККР-297, ОУТТ-501, 5В 213068, МУ 1929, СМУ 7845,
СУ 0207, 1-796449, 1-165041 і МУ 2433. Зокрема, оагоністами АППРо і/або АППРУ є (5)-2-етокси-3-(4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси)-феніл|-пропанова кислота і її фармацевтично прийнятні 65 солі.
Згідно з винаходом, комбіноване лікування можна проводити у сполученні з сульфоніл-мочевиною,
наприклад, глімепіридом, глібенкламідом (глібуридом), гліклазидом, гліпізидом, гліхідоном, хлорпропамідом, толбутамідом, асетогексамідом, глікопірамідом, карбутамідом, глібониридом, глізоксеридом, глібутіазолом, глібузолом, глігексамідом, глімідином, гліпінамідом, фенбутамідом, толциламідом і толазамідом. Бажаною сульфонілмочевиною є глімепірид або глібенкламід (глібурид). Найкражою сульфонілмочевиною є глімепірид.
Отже, винахід охоплює застосування сполуки винаходу разом з однією, двома або більше терапій, зазначених вище. Дозування для інших існуючих терапій для лікування діабету типу 2 і пов'язаних з ним ускладненнями є відомим фахівцям і схвалюється регулюючими органами, наприклад, ЕОБА і можуть бути знайдені у Огапде Воок від ЕСА. Перевагою комбінованого лікування є можливість застосовувати менші дози. Винахід охоплює також /о бполуку винаходу у комбінації з знищуючими холестерол засобами, які включають (без обмеження) інгібітори
НМО-СоА-редуктази (редуктази співферменту // З-гідрокси-3-метилглютарилу). Прикладом інгібітору
НМО-СоА-редуктази є статин, вибраний з групи, яку складають аторвастатин, бервастатин, церивастатин, дальвастатин, флувастатин, ітавастатин, ловастатин, мевастатин, нікостатин, нівастатин, провастатин і симвастатин, або їх фармацевтично прийнятні солі, зокрема, солі натрію і кальцію, або їх сольвати, або /5 Сольвати таких солей. Зокрема, статином є аторвастатин або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або відповідні проліки. Бажаним статином є аторвастатинова сіль кальцію, найкращим же статином є сполука (Є)-7-І4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2-(метил(метилсульфоніл)-аміно|-піримщин-5-іл)(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-б -енойна кислота, Івідома також як (Е)-7-(4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2-|(М-метил-М-(метилсульфоніл)-аміно)-піримідин-5-ілІ(ЗК,55)-3,5-дигідрокси гепт-б-енойна кислота| або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, або сольват такої солі. (Є)-7-(4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2-(метил-(метилсульфоніл)-аміно|-піримідин-5-іл)(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт -6-енойну кислоту, і її кальцієву і натрієву солі (описано у Європейській заявці ЕР-А-0521471, і у Віоогдапіс апа Медісіпа! Спнетізігу, (1997), 5(2), 437-444). Останній статин відомий також як розувастатин. сч
У цій заявці термін "засіб, що знижує рівень холестерину" охоплює також хімічні модифікації інгібіторів
НМО-СоА-редуктази, наприклад, естери, проліки і метаболіти, активні або неактивні. (8)
Винахід також охоплює сполуку винаходу у комбінації з інгібітором транспортної системи жовчної кислоти клубової кишки (інгібітор ТЖККК).
Сполуки-інгібітори ІВАТ були описані; |див., наприклад, МУО 93/16055, УМО 94/18183, УМО 94/18184, МО о зо 96/05188, УМО 96/08484, УМО 96/16051, УУО 97/33882, МО 98/07449, МО 98/03818, УМО 98/38182, МУО 99/32478,
МО 99/35135, УМО 98/40375, МО 99/35153, МО 99/64409, МО 99/64410, МО 00/01687, УМО 00/47568, МО ікс, 00/61568, УМО 00/62810, УУО 01/68906, ОЄ 19825804, УМО 00/38725, УУО 00/38726, УУО 00/38727, МО 00/38728, «Кк
МО 00/38729, МО 01/68906, УМО 01/66533, УМО 02/32428, МО 02/50051, ЕР 864 582, ЕР 489423, ЕР 549967, ЕР 573848, ЕР 624593, ЕР 624594, ЕР 624595 і ЕР 624596). Зміст цих заявок включено посиланням. в.
Зокрема, класами інгібіторів ТЖККК, придатними для використання згідно з винаходом є бензотієпіни і ї- сполуки, описані у Формулі винаходу, зокрема, у п.ї7 Формули (МУО 00/01687, М/О 96/08484 і МО 97/338821, включених посиланням. Іншими придатними класами інгібіторів ТЖККК є 1,2-бензотіазепіни, 1,4-бензотіазепіни і 1,5-бензотіазепіни. Придатними класами інгібіторів ТЖККК є також 1,2,5-бензотіадіазепіни.
Конкретними сполуками-інгібіторами ТЖККК є: « (ЗК,5К)-3-бутил-3-етил-1,1-діоксид-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,4-бензотіазепін-8-іл з с В-О-глюкопіранозидуронова кислота (ЕР 864 582). . Іншими інгібіторами ТЖККК є: и?» 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-М-(К)-1-феніл-|М'-«карбоксиметил)-карбамоіл|метил)ікарбамоїлм етокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -і -ІМ'«(карбоксиметил)карбамоїлІ1-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-1"-феніл-1'-ІМ'(2-сульфоетил)карбамоїл|метил)карбамої - лметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; ї» 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-1-феніл-1'-|ІМ'Є«2-сульфоетил)карбамоїл|метил)карба моїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін;
Фо 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; с -ІМ'2-сульфоетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о. -ІМ'2-сульфоетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о. о -ІМ'2-карбоксіетил)-карбамоїл|-бензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-а-(М'-(2-карбоксіетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карб іме) амоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-д'оксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-((К)- о. 60 0 -(М'5-карбоксипентил)-карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ'2-карбоксіетил)-карбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-ї о, -ІМ-(2-сульфоетил)карбамоїл|-2-флуорбензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; б5 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-()- о,
-ІМ'ЄЄКО-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ'ЄЄКО-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамот|бензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-4М-((К)- о. -(М'-«)-1-ІМ"-(К)-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоті|ц-2-гідроксіетил)ікарбамоїл)бензилі|-карбамоїлметокси)-2, 3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-ї о, -ІМ'«(карбоксиметил)-карбамоїл|-бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-ї о, -ІМ'-«етокси)-(метил)-фосфорилметил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-((К)- о; -(М'«2-Кгідрокси)Хметил)-фосфориліетил)карбамоїл)бензиліІкарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазеп ін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -(М'(2-метилтіо-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-4М-((К)- о. -(М'«2-Кметил)-(етил)фосфорил/)-етил)карбамоїл)-4-гідроксибензилІкарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бен зотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-7М-(К)-І-(М'ЯЄ2-Кметилу(гідрокси)-фосфориліетил)карбамоїл)-4 -гідроксибензилі|-карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-(діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, -ККО-М'Є(2-метилсульфініл-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазе сч пін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метокси-8-|М-(К)- о; Ге) -ІМ'2-сульфоетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-(К)-1-карбокси-2-метилтіо-етил)карбамоїл1|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бен зотіадіазепін; о 3о 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; (Се) -ІМ-((К)-1-карбокси-2-(К)-гідроксипропіл)карбамоїлі|-4-гідроксибензил)-карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2 « ,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-М-(К)- о. - -ІМ-((КО-1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл)|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензо чн тіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-(К)-1-карбоксибутил)карбамоїлі|-4-гідроксибензилікарбамоілметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазеп « ін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -о с -ІМ-(К)-1-карбоксипропіл)карбамоїл|-бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; й 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-фент-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; "» -ІМ-(К)-1-карбоксіетил)карбамоїл|-бензил)ікарбамоїпметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-(К)-1-карбокси-2-(К)-гідроксипропіл)/карбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіад -І іазепін; -І 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-(2-сульфоетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2 413,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; т» 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; бо 50. -ІМА(К)-1-карбоксіетил)карбамоїл)-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; «2 -ІМ-(К)-1-карбокси-2-метилтіоетил)карбамот|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-(дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, -ІМ-4Р)-1-(М-(К)-2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл|пропіл)ікарбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетра 29 гідро-1,2,5-бензотіадіазепін;
Ф! 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-(К)-1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїп|Ібензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; о 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; во -ІМ-(К)-1-карбоксипропіл)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазе пін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-ІМ-((К)- о. -4М-(1-(к)-2-(5)-1-гідрокси-1-(3,4-дигідроксифеніл)проп-2-іл|карбамоїл)-4-гідроксибензил)-карбамоїлметокси)|-2 5» 3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-ІМ-((К)- о. 65 -ІМ-(2-(к)-3-(К)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїл1-4-гідроксибензил)карбамоїл-метокси)-2,3,
4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; і 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М(К)- о. -ІМ-(2-(К)-3-(К)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїл|бензилікарбамоїл-метокси)-2,3,4,5-тетрагі дро-1,2,5-бензотіадіазепін; або їх фармацевтично прийнятні сіль, сольват, сольват такої солі або проліки.
Згідно з ще одним аспектом, в рамки винаходу входить комбіноване лікування, яке полягає в уведенні ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, з одночасним, 7/0 послідовним або окремим введенням одного або більше засобів, вибраних з групи, яку складають: інгібітор БПХЕ (білок переносу холестеринового естеру), наприклад, згаданий і (описаний у документі МО 00/38725 стор.7 ряд.22 - стор.10, ряд.17|), включеному посиланням; антагоніст абсорбції холестеролу, наприклад, ацетидинони, наприклад, ЗСН 58235 і |описані у документі О5 5 767 115), включеному посиланням; інгібітор БМП (білок мікросомного переносу), наприклад, (описаний у Зсіепсе, 282, 751-54,1998), включеній посиланням; похідне нікотинової кислоти, включаючи продукти з уповільненим вивільненням і комбіновані продукти, наприклад, нікотинова кислота (ніацин), ацимпокс і ніцеритрол; фітостерольна сполука, наприклад, етаноли; пробукол; сполука проти ожиріння, наприклад, орлістат (ЕР 1297481 і сибутрамін (СВ 2 184 122 ії 05 4 929 6291); антигіпертензивна сполука, наприклад, інгібітор ферменту перетворення ангіотензину(КЕА), антагоніст рецептору ангіотензину, андренергічний блокатор, альфа-андренергічний блокатор, бета-андренергічний блокатор, змішаний альфа/бета андренергічний блокатор, андренергічний стимулятор, блокатор каналу кальцію, су блокатор АТ-1, салуретик, діуретик або судинорозширювальний засіб; антагоніст або інверсний антагоніст СВ1, наприклад, |описаний у МУО01/70700 і ЕР 656351; о антагоніст гормону концентрування меланіну (ГКМ); інгібітор РОК; або модулятори ядерних рецепторів, наприклад, Ї ХК, ЕХК, КХК, і КОоОК-альфа; або їх фармацевтично прийнятні Га») солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, теплокровній тварині, наприклад, людині, що потребує такого терапевтичного ее, лікування. «І
Інгібітори КЕА або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки, включаючи активні метаболіти, які можна використовувати у комбінації з сполуками формули І, включають (без обмеження) -
Зз5 такі сполуки: алацеприл, алатриоприл, алтіоприл кальцію, анковенін, беназеприл, беназеприлгідрохлорид, /|м. беназеприлат, бензоїлкаптоприл, каптоприл, еаптоприл-цистеїн, капртприл-глютатіон, церанаприл, цераноприл, цернаприл, цилізаприл, цилазаприлат, делаприл, делаприл-дикислота, еналаприл, еналаприлат, енаприл, епікаптоприл, фороксимітин, фостеноприл, фосеноприл, фосеноприл натрію, фосиноприл, фосиноприл натрію, фосиноприлат, фосиноприлова кислота, глікоприл, геморфін-4, ідраприл, імідаприл, індолаприл, індолаприлат, « лібензаприл, лізиноприл, ліціумін А, ліціумін В, міксанприл, моекзиприл, моекзиприлат, мовелтиприл, мурацеїн у с А, мурацеїн В, мурацеїн С, пентоприл, периндоприл, периндоприлат, півалоприл, півоприл, хінаприл, й хінаприлгідрохлорид, хінаприлат, раміприл, раміприлат, спіраприл, спіраприлгідрохлорид, спіраприлат, "» спіроприл, спіроприлгідрохлорид, темокаприл, темокаприлгідрохлорид, тепротид, трандолаприл, трандолаприлат, утабаприл, забіциприл, забіциприлат, зофеноприлі і зофеноприлат. Бажаними інгібіторами КЕА
Згідно з винаходом є раміприл, раміприлат, лізиноприл, еналаприл і еналаприлат. Найкращими інгібіторами КЕА -і є раміприл і раміприлат.
Бажані антагоністи ангіотензину ІІ, їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольват таких солей або
Ше проліки, придатні для комбінування з сполуками формули І, включають (але без обмеження) такі сполуки: ї» кандезартан, кандезартанцілексетил, лосартан, вальзартан, ірбезартан, тазозартан, тельмізартан і епрозартан.
Більш бажаними антагоністами ангіотензину І або їх рармацевтично прийнятними похідними, згідно з винаходом, б є кандезартан і кандезартанцілексетил. о Отже, винахід охоплює також спосіб лікування діабету типу 2 і пов'язаних з ним ускладнень у теплокровної тварини, наприклад, людини, що потребують такого лікування, який полягає в уведенні зазначеній тварині ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків з одночасним, послідовним або роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної іншої сполуки, описаної у цьому розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або іФ) проліків. ко Винахід охоплює також спосіб лікування гіперліпідемічних станів у теплокровної тварини, наприклад, людини, що потребують такого лікування, який полягає в уведенні зазначеній тварині ефективної кількості бо сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків з одночасним, послідовним або роздільним застосуванням з ефективною кількістю іншої сполуки, описаної у цьому розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків.
Іншим аспектом винаходу є фармацеватична композиція, яка містить сполуку формули |! або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, і одну з інших сполук, описаних у б5 цьому розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
Згідно з ще одним аспектом, в рамки винаходу входить комплект, який містить сполуку формули | або фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, і одну з інших сполук, описаних у цьому розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків.
Згідно з подальшим аспектом, в рамки винаходу входить комплект, який містить: а) сполуку формули І або фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, у першій одиничній дозованій формі;
Б) одну з інших сполук, описаних у цьому розділі, або її проліки у другій одиничній дозованій формі; і с) контейнерний засіб для зберігання зазначених першої і другої одиничних дозованих форм. 70 Згідно з іншим аспектом, в рамки винаходу входить комплект, який містить: а) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, у першій одиничній дозованій формі;
Б) одну з інших сполук, описаних у цьому розділі, або її проліки у другій одиничній дозованій формі; і с) контейнерний засіб для зберігання зазначених першої і другої одиничних дозованих форм.
Винахід охоплює також використання сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі, сольватів, сольватів такої солі або проліків, і однієї з інших сполук, описаних у цьому розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, у виготовленні медикаменту, призначеного для лікування метаболічного синдрому або діабету типу 2 і пов'язаних з ним ускладнень у теплокровної тварини, наприклад, людини.
Згідно з іншим аспектом, винахід охоплює використання сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольватів, сольватів такої солі або проліків, і однієї з інших сполук, описаних у цьому розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, у виготовленні медикаменту, призначеного для лікування гіперліпідемічних станів у теплокровної тварини, наприклад, людини.
Згідно з ще одним аспектом, винахід охоплює комбіноване лікування, яке полягає в уведенні ефективної сч ов Кількості сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, з одночасним, послідовним або і) роздільним застосуванням ефективної кількості іншої сполуки, описаної у цьому розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, теплокровній тварині, наприклад, людині, що потребує такого лікування. о зо Приклади
Вимірювання "Н ЯМР і ЗС ЯМР виконано на спектрометрах Магіап Мегсигу 300 або Мапйап ОМІТУ ріив 400, о 500 або 600, на частотах "Н 300, 400, 500 і 600МГЦ, відповідно, і на частотах "С 75,100,125 і 150МГц, ЖЕ відповідно. Вимірювання були проведені на дельта-шкалі (5). м
Якщо не визначено інше, хімічні зсуви наведено умлн-" відносно розчиннику як внутрішнього стандарту.
Зо Абревіатури в.
ДМСО - диметилсульфоксид
ТГФ - тетрагідрофуран
Ра/сС - паладій на вугіллі «
ДМАП - диметиламінопіридин і триплет о) с з синглет ч а дублет и? 4 квартет т мультиплет ре широкий синглет - ат дублет мультиплету -І БЕ широкий триплет да дублет дублету ве Приклад 1 б 20 (25)-3-(4-2-І(Ібензил(гексил)аміно1-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота (Ї) Етил (25)-3-4-І2-(бензилокси)-2-оксоетокси|феніл)-2-етоксипропаноат с До розчину етил (25)-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропаноату (23,8г, 100ммоль, отриманого |згідно з МО 99/628721) У ацетонітрилі (200мл) додають безводний карбонат калію (31,97, 2З3Іммоль) і потім бензилбромацетат (17 ,4мл, 110ммоль) і реакційну суміш витримують під зворотним холодильником протягом 29 ночі. Реакційну суміш залишають охолонути до кімнатної температури, нерозчинні солі відфільтровують і розчин
ГФ! концентрують у вакуумі. Залишок вносять у етилацетат (ЗО0Омл), і органічну фазу промивають водним натрій гідрокарбонатом (Зх1ООмл) і розсолом (100мл), сушать безводним магній сульфатом і концентрують у вакуумі. ді Очищення на силікагелі метиленхлоридом як елюентом і збирання чистих фракцій дають 22,4г (5890) жовтого масла. 60 ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5 1,16 (Б ЗН), 1,22 (5 ЗН), 2,93-2,97 (т, 2Н), 3,35 (т, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,97 (т, 1Н), 4,16 (4, 2Н), 4,64 (в, 2Н), 5,23 (в, 2Н), 6,82 (9, 2Н), 7,15 (а, 2Н), 7,32-7,39 (т, 5Н).
ЗС ЯМР (100МГц, СОСІя): 5 14,3, 15,2, 38,6, 60,9, 65,6, 66,3, 67,0, 80,4, 114,6, 128,5, 128,6, 128,7, 130,6, 135,3, 156,7, 169,0, 172,6. в5 (і) 44-(25)-2,3-діетокси-3-оксопропіл|фенокси)оцтова кислота
До розчину етил (25)-3-14-(2-(бензилокси)-2-оксоетокси|феніл)-2-етоксипропаноату (22,33г, 57, 8ммоль) у щойно дистильованому ТГФ (290мл) додають Ра/с (1095, З,1г) і реакційну суміш гідрогенують під атмосферним тиском при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрують через броунмілерит і фільтрат концентрують у вакуумі, одержуючи 16,6бг (9795) світло-жовтого масла.
ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5 1,15 (Б ЗН), 1,21 (5 ЗН), 2,93-2,98 (т, 2Н), 3,35 (т, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,97 (т, 1Н), 4,16 (4, 2Н), 4,65 (в, 2Н), 6,84 (а, 2Н), 7,17 (9, 2Н), 8,48 (б5, 1Н) 136 ЯМР (100МГЦ, СОСІ»в): 5 14,3, 15,1, 38,5, 61,0, 65,1, 66,4, 80,3, 114,6, 130,7, 130,9, 156,4, 172,7, 173,7 (ії) Єтил (25)-3-(4-12-Ібензил(гексил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропаноат
До розчину 44-(25)-2,3-діетокси-3З-оксопропіл|фенокси)оцтової кислоти (0,110г, 0,37моль) у метиленхлориді (3,7мл) додають М-гексилбензиламін (0,079г, 0,41ммоль) і ДМАП (0,045г, 0,37ммоль) і потім гідрохлорид 1-етил-3-(З-диметил-амінопропіл)карбодіїміду (0,071г, О,37ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляють метиленхлоридом (25мл), і органічну фазу промивають 595-ю НСІ (Зх25мл), водним натрій гідрокарбонатом (25мл) і розсолом (25мл), сушать натрій сульфатом і концентрують у вакуумі. Очищення на пакетній колонці силікагелю (Ізоїшщеяй ЗРЕ Соіштп, 5г Зі/25мл) з метанолом (0-195 72 градієнт) у метиленхлориді як елюентом дає 0,139г (8095) безбарвного масла.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 0,81-0,90 (т, ЗН), 1,11-1,32 (т, 12Н), 1,46-1,62 (т, 2Н), 2,88-3,00 (т, 2Н), 3,21-3,29 і 3,29-3,40 (2т, ЗН, ротамери), 3,59 (т, 1Н), 3,95 (т, 1Н), 4,10419 (т, 2Н), 4,60 і 4,61 (25, 2Н, ротамери), 4,65 і 4,73 (25, 2Н, фікс), 6,77 і 6,87 (29, 2Н, ротамери), 7,07-7,37 (т, 7Н).
Зб ЯМР (100МГц, СОСІв): 5 13,9, 14,2, 151, 22,5, 26,5, 27,1, 28,4, 31,4, 31,5, 38,4, 46,3, 46,5, 48,2, 50,5, 60,7, 66,1, 67,5, 67,8, 80,3, 114,4, 114,5, 126,6, 127,3, 127,6, 128,0, 128,5, 128,8, 130,2, 1302, 130,4, 130,5, 136,6, 137,2, 156,8, 156,9, 168,0, 168,1, 172,4. (Кількість піків перевищує кількість атомів карбону внаслідок ротамерів) (їм) (25)-3-(4-2-(бензил(гексил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота сч
До о розчину оетил (25)-3-(4-2-(бензил(гексил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етокси-пропаноату (0,080Гг, 0,17ммоль) у ТГФ (8,бмл) додають 4,З3мл 0,10М розчину ГІОН і реакційну суміш перемішують при кімнатній (о) температурі протягом ночі. Реакційну суміш підкислюють 2М НОСІЇ і екстрагують етилацетатом (3 х25мл).
Об'єднану органічну фазу промивають розсолом (25мл), сушать натрій сульфатом, і концентрують у вакуумі, одержуючи 0,068г (9095) безбарвного масла. о
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 0,80-0,92 (т, ЗН), 1,11-1,18 (т, ЗН), 1,18-1,33 (т, 6Н), 1,46-1,63 (т, 2Н), со 2,87-3,11 (т, 2Н), 3,20-3,30 і 3,32-3,45 (2т, ЗН, ротамери), 3,61 (т, 71Н), 4,01 (гл, 1Н), 4,61 і 4,63 (25, 2Н, ротамери), 4,67 і 4,75 (285, 2Н, ротамери), 6,77 і 6,88 (24, 2Н, ротамери), 7,10-7,40 (т, 7Н), 8,79 (Бв, 1Н). «І
ЗС яЯМР (100МГгЦ, СОС13): 5 14,0, 151, 22,6, 26,6, 27,1, 284, 31,5, 31,5, 31,6, 38,1, 46,5, 46,6, м 48,5, 50,7, 66,7, 67,4, 67,7, 79,9, 114,6, 114,7, 126,7, 127,5, 127,8, 128,2, 128,7, 129,0, 130,1, 1301, 130,6, 130,7, 136,5, 137,0, 156,9, 157,0, 168,5, 168,6, 175,6. (Кількість піків перевищує кількість атомів - карбону внаслідок ротамерів)
Приклад 2 (25)-2-етокси-3-(4--2-їгексил(2-фенілетил)аміно|-2-оксоетокси)-феніл)-пропанова кислота « () тил (25)-2-етокси-3-(4-2-Ігексил(2-фенілетиламіно|-2-оксоетокси)феніл)пропаноат
До розчину / 14-(25)-2,3-діетокси-З-оксопропіл|фенокси)оцтової кислоти (0,110г, О,З7ммоль) у ші с метиленхлориді (З,/мл) додають М-гексил-2-фенілетиламін (0,080г, О,3Уммоль) і ДМАП (0,045г, 0,37ммоль) і м потім 1-етил-3-(З3-диметиламінопропіл)-карбодіімідгідрохлорид (0,071г, 0,37ммоль), і реакційну суміш я перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляють метиленхлоридом (25мл), і органічну фазу промивають 595-ю НСЇІ (Зх25мл), водним натрій гідрокарбонатом (25мл) і розсолом (25мл), сушать натрій сульфатом і концентрують у вакуумі. Очищення на пакетній колонці силікагелю (Ізоїше? ЗРЕ Соштп, 5г 5і/25мл) - з метанолом (0-195 градієнт) у метиленхлориді як елюентом дає 0,125г (70905) безбарвного масла. -і ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІщ): 5 0,82-0,92 (т, ЗН), 1,16 (5 ЗН), 1,19-1,33 (т, 9Н), 1,45-1,665 (т, 2Н), 2,82-2,90 (т, 2Н), 2,91-2,98 (т, 2Н), 3,12-3,21 і 3,29-3,42 (2т, ЗН, ротамери) 3,50-3,65 (т, ЗН), 3,95 ть (тн), 4,16 (ад, 2Н), 4,39 і 4,65 (25, 2Н, ротамери), 6,75 і 6,86 (24, 2Н, ротамери), 7,10-7,34 (т, 7Н). (22) 20 ЗС ЯМР (100МГгЦ, СОСІВ): 5 14,0, 14,1, 14,3, 15,1, 22,6, 26,5, 26,7, 27,4, 29,0, 31,5, 31,6, 33,9, 35,3, о 3,8,5, 45,9, 48,1, 48,3, 48,9, 60,8, 66,2, 67,5, 80,4, 114,5, 1264, 126,9, 128,5, 128,9, 1301, 1302, 130,5, 130,5, 138,3, 139,2, 156,9, 157,0, 167,6, 167,8, 172,5 (Кількість піків перевищує кількість атомів карбону внаслідок ротамерів). 5 (і) (25)-2-етокси-3-(4--2-(гексил(2-фенілетил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-пропанова кислота
До розчину етил (25)-2-етокси-3-(4--2-(гексил(2-фенілетил)аміно|-2-оксоетокси)-феніл)-пропаноату (0,081г, (Ф) 0,17ммоль) у ТГФ (8,бмл) додають 4,З3мл 0,10М розчину ГІОН і реакційну суміш перемішують при кімнатній
Ге температурі протягом ночі. Реакційну суміш підкислюють 2М НОСІЇ і екстрагують етилацетатом (3 х25мл).
Об'єднану органічну фазу промивають розсолом (25мл), сушать натрій сульфатом і концентрують у вакуумі, во одержуючи 0,073г (96965) безбарвного масла.
ТН яЯМР (400МГц, СОСІя): 5 0,82-0,93 (т, ЗН), 1,15 (5 ЗН), 1,20-1,35 (т, 6Н), 1,47-1,62 (т, 2Н), 2,80-2,99 (т, ЗН), 3,00-3,09 (т, 1Н), 3,11-3,21 їі 3,31-3,44 (2т, ЗН, ретейнери), 3,50-3,67 (т, ЗН), 4,01 (т, 1Н), 4,40 і 4,66 (25, 2Н, ротамери), 6,75 і 6,85 (249, 2Н, ротамери), 7,10-7,35 (т, 7Н), 8,86 (рв, 1Н).
Зб ЯМР (100МГц, СОС3): 5 14,0, 14,1, 151, 22,6, 22,6, 26,6, 26,7, 27,3, 28,9, 31,5, 31,6, 33,8, 352, 65 38,1, 461, 48,3, 484, 49,0, 66,7, 67,4, 79,9, 114,6, 126,4, 127,0, 128,6, 128,9, 130,0, 130,1, 130,6, 130,7, 138,2, 139,1, 156,9, 157,0, 168,1, 168,2, 175,6 (Кількість піків перевищує кількість атомів карбону внаслідок ротамерів).
Біологічна активність
Композиції
Сполуки були розчинені у ДМСО для одержання 16мМ маточних розчинів. Перед аналізом маточні розчини розбавляли ДМСО і середовищами культури.
Загальні хімікати і реагенти
Реагент для люциферазного аналізу був придбаний від Раскага, ОА. Рестрикційні ферменти - від Военгіпдег апа Мепі, полімераза - від Мем Епдіапа Віоїарв. 70 Клітинні лінії і умови для культур клітин 02-05 (остеогенна саркома людини) була придбана від АТСС, ЗА, клітини були розширені і повторно заморожені порціями з проходу 6. Культуру клітин вирощували у модифікованому середовищі Юцрессоз Еадіеє (ОМЕМ) з 25мММ глюкози, 2мММ глютаміну або 4мМ І -аланіл-І -глютаміну, 1095 сироватки зародка теляти при 595
СО». Використовували буферований фосфатом розсіл (РВ5) без додання кальцію або магнію. Всі реагенти для /5 Культури клітин - від Сірсо (ОА) і 96-коміркові планшети для культур - від УМаїТаср.
Плазмідні констракти для гетерологічної експресії
Була застосована стандартна процедура рекомбінантної ДНК, описана у А!йзибеї (7). Репортерний вектор люциферази, роІЗИОАБ (клон складається з 5 копій зв'язуючої послідовності САМ ДНК, 5-ССВАСОБАСТАСТОТССТОСОАОСТ-3) був клонованої у сайти Засі/Хної! рої з3-Рготоїйег (Рготеда). Фрагмент го зЗасіХпоЇ, що несе сайти ОАБ, був конструктований з використанням гібридизованих олігонуклеотидів, що перекриваються. Вектори експресії базуються на рао5 (5ігаїадепе). Всі вектори містять фрагмент ЕсокІ/Мнеї, який кодує зв'язуючий домен ДНК бАГ 4 (кодує позиції 1-145 амінокислот з номером входу бази даних РО4386) з подальшим злиттям у рамці з фрагментом, що кодує ядерну локалізаційну послідовність від антигену Т Роїуота
Мігив. Ця послідовність конструктована з використанням гібридизованих охолодженням олігонуклеотидів, що сч ов перекриваються, і створює клейкі кінці МАеМКрпі (5-СТАОСОСТоОСТАСААСАААСОСААООСТТООТАС-3)).
Зв'язуючі ліганд домени від АППРо, людини і миші і АППРу людини і миші були РСК-ампліфіковані як фрагменти (8)
Крпі/ВатнНі і кпоновані у рамці у домен, що зв'язує САЇ4 ДНК і ядерну локалізаційну послідовність.
Послідовність всіх плазмідних констрактів була підтверджена секвенсуванням. Для перехідних трансфекцій були використані такі вектори експресії. Га»)
Ф їй в. зв в
Перехідні транзакції «
Заморожені групи клітин з прогону шість були розморожені і розширені до прогону 8 перед трансфекцією. ей с Злиті клітини були трипсинізовані, промиті і гранульовані у центрифузі при 270х9 протягом 2хвил. Клітинні ц гранули були ресуспендовані у холодному БФФР (буферованому фосфатом фізіологічному розчині) до ,» концентрації клітин приблизно 18х10клітин/мл. Після додавання ДНК суспензію інкубували на льоду протягом приблизно бхвил. перед електропорацією при 2308, 9бОпкФ у Віогадз Сепе Риївзегтм у О,Бмл зразках. До кожного зразка були додані 5бОмкг ДНК, включаючи 2,5мкг вектору експресії, 25мкг репортерного вектора і - 22,5мкг неспецифічної ДНК (рВінпевзстгірі, Зігагадепе). -1 Після електропорації клітини були розбавлені до концентрації 320'б0Оклітин/мл у ОМЕМ без фенольного червоного, і у 96-коміркових планшетах були посіяні приблизно 25'000Оклітин/комірку. Для відновлення клітин т» засіяні планшети були інкубовані при 37 2С протягом 3-4год. перед доданням тест-сполуки. У аналізах для
Ф 50 АППР»У;, клітинне середовище доповнюють десорбованою зі смоли-вугілля сироваткою зародка теляти (СЗТ), щоб уникнути фонового активування компонентами жирних кислот СЗТ. Цю СЗТ одержували таким чином: на 500мл ме, активованої нагріванням СЗТ додають 10г вугілля і 25г Віо-Кай Апаїуїїса! Сгаде Апіоп Ехспапде Кевзіп 200-400 тезі і розчин витримують з магнітним перемішуванням при кімнатній температурі протягом ночі. Наступного дня
СЗТ центрифугують і повторюють процедуру обробки протягом 4-6 годин. Після другої обробки СЗТ 22 центрифугують і фільтрують через стерильний фільтр, щоб видалити залишки вугілля та смоли.
ГФ) Процедура аналізу
Маточні розчини сполуки у ДМСО розбавляють до належної концентрації у основних планшетах. Сполуки з о основних планшетів розбавляють у середовищі культури для отримання розчину тест-сполуки для кінцевих доз.
Після корекції кількості клітинного середовища до 7бмкл у кожній комірці додають БОмкл розчину 60 тест-сполуки. Тимчасово трансфіковані клітини піддають дії сполуки протягом приблизно 24год. перед проведенням аналізу виявлення люциферази. Для цього аналізу додають 100мкл аналітичного реагенту до кожного комірки і планшети залишають приблизно на 20хвил. для забезпечення лізису клітин. Після лізису виміряють активність люциферази лічильником 1420 Мийучеї! соцпіег, Місіюог, від УУаІМаси.
Еталонні сполуки бо Для активування АППР., як людини, так і миші, як еталонну речовину використовували Т2О-піоглітазон. Для активування АППРо, людини і миші як еталонну речовину використовували 5, 8, 11, 14-ейкозатетраіїонову кислот (ЕТІК).
Обчислення і аналіз
Для обчислення значень ЕС 59 була побудована крива залежності "концентрація-відгук". Необхідні значення одержували усередненням двох-трьох незалежних вимірювань (після віднімання середнього фонового значення) і репрезентували як процент від максимального активування еталонною сполукою. Значення наносили на графік як функцію логарифма концентрації тест-сполуки. Значення ЕСво оцінювали лінійною інтерполяцією між точками даних і обчисленням концентрації, потрібної для одержання 5095 максимального активування еталонною 7/0 сполукою.
Сполуки формули | мають ЕСво нижче 0,5мкмоль/л, а бажані сполуки - нижче 0,05мкмоль/л для АППР о.
Сполуки формули | є обраною групою сполук, які виявляють більш потужну дію на АППР с, ніж на АППРУ.
Вважається, що таке співвідношення є важливим, оскільки характеризує фармакологічну активність сполук і їх терапевтичний профіль.
Крім того, сполуки винаходу мають поліпшені якості щодо метаболізму ліків і фармакокінетики, наприклад, вони виявляють поліпшену метаболічну стабільність іп міго, а також сприятливу реакцію на дозу іп мімо.
Сполуки також мають багатообіцяючий токсикологічний профіль.

Claims (7)

Формула винаходу
1. 5-енантіомер сполуки формули шосте як хз» І я ЖЕ здшже соб кедіетюано Щі ся беж пн що М шок ЗВ о де п дорівнює 1 або 2, та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, кристалічні форми та проліки. о 3о
2. Сполука, яку вибрано з групи, що складається з (Се) (25)-3-(4--2-І(Ібензил(гексил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанової кислоти, (25)-2-етокси-3-(4-22-Ігексил(2-фенілетил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)пропанової кислоти та їх З фармацевтично прийнятних солей, сольватів і кристалічних форм. ї-
3. (25)-3-(4--2-(бензил(гексил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати і кристалічні форми. -
4. (25)-2-етокси-3-(4-22-Ігексил(2-фенілетил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)пропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати і кристалічні форми.
5. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-4 у суміші з фармацевтично « дю прийнятними ад'ювантами, розріджувачами та/або носіями. з
6. Спосіб лікування або профілактики ліпідних розладів (дисліпідемії), пов'язаних або ні з резистентністю с до інсуліну, який передбачає введення сполуки за будь-яким з пп. 1-4 ссавцю, що потребує цього. :з» 7. Використання сполуки за будь-яким з пп. 1-4 у виготовленні медикаменту, призначеного для лікування ліпідних розладів (дисліпідемії), пов'язаних або ні з резистентністю до інсуліну.
8. Спосіб лікування або профілактики діабету типу 2, який полягає в уведенні ефективної кількості сполуки - 15 формули І! за будь-яким з пп. 1-4 ссавцю, що потребує цього.
9. Спосіб отримання сполуки формули І, в якому піддають реакції сполуку формули ЇЇ - й ЩІ о я на иичкви ; пе в Ф 7 ще я ПВ, ЖЕК гріє ЩОЖТМ,, дій в якій п визначено раніше, а К представляє захисну групу для гідроксилу карбоксильної групи, із засобом 2о зняття захисту. Ге! 10. Сполука формули ЇЇ до ЩІ о КЕ ЦА п в І ще ВЖЕАш 00 Вкжя Мак вм в якій п визначено раніше, а К представляє захисну групу для гідроксилу карбоксильної групи. 65 11. Сполука формули ПІ т ШІ у якій К має значення, визначене вище.
12. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-4 у комбінації з іншим терапевтичним засобом, корисним у лікуванні розладів, пов'язаних з виникненням і перебігом атеросклерозу, наприклад, гіпертензії, гіперліпідемій, дисліпідемій, діабету і ожиріння.
13. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-4 у комбінації з іншим засобом, що модулює ПАРП.
14. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-4 у комбінації з засобом, що знижує рівень холестерину.
15. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-4 у комбінації з інгібітором НМО-СоА-редуктази.
16. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-4 у комбінації з аторвастатином або його фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, кристалічною формою або проліками.
17. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-4 у комбінації з розувастатином або його фармацевтично прийнятною сіллю.
18. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-4 у комбінації з інгібітором ТЖККК.
19. Фармацевтична композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що її інгібітор ТЖККК вибрано із таких сполук: 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-1"-феніл-1-ІМ'(«карбоксиметил)-карбамоїл|метил)карбам с оїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; Ге) 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ще -ІМ'«(карбоксиметил)карбамоїл|-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-1"-феніл-1'-ІМ'(2-сульфоетил)-карбамоїл|метил)карбамо їлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; о 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М'-(К)-1'-феніл-1'-ІМ'2-сульфоетил)-карбамоїл|метил)ікар (Те) бамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ще т -ІМ'2-сульфоетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; - 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- я Зо -ІМ'Є2-сульфоетил)карбамоїл1І-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; - 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ще -ІМ'Є2-карбоксіетил)-карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- я « -ІМ'2-карбоксіетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; - 70 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ще с -ІМ'5-карбоксипентил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; : з» 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- я -ІМ'Є2-карбоксіетил)карбамоїл|-бензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-ї я -ІМ'Є2-сульфоетил)карбамоїл|-2-флуорбензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; і 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- я -І -ІМ'ЄЄКО-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ще е -ІМ'ЄЄКО-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; Ге») 20 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-4М-((К)- я -(М'-«О)-1-ІМ"-(К)-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл)|-2-гідроксиетил)ікарбамоїл)бензил|карбамоїлметокси)-2, с 3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-ї ще -ІМ'Якарбоксиметил)карбамоїл|-карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-ї я ГФ) -ІМ''ЄетоксиХметил)фосфорилметил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-87/М-КК)- ще о -«МЧ2-Кгідрокси)Хуметил)фосфорилі|етил)карбамоїл)бензилі|карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепі н; 60 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- я -ІМ'2-метилтіо-1-карбоксіетил)-карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-7М(К)- ще -(М'«Є2-Кметил)етил)фосфорилі-етил)карбамоїл)-4-гідроксибензилІ|карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бенз отіазепін; бо 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-4М-((К)- ще
-(М'Є2-Кметил)(гідрокси)фосфориліетил)карбамоїл)-4-гідроксибензилІкарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-6 ензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ще -ККО-М'Є2-метилсульфоніл-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазе пін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метокси-8-|(М-(К)- ще -ІМ'2-сульфоетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ще
70 -ІМ-((К)-1-карбокси-2-метилтіоетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бенз отіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-8-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ще -ІМ-((5)-1-карбокси-2-(К)-гідроксипропіл)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2, Б-бензотіадіазепін;
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- я -ІМ-(5)-1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл1І-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензо тіадіазепін;
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- я -ІМ-(5)-1-карбоксибутил)-карбамоїл1-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазеп ін;
7 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ще -ІМ-(5)-1-карбоксипропіл)-карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін;
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- я -ІМ-(5)-1-карбоксіетил)-карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; с
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ще -ІМ-((5)-1-карбокси-2-(К)-гідроксипропіл)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіад і) іазепін;
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- я -ІМ-(2-сульфоетил)карбамоїл1-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; о зо 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ще -ІМ-(5)-1-карбоксіетил)-карбамоїл)|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; ісе) 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- я «І -ІМ-(К)-1-карбокси-2-метилтіоетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепі Кк н;
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М(К)- я ї- -ІМ-5(5)-1-(М-(5)-2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл|пропіл)укарбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетра гідро-1,2,5-бензотіадіазепін;
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М(К)- ще -ІМ-(5)-1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; « 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- я шщ с -ІМ-(5)-1-карбоксипропіл)-карбамоїл4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазе пін; ; » 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-ІМ-(К/5)- ще -9М-(1-(Кк)-2-(5)-1-гідрокси-1-(3,4-дигідроксифеніл)проп-2-іл)карбамоїл)-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси|-2,3
,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін;
-І 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ще -ІМ-(2-(5)-3-(К)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїлі|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4
- ,Б-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін і їх 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- я
-ІМ-(2-(5)-3-(К)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагід ме) ро-1,2,5-бензотіадіазепін; о або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або проліки.
Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних дв Мікросхем", 2006, М 12, 15.12.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
Ф) іме) 60 б5
UA20040604246A 2001-12-19 2002-12-18 Substituted derivatives of phenylpropionic acid as agonists of alpha-receptor activated by peroxysome proliferator, method of preparation, pharmaceutical composition, intermediate (variants) UA77460C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0104334A SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Therapeutic agents
PCT/GB2002/005738 WO2003051821A1 (en) 2001-12-19 2002-12-18 Substituted phenylpropionic acid derivatives as agonists to human peroxisome proliferator-activated receptor alpha (ppar)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77460C2 true UA77460C2 (en) 2006-12-15

Family

ID=20286433

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040604246A UA77460C2 (en) 2001-12-19 2002-12-18 Substituted derivatives of phenylpropionic acid as agonists of alpha-receptor activated by peroxysome proliferator, method of preparation, pharmaceutical composition, intermediate (variants)
UA20040604245A UA77987C2 (en) 2001-12-19 2002-12-18 Substituted derivatives of phenylpropionic acid as agonists of peroxisome proliferators activated alpha receptor, method for synthesis, pharmaceutical composition, intermediate (variants)

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040604245A UA77987C2 (en) 2001-12-19 2002-12-18 Substituted derivatives of phenylpropionic acid as agonists of peroxisome proliferators activated alpha receptor, method for synthesis, pharmaceutical composition, intermediate (variants)

Country Status (31)

Country Link
US (2) US7514471B2 (uk)
EP (2) EP1458673B1 (uk)
JP (4) JP3820249B2 (uk)
KR (2) KR20040074092A (uk)
CN (3) CN1620423A (uk)
AR (2) AR038045A1 (uk)
AT (2) ATE338743T1 (uk)
AU (2) AU2002366315A1 (uk)
BR (2) BR0214988A (uk)
CA (2) CA2470491A1 (uk)
CY (2) CY1106276T1 (uk)
DE (2) DE60214594T2 (uk)
DK (2) DK1458673T3 (uk)
ES (2) ES2271381T3 (uk)
HK (2) HK1068604A1 (uk)
HU (2) HUP0402133A3 (uk)
IL (3) IL162330A0 (uk)
IS (2) IS7309A (uk)
MX (2) MXPA04006004A (uk)
MY (1) MY132565A (uk)
NO (2) NO20043023L (uk)
NZ (2) NZ533276A (uk)
PL (2) PL370673A1 (uk)
PT (2) PT1458672E (uk)
RU (2) RU2303031C2 (uk)
SE (1) SE0104334D0 (uk)
SI (2) SI1458672T1 (uk)
TW (2) TWI255807B (uk)
UA (2) UA77460C2 (uk)
WO (2) WO2003051822A1 (uk)
ZA (2) ZA200404658B (uk)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ513825A (en) 1999-03-05 2001-09-28 Procter & Gamble C 16 unsaturated FP-selective prostaglandins analogs
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
GB0314079D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0229931D0 (en) * 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104334D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104333D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0209467D0 (en) * 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2488972A1 (en) * 2002-06-19 2003-12-31 Eli Lilly And Company Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
ES2299702T3 (es) 2002-06-20 2008-06-01 Astrazeneca Ab Derivados de acido benzoico orto-sustituidos para el tratamiento de la resistencia a la insulina.
FR2848452B1 (fr) * 2002-12-12 2007-04-06 Aventis Pharma Sa Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer
ATE374766T1 (de) 2003-01-14 2007-10-15 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des metabolismus zur vorbeugung und behandlung von metabolismus-bedingten krankheiten wie diabetes oder hyperglykämie
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0314136D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314134D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314129D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
AU2004257267B2 (en) 2003-07-14 2009-12-03 Arena Pharmaceuticals,Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US8415364B2 (en) 2003-11-26 2013-04-09 Duke University Method of preventing or treating glaucoma
WO2005061441A1 (en) * 2003-12-15 2005-07-07 Eli Lilly And Company Selective peroxisome proliferator activated receptor modulators
JPWO2006016637A1 (ja) 2004-08-11 2008-05-01 杏林製薬株式会社 新規環状アミノ安息香酸誘導体
SE0403072D0 (sv) * 2004-12-16 2004-12-16 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful salts of carboxylic acid derivates
ES2382876T3 (es) 2005-05-31 2012-06-14 Pfizer, Inc. Compuestos de ariloxi-N-biciclometil-acetamida sustituidos como antagonistas de VR1
WO2007004957A1 (en) * 2005-07-05 2007-01-11 Astrazeneca Ab Novel crystalline form
AR055073A1 (es) * 2005-07-11 2007-08-01 Astrazeneca Ab Agentes terapeuticos
TWI331523B (en) * 2005-12-08 2010-10-11 Nat Health Research Institutes Vinylsulfonate compounds
CN101054372B (zh) * 2006-04-11 2010-10-13 中国科学院上海药物研究所 嘧啶取代苯丙酸衍生化合物、其制法和在治疗多囊肾疾病中的用途
KR100847780B1 (ko) * 2006-10-26 2008-07-23 재단법인서울대학교산학협력재단 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 당뇨병 예방 및 치료제
RU2361581C2 (ru) 2007-09-14 2009-07-20 Закрытое Акционерное Общество "Мастерклон" Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетической, гиполипидемической, гипогликемической и гипохолестеринемической активностью, способ ее получения и способы лечения указанных заболеваний
US20110293549A1 (en) 2009-02-03 2011-12-01 Athena Cosmetics, Inc. Composition, method and kit for enhancing hair
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
HUE030062T2 (en) 2010-11-08 2017-04-28 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
WO2015199147A1 (ja) 2014-06-25 2015-12-30 味の素株式会社 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
CN107405332A (zh) 2015-01-06 2017-11-28 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
CA3002551A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(com pound 1)for use in s1p1 receptor-associated disorders
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
EP3664781A1 (en) 2017-08-09 2020-06-17 Albireo AB Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202015699A (zh) 2018-06-05 2020-05-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽汁酸調節劑之用途
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
BR112020024479A2 (pt) 2018-06-20 2021-03-02 Albireo Ab hidrato cristalino, modificações cristalinas de odevixibat, solvato misto de odevixibat, uso de modificação cristalina de odevixibat, processo para a preparação de modificação cristalina de odevixibat, e, composição farmacêutica
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3158184A1 (en) 2019-12-04 2021-08-10 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
EP4069361B1 (en) 2019-12-04 2024-01-03 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
DK4069360T3 (da) 2019-12-04 2024-02-26 Albireo Ab Benzothia(di)azepinforbindelser og anvendelse deraf som galdesyremodulatorer
ES2972045T3 (es) 2019-12-04 2024-06-10 Albireo Ab Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar
CN116157389A (zh) 2020-08-03 2023-05-23 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
EP4243831A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 Albireo AB Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
BR112023010799A2 (pt) 2020-12-04 2023-10-03 Albireo Ab Compostos de benzotia(di)azepina e seus usos como moduladores de ácidos biliares
WO2023039276A1 (en) * 2021-09-13 2023-03-16 Curtails Llc Use of ibat inhibitors and antimicrobials for the treatment of diseases

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE266121C (uk)
BE489216A (uk) 1948-06-05 1900-01-01
US2928840A (en) * 1958-11-26 1960-03-15 Us Vitamin Pharm Corp 3-(o-substituted phenyl) oxazolidinediones and process therefor
GB1081471A (en) 1963-09-13 1967-08-31 Stauffer Chemical Co Glycol amide derivatives and use thereof in controlling weed growth
US3244398A (en) * 1963-10-28 1966-04-05 Scaramucci Domer Composite seat ball valve
AT307640B (de) 1970-06-18 1973-05-25 Richter Gedeon Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von neuen 17-Aza-steroiden und deren Salzen
BE792364A (fr) 1971-12-06 1973-06-06 Basf Ag Derives de substitution du sulfonylglycolanilide
DE2349256C2 (de) 1973-10-01 1985-08-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 0-Alkylsulfonyl-glykolsäureanilide und diese enthaltende Herbizide
DE2828222A1 (de) 1978-06-28 1980-01-10 Bayer Ag Gegenmittel zum schutz von kulturpflanzen vor schaedigungen durch herbizide
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
US5312924A (en) * 1983-12-30 1994-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
US5216167A (en) * 1983-12-30 1993-06-01 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
US5210208A (en) 1990-09-24 1993-05-11 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Disubstituted aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity
US5958792A (en) 1995-06-07 1999-09-28 Chiron Corporation Combinatorial libraries of substrate-bound cyclic organic compounds
US6410585B1 (en) * 1997-08-28 2002-06-25 Scott D. Larsen Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
EP1019364B1 (en) 1997-08-28 2004-06-09 Biovitrum Ab Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
AU1457299A (en) 1997-11-12 1999-05-31 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel signal transduction inhibitors, compositions containing them
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
CA2369871A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Takashi Fujita .alpha.-substituted carboxylic acid derivatives
AU3670900A (en) 1999-04-08 2000-11-14 Sankyo Company Limited Substituted fused imidazole derivatives
AU4278400A (en) 1999-04-14 2000-11-14 University Of British Columbia, The Improved beta,beta,-dihydroxy meso-substituted chlorins, isobacteriochlorins, and bacteriochlorins
AU3958200A (en) 1999-04-20 2000-11-02 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
JP4598278B2 (ja) 1999-04-28 2010-12-15 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｐｐａｒ受容体リガンドとしてのジアリール酸誘導体
JP4618845B2 (ja) * 1999-06-09 2011-01-26 杏林製薬株式会社 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
JP2001261612A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc カテコールプロピオン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
AU2002222552A1 (en) 2000-11-29 2002-06-11 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Substituted carboxylic acid derivatives
WO2002044130A1 (fr) * 2000-11-29 2002-06-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés d'acide carboxylique substitués
MXPA03007284A (es) 2001-02-15 2003-12-04 Pfizer Prod Inc Agonistas de receptor activador del proliferador de peroxisomas.
WO2002083616A1 (fr) * 2001-04-10 2002-10-24 Sankyo Company, Limited DERIVE D'ACIDE GRAS φomega;-ARYLE α-SUBSTITUE
SE0104334D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314079D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2488972A1 (en) 2002-06-19 2003-12-31 Eli Lilly And Company Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
GB0314129D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314134D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314136D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0402133A2 (hu) 2005-02-28
AU2002352427A1 (en) 2003-06-30
PL370672A1 (en) 2005-05-30
EP1458673A1 (en) 2004-09-22
CN1293044C (zh) 2007-01-03
MY132565A (en) 2007-10-31
US7256307B2 (en) 2007-08-14
ZA200404657B (en) 2005-08-29
TWI255807B (en) 2006-06-01
WO2003051822A1 (en) 2003-06-26
HUP0402022A2 (hu) 2005-01-28
ES2286310T3 (es) 2007-12-01
EP1458673B1 (en) 2006-09-06
AR038045A1 (es) 2004-12-22
HUP0402022A3 (en) 2009-06-29
UA77987C2 (en) 2007-02-15
HK1068604A1 (en) 2005-04-29
NZ533276A (en) 2006-04-28
WO2003051821A1 (en) 2003-06-26
RU2004116917A (ru) 2005-11-10
TWI253444B (en) 2006-04-21
HK1068870A1 (en) 2005-05-06
US7514471B2 (en) 2009-04-07
PT1458673E (pt) 2006-12-29
SI1458673T1 (sl) 2007-02-28
DE60220441D1 (de) 2007-07-12
SI1458672T1 (sl) 2007-10-31
IS7313A (is) 2004-06-15
PL370673A1 (en) 2005-05-30
JP2005526704A (ja) 2005-09-08
CY1106784T1 (el) 2012-05-23
IL162330A (en) 2009-06-15
CY1106276T1 (el) 2011-10-12
JP3820249B2 (ja) 2006-09-13
AU2002366315A1 (en) 2003-06-30
BR0214988A (pt) 2004-12-14
IS7309A (is) 2004-06-14
RU2300517C2 (ru) 2007-06-10
CA2470491A1 (en) 2003-06-26
EP1458672A1 (en) 2004-09-22
TW200410925A (en) 2004-07-01
JP2005336209A (ja) 2005-12-08
KR20040074092A (ko) 2004-08-21
DE60214594D1 (de) 2006-10-19
DK1458672T3 (da) 2007-09-17
KR20040074094A (ko) 2004-08-21
HUP0402133A3 (en) 2010-07-28
BR0214986A (pt) 2004-12-14
DE60220441T2 (de) 2008-01-24
CN1896045A (zh) 2007-01-17
IL162330A0 (en) 2005-11-20
MXPA04006003A (es) 2004-09-27
DE60214594T2 (de) 2007-09-13
NZ533274A (en) 2005-12-23
RU2303031C2 (ru) 2007-07-20
ES2271381T3 (es) 2007-04-16
TW200410918A (en) 2004-07-01
JP2005526011A (ja) 2005-09-02
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19
RU2004116918A (ru) 2005-11-10
US20050113362A1 (en) 2005-05-26
MXPA04006004A (es) 2004-09-27
JP2006298924A (ja) 2006-11-02
AR038047A1 (es) 2004-12-22
ATE363466T1 (de) 2007-06-15
US20050171204A1 (en) 2005-08-04
CN1620423A (zh) 2005-05-25
PT1458672E (pt) 2007-07-18
JP3784804B2 (ja) 2006-06-14
IL162331A0 (en) 2005-11-20
ZA200404658B (en) 2006-02-22
NO20043164L (no) 2004-07-16
CN1620422A (zh) 2005-05-25
CN100406427C (zh) 2008-07-30
NO20043023L (no) 2004-07-15
ATE338743T1 (de) 2006-09-15
CA2469302A1 (en) 2003-06-26
DK1458673T3 (da) 2006-12-11
EP1458672B1 (en) 2007-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77460C2 (en) Substituted derivatives of phenylpropionic acid as agonists of alpha-receptor activated by peroxysome proliferator, method of preparation, pharmaceutical composition, intermediate (variants)
JP3786945B2 (ja) 治療薬剤
TW200403209A (en) Therapeutic agents
UA77574C2 (en) Method for metal strip heat treatment
JP2006241162A (ja) ＰＰＡＲαの選択的アンタゴニストとしての３−フェニル−２−アリールアルキルチオプロピオン酸誘導体
UA81807C2 (uk) Фармацевтично корисні солі похідних карбонової кислоти
JP2006182782A (ja) インスリン抵抗性の処置のためのオルト置換安息香酸誘導体
UA76627C2 (en) Benzoic acid derivatives with ortho-substituents for treating insulin resistance
JP2006527752A (ja) 脂質疾患の治療のための２−エトキシ−３−フェニルプロパン酸誘導体
UA78050C2 (en) Ortho-benzoic acid derivatives for treating insulin resistance