TWI253444B - Therapeutic agents - Google Patents

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TWI253444B
TWI253444B TW091136518A TW91136518A TWI253444B TW I253444 B TWI253444 B TW I253444B TW 091136518 A TW091136518 A TW 091136518A TW 91136518 A TW91136518 A TW 91136518A TW I253444 B TWI253444 B TW I253444B
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Eva-Lotte Lindstedt Alstermark
Lanna Li
Christina Olsson
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Astrazeneca Uk Ltd
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1253444 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） 技術領域 本發明有關某種新穎之（2S)-3-(4-{2-[胺基]-2-氧代乙氧 基}苯基）-2-乙氧基丙酸衍生物、此化合物之製備方法、其 用於治療臨床病況（包含無論是否與胰島素抗性有關之脂 質障礙（不良血脂症））之利用性、其治療用途之方法及含其 之醫藥組合物。 先前技術 胰島素抗性徵候群（IRS)包含2型糖尿病，其代表包含伴 隨著胰島素過多症、可能之2型糖尿病、動脈高血壓、中 樞（内臟）肥胖症、混亂之脂蛋白質量（一般特徵為升高之 VLDL(極低密度脂蛋白）、小的密實LDL顆粒及降低之 HDL(高密度脂蛋白）濃度及降低之纖維蛋白分解）所觀察 到之不良血脂症。 最近之流行病學研究指出患有胰島素抗性之個體大為 增加心臟血管罹病及致死率之危險性，尤其患有心肌梗嘍 及中風者。在2型糖尿病中，動脈硬化相關病況佔所有死 亡之高達8 0 %。 臨床醫藥中，發覺到需要在IRS罹患病患中增加胰島素 敏感性且因此修正不良血脂症（其被視為加速動脈硬化之 肇因）。然而，此為目前全球尚未清楚定義之疾病。 下列式C化合物之S -對映異構物：
1253444
OH
C 2 -乙氧基-3-[4-(2-{4-甲烷磺醯基氧基苯基}乙氧基）苯 基]丙酸揭示於PCT公報號W0 99/62872。此化合物被報導 為過氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR，對PPAR之回顧見 於T.M. Willson等人，醫藥化學期刊 2000， 卷43，527)之 調節劑且具有組合至 PPAR a /PPAR r促效活性（結構， 200 1，卷9，69 9，P· Cronet等人）。此化合物可有效治療與 胰島素抗性有關之病況。 意外地發現一系列化合物為高強效之PPAR α調節劑。 發明内容 本發明提供式I化合物之S對映異構物：
及前藥。 1253444
(3) 實施方式 本說明書中所用之”前藥，，包含羧酸基之衍生物，其在响 乳類特別是人類中可轉化成羧酸基或其鹽或共軛物。需了 解不受理論限制’相信大部分與前藥有關之活性源自由前 藥所轉化之式I化合物活性。前藥可藉熟知本技藝者所知 之例行方法製備。羧基之各種前藥為本技藝已知者。例如 此前藥衍生物可參見： a) 藥物設計，H· Bundgaard 編輯（Elseriver，1 985)及酵 素學方法，42: 309-396，K.Widder等人編輯（學院出版社， 1 9 8 5 )； b) 藥物設計及發展參考書，Krogsgaard-Larsen及H. Bundgaard編輯，第5章"前藥設計及應用”，H. Bundgaard 撰，113-191 頁（1991); c) Η · Bundgaard，高等藥物輸送回顧，8 : 1 -3 8( 1 992); d) H· Bundgaard 等人，醫藥科學期刊，77: 2 8 5( 1 98 8); 及 e) Ν· Kakeya等人，Chem Pharm Bull，32 : 692(1984) 〇 上述文件a至e併入本文供參考。 體内可斷裂之酯僅為原分子之前藥一類型。 式I化合物具有作為醫藥之活性，尤其式I化合物為PPAR α之高度強效促效劑。此外，式I化合物亦為PPAR 7之促 效劑。本文所用之促效劑包含部分促效劑。 本發明特定化合物為： (2S)-3-(4-{2-[芊基（己基）胺基]-2-氧代乙氧基}苯基）-2-乙 1253444 (4)
氧基丙酸；及 (2S)-2-乙氧基- 3- (4-{2-[己基（2-苯基乙基）胺基]-2-氧代乙 氧基}苯基）丙酸； 及其醫藥可接受鹽、溶劑化物及晶形。 本說明書中，π醫藥可接受鹽”之表示法欲定義為（但非限 制）鹼鹽如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽、與鹼性胺基酸 之鹽、及與有機胺之鹽。 亦將了解本發明某些化合物可展現溶劑化態，例如水合 態以及非溶劑化態。需了解本發明包含所有此溶劑化態。 本發明某些化合物可展現互變體。需了解本發明包含所有 該互變體。 製備方法 本發明化合物可如下列般製備。然而，本發明不限於該 等方法，該化合物亦可如習知技藝中對結構相關化合物所 述般製備。該反應可依據標準程序或實驗段落所述般進 行。 式i化合物可藉使式Π化合物與去保護試劑反應而製備：
其中η如前述定義及R代表羧屬羥基之保護基，如標準參 考書π有機合成保護基π第2版（1991)所述（Greene及Wuts編
1253444 輯）。該保護基亦可為樹脂如王氏（Wang)樹脂或2-氯三苯甲 基氯樹脂。保護基可依據本技藝悉知技術移除。一此保護 基為當R代表烷氧基或芳基烷氧基如芊氧基時，使得 C〇R代表醋。此醋可與水解試劑例如氫氧化鐘於T H F與水 之混合物中，在0-1 00 °C之溫度範圍反應，獲得式I化合物。 式II化合物之製備可使式III化合物：
其中R如前述定義；與式IV化合物：
(CH9 )~^H
2;n IV c6h13
(其中n如前述定義）於惰性溶劑如二氯甲烧在偶合劑如 碳二醯亞胺如1-(3 -二曱胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺存在 下及視情況之觸媒例如鹼性觸媒如4-二曱胺基吡啶存在 下，在-2 5 °C至1 5 0 °C之溫度範圍反應。 式III及IV化合物可藉實例所述方法或藉本技藝已知類 似方法製備。 式II、III及IV化合物為製備式I化合物之有用中間物且 -10- 1253444 ⑹ 相信為新穎。 本發明化合物可使用習知技術自其反應混合物單離。 熟知本技藝者將了解為了獲得本發明化合物，在另一狀 況及有些狀況中，更便利方式中，前述個別製成步驟可以 不同順序進行，及/或個別反應可在整個路徑之不同階段 進行（亦即化學轉化可視不同中間物而進行前述有關之特 定反應）。
π惰性溶劑’’表示法代表不與起始物、試劑、中間物或產 物以不利影響所需產物產率之方式反應之溶劑。 醫藥製劑
本發明化合物正常可經口服、非經腸道、靜脈内、肌肉 内、皮下或其他可注射方式、頰内、直腸、陰道、經皮及 /或鼻内路徑及/或經吸入方式，以包括游離酸或醫藥可接 受性有機或無機鹼加成鹽之活性成分之醫藥製劑型式以 醫藥可接受性劑型投藥。視欲治療之障礙及病患及投藥路 徑而定，該組合物可以各種劑量投藥。 本發明化合物在治療性治療人類之適當曰劑量為約 0.0001-100毫克/公斤體重，較好0.001-10毫克/公斤體重。 口服調配物特佳為錠劑或膠囊，其可藉本技藝已知方法 調配，而提供活性化合物劑量範圍為0.5毫克至5 0 0毫克， 例如1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、 100毫克及25 0毫克。 依據本發明另一目的，係提供一種醫藥調配物，包括任 何本發明化合物或其醫藥可接受性衍生物與醫藥可接受 -11 - 1253444 ⑺
性佐劑、稀釋劑及/或載體之混合物。 藥理性質
本發明式（I)化合物可用於預防及/或治療與對胰島素固 有或誘發之降低敏感性有關之臨床病況（胰島素抗性）及有 關之代謝障礙（亦稱為代謝徵候群）。該等臨床病況將包含 (但不限於）特徵性出現胰島素抗性之一般肥胖症、異常肥 胖症、動脈高血壓、胰島素過多症、三酸甘油酯過多症、 2型糖尿病及不良血脂症。此不良血脂症（亦稱為致粥瘤性 脂蛋白輪廓）之特徵為中度升高之非酯化脂肪酸、升高之 極低密度脂蛋白（VLDL)三酸甘油酯富含顆粒、高Apo B、 低的高密度脂蛋白（HDL)膽固醇、低apoAI顆粒量及存在有 小的、密實、低密度脂蛋白（LDL)顆粒、表型B。 本發明化合物預期可用以治療病患組合或混合之高血 脂症或各種程度之三酸甘油酯過多症及餐後不良血脂症。
以本發明治療由於抗不良血脂及消炎性質而預期可降 低與動脈硬化有關之心臟血管罹病率及致死率。該心臟血 管疾病病況包含引起心肌梗塞、克血性心臟衰竭、腦血管 疾病及下肢末梢動脈不足之各種内部器官之大血管病 理。由於其胰島素敏感效果，式I化合物亦預期可預防或 延遲自胰島素抗性徵候群發展2型糖尿病及妊娠性糖尿 病。因此預期可延遲與糖尿病中慢性胰島素過多症有關之 長期併發症發展，如引起腎疾病、腎損害及下肢末梢血管 疾病之大血管病理。再者，該化合物可用於治療心臟血管 系統以外之各種病況，無論其是否與胰島素抗性有關，如 -12-
1253444 ⑻ 多囊卵巢徵候群、肥胖症、癌症及發炎疾病狀態，包含神 經退化障礙如輕微認知受損、阿茲海默氏疾病、帕金森氏 疾病及多發性硬化。此外，本發明化合物亦預期有助於降 低動脈硬化及與動脈硬化相關之絕血之其他顯徵，如狹心 症、不穩定咽喉炎、通過腎臟之血流降低、腦血管絕血事 件如暫時性絕血侵襲（TIAs)及顯現中風或與該等事件有關 之續發症。
本發明提供一種治療或預防胰島素抗性及/或代謝障礙 (如上述定義）之方法，包括對需要之哺乳類（尤其人類）投 予式I化合物。 本發明提供一種治療或預防2型糖尿病之方法，包括對 需要之哺乳類（尤其人類）投予有效量之式I化合物。 本發明又一目的係提供式I化合物作為醫藥之用途。 本發明又一目的係提供式I化合物用以製造供治療胰島 素抗性及/或代謝障礙之醫藥用途。 組合療法 本發明化合物亦可與可用於治療-與動脈硬化發展及進 展有關之障礙如高血壓、高血脂症、不良血脂症、糖尿病 及肥胖症之其他治療劑組合。患有糖尿病之病患中，本發 明化合物亦可與用以治療與大血管病理有關之併發症之 治療劑組合。 本發明化合物可與其他療法併用而治療代謝徵候群或2 型糖尿病及其相關併發症，該等包含雙胍藥物例如滅佛明 (metformin)、菲佛明（phenformin)及佈佛明（buformin)、胰 -13-
1253444 島素（合成胰島素類似物、愛麥靈（amylin))及口服抗胰島 素過多症（該等可區分為餐後葡萄糖調節劑及Q -葡糖芸酶 抑制劑）。α -葡糖苷酶抑制劑之實例為阿卡糖（acarbose) 或瓦葛糖（voglibose)或麥葛醇（miglitol)。餐後葡萄糖調節 劑實例為雷帕葛奈（r e p a g 1 i n i d e)或納特葛奈（n a t e g 1 i n i d e)。 本發明另一目的中，式I化合物或其醫藥可接受鹽、溶 劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥可與其他PPAR調節劑組 合投藥。PPAR調節劑包含（但不限於）PPAR α及/或7促效 劑或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前 藥。適宜之PPAR α及/或7促效劑或其醫藥可接受鹽、溶 劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥為本技藝已知者。該等 包含述於 W0 01/12187、W0 01/12612、W0 99/62870、W0 99/62 872、WO 99/6287 1、WO 98/5794 1、WO 01/401 70、 醫藥化學期刊，1 996，39，665、治療劑之專業意見，10(5)， 623-634(尤其第634頁所列專利公報所述之化合物）及醫藥 化學期刊，2000，43，527所述之化合物，該等文獻併於本 文供參考。〜尤其PPAR α及/或r促效劑代表NN622/雷葛利 塔（Ragaglitazar)、BMS 29 85 85、WY-14643、可羅菲伯特 (clofibrate)、 吩諾菲伯特（fenofibrate)、葛菲伯奇 (gemfibrozil)及西普菲伯特（ciprofibrate) ; GW 9 57 8、西葛 塔宗（ciglitazone)、拢葛塔宗（troglitazone)、派葛塔宗 (pioglitazone)、羅西葛塔宗（rosiglitazone)、愛葛塔宗 (eglitazone)、普葛塔宗（proglitazone)、BRL-49634、 KRP-297、JTT-501、SB 2 1 3 068、GW 1 929、GW 7845、 •14- 1253444 (10) GW 0207、L-796449、L-165041 及 GW 2433。尤其 PPARa 及/或r促效劑代表（S)-2 -乙氧基-3-[4-(2-{4 -曱烷磺醯基 氧基苯基}乙氧基）苯基]丙酸及其醫藥可接受鹽。 9
此外，本發明之組合可與磺醯蔦組合使用，例如：葛利 派來（glimepiride)、葛班來麥（glibenclamide)[葛佈來 (glyburide)]、葛來克材（gliclazide)、葛比材（glipizide)、 葛奎酮（gliquidone)、氯丙醯胺、妥丁酿胺（tolbutamide)、 乙醯己醯胺 （acetohexamide)、 葡糖派喃醯胺 (glycopyramide)、卡 丁酿胺（carbutamide)、葛卜語來 (glibonuride)、葛索比（glisoxepid)、葛丁 p塞唑 (glybuthiazole)、葛丁唑（gHbuzole)、葡糖己醯胺
(glyhexamide) 、 C 糖淀(glymidine)、葛 比納麥 (glypinamide)、苯 丁酿胺（Phenbutamide)、牦環醯胺 (tolcylamide)及技嗅醯胺（t〇lazamide)。較好該石黃醯蔦為葛 利派來（glimepiride)或葛班來麥（glibenclamide)[葛佈來 (glyburide)]。因此本發明包含投予本發明化合物及配合 一、二或多種上述既有'療法。治療2型糖尿病及其有關併 發症之其他既有療法之處置為本技藝已知者且已認可例 如由FDA認可用於人體且可見於FDA出版之橘皮書。此 外，由組合療法衍生之效益結果而可使用較小劑量。 本發明又包含本發明化合物與膽固醇降低劑組合使 用。本申請案中所稱之膽固醇降低劑包含（但不限 於）HMG-CoA還原錄之抑制劑（3·經基曱基戊二酿基輔 酶A還原酶）。適當地’該HMG-C〇A還原酶抑制劑為選自下 -15- 1253444
⑼ 列之斯達丁（statin):阿按瓦斯達汀（at〇vastatin)、貝瓦斯 達>'丁（bervastatin)、色瓦斯達汀（cerivastatin)、達瓦斯達汀 (dalvastatin)、芙瓦斯達、汀（fiuvastatin)、愛塔瓦斯達〉、丁 (itavastatin)、羅瓦斯達汀（i〇vastatin)、美瓦斯達；;丁 (mevastatin)、尼可斯達汀（nicostatin)、尼瓦斯達灯 (nivastatin)、帕瓦斯達、;丁（pravastatin)及希瓦斯達、汀 (simvastatin)或其醫藥可接受鹽，尤其鈉或鈣鹽、或其溶 劑化物、或此鹽之溶劑化物。特別之斯達汀為阿按瓦斯達 汀、或其醫藥可接受鹽、或其溶劑化物、或此鹽之溶劑化 物或其前藥。更特別之斯達汀為阿托瓦斯達汀鈣鹽。然而 特別佳之斯達汀為化學名為（E)-7-[4-(心氟苯基）異丙基 -2-[曱基（曱基磺醯基）胺基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3,5-二羥基 庚-6-烯酸之化合物[又稱為（E)-7-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基 -2-[N-曱基-N-(曱基磺醯基）胺基]嘧啶基](3R，5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸]或其醫藥可接受鹽、或其溶劑化物、或 此鹽之溶劑化物。該化合物（E)-7-[4气心氟苯基）_6-異丙基 -2-[甲基（甲基磺龜基）胺基]嘧啶-5-基](3r，5s)-3,5-二經基 庚-6-烯酸及其鈣及鈉鹽揭示於歐洲專利申請公報 EP-A-052 147 1及生物有機及醫藥化學，（1 997)， 5(2)， 437-444。後者之斯達汀現在俗名為羅蘇瓦斯達汀 (rosuvastatin) 〇 本申請案中，”膽固醇降低劑”亦包含HMG-CoA還原酶抑 制劑之化學改質，如酯、前藥及代謝物，無論具活性或不 具活性。
1253444 (12) 本發明又包含本發明化合物與迴腸膽汁酸傳遞系統之 抑制劑（IBAT抑制劑）例如述於w〇 93/ 1 605 5、wo 96/16051、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、 WO 96/08484、WO 97/33882、WO 98/07449、WO 98/03818、 WO 99/32478、WO 99/64409、WO 00/01687、WO 00/62810、 WO 0 1 /665 3 3、WO 02/32428、WO 02/5005 1、EP8645 82、 EP489423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、 EP624595及EP624596所述者，其併於本文供參考。 又一目的中，本發明提供一種醫藥組合物，包括本發明 化合物組合以IBAT抑制劑。較佳之IBAT抑制劑包含（但不 限於）下列之一： 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-笨基_7_甲硫基_8_(〜{(11)_1，· 苯基-1 -[N-(羧基曱基）胺基曱醯基]曱基丨胺基曱醯基甲 氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并喧庚因； 1，1-二氧代- 3,3-二丁基·％ 笨基·' 曱硫基 _8_(N-{(r> α -[Ν-(羧基甲基）胺基曱醯基羥基芊基}胺基曱醯基曱 氧基）-2,3,4,5-四氫-1;5-茉#嗟庚因； 1，1-二氧代- 3,3-二丁基笨基·7-甲硫基 _8_(n」（r)]，· 苯基(2-硫醯乙基）胺基甲醯基]甲基}胺基曱醯基曱 氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-笨并噻庚因； 1，1-二氧代-3- 丁基乙基·5-苯基·7_甲硫基 -8-(N-{(R)-l’-苯基- l’-[N’-(2-硫醯基乙基）胺基曱醯基]曱 基}胺基曱醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫_1，5_苯并噻庚因；
1，卜二氧代-3,3-二丁基 笨基 _7·甲硫基·8·(Ν_{(Κ)_ Q ，17- 1253444 (13)
-[Nf-(2-硫醯基乙基）胺基曱醯基]-4-羥基芊基}胺基曱醯 基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘧庚因； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-(1^-{(11)-α -[Nf-(2-硫醯基乙基）胺基曱醯基]-4-羥基芊基}胺基曱 酿基甲氧基）-2,3，4,5 -四氫-1,5 -苯弁ρ塞庚因， 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-(^^-{(11)-α -[Ν’-(2-硫醯基乙基）胺基曱醯基]芊基}胺基曱醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(1^-{(11)-^ -[Ν’-(2-羧基乙基）胺基甲醯基]-4-羥基芊基}胺基甲醯基 曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并口塞庚因， 1，1 -二氧代-3 - 丁基-3 -乙基-5 -本基-7 -曱硫基- 8- (N - {(R)· a -[Nf-(5-羧基戊基）胺基曱醯基]芊基}胺基曱醯基曱氧 基）-2,3,4,5-四鼠-1，5-本弁。塞庚因， 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(^4-{(1^)-(2 -[Nf-(2-羧基乙基）胺基甲醯基]苄基}胺基曱醯基曱氧 基）-2，3 5 4 3 5 -四氫-1，5 -苯弁p塞庚因， ' l，l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-α -[Ν’-(2-硫醯基乙基）胺基曱醯基]-2 -氟苄基}胺基曱醯基 曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘍庚因； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(1^-{(11)-α -[Ν’-(2-羥基-1-羧基乙基）胺基甲醯基]芊基}胺基曱醯 基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并喳庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(1^-{(1^)-(^ 1253444 (14)
-[Ν’-(2-羥基-1-羧基乙基）胺基曱醯基]芊基}胺基曱醯基 曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并，塞庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-{>1-[(11)-^ -(N*-{(R)-l-[Nn-l-(2-經基-1-竣基乙基）胺基甲酿基]-2-經 基乙基}胺基曱醯基）芊基]胺基曱醯基曱氧基}-2,3，4,5-四 風-1，5 -本弁邊庚因， 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(>^-{〇 -[Ν’-(羧基曱基）胺基曱醯基]芊基}胺基甲醯基曱氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘍庚因； 1，1 -二氧代-3 - 丁基-3 -乙基-5 -苯基-7 -曱硫基- 8- (Ν-{ α -[Ν’-((乙氧基）（曱基）磷醯基曱基）胺基曱醯基]芊基}胺基 曱醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻庚因； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-{1^-[(11)-α -(N’-{2-[(羥基）（曱基）磷醯基]乙基}胺基曱醯基）芊基] 胺基曱醯基曱氧基}-2,3，4,5-四氫-1，5-苯并噻庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(1^-{(11)-0 -[N*“2 -甲硫基羧基乙基）胺基曱醯基]苄基}胺基曱薅 基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻庚因； 1，1 -二氧代-3，3 -二丁基-5 -本基-7 -曱硫基-8-{N-[(R) - α -(Ν’-{2-[(曱基）（乙基）磷醯基]乙基}胺基曱醯基）-4-羥基 芊基]胺基曱醯基曱氧基卜2,3，4,5-四氫-1，5-苯并噻庚因； 1，1 -二氧i 代-3，3 -二丁基-5 -本基-7 -甲硫基- 8-{N-[(R)- J -(Nf-{2-[(曱基）（羥基）磷醯基]乙基}胺基曱醯基）-4-羥基 苄基]胺基曱醯基甲氧基卜2,3，4,5-四氫-1，5-苯并噻庚因； 1253444
1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(!^-{(11)-^ -[(R)-Nf-(2 -曱基亞石黃酿基-1-叛基乙基）胺基曱酿基]爷基} 胺基曱醯基甲氧基）-2,3，4,5-四氫-1，5-苯并噻庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱氧基-8-[>^-{(11)-〇 -[Ν’-(2 -硫醯基乙基）胺基曱醯基]-4 -羥基芊基}胺基曱醯 基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘍庚因； 1，1_二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(1^-{(11)-〇 -[N-((R)-1-羧基-2-曱硫基乙基）胺基甲醯基]-4-羥基芊基} 胺基曱醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并嘍二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(>^-{(11)-〇: -[N-((S)-1-竣基-2-(R)-經基丙基）胺基曱酿基]-4-經基卞 基}胺基曱醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并嘧二吖庚 因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(1^-{(11)-〇 -[N-((S)-1-羧基-2-曱基丙基）胺基曱醯基]-4-羥基芊基}胺 基曱醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱疏基-8-(1^-{(1^)-(2 -[N-((S)-1-叛基丁基）胺基曱酿基]-4-沒基+基}胺基曱酿 基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并嘍二吖庚因； 1，1 -二氧代-3，3 -二丁基-5 -本基-7 -曱硫基- 8- (N-{(R) - α -[N-((S)-1-羧基丙基）胺基曱醯基]苄基}胺基曱醯基曱氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(1^-{(1^)-6^ -[N-((S)-1-羧基乙基）胺基曱醯基]芊基}胺基甲醯基曱氧 -20- 1253444 _ (16) 基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并嘍二吖庚因； 1，1-二氧代-3，3 -二丁基-5 -苯基-7 -甲硫基- 8- (N-{(R) - ύί -[N-((S)-1-羧基- 2-(R)-羥基丙基）胺基曱醯基]芊基}胺基 曱醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(!^-{(11)-〇^ -[Ν·(2-硫醯基乙基）胺基曱醯基]-4-羥基芊基}胺基曱醯基 曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(^^-{(1^)-(2 -[N-((S)-1-羧基乙基）胺基曱醯基]-4-羥基芊基}胺基曱醯 基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并嘍二吖庚因； 1，1 -二乳代-3，3 -二丁基-5 -苯基-7 -曱硫基- 8- (N-{(R) - α -[N-((R)-1-羧基-2-曱硫基乙基）胺基曱醯基]苄基}胺基曱 醯基曱氧基）-2,3，4,5-四氫-1,2,5-苯并嘧二吖庚因； 1，1 -二乳代-3，3 -二丁基-5 -苯基-7-曱硫基- 8- (N-{(R) - a -[N-{(S)-1-[N-((S)_2-羥基-1-羧基乙基）胺基甲醯基]丙基} 胺基曱酿基]卞基}胺基曱酿基曱乳基）-2,3，4,5 -四風 -1，2,5-苯并嘧二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(1^-{(1^)-(2 -[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基）胺基曱醯基]芊基}胺基曱醯 基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并嘍二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(>1-{(11)-〇: -[N-((S)-1-羧基丙基）胺基曱醯基]-4-羥基苄基}胺基甲醯 基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并嘍二吖庚因； 1，1 -二乳代-3，3 -二丁基-5 -本基-7 -曱硫基 _8-[N-((R/S)· -21 - 1253444 (17)
a - {N-[l-(R)-2-(S)-l-羥基- l-(3,4-二羥基苯基）丙-2-基）胺 基曱醯基]-4-羥基芊基}胺基曱醯基曱氧基]-2,3，4,5-四氫 -1，2,5-苯并噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(1^-{(11)-“ -[&(2-(8)-3-(11)-4-(11)-5-(11)-2,3,4,5,6-五羥基己基）胺基 曱醯基]-4 -羥基芊基}胺基曱醯基曱氧基）-2,3，4,5 -四氫 -1，2,5-苯并噻二吖庚因；及 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(1^-{(1^)-(2 -^-(2-(5)-3-(11)-4-(11)-5-(11)-2,3,4,5,6-五羥基己基）胺基 曱醯基]芊基}胺基曱醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯 并噻二吖庚因； 或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥。 依據本發明又另一目的，係提供一種組合治療，包括投 與有效量之式I化合物、或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、 此鹽之溶劑化物或其前藥，及視情況與醫藥可接受性稀釋 劑或載體而同時、依序或分別投予一或多種選自下列之藥 劑： -CETP(膽固醇酯轉移蛋白質）抑制劑，例如W0 00/38725 第7頁第22行-第10頁第17行所述者，其併於本文供參考； -膽固醇吸收拮抗劑例如氮替咬酮（azetidinones)如SCH 58235及述於US 5,767,115所述者，其併於本文供參考； -MTP(微脂體轉移蛋白質）抑制劑例如，科學，282, 751-54，1998所述者，其併於本文供參考； -煙驗酸衍生物，包含緩釋及組合產物’例如煙驗酸（尼 -22-
1253444 (18) 可辛（niacin))、阿比莫（acipimox)及煙酸戊四醇醋； -植物留醇例如史丹醇（stanols); -普佈可（probucol); -抗肥胖症化合物例如歐列斯特（ο Γ1 i s t a t e) (E P 1 2 9，7 4 8 ) 及希卜拢胺（sib u tram in e)(GB 2,184,122 及 US 4,929,629); -抗高血壓化合物例如血管緊張素轉化酵素（ACE)抑制 劑、血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素阻斷劑、α腎上 腺素阻斷劑、/3腎上腺素阻斷劑、混合之α / /3腎上腺素 阻斷劑、腎上腺素刺激劑、鈣通道阻斷劑、AT-1阻斷劑、 鹽尿劑、利尿劑或血管擴張劑； -CB1拮抗劑或逆促效劑例如W0 01/70700及EP 65635所 述者； -黑色素濃縮激素（MCH)拮抗劑； -PDK抑制劑；或 -核受體之調節劑例如LXR、FXR、RXR及ROR α ; 或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前 藥，視情況與醫藥可接受性稀釋劑或載體一起對需此治療 之溫血動物例如人類投藥。 可與本發明式I化合物組合使用之特定ACE抑制劑或其 醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥（包 含活性代謝物）包含（但不限於）下列化合物：阿色比 (alacepril)、阿拉催比（alatriopril)、阿催比妈（altiopril calcium)、恩康委寧（ancovenin)、苯氮比（benazepril)鹽酸 鹽、苯氣比 S旨（benazeprilat)、 苯甲醯卡托比 -23- 1253444 (19)
(benzoylcaptopril)、卡技比-半胱胺酸、卡技比-穀胱甞吹、 色奈比（ceranpril)、 色謹比（ceranopril)、 色羅比 (ceronapril)、希氮比（cilazapril)、希氣比 S旨（cilazaprilat)、 代拉比（delapril)、代拉比-二酸、因納比（enalapril)、因納 比醋 （enalaprilat)、 納比（enapril)、 愛比卡按比 (epicaptopril)、 發希美辛(foroxymithine)、 發吩 比 (fosfenopril)、發森比（fosenopril)、發森比鈉、發辛比 (fosinopril)、發辛比納、發辛比醋（fosinoprilat)、發辛比 酸（fosinoprilic acid)、穀可比（glycopril)、亥嗎琳 (hemorphin)-4、愛多比（idrapril)、咪多比（imidapril)、引 朵比（indolapril)、引朵比酯（indolaprilat)、利苯氮比 (libenzapril)、利辛比（lisinopril)、枸杞 A、枸把 B、米薩 比 （mixanpril)、 莫色比 （moexipril)、 莫色比醋 (moexiprilat)、莫維替比（moveltipril)、胞壁素 (muracein)A、胞壁素B、胞壁素C、潘技比（pentopril)、派 多比（perindopril)、派多比醋（perindoprilat)、戊羅比 (pivalopril)、皮瓦比（pivopril)、奎納比（quinapril)、奎納 比鹽酸鹽、奎納比酯（quinaprilat)、雷米比（ramipril)、雷 米比酯（ramiprilat)、螺拉比（spirapril)、螺拉比鹽酸鹽、 螺拉比酯（spiraprilat)、螺比（spiropril)、螺比鹽酸鹽、坦 莫卡比（temocapril)、 坦莫卡比鹽酸鹽、特普。太 (teprotide)、 坦多拉比（trandolapril)、 坦多拉比醋 (trandolaprilat)、烏特貝比（utibapril)、查比希比 (zabicipril)、查比希比酯（zabiciprilat)、嗤吩比（zofenopril) -24- 1253444
(20) I 及唾吩比S旨（zofenoprilat)。用於本發明之較佳之ACE抑制 劑為雷米比（ramipril)、雷米比S旨（ramiprilat)、利辛比 (lisinopril)、因姜内 t匕（enalapril)及因 #9 t匕 §旨（enalaprilat)。 用於本發明之更佳A C E抑制劑為雷米比（r a m i p r i 1)及雷米 比 δ旨（ramiprilat) 〇 用於與式I化合物組合使用之較佳之血管緊張素11拮抗 劑、其醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前 藥包含（但不限於）下列化合物：肯代沙坦（c a n d e s a r t a η)、 肯代沙坦希雷替（c i 1 e x e t i 1)、羅莎坦（1 〇 s a r t a n)、瓦沙坦 (valsartan);愛貝沙坦（irbesartan)、坦索沙坦（tasosartan)、 特米沙坦（telmisartan)及普沙坦（eprosartan)。用於本發明 之特佳血管緊張素11拮抗劑、其醫藥可接受鹽、溶劑化物、 此鹽之浴劑化物或其刖藥為肯代沙坦（c a n d e s a r t a η)及肯代 沙坦希雷替（c i 1 e x e t i 1)。 因此’本發明又一目的係提供一種對需治療之溫血動物 如人類治療2型糖尿病及其相關併發症之方法，包括對該 動物同時、依序或、分別投予有效量之式I化合物、或其醫 藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥以及有 效量之此組合段落中所述之其他化合物之一、或其醫藥可 接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥。 因此’本發明又一目的係提供一種對需治療之溫血動物 如人類治療高脂質血症病況之方法，包括對該動物同時、 依序或分別投予有效量之式I化合物、或其醫藥可接受 鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥以及有效量之此 -25- 1253444
(21) 組合段落中所述之其他化合物之一、或其醫藥可接受鹽、 溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥。 依據本發明又一目的係提供一種醫藥組合物，其包括式 I化合物、或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化 物或其前藥以及此組合段落中所述之其他化合物之一、或 其醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥。 依據本發明又一目的係提供一種套組，其包括式I化合 物、或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其 前藥以及此組合段落中所述之其他化合物之一、或其醫藥 可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥。 依據本發明又一目的係提供一種套組，其包括： a) 於第一單位劑型中之式I化合物、或其醫藥可接受 鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥； b) 於第二單位劑型中之此組合段落中所述之其他化合 物之一、或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物 或其前藥；及 〇含有該第一及第二單位劑型之容器裝置。 依據本發明又一目的係提供一種套組，其包括： a) 於第一單位劑型中之式I化合物、或其醫藥可接受 鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥以及醫藥可接受 性稀釋劑或載體； b) 於第二單位劑型中之此組合段落中所述之其他化合 物之一、或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物 或其前藥；及 -26- 1253444 (22)
c)含有該第一及第二單位劑型之容器裝置。 依據本發明又一目的係提供一種式I化合物、或其醫藥 可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥與此組合 段落中所述之其他化合物之一、或其醫藥可接受鹽、溶劑 化物、此鹽之溶劑化物或其前藥用於製造供用於溫血動物 如人類治療代謝徵候群或2型糖尿病或其相關併發症之醫 藥用途。 依據本發明又一目的係提供一種式I化合物、或其醫藥 可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥與此組合 段落中所述之其他化合物之一、或其醫藥可接受鹽、溶劑 化物、此鹽之溶劑化物或其前藥用於製造供用於溫血動物 如人類治療高脂質血症病況之醫藥用途。 依據本發明又一目的係提供一種組合療法，包括使式I 化合物、或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物 或其前藥及視情況之醫藥可接受性稀釋劑或載體，同時、 依序或分別與有效量之此組合段落中所述之其他化合物 之一，或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或 其前藥及視情況之醫藥可接受性稀釋劑或載體一起投予 至需此治療之溫血動物如人類。 實例 1 H NMR 及 13C NMR 測量係在 Varian Mercury 300 或 Varian UNITY plus 400、5 00或600分光計上進行，分別在 300、400、500及600MHz之1Η頻率上操作，及分別在75、 100、125及150MHz之13 C頻率上操作。測量係作成5規格。 -27- 1253444 _ (23) 除非另有說明，否則化學位移係以作為内標準之溶劑之 ppm tf ° 細寫 DMSO -一曱基亞楓 THF 四氫吱喃 Pd/C 纪在碳上 DMAP 二甲胺基吡啶 t 三峰 s 單峰 d 雙峰 q 四峰 m 多峰 b s 寬單峰 dm 彡 f «ΐφ· bt 寬三峰 dd 雙峰雙峰 f例1 (2S)-3-(4-(2-[·芊基（己基）胺基卜2-氣代乙氣基丨笨基）-2- 乙氧基丙酸 (iU2S)-3-丨4-「2-(芊氣基）-2-氣代乙氣基1笨基卜2 -乙氣 基丙酸乙酯 於（2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基）丙酸乙酯（23.8克，100 毫莫耳）之乙腈（200毫升）溶液中添加無水碳酸鉀（31.9 克，231毫莫耳）接著添加溴乙酸苄基酯（17.4毫升，110毫 -28-
1253444 (24) 莫耳）及反應混合物回流隔夜。反應混合物冷卻至室溫， 濾除不溶物及溶液真空濃縮。殘留物置於乙酸乙醋（3 00毫 升）中，及有機相以NaHC03水溶液（3\100宅升）及食鹽水 (100亳升）洗滌，以無水MgSCU脫水及真空濃縮。在石夕膠上 以二氣曱烷作為溶離液純化，旅收集純溶離液獲得2 2 ·4克 (58%)黃色油。 lH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,16 3H^5 3H)? 2.93-2.97 (m，2H)，3·35 (m，lH)，3·60 (m，1H)，4」6 (q， 2H)，4.64 (s，2H)，5.23 (s，2H)，6.82 (d，2H)，7.15 (d，2H)， 7.32-7.39 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz，CDC13) : 5 l4·3，l5·2，38·6，60.9, 65·6，66·3，67.0，80.4，114·6，l28·5，128.6，128·7，130·6, 135.3， 156.7， 169.0， 172.6. niU4-「（2S)-2,3-二乙氧基-丙基丄篆—乳基》乙酉1 於（2S)-3-{4-[2-(芊氧基）-2-氧代乙氧基]苯基卜2 -乙氧 基丙酸乙酯（22.33克，57.8毫莫岑）之新蒸餾THF(290毫升） 溶液中，添加P d / C ( 1 0 %，3 · 1克）及反應混合物在大氣摩下 於室溫氫化隔夜。混合物經矽藻土栓柱過濾及濾液真空濃 縮，獲得16.6克（97%)淡黃色油。 lH NMR (400 MHz, CDC13) ： § γ l5 3Η), 1.21(t? 3Η), 2.93 -2.9 8 (m，2Η)，3·35 (m，1Η)，3·6〇 (m，1Η)，3·97 (m， 1H)，4.16 (q，2H)，4.65 (s，2H)，6.84 (d，2H)，7·17 (d，2H)， 8 · 4 8 (b s，1 H) "C NMR (100 MHz，CDC13) : 5 14 3, η」，3 8 5, 6 1 〇 -29- 1253444 (25) 65.1，66.4，80.3，ι14·6，i3〇·7，130.9，156.4，172.7, 173.7 芊基胺基 1-2-氧代 A 1 基}笨_ 基）_2 -乙乳基丙酿乙|| 於{4-[(2S)-2,3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸 (0.110克，0.37亳莫耳）之二氯曱烧（3.7毫升）溶液中，添加 N-己基芊基胺（〇·〇79克，〇·41毫莫耳）及DMAP(0.045克， 0.37毫莫耳）接著添加卜乙基-3-(3 -二曱胺基丙基）碳二醯 亞胺鹽酸鹽（0·071克，0.37毫莫耳）及反應混合物在室溫攪 拌隔夜。混合物以二氯曱烷（2 5毫升）稀釋及有機相以5 % HC1 (3x25毫升）、NaHCCh水溶液（25毫升）及食鹽水（25毫 升）洗滌，以Na2S04脫水及真空濃縮。在預填充之矽膠管 柱（Isolute® SPE管柱，5克Si/25毫升）上以甲醇（0-1 %梯度） 之二氯曱烷作為溶離液純化，獲得〇 . 1 3 9克（8 0 %)無色油。 lH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0.81-0.90 (m，3H)， 1·11·1·32 (m，12H), 1.46- 1.62 (m，2H)，2.88-3.00 (m，2H)， 3.21-3.29及 3.29-3.40 (2111，31^旋轉體），3.59(111,111)， 3.95 (m，1H)，4·10-4·19 (m5 2H)5 4·60 及 461 2H，旋 轉體），4.65 及 4·73 (2s，2H，旋轉體），6.77 及 6·87 (2d，2H， 旋轉體），7.07-7.37 (m，7Η) 13C NMR (100 MHz，CDC13) : 5 13.9，14·2，15.1，22.5, 26.5，27.1，28·4，31.4，31.5，38.4，46.3，46·5，48.2，50.5, 60.7， 66.1， 67.5， 67.8， 80.3， 114.4， 114.5， 126.6， 127·3, 127.6，128.0，128.5，128·8，130.2，130.2，130.4，130.5, 136.6，137.2，156.8，156·9，168.0，168.1，172·4·(由於旋轉 -30-
1253444 (26) 體，因此此峰值大於碳原子之峰值） (iv) (2S)-3-(4-{2 -「卞基（己基）胺基1-2-氧代乙氧基} 基）-2 -乙氣基丙酸 於（2S)-3-(4-{2-[芊基（己基）胺基]-2-氧代乙氧基}苯 基）-2 -乙氧基丙酸乙酯（0.080克，0.17毫莫耳）之THF(8.6毫 升）溶液中，添加4.3毫升0.1 0 M L i Ο Η溶液及反應混合物在 室溫攪拌隔夜。反應混合物以2Μ HC1酸化及以乙酸乙酯 (3x25毫升）萃取。合併之有機相以食鹽水（25毫升）洗滌， 以Na2S04脫水及真空濃縮，獲得0.068克（90%)無色油。 lU NMR (400 MHz, CDC13) : 5 0.80-0.92 (m， 3H)， 1.11-1.189 (m, 3H), 1 · 1 8-1 ·3 3 (m，6H)，1.4 6 ] · 6 3 (m，2 Η)， 2.87-3.11 (m，2H)，3.20-3.30 及 3·32-3·45 (2m，3H，旋轉 體），3.61 (m，1H)，4.01 (m，1H)，4·61 及 4·63 (2S，2H，旋轉 體），4·67 及 4.75(2s，2H，旋轉體），6·77及 6.88(2d，2H，旋 轉體），7.1〇-7.4〇(111，7幻，8.79 03，111)· 13C NMR (100 MHz，CDC13) : 6 14.0，15,1，22·6，26.6, 27.1，28·4，31.5，31·5，31.6，38.1，46.5，46 6，48 5，5〇·7’ 66.7， 67.4， 67.7， 79.9， 114.6， 114.7， 126.7， 127·5， 127·8, 128.2，128.7，129.0，130.1，130·1，130.6，1 3 0 7，1 3 6 5, 137.0，156.9，157.0，168.5，168.6，175.6.(由於旋轉體，因 此此峰值大於碳原子之岭值） 實例2 (15)-2-乙氣某-3-(4-{2-「己基（2-^4_^-^1胺基1-2-1^ 乙氧基丨茉基）丙酸 -31 - (27) 1253444
基~11^基乙某）胺某1-2- ί-ί-)~Lj-3.·.) - 2-乙氣基- 3- (4-( 7 氧代乙氧基丨笨基）丙酸乙酷 3 -氧代丙基]苯氧基}乙酸 曱燒（3.7毫升）溶液中添加N- 於 H-[(2S)-2,3·二乙氧基. (0.110克’ 0.37毫莫耳）之二氣 己基-2-苯基乙胺（0.080克 克，0.37毫莫耳）接著添加玉 ’ 0·39 毫莫耳）及 DMAP(0.045 乙基- 3-(3-二甲胺基丙基）碳二 醯亞胺鹽酸鹽(0.071克’ 0.37毫莫耳)及反應混合物在室溫 攪拌隔仪。混合物以二氯曱烷（2 5毫升）稀釋及有機相以5 % HC1 (3x25毫升）、NaHC〇3水溶液（25毫升）及食鹽水（以毫 升）洗滌’以NazSO4脫水及真空濃縮。在預填充之矽膠管 柱（Isolute®SPE管柱，5克Si/25亳升）上以曱醇（〇-i〇/0梯度） 之二氯曱烷作為溶離液純化，獲得0.125克（70%)無色油。 1 Η N M R (4 0 0 Μ H z，C D C13) : 5 〇 · 8 2 - 0 · 9 2 (m，3 Η)，1 · 1 6 (m， 3H)， 1.19-1.33 (m， 9H)， 1.45- 1.65 (m， 2H), 2.82-2.90(m， 2H), 2.91-2.98 (m， 2H)， 3.12-3.21 及 3.29-3.42 (2m，3H，旋轉體），3.50-3.65 (m，3H)，3.95 (m， 1H)，4.16 (q· 2H)，4·39 及 4.65 (2s, 2H，旋轉體），6.75 及 6.86 (2d，2H，旋轉體），7·10-7·34 (m，7H) 13C NMR (100 MHz，CDC13) : 5 14.0，14.1，14.3，15.1， 22.6，26.5，26.7，27.4，29.0，31.5，31.6，33.9，35.3，38.5, 45.9, 48.1， 48.3, 48.9, 60.8, 66.2, 67.5, 80.4， 114.5， 126.4, 126.9，128.5，128.9，130.1，130.2，130.5，130.5，138.3, 139.2，156.9，157.0，167.6，167.8，172.5·(由於旋轉體，因 此此峰值大於碳原子之峰值） -32· 1253444
(28) (ii.)_I.2S)二2,乙氣某-3-(4-(2-「己某（2-笨某Λ基）胺基卜2-氧代乙_氧基丨笨某）丙醅 於（2S)-2 -乙氧基- 3-(4-{2-[己基（2-苯基乙基）胺基]-2-氧 代乙氧基}笨基）丙酸乙酯（0.081克，0.17毫莫耳）之THF(8.6 毫升）溶液中，添加4.3毫升0.1 0 M L i Ο Η溶液及反應混合物 在室溫攪拌隔夜。反應混合物以2 Μ H C1酸化及以乙酸乙酯 (3x25毫升）萃取。合併之有機相以食鹽水（25毫升）洗滌， 以Na2S04脫水及真空濃縮，獲得0.073克（96%)無色油。 lH NMR (400 MHz, CDC13)： δ 0.82-0.93 (m, 3Η), 1.15 (t, 3H), 1.20- 1.3 5 (m, 6H), 1.47- 1.62 (m5 2H), 2.80-2.99 (m, 3H)，3.00-3.09 (m，1H)，3.11-3.21 及 3·3 卜 3.44 (2m，3H，旋 轉體），3.50-3.67 (m，3H)，4.01 (m，1H)，4.40 及 4.66 (2s， 211，旋轉體），6.75及6.85(2(1，211，旋轉體），7.1〇-7.35(111， 7H)，8.86 (bs，1H)· 13C NMR (100 MHz，CDC13) : 5 14.0，14.1，15.1，22.6, 22.6，26.6，26.7，27.3，28.9，31.5，31·6，33.8，35.2，38.1， 46.1，48.3，48.4，49.0，66.7，67·4，79.9，U4.6, 126.4, 1 27.0, 1 28.6, 1 28.9, 1 30.0, 1 30.1, 1 30.6, 1 30.7, 1 3 8.2, 139.1，156.9，157.0，168.1，168.2，17 5.6.(由於旋轉體，因 此此峰值大於碳原子之峰值） 生物活性 調配物 化合物溶於D M S 0獲得1 6 m Μ原料溶液。分析前’原料溶 液再於DMSO及培養基介質中稀釋。 -33-
1253444 (29) 一般化學品及試劑 蟲螢光素酶（Luciferase)分析試劑講自美國Packard。限 制酵素購自Boehringer及Vent聚合酶講自新英格蘭 B i ο 1ab s 〇 細胞株及細胞培養條件 U2-0S(造骨癌瘤，人類）購自美國ATCC。細胞擴展及以 批次冷；東通過（passage)6次。細胞於含25mM葡萄糖、2mM 葡糖胺或4mM L -丙胺醯基-L-榖胺醯胺、10%胎牛血清之 杜貝克氏鷹氏培養基（DMEM)中在5% C02培育。添加無鈣 或鎂之磷酸鹽緩衝之食鹽水（PBS)。所有細胞培養試劑均 購自Gibe〇(USA)及96洞細胞培養盤購自Wallach。 異質表現之質體架構
如Ausubel(7)所述般進行標準重組DNA技術。該蟲螢光 素酶受體載體PGL5UAS(該純種系由5備份GAL4 DNA結合 序列 5’-CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT-3,所構成，選殖 入pGL3 -啟動子（Promega)之Sacl/Xhol位置）。該帶有UAS 位置之Sacl/Xhol片段使用鈍化重疊寡核：y：酸架構。 所用之表現載體視pSG5(Stragene)而定。所有載體含編 碼GAL4之DNA結合區域（編碼資料庫寄存號p〇4386之胺基 酸位置卜145)之EcoRI/Nhel片段，接著框架内融合至得自 多瘤病毒T抗原之編碼核局部化序列之片段。該核局部化 序 列 使 用 會 產 生 Nhel/Kpnl 黏 著 端 (5f-CTAGCGCTCCTAGAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3，）之 鈍化之重疊募核苷酸架構。得自人類及老鼠PPAR α及人類 -34- 1253444 (30)
及老鼠PPARy之配位體結合區域如KpnI/BamHI片段般予 以PCR擴增及於框架内選殖入GAL4 DNA結合區域及核局 部化序列中。所用之所有質體架構物序列藉定序確5忍。 下列表現載體用於過渡轉染： 載體 編碼之PPAR亞型 序列參考1 pSGGALhPPa 人類PPARa S74349，nt625-1530 pSGGALmPPa 鼠科PPAR α X57638，nt668-1573 pSGGALhPPg 人類PPAR y U63415,nt613-1518 pSGGALmPPg 鼠科PPAR 7 U09138，nt652-1577 參考用以表現該配位體結合區域之資料庫登錄之核嘗 酸位置。 過渡轉染 得自通道數6之細胞冷；東原料予以解；;東及擴展成通道數 8後予以轉染。共融細胞予以胰蛋白酶化，洗滌及在2 7 0 X g 離心2分鐘而粒片化。細胞粒片再度懸浮於冷卻P B S中成細 胞濃度約1 8k Ϊ06細皰/毫升。添加DN A後，細胞懸浮液在冰 上培育約5分鐘後’在於Biorad’s Gene PulserTM中以〇·5毫升批次電泳。於各批次0.5毫升細胞中添 加總量50微克之DNA，包含25微克表現載體、25微克受體 載體及 22.5微克非特異 DNA(pBluescrip，Stratagene)。 電泳後’細胞於不含酚紅之D Μ E Μ中稀釋至濃度3 2 0，0 〇 〇 細胞/毫升及約25,〇〇〇細胞/洞接種至96_洞盤中。為了回收 細胞，接種之盤在3 7 °C培育3 -4小時後，添加測試化合物。 -35- 1253444 _ (31) 於PPAR α分析中，細胞培養物補充有樹脂-碳汽提之胎牛 血清（FCS)以避免FCS中脂肪酸成分之背景活化作用。該樹 脂-碟汽提之F C S如下述般產生：對5 0 0毫升加熱去活化之 FCS而言，添加10克礙及25克Bio-Rad分析級陰離子交換樹 脂2 00-400網目，及溶液在磁攪拌器上在室溫維持隔夜。 隔天，使FCS離心及重複汽提程序4-6小時。第二次處理 後，使F C S離心及使濾紙殺菌以移除剩餘之碳及樹脂。 分析程序 化合物於DM SO之原料溶液於主板中稀釋為適當濃度範 圍。自該母板，使化合物於培養物培養基中稀釋獲得測試 化合物溶液供最終處置。 細胞培養基於各洞中調整至7 5微升量後，添加5 〇微升測 試化合物溶液。過渡轉染之細胞暴露至化合物中約24小時 後，進行蟲螢光素酶偵測分析。就蟲螢光素酶分析而言， 以手動於各洞中添加1 0 0微升分析試劑及盤放置約2 〇分鐘 以使細胞溶解。溶解後，於1420多洞計數器（victor，得自 Wallach)中測量蟲螢光素酶活性。 參考化合物
使用TZD派葛塔宗（pioglitazone)作為人類及老鼠ppAR r兩者活化作用之參考物質。使用5,8，11，i4_二十碳四酸 (ETYA)作為人類PPARa之參考物質。 計算及分析 就计异E C5 〇值而言’建立濃度-效率曲線。所用之值代 衍生自兩次或三次獨立測量之平均值（減去背景平均值後 -36- 1253444 (32) 及以對參考化合物所得之最大活化之百分比表示。該值對 測試化合物濃度之對數作圖。藉數據點間之線性插入法評 估E C 5 〇值並計算達到參考化合物所得之最大活化之5 0 %時 所需之濃度。 式I化合物對PPAR α之EC5G小於5微莫耳/升，及較佳化 合物之EC5G小於0.5微莫耳/升及更佳化合物之EC5G值小於 0.05微莫耳/升。 式I化合物為相對於PPAR α比相對於PPAR τ更具強效 之經選擇群化合物。此外，本發明化合物展現改良之 DMPK(藥物代謝及藥效性）性質，例如其展現改良之體外 代謝安定性。該化合物亦具有精確之毒物學輪廓。 -37-

Claims (1)

  1. Τ25^ί_436518號專利申請案
    中《t7請專利範圍替換本(94年12月）
    拾、申請專利範圍 1 . 一種式I化合物之s對映異構物，
    其中η為1或2，以及其醫藥可接受鹽、溶劑化物及其 前藥。 2. 一種化合物係選自如下列： (2 8)_3-(4-{2-[苄基（己基）胺基]-2-氧代乙氧基}苯 基）-2 -乙氧基丙酸，及 (2S)-2·乙氧基-3-(4_{2-[己基（2 -苯基乙基）胺基]-2-氧代乙氧基}苯基）丙酸； 及其醫藥可接受鹽、溶劑化物及晶形。 3. 一種（2S)-3-(4-{2-[苄基（己基）胺基]-2-氧代乙氧基}苯 基）-2·乙氧基丙酸化合物及其醫藥可接受鹽、溶劑化物 及晶形。 4. 一種（2S)-2-乙氧基-3-(4·{2-[己基（2-苯基乙基）胺 基]-2-氧代乙氧基}苯基）丙酸化合物及其醫藥可接受 鹽、溶劑化物及晶形。 5. 一種醫藥調配物用於治療或預防無論是否與胰島素抗 性有關之脂質病症（不良血脂症），包括如申請專利範圍 第1至4項中任一項之化合物與醫藥可接受性佐劑、稀釋 劑及/或載劑之混合物。 82319-941219.doc
    1253444 6. —種使用如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物 用於製造供治療無論是否與胰島素抗性有關之脂質 病症（不良血脂症）之醫藥用途。 7. 一種製備式I化合物之方法，包括使式Π化合物與去保 護試劑反應
    其中η如前述定義及R代表羧屬羥基之保護基。 8. 一種式II之化合物，
    其中η如前述定義及R代表魏屬經基。 9. 一種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1至4項中任一 項之化合物與可用於治療與動脈硬化發展及進展有關 之病症之其他治療劑之組合。 1 0 .如申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中與動脈硬化 發展及進展有關之病症為高血壓、高血脂症、不良血脂 症、糖尿病及肥胖症。 1 1 .如申請專利範圍第9或1 0項之醫藥組合物，其中該治療 82319-941219.doc
    1253444 劑為其他PPAR調節劑。 1 2 ·如申請專利範圍第9或1 0項之醫藥組合物，其中該治療 劑為膽固醇降低劑。 1 3 ·如申請專利範圍第9或1 0項之醫藥組合物，其中該治療 劑為HMG-CoA還原酶抑制劑。 1 4 ·如申請專利範圍第9或1 0項之醫藥組合物，其中該治療 劑為阿托瓦斯達汀（atovastatin)、或其醫藥可接受鹽、 溶劑化物、晶形或其前藥。 1 5 .如申請專利範圍第9或1 0項之醫藥組合物，其中該治療 劑為羅蘇瓦斯達汀（rosuvastatin)或其醫藥可接受鹽。 1 6 ·如申請專利範圍第9或1 0項之醫藥組合物，其中該治療 劑為IBAT抑制劑。 17·如申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中該IBA丁抑 制劑係選自下列之一： 1，1_二氧代·3,3-二丁基-5·苯基-7-甲硫基 -8-(N-{(R)-r·苯基(羧基甲基）胺基曱醯基]甲 基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8_(1^_{(尺）· α -[Ν’-(羧基甲基）胺基甲醯基]_4_羥基苄基}胺基曱醯 基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基 -8-(N-{(R)-l’-苯基- Γ-[Ν’-(2-硫醯乙基）胺基曱醯基]甲 基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3，4,5-四氫-1,5-苯并嘍庚因； 1，1-二氧代-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7·曱硫基 82319-941219.doc 1253444 -8-(N-{(R)-l’-苯基- Γ-[Ν’-(2-硫醯基乙基）胺基甲醯基] 甲基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3，4,5 -四氫-1,5 -苯并噻庚 因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(1^-{(11)-(2 -[N^-(2-硫酷基乙基）胺基甲驢基]-4-經基爷基}胺基 甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘧庚因； 1，1_二氧代-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基 •8-(N-{(R)· a -[Nf-(2-硫醯基乙基）胺基甲醯基]-4-羥基 芊基}胺基曱醯基甲氧基）_2,3，4,5-四氫-1,5-苯并嘧庚 * 因； 1，1 -二氧代-3 - 丁基-3 -乙基-5 -苯基-7 -甲硫基 -8_(N-{(R) - α -[Ν’-(2·硫醯基乙基）胺基甲醯基]芊基}胺 基甲醯基曱氧基）_2,3,4,5_四氫-1,5-苯并噻庚因； k 1，1-二氧代-3,3_二丁基-5_苯基-7-甲硫基_8-(>^{(1〇-α -[Ν’-（2-羧基乙基）胺基甲醯基]-4-羥基芊基}胺基甲 醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻庚因； 1，1-二氧代-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基 ⑩ -8-(N-{(R)· α -[Ν·-(5-羧基戊基）胺基甲醯基]芊基}胺基 甲醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(1^-{(11)-α -[Ν’-(2-羧基乙基）胺基甲醯基]苄基}胺基甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四鼠-1，5-苯弁遠庚因， 1，1-二氧代- 3,3-二丁基-5·苯基-7-甲硫基- 8_(N_{(R)_ α -[Ν’-(2-硫醯基乙基）胺基甲醯基]-2 -氟芊基}胺基甲 82319-941219.doc -4- 1253444 醯基甲氧基）-2,3,4,5_四氫-1，5·苯并嘧庚因； 1，1-二氧代-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基 -8-(1{(1〇1-^’-(2-羥基-1-羧基乙基）胺基甲醯基]芊 基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3，4,5-四氫-1,5-苯并嘧庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(心{(1〇-(2 基-1-竣基乙基）胺基甲酸基]爷基}胺基甲 醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘧庚因； l，l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8_{N-[(R) a -(N’-{(R)-l-[N”-l-(2-羥基-1-羧基乙基）胺基曱醯 基]-2-羥基乙基}胺基甲醯基）芊基]胺基甲醯基甲氧 基}-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻庚因； 1，1-二氧代-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基 -8-(Ν-{ α -[Ν’-(羧基甲基）胺基甲醯基]芊基}胺基曱醯 基甲氧基）·2,3,4,5-四氫-1,5-苯并噻庚因； 1，1_二氧代-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基 _8·(Ν_{ α -[Ν·-((乙氧基）（曱基）磷醯基甲基）胺基甲醯 基]苄基}胺基甲醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘧 庚因； 1，1_二氧代-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基 -8-{N-[(R) - α -(Ν’-{2-[(羥基）（甲基）磷醯基]乙基}胺基 甲醯基）苄基]胺基曱醯基曱氧基}-2,3，4,5-四氫-1,5-苯 弁ρ塞庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8_(1^-{(尺）-α -[Ν’-(2 -曱硫基-1-羧基乙基）胺基曱醯基]苄基}胺基 82319-941219.doc 1253444 甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘍庚因； l，l-二氧代-3,3-二丁基5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α -(N’-{2-[(甲基）（乙基）磷醯基]乙基}胺基甲醯基）-4-羥基芊基]胺基甲醯基甲氧基}-2,3，4,5 -四氫-1，5 -苯并 嘧庚因； l，l·二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α -(N’-{2-[(甲基）（羥基）磷醯基]乙基}胺基甲醯基）-4· 羥基芊基]胺基甲醯基曱氧基}-2,3，4,5 -四氫-1，5-苯并 嘧庚因； 1，1-二氧代- 3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基- 8_(N-{(R)_ a -[(R)-Ν’-(2 -甲基亞磺醯基-1-羧基乙基）胺基甲醯基] 苄基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5_苯并嘧庚 因， 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[1^-{(&)-α -[Ν’-(2-硫醯基乙基）胺基曱醯基]_4-羥基苄基}胺基 曱醯基曱氧基]-2,3,4,5·四氫-1,5-苯并嘧庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基_8-(^^{(1^)-α -[N-((R)-1-羧基-2-曱硫基乙基）胺基甲醯基]-4-羥基 苄基}胺基甲醯基曱氧基）-2,3,4,5·四氫-1，2,5-苯并噻二 吖庚因； 1，1 -二氧i 代-3，3 -二丁基-5 -苯基-7 -甲硫基- 8- (N - {(R)-α -[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基）胺基曱醯基]-4-羥 基芊基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并噻 二吖庚因； 82319-941219.doc 1253444 1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(1^-{(11)--[N-((S)-1-魏基-2-甲基丙基）胺基曱酿基]-4-經基爷 基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4，5-四氫-1,2,5-苯并嘧二吖 庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(>^-{(1〇-α -[N-((S)-1-羧基丁基）胺基曱醯基]-4-羥基芊基}胺基 甲醯基甲氧基）-2,3，4,5·四氫-1,2,5-苯并嘧二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5_苯基-7-甲硫基-8-(>^-{(11)-α -[N-((S)-1-羧基丙基）胺基甲醯基]芊基}胺基甲醯基 甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3_二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8_(1^-{(11)-α -[N-((S)_1-羧基乙基）胺基甲醯基]芊基}胺基甲醯基 甲氧基）-2,3，4,5-四氫-1,2,5-苯并嘧二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7_甲硫基-8-(>^-{(11)· a -[N-((S)-1·羧基-2-(R)·羥基丙基）胺基甲醯基]芊基} 胺基甲醯基甲氧基）-2,3，4,5-四氫-1,2,5-苯并嘍二吖庚 因； 1，1_二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基_8-(1^-{(11)-α -[N-(2-硫醯基乙基）胺基甲醯基]-4-羥基芊基}胺基曱 酿基曱氧基）-2,3,4,5-四氣-1，2,5-苯并^1塞二叶庚因， 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(1^-{(1^)-α -[N-((S)-1-叛基乙基）胺基甲酿基]-4-經基+基}胺基 曱醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并噻二吖庚因； 1，1 -二氧代-3，3 -二丁基-5 -苯基-7 -甲硫基- 8- (N-{(R)_ 82319-941219.doc
    1253444 a -[N-((R)-1-魏基-2-甲硫基乙基）胺基甲酿基]爷基}胺 基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并嘧二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(〜{(&)-^-|^-{(8)-1-[&((8)-2-羥基-1-羧基乙基）胺基甲醯基] 丙基}胺基甲醯基]芊基}胺基甲醯基甲氧基）_2,3，4,5-四 氫-1,2,5_苯并嘧二吖庚因； l，l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基·8-(N-{(R)-α -[N_((S)-1-魏基-2-曱基丙基）胺基甲酿基]爷基}胺基 甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并嘧二吖庚因； 1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7_甲硫基-8-(>^-{(11)-a -[N-((S)-1-羧基丙基）胺基甲醯基]-4-羥基芊基}胺基 曱醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并嘧二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基 -8-[N-((R/S) - a -{N-[l-(R)-2-(S)-l-羥基-1-(3,4-二羥基 苯基）丙-2-基）胺基曱醯基]-4-羥基苄基}胺基曱醯基曱 氧基]-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(1^-{(11)-“-[1^-(2-(8)-3-(11)-4-(11)-5-(11)-2,3,4,5,6-五羥基己基） 胺基曱醯基]-4 -羥基苄基}胺基甲醯基曱氧基）-2,3，4,5-四氫-1,2,5-苯并嘧二吖庚因；及 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(1^-{(1^)-α -[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-五羥基己基） 胺基甲醯基]苄基}胺基曱醯基甲氧基）-2,3，4,5-四氫 -1，2,5-苯并噻二吖庚因； 82319-941219.doc
    1253444 或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其 前藥。
    82319-941219.doc
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