ES2271381T3

ES2271381T3 - Derivados de acido fenilpropionico sustituido como agonistas del receptor alfa activado por proliferador de peroxisoma (ppar) humano.

Info

Publication number: ES2271381T3
Application number: ES02804964T
Authority: ES
Inventors: Eva-Lotte Alstermark Lindstedt; Anna Christina Olsson; Lanna Li
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-12-19
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2007-04-16
Anticipated expiration: 2022-12-18
Also published as: IS7313A; WO2003051822A1; CY1106784T1; EP1458673A1; HK1068604A1; PT1458673E; KR20040074094A; JP3784804B2; HUP0402133A2; IL162330A0; SI1458672T1; US7256307B2; ATE363466T1; IL162330A; RU2004116917A; RU2004116918A; CN1896045A; WO2003051821A1; TWI255807B; DE60220441T2

Abstract

El enantiómero S de un compuesto de fórmula I en la que n es 1 ó 2, y sales farmacéuticamente acepta- bles, solvatos, formas cristalinas y ésteres alcoxi C1-6-metílicos, ésteres alcanoil C1-6-oximetílicos, ésteres cicloalcoxi C3-8-carboniloxialquílicos C1-6, y ésteres 1, 3-dioxolen-2-onilmetílicos, ésteres alcoxi C1-6-carboniloxietílicos, del mismo.

Description

Derivados de ácido fenilpropiónico sustituido como agonistas del receptor alfa activado por proliferador de peroxisoma (PPAR) humano.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a ciertos derivados de ácido (2S)-3-(4-{2-[amino]-2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanoico nuevos, a procedimientos para preparar tales compuestos, a su utilidad para tratar estados clínicos que incluyen trastornos lipídicos (dislipidemias), ya sea que estén asociadas o no con resistencia a insulina, y otras manifestaciones del síndrome metabólico, a métodos para su uso terapéutico, y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Antecedentes de la invención

El síndrome metabólico que incluye diabetes mellitus tipo 2 se refiere a un conjunto de manifestaciones que incluyen resistencia a insulina con hiperinsulinemia concomitante, posiblemente diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial, obesidad central (visceral), dislipidemia observada como niveles desajustados de lipoproteínas típicamente caracterizados mediante VLDL elevadas (lipoproteínas de densidad muy baja), partículas pequeñas y densas de LDL y concentraciones reducidas de HDL (lipoproteína de densidad elevada), y fibrinolisis reducida.

La investigación epidemiológica reciente ha documentado que los individuos con resistencia a insulina tienen un riesgo mucho mayor de morbidez y mortalidad cardiovascular, sufriendo principalmente infarto de miocardio y apoplejía. En diabetes mellitus tipo 2, las patologías relacionadas con aterosclerosis provocan hasta el 80% de todas las muertes.

En medicina clínica existe una conciencia de la necesidad de aumentar la sensibilidad a la insulina en pacientes con el síndrome metabólico, y de este modo corregir la dislipidemia que se considera que provoca el progreso acelerado de aterosclerosis. Sin embargo, actualmente esto no es un diagnóstico aceptado universalmente con indicaciones farmacoterapéuticas bien definidas.

El enantiómero S del compuesto de fórmula C a continuación

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ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)-fenil]propanoico, se describe en la Publicación PCT número WO 99/62872. Se informa que este compuesto es un modulador de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR, para un repaso de los PPAR véase T. M. Willson et al., J. Med. Chem. 2000, Vol. 43, 527), y tiene una actividad agonista de PPAR\alpha/PPAR\gamma combinada (Structure, 2001, Vol. 9, 699, P. Cronet et al.). Este compuesto es eficaz tratando patologías asociadas con resistencia a la insulina.

El Resumen de Patentes de Japón y los documentos JP 2001 261612 y WO 00/75103 A describen compuestos N-no alquilados, en los que el anillo fenílico está ajustado en la cadena en posición meta.

Los documentos WO 00/59889 y WO 00/61582 describen compuestos de imidazol, que son muy diferentes de los compuestos de la invención, los cuales son amidas.

Sorprendentemente, ahora se ha encontrado una serie de compuestos que son moduladores de PPAR\alpha muy potentes.

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Descripción de la invención

La presente invención proporciona el enantiómero S de un compuesto de fórmula I

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en la que n es 1 ó 2, y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, formas cristalinas y

: ésteres alcoxi C_{1-6}-metílicos,

: ésteres alcanoil C_{1-6}-oximetílicos,

: ésteres cicloalcoxi C_{3-8}-carboniloxialquílicos C_{1-6}, y

: ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos, ésteres alcoxi C_{1-6}-carboniloxietílicos, del mismo.

Los compuestos de fórmula I tienen actividad como medicamentos. En particular, los compuestos de fórmula I son agonistas muy potentes de PPAR\alpha. Además, los compuestos de fórmula I son también agonistas de PPAR\gamma. El término agonista, como se usa aquí, incluye agonistas parciales.

Los compuestos específicos de la invención son:

: ácido (2S)-3-(4-{2-[bencil(hexil)amino]-2-oxoetoxi}-fenil)-2-etoxipropanoico; y

: ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-{2-[hexil(2-feniletil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)propanoico;

y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y formas cristalinas de los mismos.

En la presente memoria descriptiva, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" está destinada a definir, pero no está limitada a, sales de bases tales como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalino-térreos, sales de amonio, sales con aminoácidos básicos, y sales con aminas orgánicas.

También se entenderá que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratada, así como en formas no solvatadas. Se entenderá que la presente invención engloba todas las citadas formas solvatadas. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Se entenderá que la presente invención engloba todos los citados tautómeros.

Métodos de preparación

Los compuestos de la invención se pueden preparar como se esquematiza a continuación. Sin embargo, la invención no está limitada a estos métodos. Los compuestos también se pueden preparar como se describe para compuestos estructuralmente relacionados, en la técnica anterior. Las reacciones se pueden llevar a cabo según procedimientos estándares, o como se describe en la sección experimental.

Los compuestos de fórmula I se pueden preparar haciendo reaccionar el enantiómero S de un compuesto de fórmula II

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en la que n es como se define previamente, y R representa un grupo protector para un grupo hidroxicarboxílico como se describe en el texto estándar "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª Edición (1991) de Greene y Wuts, con un agente desprotector. El grupo protector también puede ser una resina, tal como una resina Wang o una resina de cloruro de 2-clorotritilo. Los grupos protectores se pueden eliminar según técnicas que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Uno de tales grupos protectores es cuando R representa un grupo alcoxi C_{1-6}, o un grupo arilalcoxi, por ejemplo benciloxi, de forma que COR representa un éster. Tales ésteres se pueden hacer reaccionar con un agente desprotector, por ejemplo un agente hidrolizante, por ejemplo hidróxido de litio en una mezcla de THF y agua, a una temperatura en el intervalo de 0-100ºC, para dar los compuestos de fórmula I.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula II

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en la que n es como se define previamente, y R representa un grupo protector para un grupo hidroxicarboxílico.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula III

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en la que R representa un grupo protector para un grupo hidroxicarboxílico.

Los compuestos de fórmula II se pueden preparar haciendo reaccionar el enantiómero S de un compuesto de fórmula III

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en la que R es como se define previamente, con un compuesto de fórmula IV

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en la que n es como se define previamente, en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo una carbodiimida, por ejemplo 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, y opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador básico, por ejemplo 4-dimetilaminopiridina, a una temperatura en el intervalo de -25ºC hasta 150ºC.

Los compuestos de fórmulas III y IV se pueden preparar mediante métodos descritos en los Ejemplos, o mediante métodos análogos conocidos por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmulas II y III son intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula I, y se cree que son nuevos. Los compuestos de fórmulas II y III se reivindican aquí como un aspecto adicional de la presente invención. Se prefieren los enantiómeros S de los compuestos de fórmulas II y III. Los compuestos de la invención se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción, usando técnicas convencionales.

Las personas expertas en la técnica apreciarán que, a fin de obtener compuestos de la invención en una alternativa y en algunas ocasiones, de manera más conveniente, las etapas del procedimiento individuales, mencionadas aquí anteriormente, se pueden realizar en diferente orden, y/o las reacciones individuales se pueden realizar en una etapa diferente en la ruta global (es decir, las transformaciones químicas se pueden realizar sobre diferentes intermedios a los asociados aquí anteriormente con una reacción particular).

La expresión "disolvente inerte" se refiere a un disolvente que no reacciona con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos, de manera que afecte adversamente al rendimiento del producto deseado.

Preparaciones farmacéuticas

Los compuestos de la invención se administrarán normalmente vía la ruta oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o en otras formas inyectables, bucal, rectal, vaginal, transdérmica y/o nasal, y/o vía inhalación, en forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo como un ácido libre, o como una sal de adición de bases orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptable, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y del paciente a tratar, y de la vía de administración, las composiciones se pueden administrar a dosis variables.

Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invención, en el tratamiento terapéutico de seres humanos, son alrededor de 0,0001-100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,001-10 mg/kg de peso corporal.

Se prefieren las formulaciones orales, particularmente cápsulas o comprimidos que se pueden formular mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica para proporcionar dosis del compuesto activo en el intervalo de 0,5 mg a 500 mg, por ejemplo, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y 250 mg.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona de este modo una formulación farmacéutica que incluye cualquiera de los compuestos de la invención, o sus derivados farmacéuticamente aceptables, en mezcla con adyuvantes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.

Propiedades farmacológicas

Los presentes compuestos de fórmula (I) son útiles para la profilaxis y/o tratamiento de estados clínicos asociados con sensibilidad reducida inherente o inducida a insulina (resistencia a insulina) y trastornos metabólicos asociados (también conocidos como síndrome metabólico). Estos estados clínicos incluirán, pero no se limitarán a, obesidad general, obesidad abdominal, hipertensión arterial, hiperinsulinemia, hiperglucemia, diabetes tipo 2 y la dislipidemia que aparece característicamente con resistencia a insulina. Esta dislipidemia, también conocida como el perfil lipoproteínico aterogénico, se caracteriza por ácidos grasos no esterificados moderadamente elevados, nivel elevado de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), partículas ricas en triglicéridos, niveles elevados de Apo B, niveles bajos de lipoproteína de densidad elevada (HDL) asociados con niveles bajos de partículas de apoAI y niveles elevados de Apo B en presencia de partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y densas, fenotipo B.

Se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles para tratar pacientes con hiperlipidemias combinadas o mixtas, o diversos grados de hipertrigliceridemias y dislipidemia postprandial con o sin otras manifestaciones del síndrome metabólico.

Es de esperar que el tratamiento con los presentes compuestos reduzca la morbidez y mortalidad cardiovascular asociadas con aterosclerosis, debido a sus propiedades antidislipidémicas así como antiinflamatorias. Las enfermedades cardiovasculares incluyen macroangiopatías de diversos órganos internos que causan infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia arterial periférica de las extremidades inferiores. Debido a su efecto sensibilizador a la insulina, se espera también que los compuestos de fórmula I prevengan o retrasen el desarrollo de diabetes tipo 2 del síndrome metabólico, y la diabetes del embarazo. Por lo tanto, es de esperar que se retrase el desarrollo de complicaciones a largo plazo asociadas con hiperglucemia crónica en diabetes mellitus, tales como las microangiopatías que provocan nefropatía, daño retiniano y vasculopatía periférica de los miembros inferiores. Además, los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de diversos estados fuera del sistema cardiovascular, ya sea que estén o no asociados con resistencia a insulina, como el síndrome ovárico policístico, obesidad, cáncer y estados de enfermedad inflamatoria que incluyen trastornos neurodegenerativos tales como deficiencia cognitiva leve, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple.

Es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles para controlar los niveles de glucosa en pacientes que sufren diabetes tipo 2.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I como un medicamento.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de resistencia a insulina y/o trastornos metabólicos.

Terapia de combinación

Los compuestos de la invención se pueden combinar con otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de trastornos asociados con el desarrollo y el progreso de aterosclerosis, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes y obesidad. Los compuestos de la invención se pueden combinar con otro agente terapéutico que disminuya la relación de LDL:HDL, o con un agente que provoque una disminución, en los niveles circulantes, de LDL-colesterol. En pacientes con diabetes mellitus, los compuestos de la invención también se pueden combinar con agentes terapéuticos usados para tratar complicaciones relacionadas con microangiopatías.

Los compuestos de la invención se pueden usar junto con otras terapias para el tratamiento de síndrome metabólico o diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas, incluyendo éstas los fármacos de biguanida, por ejemplo met-formina, fenformina y buformina, insulina (análogos de insulina sintéticos, amilina) y antihiperglucémicos orales (estos se dividen en reguladores de la glucosa prandial e inhibidores de alfa-glucosidasa). Un ejemplo de un inhibidor de alfa-glucosidasa es acarbosa o voglibosa o miglitol. Un ejemplo de un regulador de la glucosa prandial es repaglinida o nateglinida.

En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o solvato de tal sal del mismo, se puede administrar en asociación con otro agente modulador de PPAR. Los agentes moduladores de PPAR incluyen, pero no se limitan a, un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o solvatos de tales sales. Los agonistas adecuados de PPAR alfa y/o gamma, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos, o solvatos de tales sales, son bien conocidos en la técnica. Estos incluyen los compuestos descritos en los documentos WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J. Med. Chem. 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10(5), 623-634 (en particular, los compuestos descritos en las Solicitudes de Patentes enumerados en la página 634) y J. Med. Chem. 2000, 43, 527, todos los cuales se incorporan aquí como referencia. Particularmente, un agonista de PPAR alfa y/o gamma se refiere a NN622/Ragaglitazar, BMS 298585, WY-14643, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, gemfibrocilo y ciprofibrato; GW 9578, ciglitazona, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, eglitazona, proglitazona, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 y GW 2433. Particularmente, un agonista de PPAR alfa y/o gamma se refiere a ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)-fenil]propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Además, la combinación de la invención se puede usar en conjunción con una sulfonilurea, por ejemplo: glimepirida, glibenclamida (gliburida), gliclacida, glipicida, gliquidona, cloropropamida, tolbutamida, acetohexamida, glicopiramida, carbutamida, glibonurida, glisoxepida, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolcilamida y tolazamida. Preferiblemente, la sulfonilurea es glimepirida o glibenclamida (gliburida). Más preferiblemente, la sulfonilurea es glimepirida. Por lo tanto, la presente invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención conjuntamente con uno, dos o más terapias existentes descritas en este párrafo. Las dosis de las otras terapias existentes, para el tratamiento de diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas, serán aquellas conocidas en la técnica y aprobadas para uso mediante organismos reguladores, por ejemplo la FDA, y se pueden encontrar en el Orange Book publicado por la FDA. Como alternativa, se pueden usar dosis más pequeñas como resultado de los beneficios derivados de la combinación. La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con un agente reductor del colesterol. Los agentes reductores del colesterol citados en esta Solicitud incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa). Adecuadamente, el inhibidor de HMG-CoA reductasa es una estatina seleccionada del grupo que consiste en atorvastatina, bervastatina, cerivastatina, dalvastatina, fluvastatina, itavastatina, lovastatina, mevastatina, nicostatina, nivastatina, pravastatina y simvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente de sodio o de calcio, o un solvato de las mismas, o un solvato de tal sal. Una estatina particular es atorvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de tal sal de la misma. Una estatina más particular es la sal cálcica de atorvastatina. Sin embargo, una estatina particularmente preferida es un compuesto con el nombre químico ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, [también conocido como ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[N-metil-N-(metil-sulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico], o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal. El compuesto ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, y sus sales de calcio y de sodio, se describe en la Solicitud de Patente Europea, Publicación nº EP-A-0521471, y en Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444. Esta última estatina se conoce ahora con su nombre genérico rosuvastatina.

En la presente Solicitud, la expresión "agente reductor del colesterol" también incluye modificaciones químicas de los inhibidores de HMG-CoA reductasa, tales como ésteres, y metabolitos, ya sea activos o inactivos.

La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con un inhibidor del sistema de transporte de ácidos biliares ileales (inhibidores de IBAT).

Se han descrito compuestos adecuados que poseen actividad inhibidora de IBAT; véase, por ejemplo, los compuestos descritos en los documentos WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07449, WO 98/03818, WO 98/38182, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/62810, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/32428, WO 02/50051, EP 864 582, EP 489423, EP 549967, EP 573848, EP 624593, EP 624594, EP 624595 y EP 624596, y los contenidos de estas Solicitudes de Patentes se incorporan aquí como referencia.

Las clases particulares de inhibidores de IBAT, adecuados para uso en la presente invención, son benzotiepinas, y los compuestos descritos en las reivindicaciones, particularmente en la reivindicación 1, de los documentos WO 00/01687, WO 96/08484 y WO 97/33882 se incorporan aquí como referencia. Otras clases adecuadas de inhibidores de IBAT son las 1,2-benzotiacepinas, 1,4-benzotiacepinas y 1,5-benzotiacepinas. Una clase adecuada adicional de inhibidores de IBAT son las 1,2,5-benzotiadiacepinas.

Un compuesto adecuado particular que posee actividad inhibidora de IBAT es ácido (3R,5R)-3-butil-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiacepin-8-il-\beta-D-glucopiranosidurónico (documento EP 864.582). Otros inhibidores de IBAT adecuados incluyen uno de:

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(carboximetil)carbamoil]metil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(5-carboxipentil)carbamoil]bencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-[(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-2-fluorobencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]bencil}car-
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{(R)-1-[N''-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]-2-hidroxietil}carbamoil)bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,
4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-((etoxi)(metil)fosforil-metil)carbamoil]bencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(hidroxi)(metil)fosforil]etil}carbamoil)bencil]-carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-metiltio-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1, 5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(metil)(etil)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibencil]-carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(metil)(hidroxi)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1, 5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[(R)-N'-(2-metilsulfinil-1-carboxietil)carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-[N-[(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba-
moilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltio-etil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]bencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-((R)-\alpha-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]bencil}carba-
moil-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]propil}carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R}-\alpha-[N((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R/S)-\alpha-{N-1-(R)-2-(S)-1-hidroxi-1-(3,4-dihidroxifenil)prop-2-il]caxbamoil}-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-S-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil)-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de tal sal, o

un éster alcoxi C_{1-6}-metílico,

un éster alcanoil C_{1-6}-oximetílico,

un éster cicloalcoxi C_{3-8}-carboniloxialquílico C_{1-6}, y

ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos, un éster alcoxi C_{1-6}-carboniloxietílico, de los mismos.

Según otro aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, o un solvato de tal sal del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de uno o más de los siguientes agentes seleccionados de:

: un inhibidor de CETP (proteína de transferencia de éster colesterílico), por ejemplo los citados y descritos en el documento WO 00/38725, página 7, línea 22 - página 10, línea 17, que se incorporan aquí como referencia;

: un antagonista de la absorción del colesterol, por ejemplo azetidinonas tales como SCH 58235 y aquellas descritas en el documento US 5.767.115, que se incorpora aquí como referencia;

: un inhibidor de MTP (proteína de transferencia microsómica), por ejemplo aquellos descritos en Science, 282, 751-54, 1998, que se incorporan aquí como referencia;

: un derivado del ácido nicotínico, que incluye productos de liberación lenta y de combinación, por ejemplo ácido nicotínico (niacina), acipimox y niceritrol; un compuesto de fitosterol, por ejemplo estanoles; probucol;

: un compuesto contra la obesidad, por ejemplo orlistat (documento EP 129.748) y sibutramina (documentos GB 2.184.122 y US 4.929.629);

: un compuesto antihipertensivo, por ejemplo un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ACE), un antagonista del receptor de angiotensina II, un agente bloqueador adrenérgico, un bloqueador alfa-adrenérgico, un bloqueador beta-adrenérgico, un bloqueador alfa/beta-adrenérgico mixto,

: un estimulante adrenérgico, un bloqueador de los canales de calcio, un bloqueador de AT-1, un salurético, un diurético o un vasodilatador;

: un antagonista o agonista inverso de CB1, por ejemplo como se describe en los documentos WO 01/70700 y EP 65635;

: un antagonista de la hormona concentradora de melanina (MCH);

: un inhibidor de PDK; o

: moduladores de receptores nucleares, por ejemplo LXR, FXR, RXR, y RORalfa;

o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, o un solvato de tal sal de los mismos, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento terapéutico.

Los inhibidores de ACE particulares, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvato de tales sales, de los mismos, incluyendo metabolitos activos, que se pueden usar en combinación con un compuesto de fórmula I, incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos: alacepril, alatriopril, altiopril cálcico, ancovenina, benacepril, hidrocloruro de benacepril, benaceprilat, benzoilcaptopril, captopril, captopril-cisteína, captopril-glutationa, ceranapril, ceranopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril, foroximitina, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sódico, fosinopril, fosinopril sódico, fosinoprilat, ácido fosinoprílico, glicopril, hemorfina-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilat, libenzapril, lisinopril, siciumina A, liciumina B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveletipril, muraceína A, muraceína B, muraceína C, pentopril, perindopril, perindoprilat, pivalopril, pivopril, quinapril, hidrocloruro de quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, espirapril, hidrocloruro de espirapril, espiraprilat, espiropril, hidrocloruro de espiropril, temocapril, hidrocloruro de temocapril, teprotida, trandolapril, trandolaprilat, utibapril, zabicipril, zabiciprilat, zofenopril y zofenoprilat. Los inhibidores de ACE preferidos, para uso en la presente invención, son ramipril, ramiprilat, lisinopril, enalapril y enalaprilat. Los inhibidores de ACE más preferidos, para uso en la presente invención, son ramipril y ramiprilat.

Los antagonistas preferidos de angiotensina II, las sales farmacéuticamente aceptables, los solvatos o solvatos de tales sales de los mismos, para uso en combinación con un compuesto de fórmula I, incluyen, pero no se limitan a, los compuestos: candesartán, candesartán cilexetil, losartán, valsartán, irbesartán, tasosartán, telmisartán y eprosartán. Los antagonistas de angiotensina II particularmente preferidos, o sus derivados farmacéuticamente aceptables, para uso en la presente invención, son candesartán y candesartán cilexetil.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o solvato de tal sal del mismo, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o solvato de tal sal de los mismos, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o solvato de tal sal del mismo, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o solvato de tal sal del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de síndrome metabólico o de diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, o un solvato de tal sal del mismo, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, o un solvato de tal sal del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un solvato de tal sal del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencia o separada de una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un solvato de tal sal del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento terapéutico.

Ejemplos

Las mediciones de RMN ^{1}H y de RMN ^{13}C se realizaron en espectrómetros Varian Mercury 300 o Varian UNITY plus 400, 500 ó 600, que funcionan a frecuencias de ^{1}H de 300, 400, 500 y 600 MHz, respectivamente, y a frecuencias de ^{13}C de 75, 100, 125 y 150 MHz, respectivamente. Las mediciones se realizaron en la escala delta (\delta).

Excepto que se establezca de otro modo, los desplazamientos químicos se dan en ppm, con el disolvente como patrón interno.

Abreviaturas

DMSO: dimetilsulfóxido

THF: tetrahidrofurano

Pd/C: paladio sobre carbón

DMAP: dimetilaminopiridina

t: triplete

s: singlete

d: doblete

q: cuartete

m: multiplete

bs: singlete ancho

dm: doblete de multipletes

bt: triplete ancho

dd: doblete de dobletes

Ejemplo 1 Ácido (2S)-3-(4-{2-[bencil(hexil)amino]-2-oxoetoxifenil)-2-etoxipropanoico (i) (2S)-3-{4-[2-(benciloxi)-2-oxoetoxifenil}-2-etoxi-propanoato de etilo

A una disolución de (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)-propanoato de etilo (23,8 g, 100 mmoles, preparado como se describe en el documento WO 99/62872), en acetonitrilo (200 ml), se añadió carbonato potásico anhidro (31,9 g, 231 mmoles), seguido de bromoacetato de bencilo (17,4 ml, 110 mmoles), y la mezcla de reacción se puso a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, las sales insolubles se separaron por filtración, y la disolución se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo (300 ml), y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso (3 x 100 ml) y con salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y se concentró a vacío. La purificación sobre gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente, y la recogida de las fracciones puras, produjeron 22,4 g (58%) de un aceite amarillo.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,16 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,93-2,97 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,16 (q, 2H), 4,64 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,32-7,39 (m, 5H).

RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}): \delta 14,3, 15,2, 38,6, 60,9, 65,6, 66,3, 67,0, 80,4, 114,6, 128,5, 128,6, 128,7, 130,6, 135,3, 156,7, 169,0, 172,6.

(ii) Ácido {4-[(2S)-2,3-dietoxi-3-oxopropil]fenoxil}acético

A una disolución de (2S)-3-{4-[2-(benciloxi)-2-oxoetoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de etilo (22,33 g, 57,8 mmoles), en THF recientemente destilado (290 ml), se añadió Pd/C (10%, 3,1 g), y la mezcla de reacción se hidrogenó a presión atmosférica a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se filtró a través de un tapón de celite, y el filtrado se concentró a vacío para dar 16,6 g (97%) de un aceite amarillo claro.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,15 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 2,93-2,98 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,16 (q, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 8,48 (bs, 1H).

RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}): \delta 14,3, 15,1, 38,5, 61,0, 65,1, 66,4, 80,3, 114,6, 130,7, 130,9, 156,4, 172,7, 173,7.

(iii) (2S)-3-(4-{2-[Bencil(hexil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanoato de etilo

A una disolución de ácido {4-[(2S)-2,3-dietoxi-3-oxopropil]fenoxi}acético (0,110 g, 0,37 mmoles), en cloruro de metileno (3,7 ml), se añadieron N-hexil-bencilamina (0,079 g, 0,41 mmoles) y DMAP (0,045 g, 0,37 mmoles), seguido de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,071 g, 0,37 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (25 ml), y la fase orgánica se lavó con HCl al 5% (3 x 25 ml), con NaHCO_{3} acuoso (25 ml), y con salmuera (25 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío. La purificación en una columna preempaquetada de gel de sílice (columna Isolute® SPE, 5 g de Si/25 ml), con metanol (gradiente de 0-1%) en cloruro de metileno como eluyente, produjo 0,139 g (80%) de un aceite incoloro.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,81-0,90 (m, 3H), 1,11-1,32 (m, 12H), 1,46-1,62 (m, 2H), 2,88-3,00 (m, 2H), 3,21-3,29 y 3,29-3,40 (2m, 3H, rotámeros), 3,59 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,10-4,19 (m, 2H), 4,60 y 4,61 (2s, 2H, rotámeros), 4,65 y 4,73 (2s, 2H, rotámeros), 6,77 y 6,87 (2d, 2H, rotámeros), 7,07-7,37 (m, 7H).

RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}): \delta 13,9, 14,2, 15,1, 22,5, 26,5, 27,1, 28,4, 31,4, 31,5, 38,4, 46,3, 46,5, 48,2, 50,5, 60,7, 66,1, 67,5, 67,8, 80,3, 114,4, 114,5, 126,6, 127,3, 127,6, 128,0, 128,5, 128,8, 130,2, 130,2, 130,4, 130,5, 136,6, 137,2, 156,8, 156,9, 168,0, 168,1, 172,4, (El número de picos es mayor que el número de átomos de carbono, debido a los rotámeros).

(iv) Ácido (2S)-3-(4-{2-[bencil(hexil)amino]-2-oxoetoxi-fenil)-2-etoxipropanoico

A una disolución de (2S)-3-(4-{2-[bencil(hexil)-amino]-2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanoato de etilo (0,080 g, 0,17 mmoles), en THF (8,6 ml), se añadieron 4,3 ml de una disolución 0,10 M de LiOH, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 M, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío para dar 0,068 g (90%) de un aceite incoloro.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,80-0,92 (m, 3H), 1,11-1,18 (m, 3H), 1,18-1,33 (m, 6H), 1,46-1,63 (m, 2H), 2,87-3,11 (m, 2H), 3,20-3,30 y 3,32-3,45 (2m, 3H, rotámeros), 3,61 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,61 y 4,63 (2s, 2H, rotámeros), 4,67 y 4,75 (2s, 2H, rotámeros), 6,77 y 6,88 (2d, 2H, rotámeros), 7,10-7,40 (m, 7H), 8,79 (bs, 1H).

RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}): \delta 14,0, 15,1, 22,6, 26,6, 27,1, 28,4, 31,5, 31,5, 31,6, 38,1, 46,5, 46,6, 48,5, 50,7, 66,7, 67,4, 67,7, 79,9, 114,6, 114,7, 126,7, 127,5, 127,8, 128,2, 128,7, 129,0, 130,1, 130,1, 130,6, 130,7, 136,5, 137,0, 156,9, 157,0, 168,5, 168,6, 175,6. (El número de picos es mayor que el número de átomos de carbono, debido a los rotámeros).

Ejemplo 2 Ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-{2-[hexil(2-feniletil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)propanoico (i) (2S)-2-Etoxi-3-(4-{2-[hexil(2-feniletil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)propanoato de etilo

A una disolución de ácido {4-[(2S)-2,3-dietoxi-3-oxopropil]fenoxi}acético (0,110 g, 0,37 mmoles), en cloruro de metileno (3,7 ml), se añadieron N-hexil-2-feniletilamina (0,080 g, 0,39 mmoles) y DMAP (0,045 g, 0,37 mmoles), seguido de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,071 g, 0,37 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (25 ml), y la fase orgánica se lavó con HCl al 5% (3 x 25 ml), con NaHCO_{3} acuoso (25 ml) y con salmuera (25 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío. La purificación en una columna preempaquetada de gel de sílice (columna Isolute® SPE, 5 g de Si/25 ml), con metanol (gradiente de 0-1%) en cloruro de metileno como eluyente, produjo 0,125 g (70%) de un aceite incoloro.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,82-0,92 (m, 3H), 1,16 (t, 3H), 1,19-1,33 (m, 9H), 1,45-1,65 (m, 2H), 2,82-2,90 (m, 2H), 2,91-2,98 (m, 2H), 3,12-3,21 y 3,29-3,42 (2m, 3H, rotámeros) 3,50-3,65 (m, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,16 (q, 2H), 4,39 y 4,65 (2s, 2H, rotámeros), 6,75 y 6,86 (2d, 2H, rotámeros), 7,10-7,34 (m, 7H).

RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}): \delta 14,0, 14,1, 14,3, 15,1, 22,6, 26,5, 26,7, 27,4, 29,0, 31,5, 31,6, 33,9, 35,3, 38,5, 45,9, 48,1, 48,3, 48,9, 60,8, 66,2, 67,5, 80,4, 114,5, 126,4, 126,9, 128,5, 128,9, 130,1, 130,2, 130,5, 130,5, 138,3, 139,2, 156,9, 157,0, 167,6, 167,8, 172,5. (El número de picos es mayor que el número de átomos de carbono, debido a los rotámeros).

(ii) Ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-{2-[hexil(2-feniletil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)propanoico

A una disolución de (2S)-2-etoxi-3-(4-{2-[hexil(2-feniletil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)propanoato de etilo (0,081 g, 0,17 mmoles), en THF (8,6 ml), se añadieron 4,3 ml de una disolución de LiOH 0,10 M, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 M, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío para dar 0,073 g (96%) de un aceite incoloro.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,82-0,93 (m, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,20-1,35 (m, 6H), 1,47-1,62 (m, 2H), 2,80-2,99 (m, 3H), 3,00-3,09 (m, 1H), 3,11-3,21 y 3,31-3,44 (2m, 3H, rotámeros), 3,50-3,67 (m, 3H), 4,01 (m, 1H), 4,40 y 4,66 (2s, 2H, rotámeros), 6,75 y 6,85 (2d, 2H, rotámeros), 7,10-7,35 (m, 7H), 8,86 (bs, 1H).

RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}): \delta 14,0, 14,1, 15,1, 22,6, 22,6, 26,6, 26,7, 27,3, 28,9, 31,5, 31,6, 33,8, 35,2, 38,1, 46,1, 48,3, 48,4, 49,0, 66,7, 67,4, 79,9, 114,6, 126,4, 127,0, 128,6, 128,9, 130,0, 130,1, 130,6, 130,7, 138,2, 139,1, 156,9, 157,0, 168,1, 168,2, 175,6. (El número de picos es mayor que el número de átomos de carbono, debido a los rotámeros).

Actividad biológica Formulaciones

Los compuestos se disolvieron en DMSO para obtener 16 mM de disoluciones madre. Antes de los ensayos, las disoluciones madre se diluyeron adicionalmente en DMSO y en medio de cultivo.

Productos químicos generales y reactivos

El reactivo de ensayo de luciferasa se adquirió de Packard, USA. Las enzimas de restricción procedieron de
Boehringer, y la Vent polimerasa de New England Biolabs.

Estirpes celulares y condiciones de cultivo celular

La U2-OS (sarcoma osteogénico, humano) se adquirió de ATCC, USA. Las células se expandieron y se volvieron a congelar en lotes a partir del paso número seis. Las células se cultivaron en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM), con 25 mM de glucosa, 2 mM de glutamina o 4 mM de L-alanil-L-glutamina, 10% de suero fetal de ternera, a 5% de CO_{2}. Se usó disolución salina tamponada con fosfato (PBS), sin adición de calcio o magnesio. Todos los reactivos del cultivo celular procedían de Gibco (USA), y las placas de cultivo celular de 96 pocillos se adquirieron de Wallach.

Constructos plasmídicos para la expresión heteróloga

Las técnicas de ADN recombinante estándares se llevaron a cabo como se describe por Ausubel (7). El vector informador de luciferasa, pGL5UAS (clon que consta de cinco copias de la secuencia de unión al ADN de GAL4, 5'-CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT-3'), se clonó en los sitios SacI/XhoI del promotor de pGL3 (Promega). El fragmento de SacI/XhoI, que porta los sitios de UAS, se construyó usando oligonucleótidos hibridados que solapan. Los vectores de expresión usados se basan en pSG5 (Stratagene). Todos los vectores contienen un fragmento de EcoRI/NheI que codifica el dominio de unión a ADN de GAL4 (que codifica las posiciones 1-145 de aminoácidos del número de acceso P04386 de la base de datos), seguido de una fusión en el marco a un fragmento que codifica la secuencia de localización nuclear procedente del antígeno T del virus del polioma. La secuencia de localización nuclear se construyó usando oligonucleótidos hibridados que solapan, creando extremos que se pegan NheI/KpnI (5'CTAGCGCTCCTAGAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3'). Los dominios de unión a ligando procedentes de PPAR\alpha humano y de ratón, y de PPAR\gamma humano y de ratón, se amplificaron mediante PCR como fragmentos de KpnI/BamHI, y se clonaron en el marco al dominio de unión al ADN de GAL4 y a la secuencia de localización nuclear. La secuencia de todos los constructos plasmídicos usados se confirmó mediante secuenciación. Se usaron los siguientes vectores de expresión para las transfecciones transitorias:

vector	Subtipo de PPAR codificado	Secuencia de referencia^{1}
pSGGALhPPa	PPAR\alpha humano	S74349, nt 625-1530
pSGGALmPPa	PPAR\alpha murino	X57638, nt 668-1573
pSGGALhPPg	PPAR\gamma humano	U63415, nt 613-1518
pSGGALmPPg	PPAR\gamma murino	U09138, nt 652-1577
^{1} \begin{minipage}[t]{145mm}se refiere a posiciones de nucleótidos de la entrada de base de datos usada para expresar el dominio de unión a ligando.\end{minipage}

Transfecciones transitorias

Los lotes congelados de células procedentes del paso número seis se descongelaron y se expandieron hasta el paso número ocho antes de las transfecciones. Las células confluentes se sometieron a tripsina, se lavaron y se peletizaron mediante centrifugación a 270 x g durante 2 minutos. El pelete celular se resuspendió en PBS frío hasta una concentración celular de alrededor de 18 x 10^{6} células/ml. Después de la adición de ADN, la suspensión celular se incubó en hielo durante aproximadamente 5 minutos antes de la electroporación a 230 V, 960 \muF en Biorad's Gene Pulser^{TM} en lotes de 0,5 ml. Se añadió un total de 50 \mug de ADN a cada lote de 0,5 ml de células, incluyendo 2,5 \mug de vector de expresión, 25 \mug de vector informador y 22,5 \mug de ADN no específico (pBluescript, Stratagene).

Después de la electroporación, las células se diluyeron hasta una concentración de 320.000 células/ml en DMEM sin rojo de fenol, y se sembraron aproximadamente 25.000 células/pocillo en placas de 96 pocillos. A fin de permitir que las células se recuperen, las placas en las que se sembraron se incubaron a 37ºC durante 3-4 horas antes de la adición de los compuestos de ensayo. En ensayos para PPAR\alpha, el medio celular se suplementó con suero fetal de ternera (FCS) lavado con resina-carbón, a fin de evitar la activación de fondo mediante los componentes de ácidos grasos del FCS. El FCS lavado con resina-carbón se produjo según lo siguiente: se añadieron, a 500 ml de FCS inactivado por calor, 10 g de carbón y 25 g de resina de intercambio aniónica de grado analítico Bio-Rad, de malla 200-400, y la disolución se mantuvo en un agitador magnético a temperatura ambiente toda la noche. Al día siguiente, el FCS se centrifugó, y se repitió el proceso de lavado durante 4-6 horas. Después del segundo tratamiento, el FCS se centrifugó y se esterilizó mediante filtro a fin de eliminar los restos de carbón y de resina.

Procedimiento de ensayo

Las disoluciones madre de los compuestos en DMSO se diluyeron en intervalos de concentración apropiados, en placas maestras. A partir de las placas maestras, los compuestos se diluyeron en medios de cultivo para obtener las disoluciones de los compuestos de ensayo para las dosis finales.

Después del ajuste de la cantidad de medio celular hasta 75 \mul en cada pocillo, se añadieron 50 \mul de disolución de compuesto de ensayo. Las células transfectadas transitoriamente se expusieron a los compuestos durante alrededor de 24 horas antes de realizar el ensayo de detección mediante luciferasa. Para los ensayos de luciferasa, se añadieron manualmente a cada pocillo 100 \mul del reactivo de ensayo, y las placas se dejaron durante aproximadamente 20 minutos a fin de permitir la lisis de las células. Después de la lisis, se midió la actividad de luciferasa en un contador 1420 Multiwell, Victor, de Wallach.

Compuestos de Referencia

Se usó TZD pioglitazina como sustancia de referencia para la activación de PPAR\gamma tanto humano como murino. Como sustancia de referencia, se usó el ácido 5,8,11,14-eicosatetrayónico (ETYA) para el PPAR\alpha humano. Cálculos y análisis. Para el cálculo de los valores de EC_{50}, se estableció una curva de concentración frente a efecto. Los valores usados derivaron de la media de dos o tres medidas independientes (después de restar el valor medio del fondo), y se expresaron como el porcentaje de la activación máxima obtenida mediante el compuesto de referencia. Los valores se representaron gráficamente frente al logaritmo de la concentración del compuesto de ensayo. Los valores de EC_{50} se estimaron mediante intercalado lineal entre los puntos de los datos, y calculando la concentración requerida para lograr el 50% de la activación máxima obtenida mediante el compuesto de referencia.

Los compuestos de fórmula I tienen un EC_{50} menor que 0,5 \mumoles/l para PPAR\alpha, y los compuestos preferidos tienen un EC_{50} menor que 0,05 \mumoles/l para PPAR\alpha. Los compuestos de fórmula I son un grupo selecto de compuestos por cuanto son más potentes con respecto a PPAR\alpha que con respecto a PPAR\gamma. Se cree que esta relación es importante con respecto a la actividad farmacológica de los compuestos y a su perfil terapéutico.

Además, los compuestos de la presente invención muestran propiedades de DMPK (de metabolismo farmacéutico y de farmacocinética) mejoradas, por ejemplo muestran una estabilidad metabólica in vitro mejorada, y también muestran curvas de dosis frente a respuesta in vivo favorables. Los compuestos también tienen un perfil toxicológico prometedor.

Claims

1. El enantiómero S de un compuesto de fórmula I

8

: ésteres alcoxi C_{1-6}-metílicos,

: ésteres alcanoil C_{1-6}-oximetílicos,

: ésteres cicloalcoxi C_{3-8}-carboniloxialquílicos C_{1-6}, y

2. Un compuesto seleccionado de:

: ácido (2S)-3-(4-{2-[bencil(hexil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanoico; y

3. Ácido (2S)-3-(4-{2-[bencil(hexil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanoico y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y formas cristalinas del mismo.

4. Ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-{2-[hexil(2-feniletil)-amino]-2-oxoetoxi}fenil)propanoico y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y formas cristalinas del mismo.

5. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en mezcla con adyuvantes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.

6. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de lípidos (dislipidemia), ya sea que estén o no asociados con resistencia a insulina.

7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

9

en la que n es como se define previamente, y R representa un grupo protector para un grupo hidroxicarboxílico, con un agente desprotector.

\newpage

8. Un compuesto de fórmula II

10

9. Un compuesto de fórmula III

11

en la que R representa un grupo protector para un grupo hidroxicarboxílico.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, combinado con otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de trastornos asociados con el desarrollo y progreso de aterosclerosis, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes y obesidad.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, combinado con otro agente modulador de PPAR.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, combinado con un agente reductor de colesterol.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, combinado con un inhibidor de HMG-CoA reductasa.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, combinado con atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o forma cristalina de la misma.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, combinado con rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, combinado con un inhibidor de IBAT.

17. Una composición farmacéutica según la reivindicación 16, en la que el inhibidor de IBAT se selecciona de uno de:

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

\newpage

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilme-
toxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(5-carboxipentil)carbamoil]bencil}carbamoilme-
toxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]bencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]bencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-metiltio-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(metil)(hidroxi)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxi-bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-[N-[(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-
metoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibencil}car-
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]bencil}carbamoilme-
toxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}car-
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-((R)-\alpha-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]bencil}car-
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]pro-
pil}-carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R}-\alpha-[N((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]bencil}car-
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R/S)-\alpha-{N-1-(R)-2-(S)-1-hidroxi-1-(3,4-dihidroxifenil)prop-2-il]carbamoil}-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-S-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)-carbamoil)-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)-carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de tal sal, o

: un éster alcoxi C_{1-6}-metílico,

: un éster alcanoil C_{1-6}-oximetílico,

: un éster cicloalcoxi C_{3-8}-carboniloxialquílico C_{1-6}, y

: ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos, un éster alcoxi C_{1-6}-carboniloxietílico, de los mismos.