ES2271381T3 - Derivados de acido fenilpropionico sustituido como agonistas del receptor alfa activado por proliferador de peroxisoma (ppar) humano. - Google Patents
Derivados de acido fenilpropionico sustituido como agonistas del receptor alfa activado por proliferador de peroxisoma (ppar) humano. Download PDFInfo
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Abstract
El enantiómero S de un compuesto de fórmula I en la que n es 1 ó 2, y sales farmacéuticamente acepta- bles, solvatos, formas cristalinas y ésteres alcoxi C1-6-metílicos, ésteres alcanoil C1-6-oximetílicos, ésteres cicloalcoxi C3-8-carboniloxialquílicos C1-6, y ésteres 1, 3-dioxolen-2-onilmetílicos, ésteres alcoxi C1-6-carboniloxietílicos, del mismo.
Description
Derivados de ácido fenilpropiónico sustituido
como agonistas del receptor alfa activado por proliferador de
peroxisoma (PPAR) humano.
La presente invención se refiere a ciertos
derivados de ácido
(2S)-3-(4-{2-[amino]-2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanoico
nuevos, a procedimientos para preparar tales compuestos, a su
utilidad para tratar estados clínicos que incluyen trastornos
lipídicos (dislipidemias), ya sea que estén asociadas o no con
resistencia a insulina, y otras manifestaciones del síndrome
metabólico, a métodos para su uso terapéutico, y a composiciones
farmacéuticas que los contienen.
El síndrome metabólico que incluye diabetes
mellitus tipo 2 se refiere a un conjunto de manifestaciones que
incluyen resistencia a insulina con hiperinsulinemia concomitante,
posiblemente diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial,
obesidad central (visceral), dislipidemia observada como niveles
desajustados de lipoproteínas típicamente caracterizados mediante
VLDL elevadas (lipoproteínas de densidad muy baja), partículas
pequeñas y densas de LDL y concentraciones reducidas de HDL
(lipoproteína de densidad elevada), y fibrinolisis reducida.
La investigación epidemiológica reciente ha
documentado que los individuos con resistencia a insulina tienen un
riesgo mucho mayor de morbidez y mortalidad cardiovascular,
sufriendo principalmente infarto de miocardio y apoplejía. En
diabetes mellitus tipo 2, las patologías relacionadas con
aterosclerosis provocan hasta el 80% de todas las muertes.
En medicina clínica existe una conciencia de la
necesidad de aumentar la sensibilidad a la insulina en pacientes con
el síndrome metabólico, y de este modo corregir la dislipidemia que
se considera que provoca el progreso acelerado de aterosclerosis.
Sin embargo, actualmente esto no es un diagnóstico aceptado
universalmente con indicaciones farmacoterapéuticas bien
definidas.
El enantiómero S del compuesto de fórmula C a
continuación
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ácido
2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)-fenil]propanoico,
se describe en la Publicación PCT número WO 99/62872. Se informa
que este compuesto es un modulador de los receptores activados por
proliferadores de peroxisomas (PPAR, para un repaso de los PPAR
véase T. M. Willson et al., J. Med. Chem. 2000, Vol. 43,
527), y tiene una actividad agonista de PPAR\alpha/PPAR\gamma
combinada (Structure, 2001, Vol. 9, 699, P. Cronet et al.).
Este compuesto es eficaz tratando patologías asociadas con
resistencia a la
insulina.
El Resumen de Patentes de Japón y los documentos
JP 2001 261612 y WO 00/75103 A describen compuestos
N-no alquilados, en los que el anillo fenílico está
ajustado en la cadena en posición meta.
Los documentos WO 00/59889 y WO 00/61582
describen compuestos de imidazol, que son muy diferentes de los
compuestos de la invención, los cuales son amidas.
Sorprendentemente, ahora se ha encontrado una
serie de compuestos que son moduladores de PPAR\alpha muy
potentes.
\newpage
La presente invención proporciona el enantiómero
S de un compuesto de fórmula I
en la que n es 1 ó 2, y sales
farmacéuticamente aceptables, solvatos, formas cristalinas
y
- ésteres alcoxi C_{1-6}-metílicos,
- ésteres alcanoil C_{1-6}-oximetílicos,
- ésteres cicloalcoxi C_{3-8}-carboniloxialquílicos C_{1-6}, y
- ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos, ésteres alcoxi C_{1-6}-carboniloxietílicos, del mismo.
Los compuestos de fórmula I tienen actividad
como medicamentos. En particular, los compuestos de fórmula I son
agonistas muy potentes de PPAR\alpha. Además, los compuestos de
fórmula I son también agonistas de PPAR\gamma. El término
agonista, como se usa aquí, incluye agonistas parciales.
Los compuestos específicos de la invención
son:
- ácido (2S)-3-(4-{2-[bencil(hexil)amino]-2-oxoetoxi}-fenil)-2-etoxipropanoico; y
- ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-{2-[hexil(2-feniletil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)propanoico;
y sales farmacéuticamente
aceptables, solvatos y formas cristalinas de los
mismos.
En la presente memoria descriptiva, la expresión
"sales farmacéuticamente aceptables" está destinada a definir,
pero no está limitada a, sales de bases tales como sales de metales
alcalinos, sales de metales alcalino-térreos, sales
de amonio, sales con aminoácidos básicos, y sales con aminas
orgánicas.
También se entenderá que ciertos compuestos de
la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por
ejemplo hidratada, así como en formas no solvatadas. Se entenderá
que la presente invención engloba todas las citadas formas
solvatadas. Ciertos compuestos de la presente invención pueden
existir como tautómeros. Se entenderá que la presente invención
engloba todos los citados tautómeros.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar como se esquematiza a continuación. Sin embargo, la
invención no está limitada a estos métodos. Los compuestos también
se pueden preparar como se describe para compuestos estructuralmente
relacionados, en la técnica anterior. Las reacciones se pueden
llevar a cabo según procedimientos estándares, o como se describe en
la sección experimental.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
haciendo reaccionar el enantiómero S de un compuesto de fórmula
II
en la que n es como se define
previamente, y R representa un grupo protector para un grupo
hidroxicarboxílico como se describe en el texto estándar
"Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª Edición (1991) de
Greene y Wuts, con un agente desprotector. El grupo protector
también puede ser una resina, tal como una resina Wang o una resina
de cloruro de 2-clorotritilo. Los grupos protectores
se pueden eliminar según técnicas que son bien conocidas por
aquellos expertos en la técnica. Uno de tales grupos protectores es
cuando R representa un grupo alcoxi C_{1-6}, o un
grupo arilalcoxi, por ejemplo benciloxi, de forma que COR representa
un éster. Tales ésteres se pueden hacer reaccionar con un agente
desprotector, por ejemplo un agente hidrolizante, por ejemplo
hidróxido de litio en una mezcla de THF y agua, a una temperatura en
el intervalo de 0-100ºC, para dar los compuestos de
fórmula
I.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula II
en la que n es como se define
previamente, y R representa un grupo protector para un grupo
hidroxicarboxílico.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula III
en la que R representa un grupo
protector para un grupo
hidroxicarboxílico.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar
haciendo reaccionar el enantiómero S de un compuesto de fórmula
III
en la que R es como se define
previamente, con un compuesto de fórmula
IV
en la que n es como se define
previamente, en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, en
presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo una
carbodiimida, por ejemplo
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
y opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo un
catalizador básico, por ejemplo
4-dimetilaminopiridina, a una temperatura en el
intervalo de -25ºC hasta
150ºC.
Los compuestos de fórmulas III y IV se pueden
preparar mediante métodos descritos en los Ejemplos, o mediante
métodos análogos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmulas II y III son
intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula I, y
se cree que son nuevos. Los compuestos de fórmulas II y III se
reivindican aquí como un aspecto adicional de la presente invención.
Se prefieren los enantiómeros S de los compuestos de fórmulas II y
III. Los compuestos de la invención se pueden aislar a partir de sus
mezclas de reacción, usando técnicas convencionales.
Las personas expertas en la técnica apreciarán
que, a fin de obtener compuestos de la invención en una alternativa
y en algunas ocasiones, de manera más conveniente, las etapas del
procedimiento individuales, mencionadas aquí anteriormente, se
pueden realizar en diferente orden, y/o las reacciones individuales
se pueden realizar en una etapa diferente en la ruta global (es
decir, las transformaciones químicas se pueden realizar sobre
diferentes intermedios a los asociados aquí anteriormente con una
reacción particular).
La expresión "disolvente inerte" se refiere
a un disolvente que no reacciona con los materiales de partida,
reactivos, intermedios o productos, de manera que afecte
adversamente al rendimiento del producto deseado.
Los compuestos de la invención se administrarán
normalmente vía la ruta oral, parenteral, intravenosa,
intramuscular, subcutánea o en otras formas inyectables, bucal,
rectal, vaginal, transdérmica y/o nasal, y/o vía inhalación, en
forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente
activo como un ácido libre, o como una sal de adición de bases
orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptable, en una forma de
dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno
y del paciente a tratar, y de la vía de administración, las
composiciones se pueden administrar a dosis variables.
Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de
la invención, en el tratamiento terapéutico de seres humanos, son
alrededor de 0,0001-100 mg/kg de peso corporal,
preferiblemente 0,001-10 mg/kg de peso corporal.
Se prefieren las formulaciones orales,
particularmente cápsulas o comprimidos que se pueden formular
mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica para
proporcionar dosis del compuesto activo en el intervalo de 0,5 mg a
500 mg, por ejemplo, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y
250 mg.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona de este modo una formulación farmacéutica que incluye
cualquiera de los compuestos de la invención, o sus derivados
farmacéuticamente aceptables, en mezcla con adyuvantes, diluyentes
y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los presentes compuestos de fórmula (I) son
útiles para la profilaxis y/o tratamiento de estados clínicos
asociados con sensibilidad reducida inherente o inducida a insulina
(resistencia a insulina) y trastornos metabólicos asociados (también
conocidos como síndrome metabólico). Estos estados clínicos
incluirán, pero no se limitarán a, obesidad general, obesidad
abdominal, hipertensión arterial, hiperinsulinemia, hiperglucemia,
diabetes tipo 2 y la dislipidemia que aparece característicamente
con resistencia a insulina. Esta dislipidemia, también conocida como
el perfil lipoproteínico aterogénico, se caracteriza por ácidos
grasos no esterificados moderadamente elevados, nivel elevado de
lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), partículas ricas en
triglicéridos, niveles elevados de Apo B, niveles bajos de
lipoproteína de densidad elevada (HDL) asociados con niveles bajos
de partículas de apoAI y niveles elevados de Apo B en presencia de
partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y
densas, fenotipo B.
Se espera que los compuestos de la presente
invención sean útiles para tratar pacientes con hiperlipidemias
combinadas o mixtas, o diversos grados de hipertrigliceridemias y
dislipidemia postprandial con o sin otras manifestaciones del
síndrome metabólico.
Es de esperar que el tratamiento con los
presentes compuestos reduzca la morbidez y mortalidad cardiovascular
asociadas con aterosclerosis, debido a sus propiedades
antidislipidémicas así como antiinflamatorias. Las enfermedades
cardiovasculares incluyen macroangiopatías de diversos órganos
internos que causan infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca
congestiva, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia arterial
periférica de las extremidades inferiores. Debido a su efecto
sensibilizador a la insulina, se espera también que los compuestos
de fórmula I prevengan o retrasen el desarrollo de diabetes tipo 2
del síndrome metabólico, y la diabetes del embarazo. Por lo tanto,
es de esperar que se retrase el desarrollo de complicaciones a largo
plazo asociadas con hiperglucemia crónica en diabetes mellitus,
tales como las microangiopatías que provocan nefropatía, daño
retiniano y vasculopatía periférica de los miembros inferiores.
Además, los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de
diversos estados fuera del sistema cardiovascular, ya sea que estén
o no asociados con resistencia a insulina, como el síndrome ovárico
policístico, obesidad, cáncer y estados de enfermedad inflamatoria
que incluyen trastornos neurodegenerativos tales como deficiencia
cognitiva leve, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y
esclerosis múltiple.
Es de esperar que los compuestos de la presente
invención sean útiles para controlar los niveles de glucosa en
pacientes que sufren diabetes tipo 2.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I como un
medicamento.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de resistencia a insulina y/o
trastornos metabólicos.
Los compuestos de la invención se pueden
combinar con otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento
de trastornos asociados con el desarrollo y el progreso de
aterosclerosis, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes y obesidad.
Los compuestos de la invención se pueden combinar con otro agente
terapéutico que disminuya la relación de LDL:HDL, o con un agente
que provoque una disminución, en los niveles circulantes, de
LDL-colesterol. En pacientes con diabetes mellitus,
los compuestos de la invención también se pueden combinar con
agentes terapéuticos usados para tratar complicaciones relacionadas
con microangiopatías.
Los compuestos de la invención se pueden usar
junto con otras terapias para el tratamiento de síndrome metabólico
o diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas, incluyendo éstas
los fármacos de biguanida, por ejemplo met-formina,
fenformina y buformina, insulina (análogos de insulina sintéticos,
amilina) y antihiperglucémicos orales (estos se dividen en
reguladores de la glucosa prandial e inhibidores de
alfa-glucosidasa). Un ejemplo de un inhibidor de
alfa-glucosidasa es acarbosa o voglibosa o miglitol.
Un ejemplo de un regulador de la glucosa prandial es repaglinida o
nateglinida.
En otro aspecto de la invención, el compuesto de
fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o solvato
de tal sal del mismo, se puede administrar en asociación con otro
agente modulador de PPAR. Los agentes moduladores de PPAR incluyen,
pero no se limitan a, un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o sus
sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o solvatos de tales
sales. Los agonistas adecuados de PPAR alfa y/o gamma, sus sales
farmacéuticamente aceptables, sus solvatos, o solvatos de tales
sales, son bien conocidos en la técnica. Estos incluyen los
compuestos descritos en los documentos WO 01/12187, WO 01/12612, WO
99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J.
Med. Chem. 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents,
10(5), 623-634 (en particular, los compuestos
descritos en las Solicitudes de Patentes enumerados en la página
634) y J. Med. Chem. 2000, 43, 527, todos los cuales se incorporan
aquí como referencia. Particularmente, un agonista de PPAR alfa y/o
gamma se refiere a NN622/Ragaglitazar, BMS 298585,
WY-14643, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato,
gemfibrocilo y ciprofibrato; GW 9578, ciglitazona, troglitazona,
pioglitazona, rosiglitazona, eglitazona, proglitazona,
BRL-49634, KRP-297,
JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207,
L-796449, L-165041 y GW 2433.
Particularmente, un agonista de PPAR alfa y/o gamma se refiere a
ácido
(S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)-fenil]propanoico
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Además, la combinación de la invención se puede
usar en conjunción con una sulfonilurea, por ejemplo: glimepirida,
glibenclamida (gliburida), gliclacida, glipicida, gliquidona,
cloropropamida, tolbutamida, acetohexamida, glicopiramida,
carbutamida, glibonurida, glisoxepida, glibutiazol, glibuzol,
glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolcilamida y
tolazamida. Preferiblemente, la sulfonilurea es glimepirida o
glibenclamida (gliburida). Más preferiblemente, la sulfonilurea es
glimepirida. Por lo tanto, la presente invención incluye la
administración de un compuesto de la presente invención
conjuntamente con uno, dos o más terapias existentes descritas en
este párrafo. Las dosis de las otras terapias existentes, para el
tratamiento de diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas, serán
aquellas conocidas en la técnica y aprobadas para uso mediante
organismos reguladores, por ejemplo la FDA, y se pueden encontrar en
el Orange Book publicado por la FDA. Como alternativa, se pueden
usar dosis más pequeñas como resultado de los beneficios derivados
de la combinación. La presente invención también incluye un
compuesto de la presente invención en combinación con un agente
reductor del colesterol. Los agentes reductores del colesterol
citados en esta Solicitud incluyen, pero no se limitan a,
inhibidores de HMG-CoA reductasa
(3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A reductasa). Adecuadamente, el inhibidor de
HMG-CoA reductasa es una estatina seleccionada del
grupo que consiste en atorvastatina, bervastatina, cerivastatina,
dalvastatina, fluvastatina, itavastatina, lovastatina, mevastatina,
nicostatina, nivastatina, pravastatina y simvastatina, o una sal
farmacéuticamente aceptable, especialmente de sodio o de calcio, o
un solvato de las mismas, o un solvato de tal sal. Una estatina
particular es atorvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable,
solvato o solvato de tal sal de la misma. Una estatina más
particular es la sal cálcica de atorvastatina. Sin embargo, una
estatina particularmente preferida es un compuesto con el nombre
químico ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
[también conocido como ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[N-metil-N-(metil-sulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico],
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un
solvato de tal sal. El compuesto ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
y sus sales de calcio y de sodio, se describe en la Solicitud de
Patente Europea, Publicación nº
EP-A-0521471, y en Bioorganic and
Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444.
Esta última estatina se conoce ahora con su nombre genérico
rosuvastatina.
En la presente Solicitud, la expresión "agente
reductor del colesterol" también incluye modificaciones químicas
de los inhibidores de HMG-CoA reductasa, tales como
ésteres, y metabolitos, ya sea activos o inactivos.
La presente invención también incluye un
compuesto de la presente invención en combinación con un inhibidor
del sistema de transporte de ácidos biliares ileales (inhibidores de
IBAT).
Se han descrito compuestos adecuados que poseen
actividad inhibidora de IBAT; véase, por ejemplo, los compuestos
descritos en los documentos WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184,
WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07449, WO
98/03818, WO 98/38182, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 98/40375, WO
99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO
00/61568, WO 00/62810, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO
00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO
01/66533, WO 02/32428, WO 02/50051, EP 864 582, EP 489423, EP
549967, EP 573848, EP 624593, EP 624594, EP 624595 y EP 624596, y
los contenidos de estas Solicitudes de Patentes se incorporan aquí
como referencia.
Las clases particulares de inhibidores de IBAT,
adecuados para uso en la presente invención, son benzotiepinas, y
los compuestos descritos en las reivindicaciones, particularmente en
la reivindicación 1, de los documentos WO 00/01687, WO 96/08484 y WO
97/33882 se incorporan aquí como referencia. Otras clases adecuadas
de inhibidores de IBAT son las 1,2-benzotiacepinas,
1,4-benzotiacepinas y
1,5-benzotiacepinas. Una clase adecuada adicional de
inhibidores de IBAT son las
1,2,5-benzotiadiacepinas.
Un compuesto adecuado particular que posee
actividad inhibidora de IBAT es ácido
(3R,5R)-3-butil-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiacepin-8-il-\beta-D-glucopiranosidurónico
(documento EP 864.582). Otros inhibidores de IBAT adecuados incluyen
uno de:
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(carboximetil)carbamoil]metil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(5-carboxipentil)carbamoil]bencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-[(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-2-fluorobencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]bencil}car-
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{(R)-1-[N''-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]-2-hidroxietil}carbamoil)bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,
4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-((etoxi)(metil)fosforil-metil)carbamoil]bencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(hidroxi)(metil)fosforil]etil}carbamoil)bencil]-carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-metiltio-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1, 5-benzotiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1, 5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(metil)(etil)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibencil]-carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(metil)(hidroxi)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,
5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[(R)-N'-(2-metilsulfinil-1-carboxietil)carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-[N-[(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba-
moilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
moilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltio-etil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]bencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-((R)-\alpha-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]bencil}carba-
moil-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
moil-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]propil}carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R}-\alpha-[N((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R/S)-\alpha-{N-1-(R)-2-(S)-1-hidroxi-1-(3,4-dihidroxifenil)prop-2-il]caxbamoil}-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-S-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil)-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
y
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o
solvato de tal sal, o
un éster alcoxi
C_{1-6}-metílico,
un éster alcanoil
C_{1-6}-oximetílico,
un éster cicloalcoxi
C_{3-8}-carboniloxialquílico
C_{1-6}, y
ésteres
1,3-dioxolen-2-onilmetílicos,
un éster alcoxi
C_{1-6}-carboniloxietílico, de los
mismos.
Según otro aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un tratamiento de combinación que
comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto
de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato,
o un solvato de tal sal del mismo, opcionalmente junto con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la
administración simultánea, secuencial o separada de uno o más de los
siguientes agentes seleccionados de:
- un inhibidor de CETP (proteína de transferencia de éster colesterílico), por ejemplo los citados y descritos en el documento WO 00/38725, página 7, línea 22 - página 10, línea 17, que se incorporan aquí como referencia;
- un antagonista de la absorción del colesterol, por ejemplo azetidinonas tales como SCH 58235 y aquellas descritas en el documento US 5.767.115, que se incorpora aquí como referencia;
- un inhibidor de MTP (proteína de transferencia microsómica), por ejemplo aquellos descritos en Science, 282, 751-54, 1998, que se incorporan aquí como referencia;
- un derivado del ácido nicotínico, que incluye productos de liberación lenta y de combinación, por ejemplo ácido nicotínico (niacina), acipimox y niceritrol; un compuesto de fitosterol, por ejemplo estanoles; probucol;
- un compuesto contra la obesidad, por ejemplo orlistat (documento EP 129.748) y sibutramina (documentos GB 2.184.122 y US 4.929.629);
- un compuesto antihipertensivo, por ejemplo un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ACE), un antagonista del receptor de angiotensina II, un agente bloqueador adrenérgico, un bloqueador alfa-adrenérgico, un bloqueador beta-adrenérgico, un bloqueador alfa/beta-adrenérgico mixto,
- un estimulante adrenérgico, un bloqueador de los canales de calcio, un bloqueador de AT-1, un salurético, un diurético o un vasodilatador;
- un antagonista o agonista inverso de CB1, por ejemplo como se describe en los documentos WO 01/70700 y EP 65635;
- un antagonista de la hormona concentradora de melanina (MCH);
- un inhibidor de PDK; o
- moduladores de receptores nucleares, por ejemplo LXR, FXR, RXR, y RORalfa;
o una sal farmacéuticamente
aceptable, un solvato, o un solvato de tal sal de los mismos,
opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que
necesite de tal tratamiento
terapéutico.
Los inhibidores de ACE particulares, o sales
farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvato de tales sales, de
los mismos, incluyendo metabolitos activos, que se pueden usar en
combinación con un compuesto de fórmula I, incluyen, pero no se
limitan a, los siguientes compuestos: alacepril, alatriopril,
altiopril cálcico, ancovenina, benacepril, hidrocloruro de
benacepril, benaceprilat, benzoilcaptopril, captopril,
captopril-cisteína,
captopril-glutationa, ceranapril, ceranopril,
ceronapril, cilazapril, cilazaprilat, delapril,
delapril-diácido, enalapril, enalaprilat, enapril,
epicaptopril, foroximitina, fosfenopril, fosenopril, fosenopril
sódico, fosinopril, fosinopril sódico, fosinoprilat, ácido
fosinoprílico, glicopril, hemorfina-4, idrapril,
imidapril, indolapril, indolaprilat, libenzapril, lisinopril,
siciumina A, liciumina B, mixanpril, moexipril, moexiprilat,
moveletipril, muraceína A, muraceína B, muraceína C, pentopril,
perindopril, perindoprilat, pivalopril, pivopril, quinapril,
hidrocloruro de quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat,
espirapril, hidrocloruro de espirapril, espiraprilat, espiropril,
hidrocloruro de espiropril, temocapril, hidrocloruro de temocapril,
teprotida, trandolapril, trandolaprilat, utibapril, zabicipril,
zabiciprilat, zofenopril y zofenoprilat. Los inhibidores de ACE
preferidos, para uso en la presente invención, son ramipril,
ramiprilat, lisinopril, enalapril y enalaprilat. Los inhibidores de
ACE más preferidos, para uso en la presente invención, son ramipril
y ramiprilat.
Los antagonistas preferidos de angiotensina II,
las sales farmacéuticamente aceptables, los solvatos o solvatos de
tales sales de los mismos, para uso en combinación con un compuesto
de fórmula I, incluyen, pero no se limitan a, los compuestos:
candesartán, candesartán cilexetil, losartán, valsartán, irbesartán,
tasosartán, telmisartán y eprosartán. Los antagonistas de
angiotensina II particularmente preferidos, o sus derivados
farmacéuticamente aceptables, para uso en la presente invención, son
candesartán y candesartán cilexetil.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o
solvato de tal sal del mismo, y uno de los otros compuestos
descritos en esta sección de combinación, o una sal
farmacéuticamente aceptable, un solvato o solvato de tal sal de los
mismos, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Según otra característica de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable, un solvato o solvato de tal sal del
mismo, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de
combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o
solvato de tal sal del mismo, en la fabricación de un medicamento
para uso en el tratamiento de síndrome metabólico o de diabetes tipo
2 y sus complicaciones asociadas, en un animal de sangre caliente,
tal como el hombre.
Según otra característica de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable, un solvato, o un solvato de tal sal del
mismo, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de
combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, o un
solvato de tal sal del mismo, en la fabricación de un medicamento
para uso en el tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal
de sangre caliente, tal como el hombre.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un tratamiento de combinación que
comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto
de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o
un solvato de tal sal del mismo, opcionalmente junto con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la
administración simultánea, secuencia o separada de una cantidad
eficaz de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de
combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un
solvato de tal sal del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre
caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento
terapéutico.
Las mediciones de RMN ^{1}H y de RMN ^{13}C
se realizaron en espectrómetros Varian Mercury 300 o Varian UNITY
plus 400, 500 ó 600, que funcionan a frecuencias de ^{1}H de 300,
400, 500 y 600 MHz, respectivamente, y a frecuencias de ^{13}C de
75, 100, 125 y 150 MHz, respectivamente. Las mediciones se
realizaron en la escala delta (\delta).
Excepto que se establezca de otro modo, los
desplazamientos químicos se dan en ppm, con el disolvente como
patrón interno.
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- THF
- tetrahidrofurano
- Pd/C
- paladio sobre carbón
- DMAP
- dimetilaminopiridina
- t
- triplete
- s
- singlete
- d
- doblete
- q
- cuartete
- m
- multiplete
- bs
- singlete ancho
- dm
- doblete de multipletes
- bt
- triplete ancho
- dd
- doblete de dobletes
A una disolución de
(2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)-propanoato
de etilo (23,8 g, 100 mmoles, preparado como se describe en el
documento WO 99/62872), en acetonitrilo (200 ml), se añadió
carbonato potásico anhidro (31,9 g, 231 mmoles), seguido de
bromoacetato de bencilo (17,4 ml, 110 mmoles), y la mezcla de
reacción se puso a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se
dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, las sales insolubles se
separaron por filtración, y la disolución se concentró a
vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo (300 ml), y la
fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso (3 x 100 ml) y con
salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y se concentró
a vacío. La purificación sobre gel de sílice con cloruro de
metileno como eluyente, y la recogida de las fracciones puras,
produjeron 22,4 g (58%) de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,16
(t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,93-2,97 (m, 2H), 3,35 (m,
1H), 3,60 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,16 (q, 2H), 4,64 (s, 2H), 5,23
(s, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,32-7,39 (m,
5H).
RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}): \delta
14,3, 15,2, 38,6, 60,9, 65,6, 66,3, 67,0, 80,4, 114,6, 128,5, 128,6,
128,7, 130,6, 135,3, 156,7, 169,0, 172,6.
A una disolución de
(2S)-3-{4-[2-(benciloxi)-2-oxoetoxi]fenil}-2-etoxipropanoato
de etilo (22,33 g, 57,8 mmoles), en THF recientemente destilado (290
ml), se añadió Pd/C (10%, 3,1 g), y la mezcla de reacción se
hidrogenó a presión atmosférica a temperatura ambiente toda la
noche. La mezcla se filtró a través de un tapón de celite, y el
filtrado se concentró a vacío para dar 16,6 g (97%) de un
aceite amarillo claro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,15
(t, 3H), 1,21 (t, 3H), 2,93-2,98 (m, 2H), 3,35 (m,
1H), 3,60 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,16 (q, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,84
(d, 2H), 7,17 (d, 2H), 8,48 (bs, 1H).
RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}): \delta
14,3, 15,1, 38,5, 61,0, 65,1, 66,4, 80,3, 114,6, 130,7, 130,9,
156,4, 172,7, 173,7.
A una disolución de ácido
{4-[(2S)-2,3-dietoxi-3-oxopropil]fenoxi}acético
(0,110 g, 0,37 mmoles), en cloruro de metileno (3,7 ml), se
añadieron N-hexil-bencilamina
(0,079 g, 0,41 mmoles) y DMAP (0,045 g, 0,37 mmoles), seguido de
hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(0,071 g, 0,37 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó con cloruro
de metileno (25 ml), y la fase orgánica se lavó con HCl al 5% (3 x
25 ml), con NaHCO_{3} acuoso (25 ml), y con salmuera (25 ml), se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío. La
purificación en una columna preempaquetada de gel de sílice (columna
Isolute® SPE, 5 g de Si/25 ml), con metanol (gradiente de
0-1%) en cloruro de metileno como eluyente, produjo
0,139 g (80%) de un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,81-0,90 (m, 3H), 1,11-1,32 (m,
12H), 1,46-1,62 (m, 2H), 2,88-3,00
(m, 2H), 3,21-3,29 y 3,29-3,40 (2m,
3H, rotámeros), 3,59 (m, 1H), 3,95 (m, 1H),
4,10-4,19 (m, 2H), 4,60 y 4,61 (2s, 2H, rotámeros),
4,65 y 4,73 (2s, 2H, rotámeros), 6,77 y 6,87 (2d, 2H, rotámeros),
7,07-7,37 (m, 7H).
RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}): \delta
13,9, 14,2, 15,1, 22,5, 26,5, 27,1, 28,4, 31,4, 31,5, 38,4, 46,3,
46,5, 48,2, 50,5, 60,7, 66,1, 67,5, 67,8, 80,3, 114,4, 114,5, 126,6,
127,3, 127,6, 128,0, 128,5, 128,8, 130,2, 130,2, 130,4, 130,5,
136,6, 137,2, 156,8, 156,9, 168,0, 168,1, 172,4, (El número de picos
es mayor que el número de átomos de carbono, debido a los
rotámeros).
A una disolución de
(2S)-3-(4-{2-[bencil(hexil)-amino]-2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanoato
de etilo (0,080 g, 0,17 mmoles), en THF (8,6 ml), se añadieron 4,3
ml de una disolución 0,10 M de LiOH, y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se
acidificó con HCl 2 M, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25
ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío para dar
0,068 g (90%) de un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,80-0,92 (m, 3H), 1,11-1,18 (m,
3H), 1,18-1,33 (m, 6H), 1,46-1,63
(m, 2H), 2,87-3,11 (m, 2H),
3,20-3,30 y 3,32-3,45 (2m, 3H,
rotámeros), 3,61 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,61 y 4,63 (2s, 2H,
rotámeros), 4,67 y 4,75 (2s, 2H, rotámeros), 6,77 y 6,88 (2d, 2H,
rotámeros), 7,10-7,40 (m, 7H), 8,79 (bs, 1H).
RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}): \delta
14,0, 15,1, 22,6, 26,6, 27,1, 28,4, 31,5, 31,5, 31,6, 38,1, 46,5,
46,6, 48,5, 50,7, 66,7, 67,4, 67,7, 79,9, 114,6, 114,7, 126,7,
127,5, 127,8, 128,2, 128,7, 129,0, 130,1, 130,1, 130,6, 130,7,
136,5, 137,0, 156,9, 157,0, 168,5, 168,6, 175,6. (El número de picos
es mayor que el número de átomos de carbono, debido a los
rotámeros).
A una disolución de ácido
{4-[(2S)-2,3-dietoxi-3-oxopropil]fenoxi}acético
(0,110 g, 0,37 mmoles), en cloruro de metileno (3,7 ml), se
añadieron
N-hexil-2-feniletilamina
(0,080 g, 0,39 mmoles) y DMAP (0,045 g, 0,37 mmoles), seguido de
hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(0,071 g, 0,37 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó con cloruro
de metileno (25 ml), y la fase orgánica se lavó con HCl al 5% (3 x
25 ml), con NaHCO_{3} acuoso (25 ml) y con salmuera (25 ml), se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío. La
purificación en una columna preempaquetada de gel de sílice (columna
Isolute® SPE, 5 g de Si/25 ml), con metanol (gradiente de
0-1%) en cloruro de metileno como eluyente, produjo
0,125 g (70%) de un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,82-0,92 (m, 3H), 1,16 (t, 3H),
1,19-1,33 (m, 9H), 1,45-1,65 (m,
2H), 2,82-2,90 (m, 2H), 2,91-2,98
(m, 2H), 3,12-3,21 y 3,29-3,42 (2m,
3H, rotámeros) 3,50-3,65 (m, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,16
(q, 2H), 4,39 y 4,65 (2s, 2H, rotámeros), 6,75 y 6,86 (2d, 2H,
rotámeros), 7,10-7,34 (m, 7H).
RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}): \delta
14,0, 14,1, 14,3, 15,1, 22,6, 26,5, 26,7, 27,4, 29,0, 31,5, 31,6,
33,9, 35,3, 38,5, 45,9, 48,1, 48,3, 48,9, 60,8, 66,2, 67,5, 80,4,
114,5, 126,4, 126,9, 128,5, 128,9, 130,1, 130,2, 130,5, 130,5,
138,3, 139,2, 156,9, 157,0, 167,6, 167,8, 172,5. (El número de picos
es mayor que el número de átomos de carbono, debido a los
rotámeros).
A una disolución de
(2S)-2-etoxi-3-(4-{2-[hexil(2-feniletil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)propanoato
de etilo (0,081 g, 0,17 mmoles), en THF (8,6 ml), se añadieron 4,3
ml de una disolución de LiOH 0,10 M, y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se
acidificó con HCl 2 M, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25
ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío para dar
0,073 g (96%) de un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,82-0,93 (m, 3H), 1,15 (t, 3H),
1,20-1,35 (m, 6H), 1,47-1,62 (m,
2H), 2,80-2,99 (m, 3H), 3,00-3,09
(m, 1H), 3,11-3,21 y 3,31-3,44 (2m,
3H, rotámeros), 3,50-3,67 (m, 3H), 4,01 (m, 1H),
4,40 y 4,66 (2s, 2H, rotámeros), 6,75 y 6,85 (2d, 2H, rotámeros),
7,10-7,35 (m, 7H), 8,86 (bs, 1H).
RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}): \delta
14,0, 14,1, 15,1, 22,6, 22,6, 26,6, 26,7, 27,3, 28,9, 31,5, 31,6,
33,8, 35,2, 38,1, 46,1, 48,3, 48,4, 49,0, 66,7, 67,4, 79,9, 114,6,
126,4, 127,0, 128,6, 128,9, 130,0, 130,1, 130,6, 130,7, 138,2,
139,1, 156,9, 157,0, 168,1, 168,2, 175,6. (El número de picos es
mayor que el número de átomos de carbono, debido a los
rotámeros).
Los compuestos se disolvieron en DMSO para
obtener 16 mM de disoluciones madre. Antes de los ensayos, las
disoluciones madre se diluyeron adicionalmente en DMSO y en medio de
cultivo.
El reactivo de ensayo de luciferasa se adquirió
de Packard, USA. Las enzimas de restricción procedieron de
Boehringer, y la Vent polimerasa de New England Biolabs.
Boehringer, y la Vent polimerasa de New England Biolabs.
La U2-OS (sarcoma osteogénico,
humano) se adquirió de ATCC, USA. Las células se expandieron y se
volvieron a congelar en lotes a partir del paso número seis. Las
células se cultivaron en medio de Eagle modificado de Dulbecco
(DMEM), con 25 mM de glucosa, 2 mM de glutamina o 4 mM de
L-alanil-L-glutamina,
10% de suero fetal de ternera, a 5% de CO_{2}. Se usó disolución
salina tamponada con fosfato (PBS), sin adición de calcio o
magnesio. Todos los reactivos del cultivo celular procedían de Gibco
(USA), y las placas de cultivo celular de 96 pocillos se adquirieron
de Wallach.
Las técnicas de ADN recombinante estándares se
llevaron a cabo como se describe por Ausubel (7). El vector
informador de luciferasa, pGL5UAS (clon que consta de cinco copias
de la secuencia de unión al ADN de GAL4,
5'-CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT-3'), se
clonó en los sitios SacI/XhoI del promotor de pGL3 (Promega). El
fragmento de SacI/XhoI, que porta los sitios de UAS, se construyó
usando oligonucleótidos hibridados que solapan. Los vectores de
expresión usados se basan en pSG5 (Stratagene). Todos los vectores
contienen un fragmento de EcoRI/NheI que codifica el dominio de
unión a ADN de GAL4 (que codifica las posiciones
1-145 de aminoácidos del número de acceso P04386 de
la base de datos), seguido de una fusión en el marco a un fragmento
que codifica la secuencia de localización nuclear procedente del
antígeno T del virus del polioma. La secuencia de localización
nuclear se construyó usando oligonucleótidos hibridados que solapan,
creando extremos que se pegan NheI/KpnI
(5'CTAGCGCTCCTAGAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3'). Los
dominios de unión a ligando procedentes de PPAR\alpha humano y de
ratón, y de PPAR\gamma humano y de ratón, se amplificaron mediante
PCR como fragmentos de KpnI/BamHI, y se clonaron en el marco al
dominio de unión al ADN de GAL4 y a la secuencia de localización
nuclear. La secuencia de todos los constructos plasmídicos usados se
confirmó mediante secuenciación. Se usaron los siguientes vectores
de expresión para las transfecciones transitorias:
vector | Subtipo de PPAR codificado | Secuencia de referencia^{1} |
pSGGALhPPa | PPAR\alpha humano | S74349, nt 625-1530 |
pSGGALmPPa | PPAR\alpha murino | X57638, nt 668-1573 |
pSGGALhPPg | PPAR\gamma humano | U63415, nt 613-1518 |
pSGGALmPPg | PPAR\gamma murino | U09138, nt 652-1577 |
^{1} \begin{minipage}[t]{145mm}se refiere a posiciones de nucleótidos de la entrada de base de datos usada para expresar el dominio de unión a ligando.\end{minipage} |
Los lotes congelados de células procedentes del
paso número seis se descongelaron y se expandieron hasta el paso
número ocho antes de las transfecciones. Las células confluentes se
sometieron a tripsina, se lavaron y se peletizaron mediante
centrifugación a 270 x g durante 2 minutos. El pelete celular se
resuspendió en PBS frío hasta una concentración celular de alrededor
de 18 x 10^{6} células/ml. Después de la adición de ADN, la
suspensión celular se incubó en hielo durante aproximadamente 5
minutos antes de la electroporación a 230 V, 960 \muF en Biorad's
Gene Pulser^{TM} en lotes de 0,5 ml. Se añadió un total de 50
\mug de ADN a cada lote de 0,5 ml de células, incluyendo 2,5
\mug de vector de expresión, 25 \mug de vector informador y 22,5
\mug de ADN no específico (pBluescript, Stratagene).
Después de la electroporación, las células se
diluyeron hasta una concentración de 320.000 células/ml en DMEM sin
rojo de fenol, y se sembraron aproximadamente 25.000 células/pocillo
en placas de 96 pocillos. A fin de permitir que las células se
recuperen, las placas en las que se sembraron se incubaron a 37ºC
durante 3-4 horas antes de la adición de los
compuestos de ensayo. En ensayos para PPAR\alpha, el medio celular
se suplementó con suero fetal de ternera (FCS) lavado con
resina-carbón, a fin de evitar la activación de
fondo mediante los componentes de ácidos grasos del FCS. El FCS
lavado con resina-carbón se produjo según lo
siguiente: se añadieron, a 500 ml de FCS inactivado por calor, 10 g
de carbón y 25 g de resina de intercambio aniónica de grado
analítico Bio-Rad, de malla 200-400,
y la disolución se mantuvo en un agitador magnético a temperatura
ambiente toda la noche. Al día siguiente, el FCS se centrifugó, y se
repitió el proceso de lavado durante 4-6 horas.
Después del segundo tratamiento, el FCS se centrifugó y se
esterilizó mediante filtro a fin de eliminar los restos de carbón y
de resina.
Las disoluciones madre de los compuestos en DMSO
se diluyeron en intervalos de concentración apropiados, en placas
maestras. A partir de las placas maestras, los compuestos se
diluyeron en medios de cultivo para obtener las disoluciones de los
compuestos de ensayo para las dosis finales.
Después del ajuste de la cantidad de medio
celular hasta 75 \mul en cada pocillo, se añadieron 50 \mul de
disolución de compuesto de ensayo. Las células transfectadas
transitoriamente se expusieron a los compuestos durante alrededor de
24 horas antes de realizar el ensayo de detección mediante
luciferasa. Para los ensayos de luciferasa, se añadieron manualmente
a cada pocillo 100 \mul del reactivo de ensayo, y las placas se
dejaron durante aproximadamente 20 minutos a fin de permitir la
lisis de las células. Después de la lisis, se midió la actividad de
luciferasa en un contador 1420 Multiwell, Victor, de Wallach.
Se usó TZD pioglitazina como sustancia de
referencia para la activación de PPAR\gamma tanto humano como
murino. Como sustancia de referencia, se usó el ácido
5,8,11,14-eicosatetrayónico (ETYA) para el
PPAR\alpha humano. Cálculos y análisis. Para el cálculo de los
valores de EC_{50}, se estableció una curva de concentración
frente a efecto. Los valores usados derivaron de la media de dos o
tres medidas independientes (después de restar el valor medio del
fondo), y se expresaron como el porcentaje de la activación máxima
obtenida mediante el compuesto de referencia. Los valores se
representaron gráficamente frente al logaritmo de la concentración
del compuesto de ensayo. Los valores de EC_{50} se estimaron
mediante intercalado lineal entre los puntos de los datos, y
calculando la concentración requerida para lograr el 50% de la
activación máxima obtenida mediante el compuesto de referencia.
Los compuestos de fórmula I tienen un EC_{50}
menor que 0,5 \mumoles/l para PPAR\alpha, y los compuestos
preferidos tienen un EC_{50} menor que 0,05 \mumoles/l para
PPAR\alpha. Los compuestos de fórmula I son un grupo selecto de
compuestos por cuanto son más potentes con respecto a PPAR\alpha
que con respecto a PPAR\gamma. Se cree que esta relación es
importante con respecto a la actividad farmacológica de los
compuestos y a su perfil terapéutico.
Además, los compuestos de la presente invención
muestran propiedades de DMPK (de metabolismo farmacéutico y de
farmacocinética) mejoradas, por ejemplo muestran una estabilidad
metabólica in vitro mejorada, y también muestran curvas de
dosis frente a respuesta in vivo favorables. Los compuestos
también tienen un perfil toxicológico prometedor.
Claims (17)
1. El enantiómero S de un compuesto de fórmula
I
en la que n es 1 ó 2, y sales
farmacéuticamente aceptables, solvatos, formas cristalinas
y
- ésteres alcoxi C_{1-6}-metílicos,
- ésteres alcanoil C_{1-6}-oximetílicos,
- ésteres cicloalcoxi C_{3-8}-carboniloxialquílicos C_{1-6}, y
- ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos, ésteres alcoxi C_{1-6}-carboniloxietílicos, del mismo.
2. Un compuesto seleccionado de:
- ácido (2S)-3-(4-{2-[bencil(hexil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanoico; y
- ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-{2-[hexil(2-feniletil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)propanoico;
y sales farmacéuticamente
aceptables, solvatos y formas cristalinas de los
mismos.
3. Ácido
(2S)-3-(4-{2-[bencil(hexil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanoico
y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y formas cristalinas
del mismo.
4. Ácido
(2S)-2-etoxi-3-(4-{2-[hexil(2-feniletil)-amino]-2-oxoetoxi}fenil)propanoico
y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y formas cristalinas
del mismo.
5. Una formulación farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-4, en mezcla con adyuvantes, diluyentes y/o
vehículos farmacéuticamente aceptables.
6. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-4, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de trastornos de lípidos
(dislipidemia), ya sea que estén o no asociados con resistencia a
insulina.
7. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I, que comprende hacer reaccionar un compuesto
de fórmula II
en la que n es como se define
previamente, y R representa un grupo protector para un grupo
hidroxicarboxílico, con un agente
desprotector.
\newpage
8. Un compuesto de fórmula II
en la que n es como se define
previamente, y R representa un grupo protector para un grupo
hidroxicarboxílico.
9. Un compuesto de fórmula III
en la que R representa un grupo
protector para un grupo
hidroxicarboxílico.
10. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
combinado con otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento
de trastornos asociados con el desarrollo y progreso de
aterosclerosis, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes y
obesidad.
11. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
combinado con otro agente modulador de PPAR.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
combinado con un agente reductor de colesterol.
13. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
combinado con un inhibidor de HMG-CoA reductasa.
14. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
combinado con atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable,
solvato o forma cristalina de la misma.
15. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
combinado con rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de
la misma.
16. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
combinado con un inhibidor de IBAT.
17. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 16, en la que el inhibidor de IBAT se selecciona de
uno de:
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\newpage
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilme-
toxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
toxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(5-carboxipentil)carbamoil]bencil}carbamoilme-
toxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
toxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-[(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-2-fluorobencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]bencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]bencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{(R)-1-[N''-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]-2-hidroxietil}carbamoil)bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,
4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-((etoxi)(metil)fosforil-metil)carbamoil]bencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(hidroxi)(metil)fosforil]etil}carbamoil)bencil]-carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-metiltio-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(metil)(etil)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibencil]-carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(metil)(hidroxi)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxi-bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[(R)-N'-(2-metilsulfinil-1-carboxietil)carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-[N-[(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-
metoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
metoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltio-etil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibencil}car-
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]bencil}carbamoilme-
toxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
toxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}car-
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-((R)-\alpha-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]bencil}car-
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]pro-
pil}-carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
pil}-carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R}-\alpha-[N((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]bencil}car-
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R/S)-\alpha-{N-1-(R)-2-(S)-1-hidroxi-1-(3,4-dihidroxifenil)prop-2-il]carbamoil}-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-S-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)-carbamoil)-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
y
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)-carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o
solvato de tal sal, o
- un éster alcoxi C_{1-6}-metílico,
- un éster alcanoil C_{1-6}-oximetílico,
- un éster cicloalcoxi C_{3-8}-carboniloxialquílico C_{1-6}, y
- ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos, un éster alcoxi C_{1-6}-carboniloxietílico, de los mismos.
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