ES2324025T3 - Derivados del acido 3-fenil-2-arilalquiltiopropionico como agonistas selectivos de ppar-alfa. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula I ** ver fórmula** en donde R1 representa cloro, fluoro o hidroxi así como los isómeros ópticos y racematos de los mismos así como las sales, solvatos y formas cristalinas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados del ácido 3-fenil-2-arilalquiltiopropiónico como agonistas selectivos de PPAR-\alpha.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a ciertos derivados nuevos del ácido 3-fenil-2-arilalquiltiopropiónico, a los procedimientos para preparar dichos compuestos, a su uso en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos clínicos que incluyen alteraciones de los lípidos (dislipidemias) tanto si están como si no asociadas con la resistencia a la insulina y otras manifestaciones del síndrome metabólico, y las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Antecedentes de la invención

El síndrome metabólico que incluye la diabetes mellitus de tipo 2, se refiere a un conjunto de manifestaciones que incluye la resistencia a la insulina con acompañamiento de hiperinsulinemia, posible diabetes mellitus de tipo 2, hipertensión arterial, obesidad (visceral) central, dislipidemia observada como niveles de lipoproteína anormales típicamente caracterizados por VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) elevadas, partículas de LDL pequeña densas y concentraciones de HDL (lipoproteínas de gran densidad) reducidas y fibrinolisis reducida.

Investigaciones epidemiológicas recientes han documentado que individuos con resistencia a la insulina corren un riesgo muy aumentado de morbilidad y mortalidad cardiovascular, notablemente sufren de infarto de miocardio y accidente cardiovascular. Los trastornos relacionados con la aterosclerosis en la diabetes mellitus de tipo 2 causan hasta el 80% de todas las muertes.

En la medicina clínica hay concienciación sobre la necesidad de aumentar la sensibilidad a la insulina en los pacientes con síndrome metabólico y de esta forma corregir la dislipidemia que se considera como la causa del progreso acelerado de la aterosclerosis. Sin embargo, actualmente no está universalmente aceptado el diagnóstico con indicaciones farmacoterapéuticas bien definidas.

El enantiómero S del compuesto de la fórmula C a continuación

1

ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico, está descrito en el documento de patente internacional PCT número de publicación WO99/62872. Este compuesto se describe como un modulador de los receptores activados del proliferador de peroxisoma (PPAR, para una revisión de los PPARs véase T. M. Willson et al, J Med Chem 2000, Vol 43, 527) y tiene actividad agonista PPAR\alpha/PPAR\gamma combinada (Structure, 2001, Vol 9, 699, P. Cronet et al). Este compuesto es eficaz en el tratamiento de trastornos asociados con la resistencia a la insulina.

Sorprendentemente se han encontrado ahora una serie de compuestos que son moduladores selectivos de PPAR\alpha.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I

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en donde R^{1} representa cloro, fluoro o hidroxi así como los isómeros ópticos y racematos de los mismos así como las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y formas cristalinas de las mismas.

Será apreciado por aquellos expertos en la técnica que los compuestos de la fórmula I contienen un centro ópticamente activo y por tanto pueden existir como enantiómeros que pueden separarse como se describirá más tarde. Se espera que la mayoría, si no toda, de la actividad del compuesto de la fórmula I resida en un enantiómero: en el enantiómero S o el enantiómero R o en el enantiómero (+) o el enantiómero (-). Los enantiómeros que son más activos en los ensayos que se describen posteriormente son las formas preferidas de la presente invención. Deberá entenderse que la presente invención incluye todas las mezclas de este enantiómero activo con el otro enantiómero, por ejemplo la mezcla racémica, que es un intermedio útil para el enantiómero activo.

Los enantiómeros activos pueden aislarse por separación del racemato por ejemplo por recristalización fraccionada, resolución o HPLC sobre una columna quiral (por ejemplo una columna de Chiralpak^{TM} AD 250x50). Alternativamente los enantiómeros activos pueden hacerse por síntesis quiral a partir de productos de partida quirales en condiciones que no causen racemización o epimerización, o por derivatización con un reactivo quiral.

El término "profármaco" como se usa en esta solicitud incluye derivados del grupo ácido carboxílico que son convertidos en un mamífero, particularmente un ser humano, en el grupo ácido carboxílico o una sal o conjugado del mismo. El término "profármaco" también incluye derivados del sustituyente hidroxi (cuando R^{1} representa hidroxi) que son convertidos en un mamífero, particularmente un ser humano, en el grupo hidroxi o una sal o conjugado del mismo. Debería comprenderse que, aunque no deseamos estar ligados a ninguna teoría, se cree que la mayoría de la actividad asociada con los profármacos procede de la actividad del compuesto en el que los profármacos se convierten. Los profármacos pueden prepararse por metodología rutinaria bien dentro de las capacidades de alguien experto en la técnica. Varios profármacos del grupo carboxi e hidroxi son conocidos en la técnica. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véase:

a)

Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, \underline{1985}) y Methods in Enzymology. 42: 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, \underline{1985});

b)

A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard páginas 113-191 (\underline{1991});

c)

H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (\underline{1992});

d)

H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (\underline{1988}); y

e)

N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32:692 (\underline{1984}).

Los ésteres que se rompen in vivo son solamente un tipo de profármacos de la molécula de origen. Un éster hidrolizable (o rompible) in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o un grupo hidroxi, por ejemplo, es un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo de un ser humano o animal para producir el ácido de origen o el alcohol. Ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para el grupo carboxi incluyen los ésteres de alcoxiC_{1-6}metilo, por ejemplo, metoximetilo; ésteres de alcanoilC_{1-6}oximetilo, por ejemplo, pivaloiloximetilo; ésteres de ftalidilo; ésteres de cicloC_{3-8}alcoxicarboniloxialquiloC_{1-6}, por ejemplo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo, 5-metil-1, 3-dioxolen-2-onilmetilo; y ésteres de alcoxiC_{1-6}carboniloxietilo, por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo; y pueden formarse en cualquier grupo carboxi de los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable (rompible de OF) in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (que incluyen ésteres cíclicos fosforamídicos) y éteres de \alpha-aciloxialquilo y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis in vivo de la rotura del éster dan el grupo/s hidroxi de origen. Los ejemplos de \alpha-acil oxialquil éteres incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de alquilcarbonato), dialquilcarbamoilo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes en el grupo benzoilo incluyen los grupos morfolino y piperazino unidos por un átomo de nitrógeno del anillo por medio de un grupo metileno en la posición 3- o 4- del anillo de benzoilo.

Los compuestos de fórmula I tienen actividad como medicamentos, en particular los compuestos de fórmula I son agonistas selectivos de PPAR\alpha, o sea, su EC_{50} para PPAR\alpha es al menos diez veces más bajo que su EC_{50} respectivo para PPAR\gamma en donde los EC_{50}s se miden y calculan como se describe en las pruebas más adelante en este documento. Los compuestos de fórmula I son potentes y selectivos.

Compuestos específicos de la invención son:

ácido 2-{[2-(4-clorofenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]-fenoxi}etil)fenil] propanoico; preferiblemente el enantiómero (R) o el enantiómero (S);

ácido 2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]-fenoxi}etil)fenil] propanoico; preferiblemente el enantiómero (R) o el enantiómero (S);

ácido 2-{[2-(4-fluorofenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]-fenoxi}etil)fenil] propanoico; preferiblemente el enantiómero (R) o el enantiómero (S);

ácido (-)-2-{[2-(4-clorofenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]-fenoxi}etil)fenil]propanoico y

ácido (-)-2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]-fenoxi}etil)fenil]propanoico;

y las sales, solvatos y formas cristalinas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Se entenderá por aquellos expertos en la técnica que cuando el (-) ocurre en la lista anterior el compuesto indicado tiene una rotación negativa cuando se mide usando las condiciones y concentración descritas en la sección experimental. Debería entenderse que las sales del ácido original se incluyen incluso si una sal particular muestra una rotación (+) siempre que la configuración absoluta de la sal sea la misma que la configuración del ácido principal (-).

Enantiómeros específicos de la invención se seleccionan de uno o más de los siguientes:

ácido (R)-2-{[2-(4-clorofenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]-fenoxi}etil)fenil]propanoico;

ácido (S)-2-{[2-(4-clorofenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]-fenoxi}etil)fenil]propanoico;

ácido (R)-2-2{[-(4-hidroxifenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]-fenoxi}etil)fenil]propanoico;

ácido (S)-2-2{[-(4-hidroxifenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]-fenoxi}etil)fenil]propanoico;

ácido (R)-2-{[2-(4-fluorofenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]-fenoxi}etil)fenil]propanoico;

ácido (S)-2-{[2-(4-fluorofenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]-fenoxi}etil)fenil]propanoico;

ácido (-)-2-{[2-(4-clorofenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]-fenoxi}etil)fenil]propanoico y

ácido (-)-2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]-fenoxi}etil)fenil]propanoico;

y las sales, solvatos y formas cristalinas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En la presente solicitud la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se intenta que defina pero no está limitada a las sales de bases tales como las sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos, sales de amonio, sales con aminoácidos básicos, y sales con aminas orgánicas.

Debe entenderse también que determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo, hidratadas, así como sin solvatar. Se sobreentiende que la presente invención incluye todas de dichas formas solvatadas. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Se tiene que entender que la presente invención incluye a todos esos tautómeros.

Métodos de preparación

Los compuestos de la invención se pueden preparar como se indica en líneas generales a continuación. Sin embargo, la invención no se limita a estos métodos, los compuestos también pueden prepararse como se describe para los compuestos estructuralmente relacionados en la técnica anterior. Se pueden realizar las reacciones según procedimientos clásicos o como se describe en la sección parte experimental.

Se pueden preparar compuestos de fórmula I haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II

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en el que R^{1} es como se definió anteriormente y R^{2} representa un grupo protector de un grupo hidroxi carboxílico como se describe en el texto de referencia "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª Edición (1991) por Greene y Wuts, con un reactivo desprotector. El grupo protector también puede ser una resina tal como la resina Wang o una resina de cloruro de 2-clorotritilo. Los grupos protectores se pueden eliminar de acuerdo con técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica. Un grupo tal protector es donde R^{2} representa un grupo alcoxiC_{1-6} o un grupo arilalcoxi por ejemplo benciloxi, de manera que COR^{2} representa un éster. Dichos ésteres pueden hacerse reaccionar con un agente desprotector por ejemplo un agente hidrolizante, por ejemplo hidróxido de litio en una mezcla de THF y agua, a una temperatura en el intervalo de 0-100ºC para dar los compuestos de fórmula I.

Se pueden preparar compuestos de fórmula II haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III

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en el que R^{2} es como se definió anteriormente y X es un grupo saliente por ejemplo un grupo halo por ejemplo cloro con un compuesto de fórmula IV

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en el que R^{1} es como se definió anteriormente o un grupo hidroxi protegido por ejemplo R^{1} es benciloxi.

Los compuestos de fórmula III y IV pueden prepararse por los métodos descritos en los ejemplos o por métodos análogos conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Se cree que los compuestos de fórmula II, III y IV son nuevos y se reivindican en la presente memoria como compuestos intermedios útiles en la preparación de los compuestos de fórmula I.

Los compuestos de la invención pueden aislarse de sus mezclas de reacción mediante el uso de técnicas convencionales.

Los expertos en la materia apreciarán que, para obtener compuestos de la invención de una manera alternativa y en algunas ocasiones más conveniente, las etapas de procedimiento individuales mencionadas anteriormente en la presente memoria se pueden realizar en un orden diferente, y/o las reacciones individuales se pueden realizar en una fase diferente de la ruta global (es decir, se pueden realizar transformaciones químicas sobre intermedios diferentes a los asociados anteriormente en la presente memoria con una reacción particular).

La expresión "disolvente inerte" se refiere a un disolvente que no reacciona con los materiales de partida, reactivos, compuestos intermedios o productos de una manera que afecte desfavorablemente al rendimiento del producto deseado.

Preparaciones farmacéuticas

Los compuestos de la invención se administrarán normalmente por vía oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o en otros medios inyectables, bucal, rectal, vaginal, transdérmica y/o vía nasal y/o vía inhalación, en forma de preparaciones farmacéuticas que comprendan el ingrediente activo o como ácido libre o como una sal de adición de base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y el paciente que se tenga que tratar y la vía de administración, las composiciones se pueden administrar en dosis variables.

Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invención en el tratamiento terapéutico de seres humanos son aproximadamente 0,0001-100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,001-10 mg/kg de peso corporal.

Se prefieren formulaciones orales particularmente comprimidos o cápsulas que se puedan formular por métodos conocidos por los expertos en la materia, para proporcionar dosis del compuesto activo en el intervalo de 0,5 mg a 500 mg, por ejemplo, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y 250 mg.

Según otro aspecto de la invención se proporciona así una formulación farmacéutica que incluye cualquiera de los compuestos de la invención o derivados de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, mezclado con adyuvantes, diluyentes y/o portadores aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

Propiedades farmacológicas

Los compuestos actuales de fórmula (I) son útiles en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos clínicos asociados con una sensibilidad reducida a la insulina inherente o inducida (resistencia a la insulina) y trastornos metabólicos asociados (también conocido como el síndrome metabólico). Estos trastornos clínicos incluirán, pero no están limitados a la obesidad general, obesidad abdominal, hipertensión arterial, hiperinsulinemia, hiperglucemia, diabetes tipo 2 y la dislipidemia que aparece característicamente con la resistencia a la insulina. Esta dislipidemia, también conocida como el perfil de lipoproteína aterogénico, está caracterizado por ácidos grasos no esterificados moderadamente elevados, partículas ricas en triglicéridos de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) elevadas, concentraciones de Apo B altas, concentraciones de lipoproteína de alta densidad (HDL) bajas asociado con concentraciones de partículas apoAI bajas y concentraciones de Apo B altas en presencia de partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas, densas, fenotipo B.

Se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles para tratar pacientes con hiperlipidemias combinadas o mezcladas o varios grados de hipertrigliceridemias y dislipidemia postpandrial con o sin otras manifestaciones del síndrome metabólico.

Se espera que el tratamiento con los compuestos actuales disminuya la morbilidad cardiovascular y la mortalidad asociadas a ateroesclerosis debido a sus propiedades antidislipidémicas así como antiinflamatorias. Las afecciones de enfermedades cardiovasculares incluyen macro-angiopatías de diversos órganos internos que causan infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia arterial periférica de las extremidades inferiores. Debido a su efecto sensibilizante a la insulina también se espera que los compuestos de fórmula I prevengan o retrasen el desarrollo de diabetes de tipo 2 a partir del síndrome metabólico y la diabetes del embarazo. Por lo tanto, se espera que se retrase el desarrollo de complicaciones a largo plazo asociadas a la hiperglucemia crónica en la diabetes mellitus tales como las micro-angiopatías que causan enfermedad renal, daño retinal y enfermedad vascular periférica de los miembros inferiores. Además los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de varios trastornos fuera del sistema cardiovascular tanto asociados como no con la resistencia a la insulina, como el síndrome del ovario policístico, obesidad, cáncer y los estados de enfermedad inflamatoria incluyendo los trastornos neurodegenerativos tales como la disminución cognitiva ligera, la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple.

Se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles para controlar las concentraciones de glucosa en los pacientes que sufren de la diabetes tipo 2.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, para uso en el tratamiento o prevención de las dislipidemias, el síndrome de la resistencia a la insulina y/o los trastornos metabólicos (como se definió anteriormente).

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para uso en el tratamiento o prevención de la diabetes tipo 2.

En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I como medicamento.

En otro aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la resistencia a la insulina y/o los trastornos metabólicos.

Tratamiento asociado

Los compuestos de la invención se pueden asociar con otros agentes terapéuticos que sean útiles en el tratamiento de trastornos asociados al desarrollo y al progreso de la aterosclerosis tales como la hipertensión arterial, hiperlipidemias, dislipidemias; diabetes y obesidad. Los compuestos de la invención se pueden asociar con otro agente terapéutico que disminuya la relación LDL:HDL o un agente que cause una disminución en los niveles circulantes de colesterol LDL. En pacientes con diabetes mellitus también se pueden asociar los compuestos de la invención con agentes terapéuticos usados para tratar complicaciones relacionadas con micro-angiopatías.

Los compuestos de la invención pueden usarse junto con otras terapias para tratar el síndrome metabólico o la diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas, estas incluyen fármacos tipo biguanida, por ejemplo la metformina, fenformina y buformina, insulina (análogos sintéticos de la insulina, amilina) y antihiperglucémicos orales (estos se dividen en reguladores de la glucosa prandiales e inhibidores de la alfa-glucosidasa), un ejemplo de un inhibidor de la alfa-glucosidasa es la acarbosa o voglibosa o miglitol. Un ejemplo de un regulador de la glucosa prandial es repaglinida o nateglinida.

En otro aspecto de la invención, se puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato aceptable desde el punto de vista farmacéutico del mismo o un solvato de dicha sal del mismo, asociado con otro agente modulador de PPAR. Los agentes de modulación de PPAR incluyen, pero no se limitan a, un agonista alfa y/o gamma de PPAR, o sales, solvatos y solvatos de dichas sales farmacéuticamente aceptables. Los agonistas alfa y/o gamma adecuados, las sales, solvatos, solvatos de dichas sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos son bien conocidos en la técnica. Estos incluyen los compuestos descritos en los documentos de patente internacional WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J Med Chem, 1996,39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (en particular los compuestos descritos en las solicitudes de patentes listadas en la página 634) y J Med Chem, 2000, 43, 527. Particularmente un alfa y/o gama antagonista de PPAR se refiere a NN622/Ragaglitazar, BMS 298585, WY-14643, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozilo y ciprofibrato; GW 9578, ciglitazona, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, eglitazona, proglitazona, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 y GW 2433. Particularmente un alfa y/o gama antagonista de PPAR se refiere al ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)-fenil]propanoico y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Además la combinación de la invención puede usarse junto con una sulfonilurea por ejemplo: glimepirida, glibenclamida (gliburida), gliclazida, glipizida, gliquidona, cloropropamida, tolbutamida, acetohexamida, glucopiramida, carbutamida, glibonurida, glisoxepid, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolcilamida y tolazamida. Preferiblemente la sulfonilurea es glimepirida o glibenclamida (gliburida). Más preferiblemente la sulfonilurea es glimepirida. Por lo tanto, la presente invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención junto con uno, dos o más tratamientos existentes descritos en este párrafo. Las dosis de los otros tratamientos existentes para el tratamiento de diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas serán las conocidas en la técnica y aprobadas para uso por cuerpos regulatorios por ejemplo la FDA y se pueden encontrar en el Libro Naranja publicado por la FDA. Alternativamente se pueden usar dosis más pequeñas como resultado de los beneficios procedentes de la asociación.

La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con un agente reductor del colesterol. Los agentes reductores del colesterol mencionados en esta solicitud incluyen pero no están limitados a inhibidores de HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutarilo coenzima A reductasa). Adecuadamente el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina seleccionada del grupo que consiste en atorvastatina, bervastatina, cerivastatina, dalvastatina, fluvastatina, itavastatina, lovastatina, mevastatina, nicostatina, nivastatina, pravastatina y sinvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente de sodio o de calcio, o un solvato de las mismas, o un solvato de dicha sal. Una estatina particular es la atorvastatina o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos. Una estatina más particular es la atorvastatina - sal de calcio. Una estatina particularmente preferida es, sin embargo, un compuesto con el nombre químico de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,SS)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, [también conocido como ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[N-metil-N-(metilsulfonil)-amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico] o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de dicha sal. El compuesto ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil-(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, y sus sales de calcio y sodio se describen en la solicitud de patente europea, Nº de publicación EP-A-0521471, y en Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444. Esta última estatina es también conocida por su nombre genérico rosuvastatina.

En la presente solicitud, la expresión "agente reductor del colesterol" también incluye modificaciones químicas de los inhibidores de HMG-CoA reductasa, tales como ésteres, profármacos y metabolitos, tanto activos como inactivos.

La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con un inhibidor del sistema de transporte de ácidos biliares en el íleon (inhibidor de IBAT).

Se han descrito compuestos adecuados que poseen actividad inhibitoria IBAT, véase por ejemplo los compuestos descritos en los documentos de patente internacional WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07449, WO 98/03818, WO 98/38182, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/62810, WO 01/68906, documento de patente alemana DE 19825804, documentos de patente internacional WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/32428, WO 02/50051, y los documentos de patente europea EP 864 582, EP489423, EP549967, EP573848, EP624593, EP624594, EP624595 y EP624596.

Una clase particular de inhibidores IBAT adecuados para uso en la presente invención son las benzotiepinas, y los compuestos descritos en las reivindicaciones, particularmente la reivindicación 1, de los documentos de patente internacional WO 00/01687, WO 96/08484 y WO 97/33882. Otras clases adecuadas de inhibidores IBAT son las 1,2-benzotiazepinas, 1,4-benzotiazepinas y 1,5-benzotiazepinas. Otra clase adecuada de inhibidores IBAT son las 1,2,5-benzotiadiazepinas.

Un compuesto adecuado particular que posee actividad inhibidora de IBAT es el ácido (3R, 5R)-3-butil-3-etil-1,1-dioxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il \beta-D-glucopiranosidurónico (documento de patente europea EP 864 582). Otros inhibidores IBAT adecuados incluyen uno de:

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmethoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-(R)-\alpha-[N'-(5-carboxipentil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-2-fluorobencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]bencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]bencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{(R)-1-[N''-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]-2-hidroxietil}carbamoil)bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-((etoxi)(metil)fosforil-metil)carbamoil]bencil}car-
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(hidroxi)(metil)fosforil]etil}carbamoil)bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-5-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-metiltio-1-carboxietil)carbamoil]bencil}car-
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(metil)(etil)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(metil)(hidroxi)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-(R)-\alpha-[(R)-N'-(2-metilsulfinil-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxy)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-[N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba-
moilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltio-etil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]bencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxietil)carbarmoil]-4-hidroxibencil}car-
bamoilmetoxi)-2,3,5,-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]bencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]propil}carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]bencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R/S)-\alpha-{N-[1-(R)-2-(S)-1-hidroxi-1-(3,4-dihidroxifenil)prop-2-il]carbamoil}-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

o una sal o solvato aceptable desde el punto de vista farmacéutico o un solvato de dicha sal.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento terapéutico en combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables del mismo, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración simultánea, secuencial o independiente de uno o más de los siguientes agentes seleccionados de;

un inhibidor de CETP (proteinasa de transferencia del éster de colesterilo), por ejemplo a los que se hace referencia y se describen en el documento de patente internacional WO 00/38725 página 7 línea 22 - página 10 línea 17;

un antagonista de la absorción del colesterol por ejemplo las azetidinonas tales como SCH 58235 y aquellas descritas en el documento de patente de Estados Unidos US 5.767.115;

un inhibidor de MTP (proteína de transferencia del microsoma) por ejemplo aquellos descritos en Science, 282, 751-54, 1998;

un derivado del ácido nicotínico, incluyendo productos de liberación retardada y productos de combinación, por ejemplo, ácido nicotínico (niacina), acipimox y niceritrol;

un compuesto de fitosterol por ejemplo los estanoles;

probucol;

un compuesto contra la obesidad por ejemplo orlistat en el documento de patente europea (EP 129,748) y la sibutramina (documento de patente GB 2,184,122 y documento de patente US 4,929,629);

un compuesto antihipertensor, por ejemplo, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), un antagonista del receptor de angiotensina II, un bloqueante adrenérgico, un bloqueante alfa adrenérgico, un bloqueante beta adrenérgico, una mezcla de bloqueante adrenérgico alfa/beta, un estimulante adrenérgico, un bloqueante de canales de calcio, un bloqueante de AT-1, un salurético, un agente diurético o un vasodilatador;

un antagonista o agonista inverso de CB1 por ejemplo como se describe en el documento de patente internacional WO01/70700 y el documento de patente europea EP 65635;

un antagonista de la hormona concentrante de melanina (MCH);

un inhibidor de PDK; o

moduladores de receptores nucleares, por ejemplo, LXR, FXR, RXR y RORalfa;

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o profármaco de la misma, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable a un animal de sangre caliente, tal como un hombre con necesidad de dicho tratamiento terapéutico.

Los inhibidores de ACE particulares o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos, incluyendo metabolitos activos que se pueden usar en asociación con un compuesto de fórmula I incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos:

alaceprilo, alatrioprilo, altioprilo cálcico, ancovenina, benazeprilo, hidrocloruro de benazeprilo, benazeprilato, benzoilcaptoprilo, captoprilo, captoprilo-cisteína, captoprilo-glutation, ceranaprilo, ceranoprilo, ceronaprilo, cilazaprilo, cilazaprilato, delaprilo, diácido de delaprilo, enalaprilo, enalaprilato, enaprilo, epicaptoprilo, foroximitina, fosfenoprilo, fosenoprilo, fosenoprilo sódico, fosinoprilo, fosinoprilo sódico, fosinoprilato, ácido fosinoprílico, glucoprilo, hemorfina-4, idraprilo, imidaprilo, indolaprilo, indolaprilato, libenzaprilo, lisinoprilo, liciumina A, liciumina B, mixanprilo, moexiprilo, moexiprilato, moveltiprilo, muraceina A, muraceina B, muraceina C, pentoprilo, perindoprilo, perindoprilato, pivaloprilo, pivoprilo, quinaprilo, hidrocloruro de quinaprilo, quinaprilato, ramiprilo, ramiprilato, espiraprilo, hidrocloruro de espiraprilo, espiraprilato, espiroprilo, hidrocloruro de espiroprilo, termocaprilo, hidrocloruro de termocaprilo, teprotida, trandolaprilo, trandolaprilato, utibaprilo, zabibiprilo, zabiciprilato, zofenoprilo y zofenoprilato. Los inhibidores de ACE preferidos para uso en la presente invención son: ramiprilo, ramiprilato, lisinoprilo, enalaprilo y enalaprilato. Inhibidores de ACE más preferidos para usos en la presente invención son ramiprilo y ramiprilato.

Los antagonistas de los receptores de angiotensina II, preferidos, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvato de dichas sales o un profármaco de los mismos, para uso en asociación con un compuesto de fórmula I incluyen, pero no se limitan a, los compuestos: candesartán, candesartán cilexetilo, losartán, valsartán, irbesartán, tasosartán, telmisartán y eprosartán. Los antagonistas de los receptores de angiotensina II, preferidos o derivados de los mismos, aceptables desde un punto de vista farmacéutico, para uso en la presente invención son candesartán y candesartán cilexetilo.

De acuerdo con un aspecto más de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o su sal, solvato, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables, asociados con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.

Según un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables.

Según otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal o solvato del mismo o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables y uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del síndrome metabólico o la diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o su sal, solvato o solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de tal sal en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre.

Ejemplos

Las medidas de ^{1}H RMN y ^{13}C RMN se realizaron en espectrómetros Varian Mercury 300 o Varian UNITY plus 400, 500 o 600, operando a frecuencias de ^{1}H de 300, 400, 500 y 600 MHz, respectivamente, y a frecuencias de ^{13}C de 75,100,125 y 150 MHz, respectivamente. Las medidas se realizaron en la escala delta (\delta).

A no ser que se especifique de otra manera, los desplazamientos químicos se dan en ppm con el disolvente como estándar interno.

Abreviaturas

DMSO

dimetil sulfóxido

EtOAc

acetato de etilo

DMF

N,N-dimetilformamida;

THF

tetrahidrofurano

MeCN

acetonitrilo

MeOH

metanol

TFA

ácido trifluoroacético

NH_{4}OAc

acetato amónico

t

triplete

s

singlete

d

doblete

q

cuadruplete

m

multiplete

bs

singlete ancho

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Ejemplo 1

Ácido 2-{[2-(4-clorofenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxilfenoxi}etil)fenil]propanoico (i) [2-(4-Clorofenil)etil]etanotioato

Se disolvieron 1-(2-cloroetil)-4-clorobenceno (0,700 g, 4,00 mmoles), ácido tioacético (0,320 g, 4,20 mmoles) y trietilamina (0,425 g, 4,20 mmoles) en MeOH (8 ml). La solución se calentó con microondas durante 900 segundos a 150ºC. La mezcla se usó en la etapa siguiente sin purificación.

(ii) Ácido 2-{[2-(4-clorofenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]fenoxi}etil)fenil]propanoico

Se purgó el matraz de reacción con argón. A una porción de 0,8 ml (0,400 mmoles) de la mezcla de la etapa de reacción anterior se añadió con agitación metanotiolato sódico (56,5 mg, 0,800 mmoles) en MeOH (0,2 ml). Después de una hora se añadió 2-cloro-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]fenoxi}etil)fenil]propanoato de metilo (0,200 g, 0,484 mmoles, preparado como se describirá en el Ejemplo 2) en acetonitrilo (0,800 ml). Se agitó la mezcla durante 16 horas en atmósfera de argón y después se centrifugó al vacío a 35ºC. Se añadieron 2 ml de solución de LiOH 0,5 M (THF/agua 7:1) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 20 horas. Después de la acidificación con HCl 12 M (100 \mul) se continuó la agitación durante otra hora. El producto bruto se filtró a través de un filtro de Teflon^{TM} y se purificó adicionalmente usando HPLC preparativa (0.2% TFA/MeCN, gradiente). Las fracciones unidas se centrifugaron al vacío dando 18 mg del producto deseado (rendimiento 7%).

RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 2,75-2,95 (m, 5H), 3,06 (t, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,16 (dd, 1H), 3,45 (dd, 1H), 4,14 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,11-7,27 (m, 8H).

(iii) Ácido (-)-2-{[2-(4-clorofenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxil]-fenoxi}etil)fenil]propanoico

Se separó el enantiómero (-) del ácido 2-{[2-(4-clorofenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)-oxi]fenoxi}etil)fenil]propanoico del racemato por cromatografía quiral. Se usó una columna Chiralpak AD JF003 (250 x 20 mm diámetro interno) y etanol/ácido fórmico 100/0.1% como la fase móvil. Se disolvió el racemato (2 g) en etanol (20 mg/ml) y se inyectó en la columna. Se recogió el primer pico que eluyó y se detectó por UV. Se obtuvo el producto (0,9 g) con una pureza enantiomérica = 99.2%.

Se observó una rotación óptica de [\alpha]^{20}_{D} = -29º disolviendo el enantiómero en etanol para dar una concentración de 0.5 g/100 ml. Se midió la rotación óptica a 20ºC usando la línea de sodio a 589 nm.

^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,18-7,25 (6H, m), 7,15 (2H, d), 7,13 (2H, d), 4,16 (2H, t), 3,45 (1H, t), 3,14 (3H, s), 3,11 (1H, m), 3,04 (2H, t), 2,77-2,90 (5H m).

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Ejemplo 2

Ácido 2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]fenoxi}etil)fenil]propanoico (i) 2-Cloro-3-[4-(2-hidroxietil)fenil]propanoato de metilo

Se disolvieron 2-(4-aminofenil)etanol (11 g, 81 mmoles) y 32 ml de HCl concentrado en acetona y se enfriaron a 0ºC. Se añadió gota a gota nitrito sódico (5,6 g, 81 mmoles) en 20 ml de agua. Se mantuvo la temperatura por debajo de 0ºC. Después de una hora, se añadieron acrilato de metilo (70 g, 808 mmoles) y CuI (1,6 g, 8 mmoles) (<0ºC). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente.

Se evaporó el disolvente y se añadió agua. Se extrajo la fase acuosa tres veces con EtOAc, se reunieron las fases orgánicas y se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea usando una mezcla de 65:35 ETOAC y heptano como eluyente. La purificación adicional por HPLC preparativa (usando un gradiente de CH_{3}CN/5%CH_{3}CN-fase acuosa que contenía 0.1M NH_{4}OAc como eluyente) dio 9,7 g del producto (rendimiento 49%) como un aceite.

^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 2,84 (t, 3H), 3,15 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,84 (t, 3H), 4,43 (t, 1H), 7,17 (d, 4H).

(ii) 3-(4-{2-[4-(Benciloxi)fenoxi]etil}fenil)-2-cloropropanoato de metilo

Se añadió trifenilfosfina (2,4 g, 9 mmoles) a una solución de 2-cloro-3-[4-(2-hidroxietil)fenil]propanoato de metilo (2,1 g, 8,5 mmoles) y 4-(benciloxi)fenol (1,7 g, 8 mmoles) en 20 ml de tolueno en atmósfera de nitrógeno. Se calentó la solución a 55ºC y se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1,8 g, 9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante una noche.

La mezcla de reacción se dejó enfriar y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea usando una mezcla 80:20 de heptano y EtOAc como eluyente para proporcionar 2,28 g del producto deseado (rendimiento 61%) como cristales incoloros.

^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 3,05 (t, 2H), 3,16 (dd, 1H), 3,36 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,12 (t, 2H), 4,45 (t, 1H), 5,01 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 7,13-7,27 (m, 4H), 7,29-7,47 (m, 5H).

(iii) 2-Cloro-3-{4-[2-(4-hidroxifenoxi)etil]fenil}propanoato de metilo

Se disolvieron 3-(4-{2-(4-(benciloxi)fenoxi]etil}fenil)-2-cloropropanoato de metilo (1,0 g, 2,4 mmoles) y sulfuro de dimetilo (0,9 g, 14 mmoles) en 60 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió eterato de trifluoruro de boro (2,0 g, 14 mmoles) gota a gota a la solución agitada. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos días. Se añadió otro equivalente (0,4 g, 2,87 mmoles) de eterato de trifluoruro de boro y se continuó con la agitación durante la noche. Se añadió agua. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Se reunieron las fases orgánicas, se lavaron (agua, salmuera), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. La purificación adicional por HPLC preparativa usando un gradiente de CH_{3}CN/5% CH_{3}CN-fase acuosa que contenía 0.1 M NH_{4}OAc dio 0,55 g del producto deseado (rendimiento 52%) como un aceite.

^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 3,04 (t, 2H), 3,16 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 4,40 (t, 1H), 6,75 (m, 4H), 7,12-7,29 (m, 4H).

(iv) 2-Cloro-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]fenoxi}etil)fenil]propanoato de metilo

Se disolvieron 2-cloro-3-{4-[2-(4-hidroxifenoxi)etil]fenil}propanoato de metilo (334 mg, 1,0 mmoles) y trietilamina (303 mg, 3,0 mmoles) en 20 ml de diclorometano y se enfrió a -20ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (114 mg, 1,0 mmoles) gota a gota. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. Después de 2 horas se añadió diclorometano, se lavó la mezcla (agua, salmuera), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar 394 mg del producto puro (rendimiento 96%).

^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 3,02-3,11 (m, 5H), 3,15 (dd, 1H), 3,35 (dd,1H), 3,74 (s, 3H), 4,14 (t, 2H), 4,44 (t, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,14-7,25 (m, 6H).

(v) 2-({2-[4-(Benciloxi)fenil]etil}tio)-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]fenoxi}etil)fenil]propanoato de metilo

Se disolvieron 2-[4-(benciloxi)fenil]etanotiol (334 mg, 1,4 mmoles), 2-cloro-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]fenoxi}etil)fenil]propanoato de metilo (394 mg, 0,95 mmoles) y carbonato potásico (189 mg, 1,4 mmoles) en 14 ml de DMF anhidro y se agitaron en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche.

Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se disolvió en tolueno. Se lavó la fase orgánica (agua, salmuera), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La purificación adicional por HPLC preparativa usando un gradiente de CH_{3}CN/5%CH_{3}CN-fase acuosa que contenía 0.1 M NH_{4}OAc dio 477 mg del producto deseado (rendimiento
75%).

^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 2,76-2,89 (m, 4H), 2,95 (dd, 1H), 3,09 (m,5H), 3,20 (dd, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,91 (m, 4H), 7,07-7,24 (m, 8H), 7,31-7,48 (m, 5H).

(vi) 2-{[2-(4-Hidroxifenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]fenoxi}etil)fenil]propanoato de metilo

A una solución de 2-({2-[4-(benciloxi)fenil]etil}tio)-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]fenoxi}etil)fenil]propanoato de metilo (477 mg, 0,8 mmoles) y 15 ml de diclorometano, se añadieron sulfuro de dimetilo (239 mg, 3,8 moles) y eterato de trifluoruro de boro (545 mg, 3.8 mmoles). Después de 18 horas de agitación se añadió agua a la reacción. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reunieron las fases orgánicas, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. Se obtuvieron 274 mg del producto deseado (rendimiento 67%) como un aceite.

^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 2,70-2,85 (m, 4H), 2,91 (dd, 1H), 3,05 (t, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,17 (dd, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,13 (t, 2H), 6,72 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,10-7,22 (m, 6H).

(vii) Ácido 2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]fenoxi}etil)fenil]propanoico

Se disolvió 2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]fenoxi}etil)fenil]propanoato de metilo (105 mg, 0,2 mmoles) en 6,5 ml de una mezcla 7:1 de THF y agua y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió hidróxido de litio (9,4 mg, 0,4 mmoles). Se añadió agua a la mezcla de reacción después de 24 horas de agitación a temperatura ambiente. El THF se evaporó a presión reducida y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1 M. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3), las fases orgánicas se reunieron, se lavaron (agua, salmuera), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El producto bruto se purificó usando HPLC preparativa (eluyente: CH_{3}CN/5% CH_{3}CN-fase acuosa conteniendo 0.1M NH_{4}OAc) para dar 74 mg del producto deseado (rendimiento 97%) como un
aceite.

^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}): 2,68-2,95 (m, 5H), 3,05 (t, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,17 (dd, 1H), 3,47 (m, 1H), 4,12 (t, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,12-7,21 (m, 6H).

^{13}CRMN (100 MHz, CDCl_{3}): 33,8, 35,1, 35,5, 37,2, 37,3, 48,1, 69,3, 115,6, 115,8, 123,3, 129,3, 129,4, 129,9, 132,3, 136,2, 136,9, 142,8, 154,4, 158,0, 177,2.

(viii) Ácido (-)-2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]fenoxi}etil)fenil]propanoico

El racemato del ácido 2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil) oxi]fenoxi}etil)fenil]propanoico se separó en sus enantiómeros usando cromatografía quiral. Una columna Chiralpak AD JDB01+ AS003 (336 x 100 mm d.i.) y etanol/ácido fórmico100/0.01% se usó como fase móvil. El racemato (9 g) se disolvió en etanol e inyectó dentro de la columna. Se recogió el primer pico que eluyó y se detectó por UV. Se obtuvo el producto (4,1 g) con una pureza enantiomérica >99%. La rotación óptica encontrada fue de [\alpha]^{20}_{D} = -33º disolviendo el enantiómero en metanol para dar una concentración de 0,64 g/100 ml. Se midió la rotación óptica a 20ºC usando la línea de sodio a 589 nm.

^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,17-7,22 (6H, m), 6,99 (2H, d), 6,94 (2H, d), 6,69 (2H, d), 4,17 (2H, t), 3,46 (1H, t), 3,16 (3H, s), 3,13 (1H, dd), 3,05 (2H, t), 2,69-2,88 (5H, m).

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Ejemplo 3

Ácido 2-{[2-(4-fluorofenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]fenoxi}etil)fenil]propanoico (i) [2-(4-fluorofenil)etil]etanotioato

Se añadió a una solución de DMF (60 ml) y ácido tioacético (2,1 g, 28 mmoles), enfriada en un baño de hielo, carbonato de cesio (9,1 g, 28 mmoles). La mezcla de reacción inmediatamente se tornó naranja. Se añadió 1-(2-cloroetil)-4-fluorobenceno (4 g, 25 mmoles), se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc. La fase orgánica se lavó (agua), se secó (NaSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para producir 5 g (99%) del producto deseado como un aceite. ^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}): 2,33 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 6,98 (t, 2H), 7,17 (m, 2H).

^{13}CRMN (100 MHz, CDCl_{3}): 30,8, 30,9, 35,3, 115,4, 115,6, 130,2, 130,3, 135,9, 160,7, 195,8.

(ii) 2-{[2-(4-Fluorofenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]fenoxi}etil)fenil]propanoato de metilo

Se disolvió [2-(4-fluorofenil)etil]etanotiolato (96 mg, 0,48 mmoles) en 1 ml de metanol en atmósfera de nitrógeno. A esta papilla se añadió metanotioato de sodio (33,9 mg, 0,48 mmoles). Después de 30 minutos de agitación se añadió 2-cloro-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)-oxi]fenoxi}etil)fenil]propanoato de metilo (200 mg, 0,48 mmoles) disuelto en 2 ml de CH_{3}CN. La mezcla resultante se agitó durante la noche.

El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc. La fase orgánica se lavó (agua), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida.

La purificación posterior por HPLC preparativa (usando un gradiente de CH_{3}CN/5%CH_{3}CN-fase acuosa conteniendo 0,1 M NH_{4}OAc) produjo 82 mg del producto deseado (rendimiento 32%).

^{1}HRMN (500 MHz, CDCl_{3}): 2,82-3,00 (m, 5H), 3,10 (t, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,22 (dd, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,0 (t, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,23 (m, 4H).

(iii) Ácido 2-{[2-(4-fluorofenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]fenoxi}etil)fenil]propanoico

Se disolvió 2-{[2-(4-fluorofenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]fenoxi}etil)fenil]propanoato de metilo (77 mg, 0,14 mmoles) en 2,5 ml de una mezcla 4:1 de THF y agua y se enfrió sobre un baño de hielo. Se añadió hidróxido de litio (6,9 mg, 0,29 mmoles). Después de 2 días de agitación a temperatura ambiente se añadió agua. El THF se evaporó a presión reducida. La fase acuosa se aciduló con HCl 1M y extrajo con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas se reunieron, lavaron (agua, salmuera), secaron (MgSO_{4}) y evaporaron. El producto bruto se purificó usando HPLC preparativa (eluyente: CH_{3}CN/5% CH_{3}CN-fase acuosa conteniendo NH_{4}OAc 0,1 M). Se obtuvieron 24 mg del producto deseado (rendimiento 30%) como un aceite.

^{1}HRMN (500 MHz, CDCl_{3}): 2,82-3,00 (m, 5H), 3,10 (t, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,21 (dd, 1H), 3,52 (m, 1H), 4,18 (t, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,99 (t, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,16-7,26 (m, 6H).

Actividad biológica Formulaciones

Los compuestos se disolvieron en DMSO para obtener soluciones patrón de 16 mM. Antes de los ensayos, las soluciones patrón fueron posteriormente diluidas en DMSO y medios de cultivo.

Reactivos y productos químicos generales

El reactivo del ensayo de la luciferasa se adquirió de Packard, USA. Las enzimas de restricción se adquirieron de Boehringer y Vent la polimerasa de New England Biolabs.

Líneas celulares y condiciones de los cultivos celulares

U2-OS, (sarcoma osteogénico, humano) se adquirió de ATCC, USA. Las células se expandieron y recongelaron en porciones a partir del seriado seis. Las células se cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) con 25 mM de glucosa, 2 mM de glutamina o 4 mM de L-alanil-L-glutamina, suero fetal de carnero al 10%, en CO_{2} al 5%. Se empleó fosfato tamponado salino (PBS) sin adición de calcio o magnesio. Todos los reactivos de cultivo de células fueron de Gibco (USA) y las placas de cultivo celular de 96 pocillos se adquirieron de Wallach.

Construciones de plásmidos para la expresión de heterologos

Las técnicas de ADN recombinante estándar se llevaron a cabo como describió Ausubel (7). El vector del reportero luciferasa, pGL5UAS (el clon consiste en cinco copias de la secuencia de unión de GAL4 ADN, 5'-CGACG
GAGTACTGTCCTCCGAGCT-3', clonada en los lugares del SacI/XhoI del promotor pGL3-Promoter (Promega). El fragmento de SacI/XhoI que lleva los lugares UAS se construyó usando oligonucleótidos superpuestos de reasociación ("annealed").

Los vectores de expresión usados están basados en pSG5 (Stratagene). Todos los vectores contienen un fragmento EcoRI/NheI que codifica el dominio de unión a ADN de GAL4 (que codifica las posiciones 1-145 de los aminoácidos de la base de datos número de acceso P04386) seguido por una fusión en el marco a un fragmento que codifica la secuencia de localización nuclear del antígeno T del virus del polioma. La secuencia de la localización nuclear se construyó empleando oligonucleótidos superpuestos de reasociación creando terminaciones pegajosas NheI/KpnI
(5'-CTAGCGCTCCTAGAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3'). Los dominios de unión del ligando del PPAR\alpha humano y de ratón y PPAR\gamma humano y de ratón fueron amplificados por PCR como fragmentos de KpnI/BamHI y clonados en el marco al dominio de unión de ADN del GAL4 y la secuencia de localización nuclear. La secuencia de todas las construcciones de plásmidos usados se confirmaron por secuenciación.

Los vectores de expresión siguientes se usaron para las transfecciones transitorias.

6

Transfectaciones transitorias

Las porciones de células congeladas del pase número seis se descongelaron y expandieron al pase número ocho antes de las transfecciones. Las células confluentes se tripsinizaron, lavaron y centrifugaron a 270xg durante 2 minutos. La pelotita de células se resuspendió en PBS frío hasta una concentración de células de alrededor de 18 x 10^{6} células/ml. Después de la adición de ADN, la suspensión de células se incubó en hielo durante aproximadamente 5 minutos antes de la electroporación a 230 V, 960 \muF en el Pulser^{TM} de genes de Biorad en porciones de 0,5 ml. Un total de 50 \mug de ADN se añadió a cada porción de 0.5 ml de células, incluyendo 2,5 \mug de vector de expresión, 25 \mug de vector reportero y 22,5 \mug de ADN inespecífico (pBluescript, Stratagene).

Después de la electroporación, las células se diluyeron hasta una concentración de 320.000 células/ml en DMEM sin rojo fenol y aproximadamente 25.000 células/pocillo se sembraron en placas de 96 pocillos. Para permitir que las células se recuperasen, las placas sembradas se incubaron a 37ºC durante 3-4 horas antes de la adición de los compuestos de prueba. En los ensayos para PPAR\alpha, el medio celular se suplementó con suero de carnero fetal (FCS) lavado con resina-carbón para evitar la activación del medio por los componentes de ácido graso del FCS. El FCS lavado en resina-carbón se produjo como se describe a continuación; para 500 ml de FCS inactivado por calor, se añadieron 10 g de carbón y 25 g de resina de intercambio iónico de 200-400 mesh de grado analítico de Bio-Rad, y la solución se colocó sobre un agitador magnético a temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente, el FCS se centrifugó y el procedimiento de lavado se repitió durante 4-6 horas. Después del segundo tratamiento, el FCS se centrifugó y se pasó por un filtro estéril para eliminar los remanentes del carbón y la resina.

Procedimiento de ensayo

Las soluciones patrón de los compuestos en DMSO se diluyeron en intervalos de concentración adecuados en las placas maestras. Desde las placas maestras, los compuestos se diluyeron en medios de cultivo para obtener las soluciones de los compuestos de prueba para las dosis finales.

Después del ajuste de la cantidad de medio celular a 75 \mul en cada pocillo, se añadió 50 \mul de solución del compuesto de prueba. Las células transfectadas transitoriamente se expusieron a los compuestos por alrededor de 24 horas antes de que el ensayo de detección de la luciferasa se llevara a cabo. Para los ensayos de luciferasa, 100 \mul del reactivo del ensayo se añadió manualmente a cada pocillo y las placas se dejaron durante aproximadamente 20 minutos para permitir la lisis de las células. Después de la lisis, la actividad de la luciferasa se midió en un contador Multiwell 1420, Victor, de Wallach.

Compuestos de referencia

La pioglitazona TZD se usó como sustancia de referencia para la activación de ambas PPAR\gamma humana y murina. El ácido 5,8,11,14-eicosatetrayónico (ETYA) se usó como sustancia de referencia para PPAR\alpha humana.

Cálculos y análisis

Para los cálculos de los valores de CE_{50}, se estableció una curva de concentración-efecto. Los valores usados se derivaron de la media de dos o tres medidas independientes (después de sustraer los valores medios de ruido de fondo) y se expresaron como el porcentaje de la activación máxima obtenida por el compuesto de referencia. Los valores se representaron frente al logaritmo de la concentración de los compuestos de prueba. Los valores CE_{50} se estimaron por intercalación lineal entre los puntos de los datos y calculando la concentración requerida para alcanzar el 50% de la activación máxima obtenida por el compuesto de referencia.

Los compuestos de la fórmula I tienen una CE_{50} de menos de 5 \mumoles/l para PPAR\alpha y compuestos específicos tienen una CE_{50} de menos de 1,0 \mumol/l. Adicionalmente en compuestos específicos la relación de la CE_{50} (PPAR\gamma) : CE_{50} (PPAR\alpha) es mayor de 25:1. Se cree que esta relación es importante con respecto a la actividad farmacológica de los compuestos y para su perfil terapéutico.

En adición los compuestos de la presente invención exhiben propiedades DMPK (Metabolismo y farmacocinética del fármaco) mejoradas por ejemplo exhiben estabilidad metabólica mejorada in vitro. Los compuestos también tienen un perfil toxicológico prometedor.

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula I

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7

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en donde R^{1} representa cloro, fluoro o hidroxi así como los isómeros ópticos y racematos de los mismos así como las sales, solvatos y formas cristalinas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto seleccionado de:

ácido 2-{[2-(4-clorofenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]fenoxi}etil)fenil]propanoico;

ácido 2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]-fenoxi}etil)fenil]propanoico; y

ácido 2-{[2-(4-fluorofenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]-fenoxi}etil)fenil]propanoico;

y las sales, solvatos y formas cristalinas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. El compuesto ácido (-)-2-{[2-(4-clorofenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]-fenoxi}etil)fenil]propanoico.

4. El compuesto ácido (-)-2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]-fenoxi}etil)fenil]propanoico.

5. El enantiómero (R)- o el enantiómero (S)- del ácido 2-{[2-(4-fluorofenil)etil]tio}-3-[4-(2-{4-[(metilsulfonil)oxi]-fenoxi}etil)fenil]propanoico.

6. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en mezclas con adyuvantes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.

7. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de lípidos (dislipidemias) asociados o no con la resistencia a la insulina.

8. Un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para uso en el tratamiento o prevención de la diabetes de tipo 2.

9. Un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I por reacción de un compuesto de la fórmula II

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en el que R^{1} es como previamente se definió y R^{2} representa un grupo protector del grupo hidroxi del carboxílico con un reactivo de desprotección.

10. Un compuesto de la fórmula II

9

en donde R^{1} es como previamente se describió y R^{2} representa un grupo protector para el grupo hidroxi del grupo carboxílico.

11. Un compuesto de fórmula III

10

en la que R^{2} es como se definió previamente y X es un grupo saliente.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, combinado con otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de trastornos asociados con el desarrollo y progreso de la aterosclerosis tal como la hipertensión, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes y obesidad.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, combinada con otro agente modulador de PPAR.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, combinada con un agente para disminuir las concentraciones de colesterol.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, combinada con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, combinada con atorvastatina o una sal, solvato, forma cristalina o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, combinada con rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, combinada con un inhibidor de IBAT.

19. Una composición farmacéutica según la reivindicación 18, en donde el inhibidor de IBAT se selecciona de uno de:

1,1-dioxo-3-,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1-fenil-1'-[N'-(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(r)-\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-terahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(2-sulfoetil)carbamoyl]metil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5,tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'(2-carboxietil) carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(5-carboxipentil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-2-fluorobencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]bencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]bencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{(R)-1-[N''-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]-2-hidroxietil}carbamoil)bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-((etoxi)(metil)fosforil-metil)carbamoil]bencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(hidroxi) (metil)fosforil]etil}carbamoil)bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-metiltio-1-carboxietil)carbamoil]bencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(metil)(etil)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(metil)(hidroxi) fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[(R)-N'-(2-metilsulfinil-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5,tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-[N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-
metoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltio-etil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]bencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]bencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]propil}carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R/S)-\alpha-{N-[1-(R)-2-(S)-1-hidroxi-1-(3,4-dihidroxifenil)prop-2-il]carbamoil}-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, o un solvato de dicha sal.