TW200410678A - Therapeutic agents - Google Patents

Therapeutic agents Download PDF

Info

Publication number
TW200410678A
TW200410678A TW091136517A TW91136517A TW200410678A TW 200410678 A TW200410678 A TW 200410678A TW 091136517 A TW091136517 A TW 091136517A TW 91136517 A TW91136517 A TW 91136517A TW 200410678 A TW200410678 A TW 200410678A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
methylthio
dioxo
tetrahydro
dibutyl
Prior art date
Application number
TW091136517A
Other languages
English (en)
Inventor
Lindstedt Eva-Lotte Alstermark
Anna Maria Persdotter Boije
Patrik Holm
Original Assignee
Astrazeneca Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Uk Ltd filed Critical Astrazeneca Uk Ltd
Publication of TW200410678A publication Critical patent/TW200410678A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

200410678 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） 技術領域 本發明有關某種新穎之3-苯基-2-芳基烷硫基丙酸衍生物 、此化合物之製備方法、其用於治療臨床病況（包含無論 是否與胰島素抗性有關之脂質障礙（不良血脂症））之利用 性、其治療用途之方法及含其之醫藥組合物。 先前技術 胰島素抗性徵候群（IRS)包含2型糖尿病，其代表包含伴隨 著胰島素過多症、可能之2型糖尿病、動脈高血壓、中樞 (内臟）肥胖症、混亂之脂蛋白質量（一般特徵為升高之 VLDL (極低密度脂蛋白）、小的密實LDL顆粒及降低之HDL (高密度脂蛋白）濃度及降低之纖維蛋白分解）所觀察到之 不良血脂症。 最近之流行病學研究指出患有胰島素抗性之個體大為 增加心臟血管罹病及致死率之危險性，尤其患有心肌梗塞 及中風者。在2型糖尿病中，動脈硬化相關病況佔所有死 亡之高達80%。 臨床醫藥中，發覺到需要在IRS罹患病患中增加胰島素 敏感性且因此修正不良血脂症（其被視為加速動脈硬化之 肇因）。然而，此為目前全球尚未清楚定義之疾病。 下列式C化合物之S-對映異構物： 200410678 (2) 發明說明續頁1
C 2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲烷磺醯基氧基苯基}乙氧基）苯基]丙 酸揭示於PCT公報號WO 99/62872。此化合物被報導為過氧化 物酶體增殖物活化受體（PPAR，對PPAR之回顧見於T.M. Willson 等人，醫藥化學期刊2000，卷43，527)之調節劑且具有組合 至 PPARa/ΡΡΑΙΙγ促效活性（結構，2001，卷 9，699，P· Cronet 等人） 。此化合物可有效治療與胰島素抗性有關之病況。 意外地發現一系列化合物為選擇性之PPARa調節劑。 發明内容 本發明提供式I之化合物：
其中R1代表氯、氟或羥基，以及其光學異構物及消旋物及 醫藥可接受鹽、前藥、溶劑化物及晶形。 實施方式 熟知本技藝者將了解式I化合物含有光學活性中心且因 此展現為對映異構物，其可如後述般分離。如所預期，大 部分（但非全部）式I化合物活性落於一對映異構物，可能 為S或R對映異構物或（+)或（-)對映異構物。在後述分析中 更具活性之對映異構物為本發明較佳型態。需了解本發明 200410678 (3) 發明說明續 包含此活性對映異構物與另一對映異構物之所有混合物 ，例如消旋混合物，其為活性對映異構物之有用中間物。 該活性對映異構物可藉例如使消旋物進行分段結晶、解 析或在對掌性管柱（例如Chiralpak™ AD 250x50管柱）上進行 HPLC而單離。此外，活性對映異構物可藉對掌性合成自對 掌性起始物在不引起消旋化或差向異構化之條件下合成 或藉對掌性試劑衍生化。 本說明書中所用之“前藥”包含羧酸基之衍生物，其在哺 乳類特別是人類中可轉化成羧酸基或其鹽或共軛物。需了 解不受理論限制，相信大部分與前藥有關之活性源自由前 藥所轉化之式I化合物活性。前藥可藉熟知本技藝者所知 之例行方法製備。羧基之各種前藥為本技藝已知者。例如 此前藥衍生物可參見： a) 藥物設計，H. Bundgaard編輯（Elsevier，1985)及酵素學方法，42: 309-396，K· Widder等人編輯（學院出版社，1985); b) 藥物設計及發展參考書，Krogsgaard-Larsen及H. Bundgaard編輯 ，第5章“前藥設計及應用”，H. Bundgaard撰，113-191頁（1991); c) H. Bundgaard，高等藥物輸送回顧，8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard 等人，醫藥科學期刊，77:285 (1988);及 e) Ν· Kakeya 等人，Chem Pharm Bull, 32:692(1984)。 上述文件a至e併入本文供參考。 體内可斷裂之酯僅為原分子之前藥一類型。 式I化合物具有作為醫藥之活性，尤其式I化合物為PPARa 之選擇性促效劑，亦即對PPARa之EC5G比其對ΡΡΑΙΙγ之個別 200410678 發明說明續頁* ec5:…、10倍，其中心係如本文後述之分析所述般測量 及冲介 式Ϊ化合物具強效及選擇性。 本發明特定化合物為： 二2-(4-氯笨基〉乙基m基}_3_[4_(2_{4_[(甲基磺酿基〉氧基] 尽乳基}乙基）苯基]丙酸；較好為（R)_對映異構物或 異構物； ^ =2_(4_羥基苯基）乙基]硫基卜3_[4_(2_{4_[(甲基磺臨基）氧基] 笨乳基}乙基）苯基]丙酸；較好為（R)_對映異構物或⑼-對 異構物； 2-{[2-(4-氟苯基）乙基]硫基卜Ηζμ(2-{4·[(甲基磺醯基）氧基] 苯氧基}乙基）苯基]丙酸；較好為（R)-對映異構物或⑸-對映 異構物； ㈠心⑴普氯苯基仏基掩基丨各卜-叫叫甲基磺醯基以 基]苯氧基}乙基）苯基]丙酸及 (+2-{[2-(4-#i基苯基）乙基]疏基}冬[4仆{‘[(甲基磺醯基） 氧基]苯氧基}乙基）苯基]丙酸； 及其醫藥可接受鹽、的藥、溶劑化物及晶形。 熟知本技藝者將了解當上列中出現（-)，則所示化合物在 使用實驗段落中所述之條件及濃度測量時具有負旋轉。需 了解假若特定鹽展現（+ )旋轉則包含原酸之鹽，但條件為 該鹽之絕對組態與（-)-原酸之組態相同。 本發明特定對映異構物係選自下列之一或多種· (R)-2-{[2-(4-氣笨基）乙基]硫基}_3_[4_(2_{4_[(甲基磺醯基）氧 基]苯氧基}乙基）苯基]丙酸； 200410678 (5) 發明說明續買 (S)-2-{[2-(4-氯苯基）乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基）氧 基]苯氧基}乙基）苯基]丙酸； (R) -2-{[2-(4-羥基苯基）乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基） 氧基]苯氧基}乙基）苯基]丙酸； (3)-2-{[2-(4-羥基苯基）乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基） 氧基]苯氧基}乙基）苯基]丙酸； (11)-2-{[2-(4-氟苯基）乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺驢基）氧 基]苯氧基}乙基）苯基]丙酸； (S) -2-{[2-(4-氟苯基）乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基）氧 基]苯氧基}乙基）苯基]丙酸； (-)-2-{[2-(4-氯苯基）乙基]硫基}-3·[4-(2-{4-[(甲基磺醯基）氧 基]苯氧基}乙基）苯基]丙酸； (-)-2-{[2-(4-羥基苯基）乙基]硫基}-3-[4-(2-(4-[(甲基磺醯基） 氧基]苯氧基}乙基）苯基]丙酸； 及其醫藥可接受鹽、前藥、溶劑化物及晶形。 本說明書中，“醫藥可接受鹽”之表示法欲定義為（但非 限制）驗鹽如驗金屬鹽、驗土金屬鹽、铵鹽、與驗性胺基 酸之鹽、及與有機胺之鹽。 亦將了解本發明某些化合物可展現溶劑化態，例如水合 態以及非溶劑化態。需了解本發明包含所有此溶劑化態。 本發明某些化合物可展現互變體。需了解本發明包含所有 該互變體。 製備方法 本發明化合物可如下列般製備。然而，本發明不限於該 200410678 ⑹ 發明說明績頁_ 等方法，該化合物亦可如習知技藝中對結構相關化合物所 述般製備。該反應可依據標準程序或實驗段落所述般進行。 式I化合物可藉使式II化合物與去保護試劑反應而製備：
其中R1如前述定義及R2代表羧屬羥基之保護基，如標準參 考書“有機合成保護基”第2版（1991)所述（Greene及Wuts編輯） 。該保護基亦可為樹脂如王氏（Wang)樹脂或2-氯三苯甲基氯 樹脂。保護基可依據本技藝悉知技術移除。一此保護基為 當R2代表Cw烷氧基或芳基烷氧基如芊氧基時，使得COR2 代表酯。此酯可與水解試劑例如氫氧化鋰於THF與水之混 合物中，在0-100°C之溫度範圍反應，獲得式I化合物。 式II化合物之製備可使式III化合物：
2
COR 其中R2如前述定義及X為離去基如鹵基例如氯；與式IV化 合物反應：
IV 200410678 發明說明續r 其中R1如前述定義或經保護之輕基例如R1為芊氧基。 式III及IV化合物可藉實例所述方法或藉本技藝已知類 似方法製備。 式II、III及IV化合物相信為新穎且在本文主張為製備式I 化合物之有用中間物。 本發明化合物可使用習知技術自其反應混合物單離。 熟知本技藝者將了解為了獲得本發明化合物，在另一狀 況及有些狀況中，更便利方式中，前述個別製成步驟可以 不同順序進行，及/或個別反應可在整個路徑之不同階段 進行（亦即化學轉化可視不同中間物而進行前述有關之特 定反應）。 “惰性溶劑”表示法代表不與起始物、試劑、中間物或產 物以不利影響所需產物產率之方式反應之溶劑。 醫藥製劑 本發明化合物正常可經口服、非經腸道、靜脈内、肌肉 内、皮下或其他可注射方式、頰内、直腸、陰道、經皮及 /或鼻内路徑及/或經吸入方式，以包括游離酸或醫藥可接 受性有機或無機鹼加成鹽之活性成分之醫藥製劑型式以 醫藥可接受性劑型投藥。視欲治療之障礙及病患及投藥路 徑而定，該組合物可以各種劑量投藥。 本發明化合物在治療性治療人類之適當日劑量為約0.0⑻卜 100毫克/公斤體重，較好0.00M0毫克/公斤體重。 口服調配物特佳為錠劑或膠囊，其可藉本技藝已知方法 調配，而提供活性化合物劑量範圍為0.5毫克至500毫克， -12 - 200410678 ⑻ 發明說明續頁1 例如1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、 毫克及250毫克。 依據本發明另一目的，係提供一種醫藥調配 何本發明化合物或其醫藥可接受性衍生物與 性佐劑、稀釋劑及/或載劑之混合物。 藥理性質 本發明式（I)化合物可用於預防及/或治療與 有或誘發之降低敏感性有關之臨床病況（胰I 有關之代謝障礙（亦稱為代謝徵候群）。該等臨 含（但不限於）特徵性出現胰島素抗性之一般肥 肥胖症、動脈高血壓、膜島素過多症、三酸甘 、2型糖尿病及不良血脂症。此不良血脂症（亦 性脂蛋白輪廓）之特徵為中度升高之非酯化脂 之極低密度脂蛋白（VLDL)三酸甘油酯富含顆粒 低的高密度脂蛋白（HDL)膽固醇、低apoAI顆粒量 的、密實、低密度脂蛋白（LDL)顆粒、表型B。 本發明化合物預期可用以治療病患組合或 脂症或各種程度之三酸甘油酯過多症及餐後；f 以本發明治療由於抗不良血脂及消炎性質 低與動脈硬化有關之心臟血管罹病率及致死辞 管疾病病況包含引起心肌梗塞、充血性心臟衰 疾病及下肢末梢動脈不足之各種内部器官之 。由於其胰島素敏感效果，式I化合物亦預期 遲自胰島素抗性徵候群發展2型糖尿病及妊娠 50毫克、100 物，包括任 醫藥可接受 對胰島素固 &素抗性）及 床病況將包 胖症、異常 油酉旨過多症 稱為致粥瘤 肪酸、升高 、高 Apo B、 及存在有小 混合之高血 :良血脂症。 而預期可降 ^。該心臟血 竭、腦血管 大血管病理 可預防或延 性糖尿病。 200410678 (9) 發明說明續頁'
因此預期可延遲與糖尿病中慢性胰島素過多症有關之長 期併發症發展，如引起腎疾病、腎損害及下肢末梢血管疾 病之大血管病理。再者，該化合物可用於治療心臟血管系 統以外之各種病況，無論其是否與騰島素抗性有關，如多 囊卵巢徵候群、肥胖症、癌症及發炎疾病狀態，包含神經 退化障礙如輕微認知受損、阿茲海默氏疾病、帕金森氏疾 病及多發性硬化。此外，本發明化合物亦預期有助於降低 動脈硬化及與動脈硬化相關之絕血之其他顯徵，如狹心症 、不穩定咽喉炎、通過腎臟之血流降低、腦血管絕血事件 如暫時性絕血侵襲（TIAs)及顯現中風或與該等事件有關之 續發症。 本發明提供一種治療或預防胰島素抗性及/或代謝障礙 (如上述定義）之方法，包括對需要之哺乳類（尤其人類）投 予式I化合物。
本發明提供一種治療或預防2型糖尿病之方法，包括對 需要之哺乳類（尤其人類）投予有效量之式I化合物。 本發明又一目的係提供式I化合物作為醫藥之用途。 本發明又一目的係提供式I化合物用以製造供治療胰島 素抗性及/或代謝障礙之醫藥用途。 組合療法 本發明化合物亦可與可用於治療與動脈硬化發展及進 展有關之障礙如高血壓、高血脂症、不良血脂症、糖尿病 及肥胖症之其他治療劑組合。患有糖尿病之病患中，本發 明化合物亦可與用以治療與大血管病理有關之併發症之 -14 - 200410678 (ίο) 發明說明續買 治療劑組合。 本發明化合物可與其他療法併用而治療代謝徵候群或2 型糖尿病及其相關併發症，該等包含雙胍藥物例如滅佛明 (metformin)、菲佛明（phenformin)及佈佛明（buformin)、胰島素（合成 胰島素類似物、愛麥靈（amylin))及口服抗胰島素過多症（該 等可區分為餐後葡萄糖調節劑及α-葡糖嘗酶（glucosidase)抑 制劑）。α-葡糖芬酶抑制劑之實例為阿卡糖（acarbose)或瓦葛 糖（voglibose)或麥葛醇（miglitd)。餐後葡萄糖調節劑實例為雷 帕葛奈（repaglinide)或納特葛奈（nateglinide)。 本發明另一目的中，式I化合物或其醫藥可接受鹽、溶劑 化物、此鹽之溶劑化物或其前藥可與其他PPAR調節劑組合 投藥。PPAR調節劑包含（但不限於）PPARcc及/或γ促效劑或其 醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥。適 宜之PPARa及/或γ促效劑或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、此 鹽之溶劑化物或其前藥為本技藝已知者。該等包含述於 W〇 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871 、WO 98/5794卜 WO 01/40170、醫藥化學期子，J ，1996，39，665、治 療劑之專業意見，10(5)，623-634(尤其第634頁所列專利公報 所述之化合物）及醫藥化學期刊，2000，43，527所述之化合 物，該等文獻併於本文供參考。尤其PPARa及/或γ促效劑代 表 ΝΝ622/雷葛利塔（Ragaglitazar)、BMS 298585、WY-14643、可羅菲 伯特（clofibrate)、吩諾菲伯特（fenofibrate)、葛菲伯奇（gemfibrozil)及 西普菲伯特（ciprofibrate) ; GW 9578、西葛塔宗（ciglitazone)、托葛 塔宗（troglitazone)、派葛塔宗（pioglitazone) ' 羅西葛塔宗（rosiglitazone) -15 - 200410678 (1〇 發明說明續頁> 、愛葛塔宗（eglitazone)、普葛塔宗（progiitazone)、BRL-49634、KRP-297 、ΠΤ-5(Μ、SB 213068、GW 1929、GW 7845、GW 0207、L-796449、L-165041 及GW 2433。尤其PPARa及/或γ促效劑代表（S)-2-乙氧基 ί 4- 甲烷磺 醯基氧 基苯基 } 乙氧基 ）_ 苯基] 丙 酸及其 醫藥可 接受鹽。
此外，本發明之組合可與磺醯脲組合使用，例如：葛利 派來（glimepiride)、葛班來麥（glibenclamide)[葛佈來（glyburide)]、葛 來克材（gliclazide)、葛比材（glipizide)、葛奎酿I (gliquidone)、氯丙酿 胺、妥丁醯胺（tolbutamide)、乙驢己酿胺（acetohexamide)、葡糖派 喃酿胺（glycopyramide)、卡 丁酿胺（carbutamide)、葛卜諾來（glibonuride) 、葛索比（glisoxepid)、葛 丁邊咬（glybuthiazole)、葛丁 嗤（glibuzole) 、葡糖己 St 胺（glyhexamide)、葡糖淀（glymidine)、葛比納麥（glypinamide) 、苯丁醯胺（phenbutamide)、托環臨胺（tolcylamide)及技σ坐酿胺 (tolazamide)。較好該續驢脲為葛利派來（glimepiride)或葛班來麥 (glibenclamide)[葛佈來（glyburide)]。因此本發明包含投予本發明 化合物及配合一、二或多種上述既有療法。治療2型糖尿 病及其有關併發症之其他既有療法之處置為本技藝已知 者且已認可例如由FDA認可用於人體且可見於FDA出版之 橘皮書。此外，由組合療法衍生之效益結果而可使用較小 劑量。 本發明又包含本發明化合物與膽固醇降低劑組合使用 。本申請案中所稱之膽固醇降低劑包含（但不限於）HMG-CoA 還原酶之抑制劑（3-羥基-3-甲基戊二醯基輔酶A還原酶）。適 當地，該HMG-CoA還原酶抑制劑為選自下列之斯達汀（statin): -16 - 200410678 (12) 發明說明續頁 阿托瓦斯達丁（atorvastatin)、貝瓦斯達汀（bervastatin)、色瓦斯達 丁（cerivastatin)、達瓦斯達汀（dalvastatin)、芙瓦斯達汀（fluvastatin) 、愛塔瓦斯達；丁（itavastatin)、羅瓦斯達、;丁（lovastatin)、美瓦斯達 丁（mevastatin)、尼可斯達汀（nicostatin)、尼瓦斯達汀（nivastatin)、 帕瓦斯達汀（pravastatin)及希瓦斯達汀（simvastatin)或其醫藥可接 受鹽，尤其鈉或鈣鹽、或其溶劑化物、或此鹽之溶劑化物 。特別之斯達汀為阿拢瓦斯達汀、或其醫藥可接受鹽、或 其溶劑化物、或此鹽之溶劑化物或其前藥。更特別之斯達 汀為阿托瓦斯達汀鈣鹽。然而特別佳之斯達汀之化學名為 (E)-7-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲基磺醯基）-胺基]-嘧 啶-5-基](3R，5S)-3,5-二羥基庚-6-晞酸之化合物[又稱為（E)-7-[4- (4-氟苯基）-6-異丙基-2- [ N-甲基-N-(甲基績醒基）-胺基]口密 啶-5-基](311，53)-3,5-二經基庚-6-烯酸]或其醫藥可接受鹽、或 其溶劑化物、或此鹽之溶劑化物。該化合物（E) -7- [ 4- (4-氟苯 基）-6-異丙基冬[甲基-(甲基磺醯基胺基嘧啶冬基] (3R，5S)-3,5-二輕基庚各婦酸及其轉及鋼鹽揭示於歐洲專利 申請公報EP-A-0521471及生物有機及醫藥化學’（1997) ’ 5(2) ’ 437-444。後者之斯達汀現在俗名為羅蘇瓦斯達汀（rosuvastatin)。 本申請案中，“膽固醇降低劑”亦包含HMG-CoA還原酶抑 制劑之化學改質’如醋、前藥及代謝物’無論具活性或不 具活性。 本發明又包含本發明化合物與迴腸膽汁酸傳遞系統之 抑制劑（IBAT抑制劑）例如述於W〇93/16055、W〇96/16051、W〇 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO 96/08484、W〇 97/33882、W〇 -17- 200410678 (13) 發明說明續頁 98/07449、WO 98/03818、WO 99/32478、WO 99/64409、WO 00/01687、WO 00/62810、WO 01/66533、WO 02/32428、WO 02/50051、EP864582、EP489423 、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595 及 EP624596 所 述者，其併於本文供參考。 又一目的中，本發明提供一種醫藥組合物，包括本發明 化合物組合以IB AT抑制劑。較佳之IB AT抑制劑包含（但不限 於）下列之一： 1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-r-苯基-Γ-[N'(羧基甲基）胺基甲醯基]甲基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并魂庚因； U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-(羧基 甲基）胺基甲醯基]-4-羥基芊基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘍庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-l'-苯基-Γ-[Ν'-(2·硫醯乙基）胺基甲醯基]甲基}胺基甲醯基甲氧基）_ 2.3.4.5- 四氫-1，5_苯并魂庚因； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-r-苯基-141^-(2-硫醯基乙基）胺基甲醯基]甲基}胺基甲醯基甲氧基）_ 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯并。塞庚因； U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-硫醯 基乙基）胺基甲醯基]-4-羥基芊基}胺基甲醯基甲氧基）- 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯并。塞庚因； U-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-(2- 硫醯基乙基）胺基甲醯基]-4-羥基苄基}胺基甲醯基甲氧基）- -18- 200410678 (14) 發明說明續菌 2.3.4.5- 四氫-1,5-苯并口塞庚因； 1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基 l(N-{(R)-α-[^Γ-(2-硫醯基乙基）胺基甲醯基]芊基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3A5-四氮-1,5-麥并^塞庚因， U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-羧基 乙基）胺基甲醯基]-4-羥基苄基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻庚因；
U-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N^(5-羧基戊基）胺基甲醯基]苄基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四 氫-1，5-苯并噻庚因； U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N^(2-羧基 乙基）胺基甲醯基]苄基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻庚因；
1，卜二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N42-硫醯 基乙基）胺基甲醯基]-2-氟芊基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并噻庚因； U-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-(R)-(2-羥基小羧基乙基）胺基甲醯基]芊基}胺基甲醯基甲氧基）- 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯并噻庚因； U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N4R)-(2-羥 基-1-幾基乙基）胺基甲S盈基]爷基}胺基甲驢基甲氧基）- 2,3,4,5-四氫-1，5-苯并口塞庚因； 1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基各{义[(11)-(1-^-{(11)小 [N〃-(R)-(2-羥基-1-羧基乙基）胺基甲醯基]-2-羥基乙基}胺基 -19 - 200410678 (15) 發明說明續頁 甲醯基）芊基]胺基甲醯基甲氧基}-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘧庚 因； 1.1- -一氧代-3- 丁基-3-乙基-5-冬基-7·甲硫基-8- (N- { cc · [ 1ST- ( 基 甲基）胺基甲醯基]芊基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并噻庚因； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(Ν-{α-[Ν^((乙氧 基）（甲基）磷醯基甲基）胺基甲醯基]苄基}胺基甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻庚因； 1.1- 二氧代各 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-a-(N'- {2-[(羥基）（甲基）磷醯基]乙基}胺基甲醯基）苄基]胺基甲醯基 甲氧基} -2,3,4,5-四氫-1,5-苯并噻庚因； 1.1- 二氧代-3,3-二丁基-5-苯基 _7_ 甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-甲硫 基小羧基乙基）胺基甲醯基]苄基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5_苯并噻庚因； U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基各{N-[(R)-a-(Nt{2-[(甲 基）（乙基）磷醯基]乙基}胺基甲醯基）-4-羥基芊基]胺基甲醯 基甲氧基卜2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘍庚因； 1.1- 二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{斗[(11)-〇1-(1^-{2-[(甲 基）（羥基）磷醯基]乙基}胺基甲醯基）-4-羥基芊基]胺基甲醯 基甲氧基}-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[(R)-NL(2- 甲基亞磺醯基小羧基乙基）胺基甲醯基]苄基}胺基甲醯基 甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘍庚因； 1.1- 二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-a-[NL(2-硫 -20- 200410678 (16) 發明說明續貧 醯基乙基）胺基甲醯基]-4-羥基苄基}胺基甲醯基甲氧基卜 2.3.4.5- 四氫-1,5-苯并噻庚因；
1.1- 二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((R)-l-羧基-2-甲硫基-乙基）胺基甲醯基]-4-羥基芊基}胺基甲醯基 甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并噻二吖庚因；
1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-羧 基-2-(R)-羥基丙基）胺基甲醯基]-4-羥基芊基}胺基甲醯基甲 氧基）-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并噻二吖庚因； U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-羧 基-2-甲基丙基）胺基甲醯基]-4-羥基苄基}胺基甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并嘍二吖庚因； 1.1- 二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)小羧 基丁基）胺基甲醯基]-4-羥基苄基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5_四氫-1，2,5-苯并口塞二吖庚因；
U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-Ui 基丙基）胺基甲醯基]芊基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并嘧二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)小羧 基乙基）胺基甲醯基]苄基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)小羧 基-2-(R)-羥基丙基）胺基甲醯基]芊基}胺基甲醯基甲氧基）- 2.3.4.5- 四氫-1，2,5-苯并魂二口丫庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(斗{(11)-〇1-[义（2-硫醯 -21 - 200410678 (17) 發明說明續買 基乙基）胺基甲醯基]-4-羥基芊基}胺基甲醯基甲氧基）- 2.3.4.5- 四氫-1,2,5-苯并魂二口丫庚因； 1.1- 二氧代 _3,3_二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-Ui 基乙基）胺基甲醯基]-4-羥基芊基}胺基甲醯基甲氧基）- 2.3.4.5- 四氫-1,2,5-苯并嘧二吖庚因； 1.1- 二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((R)小 羧基-2-甲硫基乙基）胺基甲醯基]芊基}胺基甲醯基甲氧基）- 2.3.4.5- 四氫-l，2,5-苯并嘧二吖庚因 ; U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-{(S)-l-[N-((S)-2-羥基-1-複基乙基）胺基甲醯基]丙基}胺基甲 醯基]苄基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并噻二 吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-羧 基-2-甲基丙基）胺基甲醯基]芊基}胺基甲醯基甲氧基）- 2.3.4.5- 四氫-1，2,5-苯并噻二吖庚因； 1.1- 二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(>^{(11)-(^[队（(8)-1-羧 基丙基）胺基甲醯基]-4-羥基苄基}胺基甲醯基甲氧基）- 2.3.4.5- 四氫-1,2,5-苯并嘧二吖庚因； 1.1- 二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-a-{N-[l (R)-2-(S)-l-#基-1-(3,4-二輕基苯基）丙-2-基]胺基甲驢基卜4-輕 基芊基）胺基甲醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并噻二吖庚 因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(>^-{(11)-(1-[>1-(2-(3)-3-(幻-4-(11)-5-(11)-2,3,4,5,6-五羥基己基）胺基甲醯基]-4-羥基芊基} -22- 200410678 (18) 說明^、擊 1 1 胺基甲酸基甲氧基）-2,3,4,5_四氫'2,5-苯并n塞二4庚因；及 1，卜一氧代-3,3-一丁基-5-苯基·7_ 甲硫基 (R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,64羥基己基）胺基甲醯基]爷基）胺基甲 : 醯基甲氧基卜以^-四氫-丨二^笨并噻二吖庚因； ^ 或其w樂可接文鹽、落劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥。 依據本發明又另一目的，係提供一種組合治療，包括投 與有效1 (式I化合物、或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、 此鹽之落劑化物或其前藥’及視情況與醫藥可接受性稀釋 鲁 劑或載劑而同時、依序或分別投予一或多種選自下列之藥 劑： -CETP (膽固醇醋轉移蛋白質）抑制劑，例如w〇 〇〇/38725第7頁 第22行-第10頁第17行所述者，其併於本文供參考； -膽固醇吸收拮抗劑例如氮替啶酮（azetidin〇nes)如SCH 58235及 述於US 5,767，115所述者，其併於本文供參考； -MTP (微脂體轉移蛋白質）抑制劑例如，科學，282，7Μ·54， 1998所述者，其併於本文供參考； 籲 -煙驗Si付生物’包含緩釋及組合產物，例如煙驗酸（尼可 辛（niacin))、阿比莫（acipimox)及煙酸戊四醇酉旨； · -植物甾醇例如史丹醇（stanols); ' -晋佈可（probucol) ; k -抗肥胖症化合物例如歐列斯特（orlistat)(EP 129,748)及希卜托 胺（sibutramine)(GB 2，184，122 及 US 4,929,629); -抗高血壓化合物例如血管緊張素轉化酵素（ACE)抑制劑、 血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素阻斷劑、α腎上腺素陴 -23 - 200410678 (19) 發明說明續頁' 斷劑、β腎上腺素阻斷劑、混合之α/β腎上腺素阻斷劑、腎 上腺素刺激劑、鈣通道阻斷劑、ΑΤ-1阻斷劑、鹽尿劑、利 尿劑或血管擴張劑； -CB1拮抗劑或逆促效劑例如w〇01/70700及ΕΡ 65635所述者； -黑色素濃縮激素（MCH)拮抗劑； -PDK抑制劑；或 -核受體之調節劑例如LXR、FXR、RXR及RORa ; 或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥， 視情況與醫藥可接受性稀釋劑或載劑一起對需此治療之 溫血動物例如人類投藥。 可與本發明式I化合物組合使用之特定ACE抑制劑或其 醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥（包 含活性代謝物）包含（但不限於）下列化合物：阿色比（alacepril) 、阿扭催比（alatriopril)、阿催比 #5 (altiopril calcium)、恩康委寧 (ancovenin)、苯氮比（benazepril)、苯氮比鹽酸鹽、苯氮比酯 (benazepril)、苯甲醯卡技比（benzoylcaptopril)、卡托比、卡技比-半胱胺酸、卡拢比-穀胱^:肽、色奈比（ceranpril)、色諾比 (ceranopril)、色羅比（ceronapril)、希氮比（cilazapril) ' 希氮比酯 (cilazaprilat)、代拉比（ddapril)、代拉比-二酸、因納比（enalapril)、 因納比酯（enalaprilat)、納比（enapril)、愛比卡拕比（epicaptopril)、發 希美辛（foroxymithine)、發吩比（fosfenopril)、發森比（fosen〇pril)、發 森比鈉 '發辛比（fosinopril)、發辛比鈉、發辛比醋（fosinoprilat) 、發辛比酸（fosinoprilic acid)、穀可比（glycopril)、亥嗎淋（hemorphin) -4 、愛多比（idrapril)、咪多比（imidapril)、口朵比（indolapril)、17弓I 嗓比 -24- 200410678 (20) 發明說明續頁' 酉旨（indolaprilat)、利苯氮比（libenzapril)、利辛比（lisinopril)、枸杞 A、 枸 fo B、米薩比（mixanpril)、莫色比（moexipril)、莫色比酿（moexiprilat) 、莫維替比（moveltipril)、胞壁素（muracein)A、胞壁素B、胞壁素 C、潘技比（pantopril)、派多比（perindopril)、派多比醋（perindoprilat) 、戊羅比（pivalopril)、皮瓦比（pivopril)、奎納比（quinapril)、奎納比 鹽酸鹽、奎納比酯（quinaprilat)、雷米比（ramipril)、雷米比酯（ramiprilat) 、螺拉比（spirapril)、螺拉比鹽酸鹽、螺拉比酯（Spiraprilat)、螺 比（spiropril)、螺比鹽酸鹽、坦莫卡比（temocapril)、坦莫卡比鹽 酸鹽、特普欣（teprotide)、坦多拉比（trandolapril)、坦多拉比酯 (trandolaprilat)、烏特貝比（utibapril)、查比希比（zabicipril)、查比希 比醋（zabiciprilat)、唑吩比（zofenopril)及唑吩比醋（Z0fen0prilat)。用於 本發明之較佳之ACE抑制劑為雷米比（ramiprii)、雷米比酯 (ramiprilat)、利辛比（lisinopril)、因納比（enalapril)及因納比酯 (enalaprilat)。用於本發明之更佳ACE抑制劑為雷米比（mmipril) 及雷米比醋（ramiprilat)。 用於與式I化合物組合使用之較佳之血管緊張素Η拮抗 劑、其醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前 I包含（但不限於）下列化合物：肯代沙坦（cancjesartan)、肯代 沙坦希雷替（cilexetil)、羅莎坦（i〇sartan)、瓦沙坦（valsartan);愛貝 /V 坦（irbesartan)、坦索〉少坦（tasosartan)、特米沙坦（teimisartan)及普 沙坦（eprosartan)。用於本發明之特佳血管緊張素π拮抗劑、其 醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥為肯 代沙坦（candesartan)及肯代沙坦希雷替（cilexetil)。 因此’本發明又一目的係提供一種對需治療之溫血動物 -25 - 200410678 (21) 發明說明續f 如人類治療2型糖尿病及其相關併發症之方法，包括對該 動物同時、依序或分別投予有效量之式I化合物、或其醫 藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥以及有 效量之此組合段落中所述之其他化合物之一、或其醫藥可 接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥。
因此，本發明又一目的係提供一種對需治療之溫血動物 如人類治療高脂質血症病況之方法，包括對該動物同時、 依序或分別投予有效量之式I化合物、或其醫藥可接受鹽 、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥以及有效量之此組 合段落中所述之其他化合物之一、或其醫藥可接受鹽、溶 劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥。 依據本發明又一目的係提供一種醫藥組合物，其包括式 I化合物、或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化 物或其前藥以及此組合段落中所述之其他化合物之一、或 其醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥。
依據本發明又一目的係提供一種套組，其包括式I化合 物、或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其 前藥以及此組合段落中所述之其他化合物之一、或其醫藥 可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥。 依據本發明又一目的係提供一種套組，其包括： a) 於第一單位劑型中之式I化合物、或其醫藥可接受鹽、 溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥； b) 於第二單位劑型中之此組合段落中所述之其他化合物 之一、或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或 -26- 200410678 發明說明續竟 其前藥；及 C)含有該第一及第二單位劑型之容器裝置。 依據本發明又一目的係提供一種套組，其包括： a) 於第一單位劑型中之式I化合物、或其醫藥可接受鹽、 溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥以及醫藥可接受性稀 釋劑或載劑； b) 於第二單位劑型中之此組合段落中所述之其他化合物 之一、或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或 其前藥；及 c) 含有該第一及第二單位劑型之容器裝置。 依據本發明又一目的係提供一種式I化合物、或其醫藥 可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥與此組合 段落中所述之其他化合物之一、或其醫藥可接受鹽、溶劑 化物、此鹽之溶劑化物或其前藥用於製造供用於溫血動物 如人類治療代謝徵候群或2型糖尿病或其相關併發症之醫 藥用途。 依據本發明又一目的係提供一種式I化合物、或其醫藥 可接受鹽、溶劑化物、此鹽乏溶劑化物或其前藥與此組合 段落中所述之其他化合物之一、或其醫藥可接受鹽、溶劑 化物、此鹽之溶劑化物或其前藥用於製造供用於溫血動物 如人類治療高脂質血症病況之醫藥用途。 依據本發明又一目的係提供一種組合療法，包括使式I 化合物、或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物 或其前藥及視情況之醫藥可接受性稀釋劑或載劑，同時、 -27- 200410678 發明說明續< 依序或分別與有效量之此組合段落中所述之其他化合物 之一、或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或 其前藥及視情況之醫藥可接受性稀釋劑或載劑一起投予 至需此治療之溫血動物如人類。 實例 NMR 及 NMR 測量係在 Varian Mercury 300 或 Varian UNITY plus 400、500或600分光計上進行，分別在300、400、500及600 MHz 之1Η頻率上操作，及分別在75、100、125及150 MHz之13C頻率 上操作。測量係作成（δ)規格。 除非另有說明，否則化學位移係以作為内標準之溶劑之 ppm if ° 縮爲 DMSO - 甲 基 亞颯 EtOAc 乙 酸 乙 酯 DMF N，N-二甲基甲醯胺 THF 四 氫 呋 喃 MeCN 乙 腈 MeOH 甲 醇 TFA 二 氟 乙 酸 NH4〇Ac 乙 酸 銨 t 二 峰 s 單 峰 d 雙 q 四 ♦ -28- (24) 200410678 發明說明續# m 多學 bs 寬單峰 實例1 危基（甲某磺醯某）氣基 1 (i) 硬代乙酸酯
H2-氣乙基）_4_氯苯（〇 7〇〇克，4 〇〇毫莫耳）、硫代乙酸（〇 32〇 克 ’ 4.20 旁莖 jm \ τι. 一 a失斗）及二乙胺（〇 425克，42〇毫莫耳）溶於Me〇H (8 毛升）°，谷液以微波爐在15(TC加溫900秒。混合物未經純化 用於次一步驟。 ⑻基1硫某(甲基磺醯基）氡 丙酸
反應客器以氬氣吹洗。於上述反應步驟所得混合物之一 邵分0·8亳升（〇_4〇〇毫莫耳）中在攪拌下添加硫代甲酸鈉（56 5 愛克’ 0.800毫莫耳）之Me〇H(〇 2毫升）。1小時後，添加2_氯各 [4-(2-{4-[(甲基磺醯基）氧基]苯氧基}丙酸甲酯（〇 2〇〇克，0 484 毫莫耳，如實例2所述般製備）之乙腈（0·800毫升）。混合物在 氬氣中攪拌16小時接著在35°C真空濃縮。添加2毫升0·5 Μ LiOH溶液（THF/水7:1)及混合物激烈攪掉20小時。以12 M HC1 (100微升）酸化後，再繼續攪拌1小時。粗產物經Telfon™過濾 器過濾及使用製備性HPLC (0.2% TFA/MeCN，梯度）進一步純化 。收集之溶離液真空濃縮獲得18毫克所需產物（產率7%)。 lH-NMR(400 MHz, CDC13) · 2.75-2.95 (m, 5H), 3.06 (t, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H), 3.45 (dd, 1H)，4.14 (d，2H)，6·87 (d，2H)，7.05 (d，2H)，7.11-7.27 (m, 8H)。 •29 - 200410678 (25)
發明說明續I (iii) (0-2-{f2-(4-氣笨基）乙某1硫基丨-344-(2-M-f(甲基磺醯某） 氣基1笨氧基丨乙基）笨基1丙酸 藉對掌性層析自消旋物分離2- {[2-(4-氯苯基）乙基]硫基}-3-[ 4-(2-{ 4-[(甲基磺醯基）氧基]苯氧基}乙基）苯基]丙酸之 (-)-對映異構物。使用Chiralpak AD JF003 (250x20毫米内徑）管柱 及以乙醇/甲酸100/0.1% 作為移動相。消旋物（2克）溶於乙醇 (20毫克/毫升）及注入管柱中。收集第一溶離峰及以UV偵測 。以對映異構純度=99.2%獲得產物（0.9克）。藉溶解對映異構 物於乙醇中成為濃度0.5克/100毫升測量光學旋轉度為= -29°。光學旋轉度在20°C使用鈉線在589奈米測量。 lH NMR (500 MHz, CD3OD) ： 7.18-7.25 (6H, m)5 7.15 (2¾ d)5 7.13 (2H, d), 4.16 (2H, d)，3.45 (1H，t)，3.14 (3H，s)，3.11 (1H，m)，3.04 (2H，t)，2.77-2.90 (5H，m)。 實例2 羥基笔基）乙基〗硫基甲基磺醯基其] 本乳基丨乙基）笨某1丙酸 (i) 2^·氯-3-「4-(2:羥基乙基）笨某丄丙酸曱酯 二-卜胺基苯基^乙醇⑴克’“毫莫耳风^毫升濃配丨溶於 丙酮及冷卻至0艺。滴加亞硝酸鈉（5·6克，81毫莫耳）之2〇毫 升水。μ度維持在〇 <3。1小時後，添加丙烯酸甲酯（克， 808 ¾莫耳）及CuI(16克，8毫莫耳）（<〇t)。反應混合物在室 溫攪拌隔夜。 备發溶劑及添加水。水相以Et〇Ac萃取3次，收集有機相 及以水洗滌，脫水（MgSOO及減壓蒸發。粗產物藉快速層析 使用65:35 Et0Ac及庚烷之混合物作為溶離液純化。再藉製備 -30. 200410678 (26) 發明說明續食' 性HPLC純化（使用CH3CN/5% CH3CN_含〇·ΐ M NH4〇Ac之水相作為 溶離液），獲得9·7克油狀產物（產率49%)。 *H NMR (400 MHz, CDC13) : 2.84 (t, 3H), 3.15 (dd, 1H)? 3.35 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H) 3.84 (t，3H)，4.43 (t，1H)，7.17 (d，4H)。 (ϋ) 3-(4-(2-「4-(芊氧_盖丄苯氧基1乙基丨苽基氯丙酸甲i 三苯膦（2.4克，9毫莫耳）在氮氣中添加至2-氯-3-[4-(2-經基 乙基）苯基]丙酸甲酯（2.1克，8.5毫莫耳）及4-(芊氧基）苯g分α? 克，8毫莫耳）之20毫升甲苯。溶液溫至551及添加偶氮二 羧酸二異丙酯（1.8克，9毫莫耳）。反應混合物在55。(：攪拌隔 夜。 使混合物冷卻及減壓蒸發溶劑。粗產物藉快速層析使用 80:20庚燒及EtOAc之混合物作為溶離液純化，獲得2.28克無 色結晶之所需產物（產率61%)。 4 NMR (400 MHz，CDC13) : 3.05 (t，2H)，3.16 (dd，1H)，3.36 (dd, 1H)，3.75 (s，3H), 4.12 (t, 2H), 4.45 (t, 1H)，5·01 (s，2H), 6·82 (m, 2H), 6.90 (m，2H)，7.13-7.27 (m, 4H), 7.29-7.47 (m，5H)。 (iii) 2-氯-3-{4-「2·(4-羥基笨氣基）乙某1苽某丨丙醯f
3-(4- {2-[4-(苄氧基）苯氧基]乙基}苯基）_2_氯丙酸甲醋（i.o 克，2.4毫莫耳）及二甲基硫化物（〇9克，14毫莫耳）溶於6〇毫 升CHfl2。於攪拌溶液中滴加三氟化硼乙醚化物（2〇克，14 毫莫耳）。反應混合物在室溫攪拌2天。再添加1當量（〇.4克 ’ 2.87耄莫耳）三氟化硼乙醚化物及繼續攪拌隔夜。添加水 。分離相及水相以CH2C12萃取2次。收集有機相，洗滌（水、 食鹽水）’脫水（Na2S04)及減壓蒸發。進一步藉製備性HPLC -31 - 200410678 (27) 發明說明續寊 使用CH3CN/5% CH3CN-含〇·1 M NH4〇Ac之水相作為梯度溶離液 ，獲得0.55克油狀所需產物（產率52%)。 lH NMR (400 MHz, CDC13) ： 3.04 (t, 2H), 3.16 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.10 (t, 2H)，4.40 (t，1H)，6.75 (m，4H)，7.12-7.29 (m，4H)。 (iv) 2-氯-3-「4-_(2-{4-|~(甲基磺醯基）氣某1笨氣某}乙甚 丙酸甲醋 2-氣-3- { 4- [ 2- (4- #至基苯氧基）乙基]苯基}丙酸甲g旨（334亳克 ，1.0毫莫耳）及三乙胺（303毫克，3.0毫莫耳）溶於20毫升二氯 甲烷及在氮氣中冷卻至-20°C。滴加甲烷磺醯氯（114毫克，ιο 毫莫耳）。混合物到達室溫。2小時後，添加二氯甲烷，混 合物經洗滌（水、食鹽水），脫水（Na2S〇4)及減壓蒸發，獲得 394毫克純產物（產率96%)。 W NMR (400 MHz，CDC13) : 3.02-3.11 (m，5H)，3.15 (dd，1H)，3.35 (dd，1H)，3.74 (s， 3H)，4· 14 (t，2H)，4.44 (t，1H)，5·29 (s, 2H)，6·88 (d，2H)，7.14-7.25 (m，6H)。 (v) 2·(丨2-「4-(芊氧基）苯基1乙基丨硫某「（甲基碏醯 基）氧基1苯氧基丨乙基）茉某1丙酸甲酯 2_1>(芊氧基）苯基]乙硫醇（334毫克，1.4毫莫耳）、2-氯-3-[4-(2-{ 4-[(甲基磺醯基）氧基]苯氧基}乙基）苯基]丙酸甲醋 (394毫克，〇·95毫莫耳）及碳酸鉀（189毫克，1.4毫莫耳）溶於14 毫升無水DMF及在氮氣中於室溫攪拌隔夜。 減壓蒸發溶劑及殘留物溶於甲苯。有機相經洗滌（水、 食鹽水），脫水（MgS04)及蒸發。藉製備性Hplc使用CH3CN/5% CHfN-含〇·ΐ μ NHWAc之水相作為梯度溶離液進一步純化， 獲得447毫克所需產物（產率75%)。 -32- 200410678 (28) 發明說明續竟 !H NMR (400 MHz, CDC13) ： 2.76-2.89 (m, 4H), 2.95 (dd, 1H), 3.09 (m, 5H), 3.20 (dd, 1H)? 3.53 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.91 (m, 4H), 7.07-7.24 (m, 8H)，7.31-7.48 (m，5H)。 (vi) 2- {f 2- (4-羥基笨基）乙基1硫基丨-3-「4- η Μ-「i甲基磺醯基） 氣基1笨氧基丨乙基）笨基1丙酸曱酯
於2-({2-[4-(苄氧基）苯基]乙基}硫基）_3-[4·(2- {4-[(甲基磺 醯基）氧基]苯氧基}乙基）苯基]丙酸甲酯（477毫克，0.8毫莫 耳）及.15毫升二氯甲烷溶液中，添加二甲基硫化物（239毫克 ，3.8毫莫耳）及三氟化硼乙醚化物（545毫克，3.8毫莫耳）。 攪拌18小時後，於反應中添加水。分離相及水相以二氯甲 烷萃取2次。收集有機相，脫水（MgS04)及減壓蒸發。獲得274 毫克油狀所需產物（產率67%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) · 2.70-2.85 (m, 4H)? 2.91 (dd, 1H)? 3.05 (t? 2H)? 3.10 (s, 3H)，3.17 (dd，1H)，3.49 (m，1H)，3.68 (s，3H)，4.13 (t，2H)，6.72 (d，2H)，6.87 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.10-7.22 (m，6H”
(vii) 2:丄[11_(..4-輕基-_.签一盖...,)^^1硫某}各「4-(2-(4-「（甲基磺疏基） 氧基1表氧基}乙基）笨某1¾够 2-{[2-(4-#呈基苯基）乙基]硫基}各[4-(2-{4-[(甲基續醯基）氧 基]苯氧基}乙基）苯基]丙酸甲酯（1〇5毫克，0.2毫莫耳）溶於 6.5毫升THF與水之7:1混合物中及在冰浴中冷卻。添加氫氧 化經（9·4毫克，0.4毫莫耳）。在室溫攪拌24小時後，於反應 混合物中添加水。減壓蒸發THF及殘留物以1 Μ鹽酸酸化。 水相以EtOAc萃取（χ3) ’收集有機相，洗條（水、食鹽水），脫 水（MgS〇4)及蒸發。使用製備性HpLC (溶離液：ch3CN / 5% CH3CN- -33 - 200410678 (29) 發明說明續食 含0.1 M NH4OAc之水相）純化，獲得74毫克油狀所需產物（產 率 97%)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) : 2.68-2.95 (m, 5H)? 3.05 (t, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H)，3.47 (m，1H)，4.12 (t，2H)，6.70 (d，2H)，6.86 (d，2H)，6·97 (d，2H)，7.12-7.21 (m， 6H)。 13CNMR (100 MHz, CDC13) : 33.8, 35.1，35_5, 37.2, 37.3, 48.1，69.3, 115.6, 115.8, 123.3, 129.3, 129.4, 129.9, 132.3, 1362, 136.9, 142.8, 154.4, 158.0, 177.2。 (viii) ( -) -2- {「2- (4-岁空基本基）乙基1石處基} -3-「4_ (2_ ( 4_ f (甲某石蓊酉姦 基）氧基1笨氧基丨乙基）笨基1丙酸 2-{[2-(4-羥基苯基）乙基]硫基}各[4-(2-{4-[(甲基磺醯基）氧 基]苯氧基}乙基）苯基]丙酸之消旋物使用對掌性層析分離 成其對映異構物。使用Chiralpak AD JDB01+AS003 (336x100毫米内 徑）管柱及以乙醇/甲酸100/0.01%作為移動相。消旋物（9克） 溶於乙醇及注入管柱中。收集第一溶離峰及以UV偵測。 以對映異構純度>99%獲得產物（4.1克）。藉溶解對映異構物 於甲醇中成為濃度0.64克/100毫升測量光學旋轉度為[a]20D = -33。。光學旋轉度在2〇°C使用鈉線在589奈米測量。 !H NMR (500 MHz, CD3OD) ： 7.17-7.22 (6H, m), 6.99 (2H, d), 6.94 (2H, d), 6.69 (2H, d)，4.17 (2H, t)，3·46 (1H，t)，3.16 (3H，s)，3.13 (1H，dd)，3.05 (2H，t)，2.69-2.88 (5H， m) o 實例3 基1硫某卜3-「4-(2-M4(甲某碏醯基）氣某1 莖氧基} 一基）笨基1丙_ ⑴基1硫代乙酸酯 200410678 (30) 發明說明續貧 於DMF(60毫升）及硫代乙酸（2.1克，28毫莫耳）之冰浴中冷 卻之溶液中，添加碳酸绝（9.1克，28毫莫耳）。反應混合物 立即轉成橘色。添加1-(2-氯乙基）-4-氟苯（4克，25毫莫耳）， 移開冰浴及反應檟;掉隔夜。蒸發溶劑及殘留物溶於EtOAc 。有機相經洗滌（水），脫水（Na2S〇4)及減壓蒸發，獲得5克（99%) 油狀所需產物。
4 NMR (400 MHz，CDC13): 2_33 (s，3H)，2.83 (t，2H)，3.09 (t，2H)，6.98 (t, 2H)，7.17 (m5 2H)。 13CNMR (100 MHz，CDC13): 30.8, 30.9, 35.3, 115.4, 115.6, 130·2, 130.3, 135.9, 160.7, 195.8。 ⑼1-112-(4-氟苳.基一)乙-基1硫基}-3-「4-ί2-{4-「（甲基磺醯基）氧 基1苯氧基丨乙基）苯基]兩酸甲酷 [2-(4-氟苯基）乙基]硫代乙酸酯（96毫克，〇·48毫莫耳）在氮 氣中落於1亳升甲醇。於此漿液中添加硫代甲酸鈉（33 9毫 克’ 0.48毫莫耳）。攪拌30分鐘後，添加溶於2毫升ch3CN之2-氯各[4-(2-{4-[(甲基磺醯基）氧基]苯氧基}丙酸甲酯（2〇〇毫克 ’ 0.48耄莫耳）。所得混合物攪拌隔夜。 洛發落劑及殘留物溶於Et〇Ac。有機相經洗滌（水），脫水 (MgSCU)及減壓蒸發。進一步以製備性Ηρ]χ(使用CH3CN/5〇/〇 CHsCN-含0·1 M NH4〇Ac之水相作為溶離液）純化，獲得82毫克 所需產物（產率32%)。 H NMR (D〇0 MHz, CDC13) ： 2.82-3.00 (m, 5H)5 3.10 (t, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H), 3.53 (m, 1H)? 3.72 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.0 (t, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.23 (m，4H)。 -35 - 200410678 (31) 發明說明續頁 (Ui) 氟苯基_ )乙基1硫基丨-3-「442-Μ-Γ(甲基磺醯基）氣 基_丄蒸氧某丨乙基）苯基1丙酸 2-{[2-(4-氟苯基）乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基）氧基] 苯氧基}乙基）苯基]丙酸甲酯（77毫克，〇·14毫莫耳）溶於2.5 毫升THF與水之4:1混合物中及在冰浴上冷卻。添加氫氧化 鋰（6.9毫克，〇·29毫莫耳）。在室溫攪拌2小時後，添加水。 減壓蒸發THF。水相以1 M HC1酸化及以EtOAc萃取3次。收集 有機相，洗滌（水、食鹽水），脫水（MgS〇4)及蒸發。粗產物 使用製備性HPLC純化（使用CH3CN/5% CH3CN-含0.1 M NH4OAc之 水相作為溶離液），獲得24毫克油狀所需產物（產率30%)。 lH NMR (500 MHz, CDC13) · 2.82-3.00 (m5 5H)5 3.10 (t, 2H)? 3.14 (s9 3H), 3.21 (dd, 1H)，3.52 (m，1H)，4.18 (t，2H)，6.90 (d，2H)，6.99 (t，2H)，7.13 (m，2H)，7.16-7.26 (m， 6H)。 生物活性 調配物 化合物溶於DMSO獲得16 mM原料溶液。分析前，原料溶 液再於DMSO及培養基介質中稀釋。 一般化學品及試劑 蟲螢光素酶（Luciferase)分析試劑購自美國Packard。限制酵素 購自Boehringer及Vent聚合酶購自新英格蘭Biolabs。 細胞株及細胞培養條件 U2-OS (造骨癌瘤，人類）購自美國ATCC。細胞擴展及以批 次冷凍通過（passage)6次。細胞於含25 mM葡萄糖、2 mM葡糖 胺或4 mM L-丙胺醯基-L-榖胺醯胺、10%胎牛血清之杜貝克 200410678 發明說明續頁 氏鷹氏培養基（DMEM)中在5% C02培育。添加無鈣或鎂之磷 酸鹽緩衝之食鹽水（PBS)。所有細胞培養試劑均購自Gibco (USA)及96洞細胞培養盤購自Wllach。 異質表現之質體架構 如Ausubel (7)所述般進行標準重組DNA技術。該蟲螢光素 酶受體載劑PGL5UAS(該純種系由5備份GAL4 DNA結合序列 5'-CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT-3'所構成，選殖入 pGL3-啟動 子（Promega)之Sacl/Xhol位置）。該帶有UAS位置之Sacl/Xhol片段使 用鈍化重疊寡核芬酸架構。 所用之表現載劑視pSG5 (Stragene)而定。所有載劑含編碼GAL4 之DNA結合區域（編碼資料庫寄存號P04386之胺基酸位置 1-145)之EcoRI/Nhel片段，接著框架内融合至得自多瘤病毒T抗 原之編碼核局部化序列之片段。該核局部化序列使用會產生 Nhel/Kpnl 黏著端（5'-CTAGCGCTCCTAGAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3，） 之鈍化之重疊寡核替酸架構。得自人類及老鼠PPARa及人 類及老鼠ΡΡΑΙΙγ之配位體結合區域如KpnI/BamHI片段般予以 PCR擴增及於框架内選殖入GAL4 DNA結合區域及核局部化 序列中。所用之所有質體架構物序列藉定序確認。 下列表現載劑用於過渡轉染： 載劑 編碼之PPAR亞型 序列參考1 pSGGALhPPa 人類PPARa S74349, nt625-1530 pSGGALmPPa 鼠科PPARa X57638, nt 668-1573 pSGGALhPPg 人類ΡΡΑΙΙγ U63415, nt613-1518 pSGGALmPPg 鼠科ΡΡΑΙΙγ U09138, nt 652-1577 -37- 200410678 (33) 發明說明續頁 1參考用以表現該配位體結合區域之資料庫登錄之核答 酸位置。 過渡轉染
得自通道數6之細胞冷凍原料予以解凍及擴展成通道數 8後予以轉染。共融細胞予以騰蛋白酶化，洗〉條及在270xg 離心2分鐘而粒片化。細胞粒片再度懸浮於冷卻PBS中成細 胞濃度約18x106細胞/毫升。添加DNA後，細胞懸浮液在冰上 培育約 5 分鐘後，在 230 V、960 pF 於 Biorad，s Gene Pulser™ 中以 0.5 毫升批次電泳。於各批次0.5毫升細胞中添加總量5〇微克之 DNA，包含25微克表現載劑、2.5微克受體載劑及5微克非 特異 DNA (pBluescrip，Stratagene) 0 電泳後，細胞於不含酚紅之DMEM中蘇德 ^ 哪釋至濃度320,000細 胞/毫升及約25,000細胞/洞接種至96-洞般φ | ^ °為了回收細胞 ，接種之盤在37°C培育3-4小時後，添加測钟… 、化合物。於PPARa 分析中’細胞培養物補充有樹脂-碳汽
人a ^ <胎牛血清（FCS) 以避免FCS中脂肪酸成分之背景活化作 、2 °該樹脂-碳汽提 之FCS如下述般產生：對500毫升加埶去 丄m 土山 上 ’、'化之FCS而言，添 加10克咬及25克Bio-Rad分析級陰離子六 ，及落液在磁攪拌器上在室溫維持隔夜 心及重複汽提程序4-6小時。第二次處稷後’·，' 使濾紙殺菌以移除剩餘之碳及樹脂。 分析程序 ^換樹脂200-400網目 隔天，使FCS離 使FCS離心及 化合物於DMSO之原料溶液於主板中稀 、、’. 圍。自該母板，使化合物於培養物培為通當濃度 i中稀釋獲得測 -38- 200410678 (34) 發明說明續黃 化合物溶液供最終處置。 細胞培養基於各洞中調整至75微升量後，添加50微升測 試化合物溶液。過渡轉染之細胞暴露至化合物中約24小時 後，進行蟲榮光素酶偵測分析。就蟲營光素酶分析而言， 以手動於各洞中添加100微升分析試劑及盤放置約20分鐘 以使細胞溶解。融胞後，於1420多洞計數器（Victor，得自 Wallach)中測量蟲勞光素酶活性。 參考化合物 使用TZD派葛塔宗（pioglitazone)作為人類及老鼠ΡΡΑΙΙγ兩者 活化作用之參考物質。使用5,8，11，14-二十碳四酸（ΕΤΥΑ)作為 人類PPARot之參考物質。 計算及分析 就計算EC5〇值而言，建立濃度-效率曲線。所用之值係衍 生自兩次或三次獨立測量之平均值（減去背景平均值後） 及以對參考化合物所得之最大活化之百分比表示。該值對 測試化合物濃度之對數作圖。藉數據點間之線性插入法評 估EC5G值並計算達到參考化合物所得之最大活化之50%時 所需之濃度。 式I化合物對PPARa之EC5G小於5微莫耳/升，及較佳化合物 之EC5〇小於1.0微莫耳/升。此外，本發明化合物展現改良之 DMPK (藥物代謝及藥效性）性質，例如其展現改良之體外代 謝安定性。該化合物亦具有精確之毒物學輪廓。 -39-

Claims (2)

  1. 200410678 拾、申請專利範圍 1. 一種式I之化合物
    so2ch3 其中R1代表氯、氟或羥基，以及其光學異構物及消旋 物及醫藥可接受鹽、前藥、溶劑化物及晶形。 2. 一種化合物’係選自如下： 2_{[2_(4_氣笨基）乙基]硫基}·3·[4_(2_{4_[(甲基磺醯基）氧 基]苯氧基}乙基）苯基]丙酸；
  2. 2-UM4-羥基苯基）乙基]疏基丨冬[4-(2-{4-[(甲基磺醯基 氧基]冬氧基}乙基）苯基]丙酸；及 2-{[2-(4-氟苯基）乙基]硫基}_3_[4_(2_{4_[( f基磺隨基）氧 基]苯氧基}乙基）苯基]丙酸； 及其醫藥可接受鹽 '前藥、溶劑化物及晶形。 3. 4. 一種（-)-2-{[2-(4-氯苯基）乙基]硫基}_H4_d[(甲基續 酉藍基）氧基]-苯氧基}乙基）苯基]丙酸化合物。 一種（+2_{[2_(4_m基苯基）乙基]硬基}·3_[4^_{4·以甲基 磺醯基）氧基l·苯氧基}乙基）苯基]丙酸化合物。 一種2-{[2-(4-氟笨基）乙基]硫基μ_[4_(2_{4_[(甲基磁酿 基）氧基]-苯氧基}乙基）笨基]丙酸之（R)·對映異構物或 (S)·對映異構物。 5. 200410678 申請專利範圍續頁 6. 一種醫藥調配物，包括如申請專利範圍第1至5項中任 一項之化合物與醫藥可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑 之混合物。 7. —種醫藥調配物，包括如申請專利範圍第1至5項中任 一項之化合物與醫藥可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑 之混合物。 8. 一種治療或預防無論是否與胰島素抗性有關之脂質障 礙（不良血脂症）之方法，包括對需此治療之哺乳類投 予如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物。 9. 一種使用如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物 用於製造供治療無論是否與胰島素抗性有關之脂質障 礙（不良血脂症）之醫藥應用。 10. —種製備式I化合物之方法，包括使式II化合物與去保 護試劑反應：
    其中R1如前述定義及R2代表竣屬經基之保護基。 11. 一種式II之化合物，
    so2ch3 200410678 申請專利範圍續頁 其中R1如前述定義及R2代表羧屬羥基之保護基。 12. —種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1至5項中任 一項之化合物與可用於治療與動脈硬化發展及進展有 關之障礙如高血壓、高血脂症、不良血脂症、糖尿病 及肥胖症之其他治療劑之組合。 13. —種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1至5項中任 一項之化合物與其他PPAR調節劑之組合。 14. 一種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1至5項中任 一項之化合物與膽固醇降低劑之組合。 15. —種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1至5項中任 一項之化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑之組合。 16. —種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1至5項中任 一項之化合物與阿托瓦斯達汀（atorvastatin)、或其醫藥可 接受鹽、溶劑化物、晶形或其前藥之組合。 17. —種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1至5項中任 一項之化合物與羅蘇瓦斯達、;丁（rosuvastatin)或其醫藥可接 受鹽之組合。 18. —種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1至5項中任 一項之化合物與ΒΑΤ抑制劑之組合。 19. 如申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其中該IBAT抑制 劑係選自下列之一： 1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(队{(11)-1'-苯基-(羧基甲基）胺基甲醯基]T基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘍庚因； 200410678 申請專利範圍續頁 1.1- 二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-(· 基甲基）胺基甲醯基]-4-羥基芊基}胺基甲醯基甲氧基）- 2.3.4.5- 四氫-1,5-苯并噻庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(队{(11)-1'-苯基-Γ-[Ν'-(2-硫醯乙基）胺基甲醯基]甲基}胺基甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘍庚因； 1，1_二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-l'-苯 基-Γ-[Ν'-(2-硫醯基乙基）胺基甲醯基]甲基}胺基甲醯基 甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻庚因； 1.1- 二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N'(2-硫醯基乙基）胺基f7醯基]-4-羥基苄基}胺基甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻庚因； 1.1- 二氧代-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-硫醯基乙基）胺基甲醯基]-4-羥基苄基}胺基甲醯 基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻庚因； 1，1-二氧代-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[Ν^(2-硫醯基乙基）胺基甲醯基]苄基}胺基甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并噻庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-羧基乙基）胺基甲醯基]-4-羥基苄基}胺基T醯基甲氧基）- 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯并魂庚因； 1，1-二氧代-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[Ν^(5-羧基戊基）胺基甲醯基]芊基}胺基甲醯基甲氧基）- 2.3.4.5- 四鼠-1,5-私并p塞庚因， 200410678 申請專利範圍續頁 1.1- 二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[NL(2-羧基乙基）胺基甲醯基]芊基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氮-1，5 -冬并1:1塞庚因》 1.1- 二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-硫醯基乙基）胺基甲醯基]-2-氟苄基}胺基甲醯基甲氧基）- 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯并嚷庚因； 1，1_ 二氧代-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-(R)-(2-羥基-1-羧基乙基）胺基甲醯基]芊基}胺基甲醯 基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘧庚因； 1.1- 二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N^(R)-(2-羥基小羧基乙基）胺基甲醯基]芊基}胺基甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘧庚因； U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-a-(N' {(R)-1-[N〃-(R)-(2-羥基小羧基乙基）胺基甲醯基]-2-羥基乙 基}胺基甲醯基）芊基]胺基甲醯基甲氧基卜2,3,4,5-四氫-
    1.5- 苯并噻庚因； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{a-[N'-(羧 基甲基）胺基甲醯基]芊基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四 氫-1,5-苯并噻庚因； 1，1-二氧代-3-丁基各乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{a-[N'-((乙 氧基）（甲基）磷醯基甲基）胺基甲醯基]芊基}胺基甲醯 基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘍庚因； 1.1- 二氧代-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8- {N-[(R)-a-(Ν'-{2-[(羥基）（甲基）磷醯基]乙基}胺基甲醯基）芊基]胺 200410678 申請專利範圍續頁 基甲醯基甲氧基}-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘧庚因； 1.1- 二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-甲硫基-1-羧基乙基）胺基甲醯基]苄基}胺基甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并噻庚因； U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-a-(Nf-{2-[(甲基）（乙基）磷醯基]乙基}胺基甲醯基）-4-羥基 卞基]胺基甲醒基甲氧^基}-2,3,4,5-四鼠-1，5-苯并3塞庚因， U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(甲基）（羥基）磷醯基]乙基}胺基甲醯基）-4-羥基 苄基]胺基甲醯基甲氧基}-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并4庚因； 1.1- 二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[(R)-N'-(2-甲基亞磺醯基-1-羧基乙基）胺基甲醯基]芊基}胺基 甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-a-[N'-(2-硫醯基乙基）胺基甲醯基]-4-羥基芊基}胺基甲醯基甲氧 基]-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘍庚因； 1.1- 二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((R)-l-羧基-2-甲硫基-乙基）胺基甲醯基]-4-羥基芊基}胺 基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并噻二吖庚因； 1.1- 二氧代-3,3-二丁基-5-苯基 _7_ 甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基）胺基甲醯基]-4-羥基芊基}胺基甲 醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(]^{(以)-(1-[1^((3)-1-羧基-2-甲基丙基）胺基甲醯基]-4-羥基芊基}胺基甲醯 200410678 申請專利範圍績頁 基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N- {(R)-a-[N-((S)-1-羧基丁基）胺基甲醯基]-4-羥基芊基}胺基甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(1^-{(11)-〇1-|^-((8)-1-羧基丙基）胺基甲醯基]芊基}胺基甲醯基甲氧基）- 2.3.4.5- 四氫-1，2,5-苯并噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(>^{(11)-(1-[乂（(3)-1-羧基乙基）胺基甲醯基]芊基}胺基甲醯基甲氧基）- 2.3.4.5- 四氫-1，2,5-苯并噻二吖庚因； 1.1- 二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基）胺基甲醯基]芊基}胺基甲醯基 甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并嘍二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-(2-硫醯基乙基）胺基甲醯基]-4-羥基芊基丨胺基甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-羧基 乙基）胺基甲 醯基]-4-羥基芊 基}胺 基甲醯 基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并噻二吖庚因； 1.1- 二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基）胺基甲醯基]苄基}胺基甲醯基甲 氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并嘧二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-{(S)-l-[N-((S)-2-羥基小羧基乙基）胺基甲醯基]丙基}胺基甲 200410678 -—-Mi 申請專刺範圍續頁 醯基]芊基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-笨并噻 二吖庚因； 1.1- 二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基）胺基甲醯基]苄基}胺基甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5_苯并噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-羧基丙基）胺基甲醯基]-4-羥基苄基}胺基甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并嘧二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[斗（(11/8)-〇1-{怵 [l-(R)-2-(S)小經基-1-(3,4-二經基苯基）丙-2-基]胺基甲醯基卜 4-羥基芊基）胺基甲醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并噻 二吖庚因； U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(乂{(11)-(^[斗（2-(S) -3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-五羥基己基）胺基甲醯基]-4-羥 基苄基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并噻二 吖庚因；及 1.1- 二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(1{(11)-〇1-[>^(2-(3)-3-(尺)-4-(11)-5-(11)-2,3,4,5,6-五羥基己基）胺基甲醯基]苄基} 胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并噻二吖庚因； 或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其 前藥。 200410678 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    con s
    SO.CH,
TW091136517A 2001-12-19 2002-12-18 Therapeutic agents TW200410678A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0104333A SE0104333D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200410678A true TW200410678A (en) 2004-07-01

Family

ID=20286432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW091136517A TW200410678A (en) 2001-12-19 2002-12-18 Therapeutic agents

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7276539B2 (zh)
EP (1) EP1458677B1 (zh)
JP (2) JP3810770B2 (zh)
KR (1) KR20040068589A (zh)
CN (1) CN100343229C (zh)
AR (1) AR038046A1 (zh)
AT (1) ATE428691T1 (zh)
AU (1) AU2002352426A1 (zh)
BR (1) BR0215090A (zh)
CA (1) CA2470066C (zh)
CO (1) CO5590908A2 (zh)
DE (1) DE60232018D1 (zh)
ES (1) ES2324025T3 (zh)
HK (1) HK1068866A1 (zh)
HU (1) HUP0402093A3 (zh)
IL (1) IL162378A0 (zh)
IS (1) IS7303A (zh)
MX (1) MXPA04005992A (zh)
NO (1) NO20043084L (zh)
NZ (1) NZ533365A (zh)
PL (1) PL370623A1 (zh)
RU (1) RU2004117776A (zh)
SE (1) SE0104333D0 (zh)
TW (1) TW200410678A (zh)
UA (1) UA80407C2 (zh)
WO (1) WO2003051826A1 (zh)
ZA (1) ZA200404585B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1517883T3 (da) 2002-06-20 2008-05-26 Astrazeneca Ab Ortho-substituerede benzoesyrederivater til behandling af insulinresistens
GB0314130D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314131D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314134D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314075D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314260D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0427524D0 (en) 2004-12-16 2005-01-19 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0427701D0 (en) * 2004-12-17 2005-01-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP2125711B1 (en) 2007-03-08 2013-11-06 Albireo Ab 3-phenylpropionic acid derivatives and their use in the treatment of inflammatory bowel disease

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
US5232945A (en) 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
AU1903799A (en) 1997-12-05 1999-06-28 Eisai Co. Ltd. Compositions and methods for modulating the activity of fibroblast growth factor
DE69941777D1 (de) * 1998-03-10 2010-01-21 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
SE9801990D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
MA26634A1 (fr) 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
GB9822473D0 (en) * 1998-10-16 1998-12-09 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
YU72201A (sh) * 1999-04-28 2005-07-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. Derivati di-aril kiseline kao ppar receptorski ligandi
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
SE9904421D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New compounds
TW574193B (en) 1999-12-03 2004-02-01 Astrazeneca Ab Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
SE0000772D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
IL151517A0 (en) 2000-03-09 2003-04-10 Aventis Pharma Gmbh Therapeutic uses of ppar mediators
SE0003766D0 (sv) 2000-10-18 2000-10-18 Astrazeneca Ab Novel formulation
EG26979A (en) 2000-12-21 2015-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
SE0101978D0 (sv) 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI331143B (en) 2001-09-08 2010-10-01 Astrazeneca Uk Ltd Benzothiadiazepine derivatives, process for preparing them, and pharmaceutical composition comprising them
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DK1517883T3 (da) 2002-06-20 2008-05-26 Astrazeneca Ab Ortho-substituerede benzoesyrederivater til behandling af insulinresistens
SE0201937D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0201936D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314129D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314131D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314130D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314075D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314136D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314078D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314260D0 (en) 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL162378A0 (en) 2005-11-20
CA2470066A1 (en) 2003-06-26
ES2324025T3 (es) 2009-07-29
UA80407C2 (en) 2007-09-25
ATE428691T1 (de) 2009-05-15
CA2470066C (en) 2007-04-10
NO20043084L (no) 2004-07-16
KR20040068589A (ko) 2004-07-31
CN100343229C (zh) 2007-10-17
US20050215630A1 (en) 2005-09-29
JP2006241162A (ja) 2006-09-14
US7276539B2 (en) 2007-10-02
DE60232018D1 (de) 2009-05-28
MXPA04005992A (es) 2004-09-27
CO5590908A2 (es) 2005-12-30
RU2004117776A (ru) 2006-01-10
EP1458677A1 (en) 2004-09-22
HUP0402093A2 (hu) 2005-02-28
NZ533365A (en) 2006-05-26
SE0104333D0 (sv) 2001-12-19
PL370623A1 (en) 2005-05-30
JP2005511785A (ja) 2005-04-28
IS7303A (is) 2004-06-08
ZA200404585B (en) 2005-10-26
HUP0402093A3 (en) 2008-08-28
JP3810770B2 (ja) 2006-08-16
HK1068866A1 (en) 2005-05-06
AU2002352426A1 (en) 2003-06-30
BR0215090A (pt) 2004-11-16
AR038046A1 (es) 2004-12-22
WO2003051826A1 (en) 2003-06-26
CN1620430A (zh) 2005-05-25
EP1458677B1 (en) 2009-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI253444B (en) Therapeutic agents
JP2006045240A (ja) 治療薬剤
US7521461B2 (en) Benzoic acid derivatives as modulators of PPAR alpha and gamma
JP2006241162A (ja) ＰＰＡＲαの選択的アンタゴニストとしての３−フェニル−２−アリールアルキルチオプロピオン酸誘導体
JP2006182782A (ja) インスリン抵抗性の処置のためのオルト置換安息香酸誘導体
ES2299703T3 (es) Derivados de acido benzoico orto-sustituidos para el tratamiento de la resistencia a la insulina.
KR20060023994A (ko) 치료제
JP2006527752A (ja) 脂質疾患の治療のための２−エトキシ−３−フェニルプロパン酸誘導体
US20050222261A1 (en) Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
ZA200410161B (en) Ortho-substituted benzoic acid derivatives for th e treatment of insulin resistance.