UA77987C2 - Substituted derivatives of phenylpropionic acid as agonists of peroxisome proliferators activated alpha receptor, method for synthesis, pharmaceutical composition, intermediate (variants) - Google Patents

Substituted derivatives of phenylpropionic acid as agonists of peroxisome proliferators activated alpha receptor, method for synthesis, pharmaceutical composition, intermediate (variants) Download PDF

Info

Publication number
UA77987C2
UA77987C2 UA20040604245A UA20040604245A UA77987C2 UA 77987 C2 UA77987 C2 UA 77987C2 UA 20040604245 A UA20040604245 A UA 20040604245A UA 20040604245 A UA20040604245 A UA 20040604245A UA 77987 C2 UA77987 C2 UA 77987C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
phenyl
methylthio
dioxo
tetrahydro
carbamoyl
Prior art date
Application number
UA20040604245A
Other languages
English (en)
Inventor
Anna Christina Olsson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA77987C2 publication Critical patent/UA77987C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується деяких нових похідних 2 (25)-3-(4-2-(аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанової пропіонової кислоти, способів отримання таких сполук, їх корисності при лікуванні клінічних станів, включаючи ліпідні розлади (дисліпідемії) або неасоційовані з резистентністю до інсуліну та інші прояви метаболічного синдрому, способів їх терапевтичного застосування та фармацевтичних композицій, що їх містять.
Метаболічним синдром, включаючи цукровий діабет типу 2, стосується комплексу проявів, що включають 70 резистентність до інсуліну із супроводженням гіперінсулінемією, можливо цукровим діабетом типу 2, артеріальною гіпертензією, центральним (вісцеральним) ожирінням, дисліпідемією, що спостерігають як порушені рівні ліпопротеїнів, звичайно характеризується підвищеними ЛДНГ (ліпопротеїни дуже низької густини), частинок низької густини ЛНГ та зменшеними концентраціями ЛВГ (ліпопротеїн високої густини) і зменшеним фібринолізом.
Нещодавні епідеміологічні дослідження показали, що особи з резистентністю до інсуліну мають дуже 12 збільшений ризик серцево-судинної захворюваності і смертності, особливо потерпаючи від інфаркту міокарду та інсульту. При цукровому діабеті типу 2 пов'язані з атеросклерозом стани викликають до 8095 усіх смертей.
У клінічній медицині існує усвідомлення у необхідності збільшеної чутливості до інсуліну у пацієнтів з метаболічним синдромом, а відтак корекції дисліпідемії, яка, як вважають, викликає прискорений прогрес атеросклерозу. Однак, зараз це не є універсально загальноприйнятим діагнозом з добре визначеними фармакотерапевтичними показаннями.
З-енантіомер сполуки формули С нижче: с с подо. І о ча со 2-етокси-3-І4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)іетокси)феніл|Іпропанова кислота є розкритим у публікації РСТ Ф
ГМО, 99/62872)|. Ця сполука показана, як модулятор активованих пероксизомним проліфератором рецепторів їм (АППР, для огляду АППР дивись |МУйвоп Т.М. еї аЇ, У. Мей. Спет. - 2000, - Мої. 43. - Р.527)| та має комбіновану агоністичну активність АППРО/АППРУ |Стопеї Р. еї аї, Зігисішге. - 2001. - Мої. 9. -Р. 699). Ця - сполука є ефективною при лікуванні станів, асоційованих з резистентністю до інсуліну.
Зараз несподівано виявлено ряд сполук, які є високо потужними модуляторами АППР с.
Згідно з представленим винаходом запропоновано 5-енантіомер сполуки формули І: « я | но с ОД божі )» шк й Ан
І
- де: В! представляє 2,4-дифлуорфеніл або циклогексил, а також їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, -І кристалічні форми та проліки.
Термін "проліки ", який використано у цьому описі, включає похідні карбонових кислот, як перетворюються у ї-о ссавці, зокрема людині, у карбонові кислоти або солі або їх кон'югати. Слід розуміти, що не звертаючись до (ее) 50 теорії, можна вважати, що більша частина активності, асоційованої з проліками, є результатом активності . сполуки формули І, в яку проліки перетворюються. Проліки можна отримувати звичайними способами, добре і відомими фахівцям. Різні проліки на основі карбоксигрупи відомі у рівні техніки. Приклади таких похідних проліків дивись: а) ІВипддаага Н. Оевідп ої Ргодгидв. - ЕІвеміег, 1985; МУіддег К. еї а), Ме(йодз іп Епгутоіоду. - 1985. - 22 до, - р. 309-396); гФ) Б) (Кгодздаага-І агзеп, Випадаага Н. А ТехірооК ої ЮОгид ЮОезідп апа Оемеіортепі. Спаріег 5 "Оезідп та т Арріїсайоп ої Ргодгидв". - 1991. - Р.І 13-1911; с) |Випддаага Н. // Адуапсед Огид Оеїїмегу Кеміемув. - 1992. - 8. - Р. 1-38); а) (Випадаага Н. еї а). // доигпа! ої Рпаппасеціїса! Зсіепсев. - 1988. - 77.- Р. 2851; 60 е) (Какеуа М. еї а). // Снет. Ріапт. Виї. - 1984. - 32. - Р. 6921.
Вищезазначені документи уведені тут як посилання.
Розщеплювані іп мімо естери є одним типом проліків вихідної молекули. Здатний до гідролізу іп мімо (або розщеплюваний) естер сполуки формули (І), що містить карбоксигрупу, є, наприклад, фармацевтично прийнятним естером, який гідролізується у тілі людини або тварини з утворенням вихідної кислоти. Належні фармацевтично бо прийнятні естери для карбоксигрупи включають С / валкоксиметилові естери, наприклад, метоксиметиловий;
Су валканоїлокси метилові естери, наприклад, півалоїлоксиметиловий; фталідилові естери;
Сз.вциклоалкоксикарбонілокси-С. валкілові естери, наприклад, 1-циклогексилкарбонілоксіетиловий; 1,3-діоксолен-2-онілметилові естери, наприклад, Б-метил-1,3-діоксолен-2-онілметиловий; та
Сі валкоксикарбонілоксіетилові естери, наприклад, 1-метоксикарбонілоксіетиловий; та можуть бути утвореними при будь-якій карбоксигрупі у сполуках цього винаходу.
Сполуки формули | мають активність, як медикаменти. Зокрема, сполуки формули | є високо потужними агоністами АППРо. На додаток, сполуки формули | є також агоністами АППРУу. Термін агоністи, який застосовано тут, включає часткові агоністи. 170 Конкретними сполуками винаходу є: (25)-3-(4--2-((Циклогексилметил)у(гептил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота; та (25)-3-(4-2-((2,4-Дифлуорбензил)(гептил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота; та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати та кристалічні форми.
У представленому описі вираз "фармацевтично прийнятні солі" означає, але без обмеження солі основ, як-то 75 солі лужних металів, солі лужноземельних металів, солі амонію, солі з основними амінокислотами, та солі з органічними амінами.
Слід також розуміти, що деякі сполуки представленого винаходу можуть існувати у сольватованих, наприклад, гідратованих, а також несольватованих формах. Зрозуміло, що представлений винахід охоплює усі такі сольватовані форми. Деякі сполуки представленого винаходу можуть існувати, як таутомери. Зрозуміло, що представлений винахід охоплює усі такі таутомери.
Сполуки винаходу можна отримувати, як описано нижче. Однак, винахід не обмежено цими способами, сполуки можна також отримувати, як описано для структурно споріднених сполук у попередньому рівні техніки.
Реакції можна проводити стандартними способами або як описано в експериментальному розділі.
Сполуки формули І можна отримувати реакцією 5-енантіомеру сполуки формули ІІ: с и іо) --он-- Як (ее) (о) - - в якій; Б визначено раніше, а БК? представляє захисну групу для гідроксилу карбоксильної групи, яку - описано у |Сгеепе, Муців. Ргогесіїме Сгоцрв іп Огдапіс Зупіпевів. 217 Еа. - 1991) із засобом позбавлення захисту.
Захисна група може також бути смолою, як-то смола Ууапуд або 2-хлортритилхлоридна смола. Захисні групи можна видалити способами, добре відомими фахівцям. Одною такою захисною групою є та, де Б 2 представляє « ю С, валкоксигрупу або арилалкоксигрупу, наприклад, бензил, так що СОВ? представляє естер. Такі естери можуть З с реагувати з реагентом для позбавлення від захисту, наприклад, засобом гідролізу, наприклад, літій гідроксидом у суміші ТГФ та води, при температурі у межах 0-1002С з утворенням сполуки формули І. 1» Сполуки формули ІЇ можна отримувати реакцією 5-енантіомеру сполуки формули ІП:
ПІ
-і
В но у се) (ее) що
ГФ) в якій В? визначено раніше, зі сполукою формули ІМ: в" --МЦи 60 б5 в якій Б! визначено раніше, в інертному розчиннику, наприклад, дихлорметані, у присутності засобу сполучення, наприклад, карбодіїміду, наприклад, 1-(З-диметиламіно-пропіл)-З-етилкарбодіїміду, та, як варіант,
у присутності каталізатору, наприклад, основного каталізатору, наприклад, 4-диметиламінопіридину, при температурі у межах від -252С до 15020,
Сполуки формули ЇЇ та ІМ можна отримувати способами, описаними у прикладах, або аналогічними способами,
Відомими фахівцям.
Сполуки формул ЇЇ та І є корисними інтермедіатами при отриманні сполук формули І та є, можна вважати, новими. Сполуки формул І та ЇЇ тут заявлені як наступний аспект представленого винаходу. З-енантіомери сполук формул ІІ та ІЇЇ є переважними.
Сполуки винаходу можна відокремити від їх реакційних сумішей звичайними способами. 70 Фахівцям буде зрозуміло, що для отримання сполуки винаходу альтернативним, а у деяких випадках більш зручним способом, згадані перед тим окремі етапи процесу, можна проводити у відмінному порядку, та/або окремі реакції можна проводити на відмінному етапі загального шляху (тобто хімічні перетворення можна проводити з інтермедіатами, відмінними від асоційованих перед тим з конкретною реакцією).
Вираз "інертний розчинник" стосується розчиннику, який не реагує з вихідними матеріалами, реагентами, 75 інтермедіатами або продуктами так, щоб погано впливати на вихід потрібного продукту.
Сполуки винаходу звичайно застосовуватимуть перорально, парентерально, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно або іншими ін'єкціями, букально, ректально, вагінально, трансдермально та/або назально та/або інгаляціями, у формі фармацевтичних препаратів, що містять активний інгредієнт як вільну кислоту або фармацевтично прийнятну органічну або неорганічну основно-адитивну сіль у фармацевтично прийнятній дозованій формі. Залежно від розладу та пацієнта, якого лікують, та шляху застосування композиції можна застосовувати у змінних дозах.
Належні добові дози сполук винаходу при терапевтичному лікуванні людей складають приблизно 0,0001-100Омг/кг маси тіла, переважно 0,001-10Омг/кг маси тіла.
Пероральні композиції рецептур є особливо переважно таблетками або капсулами, які можна формувати с способами, відомими фахівцям для забезпечення доз активної сполуки у межах 0,5-500мг, наприклад, мг, Змг,
Бмг, 1Омг, 25мг, 5Омг, 100мг та 250мг. о
Отже, згідно з представленим винаходом запропоновано фармацевтичну композицію рецептури, що включає будь-яку сполуку винаходу, або її фармацевтично прийнятні похідні з фармацевтично прийнятними ад'ювантами, розріджувачами та/або носіями. -
Представлені сполуки формули (І) є корисними для профілактики та/або лікування клінічних станів, асоційованих з властивою або індукованою зменшеною чутливістю до інсуліну (резистентність до інсуліну) та со асоційованих метаболічних розладів (також відомих, як метаболічний синдром). Ці клінічні стани включають, але ду без обмеження, загальне ожиріння, абдомінальне ожиріння, артеріальну гіпертензію, гіперінсулінемію, гіперглікемію, діабет типу 2 та дисліпідемію характеристично виявлюваною з резистентністю до інсуліну. Ця в дисліпідемія, також відома як атерогенічний ліпопротеїновий профіль, характеризується помірно підвищеними ча неестерифікованими жирними кислотами, підвищеним ліпопротеїном дуже низької густини (ЛДНГ) збагаченими тригліцеридами частинками, високими рівнями Аро В, рівнями ліпопротеїну недостатньо високої густини (ЛВГ) асоційованими з рівнями частинок з низьким ароАї та високими рівнями Аро В у присутності невеликих компактних частинок ліпопротеїнів низької густини (ЛНГ), фенотипу В. «
Сполуки представленого винаходу, можна чекати, є корисними при лікуванні пацієнтів з комбінованими або (/(--
Гані змішаними гіперліпідеміями або різними ступенями гіпертригліцеридемії та післяобідньою дисліпідемією з іншими проявами метаболічного синдрому або без них. )» Лікування представленими сполуками, можна чекати, знижує серцево-судинну захворюваність і смертність, асоційовані з атеросклерозом внаслідок їх антидисліпідемічних, а також антизапальних властивостей. Стани серцево-судинних захворювань включають макро-ангіопатії різних внутрішніх органів, що викликають інфаркт -І міокарду, застійні серцеві нестачі, цереброваскулярні захворювання та периферійну артеріальну нестачу нижчих кінцівок. Внаслідок їх впливу на чутливість до інсуліну сполуки формули І, можна також чекати, попереджають і або затримують розвиток діабету типу 2 від метаболічного синдрому та діабету вагітності. Тому розвиток (Те) довготривалих ускладнень, асоційованих з хронічною гіперглікемією при цукровому діабеті, як-то Мікро-ангіопатії, що викликають захворювання нирок, пошкодження сітчатки та захворювання периферійних судин бо нижчих кінцівок, можна чекати, буде затриманим. Крім того, сполуки можуть бути корисними при лікуванні різних "І станів поза серцево-судинною системою або неасоційованих з резистентністю до інсуліну, типу синдрому полікістозу яєчнику, ожиріння, раку та станів запальних захворювань включаючи нейродегенеративні розлади, як-то помірні порушення пізнавальної здатності, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона та розсіяний склероз.
Сполуки представленого винаходу, можна чекати, є корисними при контролі рівнів глюкози у пацієнтів, потерпаючих від діабету типу 2. іФ) Згідно з представленим винаходом запропоновано спосіб лікування або попередження дисліпідемії, синдрому ко резистентності до інсуліну та/"або метаболічних розладів (які визначені вище), що полягає у застосуванні сполуки формули І ссавцем (зокрема людиною), що потребує цього. во Згідно з представленим винаходом запропоновано спосіб лікування або попередження діабету типу 2, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули І ссавцем (зокрема людиною), що потребує цього.
Згідно з подальшим аспектом представленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули І, як медикаменту.
Згідно з подальшим аспектом представленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули | у 65 виробництві медикаменту для лікування резистентності до інсуліну та/або метаболічних розладів.
Сполуки винаходу можна комбінувати з іншими терапевтичними засобами, що є корисними при лікуванні розладів, асоційованих з розвитком та прогресом атеросклерозу, як-то гіпертензії, гіперліпідемії, дисліпідемії, діабету та ожиріння. Сполуки винаходу можна комбінувати з подальшим терапевтичним засобом, що зменшує співвідношення ЛНПЛВГ або засобом, що викликає зменшення циркуляційних рівнів ЛНГ-холестерину. У пацієнтів з цукровим діабетом сполуки винаходу можна також комбінувати з терапевтичними засобами, використовуваних для лікування ускладнень, споріднених з мікро-ангіопатією.
Сполуки винаходу можна застосовувати при інших видах терапії для лікування метаболічного синдрому або діабету типу 2 та асоційованих з ними ускладнень, це включає бігуанідні ліки, наприклад, метформін, фенформін та буформін, інсулін (аналоги синтетичного інсуліну, амілин) та пероральні антигіперглікеміки (поділені на 70 обідні регулятори глюкози та інгібітори альфа-глюкозидази). Прикладом інгібітору альфа-глюкозидази є акарбоза або воглібоза або міглітол. Прикладом обіднього регулятору глюкози є репаглінід або натеглінід.
Згідно з подальшим аспектом винаходу сполуку формули І, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, можна застосовувати разом з іншим засобом модуляції АППР. Засоби модуляції
АППР включають але без обмеження, АППР альфа та/або гама-агоніст, або їх фармацевтично прийнятні солі, /5 больвати, сольвати таких солей або проліки. Належні АППР альфа та/або гама-агоністи, їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки є добре відомими у рівні техніки. Вони включають сполуки, описані у МО, 01/12187; УМО, 01/12612; УУО, 99/62870; МО, 99/62872; МО, 99/62871; УМО, 98/57941; МО, 01/40170; 9. Мей. Спет. - 1996. - 39. - Р. 665; Ехрегпі Оріпіоп оп Тпегареціїс Райепів. - 10(5). - Р. 623-634;
У. Мед. Спет. - 2000. - 43. - Р. 527), які усі уведені тут як посилання. Особливо альфа та/або гама-агоніст
АППР стосується ММб622/рагаглітазару (Каодасдійага), ВМ 298585, МУ/У-14643, клофібрат, фенофібрат, безафібрат, гемфіброзил та ципрофібрат; СМУУ 9578, циглітазон, троглітазон, піоглітазон, розиглітазон, еглітазон, проглітазон, ВКІ-49634, ККР-297, ОТТ-501, 5В 213068, ОУУ 1929, БУУ 7845, МУ 0207, 1-796449,
ІЇ-165041 та СУ 2433. Особливо АППР альфа та/або гама-агоніст стосується (5)-2-етокси-3-І4--2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси)-феніл|пропанової кислоти та фармацевтично прийнятних сч
Її солей.
На додаток, комбінацію винаходу можна застосовувати разом з сульфонілсечовиною, як-то глімепірид, іо) глібенкламід (глібурид), гліклазид, гліпізид, гліквідон, хлорпропамід, толбутамід, ацетогексамід, глікопірамід, карбутамід, глібонурид, глізоксепід, глібутіазол, глібузол, глігексамід, глімідин, гліпінамід, фенбутамід, толциламід та толазамід. Переважно сульфонілсечовиною є глімепірид або глібенкламід (глібурид). М зо Більш переважно сульфонілсечовиною є глімепірид. Тому представлений винахід включає застосування сполуки представленого винаходу разом з одним, двома або більше існуючими видами терапії, описаними у цьому розділі. со
Дози інших існуючих видів терапії для лікування діабету типу 2 та асоційованих з ним ускладнень, добре відомі Ге! у рівні техніки та випробувані для застосування регуляторними тілами, наприклад, ЕОТ і можуть бути виявленими в Огапде ВоокК, опублікованій ЕБА (Управління по контролю за продуктами та ліками США). Альтернативно можна ї- зв Застосовувати менші дози, як результат похідної від комбінації корисності. ї-
Представлений винахід також включає сполуку представленого винаходу у комбінації із засобом пониження холестерину. Засоби пониження холестерину, що стосуються представленої заявки, включають, але без обмеження, інгібітори НМО-СоА редуктази (З3-гідрокси-З-метилглутарил-коферментА редуктази). Належно інгібітором НМО-СоА редуктази є статин, вибраний з групи, що складається з аторвастатину, бервастатину, « 70 Черівастатину, далвастатину, флювастатину, ітавастатину, ловастатину, мевастатину, нікостатину, нівастатину, (7 с правастатину та симвастатину, або їх фармацевтично прийнятної солі, особливо натрію або кальцію, або сольвату, або сольвату такої солі. Конкретним статином є аторвастатин, або його фармацевтично прийнятна сіль, )» сольват, сольват такої солі або проліки. Більш конкретним статином є кальцієва сіль аторвастатину. Особливо переважним статином є, однак, сполука Кк! хімічною назвою 45. «Е)-7-І4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2-|метил(метилсульфоніл)-аміно|-пірімідин-5-іл|(ЗМК,55)-3,5-дигідроксигепт- -І б-енова кислота, (також відома як (Є)-7-І(4--4-фрлуорфеніл)-6-ізопропіл-2-ІМ-метил-М-(метилсульфоніл)-аміно|пірімідин-5-іл)(ЗЕ,55)-3,5-дигідроксиг
Ш- епт-б-енова кислота| або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, або сольват такої солі. Сполука
Ге) (Є)-7-(4--4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил-(метилсульфоніл)-аміно|-пірімідин-5-ілІ(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт 5р 7б-енова кислота та її солі натрію або кальцію розкрито у Європейській патентній заявці (ЕР, 0521471, А; со Віоогдапіс апа Медісіпа! Спетівігу. - 1997. - 5(2). - Р. 437-444). Цей останній статин є зараз відомий під
І загальною назвою розувастатин.
У представленій заявці термін "засіб пониження холестерину" також включає хімічні модифікації інгібіторів
НМО-СоА редуктази, як-то естери, проліки та метаболіти, активні або неактивні.
Представлений винахід також включає сполуку представленого винаходу у комбінації з інгібітором транспортної системи жовчної кислоти клубової кишки (інгібітор ТЖККК).
Ф) Придатні сполуки, що виявляють інгібіторну активність стосовно ТЖККК, описані, дивись, наприклад, ка сполуки, описані у МО, 93/16055; УУО, 94/18183; УУО, 94/18184; УМО, 96/05188; УУО, 96/08484; УМО, 96/16051; УМО, 97/33882; УМО, 98/07449; МО, 98/03818; УМО, 98/38182; УМО, 99/32478; МО, 99/35135; УУО, 98/40375; УМО, 99/35153; 6о УМО, 99/64409; УМО, 99/64410; УМО, 00/01687; МО, 00/47568; УУО, 00/61568; УМО, 00/62810; УМО, 01/68906; ОЕ, 19825804; УУО, 00/38725; УМО, 00/38726; МО, 00/38727; МО, 00/38728; УМО, 00/38729; МО, 01/68906; УМО, 01/66533;
МО, 02/32428; МО, 02/50051; ЕР, 864582; ЕР, 489423; ЕР, 549967; ЕР, 573848; ЕР, 624593; ЕР, 624594; ЕР, 624595; ЕР, 6245961), вміст цих патентних заявок надано тут як посилання.
Конкретними класами інгібіторів ТЖККК, придатні для застосування у представленому винаході є бензотієпіни бе та сполуки, описані у формулі винаходу, особливо (МО, 00/01687; МО, 96/08484; МО, 97/338821, що надано тут як посилання. Іншими придатними класами інгібіторів ТЖККК є 1,2-бензотіазепіни, 1,4-бензотіазепіни та
1,5-бензотіазепіни. Наступним придатним класом інгібіторів ТЖККК є 1,2,5-бензотіадіазепіни.
Одною конкретною придатною сполукою, що виявляє |інгібіторну активність стосовно ТЖККК є (З3К,5К)-3-бутил-3-етил-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,4-бензотіазепін-8-іл Д-О-глюкопіранозидуронова
Кислота (ЕР, 864582).
Інші придатні інгібітори ТЖККК включають один з групи: 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-1"-феніл-1-((М'-карбоксиметил)-карбамоїл|метилікарба моїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, 70. -ІЇМ'Якарбоксиметил)карбамоїлІ1-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-1"-феніл-1'-ІЇМ'«(2-сульфоетил)-карбамоїл|метилікарбамо їлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-1"-феніл-1'-ІМ'«(2-сульфоетил)-карбамоїл|метилікарб амоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, -(М'Є2-сульфоетил)карбамоїл)|-4-гідроксибензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -(М'Є2-сульфоетил)-карбамоїліІ-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; 20. -ІМ(2-карбоксіетил)-карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, -(М'2-карбоксіетил)карбамоїлІ|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4)5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-З-бутил-З-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -(М'2-карбоксипентил)-карбамоїлІбензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; с 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-()-а-І(М'-(2-карбоксіетил)карбамоїл)|-бензилікарбамоїлметок ге) си)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-ї о, -(М'Є2-сульфоетил)карбамоїл|-2-флуорбензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -(ІМ'ЄЄКО-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїлІбензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; со 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, о -КМ'-А(К)-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-7М-(К)- о; ї- (М'ЯЯ(К)-1-ІМ"-(К)-(2-гідрокси-1--карбоксіетил)карбамоїл)-2-гідроксіетилукарбамоїл)бензил|карбамоїлметокси)-2 ча 33,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-ї о, -І(ІМ'«Єкарбоксиметил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; « 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-ї о, 40. -(М'«етокси)уметил)фросфорил-метил)карбамоїл|бензил)-карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; - с 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-7М-((К)- о; у» -(м'Я2-Кгідрокси)(метил)-фосфорилі|етил)ікарбамоїл)бензилІкарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазеп ін, 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, -ІМ-(2-метилтіо-1-карбоксіетил)/карбамоїлбензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; ш- 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-7М-(К)- о; -І -(мМ'Я2-Кметил)(етил)-фосфорилі|етилікарбамоїл)-4-гідроксибензилІкарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бенз отіазепін; о 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-7М-(К)- о; (ее) 50 -(м'Я2-(метил)у(гідрокси)-фосфорилі|етил)ікарбамоїл)-4-гідроксибензил|карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5- . бензотіазепін; і 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, -КК)-М'Є(2-метилсульфініл-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазе пін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метокси-8-ІМ-(К)- о, (Ф) -(М'Є2-сульфоетил)карбамоїл)-4-гідроксибензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін;
ГІ 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, -І(М-(К)-1-карбокси-2-метилтіо-етил)карбамоїліІ-4-гідроксибензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бен во зотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, -(М-((5)-1-карбокси-2-(К)-гідроксипропіл)карбамоїліІ-4-гідроксибензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,
Б-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, 65 -ІМ-(5)-1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл1-4-гідроксибензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензо тіадіазепін;
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, -(ІМ-((5)-1-карбоксибутил)-карбамоїл|-4-гідроксибензил)ікарбамоїлімлетокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіа зепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, -(ІМ-((5)-1-карбоксипропіл)-карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, -(М-((5)-1-карбоксіетил)-карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро)-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, 10. -Ім-((5)-1-карбокси-2-(К)-гідроксипропіл)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіад іазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, -І(М-(2-сульфоетил)карбамоїліІ-4-гідроксибензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, 12 -(М-((5)-1-карбоксіетил)-карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, -І(М-(К)-1-карбокси-2-метилтіоетил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, -(ІМ-4(5)-1-(М-((5)-2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл|пропіл)/укарбамої л|Ібсензил)карбаїлоїлметокси)-2,3,4,5-тет рагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, -(ІМ-((5)-1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, сч дво 7ІМ-(5)-1 -карбоксипропіл)-карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіаз о епін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К/5)- о; -9М-(1-(25)-2-(5)-1-гідрокси-1-(3,4-дигідроксифеніл)проп-2-ілІікарбамоїл)-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси!)-2,3 ,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; - 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, со -(М-(2-(5)-3-(2)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентапдроксигексил)карбамот|-4-пдроксибензил)карбамотметокси)-2,3,4,5-т етрапдро-1,2,5-бензотіадіазепін; Ге») 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, -(ІМ-(2-(5)-3-(2)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагід ї- ро-1,2,5-бензотіадіазепін; ї- або їх фармацевтично прийнятні сіль, сольват, сольват такої солі або проліки.
Згідно з додатковим аспектом представленого винаходу запропоновано комбіноване лікування, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату « такої солі або проліків, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, з одночасним, послідовним або роздільним застосуванням одного або більше з таких засобів, вибраних з групи: З с Інгібітор БПХЕ (білок переносу холестеринового естеру), наприклад, представлений та описаний у МО, 00/38725), що надано тут як посилання; )» антагоніст абсорбції холестерину, наприклад, азетидинони, як-то ХСН 58235 та описані у 05 5 767 115, що надано тут як посилання; інгібітор БМП (білок мікросомного переносу), наприклад, описаний у (Зсіепсе. - 1998. - 282. - Р. - і 751-754), що надано тут як посилання; -1 похідне нікотинової кислоти, включаючи комбінаційні продукти та продукти з уповільненим вивільненням, наприклад, нікотинова кислота (ніацин), аципімокс та ніцеритрол; (се) фітостерольна сполука, наприклад, етаноли; пробукол; со 50 сполука проти ожиріння, наприклад, орлістат (ЕР, 129748) та сибутрамін (СВ, 2184122; 05, 49296259); антигіпертензивна сполука, наприклад, інгібітор ферменту перетворення ангіотензину (ФПА), антагоніст що рецептору ангіотензину ІІ, адренергічний блокатор, альфа адренергічний блокатор, бета адренергічний блокатор, змішаний альфа/бета адренергічний блокатор, адренергічний стимулятор, блокатор кальцій-каналу, блокатор
АТ-1, салуретик, діуретик або судинорозширювач; антагоніст або зворотний агоніст СВІ, наприклад, який описано у ЇМО, 01/70700; ЕР, 65635); о антагоніст гормону концентрування меланіну (ГКМ); інгібітор РОК; або іме) модулятори ядерних рецепторів, наприклад, І ХЕ, ЕХЕ, ЕХК та КОКальфа; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, як варіант, разом з бо фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, теплокровною твариною, як-то людиною, що потребує такого терапевтичного лікування.
Конкретні інгібітори ФПА або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки, включаючи активні метаболіти, які можна застосовувати у комбінації зі сполукою формули І, включають але без обмеження, такі сполуки: алацеприл, алатриоприл, алтіоприл-кальцій, анковенін, беназеприл, 65 беназеприл-гідрохлорид, беназеприлат, бензоїлкаптоприл, каптоприл, каптоприл-цистеїн, каптоприл-глутатіон, церанаприл, цераноприл, церонаприл, цілазаприл, цілазаприлат, делаприл, делаприл-дикислота, еналаприл,
еналаприлат, енаприл, епікаптоприл, фороксимітин, фосфеноприл, фосеноприл, фосеноприл натрій, фоциноприл, фоциноприл-натрій, фоциноприлат, фоциноприлова кислота, глікоприл, геморфін-4, ідраприл, імідаприл, індолаприл, індолаприлат, лібензаприл, лізиноприл, ліціюмін А, ліціюмін В, міксанприл, моексиприл, мМоексиприлат, мовелтиприл, мурацеїн А, мурацеїн В, мурацеїн С, пентоприл, периндоприл, периндоприлат, півалоприл, півоприл, хінаприл, хінаприл-гідрохлорид, хінаприлат, раміприл, раміприлат, спіраприл, спіраприл-гідрохлорид, спіраприлат, спіроприл, спіроприл-гідрохлорид, темокаприл, темокаприл-гідрохлорид, тепротид, трандолаприл, трандолаприлат, утибаприл, забіциприл, забіциприлат, зофеноприл та зофеноприлат.
Переважно інгібіторами ФПА для застосування у представленому винаході є раміприл, раміприлат, лізиноприл, /о еналаприл та еналаприлат. Більш переважно інгібіторами ФПА для застосування у представленому винаході є раміприл та раміприлат.
Переважно антагоністи ангіотензину Ії, їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки для застосування у комбінації зі сполукою формули | включають, але без обмеження, сполуки: кандесартан, кандесартан цилексетил, лосартан, валсартан, ірбесартан, тазосартан, телмісартан та епросартан.
Особливо переважними антагоністами ангіотензину І або їх фармацевтично прийнятними похідними для застосування у представленому винаході є кандесартан та кандесартан цилексетил.
Відтак, як додаткову особливість винаходу запропоновано спосіб лікування діабету типу 2 та асоційованих з ним ускладнень у теплокровної тварини, як--о людини, що потребує такого лікування, який полягає у застосуванні вказаною твариною ефективної кількості сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або пролікв з одночасним, послідовним або роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної іншої сполуки, описаної у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків.
Відтак як додаткову особливість винаходу запропоновано спосіб лікування гіперліпідемічних станів у теплокровної тварини, як--о людини, що потребує такого лікування, який полягає у застосуванні вказаною с ов твариною ефективної кількості сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків з одночасним, послідовним або роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної іо) іншої сполуки, описаної у цьому комбінаційному розділі або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків.
Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули!ї, М. зо або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, та одну з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі со або проліків, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Ге!
Згідно з наступним аспектом представленого винаходу запропоновано комплект, що містить сполуку формули
І, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, та одну з інших сполук, ї- зв описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або ї- проліки.
Згідно з наступним аспектом представленого винаходу запропоновано комплект, що містить: а) сполуку формули І!, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, у першій одиничній дозованій формі; «
Б) одну з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятну сіль, шв с сольват, сольват такої солі або проліки; у другій одиничній дозованій формі; та с) контейнер, що містить вказані першу та другу дозовані форми. )» Згідно з наступним аспектом представленого винаходу запропоновано комплект, що містить: а) сполуку формули І, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, разом
З фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, у першій одиничній дозованій формі; -І Б) одну з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, у другій одиничній дозованій формі; та
Ш- с) контейнер, що містить вказані першу та другу дозовані форми.
Ге) Згідно з іншою особливість винаходу запропоновано застосування сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, та одної з інших сполук, описаних у цьому со комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, У
І виробництві медикаменту для застосування при лікуванні метаболічного синдрому або діабету типу 2 та асоційованих з ним ускладнень у теплокровної тварини, як-то людини.
Згідно з іншою особливість винаходу запропоновано застосування сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, У іФ, виробництві медикаменту для застосування при лікуванні гіперліпідемічних станів у теплокровної тварини, як-то ка людини.
Згідно з наступним аспектом представленого винаходу запропоновано комбінаційне лікування, що полягає у бо застосуванні ефективної кількості сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, з одночасним, послідовним або роздільним застосуванням ефективної кількості одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм теплокровною твариною, як-то людиною, 65 Що потребує такого терапевтичного лікування.
Приклади
Виміри "Н-ЯМР та "ЗС-ЯМР проводили на спектрометрах Магіап Мегсигу 300 або Магіап ОМІТУ рів 400, 500 або 600, при частотах "Н 300, 400, 500 та 600МГЦ, відповідно, та при частотах "С 75, 100, 125 та 150МГЦ, відповідно. Виміри робили на дельта-шкалі (8).
Якщо не встановлено інше, хімічні зсуви представлено у млн"! з розчинником, як внутрішнім стандартом.
Скорочення
ДМСО - диметилсульфоксид;
ТГФ о - тетрагідрофуран; 70 ДМАП - диметиламінопіридин;
І - триплет; з - синглет; а - дублет;
Ге - квартет; т - мультиплет; р5 - широкий синглет.
Приклад 1 (23)-3-(4-42-Ї(Циклогексилметил)(гептил)аміно|-2-оксоетоксирфеніл)-2-етоксипропанова кислота (Ї) Єтил (25)-3- (4-(2-(бензилокси)-2-оксоетокси|феніл)-2-етоксипропаноат
У розчин етил (25)-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропаноату (23,8г, 100ммоль, отриманого, як описано у (МО, 99/62872| в ацетонітрилі (200мл) додавали безводний калій карбонат (31,9г, 231Іммоль), а потім бензилбромацетат (17,4мл, 11Оммоль) та реакційну суміш гріли при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, нерозчинні солі с відфільтровували та розчин концентрували у вакуумі. Залишок переносили у етилацетат (ЗООмл), та органічну о фазу промивали водним натрій гідрокарбонатом (3Х100 мл) та розсолом (100мл), сушили безводним сульфатом магнію, та концентрували у вакуумі. Очистка на силікагелі з метиленхлоридом, як елюентом та збирання чистих фракцій дали 22,4г (5895) жовтого масла.
ТНА-ЯМР (400МГЦц, СОСІ8): 85 1,16 (5 ЗН), 1,22 (Б ЗН), 2,93-2,97 (т, 2Н), 3,35 (т, 1Н), 3,60 (т, їн), ї- 3,97 (т, 1Н), 4,16 (ад, 2Н), 4,64 (в, 2Н), 5,23 (з, 2Н), 6,82 (а, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,32-7,39 (т, 5Н). со 1ЗС-ЯМР (100МГЦц, СОСІз): 5 14,3, 15,2, 38,6, 60,9, 65,6, 66,3, 67,0, 80,4, 114,6, 128,5, 128,6, 128,7, 130,6, 135,3, 156,7, 169,0, 172,6. Ф (і) 34-(25)-2,3-Діетокси-3-оксопропіл|фФеніксихоцтова кислота їч-
У розчин етил (25)-3-14-(2-(бензилокси)-2-оксоетокси|феніл)-2-етоксипропаноат (22,33г, 57, 8ммоль) У свіже-дистильованому ТГФ (290мл) додавали Ра/сС (1095, З,1г) та реакційну суміш гідрували під атмосферним - тиском при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрували через шар броунмілериту та фільтрат концентрували у вакуумі з утворенням 16,6г (9795) світло-жовтого масла.
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІ8): 5 1,15 (Б ЗН), 1,21 (5 ЗН), 2,93-2,98 (т, 2Н), 3,35 (т, 1Н), 3,60 (т, 1Н), « 20 3,97 (т, 1Н), 4,16 (д, 2Н), 4,65 (з, 2Н), 6,84 (а, 2Н), 7,17 (а, 2Н), 8,48 (Ббз, 1Н). шв с 136-ЯМР (100МГЦ, СОСІз): 5 14,3,15,1, 38,5, 61,0, 65,1, 66,4, 80,3, 114,6, 130,7, 130,9, 156,4, 172,7, 173,7. (ії) М-Цикпогексилметилгептанамід і» У розчин амінометилциклогексану (0,34г, З Оммоль) у метиленхлориді (ЗОмл) додавали гептанову кислоту (0,39г, Зммоль) та ДМАП (0,37г, З,Оммоль), а потім 1-етил-3--З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид (0,57г, З. Оммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляли -І метиленхлоридом (100мл), та органічну фазу промивали 595 НСІ (З3х75мл), водним натрій гідрокарбонатом (75мл) та розсолом (75мл), та сушили сульфатом натрію. Концентрація у вакуумі дала 0,62г (9296) масла, яке далі - кристалізувалося. се) "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 0,84-0,98 (т, 5Н), 1,08-1,36 (т, 8Н), 1,44 (т, 1Н), 1,56-1,78 (т, 8Н), 2,16 оо 20 (, 2Н), 3,09 (, 2Н), 5,45 (вв, 1Н). 13С-ЯМР (100МГЦ, СОСІз): 5 14,1, 22,7, 26,0, 26,6, 29,1, 31,0, 31,7, 37,1, 38,1, 45,8, 173,2. тм (їм) М-(Циклогексилметил)-М-гептиламінгідрохлорид
М-(Циклогексилметил)гептанамід (0,58г, 2,бммоль) сушили одноразово азеотропним дистилюванням з толуолом, переносили у свіже-дистильованомий ТГФ (2Змл) та охолоджували на льодяній бані під атмосферною 29 аргону. Боран, (3,2мл 2М розчин метил-сульфідного комплексу у діетилетері) додавали та льодяну баню видаляли
ГФ) через 15хв. Реакційну суміш гріли при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 4год. та далі охолоджували до кімнатної температури. 1,2мл 1095 НСІ обережно додавали та суміш перемішували протягом о ночі. Концентрація у вакуумі, а потім додавання охолодженого льодом ТГФ (приблизно 15мл) дала білий осад.
Воду (приблизно Змл) додавали, а потім толуол (приблизно 1Омл) і суміш концентрували у вакуумі. Охолоджений 60 льодом ТГФ (приблизно 15мл) додавали до залишку та утворений осад відфільтровували та сушили у вакуумі, що дало 2,96г сирого продукту, як білу сіль. Цей матеріал використовували у наступному реакційному етапі без будь-якої очистки. "Н-ЯМР (400МГгц, СО53О0): 5 0,87-0,98 (т, ЗН), 0,97-1,11 (т, 2Н), 1,15-1,45 (т, 11Н), 1,65-1,86 (т, 8Н), в5 2,84 (а, 2Н), 2,93-3,01 (т, 2Н). 13С-ЯМР (100МГЦ, СОЗО0): 5 14,3, 23,6, 26,6, 27,0, 27,1, 27,6, 29,9, 31,5, 32,7, 36,4, 55,0.
(м) Етил(25)-3-(4--2-((циклогексилметил)(гептил)аміно|-2-оксоетокси)-феніл)-2-етоксипропаноат
У розчин 44-Ї(25)-2,3-діетокси-3-оксопропіл|реноксиюцтової кислоти (0,108г, О,3бммоль) у метиленхлориді (3,6 мл) додавали М-(цикпогексилметил)-М-гептиламіну гідро хлорид (0,090г, 0,3бммоль) та ДМАП (0,098Гг, 0О,вОммоль), а потім 1-етил-3--З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид (0,070г, О0,3бммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляли метиленхлоридом (25мл) та органічну фазу промивали 595 НСІ (З3х25мл), водним натрій гідрокарбонатом (25мл) та розсолом (25мл), сушили сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Очистка на попередньо заповненій колонці з силікагелем (Колонка
Ігоїще? 5РЕ, 5г Зі/25мл) з метанолом (градієнт 0-195) у метиленхлориді, як елюенті дала 0,103Зг (5895) 70 безбарвного масла. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІ8): 5 0,83-0,97 (т, 5Н), 1,11-1,33 (т, 17Н), 1,45-1,80 (т, 8Н), 2,88-3,00 (т, 2Н), 3,14 та 3,19 (24, 2Н, ротамери), 3,24-3,39 (т, ЗН), 3,58 (т, 1Н), 3,95 (т, 1Н), 4,15 (д, 2Н), 4,64 та 4,66 (25, 2Н, ротамери), 6,84 та 6,84 (29, 2Н, ротамери), 7,14 (й, 2Н). 1ЗС-ЯМР (100МГЦц, СОСІ5): 5 14,2, 14,3, 152, 22,7, 26,0, 26,0, 26,5, 26,5, 27,0, 27,0, 27,2, 28,9, 291, 72 31,0, 31,2, 31,9, 36,1, 37,3, 38,6, 46,4, 48,0, 51,7, 53,3, 60,9, 66,3, 67,5, 67,7, 80,4, 114,6, 114.7, 130,2, 130,5, 157,1, 157,1, 167,8, 167,9, 172,6. (Число піків є більшим числа атомів карбону внаслідок ротамерів). (мі) (25)-3-(4-(2-((циклогексилметил)у(гептил)аміно1-2-оксоетокси)феніл)-2-етокси-пропанова кислота
У розчин етил о (25)-3-(4-442-І(циклогексилметил)(гептил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етокси-пропаноату (0,031г, 0,057ммоль) у ТГФ (2,О0мл) додавали воду (2,Омл) та літій гідроксид (0,006г, 0,2бммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі Суміш підкислювали 2М НСЇ та екстрагували етилацетатом (4х25мл). Комбіновану органічну фазу промивали розсолом (25мл), сушили сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі з утворенням 0,027г (93905) безбарвного масла. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІ8): 5 0,82-0,99 (т, Б5Н), 1,10-1,35 (т, 14Н), 1,46-1,82 (т, 8Н), 2,94 (т, 1Н), 3,05 (т, 71Н), 3,15 та 3,21 (2д9, 2Н, ротамери), 3,25-3,46 (т, ЗН), 3,61 (т, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 4,66 та 4,68 (28, с 2Н, ротамери), 6,85 (й, 2Н), 7,16 (й, 2Н), 7,77 (рев, 1Н). (о, 1ЗС-ЯМР (100МГЦц, СОСІ8): 5 14,2, 151, 22,7, 26,0, 26,0, 26,4, 26,5, 27,0, 27,0, 27,2, 28,9, 29,1, 31,0, 31,2, 31,9, 361, 37,2, 38,0, 46,6, 48,0, 51,8, 53,4, 66,8, 67,3, 67,5, 79,9, 114,7, 114.8, 129,9, 130,6, 157,1, 157,2, 168,2, 168,3, 175,2. (Число піків є більшим числа атомів карбону внаслідок ротамерів). ч- зо Приклад 2 (25)-3-(4-(2-((2,4-Дифлуорбензил)(гептил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота со () М-(2.4-Дифлуорбензил)гептанамід б
У розчин 2,4-дифлуорбензиламіну (0,43г, З, 0ммоль) у метиленхлориді (ЗОмл) додавали гептанову кислоту (0,39г, З,0ммоль) та ДМАП (0,37г, З,Оммоль), а потім 1-етил-3-"З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид -
Зв (0,58г, З,Оммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляли ч- метиленхлоридом (1О0Омл), та органічну фазу промивали 595 НСІ (З3х75 мл), водним натрій гідрокарбонатом (75мл) та розсолом (75мл), сушили сульфатом натрію. Концентрація у вакуумі дала 0,63г (8295) жовтого масла.
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 0,83-0,91 (т, ЗН), 1,22-1,35 (т, 6Н), 1,56-1,68 (т, 2Н), 2,19 ( 2Н), 443 « (а, 2Н), 5,80 (Бе, 1Н), 6,75-6,88 (т, 2Н), 7,33 (т, 1Н). 1ЗС-ЯМР (100МГц, СОСІ8): 85 14,1, 22,6, 25,7, 29,0, 31,6, 36,8, 37,1, 104,0 (9, 111,5 (ад), 131,5 (ав), но с 173,2. (Непротоновані атоми карбону не представлено). )» (ії) м-(2,4-Дифлуорбензил)-М-гептиламінгідрохлорид
М-(2,4-Дифлуорбензил)гептанамід (0,55г, 2,2ммоль) сушили одноразово азеотропним дистилюванням з толуолом, переносили у свіжедистильований ТГФ (19мл) та охолоджували на льодяній бані під атмосферною аргону. Боран, (2,7мл 2М розчин диметилсу-льфідного комплексу у діетилетері) додавали та льодяну баню - видаляли через 15хв. Реакційну суміш гріли при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 4год. -І та далі охолоджували до кімнатної температури. 1,0мл 1095 НСІ обережно додавали та суміш перемішували протягом ночі. Концентрація у вакуумі, а потім додавання охолодженого льодом ТГФ (приблизно 15мл) дали осад, ісе) який відфільтровували та сушили у вакуумі з утворенням 0,81г сирого продукту, як білуватої солі. Цей матеріал о 20 використовували у наступному реакційному етапі без будь-якої очистки. . "Н-ЯМР (400МГгц, СО85О0): 5 0,88-0,95 (т, ЗН), 1,27-1,45 (т, 8Н), 1,66-1,79 (т, 2Н), 3,03-3,10 (т, 2Н), з 4,27 (в, 2Н), 7,06-7,17 (т, 2Н), 7,62 (т, 1Н).
ІЗС-ЯМР (100МГц, СО3О0): 85 14,3, 23,6, 27,1, 27,5, 29,8, 32,7, 45,0 (4), 48,9105,4 (0, 113,3 (ав), 134,8 (а4). (Непротоновані атоми карбону не представлено). (ії) Єтил (25)-3-(4-(2-((2,4-дифлуорбензил)(гептил)аміно)|-2-оксоетокси)-феніл)-2-етоксипропаносат (Ф, У розчин 44-Ї(25)-2,3-діетокси-3-оксопропіл|реноксиюцтової кислоти (0,104г, О,35ммоль) у метиленхлориді ко (3,5мл) додавали М-(2,4-дифлуорбензил)-М-гептиламіну гідрохлорид (0,098г, О,З3Бммоль) та ДМАП (0,094г, 0,77ммоль), а потім 1-етил-3--З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид (0,067г, О0,35ммоль) та реакційну во суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляли метиленхлоридом (5Омл), та органічну фазу промивали 595 НСІ (З3х25мл), водним натрій гідрокарбонатом (25мл) та розсолом (25мл), сушили сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Очистка на попередньо заповненій колонці з силікагелем (Колонка
Ігоїще? 5РЕ, 5г Зі/25мл) з метанолом (градієнт 0-195) у метиленхлориді, як елюенті дала 0,06бг (3695) безбарвного масла. 65 "НА-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 8 0,81-0,90 (т, ЗН), 1,15 (Б ЗН), 1,17-1,31 (т, 11Н), 1,43-165 (т, 2Н), 2,89-3,00 (т, 2Н), 3,24-3,39 (т, ЗН), 3,59 (т, 71Н), 3,96 (т, 1Н), 4,15 (ад, 2Н), 4,60 (в, 2Н), 4,69 та 4,70
(25, 2Н, ротамери), 6, 73-6,88 (т, 4Н), 7,08-7,22 та 7,22-7,31 (2т, ЗН, ротамери). 1ЗС-ЯМР (100МГц, СОСІ8): 5 14,1, 14,3, 151, 22,6, 26,9, 27,1, 28,7, 29,0, 31,8, 38,5, 41,5, 44,3, 461, 47,2, 60,9, 66,3, 67,5, 68,1, 80,3, 103,6 (0, 104,2 (0, 111,6 (аа), 114,4, 114,6, 119,8 (ач), 120,3 (аа), 129,6 (да), 130,4, 130,6, 131,7 (аа), 156,7, 156,9, 168,2, 168,3, 172,5. (Число піків є більшим числа атомів карбону внаслідок ротамерів. Флуоровані атоми карбону не представлено). (ім) (25)-3-(4-(2-(2,4-Дифлуорбензил)(гептил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота
У розчин оетил о /(25)-3-(4-42-І(2,4-дифлуорбензил)(гептил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропаноату (0,047г, 0,090ммоль) у ТГФ (2,О0мл) додавали воду (2,Омл) та літій гідроксид (0,010мг, 0,42ммоль) і реакційну 70 суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, підкислювали 2М НОСІ, та екстрагували етилацетатом (4х25 мл). Комбіновану органічну фазу промивали розсолом (25мл), сушили сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі з утворенням 0,044г (8995) безбарвного масла.
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 8 0,83-0,93 (т, ЗН), 1,17 (5 ЗН), 1,20-1,35 (т, 8Н), 1,45-1,67 (т, 2Н), 2,90-3,14 (т, 2Н), 3,26-3,35 (т, 2Н), 3,42 (т, 1Н), 3,63 (т, 1Н), 4,04 (т, 1Н), 4,63 (в, 2Н), 4,74 (в, 2Н), 75 8,75-6,90 (т, 4Н), 7,11-7,22 та 7,25-7,35 (2т, ЗН, ротамери), 9,13 (ре, 1Н). 1ЗС-ЯМР (100МГЦц, СОСІ8): 5 14,1, 151, 22,6, 26,9, 27,1, 28,6, 29,0, 31,8, 38,0, 41,6, 44,3, 46,2, 473, 66,8, 67,3, 68,0, 79,8, 103,7 (ОО, 104,3 (0, 104,3, 111,7 (аа), 114,6, 114,7, 119,7 (ад), 120,1 (аа), 129,7 (т), 130,1, 130,7, 131,8 (да), 156,8, 157,0, 168,6, 168,7, 175,6. (Число піків є більшим числа атомів карбону внаслідок ротамерів. Флуоровані атоми карбону не представлено).
Біологічна активність композицій рецептур
Сполуки розчиняли у ДМСО для отримання 16мМ вихідних розчинів. Перед дослідженням вихідні розчини далі розбавляли ДМСО та культиваційними середовищами.
Загальні хімікати та реагінти
Реагент для люциферазного дослідження одержували від РасКкага, ОА. Рестрикційні ферменти одержували с 29 від Военгіпдег, а Мепі полімеразу від Мем/ Епдіапа Віоіарзв. ге)
Лінії клітин та умови культивації клітин 02-05, (Остеогенічна саркома людини) одержували з АТСС, БА. Клітини розмножували та знов заморожували партіями з шести прогонів. Клітини культивували у модифікованому Дульбекко середовищі Ігла (МДСІ) з 25мММ глюкози, 2мММ глутаміну або 4мМ І -апаніл-1-глутаміну,1095 сироватки зародка теляти, при 590 -
СО». Буферований фосфатом фізіологічний розчин (БФФР) без додавання кальцію або магнію використовували. о
Усі реагенти культивації клітин були від бірсо (05А), а 96-коміркові планшети культивації клітин одержували : (22) від У/аіІМасн.
Плазмідні констракти для гетерологічної експресії їч-
Стандартну техніку рекомбінантної ДНК проводили, як описано А!Їйзирбвеї (7). Репортерний вектор люциферази,
Зо рої З0АЗБ (клон складається з 5 копій зв'язуючої ДНК посилальної послідовності -
САІ4, 5-СОАСОБАСТАСТОТССТОСОАСОСТ-3, клонованої у сайти Засі/Хно! промотеру рої З (Рготеда). Фрагмент Засі/Хпої, що несе сайти ОА5, створювали, використовуючи гібридизовані частково перекриті олігонуклеотиди. «
Вектори експресії, що використані, базуються на роб (Зігаїадепе). Усі вектори містять фрагмент шо 70 ЕсокіІ/МНеї, що кодує ДНК-звязуючий домен АГ 4 (що кодує позиції амінокислот 1-145 з поповнення бази даних с номер РО4386), а потім фрагмент сполучення у рамці, що кодує ядерну локалізацію посилальної послідовності 1» Т-антигену вірусу поліоми.
Локалізовану в ядрі посилальну послідовність створювали, використовуючи гібридизовані частково перекриті олігонуклеотиди, створюючи липучі кінці МпеїКрпї 395 (Б-СТАВОСОСТССТАСААСААДАСОСААДОСТТОСТАС-3).
Звязуючі ліганд домени від АППР у людини та миші та АППРУ людини та миші ПЛР-ампліфікували, як -і фрагменти Крпі/Ватні та клонований у ДНК-звязуючий домен рамки СА 4 та ядерну локалізацію посилальної с послідовності. Посилальну послідовність усіх використаних плазмідних констрактів підтверджували со 50 секвенсуванням. Такі вектори експресії використовували для перехідних трансфекцій: й яв
Ф) ю во Перехідні трансфекції
Заморожені вихідні партії клітин з прогону шість розморожували та розмножували для прогону номер вісім перед трансфекціями. Конфлюєнтні клітини трипсинізували, промивали та гранулювали центрифугуванням при 270х9 протягом 2хв. Гранулу клітин знов суспендували у холодному БФФР до концентрації клітин приблизно 185105 клітини/мл. Після додавання ДНК суспензію клітин інкубували на льоді протягом приблизно Бхв. перед 65 електропорацією при 2308, 9бОмкФ у Віогад'з Сепе Риїзегтм партіями по 0,5мл. Загалом 50мкг ДНК додавали до кожної партії по О,бмл клітин, включаючи 2,5мкг вектору експресії, 25мкг репортерного вектору та 22,5мкг неспецифічної ДНК (рВішевзстірі, 5ігагадепе).
Після електропорації клітини розбавляли до концентрації 320000 клітини/мл у МДСІ без фенол-червоного, та приблизно 25000 клітин/комірку засівали у 96-коміркових планшетах. Для повернення клітин засіяні планшети інкубували при 372 протягом 3-4год. Перед додавання тест-сполук. У дослідженнях АППР у, клітинне середовище доповнювали десорбованою зі смоли-вугілля сироваткою зародка теляти (СЗТ) для запобігання зворотній активації жирно-кислотними компонентами СЗТ. Десорбовану зі смоли-вугілля СЗТ продукували так: до
Б50Омл інактивованої теплом СЗТ додавали 10г вугілля та 25г аналітичної аніонообмінної смоли Віо-Кайд 200-400 меш, та розчин перемішували магнітною мішалкою при кімнатній температурі протягом ночі. У наступну добу СЗТ 70 Центрифугували та перемішування продовжували протягом 4-бгод. Після другої обробки СЗТ центрифугували та фільтр стерилізували для видалення залишків вугілля та смоли.
Вихідні розчини сполук у ДМСО розбавляли у прийнятних концентраційних межах у основних планшетах. З основних планшетів сполуки розбавляли у культиваційних середовищах для отримання розчинів тест-сполук для кінцевих доз.
Після доведення кількості клітинного середовища до 7бмкл у кожній комірці, додавали 5Омкл розчину тест-сполуки. Перехідно трансфектовані клітини піддавали дії сполук протягом приблизно 24год. перед проведенням дослідження визначення люциферази. Для досліджень люциферази, 10Омкл реагенту для дослідження додавали вручну у кожну комірку та планшети залишали приблизно на 20Охв. для лізису клітин. Після лізису активність люциферази вимірювали у лічильнику 1420 МиїбеїІ, Місіог, від УУаНаси.
Піоглітазон Т2О0 використовували, як посилальну речовин для активації АППР у людини та миші. 5,8,11,14-Ейкозатетраіїонову кислоту (ЕТУА) використовували, як посилальну речовину для АППРо, людини.
Для розрахунку величин ЕКсо отримували криву концентрація-ефект. Використані величини були похідними від середнього з двох чи трьох незалежних вимірів (після вирахування середньої величини фону) та виражали як процент максимальної активації, отриманої з посилальною сполукою. Величини відкладали проти логарирму Є концентрації тест-сполуки. Величини ЕКьфо вираховували лінійною інтерполяцією даних та розрахунком (5) концентрації, потрібної для 5095 від максимальної активації, отриманої з посилальною сполукою.
Сполуки формули | мають ЕКоо менше О,5мкмоль/л для АППР с, а переважні сполуки мають ЕКро менше
О,О5мкмоль/л для АППР уж. Сполуки формули І є вибраною групою сполук за тим, що вони є більш потужними стосовно АППРо, ніж стосовно АППРу. Можна вважати, що це співвідношення є важливим з огляду на - фармакологічну активність сполук та їх терапевтичний профіль. с
На додаток, сполуки представленого винаходу виявляють поліпшені властивості ОМРК (метаболізм ліків та фармакокінетика), наприклад, вони виявляють поліпшену метаболічну стабільність іп міго, а також виявляють о сприятливі криві доза-реакція іп мімо. Сполуки також мають перспективний токсикологічний профіль. ча і -

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. 5-енантіомер сполуки формули | « о НІ З - Ж о - і» ЕЕ -- НІ о щі СН. ан -І і о ік де В! представляє 2,4-дифлуорфеніл або циклогексил, та його фармацевтично прийнятні солі, сольвати, бо 020 кристалічні форми та проліки.
    2. Сполука вибрана з групи: "М (25)-3-(4--2-((циклогексилметил)(гептил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота та (25)-3-(4-2-(2,4-дифлуорбензил)(гептил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, кристалічні форми та проліки. 59 3. (25)-3-(4--2-(циклогексилметил)(гептил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота та її ГФ) фармацевтично прийнятні солі, сольвати, кристалічні форми та проліки.
    4. (25)-3-(4-2-(2,4-дифлуорбензил)(гептил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота та Її де фармацевтично прийнятні солі, сольвати, кристалічні форми та проліки.
    5. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-4 у суміші з фармацевтично 60 прийнятними розріджувачами, ад'ювантами або носіями.
    6. Спосіб лікування або попередження ліпідних розладів (дисліпідемії), асоційованих або не асоційованих з резистентністю до інсуліну, що полягає у введенні ссавцю, що потребує цього, сполуки за будь-яким з пп. 1-4.
    7. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-4 у виробництві медикаменту для лікування ліпідних розладів (дисліпідемії), асоційованих або не асоційованих з резистентністю до інсуліну. бо 8. Спосіб лікування або попередження діабету типу 2, що полягає у введенні ссавцю, що потребує цього,
    ефективної кількості сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-4.
    9. Спосіб отримання сполуки формули І, в якому проводять взаємодію сполуки формули ЇЇ а ЇЇ І ре о ш-- вк - снА-м о 2 СН, но | Кк о в якій В! означає 2,4-дифлуорфеніл або циклогексил, БК? представляє захисну групу для гідроксилу 75 карбоксильної групи, з агентом, що забезпечує зняття захисту.
    10. Сполука формули ЇЇ а ЇЇ 7 - - Хо шт ее сн. Ї і о сон 2 сч | о о в якій В! означає 2,4-дифлуорфеніл або циклогексил, БК? представляє захисну групу для гідроксилу карбоксильної групи. -
    11. Сполука формули ЇЇ со а ШІ (22) зб НО о "а Е- « о но в якій представляє захисну групу для гідроксилу карбоксильної групи. с їй В? і б ї у» 12. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-4 у комбінації з іншим терапевтичним засобом, що є корисним при лікуванні розладів, асоційованих з розвитком та прогресом атеросклерозу, як-то гіпертензія, гіперліпідемія, дисліпідемія, діабет та ожиріння.
    13. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-4 у комбінації з іншим засобом ш- модуляції АППР. -І 14. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким одним з пп. 1-4 у комбінації із засобом, що знижує рівень холестерину. ік 15. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-4 у комбінації з інгібітором ОО 20 НМО-СоА редуктази.
    16. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-4 у комбінації з аторвастатином або "М його фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, кристалічною формою або проліками.
    17. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-4 у комбінації з розувастатином або його фармацевтично прийнятною сіллю. 59 18. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-4 у комбінації з інгібітором ТЖККК. ГФ) 19. Фармацевтична композиція за п. 18, в якій інгібітор ТЖККК вибирають з групи: 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-1"-феніл-1'-(М'карбоксиметил)-карбамоїл|метил)карбам о оїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- т 60 -І(М'ЯЄкарбоксиметил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-1"-феніл-1'-ІМ'Є«2-сульфоетил)-карбамоїл|метил)карбамо їлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-1"-феніл-1'-(М'ЄЄ2-сульфоетил)-карбамоїл|метил)карб 65 амоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- т
    -(М'Є2-сульфоетил)карбамоїл)|-4-гідроксибензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ге -(М'Є2-сульфоетил)-карбамоїліІ-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- т -(М'2-карбоксіетил)-карбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ге -(М'2-карбоксіетил)карбамоїлІ|-4-гідроксибензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 70 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- т -(М'Є5-карбоксипентил)-карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- т -(М'Є2-карбоксіетил)карбамоїл) бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-323-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-ї ге -(М'Є2-сульфоетил)карбамоїл|-2-флуорбензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ге -(ІМ'«К)-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїлІібензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ге -(ІМ'«К)-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїлІібензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-((К)- ге -(М'-К)-1-(М"-(К)-(2-гідрокси-1 карбоксіетил)карбамоїлі|-2-гідроксіетил)ікарбамоїл)бензилІкарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-ї т с -(М'ЯЄкарбоксиметил)карбамоїл|-бензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; ге, 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-ї т -(М'«етокси)Хуметил)фосфорил-метил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-((К)- ге рч-
    30. М-2-(гідрокси)(метил)-фосфориліетилукарбамоїл)бензилІкарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазеп со ін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ге ме) -(М'Є2-метилтіо-1-карбоксіетил)-карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; і - 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-4М-((К)- т їч- -(мМ'Я2-Кметил)(етил)-фосфорилі|етилікарбамоїл)-4-гідроксибензилІкарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бенз отіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-4М-((К)- ге « -(М-2-(метил)у(гідрокси)-фосфорилі|етил)карбамоїл)-4-гідроксибензилІ|карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-6 З ензотіазепін; с 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ге )» -ККО-М'Є(2-метилсульфініл-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазе пін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метокси-8-|(М-(К)- т - -(М'Є2-сульфоетил)карбамоїл)-4-гідроксибензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; - 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ге со -І(М-(К)-1-карбокси-2-метилтіо-етил)карбамоїліІ-4-гідроксибензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бен зотіадіазепін; (ее) 20 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ге "І -(М-((5)-1-карбокси-2-(К)-гідроксипропіл)карбамоїліІ-4-гідроксибензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2, Б-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- т 99 -(М-((8)-1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл1-4-гідроксибензилукарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензо ГФ) тіадіазепін; юю 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ге -(ІМ-((5)-1-карбоксибутил)-карбамоїл)-4-гідроксибензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазе во пін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- т -(ІМ-((5)-1-карбоксипропіл)-карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- т -(ІМ-((5)-1-карбоксіетил)-карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; бо 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ге
    -(ІМ-((5)-1-карбокси-2-(К)-гідроксипропіл)карбамоїл|Іібсензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіад іазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ге 50 -ІМ-(2-сульфоетил)карбамоїлі-4-гідроксибензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ге -(ІМ-((5)-1-карбоксіетил)карбамоїлІ-4-гідроксибензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- т
    70. -ЇМ-(К)-1-карбокси-2-метилтіоетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- т -(М-4(5)-1-(М-((5)-2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл|пропіл)іукарбамоїлІібсензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетра гідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ге -(ІМ-((5)-1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ге -(ІМ-((5)-1-карбоксипропіл)-карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіаз епін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-ІМ-(К/5)- п -9М-(1-(25)-2-(5)-1-гідрокси-1-(3,4-дигідроксифеніл)проп-2-ілІікарбамоїл)-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси!)-2,3 ,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- п -(ІМ-(2-(5)-3-(2)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4 с ,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін та о 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- ге -(ІМ-(2-(5)-3-(2)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагід ро-1,2,5-бензотіадіазепін; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або проліки. - с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 2, 15.02.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о науки України. -
    м. « но с і» -І -І се) о 50 що Ф) іме) 60 б5
UA20040604245A 2001-12-19 2002-12-18 Substituted derivatives of phenylpropionic acid as agonists of peroxisome proliferators activated alpha receptor, method for synthesis, pharmaceutical composition, intermediate (variants) UA77987C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0104334A SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Therapeutic agents
PCT/GB2002/005744 WO2003051822A1 (en) 2001-12-19 2002-12-18 Substituted phenylpropionic acid derivatives as agonists to human peroxisome proliferator-activated receptor alpha (ppar)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77987C2 true UA77987C2 (en) 2007-02-15

Family

ID=20286433

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040604246A UA77460C2 (en) 2001-12-19 2002-12-18 Substituted derivatives of phenylpropionic acid as agonists of alpha-receptor activated by peroxysome proliferator, method of preparation, pharmaceutical composition, intermediate (variants)
UA20040604245A UA77987C2 (en) 2001-12-19 2002-12-18 Substituted derivatives of phenylpropionic acid as agonists of peroxisome proliferators activated alpha receptor, method for synthesis, pharmaceutical composition, intermediate (variants)

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040604246A UA77460C2 (en) 2001-12-19 2002-12-18 Substituted derivatives of phenylpropionic acid as agonists of alpha-receptor activated by peroxysome proliferator, method of preparation, pharmaceutical composition, intermediate (variants)

Country Status (31)

Country Link
US (2) US7256307B2 (uk)
EP (2) EP1458672B1 (uk)
JP (4) JP3820249B2 (uk)
KR (2) KR20040074092A (uk)
CN (3) CN1293044C (uk)
AR (2) AR038047A1 (uk)
AT (2) ATE363466T1 (uk)
AU (2) AU2002352427A1 (uk)
BR (2) BR0214988A (uk)
CA (2) CA2469302A1 (uk)
CY (2) CY1106276T1 (uk)
DE (2) DE60214594T2 (uk)
DK (2) DK1458672T3 (uk)
ES (2) ES2271381T3 (uk)
HK (2) HK1068604A1 (uk)
HU (2) HUP0402133A3 (uk)
IL (3) IL162331A0 (uk)
IS (2) IS7309A (uk)
MX (2) MXPA04006004A (uk)
MY (1) MY132565A (uk)
NO (2) NO20043023L (uk)
NZ (2) NZ533274A (uk)
PL (2) PL370672A1 (uk)
PT (2) PT1458672E (uk)
RU (2) RU2303031C2 (uk)
SE (1) SE0104334D0 (uk)
SI (2) SI1458672T1 (uk)
TW (2) TWI255807B (uk)
UA (2) UA77460C2 (uk)
WO (2) WO2003051821A1 (uk)
ZA (2) ZA200404657B (uk)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1159266B1 (en) 1999-03-05 2004-11-03 Duke University C-16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104333D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314079D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0229931D0 (en) * 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1662487A (zh) * 2002-06-19 2005-08-31 伊莱利利公司 酰胺连接基过氧化物酶体增殖物激活受体调节剂
PT1517883E (pt) 2002-06-20 2008-04-21 Astrazeneca Ab Derivados do ácido benzóico substituído na posição orto para o tratamento de resistência à insulina
FR2848452B1 (fr) * 2002-12-12 2007-04-06 Aventis Pharma Sa Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer
GEP20084540B (en) 2003-01-14 2008-11-25 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0314129D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314136D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314134D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
TWI335328B (en) 2003-07-14 2011-01-01 Arena Pharm Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related hereto
WO2005053683A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Duke University A method of preventing or treating glaucoma
AU2004303793A1 (en) 2003-12-15 2005-07-07 Eli Lilly And Company Selective peroxisome proliferator activated receptor modulators
NZ552501A (en) 2004-08-11 2010-03-26 Kyorin Seiyaku Kk Novel cyclic aminobenzoic acid derivative
SE0403072D0 (sv) * 2004-12-16 2004-12-16 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful salts of carboxylic acid derivates
JP2008542355A (ja) 2005-05-31 2008-11-27 ファイザー株式会社 Ｖｒ１アンタゴニストとしての置換アリールオキシ−ｎ−ビシクロメチルアセトアミド化合物
WO2007004957A1 (en) * 2005-07-05 2007-01-11 Astrazeneca Ab Novel crystalline form
AR055073A1 (es) * 2005-07-11 2007-08-01 Astrazeneca Ab Agentes terapeuticos
TWI331523B (en) * 2005-12-08 2010-10-11 Nat Health Research Institutes Vinylsulfonate compounds
CN101054372B (zh) * 2006-04-11 2010-10-13 中国科学院上海药物研究所 嘧啶取代苯丙酸衍生化合物、其制法和在治疗多囊肾疾病中的用途
KR100847780B1 (ko) * 2006-10-26 2008-07-23 재단법인서울대학교산학협력재단 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 당뇨병 예방 및 치료제
RU2361581C2 (ru) 2007-09-14 2009-07-20 Закрытое Акционерное Общество "Мастерклон" Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетической, гиполипидемической, гипогликемической и гипохолестеринемической активностью, способ ее получения и способы лечения указанных заболеваний
US20110293549A1 (en) 2009-02-03 2011-12-01 Athena Cosmetics, Inc. Composition, method and kit for enhancing hair
PE20131371A1 (es) 2010-09-22 2013-11-25 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con este
CA2815749C (en) 2010-11-08 2019-12-03 Albireo Ab Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
JO3301B1 (ar) * 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
CA2952406A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Ea Pharma Co., Ltd. Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
NZ734220A (en) 2015-01-06 2022-01-28 Arena Pharm Inc Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
IL285890B (en) 2015-06-22 2022-07-01 Arena Pharm Inc Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
EP3664781A1 (en) 2017-08-09 2020-06-17 Albireo AB Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3100113A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
AU2019290337B2 (en) 2018-06-20 2023-01-12 Albireo Ab Crystal modifications of odevixibat
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
PE20230234A1 (es) 2019-12-04 2023-02-07 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores del acido biliar
CN114786772B (zh) 2019-12-04 2024-04-09 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
CA3158181A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3158184A1 (en) 2019-12-04 2021-08-10 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
EP4188541A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023549226A (ja) 2020-11-12 2023-11-22 アルビレオ エービー 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ｐｆｉｃ）を処置するためのオデビキシバット
EP4255565A1 (en) 2020-12-04 2023-10-11 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2023039276A1 (en) * 2021-09-13 2023-03-16 Curtails Llc Use of ibat inhibitors and antimicrobials for the treatment of diseases

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE266121C (uk)
BE489216A (uk) 1948-06-05 1900-01-01
US2928840A (en) * 1958-11-26 1960-03-15 Us Vitamin Pharm Corp 3-(o-substituted phenyl) oxazolidinediones and process therefor
GB1081471A (en) 1963-09-13 1967-08-31 Stauffer Chemical Co Glycol amide derivatives and use thereof in controlling weed growth
US3244398A (en) * 1963-10-28 1966-04-05 Scaramucci Domer Composite seat ball valve
AT307640B (de) 1970-06-18 1973-05-25 Richter Gedeon Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von neuen 17-Aza-steroiden und deren Salzen
BE792364A (fr) 1971-12-06 1973-06-06 Basf Ag Derives de substitution du sulfonylglycolanilide
DE2349256C2 (de) 1973-10-01 1985-08-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 0-Alkylsulfonyl-glykolsäureanilide und diese enthaltende Herbizide
DE2828222A1 (de) 1978-06-28 1980-01-10 Bayer Ag Gegenmittel zum schutz von kulturpflanzen vor schaedigungen durch herbizide
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
US5312924A (en) * 1983-12-30 1994-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
US5216167A (en) * 1983-12-30 1993-06-01 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
US5210208A (en) 1990-09-24 1993-05-11 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Disubstituted aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity
US5958792A (en) 1995-06-07 1999-09-28 Chiron Corporation Combinatorial libraries of substrate-bound cyclic organic compounds
US6410585B1 (en) * 1997-08-28 2002-06-25 Scott D. Larsen Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
ATE268750T1 (de) 1997-08-28 2004-06-15 Biovitrum Ab Proteintyrosinphosphatase inhibitoren
WO1999024442A1 (en) 1997-11-12 1999-05-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel signal transduction inhibitors, compositions containing them
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
BR0009593A (pt) 1999-04-06 2002-06-18 Sankyo Co Agente melhorador de resistência à insulina, agente hipoglicêmico, agente imunorregulador, inibidor de aldose redutase, inibidor de 5-lipoxigenase, supressor de produção de lipìdios peroxidados, ativador de ppar, antagonista de leucotrienos, promotor de formação hidroxiadipocelular ou antagonista de cálcio, agente preventivo e/ou terapêutico, derivados de ácido carboxìlico, medicamento, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2000061582A1 (fr) * 1999-04-08 2000-10-19 Sankyo Company, Limited Derives imidazole condenses substitues
AU4278400A (en) 1999-04-14 2000-11-14 University Of British Columbia, The Improved beta,beta,-dihydroxy meso-substituted chlorins, isobacteriochlorins, and bacteriochlorins
AU3958200A (en) 1999-04-20 2000-11-02 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
DK1177187T3 (da) 1999-04-28 2007-10-15 Sanofi Aventis Deutschland Diarylsyrederivater som PPAR-receptorligander
JP4618845B2 (ja) * 1999-06-09 2011-01-26 杏林製薬株式会社 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
JP2001261612A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc カテコールプロピオン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
WO2002044130A1 (fr) 2000-11-29 2002-06-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés d'acide carboxylique substitués
JPWO2002044127A1 (ja) * 2000-11-29 2004-04-02 杏林製薬株式会社 置換カルボン酸誘導体
MXPA03007284A (es) 2001-02-15 2003-12-04 Pfizer Prod Inc Agonistas de receptor activador del proliferador de peroxisomas.
WO2002083616A1 (fr) * 2001-04-10 2002-10-24 Sankyo Company, Limited DERIVE D'ACIDE GRAS φomega;-ARYLE α-SUBSTITUE
GB0314079D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CN1662487A (zh) 2002-06-19 2005-08-31 伊莱利利公司 酰胺连接基过氧化物酶体增殖物激活受体调节剂
GB0314134D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314129D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314136D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
US7256307B2 (en) 2007-08-14
HK1068604A1 (en) 2005-04-29
TW200410918A (en) 2004-07-01
IL162330A (en) 2009-06-15
CY1106784T1 (el) 2012-05-23
RU2300517C2 (ru) 2007-06-10
MY132565A (en) 2007-10-31
US20050113362A1 (en) 2005-05-26
PT1458672E (pt) 2007-07-18
DE60220441T2 (de) 2008-01-24
MXPA04006003A (es) 2004-09-27
CN100406427C (zh) 2008-07-30
MXPA04006004A (es) 2004-09-27
HUP0402133A2 (hu) 2005-02-28
DE60220441D1 (de) 2007-07-12
ZA200404657B (en) 2005-08-29
HUP0402022A2 (hu) 2005-01-28
IS7313A (is) 2004-06-15
AR038045A1 (es) 2004-12-22
WO2003051821A1 (en) 2003-06-26
JP2005526704A (ja) 2005-09-08
EP1458673A1 (en) 2004-09-22
ZA200404658B (en) 2006-02-22
EP1458673B1 (en) 2006-09-06
KR20040074092A (ko) 2004-08-21
DK1458672T3 (da) 2007-09-17
NZ533276A (en) 2006-04-28
HUP0402133A3 (en) 2010-07-28
NO20043164L (no) 2004-07-16
CN1620423A (zh) 2005-05-25
EP1458672A1 (en) 2004-09-22
CA2469302A1 (en) 2003-06-26
CN1293044C (zh) 2007-01-03
IS7309A (is) 2004-06-14
HUP0402022A3 (en) 2009-06-29
SI1458672T1 (sl) 2007-10-31
ATE338743T1 (de) 2006-09-15
CN1620422A (zh) 2005-05-25
IL162330A0 (en) 2005-11-20
SI1458673T1 (sl) 2007-02-28
RU2004116917A (ru) 2005-11-10
JP3820249B2 (ja) 2006-09-13
IL162331A0 (en) 2005-11-20
KR20040074094A (ko) 2004-08-21
DE60214594D1 (de) 2006-10-19
CY1106276T1 (el) 2011-10-12
PL370673A1 (en) 2005-05-30
TWI253444B (en) 2006-04-21
AR038047A1 (es) 2004-12-22
ES2271381T3 (es) 2007-04-16
NZ533274A (en) 2005-12-23
PT1458673E (pt) 2006-12-29
WO2003051822A1 (en) 2003-06-26
CN1896045A (zh) 2007-01-17
BR0214988A (pt) 2004-12-14
RU2303031C2 (ru) 2007-07-20
TWI255807B (en) 2006-06-01
US7514471B2 (en) 2009-04-07
PL370672A1 (en) 2005-05-30
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19
BR0214986A (pt) 2004-12-14
JP3784804B2 (ja) 2006-06-14
JP2006298924A (ja) 2006-11-02
HK1068870A1 (en) 2005-05-06
DK1458673T3 (da) 2006-12-11
JP2005336209A (ja) 2005-12-08
JP2005526011A (ja) 2005-09-02
UA77460C2 (en) 2006-12-15
TW200410925A (en) 2004-07-01
DE60214594T2 (de) 2007-09-13
AU2002366315A1 (en) 2003-06-30
AU2002352427A1 (en) 2003-06-30
ES2286310T3 (es) 2007-12-01
RU2004116918A (ru) 2005-11-10
US20050171204A1 (en) 2005-08-04
ATE363466T1 (de) 2007-06-15
NO20043023L (no) 2004-07-15
CA2470491A1 (en) 2003-06-26
EP1458672B1 (en) 2007-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77987C2 (en) Substituted derivatives of phenylpropionic acid as agonists of peroxisome proliferators activated alpha receptor, method for synthesis, pharmaceutical composition, intermediate (variants)
JP3786945B2 (ja) 治療薬剤
UA81807C2 (uk) Фармацевтично корисні солі похідних карбонової кислоти
UA77574C2 (en) Method for metal strip heat treatment
JP2006182782A (ja) インスリン抵抗性の処置のためのオルト置換安息香酸誘導体
JP3810770B2 (ja) ＰＰＡＲαの選択的アンタゴニストとしての３−フェニル−２−アリールアルキルチオプロピオン酸誘導体
UA81810C2 (uk) Похідні 2-етокси-3-фенілпропіонової кислоти для лікування ліпідних розладів