PT1458673E - Derivados substituídos do ácido fenilpropiónico como agonistas do receptor alfa activado por proliferador de peroxissoma (ppar) humano - Google Patents

Derivados substituídos do ácido fenilpropiónico como agonistas do receptor alfa activado por proliferador de peroxissoma (ppar) humano Download PDF

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PT1458673E
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Eva-Lotte Alstermark Lindstedt
Anna Christina Olsson
Lanna Li
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS SUBSTITUÍDOS DO ÁCIDO FENILPROPIÓNICO COMO AGONISTAS DO RECEPTOR ALFA ACTIVADO POR PROLIFERADOR DE PEROXISSOMA (PPAR) HUMANO" Área da invenção A presente invenção relaciona-se com certos novos derivados do ácido (25)-3-(4-{2-[amino]-2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanóico, com processos para a preparação desses compostos, com a sua utilidade no tratamento de estados clínicos incluindo perturbações dos lípidos (dislipidemias) associadas ou não a resistência à insulina e outras manifestações da síndroma metabólica, com métodos para a sua utilização terapêutica e com composições farmacêuticas que os contêm.
Antecedentes da Invenção A síndroma metabólica incluindo diabetes mellitus de tipo 2 refere-se a um conjunto de manifestações incluindo resistência à insulina com hiperinsulinemia associada, possivelmente diabetes mellitus de tipo 2, hipertensão arterial, obesidade central (visceral), dislipidemia observada como níveis desordenados de lipoproteínas tipicamente caracterizados por VLDL (lipoproteínas de muito baixa densidade) elevadas, partículas de LDL densas pequenas e concentrações de HDL (lipoproteínas de alta densidade) reduzidas e fibrinólise reduzida. A investigação epidemiológica recente documentou que 1 indivíduos com resistência à insulina correm um risco muito aumentado de morbidez e mortalidade cardiovascular, sofrendo nomeadamente de enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral. Na diabetes mellitus de tipo 2 as patologias relacionadas com a aterosclerose provocam até 80% de todas as mortes .
Em medicina clínica existe consciência da necessidade de aumentar a sensibilidade à insulina em doentes com síndroma metabólica e corrigir assim a dislipidemia que é considerada como causadora da evolução acelerada da aterosclerose. Contudo, actualmente este não é um diagnóstico universalmente aceite com indicações farmacoterapêuticas bem definidas. O enantiómero S do composto de fórmula C adiante
ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanossulfoniloxifenil}etoxi)fenil]- propanóico, está descrito na Publicação PCT Número W099/62872. Este composto está descrito como sendo um modulador dos receptores activados por proliferador de peroxissoma (PPAR, para um artigo de revisão sobre os PPARs ver T. M. Willson et al., J. Med. Chem. 2000, Vol. 43, 527) e tem actividade agonista de PPARa/PPARy combinada (Structure, 2001, Vol. 9, 699, P. Cronet et al.) . Este composto é eficaz no tratamento de patologias associadas à resistência à insulina. O Resumo da Patente Japonesa JP 2001 261612 A e o documento 2 WO 00/75103 A revelam compostos N-não-alquilados em que o anel fenilo está colocado na cadeia em posição meta.
Os documentos WO 00/59889 A e WO 00/61582 A revelam compostos de imidazole que são muito diferentes dos compostos da invenção que são aminas.
Surpreendentemente encontrou-se agora uma série de compostos que são moduladores altamente potentes de PPARa.
Descrição da invenção
A presente invenção proporciona o enantiómero S de um composto de fórmula I
em que n é 1 ou 2 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, formas cristalinas e ésteres Ci-6alcoximetílicos, ésteres Ci-6alcanoiloximetilicos, ésteres C3-8CÍcloalcoxicarboniloxiCi-6alquílicos, e ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetilicos, ésteres Ci_6alcoxi-carboniloxietílicos, destes.
Os compostos de fórmula I têm actividade como medicamentos. Em particular os compostos de fórmula I são agonistas de PPARa 3 altamente potentes. Além disso, os compostos de fórmula I também são agonistas de PPARy. O termo agonistas, tal como aqui, utilizado inclui agonistas parciais.
Compostos específicos da invenção são: Ácido (2S)-3-(4-(2-[benzi1(hexil)amino]-2-oxoetoxi}-fenil)-2-etoxipropanóico; e Ácido (2 S)-2-etoxi-3-(4-[2-[hexil(2-feniletil)amino]-2-(oxoetoxi}fenil)propanóico; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e formas cristalinas.
Na presente especificação a expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" pretende definir mas não está limitada a sais de bases tais como os sais de metais alcalinos, sais de metais alcalino-terrosos, sais de amónio, sais de aminoácidos básicos e sais de aminas orgânicas.
Entender-se-á também que certos compostos da presente invenção podem existir em formas solvatadas, por exemplo hidratadas, bem como em formas não solvatadas. Entender-se-á que a presente invenção abrange todas essas formas solvatadas. Certos compostos da presente invenção podem existir como tautómeros. Entender-se-á que a presente invenção abrange todos esses tautómeros. Métodos de preparação
Os compostos da invenção podem ser preparados como descrito 4 adiante. Contudo, a invenção não está limitada a estes métodos. Os compostos também podem ser preparados como descrito para compostos estruturalmente relacionados do estado da técnica. As reacções podem ser realizadas de acordo com procedimentos correntes ou como descrito na secção experimental.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados por reacção do enantiómero S de um composto de fórmula II
em que n é como definido anteriormente e R representa um grupo protector de um grupo hidroxilo carboxilico como descrito no livro de texto "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a Edição (1991) por Greene e Wuts, com um agente de desprotecção. O grupo protector também pode ser uma resina, tal como uma resina Wang ou uma resina de cloreto de 2-clorotritilo. Os grupos protectores podem ser removidos de acordo com técnicas que são bem conhecidas pelos especialistas na matéria. Um desses grupos protectores é aquele em que R representa um grupo Ci_ 6alcoxilo ou um grupo arilalcoxilo e. g., benziloxilo, de tal modo que COR representa um éster. Pode fazer-se reagir esses ésteres com um agente de desprotecção e. g. um agente hidrolisante, por exemplo hidróxido de litio, numa mistura de THF e água, a uma temperatura na gama de 0-100 °C, para dar compostos de fórmula I.
A presente invenção proporciona um composto de fórmula II 5
em que n é como definido anteriormente e R representa um grupo protector de um grupo hidroxilo carboxilico.
A presente invenção proporciona um composto de fórmula III
em que R representa um grupo protector de um grupo hidroxilo carboxilico.
Os compostos de fórmula II podem ser preparados por reacção do enantiómero S de um composto de fórmula III
em que R é como definido anteriormente com um composto de fórmula IV 6
<ch2 >;r?H
CeH13 IV em que n é como definido anteriormente num solvente inerte, por exemplo diclorometano, na presença de um agente de condensação, por exemplo uma carbodiimida, e. g. 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e opcionalmente na presença de um catalisador, por exemplo um catalisador básico, e.g. 4-dimetilaminopiridina, a uma temperatura na gama de -25 °C a 150 °C.
Os compostos de fórmula III e IV podem ser preparados por métodos descritos nos Exemplos ou por métodos análogos conhecidos pelos especialistas na matéria.
Os compostos de fórmula II e III são intermediários úteis na preparação de compostos de fórmula I e crê-se que são novos. Os compostos de fórmula II e III são aqui reivindicados como mais um aspecto da presente invenção. São preferidos os enantiómeros S de compostos de fórmula II e III. Os compostos da invenção podem ser isolados das suas misturas reaccionais utilizando técnicas convencionais.
Os especialistas na matéria entenderão que, para obter compostos da invenção de um modo alternativo e, em alguns casos de uma maneira mais conveniente, os passos individuais do processo aqui mencionados anteriormente podem ser realizados por ordem diferente, e/ou as reacções individuais podem ser realizadas num estádio diferente da via global (i. e. podem ser realizadas transformações quimicas sobre intermediários diferentes dos aqui associados anteriormente com uma reacção especifica). 7 A expressão "solvente inerte" refere-se a um solvente que não reage com os materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos de um modo que afecta de forma adversa o rendimento do produto desejado.
Preparações farmacêuticas
Os compostos da invenção serão normalmente administrados por via oral, parentérica, intravenosa, intramuscular, subcutânea ou noutros modos injectáveis, bucal, rectal, vaginal, transdérmica e/ou nasal e/ou por inalação, na forma de preparações farmacêuticas compreendendo a substância activa como um ácido livre, ou um sal de adição de base orgânica ou inorgânica farmaceuticamente aceitável, numa forma de dosagem farmaceuticamente aceitável. Dependendo da patologia e do doente a ser tratado e da via de administração, as composições podem ser administradas em doses variadas.
As doses diárias adequadas dos compostos da invenção no tratamento terapêutico de seres humanos são cerca de 0,0001-100 mg/kg de peso corporal, de um modo preferido 0,001-10 mg/kg de peso corporal. São preferidas as formulações orais especialmente comprimidos ou cápsulas que podem ser formulados por métodos conhecidos pelos especialistas na matéria para proporcionar doses do composto activo na gama de 0,5 mg a 500 mg por exemplo 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg e 250 mg.
De acordo com um aspecto adicional da invenção é assim proporcionada uma formulação farmacêutica incluindo qualquer dos compostos da invenção, ou seus derivados farmaceuticamente 8 aceitáveis, em mistura intima com adjuvantes, diluentes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Propriedades farmacológicas
Os presentes compostos de fórmula (I) são úteis para profilaxia e/ou tratamento de patologias clínicas associadas com a sensibilidade à insulina reduzida (resistência à insulina) inerente ou induzida e doenças metabólicas associadas (também conhecidas como síndroma metabólica) . Estas patologias clínicas irão incluir, mas não estarão limitadas a, obesidade geral, obesidade abdominal, hipertensão arterial, hiperinsulinemia, hiperglicemia, diabetes de tipo 2 e a dislipidemia que surge de forma característica com a resistência à insulina. Esta dislipidemia, também conhecida como perfil lipoproteico aterogénico, é caracterizada por ácidos gordos não esterifiçados moderadamente elevados, lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) elevadas, partículas ricas em triglicéridos, níveis de Apo B elevados, níveis de lipoproteínas de alta densidade (HDL) baixos associados a níveis baixos de partículas de apoAI e níveis altos de Apo B na presença de partículas de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) pequenas e densas, de fenotipo B.
Prevê-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de doentes com hiperlipidemias combinadas ou mistas ou vários graus de hipertrigliceridemias e dislipidemia pós-prandial com ou sem outras manifestações da síndroma metabólica.
Prevê-se que o tratamento com os presentes compostos baixe a morbidez cardiovascular e a mortalidade associadas a aterosclerose devido às suas propriedades antidislipidémicas e anti-inflamatórias. As patologias da doença cardiovascular incluem macro-angiopatias de vários orgãos internos causando 9 enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, doença cerebrovascular e insuficiência arterial periférica das extremidades inferiores. Devido ao seu efeito sensibilizador à insulina também se prevê que os compostos de fórmula I impeçam ou atrasem o desenvolvimento de diabetes de tipo 2 a partir da síndroma metabólica e de diabetes da gravidez. Consequentemente espera-se que seja atrasado o desenvolvimento de complicações no longo prazo associadas a hiperglicemia crónica na diabetes mellitus tais como as micro-angiopatias que causam doença renal, lesão retiniana e doença vascular periférica dos membros inferiores. Além disso os compostos podem ser úteis no tratamento de várias patologias fora do sistema cardiovascular que estejam ou não associadas a resistência à insulina, como a síndroma do ovário poliquístico, obesidade, cancro e estados de doença inflamatória incluindo doenças neurodegenerativas, tais como défice cognitivo fraco, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose múltipla.
Prevê-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no controlo dos níveis de glucose em doentes que sofrem de diabetes de tipo 2.
Num aspecto adicional a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula I como um medicamento.
Num aspecto adicional a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula I no fabrico de um medicamento para o tratamento de resistência à insulina e/ou doenças metabólicas.
Terapêutica de Associação
Os compostos da invenção podem ser associados a outros 10 agentes terapêuticos que são úteis no tratamento de patologias associadas ao desenvolvimento e progressão de aterosclerose, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes e obesidade. Os compostos da invenção podem ser associados a outro agente terapêutico que diminua a proporção de LDL:HDL ou a um agente que provoque um decréscimo nos niveis circulantes de colesterol de LDL. Em doentes com diabetes mellitus os compostos da invenção também podem ser associados a agentes terapêuticos utilizados para tratar complicações relacionadas com micro-angiopatias.
Os compostos da invenção podem ser utilizados a par com outras terapêuticas para o tratamento de síndroma metabólica ou diabetes de tipo 2 e as suas complicações associadas, estes incluem fármacos biguanidas, por exemplo metformina, fenformina e buformina, insulina (análogos sintéticos de insulina, amilina) e anti-hiperglicémicos orais (estes são divididos entre reguladores de glucose prandial e inibidores de alfa-glucosidase). Um exemplo de um inibidor de alfa-glucosidase é acarbose ou voglibose ou miglitol. Um exemplo de um regulador de glucose prandial é repaglinide ou nateglinide.
Noutro aspecto da invenção, o composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal, pode ser administrado em associação com outro agente modulador de PPAR. Os agentes moduladores de PPAR incluem mas não estão limitados a um agonista de PPAR alfa e/ou gama, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e solvatos desses sais. Os agonistas de PPAR alfa e/ou gama adequados, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e solvatos desses sais são bem conhecidos na técnica. Estes incluem os compostos descritos nos documentos WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J. Med. Chem., 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10(5), 623-634 (em especial os compostos descritos nos pedidos de patentes 11 listados na página 634) e J. Med. Chem., 2000, 43, 527 que aqui são todos dados como incorporados por citação. Particularmente um agonista de PPAR alfa e/ou gama refere-se a NN622/Ragaglitazar, BMS 298585, WY-14643, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil e ciprofibrato; GW 9578, ciglitazona, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, eglitazona, proglitazona, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 e GW 2433. Particularmente um agonista de PPAR alfa e/ou gama refere-se a ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanossulfoniloxifenil}etoxi)-fenil]propanóico e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso a associação da invenção pode ser utilizada em conjunção com uma sulfonilureia por exemplo: glimepiride, glibenclamida (gliburide), gliclazide, glipizide, gliquidona, cloropropamida, tolbutamida, aceto-hexamida, glicopiramida, carbutamida, glibonuride, glisoxepid, glibutiazole, glibuzole, gli-hexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolcilamida e tolazamida. De um modo mais preferido a sulfonilureia é glimepiride ou glibenclamida (gliburide). Mais preferencialmente a sulfonilureia é glimepiride. Consequentemente a presente invenção inclui a administração de um composto da presente invenção em conjunção com um, dois ou mais agentes terapêuticos existentes descritos neste parágrafo. As doses dos outros agentes terapêuticos existentes para o tratamento de diabetes de tipo 2 e as suas complicações associadas serão as conhecidas na técnica e aprovadas para utilização pelas entidades reguladoras por exemplo, a FDA, e podem ser encontradas no Orange Book publicado pela FDA. De um modo alternativo podem ser utilizadas doses mais pequenas como resultado das vantagens derivadas da associação. A presente invenção também inclui um composto da presente invenção em associação com um agente de diminuição do colesterol. Os agentes de diminuição do colesterol a que é feita referência 12 neste pedido incluem mas não estão limitados a inibidores de HMG-CoA redutase (3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A redutase). Com vantagem o inibidor de HMG-CoA redutase é uma estatina seleccionada do grupo que consiste em atorvastatina, bervastatina, cerivastatina, dalvastatina, fluvastatina, itavastatina, lovastatina, mevastatina, nicostatina, nivastatina, pravastatina e simvastatina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em especial de sódio ou de cálcio, ou um seu solvato, ou um solvato de um desses sais. Uma estatina particular é a atorvastatina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou um solvato de um desses sais. Uma estatina mais particular é o sal de cálcio da atorvastatina. Uma estatina particularmente preferida é, contudo, um composto com o nome químico ácido (E)—7 — [4-(4 — fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-di-hidroxihept-6-enóico [também conhecido como ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[N-metil-N- (metilsulfonil)-amino]pirimidin-5-il] (3R,55)-3,5-di-hidroxihept- 6-enóico] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, o seu solvato, ou um solvato de um desses sais. O composto ácido (E)-7- [4- (4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil-(metil-sulfonil) -amino]-pirimidin-5-il](3R,55)-3,5-di-hidroxi-hept-6-enóico e os seus sais de sódio e de cálcio estão descritos no pedido de patente europeia com o número de publicação EP-A-0521471, e em Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444. Esta última estatina é agora conhecida pelo seu nome genérico de rosuvastatina.
No presente pedido, o termo "agente de diminuição do colesterol" também inclui modificações químicas de inibidores de HMG-CoA redutase, tais como ésteres, e metabolitos, quer activos quer inactivos. A presente invenção também inclui um composto da presente 13 invenção em associação com um inibidor do sistema de transporte de ácidos biliares do ileo (inibidor de IBAT).
Foram descritos composto adequados que possuem actividade inibidora de IBAT, ver por exemplo os compostos descritos nos documentos WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07449, WO 98/03818, WO
98/38182, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO
99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO
00/62810, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO
00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/32428, WO 02/50051, EP 864582, EP 489423, EP 549967, EP 573848, EP 624593, EP 624594, EP 624595 e EP 624596 e os conteúdos destes pedidos de patentes são aqui dados como incorporados por citação.
As classes especificas de inibidores de IBAT adequados para utilização na presente invenção são benzotiepinas, e os compostos descritos nas reivindicações, especialmente a reivindicação 1, dos documentos WO 00/01687, WO 96/08484 e WO 97/33882 são aqui dadas como incorporadas por citação. Outras classes de inibidores de IBAT adequadas são as 1,2- benzotiazepinas, 1,4-benzotiazepinas e 1,5-benzotiazepinas. Uma classe adequada adicional de inibidores de IBAT é constituída pelas 1,2,5-benzotiadiazepinas.
Um composto adequado especifico que possui actividade inibidora de IBAT é o ácido (3R,5R)-3-butil-3-etil-l, l-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-l,4-benzotiazepin-8-il β-D-glucopiranosidurónico (EP 864 582). Outros inibidores de IBAT adequados incluem um de: 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(A)-l'-fenil- 14 1'-[Ν' -(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi) - 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-α-[Ν' -(carboximetil)carbamoil]4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil 1'-[Ν' -(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1' -fenil-1'-[Ν' -(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- { (R)-α-[Ν' -(2 sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[Ν' (2-sulfoetil)carbamoil]4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-1-{ (R)-a-[N' -(2-carboxietil)carbamoil]benzi1}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-α-[Ν' -(2 carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[Ν' (5-carboxipentil)carbamoil]benzi1}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-α-[Ν' -(2 carboxietil)carbamoil]benzi1}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra hidro-1,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{-α-[Ν' -(2-sulfoetil)carbamoil]-2-fluorobenzil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 15 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- { (R) -OL- [Ν' -(R)-(2-hidroxi-l- carboxietil)carbamoil]benzi1}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-OL-[Ν' -(R)-(2-hidroxi-l- carboxietil)carbamoil]benzi1}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[ (R)-OL-(Ν' -{ (R) -1- [N''~ (R) - (2-hidroxi-l-carboxietil) carbamoil] -2-hidroxietil}-carbamoil)benzi1]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- {-OL- [Ν' -(carboximetil)carbamoil]benzi1}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- {-OL- [Ν' -((etoxi)(metil)fosforil- metil) carbamoil]benzi1}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro- 1.5- benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- [N- [ (R) -OL- (Ν' -{2- [(hidroxi)(metil)fosforil]etil}carbamoil)benzi1]carbamoilmet oxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1, 1-di oxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R)-0L-[N'-(2-metiltio-l-carboxietil)carbamoil]benzi1}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1, 1-di oxo-3,3-dibutil-5-f enil-7-metiltio-8- [N- [ (R) -OL- (Ν' - { 2-[(metil)(etil)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibenzil]-carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1, 1-di oxo-3,3-dibutil-5-f enil-7-metiltio-8- [N- [ (R) -OL- (Ν' - { 2-[(metil)(hidroxi)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibenzil]-carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 16 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(77- {(R)-CL-[(R)-77-(2-metilsulfinil-1- carboxietil)carbamoil]benzi1}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-[77-{ (R)-CL-[77' -(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi]- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1, 1-di oxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (77- { (R) -CL- [N-((R)-l-carboxi-2-metiltio-etil)carbamoil)]-4-hidroxibenzil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 2,5-benzotiadiazepina; 1, 1-di oxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (77- { (R) -CL- [N-((5)-l-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1, 1-di oxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -CL- [N-((5)-l-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4- hidroxibenzil}carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1, 1-di oxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (77- { (R) -CL- [77-((5)-1-carboxibutil)carbamoil]-4- hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1, 1-di oxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (77- { (J?) — ot— [ 77— ((5)-1-carboxipropil)carbamoil]benzil)carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1, 1-di oxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (77- { (J?) — ot— [ 77— ((5)-1-carboxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (77- ( (í?) -a- [77-((5)-l-carboxi-2-(R)- hidroxipropil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5- 17 tetra-hidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(77-{(R)-α-[77-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[77-((5)-1-carboxietil)carbamoil]-4- hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1, 1-di oxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (77- { (R) -a- [77-((H)-l-carboxi-2- metiltioetil)carbamoil]benzi1}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1, 1-di oxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (77- { (R) -a- [77- { (5) -1-[N-((S)-2-hidroxi-l- carboxietil)carbamoil]propil}carbamoil]- benzi1}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 2,5- benzotiadiazepina; 1, 1-di oxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (77- { (R) -a- [77-((5)-l-carboxi-2- metilpropil)carbamoil]benzi1}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 2,5-benzotiadiazepina; 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (77- { (í?) -a- [77-((5)-1-carboxipropil)carbamoil]4- hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- [77- ( (R/S) -a- {77-[1-(ϋ)-2-(5)-1-hidroxi-l-(3,4-di-hidroxifenil)prop-2-il]carbamoil}-4-hidroxibenzil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (77- { (ϋ) -α- [77- (2-(5) - 3- (f?) 4 - (71) - 5- (R) -2,3,4,5, 6-penta- hidroxihexil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)- 18 2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,5-benzotiadiazepina; e 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R) -a- [N- (2- (S) - 3- (R) - 4- (R) - 5- (.R) -2,3,4,5, 6-penta- hidroxihexil)carbamoil]benzi1}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,5-benzotiadiazepina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um seu éster Ci-6alcoximetí lico, éster Ci-6alcanoiloximetilico, éster C3-8cicloalcoxicarboniloxiCi-6alquílico, e éster 1,3-dioxolen-2-onilmetilico, éster Ci-6alcoxi-carboniloxietílico.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um tratamento de associação compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou solvato desse sal, opcionalmente em conjunto com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea, sequencial ou separada de um ou mais dos seguintes agentes seleccionados de: um inibidor de CETP (proteína de transferência de ésteres de colesterilo), por exemplo os referenciados e descritos no documento WO 00/38725 página 7 linha 22-página 10, linha 17 que aqui são dados como incorporados por citação; um antagonista da absorção de colesterol por exemplo 19 azetidinonas tais como SCH 58235 e os descritos no documento U.S. 5767115 que aqui são dados como incorporados por citação; um inibidor de MTP (proteina de transferência microssomal) por exemplo os descritos em Science, 282, 751-54, 1998 que aqui são dados como incorporados por citação; um derivado do ácido nicotinico, que inclui produtos de libertação lenta e associação, por exemplo, ácido nicotinico (niacina), acipimox e niceritrol; um composto fitosterol por exemplo estanóis; probucol; um composto anti-obesidade por exemplo orlistat (EP 129748) e sibutramina (GB 2184122 e U.S. 4929629); um composto anti-hipertensivo por exemplo um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE), um antagonista do receptor de angiotensina II, um bloqueador andrenérgico, um bloqueador andrenérgico alfa, um bloqueador andrenérgico beta, um bloqueador andrenérgico misto alfa/beta, um estimulante andrenérgico, bloqueador do canal de cálcio, bloqueador AT-1, um salurético, um diurético ou um vasodilatador; um antagonista de CB1 ou um agonista inverso por exemplo como o descrito nos documentos W001/70700 e EP 65635; um antagonista da hormona de concentração de melanina (MCH); 20 um inibidor de PDK; ou moduladores de receptores nucleares por exemplo LXR, FXR, RXR e RORalfa; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal, opcionalmente conjuntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para um animal de sangue quente, tal como um ser humano necessitado desse tratamento terapêutico.
Os inibidores de ACE específicos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvato desses sais, incluindo matabolitos activos, que podem ser utilizados em associação com um composto de fórmula I incluem mas não estão limitados aos seguintes compostos: alacepril, alatriopril, altiopril cálcio, ancovenina, benazepril, cloridrato de benazepril, benazeprilat, benzoílcaptopril, captopril, captopril-cisteína, captopril-glutationa, ceranapril, ceranopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril, foroximitina, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sódio, fosinopril, fosinopril sódio, fosinoprilat, ácido fosinoprílico, glicopril, hemorfina 4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilat, libenzapril, lisinopril, liciumin A, liciumin B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril, muraceína A, muraceína B, muraceína C, pentopril, perindopril, perindoprilat, pivalopril, pivopril, quinapril, cloridrato de quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, espirapril, cloridrato de espirapril, espiraprilat, espiropril, cloridrato de espiropril, temocapril, cloridrato de temocapril, teprotide, trandolapril, trandolaprilat, utibapril, zabicipril, zabiciprilat, zofenopril e zofenoprilat. Os inibidores de ACE preferidos para utilização na presente invenção são ramipril, ramiprilat, lisinopril, enalapril e enalaprilat. Os inibidores de ACE mais preferidos para utilização na presente 21 invenção são ramipril e ramiprilat.
Os antagonistas de angiotensina II preferidos, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvato desses sais para utilização em associação com um composto de fórmula I incluem, mas não estão limitados aos compostos: candesartan, candesartan cilexetil, losartan, valsartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan e eprosartan. Os antagonistas de angiotensina II especialmente preferidos ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis para utilização na presente invenção são candesartan e candesartan cilexetil.
De acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal, e um dos outros compostos descritos nesta secção de associações ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com outra caracteristica da invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal, e um dos outros compostos descritos nesta secção de associações, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de síndroma metabólica ou diabetes de tipo 2 e das suas complicações associadas num animal de sangue quente, tal como um ser humano.
De acordo com outra caracteristica da invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal, e um dos outros compostos descritos nesta secção de associações, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal, 22 no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de estados hiperlipidémicos num animal de sangue quente, tal como um ser humano.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção é proporcionado um tratamento de associação compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal, opcionalmente em conjunto com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea, sequencial ou separada de uma quantidade eficaz de um dos outros compostos descritos nesta secção de associações, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal, opcionalmente em conjunto com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável a um animal de sangue quente, tal como um ser humano necessitado desse tratamento terapêutico.
Exemplos
As determinações de 1H RMN e 13C RMN foram realizadas em espectrómetros Varian Mercury 300 ou Varian UNITY plus 400, 500 ou 600, operando a frequências de 1H de 300, 400, 500 e 600 MHz, respectivamente, e a frequências de 13C de 75, 100, 125 e 150 MHz, respectivamente. As determinações foram feitas na escala de delta (δ) .
Salvo indicação em contrário, os desvios quimicos são expressos em ppm com o solvente como padrão interno. 23
Abreviaturas DMSO sulfóxido de dimetilo THF tetra-hidrofurano Pd/C paládio em carvão DMAP dimetilaminopiridina t tripleto s singuleto d dupleto q quarteto m multipleto bs singuleto largo dm dupleto de multipleto bt tripleto de layo dd dubleto de dubletos
Exemplo 1 Ácido (25)-3-(4-{2-[benzil(hexil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanóico (i) (25) - 3-{4 - [2 - (Benziloxi)-2-oxoetoxi]fenil}-2- etoxipropanoato de etilo A uma solução de (25) -2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoato de etilo (23,8 g, 100 mmol, preparada como descrito no documento W099/62872) em acetonitrilo (200 mL) adicionou-se carbonato de potássio anidro (31,9 g, 231 mmol) seguido por bromoacetato de benzilo (17,4 mL, 110 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida a refluxo de um dia para o outro. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, os sais insolúveis foram separados por filtração e a solução foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi retomado em acetato de etilo (300 mL) , e a fase 24 orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso (3 x 100 mL) e umz solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), seca sobre MgS04 anidro e concentrada sob vácuo. A purificação em gel de silica com cloreto de metileno como o eluente e a recolha de fracções puras deu 22,4 g (58%) de um óleo amarelo. RMN de 1 2 H (4 00 MHz, CDC13) : δ 1 ,16 (t, 3H) , 1,22 (t, 3H) , 2, 93 -2, 97 (m, 2H) , 3 ,35 (m, 1H), 3, 60 (m, 1H) , 3, 97 (m, 1H) , 4,16 (q, 2H) , 4, 64 (s, 2H) , 5 ,23 (s, 2H) , 6, 82 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 7,32 -7,39 (m, 5H) . RMN de 13 C (1 00 MHz, CDC13) : δ 14 ,3, 15,2 , 38, 6, 60 , 9, 65, 6, 66, 3, 67,0, 80,4, 114, 6, 128,5, 128, 6, 128,7, 130, 6, 135, 3, 156, 7, 169, 0, 172, 6. (ii) Ácido 14-[(2S)-2,3-dietoxi-3-oxopropil]fenoxi}acético 25 1 A uma solução de (2S)— 3 —{4 —[2-(benziloxi)-2-oxoetoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de etilo (22,33 g, 57,8 mmol) em THF destilado de fresco (290 mL) adicionou-se Pd/C (10%, 3,1 g) e a mistura reaccional foi hidrogenada sob pressão atmosférica à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de uma camada de Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar 16,6 g (97%) de um óleo amarelo claro. RMN de 3H (400 MHz, CDC13) : δ 1,15 (t, 3H) , 1,21 (t, 3H) , 2 93-2, 98 (m, 2H) , 3,35 (m, 1H) , 3,60 (m, 1H) , 3,97 (m, 1H) , 4,16 (q, 2H) , 4,65 (s, 2H) , 6,84 (d, 2H) , 7,17 (d, 2H) , 8,48 (bs, 1H) 3 RMN de 13C (100 MHz, CDC13) : δ 14,3, 15, 1, 38,5, 61, 0, 65, 1, 66,4, 80,3, 114,6, 130,7, 130,9, 156,4, 172,7, 173,7 (iii) (25)- 3-(4-{2-[Benzil(hexil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanoato de etilo A uma solução de ácido (4-[(25)-2,3-dietoxi-3-oxopropil]fenoxi}acético (0,110 g, 0,37 iranol) em cloreto de metileno (3,7 mL) adicionou-se N-hexil-benzilamina (0,079 g, 0,41 mmol) e DMAP (0,045 g, 0,37 mmol) seguidos por cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,071 g, 0,37 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluida com cloreto de metileno (25 mL) e a fase orgânica foi lavada com HC1 a 5% (3 x 25 mL), NaHC03 aquoso (25 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) , seca sobre Na2S04 e concentrada sob vácuo. A purificação numa coluna pré-empacotada de gel de silica (Coluna Isolute® SPE, 5 g de Si/25 mL) com metanol (gradiente de 0-1%) em cloreto de metileno como o eluente deu 0,139 g (80%) de um óleo incolor. RMN de 3Η (400 MHz, CDC13): δ 0,81-0,90 (m, 3H), 1,11-1,32 (m, 12H) , 1,46-1, 62 (m, 2H) , 2,88-3, 00 (m, 2H) , 3,21-3,29 e 3,29- 3,40 (2m, 3H, rotâmeros) , 3,59 (m, 1H) , 3,95 (m, 1H), 4,10-4,19 (m, 2H) , 4,60 e 4,61 (2 s, 2H, rotâmeros), 4,65 e 4,73 (2s, 2H, rotâmeros), 6,77 e 6,87 (2d, 2H, rotâmeros), 7,07-7,37 (m, 7H). RMN de 13C (100 MHz, CDC13) : δ 13, 9, 14,2, 15, 1, 22,5, 26, 5, 27,1, 28,4, 31,4, 31,5, 38,4, 46, 3, 46, 5, 48,2, 50,5, 60, 7, 66, 1, 67.5, 67, 8, 80,3, 114,4, 114,5, 126, 6, 127,3, 127, 6, 128,0, 128.5, 128,8, 130,2, 130,4, 130,5, 136, 6, 137,2, 156, 8, 156, 9, 168,0, 168,1, 172,4 (O número de picos é maior do que o número de átomos de carbono devido aos rotâmeros.) (iv) Ácido_(25) -3- (4— {2— [benzil (hexil) amino] -2- oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanóico 26 A uma solução de (2S)-3-(4-{2-[benzil(hexil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxi-propanoato de etilo (0,080 g, 0,17 mmol) em THF (8,6 mL) adicionou-se 4,3 mL de uma solução de LiOH 0,10 M e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi acidificada com HC1 2 M e extraída com acetato de etilo (3 x 25 mL) . A fase orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) , seca sobre Na2S04 e concentrada sob vácuo para dar 0,068 g (90%) de um óleo incolor. RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 0,80-0, 92 (m, 3H) , 1,11-1,18 (m, 3H) , 1,18-1,33 (m, 6H) , 1,46-1, 63 (m, 2H) , 2,87-3,11 (m, 2H) , 3,20-3, 30 e 3, 32-3, 45 (2m, 3H, rotâmeros) , 3,61 (m, 1H) , 4,01 (m, 1H) , 4,61 e 4,63 (2s, 2H, rotâmeros), 4,67 e 4,75 (2s, 2H, rotâmeros), 6,77 e 6,88 (2d, 2H, rotâmeros), 7,10-7,40 (m, 7H) , 8,79 (bs, 1H) . RMN de 13C (100 MHz, CDC13) : δ 14,0, 15, 1, 22, 6, 26, 6, 27,1, 28,4, 31,5, 31,5, 31, 6, 38,1, 46, 5, 46, 6, 48,5, 50,7, 66, 7, 67,4, 67,7, 79, 9, 114, 6, 114,7, 126, 7, 127,5, 127,8, 128,2, 128,7, 129, 0, 130,1, 130,1, 130, 6, 130,7, 136, 5, 137,0, 156, 9, 157,0, 168,5, 168,6, 175,6. (O número de picos é maior do que o número de átomos de carbono devido a rotâmeros.) 27
Exemplo 2 Ácido (2S)-etoxi-3 - (4-{2-[hexil(2-feniletil)amino]-2-oxoetoxi}-fenil)ácido (i) (2S)-2-Etoxi-3-(4-{2-[hexil(2-feniletil)amino]-2- oxoetoxi-fenil)propanoato de etilo A uma solução de ácido {4-[(2S)-2,3-dietoxi-3-oxopropil]fenoxi}acético (0,110 g, 0,37 mmol) em cloreto de metileno (3,7 mL) adicionou-se N-hexil-2-feniletilamina (0,080 g, 0,39 mmol) e DMAP (0,045 g, 0,37 mmol) seguidos por cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,071 g, 0,37 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluida com cloreto de metileno (25 mL) e a fase orgânica foi lavada com HC1 a 5% (3 x 25 mL) , NaHC03 aquoso (25 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) , seca sobre Na2S04 e concentrada sob vácuo. A purificação numa coluna pré-empacotada de gel de silica (Coluna Isolute® SPE, 5 g de Si/25 mL) com metanol (gradiente de 0-1%) em cloreto de metileno como o eluente deu 0,125 g (70%) de um óleo incolor. RMN de 3Η (400 MHz, CDC13) : δ 0,82-0, 92 (m, 3H) , 1,16 (t, 3H) , 1,19-1,33 (m, 9H) , 1,45-1, 65 (m, 2H) , 2,82-2, 90 (m, 2H) , 2,91-2,98 (m, 2H) , 3,12-3,21 e 3,29-3, 42 (2m, 3H, rotâmeros) , 3,50-3, 65 (m, 3H) , 3,95 (m, 1H) , 4,16 (q, 2H) , 4,39 e 4,65 (2s, 2H, rotâmeros), 6,75 e 6,86 (2d, 2H, rotâmeros), 7,10-7,34 (m, 7H) . RMN de 13C (100 MHz, CDC13) : δ 14,0, 14,1, 14,3, 15,1, 22,6, 26, 5, 26, 7, 27,4, 29, 0, 31,5, 31, 6, 33, 9, 35, 3, 38,5, 45, 9, 48,1, 48,3, 48, 9, 60, 8, 66, 2, 67,5, 80,4, 114,5, 126, 4, 126, 9, 128,5, 128,9, 130,1, 130,2, 130,5, 130,5, 138,3, 139,2, 156,9, 157,0, 167,6, 167,8, 172,5 (O número de picos é maior do que o número de 28 átomos de carbono devido a rotâmeros.) (ii) Ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-{2-[hexil|(2-feniletil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)propanóico A uma solução de (2S)-2-etoxi-3-(4-{2-[hexil(2-feniletil)amino]-2-oxoetoxi}-fenil)propanoato de etilo (0,081 g, 0,17 mmol) em THF (8,6 mL) adicionou-se 4,3 mL de uma solução de LiOH 0,10 M e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi acidificada com HC1 2 M e extraída com acetato de etilo (3 x 25 mL) . A fase orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) , seca sobre Na2S04 e concentrada sob vácuo para dar 0,073 g (96%) de um óleo incolor. RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 0,82-0, 93 (m, 3H) , 1,15 (t, 3H) , 1,20-1,35 (m, 6H) , 1,47-1, 62 (m, 2H) , 2,80-2, 99 (m, 3H) , 3, 00- -3,09 (m, 1H) r 3,1 1-3,21 e 3, ,31 -3, 44 (2m, 3H, rotâmeros), 3, 50- -3, 67 (m, 3H), 4, ,01 (m, 1H), 4, 40 e 4,66 (2s, 2H, rotâmeros), 6, 75 e 6 ,85 (2d, 2H, rotâmeros) r 7, 10-7,35 (m, 7H) , 8, ,86 (bs, 1H) . RMN de 13C (K 30 MHz , CDC13): δ 14 ,0, 14, 1, 15,1, 22, 6, 22,6, 26 ,6, . 26, 7, 27,3, 28, r 9, 31,5, 31, 6, 33, 8, 35, ,2, 38,1, 46, 1, 48,3, 48 ,4, . 49, 0, 66,7, 67 ,4, 79,9, li· 4, 6, 126,4, 127,0, 128,6 , 128,9, 130,0, 130,1, 130,6, 130,7, 138,2, 139,1, 156,9, 157,0, 168,1, 168,2, 175, 6. (O número de picos é maior do que o número de átomos de carbono devido a rotâmeros.) 29
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
Formulações
Os compostos foram dissolvidos em DMSO para se obter soluções mãe a 16 mM. Antes dos ensaios, as soluções mãe foram adicionalmente diluídas em DMSO e em meio de cultura.
PRODUTOS QUÍMICOS E REAGENTES GERAIS O reagente de doseamento luciferase foi adquirido a Packard, EUA. As enzimas de restrição eram de Boehringer e a polimerase Vent de New England Biolabs.
LINHAS CELULARES E CONDIÇÕES DE CULTURA DE CÉLULAS A U2-0S (sarcoma osteogénico, humano) foi adquirida a ATCC, EUA. As células foram expandidas e recongeladas em lotes da passagem número seis. As células foram cultivadas em meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) com 25 mM de glucose, 2 mM de glutamina ou 4 mM de L-alanil-L-glutamina, 10% de soro fetal de vitelo, a 5% de C02. Utilizou-se soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS) sem adição de cálcio ou magnésio. Todos os reagentes para cultura de células eram de Gibco (EUA) as placas de cultura de células com 96 poços foram adquiridas a Wallach.
CONSTRUÇÕES DE PLASMÍDEOS PARA EXPRESSÃO HETERÓLOGA
Realizou-se técnicas de ADN recombinante correntes como descrito por Ausubel (7). O vector repórter de luciferase, pGL5UAS (o clone consiste em cinco cópias da sequência de ligação 30 a ADN GAL4, 5'-CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT-3', clonadas nos sítios Sacl/Xhol do promotor de pGL3 (Promega). O fragmento Sacl/Xhol com os sítios UAS foi construído utilizando oligonucleotidos sobrepostos emparelhados. Os vectores de expressão utilizados baseiam-se em pSG5 (Stratagene). Todos os vectores contêm um fragmento EcoRIINhel que codifica o domínio de ligação de ADN de GAL4 (codificando as posições dos aminoácidos 1-145 do número de acesso P04386 da base de dados) seguido por uma fusão em fase a um fragmento que codifica a sequência de localização nuclear do antigénio T do vírus Polyoma. A sequência de localização nuclear foi construída utilizando oligonucleotidos sobrepostos emparelhados criando extremidades adesivas Nhel/Kpnl (5/-CTAGCGCTCCTAGAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3'). Os domínios de ligação de ligandos de PPARa humana e de murganhos e PPARy humana e de murganho foram amplificados por PCR como fragmentos Kpnl/BamHI e clonados em fase ao domínio de ligação de ADN GAL4 e sequência de localização nuclear. A sequência de todas as construções de plasmídeos utilizadas foram confirmadas por sequenciação. Utilizou-se os seguintes vectores de expressão para transfecções transitórias: vector subtipo de PPAR codificado referência da sequência1 pSGGALhPPa PPARa humano S74349, nt 625-1530 pSGGALmPPa PPARa murino X57638, nt 668-1573 pSGGALhPPg PPARyhumano U63415, nt 613-1518 pSGGALmPPg PPARymurino U09138, nt 652-1577 31 1 refere-se a posições de nucleotidos da entrada da base de dados utilizada para exprimir o domínio de ligação do ligando.
TRANSFECÇÕES TRANSITÓRIAS
Reservas de células congeladas da passagem número seis foram descongeladas e expandidas até à passagem número oito antes das transfecções. As células confluentes foram tripsinizadas, lavadas e sedimentadas por centrifugação a 270 x g durante 2 minutos. O sedimento de células foi ressuspenso em PBS frio até uma concentração de células de cerca de 18 x 106 células/mL. Após a adição de ADN, a suspensão de células foi incubada em gelo durante aproximadamente 5 minutos antes da electroporação a 230 V, 960 pF em Gene Pulser™ da Biorad em lotes de 0,5 mL. Adicionou-se um total de 50 pg de ADN a cada lote de 0,5 mL de células, incluindo 2,5 pg de vector de expressão, 25 pg de vector repórter e 22,5 pg de ADN não especifico (pBluescript, Stratagene).
Após electroporação, as células foram diluídas até uma concentração de 320.000 células/mL em DMEM sem vermelho de fenol, e aproximadamente 25.000 células/poço foram cultivadas em placas com 96 poços. Para permitir gue as células recuperassem, as placas cultivadas foram incubadas a 37 °C durante 34 horas antes da adição dos compostos de teste. Nos doseamentos de PPARa, o médio das células foi suplementado com soro fetal de vitelo (FCS) purificado de resinas com carvão activado para evitar a activação de fundo por componentes ácidos gordos do FCS. O FCS purificado de resinas com carvão activado foi produzido como se segue: para 500 mL de FCS inactivado pelo calor, adicionou-se 10 g de carvão activado e 25 g de resina de permuta iónica com tamanho de malha 200-400 de qualidade analitica da Bio-Rad, e a solução foi mantida num agitador magnético, à temperatura ambiente de um dia para o outro. No dia seguinte, o FCS foi centrifugado e o procedimento de limpeza foi repetido durante 4-6 horas. Depois do 32 segundo tratamento, o FCS foi centrifugado e esterilizado por filtração de forma a retirar os restos de carvão e resina.
PROCEDIMENTO DE DOSEAMENTO
As soluções mãe dos compostos em DMSO foram diluidas nas gamas de concentração apropriadas em placas mãe. Das placas mãe, os compostos foram diluídos em meio de cultura para se obter soluções do composto de teste para as doses finais.
Após ajustamento da quantidade de meio celular para 75 pL em cada poço, adicionou-se 50 pL de solução de composto de teste. As células transfectadas transitoriamente foram expostas a compostos durante cerca de 24 horas antes de ser realizado o doseamento de detecção com luciferase. Para o doseamento com luciferase, adicionou-se 100 pL de reagente de ensaio manualmente a cada poço e as placas foram deixadas durante aproximadamente 20 minutos para permitir a lise das células. Após a lise, a actividade de luciferase foi determinada num contador multi-poços 1420, Victor, da Wallach.
Compostos de referência A TZD pioglitazona foi utilizada como a substância de referência para activação de PPARy quer humano quer murino. Utilizou-se o ácido 5,8,11,14-eicosatetraiónico (ETYA) como substância de referência para PPARa humano. Cálculos e análise. Para cálculo dos valores da EC50, estabeleceu-se uma curva concentração-efeito. Os valores utilizados foram derivados da média de duas ou três determinações independentes (após subtracção do valor médio de fundo) e foram expressos como a percentagem da activação máxima obtida pelo composto de 33 referência. Os valores foram traçados num gráfico em função do logaritmo da concentração do composto de teste. Os valores da EC50 foram calculados por intercalação linear entre os pontos dos dados e cálculo da concentração necessária para conseguir 50% da activação máxima obtida pelo composto de referência.
Os compostos de fórmula I têm uma EC50 inferior a 0,5 pmol/L para PPARa e os compostos preferidos têm uma EC50 inferior a 0,05 pmol/L para PPARa. Os compostos de fórmula I são um grupo seleccionado de compostos na medida em que são mais potentes em relação a PPARa do que em relação a PPARy. Crê-se que esta relação é importante em relação à actividade farmacológica dos compostos e ao seu perfil terapêutico.
Além disso os compostos da presente invenção apresentam propriedades DMPK (de "Drug Metabolism and Pharmacokinetic") melhoradas por exemplo apresentam estabilidade metabólica melhorada in vitro e também apresentam curvas de resposta à dose favoráveis in vivo. Os compostos também têm um perfil toxicológico prometedor.
Lisboa, 9 de Novembro de 2006 34

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES Enantiómero S de um composto de fórmula I
    em que n é 1 ou 2 e os seus sais f armaceuticamente aceitáveis, solvatos, formas cristalinas e ésteres Cl-6alcoximetílicos, ésteres Cl-ôalcanoiloximetílicos, ésteres C3-8cicloalcoxicarboniloxiCl-6alquílicos, e ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos, ésteres Cl-ôalcoxi-carboniloxietílicos, destes. Composto seleccionado de: Ácido (2S)-3-(4 —{2 —[ (benzil(hexil))amino]-2-oxoetoxi}-fenil)-2-etoxipropanóico; e Ácido (2S)-2-etoxi-3-(4 — {2 —[ (hexil(2-feniletil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanóico; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e formas cristalinas. Ácido (2 5)-3-(4 —{2 —[benzil(hexil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)-2- etoxipropanóico e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e formas cristalinas. 4. Ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-{2-[hexil(2-feniletil)amino]-2- oxoetoxi}fenil)propanóico e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e formas cristalinas.
  2. 5. Formulação farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 em mistura intima com adjuvantes, diluentes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
  3. 6. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 no fabrico de um medicamento para o tratamento de perturbações dos lípidos (dislipidemia) associadas ou não a resistência à insulina.
  4. 7. Processo para a preparação de um composto de fórmula I compreendendo a reacção de um composto de fórmula II O
    f~\—(CH2 Ksít il em que n é como definido anteriormente e R representa um grupo protector de um grupo hidroxilo carboxílico com um reagente desprotector. 2 Composto de fórmula II
    em que n é como definido anteriormente e R representa um grupo protector de um grupo hidroxilo carboxilico. Composto de fórmula III
    em que R representa um grupo protector de um grupo hidroxilo carboxilico. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 associado a outro agente terapêutico que é útil no tratamento de doenças associadas ao desenvolvimento e progressão de aterosclerose, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes e obesidade. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 associado a outro agente de modulação de PPAR. 12. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 associado a um agente de diminuição do colesterol.
  5. 13. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 associado a um inibidor de HMG-CoA redutase.
  6. 14. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 associado a atorvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou forma cristalina.
  7. 15. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 associado a rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 16. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 associado a um inibidor de IBAT.
  9. 17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 em que o inibidor de IBAT é seleccionado de um de: 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(.R) -1' - fenil-1'-[Ν' -(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoil-metoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[Ν' -(carboximetil)carbamoil]4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[Ν’ -(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoil-metoxi)- 4 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-1'-fenil-l'-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoil-metoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-CL-[Ν' -(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- { (R)-a-[Ν' -(2-sulfoetil)carbamoil]4-hidroxibenzil}carbamoil-metoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -CL- [Ν' -(2-carboxietil)carbamoil]benzi1}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina; 1, 1-di oxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -CL- [Ν' - (2-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoil-metoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -CL- [Ν' -(5-carboxipentil)carbamoil]benzi1}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina; 1, 1-di oxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -CL- [Ν' - (2-carboxietil)carbamoil]benzi1}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina; 1, 1-di oxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { -CL- [Ν' - (2-sulfoetil)carbamoil]-2-fluorobenzil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -CL- [Ν' -(R)-(2-hidroxi-l-carboxietil)carbamoil]benzi1}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1, 1-di oxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -CL- [Ν' -(R)-(2-hidroxi-l-carboxietil)carbamoil]benzi1}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 5 1.1- diοχο-3,3-dibutil-5-fenil-7-met.iltio-8- {N- [ (R) -OC- (Ν' -{(R)-1-[N"-(R)-(2-hidroxi-l-carboxietil)carbamoil]-2-hidroxietil}-carbamoil)benzi1]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- {-(X- [Ν' -(carboximetil)carbamoil]benzi1}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { -OC- [Ν' -( (etoxi) (metil)fosforil-metil)carbamoil]benzi1}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N- [ (R) -OC- (Ν' {2-[(hidroxi)(metil)fosforiljetil}carbamoil)benzi1]-carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -OC- [N'~ (2-metiltio-l-carboxietil)carbamoil]benzi1}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8 - {N- [ (R) -OC- (Ν' - {2 [(metil)(etil)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxi-benzil]-carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-α-(Ν' -{2 [(metil)(hidroxi)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxi-benzil] carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -Ct- [ (R) -N (2-metilsulfinil-l-carboxietil)carbamoil]benzi1}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8- [N- { (R) -OC- [Ν' - (2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-l-carboxi-2-metiltio-etil)carbamoil)]-4-hidroxi-benzil} -carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 2,5- 6 benzotiadiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-d-[N-((5)-l-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxi-benzil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 2,5-benzotiadiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-d-[N- ((S)-l-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,5-benzotia-diazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-d-[N- ((S)-1-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-d-[N-((5)-1-carboxipropil)carbamoil]benzil)carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-d-[N-((5)-1-carboxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-((R)-d-[N-((5)-l-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]benzil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,5-benzotia-diazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-d-[N- (2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-d-[N-((5)-1-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- { (R)-d-[N- ((R)-l-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 7 1, 1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (77- { (R) -0L- [N-{ (S) -1-[N-((S)-2-hidroxi-l-carboxietil)carbamoil]propil}-carbamoil]-benzi1}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro- 1.2.5- benzotiadiazepina; 1, 1-di oxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (77- { (R) -CU- [77-((5)-l-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]benzi1}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (77- { (í?) -a- [77-((5)-1-carboxipropil)carbamoil]4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- [77- ( (R/S) -CC- {77-[1- (í?) -2 - (5) -1-hidroxi-l - (3,4-di-hidroxifenil)prop-2-il]carbamoil}-4-hidroxibenzil)carbamoilmetoxi]—2,3,4,5 — tetra-hidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (77- { (R) -a- [77- (2-(5) -3- (f?) 4- (f?) -5- (R) -2,3,4,5, 6-penta-hidroxihexil) -carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 2,5-benzotiadiazepina; e 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (77- { (R) -a- [77- (2-(5) -3- (f?) -4- (f?) -5- (R) -2,3,4,5, 6-penta-hidroxihexil) -carbamoil]benzi1}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro- 1.2.5- benzotiadiazepina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ; ou um seu éster Cl-6alcoximetilico, éster Cl-6alcanoiloximetilico, éster C3-8cicloalcoxicarboniloxiCl-6alquilico, e éster 1,3-dioxolen-2-onilmetílico, éster Cl-6alcoxi-carboniloxietílico, deste. Lisboa, 9 de Novembro de 2006 9
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Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2232434T3 (es) 1999-03-05 2005-06-01 Duke University Analogos de prostaglandinas c-16 fp selectivas insaturadas.
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104334D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104333D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314079D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0209467D0 (en) * 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1662487A (zh) 2002-06-19 2005-08-31 伊莱利利公司 酰胺连接基过氧化物酶体增殖物激活受体调节剂
EP1517883B8 (en) 2002-06-20 2008-05-21 AstraZeneca AB Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
FR2848452B1 (fr) * 2002-12-12 2007-04-06 Aventis Pharma Sa Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0314136D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314134D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314129D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP4920410B2 (ja) 2003-07-14 2012-04-18 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝モジュレーターとしての縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびに代謝に関連する障害の予防および治療
EP1722780A4 (en) * 2003-11-26 2008-12-17 Univ Duke METHOD FOR PREVENTING OR TREATING GLAUCOMA
DK1697306T3 (da) * 2003-12-15 2007-11-12 Lilly Co Eli Selektive peroxisomproliferatoraktiverede receptormodulatorer
WO2006016637A1 (ja) * 2004-08-11 2006-02-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 新規環状アミノ安息香酸誘導体
SE0403072D0 (sv) * 2004-12-16 2004-12-16 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful salts of carboxylic acid derivates
JP2008542355A (ja) 2005-05-31 2008-11-27 ファイザー株式会社 Ｖｒ１アンタゴニストとしての置換アリールオキシ−ｎ−ビシクロメチルアセトアミド化合物
WO2007004957A1 (en) * 2005-07-05 2007-01-11 Astrazeneca Ab Novel crystalline form
AR055073A1 (es) * 2005-07-11 2007-08-01 Astrazeneca Ab Agentes terapeuticos
TWI331523B (en) * 2005-12-08 2010-10-11 Nat Health Research Institutes Vinylsulfonate compounds
CN101054372B (zh) * 2006-04-11 2010-10-13 中国科学院上海药物研究所 嘧啶取代苯丙酸衍生化合物、其制法和在治疗多囊肾疾病中的用途
KR100847780B1 (ko) * 2006-10-26 2008-07-23 재단법인서울대학교산학협력재단 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 당뇨병 예방 및 치료제
RU2361581C2 (ru) 2007-09-14 2009-07-20 Закрытое Акционерное Общество "Мастерклон" Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетической, гиполипидемической, гипогликемической и гипохолестеринемической активностью, способ ее получения и способы лечения указанных заболеваний
US20110293549A1 (en) 2009-02-03 2011-12-01 Athena Cosmetics, Inc. Composition, method and kit for enhancing hair
EA201390421A1 (ru) 2010-09-22 2013-09-30 Арена Фармасьютикалз, Инк. Модуляторы рецептора gpr119 и лечение связанных с ним нарушений
EP3400944B1 (en) 2010-11-08 2020-07-15 Albireo AB Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
US10709755B2 (en) 2014-06-25 2020-07-14 Elobix Ab Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
KR102595163B1 (ko) 2015-01-06 2023-10-30 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p1 수용체와 관련된 상태의 치료 방법
WO2016209809A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in sipi receptor-associated disorders
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
MA47504A (fr) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharm Inc Composés et méthodes de traitement de l'angiocholite biliaire primitive
CA3071285A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof
CA3100113A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
KR20210024033A (ko) 2018-06-20 2021-03-04 알비레오 에이비 오데빅시바트의 약학 제제
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
ES2973355T3 (es) 2019-12-04 2024-06-19 Albireo Ab Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar
CA3158184A1 (en) 2019-12-04 2021-08-10 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
FI4069360T3 (fi) 2019-12-04 2024-02-20 Albireo Ab Bentsotia(di)atsepiinin yhdisteet ja niiden käyttö sappihapon modulaattoreina
EP4069359B1 (en) 2019-12-04 2024-01-03 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023537285A (ja) 2020-08-03 2023-08-31 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
EP4243831A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 Albireo AB Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
EP4255565A1 (en) 2020-12-04 2023-10-11 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2023039276A1 (en) * 2021-09-13 2023-03-16 Curtails Llc Use of ibat inhibitors and antimicrobials for the treatment of diseases

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE266121C (pt)
BE489216A (pt) 1948-06-05 1900-01-01
US2928840A (en) * 1958-11-26 1960-03-15 Us Vitamin Pharm Corp 3-(o-substituted phenyl) oxazolidinediones and process therefor
GB1081471A (en) 1963-09-13 1967-08-31 Stauffer Chemical Co Glycol amide derivatives and use thereof in controlling weed growth
US3244398A (en) * 1963-10-28 1966-04-05 Scaramucci Domer Composite seat ball valve
AT307640B (de) 1970-06-18 1973-05-25 Richter Gedeon Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von neuen 17-Aza-steroiden und deren Salzen
BE792364A (fr) 1971-12-06 1973-06-06 Basf Ag Derives de substitution du sulfonylglycolanilide
DE2349256C2 (de) 1973-10-01 1985-08-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 0-Alkylsulfonyl-glykolsäureanilide und diese enthaltende Herbizide
DE2828222A1 (de) 1978-06-28 1980-01-10 Bayer Ag Gegenmittel zum schutz von kulturpflanzen vor schaedigungen durch herbizide
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
US5216167A (en) * 1983-12-30 1993-06-01 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
US5312924A (en) * 1983-12-30 1994-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
US5210208A (en) 1990-09-24 1993-05-11 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Disubstituted aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity
US5958792A (en) 1995-06-07 1999-09-28 Chiron Corporation Combinatorial libraries of substrate-bound cyclic organic compounds
US6410585B1 (en) * 1997-08-28 2002-06-25 Scott D. Larsen Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
US6353023B1 (en) 1997-08-28 2002-03-05 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
AU1457299A (en) 1997-11-12 1999-05-31 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel signal transduction inhibitors, compositions containing them
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
HUP0200895A3 (en) * 1999-04-06 2002-12-28 Sankyo Company Ltd Chuo Ku Benzimidazole derivatives of alpha-substituted carboxylic acids, pharmaceutical compositions containing them and their use
WO2000061582A1 (fr) 1999-04-08 2000-10-19 Sankyo Company, Limited Derives imidazole condenses substitues
US6620929B1 (en) 1999-04-14 2003-09-16 University Of British Columbia 1,3-Dipolar cycloadditions to polypyrrolic macrocycles
AU3958200A (en) 1999-04-20 2000-11-02 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
PL196957B1 (pl) 1999-04-28 2008-02-29 Sanofi Aventis Deutschland Pochodne kwasu diarylowego, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne, zastosowanie pochodnych kwasu diarylowego
JP4618845B2 (ja) * 1999-06-09 2011-01-26 杏林製薬株式会社 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
JP2001261612A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc カテコールプロピオン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
AU2002222550A1 (en) 2000-11-29 2002-06-11 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Substituted carboxylic acid derivatives
WO2002044127A1 (fr) 2000-11-29 2002-06-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés d'acide carboxylique substitué
EP1360172A1 (en) 2001-02-15 2003-11-12 Pfizer Products Inc. Ppar agonists
WO2002083616A1 (fr) * 2001-04-10 2002-10-24 Sankyo Company, Limited DERIVE D'ACIDE GRAS φomega;-ARYLE α-SUBSTITUE
SE0104334D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314079D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0229931D0 (en) * 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CN1662487A (zh) * 2002-06-19 2005-08-31 伊莱利利公司 酰胺连接基过氧化物酶体增殖物激活受体调节剂
GB0314129D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314136D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314134D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents

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Publication number Publication date
KR20040074094A (ko) 2004-08-21
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US20050113362A1 (en) 2005-05-26
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ES2271381T3 (es) 2007-04-16
CN1896045A (zh) 2007-01-17
SI1458672T1 (sl) 2007-10-31

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