DE60220441T2 - Substituierte phenylpropionsäurederivate als agonisten des menschlichen peroxisom-proliferator-aktiverten rezeptors alpha(ppar) - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue (2S)-3-(4-{2-[Amino]-2-oxoethoxy}phenyl)-2-ethoxypropanpropionsäure-Derivate, Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen, ihren Nutzen bei der Behandlung von klinischen Zuständen einschließlich Lipidstörungen (Dyslipidämien), ob mit Insulinresistenz assoziiert oder nicht, und anderen Manifestationen des metabolischen Syndroms, Verfahren zu ihrer therapeutischen Verwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Das metabolische Syndrom einschließlich Diabetes mellitus Typ 2 bezieht sich auf einen Cluster von Manifestationen einschließlich Insulinresistenz mit begleitender Hyperinsulinämie, möglicherweise Diabetes mellitus Typ 2, arterieller Hypertonie, zentraler (viszeraler) Adipositas, Dyslipidämie, die in Form von gestörten Lipoproteinspiegeln beobachtet wird, welche in der Regel durch erhöhte Konzentrationen an VLDL (Very Low Density Lipoproteins = Lipoproteine sehr niedriger Dichte), kleine, dichte LDL-Teilchen und verringerte Konzentrationen an HDL (High Density Lipoprotein = Lipoprotein hoher Dichte) gekennzeichnet sind, und verringerter Fibrinolyse.
  • Bei neueren epidemiologischen Forschungsarbeiten hat sich herausgestellt, daß Personen mit Insulinresistenz ein stark erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität laufen und insbesondere an Myokardinfarkt und Schlaganfall leiden. Bei Diabetes mellitus Typ 2 verursachen mit Atherosklerose im Zusammenhang stehende Zustände bis zu 80% aller Todesfälle.
  • In der klinischen Medizin weiß man, daß man bei Patienten mit dem metabolischen Syndrom die Insulinempfindlichkeit erhöhen und so die Dyslipidämie, von der angenommen wird, daß sie das beschleunigte Fortschreiten der Atherosklerose verursacht, korrigieren muß. Dies ist jedoch gegenwärtig keine universell anerkannte Diagnose mit gut definierten pharmakotherapeutischen Indikationen.
  • Das S-Enantiomer der Verbindung der nachstehenden Formel C
    Figure 00020001
  • 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)-phenyl]propanonsäure, wird in der PCT-Veröffentlichung WO99/62872 beschrieben. Es wird angegeben, daß diese Verbindung ein Modulator von Peroxisom-Proliferatoraktivierten Rezeptoren (PPAR, bezüglich einer Übersicht der PPARs siehe T.M. Willson et al., J. Med. Chem. 2000, Band 43, 527) ist und kombinierte PPARα/PPARγ-agonistische Wirkung aufweist (Structure, 2001, Band 9, 699, P. Cronet et al.). Diese Verbindung ist bei der Behandlung von Zuständen, die mit Insulinresistenz assoziiert sind, wirksam.
  • In Patent Abstracts of Japan und JP 2001 261612 A und WO 00/75103 A werden N-nichtalkylierte Verbindungen beschrieben, bei denen der Phenylring in einer Meta-Position in die Kette eingefügt ist.
  • In WO 00/59889 A und WO 00/61582 A werden Imidazolverbindungen beschrieben, die sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen es sich um Amide handelt, stark unterscheiden.
  • Überraschenderweise wurde nun eine Reihe von Verbindungen gefunden, bei denen es sich um hochwirksame PPARα-Modulatoren handelt.
  • Darstellung der Erfindung
  • Gegenstand der Erfindung ist das S-Enantiomer einer Verbindung der Formel I
    Figure 00030001
    worin R1 für 2,4-Difluorphenyl oder Cyclohexyl steht, und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, kristalline Formen und
    • – C1-6-Alkoxymethylester,
    • – C1-6-Alkanoyloxymethylester,
    • – Phthalidylester;
    • – C3-8-Cycloalkoxycarbonyloxy-C1-6-alkylester,
    • – 1,3-Dioxolen-2-onylmethylester und
    • – C1-6-Alkoxycarbonyloxyethylester.
  • Die Verbindungen der Formel I haben Wirkung als Medikamente. Insbesondere handelt es sich bei den Verbindungen der Formel I um hochwirksame Agonisten von PPARα. Außerdem handelt es sich bei den Verbindungen der Formel I auch um Agonisten von PPARγ. Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung umfaßt der Begriff Agonisten auch Partialagonisten.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind im einzelnen:
    (2S)-3-(4-{2-[(Cyclohexylmethyl)(heptyl)amino]-2-oxoethoxy}phenyl)-2-ethoxypropansäure und
    (2S)-3-(4-{2-[(2,4-Difluorbenzyl)(heptyl)amino]-2-oxoethoxy}phenyl)-2-ethoxypropansäure
    und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate und kristalline Formen davon.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung soll der Begriff „pharmazeutisch annehmbare Salze" Basensalze wie die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalze, Salze mit basischen Aminosäuren und Salze mit organischen Aminen definieren, aber nicht darauf beschränkt sein.
  • Es versteht sich auch, daß bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen in solvatisierten, beispielsweise hydratisierten, sowie unsolvatisierten Formen vorliegen können. Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen einschließt. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können als Tautomere vorliegen. Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle derartigen Tautomere einschließt.
  • Herstellungsverfahren
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wie nachstehend beschrieben hergestellt werden. Die Erfindung ist jedoch nicht auf dieses Verfahren beschränkt, sondern man kann die Verbindungen auch so herstellen, wie es im Stand der Technik für strukturverwandte Verbindungen beschrieben ist. Die Umsetzungen können gemäß Standardmethoden oder wie im experimentellen Teil beschrieben durchgeführt werden.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I kann man das S-Enantiomer einer Verbindung der Formel II
    Figure 00050001
  • Synthesis", 2. Auflage (1991) von Greene und Wuts, mit einem Entschützungsmittel umsetzen. Bei der Schutzgruppe kann es sich auch um ein Harz, wie ein Wang-Harz oder 2-Chlortritylchlorid-Harz, handeln. Schutzgruppen können gemäß dem Fachmann gut bekannten Methoden abgespalten werden. Eine derartige Schutzgruppe ergibt sich dann, wenn R2 eine C1-6-Alkoxygruppe oder eine Arylalkoxygruppe, z.B. Benzyl, darstellt, so daß COR2 einen Ester darstellt. Derartige Ester können mit einem Entschützungsmittel, z.B. einem Hydrolysationsmittel, beispielsweise Lithiumhydroxid in einer Mischung von THF und Wasser, bei einer Temperatur im Bereich von 0-100°C zu Verbindungen der Formel I umgesetzt werden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel II
    Figure 00050002
    worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R2 für eine Schutzgruppe für eine Carbonsäure-Hydroxylgruppe steht.
  • Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der Formel III
    Figure 00060001
    worin R2 für eine Schutzgruppe für eine Carbonsäure-Hydroxylgruppe steht.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II kann man das S-Enantiomer einer Verbindung der Formel III
    Figure 00060002
    worin R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, in Gegenwart eines Kupplungsmittels, beispielsweise eines Carbodiimids, z.B. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise eines basischen Katalysators, z.B. 4-Dimethylaminopyridin, bei einer Temperatur im Bereich von -25°C bis 150°C mit einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00060003
    worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzen.
  • Verbindungen der Formel III und IV können nach in den Beispielen beschriebenen Methoden oder dem Fachmann bekannten analogen Methoden hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel II und III sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I und werden als neu erachtet. Verbindungen der Formel II und III werden hier als weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung beansprucht. Die S-Enantiomere von Verbindungen der Formel II und III sind bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach herkömmlichen Methoden aus ihren Reaktionsmischungen isoliert werden.
  • Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, kann man zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen auf alternative und gelegentlich zweckmäßigere Art und Weise die einzelnen oben aufgeführten Verfahrensschritte in einer anderen Reihenfolge durchführen und/oder die einzelnen Umsetzungen auf einer anderen Stufe der Gesamtroute durchführen (d.h. chemische Transformationen können an anderen Zwischenprodukten als den oben im Zusammenhang mit einer bestimmten Umsetzung erwähnten durchgeführt werden).
  • Der Begriff „inertes Lösungsmittel" bezieht sich auf ein Lösungsmittel, das keine die Ausbeute des gewünschten Produkts beeinträchtigende Reaktion mit den Ausgangsstoffen, Reagentien, Zwischenprodukten oder Produkten eingeht.
  • Pharmazeutische Zubereitungen
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt normalerweise auf oralem, parenteralem, intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem Wege oder auf anderen Injektionswegen, auf bukkalem, rektalem, vaginalem, transdermalem und/oder nasalem Wege und/oder per Inhalation in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die den Wirkstoff entweder in Form einer freien Säure oder als pharmazeutisch annehmbares organisches oder anorganisches Basenadditionssalz in einer pharmazeutisch annehmbaren Dosierungsform enthalten. Je nach der zu behandelnden Erkrankung und dem zu behandelnden Patienten sowie dem Verabreichungsweg können die Zusammensetzungen in variierenden Dosen verabreicht werden.
  • Geeignete Tagesdosen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bei der therapeutischen Behandlung von Menschen liegen bei etwa 0,0001-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,001-10 mg/kg Körpergewicht.
  • Orale Formulierungen sind bevorzugt, insbesondere Tabletten oder Kapseln, die nach dem Fachmann bekannten Methoden so formuliert werden können, daß sie Wirkstoffdosen im Bereich von 0,5 mg bis 500 mg, beispielsweise 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg und 250 mg, bereitstellen.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet somit eine pharmazeutische Formulierung, die eine der erfindungsgemäßen Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Derivate davon zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Trägern enthält.
  • Pharmakologische Eigenschaften
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eignen sich zur Verwendung für die Prophylaxe und/oder Behandlung von klinischen Zuständen, die mit inhärenter oder induzierter verringerter Insulinempfindlichkeit (Insulinresistenz) und damit assoziierten Stoffwechselstörungen (auch bekannt als metabolisches Syndrom) assoziiert sind. Zu diesen klinischen Zuständen gehören u.a. allgemeine Adipositas, abdominale Adipositas, arterielle Hypertonie, Hyperinsulinämie, Hyperglykämie, Diabetes Typ 2 und die charakteristischerweise mit Insulinresistenz auftretende Dyslipidämie. Diese Dyslipidämie, die auch als atherogenes Lipoproteinprofil bekannt ist, ist gekennzeichnet durch mäßig erhöhte nicht veresterte Fettsäuren, erhöhte VLDL-triglyceridreiche Teilchen, hohe Apo-B-Spiegel, geringe HDL-Spiegel in Assoziation mit geringen apoAI-Teilchenspiegeln und hohen Apo-B-Spiegeln in Gegenwart von kleinen, dichten LDL-Teilchen, Phänotyp B.
  • Es wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Patienten mit kombinierten oder gemischten Hyperlipidämien oder verschiedenen Graden von Hypertriglyceridämien und postprandialer Dyslipidämie mit oder ohne Manifestationen des metabolischen Syndroms geeignet sind.
  • Es wird erwartet, daß die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer antidyslipidämischen sowie entzündungshemmenden Eigenschaften die mit Atherosklerose assoziierte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität herabsetzt. Zu den kardiovaskulären Krankheitszuständen gehören zu Myokardinfarkt, Stauungsherzinsuffizienz, cerebrovaskulärer Verschlußkrankheit und peripherer Arterieninsuffizienz der unteren Extremitäten führende Makroangiopathien verschiedener interner Organe. Es wird außerdem erwartet, daß die Verbindungen der Formel I aufgrund ihrer insulinsensibilisierenden Wirkung die Entwicklung von Diabetes Typ 2 aus dem metabolischen Syndrom und Schwangerschaftsdiabetes verhindern oder verzögern. Daher wird erwartet, daß die Entwicklung von Langzeitkomplikationen, die mit chronischer Hyperglykämie bei Diabetes mellitus assoziiert sind, wie die zu Nierenversagen, Retinaschäden und peripherer Gefäßkrankheit der unteren Gliedmaßen führenden Mikroangiopathien, verzögert werden. Des weiteren können die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung verschiedener außerhalb des Herz-Kreislauf-Systems auftretender Zustände, ob mit Insulinresistenz assoziiert oder nicht, wie polyzystischem Ovarialsyndrom, Adipositas, Krebs und Zuständen von entzündlichen Erkrankungen einschließlich von neurodegenerativen Störungen wie leichten kognitiven Störungen, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und multipler Sklerose, geeignet sein.
  • Es wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Kontrolle von Glucosespiegeln bei Patienten, die an Diabetes Typ 2 leiden, geeignet sind.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I als Arzneimittel.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Insulinresistenz und/oder Stoffwechselstörungen.
  • Kombinationstherapie
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit anderen Therapeutika, die zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit der Entwicklung und dem Fortschreiten von Atherosklerose assoziiert sind, wie Hyperlipidämien, Dyslipidämien, Diabetes und Adipositas, geeignet sind, kombiniert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit einem anderen Therapeutikum, das das LDL:HDL-Verhältnis verringert, oder einem Mittel, das eine Verringerung der zirkulierenden Spiegel von LDL-Cholesterin bewirkt, kombiniert werden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit zur Behandlung von mit Mikroangiopathien in Zusammenhang stehenden Komplikationen verwendeten Therapeutika kombiniert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können neben anderen Therapien zur Behandlung von metabolischem Syndrom oder Diabetes Typ 2 und damit assoziierten Komplikationen verwendet werden; hierzu gehören Biguanid-Arzneistoffe, beispielsweise Metformin, Phenformin und Buformin, Insulin (synthetische Insulinanaloga, Amylin) und orale Antihyperglykämika (diese werden in prandiale Glucoseregulatoren und Alpha-Glucosidase-Inhibitoren aufgeteilt). Ein Beispiel für einen Alpha-Glucosidase-Inhibitor ist Acarbose oder Voglibose oder Miglitol. Ein Beispiel für einen prandialen Glucoseregulator ist Repaglinid oder Nateglinid.
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung der Erfindung kann die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes davon in Assoziation mit einem anderen PPAR-Modulator verabreicht werden. PPAR-Modulatoren sind u.a. PPAR-Alpha- und/oder PPAR-Gamma-Agonisten oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate oder Solvate derartiger Salze davon. Geeignete PPAR-Alpha- und/oder PPAR-Gamma-Agonisten, pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate und Solvate derartiger Salze davon sind an sich gut bekannt. Hierzu gehören die Verbindungen gemäß WO 01/12187 , WO 01/12612 , WO 99/62870 , WO 99/62872 , WO 99/62871 , WO 98/57941 , WO 01/40170 , J. Med. Chem., 1996, 39, 665, Expert Opinion an Therapeutic Patents, 10(5), 623-634 (insbesondere die in den auf Seite 634 aufgelisteten Patentanmeldungen beschriebenen Verbindungen) und J. Med. Chem., 2000, 43, 527, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Insbesondere bezieht sich ein PPAR-Alpha- und/oder PPAR-Gamma-Agonist auf NN622/Ragaglitazar, BMS 298585, WY-14643, Clofibrat, Fenofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil und Ciprofibrat; GW 9578, Ciglitazon, Troglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon, Eglitazon, Proglitazon, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 und GW 2433. Insbesondere bezieht sich ein PPAR-Alpha- und/oder PPAR-Gamma-Agonist auf (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)-phenyl]propanonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Daneben kann die erfindungsgemäße Kombination in Verbindung mit einem Sulfonylharnstoff verwendet werden, beispielsweise: Glimepirid, Glibenclamid (Glyburid), Gliclazid, Glipizid, Gliquidon, Chloropropamid, Tolbutamid, Acetohexamid, Glycopyramid, Carbutamid, Glibonurid, Glisoxepid, Glybuthiazol, Glibuzol, Glyhexamid, Glymidin, Glypinamid, Phenbutamid, Tolcylamid und Tolazamid. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Sulfonylharnstoff um Glimepirid oder Glibenclamid (Glyburid). Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Sulfonylharnstoff um Glimepirid. Daher umfaßt die vorliegende Erfindung die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung in Verbindung mit einer, zwei oder mehr in diesem Absatz beschriebenen bestehenden Therapien. Die Dosen der anderen bestehenden Therapien für die Behandlung von Diabetes Typ 2 und damit assoziierten Komplikationen ist dem Fachmann bekannt und durch Regulierungsbehörden, beispielsweise die FDA, zur Verwendung zugelassen und sind im von der FDA veröffentlichten Orange Book zu finden. Alternativ dazu können infolge der sich aus der Kombination ergebenden Vorteile kleinere Dosen verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem Cholesterinsenker. Zu den Cholesterinsenkern, auf die in der vorliegenden Anmeldung Bezug genommen wird, gehören u.a. Inhibitoren von HMB-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym-A-Reduktase).
  • Zweckmäßigerweise handelt es sich bei dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor um ein Statin aus der Gruppe bestehend aus Atorvastatin, Bervastatin, Cerivastatin, Dalvastatin, Fluvastatin, Itavastatin, Lovastatin, Mevastatin, Nicostatin, Nivastatin, Pravastatin und Simvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, insbesondere ein Natrium- oder Calciumsalz, oder ein Solvat davon oder ein Solvat eines derartigen Salzes. Ein spezielles Statin ist Atorvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes davon. Ein spezielleres Statin ist Atorvastatin-Calciumsalz. Ein besonders bevorzugtes Statin ist jedoch eine Verbindung mit der chemischen Bezeichnung (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3, 5-dihydroxyhept-6-ensäure [auch bekannt als (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[N-methyl-N-(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure] oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon oder ein Solvat eines derartigen Salzes. Die Verbindung (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure und ihre Calcium- und Natriumsalze werden in der europäischen Patentanmeldung EP-A-0521471 und in Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444 beschrieben. Dieses letztere Statin ist nunmehr unter seinem Freinamen Rosuvastatin bekannt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung umfaßt der Begriff „Cholesterinsenker" auch chemische Abwandlungen der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, wie Ester und Metabolite, ob aktiv oder inaktiv.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem Inhibitor des ilealen Gallensäuretransportsystems (IBAT-Inhibitor).
  • Geeignete Verbindungen mit IBAT-Hemmwirkung sind beschrieben worden, hier beispielsweise die Verbindungen gemäß WO 93/16055 , WO 94/18183 , WO 94/18184 , WO 96/05188 , WO 96/08484 , WO 96/16051 , WO 97/33882 , WO 98/07449 , WO 98/03818 , WO 98/38182 , WO 99/32478 , WO 99/35135 , WO 98/40375 , WO 99/35153 , WO 99/64409 , WO 99/64410 , WO 00/01687 , WO 00/47568 , WO 00/61568 , WO 00/62810 , WO 01/68906 , DE-19825804 , WO 00/38725 , WO 00/38726 , WO 00/38727 , WO 00/38728 , WO 00/38729 , WO 01/68906 , WO 01/66533 , WO 02/32428 , WO 02/50051 , EP864582 , EP489423 , EP549967 , EP573848 , EP624593 , EP624594 , EP624595 und EP624596 , auf deren Inhalt hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird.
  • Besondere Klassen von IBAT-Inhibitoren, die zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind Benzothiepine, und auf die in den Ansprüchen, insbesondere Anspruch 1, von WO 00/01687 , WO 96/08484 und WO 97/33882 beschriebenen Verbindungen wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen. Andere geeignete Klassen von IBAT-Inhibitoren sind die 1,2-Benzothiazepine, 1,4-Benzothiazepine und 1,5-Benzothiazepine. Eine weitere geeignete Klasse von IBAT-Inhibitoren sind die 1,2,5-Benzothiadiazepine.
  • Eine besondere geeignete Verbindung mit IBAT-Hemmwirkung ist ((3R,5R) -3-Butyl-3-ethyl-1, 1-dioxido-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1, 4-benzothiazepin-8-yl-β-D-glucopyranosiduronsure ( EP 864 582 ). Andere geeignete IBAT-Inhibitoren sind u.a.:
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N'-(carboxymethyl)carbamoyl]methyl}-carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(carboxymethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin;
    1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-(R)-1'-phenyl-1'-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1, 5-benzothiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin;
    1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin;
    1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-1{(R)-α-[N'-(2-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methlthio-8- (N-{(R)-α-[N'-(2-carboxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin;
    1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-5-carboxypentyl)carbamoyl]benzyl)carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{α-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-2-fluorbenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin;
    1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-1(R)-α-[N'-(R)-(2-hydroxy-1-carboxyethyl)carbamoyl] benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-hydroxy-1-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-α-(N'-{(R)-1-[N''-(R)-(2-hydroxy-1-carboxyethyl)carbamoyl]-2-hydroxyethyl}carbamoyl)benzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin;
    1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{α-[N'-(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl)carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahyaro-1,5-benzothiazepin;
    1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{α-[N'-((ethoxy)(methyl)phosphorylmethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin;
    1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(hydroxy)(methyl)phosphoryl]ethyl)carbamoyl)benzyl]carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-berizothiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-methylthio-1-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl)carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(methyl)(ethyl)phosphoryl]ethyl)carbamoyl)-4-hydroxybenzyl]carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(methyl)(hydroxy)phosphoryl]ethyl)carbamoyl)-4-hydroxybenzyl]carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-methylsulfinyl-1-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl)carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methoxy-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-carboxy-2-methylthioethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxy-2-(R)-hydroxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxy-2-methylpropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxybutyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxypropyl)carbamoyl]benzyl)carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl)carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxy-2-(R)-hydroxypropyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-carboxy-2-methylthioethyl)carbamoyl] benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-hydroxy-1-carboxyethyl)carbamoyl]propyl}carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxy-2-methylpropyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-hydroxy-1-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-yl]carbamoyl)-4-hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin und
    1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder
    • – C1-6-Alkoxymethylester,
    • – C1-6-Alkanoyloxymethylester,
    • – Phthalidylester,
    • – C3-8-Cycloalkoxycarbonyloxy-C1-6-alkylester,
    • – 1,3-Dioxolen-2-onylmethylester und
    • – C1-6-Alkoxycarbonyloxyethylester davon.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem eine Kombinationsbehandlung, bei der man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, mit gleichzeitiger, aufeinanderfolgender oder separater Verabreichung eines oder mehrerer der folgenden Mittel, die unter:
    einem CETP-Inhibitor (CETP = Cholesterylestertransferprotein), beispielsweise den in WO 00/38725 , Seite 7, Zeile 22 – Seite 10, Zeile 17, worauf hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird, zitierten und beschriebenen;
    einem Cholesterinresorptionsantagonisten, beispielsweise Azetidinonen wie SCH 58235 und denjenigen gemäß der US 5,767,115 , worauf hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird;
    einem MTP-Inhibitor (MTP = Mikrosomales Transferprotein), beispielsweise denjenigen gemäß Science, 282, 751-54, 1998, worauf hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird;
    einem Nicotinsäurederivat einschließlich Retard- und Kombinationsprodukten, beispielsweise Nicotinsäure (Niacin), Acipimox und Niceritrol;
    einer Phytosterolverbindung, beispielsweise Stanolen;
    Probucol;
    einer Antiadipositas-Verbindung, beispielsweise Orlistat ( EP 129,748 ) und Sibutramin ( GB 2,184,122 und US 4,929,629 ); einer antihypertonischen Verbindung, beispielsweise einem ACE-Inhibitor (ACE = Angiotensin Converting Enzyme), einem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, einem adrenergen Blocker, einem alpha-adrenergen Blocker, einem beta-adrenergen Blocker, einem alpha/beta-adrenergen Mischblocker, einem adrenergen Stimulans, Calciumkanalblocker, einem AT-1-Blocker, einem Saluretikum, einem Diuretikum oder einem Vasodilatator;
    einem CB1-Antagonisten oder inversen CB1-Agonisten, beispielsweise wie in der WO01/70700 und EP 65635 beschrieben;
    einem MCH-Antagonisten (MCR = Melanin-konzentrierendes Hormon);
    einem PDK-Inhibitor oder
    Modulatoren nuklearer Rezeptoren, beispielsweise LXR, FXR, RXR und RORalpha;
    ausgewählt sind oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, an einen Warmblüter wie dem Menschen, der einer derartigen therapeutischen Behandlung bedarf, verabreicht.
  • Besondere ACE-Inhibitoren oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate oder Solvate derartiger Salze davon einschließlich von aktiven Metaboliten, die in Kombination mit einer Verbindung der Formel I verwendet werden können, sind u.a. die folgenden Verbindungen:
    Alacepril, Alatriopril, Altiopril-Calcium, Ancovenin, Benazepril, Benazepril-Hydrochlorid, Benazeprilat, Benzoylcaptopril, Captopril, Captopril-Cystein, Captopril-Glutathion, Ceranapril, Ceranopril, Ceronapril, Cilazapril, Cilazaprilat, Delapril, Delaprildisäure, Enalapril, Enalaprilat, Enapril, Epicaptopril, Foroxymithin, Fosfenopril, Fosenopril, Fosenopril-Natrium, Fosinopril, Fosinopril-Natrium, Fosinoprilat, Fosinoprilsäure, Glycopril, Hemorphin-4, Idrapril, Imidapril, Indolapril, Indolaprilat, Libenzapril, Lisinopril, Lyciumin A, Lyciumin B, Mixanpril, Moexipril, Moexiprilat, Moveltipril, Muracein A, Muracein B, Muracein C, Pentopril, Perindopril, Perindoprilat, Pivalopril, Pivopril, Quinapril, Quinapril-Hydrochlorid, Quinaprilat, Ramipril, Ramiprilat, Spirapril, Spirapril-Hydrochlorid, Spiraprilat, Spiropril, Spiropril-Hydrochlorid, Temocapril, Temocapril-Hydrochlorid, Teprotid, Trandolapril, Trandolaprilat, Utibapril, Zabicipril, Zabiciprilat, Zofenopril und Zofenoprilat. Bevorzugte ACE-Inhibitoren zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind Ramipril, Ramiprilat, Lisinopril, Enalapril und Enalaprilat. Besonders bevorzugte ACE-Inhibitoren zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind Ramipril und Ramiprilat.
  • Bevorzugte Angiotensin-II-Antagonisten, pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate oder Solvate derartiger Salze davon zur Verwendung in Kombination mit einer Verbindung der Formel I sind u.a. die folgenden Verbindungen: Candesartan, Candesartan-Cilexetil, Losartan, Valsartan, Irbesartan, Tasosartan, Telmisartan und Eprosartan. Besonders bevorzugte Angiotensin-II-Antagonisten oder pharmazeutisch annehmbare Derivate davon zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind Candesartan und Candesartan-Cilexetil.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes davon und eine der anderen in diesem Abschnitt über Kombinationen beschriebenen Verbindungen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einem anderen Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes davon und einer der anderen in diesem Abschnitt über Kombinationen beschriebenen Verbindungen oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von metabolischem Syndrom oder Diabetes Typ 2 und damit assoziierten Komplikationen bei einem Warmblüter, wie dem Menschen.
  • Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem anderen Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes davon und einer der anderen in diesem Abschnitt über Kombinationen beschriebenen Verbindungen oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen bei einem Warmblüter, wie dem Menschen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner eine Kombinationsbehandlung, bei der man einem Warmblüter, wie dem Menschen, der einer derartigen therapeutischen Behandlung bedarf, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, bei gleichzeitiger, aufeinanderfolgender oder separater Verabreichung einer wirksamen Menge einer der anderen in diesem Abschnitt über Kombinationen beschriebenen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, verabreicht.
  • Beispiele
  • Zur Durchführung der 1H-NMR- und 13C-NMR-Messungen dienten Spektrometer der Bauart Varian Mercury 300 oder Varian UNITY plus 400, 500 oder 600 mit einer 1H-Betriebsfrequenz von 300, 400, 500 bzw. 600 MHz und einer 13C-Betriebsfrequenz von 75, 100, 125 bzw. 150 MHz. Die Messungen wurden auf der Delta-Skala (δ) vorgenommen.
  • Sofern nicht anders vermerkt, sind die chemischen Verschiebungen in ppm angegeben, wobei das Lösungsmittel als interner Standard diente.
  • Abkürzungen
    • DMSO
    Dimethylsulfoxid
    THF
    Tetrahydrofuran
    DMAP
    Dimethylaminopyridin
    t
    Triplett
    s
    Singlett
    d
    Dublett
    q
    Quartett
    m
    Multiplett
    bs
    breites Singlett
  • Beispiel 1
  • (2S)-3-(4-{2-[(Cyclohexylmethyl)(heptyl)amino]-2-oxoethoxy]phenyl)-2-ethoxypropansäure
  • (i) (2S)-3-{4-[2-(Benzyloxy)-2-oxoethoxy]phenyl)-2-ethoxypropansäureethylester
  • Eine Lösung von (2S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester (23,8 g, 100 mmol, hergestellt wie in der WO 99/62872 beschrieben) in Acetonitril (200 mL) wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (31,9 g, 231 mmol) gefolgt von Bromessigsäurebenzylester (17,4 mL, 110 mmol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung über Nacht am Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und Abfiltrieren von unlöslichen Salzen wurde die Lösung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (300 mL) aufgenommen, wonach die organische Phase mit wäßrigem NaHCO3 (3 × 100 mL) und Kochsalzlösung (100 mL) gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert wurde. Durch Reinigung an Kieselgel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel und Sammeln von reinen Fraktionen wurden 22,4 g (58%) eines gelben Öls erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,16 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,93-2,97 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,16 (q, 2H), 4,64 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,32-7,39 (m, 5H).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14,3, 15,2, 38,6, 60,9, 65,6, 66,3, 67,0, 80,4, 114,6, 128,5, 128,6, 128,7, 130,6, 135,3, 156,7, 169,0, 172,6.
  • (ii) {4-[(2S)-2,3-Diethoxy-3-oxopropyl]phenoxy}essigsäure
  • Eine Lösung von (2S)-3-{4-[2-(Benzyloxy)-2-oxoethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester (22,33 g. 57,8 mmol) in frisch destilliertem THF (290 mL) wurde mit Pd/C (10%, 3,1 g) versetzt, wonach die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert wurde. Die Mischung wurde über eine Celiteschicht filtriert, wonach das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert wurde, was 16,6 g (97%) eines hellgelben Öls ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,15 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 2,93-2,98 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,16 (q, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 8,48 (bs, 1H)
    13H-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14,3, 15,1, 38,5, 61,0, 65,1, 66,4, 80,3, 114,6, 130,7, 130,9, 156,4, 172,7, 173,7.
  • (iii) N-(Cyclohexylmethyl)heptanamid
  • Eine Lösung von Aminomethylcyclohexan (0,34 g, 3,0 mmol) in Methylenchlorid (30 mL) wurde mit Heptansäure (0,39 g, 3 mmol) und DMAP (0,37 g, 3,0 mmol) gefolgt von 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,57 g, 3,0 mmol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid (100 mL) verdünnt, wonach die organische Phase mit 5%iger HCl (3 × 75 mL), wäßrigem NaHCO3 (75 mL) und Kochsalzlösung (75 mL) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet wurde. Durch Aufkonzentrieren im Vakuum wurden 0,62 g (92%) eines Öls erhalten, das dann kristallisierte.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,84-0,98 (m, 5H), 1,08-1,36 (m, 8H), 1,44 (m, 1H), 1,56-1,78 (m, 8H), 2,16 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 5,45 (bs, 1H).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14,1, 22,7, 26,0, 26,6, 29,1, 31,0, 31,7, 37,1, 38,1, 45,8, 173,2.
  • (iv) N-(Cyclohexylmethyl)-N-heptylamin-hydrochlorid
  • N-(Cyclohexylmethyl)heptanamid (0,58 g, 2,6 mmol) wurde einmal durch azeotrope Destillation mit Toluol getrocknet, in frisch destilliertem THF (23 mL) aufgenommen und unter Argonatmosphäre auf einem Eisbad gekühlt. Dann wurde Boran (3,2 mL einer 2M Lösung des Methylsulfid-Komplexes in Diethylether) zugegeben und das Eisbad nach 15 Minuten weggenommen. Nach vorsichtiger Zugabe von 1,2 mL 10%igem HCl wurde die Mischung über Nacht rühren gelassen. Durch Aufkonzentrieren im Vakuum und nachfolgende Zugabe von eiskaltem THF (etwa 15 mL) wurde ein weißer Niederschlag erhalten. Nach Zugabe von Wasser (etwa 3 mL) und Toluol (etwa 10 mL) wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wude mit eiskaltem THF (etwa 15 mL) versetzt, wonach der erhaltene Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet wurdem was 2,96 g Rohprodukt in Form eines weißen Salzes ergab. Diese Substanz wurde ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Reaktionsschritt verwendet.
    1H-NMR (400 MHz, CDOD): δ 0,87-0,98 (m, 3H), 0,97-1,11 (m, 211), 1,15-1,45 (m, 11H), 1,65-1,86 (m, 8H), 2,84 (d, 2H), 2,93-3,01 (m, 2H).
    13C-NMR (100 MHz, CDOD): δ 14,3, 23,6, 26,6, 27,0, 27,1, 27,6, 29,9, 31,5, 32,7, 36,4, 55,0.
  • (v) (2S)-3-(4-{2-[(Cyclohexylmethyl)(heptyl)amino]-2-oxo ethoxy]phenyl)-2-ethoxypropansäureethylester
  • Eine Lösung von {4-[(2S)-2,3-Diethoxy-3-oxopropyl]phenoxy)essigsäure (0,108 g, 0,36 mmol) in Methylenchlorid (3,6 mL) wurde mit N-(Cyclohexylmethyl)-N-heptylamin-hydrochlorid (0,090 g, 0,36 mmol) und DMAP (0,098 g, 0,80 mmol) gefolgt von 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,070 g, 0,36 mmol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Verdünnen der Mischung mit Methylenchlorid (25 mL) wurde die organische Phase mit 5%igem HCl (3 × 25 mL), wäßrigem NaHCO3 (25 mL) und Kochsalzlösung (25 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Durch Reinigung an einer vorgepackten Kieselgelsäule (Isolute® SPE Column, 5 g Si/25 mL) mit Methanol (0-1% Gradient) in Methylenchlorid als Elutionsmittel wurden 0,103 g (58%) eines farblosen Öls erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,83-0,97 (m, 5H), 1,11-1,33 (m, 17H), 1,45-1,80 (m, 8H), 2,88-3,00 (m, 2H), 3,14 und 3,19 (2d, 2H, Rotamere) 3,24-3,39 (m, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,64 und 4,66 (2s, 2H, Rotamere), 6,84 und 6,84 (2d, 2H, Rotamere), 7,14 (d, 2H).
    13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14,2, 14,3, 15,2, 22,7, 26,0, 26,0, 26,5, 26,5, 27,0, 27,0, 27,2, 28,9, 29,1, 31,0, 31,2, 31,9, 36,1, 37,3, 38,6, 46,4, 48,0, 51,7, 53,3, 60,9, 66,3, 67,5, 67,7, 80,4, 114,6, 114,7, 130,2, 130,5, 157,1, 157,1, 167,8, 167,9, 172,6. (Die Zahl der Signale ist aufgrund von Rotameren größer als die Zahl der Kohlenstoffatome.)
  • (vi) (2S)-3-(4-{2-[(Cyclohexylmethyl)(heptyl)amino]-2-ox oethoxy]phenyl)-2-ethoxypropansäure
  • Eine Lösung von (2S)-3-(4-{2-[(Cyclohexylmethyl)(heptyl)amino]-2-oxoethoxy]phenyl)-2-ethoxypropansäureethylester (0,031 g, 0,057 mmol) in THF (2,0 mL) wurde mit Wasser (2,0 mL) und Lithiumhydroxid (0,006 g, 0,26 mmol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Ansäuern mit 2 M HCl wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (4 × 25 mL) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (25 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was 0,027 g (93%) eines farblosen Öls ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,82-0,99 (m, 5H), 1,10-1,35 (m, 4H), 1,46-1,82 (m, 8H), 2,94 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,15 und 3,21 (2d, 211, Rotamere), 3,25-3,46 (m, 3H), 3,61 (m, 111), 4,02 (m, 111), 4,66 und 4,68 (2s, 2H, Rotamere), 6,85 (d, 211), 7,16 (d, 211), 7,77 (bs, 1H).
    13C NMR(100 MHz, CDCl3): δ 14,2, 15,1, 22,7, 26,0, 26,0, 26,4, 26,5, 27,0, 27,0, 27,2, 28,9, 29,1, 31,0, 31,2, 31,9, 36,1, 37,2, 38,0, 46,6, 48,0, 51,8, 53,4, 66,8, 67,3, 67,5, 79,9, 114,7, 114,8, 129,9, 130,6, 157,1, 157,2, 168,2, 168,3, 175,2. (Die Zahl der Signale ist aufgrund von Rotameren größer als die Zahl der Kohlenstoffatome.)
  • Beispiel 2
  • (2S)-3-(4-{2-[(2,4-Difluorbenzyl)(heptyl)amino]-2-oxoethoxy]phenyl)-2-ethoxypropansäure
  • (i) N-(2,4-Difluorbenzyl)heptanamid
  • Eine Lösung von 2,4-Difluorbenzylamin (0,43 g, 3,0 mmol) in Methylenchlorid (30 mL) wurde mit Heptansäure (0,39 g, 3 mmol) und DMAP (0,37 g, 3,0 mmol) gefolgt von 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,58 g, 3,0 mmol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid (100 mL) verdünnt, wonach die organische Phase mit 5%iger HCl (3 × 75 mL), wäßrigem NaHCO3 (75 mL) und Kochsalzlösung (75 mL) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet wurde. Durch Aufkonzentrieren im Vakuum wurden 0,63 g (82%) eines gelben Öls erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,83-0,91 (m, 3H), 1,22-1,35 (m, 6H), 1,56-1,68 (m, 2H), 2,19 (t, 2H), 4,43 (d, 2H), 5,80 (bs, 1H), 6,75-6,88 (m, 2H), 7,33 (m, 1H).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14,4, 22,6, 25,7, 29,0, 31,6, 36,8, 37,1, 104,1 (t), 111,5 (dd), 131,5 (dd), 173,2. (Nicht protonierte Kohlenstoffe nicht angegeben.)
  • (ii) N-(2,4-Difluorbenzyl)-N-heptylamin-hydrochlorid
  • N-(2,4-Difluorbenzyl)heptanamid (0,55 g, 2,2 mmol) wurde einmal durch azeotrope Destillation mit Toluol getrocknet, in frisch destilliertem THF (19 mL) aufgenommen und unter Argonatmosphäre auf einem Eisbad gekühlt. Dann wurde Boran (2,7 mL einer 2M Lösung des Methylsulfid-Komplexes in Diethylether) zugegeben und das Eisbad nach 15 Minuten weggenommen. Die Reaktionsmischung wurde vier Stunden am Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach vorsichtiger Zugabe von 1,2 mL 10%igem HCl wurde die Mischung über Nacht rühren gelassen. Durch Aufkonzentrieren im Vakuum und nachfolgende Zugabe von eiskaltem THF (etwa 15 mL) wurde ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert und im Vakuum getrocknet wurdem was 0,81 g Rohprodukt in Form eines gebrochen weißen Salzes ergab. Diese Substanz wurde ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Reaktionsschritt verwendet.
    1H-NMR (400 MHz, CDOD): δ 0,88-0,95 (m, 3H), 1,27-1,45 (m, 8H), 1,66-1,79 (m, 2H), 3,03-3,10 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 7,06-7,17 (m, 2H), 7,62 (m, 1H).
    13C-NMR (100 MHz, CDOD): δ 14,3, 23,6, 27,1, 27,5, 29,8, 32,7, 45,0 (d), 48,9, 105,4 (t), 113,3 (dd), 134,8 (dd). (Nicht protonierte Kohlenstoffe nicht angegeben.)
  • (iii) (2S)-3-(4-{2-[(2,4-Difluorbenzyl)(heptyl)amino]-2-oxoethoxy]phenyl)-2-ethoxypropansäureethylester
  • Eine Lösung von {4-[(2S)-2,3-Diethoxy-3-oxopropyl]phenoxy}essigsäure (0,104 g, 0,35 mmol) in Methylenchlorid (3,5 mL) wurde mit N-(2,4-Difluorbenzyl)-N-heptylamin-hydrochlorid (0,098 g, 0,35 mmol) und DMAP (0,094 g, 0,77 mmol) gefolgt von 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,067 g, 0,35 mmol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Verdünnen der Mischung mit Methylenchlorid (50 mL) wurde die organische Phase mit 5%igem HCl (3 × 25 mL), wäßrigem NaHCO3 (25 mL) und Kochsalzlösung (25 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Durch Reinigung an einer vorgepackten Kieselgelsäule (Isolute® SPE Column, 5 g Si/25 mL) mit Methanol (0-1% Gradient) in Methylenchlorid als Elutionsmittel wurden 0,066 g (36%) eines farblosen Öls erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,81-0,90 (m, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,17-1,31 (m, 11H), 1,43-1,65 (m, 2H), 2,89-3,00 (m, 2H), 3,24-3,39 (m, 3H), 3,59 (m, 1H), 3,96 (m, 1M), 4,15 (q, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,69 und 4,70 (2s, 2H, Rotamere), 6,73-6,88 (m, 4H), 7,08-7,22 und 7,22-7,31 (2m, 3H, Rotamere).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14,1, 14,3, 15,1, 22,6, 26,9, 27,1, 28,7, 29,0, 31,8, 38,5, 41,5, 44,3, 46,1, 47,2, 60,9, 66,3, 67,5, 68,1, 80,3, 103,6 (t), 104,2 (t), 111,6 (dd), 114,4, 114,6, 119,8 (dd), 120,3 (dd), 129,6 (dd), 130,4, 130,6, 131,7 (dd), 156,7, 156,9, 168,2, 168,3, 172,5. (Die Zahl der Signale ist aufgrund von Rotameren größer als die Zahl der Kohlenstoffatome. Fluorierte Kohlenstoffe nicht angegeben.)
  • (iv) (2S)-3-(4-{2-[(2,4-Difluorbenzyl)(heptyl)amino]-2-oxoethoxy}phenyl)-2-ethoxypropansäure
  • Eine Lösung von (2S)-3-(4-{2-[(2,4-Difluorbenzyl)(heptyl)amino]-2-oxoethoxy]phenyl)-2-ethoxypropansäureethylester (0,047 g, 0,090 mmol) in THF (2,0 mL) wurde mit Wasser (2,0 mL) und Lithiumhydroxid (0,010 g, 0,42 mmol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, mit 2 M HCl angesäuert und mit Essigsäureethylester (4 × 25 mL) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (25 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was 0,044 g (89%) eines farblosen Öls ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,83-0,93 (m, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,20-1,35 (m, 8H), 1,45-1,67 (m, 2H), 2,90-3,14 (m, 2H), 3,26-3,35 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,75-6,90 (m, 4H), 7,11-7,22 und 7,25-7,35 (2m, 3H, Rotamere), 9,13 (bs, 1H).
    13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14,4, 15,1, 22,6, 26,9, 27,1, 28,6, 29,0, 31,8, 38,0, 41,6, 44,3, 46,2, 47,3, 66,8, 67,3, 68,0, 79,8, 103,7 (t), 104,3 (t), 104,3, 111,7 (dd), 114,6, 114,7, 119,7 (dd), 120,1 (dd), 129,7 (m), 130,1, 130,7, 131,8 (dd), 156,8, 157,0, 168,6, 168,7, 175,6. (Die Zahl der Signale ist aufgrund von Rotameren größer als die Zahl der Kohlenstoffatome. Fluorierte Kohlenstoffe nicht angegeben.)
  • BIOLOGISCHE WIRKUNG
  • Formulierungen
  • Durch Lösen von Verbindungen in DMSO wurden 16 mM Stammlösungen hergestellt. Vor den Assays wurden die Stammlösungen in DMSO und Kulturmedien weiter verdünnt.
  • ALLGEMEINE CHEMIKALIEN UND REAGENTIEN
  • Luciferase-Assay-Reagens wurde von Packard, USA bezogen. Restriktionsenzyme stammten von Boehringer und Vent-Polymerase von New England Biolabs.
  • ZELLINIEN UND ZELLKULTURBEDINGUNGEN
  • U2-OS (osteogenes Sarkom, human) wurde von ATCC, USA, bezogen. Die Zellen wurden expandiert und aus Passage Nr. sechs chargenweise wieder eingefroren. Die Zellen wurden in Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) mit 25 mM Glucose, 2 mM Glutamin oder 4 mM L-Alanyl-L-glutamin, 10% fötalem Kälberserum bei 5% CO2 kultiviert. Es wurde phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS) ohne Calcium- oder Magnesiumzusatz verwendet. Alle Zellkulturreagentien stammten von Gibco (USA), und Zellkulturplatten mit 96 Vertiefungen wurden von Wallach bezogen.
  • PLASMIDKONSTRUKTE FÜR DIE HETEROLOGE EXPRESSION
  • Standard-DNA-Rekombinationstechniken wurden gemäß Ausubel (7) durchgeführt. Der Luciferase-Reportervektor, pGL5UAS (der Klon besteht aus fünf Kopien der GAL4-DNA-Bindungssequenz, 5'-CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT-3', einkloniert in die SacI/XhoI-Stellen von pGL3-Promotor (Promega). Das die UAS-Stellen tragende SacI/XhoI-Fragment wurde unter Verwendung von aneinander gelagerten überlappenden Oligonukleotiden konstruiert.
  • Die verwendeten Expressionsvektoren basieren auf pSG5 (Stratagene). Alle Vektoren enthalten ein für die DNA-bindende Domäne von GAL4 codierendes (für die Aminosäurepositionen 1-145 der Database Accession Number PO4386 codierendes) EcoRI/NheI-Fragment gefolgt von einer In-Frame-Fusion mit einem für die nukleäre Lokalisierungssequenz von T-Antigen von Polyoma-Virus codierenden Fragment.
  • Die nukleäre Lokalisationssequenz wurde unter Verwendung von aneinander gelagerten überlappenden Oligonukleotiden unter Erzeugung von klebrigen NheI/KpnI-Enden (5'-CTAGCGCTCCTAGAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3') konstruiert. Die Ligandenbindungsdomänen aus Human- und Maus-PPARα und Human- und Maus-PPARγ wurden als KpnI/BamHI-Fragmente mittels PCR amplifiziert und im Leserahmen in die GAL4-DNA-Bindungsdomäne und die nukleäre Lokalisationssequenz einkloniert. Die Sequenz aller Plasmidkonstrukte wurde durch Sequenzierung bestätigt.
  • Die folgenden Expressionsvektoren wurden für transiente Transfektionen verwendet:
    Vektor Codierter PPAR-Subtyp Sequenzreferenz1
    pSGGALhPPa Human-PPARα S74349, nt 625-1530
    pSGGALmPPa Maus-PPARα X57638, nt 668-1573
    pSGGALhPPg Huinan-PPARγ U63415, nt 613-1518
    pSGGALmPPg Maus-PPARγ U09138, nt 652-1577
    1bezieht sich auf Nukleotidpositionen des zur Exprimierung der Ligandenbindungsdomäne verwendeten Datenbankeintrags.
  • TRANSIENTE TRANSFEKTIONEN
  • Gefrorene Vorräte von Zellen aus Passage Nummer sechs wurden aufgetaut und vor Transfektionen bis Passage Nummer acht expandiert. Konfluente Zellen wurden trypsinisiert, gewaschen und durch 2 Minuten Zentrifugieren bei 270xg pelletiert. Das Zellpellet wurde in kaltem PBS in einer Zellkonzentration von etwa 18 × 106 Zellen/ml resuspendiert. Nach Zugabe von DNA wurde die Zellsuspension ungefähr 5 Minuten auf Eis inkubiert und dann in 0,5-ml-Chargen bei 230 V und 960 μF in einem Gene PulserTM von Biorad elektroporiert. Zu jeder Charge von 0,5 ml Zellen wurden insgesamt 50 μg DNA einschließlich 2,5 μg Expressionsvektor, 25 μg Reportervektor und 22,5 μg unspezifische DNA (pBluescript, Stratagene) gegeben.
  • Nach der Elektroporation wurden die Zellen in DMEM ohne Phenolrot auf eine Konzentration von 320 000 Zellen/ml verdünnt, und ungefähr 25 000 Zellen/Vertiefung wurden in Platten mit 96 Vertiefungen ausgesät. Zum Erholenlassen der Zellen wurden die besäten Platten vor der Zugabe von Testverbindungen 3-4 Stunden bei 37°C inkubiert. Bei PPARα-Assays wurde das Zellmedium mit Harz- und aktivkohlegereinigtem fötalem Kälberserum (FCS) supplementiert, um eine Hintergrundaktivierung durch Fettsäurekomponenten des FCS zu verhindern. Das Harz- und aktivkohlegereinigte FCS wurde folgendermaßen hergestellt: Für 500 ml hitzeaktiviertes FCS wurden 10 g Aktivkohle und 25 g Bio-Rad Analytical Grade Anion Exchange Resin 200-400 Mesh zugegeben, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur auf einem Magnetrührer gehalten. Am nächsten Tag wurde das FCS zentrifugiert und die Reinigungsprozedur 4-6 Stunden wiederholt. Nach der zweiten Behandlung wurde das FCS zentrifugiert und zur Entfernung von Aktivkohle- und Harzresten filtersterilisiert.
  • ASSAYVORSCHRIFT
  • Stammlösungen von Verbindungen in DMSO wurden in Masterplatten in geeigneten Konzentrationsbereichen verdünnt. Aus Masterplatten wurden Verbindungen in Kulturmedien verdünnt, um Testverbindungslösungen für Enddosen zu erhalten.
  • Nach Einstellung der Zellmediumsmenge auf 75 μl in jeder Vertiefung wurden 50 μl Testverbindungslösung zugegeben. Transient transfizierte Zellen wurden Verbindungen etwa 24 Stunden ausgesetzt, bevor der Luciferase-Detektionsassay durchgeführt wurde. Für Luciferase-Assays wurden 100 μl Assay-Reagens manuell zu jeder Vertiefung gegeben und die Platten ungefähr 20 Minuten stehengelassen, um die Lyse der Zellen zu gestatten. Nach der Lyse wurde die Luciferase-Aktivität auf einem 1420 Multiwell Counter, Victor, von Wallach gemessen.
  • Referenzverbindungen
  • Als Referenzsubstanz für die Aktivierung von sowohl Human- als auch Maus-PPARγ wurde das TZD Pioglitazon verwendet. Als Referenzsubstanz für Human-PPARα wurde 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure (ETYA) verwendet.
  • Berechnungen und Analyse
  • Zur Berechnung von EC50-Werten wurde eine Konzentration-Wirkungs-Kurve erstellt. Die verwendeten Werte wurden aus dem Durchschnitt von zwei oder drei unabhängigen Messungen (nach Subtraktion des durchschnittlichen Hintergrundwerts) abgeleitet und als Prozentsatz der durch die Referenzverbindung erhaltenen maximalen Aktivierung ausgedrückt. Die Werte wurden gegen den Logarithmus der Testverbindungskonzentration aufgetragen. Die EC50-Werte wurden durch lineare Interkalation zwischen den Datenpunkten und Berechnung der zur Erzielung von 50% der durch die Referenzverbindung erhaltenen maximalen Aktivierung erforderlichen Konzentration abgeschätzt.
  • Die Verbindungen der Formel I haben einen EC50-Wert von weniger als 0,5 μmol/l für PPARα, und bevorzugte Verbindungen haben einen EC50-Wert von weniger als 0,05 μmol/l für PPARα. Die Verbindungen der Formel I sind insofern eine auserlesene Gruppe von Verbindungen, als sie gegenüber PPARα wirksamer sind als gegenüber PPARγ. Es wird angenommen, daß diese Beziehung in bezug auf die pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen und ihr therapeutisches Profil von Bedeutung ist.
  • Daneben weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen verbesserte DMPK-Eigenschaften (DMPK = Drug Metabolism and Pharmacokinetic) auf, beispielsweise weisen sie verbesserte metabolische Stabilität in vitro auf, und weisen auch günstige Dosis-Wirkungs-Kurven in vivo auf. Die Verbindungen haben auch ein vielversprechendes toxikologisches Profil.

Claims (18)

  1. S-Enantiomer einer Verbindung der Formel I
    Figure 00360001
    worin R1 für 2,4-Difluorphenyl oder Cyclohexyl steht, und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, kristalline Formen und – C1-6-Alkoxymethylester, – C1-6-Alkanoyloxymethylester, – Phthalidylester; – C3-8-Cycloalkoxycarbonyloxy-C1-6-alkylester, – 1,3-Dioxolen-2-onylmethylester und – C1-6-Alkoxycarbonyloxyethylester.
  2. Verbindung, ausgewählt unter: (2S)-3-(4-{2-[(Cyclohexylmethyl)(heptyl)amino]-2-oxoethoxy}phenyl)-2-ethoxypropansäure und (2S)-3-(4-{2-[(2,4-Difluorbenzyl)(heptyl)amino]-2-oxoethoxy}phenyl)-2-ethoxypropansäure und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und kristallinen Formen davon.
  3. (2S)-3-(4-12-[(Cyclohexylmethyl)(heptyl)amino]-2-oxoethoxy}phenyl)-2-ethoxypropansäure und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate und kristalline Formen davon.
  4. (2S)-3-(4-{2-[(2,4-Difluorbenzyl)(heptyl)amino]-2-oxoethoxy}phenyl)-2-ethoxypropansäure und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate und kristalline Formen davon.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4 in Abmischung mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Trägern.
  6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lipidstörungen (Dyslipidämie), ob mit Insulinresistenz assoziiert oder nicht.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Diabetes Typ 2.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei dem man eine Verbindung der Formel II
    Figure 00370001
    worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R2 für eine Schutzgruppe für eine Carbonsäure-Hydroxylgruppe steht, mit einem Entschützungsmittel umsetzt.
  9. Verbindung der Formel II
    Figure 00370002
    worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R2 für eine Schutzgruppe für eine Carbonsäure-Hydroxylgruppe steht.
  10. Verbindung der Formel III
    Figure 00380001
    worin R2 die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung besitzt.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4 in Kombination mit einem anderen Therapeutikum, das zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit der Entwicklung und dem Fortschreiten von Atherosklerose, Hyperlipidämien, Dyslipidämien, Diabetes und Adipositas assoziiert sind, geeignet ist.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4 in Kombination mit einem anderen PPAR-Modulator.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4 in Kombination mit einem Cholesterinsenker.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4 in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4 in Kombination mit Atorvastatin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, einem pharmazeutisch annehmbaren Solvat oder einer pharmazeutisch annehmbaren kristallinen Form davon.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4 in Kombination mit Rosuvastatin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4 in Kombination mit einem IBAT-Inhibitor.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, bei der der IBAT-Inhibitor unter 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N'-(carboxymethyl)carbamoyl]methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-(R)-α-[N'-(carboxymethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl]carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-4-hyaroxybenzyl)carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-1(R)-α-[N'-(2-carboxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxy benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-3-(N-{(R)-α-[N'-(5-carboxypentyl)carbamoyl]enzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{α-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-2-fluorbenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-hydroxy-1-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-1(R)-α-[N'-(R)-(2-hydroxy-1-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-α-(N'-{(R)-1-[N''-(R)-(2-hydroxy-1-carboxyethyl)carbamoyl]-2-hydroxyethyl}carbamoyl)benzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{α-[N'-(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl)carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{α-[N'-((ethoxy)(methyl)phosphorylmethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-DioXo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-α-(N'-α-[(hydroxy)(methyl)phosphoryl]ethyl)carbamoyl)benzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-(R)-α-[N'-(2-methylthio-1-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(methyl)(ethyl)phosphoryl]ethyl}carbamoyl)-4-hydroxybenzyl]carbamoylmethoxy)-3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-α-(N'-(2-[(methyl)(hydroxy)phosphoryl]ethyl}carbamoyl)-4-hydroxybenzyl]carbamoylmethoxy}-3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-methylsulfinyl-1-oarboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methoxy-8-[N-((R)-α-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- 1(R)-α-[N-((R)-1-carboxy-2-methylthioethyl)carbamoyl]-4-hyaroxybenzyl}carbamoylmethoxy)2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothidiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-1(R)-α-[N-((S)-1-carboxy-2-(R)-hydroxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy)3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiaaiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-1(R)-α-[N-((S)-1-carboxy-2-methylpropyl)carbamoyl]-4-hydroxyberizyl)carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahyaro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-1(R)-α-[N-((S)-1-carboxybutyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-1(R)-α-[N-((S)-1-carboxypropyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-(R)-α-[N-((S)-1-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl)carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-1(R)-α-[N-((S)-1-carboxy-2-(R)-hydroxypropyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-(R)-α-[N-((S)-1-carboxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-carboxy-2-methylthioethyl)carbamoyl]benzyl)carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-1(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-hydroxy-1-carboxyethyl)carbamoyl]propyl}carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-1(R)-α-[N-((S)-1-carboxy-2-methylpropyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-1(R)-α-[N-((S)-1-carboxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-hydroxy-1-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-yl]carbamoyl}-4-hydroxy benzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin und 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder – C1-6-Alkoxymethylestern, – C1-6-Alkanoyloxymethylestern, – Phthalidylestern; – C3-8-Cycloalkoxycarbonyloxy-C1-6-alkylestern, – 1,3-Dioxolen-2-onylmethylestern und – C1-6-Alkoxycarbonyloxyethylestern ausgewählt ist.
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