PT1458672E - Derivados do ácido fenilpropiónico substituído como agonistas para o receptor alfa activado por proliferador de perixissoma humano ( ppar ) - Google Patents

Derivados do ácido fenilpropiónico substituído como agonistas para o receptor alfa activado por proliferador de perixissoma humano ( ppar ) Download PDF

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Eva-Lotte Alstermark Lindstedt
Anna Christina Olsson
Lanna Li
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DO ÁCIDO FENILPROPIÓNICO SUBSTITUÍDO COMO AGONISTAS PARA O RECEPTOR ALFA ACTIVADO POR PROLIFERADOR DE PEROXISSOMA HUMANO (PPAR) "
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a determinados novos derivados do ácido (2S)-3-(4—{2—[amino]-2-oxoetoxi}fenil) -2-etoxipropanóico propiónico, a processos para a preparação de tais compostos, à sua utilidade no tratamento de patologias clínicas incluindo distúrbios lipídicos (dislipidemias), associadas ou não com a resistência à insulina e outras manifestações da síndrome metabólica, a métodos para a sua utilização terapêutica e a composições farmacêuticas que as contêm.
Antecedentes da Invenção A síndrome metabólica incluindo diabetes mellitus tipo 2, refere-se a um conjunto de manifestações incluindo resistência à insulina com hiperinsulinemia associada, possivelmente diabetes mellitus tipo 2, hipertensão arterial, obesidade central (visceral), dislipidemia observada como níveis lipoproteicos alterados, caracterizados tipicamente por concentrações de VLDL (lipoproteínas de densidade muito baixa), partículas LDL de densidade baixa elevadas e de HDL (lipoproteínas de elevada densidade) reduzidas e fibrinólise reduzida. 1
Estudos epidemiológicos recentes demonstraram que indivíduos com resistência à insulina correm um risco muito elevado de morbidade e mortalidade cardiovascular, sofrendo notoriamente de enfarte do miocárdio e apoplexia. Na diabetes mellitus tipo 2, as patologias relacionadas com a aterosclerose causam mais de 80% de todas as mortes.
Na medicina clínica existe noção da necessidade de aumentar a sensibilidade à insulina em doentes com síndrome metabólica e, assim, corrigir a dislipidemia que é considerada como causadora do progresso acelerado da aterosclerose. No entanto, actualmente este não é um diagnóstico aceite universalmente, com indicações farmacoterapêuticas bem definidas. O enantiómero S do composto de fórmula C abaixo
ácido 2-etoxi-3-[4-(2 —{4-metanossulfoniloxifenil}etoxi)fenil] propanóico, é revelado na Publicação PCT Número W099/62872. Este composto é descrito como sendo um modulador dos receptores activados por proliferador de peroxissoma (PPAR, para uma revisão dos PPAR ver T.M. Willson et al., J Med Chem 2000, Vol 43, 527) e tem actividade agonista PPARa/PPARy combinada (Structure, 2001, Vol 9, 699, P. Cronet et al.). Este composto é eficaz no tratamento de patologias associadas com a resistência à insulina. 2
Os resumos da Patente do Japão & JP 2001 261612 A e documento WO 00/75103 A revelam compostos N-não-alquilados, em que o anel fenil é encaixado na cadeia, numa posição meta.
Os documentos WO 00/59889 A e WO 00/61582 A revelam compostos imidazole que são muito diferentes dos compostos da invenção os quais são amidas.
Surpreendentemente, foram agora descobertos vários compostos que são moduladores de PPARa altamente potentes.
Descrição da Invenção
A presente invenção proporciona o enantiómero S de um composto de fórmula I
O
O em que R1 representa 2,4-difluorofenilo ou ciclo-hexilo, bem como sais, solvatos, formas cristalinas farmaceuticamente aceitáveis e - ésteres de alcoximetiloCi-6, - ésteres de alcanoilCi-6oximetilo, 3 - ésteres de ftalidilo, - ésteres de cicloalcoxiC3-8carboniloxialquiloCi-6, - ésteres de 1,3-dioxolan-2-onilmetilo, e - ésteres de alcoxiCi-gcarboniloxietilo.
Os compostos de fórmula I possuem actividade como medicamentos. Em particular, os compostos de fórmula I são agonistas de PPARa altamente potentes. Além disso, os compostos de fórmula I são também agonistas de PPARy. 0 termo agonistas como aqui utilizado inclui agonistas parciais.
Os compostos específicos da invenção são: Ácido (2S)-3-(4-{2-[(ciclo-hexilmetil)(heptil)amino]-2- oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanóico; e Ácido (2S)-3-(4 — {2 —[(2,4-difluorobenzil) (heptil)amino]-2- oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanóico; e seus sais, solvatos e formas cristalinas farmaceuticamente aceitáveis.
Na presente descrição, a expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" pretende definir, mas não está limitada a sais de base, tais como sais de metal alcalino, sais de metal alcalino-terroso, sais de amónio, sais com aminoácidos básicos e sais com aminas orgânicas. 4 É também para ser entendido que determinados compostos da presente invenção podem existir em formas solvatadas, por exemplo, hidratadas, bem como nas formas não solvatadas. É para ser entendido que a presente invenção engloba todas as formas solvatadas. Determinados compostos da presente invenção podem existir como tautómeros. É para ser entendido que a presente invenção engloba todos estes tautómeros. Métodos de preparação
Os compostos da invenção podem ser preparados como referido abaixo. No entanto, a invenção não está limitada a estes métodos, os compostos podem também ser preparados como descrito na técnica anterior para compostos relacionados estruturalmente. As reacções podem ser efectuadas de acordo com processos convencionais ou como descrito na secção experimental.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados por reacção do enantiómero S de um composto de fórmula II
O
"Synthesis", 2a Edição (1991) por Greene e Wuts, com um agente de desprotecçâo. 0 grupo de protecção pode também ser uma resina, tal como a resina de Wang ou resina de cloreto de 2-clorotritilo. Os grupos de protecção podem ser removidos de 5 acordo com técnicas que são bem conhecidas para os especialistas na matéria. Um desses grupos de protecção é quando R2 representa um grupo alcoxiloCi-6 ou um grupo arilalcoxilo, e. g., benzilo, de modo que COR2 represente um éster. Tais ésteres podem ser feitos reagir com um reagente de desprotecção, e. g., um agente de hidrolisação, por exemplo, hidróxido de litio numa mistura de THF e água, a uma temperatura na gama de 0-100 °C para proporcionar compostos de fórmula I.
A presente invenção proporciona um composto de fórmula II
no qual R1 é como anteriormente definido e R2 representa um grupo de protecção para o grupo hidroxilo carboxilico.
A presente invenção proporciona um composto de fórmula III
no qual R2 representa um grupo de protecção para o grupo hidroxilo carboxilico. 6
Os compostos de fórmula II podem ser preparados por reacção do enantiómero S de um composto de fórmula III
no qual R2 é como anteriormente definido, com um composto de fórmula IV
R1—CH2—NH 2 I ^7^15
IV no qual R1 é como anteriormente definido, num solvente inerte, por exemplo, diclorometano, na presença de um agente de ligação, por exemplo, uma carbodimida, e. g., 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e, opcionalmente, na presença de um catalisador, por exemplo, um catalisador básico, e. g., 4-dimetilaminopiridina, a uma temperatura na gama de -25 °C até 150 °C.
Os compostos de fórmula III e IV podem ser preparados por métodos descritos nos Exemplos ou por métodos análogos conhecidos pelos especialistas na técnica.
Os compostos de fórmula II e III são intermediários úteis na preparação de compostos de fórmula I e acredita-se que sejam novos. Os compostos de fórmula II e III são aqui reivindicados 7 como um outro aspecto da presente invenção. São preferidos os enantiómeros S dos compostos de fórmula II e III.
Os compostos da invenção podem ser isolados das suas misturas reaccionais utilizando técnicas convencionais.
Será evidente para os especialistas na técnica que, de modo a obter compostos da invenção como uma alternativa e, em algumas ocasiões, mais conveniente, os passos do processo individual aqui mencionados anteriormente podem ser efectuados numa ordem diferente e/ou as reacções individuais podem ser efectuadas em fases diferentes na via global (i. e., as transformações quimicas podem ser efectuadas sobre diferentes intermediários dos que estão aqui associados anteriormente com uma reacção em particular). A expressão "solvente inerte" refere-se a um solvente que não reage com os materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos de um modo que afecte adversamente o rendimento do produto desejado.
Preparações farmacêuticas
Os compostos da invenção irão, normalmente, ser administrados via oral, parentérica, intravenosa, intramuscular, subcutânea ou de outros modos injectável, bocal, rectal, vaginal, transdérmica e/ou via nasal e/ou via inalação, na forma de preparações farmacêuticas compreendendo o ingrediente activo como um ácido livre ou como um sal de adição de base orgânica ou inorgânica farmaceuticamente aceitável, numa forma de dosagem farmaceuticamente aceitável. Dependendo do distúrbio, do doente 8 a ser tratado e da via de administração, as composições podem ser administradas em várias doses.
As doses diárias adequadas dos compostos da invenção em tratamento terapêutico de humanos são de cerca de 0,0001-100 mg/kg de peso corporal, de um modo preferido, 0,001-10 mg/kg de peso corporal. São preferidas as formulações orais, particularmente comprimidos ou cápsulas que podem ser formuladas por métodos conhecidos pelos especialistas na técnica para proporcionar doses do composto activo na gama de 0,5 mg a 500 mg, por exemplo, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg e 250 mg.
De acordo com um outro aspecto da invenção é, assim, proporcionada uma formulação farmacêutica incluindo qualquer dos compostos da invenção ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, em mistura com adjuvantes, diluentes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Propriedades farmacológicas
Os presentes compostos de fórmula (I) são úteis para a profilaxia e/ou tratamento de patologias clínicas associadas com sensibilidade à insulina reduzida inerente ou induzida (resistência à insulina) e distúrbios metabólicos associados (também conhecido como síndrome metabólica). Estas patologias clínicas irão incluir, mas não estarão limitadas a obesidade geral, obesidade abdominal, hipertensão arterial, hiperinsulinemia, hiperglicémia, diabetes tipo 2 e a dislipidemia que surge, caracteristicamente, com a resistência à 9 insulina. Esta dislipidemia, também conhecida como perfil lipoproteico aterogénico, é caracterizada por ácidos gordos não esterifiçados moderadamente elevados, lipoproteinas de muito baixa densidade elevadas (VLDL) partículas ricas em triglicéridos, níveis de Apo B elevados, níveis baixos de lipoproteína de elevada densidade (HDL) associado com níveis baixos de partículas apoAI e níveis elevados de Apo B na presença de partículas densas e pequenas de lipoproteinas de baixa densidade (LDL), fenótipo B.
Espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de doentes com hiperlipidemias mistas ou combinadas ou vários graus de hipertrigliceridemias e dislipidemia pós-prandial com ou sem outras manifestações da síndrome metabólica.
Espera-se que o tratamento com os presentes compostos diminua a morbidade e mortalidade cardiovascular associada com a aterosclerose devida às suas propriedades antidislipidémicas bem como anti-inflamatórias. As patologias de doença cardiovascular incluem macro-angiopatias de vários órgãos internos causando enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, doença cerebrovascular e insuficiência arterial periférica das extremidades inferiores. Devido ao seu efeito sensibilizador da insulina, espera-se também que os compostos de fórmula I previnam ou atrasem o desenvolvimento da diabetes tipo 2 da síndrome metabólica e da diabetes da gravidez. Por isso, espera-se que o desenvolvimento de complicações de longo termo associadas com hiperglicémia crónica em diabetes mellitus, tais como as micro-angiopatias causadoras de doença renal, lesão retinal e doença vascular periférica dos membros inferiores seja retardada. Além disso, os compostos podem ser úteis no 10 tratamento de várias patologias externas ao sistema cardiovascular associadas ou não com a resistência à insulina, como sindrome do ovário policistico, obesidade, cancro e estados de doenças inflamatórias, incluindo distúrbios neurodegenerativos, tais como deficiência cognitiva moderada, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose múltipla.
Espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no controlo dos níveis de glucose em doentes que sofrem de diabetes tipo 2.
Num outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula I como um medicamento.
Num outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento da resistência à insulina e/ou distúrbios metabólicos.
Terapia de Combinação
Os compostos da invenção podem ser combinados com outros agentes terapêuticos que são úteis no tratamento de distúrbios associados com o desenvolvimento e progresso da aterosclerose, tais como hipertensão, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes e obesidade. Os compostos da invenção podem ser combinados com outro agente terapêutico que diminui a proporção de LDL:HDL ou um agente que provoque uma diminuição nos níveis de colesterol LDL em circulação. Em doentes com diabetes mellitus, os compostos da invenção podem também ser combinados com agentes 11 terapêuticos utilizados para tratar complicações relacionadas com micro-angiopatias.
Os compostos da invenção podem ser utilizados juntamente com outras terapias para o tratamento da sindrome metabólica ou diabetes tipo 2 e suas complicações associadas, estas incluem fármacos de biguanida, por exemplo, metformina, fenformina e buformina, insulina (análogos de insulina sintéticos, amilina) e anti-hiperglicémicos orais (estes são divididos em reguladores de glucose prandial e inibidores da alfa-glucosidase). Um exemplo, de um inibidor da alfa-glucosidase é acarbose, voglibose ou miglitol. Um exemplo de um regulador da glucose prandial é repaglinida ou nateglinida.
Noutro aspecto da invenção, o composto de fórmula I, ou um seu sal, solvato, solvato de tal sal, farmaceuticamente aceitável, pode ser administrado em associação com outro agente de modulação do PPAR. Os agentes de modulação do PPAR incluem, mas não estão limitados, a agonista PPAR alfa e/ou gama ou seus sais, solvatos, solvatos de tais sais, farmaceuticamente aceitáveis. Os agonistas de PPAR alfa e/ou gama adequados, ou seus sais, solvatos, solvatos de tais sais, farmaceuticamente aceitáveis, são bem conhecidos na técnica. Estes incluem os compostos descritos nos documentos WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (em particular os compostos descritos nos pedidos de patente listados na página 634) e J Med Chem, 2000, 43, 527 que estão todos aqui incorporados por referência. Particularmente, um agonista PPAR alfa e/ou gama refere-se a NN622/Ragaglitazar, BMS 298585, WY-14643, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil e ciprofibrato; GW 9578, 12 ciglitazona, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, eglitazona, proglitazona, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 e GW 2433. Particularmente, um agonista PPAR alfa e/ou gama refere-se a ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanossulfoniloxifenil}etoxi) -fenil]propanóico e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, a combinação da invenção pode ser utilizada em conjunto com uma sulfonilúreia, por exemplo: glimepirida, glibenclamida (gliburida), gliclazida, glipizida, gliquidona, cloropropamida, tolbutamida, aceto-hexamida, glicopiramida, carbutamida, glibonurida, glisoxepido, glibutiazole, glibuzole, gli-hexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolcilamida e tolazamida. De um modo preferido, a sulfonilureia é glimepirida ou glibenclamida (gliburido). De um modo mais preferido, a sulfonilúreia é glimepirida. Por isso, a presente invenção inclui a administração de um composto da presente invenção em associação com uma, duas ou mais terapias existentes descritas neste parágrafo. As doses das outras terapias existentes, para o tratamento da diabetes tipo 2 e suas complicações associadas, serão aquelas conhecidas na técnica e aprovadas para utilização por organismos reguladores, por exemplo, a FDA e podem ser encontradas no Orange Book publicado pela FDA. Alternativamente, podem ser utilizadas doses mais pequenas como resultado dos benefícios derivados da combinação.
A presente invenção inclui também um composto da presente invenção em combinação com um agente de diminuição de colesterol. Os agentes de diminuição de colesterol referidos aqui neste pedido, incluem, mas não estão limitados a, inibidores da HMG-CoA redutase (3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase). Adequadamente, o inibidor da HMG-CoA 13 redutase é uma estatina seleccionada do grupo consistindo de atorvastatina, bervastatina, cerivastatina, dalvastatina, fluvastatina, itavastatina, lovastatina, mevastatina, nicostatina, nivastatina, pravastatina e simvastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente sódio ou cálcio, ou um seu solvato, ou um solvato de tal sal. Uma estatina em particular é a atorvastatina, ou um seu sal, solvato, solvato de tal sal, farmaceuticamente aceitável. Uma estatina mais em particular é o sal de cálcio de atorvastatina. Uma estatina particularmente preferida é, no entanto, um composto com o nome quimico ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(meti1sulfonil)amino]pirimidin-5-il] (3R, 5S)-3,5-di-hidroxi-hept-6-enóico, [também conhecido como ácido (E)—7—[4—(4— fluorofenil)-6-isopropil-2-[N-metil-N-(metilsulfonil) -amino]pirimidin-5-il] (3R,5S)-3, 5-di-hidroxi-hept-6-enóico] ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou um solvato de tal sal. 0 composto ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil-(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-di-hidroxi-hept-6-enóico e seus sais de sódio e cálcio são revelados no Pedido de Patente Europeia, Publicação N° EP-A-0521471 e em Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444. Esta última estatina é agora conhecida sob o nome genérico de rosuvastatina.
No presente pedido, o termo "agente redutor do colesterol" inclui também modificações quimicas dos inibidores da HMG-CoA redutase, tais como ésteres, pró-fármacos e metabolitos, quer activos ou inactivos. A presente invenção inclui também um composto da presente invenção em combinação com um inibidor do sistema de transporte do ácido biliar ileal (inibidor de IBAT). 14 Têm sido descritos compostos adequados possuindo actividade inibidora de IBAT, ver, por exemplo, os compostos descritos nos documentos WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184. WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07449, WO 98/03818, WO 98/38182, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/62810, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/32428, WO 02/50051, EP 864582, EP 489423, EP 549967, EP 573848, EP 624593, EP 624594, EP 624595 e EP 624596.
As classes particulares de inibidores de IBAT adequados para utilização na presente invenção são benzotiepinas e os compostos descritos nas reivindicações, particularmente na reivindicação 1 dos documentos WO 00/01687, WO 96/08484 e WO 97/33882 são aqui incorporadas por referência. Outras classes adequadas de inibidores de IBAT são as 1,2-benzotiazepinas, 1,4-benzotiazepinas e 1,5-benzotiazepinas. Uma outra classe adequada de inibidores de IBAT são as 1,2,5-benzotiadiazepinas.
Um composto particularmente adequado possuindo actividade inibidora de IBAT é o ácido (3R,5R)-3-butil-3-etil-l,1-dioxido-5-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-l,4-benzotiazepin-8-il-p-D-glucopiranosidurónico (documento EP 864 582). Outros inibidores de IBAT adequados incluem um de: 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[Ν' -(carboximetil)carbamoil]-metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-α-[Ν' -(carboximetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 15 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[Ν' -(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra hidro-1,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1' - [Ν' - (2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-α-[Ν' -(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-[(R)-α-[W'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (W-{ (R) -a- [17' - (2-carboxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[Ν' -(2-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5 tetra-hidro-1,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a- [17' - (5-carboxipentil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1, 5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-α-[Ν' -(2-carboxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina; 16 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{a-[Ν' -(2-sulfoetil)carbamoil]-2-fluorobenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-{(R)-a-[17'-(R)-(2-hidroxi-l-carboxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[Ν' -(R)-(2-hidroxi-l-carboxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N- [ (R) -α- (17' - (R) -1-[N"~ (R) -(2-hidroxi-l-carboxietil)carbamoil]-2-hidroxietil}carbamoil)benzil]carbamoilmetoxi}-2,3, 4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{α-[Ν' -(carboximetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (W-{a- [17' -((etoxi)(metil)fosforil-metil)carbamoil]benzilJcarbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R) -α-{Ν' -{2- [(hidroxi)(metil)fosforil]etil}carbamoil)benzil]carbamoilmetoxi} -2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a- [17' - (2-metiltio-l-carboxietil)carbamoil]benzilJcarbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 17 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N- [ (R) -α- {Ν' -{2-[(metil)(etil)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibenzil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-α-{Ν' -{2-[(metil)(hidroxi)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibenzil]carbamoilmetoxi}-2,3, 4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a- [ (R) -N' - (2-metilsulfinil-l-carboxietil)carbamoil]benzi1}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-[N-{(R)-α-[Ν' -(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-{ (R)-a-[N-((R)-l-carboxi-2-metiltio-etil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-{ (R)-α-[N-{(S) -1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,5-benzotiazepina; 18 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-α-[N-((S)-1-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,2,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-α-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 2,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-α-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 2,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (Z7-{ (R) -α- [N- ( (S) -1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,2,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[W-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (i7-{ (R) -a- [i\J- ( (R) -1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,2,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-{(S)-1-[N-(S)-2-hidroxi-l-carboxietil)carbamoil]propil}carbamoil]-benzil]carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 2,5-benzotiazepina; 19 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,5-benzotiazepina; 1.1- Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S) -1-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,5-benzotiazepina; 1.1- Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-hidroxi-l-(3,4-di-hidroxifenil)prop-2-il]carbamoil}-4-hidroxibenzil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 2,5-benzotiazepina; 1.1- Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-penta-hidroxi-hexil)carbamoil]-4- hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,5-benzotiazepina; e 1.1- Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S) -3—(R)—4—(R)—5—(R)—2,3,4,5,6-penta-hidroxi-hexil)carbamoil]-benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 2,5-benzotiazepina; ou um sal, solvato, solvato de tal sal, farmaceuticamente aceitável ou - ésteres de alcoximetiloCi-6, - ésteres de alcanoilCi-êOximetilo, - ésteres de ftalidilo, 20 - ésteres de cicloalcoxiC3-8carboniloxialquiloCi-6, - ésteres de 1,3-dioxolan-2-onilmetilo, e - ésteres de alcoxiCi-gcarboniloxietilo.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado um tratamento de combinação compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um seu sal, solvato, solvato de tal sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente, em conjunto com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável com a administração simultânea, sequencial ou separada de um ou mais dos seguintes agentes seleccionados de: um inibidor da CETP (proteína de transferência do éster de colesterilo), por exemplo, aqueles referenciados e descritos no documento WO 00/38725 página 7 linha 22 -página 10, linha 17, que estão aqui incorporados por referência; um antagonista da absorção do colesterol, por exemplo, azetidinonas, tais como SCH 58235 e aquelas descritas no documento US 5767115, que estão aqui incorporadas por referência; um inibidor da MTP (proteína de transferência microssomal), por exemplo, aqueles descritos em Science, 282, 751-54, 1998, os quais estão aqui incorporados por referência; 21 um derivado do ácido nicotínico, incluindo produtos de libertação lenta e combinação, por exemplo, ácido nicotínico (niacina), acipimox e niceritrol; um composto fitoesterol, por exemplo, estanóis; probucol; um composto anti-obesidade, por exemplo, orlistat (documento EP 129748) e sibutramina (documentos GB 2184122 e US 4929629); um composto anti-hipertensor, por exemplo, um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE), um antagonista do receptor da angiotensina II, um bloqueador andrenérgico, um bloqueador andrenérgico alfa, um bloqueador andrenérgico beta, um bloqueador andrenérgico misto alfa/beta, um estimulante andrenérgico, bloqueador do canal de cálcio, um bloqueador de AT-1, um salurético, um diurético ou um vasodilatador; um antagonista de CB1 ou agonista inverso, por exemplo, como descrito no documento W001/70700 e EP 65635; um antagonista da hormona de concentração de Melanina (MCH); um inibidor da PDK; ou moduladores dos receptores nucleares, por exemplo, LXR, FXR, RXR e RORalfa; 22 solvato, ou um seu sal, solvato, solvato de tal sal, farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em conjunto com um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável a um animal de sangue quente, tal como o homem com necessidade de tal tratamento terapêutico.
Os inibidores de ACE em particular, ou os seus sais, solvatos, solvatos de tais sais, farmaceuticamente aceitáveis, incluindo metabolitos activos, que podem ser utilizados em combinação com um composto de fórmula I, incluem, mas não estão limitados aos seguintes compostos: alacepril, alatriopril, altiopril de cálcio, ancovenina, benazepril, cloridrato de benazepril, benazeprilato, benzoilcaptopril, captopril, captopril-cisteina, captopril-glutationo, ceranapril, ceranopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilato, delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilato, enapril, epicaptopril, foroximitina, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sódico, fosinopril, fosinopril sódico, fosinoprilato, ácido fosinoprilico, glicopril, hemorfina-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilato, libenzapril, lisinopril, liciumina A, liciumina B, mixanpril, moexipril, moexiprilato, moveltipril, muraceina A, muraceina B, muraceina C, pentopril, perindopril, perindoprilato, pivalopril, pivopril, quinapril, cloridrato de quinapril, quinaprilato, ramipril, ramiprilato, espirapril, cloridrato de espirapril, espiraprilato, espiropril, cloridrato de espiropril, temocapril, cloridrato de temocapril, teprotido, trandolapril, trandolaprilato, utibapril, zabicipril, zabiciprilato, zofenopril e zofenoprilato. Os inibidores de ACE preferidos para utilização na presente invenção são ramipril, ramiprilato, lisinopril, enalapril e enalaprilato. Os inibidores de ACE mais preferidos para utilizações na presente invenção são ramipril e ramiprilato. 23
Os antagonistas da angiotensina II preferidos, os seus sais, solvatos, solvatos de tais sais, farmaceuticamente aceitáveis para utilização em combinação com um composto de fórmula I, incluem, mas não estão limitados a, compostos: candesartan, cilexetil de candesartan, losartan, valsartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan e eprosartan. Os antagonistas da angiotensina II particularmente preferidos ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis para utilização na presente invenção são candesartan e cilexetil de candesartan.
De acordo com outro aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I ou um seu sal, solvato, solvato de tal sal, farmaceuticamente aceitável e um dos outros compostos descritos nesta secção de combinação, ou um seu sal, solvato, solvato de tal sal, farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com outra caracteristica da invenção, é proporcionada a utilização de um composto de fórmula I ou um seu sal, solvato, solvato de tal sal, farmaceuticamente aceitável e um dos outros compostos descritos nesta secção de combinação, ou um seu sal, solvato, solvato de tal sal, farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento para utilização no tratamento do sindrome metabólico ou diabetes tipo 2 e suas complicações associadas, num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com outra caracteristica da invenção, é proporcionada a utilização de um composto de fórmula I ou um seu sal, solvato, solvato de tal sal, farmaceuticamente aceitável e um dos outros compostos descritos nesta secção de combinação ou 24 um seu sal, solvato, solvato de tal sal, farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de patologias hiperlipidémicas, num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um tratamento de combinação compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um seu sal, solvato, solvato de tal sal, farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em conjunto com um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável com a administração simultânea, sequencial ou separada de uma quantidade eficaz de um dos outros compostos descritos nesta secção de combinação, ou um seu sal, solvato, solvato de tal sal, farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, num animal de sangue quente, tal como o homem com necessidade de tal tratamento terapêutico.
Exemplos
Foram efectuadas determinações de RMN de 1H e RMN de 1JC num espectrofotómetro Varian Mercury 300 ou Varian UNITY plus 400, 500 ou 600, operando a frequências de 1H de 300, 400, 500 e 600 MHz, respectivamente e a frequências de 13C de 75, 100, 125 e 150 MHz, respectivamente. As determinações foram efectuadas na escala delta (δ) . A não ser que seja mencionado o contrário, os desvios químicos são apresentadas em ppm com o solvente como padrão interno. 25
Abreviaturas DMSO THF DMAP t s dimetilsulfóxido tetra-hidrofurano dimetilaminopiridina tripleto singuleto d q dubleto quarteto m multipleto bs singuleto largo
Exemplo 1 Ácido_(2S)—3—(4 — {2—[(ciclo-hexilmetil) (heptil)amino]-2- oxoetoxilfenil)-2-etoxipropanóico (i) (25)-3-{4-[2-(benziloxi)-2-oxoetoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de etilo A uma solução de (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoato de etilo (23,8 g, 100 mmol, preparado como descrito no documento 26 W099/62872) em acetonitrilo (200 mL) foi adicionado carbonato de potássio anidro (31,9 g, 231 mmol) seguido por bromoacetato de benzilo (17,4 mL, 110 mmol) e a mistura reaccional foi submetida a refluxo de um dia para o outro. A mistura reaccional foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente, os sais insolúveis foram removidos por filtração e a solução foi concentrada in vacuo. O residuo foi recolhido em acetato de etilo (300 mL) e a fase orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso (3 x 100 mL) e solução salina saturada (100 mL) , seca sob MgS04 anidro e concentrada in vacuo. A purificação em sílica gel com cloreto de metileno como eluente e recolha de fracções puras proporcionou 22,4 g (58%) de um óleo amarelo. RMN de 3H (400 MHz, CDC13) : δ 1,16 (t, 3H) , 1,22 (t, 3H) , 2,93-2, 97 (m, 2H) , 3,35 (m, 1H), 3,60 (m, 1H) , 3,97 (m, 1H), 4,16 (q, 2H), 4,64 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,32-7,39 (m, 5H). RMN de 13C (100 MHz, CDC13) : δ 14,3, 15,2, 38, 6, 60,9, 65, 6, 66,3, 67,0, 80,4, 114,6, 128,5, 128,6, 128,7, 130,6, 135,3, 156,7, 169,0, 172,6. (ii) Ácido {4-[(25)-2,3-dietoxi-3-oxopropil]fenoxi}acético A uma solução de (2S)-3-{4-[2-(benziloxi)-2- oxoetoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de etilo (22,33 g, 57,8 mmol) em THF destilado de fresco (290 mL) , foi adicionado Pd/C (10%, 3,1 g) e a mistura reaccional foi hidrogenada sob pressão atmosférica à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de uma tampa de Celite e o filtrado 27 foi concentrado in vácuo para proporcionar 16,6 g (97%) de um óleo amarelo claro. RMN de 3H (400 MHz, CDC1 3) : δ 1,15 (t, 3H) , 1, 21 (t, 3H) , 2,93- -2, 98 (m, 2H) , 3, 35 (m, 1H) , 3,60 (m, 1H) , 3, 97 (m, 1H) , i—1 'vT1 (q, 2H) , 4,65 (s, 2H) , 6,84 (d, 2H) , 7,17 (d r 2H) , 8,48 (bs, 1H) RMN de 13C (100 MHz, CDC1; 3) : δ 14,3, 15, 1, 38, 5, 61 -,0, 65,1, 66,4, 80,3, 114,6, 130,7, 130,9, 156,4, 172,7, 173,7 (iii) N-(Ciclo-hexilmetil)heptanamida A uma solução de aminometilciclo-hexano (0,34 g, 3,0 mmol) em cloreto de metileno (30 mL), foi adicionado ácido heptanóico (0,39 g, 3 mmol) e DMAP (0,37 g, 3,0 mmol) seguido por cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,57 g, 3,0 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com cloreto de metileno (100 mL) e a fase orgânica foi lavada com HC1 a 5% (3 x 75 mL), NaHC03 aquoso (75 mL) e solução salina saturada (75 mL), e seca sob Na2S04. A concentração in vácuo proporcionou 0,62 g (92%) de um óleo que depois cristalizou. RMN de 3H (400 MHz, CDC13) : δ 0, 84-0, 98 (m, 5H), 1,08-1,36 (m, 8H), 1,44 (m, 1H), 1,56-1,78 (m, 8H), 2,16 (t, 2H), 3,09 (t, 2H) , 5,45 (bs, 1H) . RMN de 13C (100 MHz, CDC13) : δ 14,1, 22,7, 26, 0, 26,6, 29,1, 31,0, 31,7, 37,1, 38,1, 45,8, 173,2. 28 (iv) Cloridrato de N- (ciclo-hexilmetil) -iV-heptilamina A N-(ciclo-hexilmetil)heptanamida (0,58 g, 2,6 mmol) foi seca uma vez por destilação azeotrópica com tolueno, recolhida em THF destilado de fresco (23 mL) e arrefecida num banho de gelo sob uma atmosfera de árgon. Foi adicionado borano, (3,2 mL de uma solução 2 M do complexo sulfureto de metilo em éter dietilico) e o banho de gelo foi removido após 15 minutos. A mistura reaccional foi sujeita a refluxo durante quatro horas e foi, depois, deixada a arrefecer até à temperatura ambiente. Foram adicionados, cuidadosamente, 1,2 mL de HC1 a 10% e a mistura foi deixada em agitação de um dia para o outro. A concentração in vácuo seguida pela adição de THF gelado (ca. 15 mL) proporcionou um precipitado branco. Foi adicionada água (ca. 3 mL) seguida por tolueno (ca. 10 mL) e a mistura foi concentrada in vacuo. Foi adicionado THF gelado (ca. 15 mL) à resina e o precipitado resultante foi removido por filtração e seco in vácuo, para proporcionar 2,96 g de produto em bruto como um sal branco. Este material foi utilizado no passo reaccional subsequente sem qualquer purificação posterior. RMN de XH (400 MHz, CD3OD) : δ 0, 87-0, 98 (m, 3H) , 0,97-1,11 (m, 2H) , 1,15-1,45 (m, 11H) , 1, 65-1,86 (m, 8H) , 2,84 (d, 2H) , 2,93-3,01 (m, 2H). RMN de 13C (100 MHz, CD3OD) : δ 14,3, 23, 6, 26, 6, 27,0, 27,1, 27, 6, 29, 9, 31, 5, 32,7, 36, 4, 55, 0. 29 (ν) (25)-3-(4-{2-[(Ciclo-hexilmetil)(heptil)amino]-2- oxoetoxijfenil)-2-etoxipropanoato de etilo A uma solução de ácido {4-[(2S)-2,3-dietoxi-3-oxopropil]fenoxi}acético (0,108 g, 0,36 mmol) em cloreto de metileno (3,6 mL) foi adicionado cloridrato de N-(ciclo-hexilmetil) -IV-hepti lamina (0,090 g, 0,36 mmol) e DMAP (0,098 g, 0,80 mmol) seguido por cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,070 g, 0,36 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com cloreto de metileno (25 mL) e a fase orgânica foi lavada com HC1 a 5% (3 x 25 mL), NaHC03 aquoso (25 mL) e solução salina saturada (25 mL), seca sob Na2S04, e concentrada in vacuo. A purificação numa coluna pré-preparada de sílica gel (Coluna Isolute® SPE, 5 g de Si/25 mL) com metanol (gradiente de 0-1%) em cloreto de metileno como eluente, proporcionou 0,103 g (58%) de um óleo incolor. RMN de 3H (400 MHz, CDC13) : δ 0, 83-0, 97 (m, 5H) , 1,11-1,33 (m, 17H) , 1,45-1,80 (m, 8H) , 2,88-3, 00 (m, 2H) , 3,14 e 3,19 (2d, 2H, rotâmeros), 3, 24-3,39 (m, 3H), 3,58 (m, 1H) , 3,95 (m,lH), 4,15 (q, 2H) , 4,64 e 4,66 (2s, 2H, rotâmeros), 6,84 e 6,84 (2d, 2H, rotâmeros), 7,14 (d, 2H) RMN de 13C (100 MHz, CDC13) : δ 14,2, 14,3, 15,2, 22,7, 26,0, 26, 0, 26,5, 26, 5, 27,0, 27,0, 27,2, 28,9, 29,1, 31,0, 31,2, 31, 9, 36,1, 37,3, 38,6, 46,4, 48,0, 51,7, 53,3, 60,9, 66,3, 67, 5, 67,7, 80,4, 114,6, 114, ,7, 130,2, 130,5, 157,1, 157,1, 167 ,8, 167,9 , 172.6 (0 número de picos é superior ao número de átomos de carbono devido aos rotâmeros.) 30 (vi) Ácido (2S)-3-(4-{2-[(ciclo-hexilmetil)(heptil)amino]-2-oxoetoxi}fenil])-2-etoxi-propanóico A uma solução de (2S)-3-(4-{2-[(ciclo- hexilmetil) (heptil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxi-propanoato de etilo (0,031 g, 0,057 mmol) em THF (2,0 mL) foi adicionada água (2,0 mL) e hidróxido de litio (0,006 g, 0,26 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura foi acidificada com HC1 2 M e extraída com acetato de etilo (4 x 25 mL) . A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina saturada (25 mL) , seca sob Na2S04 e concentrada ín vácuo, para proporcionar 0,027 g (93%) de um óleo incolor. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : δ 0,82-0, 99 (m, 5H) , 1,10-1,35 (m, 14H) , 1 ,46-1,82 (m, 8H) , 2, 94 (m, 1H), 3,05 (1 n, 1H), 3,15 e 3,2 1 (2d, 2H, rotâmeros), 3, 25- 3,46 (m, 3H) , 3,61 (m, 1H) , 4, 02 (m, 1H) , 4, 66 e 4, 68 (2s, 2H, rotâmeros), 6,85 (d, 2H) , 7, 16 (d, 2H) , 7,77 (bs, 1H). RMN de 13C (100 MHz, CDC13) : δ 14,2, 15, ,1, 22, 7, 26,0, 26, 0, 26, 4, 26 ,5, 27,0, 27,0, 27 ,2, 28 ,9, 29,1 , 31,0 , 31,2, 31, 9, 36, 1, 37 ,2, 38,0, 46,6, 48 ,0, 51 ,8, 53,4 , 66,8 , 67,3, 67, 5, 79, 9, 114,7 , 114,8, 129,9, 130 ',6, 157,1, 157,2, 168,2, 168, 3, 175,2. (O número de picos é superior ao número de átomos de carbono devido aos rotâmeros.) 31
Exemplo 2 Ácido_(2S)—3—(4 — {2—[(2,4-difluorobenzil) (heptil)amino]-2- oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanóico (i) N-(2,4-Difluorobenzil)heptanamida A uma solução de 2,4-difluorbenzilamina (0,43 g, 3,0 mmol) em cloreto de metileno (30 mL) foi adicionado ácido heptanóico (0,39 g, 3,0 mmol) e DMAP (0,37 g, 3,0 mmol) seguido por cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,58 g, 3,0 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com cloreto de metileno (100 mL) e a fase orgânica foi lavada com HC1 a 5% (3 x 75 mL) , NaHC03 aquoso (75 mL) e solução salina saturada (75 mL) e seca sob Na2S04. A concentração in vacuo proporcionou 0,63 g (82%) de um óleo amarelo. RMN de 3H (400 MHz, CDC13) : δ 0,83-0,91 (m, 3H) , 1,22-1,35 (m, 6H), 1,56-1, 68 (m, 2H) , 2,19 (t, 2H) , 4,43 (d, 2H), 5,80 (bs, 1H), 6,75-6, 88 (m, 2H) , 7,33 (m, 1H) . RMN de 13C (100 MHz, CDC13) : δ 14,1, 22,6, 25, 7, 29,0, 31,6, 36,8, 37,1, 104,0 (t), 111,5 (dd), 131,5 (dd), 173,2. (Não foram registados carbonos não protonados.). (ii) Cloridrato de N- (2,4-difluorobenzil]) -iV-heptilamina A N-(2,4-difluorobenzil)heptanamida (0,55 g, 2,2 mmol) foi seca uma vez por destilação azeotrópica com tolueno, recolhida em THF destilado de fresco (19 mL) e arrefecida num banho de 32
gelo sob uma atmosfera de árgon. Foi adicionado borano, (2,7 mL de uma solução 2 M do complexo sulfureto de dimetilo em éter dietílico) e o banho de gelo foi removido após 15 minutos. A mistura reaccional foi submetida a refluxo durante quatro horas e foi, depois, deixada a arrefecer até à temperatura ambiente. Foi adicionado, cuidadosamente, 1,0 mL de HC1 a 10% e a mistura foi deixada a agitar de um dia para o outro. A concentração in vacuo seguida pela adição de THF gelado (ca. 15 mL) proporcionou um precipitado que foi removido por filtração e seco in vacuo para proporcionar 0,81 g de produto em bruto como um sal branco sujo. Este material foi utilizado no passo reaccional subsequente sem qualquer purificação posterior. RMN de 3H (400 MHz, CD3OD) : δ 0, 88-0, 95 (m, 3H) , 1,27-1,45 (m, 8H) , 1, 66-1,79 (m, 2H), 3,03-3,10 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 7,06-7,17 (m, 2H), 7,62 (m, 1H). RMN de 13C (100 MHz, CD3OD) : δ 14,3, 23, 6, 27,1, 27,5, 29,8, 32,7, 45, 0 (d), 48,9, 105,4 (t), 113,3 (dd), 134,8 (dd) . (Não foram registados carbonos não protonados) (iii) (25)-3-(4—{2—[(2,4-Difluorobenzil)(hepti)amino]-2- oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanoato de etilo A uma solução de ácido {4-[(2S)-2,3-dietoxi-3-oxopropil]fenoxi}acético (0,104 g, 0,35 mmol) em cloreto de metileno (3,5 mL) foi adicionado cloridrato de N-(2,4-difluorobenzil)-N-heptilamina (0,098 g, 0,35 mmol) e DMAP (0, 094 g, 0,77 mmol) seguido por cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,067 g, 0,35 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o 33 outro. A mistura foi diluída com cloreto de metileno (50 mL) e a fase orgânica foi lavada com HC1 a 5% (3 x 25 mL), NaHC03 aquoso (25 mL) e solução salina saturada (25 mL), seca sob Na2S04 e concentrada in vacuo. A purificação numa coluna pré-preparada de sílica gel (Coluna Isolute® SPE, 5 g de Si/25 mL) com metanol (gradiente de 0-1%) em cloreto de metileno como o eluente, proporcionou 0,066 g (36%) de um óleo incolor. RMN de 3H (400 MHz, CDC13) : δ 0,81-0,90 (m, 3H) , 1,15 (t, 3H) , 1,17-1,31 (m, 11H), 1,43-1, 65 (m, 2H), 2,89-3, 00 (m, 2H), 3,24-3, 39 (m, 3H) , 3,59 (m, 1H), 3,96 (m, 1H) , 4,15 (q, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,69 e 4,70 (2s, 2H, rotâmeros), 6,73-6,88 (m, 4H) , 7, 08-7,22 e 7,22-7,31 (2m, 3H, rotâmeros). RMN de 13C (100 MHz, CDC13) : δ 14,1, 14,3, 15, 1, 22,6, 26, 9, 27,1, 28,7, 29,0, 31,8, 38,5, 41,5, 44,3, 46,1, 47,2, 60,9, 66,3, 67,5, 68,1, 80,3, 103,6 (t), 104,2 (t), 111,6 (dd), 114,4, 114,6, 119,8 (dd) , 120,3 (dd), 129,6 (dd), 130,4, 130, 6, 131,7 (dd) , 156, 7, 156, 9, 168,2, 168,3, 172,5 (O número de picos é superior ao número de átomos de carbono devido aos rotâmeros. Carbonos fluorinados não registados). (iv) Ácido_(25)-3- (4 — {2 — [ (2,4-difluorobenzil) (heptil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanóico A uma solução de (2S) —3—(4 — {2—[(2,4 — difluorobenzil)(heptilamino]-2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanoato de etilo (0,047 g, 0,090 mmol) em THF (2,0 mL) foi adicionada água (2,0 mL) e hidróxido de lítio (0,010 mg, 0,42 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo, 34 acidificada com HC1 2 M e extraída com acetato de etilo (4 x 25 mL) . A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina saturada (25 mL), seca sob Na2S04 e concentrada in vacuo para proporcionar 0,044 g (89%) de um óleo incolor. RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 0,83- 0, 93 (m, 3H) , 1,17 (t, 3H) , 1,20-1,35 (m, 8H), 1,45-1,67 (m, 2H) , 2,90-3,14 (m, 2H) , 3, 26-3,35 (m, 2H) , 3,42 (m, 1H) , 3, 63 (m, 1H) , 4,04 (m, 1H) , 4,63 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), LO Γ- 6.90 (m, 4H) , 7,11 -7,22 e 7,25-7, 35 (2m, 3H, rotâmeros), 9 ,13 (bs, 1H) . RMN de 13C (100 MHz, CDCI3) : : δ 14,1, 15,: 1, 22,6, 26,9, 27, 1, 28, 6, 29,0, 31,8, 38,0, 41,6, 44 ,3, 46,2, 47,3, 66,8, 67, 3, 68, 0, 79,8, 103,7 (t) , 104,3 (t) , 104,3, 111,7 (dd), 114, 6, 114,7 , 119,7 (dd), 120,1 (dd), 12 9,7 (m), 130,1, 130,7, 131 ,8 (dd), 156,8, 157,0, 168, 6, 168 ,7, 175,6 (0 número de picos é superior ao número de átomos de carbono devido aos rotâmeros. Carbonos fluorinados não registados.)
ACTIVIDADE BIOLÓGICA FORMULAÇÕES
Os compostos foram dissolvidos em DMSO para se obterem soluções stock de 16 mM. Antes dos ensaios, as soluções stock foram depois diluídas em DMSO e meio de cultura. 35
QUÍMICOS E REAGENTES GERAIS O reagente de ensaio da luciferase foi adquirido de Packard, EUA. As Enzimas de Restrição foram adquiridas da Boehringer e a polimerase Vent de New England Biolabs.
LINHAS CELULARES E CONDIÇÕES DE CULTURA CELULAR 0 U2-0S, (Sarcoma osteogénico, Humano) foi adquirido da ATCC, EUA. As células foram expandidas e recongeladas em lotes da passagem número seis. As células foram cultivadas em meio Eagle modificado com Dulbecco (DMEM) com glucose 25 mM, glutamina 2 mM ou L-alanil-L-glutamina 4 mM, soro bovino fetálico a 10%, em C02 a 5%. Foi utilizada uma solução salina tamponada com fosfato (PBS) sem adição de cálcio ou magnésio. Todos os reagentes de cultura celular foram adquiridos de Gibco (EUA) e as placas de cultura celular de 96 poços foram adquiridas de Wallach.
CONSTRUÇÕES DE PLASMÍDEOS PARA EXPRESSÃO HETERÓLOGA
Foram realizadas técnicas de ADN recombinante convencionais como descrito por Ausubel (7) . O vector repórter da luciferase, pGL5UAS (o clone consiste em cinco cópias da sequência de ligação ADN GAL4, 5'-CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT-3', clonadas nos locais Sacl/Xhol do promotor pGL3 (Promega). O fragmento Sacl/Xhol que contém os locais UAS foi construído utilizando oligonucleótidos sobrepostos emparelhados. 36
Os vectores de expressão utilizados são baseados no pSG5 (Stratagene). Todos os vectores contêm um fragmento EcoRl/Nhel codificando o domínio de ligação ao ADN de GAL4 (codificando posições de aminoácido 1-145 de número de acesso à base de dados P04386) seguido por uma fusão sequencial a um fragmento codificando a sequência de localização nuclear do antigénio T do Vírus do Polioma. A sequência de localização nuclear foi construída utilizando oligonucleótidos sobrepostos emparelhados criando extremidades coesivas Nhel/Kpnl (5'-CTAGCGCTCCTAGAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3'). Os domínios de ligação de ligando de PPARa humano e de murganho e PPARy humano e de murganho foram amplificados por PCR como fragmentos Kpnl/BamHl e clonados sequencialmente ao domínio de ligação ao AND de GAL4 e à sequência de localização nuclear. A sequência de todas as construções plasmídicas foi confirmada por sequênciação. Foram utilizados os seguintes vectores de expressão para transfecção transiente: vector subtipo de PPAR codificado referência da sequência1 pSGGALhPPa PPARa humano 574349, nt 625-1530 pSGGALmPPa PPARa de murganho X57638, nt 668-1573 pSGGALhPPg PPARy humano U63415, nt 613-1518 pSGGALmPPg PPARy de murganho U09138, nt 652-1577 1 refere-se às posições nucleotídicas da entrada na base de dados utilizada para expressar o domínio de ligação do ligando. 37
TRANSFECÇÕES TRANSIENTES
Os stocks de células congeladas da passagem número seis foram descongeladas e expandidas até à passagem número oito antes das transfecções. As células confluentes foram tripsinisadas, lavadas e sedimentadas por centrifugação a 270 x g durante 2 minutos. O sedimento celular foi ressuspenso em PBS frio até uma concentração celular de 18 x 106 células/mL. Após adição de ADN, a suspensão celular foi incubada em gelo, durante aproximadamente, 5 minutos antes da electroporação a 230 V, 960 yF em Gene Pulser™ da Biorad em lotes de 0,5 mL. Foi adicionado um total de 50 pg de ADN a cada lote de 0,5 mL de células, incluindo 2,5 pg de vector de expressão, 25 pg de vector repórter e 22,5 pg de ADN não especifico (pBluescript, Stratagene) .
Após electroporação, as células foram diluídas para uma concentração de 320000 células/mL em DMEM sem vermelho de fenol e, foram semeadas, aproximadamente, 25000 de células/poço em placas de 96 poços. De modo a permitir que as células recuperem, as placas semeadas foram incubadas a 37 °C durante 3-4 horas antes da adição dos compostos de teste. Em ensaios para o PPARa, o meio celular foi suplementado com soro bovino fetálico (FCS) purificado com resina-carvão de modo a evitar activação de fundo pelos componentes de ácido gordo do FCS. O FCS purificado com resina-carvão foi produzido como se segue; para 500 mL de FCS inactivado por calor, foram adicionadas 10 g de carvão e 25 g de Resina de Permuta Iónica de Grau Analítico da Bio-Rad de malha 200-400 e a solução foi mantida num agitador magnético à temperatura ambiente, de um dia para o outro. No dia seguinte, o FCS foi centrifugado e o processo de purificação foi repetido durante 4-6 horas. Após o segundo tratamento, o FCS foi 38 centrifugado e esterilizado por filtração de modo a remover os vestígios de carvão e resina.
PROCESSO DO ENSAIO
As soluções stock dos compostos em DMSO foram diluidas em gamas de concentração adequadas em placas principais. Das placas principais, os compostos foram diluidos em meio de cultura para obter as soluções do composto de teste para as doses finais.
Após ajuste da quantidade de meio celular para 75 pL em cada poço, foram adicionados 50 pL de solução de composto de teste. As células transfectadas transientemente foram expostas aos compostos durante cerca de 24 horas, antes de ser efectuado o ensaio de detecção com luciferase. Para os ensaios de luciferase, foram adicionados, manualmente, 100 pL de reagente de ensaio a cada poço e as placas foram deixadas, aproxima damente, 20 minutos de modo a permitir a lise das células. Após a lise, foi determinada a actividade da luciferase num contador Multiwell 1420, Victor, da Wallach. Compostos de referência
Foi utilizada pioglitazona, TZD, como substância de referência para activação de PPARy humano e de murganho. Foi utilizado ácido 5,8,11,14-Eicosatetraiónico (ETYA) como substância de referência para o PPARa humano. 39 Cálculos e análise
Para o cálculo dos valores de EC50, foi estabelecida uma curva efeito da concentração. Os valores utilizados resultaram da média de dois ou três determinações independentes (após subtracção do valor médio de fundo) e foram expressos como a percentagem da activação máxima obtida pelo composto de referência. Os valores foram representados graficamente em relação ao logaritmo da concentração do composto de teste. Os valores de EC50 foram estimados por intercalação linear entre os pontos de dados e calculando a concentração necessária para atingir 50% da activação máxima obtida pelo composto de referência.
Os compostos de fórmula I possuem um EC50 inferior a 0,5 ymol/L para o PPARa e compostos preferidos possuem um EC50 inferior a 0,05 pmol/L para o PPARa. Os compostos de fórmula I são um grupo restrito de compostos pelo facto de serem mais potentes em relação ao PPARa do que em relação ao PPARy.
Acredita-se que esta relação é importante relativamente à actividade farmacológica dos compostos e ao seu perfil terapêutico.
Além disso, os compostos da presente invenção exibem propriedades de DMPK (Metabolismo e Farmacocinética do Fármaco) melhoradas, por exemplo, exibem estabilidade metabólica melhorada in vitro e exibem também curvas favoráveis de resposta à dose in vivo. Os compostos possuem também um perfil toxicológico promissor.
Lisboa, 6 de Julho de 2007 40

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Enantiómero S de um composto de fórmula I
    em que R1 representa 2,4-difluorofenilo ou ciclo-hexilo, e sais, solvatos, formas cristalinas farmaceuticamente aceitáveis e - ésteres de alcoximetiloCi-6, - ésteres de alcanoilCi-60ximetilo, - ésteres de ftalidilo, - ésteres de cicloalcoxiC3-8carboniloxialquiloCi-6, - ésteres de 1,3-dioxolan-2-onilmetilo, e - ésteres de alcoxiCi-gcarboniloxietilo. 1
  2. 2. Composto seleccionado de: Ácido (2S)-3-(4—{2—[(ciclo-hexilmetil)(heptil)amino]-2- oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanóico; e Ácido (2S)-3-(4—{2—[(2,4-difluorobenzil)(heptil)amino]- 2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanóico; E os seus sais, solvatos e formas cristalinas farmaceuticamente aceitáveis. 3. Ácido (2S)-3-(4-{2-[(ciclo-hexilmetil)(heptil)amino]-2- oxoetoxijfenil)-2-etoxipropanóico e os seus sais, solvatos e formas cristalinas farmaceuticamente aceitáveis. 4. Ácido (2S)-3-(4-{2-[(2,4-difluorobenzil)(heptil)amino]-2-oxoetoxi]fenil)-2-etoxipropanóico e os seus sais, solvatos e formas cristalinas farmaceuticamente aceitáveis.
  3. 5. Formulação farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, em mistura com adjuvantes, diluentes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
  4. 6. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, na preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios lipídicos (dislipidemia) associada ou não com a resistência à insulina. 2
  5. 7. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção da diabetes tipo 2.
  6. 8. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, compreendendo fazer reagir um composto de fórmula II
    no qual R1 é como definido na reivindicação 1 e R2 representa um grupo de protecção para o grupo hidroxilo carboxílico com um agente de desprotecção.
  7. 9. Composto de fórmula II
    3 1 2 no qual R é como definido na reivindicação 1 e R representa um grupo de protecção para o grupo hidroxilo 2 carboxílico.
  8. 10. Composto de fórmula III
    III no qual R2 é como definido na reivindicação 8.
  9. 11. Composição farmacêutica compreendendo um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, combinado com outro agente terapêutico que seja útil no tratamento de distúrbios associados com o desenvolvimento e progresso de aterosclerose, tais como hipertensão, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes e obesidade.
  10. 12. Composição farmacêutica compreendendo um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, combinado com outro agente de modulação de PPAR.
  11. 13. Composição farmacêutica compreendendo um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, combinado com um agente de diminuição de colesterol.
  12. 14. Composição farmacêutica compreendendo um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 combinado com um inibidor da HMG-CoA redutase. 4
  13. 15. Composição farmacêutica compreendendo um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, combinado com atorvastatina ou um seu sal, solvato, forma cristalina farmaceuticamente aceitável.
  14. 16. Composição farmacêutica compreendendo um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, combinado com rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  15. 17. Composição farmacêutica compreendendo um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, combinado com um inibidor da IBAT.
  16. 18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18 em que o inibidor da IBAT é seleccionado de um de: 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R) -1' -fenil-1'-[Ν' -(carboximetil)carbamoil]metil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N' -(carboximetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1-fenil-1- [Ν' - (2-sulfoetil)carbamoil]metil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[Ν' -(2-sulfoetil)carbamoil]metil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 5 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N' - (2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[Nr-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N' -(2-carboxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[Nr - (2-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N' -(5-carboxipentil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N' -(2-carboxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{a-[Ν' -(2-sulfoetil)carbamoil]-2-fluorobenzil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N' -(R)-(2-hidroxi-l-carboxietil)carbamoil]benzil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 6 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[Nr -(R)-(2-hidroxi-l-carboxietil)carbamoil]benzil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{i\J- [ (R) -a-{N' -(R)-1-[N"~ (R)-(2-hidroxi-l-carboxietil)carbamoil]-2-hidroxietil}carbamoil)benzil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{a-[Ν' -(carboximetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ot- [Ν' -( (etoxi) (metil)fosforil-metil)carbamoil]benzil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-a-(N' -{2-[ (hidroxi) (metil)fosforil]etil}carbamoil)benzil] carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N' -(2-metiltio-l-carboxietil)carbamoil]benzil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-a-(N' -{2-[(metil) (etil)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibenzil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina; 7 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-a-(N' -{2-[(metil) (hidroxi)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibenzil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a- [(R)-Ν' -(2-metilsulfinil-l-carboxietil)carbamoil]benzil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-[N-{(R)-α-[Ν' -(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R) -α-[N-((R)-l-carboxi-2-metiltio-etil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro- 1.2.5- benzotiadiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-( (S)-l-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro- 1.2.5- benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-( (S)-l-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 2,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-( (S)-1-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 2,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-( (S)-1-carboxipropil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,2,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-( (S)-1-carboxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,2,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-( (S)-l-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]benzil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 2,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R) -α-[N- (2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[W-( (S)-1-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R) -α-[N-((R)-l-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]benzil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 2,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-{ (S) -1-[N-(S)-2-hidroxi-l-carboxietil)carbamoil]propil} 9 carbamoil]benzil] carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro- 1.2.5- benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-{(R) -α-[N-((S)-l-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]benzil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 2,5-benzotiazepina; 1.1- Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R) -α-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,5-benzotiazepina; 1.1- Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R/S) -a-{N-[1-(R)-2-(S)-1-hidroxi-l-(3,4-di-hidroxifenil)prop-2-il]carbamoil}-4-hidroxibenzil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,5-benzotiazepina; 1.1- Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R) -α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-penta-hidroxi-hexil) carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,5-benzotiazepina; e 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (i7-{ (R) -a- [W-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-penta-hidroxi-hexil) carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro- 1.2.5- benzotiazepina; ou um sal, solvato, solvato de tal sal, farmaceuticamente aceitável ou - ésteres de alcoximetiloCi-6, 10 ésteres de alcanoilCi-60ximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de cicloalcoxiC3-8carboniloxialquiloCi-6, ésteres de 1,3-dioxolan-2-onilmetilo, e ésteres de alcoxiCi-6carboniloxietilo. Lisboa, 6 de Julho de 2007 11
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