KR20040074092A - 인간 과산화소체 증식인자 활성화 수용체알파(ｐｐａｒ)에 대한 작용제로서의 치환된페닐프로피온산 유도체 - Google Patents

인간 과산화소체 증식인자 활성화 수용체알파(ｐｐａｒ)에 대한 작용제로서의 치환된페닐프로피온산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물의 S 거울상이성질체뿐 아니라 이의 약학적 허용염, 용매화물, 결정형 및 프로드럭, 그러한 화합물의 제조 방법, 인슐린 내성과의 관련성 여부와 무관하게 지질 관련 질환(이상지혈증)을 비롯한 임상적 병태를 치료하는 데 있어서의 상기 화합물의 용도, 상기 화합물을 치료용으로서 사용하는 방법 및 그 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서, R1은 2,4-디플루오로페닐 또는 시클로헥실을 나타낸다.

Description

인간 과산화소체 증식인자 활성화 수용체 알파(ＰＰＡＲ)에 대한 작용제로서의 치환된 페닐프로피온산 유도체{SUBSTITUTED PHENYLPROPIONIC ACID DERIVATIVES AS AGONISTS TO HUMAN PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR ALPHA (PPAR)}
2형 진성 당뇨병을 비롯한 대사 증후군은, 고인슐린혈증, 가능하게는 2형 진성 당뇨병을 수반하는 인슐린 내성, 동맥 고혈압, 중심(내장) 비만, 일반적으로 VLDL(극저밀도 지단백질) 농도 증가, 약간 높은 농도의 LDL 입자 및 HDL(고밀도 지단백질) 농도 감소를 특징으로 하는 지단백질 레벨의 교란으로서 관찰되는 이상지혈증 및 섬유소용해 감소를 비롯한 다수의 증상을 의미한다.
최근 역학 조사에 따르면, 인슐린 내성 개체는 심혈관 이환 및 사망 위험이 크게 증가하여, 특히 심근경색 및 중풍을 앓게 된다는 보고가 있었다. 2형 진성 당뇨병에서는 죽상경화증 관련 병태가 모든 사망 원인의 80%를 차지하고 있다.
임상 의약에서는, 대사 증후군 환자의 인슐린 민감성을 증가시키고, 따라서 죽상경화증의 진행을 촉진하는 것으로 생각되는 이상지질혈증을 고쳐야 한다는 자각은 하고 있다. 그러나, 잘 규명되어 있는 약물요법 지표를 이용한 보편적으로 인정되는 진단법은 현재 없다.
하기 화학식 C로 표시되는 화합물, 즉 2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산의 S-거울상이성질체가 PCT 공개 번호 W0 99/62872호에 개시되어 있다.
화학식 C
이 화합물은 과산화소체 증식인자 활성화 수용체(PPAR, 이 PPAR에 대한 검토를 위해서는 문헌[T. M. Willson et al, J Med Chem 2000, Vol 43, 527] 참조)의 조절제인 것으로 보고된 바 있으며, PPARα/PPARγ가 조합된 작용제 활성을 갖는다(Structure, 2001, Vol 9, 699, P. Cronet et al). 이 화합물은 인슐린 내성과 관련된 병태를 치료하는 데 있어서 효과적이다.
놀랍게도, 일련의 화합물이 고 효능의 PPARα 조절제인 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 일부 신규한 (2S)-3-(4-{2-[아미노]-2-옥소에톡시}페닐)-2-에톡시프로판 프로피온산 유도체, 그러한 화합물의 제조 방법, 인슐린 내성 및 대사 증후군의 다른 증상과의 관련성 여부와 무관하게 지질 관련 질환(이상지혈증)을 비롯한 임상적 병태를 치료하는 데 있어서의 상기 화합물의 용도, 상기 화합물을 치료용으로서 사용하는 방법 및 그 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물의 S 거울상이성질체와 이의 약학적 허용염, 용매화물, 결정형 및 프로드럭을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 2,4-디플루오로페닐 또는 시클로헥실을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 용어 "프로드럭"은 포유류, 특히 인간의 체내에서 카르복실산기 또는 이의 염이나 콘쥬게이트로 전환되는 카르복실산기의 유도체를 포함한다. 이론에 구애받고자 하는 것은 아니지만, 프로드럭과 관련된 대부분의 활성은 프로드럭으로부터 전환된 화학식 I의 화합물의 활성에서 생기는 것으로 이해해야 한다. 당업자가 그 능력 범위내에서 일반적인 방법을 이용하여 프로드럭을 제조할 수 있다. 각종 카르복시 프로드럭이 당업계에 공지되어 있다. 그러한 프로드럭 유도체의 예에 대해서는, 하기 a) 내지 e)를 참조할 수 있다.
a) H. Bundgaard 편저의 Design of Prodrugs (Elsevier, 1985) 및 K. Widder 등의 편저의 Methods in Enzymology. 42: 309-396 (Academic Press, 1985);
b) Krogsgaard-Larsen 및 H. Bundgaard 편저의 A Textbook of Drug Design and Development, H. Bundgaard 편저의 제5장 "Design and Application of Prodrugs" p.113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992);
d) H. Bundgaard 등, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988);및
e) N. Kakeya 등, Chem Pharm Bull, 32:692 (1984).
상기 문헌 a) 내지 e)는 본 명세서 중에 참고 인용된다.
모 분자의 프로드럭 중 오직 한가지 형태만이 생체 내에서 분해 가능한 에스테르이다. 카르복시기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 (또는 분해 가능한) 에스테르는, 예를 들어 인간 또는 동물 체내에서 가수분해되어 모산을 형성할 수 있는 약학적 허용 에스테르이다. 카르복시에 대한 적절한 약학적 허용 에스테르는 C1-6알콕시메틸 에스테르(예, 메톡시메틸); C1-6알카노일옥시메틸 에스테르(예, 피발로일옥시메틸); 프탈리딜 에스테르; C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르(예, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸); 1,3-디옥솔렌-2-온일메틸 에스테르(예, 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온일메틸); 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르(예, 1-메톡시카르보닐옥시에틸) 등이 있으며; 본 발명의 화합물 내의 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약제로서 활성을 갖는다. 특히 화학식 I의 화합물은 PPARα의 작용제로서 효능이 높다. 또한, 화학식 I의 화합물은 PPARγ의 작용제이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "작용제"는 부분 작용제를 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은,
(2S)-3-{2-[(시클로헥실메틸)(헵틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)-2-에톡시프로판산; 및
(2S)-3-(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)-2-에톡시프로판산
그리고, 이의 약학적 허용염, 용매화물 및 결정형이다.
본 명세서에서, "약학적 허용염"이란 표현은 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염, 염기성 아미노산과의 염 및 유기 아민과의 염 등의 염기염을 말하는 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일부 화합물은 비용매화물 형태 뿐 아니라 용매화물 형태, 예컨대 수화물 형태로 존재할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 발명은 그러한 모든 용매화물 형태를 포함한다. 본 발명의 일부 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 그러한 모든 호변이성질체를 포함한다.
제법
본 발명의 화합물은 하기 요약된 바와 같이 제조할 수 있다. 그러나, 본 발명은 이들 방법에 한정되는 것은 아니며, 종래 구조적으로 관련된 화합물에 대해 개시되어 있는 바와 같이 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 표준 절차에 따라 또는 실험 부분에 설명된 바와 같이 실시할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물의 S 거울상이성질체를 탈보호제와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 화학식에서, R1은 전술한 바와 같고, R2는 Greene 및 Wuts의 표준 문헌 "Protective Groups in Organic Synthesis", 제2판 (1991)에 개시된 바와 같은 카르복실 히드록시기에 대한 보호기를 나타낸다.
보호기는 수지, 예컨대 왕 수지 또는 2-클로로트리틸 클로라이드 수지일 수 있다. 당업계에 공지된 방법에 따라서 보호기를 제거할 수 있다. 그러한 보호기 중 하나는 COR2가 에스테르를 나타내도록 R2가 C1-6알콕시기 또는 아릴알콕시기(예, 벤질)를 나타내는 것이다. 그러한 에스테르를 0∼100℃ 범위의 온도에서 탈보호제(예, 가수분해제), 예를 들어 THF 및 물의 혼합물 중 수산화리튬과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 II의 화합물은, -25∼150℃의 온도에서 커플링제, 예컨대 카르보디이미드(예, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드)와 경우에 따라 촉매, 예컨대 염기성 촉매(예, 4-디메틸아미노피리딘)의 존재 하에 불활성 용매(예, 디클로로메탄) 중에서 화학식 III의 화합물의 S 거울상이성질체를 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2는 전술한 바와 같다.
화학식 III 및 화학식 IV의 화합물은 실시예에 개시된 방법 또는 당업자들에게 공지된 유사 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 II 및 III의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조시 유용한 중간체이며, 신규한 것으로 생각된다. 본 명세서에서 화학식 II 및 화학식 III의 화합물은 본 발명의 추가의 측면으로서 청구된다. 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 S-거울상이성질체가 바람직하다.
종래 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 본 발명의 화합물을 분리할 수 있다.
당업자라면, 대안 방법 그리고 일부 경우에 따라서는 더욱 편리한 방법으로 본 발명의 화합물을 얻기 위해서 전술한 개별 공정 단계를 상이한 순서로 실시할 수 있으며, 및/또는 전체 경로 중 상이한 단계에서 개별 반응을 실시할 수 있다(즉, 특정 반응과 관련된 상기 중간체와는 다른 중간체에 대해 화학적 변환을 실시할 수 있다)는 것을 알 것이다.
"불활성 용매"란 목적하는 생성물의 수율에 불리한 영향을 미치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 의미한다.
약학 제제
본 발명의 화합물은, 약학적 허용 제형 내에 활성 성분을 유리산으로서 또는 약학적 허용 유기 또는 무기 염기 부가염으로서 포함하는 약학 제제 형태로, 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 다른 주사가능한 방법, 협측, 직장, 질, 경피 및/또는 비강 경로 및/또는 흡입을 통해 투여할 수 있다. 치료하고자 하는 질병 및 환자와 투여 경로에 따라서, 양을 달리하여 조성물을 투여할 수 있다.
인간의 처치 치료시 본 발명의 화합물의 적절한 1일 투여량은 약 0.0001∼100 ㎎/kg 체중, 바람직하게는 0.001∼10 ㎎/kg 체중이다.
경구용 제제는 정제 또는 캡슐인 것이 특히 바람직한데, 이들 제제는 당업계에 공지된 방법으로 0.5∼500 ㎎ 범위, 예컨대, 1 ㎎, 3 ㎎, 5 ㎎, 10 ㎎, 25 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎ 및 250 ㎎의 활성 화합물의 투여량을 제공하도록 제형화될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 임의의 화합물 또는 이의 약학적 허용 유도체를, 약학적 허용 보조제, 희석제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제가 제공된다.
약리 성질
화학식 I의 화합물은 선천적이거나 또는 유도된 인슐린에 대한 감수성 감소(인슐린 내성) 및 관련 대사 장애(또한 대사 증후군으로 알려져 있음)와 연관된 임상 병태의 예방 및/또는 치료용으로 유용하다. 임상 병태의 예로는 일반 비만, 복부 비만, 동맥 고혈압, 고인슐린혈증, 고혈당증, 2형 당뇨병 및 인슐린 내성과 함께 특징으로 나타나는 이상지혈증 등이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 죽종형성 지단백질 프로필로서도 알려져 있는 이상지혈증은, 소형, 고농도의 저밀도 지단백질(LDL) 입자인 표현형 B의 존재 하에 비에스테르화된 지방산의 중간 정도의 상승, 극저밀도 지단백질(VLDL) 트리글리세라이드 농축 입자의 상승, 고 농도의 Apo B, 저 농도의 apoAI 입자 및 고 농도의 Apo B와 관련된 저 농도의 고밀도 지단백질(HDL)을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은, 대사 증후군의 다른 증상의 존재 여부와 관련 없이 조합형 또는 혼합형 고지혈증 또는 다양한 정도의 고트리글리세라이드혈증 및 식후 이상지혈증이 있는 환자를 치료하는 데 유용할 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물을 이용한 치료는 항염증 성질뿐 아니라 이상지혈증 억제 성질에 기인하여 죽상경화증과 관련된 심혈관 이환 및 사망을 낮출 것으로 예상된다. 심혈관 질병의 병태는 심근 경색, 울혈성 심부전, 뇌혈관 질환 및 하지의 말초 동맥 기능부족을 유발하는 각종 내부 장기의 거대혈관병증을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 인슐린 민감화 효과로 인하여 대사 증후군으로부터 생긴 2형 당뇨병 및 임신성 당뇨병의 발생을 억제 또는 지연시킬 것으로 예상된다. 따라서, 진성 당뇨병에서의 만성 고혈당증과 관련된 장기간의 합병증, 예컨대 신장 질환, 망막 손상 및 하지의 말초 혈관 질환을 유발하는 미세혈관병증의 발생이 지연될 것으로 예상된다. 또한, 본 화합물은 인슐린 내성과의 관련성 여부와 무관하게 심혈관계 외의 각종 병태, 예를 들어 다낭 난소 증후군, 비만, 암 및 신경퇴행성 질환을 비롯한 염증성 질환 상태, 예컨대 경증의 인지 손상, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발성 경화증을 치료하는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 2형 당뇨병을 앓고 있는 환자의 혈당 농도를 조절하는 데 유용할 것으로 기대된다.
본 발명은 이상지혈증, 인슐린 내성 증후군 및/또는 대사 장애(전술한 바와 같음)의 치료 또는 예방이 필요한 포유류(특히 인간)에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 이상지혈증, 인슐린 내성 증후군 및/또는 대사 장애(전술한 바와 같음)의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 2형 당뇨병의 치료 또는 예방이 필요한 포유류(특히 인간)에게 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 2형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제로서의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인슐린 내성 및/또는 대사 장애의 치료용 약제의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
병용 요법
본 발명의 화합물을, 고혈압, 고지혈증, 이상지혈증, 당뇨병 및 비만과 같은 죽상경화증의 발생 및 진행과 관련된 질병의 치료에 유용한 다른 치료제와 병용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 LDL:HDL의 비율을 감소시키는 또 다른 치료제 또는혈중 LDL 콜레스테롤 농도 감소를 유발하는 제제와 병용할 수 있다. 또한, 진성 당뇨병 환자에서는 본 발명의 화합물을, 미세혈관병증과 관련된 합병증을 치료하는 데 사용된 치료제와 병용할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 대사 증후군 또는 2형 당뇨병과 관련 합병증의 치료를 위해 다른 요법제과 함께 사용될 수 있으며, 그 예로는 비구아니드 약물, 예컨대 메트포르민, 펜포르민 및 부포르민, 인슐린(합성 인슐린 유사체, 아밀린) 및 경구용 항고혈당증(이들은 식후 혈당 조절제와 알파글루코시다제 억제제로 나누어짐)을 포함한다. 알파-글루코시다제 억제제의 예는 아카르보스, 보글리보스 또는 미글리톨이다. 식후 혈당 조절제의 예는 레파글리니드 또는 나테글리니드이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭은 또 다른 PPAR 조절제와 함께 투여할 수 있다. PPAR 조절제는 PPAR 알파 및/또는 PPAR 감마 작용제, 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 적절한 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭은 당업계에 공지되어 있다. 이들의 예로는 WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10(5), 623-634 (특히 634쪽에 개시된 특허 출원에 제시되어 있는 화합물) 및 J Med Chem, 2000, 43, 527에 개시된 화합물 등을 들 수 있으며, 상기 제시한 문헌들은 모두 참고 인용된다. 특히, PPAR 알파 및/또는 감마 작용제는 NN622/라가글리타자르, BMS 298585, WY-14643, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 겜피브로질 및 시프로피브레이트; GW 9578, 시글리타존, 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 에글리타존, 프로글리타존, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 및 GW 2433를 의미한다. 특히, PPAR 알파 및/또는 감마 작용제는 (S)-2에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)-페닐]프로판산 및 이의 약학적 허용염을 의미한다.
또한, 본 발명의 병용 요법은 설포닐우레아, 예를 들어 글림에피리드, 글리벤클라미드(글리부리드), 글리클라지드, 글리피지드, 글리퀴돈, 클로로프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 글리코피라미드, 카르부타미드, 글리보누리드, 글리속세피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미딘, 글리핀아미드, 펜부타미드, 톨실아미드 및 톨라자미드와 함께 사용할 수 있다. 설포닐우레아는 글림에피리드 또는 글리벤클라미드(글리부리드)인 것이 바람직하다. 설포닐우레아는 글림에피리드인 것이 더욱 바람직하다. 따라서, 본 발명은 본 단락에 개시된 1, 2 또는 그 이상의 기존의 치료제와 함께 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 2형 당뇨병과 관련 합병증 치료를 위한 다른 기존 치료제의 투여량은 당업계에 공지되어 있고, 규제 기관, 예컨대 FDA에서 사용이 승인되었으며, FDA가 공개한 Orange Book에서 찾을 수 있다. 또는 병용에 의해 생긴 장점으로 인해 더 소량으로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 콜레스테롤 저하제와 병용되는 본 발명의 화합물을 포함한다. 이 출원에 언급된 콜레스테롤 저하제의 비제한적인 예로는, HMG-CoA 리덕타제 (3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 리덕타제)의 억제제가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. HMG-CoA 리덕타제 억제제로는 아토르바스타틴, 베르바스타틴, 세리바스타틴, 달바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 니코스타틴, 니바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴, 또는 이의 약학적 허용염, 특히 나트륨 또는 칼슘염, 또는 이의 용매화물, 또는 그러함 염의 용매화물로 구성된 군에서 선택된 스타틴이 적절하다. 특정 스타틴은 아토르바스타틴, 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭이다. 더욱 특별한 스타틴은 아토르바스타틴 칼슘염이다. 그러나, 특히 바람직한 스타틴은 화학명 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)-아미노]-피리미딘-5-일] (3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 [(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[N-메틸-N-(메틸설포닐)-아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산이라고도 알려져 있음]의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 용매화물, 또는 그러한 염의 용매화물이다. 화합물 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸-(메틸설포닐)-아미노]-피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산, 및 그 칼슘 및 나트륨 염은 유럽 특허 출원 EP-A-0521471호, 및 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5 (2), 437-444]에 개시되어 있다. 상기에서 나중에 설명된 스타틴은 일반명 로수바스타틴으로 공지되어 있다.
또한, 본 발명에서 용어 "콜레스테롤 저하제"는 활성 또는 비활성의 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 화학적 변형체, 예컨대 에스테르, 프로드럭 및 대사산물을 포함한다.
또, 본 발명은 회장 담즙산 수송계의 억제제(IBAT 억제제)와 병용되는 본 발명의 화합물을 포함한다.
IBAT 억제 활성을 갖는 적절한 화합물이 개시된 바 있다. 예컨대 그러한 화합물은 WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07449, WO 98/03818, WO 98/38182, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/62810, WO01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/32428, WO 02/50051, EP 864 582, EP489423, EP549967, EP573848, EP624593, EP624594, EP624595 및 EP624596에 개시되어 있으며, 이들 특허 출원의 내용은 참고 인용된다.
본 발명에 사용하기 적절한 IBAT 억제제의 특정 종류는 벤조티에핀이며, WO 00/01687, WO 96/08484 및 WO 97/33882의 특허청구범위, 특히 제1항에 기재된 화합물을 참고 인용한다. 다른 적절한 종류의 IBAT 억제제는 1,2-벤조티아제핀, 1,4-벤조티아제핀 및 1,5-벤조티아제핀이다. IBAT 억제제의 또 다른 적절한 종류는 1,2,5-벤조티아디아제핀이다.
IBAT 억제 활성을 보유하는 적절한 화합물 중 구체적인 한 화합물은 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일β-D-글루코피라노시두론산 (EP 864 582)이다. 다른 적절한 IBAT 억제제는하기 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭 중 하나를 포함한다:
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(5-카르복시펜틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-2-플루오로벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{(R)-1-[N"-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]-2-히드록시에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-((에톡시)(메틸)포스포릴-메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(히드록시)(메틸)포스포릴]에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-메틸티오-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(에틸)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(히드록시)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-메틸설피닐-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오-에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시부틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]프로필}카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-히드록시-1-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-일]카르바모일}-4-히드록시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 및
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀.
본 발명의 추가의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭의 유효량과, 경우에 따라 약학적 허용 희석제 또는 담체를, 하기로부터 선택된 1종 이상의 제제, 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭과, 경우에 따라 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 치료를 요하는 온혈 동물(예, 인간)에게 동시, 순차, 별도 투여하는 것을 포함하는 병용 치료가 제공된다:
CETP (콜레스테릴 에스테르 수송 단백질) 억제제, 예를 들어 참고 인용한 WO 00/38725호 7쪽 22라인 내지 10쪽 17라인에 개시되고 참조된 것들;
콜레스테롤 흡수 길항제, 예컨대 SCH58235와 같은 아제티디논 및 참고 인용한 US 5,767,115호에 개시된 것들;
MTP (마이크로좀 수송 단백질) 억제제, 예컨대 참고 인용된 문헌[Science, 282, 751-54, 1998]에 개시된 것들;
서방형의 조합 생성물을 비롯한 니코틴산 유도체, 예컨대 니코틴산(니아신), 아시피목스 및 니세리트롤;
식물스테롤 화합물, 예컨대 스타놀;
프로부콜;
항비만 화합물, 예컨대 오르리스타트(EP 129,748) 및 시부트라민 (GB 2,184,122 및 US 4,929,629);
항고혈압 화합물, 예컨대 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 아드레날린성 차단제, 알파 아드레날린성 차단제, 베타 아드레날린성 차단제, 혼합형 알파/베타 아드레날린성 차단제, 아드레날린성 자극제, 칼슘 채널 차단제, AT-1 차단제, 염분배설제, 이뇨제 또는 혈관확장제;
CB1 길항제 또는 역 작용제, 예를 들어 WO 01/70700 및 EP 65635호에 개시된 것들;
멜라닌 농축 호르몬(MCH) 길항제;
PDK 억제제; 또는
핵 수용체의 조절제, 예컨대 LXR, FXR, RXR 및 ROR알파.
화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 활성 대사산물을 비롯한 특정 ACE 억제제 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭으로는 하기 화합물들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 알라세프릴, 알라트리오프릴, 알티오프릴 칼슘, 안코베닌, 베나제프릴, 베나제프릴 히드로클로라이드, 베나제프릴라트, 벤조일카프토프릴, 카프토프릴, 카프토프릴-시스테인, 카프토프릴-글루타티온, 세라나프릴, 세라노프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 실라자프릴라트, 델라프릴, 델라프릴-2산, 엔알라프릴, 엔알라프릴라트, 에나프릴, 에피카프토프릴, 포르옥시미틴, 포스페노프릴, 포세노프릴, 포세노프릴 나트륨, 포시노프릴, 포시노프릴 나트륨, 포시노프릴라트, 포시노프릴산, 글리코프릴, 헤모르핀-4, 이드라프릴, 이미다프릴, 인돌라프릴, 인돌라프릴라트, 리벤자프릴, 리시노프릴, 리시우민 A, 리시우민 B, 믹산프릴, 모엑시프릴, 모엑시프릴라트, 모벨티프릴, 무라세인 A, 무라세인 B, 무라세인 C, 펜토프릴, 페린도프릴, 페린도프릴라트, 피발로프릴, 피보프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴 히드로클로라이드, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라미프릴라트, 스피라프릴, 스피라프릴 히드로클로라이드, 스피라프릴라트, 스피로프릴, 스피로프릴 히드로클로라이드, 테모카프릴, 테모카프릴 히드로클로라이드, 테프로티드, 트란돌라프릴, 트란돌라프릴라트, 우티바프릴, 자비시프릴, 자비시프릴라트, 조페노프릴 및 조페노프릴라트 등이 있다. 본 발명에 사용하기 위한 바람직한 ACE 억제제는 라미프릴, 라미프릴라트, 리시노프릴, 에날라프릴 및 에날라프릴라트이다. 본 발명에 사용하기에 더욱 바람직한 ACE 억제제는 라미프릴 및 라미프릴라트이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물과 병행하여 사용하기 위한 바람직한 안지오텐신 II 길항제, 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭의 예로는, 화합물 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 사용하기 위한 특히 바람직한 안지오텐신 II 길항제 또는 이의 약학적 허용염은 칸데사르탄 및 칸데사르탄 실렉세틸이다.
본 발명의 추가의 특징에 따라 2형 당뇨병과 관련 합병증의 치료를 요하는 온혈 동물(예, 인간)에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭의 유효량을, 병용 요법 부분에 설명되어 있는 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭의 유효량과 함께 동시, 순차 또는 별도 투여하는 단계를 포함하는 상기 동물(예, 인간)에서 2형 당뇨병 및 관련 합병증을 치료하는 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징에 따라서, 고지혈증 병태의 치료를 요하는 온혈 동물(예, 인간)에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭의 유효량을, 병용 요법 부분에 설명되어 있는 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭의 유효량과 함께 동시, 순차 또는 별도 투여하는 단계를 포함하는 상기 동물(예, 인간)의 고지혈증 병태를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭과, 병용 요법 부분에 설명되어 있는 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭을 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭과, 병용 요법 부분에 설명되어 있는 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라서,
a) 제1 단위 제형으로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭;
b) 제2 단위 제형으로 존재하는 병용 요법 부분에 설명되어 있는 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭; 및
c) 제1 단위 제형 및 제2 단위 제형을 포함하는 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면,
a) 제1 단위 제형으로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭과, 약학적 허용 희석제 또는 담체;
b) 제2 단위 제형으로 존재하는 병용 요법 부분에 설명되어 있는 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭; 및
c) 제1 단위 제형 및 제2 단위 제형을 포함하는 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따라서, 온혈 동물(예, 인간)의 대사 증후군 또는 2형 당뇨병 및 관련 합병증의 치료에 사용되는 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭과, 병용 요법 부분에 설명되어 있는 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따라서, 온혈 동물(예, 인간)의 고지혈증 병태의 치료에 사용되는 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭과, 병용 요법 부분에 설명되어 있는 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭의 유효량과, 경우에 따라 약학적 허용 희석제 또는 담체를, 병용 요법 부분에 설명되어 있는 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭의 유효량과, 경우에 따라서 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 처치 치료를 요하는 온혈 동물(예, 인간)에게 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함하는 병용 치료가 제공된다.
1H NMR 및13C NMR 측정은, 각각 300, 400, 500 및 600 MHz의1H 주파수와 각각 75, 100, 125 및 150 MHz의13C 주파수에서 작동하는 Varian Mercury 300 또는 Varian UNITY + 400, 500 또는 600 분광분석기에서 실시하였다. 측정은 델타 규모(δ)에서 실시되었다.
특별한 언급이 없으면, 화학적 이동은 내부 표준으로서 용매를 사용하여 ppm 단위로 제공된다.
약어
DMSO 디메틸 설폭시드
THF 테트라히드로푸란
DMAP 디메틸아미노피리딘
t 삼중선
s 단일선
d 이중선
q 사중선
m 다중선
bs 광폭의 단일선
실시예 1
(2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실메틸)(헵틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)-2-에톡시프로판산
(i) 에틸 (2S)-3-{4-[2-(벤질옥시)-2-옥소에톡시]페닐}-2-에톡시프로파노에이트
아세토니트릴 (200 ㎖) 중 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 (23.8 g, 100 mmol, W0 99/62872호에 개시된 바와 같이 제조됨)의 용액에 무수 탄산칼륨 (31.9 g, 231 mmol)을 첨가한 다음 벤질 브로모아세테이트 (17.4 ㎖, 110 mmol)를 참가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 불용성 염을 여과하고, 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖) 중에 취하고, 유기상을 수성 NaHCO3(3 ×100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조한 다음 진공에서 농축하였다. 용출제로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하고 순수한 분획을 수거하여 황색 오일 22.4 g (58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.32-7.39 (m, 5H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14.3, 15.2, 38.6, 60.9, 65.6, 66.3, 67.0, 80.4, 114.6, 128.5, 128.6, 128.7, 130.6, 135.3, 156.7, 169.0, 172.6.
(ii) {4-[(2S)-2,3-디에톡시-3-옥소프로필]페녹시}아세트산
새로 증류한 THF (290 ㎖) 중 에틸 (2S)-3-{4-[2-(벤질옥시)-2-옥소에톡시]페닐}-2-에톡시프로파노에이트 (22.33 g, 57.8 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 3.1 g)를 첨가하고, 실온에서 밤새 대기압 하에 반응 혼합물을 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그에 여과시키고, 여과물을 진공에서 농축시켜 연황색 오일 16.6 g (97%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 8.48 (bs, 1H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14.3, 15.1, 38.5, 61.0, 65.1, 66.4, 80.3, 114.6, 130.7, 130.9, 156.4, 172.7, 173.7
(iii) N-(시클로헥실메틸)헵탄아미드
메틸렌 클로라이드 (30 ㎖) 중 아미노메틸시클로헥산 (0.34 g, 3.0 mmol) 용액에 헵탄산 (0.39 g, 3 mmol) 및 DMAP (0.37 g, 3.0 mmol)를 첨가한 다음 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.57 g, 3.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 반응 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (100 ㎖)로 희석하고 유기상을 5% HCl (3 × 75 ㎖), 수성 NaHC03(75 ㎖) 및 염수 (75 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 진공 하에 농축하여 오일 0.62 g (92%)을 얻었으며, 이를 결정화하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84-0.98 (m, 5H), 1.08-1.36(m, 8H), 1.44(m, 1H), 1.56-1.78 (m, 8H), 2.16 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 5.45 (bs, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14.1, 22.7, 26.0, 26.6, 29.1, 31.0, 31.7, 37.1, 38.1, 45.8, 173.2.
(iv) N-(시클로헥실메틸)-N-헵틸아민 히드로클로라이드
N-(시클로헥실메틸)헵탄아미드 (0.58 g, 2.6 mmol)를 톨루엔과 함께 공비 증류시켜 1회 건조하고, 새로 증류된 THF (23 ㎖) 중에서 취하고, 아르곤 대기 하에 빙조 위에서 냉각시켰다. 보란 (3.2 ㎖, 디에틸에테르 중 메틸설피드 착체 2M 용액)을 첨가하고 15분 후에 빙조를 제거하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하였다. 10% HCl 1.2 ㎖를 조심스럽게 첨가하고, 밤새 교반하면서 혼합물을 정치하였다. 진공에서 농축한 후에 얼음으로 냉각한 THF (약 15 ㎖)를 첨가하여 백색 침전물을 얻었다. 물 (약 3 ㎖)을 첨가한 다음 톨루엔 (약 10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 얼음 냉각된 THF (약 15 ㎖)를 잔류물에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과시키고 진공에서 건조하여 백색 염으로서 미정제 생성물 2.96 g을 얻었다. 이 물질을 어떤 추가의 정제 없이 후속 반응 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CD30D): δ 0.87-0.98 (m, 3H), 0.97-1.11 (m, 2H), 1.15-1.45 (m, 11H), 1.65-1.86 (m, 8H), 2.84 (d, 2H), 2.93-3.01 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CD30D): δ 14.3, 23.6, 26.6, 27.0, 27.1, 27.6, 29.9, 31.5, 32.7, 36.4, 55.0.
(v) 에틸(2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실메틸)(헵틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)-2-에톡시프로파노에이트
메틸 클로라이드 (3.6 ㎖) 중 {4-[(2S)-2,3-디에톡시-3-옥소프로필]페녹시}아세트산 (0.108 g, 0.36 mmol)의 용액에 N-(시클로헥실메틸)-N-헵틸아민 히드로클로라이드 (0.090 g, 0.36 mmol) 및 DMAP (0.098 g, 0.80 mmol)를 첨가한 다음 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.070 g, 0.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (25 ㎖)로 희석하고, 유기상을 5% HCl (3 ×25 ㎖), 수성 NaHC03(25 ㎖) 및 염수 (25 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 용출제로서 메틸렌 클로라이드 중 메탄올 (0∼1% 구배)을 사용하여 사전팩킹된 실리카겔 컬럼(Isolute(등록상표) SPE Column, 5 g Si/25 ㎖) 상에서 정제하여 무색 오일 0.103 g (58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83-0.97(m, 5H), 1.11-1.33(m, 17H), 1.45-1.80 (m, 8H), 2.88-3.00(m, 2H), 3.14 및 3.19 (2d, 2H, 회전이성질체), 3.24-3.39 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.64 및 4.66 (2s, 2H, 회전이성질체), 6.84 및 6.84 (2d, 2H, 회전이성질체), 7.14 (d, 2H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14.2, 14.3, 15.2, 22.7, 26.0, 26.0, 26.5, 26.5, 27.0, 27.0, 27.2, 28.9, 29.1, 31.0, 31.2, 31.9, 36.1, 37.3, 38.6, 46.4, 48.0, 51.7, 53.3, 60.9, 66.3, 67.5, 67.7, 80.4, 114.6, 114.7, 130.2, 130.5, 157.1, 157.1, 167.8, 167.9, 172.6 (피크 수는 회전이성질체로 인해 탄소 원자의 수보다 많다.)
(vi) (2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실메틸)(헵틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)-2-에톡시-프로판산
THF (2.0 ㎖) 중 에틸 (2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실메틸)(헵틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)-2-에톡시-프로파노에이트 (0.031 g, 0.057 mmol) 용액에 물 (2.0 ㎖) 및 수산화리튬 (0.006 g, 0.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 2M HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (4 ×25 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수 (25 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 무색 오일 0.027 g (93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.82-0.99 (m, 5H), 1.10-1.35 (m, 14H), 1.46-1.82 (m, 8H), 2.94 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.15 및 3.21 (2d, 2H, 회전이성질체), 3.25-3.46 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.66 및 4.68 (2s, 2H, 회전이성질체), 6.85 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.77 (bs, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14.2, 15.1, 22.7, 26.0, 26.0, 26.4, 26.5,27.0, 27.0, 27.2, 28.9, 29.1, 31.0, 31.2, 31.9, 36.1, 37.2, 38.0, 46.6, 48.0, 51.8, 53.4, 66.8, 67.3, 67.5, 79.9, 114.7, 114.8, 129.9, 130.6, 157.1, 157.2, 168.2, 168.3, 175.2. (피크의 수는 회전이성질체로 인해 탄수의 수보다 많다.)
실시예 2
(2S)-3-(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)-2-에톡시프로판산
(i) N-(2,4-디플루오로벤질)헵탄아미드
메틸렌 클로라이드 (30 ㎖) 중 2,4-디플루오로벤질아민 (0.43 g, 3.0 mmol)의 용액에 헵탄산 (0.39 g, 3.0 mmol) 및 DMAP (0.37 g, 3.0 mmol)를 첨가한 다음 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.58 g, 3.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (100 ㎖)로 희석하고, 유기상을 5% HCl (3 ×75 ㎖), 수성 NaHC03(75 ㎖) 및 염수 (75 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 진공에서 농축시켜 황색 오일 0.63 g (82%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83-0.91 (m, 3H), 1.22-1.35 (m, 6H), 1.56-1.68 (m, 2H), 2.19 (t, 2H), 4.43 (d, 2H), 5.80 (bs, 1H), 6.75-6.88 (m, 2H), 7.33 (m, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14.1, 22.6, 25.7, 29.0, 31.6, 36.8, 37.1,104.0 (t), 111.5 (dd), 131.5 (dd), 173.2. (비양성자화된 탄소는 기록되지 않는다.)
(ii) N-(2,4-디플루오로벤질)-N-헵틸아민 히드로클로라이드
N-(2,4-디플루오로벤질)헵탄아미드 (0.55 g, 2.2 mmol)를 톨루엔과 함께 공비 증류시켜 1회 건조하고, 새로 증류된 THF (19 ㎖) 중에서 취하고, 아르곤 대기 하에 빙조 위에서 냉각시켰다. 보란 (2.7 ㎖, 디에틸에테르 중 디메틸 설피드 착체 2M 용액)을 첨가하고 15분 후에 빙조를 제거하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하였다. 10% HCl 1.0 ㎖를 조심스럽게 첨가하고, 밤새 교반하면서 혼합물을 정치하였다. 진공에서 농축한 후에 얼음으로 냉각한 THF (약 15 ㎖)를 첨가하여 침전물을 얻었으며, 이를 여과하고 진공에서 건조하여 회백색 염으로서 미정제 생성물 0.81 g을 얻었다. 이 물질을 어떤 추가의 정제 없이 후속 반응 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CD30D): δ 0.88-0.95 (m, 3H), 1.27-1.45 (m, 8H), 1.66-1.79 (m, 2H), 3.03-3.10 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 7.06-7.17 (m, 2H), 7.62 (m, 1H).
13C NMR (100 MHz, CD30D): δ 14.3, 23.6, 27.1, 27.5, 29.8, 32.7, 45.0 (d), 48.9, 105.4 (t), 113.3 (dd), 134.8 (dd). (비양성자화된 탄소는 기록되지 않는다.)
(iii) 에틸 (2S)-3-(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)-2-에톡시프로파노에이트
메틸렌 클로라이드 (3.5 ㎖) 중 {4-[(2S)-2,3-디에톡시-3-옥소프로필]페녹시}아세트산 (0.104 g, 0.35 mmol) 용액에 N-(2,4-디플루오로벤질)-N-헵틸아민 히드로클로라이드 (0.098 g, 0.35 mmol) 및 DMAP (0.094 g, 0.77 mmol)를 첨가한 다음 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.067 g, 0.35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (50 ㎖)로 희석하고, 유기상을 5% HCl (3 x 25 ㎖), 수성 NaHCO3(25 ㎖) 및 염수 (25 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 용출제로서 메틸렌 클로라이드 중 메탄올 (0∼1% 구배)을 사용하여 사전팩킹된 실리카겔 컬럼(Isolute(등록상표) SPE Column, 5 g Si/25 ㎖) 상에서 정제하여 무색 오일 0.066 g(36%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.81-0.90 (m, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.17-1.31 (m, 11H), 1.43-1.65 (m, 2H), 2.89-3.00 (m, 2H), 3.24-3.39 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.69 및 4.70 (2s, 2H, 회전이성질체), 6.73-6.88 (m, 4H), 7.08-7.22 및 7.22-7.31 (2m, 3H, 회전이성질체).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14.1, 14.3, 15.1, 22.6, 26.9, 27.1, 28.7, 29.0, 31.8, 38.5, 41.5, 44.3, 46.1, 47.2, 60.9, 66.3, 67.5, 68.1, 80.3, 103.6 (t), 104.2 (t), 111.6 (dd), 114.4, 114.6, 119.8 (dd), 120.3 (dd), 129.6 (dd),130.4, 130.6, 131.7 (dd), 156.7, 156.9, 168.2, 168.3, 172.5 (피크의 수는 회전이성질체로 인해 탄수의 수보다 많다. 플루오르화된 탄소는 기록되지 않는다.)
(iv)(2S)-3-(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)-2-에톡시프로판산
THF (2.0 ㎖) 중 에틸 (2S)-3-(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)-2-에톡시프로파노에이트 (0.047 g, 0.090 mmol) 용액에 물 (2.0 ㎖) 및 수산화리튬 (0.010 mg, 0.42 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 2M HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (4 × 25 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수 (25 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 무색 오일 0.044 g (89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83-0.93 (m, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.20-1.35 (m, 8H), 1.45-1.67 (m, 2H), 2.90-3.14 (m, 2H), 3.26-3.35 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.75-6.90 (m, 4H), 7.11-7.22 및 7.25-7.35 (2m, 3H, 회전이성질체), 9.13 (bs, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14.1, 15.1, 22.6, 26.9, 27.1, 28.6, 29.0, 31.8, 38.0, 41.6, 44.3, 46.2, 47.3, 66.8, 67.3, 68.0, 79.8, 103.7 (t), 104.3 (t), 104.3, 111.7 (dd), 114.6, 114.7, 119.7 (dd), 120.1 (dd), 129.7 (m), 130.1, 130.7, 131.8 (dd), 156.8, 157.0, 168.6, 168.7, 175.6 (피크의 수는 회전이성질체로 인해 탄수의 수보다 많다. 플루오르화된 탄소는 기록되지 않는다.)
생물학적 활성
제제
화합물을 DMSO 중에 용해시켜 16 mM 원액을 얻었다. 분석 전에 DMSO와 배양 배지로 원액을 추가 희석하였다.
일반 화학물 및 시약
루시퍼라제 분석 시약은 미국 팩커드에서 구입하였다. 제한 효소는 뵈링거로부터, Vent 폴리머라제는 뉴잉글랜드 바이오랩으로부터 입수하였다.
세포주 및 세포 배양 조건
U2-OS(인간 골육종)는 미국의 ATCC로부터 입수하였다. 세포를 증식시키고, 6회 계대 배양으로부터 얻은 배치에서 재냉동하였다. 25 mM 글루코스, 2 mM 글루타민 또는 4 mM L-알라닐-L-글루타민, 10% 태아 송아지 혈청을 함유하는 듈베코 변형 이글 배지(DMEM)에서 5% CO2하에 세포를 배양하였다. 칼슘이나 마그네슘이 첨가되지 않은 인산염 완충 염수(PBS)를 사용하였다. 모든 세포 배양용 시약은 기브코(미국)에서 입수하였으며, 96웰 세포 배양 평판은 월락로부터 구입하였다.
이종 발현을 위한 플라스미드 작제물
Ausubel의 문헌(7)에 개시된 바와 같이 표준 재조합 DNA 방법을 실시하였다. 루시퍼라제 리포터 벡터인 pGL5UAS(클론은 GAL4 DNA 결합 서열, 5'-CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT-3'의 5 카피로 구성됨)를 pGL3-프로모터(프로메가)의 SacI/XhoI 부위로 클로닝하였다. UAS 부위를 포함하는 SacI/XhoI 단편은, 어닐링된중복 올리고뉴클레오티드를 사용하여 작제하였다.
pSG5(스트라타젠)계 발현 벡터가 사용된다. 모든 벡터는 GAL4의 DNA 결합 도메인을 암호화하는(데이타베이스 기탁 번호 P04386의 위치 1-145의 아미노산을 암호화하는) EcoRI/NheI 단편을 포함하며, 폴리오마 바이러스의 T 항원으로부터 유래한 핵 정위 서열을 암호화하는 단편에 프레임내 융합된다. 핵 정위 서열은, NheI/KpnI 점착 말단(5'-CTAGCGCTCCTAGAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3')을 형성하는 어닐링된 중복 올리고뉴클레오티드를 사용하여 작제하였다. 인간 및 마우스 PPARα와 인간 및 마우스 PPARγ유래의 리간드 결합 도메인을 KpnI/BamHI 단편으로서 PCR 증폭시키고, 프레임내에서 GAL4 DNA 결합 도메인과 핵 정위 서열로 클로닝시켰다. 사용된 모든 플라스미드 작제물의 서열은 서열 분석으로 확인하였다. 일시적 형질감염을 위해 다음 발현 벡터를 사용하였다.
벡터 암호화된 PPAR 서브타입 기준 서열1
pSGGALhPPa 인간 PPARα S74349, nt 625-1530
pSGGALmPPa 쥐 PPARα X57638, nt 668-1573
pSGGALhPPg 인간 PPARγ U63415, nt 613-1518
pSGGALmPPg 쥐 PPARγ U09138, nt 652-1577
1은 리간드 결합 도메인을 발현하는 데 사용되는 데이타 베이스 목록의 뉴클레오티드 위치를 나타낸다.
일시적 형질감염
6회 계대 배양으로부터 얻은 세포의 냉동 원료를 해동한 다음 8회 계대 배양으로 증식시킨 다음 형질감염을 실시하였다. 융합성 세포를 트립신 처리하고, 세척한 다음, 270 ×g에서 2분간 원심분리하여 펠렛화하였다. 세포 펠렛을 차가운 PBS중에 약 18 ×106세포/㎖의 세포 농도로 재현탁시켰다. DNA를 첨가하고, 약 5분간 얼음 위에서 세포 현탁액을 항온처리한 다음, 0.5 ㎖ 배치 중에서 Biorad's Gene PulserTM에서 230 V, 960 μF로 일렉트로포레이션하였다. 2.5 ㎍ 발현 벡터, 25 ㎍ 리포터 벡터 및 22.5 ㎍ 비특이적 DNA(pBluescript, 스트라타젠)를 비롯하여 0.5 ㎖ 세포를 포함하는 각 배치에 총 50 ㎍ DNA를 첨가하였다.
일렉트로포레이션 후에, 페놀 레드를 포함하지 않는 DMEM 중에서 320,000 세포/㎖의 농도로 세포를 희석하고, 96 웰 평판에 약 25,000 세포/웰을 접종하였다. 세포를 회수하기 위해서, 접종된 평판을 3∼4 시간 동안 37℃에서 항온처리한 다음 테스트 화합물을 첨가하였다. PPARα에 대한 분석에서, 태아 송아지 혈청(FCS)의 지방산 성분에 의한 배경 활성화를 피하기 위해서 수지-목탄 스트립핑된 FCS를 세포 배지에 보충하였다. 수지-목탄 스트립핑된 FCS는 다음과 같이 제조하였다: 열 불활성화된 FCS 500 ㎖에 대하여, 목탄 10 g 및 Bio-Rad 분석 등급 음이온 교환 수지 200∼400 메쉬 25 g을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 자기 교반기로 교반하였다. 익일, FCS를 원심분리하고, 스트립핑 절차를 4∼6시간 동안 반복하였다. 제2 처리 후에, FCS를 원심분리하고, 필터를 멸균하여 목탄 및 수지 잔류물을 제거하였다.
분석 절차
DMSO 중의 화합물 원액을 마스터 평판에서 적절한 농도 범위로 희석하였다. 마스터 평판으로부터 얻은 화합물을 배양 배지로 희석하여 최종 투여를 위한 시험화합물 용액을 얻었다.
각 웰당 세포 배지의 양을 75 ㎕로 조정한 후에, 시험 화합물 용액 50 ㎕를 첨가하였다. 일시적으로 형질감염된 세포를 약 24 시간 동안 화합물에 노출시킨 다음, 루시퍼라제 검출 분석을 실시하였다. 루시퍼라제 분석을 위해, 분석 시약 100 ㎕를 각 웰에 수동으로 첨가하고, 약 20분간 평판을 정치하여 세포 용해시켰다. 세포 용해 후에, 월락에서 입수한 1420 멀티웰 계수기 Victor에서 루시퍼라제 활성을 측정하였다.
기준 화합물
인간 및 쥐 PPARγ의 활성에 대한 기준 물질로서 TZD 피오글리타존을 사용하였다. 인간 PPARα에 대한 기준 물질로서 5,8,11,14-에이코사테트라욘산(ETYA)을 사용하였다.
산정 및 분석
EC50값을 산정하기 위해서, 농도-효과 곡선을 만들었다. 사용된 값은 2 또는 3회 독립 측정값의 평균으로부터 (배경 평균 값을 공제한 후에) 유도하였으며, 기준 화합물에 의해 얻은 최대 활성의 비율로서 표시하였다. 이 값을 테스트 화합물 농도의 로그값에 대해 플롯하였다. 데이타 점 사이의 선형 내삽과 기준 화합물에 의해 얻은 최대 활성의 50%를 달성하는 데 필요한 농도를 계산하여 EC50값을 추정하였다.
화학식 I의 화합물의 EC50은 PPARα에 대해 0.5 μmol/ℓ미만이고, 바람직한화합물의 EC50은 PPARα에 대해 0.05 μmol/ℓ미만이다. 화학식 I의 화합물은 PPARγ보다 PPARα에 대한 효능이 우수한 화합물로부터 선택된 군의 화합물이다. 화합물의 약리 활성과 그 치료 프로파일을 고려할 때 이 관계는 중요한 것으로 생각된다.
또한, 본 발명의 화합물은 개선된 DMPK(약물 대사 및 약동학) 성질을 나타낸다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 시험관내 대사 안정성이 개선되고, 바람직한 생체내 용량 반응 곡선을 나타낸다. 또, 화합물은 유망한 독성 프로파일을 갖는다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물의 S 거울상이성질체, 및 이의 약학적 허용염, 용매화물, 결정형 및 프로드럭:
    화학식 I
    상기 식에서, R1은 2,4-디플루오로페닐 또는 시클로헥실을 나타낸다.
  2. (2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실메틸)(헵틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)-2-에톡시프로판산; 및
    (2S)-3-(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)-2-에톡시프로판산
    으로부터 선택된 화합물, 및 이의 약학적 허용염, 용매화물 및 결정형.
  3. (2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실메틸)(헵틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)-2-에톡시프로판산, 및 이의 약학적 허용염, 용매화물 및 결정형.
  4. (2S)-3-(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)-2-에톡시프로판산, 및 이의 약학적 허용염, 용매화물 및 결정형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항의 화합물을 약학적 허용 보조제, 희석제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제.
  6. 지질 관련 질환(이상지혈증)의 치료 또는 예방이 필요한 포유류에게 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 인슐린 내성과의 관련성 여부와 무관하게 지질 관련 질환(이상지혈증)을 치료 또는 예방하는 방법.
  7. 인슐린 내성과의 관련성 여부와 무관하게 지질 관련 질환(이상지혈증)을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항의 화합물의 용도.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항의 화학식 I의 화합물의 유효량을 2형 당뇨병의 치료 또는 예방이 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 2형 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법.
  9. 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호제와 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    상기 식에서, R1, R2및 n은 전술한 바와 같고, R3은 카르복실 히드록시 기에 대한 보호기를 나타낸다.
  10. 하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    상기 식에서, R1, R2및 n은 전술한 바와 같고, R3은 카르복실 히드록시 기에 대한 보호기를 나타낸다.
  11. 하기 화학식 III의 화합물:
    화학식 III
    상기 식에서, R2는 전술한 바와 같다.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항의 화합물을, 고혈압, 고지혈증, 이상지혈증, 당뇨병 및 비만을 비롯하여 죽상경화증의 발생 및 진행과 관련된 질환 치료에 유용한 또 다른 치료제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항의 화합물을 또 다른 PPAR 조절제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항의 화합물을 콜레스테롤 저하제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항의 화합물을 HMG-CoA 리덕타제 억제제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  16. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항의 화합물을 아토르바스타틴 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 결정형 또는 프로드럭과 함께 포함하는 약학 조성물.
  17. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항의 화합물을 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염과 함께 포함하는 약학 조성물.
  18. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항의 화합물을 IBAT 억제제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서, IBAT 억제제가
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(5-카르복시펜틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-2-플루오로벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{(R)-1-[N"-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]-2-히드록시에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-((에톡시)(메틸)포스포릴-메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(히드록시)(메틸)포스포릴]에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-메틸티오-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(에틸)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(히드록시)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-메틸설피닐-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오-에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시부틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]프로필}카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-히드록시-1-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-일]카르바모일}-4-히드록시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 및
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀
    중의 하나, 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드럭으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
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