JP3784804B2 - ヒトのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲ）に対するアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体 - Google Patents

ヒトのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲ）に対するアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
(発明の分野)
本発明は、所定の新規(2S)-3-(4-[2-[アミノ]-2-オキソエトキシ]フェニル)-2-エトキシプロパン酸誘導体、このような化合物の製造法、インスリン抵抗性や代謝症候群の他の徴候との関連性の有無に関係なく脂質障害(異常脂質血症)を含めた臨床症状を処置する上での前記化合物の有用性、治療上の使用法、および上記化合物を含有する医薬組成物に関する。
(発明の背景)
2型真性糖尿病を含めた代謝症候群とは、VLDL(超低密度リポタンパク質)の増大、密度の小さいLDL粒子、およびHDL(高密度リポタンパク質)濃度の減少を一般的な特徴とするリポタンパク質レベルの乱れとして、並びにフィブリン溶解の減少として観察されるインスリン過剰血症、2型真性糖尿病様疾病、動脈性高血圧、中心性(内臓)肥満、または異常脂質血症を伴うインスリン抵抗性を含めた一群の徴候を表わしている。
最近の疫学的研究によれば、インスリン抵抗性に罹っている人は、心臓血管の疾病や死亡に至る(特に、心筋梗塞や脳卒中を患って)極めて高い危険性を有している、ということが明らかになっている。2型真性糖尿病においては、アテローム性動脈硬化症に関連した疾病が全死亡のうちの最大80%に対する死亡原因となっている。
臨床医学においては、代謝症候群に罹患している患者に対してインスリン感受性を増大させる必要性があることが、したがってアテローム性動脈硬化症の進行加速化を引き起こすと考えられている異常脂質血症を治癒する必要性があることが認識されている。しかしながら、現時点においてはこのことは、明確な薬物療法学的指摘を伴った広く一般に通用するような考え方とはなっていない。
下記式C
Figure 0003784804
の化合物(2-エトキシ-3-[4-(2-[4-メタンスルホニルオキシフェニル]エトキシ)フェニル]プロパン酸)のS-エナンチオマーがPCT公開番号WO99/62872に開示されている。この化合物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR、PPARに関する総説については“T.M.Willson et al,J Med Chem 2000,Vol43,527”を参照)の調節剤として報告されており、PPARα/PPARγの組み合わさったアゴニスト活性を有する(Structure,2001,Vol9,699,P.Cronet et al)。この化合物は、インスリン抵抗性に関連した疾病を治療する上で効果的である。
驚くべきことに、高効力のPPARα調節剤である一連の化合物が見出された。
(発明の説明)
本発明は、式I
Figure 0003784804
(式中、nは1または2である)で示される化合物のS-エナンチオマー、並びに前記S-エナンチオマーの医薬として許容されうる塩、溶媒和物、結晶形、およびプロドラッグを提供する。
本明細書で使用されている“プロドラッグ”は、哺乳類(特にヒト)の体内において、カルボン酸基またはその塩もしくは共役化合物に転化されるカルボン酸基の誘導体を含む。ここで理解しておかなければならないのは、特定の理論で拘束されるつもりはないが、プロドラッグに関連した活性のほとんどが、プロドラッグが転化される式Iの化合物の活性から生じると考えられる、という点である。プロドラッグは、当業者の能力の充分に範囲内にて、通常の方法に従って製造することができる。当業界には、カルボキシの種々のプロドラッグが知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、
a) H.Bundgaar編集による「Design of Prodrugs」(Elsevier,1985)、及びK.Widder,et al.編集による「Methods in Enzymology.42:309-396」(Academic Press,1985)；
b) Krogsgaard-LarsenとH.Bundgaardの編集による「A Textbook of Drug Design and Development」、第５章“Design and Application of Prodrugs”H.Bundgaardによる、p.113-191(1991)；
c) H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8:1-38(1992)；
d) H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Science,77:285(1988)；および
e) N.Kakeya,et al.,Chem Pharm Bull,32:692(1984)；
を参照のこと。
上記の文献a〜eを参照により本明細書に含める。
インビボにて開裂可能なエステルは、親分子のプロドラッグの1つのタイプに過ぎない。カルボキシ基を含有する式(I)の化合物の、インビボにて加水分解可能な(すなわち開裂可能な)エステルは、例えば、人体もしくは動物体中にて加水分解されてもとの酸を生成するような、医薬として許容されうるエステルである。カルボキシに対する、医薬として許容されうる適切なエステルとしては、C1-6アルコキシメチルエステル(例えばメトキシメチル)；C1-6アルカノイルオキシメチルエステル(例えばピバロイルオキシメチル)；フタリジルエステル；C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル(例えば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル)；1,3-ジオキソレン-2-オンイルメチルエステル(例えば5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オンイルメチル)；およびC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル(例えば1-メトキシカルボニルオキシエチル)；などがあり、本発明の化合物におけるいかなるカルボキシ基にても形成することができる。
式Iの化合物は医薬としての活性を有する。特に、式Iの化合物はPPARαの高効力アゴニストである。式Iの化合物はさらに、PPARγのアゴニストでもある。本明細書で使用している“アゴニスト”は部分アゴニストを含む。
本発明の特定の化合物は、(2S)-3-(4-[2-[ベンジル(ヘキシル)アミノ]-2-オキソエトキシ]フェニル)-2-エトキシプロパン酸；(2S)-2-エトキシ3-(4-[2-[ヘキシル(2-フェニルエチル)アミノ]-2-オキソエトキシ]フェニル)プロパン酸；並びにそれらの医薬として許容されうる塩、溶媒和物、および結晶形；である。
本明細書において“医薬として許容されうる塩”とは、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、塩基性アミノ酸との塩、および有機アミンとの塩等(これらに限定されない)の塩基性塩(base salts)を表わしているものとする。
言うまでもないことであるが、本発明の特定の化合物は、非溶媒和形のほかに、溶媒和形(例えば水和形)として存在することがある。理解しておかなければならないことは、本発明はこのような溶媒和形を全て包含するという点である。本発明の特定の化合物は互変異性体として存在することがある。理解しておかなければならないことは、本発明はこのような互変異性体を全て包含するという点である。
(製造法)
本発明の化合物は下記のように製造することができる。しかしながら、本発明はこれらの製造法に限定されない。本発明の化合物はさらに、先行技術における構造的に関連した化合物に関して記載のように製造することもできる。反応は、標準的な手順に従って、あるいは実験の部に記載のように行うことができる。
式Iの化合物は、式II
Figure 0003784804
〔式中、nは前記にて定義した通りであり、Rはカルボン酸のヒドロキシ基に対する保護基(標準的なテキストである「“Protective Groups in Organic Synthesis”,第２版(1991),GreeneとWutsによる」に記載)である〕の化合物と脱保護剤とを反応させることによって製造することができる。保護基はさらに、レジン(例えば、Wangレジンや塩化2-クロロトリチルレジン)であってもよい。保護基は、当業者によく知られている手法に従って除去することができる。このような保護基の1つは、RがC1-6アルコキシ基またはアリールアルコキシ基(例えばベンジルオキシ基)の場合であり、このときCORはエステルを表わしている。このようなエステルと脱保護剤〔例えば加水分解剤(例えば水酸化リチウム)〕とを、THFと水との混合物中にて0〜100℃の範囲の温度で反応させて、式Iの化合物を得ることができる。
式IIの化合物は、式III
Figure 0003784804
(式中、Rは前記にて定義した通りである)の化合物のS-エナンチオマーと式IV
Figure 0003784804
(式中、nは前記にて定義した通りである)の化合物とを、不活性溶媒(例えばジクロロメタン)中において、カップリング剤〔例えばカルボジイミド(例えば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド)〕の存在下にて、そして所望により触媒〔例えば塩基性触媒(例えば4-ジメチルアミノピリジン)〕の存在下にて、−25℃〜150℃の範囲の温度で反応させることによって製造することができる。
式IIIとIVの化合物は、実施例に記載の方法によって、あるいは当業者に公知の類似の方法によって製造することができる。
式IIとIIIの化合物は、式Iの化合物の製造において有用な中間体であり、新規化合物であると考えられる。本明細書において、式IIとIIIの化合物を本発明のさらなる態様として特許請求している。式IIとIIIの化合物のS-エナンチオマーが好ましい。本発明の化合物は、従来の手法を使用して反応混合物から単離することができる。
当業者には周知のことであるが、本発明の化合物を場合に応じて別のやり方にて、そしてより簡便な仕方で得るためには、前述した個々のプロセス工程を異なった順序で実施することができ、および/または、個々の反応を、全体的な経路における異なった段階で行うことができる(すなわち、ある特定の反応と前述のように関連した中間体とは異なった中間体に対して化学変換を施すことができる)。
“不活性溶媒”とは、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすような仕方で出発物質、試薬、中間体、またはプロドラッグとは反応しない溶媒を表わしている。
(医薬製剤)
本発明の化合物は通常、経口投与、非経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、もしくは皮下投与により、または他の注射可能な方法で；頬側（buccal）経路、直腸経路、膣経路、経皮経路、および/または鼻腔経路を介して；および/または吸入によって、活性成分を遊離酸として又は医薬として許容されうる有機もしくは無機塩基付加塩として含んだ医薬製剤の形態で、医薬として許容されうる剤形にて投与される。障害の種類、処置しようとする患者の状態、および投与経路に応じて、医薬製剤は種々の用量にて投与することができる。
ヒトの治療処置における本発明の化合物の適切な日用量は体重1kg当たり約0.0001〜100mgであり、好ましくは体重1kg当たり0.001〜10mgである。
経口製剤は、当業者に公知の方法に従って調剤して、0.5mg〜500mg(例えば、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、および250mg)の範囲の活性化合物の用量をもたらすことのできる錠剤またはカプセルであるのが特に好ましい。
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物もしくはその医薬として許容されうる誘導体のいずれかを、医薬として許容されうるアジュバント、希釈剤、および/またはキャリヤーとの混合物として含む医薬製剤が提供される。
(薬理学的特性)
本発明の式(I)の化合物は、インスリン感受性における特有の低下または誘発された低下に関連した臨床症状(インスリン抵抗性)、および関連した代謝障害(代謝症候群としても知られている)の予防および/または治療に対して有用である。これらの臨床症状としては、一般的な肥満症、腹部肥満症、動脈性高血圧症、インスリン過剰血症、2型糖尿病、および異常脂質血症(インスリン抵抗性を伴うのが特徴)などがあるが、これらに限定されない。この異常脂質血症〔アテローム発生のリポタンパク質プロフィール(atherogenic lipoprotein profile)としても知られている〕は、非エステル化脂肪酸の適度な増大、超低密度リポタンパク質(VLDL)トリグリセリド高含量粒子の増大、高いApoBレベル、低いapoAI粒子レベルに関連した高密度リポタンパク質(HDL)レベルの低下、および小さくて緻密な低密度リポタンパク質(LDL)粒子(表現型B)の存在下における高いApoBレベル、を特徴とする。
本発明の化合物は、複合型もしくは混合型の高脂質血症、または種々の程度のトリグリセリド過剰血症と食後異常脂質血症(代謝症候群の他の発現がある場合とない場合)に罹患した患者を処置する際に有用であると思われる。
本発明の化合物による処置を施すと、これらの化合物が抗炎症特性だけでなく抗異常脂質血症特性を示すことから、アテローム性動脈硬化症に関連した心臓血管の罹患や致死を少なくするものと期待される。心疾患の症状としては、心筋梗塞を引き起こす種々の臓器のマクロアンギオパシー、鬱血性心不全、脳血管疾患、および下肢の末梢動脈機能不全などがある。インスリン感受性増大効果を有することから、式Iの化合物はさらに、代謝症候群や妊娠糖尿病からの2型糖尿病の発症を予防するか又は遅延させるものと期待される。したがって、真性糖尿病での慢性高血糖症に付随する長期合併症(例えば、腎疾患を引き起こすミクロアンギオパシー、網膜損傷、および下肢の末梢血管疾患など)の発症が遅延されるものと考えられる。本発明の化合物はさらに、インスリン抵抗性との関連性の有無にかかわらず、心臓血管系の疾患以外の種々の疾病(例えば、多嚢胞性卵巣症候群、肥満症、癌、並びに、軽度認識障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、および多発性硬化症等の神経変性障害を含めた炎症性疾患状態)を治療する際にも有用であると考えられる。
本発明の化合物は、2型糖尿病に罹患している患者においてグルコースレベルを抑えるのに有用であると考えられる。
本発明は、異常脂質血症、インスリン抵抗性症候群、および/または前述のような代謝障害を治療もしくは予防する必要のある哺乳類(特にヒト)に式Iの化合物を投与することを含む、異常脂質血症、インスリン抵抗性症候群、および/または代謝障害を治療もしくは予防する方法を提供する。
本発明は、2型糖尿病の治療もしくは予防を必要とする哺乳類(特にヒト)に式Iの化合物の有効量を投与することを含む、2型糖尿病を治療もしくは予防する方法を提供する。
さらに他の態様においては、本発明は、式Iの化合物を医薬として使用することを提供する。
さらに他の態様においては、本発明は、インスリン抵抗性および/または代謝障害を治療するための医薬の製造において式Iの化合物を使用することを提供する。
(組み合わせ療法)
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症の発症もしくは進行に付随した障害(例えば、高血圧症、高脂質血症、異常脂質血症、糖尿病、および肥満症)の治療に対して有用な別の治療剤と組み合わせることができる。本発明の化合物は、LDL:HDLの比を減少させる別の治療剤と、あるいはLDL-コレステロールの循環レベルの減少を引き起こす薬剤と組み合わせることができる。真性糖尿病に罹患している患者に対しては、本発明の化合物をさらに、ミクロアンギオパシーに関連した合併症を処置するのに使用される治療剤と組み合わせることもできる。
本発明の化合物は、代謝症候群または2型糖尿病とそれに付随した合併症を治療するための他の治療剤と併用することができる。これらの治療剤としては、ビグアニド薬物(例えば、メトフォルミン、フェンフォルミン、およびブフォルミン)、インスリン(合成インスリン類縁体、アミリン)、および経口抗高血糖薬〔これらは、食事グルコース調節剤(prandial glucose regulators)とα-グルコシダーゼ阻害剤とに分けられる〕などがある。α-グルコシダーゼ阻害剤の例としては、アカルボース、ボグリボース、またはミグリトールが挙げられる。食事グルコース調節剤の例としては、レパグリニドやナテグリニドが挙げられる。
本発明の他の態様においては、式Iの化合物、またはその医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物を、他のPPAR調節剤と併用して投与することができる。PPAR調節剤としては、PPARαおよび/またはγアゴニスト、あるいは前記アゴニストの医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物などがある。適切なPPARαおよび/またはγアゴニスト、前記アゴニストの医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物は当業界によく知られている。これらは、WO01/12187、WO01/12612、WO99/62870、WO99/62872、WO99/62871、WO/98/57941、WO01/40170、「J Med Chem,1996,39,665,Expert Opinion on Therapeutic Patents,10(5),623-634」(特に、634ページにリストアップされている特許出願中に記載の化合物)、および「J Med Chem,2000,43,527」(これら全ての文献を参照により本明細書に含める)に記載の化合物を含む。PPARαおよび/またはγアゴニストとは特に、NN622/ラガグリタザール、BMS298585、WY-14643、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ジェムフィブロジル、およびシプロフィブレート、GW9578、シグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、エグリタゾン(eglitazone)、プログリタゾン(proglitazone)、BRL-49634、KRP-297、JTT-501、SB213068、GW1929、GW7845、GW0207、L-796449、L-165041、およびGW2433を表わしている。PPARαおよび/またはγアゴニストとは特に、(S)-2-エトキシ-3-[4-(2-[4-メタンスルホニルオキシフェニル]エトキシ)-フェニル]プロパン酸およびその医薬として許容されうる塩を表わしている。
本発明の組み合わせ物はさらに、スルホニルウレア〔例えば、グリメピリド、グリベンクラミド(グリブリド)、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリコピラミド(glycopyramide)、カルブタミド、グリボヌリド(glibonuride)、グリソキセピド(glisoxepid)、グリブチアゾール(glybuthiazole)、グリブゾール、グリヘキサミド(glyhexamide)、グリミジン、グリピナミド(glypinamide)、フェンブタミド(phenbutamide)、トルシラミド(tolcylamide)、およびトラザミド〕と併用することができる。スルホニルウレアは、グリメピリドまたはグリベンクラミド(グリブリド)であるのが好ましい。スルホニルウレアはグリメピリドであるのがさらに好ましい。したがって本発明は、本発明の化合物を、１種、2種、もしくはそれ以上の、本パラグラフに記載の従来の治療剤と併せて投与することを含む。2型糖尿病とそれに付随した合併症を治療するための他の従来治療剤の用量は、当業界に公知の、規制機関（regulatory bodies）によって使用が承認されている用量であり、米食品医薬品局から発行のオレンジブックで調べることができる。これとは別に、組み合わせを行うことで得られる利点の結果、より少ない用量を適用することもできる。本発明はさらに、本発明の化合物とコレステロール降下剤との組み合わせ物も含む。本出願において挙げられているコレステロール降下剤は、HMG-CoAレダクターゼ(3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素Aレダクターゼ)の阻害剤であるが、これに限定されない。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、ベルバスタチン(bervastatin)、セリバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ニコスタチン(nicostatin)、ニバスタチン(nivastatin)、プラバスタチン、シムバスタチン、これら物質の医薬として許容されうる塩(特に、ナトリウム塩やカリウム塩)もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物からなる群から選択されるスタチンであるのが適切である。特定のスタチンは、アトルバスタチン、またはアトルバスタチンの医薬として許容されうる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、またはこのような塩の溶媒和物である。さらに特定のスタチンはアトルバスタチンのカルシウム塩である。しかしながら、特に好ましいスタチンは、(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)-アミノ]-ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸〔(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[N-メチル-N-(メチルスルホニル)-アミノ]-ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸としても知られている〕の化学名の化合物、その医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物である。化合物(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)-アミノ]-ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸、並びにそのカルシウム塩とナトリウム塩が、ヨーロッパ特許出願公開番号EP-A-0521471と「Bioorganic and Medicinal Chemistry,(1997),5(2),437-444」に開示されている。この後者のスタチンは現在、ロスバスタチンの一般名で知られている。
本出願においては、“コレステロール降下剤”はさらに、活性であるか又は不活性であるかに関わりなく、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤の化学修飾物質(例えば、エステル、プロドラッグ、および代謝産物)も含む。
本発明はさらに、本発明の化合物と、回腸の胆汁酸輸送システムの阻害剤(IBAT阻害剤)との組み合わせ物も含む。
IBAT阻害活性を有する適切な化合物が、例えば、WO93/16055、WO94/18183、WO94/18184、WO96/05188、WO96/08484、WO96/16051、WO97/33882、WO98/07449、WO98/03818、WO98/38182、WO99/32478、WO99/35135、WO98/40375、WO99/35153、WO99/64409、WO99/64410、WO00/01687、WO00/47568、WO00/61568、WO00/62810、WO01/68906、DE19825804、WO00/38725、WO00/38726、WO00/38727、WO00/38728、WO00/38729、WO01/68906、WO01/66533、WO02/32428、WO02/50051、EP864582、EP489423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595、およびEP624596(これら特許出願の開示内容を参照により本明細書に含める)中に記載されている。
本発明での使用に適した特定のクラスのIBAT阻害剤はベンゾチエピンであり、WO00/01687、WO96/08484、およびWO97/33882のクレーム(特に請求項1)に記載の化合物を参照により本明細書に含める。他の適切なクラスのIBAT阻害剤は、1,2-ベンゾチアゼピン、1,4-ベンゾチアゼピン、および1,5-ベンゾチアゼピンである。適切なクラスのさらなるIBAT阻害剤は1,2,5-ベンゾチアジアゼピンである。
IBAT阻害活性を有する1つの特定の適切な化合物は、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イルβ-D-グルコピラノシド酸(EP864582)である。他の適切なIBAT阻害剤としては、
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]メチル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]メチル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N'-(2-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N'-(2-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンシル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N'-(5-カルボキシペンチル)カルバモイル]ベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N'-(2-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[α-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]-2-フルオロベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N'-(R)-(2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N'-(R)-(2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-[(R)-α-(N'-[(R)-1-[N"-(R)-(2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-2-ヒドロキシエチル]カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[α-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[α-[N'-((エトキシ)(メチル)ホスホリル-メチル)カルバモイル]ベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-[(R)-α-(N'-[2-[(ヒドロキシ)(メチル)ホスホリル]エチル]カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N'-(2-メチルチオ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-[(R)-α-(N'-[2-[(メチル)(エチル)ホスホリル]エチル]カルバモイル)-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-[(R)-α-(N'-[2-[(メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]エチル]カルバモイル)-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[(R)-N'-(2-メチルスルフィニル-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メトキシ-8-[N-[(R)-α-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオ-エチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-(R)-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-(R)-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N-[(S)-1-[N-((S)-2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル]カルバモイル]ベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R/S)-α-[N-[1-(R)-2-(S)-1-ヒドロキシ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロプ-2-イル]カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5-6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；および
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-[(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5-6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル]カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
のうちの1種、または上記化合物の医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物がある。
本発明のさらに他の態様によれば、式Iの化合物、またはその医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物の有効量を、必要に応じて、医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと共に、下記薬剤から選択される1種以上の薬剤の同時投与、逐次投与、もしくは個別投与と組み合わせて、治療処置を必要とする温血動物(例えばヒト)に投与することを含む組み合わせ療法が提供される：
CETP(コレステリルエステル転送タンパク質)阻害剤、例えば、WO00/38725(該特許出願を参照により本明細書に含める)の7ページ22行〜10ページ17行に記載の阻害剤；
コレステロール吸収アンタゴニスト、例えば、SCH58235や米国特許第5,767,115号(該特許を参照により本明細書に含める)に記載の物質等のアゼチジノン；
MTP(ミクロソーム転送タンパク質)阻害剤、例えば、「Science,282,751〜54,1998」(該文献を参照により本明細書に含める)に記載の阻害剤；
徐放性物質や組み合わせ物質を含めたニコチン酸誘導体、例えば、ニコチン酸(ナイアシン)、アシピモックス、およびニセリトール；
フィトステロール化合物、例えばスタノール；
プロブコール；
抗肥満化合物、例えば、オルリスタット(EP129,748)やシブトラミン(GB2,184,122および米国特許第4,929,629号)；
血圧降下化合物、例えば、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、αアドレナリン遮断薬、βアドレナリン遮断薬、α/β混合アドレナリン遮断薬、アドレナリン刺激薬、カルシウムチャネル遮断薬、AT-1遮断薬、塩分排泄剤、利尿剤、または血管拡張剤；
例えばWO01/70700やEP65635に記載のCB1アンタゴニストまたはインバースアゴニスト；
メラニン凝集ホルモン(MCH)アンタゴニスト；
PDK阻害剤；または
核内受容体の調節剤、例えば、LXRα、FXRα、RXRα、およびRORα；
あるいは上記物質の医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物(必要に応じて、医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと一緒にする)。
式Iの化合物と組み合わせて使用することのできる、特定のACE阻害剤、または前記ACE阻害剤の医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物(活性代謝産物を含む)としては、アラセプリル、アラトリオプリル(alatriopril)、アルチオプリルカルシウム(altiopril calcium)、アンコベニン(ancovenin)、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラート、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル-システイン、カプトプリル-グルタチオン、セラナプリル(ceranapril)、セラノプリル(ceranopril)、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラート、デラプリル、デラプリル-二酸、エナラプリル、エナラプリラート、エナプリル、エピカプトプリル(epicaptopril)、フォルオキシミチン(foroxymithine)、フォスフェノプリル(fosfenopril)、フォスエノプリル(fosenopril)、フォスエノプリル・ナトリウム(fosenopril sodium)、フォシリプリル、フォシリプリルナトリウム、フォシノプリラート、フォシリプリル酸(fosinoprilic acid)、グリコプリル(glycopril)、ヘモルフィン-4、イドラプリル(idrapril)、イミダプリル、インドラプリル(indolapril)、インドラプリラート(indolaprilat)、リベンザプリル(libenzapril)、リシノプリル、リシウミン(lyciumin)A、リシウミンB、ミキサンプリル(mixanpril)、モエクシプリル(moexipril)、モエクシプリラート(moexiprilat)、モベルチプリル、ムラセイン(muracein)A、ムラセインB、ムラセインC、ペントプリル(pentopril)、ペリンドプリル、ペリンドプリラート、ピバロプリル(pivalopril)、ピボプリル(pivopril)、キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラート、スピロプリル(spiropril)、塩酸スピロプリル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、トランドラプリラート、ウチバプリル(utibapril)、ザビシプリル(zabicipril)、ザビシプリラート(zabiciprilat)、ゾフェノプリル、およびゾフェノプリラート等の化合物があるが、これらに限定されない。本発明において使用するための好ましいACE阻害剤は、ラミプリル、ラミプリラート、リシノプリル、エナラプリル、およびエナラプリラートである。本発明において使用するためのより好ましいACE阻害剤は、ラミプリルとラミプリラートである。
式Iの化合物と組み合わせて使用するための、好ましいアンギオテンシンIIアンタゴニストまたは前記アンタゴニストの医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物としては、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、およびエプロサルタン等の化合物があるが、これらに限定されない。本発明において使用するための、特に好ましいアンギオテンシンIIアンタゴニストまたは前記アンタゴニストの医薬として許容されうる誘導体は、カンデサルタンとカンデサルタンシレキセチルである。
したがって本発明のさらなる特徴においては、式Iの化合物、またはその医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物の有効量を、この組み合わせセクションに記載の他の化合物、またはそれらの医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物のうちの1つの有効量と組み合わせて、同時投与、逐次投与、または個別投与にて、2型糖尿病とそれに関連した合併症の治療を必要とする温血動物(例えばヒト)に投与することを含む、前記動物における2型糖尿病とそれに関連した合併症を治療するための方法が提供される。
したがって本発明のさらなる特徴においては、式Iの化合物、またはその医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物の有効量を、この組み合わせセクションに記載の他の化合物、またはそれらの医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物のうちの1つの有効量と組み合わせて、同時投与、逐次投与、または個別投与にて、高脂質血症の治療を必要とする温血動物(例えばヒト)に投与することを含む、前記動物における高脂質血症の治療法が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、式Iの化合物、またはその医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物と、この組み合わせセクションに記載の他の化合物、またはそれらの医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物のうちの1つとを、医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、式Iの化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物と、この組み合わせセクションに記載の他の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物のうちの1つとを含むキットが提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、
a) 式Iの化合物、またはその医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物を含んだ第1の単位剤形；
b) この組み合わせセクションに記載の他の化合物、またはそれらの医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物のうちの1つを含んだ第2の単位剤形；および
c) 前記第1と第2の剤形を収容するための容器手段；
を含むキットが提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、
a) 式Iの化合物、またはその医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物と、医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーとを一緒に含んだ第1の単位剤形；
b) この組み合わせセクションに記載の他の化合物、またはそれらの医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物のうちの1つを含んだ第2の単位剤形；および
c) 前記第1と第2の剤形を収容するための容器手段；
を含むキットが提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、式Iの化合物、またはその医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物と、この組み合わせセクションに記載の他の化合物、またはそれらの医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物のうちの1つとを、温血動物(例えばヒト)における代謝症候群もしくは2型糖尿病およびそれに関連した合併症の治療に使用するための医薬の製造において使用することが提供される。
本発明の他の特徴によれば、式Iの化合物、またはその医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物と、この組み合わせセクションに記載の他の化合物、またはそれらの医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物のうちの1つとを、温血動物(例えばヒト)における高脂質血症の治療に使用するための医薬の製造において使用することが提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、式Iの化合物、またはその医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物の有効量を、必要に応じて医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと共に投与することと、この組み合わせセクションに記載の他の化合物、またはそれらの医薬として許容されうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこのような塩の溶媒和物のうちの1つの有効量を、必要に応じて医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと共に同時投与、逐次投与、または個別投与することとを組み合わせて、治療処置を必要とする温血動物(例えばヒト)に投与することを含む組み合わせ療法が提供される。
(実施例)
1H-NMRと13C-NMRの測定は、それぞれ300、400、500、および600MHzの1H周波数にて、並びにそれぞれ75、100、125、および150MHzの13C周波数にて作動するバリアン・マーキュリー(Varian Mercury)300またはバリアン・ユニティ(Varian UNITY)プラス400、500、または600スペクトロメーターを使用して行った。測定は、デルタスケール(δ)に基づいて行った。
特に明記しない限り、化学シフトは、溶媒を内部標準としてppmで表示してある。
略語
DMSO ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン
Pd/C 活性炭担持パラジウム
DMAP ジメチルアミノピリジン
t 三重線
s 一重線
d 二重線
q 四重線
m 多重線
bs ブロードな一重線
dm 多重線の二重線
bt ブロードな三重線
dd 二重線の二重線
実施例1
(2S)-3-(4-[2-[ベンジル(ヘキシル)アミノ]-2-オキソエトキシ]フェニル)-2-エトキシプロパン酸
(i) エチル (2S)-3-[4-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノエート
エチル (2S)-2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート(23.8g,100ミリモル,WO99/62872に記載の手順に従って製造)をアセトニトリル(200ml)中に混合して得た溶液に無水炭酸カリウム(31.9g,231ミリモル)を、次いでブロモ酢酸ベンジル(17.4ml,110ミリモル)を加え、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、不溶の塩を濾過して除去し、溶液を減圧にて濃縮した。残留物を酢酸エチル(300ml)中に溶解し、有機相をNaHCO3水溶液(3×100ml)とブライン(100ml)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、減圧にて濃縮した。塩化メチレンを溶離液としてシリカゲルにより精製し、高純度のフラクションを採集して22.4g(58%)の黄色油状物を得た。
Figure 0003784804
(ii) [4-[(2S)-2,3-ジエトキシ-3-オキソプロピル]フェノキシ]酢酸
エチル (2S)-3-[4-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノエート(22.33g,57.8ミリモル)を新たに蒸留したTHF(290ml)中に混合して得た溶液にPd/C(10%,3.1g)を加え、反応混合物を大気圧下にて室温で一晩水素化した。本混合物をセライトのプラグを通して濾過し、濾液を減圧にて濃縮して16.6g(97%)の淡黄色油状物を得た。
Figure 0003784804
(iii) エチル (2S)-3-(4-[2-[ベンジル(ヘキシル)アミノ]-2-オキソエトキシ]フェニル)-2-エトキシプロパノエート
[4-[(2S)-2,3-ジエトキシ-3-オキソプロピル]フェノキシ]酢酸(0.110g,0.37ミリモル)を塩化メチレン(3.7ml)中に混合して得た溶液にN-ヘキシル-ベンジルアミン(0.079g,0.41ミリモル)とDMAP(0.045g,0.37ミリモル)を、次いで1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.071g,0.37ミリモル)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。本混合物を塩化メチレン(25ml)で希釈し、有機相を5%HCl(3×25ml)、NaHCO3水溶液(25ml)、およびブライン(25ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧にて濃縮した。シリカゲルのプレパックド・カラム(Isolute(登録商標)SPEカラム,5gSi/25ml)を使用し、塩化メチレン中メタノール(0〜1%の勾配)を溶離液として精製して0.139g(80%)の無色油状物を得た。
Figure 0003784804
(iv) (2S)-3-(4-[2-[ベンジル(ヘキシル)アミノ]-2-オキソエトキシ]フェニル)-2-エトキシプロパン酸
エチル (2S)-3-(4-[2-[ベンジル(ヘキシル)アミノ]-2-オキソエトキシ]フェニル)-2-エトキシプロパノエート(0.080g,0.17ミリモル)をTHF(8.6ml)中に混合して得た溶液に0.10MのLiOH溶液4.3mlを加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を2MのHClで酸性にし、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。有機相を合わせてブライン(25ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧にて濃縮して0.068g(90%)の無色油状物を得た。
Figure 0003784804
実施例2
(2S)-2-エトキシ-3-(4-[2-[ヘキシル(2-フェニルエチル)アミノ]-2-オキソエトキシ]フェニル)プロパン酸
(i) エチル (2S)-2-エトキシ-3-(4-[2-[ヘキシル(2-フェニルエチル)アミノ]-2-オキソエトキシ]フェニル)プロパノエート
[4-[(2S)-2,3-ジエトキシ-3-オキソプロピル]フェノキシ]酢酸(0.110g,0.37ミリモル)を塩化メチレン(3.7ml)中に混合して得た溶液にN-ヘキシル-2-フェニルエチルアミン(0.080g,0.39ミリモル)とDMAP(0.045g,0.37ミリモル)を、次いで1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.071g,0.37ミリモル)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。本混合物を塩化メチレン(25ml)で希釈し、有機相を5%HCl(3×25ml)、NaHCO3水溶液(25ml)、およびブライン(25ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧にて濃縮した。シリカゲルのプレパックド・カラム(Isolute(登録商標)SPEカラム,5gSi/25ml)を使用し、塩化メチレン中メタノール(0〜1%の勾配)を溶離液として精製して0.125g(70%)の無色油状物を得た。
Figure 0003784804
(ii) (2S)-2-エトキシ-3-(4-[2-[ヘキシル(2-フェニルエチル)アミノ]-2-オキソエトキシ]フェニル)プロパン酸
エチル (2S)-2-エトキシ-3-(4-[2-[ヘキシル(2-フェニルエチル)アミノ]-2-オキソエトキシ]フェニル)プロパノエート(0.081g,0.17ミリモル)をTHF(8.6ml)中に混合して得た溶液に0.10MのLiOH溶液4.3mlを加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を2MのHClで酸性にし、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。有機相を合わせてブライン(25ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧にて濃縮して0.073g(96%)の無色油状物を得た。
Figure 0003784804
生物学的活性
調製
化合物をDMSO中に溶解して16mMの原液を得た。アッセイを行う前に、原液をDMSOと培地中にさらに希釈した。
一般的な化学薬品と試薬
ルシフェラーゼ・アッセイの試薬は米国パッカード社(Packard,USA)から購入した。制限酵素はベーリンガー社(Boehringer)から、そしてベントポリメラーゼ(Vent polymerase)はニューイングランド・バイオラボ社(New England Biolabs)から購入した。
細胞株と細胞培養条件
U2-OS(骨原性肉腫、ヒト)は米国ATCC社から購入した。継代数6からのバッチにて、細胞を増殖させ、再凍結した。25mMのグルコース、2mMのグルタミン、もしくは4mMのL-アラニル-L-グルタミンと10%ウシ胎仔血清とを含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)において5%CO2にて細胞を培養した。リン酸緩衝食塩水は、カルシウムやマグネシウムを加えずに使用した。細胞培養のための試薬は全て米国ギブコ社(Gibco)から購入し、96-ウェル細胞培養プレートはウォラック社(Wallach)から購入した。
異種性発現のためのプラスミド構築
標準的な組み換えDNA手法をAusubel(7)によって説明されているように施した。ルシフェラーゼのリポーターベクターであるpGL5UAS(GAL4DNA結合配列の5つのコピーからなるクローン、5'-CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT-3')をpGL3-プロモーター(プロメガ社)のSacI/XhoIサイトにクローンした。UASサイトを保持するSacI/XhoIフラグメントを、アニールしたオーバーラッピングオリゴヌクレオチドを使用して構築した。使用した発現ベクターはpSG5(ストラタジーン社)に基づいている。ベクターはいずれも、GAL4(データベース登録番号P04386のコードするアミノ酸部分1-145)のDNA結合ドメインをコードするEcoRI/NheIフラグメントを含み、次いでポリオーマ・ウイルスのT抗原からの核局在配列をコードするフラグメントへのインフレーム融合がなされている。核局在配列は、NheI/KpnI付着末端(5'-CTAGCGCTCCTAAAGAACGCAAGGTTGGTAC-3')を作り出すアニールしたオーバーラッピングオリゴヌクレオチドを使用して構築した。
ヒトとマウスのPPARαおよびヒトとマウスのPPARγからのリガンド結合ドメインをKpnI/BamHIフラグメントとしてPCR増幅し、GAL4DNA結合ドメインと核局在配列に対するフレームにクローンした。使用した全てのプラスミド構築の配列を配列決定によって確認した。一過性のトランスフェクションに対しては、下記の発現ベクターを使用した。
Figure 0003784804
一過性のトランスフェクション
継代数6からの細胞の凍結ストックを解凍し、継代数8に拡大してからトランスフェクションを行った。融合細胞をトリプシン化し、洗浄し、270×gにて2分間遠心分離することによってペレット化した。細胞ペレットを冷PBS中に再懸濁して、約18×106細胞/mlの細胞濃度にした。DNAを加え、細胞懸濁液を氷上で約5分間インキュベートしてから、0.5mlバッチにて、バイオラッドジーンパルサー(Biorad's Gene Pulser)(商標)を使用して、230V、960μFでエレクトロポレーションを行った。2.5μgの発現ベクター、25μgのレポーターベクター、および22.5μgの不特定DNA(pブルースクリプト、ストラタジーン社)を含む、合計50μgのDNAを0.5mlセルの各バッチに加えた。
エレクトロポレーションを行った後、DMEM中にてフェノールレッドを加えずに細胞を320'000細胞/mlの濃度に希釈し、96ウェルプレートにてウェル1つ当たり約25'000細胞を接種した。細胞を回収できるようにするために、接種したプレートを37℃で3〜4時間インキュベートしてから試験化合物を加えた。PPARαに対するアッセイにおいては、ウシ胎仔血清(FCS)の脂肪酸成分によるバックグラウンド活性化(background activation)を防ぐために、レジン-活性炭でストリッピングしたウシ胎仔血清を細胞培地に補充した。レジン-活性炭でストリッピングしたFCS(resin-charcoal stripped FCS)は次のように作製した：500mlの熱不活性化FCSに対しては、活性炭10gと、バイオラッド分析グレードアニオン交換樹脂(Bio-Rad Analytical Grade Anion Exchange Resin)200-400メッシュ25gとを加え、本溶液を磁気攪拌機上にて室温で一晩保持した。翌日、FCSを遠心分離し、このストリッピング手順を4〜6時間繰り返した。2回目の処置の後、活性炭とレジンの残留物を除去するために、FCSを遠心分離にかけ、濾過滅菌した。
アッセイ手順
化合物のDMSO中原液を、マスタープレートにて適切な濃度範囲に希釈した。マスタープレートから、化合物を培地中に希釈して、最終用量に合わせた試験化合物溶液を得た。
細胞培地の量を各ウェルにおいて75μlに調節した後、50μlの試験化合物溶液を加えた。一過性にトランスフェクションした細胞を化合物に約24時間曝露してから、ルシフェラーゼ検出アッセイを行った。ルシフェラーゼ・アッセイに対しては、各ウェルに100μlのアッセイ試薬を手で加え、細胞の溶解を可能にするために約20分放置した。溶解後、1420マルチウェルカウンター〔ビクター(Victor)、ウォラック社より〕にてルシフェラーゼ活性を測定した。
リファレンス化合物
TZDピオグリタゾンを、ヒトとネズミのPPARαの活性化に対するリファレンス物質として使用した。5,8,11,14-エイコサテトラエオニック酸(Eicosatetrayonic acid)(ETYA)を、ヒトPPARαに対するリファレンス物質として使用した。
算出と分析
EC50値を算出するために、濃度-効果曲線を作成した。使用した値は、2つ又は3つの独立した測定値を平均して求め(バックグラウンド平均値を引いた後)、リファレンス化合物によって得られる最大活性化の百分率として表示した。得られた値を、試験化合物濃度の対数に対してプロットした。データポイント間の線形補間によって、そしてリファレンス化合物によって得られる最大活性化の50%を達成するのに必要とされる濃度を算出することによってEC50値を推定した。
式Iの化合物は、PPARαに対して0.5μモル/リットル未満のEC50値を有し、好ましい化合物は、PPARαに対して0.05μモル/リットル未満のEC50値を有する。式Iの化合物は、PPARγに対してよりもPPARαに対してより効力が高いという点において選ばれた群の化合物である。こうした関係は、化合物の薬理学的活性に関して、およびこれら化合物の治療プロフィールに関して重要なことであると考えられる。
本発明の化合物はさらに、改良されたDMPK(Drug Metabolism and Pharmacokinetics；薬物代謝および薬物動態学)特性を示す。例えば、本発明の化合物は、インビトロでの改良された代謝安定性を、そしてさらにインビボでの好ましい用量応答曲線を示す。本発明の化合物はさらに、有望な毒物学的プロフィールを有する。

Claims (7)

  1. 式Ｉ
    Figure 0003784804
     (式中、nは1または2である)で示される化合物のS-エナンチオマー、又は前記S-エナンチオマーの医薬として許容されうる塩、溶媒和物、結晶形、又はそれらのC1-6アルコキシメチルエステル、C1-6アルカノイルオキシメチルエステル、C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル、1,3-ジオキソレン-2-オンイルメチルエステル若しくはC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル。
  2. (2S)-3-(4-[2-[ベンジル(ヘキシル)アミノ]-2-オキソエトキシ]フェニル)-2-エトキシプロパン酸；(2S)-2-エトキシ-3-(4-[2-[ヘキシル(2-フェニルエチル)アミノ]-2-オキソエトキシ]フェニル)プロパン酸から選択される化合物；又はそれらの医薬として許容されうる塩、溶媒和物、若しくは結晶形。
  3. (2S)-3-(4-[2-[ベンジル(ヘキシル)アミノ]-2-オキソエトキシ]フェニル)-2-エトキシプロパン酸、又はその医薬として許容されうる塩、溶媒和物、若しくは結晶形。
  4. (2S)-2-エトキシ-3-(4-[2-[ヘキシル(2-フェニルエチル)アミノ]-2-オキソエトキシ]フェニル)プロパン酸、又はその医薬として許容されうる塩、溶媒和物、若しくは結晶形。
  5. 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物を、医薬として許容されうるアジュバント、
    希釈剤、および/またはキャリヤーとの混合物として含む医薬製剤。
  6. 式II
    Figure 0003784804
     (式中、nは前記にて定義した通りであり、Rはカルボン酸のヒドロキシ基に対する保護基である)の化合物と脱保護剤とを反応させることを含む、式Iの化合物の製造法。
  7. 式II
    Figure 0003784804
     (式中、nは前記にて定義した通りであり、Rはカルボン酸のヒドロキシ基に対する保護基である)の化合物。
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