UA76714C2 - Гемостатично активний препарат, що містить фактор фон віллібранда, і спосіб його одержання - Google Patents
Гемостатично активний препарат, що містить фактор фон віллібранда, і спосіб його одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA76714C2 UA76714C2 UA2002108257A UA2002108257A UA76714C2 UA 76714 C2 UA76714 C2 UA 76714C2 UA 2002108257 A UA2002108257 A UA 2002108257A UA 2002108257 A UA2002108257 A UA 2002108257A UA 76714 C2 UA76714 C2 UA 76714C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- fact
- drug
- fraction
- purification
- umue
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 title abstract 6
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 title abstract 6
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 title abstract 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 9
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 5
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 4
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 claims description 3
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 claims description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 2
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 claims description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 claims description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 claims 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 abstract 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/755—Factors VIII, e.g. factor VIII C (AHF), factor VIII Ag (VWF)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Спосіб одержання гемостатично активного препарату, що містить фактор фон Віллібранда (vWF) з фракції плазми крові людини, шляхом хроматографічного очищення фракції плазми крові, що містить vWF, на аніонообмінному матеріалі, який має аніонообмінні групи на трансплантованих полімерних структурах (розгалужені матеріали), збирання фракції, що містить vWF, з наступним очищенням зазначеної фракції шляхом використання методу фракціонувально-витиснювальної хроматографії, для одержання очищеного теплотривкого препарату; і нагріванням препарату для інактивації вірусів.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується способу одержання вірус-інактивованого гемостатично активного препарату, що 2 містить фактор фон Віллібранда (УМУР) з фракції плазми крові людини, і гемостатично активного препарату, що містить УМ/Е, який можна одержати способом згідно з даним винаходом.
Хвороба фон Віллібранда являє собою порушення функції коагулювання крові, яке на відміну від гемофілії А і В характеризується кровотечами у м'яких тканинах, особливо у слизових оболонках. Було визнано, що причиною цієї хвороби є дефіцит так званого фактора Віллібранда (УМУР). До цього часу зазначений фактор 70 вводили пацієнтам за допомогою препаратів фактора МІ, в яких також міститься уМуУБ, але часто він незадовільної якості і знаходиться у недостатній кількості. Хоча одержання УМГ за допомогою генної інженерії є успішним, однак існує нагальна потреба у застосуванні удосконалених способів очищення для одержання УМ з донорської крові або плазми.
ЇУ заявці ЕР-А-0О 934 748) описується МУР з високим ступенем очищення, що містить, щонайменше, 1595 12 мультимерів УМУЕ, які складаються з 13 або більше протомерів (мультимерів УМУЄ з високою молекулярною вагою). Зазначений фактор одержують за допомогою багатоступінчастого хроматографічного очищення, у якому при поділі груп замість кріопреципітації можна спочатку виконати гель-фільтрацію. Для інактивації вірусів була описана, наприклад, обробка розчинниками та детергентами і теплова обробка у ліофілізованому стані протягом 72 годин при 8026. 20 Роботи Джосика (дозіс) та ін. "Очищення фактора МІ ії фактора УМУ/Е з плазми крові людини за допомогою аніонообмінної хроматографії, Моигпа! ої Спготаїодгарпу 8,662 (1994), 181-190, ії Швина (Зспм/іпп) та ін, "Оброблений розчинником/детергентом, пастеризований концентрат фактора МІ! з високим ступенем очищення",
ІАггпеійтіЧеІ-Рогеспипд І Огид Кезеагсі 44 (1), 2, 188-191 (19943), стосуються очищення комплексу фактора
МІЛЛЕР, причому очищення здійснюють через іонообмінний матеріал і виконують дві незалежні стадії с 29 інактивації вірусів. Проводять обробку розчинником/детергентом і пастеризацію (протягом 10 годин при Ге) температурі 63 С) за присутності стабілізаторів. Хоча фактор МІЇ майже не денатурується при пастеризації (9590 залишкової активності), фактор УМ/Е змінює свою активність і розподіл мультимерів (8596 залишкового антигену), і відбувається втрата мультимерів з високою молекулярною вагою, що призводить до співвідношення антигену УМ/Е до активності, дорівнюючому 2.2 (співвідношення активності до антигену -0.5). З 30 й У й й й .
ЇУ патенті О5-А-5,714,590| описаний спосіб очищення комплексу фактора МІ за допомогою іонообмінної -- хроматографії. Так, наприклад, як матеріал колонки застосовують ЕМО-ТМАЕ-Егасіодеії, який також використовують для метода фракціонувально-витиснювальної хроматографії. Для здійснення вірусної інактивації - запропонована обробка розчинником/детергентом. Теплова обробка не описана. Одержаний продукт містить «0 також фактор УМ/Е, причому вказують тільки на антигенність фактора УМУг. 35 Метою винаходу є забезпечення нового способу очищення УУУЕ з плазми крові людини. Такий спосіб полягає - в одержанні фактора УМ/Е поліпшеної якості та ефективності.
Метою винаходу є створення способу одержання гемостатично активного препарату, що містить фактор фон
Віллібранда (УМУР) з фракції плазми крові людини, який відрізняється тим, що здійснюють хроматографічне « дю очищення фракції плазми крові, що містить МУР, на аніонообмінному матеріалі, який має аніонообмінні групи на з прищеплених полімерних структурах (розгалужені матеріали), збирають фракцію, що містить УМУР, після чого с проводять очищення фракції, використовуючи метод фракціонувально-витиснювальної хроматографії, і :з» препарат нагрівають для інактивації вірусів. Зазначені розгалужені матеріали, які можна використовувати у способі згідно з даним винаходом, розкриті, зокрема, (у заявці ЕР-А-О 337 1441). У даному описі ця заявка включена як посилання. Зазначені матеріали переважно є поліакриламідними полімерами, прищепленими на - 15 діоли фрактогелю (Егасіодеї), який поставляє фірма Мерк (Мегск), Дармштадт, Німеччина.
На Фіг.1 показана стабільність продукту, одержуваного згідно з даним винаходом, у порівнянні з (о) продуктами, що очищаються тільки за допомогою аніонообмінної хроматографії. -1 У результаті здійснення зазначеного способу несподіваним чином одержують продукт, що має високий вміст
ММУЕ у порівнянні з фактором МІ. Завдяки стадії проникнення в пори гелю послідовний ряд операцій, згідно з - 70 даним винаходом, призводить до вилучення інгібітора інтер- о-трипсину, а також інших факторів, які можуть
І» справляти вплив на погіршення якості продукту у відомих способах одержання препарату. Послідовність хроматографічних операцій, згідно з даним винаходом, дозволяє одержати препарат, який надзвичайно стабільний. Несподіваним чином фракція УМ/Р, одержувана з використанням способу згідно з даним винаходом, в основному стабільна у водному розчині при кімнатній температурі протягом тривалих періодів часу (вимір здійснювали протягом приблизно одного тижня). Крім того, препарат, одержаний згідно з даним винаходом, (Ф) містить УМУЕ у нативній формі і вільний від фрагментів.
Ге Більш прийнятно, щоб теплотривкий препарат і нагрітий препарат показували тільки один пік в аналізі методом рідинної хроматографії високого розділення з використанням гель-фільтрації. во Зокрема, теплотривкий зразок можна нагрівати при температурі понад 8092 у ліофілізованому стані відповідно до зазначеного способу. В іншому варіанті виконання способу, згідно з даним винаходом, препарат нагрівають при температурі понад 902, зокрема при 1009С. Згідно з даним винаходом, нагрівання більш прийнятно проводять протягом періоду часу, дорівнюючого, щонайменше, від 1 до 5 годин, зокрема від 2 до З годин. Таким чином, відбувається інактивація усіх вірусів, обумовлених переливанням крові, особливо вірусів 65 без ліпідної оболонки, таких як парвовіруси або віруси гепатиту А. Як не дивно, але продукт, одержуваний згідно з даним винаходом, витримує цю необхідну теплову обробку без істотного зниження активності.
Згідно з даним винаходом, очищення фракції, що містить УМ/Е, можна додатково здійснювати за допомогою, щонайменше, однієї адсорбційної і/або афінної хроматографії.
Згідно з даним винаходом, можна також використовувати фракцію, що містить УМУР, яку одержують з плазми
Крові людини і яку можна очистити способом згідно з даним винаходом.
Даний винахід також стосується гемостатично активного препарату, що містить УМУЕ, який можна одержати способом згідно з даним винаходом.
Препарат, згідно з даним винаходом, не містить інфекційних вірусів крові, особливо вірус імунодефіциту людини, вірус гепатиту В, вірус гепатиту А, вірус гепатиту С і парвовіруси. Зокрема, препарат, згідно з даним 7/0 винаходом, містить УУУЕ з високою молекулярною вагою, що показує як мінімум від 13 до 16 мультимерних зон після електрофоретичного аналізу. Число мультимерів і характер їх розподілу є мірою подібності препарату, що містить УМ/Е, нативному УМУЕ, який міститься в плазмі крові. Крім того, співвідношення кофактора ристоцитину як сурогатного маркера активності МУУЕ до антигену уМУБ у препараті згідно з даним винаходом складає, щонайменше, 0.8. Це є другим показником цілісності молекули УМуг.
Крім того, препарат, одержаний згідно з даним винаходом, містить фактор МІ у нативній формі.
Використання комплексів фактора МІ ї УМУ/Е для лікування хвороби фон Віллібранда виявилося дуже корисним при клінічному застосуванні.
Крім того, із препарату, виготовленого згідно з даним винаходом, були вилучені наступні білки нижче межі імунохімічного виявлення: імуноглобуліни, фібриноген, фібронектин і інгібітор інтер- д-трипсину. Це імовірно є причиною великої стабільності продукту, одержаного відповідно до винаходу.
Приклади
Близько 47кг кріопреципітату обробляють 1595 (у ваговому відношенні) 290-го (у ваговому відношенні) розчину гідроксиду алюмінію. Після центрифугування зразок піддають вірусній інактивації 0.395 ТаиВР/190 Тпйоп х 100. За екстракцією олії йде аніонообмінна хроматографія на ЕРгасіодеї ЕМО ТМАЕ (гель, що поставляється фірмою с
Мерк, Дармштадт, Німеччина).
Використовуються наступні буфери: о
Буфер АМ, перша стадія промивання: 120т/ мМ масі, 10тМ цитрату Ма, 120тМ гліцину, тт М Сасі», рНб.9-7.1; осмотичний тиск: 360-40О0тозто//кг.
Буфер ВМ, друга стадія промивання: «І 235тМ Масі, 10тМ цитрату Ма, 120тМ гліцину, 1 тМ Сас, рнНб.9-7.1; осмотичний тиск: 570-610 тозтоі//кг.
Буфер СМ, елюція: - 700 тм Масі, 10 тМ цитрату Ма, 120 тМ гліцину, 1 тМ Сась, рН 6.9-7.1; осмотичний тиск: зр 1380-1480тозто1/кг.
Буфер ОМ, третя стадія промивання: о 1.5М Масі. че
Фракції, що показують активність УУУБ/ЕМІІ, піддають хроматографії за розміром на Егасіоде! ЕМО Віо 5ЕС (гель поставляє фірма Мерк, Дармштадт, Німеччина). Після ультра-/діафільтрації використовують буфер наступного складу: 400т М Масі, 10тМ цитрату Ма, 1тМ Сасі», 133тМ гліцину, 195 сахарози.
Після цього йде стерильна фільтрація. Препарат поміщають в пробірки та ліофілізують, потім здійснюють « теплову обробку при температурі 1002С. Теплова обробка триває протягом 120 хвилин. шщ с На Фіг.1 показана стабільність продукту, одержуваного згідно з даним винаходом, у порівнянні з ц продуктами, очищеними тільки за допомогою аніонообмінної хроматографії. Після аніонообмінної хроматографії "» продукт, одержаний згідно з даним винаходом, піддавали хроматографії за розміром. Відзначають, що продукт, одержаний згідно з даним винаходом, мав активність 8095 після зберігання з гепарином або без нього у водному розчині при кімнатній температурі, тоді як продукти, які не були піддані хроматографії за розміром, -І показували активність тільки 2095 після 7 днів зберігання. (22) -І
Claims (14)
1. Спосіб одержання гемостатично активного препарату, що містить фактор фон Віллібранда (УМГ), з фракції Т» плазми людини шляхом, який включає наступні етапи: Ї проводять хроматографічне очищення фракції плазми, що містить УМуЕ, на аніонообмінному матеріалі, який має аніонообмінні групи на трансплантованих полімерних матеріалах (розгалужені матеріали), збирають Фракції, ЩО містить МЕ; І виконують очищення зазначеної фракції методом фракціонувально-витиснювальної хроматографії для Ф) одержання очищеного теплотривкого препарату, що містить УМУЕ; і ко І нагрівають препарат у ліофілізованому стані до температури, більше ніж 809С для інактивації вірусів.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що теплотривкий препарат і нагрітий препарат показують тільки 60 один опік ов о аналізі методом рідинної хроматографії високого розділення з використанням фракціонувально-витиснювальної хроматографії.
З. Спосіб за п.2, який відрізняється тим, що препарат нагрівають при температурі, більше ніж 902С, зокрема при 10096.
4. Спосіб за п. 2 або 3, який відрізняється тим, що препарат нагрівають протягом інтервалу часу 65 щонайменше від 1 години до 5 годин, переважно протягом 2-3 годин.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що фракцію додатково очищають за допомогою щонайменше однієї адсорбційної і/або афінної хроматографії.
б. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що зазначене очищення методом фракціонувально-витиснювальної хроматографії проводять як заключний етап для очищення білка.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що зазначену фракцію, яку піддають очищенню, одержують із плазми крові людини.
8. Гемостатично активний препарат, що містить УМУЕ, який можна одержати за будь-яким із пунктів 1-7.
9. Препарат за п. 8, який відрізняється тим, що зазначений препарат не містить жодних інфекційних вірусів крові, зокрема вірус імунодефіциту людини, вірус гепатиту В, вірус гепатиту С, вірус гепатиту А і парвовіруси. 70
10. Препарат за пп. 8 або 9, який відрізняється тим, що містить УМУЕ з високою молекулярною вагою і показує мінімум від 13 до 16 мультимерних зон після електрофоретичного аналізу.
11. Препарат за будь-яким з пп. 8-10, який відрізняється тим, що співвідношення активності МУР, вимірюване як кофактор ристоцину, до антигену УМ/Е, дорівнює щонайменше 0,8.
12. Препарат за будь-яким з пп. 8-11, який відрізняється тим, що він, крім того, містить фактор МІ! у /5 нативній формі.
13. Препарат за будь-яким з пп. 8-12, який відрізняється тим, що містить імуноглобуліни, фібриноген, фібронектин і інгібітор інтер- "-трипсину на рівні нижче межі імунохімічного детектування.
14. Препарат за будь-яким з пп. 8-13, який відрізняється тим, що він містить УМУЕ у нативній формі і вільний від фрагментів. с щі 6) « «- ча (Се) і - -
с . и? -І (о) -І - 70 с» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00108430A EP1148063A1 (de) | 2000-04-18 | 2000-04-18 | Haemostatisch aktives vWF enthaltendes Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| PCT/EP2001/003819 WO2001079260A1 (de) | 2000-04-18 | 2001-04-04 | Haemostatisch aktives vwf enthaltendes präparat und verfahren zu seiner herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA76714C2 true UA76714C2 (uk) | 2006-09-15 |
Family
ID=8168496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002108257A UA76714C2 (uk) | 2000-04-18 | 2001-04-04 | Гемостатично активний препарат, що містить фактор фон віллібранда, і спосіб його одержання |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7166709B2 (uk) |
| EP (2) | EP1148063A1 (uk) |
| JP (1) | JP4976634B2 (uk) |
| KR (1) | KR100685448B1 (uk) |
| CN (1) | CN100448888C (uk) |
| AT (1) | ATE306494T1 (uk) |
| AU (2) | AU2001263835B2 (uk) |
| BR (1) | BR0110193A (uk) |
| CA (1) | CA2406626C (uk) |
| CZ (1) | CZ303932B6 (uk) |
| DE (1) | DE50107689D1 (uk) |
| DK (1) | DK1274721T3 (uk) |
| EA (1) | EA006209B1 (uk) |
| EE (1) | EE200200595A (uk) |
| ES (1) | ES2247117T3 (uk) |
| HU (1) | HU225992B1 (uk) |
| IL (2) | IL152173A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA02010017A (uk) |
| NO (1) | NO324773B1 (uk) |
| RS (1) | RS50835B (uk) |
| SI (1) | SI1274721T1 (uk) |
| UA (1) | UA76714C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001079260A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200208396B (uk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1148063A1 (de) * | 2000-04-18 | 2001-10-24 | Octapharma AG | Haemostatisch aktives vWF enthaltendes Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| ITLU20070007A1 (it) * | 2007-05-07 | 2008-11-08 | Kedrion Spa | Processo cromatografico per l'ottenimento di un complesso fviii/vwf con differenti rapporti tra le due proteine da utilizzare nella terapia della emofilia a e nella malattia di von willebrand. |
| FR2920429B1 (fr) * | 2007-08-30 | 2012-10-05 | Lfb Biotechnologies | Procede de purification du facteur viii et du facteur von willebrand |
| US20100099603A1 (en) | 2008-10-21 | 2010-04-22 | Baxter International Inc. | Lyophilized recombinant vwf formulations |
| US11197916B2 (en) | 2007-12-28 | 2021-12-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Lyophilized recombinant VWF formulations |
| SG10201608059VA (en) | 2007-12-28 | 2016-11-29 | Baxter Int | Recombinant vwf formulations |
| DK2865760T3 (en) | 2008-06-24 | 2018-01-15 | Csl Behring Gmbh | Factor VIII, Von Willebrand Factor or complexes thereof with extended in vivo half-life |
| IT1396528B1 (it) * | 2009-01-19 | 2012-12-14 | Kedrion Spa | Nuovo processo di purificazione altamente selettivo di due proteine plasmatiche: von willebrand factor (vwf) e fibronectina (fn). |
| CN103037847B (zh) * | 2010-06-01 | 2016-01-20 | 巴克斯特国际公司 | 用于制备干燥、稳定的止血组合物的方法 |
| EP2619225B1 (en) | 2010-09-20 | 2016-06-15 | Octapharma AG | Process for production of fibrinogen |
| US9488625B2 (en) | 2010-12-15 | 2016-11-08 | Baxalta GmbH | Purification of factor VIII using a conductivity gradient |
| US10064406B2 (en) * | 2011-01-06 | 2018-09-04 | Cytosorbents Corporation | Polymeric sorbent for removal of impurities from whole blood and blood products |
| CN104321340B (zh) | 2012-03-13 | 2018-11-09 | 欧克塔医药公司 | 用于生产纤维蛋白原的改进工艺及其生产的纤维蛋白原 |
| EP2841451A1 (en) | 2012-04-24 | 2015-03-04 | Novo Nordisk A/S | Compounds suitable for treatment of haemophilia |
| ES2657291T3 (es) | 2013-04-22 | 2018-03-02 | Csl Ltd. | Un complejo covalente de factor de von Willebrand y factor VIII asociado por un puente disulfuro |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT389815B (de) * | 1984-03-09 | 1990-02-12 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten |
| FR2632309B1 (fr) | 1988-06-07 | 1990-08-24 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de purification par voie chromatographique de proteines, notamment de facteur viii, et les produits obtenus |
| ES2053684T3 (es) | 1988-11-05 | 1994-08-01 | Octapharma Ag | Procedimiento para preparar un factor antihemofilico, altamente puro, no infeccioso, mediante cromatografia. |
| FR2673632A1 (fr) * | 1991-03-08 | 1992-09-11 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de preparation de concentre de facteur von willebrand humain de tres haute purete, approprie a un usage therapeutique. |
| FR2681867B1 (fr) * | 1991-09-26 | 1993-12-31 | Pasteur Merieux Serums Vaccins | Procede de purification du facteur viii et preparations obtenues. |
| DE4204694C3 (de) * | 1992-02-01 | 1995-10-12 | Octapharma Ag | Verfahren zur Gewinnung von hochreinem, virusinaktiviertem Faktor VIII mittels Anionenaustauscher-Chromatographie |
| WO1994013329A1 (de) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Immuno Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung eines virussicheren biologischen präparates |
| DE4435392B4 (de) * | 1994-10-04 | 2008-02-07 | Immuno Ag | Verfahren zur Trennung von vWF in hochmolekularen vWF und niedermolekularen vWF |
| DE4437544A1 (de) * | 1994-10-20 | 1996-04-25 | Behringwerke Ag | Einsatz von vWF-enthaltenden Konzentraten als Kombinationstherapie bei Therapie mit Antithrombotika und Fibrinolytika |
| US6005077A (en) * | 1995-11-10 | 1999-12-21 | Immuno Aktiengesellschaft | Use of von willebrand factor and pharmaceutical formulation |
| AT403764B (de) * | 1996-03-15 | 1998-05-25 | Immuno Ag | Stabiler faktor viii/vwf-komplex |
| AT404358B (de) * | 1997-02-04 | 1998-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur chromatographischen reinigung bzw. fraktionierung von von willebrand-faktor aus einem vwf-hältigen ausgangsmaterial |
| US6531577B1 (en) * | 1997-12-15 | 2003-03-11 | Hemasure Denmark A/S | von Willebrand factor (vWF)-containing preparation, process for preparing vWF-containing preparations, and use of such preparations |
| EP1148063A1 (de) * | 2000-04-18 | 2001-10-24 | Octapharma AG | Haemostatisch aktives vWF enthaltendes Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
-
2000
- 2000-04-18 EP EP00108430A patent/EP1148063A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-04-04 AU AU2001263835A patent/AU2001263835B2/en not_active Ceased
- 2001-04-04 CZ CZ20023454A patent/CZ303932B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-04 UA UA2002108257A patent/UA76714C2/uk unknown
- 2001-04-04 WO PCT/EP2001/003819 patent/WO2001079260A1/de active IP Right Grant
- 2001-04-04 KR KR1020027013892A patent/KR100685448B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-04 RS YUP-784/02A patent/RS50835B/sr unknown
- 2001-04-04 US US10/257,375 patent/US7166709B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-04 CN CNB018082297A patent/CN100448888C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-04 DE DE50107689T patent/DE50107689D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-04 EP EP01938084A patent/EP1274721B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-04 EE EEP200200595A patent/EE200200595A/xx unknown
- 2001-04-04 JP JP2001576857A patent/JP4976634B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-04 AT AT01938084T patent/ATE306494T1/de active
- 2001-04-04 AU AU6383501A patent/AU6383501A/xx active Pending
- 2001-04-04 SI SI200130460T patent/SI1274721T1/sl unknown
- 2001-04-04 ES ES01938084T patent/ES2247117T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-04 IL IL15217301A patent/IL152173A0/xx active IP Right Grant
- 2001-04-04 BR BR0110193-5A patent/BR0110193A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-04 HU HU0301211A patent/HU225992B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-04-04 DK DK01938084T patent/DK1274721T3/da active
- 2001-04-04 MX MXPA02010017A patent/MXPA02010017A/es active IP Right Grant
- 2001-04-04 CA CA2406626A patent/CA2406626C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-04 EA EA200201104A patent/EA006209B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-08 IL IL152173A patent/IL152173A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-17 ZA ZA200208396A patent/ZA200208396B/en unknown
- 2002-10-17 NO NO20025007A patent/NO324773B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-04 US US11/649,357 patent/US7985846B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU645172B2 (en) | Process for an industrial-scale preparation of a standardized human von Willebrand factor concentrate of very high purity and suitable for therapeutic use | |
| US7985846B2 (en) | Hemostatically active vWF-containing preparation and process for the preparation thereof | |
| EP0322786B1 (en) | Extraction of process chemicals from labile biological mixtures with halogenated hydrocarbons | |
| US5151499A (en) | Production method for protein-containing composition | |
| RU2603103C2 (ru) | Способ получения фибриногена с использованием сильной анионообменной смолы и содержащий фибриноген продукт | |
| JPH02198561A (ja) | 疎水相互作用クロマトグラフィーを用いて不安定な生体物質混合物から加工用化学物質を除去する方法 | |
| JP2012509081A (ja) | ウイルスのアルギニン不活化 | |
| JP4822765B2 (ja) | クロマトグラフィーによるフォンビルブラント（ＦｖＷ）因子濃縮物の調製のためのプロセス及びそれにより得られ得るＦｖＷ濃縮物 | |
| Johnston et al. | Inactivation and clearance of viruses during the manufacture of high purity factor IX | |
| WO1998030230A1 (fr) | Compositions proteinees et procede de production | |
| Johnston et al. | The use of chromatography to manufacture purer and safer plasma products | |
| Charlebois et al. | Viral safety of B-domain deleted recombinant factor VIII | |
| RU2445974C2 (ru) | Способ получения концентрата фактора viii из плазмы крови человека | |
| Kim et al. | Solvent/detergent inactivation and chromatographic removal of human immunodeficiency virus during the manufacturing of a high purity antihemophilic factor VIII concentrate | |
| JP2965069B2 (ja) | 蛋白質含有組成物の製造方法 | |
| Baikar et al. | Separation of antihemophilic factor VII from human plasma by column chromatography | |
| Teh | Preparation of intermediate-purity factor VIII concentrate by direct gel filtration of cryoprecipitate | |
| Dichelmüller et al. | ROUTINE MONITORING OF THE β-PROPIOLACTONE/UV STERILIZATION PROCEDURE USING BACTERIOPHAGES | |
| Berntorp et al. | BIOCHEMICAL PROPERTIES OF COMMERCIAL, VIRUS-INACTIVATED FACTOR VIII CONCENTRATES | |
| PL203508B1 (pl) | Sposób uzyskiwania z frakcji osocza ludzkiego preparatu aktywnego hemostatycznie oraz preparat aktywny hemostatycznie otrzymany tym sposobem | |
| LV10193B (en) | Highly clean and therapeutically usable standardized method for producing Willebrand factor concentrate for industrial production |