KR20030019352A - 지혈 활성 ｖＷＦ-함유 제조물 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 그래프트 중합체 구조(섬모 물질; Ttentacle materials) 상에 음이온-교환 그룹을 가지는 음이온-교환 물질 상의 vWF-함유 플라스마 분류물을 크로마토그래피 정제하고 vWF 부류물을 수거하는 단계, 젤 침전법으로 상기 분류물을 정제하여 열적으로 안정한 정제된 vWF-함유 제조물을 얻는 단계 및 제조물을 가열하여 바이러스를 비활성화시키는 단계에 의하여 인간 플라스마 분류물에서 얻은 폰 빌레브란트 인자(vWF)를 함유하는 지혈 활성 제조물을 제조하는 방법에 관한다.
Description
본 발명은 인간의 플라스마 분류물에서 얻은 폰 빌레브란트 인자(vWF)를 함유하는 바이러스-비활성 지혈 활성 제조물을 제조하는 방법 및 본 발명 방법으로 얻을 수 있는 지혈 활성 vWF-함유 제조물에 관한다.
폰 빌레브란트 질환은 헤모필리아 A 또는 B와 달리 연조직, 특히 점막에 출혈을 일으키는 혈액 응고 질환이다. 소위 폰 빌레브란트 인자(vWF) 결핍이 이 질환의 원인인 것으로 인식되었다. 지금까지, 이 인자는 vWF도 함유되어 있는 인자 VIII 제조물을 통하여 종종 만족스럽지 못한 질과 양으로만 환자에 투여되어 왔다. 유전자 공학으로 vWF의 제조는 성공적이었으나 아직도 공여 혈액 또는 플라스마로부터 vWF를 제조하는 개선된 정제 방법을 응용할 필요가 절실하다.
제EP-A-0 934 748호에는, vWF 멀티머 함량이 15% 이상이고 13 이상의 프로모터로 이루어지는 고순도 vWF가 기술되어 있다. 이것은 저온 침전 대신 그룹 분리 방식으로 젤 여과를 처음에 수행할 수 있는 다단계 크로마토그래피 정제로 얻어진다. 바이러스를 비활성화시키기 위하여, 예를들어 용매 및 세제 처리 및 80℃에서 72시간동안 용출 상태로 열 처리하는 것이 기술되어 있다.
Josic등의 Journal of Chromatography B, 662(1994)의 "Putification offactor VIII and vWF factor from human plasma by anion-exchange chromatography" 181-190 및 Schwinn 등의 "A Solvent/detergent Treated, Pasteurized and Highly Purified Factor VIII Concentrate", Arzneimittel-Forschung 1 Drug Research 44(1), 2, 188-191(1994)는 이온-교환 물질을 통하여 정제하고 두 독립된 바이러스 비활성화 단계를 수행하여 인자 VIII/vWF 착물을 정제하는 것에 관한다. 안정화제 존재하에 용매/세제 처리 및 살균(63℃에서 10시간)를 행한다. 인자 VIII이 살균으로 거의 변성되지 않더라도(95% 잔기 활성) vWF는 활성 및 멀티머 분포가 변화되어(85% 잔기 항원) 고분자량 멀티머의 손실이 일어나 vWF 항원 대 활성비가 2.2(항원에 대한 활성 = 0.5)가 된다.
제US-A-5,714,590호는 이온-교환 크로마토그래피를 통하여 인자 VIII 착물을 정제하는 것에 대하여 기술하고 있다. 따라서, 젤 투과에도 사용되는 EMD-TMAE-Fractogel 칼럼 재료를 사용한다. 바이러스 비활성화를 위해 용매/세제 처리가 권장된다. 열 처리는 기술되어 있지 않다. 얻어지는 생성물 또한 vWF를 함유하는데 vWF 항원성만이 언급되어 있다.
본 발명 목적은 인간 플라스마로부터 vWF를 정제하는 신규한 방법을 제공하는 것이다. 이러한 방법은 개선된 품질 및 효율로 vWF를 얻을 수 있다.
본 발명 목적은 인간의 플라스마 분류물에서 얻은 폰 빌레브란트 인자(vWF)를 함유하는 지혈 활성 제조물을 제조하는 방법을 얻는 것인데, 이것은 그래프트된 중합체(섬모 물질) 구조 상에 음이온-교환 그룹을 가지는 음이온-교환 물질 상에서 vWF-함유 플라스마 분류물을 크로마토그래피 정제하고 vWF-함유 분류물을 수거한다음 젤 투과법으로 이 분류물을 정제하고 제조물을 가열하여 바이러스를 비활성화시키는 것을 특징으로 한다. 본 발명 방법에 사용할 수 있는 섬모 물질은 특히 제EP-A-0 337 144호에 기술되어 있다. 이 공개 공보는 본원에 참고 문헌으로 포함되어 있다. 상기 물질은 바람직하게는 독일, 다름슈타트의 Merck가 공급하는 Fractogel?디올에 그래프트된 폴리아크릴아미드 섬모 중합체이다.
도1은 음이온-교환 크로마토그래피만으로 정제되는 생성물에 비교한 본 발명으로 얻을 수 있는 생성물의 안정성을 나타낸다.
놀랍게도 이 절차로 F VIII에 비교하여 vWF를 고함량으로 포함하는 생성물이 얻어진다. 젤 투과 단계로 인하여, 본 발명 절차로 인터-α-트립신 저해제 뿐만 아니라 공지된 제조 방법에서 생성물의 품질 감소의 원인이 될 수 있는 기타 인자가 제거된다. 본 발명 크로마토그래피 단계로 놀랍게 안정적인 vWF 제조물이 얻어진다. 놀랍게도, 본 발명 방법을 사용하여 얻을 수 있는 vWF 분류물은 본질적으로 장시간 실온에서 수성 용액으로 안정하다(1주까지 측정함). 또, 본 발명 제조물은 천연 형태의 vWF를 함유하며 단편이 없다.
바람직하게는, 열 안정성 제조물 및 가열된 제조물은 HPLC 젤 침전 분석에서 하나의 피크만을 보인다.
특히, 열 안정성 제조물은 본 방법에 다라 용출된 상태로 80℃를 넘는 온도에서 가열할 수 있다. 또다른 본 발명 방법 구체예에서, 제조물은 90℃ 초과, 특히 100℃의 온도로 가열된다. 본 발명에서 1-5시간, 특히 2-3시간 가열하는 것이 바람직하다. 따라서, 모든 침투성 바이러스, 특히 파르보바이러스 또는 헤파티티스 A 바이러스와 같이 논-리피드-피복된 바이러스가 비활성화된다. 놀랍게도, 본 발명으로 얻을 수 있는 생성물은 실질적인 활성 손실 없이 요구되는 열 처리에 견딘다.
본 발명에서, vWF-함유 분류물의 정제는 하나 이상의 흡수- 및/또는 치환-크로마토그래피 처리로 수행한다.
본 발명에서, 풀링한 인간의 플라스마에서 얻을 수 있는 vWF-함유 분류물도 본 발명 방법으로 정제할 수 있다.
본 발명 방법은 또한 본 발명 방법으로 얻을 수 있는 지혈 활성 vWF-함유 제조물에 관한다.
본 발명 제조물은 감염되는 혈액성 바이러스, 특히 HIV, HBV, HCV, HAV 및 파르보바이러스가 없다.
특히, 본 발명 제조물은 전기영동 분석시 최소한 13-16의 멀티머 띠를 보이는 고분자량 vWF를 함유한다. 멀티머의 수 및 분포 패턴은 플라스마내 천연 vWF와 vWF 제조물의 유사성으로 측정한다. 또, 본 발명 제조물에서 vWF 항원에 대한 vWF 활성의 대용 마커로서 리스토시틴 공인자의 비는 0.8 이상이다. 이것은 vWF 분자의 통합성에 대한 또다른 측정이다.
본 발명 제조물은 바람직하게는 인자 VIII을 천연형으로 함유한다. 폰 빌레브란트 질환을 치료하기 위하여 F VIII 및 vWF 착물을 사용하는 것이 임상 사용시 특히 유용한 것으로 증명되었다.
또한, 면역글로부린, 피브리노겐, 피브로넥틴 및 인터-α-트립신 저해제와같은 단백질은 면역화학 검출 한계 이하로 본 발명 제조물에서 제거되었다. 이것이 본 발명 생성물의 비상한 안정성에 대한 이유인 것으로 추정된다.
본 발명을 아래 실시예로 더 예시하기로 하겠다.
약 47kg의 저온침전물을 15%(w/w)의 2%(w/w) 알루미늄 하이드록사이드 용액으로 처리한다. 원심분리후, 0.3% TnBP/1% Triton X 100으로 시료를 바이러스-비활성화시킨다. 오일 추출한 다음 Fractogel EMD TMAE(독일, 다름슈타트의 Merck사가 공급하는 섬모 젤)상에서 음이온-크로마토그래피한다.
완충 조건은 다음과 같다:
완충액 AM, 제1 세척 단계:
120mM NaCl, 10mM Na 시트레이트, 120mM 글리신, 1mM CaCl2, pH 6.9-7.1; 삼투성:360-400 mosmol/kg.
완충액 BM, 제2 세척 단계:
235mM NaCl, 10mM Na 시트레이트, 120mM 글리신, 1mM CaCl2, pH 6.9-7.1; 삼투성:570-610 mosmol/kg.
완충액 CM, 용출:
700mM NaCl, 10mM Na 시트레이트, 120mM 글리신, 1mM CaCl2, pH 6.9-7.1; 삼투성:1380-1480 mosmol/kg.
완충액 DM, 제3 세척 단계:
1.5M NaCl.
vWF/FVIII 활성을 보이는 단편은 Fractogel EMD Bio SEC(독일, 다름슈타트의 Merck사가 공급하는 젤) 상에서 크기별 배제 크로마토그래피 한다. 한외여과/다이어여과 후, 다음 조성으로 조제한다: 400mM NaCl, 10mM Na 시트레이트, 1mM CaCl2, 133mM 글리신, 1% 수크로즈.
이후 살균 여과가 따른다. 제조물을 바이알에 채우고 용출시킨 다음 100℃에서 열처리한다. 열처리는 120분이 걸린다.
도1은 음이온-교환 크로마토그래피만으로 정제되는 생성물에 비교한 본 발명으로 얻을 수 있는 생성물의 안정성을 나타낸다. 음이온-교환 크로마토그래피 후, 본 발명 생성물은 크기별 배제 크로마토그래피 처리하였다. 본 발명 생성물은 실온에서 수성 용액으로 헤파린이 있거나 없거나 저장시 80%의 활성을 유지하는 반면 크기별 배제 크로마토그래피 하지 않은 생성물은 7일후 단지 20%의 활성을 보임이 밝혀졌다.
Claims (15)
- I. 그래프트된 중합체 구조(섬모 물질; Ttentacle materials) 상에 음이온-교환 그룹을 가지는 음이온-교환 물질 상의 vWF-함유 플라스마 분류물을 크로마토그래피 정제하고 vWF 부류물을 수거하는 단계II. 젤 침전법으로 상기 분류물을 정제하여 열적으로 안정한 정제된 vWF-함유 제조물을 얻는 단계III. 제조물을 가열하여 바이러스를 비활성화시키는 단계에 의하여 인간 플라스마 분류물에서 얻은 폰 빌레브란트 인자(vWF)를 함유하는 지혈 활성 제조물을 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 열적으로 안정한 제조물 및 가열된 제조물이 HPLC 젤 여과 분석에서 하나의 피크만을 보이는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 열적으로 안정한 제조물을 용출된 상태로 80℃ 초과로 가열하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제3항에 있어서, 제조물을 90℃ 초과, 특히 100℃로 가열하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 1-5시간, 바람직하게는 2-3시간동안 제조물을 가열하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 흡수 및/또는 친화 크로마토그래피로 분류물을 다시 정제하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 젤 투과에 의한 정제가 단백질 정제의 최종 측정으로서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분류물을 풀링시킨 인간 플라스마로부터 정제하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 방법으로 얻을 수 있는 지혈 활성 vWF-함유 제조물.
- 제9항에 있어서, 상기 제조물이 혹종의 감염되는 혈액성 바이러스, 특히 HIV, HBV, HCV, HAV 및 파르보바이러스를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 제조물.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 고분자량 형태의 vWF를 함유하고 전기영동 분석시 최소 13-16의 멀티머를 나타내는 것을 특징으로 하는 제조물.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,리스토시틴 공인자 대 vWF 항원으로 측정하는 vWF 활성비가 0.8 이상인 것을 특징으로 하는 제조물.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 천연 형태의 인자 VIII을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 제조물.
- 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로부린, 피브리노겐, 피브로넥틴 및 인터-α-트립신 저해제를 면역화학 검출 한계 이하의 수준으로 함유하는 것을 특징으로 하는 제조물.
- 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 단편이 없는 천연 형태의 vWF를 함유하는 것을 특징으로 하는 제조물.
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