NO324773B1 - Hemostatisk aktivt vWF-inneholdende preparat og fremgangsmate for fremstilling derav - Google Patents
Hemostatisk aktivt vWF-inneholdende preparat og fremgangsmate for fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO324773B1 NO324773B1 NO20025007A NO20025007A NO324773B1 NO 324773 B1 NO324773 B1 NO 324773B1 NO 20025007 A NO20025007 A NO 20025007A NO 20025007 A NO20025007 A NO 20025007A NO 324773 B1 NO324773 B1 NO 324773B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- vwf
- preparation
- fraction
- purification
- heated
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 claims abstract description 59
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 claims abstract description 59
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 claims abstract description 59
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 9
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims description 7
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 7
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 claims description 3
- 108010093564 inter-alpha-inhibitor Proteins 0.000 claims description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 2
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 claims description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 claims description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 claims 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 claims 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 5
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 abstract description 2
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 3
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 2
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000027276 Von Willebrand disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 2
- 208000012137 von Willebrand disease (hereditary or acquired) Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000012541 Fractogel® Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/755—Factors VIII, e.g. factor VIII C (AHF), factor VIII Ag (VWF)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et virus-inaktivert hemostatisk aktivt preparat inneholdende von Willebrand-faktor (vWF) fra en fraksjon av humant plasma og et hemostatisk aktivt vWF-inneholdende preparat som kan oppnås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
von Willebrand-sykdom er en blodkoaguleringslidelse som, i motsetning til i hemofili A eller B, manifesterer seg som blødninger i mykt vev, spesielt mukosa. Mangel på den såkalte von Willebrand-faktor (vWF) ble funnet å være årsaken til denne sykdommen. Hittil er denne faktoren administrert til pasientene gjennom faktor Vlll-preparater hvor vWF også er inneholdt, men ofte bare i en utilfredsstillende kvalitet og utilfredsstillende mengde. Selv om fremstilling av vWF ved genetisk konstruksjon har vært vellykket, er det fortsatt et presserende behov for anvendelse av forbedrede rensningsmetoder for fremstilling av vWF fra donorblod eller -plasma.
I EP-A-0 934 748 er en meget ren vWF som har et innhold på minst 15% vWF-multimerer, som består av 13 eller flere protomere (HMW-VWF-multimerer), beskrevet. Den blir oppnådd ved en flertrinns kromatografisk rensning, hvor gelfiltrering i en gruppe-separeringsmodus kan utføres initielt istedenfor kryopresipitering. For å inaktivere virus er for eksempel behandling med løsnings-midler og rensemidler og varmebehandling i en lyofilisert tilstand i 72 timer ved 80 °C beskrevet.
Josic et al., "Purification of factor VIII and vWF factor from human plasma by anion-exchange chromatography", Journal of Chromatography B, 662 (1994), 181-190 og Schwinn et al., "A Solvent/detergent Treated, Pasteurized and Highly Purified Factor VIII Concentrate", Arzneimittel-Forschung 1 Drug Research 44 (1), 2,188-191 (1994), angår rensing av et faktor VIIl/vWF-kompleks, som bevirker rensning gjennom et ionebytter-materiale og utføring av to uavhengige trinn for inaktivering av virus. Behandling med løsningsmiddel/detergent og pasteurisering (10 timer ved 63°C) i nærvær av stabiliseringsmidler blir utført. Selv om faktor VIII nesten ikke blir denaturert ved pasteuriseringen (95% resterende aktivitet), blir vWF endret i dens aktivitet og multimer-fordeling (85% gjenværende antigen) og et tap av høymolekylære multimerer forekommer, hvilket resulterer i et vWF antigen til aktivitet-forhold på 2,2 (aktivitet til antigen = 0,5).
US-A-5,714,590 beskriver rensing av et faktor VIII kompleks ved ionebytter-kromatografi. Således blir et EMD-TMAE-Fractogel kolonnemateriale anvendt som også blir anvendt for gelgjennomtrenging. For virus-inaktivering er behandling med løsningsmiddel/detergent foreslått. Varmebehandling er ikke beskrevet. Produktet oppnådd inneholder også vWF, men bare vWF-antigenisiteten er angitt.
Målet for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en ny prosess for rensing av vWF fra humant plasma. En slik prosess er for å gi vWF med en forbedret kvalitet og effektivitet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av et hemostatisk aktivt preparat inneholdende von Willebrand faktor (vWF) fra en fraksjon av humant plasma ved
I. kromatografisk rensning av en vWF-inneholdende plasmafraksjon på et anionbytter-materiale som har anionbyttende grupper på podede polymere strukturer (tentakkel-materialer) og oppsamling av en vWF-inneholdende fraksjon, kjennetegnet ved at II. en rensning av nevnte fraksjon ved størrelse-eksklusjonskromatografi for å fremstille et renset termalt stabilt vWF-inneholdende preparat følger deretter og III. preparatet i en lyofilisert tilstand blir oppvarmet til en temperatur på mer enn 80°C for å inaktivere virus. Tentakkel-materialer som kan anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er beskrevet, spesielt i EP-A-0 337 144. Nevnte materialer er fortrinnsvis polyakrylamid-tentakkelpolymerer podet til dioler av Fractogel® som levert av Merck, Darmstadt, Tyskland.
Figur 1 viser stabiliteten av produktet som kan oppnås ifølge oppfinnelsen sammenlignet med produktene renset utelukkende ved anionebytterkromatografi.
Denne prosedyren resulterer overraskende i et produkt som har et høyt vWF-innhold sammenlignet med F VIII. På grunn av gelgjennomtrengingstrinnet, resulterer sekvensen ifølge oppfinnelsen i fjerning av inter-a-trypsin-inhibitor så vel som andre faktorer som kan ha bidratt til en reduksjon av kvaliteten av produktet ved kjente fremstillingsmetoder. Sekvensen av kromatografiske trinn ifølge oppfinnelsen gir et vWF-preparat som er overraskende stabilt. Overraskende er vWF-fraksjonen som kan oppnås ved anvendelse av metoden ifølge oppfinnelsen i det vesentlige stabil i en vandig løsning ved romtemperatur i forlengede tidsrom
(måling ble utført i opptil én uke). I tillegg inneholder preparatene ifølge oppfinnelsen vWF i en nativ form og fri for fragmenter.
Fortrinnsvis gir det termalt stabile preparatet og det oppvarmede preparatet bare én topp ved HPLC gelfiltrerings-analyse.
Spesielt kan det termalt stabile preparatet oppvarmes ved en temperatur på mer enn 80°C i en lyofilisert tilstand i henhold til fremgangsmåten. Ved en annen utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, blir preparatet oppvarmet ved en temperatur på mer enn 90°C, spesielt ved 100°C. Ifølge oppfinnelsen blir oppvarmningen fortrinnsvis utført i et tidsrom på minst 1 time opptil 5 timer, spesielt fra 2 til 3 timer. Således blir alle transfusjons-relevante virus, spesielt ikke-lipid-belagte virus, så som parvovirus eller hepatitt A virus, inaktivert. Overraskende tåler produktet som kan oppnås ifølge oppfinnelsen denne krevende varmebehandling uten et vesentlig tap i aktivitet.
Ifølge oppfinnelsen kan rensning av den vWF-inneholdende fraksjon i tillegg utføres med minst én adsorpsjon- og/eller affinitet-kromatogråfisk behandling.
Ifølge oppfinnelsen kan en vWF-inneholdende fraksjon som blir oppnådd fra samlet humant plasma og kan renses ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, også anvendes.
Foreliggende oppfinnelse angår også et hemostatisk aktivt vWF-inneholdende preparat ved at forholdet mellom vWF-aktivitet målt som ristocitin-kofaktor og vWF-antigen er minst 0,8 og at det kan oppnås ifølge hvilket som helst av kravene 1-7.
Preparatet ifølge oppfinnelsen er fritt for infeksiøse blod-bårede virus, spesielt HIV, HBV, HCV, HAV og parvovirus.
Spesielt inneholder preparatet ifølge oppfinnelsen vWF i en høymolekylær form som viser et minimum av 13 til 16 multimer-bånd ved elektroforetisk analyse. Antallet multimerer og deres distribusjonsmønster er et mål for similariteten av et vWF-preparat med nativt vWF i plasma. Videre er forholdet av ristocitin-kofaktor som en surrogat-markør for vWF-aktivitet til vWF-antigen i preparatet ifølge oppfinnelsen, minst 0,8. Dette er et annet mål på integriteten av vWF-molekylet.
Preparatet ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis videre faktor VIII i en nativ form. Anvendelse av komplekser av F VIII og vWF for behandling av von Willebrand-sykdom har vist seg spesielt anvendelig for klinisk anvendelse.
Videre ble de følgende proteiner fjernet fra preparatet ifølge oppfinnelsen til under en immunokjemisk deteksjonsgrense: immunoglobuliner, fibrinogen, fibronektin og inter-a-trypsin-inhibitor. Dette er antagelig grunnen til den ekstra-ordinære stabiliteten av produktet ifølge oppfinnelsen.
Oppfinnelsen vil bli ytterligere illustrert ved de følgende Eksempler.
EKSEMPLER
Ca. 47 kg av kryopresipitat blir behandlet med 15% (vekt/vekt) av en 2%
(vekt/vekt) aluminiumhydroksyd-løsning. Etter sentrifugering blir prøven virus-inaktivert med 0,3% TnBP/1% Triton X100. Olje-ekstraksjon blir fulgt av anionebytterkromatografi på Fractogel EMD TMAE (tentakkelgel levert av Merck, Darmstadt, Tyskland).
Bufferbetingelsene er som følger:
Buffer AM, første vasketrinn:
120 mM NaCI, 10 mM Na-citrat, 120 mM glycin, 1 mM CaCI2, pH 6,9-7,1;
osmolalitet: 360-400 mosmol/kg.
Buffer BM, andre vasketrinn:
235 mM NaCI, 10 mM Na-citrat, 120 mM glycin, 1 mM CaCI2> pH 6,9-7,1;
osmolalitet: 570-610 mosmol/kg.
Buffer CM, eluering:
700 mM NaCI, 10 mM Na-citrat, 120 mM glycin, 1 mM CaCI2, pH 6,9-7,1;
osmolalitet: 1380-1480 mosmol/kg.
Buffer DM, tredje vasketrinn:
1,5 M NaCI.
Fraksjonene som viser vWF/FVIII-aktivitet blir underkastet størrelse-eksklusjonskromatografi på Fractogel EMD Bio SEC (gel levert av Merck, Darmstadt, Tyskland). Etter ultra-/diafiltrering blir formuleringen utført med den følgende sammensetning: 400 mM NaCI, 10 mM Na-citrat, 1 mM CaCI2,133 mM glycin, 1% sukrose.
Dette blir fulgt av sterilfiltrering. Preparatet blir fylt i medisinglass og lyofilisert, fulgt av varmebehandling ved en temperatur på 100°C. Varmebehandlingen tar 120 minutter.
Figur 1 viser stabiliteten av produktet som kan oppnås ifølge oppfinnelsen sammenlignet med produktene renset utelukkende ved anionebytterkromatografi.
Etter anionebytterkromatografi ble produktet ifølge oppfinnelsen behandlet ved størrelse-eksklusjonskromatografi. Det er funnet at produktet ifølge oppfinnelsen fortsatt hadde en aktivitet på 80% etter lagring med eller uten heparin i en vandig løsning ved romtemperatur, mens produkter som ikke hadde gjennomgått størrelse-eksklusjonskromatografi viste en aktivitet på bare 20% etter 7 dager.
Claims (14)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et hemostatisk aktivt preparat inneholdende von Willebrand faktor (vWF) fra en fraksjon av humant plasma ved I. kromatografisk rensning av en vWF-inneholdende plasmafraksjon på et anionbytter-materiale som har anionbyttende grupper på podede polymere strukturer (tentakkel-materialer) og oppsamling av en vWF-inneholdende fraksjon, karakterisert ved at II. en rensning av nevnte fraksjon ved størrelse-eksklusjonskromatografi for å fremstille et renset termalt stabilt vWF-inneholdende preparat følger deretter og III. preparatet i en lyofilisert tilstand blir oppvarmet til en temperatur på mer enn 80°C for å inaktivere virus.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det termalt stabile preparatet og det oppvarmede preparatet bare viser én topp ved HPLC størrelse-eksklusjonsanalysen.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at preparatet blir oppvarmet ved en temperatur på mer enn 90°C, spesielt ved 100 °C.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at preparatet blir oppvarmet i minst 1 time til 5 timer, fortrinnsvis i 2-3 timer.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at fraksjonen i tillegg blir renset ved minst én adsorpsjons- og/eller affinitets-kromatografi.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at nevnte rensning ved størrelse-eksklusjonskromatografi blir utført som et endelig mål for protein rensning.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at nevnte fraksjon blir renset fra samlet humant plasma.
8. Hemostatisk aktivt vWF-inneholdende preparat, karakterisert ved at forholdet mellom vWF-aktivitet målt som ristocitin-kofaktor og vWF-antigen er minst 0,8 og at det kan oppnås ifølge hvilket som helst av kravene 1-7.
9. Preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at nevnte preparat ikke inneholder noen infeksiøse blod-bårede virus, spesielt HIV, HBV, HCV, HAV og parvovirus.
10. Preparat ifølge krav 8 eller 9, karakterisert ved at det inneholder høymolekylær vWF og viser et minimum på 13 av 16 multimer-bånd ved elektroforetisk analyse.
11. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 8-10,
karakterisert ved at forholdet av vWF-aktivitet målt som ristocitin-kofaktor til vWF-antigen er minst 0,8.
12. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 8-11,
karakterisert ved at det ytterligere inneholder faktor VIII i en nativ form.
13. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 8-12,
karakterisert ved at det inneholder immunoglobuliner, fibrinogen, fibronektin og inter-a-trypsin-inhibitor i et nivå under den immunokjemiske deteksjonsgrense.
14. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 8-13,
karakterisert ved at det inneholder vWF i en nativ form og fritt for fragmenter.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00108430A EP1148063A1 (de) | 2000-04-18 | 2000-04-18 | Haemostatisch aktives vWF enthaltendes Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| PCT/EP2001/003819 WO2001079260A1 (de) | 2000-04-18 | 2001-04-04 | Haemostatisch aktives vwf enthaltendes präparat und verfahren zu seiner herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20025007D0 NO20025007D0 (no) | 2002-10-17 |
| NO20025007L NO20025007L (no) | 2002-11-28 |
| NO324773B1 true NO324773B1 (no) | 2007-12-10 |
Family
ID=8168496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20025007A NO324773B1 (no) | 2000-04-18 | 2002-10-17 | Hemostatisk aktivt vWF-inneholdende preparat og fremgangsmate for fremstilling derav |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7166709B2 (no) |
| EP (2) | EP1148063A1 (no) |
| JP (1) | JP4976634B2 (no) |
| KR (1) | KR100685448B1 (no) |
| CN (1) | CN100448888C (no) |
| AT (1) | ATE306494T1 (no) |
| AU (2) | AU6383501A (no) |
| BR (1) | BR0110193A (no) |
| CA (1) | CA2406626C (no) |
| CZ (1) | CZ303932B6 (no) |
| DE (1) | DE50107689D1 (no) |
| DK (1) | DK1274721T3 (no) |
| EA (1) | EA006209B1 (no) |
| EE (1) | EE200200595A (no) |
| ES (1) | ES2247117T3 (no) |
| HU (1) | HU225992B1 (no) |
| IL (2) | IL152173A0 (no) |
| MX (1) | MXPA02010017A (no) |
| NO (1) | NO324773B1 (no) |
| RS (1) | RS50835B (no) |
| SI (1) | SI1274721T1 (no) |
| UA (1) | UA76714C2 (no) |
| WO (1) | WO2001079260A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200208396B (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1148063A1 (de) * | 2000-04-18 | 2001-10-24 | Octapharma AG | Haemostatisch aktives vWF enthaltendes Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| ITLU20070007A1 (it) * | 2007-05-07 | 2008-11-08 | Kedrion Spa | Processo cromatografico per l'ottenimento di un complesso fviii/vwf con differenti rapporti tra le due proteine da utilizzare nella terapia della emofilia a e nella malattia di von willebrand. |
| FR2920429B1 (fr) * | 2007-08-30 | 2012-10-05 | Lfb Biotechnologies | Procede de purification du facteur viii et du facteur von willebrand |
| US11197916B2 (en) | 2007-12-28 | 2021-12-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Lyophilized recombinant VWF formulations |
| BRPI0821474B8 (pt) | 2007-12-28 | 2021-05-25 | Baxalta GmbH | formulação farmacêutica líquida estável |
| KR101507718B1 (ko) | 2008-06-24 | 2015-04-10 | 체에스엘 베링 게엠베하 | 연장된 생체내 반감기를 갖는 인자 ｖｉｉｉ, 폰 빌레브란트 인자 또는 이들의 복합체 |
| TWI508735B (zh) | 2008-10-21 | 2015-11-21 | 巴克斯特國際公司 | 凍乾的重組ｖｗｆ調配物 |
| IT1396528B1 (it) * | 2009-01-19 | 2012-12-14 | Kedrion Spa | Nuovo processo di purificazione altamente selettivo di due proteine plasmatiche: von willebrand factor (vwf) e fibronectina (fn). |
| CA2801116C (en) * | 2010-06-01 | 2019-02-12 | Baxter International Inc. | Process for making dry and stable hemostatic compositions |
| US9371355B2 (en) | 2010-09-20 | 2016-06-21 | Octapharma Ag | Process for production of fibrinogen |
| US9488625B2 (en) | 2010-12-15 | 2016-11-08 | Baxalta GmbH | Purification of factor VIII using a conductivity gradient |
| US10064406B2 (en) * | 2011-01-06 | 2018-09-04 | Cytosorbents Corporation | Polymeric sorbent for removal of impurities from whole blood and blood products |
| CN104321340B (zh) | 2012-03-13 | 2018-11-09 | 欧克塔医药公司 | 用于生产纤维蛋白原的改进工艺及其生产的纤维蛋白原 |
| CN104411716B (zh) | 2012-04-24 | 2018-09-07 | 诺和诺德股份有限公司 | 适用于治疗血友病的化合物 |
| EP2796145B1 (en) | 2013-04-22 | 2017-11-01 | CSL Ltd. | A covalent complex of von willebrand factor and faktor viii linked by a disulphide bridge |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT389815B (de) * | 1984-03-09 | 1990-02-12 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten |
| FR2632309B1 (fr) | 1988-06-07 | 1990-08-24 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de purification par voie chromatographique de proteines, notamment de facteur viii, et les produits obtenus |
| ES2053684T3 (es) | 1988-11-05 | 1994-08-01 | Octapharma Ag | Procedimiento para preparar un factor antihemofilico, altamente puro, no infeccioso, mediante cromatografia. |
| FR2673632A1 (fr) * | 1991-03-08 | 1992-09-11 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de preparation de concentre de facteur von willebrand humain de tres haute purete, approprie a un usage therapeutique. |
| FR2681867B1 (fr) * | 1991-09-26 | 1993-12-31 | Pasteur Merieux Serums Vaccins | Procede de purification du facteur viii et preparations obtenues. |
| DE4204694C3 (de) * | 1992-02-01 | 1995-10-12 | Octapharma Ag | Verfahren zur Gewinnung von hochreinem, virusinaktiviertem Faktor VIII mittels Anionenaustauscher-Chromatographie |
| JP3133338B2 (ja) * | 1992-12-16 | 2001-02-05 | イムノ・アクチエンゲゼルシャフト | ウイルス的に安全な生物学的組成物の調製方法 |
| DE4435392B4 (de) * | 1994-10-04 | 2008-02-07 | Immuno Ag | Verfahren zur Trennung von vWF in hochmolekularen vWF und niedermolekularen vWF |
| DE4437544A1 (de) * | 1994-10-20 | 1996-04-25 | Behringwerke Ag | Einsatz von vWF-enthaltenden Konzentraten als Kombinationstherapie bei Therapie mit Antithrombotika und Fibrinolytika |
| US6005077A (en) * | 1995-11-10 | 1999-12-21 | Immuno Aktiengesellschaft | Use of von willebrand factor and pharmaceutical formulation |
| AT403764B (de) * | 1996-03-15 | 1998-05-25 | Immuno Ag | Stabiler faktor viii/vwf-komplex |
| AT404358B (de) * | 1997-02-04 | 1998-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur chromatographischen reinigung bzw. fraktionierung von von willebrand-faktor aus einem vwf-hältigen ausgangsmaterial |
| US6531577B1 (en) * | 1997-12-15 | 2003-03-11 | Hemasure Denmark A/S | von Willebrand factor (vWF)-containing preparation, process for preparing vWF-containing preparations, and use of such preparations |
| EP1148063A1 (de) * | 2000-04-18 | 2001-10-24 | Octapharma AG | Haemostatisch aktives vWF enthaltendes Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
-
2000
- 2000-04-18 EP EP00108430A patent/EP1148063A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-04-04 IL IL15217301A patent/IL152173A0/xx active IP Right Grant
- 2001-04-04 SI SI200130460T patent/SI1274721T1/sl unknown
- 2001-04-04 MX MXPA02010017A patent/MXPA02010017A/es active IP Right Grant
- 2001-04-04 KR KR1020027013892A patent/KR100685448B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-04 RS YUP-784/02A patent/RS50835B/sr unknown
- 2001-04-04 AU AU6383501A patent/AU6383501A/xx active Pending
- 2001-04-04 EP EP01938084A patent/EP1274721B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-04 US US10/257,375 patent/US7166709B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-04 EA EA200201104A patent/EA006209B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-04 JP JP2001576857A patent/JP4976634B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-04 CZ CZ20023454A patent/CZ303932B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-04 DK DK01938084T patent/DK1274721T3/da active
- 2001-04-04 CA CA2406626A patent/CA2406626C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-04 AT AT01938084T patent/ATE306494T1/de active
- 2001-04-04 EE EEP200200595A patent/EE200200595A/xx unknown
- 2001-04-04 WO PCT/EP2001/003819 patent/WO2001079260A1/de active IP Right Grant
- 2001-04-04 DE DE50107689T patent/DE50107689D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-04 BR BR0110193-5A patent/BR0110193A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-04 HU HU0301211A patent/HU225992B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-04-04 UA UA2002108257A patent/UA76714C2/uk unknown
- 2001-04-04 ES ES01938084T patent/ES2247117T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-04 CN CNB018082297A patent/CN100448888C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-04 AU AU2001263835A patent/AU2001263835B2/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-10-08 IL IL152173A patent/IL152173A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-17 NO NO20025007A patent/NO324773B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-17 ZA ZA200208396A patent/ZA200208396B/en unknown
-
2007
- 2007-01-04 US US11/649,357 patent/US7985846B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7985846B2 (en) | Hemostatically active vWF-containing preparation and process for the preparation thereof | |
| US5854403A (en) | Method for isolation of highly pure von Willebrand Factor | |
| AU645172B2 (en) | Process for an industrial-scale preparation of a standardized human von Willebrand factor concentrate of very high purity and suitable for therapeutic use | |
| US5151499A (en) | Production method for protein-containing composition | |
| JP5662988B2 (ja) | 可溶化血漿フラクションから蛋白質フィブリノーゲン、第ｘｉｉｉ因子および生物学的グルーを分離し、そして該蛋白質の凍結乾燥濃縮物を調製するための方法 | |
| NO177188B (no) | Fremgangsmåte for separering av humane eller animalske plasmaproteiner | |
| JP4250771B2 (ja) | カチオン交換クロマトグラフィーによる因子ＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の精製方法 | |
| KR20130112031A (ko) | 피브리노겐의 생산 방법 | |
| DK1632501T3 (en) | A process for the preparation of a concentrate of von Willebrand factor (FVW) by means of chromatography, and the concentrate of FVW and may therefore be obtained | |
| US6960463B2 (en) | Separation of fibrinogen from plasma proteases | |
| WO1998030230A1 (fr) | Compositions proteinees et procede de production | |
| PL203508B1 (pl) | Sposób uzyskiwania z frakcji osocza ludzkiego preparatu aktywnego hemostatycznie oraz preparat aktywny hemostatycznie otrzymany tym sposobem | |
| Teh | Preparation of intermediate-purity factor VIII concentrate by direct gel filtration of cryoprecipitate | |
| US6605222B1 (en) | Method for producing a factor VIII/von Willebrand factor complex | |
| Stöcker et al. | Large-scale gel filtration chromatography for the production of a solvent/detergent-treated high-purity factor VIII concentrate | |
| JPH09227406A (ja) | 蛋白質含有組成物 | |
| JP2002504561A (ja) | 第ＶＩＩＩ因子／ｖＷＦ複合体の産生方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |