CN100448888C - 具有止血活性的含有vWF的制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从人血浆级份中制备具有止血活性的含有的制剂的方法，该制剂含有von Willebrand因子(vWF)，通过利用在接枝聚合物结构(触丝材料)上具有阴离子交换基团的阴离子交换材料进行层析纯化，收集含有vWF的级份，然后通过凝胶渗透纯化所述级份，以便制备纯化的热稳定性含有vWF的制剂；并对该制剂进行加热，以便使病毒失活。
Description
本发明涉及一种用于从人血浆级份中制备病毒失活的具有止血活性的含有von Willebrand因子(vWF)的制剂的方法，并且涉及通过本发明的方法所获得的具有止血活性的含有vWF的制剂。
von Willebrand病是一种血液凝固疾病，它与A或B型血友病不同，它本身表现出在软组织，特别是在黏膜中出血。所谓von Willebrand因子(vWF)的缺乏，被认为是这种病的起因。到目前为止，是通过因子VIII制剂将这种因子服用到患者体内的，其中，该制剂也含有vWF，不过，通常它具有令人不满意的质量和令人不满意的数量。尽管通过遗传工程方法制备vWF业已取得了成功，但是仍然迫切需要采用改良的纯化方法，以便从供体血液或血浆中制备vWF。
在EP-A-0934748中，披露了一种高纯度的vWF，它具有至少15％的vWF多聚体的含量，这种多聚体由13个或13个以上原聚体组成(HMW-VWF多聚体)。它是通过多个步骤的层析纯化获得的，其中，首先进行基团分离形式的凝胶过滤，而不是进行低温沉淀。为了使病毒失活，例如，业已披露了用溶剂和洗涤剂处理，并且在80℃下，在冷冻干燥状态下加热处理72小时。
Josic等，“Purification of factor VIII and vWF factor from human plasmaby anion exchange chromatography”，Journal of Chromatography B，666(1994)，181-190，和Schwinn等，“A Solvent detergent Treated，Pasturizedand Highly Purified Factor VIII Concentrate”，Arzneimittel-Forschung 1Drug Research44(1)，(2)，1988-1991(1994)涉及因子VIII/vWF复合物的纯化，通过一种离子交换材料进行纯化，并进行两个独立的步骤以便使病毒失活。用溶剂/洗涤剂进行处理，并且在有稳定剂的条件下进行巴氏灭菌(63℃，10小时)。尽管通过巴氏灭菌很难使VIII变性(具有95％的残余活性)，但仍然能使vWF的活性和多聚体分布发生改变(85％的残余抗原)，并且会丧失高分子量多聚体，使得vWF抗原与活性的比例为2.2(活性∶抗原＝0.5)。
US-A-5714590披露了通过离子交换层析纯化因子VIII复合体。因此，采用了EMD-TMAE-Fractogel柱材料，这种材料还被用于凝胶过滤。为了使病毒失活，建议用溶剂/洗涤剂进行处理。没有介绍热处理。所获得的产物同样含有vWF，仅仅提到了vWF的抗原性。
本发明的目的是提供一种从人血浆中纯化vWF的新的方法。该方法能够以改进了的质量和效率生产vWF。
本发明的目的是通过一种用于从人血浆级份中制备含有vonWillebrand因子(vWF)的具有止血活性制剂的方法而实现的，其特征在于，利用在接枝聚合物结构(触丝材料)上具有阴离子交换基团的阴离子交换材料，通过层析纯化含有vWF的血浆成分，收集含有vWF的级份，然后通过凝胶渗透纯化该级份，并对该制剂进行加热，以便使病毒失活。可用于本发明方法中的所述触丝材料特别披露于EP-A-0337144中。该文献被收作本文参考文献。所述材料优选是由Merck(Darmstadt，德国)提供的嫁接到的二醇上的聚丙烯酰胺触丝聚合物。
图1表示按照本发明方法获得的产品与仅通过阴离子交换层析纯化的产品相比的稳定性。
与FVIII相比，该方法令人吃惊地获得了具有高的vWF含量的产物。由于所述凝胶渗透步骤，根据本发明的顺序导致了间-α-胰蛋白酶抑制剂以及会导致已知制备方法中产品品质下降的其他因素的消除。本发明层析步骤的顺序产生了一种vWF制剂，这种制剂令人吃惊地稳定。令人惊讶的是，用本发明方法获得的vWF级份在水溶液中，在室温下长时间保存的基础上保持稳定(进行了一周以上的测定)。另外，本发明的制剂含有天然形式的vWF，并且不含片段。
所述热稳定性制剂以及加热过的制剂优选在HPLC凝胶过滤分析中只出现一个峰。
特别是，根据本发明，可以在超过80℃的温度下，在冷冻干燥状态下对热稳定性制剂进行加热。在本发明方法的另一种实施方案中，在超过90℃的温度下，特别是在100℃下对所述制剂进行加热。根据本发明，所述加热优选进行至少1小时至5小时，特别是2-3小时。因此，所有与输血相关的病毒，特别是非脂类包衣的病毒，如细小病毒或甲型肝炎病毒都被灭活。令人吃惊的是，根据本发明方法获得的产品能够承受这种严格的加热处理，而不会明显丧失其活性。
根据本发明，含有vWF的级份的纯化还可以通过至少一个额外的吸附和/或亲和层析处理步骤完成。
根据本发明，还可以使用一种含有vWF的级份，这种级份是从收集的人血浆中获得的，并且可以用本发明的方法进行纯化。
本发明还涉及可以通过本发明方法获得的具有止血活性的含有vWF的制剂。
本发明的制剂不含传染性的、由血液携带的病毒，特别是HIV、HBV、HCV、HAV和细小病毒。
本发明的制剂特别是含有高分子量形式的vWF，它在电泳分析时至少出现13-16个多聚体带。多聚体的数量及其分布形式是vWF制剂与血浆中天然vWF的相似性的指标。另外，在本发明的制剂中作为vWF活性的替代标记的ristocitin辅因子与vWF抗原的比例至少为0.8。这是vWF分子完整性的另一个指标。
本发明的制剂优选还含有天然形式的因子VIII。业已证实将F VIII和vWF的复合物用于治疗von Willebrand病在临床应用上是特别有用的。
另外，本发明制剂中的以下蛋白被清除到低于免疫化学检测极限的水平：免疫球蛋白、血纤蛋白原、纤连蛋白和间-α-胰蛋白酶抑制剂。这有可能是本发明的产品具有超长的稳定性的原因。
将通过以下实施例对本发明作进一步说明。
实施例
用15％(w/w)的2％(w/w)氢氧化铝溶液对大约47千克低温沉淀物进行处理。在离心之后，用0.3％TnBP/1％Triton X-100对样品进行病毒灭活。在用油提取之后，在Fractogel EMD TMAE(由Merck提供的触丝凝胶，Darmstadt，德国)上进行阴离子交换层析。
缓冲条件如下：
缓冲液AM，第一个洗涤步骤：
120mM氯化钠，10mM柠檬酸钠，120mM甘氨酸，1mM氯化钙，pH6.9-7.1；渗透压摩尔数：360-400渗透压摩尔/千克。
缓冲液BM，第二个洗涤步骤：
235mM氯化钠，10mM柠檬酸钠，120mM甘氨酸，1mM氯化钙，pH6.9-7.1；渗透压摩尔数：570-610渗透压摩尔/千克。
缓冲液CM，洗脱：
700mM氯化钠，10mM柠檬酸钠，120mM甘氨酸，1mM氯化钙，pH6.9-7.1；渗透压摩尔数：1380-1480渗透压摩尔/千克。
缓冲液DM，第三个洗涤步骤：
1.5M氯化钠。
在Fractogel EMD Bio SEC(由Merck提供的凝胶，Darmstadt，德国)上对具有vWF/FVIII活性的级份进行大小排阻层析。在超级/渗滤之后，用以下配方进行制备：400mM氯化钠，10mM柠檬酸钠，1mM氯化钙，133mM甘氨酸，1％蔗糖。
然后进行消毒过滤。将该制剂装入小瓶中，并且冷冻干燥。然后在100℃的温度下进行加热处理。加热处理需要120分钟。
图1表示与仅通过阴离子交换层析纯化的产品相比通过本发明方法获得的产品的稳定性。在阴离子交换层析之后，通过大小排阻层析对本发明的产品进行处理。发现本发明的产品在含或不含肝素的水溶液中保存之后仍然有80％的活性，而没有进行过大小排阻层析的产品在7天之后仅具有20％的活性。
Claims (9)
1.一种用于从人血浆级份中制备具有止血活性的含有von Willebrand因子(vWF)的制剂的方法，包括：
I.利用在接枝聚合物结构上有阴离子交换基团的阴离子交换材料对含有vWF的血浆级份进行层析纯化，收集含有vWF的级份，其特征在于
II.通过凝胶渗透纯化所述级份，以便制备纯化的热稳定性、含有vWF的制剂；和
III.对所述制剂进行加热，以便使病毒失活。
2.如权利要求1的方法，其特征在于所述热稳定制剂和所述加热过的制剂在HPLC凝胶过滤分析中只出现一个峰。
3.如权利要求1或2的方法，其特征在于，所述热稳定性制剂是在冷冻干燥状态下在超过80℃的温度下加热。
4.如权利要求3的方法，其特征在于，所述制剂是在超过90℃的温度下进行加热。
5.如权利要求4的方法，其特征在于，所述制剂是在100℃的温度下进行加热。
6.如权利要求3的方法，其特征在于，所述制剂被加热至少1-5小时。
7.如权利要求6的方法，其特征在于，所述制剂被加热至少2-3小时。
8.如权利要求6的方法，其特征在于，所述级份还要通过至少一个吸附和/或亲和层析步骤进行纯化。
9.如权利要求8的方法，其特征在于，所述凝胶渗透纯化是作为蛋白纯化的最后步骤实施的。
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Legal Events
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Granted publication date: 20090107 Termination date: 20190404 |
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