UA73110C2 - 4-h-1-benzopyran-4-one derivatives inhibit smooth muscle cells proliferation - Google Patents
4-h-1-benzopyran-4-one derivatives inhibit smooth muscle cells proliferation Download PDFInfo
- Publication number
- UA73110C2 UA73110C2 UA2001075481A UA2001075481A UA73110C2 UA 73110 C2 UA73110 C2 UA 73110C2 UA 2001075481 A UA2001075481 A UA 2001075481A UA 2001075481 A UA2001075481 A UA 2001075481A UA 73110 C2 UA73110 C2 UA 73110C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- flavopiridol
- alkylamino
- proliferation
- phenyl
- Prior art date
Links
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 title claims abstract description 23
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 title abstract description 11
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 title abstract description 6
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 claims abstract description 112
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 claims abstract description 111
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 50
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 52
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract description 22
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 22
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 abstract description 20
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 17
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract description 16
- 230000008692 neointimal formation Effects 0.000 abstract description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 11
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 abstract description 7
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 abstract description 7
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 abstract description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 abstract description 2
- 229940126074 CDK kinase inhibitor Drugs 0.000 abstract 2
- 102100034770 Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Human genes 0.000 abstract 2
- 101000945639 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Proteins 0.000 abstract 2
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 abstract 2
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 abstract 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 abstract 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 38
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 36
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 24
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 23
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 20
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 20
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 12
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 12
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 101000582914 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PLK4 Proteins 0.000 description 9
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 9
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 9
- 102100030267 Serine/threonine-protein kinase PLK4 Human genes 0.000 description 9
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 9
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 8
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 8
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 7
- 208000010867 Carotid Artery injury Diseases 0.000 description 6
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 6
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 4
- 108050002653 Retinoblastoma protein Proteins 0.000 description 4
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 4
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 229940127198 soluble adenylyl cyclase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000005119 human aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N (E)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 2
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 2
- 108010051791 Nuclear Antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000019040 Nuclear Antigens Human genes 0.000 description 2
- 101100110224 Oreochromis mossambicus atp2b2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000014530 benign exophthalmos syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920002776 polycyclohexyl methacrylate Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 239000012130 whole-cell lysate Substances 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 150000000529 4H-chromenes Chemical class 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical group C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001649081 Dina Species 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 101001072338 Homo sapiens Proliferating cell nuclear antigen Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000044589 Mitogen-Activated Protein Kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700015928 Mitogen-activated protein kinase 13 Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 241000808812 Thrombium Species 0.000 description 1
- 230000010632 Transcription Factor Activity Effects 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000013156 embolectomy Methods 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013074 in-gel kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 238000003674 kinase activity assay Methods 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000010150 least significant difference test Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000000059 patterning Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до застосування 4-Н-1-бензо-піран-4-онових похідних як інгібіторів проліферації 2 клітин гладких м'язів (КГМ).
Даний винахід створений при підтримці Національних інститутів здоров'я по грантах МоМо НІ 03658 і АС15234.
Передумови створення винаходу.
Реакції клітин на пошкодження судин - дисфункція клітин, активація, дисдиференціювання, проліферація і міграція - завершуються такими клінічними явищами, як рестеноз, який виникає після балонної ангіопластики і 70 розміщення стента для лікування атеросклеротичних захворювань у людини " Проліферація клітин гладких м'язів (КГМ) є загальною, і, можливо, такою, що об'єднує, ознакою моделей поразок судин, і КГМ є головним клітинним компонентом пошкоджень неоінтими?. Інтерес, який поновився, до інгібування або придушення проліферації КГМ супроводжується підвищеним застосуванням стентів для лікування коронарних захворювань, 75 оскільки стентовий рестеноз майже повністю залежить від утворення неоінтими і гіперплазії КОМ Встановлено, що тільки в 1997 році було потрібне лікування такій великій кількості, як 100000 пацієнтів зі стентовим рестенозом; тому ефективний інгібітор гіперплазії КГМ, який легко вводиться, дав би глибокі клінічні і економічні результати.
Спроби подавити проліферацію КІМ на моделях судинних пошкоджень або шляхом модуляції медіаторів 2о проліферативної реакції клітин, або шляхом безпосереднього втручання в механізм клітинного циклу, дозволили значно проникнути в суть формування неоінтими. Розвиток клітинного циклу є явищем, яке важко контролюється, і, яке позитивно регулюється циклінзалежними кіназами (Сак) і їх цикліновими регуляторними субодиницями 7, і негативно - інгібіторами Сак і генами супресора пухлин, такими як протеїн ретинобластоми (КБ) і рБ3 8.
Надекспресія ендогенних інгібіторів Сак р21 ії р27Кірі, яка опосередковується аденовірусом, або конститутивно с 25 активної форми БЬ блокує утворення неоінтими на моделі пошкодження сонної артерії пацюків 971; аналогічним о чином, придушення активності фактора транскрипції К2Е шляхом конкурентної надекспресії схожих сайтів скріплення ДНК також інгібує проліферацію КІМ і утворення неоінтими 72. Такі дослідження підтверджують загальну гіпотезу про те, що інгібування клітинного циклу є привабливою метою для втручання в формування пошкоджень судин. о 30 Хоча генетичні втручання сприяють розкриттю механізмів регуляції формування неоінтими, вони страждають «- тим недоліком, що в теперішній час вони є клінічно непридатними для лікування судинних захворювань у людей.
Водорозчинна низькомолекулярна сполука зі специфічними регуляторними ефектами на клітинний цикл, яка -- особливо виявляє активність при пероральному вживанні, знайшла б широке застосування як в експериментах, со так і, потенційно, в клініці. Нещодавно ідентифікований флавон, флавопіридил, є інгібітором Сак, який 3о ефективно блокує активність Сако, Сако, і Сака"376, У протилежність іншим фармакологічним інгібіторам Сак в флавопіридол є видатним згідно зі своєю специфічністю по відношенню до кіназ, приступності при пероральному вживанні і своїй активності, що є ефективним в наномолярних концентраціях 72. Ці унікальні властивості дають в результаті сприятливий профіль побічної дії, що призвело до випробування флавопіридолу в 1-їй фазі « клінічних випробувань по лікуванню стійких неоплазм' 7. З урахуванням цих властивостей була вивчена здатність -в флавопіридолу інгібувати проліферацію КГМ іп мігго і після балоного пошкодження сонної артерії пацюків. Було с доведено, що флавопіридол є сильним і селективним інгібітором розвитку клітинного циклу, і що він зупиняє :з» проліферацію КГМ як іп мімо, так і іп міго; крім того, формування неоінтими ефективно блокується пероральним вживанням доз флавопіридолу, що є нижчими за ті, які, як відомо, володіють токсичною дією на людей. 415 У теперішній час несподівано виявлено, що 4-Н-1-бензопіран-4-онові похідні є відповідними інгібіторами -1 проліферації КГМ. Відомо, що 4-Н-1-бензопіран-4-онові похідні придатні для стримання росту пухлин. Однак, дивним є те, що 4-Н-1-бензопіран-4-онові похідні згідно з даним винаходом ефективно діють як інгібітори і95) проліферації КГМ при рівнях доз, що є меншими ніж рівні доз, які доводиться використовувати при стриманні - росту пухлин.
Відповідно, об'єктом даного винаходу є застосування 4-Н-1-бензопіран-4-онових похідних як інгібіторів -й проліферації клітин гладких м'язів. о Фігура 1. Дія флавопіридолу на синтез ДНК НАЗМС. НАЗМС в стані спокою обробляли у відсутність (-) або в присутності (ї) ВЕС (1Онг/мл) вказаними концентраціями флавопіридолу (нмоль/л) протягом 24 годин.
Включення ВгаО в якості міри проліферації визначали за допомогою аналізу ЕГІЗБА і виражали у вигляді вв проценту включення у відсутності обробки БЕСР. "р«0,05, у порівнянні з клітинами, які не зазнавали обробки.
Ір«0,05, у порівнянні з обробкою БЕСЕ у відсутності флавопіридолу. В.НАЗМС обробляли ВЕС (1Онг/мл), (Ф) тромбіном (2Ед/мл) або носієм в присутності і у відсутності флавопіридолу (75нмоль/л) і визначали включення г Вгац. "р«0,05, у порівнянні з клітинами, які не зазнавали обробки. "р«О0,05, у порівнянні з обробкою одним БЕСЕ.
Ір«0,05, у порівнянні з обробкою одним тромбіном. во Фігура 2. Дія флавопіридолу на проліферацію НАЗМОС. НАБМС в стані спокою обробляли одним ВЕС (ТОнг/мл)(«), БЕСЕ і флавопіридолом (75нмоль/л)(г), або носієм (є) протягом вказаного часу, і визначали число клітин після обробки. Результати виражені у вигляді числа клітин у лунці (х103),
Фігура 3. Дія флавопіридолу на циклін-залежну кіназну активність на НАБМОС. НАБМС в стані спокою обробляли одним БЕСЕ (1Онг/мл), тромбіном (2Ед/мл) або носієм в присутності або у відсутності флавопіридолу бв5 (Т5нмоль/л) і кількісно оцінювали фосфорилювання гістону як міру активності Сак у відсутності обробки БЕСЕ. "р«0,05, при порівнянні з клітинами, які не зазнавали обробки. ""р «0,05, у порівнянні з обробкою одним БЕСЕ.
Ір«0,05, у порівнянні з обробкою одним тромбіном.
Фігура 4. Регуляція флавопіридолом протеїнів, які пов'язані з клітинним циклом. НАЗМС в стані спокою обробляли у відсутності (-) або в присутності (4) БЕСЕ (1Онг/мл) тромбіном (2Ед/мл) і/або флавопіридолом (7б5нмоль/л) протягом 24 годин. Імуноблоттінг клітинних лізатів виконували зі специфічними антитілами, які розпізнають циклін Оі (верхня смуга) РМСА (середня смуга) і фосфорильованими (ркБ) і гіперфосфорильованими (рркб) КЬ (нижня смуга).
Фігура 5. Дія флавопіридолу на активність МАР кінази на НАЗМОС. НАЗМС в стані спокою обробляли у відсутності (-) або в присутності (ї) БЕСОЕ (1Онг/мл) тромбіном (2Ед/мл), рОре8059 (ЗОмкмоль/л) і/або 7/0 Флавопіридолом (75нмоль/л) протягом ЗОхв. Рівні фосфорильованих ЕгкІ (рЕГКІ) Її Егк2 (рЕгК2) визначали за допомогою імуноблоттінгу зі специфічними до фосфорилювання антитілами, які розпізнають обидва протеїни (верхня смуга). Активність МАР кінази визначали за допомогою аналізу кіназ в гелі з використанням основного протеїну мієліну як субстрату (нижня смуга).
Фігура 6. Життєздатність НАБМС після обробки флавопіридолом. НАЗМС в стані спокою обробляли 7/5 Флавопіридолом (75нмоль/л), ФНО-о, (5Онг/мл) або носієм протягом вказаного часу. Виживаність клітин оцінювали згідно з витісненням трипанового синього. Результати виражали у вигляді проценту життєздатних клітин по відношенню до всіх підрахованих клітин.
Фігура 7. Придушення формування неоіїнтими сонної артерії пацюків флавопіридолом після балонного пошкодження. Відносини неоінтим/середовище визначали згідно з гістологічними зрізами сонних артерій пацюків, го які були оброблені флавопіридолом (5мг/кг) або без нього протягом 5 днів після пошкодження. Артерії досліджували через 7 (п-12) і 14 днів після пошкодження. Даний також процент РМСА позитивних ядер (- СКО, який виражений у вигляді проценту підрахованих ядер) в неоінтимі артерій згідно з кожним пунктом часу і групі обробки. "р«0,05, у порівнянні з обробкою носієм.
Фігура 8. Гістологічні зрізи з сонних артерій пацюків. Зрізи артерій проводилися через 7 (смуги А і В) і Га 14 днів після пошкодження. Артерії, які зображені на смугах А і С, отримані від пацюків, які були оброблені флавопіридолом (5мг/кг) шляхом введення через зонд; артерії на смугах В і О отримані від пацюків, які були і) оброблені одним носієм. Дійсне збільшення х100.
Фігура 9. Експресія СакК2 після балонного пошкодження сонної артерії у пацюків. Зрізи є зрізами артерій через 7 (смуги А і В) і 14 (смуги С і 0) днів після пошкодження. Артерії, які представлені на смугах А іс, о отримані від пацюків, які були оброблені флавопіридолом (5мг/кг) шляхом введення через зонд; артерії, представлені на смугах В і 0, отримані від пацюків, які були оброблені одним носієм. Сак2-позитивні ядра, які -- розташовані переважно в неоінтимі, забарвлюють вектором синім за допомогою лужного фосфатазного методу. че
Дійсне збільшення х100.
Відповідними 4-Н-1-бензопіранами є сполуки формули: о їв ї-
М тісно, ц « - с бив з Км ше о -і Формула Ї о в якій
Ку представляє водень, алкіл, який має 1-6 атомів вуглецю, арил-С 4-С,.-алкіл; Сі.-Св-алкіл, який заміщений - галогеном, гідрокси або карбокси; Сз-Се-циклоалкіл, о піридил, тієніл, С-Св-циклоалкіл-С4-С.-алкіл, -щ 20 Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, феніл; феніл, моно- або полізаміщений галогеном, С.-С.-алкілом, С.-С.,-алкокси, гідроксилом, карбоксилом, СОО-алкілом, СОМН», СОМН-алкілом, СОМ(алкіл)», нітро, трифторметилом, аміно, с С.-С,-алкіламіно, ди- С.-С.-алкіламіно або фенілом; нафтил, карбоксил, -СНО, СОО-С.-С,-алкіл, первинний аміно, алкіламіно, аралкіламіно, діалкіламіно, амідо, ариламіно, діариламіно або СНЬО-С.4-С.-алкіл;
ЕК» представляє водень, алкіл, який має 1-6 атомів вуглецю, арил, нітро, аміно, ді-С -С.-алкіламіно, галоген, 255 гідроксил, алкокси, -СООН, -2С0О0-С.-С,-алкіл, -СНО, -СНООН або -СНЬО-С.-С,-алкіл; о Кз представляє водень, С 4-С,-алкіл; С.-С,-алкіл, який заміщений галогеном, гідрокси або карбокси; гідроксил, карбоксил, нітро, аміно, С.і-С.-алкіламіно, ді-С--С.алкіламіно, галоген, -О-алкіл-С(О)-алкіл, -СНО, де -СНоОН, -СНЬО-С.-С,-алкіл або КоМ-С(0)-О-, де КК представляє Н, С 4-Св-алкіл, циклоалкіл; або -О-алкіл-С(О)-алкіл або арил; 60 К.; представляє водень, гідроксил, С 1-С,.-алкокси, С.і-С,-алканоіїлокси, С.-С,-алкоксикарбоніл, арилокси, аміно, С.-С.-алкіламіно, ді-С--С,-алкіламіно або К'-М-С(0)-О-, де К' представляє Н, С .-Св-алкіл, циклоалкіл або арил;
КБ представляє водень, С 4-Св-алкіл, арил-С.-С,-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, С3-Са-циклоалкіл-С.-С,-алкіл, алкіламіно, С.і-С,-алканоїл, -С(0)-0-С4-С,-алкіл або ароїл, причому арильна група в К., Ко, Кз, К, і К5 є бо фенілом, який є незаміщеним, або фенілом, який є моно- або полізаміщеним галогеном, С 4-С,-алкілом,
С.і-С-алкокси, гідроксилом, карбоксилом, СОО-алкілом, СОМН»о, СОМН-алкілом, СОМ(алкіл)», нітро,
трифторметилом, аміно, С.-С.,-алкіламіно, ді-С.і-С.-алкіламіно або фенілом; т є цілим числом між О і З, і п дорівнює 1, або їх фармакологічно прийнятні солі приєднання кислот.
Сполуки згідно з винаходом мають два центри асиметрії, один там, де гетероциклічне кільце, яке містить азот, сконденсовано з бензопірановою частиною (С-4), інший у К4-заміщеного атому вуглецю (С-3), що означає, що можливі дві пари оптичних ізомерів. Визначення сполук винаходу охоплює все можливі стереоізомери і їх суміші. Воно, зокрема, охоплює рацемічні форми і виділені оптичні ізомери, які володіють вказаною активністю.
Два рацемати можуть бути розділені фізичними методами, такими як, наприклад, фракційна кристалізація. 7/0 Окремі оптичні ізомери можуть бути отримані з рацематів звичайними методами, такими як, наприклад, утворення солі з оптично активною кислотою з подальшою кристалізацією.
Приклади алкільних груп, які підходять для К 4-К5, являють собою радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, які мають до б, переважно до 5, атомів вуглецю, наприклад метильна, етильна, пропільна, ізопропільна, трет-бутильна, пентильна або ізопентильна групи.
Прикладами заміщених алкільних груп, які підходять для ЖК 4-К5, є галогеналкіл, такий як трифторметил, гідроксіалкіл, такий як гідроксіетил, або карбоксіалкіл, такий як карбоксіетил.
Відповідними прикладами циклоалкільної групи, яка має 3-6 атомів вуглецю і представлена символами
К.-Кь, є циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Циклопропілметил є прикладом циклоалкілалкілу.
Прикладом аралкільної групи, яка представлена МК 4-К5, є фенілалкільна група, в якій фенільна група є незаміщеною або монозаміщеною, або полізаміщеною такими заступниками, як галоген, С .--С,-алкіл,
С.-С,-алкокси або нітро, або трифторметильною групою, аміногрупою і аміногрупою, яка є заміщеною.
Прикладом арильної групи, яка представлена К 4-К5, є фенільна група, яка є незаміщеною або моно-заміщеною, або полізаміщеною такими заступниками, як галоген, С і-С.-алкіл, С.-С,-алкокси, гідроксил, сч карбоксил, СОО-алкил, СОМН», СОМН-алкіл, СОМ (алкіл)», нітро або трифторметил, аміно, С.-С.-алкіламіно, ді-С4і-С.-алкіламіно, ароматичними гетероциклічними групами, такими як піридильні групи, і поліциклічні і) ароматичні радикали, такими як нафтильні групи.
Відповідним прикладом алкіламіногрупи, яка представлена К.-Кв, є (СНо)М-МК»К», де п дорівнює 1-3, і Кв і Кк; представляють алкіл і мають ті ж значення, що і вище у випадку алкілу К.4-Кбв; крім того, Кві; разом з атомом (3 зо азоту, з яким вони пов'язані, можуть бути гетероциклічним кільцем, яке має один або більше гетероатомів.
Відповідними прикладами гетероциклічних кілець, які утворюються К в і К7 разом з атомом азоту, з яким вони -- пов'язані, є піперидин, піролідин, морфолін, піперазин або імідазол, всі з яких можуть бути незаміщеними або «- заміщеними в одному або більш положеннях С.-С,-алкілом, Сі-С,-алкокси або арилом, або гідроксилом, або аміногрупою. ме)
Відповідними прикладами солей сполук згідно з винаходом з неорганічними або органічними кислотами є ча гідрохлорид, гідробромид, сульфат, фосфат, ацетат, оксалат, тартрат, цитрат, малеат або фумарат.
Переважними є сполуки формули Та ше «
М
- ші - по и? но. о ді т Ше
Га он о - Формула Іа -оУу 70 в якій
Кі представляє водень, С 4-Сз-алкіл, нафтил, феніл; феніл, моно- або полізаміщений галогеном, с С.-С,-алкілом, С.і-С.-алкоксі, гідроксилом, карбоксилом, СОО-алкілом, СОМН», СОМН-алкілом, СОМ(алкіл)», нітро, трифторметилом, аміно, С.-С.-алкіламіно, ді-С.4-С.-алкіламіно або фенілом, піридил або тієніл;
ЕК» представляє водень або С.-Сз-алкіл;
К5 представляє С.-Сз-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл або С3-С5-циклоалкіл-С.-С-алкіл.
ГФ) Особливо переважними є сполуки формули Та, в яких Кі є фенілом, тієнілом, піридилом, хлорфенілом, дихлорфенілом, метилфенілом, амінофенілом, бромфенілом, гідроксифенілом або нафтилом; о РЕ» представляє водень; і
Ез представляє метил. 6о Особливо важливою сполукою є (-)-цис-5,7-дігідрокси-2-(2-хлорфеніл)-8-І4-(3-гідрокси-1-метил)піперидиніл)-4Н-бензопіран-4-он (флавопіридол), особливо в формі гідрохлориду.
Сполуки згідно з винаходом можуть бути отримані, як описано в патенті США Мо4900727 і в патенті США
Мо5284856, які включені сюди для відома. Приклади вказаних патентів США також доречні для даної заявки. бо Сполуки згідно з даним винаходом придушують проліферацію клітин гладких м'язів. Наступним предметом даного винаходу, отже, є також фармацевтичні засоби для придушення проліферації клітин гладких м'язів, які містять щонайменше одну сполуку формули І, яка визначена вище, або щонайменше одну з його фармакологічно прийнятних солей приєднання кислот (кислотно-адитивних солей), і застосування сполуки формули І, яка визначена вище, для отримання фармацевтичного засобу, який володіє дією, що пригнічує проліферацію клітин гладких м'язів. Типовими галузями застосування для сполук згідно з винаходом є захворювання/розлад/поразка, які супроводжуються ураженнями судин, які багаті на клітини гладких м'язів. Дуже важливим прикладом цього є ураження після пошкодження балоном. Ще однією важливою областю застосування є профілактика рестенозу після імплантації стенту. 70 4Н-1-Бензопіран-4-онові похідні використовують згідно з даним винаходом в основному відомим способом, який відомий фахівцям. Що стосується фармацевтичних засобів, ефективна кількість названої активної речовини застосовується або сама по собі або, переважно, в поєднанні з відповідними допоміжними фармацевтичними речовинами в формі таблеток, таблеток з покриттям, капсул, супозиторіїв, емульсій, суспензій або розчинів, причому вміст активної сполуки складає до приблизно 9595, найкраще між 10 і 759605.
Фахівцеві очевидно, виходячи з власних знань, які допоміжні речовини є відповідними для бажаної лікарської форми фармацевтичного препарату. Крім допоміжних речовин для таблеток або розчинників, речовин, які створюють гель, основ для супозиторіїв і інших ексципієнтів для активної речовини можна використовувати, наприклад, антіоксиданти, диспергуючі агенти, емульгатори, піногасники, агенти, які поліпшують смак, консерванти, солюбілізатори і фарбувальні речовини.
Активну речовину можна вводити перорально, парентерально, внутрішньовенно або ректально, причому найкращим є пероральне введення. Для перорального введення активна речовина може змішуватися з іншими сполуками разом з добавками, які придатні для даної мети, такими як наповнювачі, стабілізатори або інертні розріджувачі, і можуть використовуватися звичайні методи для придання їй відповідних для прийому лікарських форм, таких як таблетки, таблетки з покриттям, тверді желатинові капсули і водні спиртові або масляні сч ов суспензії або розчини. Прикладами інертних ексципієнтів або наповнювачей, які можуть використовуватися, є аравійська камедь, оксид магнію, лактоза, глюкоза або крохмаль, зокрема, кукурудзяний крохмаль. У даному і) контексті, готова форма препарату може бути виготовлена у вигляді сухих гранул або вологих гранул.
Прикладами відповідних масляних ексципієнтів або розчинників є рослинні або тваринні олії, такі як соняшникова олія або риб'ячий жир (масло з печінки тріски). о зо Для підшкірного або внутрішньовенного введення, виготовляють розчин, суспензію або емульсію активної речовини, якщо це є доречним, з використанням речовин, які звичайні для даної мети, таких як солюбілізатори, - емульгатори або інші допоміжні речовини. Прикладами відповідних розчинників є вода, фізіологічний розчин о/р хлориду натрію або спирти, наприклад етанол, пропанол або гліцерин, а також розчини цукру, такі як розчини глюкози або розчини маниту, або суміш різних розчинників, які були згадані. ме)
Доза 4Н-1-бензопіран-4-онових похідних, яку треба вводити протягом доби, повинна бути вибрана так, щоб ча забезпечити бажаний ефект. 4Н-1-Бензопіран-4-онові похідні можна вводити в дозі, яка менше за 7095, найкраще менше за 6095, зокрема менше за 5095 дозування, яке використовується для стримання росту пухлини у відповідного ссавця. Прикладом була б - на моделі ксенотрансплантату "голих" мишей - доза, яка дорівнює приблизно 5мг/кг ваги тіла, що вводиться перорально, один раз на добу. Це становить половину дози, яка « пригнічує зростання пухлини на тій же самій моделі тварин (Огеез еї аї, Сіїп. Сапсег Кез., 1997, 3: 273-279). з с Фармакокінетичні властивості 4Н-1-бензопіран-4-онових похідних могли б зробити необхідним введення вказаної сполуки декілька разів на добу або вибір лікарських форм з повільним вивільненням. з Приклади 1. Флавопіридол пригнічує проліферацію клітин гладких м'язів і утворення неоінтими іп мімо на моделі пошкодження судин - пошкодження сонної артерії пацюків. Цілююм встановлену модель пошкодження сонної -І артерії пацюків, на якій утворення пошкоджень неоіїнтими після викликаного за допомогою катетера пошкодження вирішальним образом залежить від проліферації КГМ |СіІоуез еї аї., І ар. Іпмезі., 1983; 49:327-333, і Сіомжевз еї аї., Сігсо. Кевз., 1985; 56:139-145), використали для перевірки того, чи викликає флавопіридол - зупинку зростання КГМ іп мімо, як це відбувається іп міго. Флавопіридол вводять перорально в дозі Ббмг/кг один раз на добу, починаючи з дня пошкодження і протягом чотирьох днів після, оскільки даний період часу - охоплює первинну індукцію Сак? і першу хвилю проліферації ЗМС на даній моделі ІСігс. Кев., 1995; 77:445-465, о Сігсо. Кев., 1997; 80:418-426). Області середньої інтими і медіальні області оцінювали кількісно через 7 і 14 днів після пошкодження, і розмір пошкодження неоінтими виражали у вигляді відношення площі неоінтими до медіальної площі. У кожній з груп, які отримували лікування і які не отримували, було по дванадцять тварин.
Відношення на 7 день становило 1,00-7-0,05 в артеріях пацюків, оброблених носієм, і 0,65-7/-0,04 в артеріях пацюків, які отримували флавопіридол, зниження дорівнює 3595. На 14 день відношення неоінтима/медіальна
Ф) область становило 1,08-/-0,04 у пацюків, які отримували носій, і 0,66-/-0,03 у пацюків, які отримували ка флавопіридол, зниження дорівнює 38,995. Ці ефекти були статистично значущими для обох тимчасових точок (Р«0,05). во Методи
Матеріали - Флавопіридол (І86-8275, (-)-цис-5,7-дигідрокси-2-(2-хлорфеніл)-8-І4-(3-гідрокси-1-метил)піперидиніл)|-4Н-бензо-піран-4-он). отримували від Ноеспві Магіоп Коизгвзеї, Іпс. і розчиняли в диметилсульфоксиді для отримання стандартного початкового розчину 5Оммоль/л для експериментів з культурою клітин або у воді для експериментів іп мімо. Основний фактор 65 Зростання фібробластів (ВЕС) закуповували у СоПарогаїйме Віоспетіса!Ї, а тромбін у Зідта. Інгібітор МЕКІ1
РОЗУ8059 отримували від Мем Епдіапа Віоіарв.
Культура клітин - Клітини гладких м'язів аорти людини (НА-5МС) отримували від Сіопеїйісз і культивували, як описано раніше "3, Використовували клітини пасажів 5-9. Напередодні виконання експериментів зростання клітин зупиняли після досягнення каламутності 8095 протягом 48 годин середовищем, яке містить 0,290 плідної бичачої сироватки.
Проліферація клітин ЕГІЗА - Проліферацію клітин визначали за допомогою аналізу ЕГІЗА (Атегзпат І Пе
Зсіепсе). НАБМС вирощували в покритих желатином 9б-лункових планшетах і переводили в стан спокою.
Клітини обробляли 1Онг/мл БЕСЕ, 2Од/мл тромбіну або носієм протягом 24 годин. Флавопіридол (75нмоль/л) вводили за 1 годину до обробки фактором зростання. Додавали 5-бром-2'-дезоксіуридин (Вг4)) до кінцевої 70 концентрації 1Омкмоль/л протягом останніх 2 годин обробки. Включення Вг4О визначали, як описане "У,
Результати виражали у вигляді середнього -СКО для 12 зразків на кожний режим з двох незалежних експериментів.
Підрахунок клітин - НАБМС із зупиненим зростанням, що вирощені до досягнення 5095 каламутність в б-лункових планшетах, обробляли носієм з флавопіридолом (75нмоль/л) або без нього, або БЕСЕ (1Онг/мл). З 75 інтервалами після обробки клітини обробляли трипсином і визначали число клітин з використанням гемоцитометру.
Вестерн-блот аналіз - НАЗМС в стані спокою обробляли носієм в присутності або у відсутності факторів зростання і/або флавопіридолу, як зазначено. Вестерн-блот аналіз виконували як описано раніше "3. Первинними антитілами були: поліклональні антитіла по відношенню до людського цикліну 01 (М-20, Запіа Сги?), моноклональні антитіла (РС 10, Зідта) по відношенню до людського ядерного антигену проліферуючих клітин (РСМА), моноклональні антитіла по відношенню до специфічної для фосфорилювання р44/42 (Егк1/Егтк2) МАР кіназі (Мем Епдіапа Віоїарв) і моноклональні анти-КО антитіла (053-245, РВІагптідеп), які розпізнають фосфорильований (ркб) і високофосфорильований (рр) види КЬ. Для імуноблотінг досліджень експерименти повторювали, щонайменше, три рази. с
Активність Сак - НАЗМС в стані спокою обробляли агоністами і інгібіторами протягом 24 годин і отримували Ге) повні лізати клітин, як описано для Вестерн-блотінгу. Аналіз кіназ виконували за допомогою набору для аналізу кіназної активності гістону Ні (Орзіаїе Віоїесппоіоду), слідуючи інструкціям виробника. Коротко, 1Омкл пептидних інгібіторів для протеїнкінази С (2мкмоль/л) і протеїнкінази А (2мкмоль/л), 10Омкг лізату клітин, 10мкл буферу для аналізу і 1Омкл суміші, яка містить 75 кмоль/л хлориду магнію, 5Х0О0мкмоль/л АТФ і ТмкКи/мл Гу- о 3З2рР|ДТФ змішували в мікроцентрифужній пробірці. Після інкубації при 302С протягом 1Охв. аліквотні зразки «-- наносили піпеткою на фосфоцелюлозні папірці. Папірці промивали 0,7595 фосфорною кислотою з подальшим підрахунком расп/хв в сцинтиляційному лічильнику (ВесКтап). Результати виражали у вигляді середнього -СКО - за трьома зразками і є показниками трьох незалежних експериментів. Го)
Аналіз кіназ в гелі - НАЗМС в стані спокою обробляли факторами зростання протягом ЗоОхв. і повні лізати клітин отримували, як описано для Вестерн-блотінгу. У деяких експериментах НАЗМС заздалегідь обробляли - протягом боОхв. ЗОмкмоль/л РОО8О59, флавопіридолом або носієм. Рівні кількості протеїнів (5Омкг/смуга) розділяли на поліакриламідному гелі, який був співполімеризований з З5Омкг/мл мієлінового основного протешу.
Гель обробляли Іу-3ЛАТФ і виконували ауторадіографію, як описано "У, « 20 Витіснення трипанового синього - НАБМС вирощували в 5-см чашках до низької каламутності і зупиняли -о с зростання, як описано. Клітини обробляли флавопіридолом (75нмоль/л) або фактором некрозу пухлини-о (ФНО-оа; 5Онг/мл) у вказані терміни. Після видалення середовища в чашки додавали 0,495 розчин ;» трипанового синього в фосфатно-буферному фізіологічному розчині. Через 5хв. клітини в чашках підраховували під мікроскопом. Сині клітини вважали як нежиттєздатні клітини.
Модель пошкодження сонної артерії пацюків - Пошкодження сонної артерії пацюків здійснювали, по суті, як -І описано . Дорослим пацюкам-самцям Зргадце-Оаміеу (400-500г, 2міс-Мійег) проводили анестезію внутрішньобрюшинною ін'єкцією кетаміну (2мг/кг) і ксилазину (4мг/кг). Потім в ліву внутрішню сонну артерію о вставляли катетер 2Е для емболектомії. Балон наповнювали фізіологічним розчином солі і просували по артерії - три рази для отримання пошкодження розтягненням і денудацією (зняттям поверхневого шару з судини). Праву сонну артерію залишали непошкодженою і вона слугувала в якості контролю пошкодження у кожної тварини. - Відразу ж після того, як пацюки оправилися від анестезії, їі протягом чотирьох додаткових днів після цього о пацюкам вводили флавопіридол (бмг/кг у воді) через зонд сліпим способом. Всі пацюки пережили хірургічне втручання, і не було явних ознак токсичності, які пов'язані з введенням лікарського засобу в дозах, які застосовувалися. Через певні інтервали часу після пошкодження сонної артерії пацюкам робили анестезію, як в описано вище, і системно фіксували перфузією 495 параформальдегіду в фосфатно-буферному фізіологічному розчині. Праву і ліву сонні артерії видаляли і розтягували ін'єкцією 490 параформальдегіду через просвіт,
Ф) після чого їх дегідратували і зберігали в 7095 етанолі при 4260. ко Імуногістохімічне дослідження виконували, як описано раніше , використовуючи моноклональні антитіла до
РОМА і поліклональні антитіла по відношенню до людського Сакг (М2-0, Запіа Сгиз). во Аналіз зображення - Крайні дистальні і проксимальні області кожної артерії (приблизно 50О0мкм) видаляли.
Від кожної артерії аналізували десять проміжних поперечних зрізів (дмкм кожний), взятих з відступом в 500мкм.
Зрізи фіксували і забарвлювали гематоксиліном і еозином, як описано раніше. З використанням мікроскопу Мікоп
Оіарної 300 і об'єктиву 4х, кожний зріз фіксували у вигляді цифрового зображення, використовуючи відеокамеру
Нататаїви С5985 і ТСРГго 2.41 (Согесо, Іпс). Медіальні області і області неоіїнтими визначали, використовуючи 65 програму МІН Ітаде. Медіальні кордони і кордони неоінтими визначали за допомогою приладу для перегляду слайдів (А.М.) і підтверджували сліпим методом за допомогою другого приладу (С.Р.). Розмір пошкодження виражали у вигляді відношення неоінтима/медіальна область. Результати для кожної групи виражали як середнє -СКО. 9295 або більше зображень були такими, що інтерпретуються, в кожній групі; інші страждали артефактами від фіксації і не аналізувалися.
Статистичний аналіз - Коли доречно, дані кількісних досліджень виражали як середнє -СКО. Для багатьох груп, які отримували лікування, застосовували факторний дисперсійний аналіз АМОМА з подальшим критерієм найменшої відмінності Фішера. Статистично значущим приймали результат при ре0,05.
Результати
Флавопіридил пригнічує проліферацію НАБМОС. На основі здатності флавопіридолу придушувати 70 проліферацію ряду різноманітних ліній клітин пухлин проведено випробування на гіпотезу про те, що його застосування повинно блокувати зростання первинної культури людських КГМ. НАЗМС із затриманим зростанням обробляли мітогеном КГМ БЕСЕ (1Онг/мл) протягом 24 годин в присутності концентрацій, які підвищуються, флавопіридолу і проліферацію оцінювали за допомогою аналізу ЕГІБА. У порівнянні з необробленими клітинами проліферація оброблених БЕОЕ клітин підвищувалася в 5, рази (фігура 1А). 75 Попередня обробка протягом 1 години такою невеликою концентрацією флавопіридолу як 5ХОнмоль/л значно знижувала проліферацію НАБЗМС (до 3,9 разів, р«е0,05), ефект, який був приблизно максимальним при концентраціях, які дорівнювали 75нмоль/л. Подібні результати були отримані з використанням поглинання тимідину як незалежної міри синтезу ДНК (не показано).
Щоб випробувати загальність ефектів флавопіридолу на проліферацію КГМ, досліджували його дію на Мітогенез, що викликаний тромбіном (2Од/мл), який діє Через рецептори, що пов'язані з протеїном б, при порівнянні з БЕСЕ, який стимулює представники рецепторів тирозинкіназного сімейства. Флавопіридол (75нмоль/л) значно і сильно придушував проліферацію НАЗМС, що була викликана як ВЕС, так і тромбіном (5,4-кратне в порівнянні з 1,8-кратним і 2,4-кратне в порівнянні з 0,7-кратним, відповідно р «0,05, фігура 18).
Здійснювали підрахунок клітин для підтвердження того, що дія флавопіридолу на розвиток клітинного циклу на Га НАЗМС дійсно відображає зміни проліферації. БЕСЕ (1Онг/мл) спричиняє З-кратне збільшення числа клітин після
З днів обробки (фігура 2). Подібно результатам, які спостерігаються при дослідженнях на основі ЕПГІЗА, і) флавопіридол (75нмоль/л) ефективно блокував проліферацію, яка викликана ВЕС.
Флавопіридол пригнічує активність Сак і експресію гена, який пов'язаний з клітинним циклом в НАЗМО. Щоб оцінити специфічну дію флавопіридолу на механізм клітинного циклу, «З визначали кіназну активність гістону НІ в лізатах клітин НАЗМС, які були стимульовані фактором зростання.
Фосфорилювання гістону НІ відображає активність Сас» і Сако29, Обробка НАЗМС БЕСЕ і тромбіном призводила -- до 4,4-кратного і З3,б-кратного збільшення, відповідно, кіназної активності гістону НІ (фігура 3). Дані - збільшення активності циклінозалежних кіназ повністю блокувалося попередньою обробкою флавопіридолом с (/5нмоль/л).
За допомогою Вестерн-блот аналізу встановлювали також, чи впливає флавопіридол на регуляцію протеїнів, /їче що викликається фактором зростання, які пов'язані з клітинним циклом в НАЗМО. Циклін Ю 4 є цикліном фази бі, який регулюється у бік підвищення стимуляцією фактором зростання і швидко руйнується при виході з клітинного циклу?". Рівні протеїну цикліну 04 регулювалися у бік збільшення в 6,3 рази і 3,2 рази, відповідно, « у відповідь на обробку БЕСЕ і тромбіном протягом 24 годин (фігура 4), ефект, який міг бути повністю блокований попередньою обробкою флавопіридолом. Подібним чином підвищена експресія РСМА, яка т с синтезується переважно під час фази З в зв'язку з реплікацією ДНК 77, також блокувалася попередньою з» обробкою флавопіридолом. В якості кінцевої міри пов'язаних з клітинним циклом протеїнів, перевіряли фосфорилювання КЬ у відповідь на експресію фактора зростання з використанням антитіл, які розпізнають фосфорильований КБ. КЬ є регулювальником клітинного циклу, який зв'язується з фактором транскрипції Е2Е та інактивує його, коли КЬ знаходиться в нефосфорильованому стані: і викликає зупинку зростання КГМ іп мімо !,
Фосфорилювання інактивує КЬ і дає можливість продовжуватися розвитку 5 фази. Аналіз фосфорилювання КБ є о особливо значущим, оскільки КО є мішенню Сак» і Сак, іп мімо. Гіперфосфорилювання КБ, яке індуковане як -3з тромбіном, так і БЕСЕ - дія, яка пригнічується флавопіридолом. Взяті разом, дані результати вказують на те, що флавопіридол впливає на експресію і активність 1 і на елементи регуляції клітинного циклу, які пов'язані - 70 з фазою З на НА5МС, в поєднанні з його дією, яка інгібіує зростання.
Флавопіридол не впливає на фосфорилювання або активність МАР кінази. Щоб підтвердити, що с флавопіридол специфічно діє на рівні клітинного циклу, а не неспецифічно на попередні шляхи кіназного метаболізму, визначали фосфорилювання і активність Егк (р44 МАР кіназа) і Еко (р42 МАР кіназа), двох представників сімейства МАР кіназ. Ці кінази вибрали тому, що вони безпосередньо передують подіям 25 транскрипції, які відбуваються у відповідь на стимули зростання і діють після ряду критичних або визначальних
ГФ) метаболічних шляхів мітогенної індукції 27, Інтактна реакція на МАР кінази вказує, що попередні мітогенні
ГФ шляхи також не заторкнуті. Статус фосфорилювання Егк! і ЕгкК! визначали за допомогою моноклональних антитіл, які специфічно розпізнають фосфорильовані і, отже, активовані форми. Як контроль в цих експериментах використовували РОО8ВО59, сильний і селективний інгібітор активації МАР кінази. Підвищені бо кількості фосфорильованих ЕгкК!1 і Егк2 визначали після обробки НАЗМС тромбіном і БЕСЕ протягом 30 хвилин в порівнянні з необробленими клітинами (фігура 5, верхня смуга). Фосфорилювання ЕгкК!1 і ЕгКк2 як тромбіном, так і
БРОР блокувалося попередньою обробкою РОО8О59, але не флавопіридолом. Щоб підтвердити ці дані, визначали активність Ек! і Егк2 аналізом кіназ в гелі (фігура 5, нижня смуга). | знов було виявлено, що активність ЕгКк!т і Егк2 підвищувалася у відповідь на дію тромбіну і БЕСЕ - дія, яка придушувалася РОЗ98О59, але 65 не флавопіридолом. Ці експерименти в поєднанні з експериментами, які представлені на фігурах З і 4, надають свідчення того, що дія флавопіридолу на проліферацію НАЗМС пов'язана зі специфічною зупинкою механізму клітинного циклу шляхом блокування активності Сак без впливу на попередні події активації.
Флавопіридол не знижує життєздатність НАЗМСО. Попередні повідомлення про дію флавопіридолу на інші до типи клітин показали, що в залежності від лінії клітин флавопіридол може або викликати зупинку зростання без впливу на життєздатність, або може викликати апоптоз! 26-29 Тому була зроблена оцінка того, чи знижує флавопіридол життєздатність НАБМС шляхом вимірювання витіснення трипанового синього через різні періоди часу після обробки. НАЗМС в стані спокою обробляли флавопіридолом (7бнмоль/л), носієм або ФНО- 9 (5Онг/мл), цитокіном, який, як відомо, викликає апоптоз у цього типу клітин 30. У той час, як ФНО- у сильно 70 знижує життєздатність НАЗМС, приводячи до загибелі, по суті, всі оброблені клітини протягом 24 годин, флавопіридол не володів такою дією (фігура 6). Помічено, що при більш високих концентраціях і більш тривалій інкубації може відбуватися деяке зниження життєздатності в присутності флавопіридолу (не показано). Однак, в умовах випробування флавопіридол безпосередньо викликає зупинку зростання без впливу на життєздатність.
Флавопіридол інгібує проліферацію клітин гладких м'язів і формування неоінтими іп мімо на моделі ураження 75 судин - пошкодження сонної артерії пацюків. Використали добре визначену модель пошкодження сонної артерії пацюків, при якій формування ураження після викликаного катетером пошкодження вирішальним образом залежить від проліферації КГМ2. З, для оцінки того, чи викликає флавопіридол зупинку зростання КГМ іп мімо, як він це робить іп міго. Флавопіридол вводили перорально в дозі 5мг/кг один раз на добу, починаючи з дня нанесення пошкодження і протягом чотирьох днів після, оскільки цей період часу охоплює первинну індукцію
Сак і першу хвилю проліферації КГМ на даній моделіЗ". 2, Середні площі інтими і медіальну площу оцінювали кількісно через 7 і 14 днів після пошкодження, і розмір ураження неоінтими виражали як відношення площі неоінтими до медіальної площі. У кожній з груп, яка отримувала препарат і яка не отримувала, було по дванадцять тварин. Відношення неоінтима/медіальна частина через 7 днів становило 1,00 -0,05 в артеріях пацюків, які отримували носій, і 0,65--0,04 в артеріях пацюків, які отримували флавопіридол, зниження дорівнює с 35,09о (фігура 7). Через 14 днів відношення неоінтима/медіальна частина становило 1,08 --0,04 у пацюків, які Ге) отримували носій, і 0,66-0,03 у пацюків, які отримували флавопіридол, зниження дорівнює 38,995. Ці ефекти є статистично значущими для обох інтервалів часу (р«0,05). Зрізи типових прикладів артерій показані на фігурі 8.
Щоб безпосередньо продемонструвати те, що флавопіридол придушував проліферацію КГМ, забарвлювали о 20 зрізи на експресію РСМА в типових полях для кожної артерії і визначали процент позитивних на РОМА ядер в неоінтимі. Через 7 днів 31,1-7,29о ядер в пошкоджених артеріях від пацюків, які не отримували препарату, були -
РОСМА-позитивними, тоді як у пацюків, які отримували флавопіридол тільки 11,8 -1,595 артерій, які були «-- пошкоджені, були позитивними на РОМА (фігура 7; р«0,05). Через 14 днів РСМА-позитивні ядра були присутнім в 10,4-2,090 клітин неоінтими від тих, що отримували препарат, але тільки в 4,2-0,590 клітин неоінтими з і)
Зз5 пошкоджених артерій від пацюків, які не отримували препарату (р х0,05). (Позитивні на РОМА ядра рідко че спостерігалися в непошкоджених артеріях незалежно від впливу). Подібним же чином Сак»о-позитивний клітини були значно менш звичайними в неоінтимі у пацюків, які отримували флавопіридол (фігура 9, смуги А і С), у порівнянні з артеріями від пацюків, які не отримували препарату (смуги В і 0) на як 7, так і 14 дні після пошкодження. «
У даному дослідженні проведена оцінка того, чи є новий інгібітор Сак, флавопіридол, найбільш сильний і //п-) с специфічний відомий інгібітор Сак, відповідним кандидатом для придушення проліферації КГМ іп мімо, зокрема, й на фоні пошкодження судин. Попередні спроби терапевтично встановити мішень в механізмі клітинного циклу ,» для лікування судинних захворювань дали логічне обгрунтування для даних досліджень 972; однак, методи, які були використані для цієї мети, спиралися па технології перенесення генів для придушення розвитку циклу. У цей час важкопереборювані перешкоди перешкоджають клінічному застосуванню цих методикЗ. У ході цих - і досліджень повідомлялося, що СМТ-313, сполука, що була нещодавно ідентифіковане, яка також володіє сю переважними Сак властивостями, але в мікромолярних концентраціях, також може придушувати формування неоінтими; однак, СМТ-313 прийшлося вводити краплинно в сонну артерію під час пошкодження, щоб отримати - цей ефект", У протилежність цьому показано, що флавопіридол при пероральному введенні може сильно -щ 20 придушувати формування неоінтими до міри, яка може бути порівняна з дією інших клінічно значущих засобів 7". 35, 36, Активність флавопіридолу при пероральному прийомі робить його практично унікальним серед засобів, які, мк як показано, є активними на моделях пошкодження судин на тваринах. Його селективність, активність і легкість застосування роблять флавопіридол чудовим кандидатом для вивчення терапевтичних переваг придушення клітинного циклу іп мімо при поразках судин у людей. 52 Ми вибрали пероральне введення флавопіридолу в концентрації (5мг/кг), тобто такий, яка дорівнює половині
ГФ) тієї яка пригнічує зростання пухлини на моделі ксенотрансплантату у "голих" мишей 2", Зазначено, що т концентрації флавопіридолу, які дорівнюють 75нмоль/л, призводять до майже повного придушення проліферації
КГМ в даних дослідженнях, тоді як середні концентрації сироватки, які дорівнюють 425нмоль/л, були досягнуті при дозах, які є нижчими за поріг токсичності в 1-їй фазі досліджень у людей зі стійкою карциномою. 60 Результати свідчать, що значно більш низькі дози інгібіторів клітинного циклу, ніж ті, які використовуються у відношенні неоплазії, можуть бути ефективними при судинних захворюваннях, таких як рестеноз, перевазі підвищеної переносності, що є супутньою.
Хоч було продемонстровано, що флавопіридол викликає зупинку зростання без впливу на життєздатність
НАЗМС в культурі, і було показано утворення неоінтими, що було знижено, після дії флавопіридолу іп мімо, не бо було упевненості в тому, що зупинка клітинного циклу є фактором, який знижує утворення неоінтими в пошкодженнях сонних артерій. Флавопіридол може викликати зупинку зростання, індукуючи або не індукуючи апоптоз, в залежності від типу клітин, які спостерігаються 29. Цікаво, що флавопіридил пригнічує апоптоз в клітинах РС12, які були остаточно диференційовані, хоч він викликав апоптоз в недиференційованих клітинах РС12, які знаходяться в стані проліферації. Хоч експерименти іп мйго були виконані в умовах, які повинні імітувати фенотип КГМ перед пошкодженням, можливо, що КГМ можуть по-різному реагувати на флавопіридол після пошкодження і можуть навіть зазнавати апоптозу. Хоч роль апоптозу при поразці судин є неясною, експресія ліганду Раз в КГМ викликає апоптоз і блокує формування неоінтими у кроликів після пошкодження за допомогою балоназ", що наводить на думку про те, що якщо флавопіридол дійсно індукує апоптоз КГМ іп мімо, 70 як відбувається з проліферуючими клітинами РС12, це може бути корисним феноменом в контексті утворення неоінтими. Інші механізми також можуть брати участь в дії флавопіридолу на формування пошкодження.
Наприклад, придушення клітинного циклу, що є опосередкованим антизмістовним олігодезоксинуклеотидом, поліпшує функцію ендотелію в трансплантатах вен кроля 38, Відносно механізмів дії флавопіридолу знадобляться додаткові дослідження на КГМ іп мімо, інші ніж зупинка зростання. Після того, як показана роль проліферації КІМ при формуванні ураження після пошкодження сонної артерії у пацюків 2,3, цікаво зазначити, що, незважаючи на глибокий вплив флавопіридолу іп міго, його здатність придушувати формування неоінтими (хоч і істотне) була більш помірною в умовах наших експериментів іп мімо. Розглянуто декілька пояснень цього спостереження. Малоймовірно, що прискорена проліферація КГМ відбувається після припинення введення флавопіридолу, оскільки відмінності в індексах проліферації зберігаються протягом 14 днів після пошкодження (фігури 7 і 9). Більш правдоподібним є або те, що інші компоненти формування ураження, такі як міграція КГМ і продукування екстраклітинного матриксу все ще сприяють формуванню поразок навіть у відсутності значної проліферації КІМ, або те, що введення флавопіридолу один раз на добу є недостатнім для повної зупинки проліферації на даній моделі. Нещодавні дані, які вказують на те, що біологічний період напіврозпад флавопіридолу є таким коротким, що становить 2,5 години, передбачають, що остання гіпотеза може бути с вірною; при додаткових дослідженнях можна буде визначити ще більш ефективний режим дозування 9, о
Наші результати показують, що флавопіридол може придушувати проліферацію КГМ і, отже, формування неоінтими на моделі судинного захворювання, що є широко прийнятною, на невеликій тварині. Потрібно зазначити, що значення придушення проліферації КГМ є спірним відносно ураження людських судин і може розрізнятися в залежності від характеру ураження і часу, в який проводили дослідження проліферації. Показник о проліферації КГМ в зразках після атероектомії у людей є дивно низькими 9, хоч ці зразки можуть і не відображати проліферативні зміни на ранніх, більш вирішальних стадіях розвитку ураження. Крім того, моделювання артерій, що незалежне від зростання неоінтими, може пояснити значну частину закупорювання - просвіту судин після ангіопластики у людей 7". У протилежність цьому, показники мітотичної активності КОМ є «со значно вищими (2595 РМСА-позитивних) в атероектомічних зразках пошкоджень людей зі стентовим рестенозом, м що узгоджується з роллю гіперплазії КГМ, яка встановлена, але не з ремоделюванням в даному процесі 7.
Оскільки випадки встановлення стента і клінічні проблеми стентового рестеноза ростуть, буде виникати потреба в більш ефективних засобах припинення гіперплазії КОМ і формування неоінтими. Оскільки флавопіридол є сильним лікарським засобом, який доступний при пероральному прийомі, зі специфічною переважною Сак « 20 активністю, і, оскільки, безпечні дози флавопіридолу для людей є відомими, флавопіридол можна вважати ш-в кандидатом в фармакологічні засоби для запобігання стентового рестеноза у людей. с Методи і результати: При використанні клітин гладких м'язів людської аорти було виявлено, що :з» флавопіридол в такій низькій концентрації, як 7бнмоль/л, призводить до майже повного придушення проліферації, яка викликана основним фактором зростання фібробластів і тромбіном. У даній дозі флавопіридол придушував активність циклін-залежних кіназ за даними визначення фосфорилювання гістону Н 1, але не -І здійснював ніякого впливу на активацію МАР кінази. Індукція цикліну О1 протеїнів, які пов'язані з клітинним циклом, ядерного антигену клітин, що розмножуються і фосфорильованого білка ретинобластоми також і блокуються флавопіридолом. Флавопіридол не здійснює вплив на життєздатність клітин. Щоб дослідити, чи - володіє флавопіридол аналогічною активністю іп мімо при пероральному введенні, перевірялося формування а ю неоінтими в сонних артеріях пацюків після пошкодження балоном. Флавопіридол (5мг/кг), який вводили Через зонд, знижував площу неоінтими на 3595 і 3995 на 7 і 14 день, відповідно, після пошкодження. о Висновок: Флавопіридол пригнічує зростання КГМ іп мійго і іп мімо. Його доступність при пероральному прийомі і селективність у відношенні кіназ, що є циклін-залежними, робить його потенційним терапевтичним засобом для лікування пошкоджень судин, що є багатими на КГМ. 5Б БІБЛІОГРАФІЯ 1. Ковв К., Те раїйодепезів ої а(пегозсіеговів: а регзресіїме Тог (те 19905. Майшге, 1993; 362:801-809.
Ф) 2. Сіожшез АМУ, Кеїйду МА, Сіожшез ММ. Кіпеїїсв ої сейЙшШаг ргоїйегайоп апйег апегіа! іпішгу. аб. ка Іпмеві., 1983; 49:327-333.
З. Сіожшез А, Зспмагі; 5. Зідпіїйсапсе ої дціевсепі зтооїй тивсіе птідгайоп іп (Ше іпішгей гаї сагойіа во агпіегу. Сігс. Кезв., 1985; 56:139-145. 4. Кеагтпеу М, Ріеслек А, Наіеу Її, Іозогдо ОМУ, Апагез М, Зспаїіпієїй КК, Козепіїєїй К, Івпег ОМ.
Нівіораїпоіоду ої іп-вїепі гевіеповіз іп райепів м/йй регірнега! апегу дізеазе. Сігсцайоп, 1997; 95:1998-2002. 5. Міпі2 5, Нойтапп К, Мейгап К, Ріснага АЮ, Кепі КМ, Зайег ІРР, Рорта 9), Геоп МВ. іп-віепі гевіеповів: (пе Ууазпіпдіюп Нозрійа! Сепіег ехрегіепсе. Ат. у). Сагаїйо!, 1998; 81:7Е-13Е. 65 6. Саїй КМ. Кезіеповів: (пе сові (о зосієїу. Ат. Неагі ., 1995; 130:680-684. 7. Зпегт С). Маттаїап сі сусіїпв. СеїЇ, 1993; 73:1059-1065.
8. Нипієг Т. Вгакіпд (пе сусіє. СеїЇ, 1993; 75:839-841. 9. Спеп ОО, Кугавіпекі ОО, Спеп ОО, бБуїмевіег А, Спеп у, Мізеп РО, Апдег М. ОЮомпгедшіайнйопо ої сусіїп-дерепдепі Кіпазе 2 асіїмйу апа сусіпй А рготоїег асіїмйу іп мазсшаг взтооїй тизсіе сеїв Бу р27КІРІ, до ап іппіріюог ої пеоіпійта Тогтайоп іп (Не гаї сагойіа агіегу. 9. Сііп. Іпмеві., 1997; 99:2334-2341. 10. Спапд ММУУ, Ват ЕЕ, ГшММ, Вапйоп К, Іеідеп М. Адепо-мітв-птеадіаїей(й омег-ехргезвіоп ої (Ше сусіїп/сусіїп-дерепдепі Кіпазе іппібйог, р21 іппіріє мазсцшаг вптооїй тивсіе сеї! ргоіІйегайоп апа пеоіпіїта тогтайоп іп (Пе гаї сагоїіа апегу тодеї! ої баооп апдіоріавіу. У. Сііп. Упмеві., 1995; 96:2260-2268. 11. Спапд ММУ, Ваїт Е, Зейег У), діапд У-О, Маре! ЕС, Рагтасек М5, І еідеп УМ. Суюзіаййс депе (Пегару ог /о хазсціаг ргоїйеганйме дізогдеге м/йп а сопвійцімеу асіме опт ої (пе огеПпоріавіота депе ргодисі.
Зсіепсе, 1995; 267:518-522. 12. Могізпійа К, бірропе СН, Ногіиспі М, Езоп КЕ, Ма-Каїта М, 2папд І, Капеда М, Одінага Т, ЮОгаи М).
А депе (Шегару зігаїеду ивіпд а (гапзсгіріоп Тасіог десоу ої (Ше Е2Е Біпаіпо вйе іппірі5 взтооїй тивзсіе ргоїїГтегайіоп іп мімо. Ргос. Маї). Асад. сі. ОБА, 1995; 92:5855-5659. 13. Говіеємжй» МО, Сагізоп ВА, Кацйг с, ЗацйвзміШе ЕА, МУсі-іІапа Ру. Роїепі іпрпібйоп ої Сас2 Кіпазе асіїміу Бу (пе Памапоїа, І 86-8275. Віоспет. Віорпуз. Кев. Соттип., 1994; 201: 589-595. 14. Сапйвоп В А, Юирау ММ, ЗайвуШе ЕА, Вгігиеіа |, УМУоі-Іапа Ру. РіаморігідоЇ іпдисев (Сі атеві м йй іппірйіоп ої сус-Ііп-дерепдепі Кіпазе (СОКЮ)2 апа СОКЯА4 іп питап бБгеавзі сагсіпота сеїЇїв. Сапе. Кев., 1996; 56:2973-2978. 15. де Агемедо МУР, МиеїйПег-Оіесктапп Н-), Зспціге-Заптеп У, УМопапа Ру, ЗайвзміМПе Е, Кігп 5-Н. Бігисішгаї разів їог зресіїйсйу апа роїепсу ої а Памапоїй іппірйог ої питап сСак?2, а сеї сусіе Кіпазе. Ргос. Май.
Асаай. Зсі. ОБА, 1996; 93:2735-2740. 16. Кашг с, ЗіеЦег-З(іемепзоп М, Бореге 5, Ууогпапа Р, ЗедіасекнН, Муегз З, Слесп 9, Маїк К, ЗайвзуйШе Е.
Сгомли іппібйоп о м/йй о гемегвіріе сеї! сусі агеві ої сагсіпота сеїйв Бу Памопе 186-8275. 9. Май. Сапс. сч ге Іпві., 1992; 84:1736-1740. 17. Зепдегоміс: АМ, Неадієє О, 5(пвоп 5, Ги5пй КМ, Рідд МО, Ріда У, ЗайвзумШе ЕА. А РНавзе І гаї ої (8)
Паморігідої (БГА), а поме! сусііп-дерепдепі Кіпазе іпрірійог, іп райепів м/йй геїйасіогу пеоріазт. Ргос.
Ат. ос. Сііп. Опсої!., 1997; 16:1226ба. Арзігасі. 18. Киеї У, Ни 2У, Хіп І-М, Ми М, Напзоп ЗК, КейПу АВ, Нагкег ГА, Као ОМ, Кипде М5, Райцегзоп 3. о зо Іпаисіоп ої мазсціаг епдоїПеїйа!| дгомлй Тасіог іп раІооп-іпідгейд рабооп агіегіев. Сігс. Кев., 1997; 81:24-33. 19. Киеї ), Као ОМ, її РЕ, Воде З, РаЦегвоп З, Впаїйпадаг А, Кипде М5. Іпдисіоп ої гаї аогіс зтооїй - тивзсіе сеїЇ дгомлй Бу (Пе Ірріа регохідайоп ргодисі 4-пудгоху-2-попепаї, Сігсіа-Чоп, 1998; 97:1071-1078. «- 20. Змжмапк КА, Тппд ОР, Сцо ХМУ, Маїдез У, Вгадригу ЕМ, Сипеу ІК. ЕРоишг аівііпсі сусіїп-дерепадепі Кіпазез рпозрогуїай(е Ппізіопе Ні аї аї! ої їв дгоумій геіаіед рпозрпогуїайоп зі(ез. Віоспетівігу, 1997; 36:13671-13768. ме) 21. Маївизпйіте Н, Коцйввзе| МЕ, Азптип КА, пет С. СоІопу-війтицаєнпо Тасіог 1 гедціа(ев помеї! сусіїп5 ї- дигіпуд (Не Сі рпазе ої Ше сеї! сусіє. СеїЇ, 1991; 65:701-713. 22. Вгамо К. Бупіпевіз ої (Ше писіеаг ргоївеіп (РСМА) апа в геїіайопепірв м/ййп ОМА геріїсайоп. Ехр.
Сеї! Кез., 1986; 163:287-293. 23. Емжеп МЕ, 5ійцвз НК, пет Су, Маївизпіте Н, Каїо ОМ, Ііміпдвюоп ОМ. Рипсіопа! іпіегасіоп ої (Ше « Тейпоріазюта ргоїеіп Кп таттаїїап О-уре сусіїпв. СеїЇ, 1993; 7:487-497. з с 24. Нипіег Т. Ргоївіп Кіпазев апа рпозрпайазев: Те уіп апа уапуд ої ргоївіп рпозрпогуїанйоп апа . зідпаїїпо. СеїІЇ, 1995; 80:225-236. и? 25. Раупе ОМ, Козвотападо А, Магііпо Р, Егісквоп АК, Нег У-Н, Зпнарапоми/ї» 9, Нипі ОР, МУерег МУ, Б(ШгаїЇЇ
ТУУ. Ідепійісайоп о ої (Ше гедшагу рпозрпогуіайоп 8йез іп о рр4і2/тйодеп-асіїмаге(ай ргоївіп Кіпазе ХМАР-Кіпазе). ЕМВО ., 1991; 10:885-892. -І 26. Копід А, Зспулай» ОК, Мопаттай КМ, АЇ!І-Каїр А, Сабгіоме ОЇ. Те поме! сусіїп-дерепадепі Кіпазе іппірійог о Па-морігідоЇ дом/пгедціаїев Всі-2 апа іпдисев дгоулий агтпеві апа оароріовіз іп о спгопіс В-сеї і ІеоКетіа Іпез. Віоса, 1997; 90:4307-4312. - 27. Югеез М, ЮОепдіег МУА, Коїй Т, Гаропіе Н, Мауо у, Маїв-реїв Ї, Сгемег М, ЗайвзуШе ЕА, Ріерега НН. 5о Ніаморігідо! (1186-8275): Зеїесіме апійштог аснмпу іп омйго апа оасімнцу іп мімо ог рговіа(е сагсіпота - сеїІв. Сііп. Сапсег Кезв., 1997; 3:273-279. о 28. Рак 5, Кагіпеїйй ЗЕ, Огеепе ІА. Іппірйоге ої сусіїп-дерепдепі Кіпазе рготоїе зигміма! ої розі-тіоїіс пейго-паїІМу айбегепііаЇей РС12 сеїЇз апа зутраїНейіс пейгопв. .). ВіоЇї. Спет., 1996; 271:8161-8169. 29. Рагкег ВМУ/ Кацг С, Міемевз-Міега МУ, Таіті М, Копінадеп С, ЗпПітіги Т, І овіемжіс2 МО, Роттіег У, ов ЗашвмШе ЕА, Зепдего-місг АМ. Еапу іпаисіоп ої ароріозіз іп Петаїйороіейс сеї Ппез айег ехровиге ю
Паморігідої. Віосад, 1998; 91:458-465.
Ф) З0. бепд Ху, Ми СО, Мивгупекі М, Напзвзоп ОК, ГіррБу Р. Ароріозіз ої мазсціаг зтооїй тизсіе сеїЇз іпацсей ру ка іп мйго вбтиаєйоп ом/йй о іпіепегоп-датта. іШтог песговів Тасіог-аїрпа, апаіїтіегіеиКіп-1 реа. Агіегіозсіег.
Тиготь. Віої, 1998; 16:19-27. во 31. бсжмапй; ЗМ, аевВіоїз О, О'Вгієп ЕКМ. Тпе іпійта: вої їог аппегозсіегозіз апа гевзіеповів. Сігс. Кезв., 1995; 77:445-465. 32. ММеї СОЇ, Кгазіпкекі ДО, Кеагпеу М, Івпег УМ, УУаіївпй К, Апагез М. ТетрогаПйу апа зрайайу соогаїіпаїей ехргезвіоп ої сеїЇ сусіе гедшціайгу Тасіоге апег апдіоріазіу. Сігс. Кев., 1997; 80:418-426. 33. де Моипо МВ, біснек БА. Сепе ІПегару ог гевіеповів. Сігс. Кев., 1997; 82:306-313. бе 34. Вгоокз ЇЇ, Сгау М5, Чоїу А, Кепмаг 55, ит ЕК, Масктап КІ, Могтап ТС, Козеїе), Кожме М, Зспом/ 5Б,
Зспцй2 ТО, МУапд Х, ММіск ММ, Зпйтап ОО. СМТ-313, а вресіїс апа роїепі іппірйог ої СОКО2 (паї ргемепів пеоіпіїтаї! огтаїйоп. 9. ВіоІ. Спет., 1997; 272:299207-299211.
З5. Зігоїв МО, Зітопе М, Едеїтап ЕК. Апіїзепзе оїїдопис-Іеойде іппібйоп ої РОСЕМК-Ь гесеріог зирипії ехргезвзіоп адігесів зирргезвіоп ої іпійтаї! (піскепіпд. Сігсцайоп, 1997; 95:669-676.
Зб. Каде 9), Зспцііск АН, Міппапі К, Оіспек БА. ГІоса| адепомігаІ-педіаєей ехгрезвіоп ої гесотбіпапі
Пігодіп гедисез пеоіпійта Тогтайоп айег агегіа! іпішгу. Майге Моад., 1996; 2:293-298. 37. Зайа М, Регітап Н, Мигиме БА, 5іїмег М, Ікере М, ІІрегтапп ТА, Оейдеп Р, У/аЇвп К. Раз Іїдапа депе іїгапеївг о (йе меззе| ай іппіріїз пеоіпіїта їогтайоп ап оомегпідез їйе адепомігиз-теадіаФєй ТТ сеї гезропзе. Ргос. Маї). Асад. Зсі. ОБА, 1998; 95:1213-1217. 70 38. Мапп МУ, сірропе ОН, Твао РБ, моп дег Геуеп НЕ, СооКе ОР, Вийгадо К, Кегпої К, Югаи МУ. Сеї| сусіе іпдірйіоп ргезегмез епаоїпеїйа! Топсіоп о іп депейісайу епдіпеегей гаррії меійп дгайв. 9. Сіїп. Іпмеві., 1997; 99:1295-1301. 39. Агодцейо РЕ, АІехапдег М, е(етудА, Тидог б, Зтійт ЕМ, Каїамаг МТ/Огеепе ОР, Ковзв МУ, Могдап СО,
З(Цпвоп ЗЕ, Зі-їога Ту, АїЇмога МУС, КіарапеКу КІ, ЗайвміШе ЕА. РіаморігідоЇ! іпаисевз ароріовів ої погтаї 7/5 Утрпоій сеїї5, саивев іттипозир-ргеззіоп, апа паз роїепі апійштог асімнйу іп мімо адаїпзї питап ІеиКетіа апа Іутрпота хеподгаїйїв. Віа, 1998; 91:2482-2490. 40. О'Вгіеп ЕК, АїІреге ЦЕ, (ема ОК, Регдизоп М, Тгап М, Согдоп О, Вепаїк ЕР, Ніпойпага Т, Зітрзоп УВ,
Зспулаг» ЗМ. Ргоїйегайоп іп ргітагу ап гевіепоїс согопагу аШегесіоту іізвце; ітріісайопе ог апіі-ргоЇГегайме (Пегару. Сігс. Кев., 1993; 73:223-231. 41. Міпі2 05, Рорта 3), Кіснага АО, Кепі КМ, ЗайШег ІК, Муопд ЗС, Нопд МО, Комасі ЗА, І еоп МВ. Агегіа! гетодеїїпд апйег согопагу апдіоріавзіу: а зегіа| іпігамазсцаг цКгазоцпа віцау. Сігсцайоп, 1996; 94:35-43.
Фіг. 1А й
ЬРОР Флавопіридол 0 500 200 300 400 500 600 700 с - а і Й о) . а -е я 25 -ж (ав) зо х во -х - щ 75 її - во їй М я 100 Й (зе)
І -
Включення Вій) (процент від без впливу ) - Фт.18
Фактор росту ФлавоціридолО 100 200 300 400 500 600 шщ с - - . "» ше - де
БРгаЕ з дяк -І Тромбін - інпійнсйнй ша со Тромбій х Ії шк - , І шк 50 ' Включення ВІди (процент від без влливу) «2 (Ф) ко бо б5
Фіг. 2 - зжінія дини 7 710 " си 1 БО р х ше 4 -- КЕ в й в я е І . хх І х й т ! ! й 100 є
Ка . ся . ща 20 . р ра пре ожив тяжняннсюя фут о 1 2 З с
Час (дні) Ге)
Фіг. З «в) й «-- фе росту Физвопіридол 0 100 200 300 400 500 - - - | со
ЗБЕ. за ї-
ЬЕОаЕ Бл | ожж
Тромбію у - зк « 70 Тромбін |. ж Ії й не) с ч - я з» | і.
Активність циклін-залежної кінази (процент від без впливу) і 4
Фіг. 4 (95) шк є -й 20 .
Тромбін з-- - ня - 4 - (42)
ЕЕ кт юн -
Флавопіридол І - -- Ку в ЕІ 55
ГФ! Циклін 01 Чех - іже. ни ші з КД вСМмАО ТМ НМ ТЕ 36 КД ше п. " ше
РЕА завше о бу солі ШОВ дини 110 КД
ВВЬО0000000 Ж зва «іній 65
. Фіг. 5
І
Тромбіно-- 6-00 юю -
БЕК - 00 -Жк -т шо - .
РраВО59 0-00 710
Флавопіридоло 7 0770005 Ко- я -
Імуноблот щиозтіяо фе -о війн щ Етк1 (рад)
Поза жа Ме ЩЕ озон РЕгК (Рг) сор ЕЙ нн Аналіз кіназ в і аа : Егк1 (рад) т інші ма ЕКО (ра)
Фіг. 6 20 1004 м нн сн є, ха 90 с І " нина я во . с 25 В 70 І о х 80 !
Е о з 50
Е Ай яння Без ВИЛИВУ о 30 я я-й- Флавопіридол
Е Зо тТоО--ФНО-б - ї 20 й - : с м) ш Кк 0869 12 15 18 21 24
Час (години) І о Фіг.7 Щ. « | | шо с Флавопіридол о. 0.25 05 0,75 1 125 95 РСОМАФ) и т . що - й 311272
Кс -
В
-і т- я 4-х й 11.8 51.5
ОО Н шу 70 о . - ЩІ 10420 г
Ч т я їх 4.2 50.5
ГФ) Відношення площа неоінтини/медіальна площа іме) 60 65 мА ек Яся А т
ХК, ж уа і зу сере інв Кв ію ї ни Я Пане я зве ев, інн Де
ЕК кку их кан НМ Я тя пи Кейн Бер СЕННЯ з І ОеаНюИ реве Урн теме
Вдшинч СІ Тер ЕККТИВ аа ЦЕХ лі се НИ ви ик НЕ ВННЯ
ВОНЕНЯ БО лено на
Ех АЯ ие я чех х ех Б верд Пен. АН Не
А Те вир ипенв ин ДЕ
А ДАИНИ «ВУ певЛицАА УНН КУН іш дан пря Ор ент МТ ге Ні» НЕИДр я І МК я Ох Ме НН к НН й Мне щні вік, ся ФО х Ж ши Ор ня ПЕ див
Трул: ПЕН СТ НЦНЕНе ЗІ Смт
Каре НКИ ЧЕях пит
Вч ще ней Ба ро зе лях вою ти ДИВ тихо лі Кк пи пін ВИНИ ши годи «ФІ порівн й
ЕК. ііі ЕКО ОВ пн и ЖИ
НАС ПЕ я свв вх кв ння ни ЛЯ я земної. УК ЯНННае
ВИН тяг плоєени ва нини ная озеру
Ей горе я УНК ТЕ ВОК ЕМ т5 М код рн
ГЕН св я Ба
Енн Вел І її сил Ор
ЕЕ, ЕНН НЕОНЕ рен Овен ИН. шкяНе ку 0 се АВ гли ин Ех МНК я Бе опе нок Це ся ве оман ще си Не ВИН ее пу де
ВЕН КННЯ а Й вк УПКОН мене НН пол канви РИ: МОН рони шоу го БВ НИЗ пак пси Аня
Про жи мет Пдлкннни ви
УЯВИ ЕВ ЕНН пф я я Б
МАН ах НАТАН п з
ЖЕ лені вик ПА УВВЯ Ве а Я Як
Вина нн кН іон нини не
Бах яти Пару РН и Ше ій ет яр і са ВЕ Я рен ка Кук Уран ПОВЕ
М ди М еко Ка ЕЙ гаяти в ї. Аква Кн Ах Ват ря не ГНХ ВІ й Я Яке ко, оо гятя сдесів 5 пе «КВ! ий я ее о В кроку Кай
Тр ще Ку ее я пкт орнй опи пане пр вва хе кв я Пон ІЕЕ» ДНК БОНН
Й пев ее у Пер Кь
З Бик У А тк
Нм С НКИ ен БЕН І Й Пр в: опр певно па
ВЕНИ не ен КЕ тлі ЕВ 2-й
НИ ен в Кяе біо пат тнОшА: «Длина КУ НН вашнрООя.
Біо. НА НО РЕ Б Я гей
Бізе: СЕ ВО Аи г, ша во в п ан ДН ан Бо я пет с фіат и о най Я вно Й
НА сих ЗК НЕ Ж НН реННККИ. оси НЕК рета ННЯ: вн НН АННИ ПЕН я ПН нова лайк Вау,
Баня є; и А же: ж я:
Е ен, зд вве І ВДЕ г - й зл ЯК же хан кв я ни Кк БА і, й вання Пе міка кові І о ав АН пет о ові
Бр инИ я дина я зно кине; ПН нн я ПТК й
І Де Просив з; и и АК «-- 52 и днк А ЯК ї. КОМ я с
Оп ле пі неНу ЯН рн же БЕН ення ЛИ ПИ: в о Ян ее 4 У - ле А пЕАТн, ЕЧБО. КЕН, вуст ее ії а Малі Он, КОТУ, ий чи ем Как со ВН ИЙ до ж вони КНЯН щЯ о
Кн БАН рей ЗАГ АВ со
Конан, еру Й НН, оті ан МБ НДО.
ЕЕ Не Пет ИН Не НЯ. ре о яв. Арх ри НА Ан зрив ТК я ея офреетдем а: - ' Й вн в я НК я вип ся Кии
Н ло Я во с , Фле В» ч " їв дять вуж - 2 шо ріг. в, не « яки й в ве : . - що еТлуя пот тк а що ще . во 7 - й - тя . ши я гай «я Кк. КВУ 2) шк я пан ж зняв дан ОБО же то: щи а: Шо 7 ун вн вет ді лу ЕІ ай х. щйя ЖК » шт дае Й о ж 5о ек се. БЕ і шк й ке я дих п. пи есе в сення сов до Б я ой спе З - Р. ко о ші и я й Й ї м г - лож ообожя пи миша я мак 7 пиши я я, . в й я й - Шк ак вен т ее во й о ве ния ке о вет зви вт ший й ше, КІ
Еней соди вини я і 60 г в ие ний їк касі дяки Ге осей ох вх ний іх
Бичков рн й сш он й і
Де тн ОН ЗШ ся квт а ВН з БОї. ден Б - - сення шен и ши ' но А ких : ж ес; и де о ши Ки А ох я ие мі нон ДЯК
НІЙ й Я аж ен ше й ри о ВН юю. Фо. 2, йох 7 а я А шви ен ї а й п и, ко нн ши ще ; "ди екв ан
Ех Й г те, у К и пр аа не; ние я ще м т п ве їх т
Фк ог
Claims (1)
- Формула винаходу се1. Застосування сполуки формули І о ий (), М - (СН), (ав) о -- «- 1) В, Ге) Хі - ше о в якій « Ку являє собою водень, алкіл, який має 1-6 атомів вуглецю, арил-С 4-С,-алкіл; Сі--Св-алкіл, який заміщений шщ с галогеном, гідрокси або карбокси; Сз-Се-циклоалкіл, піридил, тієніл, Сз-Се-циклоалкіл-С.-С,-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Сев-алкініл, феніл; феніл, моно- або полізаміщений галогеном, С.і-С.-алкілом, С.-С,-алкокси, ч ' . . . п. . ит гідроксилом, карбоксилом, СОО-алкілом, СОМН», СОМН-алкілом, СОМ(алкіл)», нітро, трифторметилом, аміно,С.-С,-алкіл-аміно, ді-С--С,-алкіламіно або фенілом; нафтил, карбоксил, -«СНО, СОО-С.-С,-алкіл, первинний аміно, алкіламіно, аралкіламіно, діалкіламіно, амідо, ариламіно, діариламіно або СНЬО-С.-С,-алкіл; -І Ко являє собою водень, алкіл, який має 1-6 атомів вуглецю, арил, нітро, аміно, ді-с /-С.-алкіламіно, галоген, гідроксил, алкокси, -СООН, -С00О-С.-С,-алкіл, -СНО, -СНоООН або -СН.О- С.-С,-алкіл; о Кз являє собою водень, С 4-С,.-алкіл; Сі-С, алкіл, який заміщений галогеном, гідрокси або карбокси; - гідроксил, карбоксил, нітро, аміно, С.-С.-алкіламіно, ді-С.і-С,-алкіламіно, галоген, -О-алкіл-С(О)-алкіл, -СНО, 5о СН»ОН, -СНЬО-С.-С,-алкіл або КоМ-С(0О)-О-, де КК являє собою Н, С 4-Се-алкіл, циклоалкіл або - -О-алкіл-С(О)-алкіл або арил;о К. являє собою водень, гідроксил, С 4-С;.-алкокси, С4-С.-алканоїлокси, С.4-С,-алкоксикарбоніл, арилокси, аміно, С.і-С.-алкіламіно, ді-Сі-С,-алкіламіно або К»-М-С(0)-О-, де КЕ" являє собою Н, С 4-Св-алкіл, циклоалкіл або арил; Кь являє собою водень, С 4-Св-алкіл, арил-С.4-С,-алкіл, Сз-Се-циклоалкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С.і-С,-алкіл, алкіламіно, С.і-С,-алканоїл, -С(0)-0-С4-С,-алкіл або ароїл, причому арильна група в К., Ко, Кз, К, і К5 є Ф) незаміщеним фенілом або фенілом, який є моно- або полізаміщеним галогеном, С .-С,-алкілом, С.і-С,-алкокси, гідроксилом, карбоксилом, СОО-алкілом, СОМН»о, СОМН-алкілом, СОМ(алкіл)», нітро, трифторметилом, аміно, 2 2С.-С,-алкіламіно, ді-С4-С.-алкіламіно або фенілом; 60 т є цілим числом між 0 і З; і п дорівнює 1; або її фармакологічно прийнятної солі приєднання кислоти для одержання фармацевтичного препарату для інгібування проліферації гладких м'язів, причому доза сполуки формули 1 на 70 95 менше, переважно на 60 90 менше, зокрема на 50 95 менше дози, яка була б необхідна для регуляції росту пухлини. 65 2. Застосування за п. 1, в якому сполука є сполукою формули ІаІа), в (в) М но ): (в) о Кк, КЕ Її ? он о в якій Кі являє собою водень, Со 4-Сз-алкіл, нафтил, феніл; феніл, моно- або полізаміщений галогеном,С.-С,-алкілом, Сі-С,-алкокси, гідроксилом, карбоксилом, СОО-алкілом, СОМН»о, СОМН-алкілом, СОМ(алкіл)», нітро, трифторметилом, аміно, С.-С.-алкіламіно, ді-С.4-С.-алкіламіно або фенілом; піридил або тієніл; ЕК» являє собою водень або С.-Сз-алкіл; Ко являє собою С.-Сз-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл або С3-С5-циклоалкіл-С.-С-алкіл.З. Застосування за п. 2, в якому замісники в формулі Іа мають наступні значення:К. є о фенілом, тієнілом, піридилом, хлорфенілом, дихлорфенілом, метилфенілом, амінофенілом, бромфенілом, гідроксифенілом або нафтилом; ЕК» являє собою водень; і К 5 являє собою метил. сч4. Застосування за п. 1, в якому сполука є (-)-цис-5,7-дигідрокси-2-(2-хлорфеніл)-8-І4-(3-гідрокси-1-метил)піперидиніл|-4Н-бензопіран-4-оном (о) (флавопіридол).5. Застосування за одним або більше з пп.1-4, де фармацевтичний препарат призначений для лікування ушкоджень судин, багатих на клітини гладких м'язів. о6. Застосування за одним або більше з пп. 1-4, при якому фармацевтичний препарат призначений для лікування після ушкоджень балоном. -7. Застосування за одним або більше з пунктів 1-4, при якому фармацевтичний препарат призначений для «- лікування пацієнтів після імплантації стента. (зе) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних їч- мікросхем", 2005, М 6, 15.06.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. -с . и? -І (95) - - 50 (42) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24338099A | 1999-02-01 | 1999-02-01 | |
| PCT/US2000/001104 WO2000044362A2 (en) | 1999-02-01 | 2000-01-18 | The use of 4-h-1-benzopyran-4-one derivatives as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73110C2 true UA73110C2 (en) | 2005-06-15 |
Family
ID=22918541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001075481A UA73110C2 (en) | 1999-02-01 | 2000-01-18 | 4-h-1-benzopyran-4-one derivatives inhibit smooth muscle cells proliferation |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6399633B1 (uk) |
| EP (1) | EP1150746B1 (uk) |
| JP (1) | JP4755759B2 (uk) |
| KR (1) | KR100793047B1 (uk) |
| CN (1) | CN1219556C (uk) |
| AP (1) | AP1469A (uk) |
| AR (1) | AR042569A1 (uk) |
| AT (1) | ATE275428T1 (uk) |
| AU (1) | AU777368B2 (uk) |
| BG (1) | BG65151B1 (uk) |
| BR (1) | BR0007911A (uk) |
| CA (1) | CA2360668C (uk) |
| CR (1) | CR6448A (uk) |
| CZ (1) | CZ300395B6 (uk) |
| DE (1) | DE60013555T2 (uk) |
| DK (1) | DK1150746T3 (uk) |
| EA (1) | EA004786B1 (uk) |
| EE (1) | EE04851B1 (uk) |
| ES (1) | ES2226792T3 (uk) |
| HK (1) | HK1042445B (uk) |
| HR (1) | HRP20010521A2 (uk) |
| HU (1) | HU229263B1 (uk) |
| ID (1) | ID30180A (uk) |
| IL (1) | IL144668A (uk) |
| ME (1) | MEP10508A (uk) |
| NO (1) | NO330512B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ512822A (uk) |
| OA (1) | OA11755A (uk) |
| PL (1) | PL197693B1 (uk) |
| PT (1) | PT1150746E (uk) |
| RS (1) | RS50242B (uk) |
| SI (1) | SI1150746T1 (uk) |
| SK (1) | SK286747B6 (uk) |
| TR (1) | TR200102223T2 (uk) |
| TW (1) | TWI273907B (uk) |
| UA (1) | UA73110C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000044362A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200105596B (uk) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0102480D0 (en) * | 2001-01-31 | 2001-03-14 | Cyclacel Ltd | Marker |
| CN100381437C (zh) * | 2002-04-17 | 2008-04-16 | 赛特凯恩蒂克公司 | 化合物、组合物和方法 |
| US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
| US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| US20040106647A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-06-03 | Schneider Michael D. | Modulators of Cdk9 as a therapeutic target in cardiac hypertrophy |
| US20040082613A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-04-29 | Schneider Michael D. | Modulators of Cdk9 as a therapeutic target in cardiac hypertrophy |
| WO2004022097A1 (en) * | 2002-09-05 | 2004-03-18 | Medimmune, Inc. | Methods of preventing or treating cell malignancies by administering cd2 antagonists |
| US8034831B2 (en) | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| AU2004229501B2 (en) | 2003-04-11 | 2011-08-18 | Medimmune, Llc | Recombinant IL-9 antibodies and uses thereof |
| US20060228350A1 (en) * | 2003-08-18 | 2006-10-12 | Medimmune, Inc. | Framework-shuffling of antibodies |
| US20050048617A1 (en) | 2003-08-18 | 2005-03-03 | Medimmune, Inc. | Humanization of antibodies |
| EP2422811A2 (en) | 2004-10-27 | 2012-02-29 | MedImmune, LLC | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| EP1869192B1 (en) | 2005-03-18 | 2016-01-20 | MedImmune, LLC | Framework-shuffling of antibodies |
| CA2613512A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Medimmune, Inc. | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
| GB2443576A (en) * | 2005-07-15 | 2008-05-07 | Sahajanand Biotech Private Ltd | Implantable medical devices comprising a flavonoid or derivative thereof for prevention of restenosis |
| JP2008255008A (ja) * | 2005-07-19 | 2008-10-23 | Tokyo Medical & Dental Univ | 滑膜細胞増殖抑制剤 |
| KR101431279B1 (ko) * | 2005-07-29 | 2014-08-20 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 복합 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 삽입가능한의료 장치에 의한 이의 전달 |
| EA021255B1 (ru) | 2006-08-28 | 2015-05-29 | Киова Хакко Кирин Ко., Лимитед | Антагонистические моноклональные антитела человека, специфичные в отношении light человека |
| ES2454966T3 (es) | 2007-02-01 | 2014-04-14 | Resverlogix Corp. | Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares |
| JP5456658B2 (ja) | 2007-03-30 | 2014-04-02 | メディミューン，エルエルシー | 抗体製剤 |
| RU2520098C2 (ru) | 2008-06-26 | 2014-06-20 | Ресверлоджикс Корп. | Способы получения производных хиназолинона |
| WO2010079431A2 (en) | 2009-01-08 | 2010-07-15 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease |
| NZ595747A (en) | 2009-03-18 | 2015-06-26 | Resverlogix Corp | Novel quinazolinones and related compounds for use as anti-inflammatory agents |
| KR20190091564A (ko) | 2009-04-22 | 2019-08-06 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 신규한 소염제 |
| EP2593099A1 (en) | 2010-07-12 | 2013-05-22 | DKFZ Deutsches Krebsforschungszentrum | Wogonin for the prevention and therapy of cardiac hypertrophy |
| DK2668210T3 (da) | 2011-01-26 | 2020-08-24 | Celldex Therapeutics Inc | Anti-kit antistoffer og anvendelser deraf |
| PT2773354T (pt) | 2011-11-01 | 2019-07-17 | Resverlogix Corp | Formulações orais de libertação imediata para quinazolinonas substituídas |
| US9334332B2 (en) | 2012-07-25 | 2016-05-10 | Kolltan Pharmaceuticals, Inc. | Anti-kit antibodies |
| AU2013329311A1 (en) | 2012-10-09 | 2015-04-30 | Igenica Biotherapeutics, Inc. | Anti-C16orf54 antibodies and methods of use thereof |
| WO2014080290A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
| WO2014080291A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
| WO2014096965A2 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Rvx Therapeutics Inc. | Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
| CA2914369C (en) | 2013-06-06 | 2023-02-14 | Igenica Biotherapeutics, Inc. | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
| CN105764526B (zh) | 2013-08-26 | 2020-12-15 | 生物技术研发公司 | 编码抗唾液酸化路易斯a抗原的人抗体的核酸 |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| AU2015271685B2 (en) | 2014-06-04 | 2021-02-18 | Biontech Research And Development, Inc. | Human monoclonal antibodies to ganglioside GD2 |
| SG11201704752WA (en) | 2014-12-11 | 2017-07-28 | Pierre Fabre Médicament | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
| PT3265123T (pt) | 2015-03-03 | 2023-02-01 | Kymab Ltd | Anticorpos, usos e métodos |
| JO3789B1 (ar) | 2015-03-13 | 2021-01-31 | Resverlogix Corp | التراكيب والوسائل العلاجية المعتمدة لمعالجة الامراض المتعلقة بالمتممة |
| MX2017013383A (es) | 2015-04-20 | 2017-12-07 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Prediccion de respuesta a alvocidib mediante perfilado mitocondrial. |
| TR201911032T4 (tr) | 2015-05-18 | 2019-08-21 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Artırılmış biyoyararlanıma sahip alvocıdıb ön ilaçları. |
| AU2016301315C1 (en) | 2015-08-03 | 2022-07-07 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
| MX2018006613A (es) | 2015-12-02 | 2019-01-30 | Stcube & Co Inc | Anticuerpos y moleculas que se unen inmunoespecificamente a btn1a1 y los usos terapeuticos de los mismos. |
| JP7227007B2 (ja) | 2015-12-02 | 2023-02-21 | ストサイエンシス， インコーポレイテッド | グリコシル化ｂｔｌａ（ｂ－及びｔ－リンパ球減弱因子）に特異的な抗体 |
| KR102466192B1 (ko) | 2016-08-23 | 2022-11-14 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 간세포성 암종의 치료를 위한 조합 요법 |
| EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
| WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| WO2018170447A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination therapies for the treatment of breast cancer |
| JP2020522512A (ja) | 2017-05-31 | 2020-07-30 | ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド | Ｂｔｎ１ａ１に免疫特異的に結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法 |
| WO2018222689A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Stcube & Co., Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
| US11542331B2 (en) | 2017-06-06 | 2023-01-03 | Stcube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to BTN1A1 or BTN1A1-ligands |
| WO2019055579A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR |
| WO2019073069A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | HUMAN ANTIBODIES AGAINST THOMSEN-NEW ANTIGEN (TN) |
| CN112740043A (zh) | 2018-07-20 | 2021-04-30 | 皮埃尔法布雷医药公司 | Vista受体 |
| WO2020117988A1 (en) | 2018-12-04 | 2020-06-11 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
| US11793802B2 (en) | 2019-03-20 | 2023-10-24 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure |
| CN113559244B (zh) * | 2021-08-02 | 2023-12-26 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | Ctrp13脂肪因子的新用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN164232B (uk) * | 1986-04-11 | 1989-02-04 | Hoechst India | |
| US5284856A (en) * | 1988-10-28 | 1994-02-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives |
| US5733920A (en) | 1995-10-31 | 1998-03-31 | Mitotix, Inc. | Inhibitors of cyclin dependent kinases |
| US5849733A (en) | 1996-05-10 | 1998-12-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs |
| US5908934A (en) | 1996-09-26 | 1999-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs |
| EP0964864B1 (en) | 1997-02-05 | 2008-04-09 | Warner-Lambert Company LLC | Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
-
1999
- 1999-12-21 US US09/468,665 patent/US6399633B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-18 AP APAP/P/2001/002218A patent/AP1469A/en active
- 2000-01-18 ES ES00909918T patent/ES2226792T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-18 UA UA2001075481A patent/UA73110C2/uk unknown
- 2000-01-18 AT AT00909918T patent/ATE275428T1/de active
- 2000-01-18 OA OA1200100196A patent/OA11755A/en unknown
- 2000-01-18 EE EEP200100385A patent/EE04851B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 PL PL350735A patent/PL197693B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 DE DE60013555T patent/DE60013555T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-18 EA EA200100742A patent/EA004786B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 CZ CZ20012804A patent/CZ300395B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 ME MEP-105/08A patent/MEP10508A/xx unknown
- 2000-01-18 AU AU32098/00A patent/AU777368B2/en not_active Ceased
- 2000-01-18 SI SI200030517T patent/SI1150746T1/xx unknown
- 2000-01-18 NZ NZ512822A patent/NZ512822A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 RS YU54401A patent/RS50242B/sr unknown
- 2000-01-18 KR KR1020017009716A patent/KR100793047B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 IL IL14466800A patent/IL144668A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 DK DK00909918T patent/DK1150746T3/da active
- 2000-01-18 JP JP2000595666A patent/JP4755759B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-18 PT PT00909918T patent/PT1150746E/pt unknown
- 2000-01-18 ID IDW00200101696A patent/ID30180A/id unknown
- 2000-01-18 CA CA002360668A patent/CA2360668C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-18 WO PCT/US2000/001104 patent/WO2000044362A2/en active IP Right Grant
- 2000-01-18 HU HU0200804A patent/HU229263B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 CN CNB008032513A patent/CN1219556C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-18 BR BR0007911-1A patent/BR0007911A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-01-18 EP EP00909918A patent/EP1150746B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-18 SK SK1086-2001A patent/SK286747B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 TR TR2001/02223T patent/TR200102223T2/xx unknown
- 2000-01-25 TW TW089101215A patent/TWI273907B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 AR ARP000100420A patent/AR042569A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-07-05 NO NO20013335A patent/NO330512B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 ZA ZA200105596A patent/ZA200105596B/en unknown
- 2001-07-11 HR HR20010521A patent/HRP20010521A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-07-27 BG BG105751A patent/BG65151B1/bg unknown
- 2001-08-23 CR CR6448A patent/CR6448A/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-05-31 HK HK02104062.3A patent/HK1042445B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA73110C2 (en) | 4-h-1-benzopyran-4-one derivatives inhibit smooth muscle cells proliferation | |
| US20230301934A1 (en) | Use of cannabidiol in the treatment of tuberous sclerosis complex | |
| CA2384982A1 (en) | Use of hymenialdisine or derivatives thereof in the manufacture of medicaments | |
| CN110072528B (zh) | 治疗肿瘤的药物组合物 | |
| TW202112368A (zh) | 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合 | |
| Zhang et al. | A multi-protein complex with TRPC, PDE1C, and A2R plays a critical role in regulating cardiomyocyte cAMP and survival | |
| KR20210091758A (ko) | Mcl-1 억제제와 미도스타우린의 조합물, 이의 용도 및 약학적 조성물 | |
| KR101912332B1 (ko) | 신규 뇌혈관질환 또는 뇌졸중 치료용 약학적 조성물 | |
| KR101734937B1 (ko) | ERRγ 역작동제를 유효성분으로 함유하는 암의 치료를 위한 방사성 요오드 요법에 적용되는 효능 증진제 | |
| JP4522261B2 (ja) | ブドウ膜黒色腫の処置 | |
| US20050209299A1 (en) | Inhibition of mixed lineage kinases and uses therefor | |
| US20110201618A1 (en) | Kmups inhibiting proliferation and obliteration of pulmonary artery | |
| JPH06501024A (ja) | 皮膚腫瘍形成を予防し、存在する腫瘍の後退の原因になるための医薬組成物と方法 | |
| JP5806168B2 (ja) | 抗浸潤薬の新規スクリーニング法 | |
| Sawangkoon | Potential for carvedilol to modify doxorubicin cardiotoxicity | |
| MXPA01007278A (en) | The use of 4-h-1-benzopyran-4-one derivatives as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| MXPA06010490A (en) | Inhibition of mixed lineage kinases and uses therefor |