UA57132C2 - Е-2-[4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)феноксі]етанол, фармацевтична композиція та способи лікування - Google Patents
Е-2-[4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)феноксі]етанол, фармацевтична композиція та способи лікування Download PDFInfo
- Publication number
- UA57132C2 UA57132C2 UA2000095331A UA00095331A UA57132C2 UA 57132 C2 UA57132 C2 UA 57132C2 UA 2000095331 A UA2000095331 A UA 2000095331A UA 00095331 A UA00095331 A UA 00095331A UA 57132 C2 UA57132 C2 UA 57132C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- diphenyl
- chloro
- enyl
- ethanol
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- LUMKNAVTFCDUIE-WCWDXBQESA-N 2-[4-[(e)-4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]ethanol Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-WCWDXBQESA-N 0.000 title claims abstract 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 13
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 8
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 8
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 7
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 7
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 acetic acid Chemical class 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYXIKBMCUBZEPS-NVQSTNCTSA-N (e)-3,4-diphenyl-4-[4-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]but-3-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CCO)=C(C=1C=CC(OCCOCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)\C1=CC=CC=C1 OYXIKBMCUBZEPS-NVQSTNCTSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100460157 Drosophila melanogaster nenya gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001278 effect on cholesterol Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Даний винахід відноситься до Е-2-[4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)феноксі]етанолу, корисного для зниження рівня холестерину в сироватці крові, а також до фармацевтичних композицій на його основі. Описується також спосіб зниження рівня холестерину в сироватці крові і спосіб запобігання або лікування атеросклерозу.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до Е-2-І4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уфенокси|)етанолу (1), що виявляє 2 здатність знижувати рівень холестерину в сироватці крові, а також до фармацевтичних композицій на його основі. Сполука (1) є корисною для зниження рівня холестерину в сироватці крові і для лікування атеросклерозу. Вона також потенційно корисна в гормонозамінюючій терапії (НКТ).
Було показано, що підвищені рівні холестерину в сироватці, пов'язані з ліпопротеїнами низької щільності (0), є основним фактором, який сприяє розвитку і прогресуванню атеросклерозу. Тому існує потреба в 70 розробці способу зниження рівнів холестерину в сироватці у пацієнтів з гіперхолестеринемією або схильних до ризику розвитку гіперхолестеринемії.
У Міжнародній патентній заявці Ме) 97/32574 описується використання 27-2-І4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)фенокси|етанолу для зниження рівня холестерину в сироватці. Сполука не володіє жодними значними естрогенними побічними ефектами в тканині матки і здатна блокувати несприятливу 72 дію естрогену на матку. Тому дана сполука є особливо корисною для зниження рівня холестерину в сироватці.
Відповідний Е-ізомер не описаний в даній патентній заявці. 27-2-І4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уфенокси|)етанол є метаболітом відомого антиестрогенного лікарського засобу тореміфену. Тореміфен (7-4-хлор-1,2-дифеніл-1-І(4-(2-(М,М-диметиламіно)етокси|-феніл|-1-бутен) в наш час використовується в клініці для лікування рака молочної залози, що є позитивним відносно рецепторів естрогену.
У наш час виявлено, що Е-2-І4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уфенокси|етанол (1) є значно більш сильним препаратом для зниження рівня загального холестерину, але приблизно рівним відносно дії на матку в порівнянні з відповідним 2-ізомером. Це було несподіваним, оскільки Е-ізомер тореміфену є виключно естрогенним в тканині матки. Крім того, було виявлено, що Е-ізомер винаходу здатний безпосередньо інгібувати с 29 біосинтез холестерину, в той час як відповідний 2-ізомер не надає подібної дії. Ге)
Таким чином, Е-2-І(4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уренокси|етанол (1) є особливо корисним для зниження рівня холестерину в сироватці і для запобігання і лікування атеросклерозу. Сполука (1) є також потенційно корисною в гормонозамінюючій терапії (НКТ).
Відповідно, винахід подає нову сполуку, корисну для зниження рівня холестерину в сироватці, причому с вищезгаданою сполукою є Е-2-І4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)френокси|етанол, що має структуру (1) со он (1 --
У м о С ФІ ю
І ще « я - я, - або її фармацевтичне прийнятний ефір. с Фармацевтично прийнятний ефір включає ефір, що отримується з аліфатичними карбоновими кислотами, :з» переважно С1-Св кислотами, наприклад, оцтовою кислотою, і що отримуються з ароматичними карбоновими кислотами, наприклад, С7-С4» кислотами, такими, як бензойна кислота. Аліфатичні і ароматичні кислоти можуть необов'язково бути заміщені, наприклад, одним або більше С.-Су алкілами. сл 15 Винахід також подає фармацевтичну композицію, що включає
Е-2-(4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уфенокси)етанол або його фармацевтично прийнятний складний ефір в -і якості активного інгредієнта разом з фармацевтично прийнятним носієм. - Винахід також подає спосіб зниження рівня холестерину в сироватці, який включає введення хворому, який потребує такого лікування, ефективної кількості Е-2-І(4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уфенокси|етанолу або (95) 50 його фармацевтично прийнятного складного ефіру. "з Винахід подає також спосіб запобігання або лікування атеросклерозу, що передбачає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості Е-2-І4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уфенокси|етанолу або його фармацевтично прийнятного складного ефіру.
Винахід також подає спосіб гормонозамінюючої терапії (НКТ), який передбачає введення пацієнту, потребуючому такого лікування, ефективної кількості Е-2-І(4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уфенокси|етанолу або
ГФ) фармацевтично прийнятного складного ефіру. 7 Сполука винаходу може вводитися різними шляхами, включаючи пероральний, парентеральний або трансдермальний, з використанням загальноприйнятих форм препаратів, таких, як капсули, таблетки, гранули, порошки, супозиторії, ін'єкції, пластири, суспензії і сиропи. Термін "ефективна кількість" означає кількість бо сполуки винаходу, яка здатна знижувати рівень загального холестерину в сироватці або яка здатна блокувати несприятливу дію естрогену, зокрема, на матку, або інгібувати постклімактеричні симптоми. Сполука винаходу може вводитися згідно з способом винаходу 1 раз на місяць, 1 раз на тиждень або 1 раз на день або декілька разів на день в залежності від потреб пацієнта. Типова щоденна пероральна доза знаходиться в межах приблизно від 0,5мг до 100Омг, переважне від 1Омг до 8О0Омг активної сполуки. Однак дозування може відповідно бо змінюватися в залежності від віку, ваги тіла і стану хворого, а також способу введення. Сполука винаходу може вводитися одна або разом з іншими активними сполуками.
Композиції згідно з винаходом можуть приготовлятися за допомогою способів, що звичайно використовуються в даній області. У доповнення до активної сполуки композиції можуть містити фармацевтичне прийнятні добавки, що звичайно використовуються в даній області, такі, як носії, зв'язуючи речовини, наповнювачі або ексципієнти, змащувальні агенти, суспендуючи агенти і розріджувачі. Кількість активної сполуки в композиціях винаходу є достатньою для досягнення бажаного терапевтичного ефекту, наприклад, приблизно від 0,5 до 100Омг, переважно від 1Омг до 80Омг в одиничній дозованій формі як для перорального, так і для парентерального введення. 70 Наступні приклади ілюструють синтез сполуки винаходу.
Прийняті скорочення, що використовуються для форм сигналу ЯМР:
ТН ММ - ядерний магнітний резонанс (ЯМР);
МНа - мегагерц (МГц); в - синглет;
І - триплет; аг - подвійний триплет; т - мультиплет.
Прийняті скорочення, що використовуються в тексті:
РЕС - поліетиленгліколь;
О - стандартне відхилення;
М5 - мас-спектр; ем - електронвольт (еВ)
ПРИКЛАДИ
Приклад 1. Отримання Е-2-І4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)фенокси| етанолу Га а). Е-4-4--2-бензилоксиетокси)феніл/|-3,4-дифеніл-бут-3-ен-1-ол
Алкілування початкового фенолу бензил-(2-брометиловим) ефіром виконували так, як описано в прикладі 1 і9)
Міжнародної патентної заявки МУО 96/07402 за винятком того, що в даному випадку початковою сполукою був інший геометричний ізомер, Е-4-(4-гидрокси-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уфенол, який отримувався за способом, описаним в патенті США 4996225. Продукт екстрагували толуолом. Толуольні фази об'єднували, промивали су водою, сушили і упарювали досуха. Залишок перекристалізовували з невеликої кількості толуолу, і осаджений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. о
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІ»з): 2,8 (2Н, т, СНо-С-), 3,6 (2Н, дт, СНоОН), 3,8 (2Н, т, СНоОВП), 4,2 (2Н, т, СН2ОРН), «- 4,6 (2Н, с, ОСНОРИ), 6,8-7,4 (19Н, м).
Б) Е-1-(4-(2-бензилоксиетокси)феніл|-4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-єн Галогенування -
Е-4-(4--2-бензилоксиетокси)феніл/|-3,4-дифеніл-бут-3-ен-1ї-олу виконували так, як описано в прикладі 2 юю
Міжнародної патентної заявки МУУО 96/07402, але в якості початкової сполуки використовували
Е-4-(4--2-бензилоксиетокси)феніл/|-3,4-дифеніл-бут-3-ен-1-ол. "Н ЯМР (З00МГу, СОСІ»з): 3,0 (2Н, т), 3,4 (2Н, т), 3,8 (2Н, т), 4,2 (2Н, т), 4,6 (2Н, с), 6,9-7,4 (19Н, м). « с). Е-2-І4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уфенокси|етанол 6,9г Е-1-І(І4-(2-бензилоксиетокси)феніл|-4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-ену розчиняли в суміші етилацетату (бОмл) т с і етанолу (бОмл). Додавали паладій на вугіллі (5905, 0,7г) і розчин енергійно перемішували в атмосфері водню ч при кімнатній температурі доти, поки не залишиться жодної початкової сполуки (тонкошарова хроматографія). ни Паладій на вугіллі відфільтровували через кремнезем і фільтрат упарювали досуха. Залишок кристалізували декілька разів з суміші етанолу і води.
ТН ЯМР (З00МГу, СОСІ»): 3,0 (2Н, т), 3,4 (2Н, т), 4,0 (2Н, м), 4,1 (2Н, т), 6,8-7,3 (14Н, м). о Мас-спектр (ЯЕЇ, 7ОеВ, пряме введення): 378 (100905), 342 (890), 329 (4395), 285 (2390), 284 (28905), 207 (3296), -І 191 (3096).
ЕКСПЕРИМЕНТИ
- Методи оо 50 Естрогенно/антиестрогенну активність лікарського засобу, що досліджується, випробовували шляхом вимірювання його дії на вагу матки незрілих (вік 18 днів) самиць пацюків Зргадое-баміеу. Сполуку вводили г» перорально в розчині ПЕГ протягом З днів (п - 5 на групу). У той же самий час вивчали здатність лікарського засобу, що досліджується, інгібувати викликане естрогеном збільшення ваги матки пацюків, яким давали естрадіол в кількості 5Омгк/кг підшкірно. Результати порівнювали з даними відповідного 2-ізомеру.
Дію на біосинтез холестерину вивчали іп міго в клітинних культурах Нер С2, використовуючи ""С-ацетат в
ГФ) якості попередника холестерину. Випробувану сполуку додавали в культуральне середовище в концентрації від 0,01 до 10 мікромолярної. Після 2-х годин культивування припиняли і знову синтезований холестерин о вимірювали кількісно за допомогою тонкошарової хроматографії. Отримані дані порівнювали з результатами для 2-ізомеру. 60 Вивчали дію на вагу матки і на рівні холестерину в сироватці в інтактних і оваріектгомованих дорослих самиць пацюків Зргадое-Оамеу. Інтактним пацюкам лікарський засіб, що досліджується, давали перорально щодня в дозі 3,17мг/кг протягом двох тижнів і проводили порівняння з еквімолярними дозами 72-ізомеру,
Е-ізомеру тореміфену, ралоксифену або естрадіолу. При дослідженні з оваріектомією лікарський засіб, що досліджується, давали перорально при щоденній дозі 01, 1 або 1Омг/кг протягом 4-х тижнів і порівняння бо проводили з відповідним 2-ізомером і естрадіолом (1ООмкг/кг). Вміст холестерину в сироватці визначали ферментативним методом. При дослідженні з оваріектомією вміст холестерину і молекули попередника холестерину в сироватці визначали газорідинною хроматографією.
Результати
У незрілих пацюків дія Е-ізомеру винаходу на вагу матки показала приблизно рівний естрогенний і антиестрогенний ефект в порівнянні з відповідним 2-ізомером. Результати показані в таблиці 1, де 12716 (Е) означає Е-ізомер винаходу, 1271а (7) означає відповідний 7-ізомер і Е2 означає естрадіол. а (2) Е2 (Е) ж Е2 нн я НИ НЕТ Ноя НЕННЯ 5
У системі клітинної культури іп мйго Е-ізомер винаходу злегка інгібував біосинтез холестерину, а ух 7-ізомер виявляв протилежну дію, як показано в таблиці 2.
Концентрація лікарського засобу (ММ) вв см 2 яю о нн ни ПИ НИ ИН
У дорослих пацюків 127165 (Е), 1271а (7) і ралоксифен зменшували відносну вагу матки приблизно в с однаковій мірі. Замість цього, естрадіол і Е-ізомер тореміфену збільшували вагу. З приведених лікарських со засобів 127165 (Е) Е-їізомер тореміфену, ралоксифен і естрадіол знижували рівень холестерину в сироватці приблизно з рівною ефективністю (на 50 - 6095). Сполука 1271а (7) була менш ефективною. Результати показані 7 в таблиці 3. їм ю « 2 не; с . и?
У дослідженні з оваріектомією 127165 (Е) злегка збільшував (1,5 - кратно) відносну вагу матки, не більш, ніж відповідний 2-ізомер. Естрадіол збільшував вагу в 3,3 рази. 12716 (Е) знижував рівень холестерину в 1 сироватці вельми ефективно (на величину аж до 77905), 1271а (7) був менш ефективним (зниження складало до -1 3490). Результати показані в таблиці 4. - щі їз яв» вв 11111111 нн ЕК НС ЗИ НЕ х ПОН о нин ИН ПО ПО НЯ ПО Я ПОЛУ пи лю |7771111оа31171112оя 111111 іме)
Крім того, в дослідженні з оваріектомією було помічено, що 12716 (Е), але не 1271а (7), збільшував злегка бо рівень молекул попередника холестерину в сироватці, що вказує на пряме інгібування біосинтезу холестерину за допомогою 12715 (Е).
Обговорення
Представлені вище дані вказують на те, що як 1271а (2), так і 12715 (Е) є еквівалентними за антиестрогенною дією на матку пацюка. Це відрізняється від дії тореміфену, оскільки Е ізомер тореміфену є 65 явно естрогенним відносно матки пацюка, а 72-ізомер виявляє антиестрогенні властивості. 12716 (Е) є більш ефективним в якості гіполіпідемічного агента, ніж відповідний 2-ізомер. Це, принаймні, частково пояснюється здатністю 12715 (Е) інгібувати безпосередньо біосинтез холестерину.
З вищевикладеного слідує, що випробувана сполука 12715 (Е) є антиестрогенним лікарським засобом, який виявляє також благотворні і сильні гіполіпідемічні властивості.
Claims (5)
1. Е-2-І4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уфеноксі|Детанол або його фармацевтично прийнятний складний ефір. 70
2. Фармацевтична композиція, яка включає Е-2-(4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)феноксі)етанол або його фармацевтично прийнятний ефір як активний інгредієнт, разом з фармацевтично прийнятним носієм.
3. Спосіб зниження рівня холестерину в сироватці, який включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, ефективної кількості Е-2-(4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уренокс|етанолу або його фармацевтично прийнятного складного ефіру.
4. Спосіб запобігання або лікування атеросклерозу, який включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, ефективної кількості Е-2-(4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уренокс|етанолу або його фармацевтично прийнятного складного ефіру.
5. Спосіб гормонозамісної терапії (НКТ), який включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, ефективної кількості /Е-2-І(4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уфенокс|етанолу або його фармацевтично прийнятного складного ефіру. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. сч о с со «- ча ІС в) -
с . и? 1 -І - о 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9803521.5A GB9803521D0 (en) | 1998-02-19 | 1998-02-19 | New compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| PCT/FI1999/000137 WO1999042427A1 (en) | 1998-02-19 | 1999-02-19 | E-2-[4-(4-chloro-1,2-diphenyl-but-1-enyl)phenoxy]ethanol and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA57132C2 true UA57132C2 (uk) | 2003-06-16 |
Family
ID=10827263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000095331A UA57132C2 (uk) | 1998-02-19 | 1999-02-19 | Е-2-[4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)феноксі]етанол, фармацевтична композиція та способи лікування |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6395785B1 (uk) |
| EP (1) | EP1056701B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002503713A (uk) |
| KR (1) | KR100755918B1 (uk) |
| CN (1) | CN1161314C (uk) |
| AR (1) | AR014961A1 (uk) |
| AT (1) | ATE252531T1 (uk) |
| AU (1) | AU755798B2 (uk) |
| BG (1) | BG64471B1 (uk) |
| BR (1) | BR9907688A (uk) |
| CA (1) | CA2321122C (uk) |
| CZ (1) | CZ294315B6 (uk) |
| DE (1) | DE69912247T2 (uk) |
| DK (1) | DK1056701T3 (uk) |
| EA (1) | EA002919B1 (uk) |
| EE (1) | EE04233B1 (uk) |
| ES (1) | ES2211038T3 (uk) |
| GB (1) | GB9803521D0 (uk) |
| GE (1) | GEP20022794B (uk) |
| HR (1) | HRP20000545A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0101354A3 (uk) |
| ID (1) | ID26857A (uk) |
| IL (1) | IL137214A (uk) |
| NO (1) | NO325595B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ505637A (uk) |
| PL (1) | PL193315B1 (uk) |
| PT (1) | PT1056701E (uk) |
| RS (1) | RS49660B (uk) |
| SK (1) | SK285940B6 (uk) |
| TR (1) | TR200002037T2 (uk) |
| UA (1) | UA57132C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999042427A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA991232B (uk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW593256B (en) * | 1999-11-16 | 2004-06-21 | Hormos Medical Oy Ltd | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators |
| SI1235776T1 (sl) * | 1999-11-16 | 2006-06-30 | Hormos Medical Corp | Trifenilalkenski derivati in njihova uporaba kot selektivni estrogenski receptorski modulatorji |
| US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
| CN101448490A (zh) | 2006-05-22 | 2009-06-03 | 霍尔莫斯医疗有限公司 | 治疗慢性非细菌性前列腺炎的选择性雌激素受体调节剂或者芳香酶抑制剂 |
| EP2121553B1 (en) | 2007-02-14 | 2012-06-27 | Hormos Medical Ltd. | Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives |
| US7504530B2 (en) | 2007-02-14 | 2009-03-17 | Hormos Medical Ltd. | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| CN102770402B (zh) | 2010-01-19 | 2016-01-20 | 坎布雷卡尔斯库加公司 | 制造二苯甲酮衍生物的新方法 |
| JP6174156B2 (ja) | 2012-10-19 | 2017-08-02 | フェルミオン オサケ ユキチュア | オスペミフェンの製造方法 |
| US20150321983A1 (en) * | 2012-10-19 | 2015-11-12 | Fermion Oy | A process for the preparation of ospemifene |
| CN104030896A (zh) * | 2013-03-07 | 2014-09-10 | 天津药物研究院 | 一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2126576B (en) | 1982-06-25 | 1985-06-19 | Farmos Group Limited | Alkane and alkene derivatives |
| GB9418067D0 (en) | 1994-09-07 | 1994-10-26 | Orion Yhtymae Oy | Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis |
| GB9604577D0 (en) * | 1996-03-04 | 1996-05-01 | Orion Yhtymae Oy | Serum cholesterol lowering agent |
-
1998
- 1998-02-19 GB GBGB9803521.5A patent/GB9803521D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-16 ZA ZA9901232A patent/ZA991232B/xx unknown
- 1999-02-16 AR ARP990100642A patent/AR014961A1/es active IP Right Grant
- 1999-02-19 TR TR2000/02037T patent/TR200002037T2/xx unknown
- 1999-02-19 PT PT99904899T patent/PT1056701E/pt unknown
- 1999-02-19 WO PCT/FI1999/000137 patent/WO1999042427A1/en active IP Right Grant
- 1999-02-19 AT AT99904899T patent/ATE252531T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 DE DE69912247T patent/DE69912247T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 GE GEAP19995553A patent/GEP20022794B/en unknown
- 1999-02-19 US US09/601,612 patent/US6395785B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 CA CA002321122A patent/CA2321122C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 RS YUP-510/00A patent/RS49660B/sr unknown
- 1999-02-19 AU AU25244/99A patent/AU755798B2/en not_active Ceased
- 1999-02-19 KR KR1020007008982A patent/KR100755918B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 ES ES99904899T patent/ES2211038T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-19 BR BR9907688-8A patent/BR9907688A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-19 SK SK1205-2000A patent/SK285940B6/sk unknown
- 1999-02-19 HU HU0101354A patent/HUP0101354A3/hu unknown
- 1999-02-19 JP JP2000532381A patent/JP2002503713A/ja active Pending
- 1999-02-19 NZ NZ505637A patent/NZ505637A/xx unknown
- 1999-02-19 CN CNB998030139A patent/CN1161314C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 IL IL13721499A patent/IL137214A/xx unknown
- 1999-02-19 EA EA200000851A patent/EA002919B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 PL PL342445A patent/PL193315B1/pl unknown
- 1999-02-19 ID IDW20001841A patent/ID26857A/id unknown
- 1999-02-19 CZ CZ20002927A patent/CZ294315B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 DK DK99904899T patent/DK1056701T3/da active
- 1999-02-19 EE EEP200000473A patent/EE04233B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 EP EP99904899A patent/EP1056701B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-19 UA UA2000095331A patent/UA57132C2/uk unknown
-
2000
- 2000-08-07 NO NO20003987A patent/NO325595B1/no unknown
- 2000-08-18 HR HR20000545A patent/HRP20000545A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-28 BG BG104713A patent/BG64471B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW399036B (en) | Naphthyl compounds, intermediates, pharmaceutical, compositions, and preparation process thereof | |
| RU2150275C1 (ru) | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для снижения уровня холестерина в сыворотке,фармацевтическая композиция | |
| JPH06504037A (ja) | エストロゲン活性を有するトリアリールエチレンカルボン酸 | |
| US20040087565A1 (en) | 9-alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogens | |
| CZ197094A3 (en) | Derivatives of 11-benzaldoximestradiene process of their preparation and medicaments containing said compounds | |
| US20160039866A1 (en) | 16- and 17- deuterated estrogen-3-sulfamates as estrogenic agents | |
| JP4113583B2 (ja) | 血清コレステロール低下薬 | |
| WO2016141458A1 (en) | Bisphenol ether derivatives and methods for using the same | |
| UA57132C2 (uk) | Е-2-[4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)феноксі]етанол, фармацевтична композиція та способи лікування | |
| JP2004513064A (ja) | 癌の処置のためのアロマターゼインヒビターとしての、パクリタキセルおよびステロイド誘導体の使用 | |
| US6670353B2 (en) | Oxime-group containing oestrone sulphatase inhibitors | |
| JP2004537499A (ja) | 抗血管新生薬 | |
| US20020082433A1 (en) | Antiangiogenic agents | |
| AU2003242683B2 (en) | 9-Alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogen | |
| CA2501556A1 (en) | Remedy for hormone-dependent cancer | |
| US9315539B2 (en) | 11 beta-short chain substituted estradiol analogs and their use in the treatment of menopausal symptoms and estrogen sensitive cancer | |
| EP0850647B1 (fr) | Application de composés stéroides substitués en ll pour la fabrication de médicaments ayant une activité estrogène dissociée | |
| JP2002510289A (ja) | Ｓｅｒｍとしての活性を持つインデン化合物 | |
| JPH09268125A (ja) | 腎炎治療薬 | |
| Neeman et al. | Modified steroid hormones. 7. 4-Fluoro-17. beta.-estradiol: carbon-13 nuclear magnetic resonance, crystal and molecular structure, and biological activity | |
| JPS63107925A (ja) | 動脈硬化症予防・治療剤 |