JP4113583B2 - 血清コレステロール低下薬 - Google Patents
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Description
低比重リポ蛋白(LDL)と関係する血清コレステロールレベルの上昇は、アテローム性動脈硬化症(atherosclerosis)の発生および進行の重大な要因であることが証明されている。また、血清HDLコレステロールが低いことはアテローム性動脈硬化症の別の危険因子である。そこで、高コレステロール血症の患者または高コレステロール血症になる危険性がある患者において、HDLコレステロールレベルを上昇させる効果を合わせもつ、血清総コレステロールレベルもしくは血清LDLコレステロールレベルを下げる方法を提供することが望ましい。
(デアミノヒドロキシ)トレミフェン((deaminohydroxy)toremifene)としても知られており、式:
で示される化学構造を有するZ-2-[4-(4-クロロ-1,2-ジフェニル−ブテ-1-エニル)フェノキシ]エタノールは、既知の抗エストロゲン薬であるトレミフェンの代謝物である。トレミフェンは現在、エストロゲン受容体陽性乳癌の治療に臨床で用いられている。
Z-2-[4-(4-クロロ-1,2-ジフェニル−ブテ-1-エニル)フェノキシ]エタノールはすでに以前に記載されており、たとえばエイチ・シピレ
らによる「ラットにおけるトレミフェンの代謝(Metabolism of toremifene in the rat)」、J. Steroid Biochem.,36,3,211-215(1990)、エル・カンガス(Kangas,L.)による「トレミフェン代謝物の生化学的および薬理学的作用(Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites)」、Cancer Chemother. Pharmacol.,(1990),27,8-12、エム・アンティラ(Anttila,M.)らによる「トレミフェンの薬物動態学(Pharmacokinetics of toremifene)」、J. Steroid Biochem.,36,3,249-252(1990)、エヌ・シンベルグ(Simberg,N.)らによる「ラット子宮におけるトレミフェンおよびその代謝物のインビトロおよびインビボでの結合(In vitro and in vivo binding of toremifene and its metabolites in rat uterus)」、J. Steroid Biochem.,36,3,197-202(1990)、ジェイ・ビショップ(Bishop,J.)らによる「進行した乳癌を患った閉経患者における高用量トレミフェンの第I相臨床研究および薬物動態学研究(Phase I clinical and pharmacokinetics study of high dose toremifene in postmenopausal patient with advanced breast cancer)」、Cancer Chemother. Pharmacol.,30,174-178(1992)および本出願人の国際特許出願第PCT/FI95/00475号明細書に記載されている。この化合物はTGF−βの放出を生じるのに活性であるが、重要なホルモン活性は全くないということが示された。
今、Z-2-[4-(4-クロロ-1,2-ジフェニル−ブテ-1-エニル)フェノキシ]エタノールが血清総コレステロールおよび血清LDLコレステロールの低下ならびに血清HDLコレステロールの増加に活性であることが見出された。この化合物はホルモンの関連する重大な副作用がないので、アテローム性動脈硬化症の治療または予防はもちろん、血清総コレステロールもしくは血清LDLコレステロールの低下または血清HDLコレステロールの増加にとりわけ好適である。
本発明は、血清総コレステロールレベルもしくは血清LDLコレステロールレベルを低下させる方法または血清HDLコレステロールレベルを上昇させる方法であって、前記低下または上昇治療が必要な患者に有効量のZ-2-[4-(4-クロロ-1,2-ジフェニル−ブテ-1-エニル)フェノキシ]エタノールを投与することからなる方法を提供する。
本発明はまた、アテローム性動脈硬化症を予防または治療する方法であって、前記治療が必要な患者に有効量のZ-2-[4-(4-クロロ-1,2-ジフェニル−ブテ-1-エニル)フェノキシ]エタノールを投与することからなる方法を提供する。
本発明はまた、血清総コレステロールレベルもしくは血清LDLコレステロールレベルを低下させるために、または血清HDLコレステロールレベルを上昇させるために用いるための医薬の製造におけるZ-2-[4-(4-クロロ-1,2-ジフェニル−ブテ-1-エニル)フェノキシ]エタノールの使用を提供する。
本発明はまた、有効量のZ-2-[4-(4-クロロ-1,2-ジフェニル−ブテ-1-エニル)フェノキシ]エタノールからなる、血清総コレステロールレベルもしくは血清LDLコレステロールレベルを低下させるためにまたは血清HDLコレステロールレベルを上昇させるために用いるための医薬組成物を提供する。
本発明はまた、アテローム性動脈硬化症の予防または治療のための医薬の製造におけるZ-2-[4-(4-クロロ-1,2-ジフェニル−ブテ-1-エニル)フェノキシ]エタノールの使用を提供する。
本発明の化合物は、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、坐剤、注射剤、パッチ剤、懸濁剤およびシロップ剤などの通常の剤型を用いて、経口的、非経口的もしくは経皮的な方法(way)を含む種々の方法で投与することができる。「有効量」という語は、血清総コレステロールレベルもしくは血清LDLコレステロールレベルを低下または血清HDLコレステロールレベルを上昇させることのできる、本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物は、本発明の方法にしたがい、患者の必要度に応じて、月1回、週1回または毎日または1日に数回投与してもよい。典型的な1日あたりの経口投与量は、活性化合物が約0.5mg〜約1000mg、好ましくは約10mg〜約800mgの範囲内である。しかしながら、この投与量は、投与方法はもちろん、患者の年令、体重および状態に応じて適宜変更してもよい。本発明の化合物は単独で投与してもよいし、ほかの活性な化合物とともに投与してもよい。
本発明の組成物は、当該技術分野において通常用いられる方法により製造することができる。前記組成物には、活性化合物のほかに、担体、結合剤、賦形剤、滑沢剤、懸濁剤および希釈剤などの、当該技術分野において通常用いられる薬学的に許容しうる添加剤を含有していてもよい。本発明の組成物における活性化合物の量は、経口投与および非経口投与のための単位投与量で所望の治療効果を得るのに充分な量とし、たとえば約0.5mg〜約1000mg、好ましくは約10mg〜約800mgである。
以下の実施例により本発明の化合物の合成を説明する。
実施例
実施例1
Z-2-[4-(4-クロロ-1,2-ジフェニル−ブテ-1-エニル)フェノキシ]エタノール
(i)Z-4-[4-(2-ベンジロキシエトキシ)-フェニル]-3,4-ジフェニル−ブテ-3-エン-1-オール
反応容器に、トルエン(790ml)、48%水酸化ナトリウム水溶液(790ml)、臭化テトラブチルアンモニウム(2.12g、6.6mmol)および米国特許第4996225号明細書記載の方法により製造したZ-4-(4-ヒドロキシ-1,2-ジフェニル−ブテ-1-エニル)-フェノール(50g、0.16mol)を入れた。この混合物を30分間還流した。この反応混合物に、ベンジル-(2-ブロモエチル)エーテル(ディ・グロベルニー(Grobelny D.)ら、Tetrahedron Letters,28,2639-42,1979)(41.7g、0.19mol)を加え、2時間還流を続けた。ついで混合物を室温に冷却し、層を分離して水相をトルエンで洗浄した。トルエン相を合わせて水洗し、乾燥、蒸発乾固させた。残渣はさらに精製せずに次の行程で用いた。
(ii)Z-1-[4-(2-ベンジロキシエトキシ)-フェニル]-4-クロロ-1,2-ジフェニル−ブテ-1-エン
前の工程でえられたZ-4-[4-(2-ベンジロキシエトキシ)-フェニル]-3,4-ジフェニル−ブテ-3-エン-1-オールをアセトニトリル(400ml)に溶解した。トリフェニルホスフィン(103.5g、0.4mol)およびテトラクロロメタン(120g、0.79mol)を加え、混合物を2時間還流した。ついで、混合物を減圧下蒸発乾固させた。残渣をメタノール(160ml)および水(40ml)に溶解し、沸点にて石油エーテルを用いて3回(3×200ml)抽出した。石油エーテル層を合わせて減圧下蒸発乾固させた。残渣をエタノール(700ml)から2回結晶化した。収量36g。
(iii)Z-2-[4-(4-クロロ-1,2-ジフェニル−ブテ-1-エニル)フェノキシ]エタノール
酢酸エチル(350ml)とエタノール(350ml)との混合物にZ-1-[4-(2-ベンジロキシエトキシ)-フェニル]-4-クロロ-1,2-ジフェニル−ブテ-1-エン(36g、0.08mol)を溶解した。パラジウム−炭素(5%、0.28g)を加え、出発化合物が残らなくなる(薄層クロマトグラフィー)までこの溶液を水素ガスでフラッシュ(flush)した。パラジウム−炭素はシリカ質土(siliceous earth)で濾過して除去し、濾液は蒸発させた。残渣をエタノール(155ml)と水(65ml)との混合物から結晶化した。収量20g。
Z-2-[4-(4-クロロ-1,2-ジフェニル−ブテ-1-エニル)フェノキシ]エタノールの血清コレステロールレベル低下作用を以下の実験によって証明する。
実験例
ラットにおけるインビボ研究
この研究ではスプラク−ダウレー(Spraque-Dawley)系成体の雌ラットを用いた。本発明の化合物を溶媒(vehicle)(148mM NaCl、2.9%マグロコール(Magrocol)3000、0.19%トゥイーン(Tween)20)に、種々の濃度(0.5〜10mg/ml)で溶解した。動物にこの溶液(1ml/kg)を毎日1回経口ガバージュ(oral gavage)で28日間投与した。対照群の動物には溶媒のみを与えた。本発明の化合物の最終的な1日用量は0、0.5、1、5または10mg/kgであった。処置期間の終了時に、麻酔した動物から心臓穿刺により血液サンプルを採集した。分離した血清サンプルはガスクロマトグラフィーにより、コレステロール、コレステロール前駆体分子および選択されたフィトステロールについて分析した(ティー・ミエッティネン(Miettinen T.)、J. Lipid.Res.29,43-51,1988)。
結果を表1に示す。被験化合物により血清総コレステロールレベルが最高用量レベルで34%低下した。相対的なフィトステロール含量も最高用量レベルでわずかに減少した(たとえばβ−シトステロールレベルは20%低下、表1)。相対的なラトステロール含量が約50%増加した以外は、血清スクワレンまたは前駆体ステロール含量には有意な変化はなかった(表1)。
3カ月間のラットの研究でえられた予備データは、Z-2-[4-(4-クロロ-1,2-ジフェニル−ブテ-1-エニル)フェノキシ]エタノールが強力な血清コレステロール低下薬であるという考えを支持している。すなわち、0.5mg/kgまたは2mg/kgの1日用量で血清総コレステロールレベルがそれぞれ15〜25%または30〜40%低下した。
コレステロール生合成の研究
コレステロール生合成に対する作用についても、コレステロール前駆体として14C−アセテートを用いたHep G2細胞培養物においてインビトロで研究した。被験化合物を培地に0.001〜5μmolの濃度で添加した。2時間後、培養を停止し、新たに合成されたコレステロールを薄層クロマトグラフィーで定量した。
用いたインビトロ細胞培養系において、被験化合物はコレステロール生合成を直接的には阻害しなかった。
第I相臨床研究
二重盲検第I相臨床研究において、被験化合物を健康な閉経女性に経口で1日1回、12週間投与し、続く2週間を回復期間とした(それぞれの用量レベルに患者10人)。用いた用量は25、50、100および200mgであり、血清脂質の値は2週間おきに分析した。血清総コレステロール含量および血清HDLコレステロール含量は、酵素学的PAP法により測定し、PEG沈降したのちHDLコレステロールを測定した。LDLコレステロール値は計算により求めた。
第I相臨床研究では、用量レベル200mgで血清総コレステロールレベルが2週間日から先は有意に(p<0.02)低下しており、最大低下は基線より約12%であった。血清LDLレベルの低下はさらに顕著であった(p<0.003)。すなわち、血清LDLレベルの低下は基線より最大22%であった(用量レベル200mg)。被験化合物はHDLコレステロールレベルを上昇させる傾向もあり、200mgの用量レベルでの上昇が有意であった(基線を超えて10%上昇、p<0.04)。血清HDL/LDLコレステロール比は増加する傾向にあり、この増加は200mgの用量レベルできわめて有意であった(p<0.0001)。回復期間のあいだに脂質の値は基線レベルに戻った。プラシーボ群では有意な変化はみられなかった。
ディスカッション
被験化合物により血清コレステロール含量が減少するメカニズムは、コレステロール生合成の直接的な阻害、血清リポ蛋白代謝に対する作用もしくは消化管からのコレステロール吸収に対する作用のいずれか、またはこれらメカニズムがいくつか組み合わさったものであろう。本データによれば生合成の直接的な阻害はありそうもない。生合成の直接的な阻害は、前駆体ステロール類の蓄積が試験した用量において最小であったので、合成経路のスクワレン工程後(post-squalene stage)では強くない。β−シトステロールレベルが低下したことからコレステロール吸収がわずかに改善されることが指摘されるかもしれない。
ヒトでのデータから、Z-2-[4-(4-クロロ-1,2-ジフェニル−ブテ-1-エニル)フェノキシ]エタノールが臨床での使用において有益な脂質に対する効果を有すること、すなわち、コレステロールレベル、とりわけ有害なLDLコレステロールレベルが顕著に低下することが示唆される。さらに、保護的なHDLコレステロールレベルが上昇することも注目される。つまりは、被験化合物は臨床での使用においてアテローム性動脈硬化症の進行過程を阻害または遅延するようである。本化合物の作用の正確なメカニズムはさらなる実験により解明されるだろう。
Claims (4)
- 血清総コレステロールレベルもしくは血清LDLコレステロールレベルを低下させるために、または血清HDLコレステロールレベルを上昇させるために用いるための医薬の製造におけるZ−2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブテ−1−エニル)フェノキシ]エタノールの使用。
- 有効量のZ−2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブテ−1−エニル)フェノキシ]エタノールを含有する、血清総コレステロールレベルもしくは血清LDLコレステロールレベルを低下させるためにまたは血清HDLコレステロールレベルを上昇させために用いるための医薬組成物。
- 薬学的に許容しうる担体をさらに含有する請求の範囲第2項記載の医薬組成物。
- アテローム性動脈硬化症の予防または治療のための医薬の製造におけるZ−2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブテ−1−エニル)フェノキシ]エタノールの使用。
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