ES2211038T3 - E-2(4-(4-cloro-1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi)etanol y composiciones farmaceuticas del mismo. - Google Patents
E-2(4-(4-cloro-1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi)etanol y composiciones farmaceuticas del mismo.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a E-2-[4-(4-cloro-1, 2-difenilbut-1-enil)fenoxi]etanol (I) que tiene propiedades de disminución del colesterol sérico y a composiciones farmacéuticas del mismo. El compuesto (I) es útil para reducir niveles de colesterol sérico y en el tratamiento de la aterosclerosis. También es potencialmente útil en la terapia de substitución de hormonas (HRT). La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende E-2-[4-(4-cloro-1, 2-difenilbut-1- enil)fenoxi]etanol o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona un método para disminuir niveles de colesterol sérico, método que comprende administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de E-2-[4-(4-cloro-1, 2-difenilbut-1-enil) fenoxi]etanol o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
E-2-[4-(4-cloro-1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]etanol
y composiciones farmacéuticas del mismo.
La presente invención se refiere a
E-2-[4-(4-cloro-1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]etanol
(I) que tiene propiedades de disminución del colesterol sérico y a
composiciones farmacéuticas del mismo. El compuesto (I) es útil
para reducir niveles de colesterol sérico y en el tratamiento de la
aterosclerosis. También es potencialmente útil en la terapia de
substitución de hormonas (HRT).
Se ha demostrado que los niveles elevados de
colesterol sérico asociados con lipoproteínas de baja densidad
(LDL) son un factor contributivo principal en el desarrollo y el
avance de la aterosclerosis. Por lo tanto, es deseable proporcionar
un método para reducir niveles de colesterol sérico en pacientes
con hipercolesterolemia o con riesgo de desarrollar
hipercolesterolemia.
La solicitud de patente internacional WO 97/32574
describe el uso de
Z-2-[4-(4-cloro-1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]etanol
para disminuir el colesterol sérico. El compuesto no tiene efectos
secundarios estrogénicos significativos en tejido uterino pero es
capaz de bloquear los efectos adversos del estrógeno sobre el útero.
Por lo tanto, este compuesto es especialmente útil para disminuir
colesterol sérico. El isómero E correspondiente no se describe en
esta solicitud de patente.
El
Z-2-[4-(4-cloro-1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]etanol
es un metabólito del fármaco antiestrogénico conocido toremifeno.
El toremifeno
(Z-4-cloro-1,2-difenil-1-[4-[2-(N,N-dimetilamino)etoxi]fenil]-1-buteno)
se usa actualmente clínicamente para el tratamiento de cáncer de
mama positivo a receptores de estrógenos.
Se ha encontrado ahora que el
E-2-[4-(4-cloro-1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]etanol
(I) es significativamente más potente para disminuir el colesterol
total sérico pero aproximadamente igual en los efectos uterinos
cuando se compara con el correspondiente isómero Z. Esto era
inesperado ya que el isómero E del toremifeno es puramente
estrogénico en tejido uterino. Por otra parte, se ha encontrado que
el isómero E de la invención es capaz de inhibir la biosíntesis de
colesterol directamente mientras que el correspondiente isómero Z
no tiene tal efecto.
Así,
E-2-[4-(4-cloro-1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]etanol
(I) es especialmente útil para disminuir el colesterol sérico y en
la prevención o el tratamiento de la aterosclerosis. El compuesto
(I) también es potencialmente útil en terapia de substitución de
hormonas (HRT).
De acuerdo con esto, la invención proporciona un
nuevo compuesto útil para disminuir niveles de colesterol sérico,
siendo dicho compuesto
E-2-[4-(4-cloro-1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]etanol
y teniendo la estructura (I)
o un éster farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen
ésteres elaborados con ácidos carboxílicos alifáticos,
preferiblemente ácidos de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo
ácido acético, y elaborados con ácidos carboxílicos aromáticos, por
ejemplo ácidos de 7 a 12 átomos de carbono tales como ácido
benzoico. Los ácidos alifáticos y aromáticos pueden estar
opcionalmente substituidos, por ejemplo, por uno o más alquilos de
1 a 4 átomos de carbono.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica que comprende
E-2-[4-(4-cloro-1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]etanol
o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo como un
ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente
aceptable.
La invención también proporciona un método para
disminuir niveles de colesterol sérico, método que comprende
administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad
eficaz de
E-2-[4-(4-cloro-1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]etanol
o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona un método para
la prevención o el tratamiento de la aterosclerosis, método que
comprende administrar a un paciente que necesite tal tratamiento
una cantidad eficaz de
E-2-[4-(4-cloro-1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]etanol
o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona un método de
terapia de substitución de hormonas (HRT), método que comprende
administrar a un paciente que necesite tal terapia una cantidad
eficaz de
E-2-[4-(4-cloro-1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]etanol
o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de la invención puede administrarse
en una variedad de modos, incluyendo oralmente, parenteralmente o
transdérmicamente, usando formas convencionales de preparaciones,
tales como cápsulas, tabletas, gránulos, polvos, supositorios,
inyecciones, parches, suspensiones y jarabes. El término
"cantidad eficaz" significa una cantidad de compuesto de la
invención que es capaz de disminuir los niveles de colesterol total
sérico o capaz de bloquear los efectos adversos del estrógeno,
particularmente sobre el útero, o inhibir síntomas de la
menopausia. El compuesto de la invención puede administrarse de
acuerdo con el método de la invención mensualmente, semanalmente o
diariamente, o varias veces al día dependiendo de las necesidades
del paciente. Una dosificación oral diaria típica está dentro del
intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg,
preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 800 mg,
del compuesto activo. Sin embargo, la dosificación puede variarse
apropiadamente dependiendo de la edad, el peso corporal y las
condiciones del paciente así como del método de administración. El
compuesto de la invención puede administrarse solo o junto con
otros compuestos activos.
Las composiciones de acuerdo con la invención
pueden prepararse mediante los métodos empleados comúnmente en la
técnica. Además del compuesto activo, las composiciones pueden
contener aditivos farmacéuticamente aceptables comúnmente usados en
la técnica, tales como portadores, aglutinantes, excipientes,
lubricantes, agentes de suspensión y diluyentes. La cantidad del
compuesto activo en las composiciones de la invención es suficiente
para producir el efecto terapéutico deseado, por ejemplo de
aproximadamente 0,5 a 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente
10 mg a 800 mg, en una dosificación unitaria para la administración
tanto oral como parenteral.
Los siguientes ejemplos ilustran la síntesis del
compuesto de la invención.
La alquilación del fenol de partida con
bencil-(2-bromoetil)-éter se llevó a cabo como se
describe en el Ejemplo 1 de la Solicitud de Patente Internacional
WO 96/07402, con la excepción de que ahora el compuesto de partida
era el otro isómero geométrico,
E-4-(4-hidroxi-1,2-difenilbut-1-enil)fenol,
que se preparó mediante el método descrito en la Patente de Estados
Unidos 4.996.225. El producto se extrajo en tolueno. Las fases de
tolueno se combinaron, se lavaron con agua, se secaron y se
evaporaron hasta sequedad. El residuo se recristalizó en una
cantidad pequeña de tolueno y el producto precipitado se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 2,8
(2H,t,CH_{2}-C=), 3,6 (2H,dt,CH_{2}OH), 3,8
(2H,t,CH_{2}OBn), 4,2 (2H,t,CH_{2}OPh), 4,6
(2H,s,OCH_{2}Ph), 6,8-7,4 (19H,m).
La halogenación de
E-4-[4-(2-benciloxietoxi)fenil]-3,4-difenil]-but-3-en-1-ol
se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 2 de la Solicitud de
Patente Internacional WO 96/07402, pero usando
E-4-[4-(2-benciloxietoxi)fenil]-3,4-difenil]-but-3-en-1-ol
como el compuesto de partida.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 3,0 (2H,t),
3,4 (2H,t), 3,8 (2H,t), 4,2 (2H,t), 4,6(2H,s),
6,9-7,4 (19H,m).
Se disolvieron 6,9 g de
E-1-[4-(2-benciloxietoxi)fenil]-4-cloro-1,2-difenilbut-1-eno
en la mezcla de acetato de etilo (60 ml) y etanol (60 ml). Se añadió
paladio sobre carbono (5%, 0,7 g) y la solución se agitó
vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura
ambiente hasta que no quedaba compuesto de partida (cromatografía en
capa fina). Se separó por filtración el paladio sobre carbono a
través de tierra silícea y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El
residuo se cristalizó varias veces en la mezcla de etanol y
agua.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 3,0 (2H,t),
3,4 (2H,t), 4,0 (2H,m), 4,1 (2H,t), 6,8-7,3
(14H,m).
Espectro de MS (+EI, 70 eV, entrada directa): 378
(100%), 342 (8%), 329 (43%), 285 (23%), 284 (28%), 207 (32%), 191
(30%).
La actividad estrogénica/antiestrogénica del
fármaco de estudio se probó midiendo el efecto sobre el peso
uterino en ratas Sprague-Dawley hembra inmaduras
(18 días de edad). El compuesto se administró por vía oral en una
solución de PEG durante 3 días (n = 5/grupo). Al mismo tiempo, la
capacidad del fármaco de estudio para inhibir el incremento
inducido por estrógeno en el peso uterino se estudió en ratas a las
que se administraban 50 \mug de estradiol/kg s.c. Se realizó una
comparación con el correspondiente isómero Z.
Los efectos sobre la biosíntesis de colesterol se
estudiaron in vitro en cultivos de células Hep G2 usando
^{14}C-acetato como precursor de colesterol. El
compuesto de prueba se añadió al medio de cultivo en concentraciones
de 0,01 a 10 micromolar. Después de 2 horas el cultivo se detuvo y
el colesterol recientemente sintetizado se cuantificó mediante
cromatografía en capa fina. Se realizó una comparación con el
isómero Z.
Los efectos sobre el peso uterino y sobre los
niveles de colesterol sérico se estudiaron en ratas
Sprague-Dawley hembra adultas intactas y
ovarectomizadas. En las ratas intactas, el fármaco de estudio se
administró por vía oral con una dosis diaria de 3,17 mg/kg durante
dos semanas y se realizó una comparación con las dosis equimolares
del isómero Z, el isómero E de toremifeno, raloxifeno o estradiol.
En el estudio de ovarectomía, el fármaco de estudio se administró
por vía oral en una dosis diaria de 0,1, 1 ó 10 mg/kg durante 4
semanas y se realizó una comparación con el isómero Z
correspondiente y estradiol (100 \mug/kg). El contenido de
colesterol sérico se determinó mediante un método enzimático. En el
estudio de ovarectomía, el contenido de colesterol sérico y
molécula precursora de colesterol se determinó mediante
cromatografía gas-líquido.
En la prueba del peso uterino de rata inmadura el
isómero E de la invención mostraba un efecto estrogénico y
antiestrogénico aproximadamente igual cuando se comparaba con el
isómero Z correspondiente. Los resultados se muestran en la Tabla 1
en la que 1271b(E) significa el isómero E de la invención,
1271a(Z) significa el correspondiente isómero Z y E2
significa estradiol.
| Dosis de fármaco | Peso uterino promedio (el peso después del tratamiento con Es simple se | |||
| (mg/kg) | tomó como 1,00) | |||
| 1271a(Z) | 1271a(Z)+E2 | 1271b(E) | 1271b(E)+E2 | |
| 0 | 0,25 | 1,00 | 0,33 | 1,00 |
| 0,1 | 0,27 | 1,18 | 0,37 | 0,81 |
| 0,5 | 0,43 | 1,11 | 0,45 | 0,82 |
| 1 | 0,53 | 0,91 | 0,44 | 0,57 |
| 10 | 0,75 | 0,91 | 0,75 | 0,83 |
En el sistema de cultivo in vitro usado,
el isómero E de la invención inhibía ligeramente la biosíntesis de
colesterol pero el isómero Z tenía un efecto opuesto según se
muestra en la Tabla 2.
| Concentración de fármaco (mg/kg) | Nivel de biosíntesis de colesterol (% de control) | |
| 1271a(Z) | 1271b(E) | |
| 0,01 | 143 | 89 |
| 0,1 | 127 | 90 |
| 1 | 129 | 89 |
| 10 | 132 | 84 |
En ratas hembra adultas, 1271b(E),
1271a(Z) y raloxifeno disminuían el peso uterino relativo
aproximadamente en la misma extensión. En cambio, el estradiol y el
isómero E del toremifeno incrementaban el peso. De los fármacos,
1271b(E), el isómero E de toremifeno, raloxifeno y estradiol
disminuían el nivel de colesterol sérico con una eficacia
aproximadamente igual (en 50-60%). La molécula de
1271a(Z) era menos eficaz. Los resultados se muestran en la
Tabla 3.
| Molécula de fármaco | Peso uterino relativo y contenido de colesterol sérico (el nivel de | |
| control se ha tomado como 1,00; media \pm DE, n=3) | ||
| Utero | Colesterol | |
| 1271b(E) | 0,85 \pm 0,07 | 0,43 \pm 0,05 |
| 1271a(Z) | 0,75 \pm 0,06 | 0,65 \pm 0,10 |
| Toremifeno(E) | 1,09 \pm 0,10 | 0,40 \pm 0,18 |
| Raloxifeno | 0,77 \pm 0,21 | 0,48 \pm 0,09 |
| Estradiol | 1,29 \pm 0,06 | 0,48 \pm 0,09 |
En un estudio de ovarectomía, 1271b(E)
incrementaba ligeramente (1,5 veces) el peso relativo del útero, no
más que el correspondiente isómero Z. El estradiol incrementaba el
peso 3,3 veces. El 1271b(E) disminuía el nivel de colesterol
sérico muy eficazmente (en hasta 77%), 1271a(Z) era
claramente menos eficaz (la disminución era de hasta 34%). Los
resultados se muestran en la Tabla 4.
| Dosis de fármaco | Peso uterino relativo y contenido de colesterol sérico (el nivel de control se ha | |||
| (mg/kg) | tomado como 1,00) | |||
| 1271b(E) | 1271a(Z) | |||
| Utero | Colesterol | Utero | Colesterol | |
| 0,1 | 1,54 | 0,92 | 1,22 | - |
| 0,5 | - | - | - | 0,90 |
| 1 | 1,50 | 0,62 | 1,78 | 0,96 |
| 5 | - | - | - | 0,89 |
| 10 | 1,53 | 0,23 | 2,04 | 0,66 |
Además, en el estudio de ovarectomía, se apreció
que 1271b(E), pero no 1271a(Z), incrementaba
ligeramente el nivel de molécula precursora de colesterol sérico
sugiriendo una inhibición de la biosíntesis de colesterol directa
por 1271b(E).
Los datos previos indican que tanto
1271a(Z) como 1271b(E) son equivalentes en
antiestrogenicidad en útero de rata. Esto difiere del toremifeno ya
que el isómero de toremifeno es claramente estrogénico en útero de
rata y el isómero Z es antiestrogénico. 1271b(E) es más
eficaz como un agente hipolipidémico que el correspondiente isómero
Z. Esto es explicado al menos parcialmente por la capacidad de
1271b(E) para inhibir la biosíntesis de colesterol
directamente. En resumen, el compuesto de prueba 1271b(E) es
un fármaco antiestrogénico que también tiene propiedades
hipolipidémicas beneficiosas y potentes.
Claims (5)
1.
E-2-[4-(4-cloro-1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]etanol
o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende
E-2-[4-(4-cloro-1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]etanol
o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo como un
ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente
aceptable.
3. Uso de
E-2-[4-(4-cloro-1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]etanol
o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación
de un medicamento para disminuir el colesterol sérico.
4. Uso de
E-2-[4-(4-cloro-1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]etanol
o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación
de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la
aterosclerosis.
5. Uso de
E-2-[4-(4-cloro-1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]etanol
o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación
de un medicamento para terapia de substitución de hormonas
(HRT).
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