NO325595B1 - E-2-[4-(4-klor-1,2-difenyl-but-1-enyl)fenoksy]etanol og farmasoytiske sammensetninger og anvendelser derav - Google Patents
E-2-[4-(4-klor-1,2-difenyl-but-1-enyl)fenoksy]etanol og farmasoytiske sammensetninger og anvendelser derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO325595B1 NO325595B1 NO20003987A NO20003987A NO325595B1 NO 325595 B1 NO325595 B1 NO 325595B1 NO 20003987 A NO20003987 A NO 20003987A NO 20003987 A NO20003987 A NO 20003987A NO 325595 B1 NO325595 B1 NO 325595B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- diphenyl
- chloro
- ethanol
- enyl
- phenoxy
- Prior art date
Links
- LUMKNAVTFCDUIE-WCWDXBQESA-N 2-[4-[(e)-4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]ethanol Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-WCWDXBQESA-N 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 33
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 7
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 7
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 acetic acid Chemical class 0.000 description 4
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- OYXIKBMCUBZEPS-NVQSTNCTSA-N (e)-3,4-diphenyl-4-[4-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]but-3-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CCO)=C(C=1C=CC(OCCOCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)\C1=CC=CC=C1 OYXIKBMCUBZEPS-NVQSTNCTSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 3
- XARXSXPYKRGUFO-NVQSTNCTSA-N 1-[(e)-4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl]-4-(2-phenylmethoxyethoxy)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CCCl)=C(C=1C=CC(OCCOCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)\C1=CC=CC=C1 XARXSXPYKRGUFO-NVQSTNCTSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N ospemifene Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRAPAWFDOQVLLC-QURGRASLSA-N 4-[(e)-4-hydroxy-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CCO)=C(C=1C=CC(O)=CC=1)\C1=CC=CC=C1 JRAPAWFDOQVLLC-QURGRASLSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035327 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008687 biosynthesis inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000001278 effect on cholesterol Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår E-2-[4-(4-klor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoksy]etanol (I) som har serumkolesterolnedsettende egenskaper og til farmasøytiske sammensetninger derav. Forbindelse (I) er nyttig til å redusere serumkolesterolnivåer og ved behandling av aterosklerose. Den er også potensielt nyttig i hormonerstatningsterapi (HRT).
Det er blitt vist at forhøyede nivåer av serumkolesterol sammen med lav tetthetslipoproteiner (LDL) er en viktig medvirkende faktor ved utvikling og progresjon av aterosklerose. Derfor er det ønskelig å tilveiebringe en fremgangsmåte til å redusere serumkolesterolnivåer i pasienter med hyperkolesterolemi eller som er i risikogruppen for utvikling av hyperkolesterolemi.
Internasjonal patentsøknad WO 97/32574 beskriver anvendelsen av Z-2-[4-(4-klor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoksy]etanol for senking av serumkolesterol. Forbindelsen har ingen signifikante østrogene bivirkninger i uterus vev, men er i stand til å blokkere de uheldige virkninger av østrogen på uterus. Derfor er denne forbindelse spesielt nyttig til å senke serumkolesterol. Den tilsvarende E-isomer er ikke beskrevet i denne patentsøknad.
Z-2-[4-(4-klor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoksy]etanol er en metabolitt av det kjente antiøstrogenlegemiddel toremifen. Toremifen (Z-4-klor-l,2-difenyl-l-[4-[2-(N,N-dimetylamino)etoksy]-fenyl]-l-buten) er for tiden brukt klinisk for behandling av østrogenreseptorpositiv brystkreft.
Nå er det blitt funnet at E-2-[4-(4-klor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoksy]etanol (I) er signifikant mer kraftig til å senke serumtotalkolesterol, men tilnærmet lik vedrørende uterine virkninger sammenlignet med den tilsvarende Z-isomer. Dette var uventet siden E-isomeren av toremifen er ren østrogenisk i uterus vev. Videre er det blitt funnet at E-isomeren i henhold til oppfinnelsen er i stand til å inhibere kolesterolbiosynteser direkte, mens den korresponderende Z-isomer ikke har en slik virkning.
Således er E-2-[4-(4-klor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoksy]etanol (I) spesielt nyttig til å senke serumkolesterol og til å forhindre eller behandle aterosklerose. Forbindelse (I) er også eventuelt nyttig ved hormonerstatningsterapi (HRT).
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en ny forbindelse som er nyttig til å senke serumkolesterolnivåer hvor nevnte forbindelse er E-2-[4-(4-klor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoksy]etanol og som har strukturen (I)
eller en farmasøytisk akseptabel ester derav.
Oppfinnelsen gjelder således en forbindelse som er kjennetegnet ved at den er E-2-[4-(4-klor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoksy]etanol eller en farmasøytisk akseptabel ester derav.
Farmasøytisk akseptable estere inkluderer estere laget med alifatiske karboksylsyrer, fortrinnsvis Ci.6 syrer, f.eks. eddiksyre, og laget med aromatiske karboksylsyrer, f.eks. C7.12 syrer, så som benzosyre. De alifatiske og aromatiske syrer kan eventuelt substitueres av f.eks. én eller flere Cm alkyl.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning som omfatter E-2-[4-(4-klor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoksy]etanol eller en farmasøytisk akseptabel ester derav som en aktiv ingrediens sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Oppfinnelsen gjelder også anvendelse av E-2-[4-(4-klor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoksy]etanol eller en farmasøytisk akseptabelt ester derav for fremstilling av et medikament for senkning av serumkolesterolnivå.
Den gjelder også anvendelse av E-2-[4-(4-klor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoksy]etanol eller en farmasøytisk akseptabel ester derav for fremstilling av et medikament for forebygging eller behandling av aterosklerose.
I tillegg gjelder oppfinnelsen anvendelse av E-2-[4-(4-klor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoksy]etanol eller en farmasøytisk akseptabel ester derav for fremstilling av et medikament for hormonerstatningsterapi (HRT).
Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen kan administreres på forskjellige måter inkludert oralt, parenteralt eller transdermalt ved å bruke konvensjonelle preparatformer, så som kapsler, tabletter, granuler, pulvere, stikkpiller, injeksjoner, lapper, suspensjoner og siruper. Betegnelsen "effektiv mengde" betyr en mengde av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen som er i stand til å senke totalt serumkolesterolnivå eller som er i stand til å blokkere de ugunstige virkninger av østrogen, spesielt på uterus, eller å inhibere menopausesymptomer. Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen kan administreres månedlig, ukentlig eller daglig, eller flere ganger pr. dag avhengig av pasientens behov. En typisk daglig oral dose er innenfor området fra ca. 0,5 mg til ca. 1000 mg, fortrinnsvis fra ca. 10 mg til ca. 800 mg, av den aktive forbindelse. Dosen kan imidlertid varieres avhengig av alder, kroppsvekt og pasientens tilstand, så vel som av administrasjonsmåten. Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen kan administreres alene eller sammen med andre aktive forbindelser.
Sammensetningene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved fremgangsmåter som vanligvis brukes på området. I tillegg til den aktive forbindelse kan sammensetningene inneholde farmasøytisk akseptable tilsetninger vanligvis brukt på området, så som bærere, bindemidler, eksipienser, smøremidler, suspensjons-midler og fortynningsmidler. Mengden av den aktive forbindelse i sammensetningene i henhold til oppfinnelsen er tilstrekkelig til å frembringe den ønskelige terapeutiske virkning, f.eks. ca. 0,5 til 1000 mg, fortrinnsvis ca. 10 mg til 800 mg, i enhetsdose for både oral og parenteral administrering.
De følgende eksempler illustrerer syntesen av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Eksempel 1. Fremstilling av E-2-[4-(4-klor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoksy]etanol.
a) E-4- [4-(2-benzyloksyetoksy)fenyl] -3,4-difenyl-but-3 -en-1 -ol.
Alkyleringen av utgangsfenolen med benzyl-(2-brometyl)eter ble utført som
beskrevet i eksempel 1 i den internasjonale patentsøknad WO 96/07402 med unntak av at utgangsforbindelsen nå var den andre geometriske isomer, E-4-(4-hydroksy-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenol som ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i US-patent 4 996 225. Produktet ble ekstrahert til toluen. Toluenfasene ble kombinert, vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Resten ble rekrystallisert fra en liten mengde toluen og det utfelte produkt ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing.
'H NMR (300 MHZ, CDC13): 2,8 (2H, t, CH^-C-), 3,6 (2H, dt, CHzOH). 3,8 (2H, t, CHzOBA 4,2 (2H, t, CH^OPh), 4,6 (2H, s, OCH^Ph), 6,8 - 7,4 (19H, m). b) E-1 -[4-(2-benzyloksyetoksy)fenyl]-4-klor-1,2-difenyl-but-l-en.
Halogeneringen av E-4-[4-(2-benzyloksyetoksy)fenyl]-3,4-difenyl-but-3-en-l-ol ble
utført som beskrevet i eksempel 2 i den internasjonale patentsøknad WO 96/07402, men ved å bruke E-4-[4-(2-benzyloksyetoksy)fenyl]-3,4-difenyl-but-3-en-1-ol som utgangsforbindelse.
'H NMR (300 MHZ, CDC13): 3,0 (2H, t) 3,4 (2H, t), 3,8 (2H, t), 4,2 (2H, t), 4,6 (2H, s), 6,9-7,4(19H,m).
c) E-2-[4-(4-klor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoksy]etanol
6,9 g av E-l-[4-(2-benzyloksyetoksy)fenyl]-4-klor-l,2-difenyl-but-l-en ble oppløst
i en blanding av etylacetat (60 ml) og etanol (60 ml). Palladium på karbon (5 %, 0,7
g) ble tilsatt og oppløsningen ble rørt kraftig under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur inntil det ikke var noe utgangsforbindelse tilbake (tynnsjiktskromatografi). Palladium på karbon ble avfiltrert gjennom silikajord og filtratet ble inndampet i tørrhet. Resten ble krystallisert flere ganger fra blandingen av etanol og vann.
'H NMR (300 MHZ, CDCI3): 3,0 (2H, t) 3,4 (2H, t), 4,0 (2H, m), 4,1 (2H, t), 6,8 - 7,3 (14H, m).
MS-spektrum (+EI, 70 eV, direkte inntak): 378 (100 %), 342 (8 %), 329 (43 %), 285 (23 %), 284 (28 %), 207 (32 %), 191 (30 %).
EKSPERIMENTER
Metoder
Den østrogene/antiøstrogene aktivitet til undersøkelseslegemidlet ble testet ved å måle virkningen på uterusvekt i ikke modne (18 dager gamle) Sprague-Dawley hunnrotter. Forbindelsen ble gitt p.o. i en PEG-oppløsning i 3 dager (n = 5/ gruppe). På samme tid ble evnen til undersøkelseslegemidlet til å inhibere østrogenindusert økning i uterusvekt studert hos rotter som ble gitt østradiol 50 ug/kg s.k. Sammenligningen ble gjort med den tilsvarende Z-isomer.
Virkningen på kolesterolbiosyntese ble undersøkt in vitro i HepG2-cellekulturer ved å bruke <14>C-acetat som kolesterolforløper. Testforbindelsen ble tilsatt i kulturmediet i konsentrasjonen fra 0,01 til 10 mikromolar. Etter 2 timer ble kulturen stoppet og det nylig syntetiserte kolesterolet ble kvantifisert ved tynnsjiktkromatografi. Sammenligning ble gjort med Z-isomeren.
Virkningene på uterusvekt og serumkolesterolnivåer ble undersøkt i intakte og ovarektomiserte voksne hunn Sprague-Dawley rotter. I de intakte rotter ble undersøkelseslegemidlet gitt p.o. i en daglig dose på 3,17 mg/kg i to uker og sammenligning ble gjort med de ekvimolare doser av Z-isomeren, toremifen E-isomer, raloksifen eller østradiol. I ovarektomiundersøkelsen ble undersøkelses-legemidlet gitt p.o. i en daglig dose på 0,1, 1 eller 10 mg/kg i fire uker og sammenligning ble gjort med den tilsvarende Z-isomeren og østradiol (100 ug/kg). Serumkolesterolinnholdet ble bestemt ved en enzymatisk metode. I ovarektomi-undersøkelsen ble serumkolesterol og kolesterolforløper-molekylinnholdet bestemt ved gass-væskekromatografi.
Resultater
I uterusvekttesten hos umodne rotter viste E-isomeren i henhold til oppfinnelsen tilnærmet lik østrogen og antiøstrogen virkning sammenlignet med den tilsvarende Z-isomer. Resultatene er vist i tabell 1 hvor 1271b (E) betyr E-isomeren i henhold til oppfinnelsen, 1271a (Z) betyr den tilsvarende Z-isomer og E2 betyr østradiol.
I det benyttede in vitro cellekultursystem inhiberte E-isomeren i henhold til oppfinnelsen lett kolesterolbiosyntesen, men Z-isomeren hadde en motsatt virkning, som vist i tabell 2.
I voksne hunnrotter reduserte 1271b (E), 1271a (Z) og raloksifen relativ uterusvekt i omtrent samme utstrekning. I stedet øket østradiol og toremifen E-isomer vekten. Av legemidlene reduserte 1271b (E) toremifen E-isomer, raloksifen og østradiol serumkolesterolnivå med en tilnærmet lik virkningsgrad (med 50-60%). 1271a (Z) molekylet var mindre effektivt. Resultatene er vist i tabell 3.
I ovarektomiundersøkelsen øket 1271b (E) lett (1,5 ganger) den relative uterusvekt, ikke mer enn den tilsvarende Z-isomer. Østradiol øket vekten 3,3 ganger. 1271b (E) reduserte serumkolesterolnivået meget effektivt (med opptil 77 %), 1271a (Z) var klart mindre effektiv (reduksjon opptil 34 %). Resultatene er vist i tabell 4.
Videre ble det notert at i ovarektomiundersøkelsen øket 1271b (E), men ikke 1271a (Z) lett serumkolesterol-forløpermolekylnivået noe som tyder på en direkte kolesterolbiosynteseinhibering av 1271b (E).
Diskusjon
De ovenfor nevnte data angir at både 1271a (Z) og 1271b (E) er like ved antiøstrogenisitet i rotteuterus. Dette er forskjellig fra toremifen, idet toremifen E-isomer er klart østrogenisk i rotteuterus og Z-isomeren er antiøstrogenisk. 1271b (E) er mer effektiv som hypolipidemimiddel enn den tilsvarende Z-isomer. Dette er i det minste delvis forklart ved evnen til 1271b (E) til å inhibere kolesterolbiosyntese direkte. Som en oppsummering er testforbindelsen 1271b (E) et antiøstrogent legemiddel som også har gunstige og kraftige hypolipidemi-egenskaper.
Claims (5)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den er E-2-[4-(4-klor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoksy]etanol eller en farmasøytisk akseptabel ester derav.
2. Farmasøytisk sammensetning,
karakterisert ved at den omfatter E-2-[4-(4-klor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoksy]etanol eller en farmasøytisk akseptabel ester derav, som en aktiv ingrediens sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
3. Anvendelse av E-2-[4-(4-klor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoksy]etanol eller en farmasøytisk akseptabelt ester derav fro fremstilling av et medikament for senkning av serumkolesterolnivå.
4. Anvendelse av E-2-[4-(4-klor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoksy]etanol eller en farmasøytisk akseptabel ester derav for fremstilling av et medikament for forebygging eller behandling av aterosklerose.
5. Anvendelse av E-2-[4-(4-klor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoksy]etanol eller en farmasøytisk akseptabel ester derav for fremstilling av et medikament for hormonerstatningsterapi (HRT).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9803521.5A GB9803521D0 (en) | 1998-02-19 | 1998-02-19 | New compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| PCT/FI1999/000137 WO1999042427A1 (en) | 1998-02-19 | 1999-02-19 | E-2-[4-(4-chloro-1,2-diphenyl-but-1-enyl)phenoxy]ethanol and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20003987L NO20003987L (no) | 2000-08-07 |
| NO20003987D0 NO20003987D0 (no) | 2000-08-07 |
| NO325595B1 true NO325595B1 (no) | 2008-06-23 |
Family
ID=10827263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20003987A NO325595B1 (no) | 1998-02-19 | 2000-08-07 | E-2-[4-(4-klor-1,2-difenyl-but-1-enyl)fenoksy]etanol og farmasoytiske sammensetninger og anvendelser derav |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6395785B1 (no) |
| EP (1) | EP1056701B1 (no) |
| JP (1) | JP2002503713A (no) |
| KR (1) | KR100755918B1 (no) |
| CN (1) | CN1161314C (no) |
| AR (1) | AR014961A1 (no) |
| AT (1) | ATE252531T1 (no) |
| AU (1) | AU755798B2 (no) |
| BG (1) | BG64471B1 (no) |
| BR (1) | BR9907688A (no) |
| CA (1) | CA2321122C (no) |
| CZ (1) | CZ294315B6 (no) |
| DE (1) | DE69912247T2 (no) |
| DK (1) | DK1056701T3 (no) |
| EA (1) | EA002919B1 (no) |
| EE (1) | EE04233B1 (no) |
| ES (1) | ES2211038T3 (no) |
| GB (1) | GB9803521D0 (no) |
| GE (1) | GEP20022794B (no) |
| HR (1) | HRP20000545A2 (no) |
| HU (1) | HUP0101354A3 (no) |
| ID (1) | ID26857A (no) |
| IL (1) | IL137214A (no) |
| NO (1) | NO325595B1 (no) |
| NZ (1) | NZ505637A (no) |
| PL (1) | PL193315B1 (no) |
| PT (1) | PT1056701E (no) |
| RS (1) | RS49660B (no) |
| SK (1) | SK285940B6 (no) |
| TR (1) | TR200002037T2 (no) |
| UA (1) | UA57132C2 (no) |
| WO (1) | WO1999042427A1 (no) |
| ZA (1) | ZA991232B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW593256B (en) | 1999-11-16 | 2004-06-21 | Hormos Medical Oy Ltd | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators |
| SI1235776T1 (sl) * | 1999-11-16 | 2006-06-30 | Hormos Medical Corp | Trifenilalkenski derivati in njihova uporaba kot selektivni estrogenski receptorski modulatorji |
| US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
| EP2029128B1 (en) | 2006-05-22 | 2015-08-05 | Hormos Medical Ltd. | Method of treatment of chronic nonbacterial prostatitis with selective estrogen receptor modulators or aromatase inhibitors |
| WO2008099060A2 (en) | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Hormos Medical Ltd | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| MX2009008660A (es) | 2007-02-14 | 2009-10-13 | Hormos Medical Ltd | Metodo para la preparacion de derivados de trifenilbuteno terapeuticamente valiosos. |
| DK2526080T3 (da) | 2010-01-19 | 2014-04-28 | Cambrex Karlskoga Ab | Nye fremgangsmåder til fremstilling af benzophenonderivater |
| US20150321983A1 (en) * | 2012-10-19 | 2015-11-12 | Fermion Oy | A process for the preparation of ospemifene |
| WO2014060639A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Fermion Oy | A process for the preparation of ospemifene |
| CN104030896A (zh) * | 2013-03-07 | 2014-09-10 | 天津药物研究院 | 一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2126576B (en) | 1982-06-25 | 1985-06-19 | Farmos Group Limited | Alkane and alkene derivatives |
| GB9418067D0 (en) | 1994-09-07 | 1994-10-26 | Orion Yhtymae Oy | Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis |
| GB9604577D0 (en) * | 1996-03-04 | 1996-05-01 | Orion Yhtymae Oy | Serum cholesterol lowering agent |
-
1998
- 1998-02-19 GB GBGB9803521.5A patent/GB9803521D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-16 ZA ZA9901232A patent/ZA991232B/xx unknown
- 1999-02-16 AR ARP990100642A patent/AR014961A1/es active IP Right Grant
- 1999-02-19 GE GEAP19995553A patent/GEP20022794B/en unknown
- 1999-02-19 KR KR1020007008982A patent/KR100755918B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 ES ES99904899T patent/ES2211038T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-19 BR BR9907688-8A patent/BR9907688A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-19 TR TR2000/02037T patent/TR200002037T2/xx unknown
- 1999-02-19 UA UA2000095331A patent/UA57132C2/uk unknown
- 1999-02-19 CZ CZ20002927A patent/CZ294315B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 AU AU25244/99A patent/AU755798B2/en not_active Ceased
- 1999-02-19 CA CA002321122A patent/CA2321122C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 EE EEP200000473A patent/EE04233B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 PL PL342445A patent/PL193315B1/pl unknown
- 1999-02-19 CN CNB998030139A patent/CN1161314C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 EA EA200000851A patent/EA002919B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 DK DK99904899T patent/DK1056701T3/da active
- 1999-02-19 JP JP2000532381A patent/JP2002503713A/ja active Pending
- 1999-02-19 US US09/601,612 patent/US6395785B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 IL IL13721499A patent/IL137214A/xx unknown
- 1999-02-19 DE DE69912247T patent/DE69912247T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 PT PT99904899T patent/PT1056701E/pt unknown
- 1999-02-19 HU HU0101354A patent/HUP0101354A3/hu unknown
- 1999-02-19 ID IDW20001841A patent/ID26857A/id unknown
- 1999-02-19 NZ NZ505637A patent/NZ505637A/xx unknown
- 1999-02-19 EP EP99904899A patent/EP1056701B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-19 SK SK1205-2000A patent/SK285940B6/sk unknown
- 1999-02-19 RS YUP-510/00A patent/RS49660B/sr unknown
- 1999-02-19 WO PCT/FI1999/000137 patent/WO1999042427A1/en active IP Right Grant
- 1999-02-19 AT AT99904899T patent/ATE252531T1/de not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-07 NO NO20003987A patent/NO325595B1/no unknown
- 2000-08-18 HR HR20000545A patent/HRP20000545A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-28 BG BG104713A patent/BG64471B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW434238B (en) | Anti-estrogen compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical composition for treating estrogen-sensitive diseases | |
| EP1169336B1 (en) | Ent-steroids as selectively active estrogens | |
| EP1310509B1 (en) | Novel anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use | |
| JP4113583B2 (ja) | 血清コレステロール低下薬 | |
| NO325595B1 (no) | E-2-[4-(4-klor-1,2-difenyl-but-1-enyl)fenoksy]etanol og farmasoytiske sammensetninger og anvendelser derav | |
| JPH07215871A (ja) | 血清コレステロールを減少させるための方法 | |
| US20060270845A1 (en) | 16-Hydroxyestratrienes as selectively active estrogens | |
| US20090029957A1 (en) | 8-beta-substituted estratrienes as selectively active estrogens | |
| WO1998028324A9 (fr) | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| WO1998028324A1 (fr) | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| MXPA00008134A (es) | E-2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]etanol y composiciones farmaceuticas del mismo | |
| Sorbera et al. | CP-336156 | |
| AU2004201405A1 (en) | Ent-Steroids as selectively active estrogens |