JP2002503713A - Ｅ−２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブテ−１−エニル）フェノキシ］エタノールおよびその医薬組成物 - Google Patents
Ｅ−２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブテ−１−エニル）フェノキシ］エタノールおよびその医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、血清コレステロールを低下させるのに有用なＥ−２−[４−(４−クロロ−１,２−ジフェニル−ブテ−１−エニル)フェノキシ]エタノールおよびその医薬組成物に関する。血清コレステロールを低下させる方法およびアテロール性動脈硬化症の予防法または治療法も開示される。
Description
【０００１】 本発明は、血清コレステロールを低下させる特性を有するＥ−２−[４−(４−
クロロ−１,２−ジフェニル−ブテ−１−エニル)フェノキシ]エタノール（Ｉ） およびその医薬組成物に関する。化合物（Ｉ）は血清コレステロールレベルを低
減することおよびアテローム性動脈硬化症の治療に有用である。また、ホルモン
置換治療（hormone replacement therapy）（ＨＲＴ）においても潜在的に有用 である。
クロロ−１,２−ジフェニル−ブテ−１−エニル)フェノキシ]エタノール（Ｉ） およびその医薬組成物に関する。化合物（Ｉ）は血清コレステロールレベルを低
減することおよびアテローム性動脈硬化症の治療に有用である。また、ホルモン
置換治療（hormone replacement therapy）（ＨＲＴ）においても潜在的に有用 である。
【０００２】 低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）に関連する高い血清コレステロールレベルが、アテ
ローム性動脈硬化症の発達および進行における主要な寄与因子であるということ
が明らかにされている。したがって、高コレステロール血症の患者または高コレ
ステロール血症が発達する危険のある患者に、血清コレステロールレベルを低減
する方法を提供することが望まれている。
ローム性動脈硬化症の発達および進行における主要な寄与因子であるということ
が明らかにされている。したがって、高コレステロール血症の患者または高コレ
ステロール血症が発達する危険のある患者に、血清コレステロールレベルを低減
する方法を提供することが望まれている。
【０００３】 国際特許出願ＷＯ９７／３２５７４に血清コレステロールを低下させるための
Ｚ−２−[４−(４−クロロ−１,２−ジフェニル−ブテ−１−エニル)フェノキシ
]エタノールの用途が記載されている。該化合物は子宮組織において著しくない エストロゲン様副作用を有するが、エストロゲンの子宮への不都合な作用を阻害
することができる。したがって、この化合物はとくにコレステロールを低下させ
るのに有用である。対応するＥ−異性体はこの特許出願には記載されていない。
Ｚ−２−[４−(４−クロロ−１,２−ジフェニル−ブテ−１−エニル)フェノキシ
]エタノールの用途が記載されている。該化合物は子宮組織において著しくない エストロゲン様副作用を有するが、エストロゲンの子宮への不都合な作用を阻害
することができる。したがって、この化合物はとくにコレステロールを低下させ
るのに有用である。対応するＥ−異性体はこの特許出願には記載されていない。
【０００４】 Ｚ−２−[４−(４−クロロ−１,２−ジフェニル−ブテ−１−エニル)フェノキ
シ]エタノールは、既知の抗エストロゲン薬トレミフェンの代謝産物である。ト レミフェン（Ｚ−４−クロロ−１,２−ジフェニル−１−[４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジ メチルアミノ)エトキシ]−フェニル]−１−ブテン）は、一般にエストロゲンレ セプター陽性乳がんの治療に臨床で用いられている。
シ]エタノールは、既知の抗エストロゲン薬トレミフェンの代謝産物である。ト レミフェン（Ｚ−４−クロロ−１,２−ジフェニル−１−[４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジ メチルアミノ)エトキシ]−フェニル]−１−ブテン）は、一般にエストロゲンレ セプター陽性乳がんの治療に臨床で用いられている。
【０００５】 現在、Ｅ−２−[４−(４−クロロ−１,２−ジフェニル−ブテ−１−エニル)フ
ェノキシ]エタノール（Ｉ）は、著しくより強力に血清全コレステロールを低下 させるが、子宮への作用はＺ異性体と比較しておおよそ同等であるということが
わかっている。これは、トレミフェンのＥ異性体が子宮組織において純粋にエス
トロゲン様であることからは予期されない。さらに、本発明のＥ異性体はコレス
テロールの生合成を直接阻害することができるが、一方、対応するＺ異性体には
そのような作用はないということがわかっている。
ェノキシ]エタノール（Ｉ）は、著しくより強力に血清全コレステロールを低下 させるが、子宮への作用はＺ異性体と比較しておおよそ同等であるということが
わかっている。これは、トレミフェンのＥ異性体が子宮組織において純粋にエス
トロゲン様であることからは予期されない。さらに、本発明のＥ異性体はコレス
テロールの生合成を直接阻害することができるが、一方、対応するＺ異性体には
そのような作用はないということがわかっている。
【０００６】 したがって、Ｅ−２−[４−(４−クロロ−１,２−ジフェニル−ブテ−１−エ ニル)フェノキシ]エタノール（Ｉ）は、血清コレステロールを低下させることお
よびアテローム性動脈硬化症の予防または治療にとくに有用である。化合物（Ｉ
）はまた、ホルモン置換治療（ＨＲＴ）においても潜在的に有用である。
よびアテローム性動脈硬化症の予防または治療にとくに有用である。化合物（Ｉ
）はまた、ホルモン置換治療（ＨＲＴ）においても潜在的に有用である。
【０００７】 それゆえ、本発明は血清コレステロールレベルを低下させるのに有用である新
規化合物、Ｅ−２−[４−(４−クロロ−１,２−ジフェニル−ブテ−１−エニル)
フェノキシ]エタノールであり、構造（Ｉ）を有する該化合物または薬学的に許 容し得るそのエステルを提供する。
規化合物、Ｅ−２−[４−(４−クロロ−１,２−ジフェニル−ブテ−１−エニル)
フェノキシ]エタノールであり、構造（Ｉ）を有する該化合物または薬学的に許 容し得るそのエステルを提供する。
【０００８】
【化１】
【０００９】 薬学的に許容し得るエステルは、脂肪族カルボン酸、好ましくはＣ1 〜 6酸、た
とえば酢酸のエステル、および芳香族カルボン酸、たとえば安息香酸のようなＣ 7 〜 12 酸のエステルを含む。該脂肪族および芳香族の酸は、任意に、たとえば１ つまたはそれ以上のＣ1 〜 4アルキルによって置換されてもよい。
とえば酢酸のエステル、および芳香族カルボン酸、たとえば安息香酸のようなＣ 7 〜 12 酸のエステルを含む。該脂肪族および芳香族の酸は、任意に、たとえば１ つまたはそれ以上のＣ1 〜 4アルキルによって置換されてもよい。
【００１０】 本発明はまた、薬学的に許容し得る担体と共に、活性成分としてＥ−２−[４ −(４−クロロ−１,２−ジフェニル−ブテ−１−エニル)フェノキシ]エタノール
または薬学的に許容し得るそのエステルからなる医薬組成物を提供する。
または薬学的に許容し得るそのエステルからなる医薬組成物を提供する。
【００１１】 本発明はまた、血清コレステロールレベルを低下させる方法であり、そのよう
な治療を必要としている患者にＥ−２−[４−(４−クロロ−１,２−ジフェニル −ブテ−１−エニル)フェノキシ]エタノールまたは薬学的に許容し得るそのエス
テルを効果的な量投与することからなる方法を提供する。
な治療を必要としている患者にＥ−２−[４−(４−クロロ−１,２−ジフェニル −ブテ−１−エニル)フェノキシ]エタノールまたは薬学的に許容し得るそのエス
テルを効果的な量投与することからなる方法を提供する。
【００１２】 本発明はまた、アテローム性動脈硬化症の予防または治療法であり、そのよう
な治療を必要としている患者に、Ｅ−２−[４−(４−クロロ−１,２−ジフェニ ル−ブテ−１−エニル)フェノキシ]エタノールまたは薬学的に許容し得るそのエ
ステルを効果的な量投与することからなる方法を提供する。
な治療を必要としている患者に、Ｅ−２−[４−(４−クロロ−１,２−ジフェニ ル−ブテ−１−エニル)フェノキシ]エタノールまたは薬学的に許容し得るそのエ
ステルを効果的な量投与することからなる方法を提供する。
【００１３】 本発明はまた、ホルモン置換治療（ＨＲＴ）法であり、そのような治療を必要
としている患者に、Ｅ−２−[４−(４−クロロ−１,２−ジフェニル−ブテ−１ −エニル)フェノキシ]エタノールまたは薬学的に許容し得るそのエステルを効果
的な量投与することからなる方法を提供する。
としている患者に、Ｅ−２−[４−(４−クロロ−１,２−ジフェニル−ブテ−１ −エニル)フェノキシ]エタノールまたは薬学的に許容し得るそのエステルを効果
的な量投与することからなる方法を提供する。
【００１４】 本発明の化合物は、カプセル、錠剤、顆粒剤、粉末剤、座剤、注射液、貼剤、
懸濁液およびシロップ剤のような製剤の従来の剤形を用いて、経口、非経口また
は経皮を含むさまざまな経路で投与してもよい。用語「効果的な量」は、血清全
コレステロールレベルを低下することができるまたはとくに子宮でエストロゲン
の不都合な作用を阻止するもしくは更年期症を阻害することができる本発明の化
合物の量を意味する。本発明の化合物は本発明の方法に基づいて、毎月、毎週ま
たは毎日もしくは１日に数回患者の必要に応じて投与してもよい。典型的な毎日
の経口投薬量は活性化合物で約０．５ｍｇから約１０００ｍｇの範囲内であり、
好ましくは、約１０ｍｇから約８００ｍｇの範囲内である。しかしながら、投薬
量は患者の年齢、体重および状態によってだけでなく、投与方法によっても適切
に変化させてもよい。本発明の化合物は、単独で、またはほかの活性化合物と共
に投与してもよい。
懸濁液およびシロップ剤のような製剤の従来の剤形を用いて、経口、非経口また
は経皮を含むさまざまな経路で投与してもよい。用語「効果的な量」は、血清全
コレステロールレベルを低下することができるまたはとくに子宮でエストロゲン
の不都合な作用を阻止するもしくは更年期症を阻害することができる本発明の化
合物の量を意味する。本発明の化合物は本発明の方法に基づいて、毎月、毎週ま
たは毎日もしくは１日に数回患者の必要に応じて投与してもよい。典型的な毎日
の経口投薬量は活性化合物で約０．５ｍｇから約１０００ｍｇの範囲内であり、
好ましくは、約１０ｍｇから約８００ｍｇの範囲内である。しかしながら、投薬
量は患者の年齢、体重および状態によってだけでなく、投与方法によっても適切
に変化させてもよい。本発明の化合物は、単独で、またはほかの活性化合物と共
に投与してもよい。
【００１５】 本発明に基づく組成物は、通常当業者の用いる方法で製造することができる。
活性化合物に加えて、組成物は、担体、結合剤（binders）、賦形剤、潤滑油、 懸濁剤および希釈液のような薬学的に許容し得る通例当業者が用いる添加物を含
んでもよい。本発明の組成物中の活性化合物の量は、所望の治療効果を生み出す
のに充分な量、経口および非経口投与の両方に対して単位投薬量につき、たとえ
ば約０．５から１０００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇから８００ｍｇである。
活性化合物に加えて、組成物は、担体、結合剤（binders）、賦形剤、潤滑油、 懸濁剤および希釈液のような薬学的に許容し得る通例当業者が用いる添加物を含
んでもよい。本発明の組成物中の活性化合物の量は、所望の治療効果を生み出す
のに充分な量、経口および非経口投与の両方に対して単位投薬量につき、たとえ
ば約０．５から１０００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇから８００ｍｇである。
【００１６】 以下の実施例で本発明の化合物の合成を説明する。 ［実施例］ 実施例１．Ｅ−２−[４−(４−クロロ−１,２−ジフェニル−ブテ−１−エニ ル)フェノキシ]エタノールの製造 ａ）Ｅ−４−[４−(２−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−３,４−ジフェ ニル−ブテ−３−エン−１−オール ベンジル−(２-ブロモエチル)エステルによる開始フェノール（starting phen
ol）のアルキル化を、開始化合物がほかの幾何異性体、米国特許４９９６２２５
号に記載された方法で製造されたＥ−４−(４−ヒドロキシ−１,２−ジフェニル
−ブテ−１−エニル)−フェノールであったことを除けば、国際特許出願ＷＯ９ ６/０７４０２の実施例１に記載されたように行なった。生成物はトルエンに抽 出された。トルエン層を合わせて、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。残渣
を少量のトルエンから再結晶させ、沈殿生成物をそれ以上の精製は行なわずにつ
ぎの段階に使用した。
ol）のアルキル化を、開始化合物がほかの幾何異性体、米国特許４９９６２２５
号に記載された方法で製造されたＥ−４−(４−ヒドロキシ−１,２−ジフェニル
−ブテ−１−エニル)−フェノールであったことを除けば、国際特許出願ＷＯ９ ６/０７４０２の実施例１に記載されたように行なった。生成物はトルエンに抽 出された。トルエン層を合わせて、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。残渣
を少量のトルエンから再結晶させ、沈殿生成物をそれ以上の精製は行なわずにつ
ぎの段階に使用した。
【００１７】 1H NMR(300MHz, CDCl3): 2.8(2H, t, CH2 -C=), 3.6(2H, dt, CH2 OH), 3.8(2H,
t, CH2 OBn), 4.2(2H, t, CH2 OPh), 4.6(2H, s, OCH2 Ph), 6.8-7.4(19H, m).
t, CH2 OBn), 4.2(2H, t, CH2 OPh), 4.6(2H, s, OCH2 Ph), 6.8-7.4(19H, m).
【００１８】 ｂ）Ｅ−１−[４−(２−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−４−クロロ−１
,２−ジフェニル−ブテ−１−エン Ｅ−４−[４−(２−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−３,４−ジフェニル −ブテ−３−エン−１−オールのハロゲン化を、開始化合物としてＥ−４−[４ −(２−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−３,４−ジフェニル−ブテ−３−エ
ン−１−オールを使用したこと以外は国際特許出願ＷＯ９６/０７４０２の実施 例２に記載されたように行なった。
,２−ジフェニル−ブテ−１−エン Ｅ−４−[４−(２−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−３,４−ジフェニル −ブテ−３−エン−１−オールのハロゲン化を、開始化合物としてＥ−４−[４ −(２−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−３,４−ジフェニル−ブテ−３−エ
ン−１−オールを使用したこと以外は国際特許出願ＷＯ９６/０７４０２の実施 例２に記載されたように行なった。
【００１９】 1H NMR(300MHz, CDCl3): 3.0(2H, t), 3.4(2H, t), 3.8(2H, t), 4.2(2H, t),
4.6(2H, s), 6.9-7.4(19H, m).
4.6(2H, s), 6.9-7.4(19H, m).
【００２０】 ｃ）Ｅ−２−[４−(４−クロロ−１,２−ジフェニル−ブテ−１−エニル)フェ
ノキシ]エタノール Ｅ−１−[４−(２−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−４−クロロ−１,２ −ジフェニル−ブテ−１−エン６．９ｇを、酢酸エチル（６０ｍｌ）およびエタ
ノール（６０ｍｌ）の混合液に溶解させた。パラジウムカーボン（５％、０．７
ｇ）を添加し、溶液を水素雰囲気下、室温で、開始化合物がなくなるまで（薄層
クロマトグラフィー）強く攪拌した。パラジウムカーボンをシリカ土（siliceou
s earth）を通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣をエタノールと水との混 合液から数回再結晶させた。
ノキシ]エタノール Ｅ−１−[４−(２−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−４−クロロ−１,２ −ジフェニル−ブテ−１−エン６．９ｇを、酢酸エチル（６０ｍｌ）およびエタ
ノール（６０ｍｌ）の混合液に溶解させた。パラジウムカーボン（５％、０．７
ｇ）を添加し、溶液を水素雰囲気下、室温で、開始化合物がなくなるまで（薄層
クロマトグラフィー）強く攪拌した。パラジウムカーボンをシリカ土（siliceou
s earth）を通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣をエタノールと水との混 合液から数回再結晶させた。
【００２１】 1H NMR(300MHz, CDCl3): 3.0(2H, t), 3.4(2H, t), 4.0(2H, m), 4.1(2H, t),
6.8-7.3(14H, m). MS-スペクトル(+EI, 70eV, 直接注入(direct inlet)): 378(100%), 342(8%),
329(43%), 285(23%), 284(28%), 207(32%), 191(30%).
6.8-7.3(14H, m). MS-スペクトル(+EI, 70eV, 直接注入(direct inlet)): 378(100%), 342(8%),
329(43%), 285(23%), 284(28%), 207(32%), 191(30%).
【００２２】 ［実験］ 方法 研究薬のエストロゲン様／抗エストロゲン様活性を、未成熟（１８日齢）のメ
スのスプラグ−ダウレイ（Sprague−Dawley）ラットにおける子宮重量への効果 を測定することによりテストした。化合物を３日間、PEG溶液で経口で与えた（n
＝５／グループ）。同時に子宮重量のエストロゲン誘発増加を阻害するための研
究薬の能力を、エストラジオール５０μg／ｋｇｓ.ｃ.を与えたラットで調べた 。比較は対応するＺ異性体と行なった。
スのスプラグ−ダウレイ（Sprague−Dawley）ラットにおける子宮重量への効果 を測定することによりテストした。化合物を３日間、PEG溶液で経口で与えた（n
＝５／グループ）。同時に子宮重量のエストロゲン誘発増加を阻害するための研
究薬の能力を、エストラジオール５０μg／ｋｇｓ.ｃ.を与えたラットで調べた 。比較は対応するＺ異性体と行なった。
【００２３】 コレステロールの生合成に対する効果を、インビトロで、コレステロール前駆
体として14Ｃアセテートを用いて、Ｈｅｐ Ｇ2細胞培養で調べた。テスト化合 物を0.01から10μＭの濃度で培養培地に加えた。２時間後培養を停止し、新しく
合成されたコレステロールを薄層クロマトグラフィーにより定量した。比較はＺ
異性体と行なった。
体として14Ｃアセテートを用いて、Ｈｅｐ Ｇ2細胞培養で調べた。テスト化合 物を0.01から10μＭの濃度で培養培地に加えた。２時間後培養を停止し、新しく
合成されたコレステロールを薄層クロマトグラフィーにより定量した。比較はＺ
異性体と行なった。
【００２４】 子宮重量および血清コレステロールレベルにおける効果を、健全なおよび卵巣
摘出された成熟したメスのスプラグ−ダウレイラットで調べた。健全なラットに
は、研究薬を１日用量３．１７ｍｇ／ｋｇで２週間経口で与え、Ｚ異性体、トレ
ミフェンＥ異性体、ラロキシフェン（raloxifene）またはエストラジオールの等
モル用量と比較した。卵巣摘出体では、研究薬を経口で１日用量０．１、１また
は１０ｍｇ／ｋｇで４週間与え、対応するＺ異性体およびエストラジオール（１
００μｇ／ｋｇ）と比較した。酵素法を用いて血清コレステロール含有量を決定
した。卵巣摘出体において、ガス−液体クロマトグラフィーを用いて血清コレス
テロールおよびコレステロール前駆体分子含有量を決定した。
摘出された成熟したメスのスプラグ−ダウレイラットで調べた。健全なラットに
は、研究薬を１日用量３．１７ｍｇ／ｋｇで２週間経口で与え、Ｚ異性体、トレ
ミフェンＥ異性体、ラロキシフェン（raloxifene）またはエストラジオールの等
モル用量と比較した。卵巣摘出体では、研究薬を経口で１日用量０．１、１また
は１０ｍｇ／ｋｇで４週間与え、対応するＺ異性体およびエストラジオール（１
００μｇ／ｋｇ）と比較した。酵素法を用いて血清コレステロール含有量を決定
した。卵巣摘出体において、ガス−液体クロマトグラフィーを用いて血清コレス
テロールおよびコレステロール前駆体分子含有量を決定した。
【００２５】 ［結果］ 未成熟ラットの子宮重量テストでは、本発明のＥ異性体が、対応するＺ異性体
と比較してほぼ同等のエストロゲン様および抗エストロゲン様活性を示した。結
果を表１に示す。ここで、１２７１ｂ（Ｅ）は本発明のＥ異性体を意味し、１２
７１ａ（Ｚ）は対応するＺ異性体を意味する。そして、Ｅ２はエストラジオール
を意味する。
と比較してほぼ同等のエストロゲン様および抗エストロゲン様活性を示した。結
果を表１に示す。ここで、１２７１ｂ（Ｅ）は本発明のＥ異性体を意味し、１２
７１ａ（Ｚ）は対応するＺ異性体を意味する。そして、Ｅ２はエストラジオール
を意味する。
【００２６】
【表１】
【００２７】 インビトロで、本発明のＥ異性体を用いた細胞培養システムは、わずかにコレ
ステロールの生合成を阻害したが、Ｚ異性体は表２に示すような反対の効果を示
した。
ステロールの生合成を阻害したが、Ｚ異性体は表２に示すような反対の効果を示
した。
【００２８】
【表２】
【００２９】 成熟したメスのラットでは、１２７１ｂ（Ｅ）、１２７１ａ（Ｚ）およびラロ
キシフェンは相対的な子宮重量を約同程度減少させた。かわりに、エストラジオ
ールおよびトレミフェンＥ異性体はその重量を増加させた。１２７１ｂ（Ｅ）、
トレミフェンＥ異性体、ラロキシフェンおよびエストラジオールは血清コレステ
ロールレベルをおおよそ同じききめ（５０〜６０％）で減少させた。１２７１ａ
（Ｚ）分子はほとんど効果的でなかった。結果を表３に示す。
キシフェンは相対的な子宮重量を約同程度減少させた。かわりに、エストラジオ
ールおよびトレミフェンＥ異性体はその重量を増加させた。１２７１ｂ（Ｅ）、
トレミフェンＥ異性体、ラロキシフェンおよびエストラジオールは血清コレステ
ロールレベルをおおよそ同じききめ（５０〜６０％）で減少させた。１２７１ａ
（Ｚ）分子はほとんど効果的でなかった。結果を表３に示す。
【００３０】
【表３】
【００３１】 卵巣摘出体では、１２７１ｂ（Ｅ）がわずかに（１．５倍）相対子宮重量を増
加させたが、対応するＺ異性体より多くなかった。エストラジオールは重量を３
倍増加させた。１２７１ｂ（Ｅ）は血清コレステロールレベルを非常に効果的に
（７７％まで）減少させ、１２７１ａ（Ｚ）は、明らかにほとんど効果がなかっ
た（減少は３４％まで）。結果を表４に示す。
加させたが、対応するＺ異性体より多くなかった。エストラジオールは重量を３
倍増加させた。１２７１ｂ（Ｅ）は血清コレステロールレベルを非常に効果的に
（７７％まで）減少させ、１２７１ａ（Ｚ）は、明らかにほとんど効果がなかっ
た（減少は３４％まで）。結果を表４に示す。
【００３２】
【表４】
【００３３】 さらに、卵巣摘出体では、１２７１ｂ（Ｅ）は、１２７１ｂ（Ｅ）による直接
的なコレステロール生合成阻害を示唆する血清コレステロール前駆体分子レベル
をわずかに増加させるが、１２７１ａ（Ｚ）は増加させない。
的なコレステロール生合成阻害を示唆する血清コレステロール前駆体分子レベル
をわずかに増加させるが、１２７１ａ（Ｚ）は増加させない。
【００３４】 ［討論］ 前記データは、１２７１ａ（Ｚ）および１２７１ｂ（Ｅ）が、共にラットの子
宮における抗エストロゲン様が同等であることを示している。これは、トレミフ
ェンのＥ異性体が明らかにラットの子宮においてエストロゲン様であり、Ｚ異性
体が抗エストロゲン様であるようなトレミフェンとは異なる。１２７１ｂ（Ｅ）
は低脂肪血症剤として、対応するＺ異性体よりより効果的である。これは少なく
とも、１２７１ｂ（Ｅ）の直接的にコレステロール生合成を阻害する能力によっ
て、部分的には説明できる。要約すると、テスト化合物１２７１ｂ（Ｅ）は、有
益で強い低脂肪血症特性をも有する抗エストロゲン薬である。
宮における抗エストロゲン様が同等であることを示している。これは、トレミフ
ェンのＥ異性体が明らかにラットの子宮においてエストロゲン様であり、Ｚ異性
体が抗エストロゲン様であるようなトレミフェンとは異なる。１２７１ｂ（Ｅ）
は低脂肪血症剤として、対応するＺ異性体よりより効果的である。これは少なく
とも、１２７１ｂ（Ｅ）の直接的にコレステロール生合成を阻害する能力によっ
て、部分的には説明できる。要約すると、テスト化合物１２７１ｂ（Ｅ）は、有
益で強い低脂肪血症特性をも有する抗エストロゲン薬である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＹＵ (72)発明者 メンチュレ、エーロ フィンランド共和国、フィン−20760 ピ ースパンリスチ、カイスチセンチエ 41 ベー Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 CA27 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA45 ZC02 4H006 AA01 AB23 AB27 GP03 GP10 GP20
Claims (5)
- 【請求項１】 Ｅ−２−[４−(４−クロロ−１,２−ジフェニル−ブテ−１ −エニル)フェノキシ]エタノールまたは薬学的に許容し得るそのエステル。
- 【請求項２】 薬学的に許容し得る担体と共に、活性成分としてＥ−２−[ ４−(４−クロロ−１,２−ジフェニル−ブテ−１−エニル)フェノキシ]エタノー
ルまたは薬学的に許容し得るそのエステルからなる医薬組成物。 - 【請求項３】 血清コレステロールレベルを低下させる方法であり、そのよ
うな治療を必要としている患者に、Ｅ−２−[４−(４−クロロ−１,２−ジフェ ニル−ブテ−１−エニル)フェノキシ]エタノールまたは薬学的に許容し得るその
エステルを効果的な量投与することからなる方法。 - 【請求項４】 アテローム性動脈硬化症の予防または治療法であり、そのよ
うな治療を必要としている患者に、Ｅ−２−[４−(４−クロロ−１,２−ジフェ ニル−ブテ−１−エニル)フェノキシ]エタノールまたは薬学的に許容し得るその
エステルを効果的な量投与することからなる方法。 - 【請求項５】 ホルモン置換治療（ＨＲＴ）法であり、そのような治療を必
要としている患者に、Ｅ−２−[４−(４−クロロ−１,２−ジフェニル−ブテ− １−エニル)フェノキシ]エタノールまたは薬学的に許容し得るそのエステルを効
果的な量投与することからなる方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9803521.5 | 1998-02-19 | ||
| GBGB9803521.5A GB9803521D0 (en) | 1998-02-19 | 1998-02-19 | New compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| PCT/FI1999/000137 WO1999042427A1 (en) | 1998-02-19 | 1999-02-19 | E-2-[4-(4-chloro-1,2-diphenyl-but-1-enyl)phenoxy]ethanol and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002503713A true JP2002503713A (ja) | 2002-02-05 |
Family
ID=10827263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000532381A Pending JP2002503713A (ja) | 1998-02-19 | 1999-02-19 | Ｅ−２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブテ−１−エニル）フェノキシ］エタノールおよびその医薬組成物 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| PT (1) | PT1056701E (ja) |
| RS (1) | RS49660B (ja) |
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| WO (1) | WO1999042427A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA991232B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JP2003514786A (ja) * | 1999-11-16 | 2003-04-22 | ホルモス メディカル コーポレーション | トリフェニルアルケン誘導体およびエストロゲン選択的受容体モジュレーターとしてのそれらの用途 |
| JP2015532309A (ja) * | 2012-10-19 | 2015-11-09 | フェルミオン オサケ ユキチュア | オスペミフェンの製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
| AU2007252991B2 (en) | 2006-05-22 | 2012-08-02 | Hormos Medical Ltd. | Selective estrogen receptor modulators or aromatase inhibitors for treating chronic nonbacterial prostatitis |
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