KR100755918B1

KR100755918B1 - 이-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부트-1-에닐)페녹시]에탄올및 그 약학적 조성물

Info

Publication number: KR100755918B1
Application number: KR1020007008982A
Authority: KR
Inventors: 소데르발마르쟈-리사; 칼라푸다스아르쟈; 비이타넨안티; 만틸라에에로
Original assignee: 오리온 코포레이션
Priority date: 1998-02-19
Filing date: 1999-02-19
Publication date: 2007-09-06
Also published as: BG104713A; ZA991232B; HUP0101354A3; AU2524499A; YU51000A; EA200000851A1; RS49660B; CZ294315B6; GEP20022794B; NO325595B1; TR200002037T2; PT1056701E; EP1056701A1; WO1999042427A1; BG64471B1; JP2002503713A; IL137214A0; KR20010040985A; UA57132C2; BR9907688A

Abstract

본 발명은 혈청콜레스테롤 저하에 유용한 E-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부트-1-에닐)페녹시]에탄올 및 그것의 약학적 조성물에 관한 것이다. 혈청콜레스테롤 저하방법, 아테롬성 동맥경화증의 예방 및 치료방법이 또한 개시된다.

콜레스테롤, 동맥경화

Description

이-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부트-1-에닐)페녹시]에탄올 및 그 약학적 조성물 {E-2-[4-(4-chloro-1,2-diphenyl-but-1-enyl)phenoxy]ethanol and pharmaceutical compositions thereof}

이 발명은 혈청콜레스테롤 저하 특성을 갖는 E-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부트-1-에닐)페녹시]에탄올(I)과 그 약학적 조성물에 관한 것이다. 화합물(I)은 혈청콜레스테롤 수치의 감소와 아테롬성동맥경화증의 치료에 유용하다. 이 화합물은 또한 잠재적으로 호르몬대치요법(HRT)에 유용하다.

저밀도 지질단백질(LDL)과 연관된 혈청콜레스테롤의 수치 증가가 아테롬성동맥경화증의 발달과 진행에 기여하는 주요 인자라는 것이 입증되고 있다. 그러므로 과콜레스테롤혈증이나 과콜레스테롤혈증의 발달 위험에 있는 환자에게 혈청콜레스테롤의 수치를 감소시키는 방법을 제공하는 것이 요구된다.

국제특허출원 WO97/32574에는 혈청콜레스테롤 저하를 위하여 Z-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부트-1-에닐)페녹시]에탄올의 사용이 개시되어있다. 이 화합물은 자궁 조직에 유의성 있는 에스트로겐성 부작용을 일으키지 않는 반면, 자궁에서 에스트로겐의 역효과를 차단할 수 있다. 그러므로, 이 화합물은 혈청 콜레스테롤의 저하에 특히 유용하다. 그러나, 이 화합물에 대응하는 E-이성질체는 위 특허출원에는 기술되어 있지 않다.

Z-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부트-1-에닐)페녹시]에탄올은 잘 알려진 항에스트로겐성 약물인 토레미펜(toremifene)의 대사산물이다. 토레미펜(Z-4-클로로-1,2-디페닐]-1-[4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-페닐]-1-부텐)은 현재 에스트로겐 수용체 양성 유방암의 치료에 임상적으로 사용된다.

이 발명에 의해, E-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부트-1-에닐)페녹시]에탄올(I)은, 대응 Z-이성질체와 비교할 때, 총혈청콜레스테롤의 저하에 유의성 있게 더 우수한 효능을 가지며 자궁에 대한 영향은 거의 비슷하다는 것이 밝혀졌다. 이러한 결과는, 토레미펜의 E-이성질체가 자궁조직에 순수하게 에스트로겐성이기 때문에 예상 밖이다. 게다가, 이 발명의 E-이성질체가 콜레스테롤 생합성을 직접적으로 억제하는 반면 Z-이성질체는 그러한 효과를 갖지 못한다는 사실을 발견하였다.

그러므로, E-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부트-1-에닐)페녹시]에탄올(I)은 혈청콜레스테롤을 저하시키고 아테롬성동맥경화증의 예방이나 치료에 특히 유용하다.

화합물(I)은 또한 잠재적으로 호르몬대치요법(HRT)에 유용하다.

따라서, 본 발명은 혈청콜레스테롤 저하에 유용한 새로운 화합물로서 다음 구조식 (I)의 E-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부트-1-에닐)페녹시]에탄올 또는 그것의 약 학적으로 허용되는 에스테르를 제공하는 것이다.

(I)

약학적으로 허용되는 에스테르는 지방족 카르복실산, 바람직하게는, 초산과 같은 C_1-6의 지방족 카르복실산과의 에스테르, 그리고 방향족 카르복실산, 즉 안식향산과 같은 C_7-12의 방향족 카르복실산과의 에스테르를 포함한다. 상기 지방족산과 방향족산은 예를 들면, 하나나 그 이상의 C_1-4알킬에 의해 임의로 치환될 수 있다.

본 발명은 또한 활성성분으로서 E-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부트-1-에닐)페녹시]에탄올 또는 그 약학적으로 허용되는 에스테르와 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 혈청콜레스테롤 수치 저하가 필요한 환자에게 유효량의 E-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부트-1-에닐)페녹시]에탄올 또는 그 약학적으로 허용되는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 혈청 콜레스테롤 수치 저하 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 아테롬성동맥경화증의 예방이나 치료가 필요한 환자에게 유효량의 E-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부트-1-에닐)페녹시]에탄올 또는 그것의 약학적으로 허용되는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 아테롬성동맥경화증의 예방 또는 치료의 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 호르몬대치요법이 필요한 환자에게 유효량의 E-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부트-1-에닐)페녹시]에탄올 또는 그 약학적으로 허용되는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 호르몬대치요법의 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 경구, 비경구 또는 경피투여를 포함하는 다양한 투여방법으로, 캡슐제, 정제, 과립제, 분말제, 좌제, 주사제, 패취제, 현탁제, 시럽제와 같은 통상의 제형의 형태로 투여할 수 있다. 용어 '유효량'이란 총혈청콜레스테롤수치를 저하시키거나 특히 자궁에서의 에스트로겐의 역효과(adverse effects)를 차단하거나 폐경증상을 막을 수 있는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물은 환자의 필요에 따라서 매월, 매주, 매일, 또는 매일 수회에 걸쳐서 투여할 수 있다. 전형적인 일일 경구투여량은 활성화합물 약 0.5mg에서 1000mg의 범위, 바람직하게는 10mg에서 800mg정도이다. 그러나, 이러한 투여량은 투여방법은 물론, 환자의 나이, 몸무게, 상태에 따라 적절하게 조절할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로나 또는 다른 활성화합물과 함께 투여할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 이 분야에 통상으로 사용되는 방법에 의해 제조할 수 있다. 이 조성물은 활성화합물과 더불어, 담체, 결합제, 부형제, 윤활제, 현탁화제, 희석제와 같은 이 분야에 일반적으로 사용되고 있는 약학적으로 허용되는 첨가 물을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 소망하는 치료학적 효과를 가져오기에 충분한 활성화합물의 양은, 예를 들어 경구 및 비경구 투여에 대한 단위투여량으로서 0.5에서 1000mg, 바람직하게는 10mg에서 800mg 정도이다.

다음 실시예는 본 발명 화합물의 합성을 설명한다.

실시예 1. E-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐]-부트-1-에닐)페녹시]에탄올의 제조

a) E-4-[4-(2-벤질옥시에톡시)페닐]-3,4-디페닐-부트-3-엔-1-올

출발물질인 페놀화합물을 벤질-(2-브로모에틸)에테르와 국제특허출원 WO96/07402호의 실시예 1에 기술된 바대로 알킬화시켰다. 단 상기 출발물질은 다른 기하학적 이성질체인, 미국특허 제 4,996,225에 기술된 방법으로 제조된 E-4-(4-하이드록시-1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페놀을 사용하였다. 생성물을 툴루엔으로 추출하였다. 톨루엔 상(phase)을 수집하고, 물로 세척하고 증발, 건조하였다. 잔류물을 소량의 톨루엔으로 재결정하고 생성된 침전물은 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

¹H NMR(300MHz, CDCl₃): 2.8(2H, t, CH ₂ -C=), 3.6(2H, dt, CH ₂ OH), 3.8(2H, t,

CH ₂ OBn), 4.2(2H, t, CH ₂ OPh), 4.6(2H, s, OCH ₂ Ph), 6.8-7.4(19H, m).

b) E-1-[4-(2-벤질옥시에톡시)페닐]-4-클로로-1,2-디페닐-부트-1-엔

출발물질로서 E-4-[4-(2-벤질옥시에톡시)페닐]-3,4-디페닐-부트-3-엔-1-올을 사용한 것을 제외하고는 국제특허출원 WO96/07402의 실시예 2에 기술된 바대로 E-4- [4-(2-벤질옥시에톡시)-페닐]-3,4-디페닐-부트-3-엔-1-올을 할로겐화시켰다.

¹H NMR(300MHz, CDCl₃): 3.0(2H, t), 3.4(2H, t), 3.8(2H, t), 4.2(2H, t), 4.6(2H, s), 6.9-7.4(19H, m).

c) E-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부트-1-에닐)페녹시)에탄올

6.9g의 E-1-[4-(2-벤질옥시에톡시)페닐]-4-클로로-1,2-디페닐-부트-1-엔은 에틸아세테이트(60ml)와 에탄올(60ml)의 혼합물에 용해하였다. 팔라듐/카본(5%, 0.7g)을 첨가하고, 출발물질이 남아있지 않을 때까지(박막크로마토그래피) 실온에서 수소환경에서 격렬하게 교반하였다. 팔라듐/카본을 규조토(siliceous earth)를 통해 여과제거하고, 여과물을 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 에탄올과 물의 혼합물로 수회 재결정하였다.

¹H NMR(300MHz, CDCl₃): 3.0(2H, t), 3.4(2H, t), 4.0(2H, m), 4.1(2H, t), 6.8-7.3(14H, m).

MS-spectrum(+EI, 70eV, direct inlet): 378(%), 342(8%), 329(43%), 285(23%),

284(28%), 207(32%), 191(30%).

[실험예]

방법

시험 약물의 에스트로겐/항에스트로겐 활성을 미성숙(18일령) 암컷 스프라그-돌 리계(Sprague-Dawley) 쥐의 자궁무게에 미치는 효과를 측정하여 평가하였다. 시료 화합물을 PEG-용액에 녹여 3일동안 경구투여(p.o.) 하였다(n=5/군). 동시에 에스트라디올 50μg/kg을 피하투여(s.c.)한 쥐에서 에스트로겐-유도 자궁무게 증가를 억제하는 시험 약물의 활성을 평가하였다. 대응 Z-이성질체를 가지고 비교실험을 수행하였다.

콜레스테롤 생합성에 대한 효과는, 콜레스테롤 전구체로서 ¹⁴C-아세테이트를 사용한 Hep G2 세포배양법으로 시험관내방법으로 평가하였다. 시료화합물을 0.01부터 10 마이크로몰 농도로 배양배지에 첨가하였다. 2시간후 배양을 멈추고 새로이 합성된 콜레스테롤을 박막크로마토그래피에 의해 정량분석하였다. Z-이성질체를 가지고 비교실험을 수행하였다.

자궁무게와 혈청콜레스테롤 수치에 미치는 영향을 무상의(intact) 난소를 적출한(ovarectomized) 성숙 암컷 스프라그-돌리계 쥐를 대상으로 평가하였다. 무상쥐에게 시험 약물을 2주동안 3.17mg/kg의 일일투여량으로 경구투여(p.o.)하였고 Z-이성질체, 토레미펜 E-이성질체, 랄록시펜(raloxifene) 또 에스트라디올의 같은 몰량을 투여하여 비교실험을 수행하였다. 난소적출실험에서, 시험약물은 4주동안 0.1, 1 또는 10mg/kg의 일일 투여량으로 경구투여하였고, 대응 Z-이성질체와 에스트라디올(100μg/kg)을 가지고 비교실험을 하였다. 혈청콜레스테롤 함량을 효소방법에 의해 결정하였다. 난소적출실험에서, 혈청콜레스테롤과 콜레스테롤 전구체 분자 함량은 기체-액체 크로마토그래피에 의해 결정하였다.

결과

미성숙 쥐의 자궁 무게 실험에서 본 발명의 E-이성질체는 대응 Z-이성질체와 비교할 때 대략 동등한 정도의 에스트로겐 및 항에스트로겐 효과를 보였다. 그 결과를 표 1에 나타내며, 표 1에서 1271b(E)는 본 발명의 E-이성질체를 의미하고, 1271a(Z)는 대응 Z-이성질체를 의미하고 E2는 에스트라디올을 의미한다.

약물투여량 (mg/kg)	평균자궁무게( E2투여후 무게를 1.00로 간주)
약물투여량 (mg/kg)	1271a(Z)	1271a(Z)+E2	1271b(E)	1271b(E)+E2
0	0.25	1.00	0.33	1.00
0.1	0.27	1.18	0.37	0.81
0.5	0.43	1.11	0.45	0.82
1	0.53	0.91	0.44	0.57
10	0.75	0.91	0.75	0.83

시험관내 세포배양실험에서, 본 발명의 E-이성질체를 사용한 시스템은 콜레스테롤 생합성을 약간 억제하였지만 Z-이성질체는 표 2에 나타낸 바와 같이 반대의 효과를 보였다.

약물농도 (μM)	콜레스테롤 생합성수치 (대조군에 대한 %)
약물농도 (μM)	1271a(Z)	1271b(E)
0.01	143	89
0.1	127	90
1	129	89
10	132	84

성숙한 암컷쥐에서 1271b(E), 1271a(Z)와 랄록시펜은 대략 같은 정도로 상대적으로 자궁무게를 감소시켰다. 반면, 에스트라디올과 토레미펜 E-이성질체는 무게를 증가시켰다. 1271b(E), 토레미펜 E-이성질체, 랄록시펜과 에스트라디올은 대략 동일한 효능(50-60%)으로 혈청콜레스테롤수치를 감소시켰다. 1271a(Z) 분자는 덜 효과적이었다. 그 결과는 표 3과 같다.

약물분자	상대적 자궁무게와 혈청콜레스테롤 함량 (대조 수치를 1.00으로 함; 평균±SD, n=3)
약물분자	자궁	콜레스테롤
1271b(E)	0.85±0.07	0.43±0.05
1271a(Z)	0.75±0.06	0.65±0.10
토레미펜(E)	1.09±0.10	0.40±0.18
랄록시펜	0.77±0.21	0.48±0.09
에스트라디올	1.29±0.06	0.48±0.09

난소적출연구에서 1271b(E)는 상대적 자궁무게를 약간 증가시켰지만(1.5배), 대응 Z-이성질체 이상은 아니었다. 에스트라디올은 3.3배 증가시켰다. 1271b(E)는 매우 효과적으로 혈청콜레스테롤 수치를 감소시켰고(77%까지), 1271a(Z)는 훨씬 덜 효과적이었다(감소율이 34%까지였다.). 그 결과는 표 4와 같다.

약물투여량 (mg/kg)	상대적 자궁무게 및 혈청 콜레스테롤 함량 (대조값을 1.00으로 간주함.)
	1271b(E)		1271a(Z)
	자궁	콜레스테롤	자궁	콜레스테롤
0.1	1.54	0.92	1.22	-
0.5	-	-	-	0.90
1	1.50	0.62	1.78	0.96
5	-	-	-	0.89
10	1.53	0.23	2.04	0.66

더욱이, 이 난소적출연구에서, 1271a(Z)와는 다르게, 1271b(E)가 혈청 콜레스테롤 전구체 분자 수치를 약간 증가시키는 것을 관찰하였는데, 이는 1271b(E)에 의한 직접적인 콜레스테롤 생합성 억제활성을 제시하는 것이다.

결론

위 결과들은 1271a(Z)와 1271b(E) 모두 쥐자궁에서의 항에스트로겐작용에서 동등함을 나타낸다. 이것은 토레미펜의 E-이성질체가 명백히 쥐 자궁에서 에스트로겐성이고 Z-이성질체가 항에스트로겐성인 점에서 토레미펜과는 다르다. 1271b는 대응 Z-이성질체보다 저지질혈증 약제로서 더 효과적이다. 이것은 1271b(E)가 콜레스테롤 생합성을 직접적으로 억제하는 활성에 의해 적어도 부분적으로 설명된다. 요약하면 시험 화합물, 1271b(E)는 유익하고 효능이 우수한 저지질혈증 특성을 갖는 항에스테로겐성 약물이다.

Claims

E-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부트-1-에닐)페녹시]에탄올 또는 그 약학적으로 허용되는 에스테르.
활성성분으로 E-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부트-1-에틸)페녹시]에탄올 또는 그 약학적으로 허용되는 에스테르를 주성분으로 함유하고 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 혈청 콜레스테롤 레벨을 저하시키는데 유용한 약학적 조성물.
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활성성분으로 E-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부트-1-에틸)페녹시]에탄올 또는 그 약학적으로 허용되는 에스테르를 주성분으로 함유하고 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 아테롬성동맥경화증(atherosclerosis)의 예방과 치료에 유용한 약학적 조성물.
활성성분으로 E-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부트-1-에틸)페녹시]에탄올 또는 그 약학적으로 허용되는 에스테르를 주성분으로 함유하고 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 호르몬 대체요법(HRT)에 유용한 약학적 조성물.