EA002919B1 - Е-2-[4(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил) фенокси]этанол и фармацевтические композиции на его основе - Google Patents

Е-2-[4(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил) фенокси]этанол и фармацевтические композиции на его основе Download PDF

Info

Publication number
EA002919B1
EA002919B1 EA200000851A EA200000851A EA002919B1 EA 002919 B1 EA002919 B1 EA 002919B1 EA 200000851 A EA200000851 A EA 200000851A EA 200000851 A EA200000851 A EA 200000851A EA 002919 B1 EA002919 B1 EA 002919B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
diphenyl
chloro
ethanol
phenoxy
enyl
Prior art date
Application number
EA200000851A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000851A1 (ru
Inventor
Марья-Лииса Седервалл
Арья Калапудас
Антти Виитанен
Эро Мянтюля
Original Assignee
Орион Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орион Корпорейшн filed Critical Орион Корпорейшн
Publication of EA200000851A1 publication Critical patent/EA200000851A1/ru
Publication of EA002919B1 publication Critical patent/EA002919B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Настоящее изобретение относится к Е-2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)фенокси]эта-нолу, полезному для снижения уровня холестерина в сыворотке крови, а также к фармацевтическим композициям на его основе. Описывается также способ снижения уровня холестерина в сыворотке крови и способ предотвращения или лечения атеросклероза.

Description

Настоящее изобретение относится к Е-2[4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1 -енил)фенокси]этанолу (I), проявляющему способность снижать уровень холестерина в сыворотке крови, а также к фармацевтическим композициям на его основе. Соединение (I) является полезным для снижения уровня холестерина в сыворотке крови и для лечения атеросклероза. Оно также потенциально полезно в гормонозаменяющей терапии (НВТ).
Было показано, что повышенные уровни холестерина в сыворотке, связанные с липопротеинами низкой плотности (БЭБ). являются основным фактором, способствующим развитию и прогрессированию атеросклероза. Поэтому существует потребность в разработке способа снижения уровней холестерина в сыворотке у пациентов с гиперхолестеринемией или подверженных риску развития гиперхолестеринемии.
В международной патентной заявке XVО 97/32574 описывается использование Ζ-2-[4-(4хлор-1,2-дифенил-бут-1 -енил)фенокси]этанола для снижения уровня холестерина в сыворотке. Соединение не обладает никакими значительными эстрогенными побочными эффектами в ткани матки и способно блокировать неблагоприятное действие эстрогена на матку. Поэтому данное соединение является особенно полезным для снижения уровня холестерина в сыворотке. Соответствующий Е-изомер не описан в данной патентной заявке.
Ζ-2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)фенокси] этанол является метаболитом известного антиэстрогенного лекарственного средства торемифена. Торемифен ^-4-хлор-1,2-дифенил-1[4-[2-(М,Ы-диметиламино)этокси] фенил]-1 -бутен) в настоящее время используется в клинике для лечения рака молочной железы, являющегося позитивным в отношении рецепторов эстрогена.
В настоящее время обнаружено, что Е-2[4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)фенокси]этанол (I) является значительно более сильным препаратом для снижения уровня общего холестерина, но приблизительно равным в отношении действия на матку по сравнению с соответствующим Ζ-изомером. Это было неожиданным, поскольку Е-изомер торемифена является исключительно эстрогенным в ткани матки. Кроме того, было обнаружено, что Е-изомер изобретения способен непосредственно ингибировать биосинтез холестерина, в то время как соответствующий Ζ-изомер не оказывает подобного действия.
Таким образом, Е-2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)фенокси]этанол (I) является особенно полезным для снижения уровня холестерина в сыворотке и для предотвращения и лечения атеросклероза. Соединение (I) является также потенциально полезным в гормонозаменяющей терапии (НВТ).
Соответственно изобретение предоставляет новое соединение, полезное для снижения уровня холестерина в сыворотке, причем вышеуказанным соединением является Е-2-[4-(4хлор-1,2-дифенил-бут-1 -енил)фенокси] этанол, имеющий структуру (I)
или его фармацевтически приемлемый эфир.
Фармацевтически приемлемые эфиры включают эфиры, получаемые с алифатическими карбоновыми кислотами, предпочтительно С1-6 кислотами, например уксусной кислотой, и получаемые с ароматическими карбоновыми кислотами, например С7-12 кислотами, такими как бензойная кислота. Алифатические и ароматические кислоты могут необязательно быть замещены, например, одним или более С1-4 алкилами.
Изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, включающую Е-2-[4(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)фенокси]этанол или его фармацевтически приемлемый сложный эфир в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Изобретение также предоставляет способ снижения уровня холестерина в сыворотке, который включает введение больному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества Е-2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1 -енил)фенокси] этанола или его фармацевтически приемлемого сложного эфира.
Изобретение предоставляет также способ предотвращения или лечения атеросклероза, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества Е-2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)фенокси] этанола или его фармацевтически приемлемого сложного эфира.
Изобретение также предоставляет способ гормонозаменяющей терапии (НВТ), который предусматривает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества Е-2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1 -енил)фенокси] этанола или фармацевтически приемлемого сложного эфира.
Соединение изобретения может вводиться различными путями, включая пероральный, парентеральный или трансдермальный, с использованием общепринятых форм препаратов, таких как капсулы, таблетки, гранулы, порошки, суппозитории, инъекции, пластыри, суспензии и сиропы. Термин эффективное количество означает количество соединения изобретения, которое способно снижать уровень общего холестерина в сыворотке или которое способно блокировать неблагоприятное действие эстрогена, в частности, на матку или ингибировать постклимактерические симптомы. Соединение изобретения может вводиться согласно способу изо бретения 1 раз в месяц, 1 раз в неделю или 1 раз в день или несколько раз в день в зависимости от нужд пациента. Типичная ежедневная пероральная доза находится в пределах приблизительно от 0,5 до 1000 мг, предпочтительно от 10 до 800 мг активного соединения. Однако дозировка может соответственно изменяться в зависимости от возраста, веса тела и состояния больного, а также способа введения. Соединение изобретения может вводиться одно или вместе с другими активными соединениями.
Композиции согласно изобретению могут приготавливаться с помощью способов, обычно используемых в данной области. В дополнение к активному соединению композиции могут содержать фармацевтически приемлемые добавки, обычно используемые в данной области, такие как носители, связующие вещества, наполнители или эксципиенты, смазочные агенты, суспендирующие агенты и разбавители. Количество активного соединения в композициях изобретения является достаточным для достижения желаемого терапевтического эффекта, например приблизительно от 0,5 до 1000 мг, предпочтительно от 10 до 800 мг в единичной дозированной форме как для перорального, так и для парентерального введения.
Следующие примеры иллюстрируют синтез соединения изобретения.
Принятые сокращения, используемые для форм сигнала ЯМР:
1Н ΝΜΡ - ядерный магнитный резонанс (ЯМР);
ΜΗζ - мегагерц (МГц);
- синглет;
- триплет;
- двойной триплет;
т - мультиплет.
Принятые сокращения, используемые в тексте:
РЕО - полиэтиленгликоль;
8Ό - стандартное отклонение;
Μ8 - масс-спектр;
еУ - электронвольт (эВ).
Примеры
Пример 1. Получение Е-2-[4-(4-хлор-1,2дифенил-бут-1 -енил)фенокси] этанола.
а) Е-4-[4-(2-бензилоксиэтокси)фенил]-3,4дифенил-бут-3 -ен-1 -ол.
Алкилирование исходного фенола бензил(2-бромэтиловым) эфиром выполняли так, как описано в примере 1 международной патентной заявки АО 96/07402, за исключением того, что в настоящем случае исходным соединением являлся другой геометрический изомер Е-4-(4гидрокси-1,2-дифенил-бут-1 -енил)фенол, который получался по способу, описанному в патенте США № 4996225. Продукт экстрагировали толуолом. Толуольные фазы объединяли, промывали водой, сушили и упаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из небольшого количества толуола и осажденный продукт ис пользовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
!Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ): 2,8 (2Н, т, СН2С=), 3,6 (2Н, дт, СН2ОН), 3,8 (2Н, т, СН2ОВп), 4,2 (2Н, т, СН2ОРЬ), 4,6 (2Н, с, ОСН2РЬ), 6,8-7,4 (19Н, м).
b) Е-1-[4-(2-бензилоксиэтокси)фенил]-4-хлор1,2-дифенил-бут-1-ен.
Галогенирование Е-4-[4-(2-бензилоксиэтокси)фенил] -3,4-дифенил-бут-3 -ен-1 -ола выполняли так, как описано в примере 2 международной патентной заявки АО 96/07402, но в качестве исходного соединения использовали Е-4-[4-(2бензилоксиэтокси)фенил] -3,4-дифенил-бут-3 -ен1-ол.
!Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ): 3,0 (2Н, т), 3,4 (2Н, т), 3,8 (2Н, т), 4,2 (2Н, т), 4,6 (2Н, с), 6,9-7,4 (19Н, м).
c) Е-2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1 -енил) фенокси]этанол.
6,9 г Е-1-[4-(2-бензилоксиэтокси)фенил]-4хлор-1,2-дифенил-бут-1-ена растворяли в смеси этилацетата (60 мл) и этанола (60 мл). Добавляли палладий на угле (5%, 0,7 г) и раствор энергично перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре до тех пор, пока не оставалось никакого исходного соединения (тонкослойная хроматография). Палладий на угле отфильтровывали через кремнезем и фильтрат упаривали досуха. Остаток кристаллизовали несколько раз из смеси этанола и воды.
!Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;): 3,0 (2Н, т), 3,4 (2Н, т), 4,0 (2Н, м), 4,1 (2Н, т), 6,8-7,3 (14Н, м).
Масс-спектр (+Е1, 70 эВ, прямой ввод): 378 (100%), 342 (8%), 329 (43%), 285 (23%), 284 (28%), 207 (32%), 191 (30%).
Эксперименты
Методы
Эстрогенно/антиэстрогенную активность исследуемого лекарственного средства испытывали путем измерения его действия на вес матки незрелых (возраст 18 дней) самок крыс 8ргаднеЭа\\!еу. Соединение вводили перорально в растворе ПЭГ в течение 3 дней (п=5 на группу). В то же самое время изучали способность исследуемого лекарственного средства ингибировать вызванное эстрогеном увеличение веса матки крыс, которым давали эстрадиол в количестве 50 мгк/кг подкожно. Результаты сравнивали с данными соответствующего Ζ-изомера.
Действие на биосинтез холестерина изучали ίη νίίτο в клеточных культурах Нер 02, используя С-ацетат в качестве предшественника холестерина. Испытуемое соединение добавляли в культуральную среду в концентрации от 0,01 до 10 микромолярной. После 2 ч культивирование прекращали и вновь синтезированный холестерин измеряли количественно с помощью тонкослойной хроматографии. Полученные данные сравнивали с результатами для Ζизомера.
Изучали действие на вес матки и на уровни холестерина в сыворотке у интактных и овариэктомированных взрослых самок крыс 8ртадиеОа\\!су. Интактным крысам исследуемое лекарственное средство давали перорально ежедневно в дозе 3,17 мг/кг в течение 2 недель и проводили сравнение с эквимолярными дозами Ζизомера, Е-изомера торемифена, ралоксифена или эстрадиола. При исследовании с овариэктомией исследуемое лекарственное средство давали перорально при ежедневной дозе 0,1, 1 или 10 мг/кг в течение 4 недель и сравнение проводили с соответствующим Ζ-изомером и эстрадиолом (100 мкг/кг). Содержание холестерина в сыворотке определяли ферментативным методом. При исследовании с овариэктомией содержание холестерина и молекулы предшественника холестерина в сыворотке определяли газожидкостной хроматографией.
Результаты
У незрелых крыс действие Е-изомера изобретения на вес матки показало приблизительно равный эстрогенный и антиэстрогенный эффект по сравнению с соответствующим Ζ-изомером. Результаты показаны в табл. 1, где 1271Ь (Е) означает Е-изомер изобретения, 1271а (Ζ) означает соответствующий Ζ-изомер и Е2 означает эстрадиол.
Таблица 1
Доза лекарствен. средства, мг/кг Средний вес матки (вес после простого лечения Е2 был принят за 1,00)
1271а(Ζ) 1271а ®+Е2 1271Ь (Е) 1271Ь (Е)+Е2
0 0,25 1,00 0,33 1,00
0,1 0,27 1,18 0,37 0,81
0,5 0,43 1,11 0,45 0,82
1 0,53 0,91 0,44 0,57
10 0,75 0,91 0,75 0,83
В системе клеточной культуры ίη νίίτο Еизомер изобретения слегка ингибировал биосинтез холестерина, а Ζ-изомер проявлял противоположное действие, как показано в табл. 2.
Таблица 2
Концентрация лекарственного средства, рМ Уровень биосинтеза холестерина, % от контроля
1271а (Ζ) 1271Ь (Е)
0,01 143 89
0,1 127 90
1 129 89
10 132 84
У взрослых крыс 1271Ь (Е), 1271а (Ζ) и ралоксифен уменьшали относительный вес матки приблизительно в одинаковой степени. Вместо этого эстрадиол и Е-изомер торемифена увеличивали вес. Из приведенных лекарственных средств 1271Ь (Е), Е-изомер торемифена, ралоксифен и эстрадиол снижали уровень холестерина в сыворотке приблизительно с равной эффективностью (на 50-60%). Соединение 1271а (Ζ) было менее эффективным. Результаты показаны в табл. 3.
Таблица 3
Лекарственное средство Относительный вес матки и содержание холестерина в сыворотке (контрольный уровень был принят за 1,00; среднее значение ±8Ό, η=3)
Матка Холестерин
1271Ь (Е) 0,85 ± 0,07 0,43 ± 0,05
1271а(Ζ) 0,75 ± 0,06 0,65 ± 0,10
Торемифен (Е) 1,09 ± 0,10 0,40 ± 0,18
Ралоксифен 0,77 ± 0,21 0,48 ± 0,09
Эстрадиол 1,29 ± 0,06 0,48 ± 0,09
В исследовании с овариэктомией 1271Ь (Е) слегка увеличивал (1,5-кратно) относительный вес матки не более чем соответствующий Ζизомер. Эстрадиол увеличивал вес в 3,3 раза. 1271Ь (Е) снижал уровень холестерина в сыворотке весьма эффективно (на величину вплоть до 77%), 1 271а (Ζ) был менее эффективным (снижение составляло до 34%). Результаты показаны в табл. 4.
Таблица 4
Доза лекарственного средства, мг/кг Относительный вес матки и уровень холестерина в сыворотке (контрольный уровень принят за 1,00)
1271Ь (Е) 1271а (Ζ)
Матка Холестерин Матка Холестерин
0,1 1,54 0,92 1,22 -
0,5 - - - 0,90
1 1,50 0,62 1,78 0,96
5 - - - 0,89
10 1,53 0,23 2,04 0,66
Кроме того, в исследовании с овариэктомией было замечено, что 1271Ь (Е), но не 1271а (Ζ) увеличивал слегка уровень молекул предшественника холестерина в сыворотке, что указывает на прямое ингибирование биосинтеза холестерина с помощью 1 271 Ь (Е).
Обсуждение
Представленные выше данные указывают на то, что как 1271а (Ζ), так и 1 271 Ь (Е) являются эквивалентными по антиэстрогенному действию на матку крысы. Это отличается от действия торемифена, так как Е-изомер торемифена является явно эстрогенным в отношении матки крысы, а Ζ-изомер проявляет антиэстрогенные свойства. 1271Ь (Е) является более эффективным в качестве гиполипидемического агента, чем соответствующий Ζ-изомер. Это, по крайней мере, частично объясняется способностью 1271Ь (Е) ингибировать непосредственно биосинтез холестерина. Из вышеизложенного следует, что испытуемое соединение 1271Ь (Е) является антиэстрогенным лекарственным средством, которое проявляет также благотворные и сильные гиполипидемические свойства.

Claims (5)

1. Е-2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1 -енил) фенокси] этанол или его фармацевтически приемлемый сложный эфир.
2. Фармацевтическая композиция, которая включает Е-2-[4 -(4-хлор-1,2 -дифенил-бут-1 -енил) фенокси] этанол или его фармацевтически приемлемый эфир в качестве активного ингредиента, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
3. Способ снижения уровня холестерина в сыворотке, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества Е-2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут
1-енил)фенокси]этанола или его фармацевтически приемлемого сложного эфира.
4. Способ предотвращения или лечения атеросклероза, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества Е-2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)фенокси]этанола или его фармацевтически приемлемого сложного эфира.
5. Способ эстрогензаменяющей терапии (ЕВТ), который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества Е-2-[4-(4-хлор- 1,2-дифенил-бут-1 -енил) фенокси] этанола или его фармацевтически приемлемого сложного эфира.
EA200000851A 1998-02-19 1999-02-19 Е-2-[4(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил) фенокси]этанол и фармацевтические композиции на его основе EA002919B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9803521.5A GB9803521D0 (en) 1998-02-19 1998-02-19 New compounds and pharmaceutical compositions thereof
PCT/FI1999/000137 WO1999042427A1 (en) 1998-02-19 1999-02-19 E-2-[4-(4-chloro-1,2-diphenyl-but-1-enyl)phenoxy]ethanol and pharmaceutical compositions thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000851A1 EA200000851A1 (ru) 2001-02-26
EA002919B1 true EA002919B1 (ru) 2002-10-31

Family

ID=10827263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000851A EA002919B1 (ru) 1998-02-19 1999-02-19 Е-2-[4(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил) фенокси]этанол и фармацевтические композиции на его основе

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6395785B1 (ru)
EP (1) EP1056701B1 (ru)
JP (1) JP2002503713A (ru)
KR (1) KR100755918B1 (ru)
CN (1) CN1161314C (ru)
AR (1) AR014961A1 (ru)
AT (1) ATE252531T1 (ru)
AU (1) AU755798B2 (ru)
BG (1) BG64471B1 (ru)
BR (1) BR9907688A (ru)
CA (1) CA2321122C (ru)
CZ (1) CZ294315B6 (ru)
DE (1) DE69912247T2 (ru)
DK (1) DK1056701T3 (ru)
EA (1) EA002919B1 (ru)
EE (1) EE04233B1 (ru)
ES (1) ES2211038T3 (ru)
GB (1) GB9803521D0 (ru)
GE (1) GEP20022794B (ru)
HR (1) HRP20000545A2 (ru)
HU (1) HUP0101354A3 (ru)
ID (1) ID26857A (ru)
IL (1) IL137214A (ru)
NO (1) NO325595B1 (ru)
NZ (1) NZ505637A (ru)
PL (1) PL193315B1 (ru)
PT (1) PT1056701E (ru)
RS (1) RS49660B (ru)
SK (1) SK285940B6 (ru)
TR (1) TR200002037T2 (ru)
UA (1) UA57132C2 (ru)
WO (1) WO1999042427A1 (ru)
ZA (1) ZA991232B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1705169A3 (en) * 1999-11-16 2006-11-15 Hormos Medical Ltd. Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
TW593256B (en) * 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
KR101505884B1 (ko) 2006-05-22 2015-03-25 호르모스 메디칼 리미티드 만성 비세균성 전립선염 치료용 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 아로마타아제 저해제
CN101636372B (zh) 2007-02-14 2013-03-27 霍尔莫斯医疗有限公司 有治疗价值的三苯基丁烯衍生物的制备方法
WO2008099060A2 (en) 2007-02-14 2008-08-21 Hormos Medical Ltd Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
DK2526080T3 (da) 2010-01-19 2014-04-28 Cambrex Karlskoga Ab Nye fremgangsmåder til fremstilling af benzophenonderivater
US20150321983A1 (en) * 2012-10-19 2015-11-12 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene
WO2014060639A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene
CN104030896A (zh) * 2013-03-07 2014-09-10 天津药物研究院 一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2126576B (en) 1982-06-25 1985-06-19 Farmos Group Limited Alkane and alkene derivatives
GB9418067D0 (en) 1994-09-07 1994-10-26 Orion Yhtymae Oy Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis
GB9604577D0 (en) * 1996-03-04 1996-05-01 Orion Yhtymae Oy Serum cholesterol lowering agent

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20022794B (en) 2002-09-25
US6395785B1 (en) 2002-05-28
EP1056701B1 (en) 2003-10-22
CN1161314C (zh) 2004-08-11
KR20010040985A (ko) 2001-05-15
ATE252531T1 (de) 2003-11-15
CZ294315B6 (cs) 2004-11-10
SK285940B6 (sk) 2007-11-02
TR200002037T2 (tr) 2001-02-21
HRP20000545A2 (en) 2001-02-28
DE69912247D1 (de) 2003-11-27
ES2211038T3 (es) 2004-07-01
NZ505637A (en) 2002-10-25
DE69912247T2 (de) 2004-07-29
RS49660B (sr) 2007-09-21
NO325595B1 (no) 2008-06-23
IL137214A (en) 2005-05-17
EE04233B1 (et) 2004-02-16
PT1056701E (pt) 2004-03-31
CA2321122C (en) 2008-02-12
BG64471B1 (bg) 2005-04-30
PL342445A1 (en) 2001-06-04
AU755798B2 (en) 2002-12-19
NO20003987D0 (no) 2000-08-07
BR9907688A (pt) 2000-11-14
WO1999042427A1 (en) 1999-08-26
YU51000A (sh) 2002-11-15
GB9803521D0 (en) 1998-04-15
CA2321122A1 (en) 1999-08-26
DK1056701T3 (da) 2004-02-02
SK12052000A3 (sk) 2001-01-18
CZ20002927A3 (cs) 2000-12-13
JP2002503713A (ja) 2002-02-05
ID26857A (id) 2001-02-15
PL193315B1 (pl) 2007-01-31
IL137214A0 (en) 2001-07-24
HUP0101354A2 (hu) 2002-03-28
BG104713A (en) 2001-03-30
ZA991232B (en) 1999-09-17
AR014961A1 (es) 2001-04-11
NO20003987L (no) 2000-08-07
EE200000473A (et) 2001-12-17
AU2524499A (en) 1999-09-06
EA200000851A1 (ru) 2001-02-26
UA57132C2 (ru) 2003-06-16
KR100755918B1 (ko) 2007-09-06
HUP0101354A3 (en) 2002-05-28
EP1056701A1 (en) 2000-12-06
CN1291178A (zh) 2001-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0615448B1 (en) Sex steroid activity inhibitors
US5189212A (en) Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity
JP4113583B2 (ja) 血清コレステロール低下薬
JPH09511506A (ja) ステロイドホルモン及びその拮抗薬の永久的イオン性誘導体
EA002919B1 (ru) Е-2-[4(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил) фенокси]этанол и фармацевтические композиции на его основе
CA1332742C (en) Cell growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases
JPH07215871A (ja) 血清コレステロールを減少させるための方法
EP0850647B1 (fr) Application de composés stéroides substitués en ll pour la fabrication de médicaments ayant une activité estrogène dissociée
MXPA00008134A (es) E-2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]etanol y composiciones farmaceuticas del mismo
Sorbera et al. CP-336156
JPS59157023A (ja) エストロジエン欠乏状態の治療方法
JPH04330043A (ja) トリアリールエチレン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物
JPH04330071A (ja) トリフェニルエチレン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU