CZ20002927A3 - E-2[4-(4-chlor-1,2-difenyl-but-1-enyl)fenoxy]etanol a farmaceutické přípravky, které ho obsahují - Google Patents
E-2[4-(4-chlor-1,2-difenyl-but-1-enyl)fenoxy]etanol a farmaceutické přípravky, které ho obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002927A3 CZ20002927A3 CZ20002927A CZ20002927A CZ20002927A3 CZ 20002927 A3 CZ20002927 A3 CZ 20002927A3 CZ 20002927 A CZ20002927 A CZ 20002927A CZ 20002927 A CZ20002927 A CZ 20002927A CZ 20002927 A3 CZ20002927 A3 CZ 20002927A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- diphenyl
- chloro
- ethanol
- enyl
- phenoxy
- Prior art date
Links
- LUMKNAVTFCDUIE-WCWDXBQESA-N 2-[4-[(e)-4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]ethanol Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-WCWDXBQESA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 13
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 9
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 8
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 6
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 4
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 aromatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- OYXIKBMCUBZEPS-NVQSTNCTSA-N (e)-3,4-diphenyl-4-[4-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]but-3-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CCO)=C(C=1C=CC(OCCOCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)\C1=CC=CC=C1 OYXIKBMCUBZEPS-NVQSTNCTSA-N 0.000 description 2
- XARXSXPYKRGUFO-NVQSTNCTSA-N 1-[(e)-4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl]-4-(2-phenylmethoxyethoxy)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CCCl)=C(C=1C=CC(OCCOCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)\C1=CC=CC=C1 XARXSXPYKRGUFO-NVQSTNCTSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N ospemifene Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxymethylbenzene Chemical compound BrCCOCC1=CC=CC=C1 FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRAPAWFDOQVLLC-QURGRASLSA-N 4-[(e)-4-hydroxy-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CCO)=C(C=1C=CC(O)=CC=1)\C1=CC=CC=C1 JRAPAWFDOQVLLC-QURGRASLSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035327 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000001278 effect on cholesterol Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Ε-2-[4-(4-chlor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoxy]etanol a farmaceutické přípravky, které ho. obsahují
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká E-2-[4-(4-chlor-l,2-difenylbut-l-enyl ) fenoxy] etanolu (I), který má schopnost snižovat sérový cholesterol a farmaceutických přípravků, které ho obsahují. Sloučenina (I) je užitečná při snižování sérových hladin cholesterolu a při léčbě aterosklerózy. Je také potenciálně použitelná v hormonální substituční léčbě (hormone replacement therapy - HRT).
Dosavadní stav techniky
Je dokázáno, že zvýšené sérové hladiny cholesterolu sdružené s lipoproteiny o nízké denzitě (LDL) jsou hlavní faktor přispívající k rozvoji a progresi aterosklerózy. Je tedy žádoucí zajistit způsob snižování sérových hladin cholesterolu u pacientů s hypercholesterolémií nebo u pacientů s rizikem vývoje hypercholesterolémie.
Mezinárodní patentová přihláška WO 97/32574 popisuje použití Z-2-[4-(4-chlor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoxy]etanolu pro snižování sérového cholesterolu. Sloučenina nemá žádné významné estrogenní vedlejší účinky na tkáň dělohy, ale může blokovat nepříznivé účinky estrogenu na dělohu. Proto je tato sloučenina obzvláště užitečná pro snižování sérového cholesterolu. V této patentové přihlášce nebyl popsán odpovídající E-izomer.
Z-2-[4-(4-chlor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoxy]etanol je metabolit známého antiestrogenu toremifenu. Toremifen, (Z—4— chlor-1,2-difenyl-l-[4-[2-(Ν,Ν-dimetylamino)etoxy] -fenyl] -1• · ···· · · ·· · · · · • · ··· ·· · β · · « ·· · • · · ···· ···· ·· ·· ·· ·· · · ·· '
buten) je v současnosti klinicky používán pro léčení rakoviny prsu pozitivní na estrogenový receptor.
Nyní bylo objeveno, že E-2-[4-(4-chlor-l,2-difenyl-but-lenyl) fenoxy] etanol (I) je významně účinnější ve snižování celkového sérového cholesterolu, ale při srovnání s odpovídajícím Z-izomerem působí na dělohu přibližně stejně. To bylo neočekávané, protože E-izomer toremifenu má na děložní tkáň čistě estrogenní účinek. Kromě toho bylo nalezeno, že E-izomer podle vynálezu může inhibovat biosyntézu cholesterolu přímo, zatímco odpovídající Z-izomer tento účinek nemá.
E-2-[4-(4-chlor-1,2-difenyl-but-1-enyl)fenoxy]etanol (I) je tedy použitelný zejména pro snižování sérového cholesterolu a pro prevenci nebo léčbu aterosklerózy. Sloučenina (I) je také potenciálně užitečná pro hormonální substituční léčbu (HRT).
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje novou sloučeninu použitelnou pro snižování sérových hladin cholesterolu, tato sloučenina je E-2-[4-(4-chlor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoxy]etanol a má strukturu dle vzorce (I)
(I) nebo její farmaceuticky přijatelný ester.
Farmaceuticky přijatelné estery zahrnují estery vytvořené s alifatickými karboxylovými kyselinami, výhodně kyselinami s jedním až šesti atomy uhlíku, jako je např. kyselina octová, ·· ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · 9 · · » 9 9 9 ···· · · · · · * · · • · ··· ·· · · · · · · « « ·♦ · ···· · · · »
9· ·· ·· ·· « » ·· a s aromatickými karboxylovými kyselinami, např. kyselinami se sedmi až dvanácti atomy uhlíku, jako je kyselina benzoová. Alifatické a aromatické kyseliny mohou být volitelně substituovány např. jednou nebo více alkylovými skupinami s jedním až čtyřmi atomy uhlíku.
Vynález také poskytuje farmaceutický přípravek obsahující E-2-[4-(4-chlor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoxy]etanol nebo jeho farmaceuticky přijatelný ester jako aktivní složku společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Vynález také poskytuje způsob snižování sérových hladin cholesterolu, tento způsob zahrnuje podávání pacientovi, který tuto léčbu potřebuje, účinného množství E-2-[4-(4-chlor-l,2difenyl-but-l-enyl)fenoxy]etanolu nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru.
Vynález také poskytuje způsob prevence nebo léčby aterosklerózy, tento způsob zahrnuje podávání pacientovi, který tuto léčbu potřebuje, účinného množství E-2-[4-(4-chlor1,2-difenyl-but-l-enyl)fenoxy]etanolu nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru.
Vynález také poskytuje způsob hormonální substituční léčby (HRT), tento způsob zahrnuje podávání pacientovi, který tuto léčbu potřebuje, účinného množství E-2-[4-(4-chlor-l,2difenyl-but-l-enyl)fenoxy]etanolu nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru.
Sloučenina podle vynálezu může být podávána různými způsoby, včetně perorálního, parenterálního nebo transdermálního, při použití obvyklých forem přípravků, jako jsou tobolky, tablety, granulované přípravky, prášky, čípky, injekce, náplasti, suspenze a sirupy. Termín „účinné množství znamená množství sloučeniny podle vynálezu, které je schopné snížit sérové hladiny celkového cholesterolu nebo je schopné blokovat nežádoucí účinky estrogenů, zejména na dělohu nebo inhibovat menopauzální symptomy. Sloučenina podle vynálezu
·· ·· • * ·· může být podávána způsoby podle vynálezu jednou za měsíc, týden nebo den nebo několikrát denně, jak pacient potřebuje. Typická denní perorální dávka je v rozmezí přibližně 0,5 mg až přibližně 1000 mg, výhodně přibližně 10 mg až 800 mg aktivní sloučeniny, Ale dávkování může být upraveno a měněno v závislosti na věku, na tělesné hmotnosti a stavu pacienta, a také dle způsobu podávání. Sloučenina podle vynálezu může být podávána samotná nebo spolu s jinými aktivními sloučeninami.
Přípravky podle vynálezu mohou být připraveny způsoby v oboru obecně používanými. Kromě aktivní sloučeniny mohou přípravky obsahovat farmaceuticky přijatelná aditiva v oboru obecně používaná, jako jsou nosiče, pojivá, excipienty, lubrikanty, suspendující činidla a ředidla. Množství aktivní sloučeniny v přípravcích podle vynálezu je postačující pro vyvolání požadovaného terapeutického účinku, jde například o přibližně 0,5 až 1000 mg, výhodně přibližně 10 mg až 800 mg v jednotkové dávce jak pro perorální, tak parenterální podávání.
Následující příklady ilustrují syntézu sloučeniny podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava E-2-[4-(4-chlor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoxy]etanoiu
a) E-4- [4- (2-benzyloxyet.oxy) fenyl] -3, 4-difeny.l-but-3-en-l-ol
Alkylace výchozího fenolu benzyl-(2-bromoetyl)éterem se prováděla tak, jak je popsáno v příkladu 1 Mezinárodní patentové přihlášky WO 96/07402 s tou výjimkou, že nyní byl ·· 9· ·· • · 9 · 9 ·
9 9 · 99
9 ·«· « « » • 9 · · ·
99 ·· ·· 9* «·
9 « · « · •9 9 · · ·
9 9 9 9 · · • 9 9 · · « • * 9 · · · výchozí sloučeninou jiný geometrický izomer, E-4-(4-hydroxy1,2-difenyl-but-l-enyl)fenol, který byl připraven pomocí metody popsané v patentu Spojených Států č. 4 996 225. Produkt byl extrahován toluenem. Toluenové fáze byly spojeny, promyty vodou, usušeny a odpařeny do sucha. Zbytek byl rekrystalizován z menšího množství toluenu a precipitovaný produkt byl použit v příštím kroku bez další purifikace.
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) : 2,8 (2H, t, CH2-O) , 3,6 (2H, dt, CHzOH) , 3,8 (2H, t, CH2OBn) , 4,2 (2H, t, CH2OPh) , 4,6 (2H, s, OCH2Ph), 6,8-7,4 (19H, m).
b) E-l- [4-(2-benzyloxyetoxy)fenyl]-4-chloro-l,2-difenyl-but-1en
Halogenace E-4-[4-(2-benzyloxyetoxy)fenyl]-3, 4-difenylbut-3-en-l-olu byla prováděna tak, jak je popsáno v příkladu 2 Mezinárodní patentové přihlášky WO 96/07402, ale s použitím E-4-[4-(2-benzyloxyetoxy)fenyl]-3,4-difenyl-but-3-en-l-olu jako výchozí sloučeniny.
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) : 3,0 (2H, t), 3,4 (2H, t) , 3,8 (2H, t), 4,2 (2H, t), 4,6 (2H, s), 6,9-7,4 (19H, m).
c) E-2-[4-(4-chlor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoxy]etanol
6,9 g E-l-[4-(2-benzyloxyetoxy)fenyl]-4-chlor-l, 2-difenylbut-l-enu bylo rozpuštěno ve směsi 60 ml etyiacetátu a 60 ml etanolu. Bylo přidáno palladium na uhlíku (5%, 0,7 g) a roztok byl důkladně míchán ve vodíkové atmosféře při teplotě místnosti do vymizení výchozí sloučeniny (chromatografie na tenké vrstvě). Palladium na uhlíku bylo odstraněno filtrací přes křemičitanovou zeminu a filtrát byl odpařen do sucha. Zbytek byl několikrát krystalizován ze směsi etanolu a vody.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 3,0 (2H, t), 3,4 (2H, t), 4,0 (2H, m), 4,1 (2H, t), 6,8-7,3 (14H, m).
MS spektrum (+EI, 70 eV, přímý vstup): 378 (100%), 342 (8%), 329 (43%), 285 (23%), 284 (28%), 207 (32%), 191 (30%).
Experimenty
Metody
Estrogenní/antiestrogenní aktivita studovaného léčiva byla testována pomocí měření vlivu na hmotnost dělohy u nedospělých (18 dnů starých) samic laboratorního potkana kmene SpragueDawley. Sloučenina byla podávána p.o. v roztoku PEG po 3 dny (n=5 ve skupině). Současně byla sledována schopnost studovaného léčiva inhibovat estrogenem indukovaný vzestup hmotnosti dělohy u potkanů, kterým byl podáván estradiol v dávce 50 pg/kg s.c. Bylo prováděno srovnání s odpovídajícím Z-izomerem.
Vliv na biosyntézu cholesterolu byl studován in vitro na kulturách buněk HepG2 při použití 14C-acetátu jako prekurzoru cholesterolu. Do kultivačního média byla přidávána testovaná sloučenina v koncentracích od 0,01 do 10 pmol. Po 2 hodinách byla kultura zastavena a nově syntetizovaný cholesterol byl kvantifikován pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Bylo prováděno srovnání se Z-izomerem.
Vliv na hmotnost dělohy a na sérové hladiny cholesterolu byl studován na dospělých samicích laboratorního potkana kmene Sprague-Dawley, netknutých a s provedenou ovariektomií. Neoperovaným potkanům bylo studované léčivo podáváno p.o. v denní dávce 3,17 mg/kg po dva týdny a bylo prováděno srovnání s ekvi.mol árními dávkami 7,-izomeru, E-izomeru toremifenu, raloxifenu nebo estradiolu. Ve studii s ovariektomií bylo studované léčivo podáváno p.o. v denní dávce 0,1, 1 nebo 10 mg/kg po čtyři týdny a bylo prováděno srovnání s odpovídajícím Z-izomerem a estradiolem (100 pg/kg). Obsah sérového cholesterolu se určoval enzymatickou metodou. Ve studii s ovariektomií byl obsah sérového cholesterolu a molekuly prekurzoru cholesterolu určován pomocí plynové rozdělovači chromatografie.
Výsledky
V testu hmotnosti dělohy prováděný na nedospělých potkanech vykázal E-izomer podle vynálezu při srovnání s odpovídajícím Z-izomerem přibližně stejný estrogenní a antiestrogenní účinek. Výsledky jsou ukázány v tabulce 1, kde 1271b(E) znamená E-izomer podle vynálezu, 1271a(Z) znamená odpovídající Z-izomer a E2 znamená estradiol.
Tabulka 1
| Dávka léčiva | Průměrná hmotnost dělohy (hmotnost samotným E2 byla brána jako 1,00) | po ošetření | ||
| (mg/kg) | 1271a(Z) | 1271a(Z)+E2 | 1271b(E) | 1271b(E)+E2 |
| 0 | 0,25 | 1,00 | 0,33 | 1,00 |
| 0,1 | 0,27 | 1,18 | 0,37 | 0, 81 |
| 0,5 | 0,43 | 1, 11 | 0,45 | 0,82 |
| 1 | 0,53 | 0, 91 | 0,44 | 0,57 |
| 10 | 0,75 | 0, 91 | 0,75 | 0, 83 |
V použitém in vitro systému buněčné kultury E-izomer podle vynálezu mírně inhiboval biosyntézu cholesterolu, ale Z-izomer měl opačný účinek, jak je ukázáno v tabulce 2.
♦ · » · * tttt · tt tttt tt tt · tttttt · tttt · • tt tttt tt · • · • tt • · • tt tttt • tttt • tttttt » tttt • tttt tttt ··
Tabulka 2
| Koncentrace | Hladina biosynté-zy cholesterolu | |
| léčiva | (% kontroly) | |
| (μΜ) | 1271a(Z) | 1271b (E) |
| 0,01 | 143 | 89 |
| 0,1 | 127 | 90 |
| 1 | 129 | 89 |
| 10 | 132 | 84 |
U dospělých samic potkana snižovaly 1271b(E), 1271a (Z.) a raloxifen relativní hmotnost dělohy přibližně stejnou měrou. Estradiol a E-izomer toremifenu hmotnost spíše zvyšovaly. Z léčiv sérovou hladinu cholesterolu snižovaly 1271b(E), E-izomer toremifenu, raloxifen a estradiol s přibližně stejnou účinností (kolem 50-60 %). Molekula 1271a(Z) byla méně účinná. Výsledky jsou ukázány v tabulce 3.
Tabulka 3
Molekula léčiva
Relativní hmotnost dělohy a obsah sérového cholesterolu (kontrolní hladina byla brána, jako 1,00, průměr + SD, n=3) Děloha Cholesterol
| 1271b(E) | 0,85 | ± | 0,07 | 0,43 | ± | 0,05 | |
| 1271a(Z) | 0,75 | + | 0,06 | 0, 65 | i | 0,10 | |
| Toremifen(E) | 1,09 | + | 0,10 | 0,40 | ± | 0,18 | |
| Raloxifen | 0,77 | ± | 0,21 | 0,48 | + | 0,09 | |
| Estradiol | 1,29 | i | 0,06 | 0,48 | ± | 0,09 |
• «9
9 9
9 ·
J • 9 *
999
9 9
9 • 9 9 9
9 9
Ve studii s ovariektomií 1271b(E) zvyšoval mírně (1,5 krát) relativní hmotnost dělohy, ne více než odpovídající Z-izomer. Estradiol zvyšoval hmotnost 3,3 krát. 1271b(E) snižoval sérovou hladinu cholesterolu velmi účinně (až o 77 %), 1271a (Z) byl zřetelně méně účinný (snížení bylo o 34 %) . Výsledky jsou ukázány v tabulce 4.
Tabulka 4
| Dávka | Relativní hmotnost dělohy a obsah sérového | |||
| léčiva | cholesterolu | (kontrolní | hladina byla | brána jako |
| (mg/kg) | 1,00) 1271b(E) Děloha | Cholesterol | 1271a(Z) Děloha | Cholesterol |
| 0,1 | 1,54 | 0, 92 | 1,22 | - |
| 0,5 | - | - | - | 0,90 |
| 1 | 1,50 | 0, 62 | 1,78 | 0, 96 |
| 5 | - | - | - | 0,89 |
| 10 | 1,53 | 0,23 | 2,04 | 0, 66 |
Dále bylo ve studii s ovariektomií pozorováno, že 1271b(E), ale už ne 1271a(Z), mírně zvyšoval sérovou hladinu molekuly prekurzoru cholesterolu, což svědčí pro přímou inhibici biosyntézy cholesterolu prostřednictvím 1271b(E).
Diskuse
Výše uvedená data ukazují, že oba 1271a(Z) a 1271b(E) jsou totožné, co se týče antiestrogenního působení na dělohu potkana. Tím se odlišují od toremifenu, protože E-izomer toremifenu má na dělohu potkana čistě estrogenní účinek a Z-izomer antiestrogenní. 1271b(E) je jako hypolipidemikum účinnější než odpovídající Z-izomer. To je alespoň částečně **
9 9 9
9 99 • 9 9 9
9 9 9
99
99
9 9 9
9 9 9 • 9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 • 9 9« • 9 9 9
9 9 9 • · 9«· 9
9 9
99 vysvětleno schopností 1271b(E) inhibovat přímo biosyntézu cholesterolu. Souhrnem, testovaná sloučenina 1271b(E) je ahtiestrogénní léčivo, které má také blahodárnou a silnou hypolipidemické schopnost.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. E-2-[4-(4-chlor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoxy]etanol nebo jeho farmaceuticky přijatelný ester.
- 2. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje E-2-[4-(4-chlor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoxy] etanol nebo jeho farmaceuticky přijatelný ester jako aktivní složku společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 3. Způsob snižování sérových hladin cholesterolu vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který tuto léčbu potřebuje, účinného množství E-2-[
- 4-(4-chlor-l, 2-difenyl-but-l-enyl)fenoxy]etanolu nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru.aterosklerózyZpůsob prevence vyznačuj ící nebo léčby se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který tuto léčbu potřebuje, účinného množství E-2-[4-(4-chlor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoxy]etanolu nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru.
- 5. Způsob hormonální substituční léčby vyznačuj ící se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který tuto léčbu potřebuje, účinného množství E-2-[4-(4-chlor-l,2difenyl-but-l-enyl)fenoxy]etanolu nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9803521.5A GB9803521D0 (en) | 1998-02-19 | 1998-02-19 | New compounds and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002927A3 true CZ20002927A3 (cs) | 2000-12-13 |
| CZ294315B6 CZ294315B6 (cs) | 2004-11-10 |
Family
ID=10827263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002927A CZ294315B6 (cs) | 1998-02-19 | 1999-02-19 | E-2-[4-(4-chlor-1,2-difenyl-but-1-enyl)fenoxy]etanol a farmaceutické přípravky, které ho obsahují |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6395785B1 (cs) |
| EP (1) | EP1056701B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002503713A (cs) |
| KR (1) | KR100755918B1 (cs) |
| CN (1) | CN1161314C (cs) |
| AR (1) | AR014961A1 (cs) |
| AT (1) | ATE252531T1 (cs) |
| AU (1) | AU755798B2 (cs) |
| BG (1) | BG64471B1 (cs) |
| BR (1) | BR9907688A (cs) |
| CA (1) | CA2321122C (cs) |
| CZ (1) | CZ294315B6 (cs) |
| DE (1) | DE69912247T2 (cs) |
| DK (1) | DK1056701T3 (cs) |
| EA (1) | EA002919B1 (cs) |
| EE (1) | EE04233B1 (cs) |
| ES (1) | ES2211038T3 (cs) |
| GB (1) | GB9803521D0 (cs) |
| GE (1) | GEP20022794B (cs) |
| HR (1) | HRP20000545A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0101354A3 (cs) |
| ID (1) | ID26857A (cs) |
| IL (1) | IL137214A (cs) |
| NO (1) | NO325595B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ505637A (cs) |
| PL (1) | PL193315B1 (cs) |
| PT (1) | PT1056701E (cs) |
| RS (1) | RS49660B (cs) |
| SK (1) | SK285940B6 (cs) |
| TR (1) | TR200002037T2 (cs) |
| UA (1) | UA57132C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999042427A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA991232B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW593256B (en) | 1999-11-16 | 2004-06-21 | Hormos Medical Oy Ltd | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators |
| SI1235776T1 (sl) * | 1999-11-16 | 2006-06-30 | Hormos Medical Corp | Trifenilalkenski derivati in njihova uporaba kot selektivni estrogenski receptorski modulatorji |
| US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
| EP2029128B1 (en) | 2006-05-22 | 2015-08-05 | Hormos Medical Ltd. | Method of treatment of chronic nonbacterial prostatitis with selective estrogen receptor modulators or aromatase inhibitors |
| WO2008099060A2 (en) | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Hormos Medical Ltd | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| MX2009008660A (es) | 2007-02-14 | 2009-10-13 | Hormos Medical Ltd | Metodo para la preparacion de derivados de trifenilbuteno terapeuticamente valiosos. |
| DK2526080T3 (da) | 2010-01-19 | 2014-04-28 | Cambrex Karlskoga Ab | Nye fremgangsmåder til fremstilling af benzophenonderivater |
| US20150321983A1 (en) * | 2012-10-19 | 2015-11-12 | Fermion Oy | A process for the preparation of ospemifene |
| WO2014060639A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Fermion Oy | A process for the preparation of ospemifene |
| CN104030896A (zh) * | 2013-03-07 | 2014-09-10 | 天津药物研究院 | 一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2126576B (en) | 1982-06-25 | 1985-06-19 | Farmos Group Limited | Alkane and alkene derivatives |
| GB9418067D0 (en) | 1994-09-07 | 1994-10-26 | Orion Yhtymae Oy | Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis |
| GB9604577D0 (en) * | 1996-03-04 | 1996-05-01 | Orion Yhtymae Oy | Serum cholesterol lowering agent |
-
1998
- 1998-02-19 GB GBGB9803521.5A patent/GB9803521D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-16 ZA ZA9901232A patent/ZA991232B/xx unknown
- 1999-02-16 AR ARP990100642A patent/AR014961A1/es active IP Right Grant
- 1999-02-19 GE GEAP19995553A patent/GEP20022794B/en unknown
- 1999-02-19 KR KR1020007008982A patent/KR100755918B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 ES ES99904899T patent/ES2211038T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-19 BR BR9907688-8A patent/BR9907688A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-19 TR TR2000/02037T patent/TR200002037T2/xx unknown
- 1999-02-19 UA UA2000095331A patent/UA57132C2/uk unknown
- 1999-02-19 CZ CZ20002927A patent/CZ294315B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 AU AU25244/99A patent/AU755798B2/en not_active Ceased
- 1999-02-19 CA CA002321122A patent/CA2321122C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 EE EEP200000473A patent/EE04233B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 PL PL342445A patent/PL193315B1/pl unknown
- 1999-02-19 CN CNB998030139A patent/CN1161314C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 EA EA200000851A patent/EA002919B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 DK DK99904899T patent/DK1056701T3/da active
- 1999-02-19 JP JP2000532381A patent/JP2002503713A/ja active Pending
- 1999-02-19 US US09/601,612 patent/US6395785B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 IL IL13721499A patent/IL137214A/xx unknown
- 1999-02-19 DE DE69912247T patent/DE69912247T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 PT PT99904899T patent/PT1056701E/pt unknown
- 1999-02-19 HU HU0101354A patent/HUP0101354A3/hu unknown
- 1999-02-19 ID IDW20001841A patent/ID26857A/id unknown
- 1999-02-19 NZ NZ505637A patent/NZ505637A/xx unknown
- 1999-02-19 EP EP99904899A patent/EP1056701B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-19 SK SK1205-2000A patent/SK285940B6/sk unknown
- 1999-02-19 RS YUP-510/00A patent/RS49660B/sr unknown
- 1999-02-19 WO PCT/FI1999/000137 patent/WO1999042427A1/en active IP Right Grant
- 1999-02-19 AT AT99904899T patent/ATE252531T1/de not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-07 NO NO20003987A patent/NO325595B1/no unknown
- 2000-08-18 HR HR20000545A patent/HRP20000545A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-28 BG BG104713A patent/BG64471B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW434238B (en) | Anti-estrogen compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical composition for treating estrogen-sensitive diseases | |
| JP4113583B2 (ja) | 血清コレステロール低下薬 | |
| EP0615448A1 (en) | Sex steroid activity inhibitors | |
| CZ20022401A3 (cs) | Farmaceutický prostředek a souprava pro snížení nebo eliminaci výskytu symptomů menopauzy | |
| DE19917930A1 (de) | Ent-Steroide als selektiv wirksame Estrogene | |
| CZ20002927A3 (cs) | E-2[4-(4-chlor-1,2-difenyl-but-1-enyl)fenoxy]etanol a farmaceutické přípravky, které ho obsahují | |
| KR20010074814A (ko) | 항진균제로서 에스트로겐 화합물의 용도 | |
| CA2134827A1 (en) | Methods for lowering serum cholesterol | |
| EP0850647B1 (fr) | Application de composés stéroides substitués en ll pour la fabrication de médicaments ayant une activité estrogène dissociée | |
| EP0946585B1 (fr) | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| WO1998028324A9 (fr) | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| MXPA00008134A (es) | E-2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]etanol y composiciones farmaceuticas del mismo |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090219 |