UA125115C2 - Спосіб лікування суб'єкта, який має множинну мієлому (мм) - Google Patents

Спосіб лікування суб'єкта, який має множинну мієлому (мм) Download PDF

Info

Publication number
UA125115C2
UA125115C2 UAA201800576A UAA201800576A UA125115C2 UA 125115 C2 UA125115 C2 UA 125115C2 UA A201800576 A UAA201800576 A UA A201800576A UA A201800576 A UAA201800576 A UA A201800576A UA 125115 C2 UA125115 C2 UA 125115C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
antibody
cells
mai
rgo
zeg
Prior art date
Application number
UAA201800576A
Other languages
English (en)
Inventor
Парул Доші
Парул Доши
Генк М. Локгорст
Туна Мутіс
Туна Мутыс
Original Assignee
Янссен Байотек, Інк.
Янссен Байотек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Байотек, Інк., Янссен Байотек, Инк. filed Critical Янссен Байотек, Інк.
Publication of UA125115C2 publication Critical patent/UA125115C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
    • C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
    • C12Y302/01035—Hyaluronoglucosaminidase (3.2.1.35), i.e. hyaluronidase

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Винахід стосується способу лікування суб’єкта, який має множинну мієлому (MM), що включає введення суб’єкту, який цього потребує, антитіла до CD38 і інгібітора сурвівіну протягом часу, достатнього для лікування множинної мієломи, де інгібітором сурвівіну є YM155.

Description

Винахід стосується способу лікування суб'єкта, який має множинну мієлому (ММ), що включає введення суб'єкту, який цього потребує, антитіла до СОЗ8 і інгібітора сурвівіну протягом часу, достатнього для лікування множинної мієломи, де інгібітором сурвівіну є УМ155.
Я хв - ян «Вк комтролпь :
БЕ я дарзтумумав | і
Ж я УВНЯБ 5
Як г даратумумай Я е УМА Ва : ра : ще У :
Баякни / - А
В. . з я»
Е у : :
Ж гої и
З М : : 1 хо кали р чїж г: ри ш Я : се в ри мури. це ссяваанк с зи Й Е ся осо: Міжн - го хо 45 «о кнів після вачатеу терії
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Цей винахід стосується видів комбінованого лікування злоякісних гематологічних новоутворень.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Множинна мієлома (ММ) являє собою В-клітинне злоякісне новоутворення, яке характеризується латентним накопиченням секреторних плазматичних клітин у кістковому мозку з низьким індексом проліферації й подовженою тривалістю життя. Захворювання врешті вражає кістки й кістковий мозок, призводячи до появи множинних пухлин і уражень по всій скелетній системі. Приблизно 1 95 усіх ракових захворювань і трохи більш ніж 10 95 усіх злоякісних гематологічних новоутворень можна віднести до ММ. Захворюваність на ММ зростає серед людей похилого віку, при цьому середній вік на момент діагностування становить приблизно 61 рік.
Доступні сьогодні види терапії ММ включають хіміотерапію, трансплантацію стовбурових клітин, лікування препаратами ТНАГОМІОФ (талідомід), КЕМ'ІМІОФ (леналідомід), РОМА У5ТО (помалідомід), МЕ САОЕФ (бортезоміб), КУРКОГ І5Ф (карфілзоміб), Р АКАЮУКФ (панобіностат),
АКЕВІАФ (памідронат) і 2ОМЕТАФ (золедронова кислота). Чинні протоколи лікування, які включають комбінування хіміотерапевтичних агентів, таких як вінкристин, кармустин (ВСМО), мелфалан, циклофосфамід, адріаміцин і преднізон або дексаметазон, забезпечують повну ремісію лише в приблизно 5 95 пацієнтів, і середній період виживаності становить приблизно 36-48 місяців з моменту діагностування. Останні досягнення в галузі високодозової хіміотерапії з подальшою трансплантацією аутологічних мононуклеарних клітин кісткового мозку або периферичної крові підвищили відсоток повної ремісії й тривалість ремісії. Проте загальна виживаність подовжилася лише незначно, і не було отримано доказів виліковування. Зрештою, у всіх хворих на ММ трапляються рецидиви, навіть під час підтримувальної терапії тільки інтерфероном-альфа (ІЕМ-а) або його комбінацією зі стероїдами.
Ефективність доступних схем лікування ММ лікарськими засобами обмежується низькою швидкістю проліферації клітин і розвитком резистентності до лікарських засобів у 90 95 пацієнтів. Хромосомні транслокації, онкогенні мутації, порушення регуляції шляхів передачі сигналу, таких як шляхи антиапоптозу й виживаності, і ніша кісткового мозку залучені до розвитку резистентності до лікарських засобів під час ММ (див. огляд в Абаї еї аї., Опсоїагаєї 4:2186-2207, 2013). Ніша кісткового мозку (КМ) пов'язана з проліферацією, виживаністю, диференціацією, міграцією й резистентністю до лікарських засобів злоякісних плазматичних клітин (Мапіег сеї а!., У Віотеа Віоїесппої 2012; опубліковано в мережі Інтернет З жовтня 2012 р., дої: 10.1155/ 2012/ 157496).
СО38, трансмембранний глікопротеїн ІЇ типу, є привабливою мішенню для терапевтичних антитіл при різних злоякісних гематологічних новоутвореннях, включаючи множинну мієлому.
Антитіла до СЮО38 описані, наприклад, у міжнародній патентній публікації Мо УМО2008/037257, міжнародній патентній публікації Ме УМО2008/047242 і міжнародній патентній публікації Мо
ММО2007/042309 і проходять дослідження в клінічних випробуваннях для визначення їхньої ефективності при лікуванні множинної мієломи й інших злоякісних гематологічних новоутворень.
СУТЬ ВИНАХОДУ
У цьому винаході запропоновано спосіб лікування суб'єкта який має СОЗ38-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, що включає введення суб'єктові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38 і інгібітора сурвівіну протягом часу, достатнього для лікування СОЗ38- позитивного злоякісного гематологічного новоутворення.
КОРОТКИЙ ОПИС РИСУНКІВ
Фіг. 1А. Стромальні клітини кісткового мозку (СККМ) опосередковують захист від знищення клітин множинної мієломи (ММ) шляхом антитілозалежної клітинноопосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), індукованої антитілом до СОЗ38 даратумумабом у клітинних лініях ММ.
Трансдуковані люциферазою клітини ММ ШОМУ СО38: культивували за присутності або за відсутності СККМ, отриманих від здорового донора (ЗД-СККМ), протягом 16 годин, після чого проводили інкубацію з серійними концентраціями даратумумабу й мононуклеарних клітин периферичної крові (МКПК), отриманих від здорового донора (ЗД-МКПК), використовуючи співвідношення клітин МКПК: ММ 30: 1. Життєздатність клітин ММ визначали через 4 години за допомогою біолюмінесцентної візуалізації (ВІ). Відсоток (95) АЗКЦ розраховували відносно життєздатності клітин без даратумумабу. Планки похибок показують стандартну похибку середнього (СПС) із трьох повторних вимірювань. Наведені дані відображають результати З незалежних експериментів. Різницю між культурами з СККМ і без них досліджували, використовуючи непарний і-критерій "-р«0,05.
Фіг. 18. Стромальні клітини кісткового мозку (СККМ) опосередковують захист від знищення клітин множинної мієломи (ММ) шляхом антитілозалежної клітинноопосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), індукованої антитілом до СОЗ38 даратумумабом у клітинних лініях ММ.
Трансдуковані люциферазою клітини ММ КРМІ8226 СОЗ38: культивували за присутності або за відсутності ЗД-СККМ протягом 16 годин, після чого проводили інкубацію з серійними концентраціями даратумумабу й ЗД-МКПК, використовуючи співвідношення клітин МКПК: ММ 30: 1. Життєздатність клітин ММ визначали через 4 години за допомогою ВІЇ.95 АЗКЦ розраховували відносно життєздатності клітин без даратумумабу. Планки похибок показують
СПС із трьох повторних вимірювань. Наведені дані відображають результати З незалежних експериментів. Різницю між культурами з СККМ і без них досліджували, використовуючи непарний І-критерій "-р«0,05.
Фіг. 2А. СККМ опосередковують захист від знищення клітин ММ шляхом АЗКЦ, індукованої антитілом до СОЗ8 даратумумабом у зразках, отриманих від пацієнтів із первинною ММ. Усі аспірати кісткового мозку, отримані від пацієнта 1 із ММ, культивували за присутності (білі стовпчики) або за відсутності (чорні стовпчики) аутологічних стромальних клітин кісткового мозку і потім обробляли даратумумабом у зазначених концентраціях. Аутологічні клітини, присутні в аспіраті, використовували як ефекторні клітини. Оскільки мононуклеарні клітини кісткового мозку (МНККМ) уже містять клітини-натуральні кілери (НК) як ефекторні клітини, додаткові ефекторні клітини не додавали. Життєздатність клітин ММ СО138: у культурах визначали через 24 години шляхом проточної цитометрії. Планки похибок показують СПС із трьох повторних вимірювань. Різницю між культурами з СККМ і без них досліджували, використовуючи непарний і-критерій. "-р«0,05. Верхня панель: пацієнт 1, нижня панель; пацієнт 2. СККМ: стромальні клітини кісткового мозку. АЗКЦ: антитілозалежна клітинноопосередкована цитотоксичність.
Фіг. 28. СККМ опосередковують захист від знищення клітин ММ шляхом АЗКЦ, індукованої антитілом до СОЗ8 даратумумабом у зразках, отриманих від пацієнтів із первинною ММ. Усі аспірати кісткового мозку, отримані від пацієнта 2 із ММ, культивували за присутності (білі стовпчики) або за відсутності (чорні стовпчики) аутологічних стромальних клітин кісткового мозку і потім обробляли даратумумабом у зазначених концентраціях. Аутологічні клітини,
Зо присутні в аспіраті, використовували як ефекторні клітини. Оскільки мононуклеарні клітини кісткового мозку (МНККМ) уже містять клітини-натуральні кілери (НК) як ефекторні клітини, додаткові ефекторні клітини не додавали. Життєздатність клітин ММ СО138: у культурах визначали через 24 години шляхом проточної цитометрії. Планки похибок показують СПС із трьох повторних вимірювань. Різницю між культурами з СККМ і без них досліджували, використовуючи непарний і-критерій. "-р«0,05. Верхня панель: пацієнт 1, нижня панель; пацієнт 2. СККМ: стромальні клітини кісткового мозку. АЗКЦ: антитілозалежна клітинноопосередкована цитотоксичність.
Фіг. 3. УМ155 не індукує лізис НК-клітин. ЗД-МКПК і мононуклеарні клітини кісткового мозку від пацієнта (МНККМ) інкубували з вказаними концентраціями ММ155 протягом 24 годин.
Кількість життєздатних НК-клітин СО3-СО56" визначали шляхом проточної цитометрії й відсоток лізису розраховували з використанням необроблених зразків як негативного контролю.
Фіг. 4А. Даратумумаб у комбінації з УМ155 забезпечує синергічний ефект щодо знищення клітин ММ шляхом АЗКЦ за присутності стромальних клітин. Трансдуковані люциферазою клітини ММ КРМІ8226 культивували за присутності або за відсутності ЗД-СККМ. Додавали даратумумаб і ММ155 у зазначених концентраціях. ЗД-МКІПК додавали в усі ямки у співвідношенні МКПК: ММ 40: 1 як джерело НК-клітин для індукування АЗКЦ. Виживаність клітин
КРМІ8226 визначали через 4 години за допомогою ВІЇ.9о лізису розраховували відносно виживаності клітин КРМІ8226 без будь-якої обробки. У випадку комбінації УМ155 і даратумумабу очікувані значення лізису були отримані тільки з обробки одним даратумумабом і
УМ155, припускаючи, що кумулятивний ефект буде адитивним, але не синергічним. Статистичні відмінності між очікуваними й спостережуваними результатами визначали, використовуючи парний і-критерій "-Р«0,005, "-Р«0,05. ДАРА: даратумумаб.
Фіг. 48. Даратумумаб у комбінації з УМ155 забезпечує синергічний ефект щодо знищення первинних клітин ММ шляхом АЗКЦ за присутності стромальних клітин. Усі аспірати КМ, отримані від пацієнта 1 із ММ, культивували за присутності або за відсутності аутологічних ММ-
СККМ. Додавали даратумумаб і УМ155 у зазначених концентраціях. Оскільки МНККМ містять достатню кількість НК-клітин (в обох випадках співвідношення клітин НК: ММ становить 30: 1), додаткові ефекторні клітини не додавали. Через 24 години життєздатні клітини ММ СО138- перераховували для кожної умови шляхом проточної цитометрії. 96 лізису розраховували бо відносно виживаності клітин ММ у МНККМ, які культивували в тих самих умовах, але без будь-
якої обробки. Статистичні відмінності між очікуваними й спостережуваними результатами визначали, використовуючи парний І-критерій. "-Р.-0,05.
Фіг. 4С. Даратумумаб у комбінації з УМ155 забезпечує синергічний ефект щодо знищення первинних клітин ММ шляхом АЗКЦ за присутності стромальних клітин. Усі аспірати КМ, отримані від пацієнта 2 із ММ, культивували за присутності або за відсутності аутологічних ММ-
СККМ. Додавали даратумумаб і УМ155 у зазначених концентраціях. Оскільки МНККМ містять достатню кількість НК-клітин (в обох випадках співвідношення клітин НК: ММ становить 30: 1), додаткові ефекторні клітини не додавали. Через 24 години життєздатні клітини ММ СО1387 перераховували для кожної умови шляхом проточної цитометрії. 96 лізису розраховували відносно виживаності клітин ММ у МНККМ, які культивували в тих самих умовах, але без будь- якої обробки. Статистичні відмінності між очікуваними й спостережуваними результатами визначали, використовуючи парний І-критерій. "-Р.-0,05.
Фіг. 40. Даратумумаб у комбінації з УМ155 забезпечує синергічний ефект щодо знищення первинних клітин ММ шляхом АЗКЦ за присутності стромальних клітин. Мононуклеарні клітини кісткового мозку (МНККМ), отримані від чотирьох пацієнтів із ММ, що містили клітини ММ
СО138: (45 95, 5,5 90 10,2 95 21,6 95 для пацієнтів 1-4 відповідно), культивували за присутності або за відсутності аутологічних ММ-СККМ. Додавали даратумумаб (1 нг/мл) і відповідні субмаксимальні концентрації УМ155 (125, 62, 75 і 50 нг/мл для пацієнтів 1-4 відповідно).
Оскільки МНККМ містили достатню кількість НК-клітин (7,9 о, 7,9 90, 10,3 90 і 9,5 95 відповідно), додаткові ефекторні клітини не додавали. Через 24 години життєздатні клітини ММ СО1387 перераховували для кожної умови шляхом проточної цитометрії. 96 лізису розраховували відносно виживаності клітин ММ у МНККМ, які культивували в тих самих умовах, але без будь- якої обробки. Статистичні відмінності між очікуваними й спостережуваними результатами визначали, використовуючи парний І-критерій. "-Р«еО0,05. нз: не значуще. ДАРА: даратумумаб.
Фіг. 5. Протипухлинний вплив комбінованої терапії даратумумабом і ММ155. Аналіз пухлинного навантаження на групу лікування в мишей лінії КАС2-"ус-", яким імплантували клітини ОМО. Гібридні каркаси, покриті мезенхімальними стовбуровими клітинами (МСК) людини і завантажені трансдукованою люциферазою клітинною лінією ММ МО, імплантували шляхом підшкірного введення в спинку мишей лінії ВАС2- "ус" (4 каркаси на мишу). Через десять днів
Зо після імплантації проводили візуалізацію й кількісне оцінювання пухлин, що росли, за допомогою ВІЇ. Після цього різним групам мишей (п-4) вводили або носій-контроль (контрольна група), або даратумумаб, УМ155, або даратумумаб плюс УМ155, як зазначено. УМ155 (або його носій фосфатно-сольовий буферний розчин (ФСБ)) доставляли за допомогою підшкірних інфузійних насосів зі швидкістю 1 мг/кг/доба УМ155 протягом 10 діб. Кожна миша, включаючи мишей із контрольної групи, отримувала ЗД-МКПК без Т-клітин (5 х 105 клітин) як джерело НК- клітин людини для індукування АЗКЦ. За мишами спостерігали кожного тижня шляхом ВІЇ.
Результати представлені як середні значення пухлинного навантаження в кожному каркасі.
Планки похибок відображають СПС. Статистичні відмінності між мишами, які отримували лікування даратумумабом, і мишами, які отримували лікування даратумумабом плюс УМ155, обчислювали з використанням О-критерію Манна-Уітні. х р-0,001.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Термін "СО38" стосується білка СОЗ38 людини (синоніми: АДФ-рибозилциклаза 1, цАДФР- гідролаза 1, циклічна АДФ-рибоза-гідролаза 1). СО38 людини має амінокислотну послідовність, як продемонстровано в 5ЕО ІЮ МО: 1. Добре відомо, що СО38 являє собою однопрохідний мембранний білок типу Ії, у якому амінокислотні залишки 1-21 представляють цитозольний домен, амінокислотні залишки 22-42 представляють трансмембранний домен, і залишки 43-- 300 представляють позаклітинний домен СОЗ8.
У контексті цього документа термін "антитіла" використовується в широкому значенні й включає молекули імуноглобуліну, у тому числі моноклональні антитіла, у тому числі мищшачі, людські, адаптовані до людини, гуманізовані й химерні моноклональні антитіла, фрагменти антитіл, біспецифічні або мультиспецифічні антитіла, димерні, тетрамерні або мультимерні антитіла й одноланцюгові антитіла.
Імуноглобуліни можна віднести до п'яти основних класів, а саме ІдА, дО, ЧЕ, дос і ДМ, залежно від амінокислотної послідовності константного домену важких ланцюгів. (ДА й дО додатково поділяють на ізотипи ІдА1, ІдАг2, ІДС, Ідс2, ІдОЗ і Ідс4. Легкі ланцюги антитіл будь- якого виду хребетних тварин можна віднести до одного з двох чітко відмінних типів, а саме каппа (к) і лямбда (А), на основі амінокислотних послідовностей їхніх константних доменів.
Термін "фрагменти антитіл" стосується частини молекули імуноглобуліну, яка зберігає бо антигензв'язувальний сайт важких ланцюгів і/або легких ланцюгів, наприклад областей, що визначають комплементарність, важких ланцюгів (НСОК) 1, 2 і 3, областей, що визначають комплементарність, легких ланцюгів (ІСОК) 1, 2 і 3, варіабельної області важких ланцюгів (МН) або варіабельної області легких ланцюгів (М). Фрагменти антитіла включають фрагмент Раб, одновалентний фрагмент, що складається з доменів МІ, МН, Сі і СНІ; фрагмент Е(аб)», двовалентний фрагмент, який містить два фрагменти Раб, зв'язаних дисульфідним містком у шарнірній ділянці; фрагмент Ба, який складається з доменів МН і СНІ; фрагмент Ем, який складається з доменів МІ ї МН єдиного плеча антитіла; фрагмент доменного антитіла (аАбБ) (Умага еї а!., Маїшге 341:544-546, 1989), який складається з домену УН. Домени МН і МІ можуть бути сконструйовані й зв'язані один з одним за допомогою синтетичного лінкера з утворенням різних типів конструкцій одноланцюгових антитіл, де домени МН/// /паруються внутрішньомолекулярно або міжмолекулярно в тих випадках, коли домени МН і м експресуються окремими конструкціями одноланцюгових антитіл з утворенням одновалентного антигензв'язуючого сайту, наприклад, одноланцюговим Ем (ЗСЕм) або діатілом; описані, наприклад, у міжнародних патентних публікаціях Мо УуУО1998/44001, М/01988/01649,
МО1994/13804 і МО1992/01047. Ці фрагменти антитіл отримують з використанням добре відомих фахівцям у цій галузі способів, і проводять скринінг цих фрагментів на корисність у такий самий спосіб, що й для повнорозмірних антитіл.
Фраза "виділене антитіло" означає антитіло або фрагмент антитіла, який по суті не містить інших антитіл, що мають різні антигенні властивості (наприклад, виділене антитіло, яке специфічно зв'язується з СОЗ8, є по суті вільним від антитіл, які специфічно зв'язуються з антигенами крім СОЗ8 людини). Однак виділене антитіло, яке специфічно зв'язується з СОЗ8 людини, може мати перехресну реактивність до інших антигенів, таких як ортологи СОЗ8 людини, наприклад СОЗ38 Масаса газсісціагів (яванського макака). Крім того, виділене антитіло може по суті не містити іншого клітинного матеріалу й/або хімічних речовин.
Варіабельна область антитіла складається з "каркасної" області, яка переривається трьома "антигензв'язувальними сайтами". Антигензв'язувальні сайти визначаються з використанням різних термінів: (ії) області, що визначають комплементарність (СОК), три у МН (НСОКІ1, НСОМ2,
НОСОК) і три у МІ І СОКІ1, СОМ, І СОМ), на основі варіабельності послідовностей (Ми апа
Кабаї У) Ехр Мей 132:211-50, 1970; Кабаї еї а! Зедиепсез ої Ргоївіп5 ої Іттипоіодісаї! Іпіегеві, Бій
Зо ЕЯ. Рибіїс Неайй Зегмісе, Маїййопаї! Іпзійшщев ої Неакй, ВеїШпезада, Ма., 1991). (ії) "гіперваріабельні області", "НМЕ" або "НУ", три у МН (НІ, Н2, НЗ) і три у МІ. (11, 12, І 3), відносяться до областей варіабельних доменів антитіл, які мають гіперваріабельну структуру за визначенням Споїпіа апа
І езк (Споїйіа апа І е5К Мої Віо! 196:901-17, 1987). Інші терміни включають "ІМОТ-СОВ" (І еїтапс еї аі., Оєм Сотрагаї Іттипої 2755-77, 2003) і "використання залишку, який визначає специфічність" (ЗОКО) (АІтадго, Мої! Кесодпй 17:132-43, 2004). Міжнародна база даних
ІпМипосСепетТісз (Мет) (пЕр/Люимилми ітуї огу) пропонує стандартизовану нумерацію й визначення антигензв'язувальних сайтів. Відповідність між визначеннями СОК, НМ ії ІМОТ описана в публікації І еїгапс єї аі., Оєм Сотрагаї Іттипої 2755-77, 2003.
У контексті цього документа термін "залишки Споїпіа" означає залишки МІ. ї МН антитіл, пронумерованих відповідно до А!-І агікапі (А!-І агіКапі еї а!., У Мої Віо! 273:927-48, 1997).
Терміни "каркас" або "каркасні послідовності" означають інші послідовності варіабельної області, крім тих, які визначено як антигензв'язувальні сайти. Оскільки антигензв'язувальні сайти можна визначити за допомогою різних термінів, як описано вище, точна амінокислотна послідовність у каркасі залежить від того, як визначено антигензв'язувальний сайт.
Термін "гуманізоване антитіло" стосується антитіла, у якому антигензв'язувальні сайти отримані з видів не людського походження, а каркаси варіабельної області отримано з послідовностей імуноглобуліну людини. Гуманізовані антитіла можуть включати заміщення в каркасних областях, так що каркас може не бути точною копією експресованого імуноглобуліну людини або генних послідовностей зародкової лінії.
Термін "людське антитіло" означає антитіло, що має варіабельні області важкого й легкого ланцюгів, у яких каркас і антигензв'язувальні сайти отримані з послідовностей людського походження. Якщо антитіло містить константну область, цю константну область також отримують із послідовностей людського походження.
Людське антитіло містить варіабельні області важкого або легкого ланцюга, які "отримані з" послідовностей людського походження, якщо варіабельні області антитіла отримують із системи, у якій використовуються гени імуноглобулінів зародкової лінії людини або перебудованих імуноглобулінів. Такі системи включають бібліотеки генів імуноглобулінів людини, продемонстровані на фагові, і трансгенних тварин не людського походження, наприклад мишей з локусами імуноглобуліну людини, як описано в цьому документі. "Людське бо антитіло" може містити амінокислотні відмінності порівняно з послідовностями імуноглобуліну зародкової лінії або перебудованого імуноглобуліну внаслідок, наприклад, природних соматичних мутацій або навмисного введення заміщень у каркасні або антигензв'язувальні сайти. Зазвичай амінокислотна послідовність "людського антитіла" принаймні приблизно на 80 Фо, 81 95, 82 У, 83 95, 84 Фо, 85 95, 86 9о, 87 95, 88 9Уо, 89 Ус, 90 У, 91 Ус, 92 У, 93 Ус, 94 У, 95 У, 96 9, 97 У», 98 90, 99 9о або 100 95 ідентична амінокислотній послідовності, що кодується геном імуноглобуліну зародкової лінії або перебудованого імуноглобуліну. У деяких випадках "людське антитіло" може містити консенсусні каркасні послідовності, отримані з аналізу людської каркасної послідовності, наприклад, як описано в публікації КпаррікК еї аї., у Мої! Віо!ї 296:57-86, 2000), або синтетичну НСОМКЗ, введену в бібліотеки генів імуноглобулінів людини, продемонстровані на фагові, як описано, наприклад, у публікації ЗпПі єї аї., У Мої Віо! 397:385-96, 2010 ї міжнародній патентній публікації Ме УМ/02009/085462). Антитіла, у яких антигензв'язувальні сайти отримано з видів не людського походження, не включені у визначення терміну "людське антитіло".
Виділені гуманізовані антитіла можуть бути синтетичними. У той час як людські антитіла отримують із послідовностей імуноглобуліну людини, вони можуть бути отримані з використанням таких систем, як фаговий дисплей, який включає синтетичні СОМ і/або синтетичні каркаси, або можуть піддаватись мутагенезу іп міго, щоб покращити властивості антитіл, що призводить до отримання антитіл, які не існують у природі в репертуарі зародкової лінії людських антитіл іп мімо.
Термін "рекомбінантне антитіло" включає всі антитіла, які отримані, експресовані, створені або виділені заснованими на рекомбінації способами, такі як антитіла, виділені з організму тварини (наприклад, миші), яка є трансгенною або трансхромосомною для генів імуноглобуліну людини, або з гібридоми, отриманої від неї (додатково описані нижче), антитіла, виділені з клітини-хазяїна, трансформованої для експресії антитіла, антитіла, виділені з рекомбінантної комбінаторної бібліотеки антитіл, і антитіла, отримані, експресовані, створені або виділені будь- якими іншими способами, які включають сплайсинг послідовностей генів імуноглобуліну людини з іншими послідовностями ДНК, або антитіла, отримані іп міо з використанням обміну Еар- плечей.
Термін "моноклональне антитіло" стосується препарату молекул антитіл одномолекулярної
Зо композиції. Композиція моноклональних антитіл демонструє одну специфічність і афінність зв'язування з конкретним епітопом або, у разі біспецифічного моноклонального антитіла, подвійну специфічність зв'язування з двома різними епітопами. Таким чином, моноклональне антитіло стосується популяції антитіл, які складаються з єдиної амінокислоти в кожному важкому й кожному легкому ланцюзі, за винятком можливих добре відомих змін, таких як видалення з важкого ланцюга антитіла С-кінцевого лізину. Моноклональні антитіла можуть мати гетерогенне глікозилювання в популяції антитіл. Моноклональне антитіло може бути моноспецифічним або мультиспецифічним, або одновалентним, двовалентним або багатовалентним. Біспецифічне антитіло включене в термін "моноклональне антитіло".
Термін "епітоп" означає частину антигена, з якою специфічно зв'язується антитіло. Епітопи, як правило, складаються з хімічно активних (наприклад, полярних, неполярних і гідрофобних) поверхневих скупчень функціональних груп, таких як амінокислоти або бічні ланцюги полісахаридів, і можуть мати специфічні тривимірні структурні характеристики, а також специфічні характеристики зарядів. Епітоп може складатися з суміжних і/або несуміжних амінокислот, які утворюють конформаційну просторову одиницю. Для несуміжного епітопа амінокислоти з різних частин лінійної послідовності антигена опиняються в безпосередній близькості в З-вимірному просторі в результаті складання білкової молекули.
Термін "різновид" стосується поліпептиду або полінуклеотиду, який відрізняється від еталонного поліпептиду або еталонного полінуклеотиду однією або більшою кількістю модифікацій, наприклад заміщень, інсерцій або делецій.
Вираз "у комбінації з" означає, що описані два або більше терапевтичні засоби можна ввести суб'єктові разом у вигляді суміші, одночасно у вигляді окремих агентів або послідовно у вигляді окремих агентів у будь-якому порядку.
Терміни "лікувати" або "лікування" стосуються як терапевтичного лікування, так і профілактичних або превентивних заходів, метою яких є попередження або вповільнення (зменшення) небажаної фізіологічної зміни або порушення, такого як розвиток або поширення пухлини або пухлинних клітин. Сприятливі або бажані клінічні результати включають полегшення симптомів, зменшення ступеня захворювання, стабілізацію (тобто відсутність погіршення) стану захворювання, затримку або вповільнення прогресування захворювання, покращення або тимчасове полегшення стану захворювання й ремісію (часткову або повну), які бо можна виявити або не можна виявити, і збільшення періоду виживаності у порівнянні з очікуваною виживаністю за відсутності лікування. Суб'єкти, що потребують лікування, включають тих, у кого вже є патологічний стан або порушення, а також тих, хто має схильність до такого патологічного стану або порушення, або тих, у кого патологічний стан або порушення необхідно попередити.
Термін "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості, ефективної в дозах і протягом періодів часу, необхідних для досягнення бажаного терапевтичного результату.
Терапевтично ефективна кількість може змінюватися залежно від таких факторів, як стан захворювання, вік, стать, маса тіла пацієнта й здатність терапевтичного засобу або комбінації терапевтичних засобів викликати бажану відповідь у індивідуума. Ілюстративні показники ефективного терапевтичного засобу або комбінації терапевтичних засобів, які можуть знижуватись або зменшуватись у зв'язку з резистентністю, включають, наприклад, покращення стану здоров'я пацієнта, зниження пухлинного навантаження, зупинку або вповільнення росту пухлини й/або відсутність метастазування ракових клітин у інші місця в організмі.
Термін "синергія", "синергізм" або "синергічний" означає, що спостерігається більший ефект, ніж очікуваний адитивний ефект комбінації.
Фраза "інгібує ріст" (наприклад, стосовно клітин, таких як пухлинні клітини) означає вимірне зменшення росту клітин іп міо або іп мімо після контактування з терапевтичним засобом або комбінацією терапевтичних або лікарських засобів порівняно з ростом тих самих клітин у відповідних контрольних умовах, добре відомих фахівцям у цій галузі. Інгібування росту клітин іп міто або іп мімо може становити принаймні приблизно 10 95, 20 95, 30 95, 40 95, 50 95, 60 Ор, 70 95, 80 96, 90 9Уо, 99 95 або 100 95. Інгібування росту клітин може відбуватися за допомогою різних механізмів, наприклад, шляхом АЗКЦ, апоптозу, некрозу або інгібування проліферації клітин.
Термін "суб'єкт" включає будь-кого з людини або тварини, що не є людиною. Термін "тварина, що не є людиною" включає всіх хребетних тварин, наприклад ссавців і тварин, що не є ссавцями, як-от приматів, що не є людиною, овець, собак, кішок, коней, корів, курей, земноводних тварин, плазунів тощо. Терміни "суб'єкт" і "пацієнт" використовуються в цьому документі взаємозамінно.
У контексті цього документа термін "сурвівін" стосується білка сурвівіну, що має
Зо амінокислотну послідовність, наведену в 5ЕО ІЮ МО: 22. Сурвівін є представником родини інгібіторів апоптозу (ІАР). Сурвівін являє собою білок із подвійною функцією, який діє як інгібітор апоптозу й регулятор клітинного циклу. Надмірна експресія сурвівіну спостерігається під час злоякісних новоутворень у людини й має позитивну кореляцію з несприятливим прогнозом, рецидивом пухлини й резистентністю до терапії (І їм еї аІ., Сапсег Вісі. ТНег., 7:1053-1060, 2008;
Міга ві а!., Сііп Сапсег Нез., 14:5000-5005, 2008).
ЗЕО ІЮ МО: 22 тдаріррамаріїкантізНКиамрПедсасірегтаєадііпсріепераіадсісіКеІєджерадарієенкКки5засаїївУк
КатеейдетікІдгегаКиКіакеїппкКККеїевіаєекмттаівєдіаата
Термін "інгібітор сурвівіну" стосується молекули, яка інгібує, діє як антагоніст, зменшує або пригнічує активність сурвівіну; наприклад молекули, яка інгібує протиапоптозну активність сурвівіну в клітині. Інгібітор сурвівіну може інгібувати протиапоптозну активність сурвівіну на приблизно 20 95, 30 90, 40 Фо, 50 бо, 6О 90, 70 90, 80 90, 90 9», 99 95 або 100 95. Інгібітори сурвівіну можуть являти собою малу молекулу, пептид, вакцину, полінуклеотид, молекулу ДНК або РНК.
Цей винахід грунтується, принаймні частково, на відкритті, що стромальні клітини кісткового мозку (СККМ), які перебувають у ніші КМ, захищають клітини ММ від індукованої антитілом
АЗКЦ, принаймні частково шляхом активації сурвівіну, ії що інгібітори сурвівіну покращують опосередковану антитілом АЗКЦ клітин ММ і припиняють резистентність до АЗКЦ, індукованої
СККМ. Спостерігалося, що СККМ захищають клітини ММ від лізису, залежного від цитотоксичних Т-лімфоцитів (СТІ), шляхом імунної резистентності, опосередкованої адгезією клітин, і було встановлено, що в клітинах ММ, стійких до лізису, сурвівін був активований (ае
Наан єї а/!., Сіїп Сапсе Нев 19:5591-5601, 2013).
У цьому винаході запропоновано спосіб лікування суб'єкта який має СОЗ38-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, що включає введення суб'єктові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38 і інгібітора сурвівіну протягом часу, достатнього для лікування СОЗ38- позитивного злоякісного гематологічного новоутворення.
У винаході також запропоновано спосіб інгібування росту або проліферації клітин множинної мієломи у суб'єкта, який включає введення суб'єктові, який цього потребує, антитіла до СОЗ8 і інгібітора сурвівіну протягом часу, достатнього для інгібування росту або проліферації клітин множинної мієломи.
Термін "СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення" означає злоякісне гематологічне новоутворення, яке характеризується наявністю пухлинних клітин, що експресують СОЗ38, включаючи лейкози, лімфоми й мієлому. Приклади таких СОЗ8-позитивних злоякісних гематологічних новоутворень являють собою В-клітинний лімфобластний лейкоз/лімфому з клітин-попередників і В-клітинну неходжкінську лімфому, гострий промієлоцитарний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз і В-клітинні новоутворення зі зрілих клітин, такі як В-клітинний хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ)/дрібноклітинна лімфоцитарна лімфома (ДЛЛ), В-клітинний гострий лімфоцитарний лейкоз, В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, лімфоплазматична лімфома, лімфома з клітин зони мантії (ЛКМ), фолікулярна лімфома (ФЛ), включаючи низькодиференційовану, средньодиференційовану й високодиференційовану
ФЛ, шкірна лімфома з клітин фолікулярного центра, В-клітинна лімфома з клітин маргінальної зони (МАГТ-тип, вузловий і селезінковий тип), волосатоклітинний лейкоз, дифузна В- великоклітинна лімфома (ДВВКЛ), лімфома Беркітта (ЛБ), плазмоцитома, множинна мієлома (ММ), плазмоклітинний лейкоз, посттрансплантаційне лімфопроліферативне порушення, макроглобулінемія Вальденстрема, плазмоклітинні лейкози й анапластична великоклітинна лімфома (АВКЛ).
СОЗ38 експресується під час різних злоякісних гематологічних захворювань, включаючи множинну мієлому, лейкози й лімфоми, такі як В-клітинний хронічний лімфоцитарний лейкоз, Т- і
В-клітинний гострий лімфоцитарний лейкоз, макроглобулінемію Вальденстрема, первинний системний амілоїдоз, лімфому з клітин зони мантії, пролімфоцитарний/промієлоцитарний лейкоз, гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, фолікулярну лімфому, лімфому Беркітта, лейкоз із великих гранулярних лімфоцитів (ВГЛ), лейкоз із НК-клітин і лейкоз із плазматичних клітин. Експресія СОЗ8 описана для епітеліальних/"ендотеліальних клітин різного походження, включаючи залозистий епітелій передміхурової залози, острівцеві клітини підшлункової залози, епітелій проток у залозах, включаючи привушну залозу, клітини бронхіального епітелію, клітини яєчка, яєчників і епітелію пухлин аденокарциноми ободової й прямої кишки. Інші захворювання, де може бути залучена експресія СО38, включають, наприклад, бронхоепітеліальні карциноми легенів, рак молочної залози (що розвинувся зі злоякісної проліферації епітеліальної вистилки проток і часточок молочної залози), пухлини
Зо підшлункової залози, що розвинулися з Д-клітин (інсуліноми), пухлини, що розвинулися з епітелію кишечнику (наприклад, аденокарцинома й карцинома лускових клітин), карциному передміхурової залози, семіноми в яєчках і ракові захворювання яєчників. У центральній нервовій системі СОЗ38 експресуються нейробластомами.
У деяких варіантах втілення СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою множинну мієлому (ММ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), неходжкінську лімфому (НХЛ), дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВВКЛ), лімфому Беркітта (ЛБ), фолікулярну лімфому (ФЛ), лімфому з клітин зони мантії (/ЛКМ), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) або хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ).
У деяких варіантах втілення СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою ММ.
У деяких варіантах втілення СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою ГЛЛ.
У деяких варіантах втілення СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою НХЛ.
У деяких варіантах втілення СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою ДВВКЛ.
У деяких варіантах втілення СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою ЛБ.
У деяких варіантах втілення СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою ФЛ.
У деяких варіантах втілення СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою ЛКМ.
У деяких варіантах втілення СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою ГМЛ.
У деяких варіантах втілення СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою ХЛЛ.
У деяких варіантах втілення СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою плазмоклітинне захворювання.
У деяких варіантах втілення плазмоклітинне захворювання являє собою амілоїдоз, викликаний відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), множинну мієлому (ММ) або макроглобулінемію Вальденстрема.
У деяких варіантах втілення плазмоклітинне захворювання являє собою АЇ.
У деяких варіантах втілення плазмоклітинне захворювання являє собою ММ.
У деяких варіантах втілення плазмоклітинне захворювання являє собою макроглобулінемію
Вальденстрема.
Прикладами В-клітинних неходжкінських лімфом є лімфоматоїдний гранульоматоз, первинна ексудативна лімфома, внутрішньосудинна В-великоклітинна лімфома, медіастинальна В-великоклітинна лімфома, захворювання важких ланцюгів (включаючи у, | і а- захворювання), лімфоми, викликані терапією імунодепресантами, такі як лімфома, викликана циклоспорином, і лімфома, викликана метотрексатом.
В одному варіанті втілення порушення із залученням клітин, що експресують СОЗ8, являє собою лімфому Ходжкіна.
Інші приклади порушень із залученням клітин, що експресують СОЗ8, включають злоякісні новоутворення, що походять із Т- і НК-клітин, включаючи неоплазми зі зрілих Т- і НК-клітин, включно з Т-клітинним пролімфоцитарним лейкозом, Т-клітинним лейкозом із великих гранулярних лімфоцитів, агресивним НК-клітинним лейкозом, Т-клітинним лейкозом/лімфомою дорослих, екстранодальною НК/І-клітинною лімфомою назального типу, Т-клітинною лімфомою ентеропатичного типу 78, печінково-селезінковою Т-клітинною лімфомою, підшкірною панікулітоподібною Т-клітинною лімфомою, бластною НК-клітинною лімфомою, грибоподібним мікозом/синдромом Сезарі, первинними шкірними СОЗО-позитивними // Т-клітинними лімфопроліферативними порушеннями (первинною шкірною анапластичною великоклітинною лімфомою Ш-АВКЛ, лімфоматоїдним папульозом, пограничними ураженнями), ангіоммунобластною Т-клітинною лімфомою, периферичною неуточненою /Т-клітинною лімфомою й анапластичною великоклітинною лімфомою.
Приклади злоякісних новоутворень, що походять із мієлоїдних клітин, включають гострий мієлоїдний лейкоз, включаючи гострий промієлоцитарний лейкоз, і хронічні мієлопроліферативні захворювання включно з хронічним мієлоїдним лейкозом.
Зо У способах цього винаходу можна використовувати будь-яке антитіло до СОЗ8. Варіабельні області антитіл до СОЗ38 можна отримати з існуючих антитіл до СОЗ8 і необов'язково клонувати як повнорозмірні антитіла з використанням стандартних способів. Ілюстративні варіабельні області антитіла, що зв'язуються з СОЗ38, які можна використовувати, описані, наприклад в міжнародних патентних публікаціях Мо УУО05/103083, У/О06/125640, У/О007/042309, УМО08/047242, ММО12/092612, УМО06/099875 і УМО11/154453А1.
Ілюстративне антитіло до СОЗ38, яке можна використовувати, являє собою ЮАКЛАЇ ЕХ М (даратумумаб). ОАКЛАГЕХ "М (даратумумаб) містить амінокислотні послідовності варіабельної області важкого ланцюга (МН) і варіабельної області легкого ланцюга (М), як продемонстровано в 5ЕО ІЮ МО: 4 їі 5 відповідно, амінокислотні послідовності області, що визначає комплементарність, важкого ланцюга (НСОК) 1, НСОКЗО2 і НСОКЗ, як показано в ЗЕО
ІЮ МО: 6, 7 і 8 відповідно, і амінокислотні послідовності області, що визначає комплементарність, легкого ланцюга (ГСОК) 1, І СОМК2 ії СОМ, як показано в 5ЕО ІЮ МО: 9, 10 і 11 відповідно, і має підтип І(ДС1/к. Амінокислотна послідовність важкого ланцюга ОАК2АГ ЕХ ТМ (даратумумабу) продемонстрована в ЗЕО ІЮ МО: 12, а амінокислотна послідовність легкого ланцюга продемонстрована в 5ЕО ІЮ МО: 13.
ЗЕОІЮО МО: 1 тапсеїзруиздакреспвітадісідивіїм їмиміамухргмадизоаранкиреміагсукуївіпретпмиасдзумааткдаї ієКпрспітеєдудріткКідідіирспкіїм и ікаандідхагаттеанау адаіусдеїтпізКіпудзсрамткасзппривупмкі м5ІаваасауупмтіпавзізКкіакпзіїдзмемппідрекудіеамміподгеавзгаісдарііКеїевіїзКітідізсКпіутрактудсуУк преадззсіввї
ЗЕОІЮ МО: 2
ЗКАМОБЗСКМ МА
ЗЕОІЮ МО: З
ЕКМОТІ ЕАМУМІНОС
ЗЕО ІЮ МО: 4
ЕМО ГЕЗССИЇ МОРССБІ ВІ БСАУЗИЕТЕМЗЕАМОУУВОАРИаКагЕММА
ІЗ,АазасТтуУМАрОЗУКаТвЕТІЗВОМ5КМТІ М 'ОММ5І ВАЕОТАУУЕСАКОК
І МУРСЕРУЕЮО УМ СОСТІ МТУ
ЗЕОІЮО МО: 5 (510) ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РЕЕВАТІ ЗСВАБОБЗУЗЗМУ АММООКРИИОАРАЦІМО
АБМААТИОаЇ РАВЕЗа5Оа5атО ТІ ТІЗ5І ЕРЕОЕАМУМСООВОММ РРТЕСО
ОСТКМЕїК
ЗЕОІЮ МО: 6
ЗЕАМ5
ЗЕОІЮО МО: 7 дІЗаБОСОИТУМАрБУКОа
ЗЕОІЮ МО: 8
ОКІМ/гСЕРМЕОУ
ЗЕОІЮ МО: 9
ВАБОБУББМІ А
ЗЕОІЮ МО: 10
РАБМВАВАТ
ЗЕО ІЮ МО: 11
ООВ5ММРРТЕ
ЗЕОІЮ МО: 12
ЕМО ЕЗОСИЇ МОРОСБІ ВІ БЄСАМБОЕТЕМ5ЕАМОУМУУВОАРОаКаТг ЕМ МЗАІЗОЗОСИТММАО
УКОаВЕТІЗБАОМ5КМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАУМЕСАКОКІЇ ММЕЄСЕРМЕО МУ СОСТІ МТУ5БАВТКаРБМ
ЕР АРОЗ5КОТ5ИаСсСТААІ аСІ МКОМЕРЕРУТУБМ МЗИ,аАІ ТО МНТЕРАМІ 0550 М5І 55 ТУРБО
ГатотМмісМММнкРЗМТКМОКАМЕРКЗСОКТНТОСРРСОРАРЕГ СО РУОМЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТ
СУМУМОУЗ5НЕОРЕМКЕММУ УУраМЕМНМАКТКРАЕЄОУМОЗТУАММБМІ ТМ НОМ МЕОКЕУКСКМУМ
КАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРРЕЕРОМУМТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТОЇ МКОЕМРБЗОІАМЕМЖМЕЗМООРЕММУКТ
ТРРМ' Ю5равеЕРІ кі ТМОКЗАМОСОММЕ5СВУМНЕАІ НМНУТОКОІ 5І РОК
ЗЕОІЮ МО: 13
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗБСНАБОВБУЗОМІ АММООКРООСОАРА ІМОАЗМВАТОІРАНЕбИа5 аБОТОгЕТІТІЗ5І ЕРЕОЕАМУМСООВОММ РРТЕБОСТКМЕІКАТМААРБЗМЕБІЕРРБОБОЇ КИ ТАБУМ
СПЯІМЕУРАЕАКМОМКМОМАГОБааМЗОЕЗМТЕООБКОБТМУБІ 55ТІ ТІ БКМАОМЕКНКУМАСЕМТНО
СІ 55РУМТКОЕМВОЕС
Інше ілюстративне антитіло до СЮОЗ38, яке можна використовувати, являє собою тАбрООЗ, яке містить послідовності МН і Мі їз БЕО ІЮ МО: 14 ї 15 відповідно й описане в патенті США Мо
Зо 7,829,693.
ЗЕО ІЮО МО: 14
ОМОЇ МОБСОАЕМККРИаБЗУКУЗСКАБИаСТЕВЗУАГєЗМУВОАРООСІ ЕМ МОИаВМІРЕЇ ЯСІАМБАОК
ЕОСАМТІТАОКОТОТАМУМОЇІ 55І ВБЕОТАМУМСАВООІААГ аРЕОМУУ/СОСТІ МТУ55А5
ЗЕОІЮО МО: 15
ІОМТО5РББІ БАБМООВМТІТ СВАБОСІВОУМ АММООКРЕКАРКЗІ ІМАА5ЗБІ ОБИМРОВЕ5Оа5 аБатТОе ТІ ОРЕОБАТУМСООММОМРАТЕСОСТКМЕІК
Інше ілюстративне антитіло до СЮОЗ38, яке можна використовувати, являє собою тАбБоОг4, яке містить послідовності МН і Мі із БЕО ІЮО МО: 16 і 17 відповідно й описане в патенті США Мо 7,829,693.
ЗЕОІЮО МО: 16
ЕМО МОБОАЕМККРОЕБІ КІЗСКИаБОаМЗЕБММУМІСУМУУВОМРаТкаТгЕМ МОСПИРНОБОАВМУРБОЕ
ОСОМТЕБАОКБІЗТАМІ ОМ/ 551 КАБОТАМУУСААНнУсСсУаеАУММЕрІі МмаТваті Мт
ЗЕОІЮО МО: 17
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСНАБОВБУ5ЗОЗМІ АММООКРООАРА ПП ІМОАЗМАВАТИаІРАНЕбИа5 аБОТОгЕТІТІЗ5І ЕРЕОЕАМУМСООВОММ РРТЕСОСТКМЕЇїІК
Інше ілюстративне антитіло до СОЗ38, яке можна використовувати, являє собою МОК-202 (МОВ-03087), яке містить послідовності МН і Мі із БЕО ІЮ МО: 18 і 19 відповідно й описане в патенті США Мо 8,088,896.
ЗЕОІЮ МО: 18
ОМОЇ МЕЗО МОРССБІ ВІ БСААЗОЕТЕ55УУ ММ МАСА РОКИ ЕМ УЗИІБарРБМТУМА
ЗУКОаВЕТІБАОМОКМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАМУМСАВОІ РІ УМТАБАУМ СХОСТІ МТУ55
ЗЕОІЮО МО: 19
ПІЕСТОРРОУМБМАРСОТАНІЗСЗИаОмМІ ВНУ МООКРООСАРМІ МІМАСЗКАРБИІРЕВЕБО ЗМ
ЗОМТАТІ ТІЗОТОАЕОСЕАОМУСОТУтТасаАвІ Ма саткі ТМ со
Інше ілюстративне антитіло до СОЗ38, яке можна використовувати, являє собою ізатуксимаб, що містить послідовності МН і МІ із БЕО ІЮ МО: 20 ї 21 відповідно, описане в патенті США Мо 8,153,765. МН і МІ ізатуксимабу можуть експресуватися як Ідс1/к.
ЗЕОІЮ МО: 20
ОМОЇ МОБОАДЕМАКРИТОУКІ БСКАЗИОМТЕТОММУ МОМ УКОВ РИСІ ЕУЛИТ бо ІМРОВИартТамАОКЕОСКАТІ ТАОКО5КТУМУМНІ 55І АБЕОБАМУУСАНОЮ жучхазм5і риумУсасоат5УТУо
ЗЕО І МО: 21
РІММТО5ЗНІ 5М5Т5І ОРУБІТСКАБОВУЗТУМАМ МООКРИООЗРАВИ МО
АБУВМІСУРОВЕТавзаАаТтОЕТЕТІЗЗМОАЕОІ АМУУМСООНУЗБРРУТЕСОА
СТКІ ЕК.
Антитіла до СОЗ38, які використовують у способах винаходу, також можуть бути вибрані де помо, наприклад із бібліотеки фагового дисплея, де, наприклад фаг сконструйований для експресії імуноглобулінів людини або їх частин, таких як Раб, одноланцюгові антитіла (5СЕм), непарні або парні варіабельні області антитіла (Кпаррік еї аї., У Мої Віої 296:57-86, 2000; Ктерв еї аї., У Іттипо!ї Меїп 254:67-84, 2001; Мацопап еї а!., Машге Віоїесппоіоду 14:309-314, 1996;
Зпевіїз ега!., РІТА5 (ОА) 95:6157-6162, 1998; Ноодепроот апа УУіпівг, / Мої Віої! 227:381, 1991;
Магкз евї аї., У Мої Віо! 222:581, 1991). Варіабельні домени, що зв'язуються з СЮОЗ8, можуть бути виділені, наприклад, з бібліотек фагового дисплея, що експресують варіабельні області важкого й легкого ланцюгів антитіла як гібридні білки з білком оболонки ріхХ бактеріофага, як описано в
ЗПпі єї а! (2010) 9. Мої. Віої. 397:385-96 і міжнародній патентній публікації Мо УУО09/085462).
Бібліотеки антитіл можна піддавати скринінгу на зв'язування з позаклітинним доменом СОЗ8 людини, а отримані позитивні клони можна додатково характеризувати й виділяти з лізатів клонів Раб, а потім клонувати як повнорозмірні антитіла. Такі способи з використанням способів фагового дисплея для виділення людських антитіл визнані в цій галузі. Див., наприклад: патент
США Мо 5,223,409; патент США Мо 5,403,484; і патент США Мо 5,571,698, патент США Мо 5,427,908, патент США Мо 5,580,717, патент США Мо 5,969,108, патент США Мо 6,172,197, патент
США Мо 5,885,793; патент США Мо 6,521,404; патент США Мо 6,544,731; патент США Мо 6,555,313; патент США Мо 6,582,915 і патент США Мо 6,593,081.
У винаході також запропоновано спосіб лікування суб'єкта, який має СОЗ38-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, що включає введення суб'єктові, який цього потребує, антитіла до СОЗ8, яке конкурує за зв'язування з СОЗ38 з антитілом, яке містить МІ із ЕО ІЮ МО: 4іМ із БЕО ІЮО МО: 5, і інгібітора сурвівіну протягом часу, достатнього для лікування СЮОЗ8- позитивного злоякісного гематологічного новоутворення.
У винаході також запропоновано спосіб лікування суб'єкта, який має множинну мієлому, що
Зо включає введення суб'єктові який цього потребує, антитіла до СО38, яке конкурує за зв'язування з СОЗ8 з антитілом, яке містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 4 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 5, і інгібітора сурвівіну протягом часу, достатнього для лікування множинної мієломи.
У винаході також запропоновано спосіб лікування пацієнта, який має СОЗ38-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, що включає введення суб'єктові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке зв'язується з областю ЗКЕМІОРЗСКМІМК (ЗЕО ІЮ МО: 2) і областю
ЕКМОТІ ЕАМ/МІНОС (ЗЕО ІЮ МО: 3) СО38 людини (5ЕО ІО МО: 1), і інгібітора сурвівіну протягом часу, достатнього для лікування СОЗ8-позитивного злоякісного гематологічного новоутворення.
У винаході також запропоновано спосіб лікування пацієнта, який має множинну мієлому, що включає введення суб'єктові, який цього потребує, антитіла до СОЗ8, яке зв'язується з областю
ЗКАМОРГЗСКМІМЕ (ЗЕО ІЮО МО: 2) і областю ЕКМОТІ ЕАУУМІНОС (З5ЕО ІО МО: 3) СОЗ38 людини (ЗЕО ІО МО: 1), ї інгібітора сурвівіну протягом часу, достатнього для лікування множинної мієломи.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 містить НСОКІ, НСОК2 ї НОСОК із 5ЕО І
МО: 6, 7 і 8 відповідно.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 містить ЇСОК1, ГСОК2 і ГГ СОКЗ із БЕО ІЮ МО: 9, 10 їі 11 відповідно.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 містить НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОК1,
ГСОК2ісСоОКЗ із ЗЕО ІЮ МО: 6, 7, 8, 9, 10 і 11 відповідно.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ38 містить Мі, який містить амінокислотну послідовність, що є на 95 95, 96 95, 97 Фо, 98 У, 99 9о або 100 95 ідентичною послідовності із ФЕО
ІО МО: 4, і МІ, яка містить амінокислотну послідовність, що є на 95 95, 96 95, 97 95, 98 Фо, 99 90 або 100 95 ідентичною послідовності із ЗЕО ІЮО МО: 5.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ38 містить МН із БЕО ІЮО МО: 4 і МІ. із БЕО ІЮ МО: 5.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 містить МН із БЕО ІЮО МО: 14 і МІ із БЕО ІЮ
МО: 15.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 містить МН із БЕО ІЮ МО: 16 їі МІ із ЗЕО ІЮ
МО: 17
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 містить МН із БЕО ІЮО МО: 18 і МІ із БЕО ІЮ 60 МО: 19.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 містить МН із БЕО ІЮО МО: 20 і МІ із БЕО ІО
МО: 21.
Антитіла можна оцінювати за їхньою конкуренцією з еталонним антитілом, наприклад рАКЛАГЕХ "М (даратумумаб, що має МН із БЕО ІО МО: 4 їі МІ із ЗЕО ІЮ МО: 5, за зв'язування з
СО38 з використанням відомих способів іп міто. В ілюстративному способі клітини СНО, які рекомбінантно експресують СЮОЗ38, можна інкубувати з неміченим еталонним антитілом протягом 15 хв за 4"С із подальшою інкубацією з надлишком флуоресцентно-міченого досліджуваного антитіла протягом 45 хв за 4 "С. Після промивання у фосфатно-сольовому буферному розчині з бичачим сироватковим альбуміном (ФСБ/БСА) флуоресценцію можна виміряти за допомогою проточної цитометрії з використанням стандартних способів. В іншому ілюстративному способі позаклітинну частину СО38 людини можна нанести як покриття на планшет для аналізу ЕГІБА. Протягом приблизно 15 хвилин можна додавати надлишок неміченого еталонного антитіла, після чого можна додати біотинільовані досліджувані антитіла.
Після промивання у ФОСБ/твіні зв'язування досліджуваного біотинільованого антитіла можна виявити з використанням стрептавідину, кон'югованого з пероксидазою хрону (НЕР), і провести детекцію сигналу з використанням стандартних способів. Цілююом очевидно, що в конкурентних аналізах еталонне антитіло може бути міченим, а досліджуване антитіло -- неміченим.
Досліджуване антитіло конкурує з еталонним антитілом, якщо еталонне антитіло інгібує зв'язування досліджуваного антитіла або досліджуване антитіло інгібує зв'язування еталонного антитіла принаймні на 80 95, 85 95, 90 9», 95 95 або 100 95. Епітоп досліджуваного антитіла можна визначити додатково, наприклад, шляхом пептидного картування або аналізів захисту від обміну водню/дейтерію з використанням відомих способів або шляхом визначення кристалічної структури.
Антитіло до СОЗ8 зв'язується з областю 5КАЕМІОБЄЗСКМІМК (5ЕО ІЮО МО: 2) і областю
ЕКМОТІ ЕАМУМІНОСЄ (5БО ІО МО: 3) СО38 людини (5ЕБО ІЮО МО: 1), коли антитіло зв'язує щонайменше 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 залишків у межах 5ЕО ІЮ МО: 2 і 5ЕО ІЮ
МО: 3. У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ3З8 зв'язується принаймні з однією амінокислотою в області ЗКЕМОРЗСКМІМЕ (ЗЕО ІО МО: 2) і принаймні з однією амінокислотою в області ЕКМОТІ ЕАМУМІНОС (5ЕО І МО: 3) СО38 людини (ЗЕО ІЮ МО: 1). У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ38 зв'язується принаймні з двома амінокислотами в області
ЗКАМОБЗСКМІМК (5БО 10 МО: 2) і принаймні з двома амінокислотами в області
ЕКМОТІ ЕАМУМІНОС (5ЕО ІО МО: 3) СОЗ38 людини (ЗЕО ІЮ МО: 1). У деяких варіантах втілення антитіло до СЮОЗ8 зв'язується принаймні з трьома амінокислотами в області ЗКЕМІОЄЗСКМІУ В (ЗЕО ІО МО: 2) і принаймні з трьома амінокислотами в області ЕКМОТІ ЕАМУМІНОС (ЗЕО ІЮ МО: 3) СО38 людини (5ЕО ІО МО: 1).
Прикладом антитіла, що зв'язується з областю ЗБКЕМІОРЄЗСКМІУЕ (ЗЕО ІО МО: 2) і областю
ЕКМОТІГ ЕАУУМІНОЄЯ (5ЕБЕО І МО: 3) СО38 людини (ЗЕБЕО ІЮ МО: 1), є РАКЛАГЕХ М (даратумумаб).
Антитіла, що зв'язуються з областю ЗКАЕМІОРЄЗСКМІМВ (5БО ІО МО: 2) і областю
ЕКМОТІ ЕАМУМІНОСЄ (5ЕБЕО ІЮ МО: 3) СО38 людини (ЗЕО ІЮ МО: 1), можуть бути отримані, наприклад, шляхом імунізації мишей пептидами, які мають амінокислотні послідовності, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 2 і 3, з використанням стандартних способів, як описано в цьому документі, і отримані антитіла можна охарактеризувати щодо зв'язування з пептидами з використанням, наприклад, аналізу ЕГІЗА або досліджень мутагенезу.
Ес-фрагмент антитіла може опосередковувати ефекторні функції антитіла, такі як антитілозалежна клітинноопосередкована цитотоксичність (АЗКЦ), антитілозалежний клітинний фагоцитоз (АЗКФ) або комплементзалежна цитотоксичність (КЗЦ), як описано більш детально нижче. Такі функції можуть бути опосередковані зв'язуванням ефекторного (-их) домену (-ів) Ес із Ес-рецептором на імунній клітині з фагоцитарною або літичною активністю або зв'язуванням ефекторного (-их) домену (-ів) Ес з компонентами системи комплементу. Зазвичай ефект (-и), опосередкований (-ї) Ес-зв'язуючими клітинами або компонентами комплементу, призводить (- ять) до інгібування й/або виснаження клітин-мішеней, наприклад клітин, що експресують СОЗ8.
Ізотипи ДС людини Ід01, Ідс2, ІдсСЗ і ІдсС4 проявляють різну здатність до здійснення ефекторних функцій. АЗКЦ може бути опосередкована Ідс1 і ІдсЗ3, АЗКФ може бути опосередкований Ідс1, Ідсаг, доз і Ідс4, а КЗЦ може бути опосередкована Ідс1 і Ідсз.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 має ізотип ІДС1, Ідс2, ІдеЗ або дві.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 має ізотип ІдС1.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 має ізотип Ідса2.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 має ізотип ІдС3. 60 У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 має ізотип Ідса4.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 індукує знищення клітин, які експресують
СО38, шляхом антитілозалежної клітинноопосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ) або апоптозу.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 індукує знищення клітин, які експресують
СОрз38, шляхом АЗКЦ.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 індукує знищення клітин, які експресують
СОз38, шляхом АЗКФ.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 індукує знищення клітин, які експресують
СОрз38, шляхом КЗЦ.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 індукує знищення клітин, які експресують
СО38, шляхом апоптозу. "Антитілозалежна клітинна цитотоксичність", "антитілозалежна клітинноопосередкована цитотоксичність" або "АЗКЦ" є механізмом індукції загибелі клітин, який залежить від взаємодії покритих антитілами клітин-мішеней з ефекторними клітинами, які мають літичну активність, такими як клітини-натуральні кілери (НК), моноцити, макрофаги й нейтрофіли, через Ес-гамма- рецептори (ЕБсукК), що експресуються на ефекторних клітинах. Наприклад, НкК-клітини експресують рецептор ЕсуКІШа, тоді як моноцити експресують рецептори ЕсукКіІ, ЕсукКІ! і
ЕсукШа. Загибель покритої антитілами клітини-мішені, наприклад ММ клітини, яка експресує
СО38, відбувається в результаті активності ефекторних клітин внаслідок секреції мембранних пороформувальних білків і протеаз. Для оцінки активності АЗКЦ антитіла до СОЗ38 антитіло можна додавати до клітин, які експресують СОЗ38, у комбінації з імунними ефекторними клітинами, які можуть бути активовані комплексами антиген-антитіло, що призводить до цитолізу клітини-мішені. Цитоліз можна виявити за вивільненням із лізованих клітин мітки (наприклад, радіоактивних субстратів, флуоресцентних барвників або природних внутрішньоклітинних білків). Приклади ефекторних клітин для таких аналізів включають мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) ії НК-клітини. Як клітини-мішені можна використовувати клітинні лінії множинної мієломи або первинні клітини ММ, які експресують сСОрз38. В ілюстративному аналізі клітинні лінії ММ, сконструйовані для експресії люциферази,
Зо інкубують із антитілами до СО38. Свіжовиділені ефекторні клітини МКПК додають у співвідношенні 40: 1 клітини-мішені: ефекторні клітини. Через 4 години після додавання МКПК додають люциферін і протягом 20 хвилин за допомогою люмінометра (ЗресігамМах, МоїІесшаг
Ремісе5) визначають отриманий біолюмінесцентний сигнал, що випускається з клітин ММ сурвівіну, і відсоток АЗКЦ клітин ММ розраховують за формулою: 96 АЗКЦ-1 - (середній біолюмінесцентний сигнал за відсутності МКПК / середній біолюмінесцентний сигнал за присутності МКПК) х 100 95. Антитіло до СОЗ8 "індукує АЗКЦ іп міїго", якщо 96 АЗКЦ у аналізі іп міїго, такому як один із описаних вище, становить принаймні приблизно 20 95, 25 95, ЗО бо, 35 9, 4О 9Уо, 45 90, 50 90, 55 90, 60 9, 65 о, 70 9о, 80 бо, 90 90 або 100 95 "Комплементзалежна цитотоксичність" або "КЗЦ" стосується механізму індукції загибелі клітин, у якому Ес-ефекторний домен антитіла, зв'язаного з мішенню, зв'язується з компонентом
С14 комплементу й активує його, що, у свою чергу, активує каскад комплементу, призводячи до загибелі клітини-мішені. Активація комплементу може також призвести до відкладення компонентів комплементу на поверхні клітини-мішені, що полегшує АЗКЦ шляхом зв'язування рецепторів комплементу (наприклад, СКЗ) на лейкоцитах. В ілюстративному аналізі первинні
МНККМ, виділені у пацієнта з В-клітинним злоякісним новоутворенням, можна обробляти протягом 1 години антитілом до СОЗ38 і комплементом, отриманим з 10 95 змішаної сироватки людини, у концентрації 0,3-10 мкг/мл, а виживаність первинних клітин ММ СО138:- можна визначати шляхом проточної цитометрії з використанням методик, описаних у публікації мап дег
УМеег єї а!., Наєтаїйоіодіса 96:284-290, 2011; мап дег Мееєг еї аї., Віоса Сапсег ) 1(10):е41, 2011.
Відсоток лізису клітин ММ можна визначати відносно ізотипного контролю, як описано в цьому документі. Антитіла до СОЗ8, які використовуються в способах винаходу, можуть індукувати
КкЗЦ на приблизно 20 то, 25 то, 10) то, 35 то, 40 то, 45 то, 50 Чо, 55 У, 6о0 то, 65 то, 70 о, 75 о, 80 Зо, 85 Фо, 90 У, 95 95 або 100 Фо "Антитілозалежний клітинний фагоцитоз" (АЗКФ) стосується механізму видалення покритих антитілами клітин-мішеней шляхом поглинання фагоцитарними клітинами, такими як макрофаги або дендритні клітини. АЗКФ можна оцінити з використанням моноцитарних макрофагів як ефекторних клітин і клітин Дауді (АТССФ СС -213 М) або пухлинних клітин В-клітинного лейкозу або лімфоми, що експресують СОЗ8, як клітин-мішеней, сконструйованих для експресії зеленого флуоресцентного білка (СЕР) або іншої міченої молекули. Співвідношення ефекторні клітини: бо клітини-мішені може становити, наприклад, 4: 1. Ефекторні клітини можна інкубувати з клітинами-мішенями протягом 4 годин з антитілом до СО38 або без нього. Після інкубації клітини можна відокремити з використанням акутази. Макрофаги можуть бути ідентифіковані з використанням антитіл до СО11Б6 ї СО14, зв'язаних із флуоресцентною міткою, а відсоток фагоцитозу можна визначати на основі 96 флуоресценції СЕР у макрофагах СО11-С014- з використанням стандартних способів. Антитіла до СО38, які використовуються в способах винаходу, можуть індукувати АЗКФ на приблизно 20 95, 25 95, 30 95, 35 95, 40 95, 45 905, 50 Ор, 55 95, 60 95, 65 Уо, 70 90, 75 9о, 80 95, 85 У, 90 9, 95 90 або 100 95.
АЗКЦ, викликана антитілами до СОЗ38, може бути підвищена шляхом певних заміщень у Ес антитіла. Прикладами заміщень є, наприклад, заміщення в позиціях амінокислот 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 або 430 (нумерація залишків відповідає індексу ЕО), як описано в патенті США Мо 6,737,056.
У деяких варіантах втілення антитіла до СОЗ38 містять амінокислотні заміщення в області Ес антитіла.
У деяких варіантах втілення антитіла до СО38 містять заміщення в області Ес антитіла в позиціях амінокислот 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 або 430 (нумерація залишків відповідає індексу ЕМ).
АЗКЦ, викликана антитілами до СО38, може також бути підвищена шляхом конструювання олігосахаридного компонента антитіла. ЇДО1 або ЇдДО3 людини є М-глікозильованими на А5п297 з більшістю гліканів у біантенарних формах 0, СОР, 1, С1Е, 2 або 2. Антитіла, отримані за допомогою несконструйованих клітин СНО, як правило, мають вміст фукози гліканів приблизно принаймні 85 95. Видалення корової фукози з олігосахаридів типу біантенарних комплексів, приєднаних до Ес-областей, підвищує АЗКЦ антитіл через покращення зв'язування
ЕсукКШа, не змінюючи зв'язування антигена або активність КЗЦ. Такі модифіковані антитіла можна отримати з використанням різних способів, описаних як такі, що призводять до успішної експресії антитіл з відносно високим рівнем дефукозилування, які несуть Ео-олігосахариди типу біантенарного комплексу, наприклад контролю осмоляльності культури (Коппо еї аї.,
Суюїесппоіоду 64(:249-65, 2012), застосування варіанта ГІ ес13 клітинної лінії СНО як клітинної лінії-хазяїна (Зпієїд5 еї аї!., У Віої Снет 277:26733-26740, 2002), застосування варіанта ЕВбб клітинної лінії СНО як клітинної лінії-хазяїна (Оіїїміег еї аї., МАБр5;2(4), 2010; електронна
Зо публікація до виходу з друку; РМІЮ:20562582), застосування щурячої гібридомної клітинної лінії
УВ82/0 як клітинної лінії-хазяїна (Зпіпкама єї аї., У Віої Снет 278:3466-3473, 2003), введення малих інтерферуючих РНК, зокрема проти гена с« 1,6-фукозилтрансферази (ЕОТВ) (Моті еї аї.,
Віоїеснпо!ї Віоеп988:901-908, 2004) або коекспресії В-1,4-М-ацетилглюкозамінілтрансферази ПП і а-манозидази ІЇ комплексу Гольджи або ефективного інгібітора альфа-манозидази І кіфунезину (Ееїтага єї аї., ) Віої Снпет281:5032-5036, 2006, Ееїтага еї аї!., Віоїесппо! Віоепу 93:851-861, 2006; Хпои еї а!., Віотесппої Віоєпа 99:652-65, 2008).
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ38 має біантенарну гліканову структуру з вмістом фукози від приблизно 0 95 до приблизно 15 95, наприклад 15 95, 14 95, 13 95, 12 о, 11 Фо 10 то, 9 то, 8 о, 7 о, (в о, 5 о, 4 то, З то, 2 то, 1 95 або 0 95.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 має біантенарну гліканову структуру з вмістом фукози приблизно 50 95, 40 95, 45 95, 40 95, 35 Ус, ЗО 95, 25 90, 20 90, 15 90, 14 90, 13 Ор, 1296,119510 95, 9 У, 8 о, 7 Зо, б У, 5 Зо, 4 о, З о, 2 о, 1 о або 0 9.
Заміщення в області Ес і зниження вмісту фукози можуть підвищувати активність АЗКЦ антитіла до СОЗ38. "Вміст фукози" означає кількість моносахариду фукози в ланцюзі цукрів у Азп297. Відносна кількість фукози являє собою відсоток фукозовмісних структур, пов'язаних з усіма глікоструктурами. Її можна охарактеризувати й визначити кількісно декількома способами, наприклад: 1) з використанням часопролітної матрично-активованої лазерної десорбціїЛонізації (МАЇ 0І-ТОЕ) зразків, оброблених М-глікозидазою Е (наприклад, комплексних, гібридних і оліго- й високоманозних структур), як описано в міжнародній патентній публікації Мо УМО2008/077546 2); 2) шляхом ферментативного вивільнення гліканів А5п297 із подальшою дериватизацією й виявленням / кількісним визначенням за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) або надпродуктивної рідинної хроматографії (НПРХ) з флуоресцентною детекцією й/або
ВЕРХ-МС (НПРХ-МС); 3) аналізом інтактних білків нативних або ослаблених тАБ з обробкою або без обробки гліканів Аєп297 ферментом Епдо 5 або іншим ферментом, що розщеплює зв'язок між першим і другим моносахаридами СісСМАс, залишаючи фукозу прикріпленою до першого СІСМАс; 4) розщепленням антитіла на складові пептиди за допомогою ферментативного розщеплення (наприклад, трипсином або ендопептидазою І у5-С) і наступним розділенням, виявленням і кількісним визначенням за допомогою ВЕРХ-МС (НПРХ-МС); 5) 60 відділенням олігосахаридів антитіла від білка антитіла за допомогою специфічного ферментативного деглікозилювання з використанням РМСазе Е на Азп 297. Олігосахариди, вивільнені в такий спосіб, можуть бути мічені флуорофором, розділені й ідентифіковані з використанням різних взаємодоповнюючих способів, які забезпечують: точну характеристику гліканових структур за допомогою матрично-активованої лазерної десорбції/онізації (МАСОЇ) мас-спектрометрії шляхом порівняння експериментальних мас з теоретичними масами, визначення ступеня сіалування шляхом іонообмінної ВЕРХ (Сіусобер С), розділення й кількісного визначення форм олігосахаридів згідно з критеріями гідрофільності за допомогою нормофазної ВЕРХ (Сіусобер М) і розділення й кількісного визначення олігосахаридів способом високоефективного капілярного електрофорезу з лазерно-індукованою флуоресценцією (НРСЕ-
ПЕ).
У контексті цієї заявки фраза "низький рівень фукози" або "низький вміст фукози" стосується антитіл з вмістом фукози в діапазоні від приблизно 0 95 до приблизно 15 95.
У контексті цього документа фраза "нормальний рівень фукози" або "нормальний вміст фукози" стосується антитіл з вмістом фукози приблизно вище 50 95, як правило, приблизно вище 80 95 або вище 85 95.
Антитіла, які по суті є ідентичними антитілу, що містить важкий ланцюг із «ЕО ІЮ МО: 12 і легкий ланцюг із ЗЕО ІЮ МО: 13, можна використовувати в способах винаходу. У контексті цього документа термін "по суті ідентичні" означає, що дві амінокислотні послідовності важкого ланцюга або легкого ланцюга антитіла, які порівнюють, є однаковими або мають "несуттєві відмінності". Несуттєві відмінності -- це заміщення 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15 амінокислот у послідовності важкого ланцюга або легкого ланцюга антитіла, які не мають негативного впливу на властивості антитіла. Відсоток ідентичності можна визначити, наприклад, шляхом попарного вирівнювання з використанням налаштувань за замовчуванням модуля
АїїдпХ Месіог МТІ м.9.0.0 (Іпмийігодеп, м. Карлобад, штат Каліфорнія, США). Послідовності білка згідно з цим винаходом можна використати як послідовність запиту для здійснення пошуку в публічно доступних або патентних базах даних, наприклад, для визначення споріднених послідовностей. Типовими програмами, які використовують для здійснення таких пошуків, є програми ХВГА5Т або ВІ АЗТР (пр /Лим/лм псбрі піт/пій дому) або комплект СепотеОцеві м (Сепотесиевбі, м. Вестборо, штат Массачусетс, США) з використанням налаштувань за
Зо замовчуванням. Приклади заміщень, які можуть бути виконані в антитілах до СОЗ38, які використовуються в способах винаходу, являють собою, наприклад, консервативні заміщення амінокислотою, яка має аналогічний заряд, гідрофобні або стереохімічні характеристики. Для покращення властивостей антитіл, наприклад стабільності або афінності, або для покращення ефекторних функцій антитіл можуть також бути виконані консервативні заміщення. Можуть бути виконані 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15 амінокислотних заміщень, наприклад, у важкому або легкому ланцюзі антитіла до СОЗ38. Крім того, будь-який нативний залишок у важкому або легкому ланцюзі може бути також заміщений аланіном, як було описано раніше для аланінсканувального мутагенезу (Масі еппап еї аї., Асіа РНузіої Зсапа Зиррі 643:55-67, 1998; Зазакі еї аїІ., Адм Віорпуз 35:1-24, 1998). Фахівці в цій галузі можуть визначити бажані заміщення амінокислот на момент, коли такі заміщення є бажаними. Амінокислотні заміщення можна провести, наприклад, за допомогою ПЛР-мутагенезу (патент США Мо 4,683,195).
Бібліотеки різновидів можна отримувати з використанням добре відомих способів, наприклад з використанням випадкових (ММК) або невипадкових кодонів, наприклад ЮМК-кодонів, які кодують 11 амінокислот (Аа, Су, Ар, Сім, Су, Гу, Азп, Аго, Зег, Туг, Тгр), і скринінгу бібліотек на різновиди з бажаними властивостями. Отримані варіанти можуть бути досліджені на їхнє зв'язування з СОЗ38 і їхню здатність індукувати АЗКЦ із використанням способів, описаних у цьому документі.
Термін "консервативні модифікації" стосується модифікацій амінокислот, які не мають значущого впливу або які не змінюють характеристики зв'язування антитіла, що містить амінокислотні послідовності. Консервативні модифікації включають амінокислотні заміщення, додавання й делеції. Консервативні заміщення являють собою такі заміщення, у яких амінокислота замінюється амінокислотним залишком з аналогічним бічним ланцюгом.
Сімейства амінокислотних залишків, які мають подібні бічні ланцюги, є добре визначеними й включають амінокислоти з кислими бічними ланцюгами (наприклад, аспарагінову кислоту, глутамінову кислоту), основними бічними ланцюгами (наприклад, лізин, аргінін, гістидин), неполярними бічними ланцюгами (наприклад, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, пролін, фенілаланін, метіонін), незарядженими полярними бічними ланцюгами (наприклад, гліцин, аспарагін, глутамін, цистеїн, серин, треонін, тирозин, триптофан), ароматичними бічними ланцюгами (наприклад, фенілаланін, триптофан, гістидин, тирозин), аліфатичними бічними 60 ланцюгами (наприклад, гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, серин, треонін), амідними
(наприклад, аспарагін, глутамін), бета-розгалуженими бічними ланцюгами (наприклад, треонін, валін, ізолейцин) та сірковмісними бічними ланцюгами (цистеїн, метіонін). Крім того, будь-який нативний залишок у поліпептиді також можна замістити аланіном, як описано вище для аланінсканувального мутагенезу (Мас еппап еї а!., (1988) Асіа РНпузіої Зсапа Биррі 643:55-67; зазакі еїа!., (1988) Адм Віорпув 35:1-24). Амінокислотні заміщення в антитілах винаходу можуть бути виконані відомими способами, наприклад шляхом ПЛР-мутагенезу (патент США Мо 4,683,195). Альтернативно можна отримувати бібліотеки різновидів, наприклад, з використанням випадкових (ММК) або невипадкових кодонів, наприклад ЮМК-кодонів, які кодують 11 амінокислот (Аа, Суз5, Ар, Сім, СУ, Гу5, Азп, Аго, зег, Туг, Тгр). Характеристики отриманих різновидів антитіл можна визначити з використанням аналізів, описаних у цьому документі.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 може зв'язуватися з СОЗ8 людини з варіювальними афінностями (Ко). В одному варіанті втілення антитіло до СОЗ8 зв'язується з
СОЗ38 із Ко, що дорівнює або є меншою ніж приблизно 1х108 М, наприклад 5х109 М, 1х109 М, 5х1070 М, 1х1079 М, 5х10-7 М, 1х10-7 М, 5х1072 М, 1х1072 М, 5х1073 М, 1х1073 М, 5х1072 М, 1х1075 М або 5х10-5 М, або у будь-якому діапазоні або зі значенням в цьому діапазоні, що визначене за допомогою поверхневого плазмонного резонансу або способом Кіпеха, який використовують фахівці в цій галузі. Приклад афінності дорівнює або є меншим ніж 1х109 М.
Інший приклад афінності дорівнює або є меншим ніж 1х10 М.
Інструмент КіпЕХА, ЕГІБА або аналізи конкурентного зв'язування відомі фахівцям у цій галузі. Виміряна афінність конкретної взаємодії антитіла/СОЗ8 може змінюватися, якщо вимірюється в різних умовах (наприклад, осмолярність, рН). Таким чином, вимірювання афінності й інших параметрів зв'язування (наприклад, Ко, Коп, Кок) зазвичай проводять зі стандартними умовами та стандартизованим буфером, такими як буфер, описаний у цьому документі. Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що внутрішня помилка під час вимірювання афінності, наприклад, із використанням обладнання Віасоге 3000 або РгоїеОп (вимірюється як стандартне відхилення, СВ), зазвичай може перебувати в межах 5-33 95 для вимірювань у типових межах виявлення. Таким чином, термін "приблизно" в контексті Ко відображає типове стандартне відхилення в аналізі. Наприклад, типове СВ для Ко 1х109 М становить до ж0,33х1079
Коо) М.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 являє собою біспецифічне антитіло. Області
МІ. і/або МН існуючого антитіла до СОЗ8 або області МІ. і МН, ідентифіковані де помо, як описано в цьому документі, можуть бути сконструйовані в біспецифічні повнорозмірні антитіла. Такі біспецифічні антитіла можна створити шляхом модуляції взаємодій СНЗ в антитілі Ес з отриманням біспецифічних антитіл з використанням методик, таких як ті, що описані в патенті
США Мо 7,695,936; міжнародній патентній публікації Ме МУО04/111233; публікації патенту США Мо
О52010/0015133; публікації патенту США Мо Ш52007/0287170; міжнародній патентній публікації
Мо УМО2008/119353; публікації патенту США Ме 0О52009/0182127; публікації патенту США Мо 052010/0286374; публікації патенту США Мо Ш52011/0123532; міжнародній патентній публікації
Мо УМО2011/131746 міжнародній патентній публікації Мо УМО2011/143545; або публікації патенту
США Мо О0О5З2012/0149876.
Наприклад, біспецифічні антитіла згідно з цим винаходом можна отримувати іп мйго у безклітинному середовищі шляхом введення асиметричних мутацій у області СНЗ двох моноспецифічних гомодимерних антитіл і утворення біспецифічного гетеродимерного антитіла з двох вихідних моноспецифічних гомодимерних антитіл у відновних умовах, щоб забезпечити ізомеризацію дисульфідного зв'язку відповідно до способів, описаних у міжнародній патентній публікації Ме УМО2011/131746. У цих способах перше моноспецифічне двовалентне антитіло (наприклад, антитіло до СОЗ8) і друге моноспецифічне двовалентне антитіло сконструйовані так, щоб мати певні заміщення в домені СНЗ, які сприяють стабільності гетеродимера; антитіла інкубують разом у відновних умовах, необхідних для забезпечення ізомеризації дисульфідного зв'язку в залишках цистеїну в шарнірній ділянці; таким чином створюють біспецифічне антитіло шляхом обміну Рар-плечей. Умови інкубації оптимально можуть бути відновлені до невідновних.
Прикладами відновлювальних агентів, що можуть використовуватися, є 2-меркаптоетиламін (2-
МЕА), дитіотреїтол (ОТТ), дитіоеритритол (ОТЕ), глутатіон, трис(2-карбоксіетилуфосфін (ТСЕР),
Ї-цистеїн і бета-меркаптоетанол, переважно відновлювальний агент вибирають із групи, що складається з: 2-меркаптоетиламіну, дитіотреїтолу й трис(2-карбоксіетилуфосфіну. Наприклад, можна використовувати інкубування протягом принаймні 90 хв за температури принаймні 20 "С за присутності принаймні 25 мМ 2-МЕА або за присутності принаймні 0,5 мМ дитіотреїтолу за рн у діапазоні 5-8, наприклад за рН 7,0 або за рн 7,4.
Прикладами мутацій в області СНЗ, які можна використовувати в першому важкому ланцюзі й у другому важкому ланцюзі біспецифічного антитіла, є К409Е і/або Е4051.
Додатковими біспецифічними структурами, у які можна вбудувати області МІ і/або УН антитіл за цим винаходом, є, наприклад, імуноглобуліни з подвійним варіабельним доменом (0МО) (міжнародна патентна публікація Мо УМО2009/134776) або структури, які включають різноманітні димеризаційні домени для поєднання двох плечей антитіла з відмінною специфічністю, такі як "лейцинова застібка" або колагенові димеризаційні домени (міжнародна патентна публікація Мо ММО2012/022811, патент США Мо 5,932,448; патент США Мо 6,833,441). рМО -- це повнорозмірні антитіла, які містять важкий ланцюг зі структурою МНІ1-лінкер-МН2-
СН і легкий ланцюг зі структурою МІ 1--лінкер-мі 2-С|; де лінкер є необов'язковим.
У деяких варіантах втілення антитіло до СЮОЗ8 кон'юговане з токсином. Способи кон'югації й відповідні токсини є добре відомими.
У деяких варіантах втілення суб'єкт, який має ММ, є гомозиготним за фенілаланіном у позиції 158 СО16 (генотип ЕсукШа-158Р/Е) або гетерозиготним за валіном і фенілаланіном у позиції 158 СО16 (генотип ЕсукШа-158Е//). СО16 також відомий як рецептор Ес гамма Ша (ЕсукКШа) або ізоформа П-А рецептора Ес-області низькоафінного імуноглобуліну гамма. Було продемонстровано, що поліморфізм валіну/фенілаланіну (М/Р) у позиції залишку 158 білка
ЕсукШа впливає на афінність ЕсукКШа до дО людини. Рецептор з поліморфізмом ЕсукПШа- 158Р/Е або ЕсукШа-158ЕЛ/ демонструє знижене залучення Ес і, таким чином, знижену АЗКЦ порівняно з ЕсукПШа-158М//. Відсутність або низька кількість фукози в М-зв'язаних олігосахаридах людини покращує здатність антитіл індукувати АЗКЦ за рахунок покращеного зв'язування антитіл з ЕсукШа людини (СО16) (ЗПпієїд5 єї аї.,У Віої Спет 277:26733-40, 2002).
Пацієнтам можна виконати аналіз на поліморфізм ЕсумПШа з використанням звичайних способів.
У деяких варіантах втілення інгібітор сурвівіну є малою молекулою.
У деяких варіантах втілення інгібітор сурвівіну є полінуклеотидом.
Інгібітори сурвівіну можуть інгібувати індукований сурвівіном апоптоз за допомогою будь- якого механізму, наприклад шляхом інгібування транскрипції гена сурвівіну або експресії білка, інгібування димеризації білка сурвівіну, посилення його дестабілізації або індукування деградації тощо.
Зо Прикладом малої молекули-інгібітора сурвівіну є ММ155. УМ155 зв'язується з промотором сурвівіну й інгібує його транскрипцію. Іншими прикладами малих молекул-інгібіторів сурвівіну є, наприклад, похідні нордигідрогуайаретової кислоти, описані в патенті США Мо 6,608,108, і молекули, описані в публікації патенту США Ме О52012/0122910. Інші полінукдеотидні інгібітори сурвівіну описані, наприклад, у патенті США Мо 6,838,283, міжнародних патентних публікаціях під номерами М/001/057059, У/О09/114476 і УУ/О09/044793. Полінукдеотидні інгібітори включають в себе мікроРНК, малі інтерферуючі РНК (міР НК), алель-специфічні олігонуклеотиди (АБО) і інші полінукдеотидні інгібітори, відомі в цій галузі.
Введення/фармацевтичні композиції
У способах винаходу антитіла до СО38 можуть бути забезпечені у відповідних фармацевтичних композиціях, які містять антитіло до СОЗ8 ії фармацевтично прийнятний носій.
Носій може являти собою розріджувач, ад'ювант, допоміжну речовину або носій, з яким вводять антитіло до СОЗ8. Такі носії можуть бути рідинами, такими як вода й олії, у тому числі олії з нафти, тваринного, рослинного або синтетичного походження, такі як арахісова олія, соєва олія, мінеральна олія, кунжутна олія тощо. Наприклад, можна використовувати 0,4 9о фізіологічний розчин і 0,3 95 гліцин. Ці розчини повинні бути стерильними й не містити жодних твердих частинок. Їх можна стерилізувати за допомогою загальноприйнятих, добре відомих способів стерилізації (наприклад, шляхом фільтрації). Композиції можуть містити фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, необхідні для наближення до фізіологічних умов, такі як агенти, що коригують рівень рН, і буферні агенти, стабілізуючі агенти, загущувачі, ковзні агенти й барвники тощо. Концентрація молекул або антитіл згідно з цим винаходом у такій фармацевтичній композиції може змінюватися в широких межах, тобто від менш ніж приблизно 0,5 95, звичайно до принаймні приблизно 1 95, до 15 або 20 95 за масою, і буде вибрана в першу чергу з огляду на необхідну дозу, об'єми рідини, в'язкість тощо залежно від вибраного конкретного способу введення. Відповідні носії й композиції включно з іншими білками людини, наприклад сироватковим альбуміном людини, описані, наприклад, у публікації Кептіпдіоп: Те
Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 215 Едйоп, Теоу, О.В. єйд., Ііріпсой УМіПатв5 апа УМіКінв,
РПйЙааеє!рніа, РА 2006, Рап 5, Рнпнаптасешііса! Мапитасіигіпа рр 691-1092, див. особливо рр. 958- 989.
Спосіб введення антитіла до СОЗ8 у способах винаходу може бути будь-яким відповідним бо способом, таким як парентеральне введення, наприклад внутрішньошкірне, внутрішньом'язове,
внутрішньоочеревинне, внутрішньовенне або підшкірне, легеневе, через слизові оболонки (пероральне, інтраназальне, інтравагінальне, ректальне) або іншими засобами, визнаними фахівцями й добре відомими в цій галузі.
Антитіло до СО38 у способах цього винаходу може бути введене пацієнтові будь-яким відповідним способом, наприклад парентерально шляхом внутрішньовенної (в/в) інфузії або болюсної ін'єкції внутрішньом'язово або підшкірно, або внутрішньоочеревинно.
Внутрішньовенну (в/в) інфузію можна, наприклад, вводити протягом 15, 30, 60, 90, 120, 180 або 240 хвилин або впродовж 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 годин.
Доза, яку вводять пацієнтові з СОЗ8-позитивним злоякісним гематологічним новоутворенням, Є достатньою, щоб полегшити або принаймні частково зупинити захворювання, що підлягає лікуванню ("терапевтично ефективна кількість"), і може іноді становити від 0,005 мг до приблизно 100 мг/кг, наприклад від приблизно 0,05 мг до приблизно 30 мг/кг або від приблизно 5 мг до приблизно 25 мг/кг, або приблизно 4 мг/кг, приблизно 8 мг/кг, приблизно 16 мг/кг або приблизно 24 мг/кг, або, наприклад, приблизно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 мг/кг, але може бути навіть вищою, наприклад приблизно 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 або 100 мг/кг.
Можна також вводити фіксовану одиничну дозу, наприклад 50, 100, 200, 500 або 1000 мг, або доза може грунтуватися на площі поверхні тіла пацієнта, наприклад становити 500, 400, 300, 250, 200 або 100 мг/м-. Зазвичай для лікування ММ можна вводити від 1 до 8 доз (наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8), але можна вводити 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 або більше доз.
Введення антитіла до СОЗ8 у способах згідно з цим винаходом можна повторювати через один день, два дні, три дні, чотири дні, п'ять днів, шість днів, один тиждень, два тижні, три тижні, один місяць, п'ять тижнів, шість тижнів, сім тижнів, два місяці, три місяці, чотири місяці, п'ять місяців, шість місяців або довше. Повторні курси лікування також можливі як довготривале введення. Повторне введення може бути в тій самій дозі або в іншій дозі. Наприклад, антитіло до СО38 у способах винаходу можна вводити в дозі 8 мг/кг або 16 мг/кг з інтервалом один тиждень протягом 8 тижнів з наступним уведенням у дозі 8 мг/кг або 16 мг/кг кожні два тижні протягом додаткових 16 тижнів з наступним уведенням у дозі 8 мг/кг або 16 мг/кг кожні чотири
Зо тижні шляхом внутрішньовенної інфузії.
Антитіла до СО3З8 можна вводити в способах цього винаходу як підтримувальну терапію, наприклад один раз на тиждень впродовж періоду 6 місяців або більше.
Наприклад, антитіла до СОЗ38 у способах винаходу можуть бути забезпечені у вигляді добової дози в кількості приблизно 0,1-100 мг/кг, наприклад 0,5,0,9,1,0,1,1,1,5,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 або 100 мг/кг на добу принаймні в один із днів 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 або 40 або, альтернативно, принаймні в один із тижнів 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 після початку лікування (або в будь-якій комбінації перерахованого) із використанням одноразових або розділених доз кожні 24, 12, 8, 6, 4 або 2 години (або будь-якої комбінації перерахованого).
Антитіла до СОЗ38 у способах винаходу можна вводити профілактично з метою зниження ризику розвитку раку, затримки початку наступного виникнення події прогресування раку й/або зменшення ризику рецидиву раку на стадії ремісії. Це може бути особливо корисним у пацієнтів, у яких важко визначити місце знаходження пухлини, присутність якої відома відповідно до інших біологічних факторів.
Антитіло до СОЗ38 у способах цього винаходу можна ліофілізувати для зберігання й відновлювати у відповідному носії перед використанням. Доведено, що ця методика є ефективною під час використання звичайних білкових препаратів, і можна використовувати добре відомі методики ліофілізації й відновлення.
У способах цього винаходу антитіло до СОЗ8 вводять у комбінації з інгібітором сурвівіну.
У способах цього винаходу антитіло до СЮОЗ8 вводять у комбінації з інгібітором сурвівіну
УМ155.
УМ155, який використовують у способах винаходу, є легко доступним для отриманий за будь-яким зі способів, описаних у міжнародних патентних публікаціях під номерами УУСОО1/60803 і ММО2004/092160.
УМ155 можна вводити перорально або парентерально, або внутрішньовенно. У зв'язку з цим ін'єкційний препарат для внутрішньовенного введення включає препарати, які містять стерильні водні або неводні розчини, суспензії і емульсії. Водний розчинник включає, 60 наприклад, дистильовану воду для ін'єкцій і фізіологічний розчин. Неводний розчинник включає,
наприклад, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні олії, такі як оливкова олія, спирти, такі як етанол, полісорбат 80 тощо. Такі композиції можуть містити додаткові регулятори тонічності, антисептики, зволожувальні агенти, емульгатори, агенти для диспергування, стабілізатори й солюбілізуючі агенти. Їх можна стерилізувати, наприклад, шляхом фільтрації через бактеріальний фільтр, додаванням суміші стерилізуючих речовин або опромінення.
Альтернативно, можна отримати тверду композицію без мікроорганізмів і розчинити або суспендувати її в стерильній воді або стерильному розчиннику для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням.
Для внутрішньовенного введення УМ155 можна вводити, наприклад, у дозі 0,1-20 мг/ме/доба, наприклад, у дозі 1-10 мг/мг/доба один раз на добу або у вигляді множини розділених доз, або шляхом безперервної інфузії (безперервне крапельне вливання). УМ155 можна вводити шляхом інфузії в дозі 3-10 мг/мг/доба безперервно протягом періоду, що триває від 4 днів до 20 днів, наприклад, від 4 днів до 14 днів або протягом 5 днів, 7 днів, 10 днів або 14, днів і/або протягом 7 днів. Якщо введення і надалі продовжується, можна використовувати цикл лікування препаратом, який включає відпочинок від прийому лікарського засобу, який триває від 1 дня до 2 місяців, від 7 днів до 21 дня або 14 днів після припинення зазначеного періоду лікування препаратом. Альтернативно, УМ155 можна вводити шляхом безперервної інфузії в дозі 3-8 мг/м"/доба протягом 7 днів із наступним відпочинком від прийому лікарського засобу протягом 14 днів; цей цикл повторюється як один цикл залежно від умов. Частота введення, доза, час інфузії, цикл лікування препаратом тощо можуть бути визначені належним чином відповідно до індивідуальних ситуацій, враховуючи тип протипухлинного агента, стан пацієнта, вік, стать тощо.
У способах цього винаходу комбінацію антитіла до СОЗ8 і інгібітора сурвівіну можна вводити протягом будь-якого зручного інтервалу часу. Наприклад, антитіло до СОЗ8 і інгібітор сурвівіну можна вводити пацієнтові в один і той самий день. Однак антитіло до СОЗ8 і сурвівін можна також вводити почергово в різні дні або почергово в різні тижні або місяці тощо. У деяких способах антитіло до СОЗ8 і інгібітор сурвівіну можна вводити з достатньою близькістю за часом так, щоб вони були одночасно присутні (наприклад, у сироватці) на виявлюваних рівнях у пацієнта, якого лікують. У деяких способах увесь курс лікування антитілом до СЮОЗ8 складається
Зо з деякої кількості доз, які вводять протягом певного періоду часу після або перед курсом лікування інгібітором сурвівіну, який також складається з деякої кількості доз. Між введенням антитіла до СОЗ38 і інгібітора сурвівіну можна використовувати відновлювальний період із 1, 2 або декількох днів або тижнів.
Антитіло до СОЗ38 у комбінації з інгібітором сурвівіну можна вводити разом з будь-якою формою променевої терапії, включаючи зовнішню дистанційну променеву терапію, променеву терапію з модульованою інтенсивністю (ІМЕТ) і будь-яку форму радіохірургії, включаючи гамма- ніж, кібер-ніж, лінійний прискорювач і інтерстиціальне випромінювання (наприклад, імплантоване радіоактивне "насіння", балонну систему Сііазійе), і/або хірургії.
Підшкірне введення фармацевтичних композицій, що містять антитіло, яке специфічно зв'язує СОЗ8, і гіаалуронідазу
Антитіло до СО38 можна вводити підшкірно у вигляді фармацевтичної композиції, яка містить антитіло до СОЗ8 і гіалуронідазу.
Концентрація антитіла до СОЗ8 у фармацевтичній композиції, призначеній для підшкірного введення, може становити приблизно 20 мг/мл.
Фармацевтична композиція, яку вводять підшкірно, може містити від приблизно 1200 мг до 1800 мг антитіла до СОЗ8.
Фармацевтична композиція, яку вводять підшкірно, може містити приблизно 1200 мг антитіла до СОЗ8.
Фармацевтична композиція, яку вводять підшкірно, може містити приблизно 1600 мг антитіла до СОЗ8.
Фармацевтична композиція, яку вводять підшкірно, може містити приблизно 1800 мг антитіла до СОЗ8.
Фармацевтична композиція, яку вводять підшкірно, може містити від приблизно 30 000 Од до 45 000 Од гіалуронідази.
Фармацевтична композиція, яку вводять підшкірно, може містити приблизно 1200 мг антитіла до СОЗ8 і приблизно 30 000 Од гіалуронідази.
Фармацевтична композиція, яку вводять підшкірно, може містити приблизно 1800 мг антитіла до СОЗ8 і приблизно 45 000 Од гіалуронідази.
Фармацевтична композиція, яку вводять підшкірно, може містити приблизно 1600 мг 60 антитіла до СОЗ8 і приблизно 30 000 Од гіалуронідази.
Фармацевтична композиція, яку вводять підшкірно, може містити приблизно 1600 мг антитіла до СОЗ8 і приблизно 45 000 Од гіалуронідази.
Фармацевтична композиція, яку вводять підшкірно, може містити гіалуронідазу ГНиИРН2О, яка має амінокислотну послідовність із ЗЕО ІЮ МО: 23.
ГНиРН2О являє собою рекомбінантну гіалуронідазу (рекомбінантний НУЇ ЕМЕХФ)) і описана в міжнародній патентній публікації Мо УМО2004/078140.
Палуронідаза є ферментом, який розкладає гіалуронову кислоту (ЕС 3.2.1.35) і знижує в'язкість гіалуронану в позаклітинному матриксі, тим самим збільшуючи проникність тканин.
ЗЕО ІЮ МО: 23
МОМ КЕКНІРЕЕВЗЕУКЗИамМЗОІМЕТЕ ПП ІРОСІ ТІ МЕВАРРМІРММРЕЇ ММАМУМАРБЗЕБСІ ИаКЕОЕР
ГОМ5І ЕЗЕІЗРАВІМАТИОСМТІЕМУУОВ аУМРМІЮБІ ТИМ ТУМаатТОКІВІ ОСНІ ОКАККОІТЕММРУ
ОМ амАМІОМЕЕМУАРТМАВМУКРКОМУКМАБІЕЇ МОСОММОЇ ЗІ ТЕАТЕКАКОЕРЕКАСКОРІ МЕТ
ІК'акКігАРМНІ Ма ММІ ЕРОСУМН!НН!НУККРОММаЗСЕММЕІКАМОІ ЗУМІ МУ МЕЗТАЇ МРБІМІ МТОО5
РМААТІ УМАМАУРЕАІВУЗКІРОАКОРІ РУБГАМТВІМЕТООМІ КРІ 5О0ОБЇ МУТЕРСЕТМАЇ аАБСИМІМма
ТІ 5ІМАЗМКЗССГ ЛІ ОМУМЕТІСМРМИІММТ ААКМОСБОМІ СОБОСМСІВКММ МЗЗОМІНІМРОМЕАІО.
ЕКОСКЕТУВОаКРТІ ЕОГГЕОЕЄЗЕКЕУСЗСУЗТІ БСКЕКАЮУКОТОАМОМСІАВИаМСІОАРІ КРРМЕТЕЕ
РОІЕММАБРБОТІ БАТМЕЇМБІ ЕПІЗБЗМАБІ
Введення фармацевтичної композиції, яка містить антитіло до СОЗ8 і гіалуронідазу, можна повторювати через один день, два дні, три дні, чотири дні, п'ять днів, шість днів, один тиждень, два тижні, три тижні, чотири тижні, п'ять тижнів, шість тижнів, сім тижнів, два місяці, три місяці, чотири місяці, п'ять місяців, шість місяців або довше. Повторні курси лікування також можливі як довготривале введення. Повторне введення може бути в тій самій дозі або в іншій дозі.
Наприклад, фармацевтичну композицію, яка містить антитіло до СОЗ8 і гіалуронідазу, можна вводити один раз на тиждень впродовж восьми тижнів, із наступним введенням один раз на два тижні впродовж 16 тижнів, із наступним введенням один раз на чотири тижні. Фармацевтичні композиції, призначені для введення, можуть містити приблизно 1200 мг антитіла до СОЗ8 і приблизно 30 000 Од гіалуронідази, причому концентрація антитіла, яке специфічно зв'язує сОрз38, у фармацевтичній композиції становить приблизно 20 мг/мл. Фармацевтичні композиції, призначені для введення, можуть містити приблизно 1800 мг антитіла до СОЗ8 і приблизно 45
Зо 000 Од гіалуронідази. Фармацевтичні композиції, призначені для введення, можуть містити приблизно 1600 мг антитіла до СОЗ8 і приблизно 30 000 Од гіалуронідази. Фармацевтичні композиції, призначені для введення, можуть містити приблизно 1600 мг антитіла до СОЗ38 і приблизно 45 000 Од гіалуронідази.
Фармацевтичну композицію, що містить антитіло до СОЗ8 і гіалуронідазу, можна вводити підшкірно в область живота.
Фармацевтичну композицію, що містить антитіло до СОЗ8 і гіалуронідазу, можна вводити в загальному об'ємі приблизно 80 мл, 90 мл, 100 мл, 110 мл або 120 мл.
Для введення можна змішати 20 мг/мл антитіла до СОЗ8 у 25 мм ацетату натрію, 60 мМ хлориду натрію, 140 мМ О-маніту, 0,04 95 полісорбату-20 за рН 5,5 із ГНиИРН2О, 1,0 мг/мл (75-150 кОд/мл) у 10 мМ І-гістидину, 130 мМ Масі, 10 мМ Г-метіоніну, 0,02 95 полісорбату-80 за рН 6,5 перед введенням суміші суб'єктові.
Додаткові варіанти втілення винаходу 1. Антитіло до СО38 для застосування в лікуванні суб'єкта, який має СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, у комбінації з інгібітором сурвівіну. 2. Інгібітор сурвівіну для застосування в лікуванні суб'єкта, який має СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, у комбінації з антитілом до СОЗ8.
З. Комбінація антитіла до СОЗ8 і інгібітора сурвівіну для застосування в лікуванні суб'єкта, який має СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення. 4. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до варіанта втілення 1, інгібітор сурвівіну для застосування відповідно до варіанта втілення 2 або комбінація відповідно до варіанта втілення 3, де СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою множинну мієлому (ММ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), неходжкінську лімфому (НХЛ), дифузну В- великоклітинну лімфому (ДВВКЛ), лімфому Беркітта (ЛБ), фолікулярну лімфому (ФЛ) або лімфому з клітин зони мантії (ЛКМ), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) або хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ). 5. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до варіанта втілення 1 або 4, інгібітор сурвівіну для застосування відповідно до варіанта втілення 2 або 4 або комбінація відповідно до варіанта втілення З або 4, де СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою плазмоклітинне захворювання.
б. Антитіло до СО38 для застосування відповідно до варіанта втілення 1, 4 або 5, інгібітор сурвівіну для застосування відповідно до варіанта втілення 2, 4 або 5 або комбінація відповідно до варіанта втілення 3, 4 або 5, де плазмоклітинне захворювання являє собою амілоїдоз, викликаний відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (А), множинну мієлому (ММ) або макроглобулінемію Вальденстрема. 7. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 1 або 4-6, інгібітор сурвівіну для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 2 або 4-6 або комбінація відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення З або 4-- б, де плазмоклітинне захворювання являє собою ММ. 8. Антитіло до СОЗ8 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 1 або 4-7, інгібітор сурвівіну для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 2 або 4-7 або комбінація відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення З або 4-- 7, де антитіло до СОЗ8 індукує знищення СОЗ8-позитивних клітин шляхом антитілозалежної клітинноопосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ) або апоптозу. 9. Антитіло до СОЗ8 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 1 або 4-8, інгібітор сурвівіну для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 2 або 4-8 або комбінація відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення З або 4-- 8, де антитіло до СЮОЗ8: а. має ізотип ІДС, Ідс2, ІДОЗ або Ідс4; або р. має ізотип ІдДС1. 10. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 1 або 4-9, інгібітор сурвівіну для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 2 або 4-9 або комбінація відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення З або 4-- 9, де антитіло до СЮОЗ38: а. конкурує за зв'язування з СОЗ38 з антитілом, яке містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) із ЗЕО ІО МО: 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ЗЕО ІЮ МО: 5; р. зв'язується з областю ЗККМОБЗСКМІМК (5ЕО ІЮ МО: 2) і областю ЕКМОТІ ЕАМ/МІНОС (ЗЕО ІЮ МО: 3) СОЗ38 людини (ЗЕО ІЮО МО: 1); с. містить послідовності областей, що визначають комплементарність, важкого ланцюга (НСОР) 1 (НСОВІ), 2 (НСОКЗ) і З (НСОКЗ) із ЗЕО ІО МО: 6, 7 і 8 відповідно; а. містить послідовності областей, що визначають комплементарність, легкого ланцюга сок) 1 (1 СОК1),2 (СО) і з (СОКУ) із БЕО ІЮ МО: 9, 10 і 11 відповідно. е. містить послідовності НСОКІ, НСОВ2, НСОБЗ, І СОК1,1 1 СО2і1 СОР із БЕО ІЮ МО: 6, 7,8, 9, 10 ї 11 відповідно;
Ї. містить варіабельну область важкого ланцюга (УН), яка має амінокислотну послідовність, що є на 95 95, 96 95, 97 Фо, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною послідовності із зЗЕО ІЮО МО: 4, і амінокислотну послідовність варіабельної області легкого ланцюга (МІ), яка є на 95 95, 96 б, 97 Фо, 98 9, 99 95 або 100 95 ідентичною послідовності із «ЕО ІЮ МО: 5; 9. містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) із БЕО ІЮ МО: 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із «ЕО ІЮ МО: 5; п. містить НСОК1І, НСОК2, НСОБЗ, І СОР1, СО і СО із:
І. МН із БЕО ІЮО МО: 14 і МІ. із БЕО ІЮ МО: 15; ії. МН із БЕО ІЮ МО: 16 і МІ. із БЕО ІЮ МО: 17; ії. МН із БЗЕО ІЮ МО: 18 і МІ із БЕО ІО МО: 19; або
ЇМ. МН із БЕО ІЮ МО: 20 їі МІ із БЕО ІЮ МО: 21; або і. містить:
І. МН із БЕО ІЮО МО: 14 і МІ. із БЕО ІЮ МО: 15; ії. МН із БЕО ІЮ МО: 16 і МІ. із БЕО ІЮ МО: 17; ії. МН із БЗЕО ІЮ МО: 18 і МІ із БЕО ІО МО: 19; або
ЇМ. МН із БЕО ІЮ МО: 20 їі МІ із БЕО ІЮ МО: 21. 11. Антитіло до СЮОЗ8 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 1 або 4-10, інгібітор сурвівіну для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 2 або 4-10 або комбінація відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення З або 4-10, де антитіло до СОЗ38 містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) із ЗЕО ІЮО МО: 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ЗЕО ІЮ МО: 5. 12. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 1 або 4-11, інгібітор сурвівіну для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 2 або 4-11 або комбінація відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення З або 60 4-11, де інгібітор сурвівіну являє собою малу молекулу або полінуклеотид, або вакцину.
13. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 1 або 4-12, інгібітор сурвівіну для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 2 або 4-12 або комбінація відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення З або 4-12, де інгібітор сурвівіну являє собою УМ155. 14. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 1 або 4-13, інгібітор сурвівіну для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 2 або 4-13 або комбінація відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення З або 4-13, де антитіло до СОЗ8 і інгібітор сурвівіну вводять одночасно, послідовно або окремо. 15. Антитіло до СО38 для застосування в лікуванні суб'єкта, який має СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, у комбінації з інгібітором сурвівіну, де антитіло до СОЗ8 містить послідовності НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОК1, 1 СОК2ії СОКЗ із ЗЕО ІЮО МО: 6, 7, 8, 9, 10 ї 11 відповідно; 16. Антитіло до СОЗ8 для застосування відповідно до варіанта втілення 15, у якому антитіло до СОЗ8 містить МН із БЕО ІО МО: 4 і МІ їз БЕО ІО МО: 5. 17. Антитіло до СОЗ8 для застосування відповідно до варіанта втілення 15 або 16, у якому антитіло до СОЗ8 має ізотип ІдДС1. 18. Антитіло до СЮОЗ8 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 15-17, у якому антитіло до СОЗ38 містить важкий ланцюг із ХЕО ІО МО: 12 і легкий ланцюг із ЗЕО
ІО МО: 13. 19. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 15-18, у якому антитіло до СОЗ8 і інгібітор сурвівіну вводять одночасно, послідовно або окремо. 20. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 15-19, у якому антитіло до СОЗ8 вводять внутрішньовенно. 21. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 15-19, у якому антитіло до СОЗ8 вводять підшкірно у фармацевтичній композиції, яка містить антитіло до СОЗ8 і гіалуронідазу. 22. Антитіло до СОЗ8 для застосування відповідно до варіанта втілення 21, у якому гіалуронідаза являє собою гНиРіНго із ЗЕО ІЮ МО: 23. 23. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення
Зо 15-22, де СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою множинну мієлому.
Хоча винахід описано в загальних рисах, варіанти втілення винаходу будуть додатково описані в наведених нижче прикладах, які не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг формули винаходу.
Матеріали й способи
Клітини й клітинна культура
Мононуклеарні клітини кісткового мозку (МНККМ) і мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК)
Аспірати КМ від пацієнтів із ММ або від здорових суб'єктів, а також периферичну кров (ПК) від здорових суб'єктів брали відповідно до протоколів і процедур, схвалених інституційним медичним етичним комітетом згідно з Гельсінською декларацією. Клітини від здорового донора (ЗД)-МКПК і МНККМ виділяли шляхом центрифугування за градієнтом щільності в суміші РісоїЇ-
Нурадие зразків ПК або аспіратів КМ відповідно. МКПК використовували безпосередньо як ефекторні клітини в експериментах АЗКЦ; проводили кріоконсервування МНККМ до використання.
Клітинні лінії множинної мієломи (ММ)
Трансдуковані люциферазою (І ис) клітинні лінії ММ людини КРМІ-8226 ії ОМО підтримували в середовищі КРМІ1640 (Іпмийгодеп), доповненому 10 95 фетальною бичачою сироваткою (ФБС;
Іпедго ВМ) і антибіотиками (пеніцилін/стрептоміцин; Ге Тесппоіодіе5) за 37 "С у вологій атмосфері з 5 95 СО».
Стромальні клітини кісткового мозку (СККМ)
Виділяли й культивували адгезивні стромальні клітини з МНККМ від здорових суб'єктів (ПСККМ) або від пацієнтів із ММ (рСККМ) за допомогою адгезії до пластику. Клітини культивували в середовищі Оріїтет (Іпмігодеп) з додаванням 5 95 лізату тромбоцитів, гепарину й антибіотиків. ЯСККМ використовували в експериментах до шостого пересівання, а РСККМ використовували після одного або двох пересівань.
Реагенти
ММ155 (Зерапітопішт Вготіде; 4,9-дигідро-1-(2-метоксіетил)-2-метил-4,9-діоксо-3-(2- піразинілметил)-1Н-нафтіІ2,3-4|імідазолію бромід; номер доступу САБ5 781661-94-7) (ЗейПескК бо Спетісаі5) розчиняли в диметилсульфоксиді (ДМСО) у концентрації 1 мМ і розділяли на аліквоти для зберігання до використання. УМ155 розводили в середовищі для культивування до концентрацій, указаних у кожному експерименті.
УМ 55; формула І: ше Щ. н ЦІ рн а ен і З й Ге:
З
Компартмент-специфічний аналіз антитілозалежної клітинноопосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ) щодо клітинних ліній множинної мієломи на основі біолюмінесценції ("компартмент-специфічні аналізи цитотоксичності на основі ВІ І")
ИСККМ висівали зі щільністю 1 х 104 клітин/ямка в білі непрозорі 96-ямкові планшети з пласким дном (Совзіаг) у 100 мкл середовища для культивування. Після періоду адгезії, що тривав шість годин, у покриті СККМ або непокриті ямки додавали І ис-трансдуковані клітинні лінії ММ зі щільністю 1х107 клітин/ямка. У тих експериментах, у яких тестували УМ155, додавали УМ155 у зазначених концентраціях разом із клітинами ММ. Через 16-20 годин додавали даратумумаб у зазначених концентраціях і залишали на 15 хвилин за кімнатної температури. Потім як ефекторні клітини додавали свіжовиділені МКПК від здорових донорів у зазначеному співвідношенні ефекторних клітин і клітин-мішеней. Через 4 години після додавання МКПК додавали 125 мкг/мл люциферину жука (Рготеда) і не пізніше ніж через 20 хвилин за допомогою люмінометра (ЗресігаМах, МоІесшаг Оемісе5) визначали біолюмінесцентний сигнал, що випускається з клітин ММ, які вижили. Відсоток виживаності клітин ММ розраховували з використанням формули:9о виживаності - (середній біолюмінесцентний сигнал за відсутності МКПК / середній біолюмінесцентний сигнал за присутності МКПК) х 100 95. У цих аналізах виживаність клітин ММ є прямим відображенням лізису, опосередкованого АЗКЦ, і корелює з класичними аналізами вивільнення хрому, які описані в МеМіїйп еї аї., Маї Мей 16:483-489, 2010.
Аналіз сортування клітин з активацією флуоресценції (ЕАС5) АЗКЦ у МНККМ пацієнтів з множинною мієломою
У ГАС5-аналізах АЗКЦ використовували заморожені МНККМ від пацієнтів із ММ із 15-35 95 клітин ММ СО1387. Клітини розморожували й культивували в 10 95 сироватці людини (Н5) у середовищі КРМІ. Через 16-20 год. підраховували МНККМ із використанням способу забарвлення з виключенням трипанового синього й висівали 4х107 клітин/'ямка в 96-ямкові
Зо круглодонні планшети. У ямки додавали даратумумаб і/або УМ155, як зазначено в кожному експерименті. Через 24 години клітини забарвлювали флуоресцентно-кон'югованими антитілами до СО138, до СОЗ8, до СО56 і до СОЗ, і виживаність первинних клітин ММ СО138: у
МНККМ визначали за допомогою ГАС5, як описано раніше (Сгоеп еї аї., Віооса 120:е9-е16, 2012). Відсоток лізиса клітин ММ визначали за такою формулою: 95 лізису клітин -1-(кількість клітин СО138», що вижили, в оброблених ямках планшета / кількість клітин СЮО1387, що вижили, у контрольних ямках)х 100 Об.
Проточна цитометрія
Для визначення рівня експресії СОЗ8 у клітинах ММ культивували винятково клітини ММ або клітини ММ з додаванням СККМ і інкубували їх з антитілом до СО38, кон'югованим із флуоресцеїном. Клітини додатково забарвлювали СО105 як міткою для СККМ. Експресію СОЗ8 у СО105-негативних клітинах визначали за допомогою ЕАСЗ згідно з описом (де Нааг!і еї аї., Сіїп
Сапсег Вез 19:5591-601, 2013).
Експерименти націленої дії на пухлини іп мімо
Гібридні каркаси, що складаються з трьох двофазних частинок із фосфату кальцію розміром 2-3 мм, покривали ЗД-СККМ і завантажували іп міїго І ис" клітинною лінією множинної мієломи
МО (1 х 105 клітин/каркас), після чого імплантували шляхом підшкірного введення мишам лінії
ВАС2 ус, як описано раніше (сСгоеєп еї аї., Віоод 120:69-е16, 2012). Через десять днів після імплантації мишам, у яких спостерігався ріст пухлин після введення каркасів, вводили носій- контроль, даратумумаб ї- ФСБ або даратумумаб ї- УМ155. Кожна миша, включаючи мишей із контрольної групи, додатково отримувала ЗД-МКПК без Т-клітин (5 х 105 клітин) як джерело НК-
клітин людини для індукування АЗКЦ. ФСБ і розведений у ФСБ УМ155 вводили за допомогою підшкірних інфузійних насосів (АІгеї 10070), що забезпечують безперервну доставку лікарського засобу в дозі 1 мг/кг/ доба. Насоси видаляли через 10 днів. Виконували ВІ, як описано раніше (Зраареп сеї аї., Сіїп Сапсег Рез 16:5481-88, 2010; Вогетипїег єї а!., Наетайюіодіса 93:1049-57, 2008).
Імуноферментний твердофазний аналіз (ЕІ ІЗА) ферменту гранзим В
Вміст гранзиму В (2528) у супернатантах без клітин визначали з використанням доступного в продажу набору для проведення аналізу ЕГ ІЗА (Реїіраїг, Запдціп, м. Амстердам, Нідерланди) відповідно до інструкцій виробника.
Приклад 1. Стромальні клітини кісткового мозку забезпечують захист клітин множинної мієломи від антитілозалежної клітинної цитотоксичності
Оскільки мікросередовище стромальних клітин кісткового мозку (КМ) захищає клітини ММ від СТІ ї НК-опосередкованої цитотоксичності, виконували оцінювання того, чи відбувається схожа захисна дія проти антитілозалежної клітинноопосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), індукованої даратумумабом.
Індукування АЗКЦ отриманими від здорових донорів СККМ у двох трансдукованих люциферазою клітинних лініях ММ СО38:0МО і ЕРМІ досліджували з використанням серійних концентрацій даратумумабу за присутності або за відсутності ЗД-МКПК як ефекторних клітин у компартмент-специфічному аналізі цитотоксичності на основі ВІЇ. За відсутності СККМ даратумумаб опосередковував АЗКЦ у обох клітинних лініях ММ дозозалежним способом. В обох клітинних лініях спостерігалася менша чутливість до індукованої даратумумабом АЗКЦ за присутності СККМ. На Фіг. ТА показано вплив СККМ на індуковану даратумумабом АЗКЦ у клітинах ОМО, а на Фіг. 18 показано вплив СККМ на індуковану даратумумабом АЗКЦ у клітинах
АРМІ-8226.
Здатність СККМ захищати первинні клітини ММ від індукованої даратумумабом АЗКЦ також оцінювали у ГАСЗ-аналізі АЗКЦ із використанням методики, яка описана вище. У цих аналізах інкубували МНККМ, що містили принаймні 15 95 злоякісних плазматичних клітин СО138", і достатню кількість аутологічних ефекторних НК-клітин з даратумумабом з метою індукування
АЗКЦ. МНККМ досліджували або окремо, або в спільній культурі з аутологічними СККМ, щоб
Зо оцінити вплив СККМ. ЕАСЗ-аналіз життєздатності виконували після 24 годин культивування для визначення виживаності клітин СО138: ї розрахунку лізису. Індукування АЗКЦ первинних клітин
ММ було менш ефективним за присутності аутологічних ММ-СККМ у обох донорів, яким проводили дослідження (Фіг. 2А і Фіг. 28), вказуючи на те, що стромальні клітини пухлинного мікросередовища індукують резистентність до терапії даратумумабом.
Приклад 2. СККМ-індукована супресія АЗКЦ не спричинена пригніченням СО38 або супресією НК-клітин.
Для розуміння механізмів опосередкованого СККМ захисту від АЗКЦ оцінювали можливі зміни поверхневої експресії СОЗ8 і активації НК-клітин.
Клітинні лінії ММ МО і ЕРМІ-8226 культивували за присутності або за відсутності СККМ від здорового донора. Спільне культивування клітин ММ із СККМ не пригнічувало рівні експресії
СОЗ8 на жодній клітинній лінії ММ (дані не показано).
Оскільки відомо, що СККМ виробляють декілька імуносупресивних факторів, таких як ІРО,
ТОБЕ-В або РОБ-2, захист від АЗКЦ клітинами СККМ може відбуватися внаслідок пригнічення активації НК-клітин, що зменшує їхню здатність до дегранулювання й вивільнення гранзиму В і перфорину в імунні синапси з метою знищення їхніх мішеней. З цією метою визначали вплив
СККМ на активацію НК-клітин даратумумабом з використанням опосередкованої даратумумабом екскреції гранзиму В як маркера активності НК-клітин. Загалом рівні гранзиму В були вищими в супернатантах за присутності СККМ (дані не показано). Отже, опосередкований
СККМ захист від АЗКЦ, швидше за все, не був викликаний супресією НК-клітин.
Приклад 3. Інгібування сурвівіну припиняє опосередкований СККМ захист від АЗКЦ і забезпечує синергічне АЗКЦ-опосередковане знищення клітин множинної мієломи даратумумабом
Спостерігалося, що СККМ захищає клітини ММ від лізису СТІ шляхом активації сурвівіну в клітинах ММ. Модуляцію сурвівіну оцінювали як можливий механізм СККМ-опосередкованого захисту від АЗКЦ, індукованого даратумумабом, з використанням УМ155 -- малої молекули- інгібітора сурвівіну.
Спочатку оцінювали вплив УМ155 на життєздатність НК-клітин. МНККМ від пацієнтів з ММ культивували за присутності різних доз УМ155 протягом 24 годин. Життєздатність клітин ММ (СО138: клітини) і НК-клітин (СО3-СО13800567 клітини) визначали за допомогою ЕАС5. УМ155 не впливав на НК-клітини в дозах, для яких вже спостерігалася деяка токсичність щодо клітин
ММ (Фіг. 3).
Вплив даратумумабу, УМ155 або комбінації даратумумабу і ММ155 оцінювали в клітинах
ВРМІ-8226 і в двох зразках, отриманих від пацієнтів 3 ММ, з використанням концентрацій
УМІ155, які не були токсичними для НК-клітин.
У цих аналізах даратумумаб і УМ155 використовували в концентрації 0,3 мкг/мл і 1 нм відповідно для клітин КРМІ-8226 і в концентрації 1 мкг/мл і 120 НМ для зразків від пацієнтів із
МІМ відповідно. МКК від здорового донора використовували як ефекторні клітини у співвідношенні ефекторні клітини: клітини-мішені 40: 1 для клітин КРМІ-8226 і 30: 1 для зразків від пацієнтів із ММ.
У клітинах КЕРМІ-8226 один даратумумаб або один УМ155 за відсутності СККМ індукував лізис приблизно 20 95 клітин. За присутності СККМ даратумумаб індукував лізис приблизно 10 95 клітин, тоді як ММ155 не виявляв впливу. Комбінація даратумумабу і УМ155 забезпечувала синергічний ефект, індукуючи лізис приблизно 50 95 клітин за відсутності СККМ і індукуючи лізис приблизно 4595 клітин за присутності СККМ (Фіг. 4А). Синергічний ефект комбінації даратумумабу і ММ155 у СККМ був приблизно 5-кратним. Подібним чином, комбінація даратумумабу й УМ155 забезпечувала синергічний ефект у зразку 1 від пацієнта з ММ за використання 120 нм УМ155 (Фіг. 4В), помірний синергічний ефект у зразку 2 від пацієнта з ММ за використання меншої кількості ММ155 (64 нМ) (Фіг. 4С) і в об'єднаному зразку клітин ММ, отриманих від 4 пацієнтів (Фіг. 40). Отже, УМ155 припиняв захисний вплив СККМ на опосередковану даратумумабом АЗКЦ у клітинах і клітинних лініях ММ.
Таким чином, активація сурвівіну може бути важливим механізмом супресії опосередкованого АЗКЦ знищення клітин ММ, якому можна запобігти шляхом фармакологічної модуляції сурвівіну.
Приклад 4. Протипухлинний вплив комбінованої терапії даратумумабом і УМ155 іп мімо
Релевантність комбінації даратумумабу з УМ155 іп мімо досліджували в доклінічній моделі ксенотрансплантату у мишей лінії ВАС27дс", у яких спостерігався ріст пухлин ММ у гуманізованій КМ-подібній ніші, створеній шляхом підшкірної імплантації керамічних каркасів, покритих СККМ людини. Гібридні каркаси, покриті мезенхімальними стовбуровими клітинами
Зо (МСК) людини і завантажені трансдукованою люциферазою клітинною лінією ММ ИШМОе, імплантували шляхом підшкірного введення в спинку мишей лінії ВАС2-ус" (4 каркаси на мишу). Через десять днів після імплантації проводили візуалізацію й кількісне оцінювання пухлин, що росли, за допомогою ВІ. Після цього різним групам мишей (п-4) вводили або носій- контроль (контрольна група), або даратумумаб, УМ155, або даратумумаб плюс УМ155. УМ155 або його носій (ФСБ) доставляли за допомогою підшкірних інфузійних насосів зі швидкістю 1 мг/кг;/доба УМ155 протягом 10 діб. Кожна миша, включаючи контрольну групу, отримувала ЗД-
МКПК без Т-клітин (5 х 105 клітин) як джерело НК-клітин людини для індукування АЗКЦ. За мишами спостерігали кожного тижня шляхом ВІЇ. На Фіг. 5 показано відносний ріст пухлини для кожної групи. Статистичні відмінності між мишами, які отримували лікування даратумумабом, і мишами, які отримували лікування даратумумабом плюс УМ155, обчислювали з використанням
Ми-критерію Манна-Уїтні. Даратумумаб мав незначний вплив на ріст пухлини. Вплив проти ММ був більш вираженим із ММ155, який, крім того, продемонстрував сильний синергізм з даратумумабом у досягненні значного покращення впливу проти ММ. Ці результати свідчать про те, що від застосування комбінації даратумумабу з інгібітором сурвівіну ММ155 можна очікувати клінічної переваги.
Представлені результати демонструють, що супресія рівнів сурвівіну за допомогою малої молекули УМ155 не тільки покращує опосередковану даратумумабом АЗКЦ за відсутності
СККМ, але, що є важливим, припиняє СККМ-індуковану резистентність до АЗКЦ. Додавання
УМ155 до даратумумабу продемонструвало посилення протипухлинного впливу також за відсутності СККМ, що може свідчити про потенційні переваги комбінованої терапії УМ155- даратумумабом навіть за відсутності прямого контакту клітин ММ із СККМ, наприклад, при плазмоклітинному лейкозі. Крім того, значне покращення АЗКЦ, підвищення лізису клітин ММ до чотирьох разів за присутності СККМ може свідчити про можливість досягнення більших переваг від застосування комбінованої терапії даратумумабом з УМ155 щодо клітин ММ, які знаходяться в КМ. Було також продемонстровано, що лікування УМ155 не має негативного впливу на функції або життєздатність НК-клітин, що є передумовою для розгляду клінічного застосування цієї комбінованої терапії.
Ефективність даратумумабу в комбінації з УМ155 була продемонстрована при множинній мієломі, однак можна виконати екстраполяцію, що комбінована терапія може також бути 60 корисною для інших гематологічних пухлин, які експресують СОЗ8, особливо для тих, які в основному знаходяться в КМ. У цьому відношенні ГМЛ є переважним кандидатом, оскільки клітини ГМЛ експресують на високому рівні не тільки СОЗ8, але також експресують на високому рівні сурвівін, який є прогностичним фактором несприятливого клінічного результату. Іншим потенційним кандидатом для застосування комбінованої терапії може бути ХЛЛ, оскільки клітини ХЛЛ мають високу експресію сурвівіну в КМ, і в деяких пацієнтів експресується СОЗ8.
Високі рівні експресії СОЗ8 і сурвівіну приблизно в 50 95 неходжкінських лімфом робить це захворювання також придатним для оцінки ефективності комбінації УМ155-даратумумаб. У цілому комбінація даратумумабу й УМ155 може бути широко застосована для широкого спектра гематологічних пухлин.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
-1105» Ообвпі, Раги!
ГокКпогві, Непк
Миїіз5, Типа «120» ВИДИ КОМБІНОВАНОЇ ТЕРАПІЇ ЗЛОЯКІСНИХ ГЕМАТОЛОГІЧНИХ НОВОУТВОРЕНЬ З АНТИТІЛАМИ ДО СОЗ38
І ІНГІБІТОРАМИ СУРВІВІНУ
-130» УВІБО4БММОРСТ «140» ПЕРЕВІДСТУПЛЕННЯ ПРАВ «1415» -1505 62/182699 -1515 2015-06-22 -1505 62/319036 -1515 2015-04-06 -1605» 23 «170» Рагепіп, версія 3.5 -2105 1 -2115 З00 «212» РАТ «213» Ното зарієп5
Коо) «4005 1
Меї Аїа Авп Суз Спи Рне 5ег Рго Маї Зег СпІу Авр Гуз Рго Суз Суз 1 5 10 15
Аго І єи 5ег Ага Аг Аа Сіп І еи Суз І еи СПу Маї 5ег Іе І еи Маї 20 25 зо
Ї еи Пе І єм Маї Маї Маї! І еи Аа Маї Маї Маї Рго Агу Тгр Агу Сп 35 40 45 ап Тер бег Сіпу Рго Спу Тиг ТНг Гуз Агу Ріє Рго Сіи ТНг Маї Гей 50 55 бо
Аа Ага Суз Маї! Гуз Туг Тнг Сім Пе Ні Рго Спи Меї Ага Ніз Маї 65 70 75 80
Азр Суз Сп 5ег Маї Ттр Авр Аа Рне Гуз Су Аїа РНе Іе 5ег Гуз 85 90 95
Нів Рго Суз Авп Пе ТНг Спи СІш Авр Туг Сп Рго І єи Меї І уз І еи 100 105 110
Сіу Тиг Сп Тнг Маї Рго Суз Авп Гуз Іе Г еи І еи Тр 5ег Ага Пе 115 120 125
Гуз Ар Г еи Аа Ні Сіп РНе ТАг Сіп Маї Сп Агу Ар Меї Рпе Тпг 130 135 140
Ї еи Спи Авр ТНг І єи І єи Сіпу Туг І єи Аа Азр Азр І єм ТНг Тр Суб 145 150 155 160 (516)
Сіу Спи Рпе Авп ТНг зе" Гуз Пе Азп Туг СіІп 5ег Суз Рго Авр Тр 165 170 175
Аго Гуз Авр Сувз 5ег Авп Авп Рго Маї 5ег Маї РНе Тр Гуз ТНиг Маї 180 185 190 зЗег Агу Аг РНе Аїа Сі Аа Аа Суз Авр Маї Ма! Ні Ма! Меї І єи 195 200 205
Авп сіу бег Ага 5ег Гуз Пе Рпе Авр Гуз Авп Зег Тпг Рпе Спу Зег 210 215 220 маї Сім Маї Ні Авп І єи Сп Рго Спи Гуз Маї Сип ТНг ЇЇ єи Спи Аа 225 230 235 240
Тер Ма! Пе Нів Спу СпПу Ага Сім Авр Зег Ага Авр ГГ єи Сув Сіп Авр 245 250 255
Рго Ти Пе Гуз Сім Ї еи Си Бег Пе Пе 5ег І уз Агу Азп Пе Сп 260 265 270
Рпе 5ег Суз Гуз Авзп Іе Туг Агу Рго Авр Гуз РНе ГІ еи Сіп Суз Маї 275 280 285
Гуз Азп Рго Сім Авр 5ег бег Суз Тиг Зег Спи Пе 290 295 00 -2105 2 «2115 14 00 «212» РАТ «213» Ното зарієп5 «4005 2 зЗег Гуз Ага Авп Іе Сіп Рпе Зег Суз І уз Авп Іе Туг Аг 1 5 10 «2105» З «2115 14 «2125 РВАТ «213» Ното зарієп5 «4005» З
Сім Гуз МаїЇ Сип Тк Г єи Спи Аа Тгр Маї Пе Нів СПу Спу 1 5 10 «-210» 4 «2115 122 «2125 РВАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» МН антитіла «400» 4
Сім Ма! Сіп Геи Геи Сі Зег Сіу Спу Спу Геи Маї Сип Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗег І ей Ага І єи бег Суз Аа Ма! Зег Спіу Рне Тнг Рне Авп 5ег Ре 20 25 Зо
Аа Меї 5ег Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго СІу І уз С1пу І єи СИП Тер Маї 35 40 45 60 Бег Аа Пе бег СПу Зег Сіу Спу Сіу ТНг Туг Туг АІа Авр 5ег Маї
50 55 бо
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Рне Су 85 90 95
Ага Гуз Авр Гуз ІІе І єи Тгтр Рпе Стпу Спи Рго Ма! Рне Авр Туг Ттр 100 105 110
Спу Сп Спу ТАг Гей Маї Тнг Ма! бег 5ег 115 120 -2105 5 «2115 107 «212» РВАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» МІ. антитіла «4005» 5
Сі Пе Маї Геи Тит Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег І єи Зег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Агу Аа ТНг І єи 5ег Суз Агу Аа 5ег Сп 5ег Ма! Зег Зег Туг 20 25 0)
Ї еи Ага Тр Туг СіІп Сп Г ув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аго І еи Геи Пе
Зо
Туг Авр Аа 5ег Азп Аго Аа Тпг С1у Пе Рго Аїа Ага РНе 5ег Спу бо
Зег Сіу Зег Спу Тиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе бЗег 5ег І єи Спи Рго 35 65 70 75 80 сій Авр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Сп Ага 5ег Авп Тр Рго Рго 85 90 95 40 ТАг Ре Сіу Сіп Спу ТАг Гуз Маї Спи Пе Гув 100 105 «2105» 6 «2115 5 45 «212» РАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» НОСОК антитіла «4005» 6 50 Бег Рпе Аа Меї 5ег 1 5 -2105 7 «2115 17 55 «212» РАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» НСОКЗ антитіла «4005 7 60 Аа Пе бег Сіу бег Сіу Спу Спу Ти Туг Туг АІа Авр 5ег Маї! Гуз
1 5 10 15 спіу «210» 8 «2115 13 «-212» РАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» НСОВЗ тАБ «400» 8
Азр Гуз Пе Геи Ттр Рне Сту Спи Рго Маї Рне Авр Туг 1 5 10 «210» 9 «2115 11 «-212» РАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» | СОКІ антитіла «400» 9
Аг Аа 5ег Сп 5ег Ма! 5ег Зег Туг І єи Аа 1 5 10 «210» 10 «-2115 7 «-212» РАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» | СОБКО антитіла «400» 10
Азр Аа 5ег Авп Агу Аа ТНг 1 5 «-2105 11 «2115» 10 «-212» РАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» | СОКЗ антитіла «400» 11
Сіп Сп Агоу Зег Авп Тр Рго Рго ТАг Рпе 1 5 10 «-2105 12 «-2115 452 «-212» РАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» НС антитіла «400» 12
Сім Ма! Сіп Геи Гей Сі Зег Сіу Спу Спу Геи Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗег І ей Ага І єи бег Суз Аа Ма! Зег Спіу Рне Тнг Рне Авп 5ег Ре 20 25 0)
Аа Меї 5ег Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго Су І уз Су І єи СИП Тер Маї 60 35 40 45 зег Аа Пе бег Сіу Бег Сіу СПу Сну ТНг Туг Туг Аіа Ар 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спу Ага Ре ТНг Пе 5ег Аг Авр Авп 5ег ГГ ув Авзп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аа Спи Авр ТНг Аа Маї Туг Рне Су 85 90 95
Ага Гуз Авр Гуз ІІе І єи Тгтр Рпе Стпу Спи Рго Ма! Ре Авр Туг Ттр 100 105 110
Сіу Сп Сіу ТНг Ге Маї Тнг Маї бег Зег Аіа Зег Тпг Гуз Спу Рго 115 120 125 зЗег Маї РНе Рго І ви Аа Рго 5ег Зег І уз Зег Тиг Зег Сіу пу ТНг 130 135 140
Аа Ага Г єи Сілу Суз І єи Маї! Гуз Авр Туг РНе Рго Сім Рго Маї ТНг 145 150 155 160 маї Зег Тр Авп 5ег Су Аїа Геи ТНг Зег Спіу Маї Ніз Тиг Рне Рго 165 170 175
Аа Ма! І єи Сіп бег Зег Спу Геи Туг Зег І єи 5ег Зег Маї Ма! ТНг 180 185 190 маї Рго Зег Зег Зег І еи Спу Тиг Сп Тнг Туг Пе Сув Авп Маї Авп 195 200 205
Ні Гуз Рго 5ег Авп ТАг Гуз Маї Ар Гуз Ага Маї Спи Рго Гув 5ег 210 215 220
Суз Авр Гуз ТНг Ні Тиг Сув Ро Рго Суз Рго Аа Рго Си І єи І єи 225 230 235 240
Сіу Спу Рго Зег Маї Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТА І ви 245 250 255
Ме! Пе Зег Аг9 Тиг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Ма! Маї Авр Маї Зег 260 265 270
Ніз Спи Авр Рго Си Маї Гуз Рпє Авп Тр Туг Ма! Азр Стпу Ма! Спи 275 280 285 маї Ні Авп Аа Гуз Тнг Гуз Рго Агу СІм Спи Сп Тук Авп Зег ТНг 290 295 00
Туг Ага Маї Маї 5ег Маї І єи Тнг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тгр І еи Авп 305 з10 315 320
Спу Гуз Спи Туг Гуз Суз І уз Ма! Зег Авп І уз Аа І еи Рго Аа Рго 325 330 335
Пе СіПм Гув ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Ага Сім Рго Сп 340 345 350 маї Туг Тит Г ем Рго Рго 5ег Агу Спи Сім Меї ТАг Гуз Авп Сп Маї бо 355 360 365 зег І еи Тиг Сувз Геи Маї Гуз Спу Ре Туг Рго 5ег Авр Іе Аїа Маї 370 375 380 ам Тер ам Бег Авп Су Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз ТНиг ТАг Рго 385 390 395 400
Рго Маї І єи Авр 5ег Азр Су 5ег РНе Рнеє І єи Туг зе" І уз І єи ТНАг 405 до 415 маї Авр Гуз 5ег Аг9 Тр СіІп Сп Сіу Авп Маї Рне Зег Суз 5ег Маї 420 425 430
Меї Ніз Си Аа І єи Нів Авп Ні Туг ТНг Сіп І ув 5ег І ей 5ег і еи 435 440 445 зЗег Рго Су І уз 450 «2105 13 «2115 214 «2125 РВАТ 213» Штучна послідовність «220» «2235» | С антитіла «4005 13
Сі Пе Маї Геи Тит Сп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег І ви Зег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Аг Айва ТНг І єи 5ег Суз Агу Аа 5ег Сп 5ег Ма! Зег Зег Туг 20 25 0)
Ї еи Ага Тр Туг Сіп Сп Гув Рго Стпу Сп Айа Рго Аго І єи Геи Пе
З5
Туг Авр Аа 5ег Азп Аго Аа Тпг С1у Пе Рго Аїа Ага РНе 5ег Спу 60
Зег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе бЗег 5ег І еи Сім Рго 40 (65 70 75 80 сій Авр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Сп Ага 5ег Авп Тр Рго Рго 85 90 95 45 ТНг Ре Стпу Сп Спу ТАг Гуз Маї Спи Пе Гуз Агу ТНг Маї Аа Аіа 100 105 110
Рго Зег Маї Ре Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Спи Сп Геи Гуз Зег Спу 115 120 125 50
Тиг Айва 5ег Маї Маї Суз І ви І еи Авп Авп РнНе Туг Рго Ага Сім Аа 130 135 140
І уз Маї Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи СіІп бег Сіу Авп 5ег Сп 55 145 150 155 160
Сіи Зег Ма! Тиг Спи Стпп Авр Зег Гуз Авр 5ег ТНиг Туг Зег І єи Зег 165 170 175 60 Бег Ти єи Тиг І еи Зег Гуз Аа Ар Туг Сім Гуз Нів Гуз Ма! Туг
Зо
180 185 190
Аа Суз Сім Ма! Тнг Ні Сп С1пу І еи Бег Зег Рго Маї Тиг Гуз 5ег 195 200 205
Ре Азп Аг9 Сіу Сіи Суз 210 «2105» 14 «2115 122 «212» РВТ 213» Штучна послідовність «220» «223» МН тАБ 003 «4005» 14
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Спіу Аа Спи Маї Гуз Гуз Рго Спу Бег 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Маї Бег Суз Гуз Аа бег Сіу Су Тк Ріє 5ег Зег Туг 20 25 Зо
Аа РНе 5ег Тр Маї Агу Сіп Аа Рго Спу Сп Спу Ї и Спи Тур Меї 35 40 45
Су Ага Ма! Пе Рго Рне ГІ єи С1у Пе Аа Авп З5ег Аа Сп Гу5 Ріе 50 55 60
Сіп Спу Аг Маї Тк Пе Тнг Аа Авр Гуз Бег Тнг 5ег Тниг Аа Туг 65 70 75 80
Зо
Меї Агвр І еи 5ег 5ег І ви Агу бег СІш Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Ага Ар Азр Пе Аа Аїа ГІ ви Спу Рго РНе Азр Туг Тгтр Сіу Сип 100 105 110
СІу Тип еи Маї Тнг Маї бег Зег Аа Зег 115 120 «2105 15 «2115 107 «212» РВТ 213» Штучна послідовність «220» «223» МІ тАБ 003 «4005 15
Азр Пе Сип Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Авр Ага Маї ТАг Пе Тнг Суз Ага Аа Зег Сіп Спу Пе Зег Зег Тр 20 25 Зо
Ї еи Авіа Тір Туг Сіп Сп ГГ ув Рго Сім Гуз Аа Рго ГІ уз 5ег І єи Пе 35 40 45
Туг АІа Аа 5ег 5ег І єи Сп 5ег Спу Ма! Рго 5ег Ага РНе 5ег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Сіу Тиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І єи Сп Рго 60/65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Туг Авп 5ег Туг Рго Ага 85 90 95
ТАгРНе Сіу Сп Спу ТНг Гуз Маї Сім Пе Гув 100 105 «2105» 16 «2115 122 «212» РАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» МН тАбБ 024 «4005» 16 а Маї Сіп І еи Маї Сип Зег Спу Аа Сіи Ма! Гуз Гуз Рго Сіу Спи 1 5 10 15 зег І ей Гуз Пе 5ег Суз І уз Спу бег Спіу Туг Зег Рне 5ег Азп Туг 0) 20
Тер Пе Сту Тр Маї Агу Сп Меї Рго Стпу Гуз СПУ Геи Спи Тгр Меї 35 40 45 сСіу Пе Пе Тук Рго Ні Авр 5ег Азвр Аїа Ага Туг Зег Рго бег Рпе 25 50 55 бо
Сіп Сіу Сіп Ма! Тик Рне 5ег Аа Авр Гуз Зег Пе Зег ТАг Аа Туг 65 70 75 80
Ї еи СіІп Тр 5ег 5ег І єи І уз АІа Зег Азр ТНг АІа Меї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Ага Ніз Маї Спу Ттр Сіу Зег Аг9 Туг Тгтр Тут РНе Авр ГГ еи Ттр 100 105 110
З5
Сіу Аго Сіу ТНг Ге Маї Тнг Маї бег 5ег 115 120 -2105 17 40 «2115 107 «2125 РВАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» МІ тА 024 45 «4005» 17
Сі Пе Маї Геи Тит Сп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег І ви Зег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Ага Аа Тпг ГГ еи Зег Суз Агу Аїа 5ег СіІп Зег Ма! Зег Зег Туг 50 20 25 0)
Ї еи Ага Тр Туг СіІп Сп Гув Рго Стпу Сп Айа Рго Аго І єи Геи Іе 55 Туг Авр Аа 5ег Авп Аг Аа Тиг Сіу Пе Рго Аа Ага РНе 5ег Спу 60
Зег Сіу Зег Сіу Тиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе бег 5ег І еи Спи Рго 65 70 75 80 60
Сім Авр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Сп Ага 5ег Авп Тр Рго Рго 85 90 95
Тиг Рне Су Сіп Спу Тиг Гуз Маї Спи Пе Гув 100 105 «2105» 18 «2115» 120 «2125 РВАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» МОН2гО2гУН «4005» 18
Сп Маї Сій І єи Маї Спи Зег Сіу Спу Спу Гей Маї Сі Рго Спіу Спу 15. 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 0) 20 Тут Меї Азп Тр Маї Аго Сп Аїа Рго Спу Гуз Спу Геи Сім Тер Ма! 35 40 45 зЗег Спіу Пе Зег Спу Авр Рго 5ег Авп Тиг Туг Туг АІа Авр 5ег Маї 50 55 60 25
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Ага Ар І еи Рго І єи Маї Туг Тниг Спу РНе Аа Туг Ттр Сіу Сп 100 105 110
СПУ ТНг І єи Маї Тнг Маї Зег 5ег 115 120 «2105» 19 «2115 109 «212» РАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» МОН2гО2МІ «4005» 19
Авр Пе СПи Гей ТНг Сп Рго Рго бег Маї Зег Маї Аіа Рго Сіу Сп 1 5 10 15
Тиг Айва Ага Іе Зег Су Зег Спу Авр Авп І еи Агу Нів Туг Туг Маї 20 25 0)
Туг Ттр Туг Сп Сп Гуз Рго Сіу Сіп Аа Рго Маї Геи Маї Пе Туг 35 40 45
Спу Авр 5ег Гуз Ага Рго бег Су Пе Рго Сім Агу Рне 5ег Сіу 5ег 50 55 60
Авп Зег Спу Азп ТАг Аа ТНг Геи ТНг Пе бБег Спу Тиг Сп Аа Спи 65 70 75 80 60 Авр Си Аа Ар Туг Туг Су Сп ТАг Тут Тк Спу Спу Аа 5ег ей
85 90 95 маї Рне Спіу Спу Спу ТАг Гуз Геи ТНг Маї Геи Спу Сп 100 105 «2105» 20 «2115» 120 «2125 РВАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» МН ізатуксимабу «4005» 20
Сіп мМаї Сип І еи Маї Сип Зег Слпу Аа Спи Маї Аїа Гуз Рго Спу ТНг 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз І єи 5ег Суз Гуз Аа Зег Спу Туг Тиг Рпе ТНг Авр Туг зо
Тер Меї сСіп Тер Маї Гуз Сп Агу Рго Сіу Сіп Спу Геи Си Тер Пе 20 35 40 45 сСіу Ти Пе Туг Рго Спіу Авзр Спу Ар Тнг Спу Туг Аа Сіп Гуз Рпе 50 55 60 25 Сп Су Гуз Аа ТНг І єи Тниг Аа Авр Гуз Зег Зег Гуз Тниг Ма! Туг 65 70 75 80
Меї Ніз І еи 5ег 5ег І ви Аа 5ег Сім Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Суб 85 90 95
Зо
Аа Ага Сіпу Авр Туг Туг Спу Зег Авп з5ег І ви Авр Туг Тгтр Сіу Сп 100 105 110
Сіу Тнг Зег Ма! Тниг Маї Зег Зег 115 120 «-2105» 21 «2115 107 «2125 РВАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» МІ ізатуксимабу «4005» 21
Азр Іе Маї Меї Тнг Сіп 5ег Ніз І еи Зег Меї 5ег Тиг 5ег Гей Спу 1 5 10 15
Азр Рго Маї 5ег Пе Тиг Суз Гуз Аа 5ег Сп Авр Маї Зег ТНг Маї 20 25 0)
Маї Аа Тгтр Туг Сп Сп Гуз Рго Спу Сіп 5ег Рго Агу Ага Геи Іе 35 40 45
Туг Зег Аа 5ег Туг Агу Туг Пе Спу Маї Рго Авр Ага Рпе Тниг Спу 50 55 60
Зег Сіу АІа Спу ТНиг Азр Ре Тит Ре ТНг Пе 5ег 5ег Ма! Сип Аа 65 70 75 80
Сім Авр І єи Аа Маї Туг Туг Суз Сіп ап Нів Туг Зег Рго Рго Туг бо 85 90 95
Тиг Ре Сіу Спу Спу ТАг Гуз І еи Спи Пе Гув 100 105 «2105 22 «2115 142 «2125 РВАТ «213» ЛОМО 5АРІЕМ5 «4005» 22
Меї С1іу Аа Рго ТнНг ГГ еи Рго Рго Аїа Тр Сіп Рго РНе Г єи Гуз Авр 1 5 10 15
Ні Ага Пе Зег Тпг РНе Гуз Авп Тр Рго Ре Геи Сім Сіу Сув Аіа 20 25 0)
Сув Тиг Рго Си Агу Меї Аїа Сім Аїа Спу Рпе ЇІе Ніз Суз Рго ТНг 35 40 45
Сім Ап Сі Рго Азр І єи Аа Сіп Суб Рне Рне Суз РнНе Гуз Сі І еи 50 55 60
Стіни Спу Тгтр Сім Рго Авр Ар Ар Рго ІПе Спи Спи Нів І уз І ув Нів 65 70 75 80
Зег Зег Спу Сув Аа РНе І єи Зег Маї Гуз Гуз СІп Рпе Спи Спи І еи 85 90 95
ТА єи Су Спи РНе І єи Гуз І єи Азр Агу Сім Агу Аїа І уз Авп І ув 100 105 110
Зо
Пе Аа Гуз Сім ТНг Авп Авп Гуз Гуз Гуз Сі Рпе Сім Спи ТАг Аа 115 120 125
Сім Гуз Маї Агу Аго Аа Пе Спи Стпп Гей Аа Аа Меї А5р 130 135 140 «2105» 23 «2115 509 «212» РАТ «213» Ното зарієп5 «4005» 23
Меї Сту Маї Геи Гуз РНе Гуз Нів Пе Ріє Рне Аг Зег РНе Маї Гуз 1 5 10 15 зЗег Зег Сіу Маї Зег Сп Пе Маї Рне ТНг Рне Г єи Геи Пе Рго Сув 20 25 0)
Сувз І еи ТНиг Гей Авзп Ре Аго Аа Рго Рго Маї Іе Рго Авп Маї Рго 35 40 45
Ре І єи Тгр Ага Ттр Авп Аа Рго 5ег Сіи РНне Суз І еи Спу Гуз Рне 50 55 60
А5р Сім Рго І еи Авр Меї 5ег ГГ еи РНе 5ег РПпе Пе Спу 5ег Рго Аг9 65 70 75 80
Пе Авп Аа Тниг Спу Сп Спу Ма! ТАг Пе Рне Туг Маї Авр Аго І єи 85 90 95 60
Сіу Туг Туг Рго Тут Пе Авр Бе! Пе ТАиг Спу Ма! Тиг Маї Авп Су 100 105 110
СПУ Пе Ро Сіп ГГ уз Пе Зег І еи Сп Авр Нів І еи Авр І уз Айа І уз 115 120 125
Гуз Ар Іе Тиг Рпе Туг Меї Рго Маї Азвр Авп Геи Сіпу Меї Аїа Маї 130 135 140
Пе Ар Тр Сім Сім Тер Агу Рго ТАг Тгр Айа Агу Авп Тр Гуз Рго 145 150 155 160
Гуз Ар Маї Туг Гуз Авп Аг 5ег Пе Спи Геи Маї Сип Сп С1пп Авп 165 170 175 маї Сп І єи 5ег І єи Тнг Спи Аа Тнг Спи ГГ ув Айва Гуз Сп СП Риє 180 185 190 сій Гуз Аіа Сту Гуз Авр Ре І єи Маї Спи Тк Пе Гуз Геи Спу Гув 195 200 205
Ї еи І єи Агу Рго Авп Ніз І еи Тгтр Стпу Туг Туг Гей Ре Рго Авр Сув 210 215 220
Туг Авп Нів Ні Тут Гуз Гуз Рго Спу Туг Азп Сіу Зег Суб Рпе Авп 225 230 235 240 маї Сім Пе Гуз Ага Авп Азр Авр І єи 5ег Тр І еи Тгтр Авп Сім Бег 245 250 255
Зо
Тиг Аа ГІ еи Туг Рго Зег Пе Туг І еи Авп Тиг Сп Сп Зег Рго Маї 260 265 270
Аа Аа Тпг І єи Туг Маї Аго Авп Агу Маї Агу Сім Аїйа Іе Аго Маї 275 280 285 зЗег І уз Пе Рго Авр Айа І уз Зег Рго І єи Рго Маї Рне Аа Тук ТНг 290 295 100)
Аго Іе Маї Ре ТАг Авр ап Маї Геи Гуз РНе І єи Зег Сп Авр Сі 305 310 315 з20
Ї еи Маї Туг Тиг Ре Сту Спи Тнг Маї Аа І єи Стпу Аа Зег Спу Пе 325 330 335 ма! Ме Тер СІУу Тнг І єи бег Пе Меї Агу 5ег Меї І уз бЗег Суз І ви 340 345 350
Ї еи І єи Авр Азп Туг Меї Спи ТНг Пе І єи Авп Рго Туг Пе Пе Авп 355 360 365 маї Тиг І еи Аа Аа Гуз Меї Суз 5ег Сп Маї І еи Сув Сп Спи Сп 370 375 380
Стпу Ма! Суз Ме Аг І уз Авп Ттр Авп 5ег 5ег Авр Туг І еи Нів І єи 385 390 395 400
Авп Рго Ар Азп РнНеє Аїа Іе Сіп І ей СП Гуз Спу Спу Гуз Рне ТНг 405 до 415 60
Зб маї Ага ау Гуз Рго ТНг Гей Сім Авр Геи Спи Сп Ре 5ег См Гув 420 425 430
Рпе Туг Суз Зег Суз Туг Зег ТигГеи Зег Суз Гуз Спи Гуз Аіа Азр 435 440 445 маї Гуз А5р Тниг Азвр Аїа Маї Азвр Маї Суз Іе Аа Авр Стпу Ма! Суб 450 455 460
Пе Азр Айа Рнє І єи Гуз Рго Рго Меї Сім ТАг Спи Спи Рго С1п Пе 465 470 475 480
Рне Туг Авп Аа 5ег Рго 5ег ТНг І єи 5ег АІа Тнг Меї Рне Пе Маї 485 490 495 зе Пе І єи РНе ГІ еи Пе Пе 5ег 5ег Маї Аіа 5ег І ей

Claims (1)

  1. 500 505 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Спосіб лікування суб'єкта, який має множинну мієлому (ММ), що включає введення суб'єкту, який цього потребує, антитіла до СОЗ38 і інгібітора сурвівіну протягом часу, достатнього для лікування множинної мієломи (ММ), де антитіло до СО38 містить область, що визначає комплементарність, важкого ланцюга, (НСОНВ) 1, НСОВ2 і НСОВЗ із 5БЕО ІО МО: 6, 7 і 8 відповідно, і область, що визначає комплементарність, легсого ланцюга (СОР) 1, СО і І СОВЗ із БЕО ІЮО МО: 9, 10 і 11 відповідно, і де інгібітором сурвівіну є УМ155.
    2. Спосіб за п. 1, де антитіло до СОЗ38 конкурує за зв'язування з СОЗ38 з антитілом, яке містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) із БЕО ІЮО МО: 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ФЕО ІО МО: 5.
    3. Спосіб за п. 1, де антитіло до СОЗ8 містить МН із 5ЕО ІЮО МО: 4 і МІ із ФЕО ІО МО: 5.
    4. Спосіб за п. 1, де антитіло до СОЗ38 індукує знищення СОЗ8-позитивних клітин шляхом антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ) або апоптозу.
    5. Спосіб за п. 1, де антитіло до СО38 містить важкий ланцюг із ФЕО ІО МО: 12 і легкий ланцюг із ЗЕО ІЮО МО: 13.
    6. Спосіб за п. 1, де антитіло до СОЗ8 і інгібітор сурвівіну вводять одночасно.
    7. Спосіб за п. 1, де антитіло до СОЗ8 і інгібітор сурвівіну вводять окремо.
    8. Спосіб за п. 6 або 7, де антитіло до СОЗ8 вводять внутрішньовенно.
    Фіг ТА. 100 Ф без сККМ я» сККМ рі 80- М ефе» 0,01 0 1 19 100 1000 даратумумаб (нг/мл) БО Ф без СККМ о» СККМ - ж Ж і т | » ве пиши ех п нн 001 0 1 10 00 1000 даратумумаб (нг/мл)
    Фіг 2А.
    80. без СККМ 2522 СКМ ж виш я « щ о. г Шов пк 7 шИшшшИш шШ 0,5 мкг/мл 1 мкг/мл даратумумаб Фіг 28.
    40. без СККМ 77 сКкКМ Шен Ж | що щ- : ЕН сонна с 20 о я НН о. ши шен шшшш 0,5 мкг/мл 1 мкг/мл даратумумаб
UAA201800576A 2015-06-22 2016-06-22 Спосіб лікування суб'єкта, який має множинну мієлому (мм) UA125115C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562182699P 2015-06-22 2015-06-22
US201662319036P 2016-04-06 2016-04-06
PCT/US2016/038702 WO2016209921A1 (en) 2015-06-22 2016-06-22 Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125115C2 true UA125115C2 (uk) 2022-01-12

Family

ID=57585456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201800576A UA125115C2 (uk) 2015-06-22 2016-06-22 Спосіб лікування суб'єкта, який має множинну мієлому (мм)

Country Status (28)

Country Link
US (1) US10668149B2 (uk)
EP (1) EP3310386B1 (uk)
JP (1) JP6816038B2 (uk)
KR (1) KR102601550B1 (uk)
CN (1) CN107708734B (uk)
AU (1) AU2016282674B2 (uk)
BR (1) BR112017027724A2 (uk)
CA (1) CA2990406A1 (uk)
CL (1) CL2017003255A1 (uk)
CO (1) CO2017013331A2 (uk)
CR (1) CR20170587A (uk)
DO (1) DOP2018000181A (uk)
EA (1) EA036789B1 (uk)
EC (1) ECSP17084270A (uk)
ES (1) ES2890783T3 (uk)
GT (1) GT201700284A (uk)
HK (2) HK1250666A1 (uk)
IL (1) IL256242B1 (uk)
MA (1) MA46315A (uk)
MX (1) MX2018000265A (uk)
MY (1) MY192978A (uk)
NI (1) NI201700167A (uk)
PE (1) PE20181323A1 (uk)
PH (1) PH12017502342A1 (uk)
SV (1) SV2017005606A (uk)
UA (1) UA125115C2 (uk)
WO (1) WO2016209921A1 (uk)
ZA (1) ZA201800403B (uk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006099875A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Genmab A/S Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma
EP1914242A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
EP2580243B1 (en) 2010-06-09 2019-10-16 Genmab A/S Antibodies against human cd38
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
MY192918A (en) 2014-09-09 2022-09-15 Janssen Biotech Inc Combination therapies with anti-cd38 antibodies
US10793630B2 (en) 2014-12-04 2020-10-06 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia
JP6827426B2 (ja) 2015-05-20 2021-02-10 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 軽鎖アミロイドーシス及びその他のｃｄ３８陽性血液悪性疾患の治療のための抗ｃｄ３８抗体
MX2018000265A (es) 2015-06-22 2018-05-23 Janssen Biotech Inc Terapias de combinacion para enfermedades malignas hematologicas con anticuerpos anti-cd38 e inhibidores de survivina.
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
ES2862425T3 (es) * 2015-11-03 2021-10-07 Janssen Biotech Inc Formulaciones subcutáneas de anticuerpos anti-CD38 y sus usos
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
TWI781108B (zh) 2016-07-20 2022-10-21 比利時商健生藥品公司 抗ｇｐｒｃ５ｄ抗體、結合ｇｐｒｃ５ｄ與ｃｄ３之雙特異性抗原結合分子及其用途
WO2019035938A1 (en) 2017-08-16 2019-02-21 Elstar Therapeutics, Inc. MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF
CN111565751A (zh) 2017-10-31 2020-08-21 詹森生物科技公司 治疗高危多发性骨髓瘤的方法
WO2019195959A1 (en) 2018-04-08 2019-10-17 Cothera Biosciences, Inc. Combination therapy for cancers with braf mutation
US20200061015A1 (en) 2018-08-23 2020-02-27 Janssen Biotech, Inc. Lipase Degradation Resistant Surfactants for Use in Large Molecule Therapeutic Formulations
MX2021009079A (es) * 2019-01-28 2022-02-10 Sanofi Sa Metodos para tratar el mieloma multiple.
WO2021155581A1 (en) * 2020-02-07 2021-08-12 Cothera Bioscience, Inc. Combination therapies and biomarkers for treating b-cell lymphomas
CN111808193B (zh) * 2020-06-30 2022-04-05 源道隆（苏州）医学科技有限公司 可结合人cd38的纳米抗体及其应用

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
EP0281604B1 (en) 1986-09-02 1993-03-31 Enzon Labs Inc. Single polypeptide chain binding molecules
WO1989008114A1 (en) 1988-02-25 1989-09-08 The General Hospital Corporation Rapid immunoselection cloning method
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
EP0551301A1 (en) 1990-07-13 1993-07-21 The General Hospital Corporation Cd53 cell surface antigen and use thereof
US5932448A (en) 1991-11-29 1999-08-03 Protein Design Labs., Inc. Bispecific antibody heterodimers
ES2227512T3 (es) 1991-12-02 2005-04-01 Medical Research Council Produccion de anticuerpos contra auto-antigenos a partir de repertorios de segmentos de anticuerpos fijados en un fago.
JP3720353B2 (ja) 1992-12-04 2005-11-24 メディカル リサーチ カウンシル 多価および多重特異性の結合タンパク質、それらの製造および使用
WO1994017184A1 (en) 1993-01-29 1994-08-04 Schering Corporation Modulation of physiological responses of lymphocytes by cd38 or antibodies thereto
GB9424449D0 (en) 1994-12-02 1995-01-18 Wellcome Found Antibodies
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
AUPO591797A0 (en) 1997-03-27 1997-04-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation High avidity polyvalent and polyspecific reagents
WO1998016245A1 (fr) 1996-10-15 1998-04-23 Shionogi & Co., Ltd. Procede de determination d'un auto-anticorps
DK0932417T3 (da) 1996-10-17 2003-04-14 Immunomedics Inc Non-antigent toxinkonjugat og fusionsprotein af internaliserende receptorsystem
WO2000006194A2 (en) 1997-02-05 2000-02-10 Biotransplant, Inc. Depletion of cells responsible for antibody-mediated graft rejection
AU745823B2 (en) 1997-05-02 2002-04-11 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Immunotoxins, comprising an onc protein, directed against malignant cells
AU770718B2 (en) 1998-06-05 2004-02-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of genetically engineered antibodies to CD38 to treat multiple myeloma
US6838283B2 (en) 1998-09-29 2005-01-04 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of survivin expression
US6335194B1 (en) 1998-09-29 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of survivin expression
US7223397B1 (en) 1999-01-07 2007-05-29 Research Development Foundation Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US6608108B2 (en) 1999-10-15 2003-08-19 Johns Hopkins University Method for treatment of tumors using nordihydroguaiaretic acid derivatives
US7829693B2 (en) 1999-11-24 2010-11-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a target gene
US6734203B2 (en) 2000-02-15 2004-05-11 Akira Matsuhisa Fused imidazolium derivatives
FR2807767B1 (fr) 2000-04-12 2005-01-14 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps monoclonaux anti-d
WO2001097844A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
EP1174440A1 (en) 2000-07-19 2002-01-23 U-BISys B.V. A selectively-expressed epitope on the human CD38 molecule detected by a phage display library-derived human scFv antibody fragment
WO2002032288A2 (en) 2000-10-17 2002-04-25 Trudeau Institute, Inc. Cd38 modulated chemotaxis
US20070042436A1 (en) 2000-10-17 2007-02-22 Lund Frances E CD38 modulated chemotaxis
US6833441B2 (en) 2001-08-01 2004-12-21 Abmaxis, Inc. Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers
US20040166490A1 (en) 2002-12-17 2004-08-26 Morris David W. Novel therapeutic targets in cancer
ES2295639T3 (es) 2002-06-13 2008-04-16 Crucell Holland B.V. Agonistas del receptor ox40=(=cd134) y uso terapeutico descripcion.
CA2517145C (en) 2003-03-05 2017-08-01 Halozyme, Inc. Soluble hyaluronidase glycoprotein (shasegp), process for preparing the same, uses and pharmaceutical compositions comprising thereof
MXPA05011078A (es) 2003-04-15 2006-01-24 Astellas Pharma Inc Bromuro y sus cristales.
KR20160114727A (ko) 2003-05-30 2016-10-05 제넨테크, 인크. 항-ｖｅｇｆ 항체를 사용한 치료
US8597911B2 (en) 2003-06-11 2013-12-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for producing antibodies
US7902338B2 (en) 2003-07-31 2011-03-08 Immunomedics, Inc. Anti-CD19 antibodies
EP1689435A4 (en) 2003-10-22 2007-10-03 Univ Rochester ANTI-THYMOCYTE ANTISERUM AND ITS USE FOR TRIGGERING B-CELL APOPTOSIS
WO2005044855A2 (en) 2003-11-04 2005-05-19 Chiron Corporation Use of antagonist anti-cd40 monoclonal antibodies for treatment of multiple myeloma
JP4712724B2 (ja) 2003-12-23 2011-06-29 クルセル ホランド ベー ヴェー ＣＤ１ａに対するヒト結合分子
RS54056B1 (en) 2004-02-06 2015-10-30 Morphosys Ag ANTI-CD38 HUMAN ANTIBODIES AND THEIR USES
MXPA06008700A (es) 2004-02-06 2007-01-19 Morphosys Ag Anticuerpos anti-cd38 humanos y usos para los mismos.
WO2006099875A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Genmab A/S Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma
DK3050963T3 (da) 2005-03-31 2019-12-09 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af polypeptid ved regulering af arrangement
TW200745162A (en) 2005-05-24 2007-12-16 Morphosys Ag Generation and profiling of fully human hucal gold-derived therapeutic antibodies specific for human CD38
TWI428444B (zh) 2005-10-12 2014-03-01 Morphosys Ag 由全長人類ＨｕＣＡＬ ＧＯＬＤ-衍生之對人類ＣＤ３８有特異性之治療抗體之產生及鑑定
KR20080079301A (ko) 2005-12-09 2008-08-29 시애틀 지네틱스, 인크. Ｃｄ４０ 결합제를 이용하는 방법
EP1999154B1 (en) 2006-03-24 2012-10-24 Merck Patent GmbH Engineered heterodimeric protein domains
JP2009541275A (ja) 2006-06-22 2009-11-26 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 二重特異性抗体の生産
HUE026693T2 (hu) 2006-08-02 2016-07-28 Sunesis Pharmaceuticals Inc (+)-1,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metoxi-4-(metilamino)-1-pirrolidinil]-4-oxo-1-(2-tiazolil) -1,8-naftiridin-3-karbonsav és cytarabin (Ara-C) kombinált alkalmazása leukémia kezelésére
WO2008073160A2 (en) 2006-08-17 2008-06-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for converting or inducing protective immunity
RS59005B1 (sr) 2006-09-26 2019-08-30 Genmab As Anti-cd38 plus kortikosteroidi plus nekortikosteroidni hemoterapeutik za tretiranje tumora
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
US7618992B2 (en) 2006-12-29 2009-11-17 Astellas Pharma Inc. Method of treating cancer by co-administration of anticancer agents
CN101802015B (zh) 2007-03-29 2015-05-06 根马布股份公司 双特异性抗体及其制造方法
CA2688563A1 (en) 2007-06-01 2008-12-11 Biogen Idec Ma Inc. Cripto binding molecules
US20090076249A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 Michel De Weers Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma
WO2009044793A1 (ja) 2007-10-02 2009-04-09 Alphagen Co., Ltd. 癌遺伝子を標的とするsiRNA
JP5559695B2 (ja) 2007-11-09 2014-07-23 ノバルティス アーゲー 抗ｃｄ４０抗体の使用
EP2237798A2 (en) 2007-12-12 2010-10-13 Imperial Innovations Limited Methods
ES2564523T3 (es) 2007-12-19 2016-03-23 Janssen Biotech, Inc. Diseño y generación de bibliotecas de presentación en fago por pIX de novo humanas mediante fusión con pIX o pVII, vectores, anticuerpos y métodos
EP3663318A1 (en) 2008-01-07 2020-06-10 Amgen Inc. Method for making antibody fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects
US8013125B2 (en) 2008-03-03 2011-09-06 Dyax Corp. Metalloproteinase 9 and metalloproteinase 2 binding proteins
WO2009114476A1 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Intradigm Corporation Compositions comprising survivin sirna and methods of use thereof
AR072947A1 (es) 2008-03-25 2010-10-06 Glycart Biotechnology Ag Terapia de combinacion de un anticuerpo anti-cd20 de tipo ii con citotoxicidad, celular dependiente de anticuerpos (ccda) aumentada, composicion farmaceutica, anticuerpo anti-cd20 de tipo ii
NZ588638A (en) 2008-04-14 2012-09-28 Halozyme Inc Screening method for identifying a subject for treatment with a modified hyaluronidase polypeptides
MX2010011955A (es) 2008-04-29 2011-01-21 Abbott Lab Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas.
AU2009313040B2 (en) 2008-11-07 2015-07-09 Amgen Research (Munich) Gmbh Treatment of acute lymphoblastic leukemia
EP2191842A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine
EP2191840A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan
EP2191841A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine
EP2191843A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide
US8710068B2 (en) 2009-01-19 2014-04-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of treating cancer using a survivin inhibitor
EP2424567B1 (en) 2009-04-27 2018-11-21 OncoMed Pharmaceuticals, Inc. Method for making heteromultimeric molecules
NZ596739A (en) 2009-05-14 2014-01-31 Ambit Biosciences Corp Methods of treating proliferative diseases
US9345661B2 (en) * 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
BR112012005890B1 (pt) 2009-09-17 2023-01-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Co-formulação estável de hialuronidase e imunoglobulina e métodos de utilização da mesma
ES2672121T3 (es) 2009-10-07 2018-06-12 Macrogenics, Inc. Polipéptidos que contienen región Fc que presentan una función efectora mejorada debido a alteraciones del grado de fucosilación, y métodos para su uso
EP2327725A1 (en) 2009-11-26 2011-06-01 InflaRx GmbH Anti-C5a binding moieties with high blocking activity
GB201003701D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Cilian Ag System for the expression of a protein
US20130137134A1 (en) 2010-03-29 2013-05-30 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Method and system for detecting and monitoring hematological cancer
SG10201800757TA (en) 2010-04-20 2018-02-27 Genmab As Heterodimeric antibody fc-containing proteins and methods for production thereof
CA2797981C (en) 2010-05-14 2019-04-23 Rinat Neuroscience Corporation Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them
EP2580243B1 (en) 2010-06-09 2019-10-16 Genmab A/S Antibodies against human cd38
EP2420253A1 (en) 2010-08-20 2012-02-22 Leadartis, S.L. Engineering multifunctional and multivalent molecules with collagen XV trimerization domain
US8877899B2 (en) 2010-09-27 2014-11-04 Morphosys Ag Anti-CD38 antibody and lenalidomide or bortezomib for the treatment of multipe myeloma and NHL
PL2635607T3 (pl) 2010-11-05 2020-05-18 Zymeworks Inc. Projekt stabilnego przeciwciała heterodimerowego z mutacjami w domenie FC
TWI603738B (zh) * 2010-11-08 2017-11-01 建南德克公司 皮下投予抗－ｉｌ－６受體抗體
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
UA112170C2 (uk) 2010-12-10 2016-08-10 Санофі Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб
CL2013001944A1 (es) 2010-12-30 2014-09-12 Takeda Pharmaceutical Anticuerpo aislado que se une especificamente a cd38 humana y cd38 de cinomolgo; acido nucleico que lo codifica; celula huesped; metodo de produccion; y su uso para tratar una enfermedad autoinmune.
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
KR101606250B1 (ko) 2011-03-23 2016-03-24 암젠 인크 Cdk 4/6 및 flt3의 융합된 트리사이클릭 이중 저해제
EP2561868A1 (en) 2011-08-24 2013-02-27 Anton Bernhard Van Oosten Pharmaceutical compositions comprising hydroxychloroquine (HCQ), Curcumin, Piperine/BioPerine and uses thereof in the medical field
CA2851892C (en) 2011-10-28 2021-09-14 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Polypeptide constructs and uses thereof
WO2013151774A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Halozyme, Inc. Combination therapy with an anti - hyaluronan agent and a tumor - targeted taxane
CN104470949A (zh) 2012-05-15 2015-03-25 百时美施贵宝公司 通过破坏pd-1/pd-l1信号传输的免疫治疗
US9682143B2 (en) 2012-08-14 2017-06-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
PT2900232T (pt) 2012-09-25 2018-02-09 Morphosys Ag Combinações e suas utilizações
DK2914302T3 (en) 2012-11-05 2017-04-10 Morphosys Ag RADIOACTIVALLY MARKED ANTIBODY AND USES OF IT
UA118255C2 (uk) 2012-12-07 2018-12-26 Санофі Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід
WO2014142220A1 (ja) 2013-03-13 2014-09-18 アステラス製薬株式会社 抗腫瘍剤
US20140271644A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination/adjuvant therapy for wt-1-positive disease
FI3677591T3 (fi) 2013-04-29 2023-04-03 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anti-cd38-vasta-aineet ja fuusiot heikennetylle interferonille alfa-2b
US20140356318A1 (en) 2013-05-28 2014-12-04 Israel Barken Adoptive cell therapy with specific regulatory lymphocytes
WO2015009726A2 (en) 2013-07-15 2015-01-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Medical uses of cd38 agonists
JP2016536361A (ja) 2013-11-06 2016-11-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｄ３３抗体及び脱メチル剤を含む医薬配合物
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US10106620B2 (en) 2014-06-16 2018-10-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Blocking CD38 using anti-CD38 F(ab′)2 to protect NK cells
WO2015195555A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Blocking cd38 using anti-cd38 antibody conjugated to protein g to protect nk cells
US9499514B2 (en) 2014-07-11 2016-11-22 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
MA39070A1 (fr) 2014-07-31 2017-11-30 Sanofi Sa Anticorps anti-cd38 spécifiques pour le traitement de cancers humains
MY192918A (en) 2014-09-09 2022-09-15 Janssen Biotech Inc Combination therapies with anti-cd38 antibodies
US10793630B2 (en) 2014-12-04 2020-10-06 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia
JP6827426B2 (ja) 2015-05-20 2021-02-10 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 軽鎖アミロイドーシス及びその他のｃｄ３８陽性血液悪性疾患の治療のための抗ｃｄ３８抗体
MX2018000265A (es) 2015-06-22 2018-05-23 Janssen Biotech Inc Terapias de combinacion para enfermedades malignas hematologicas con anticuerpos anti-cd38 e inhibidores de survivina.
LT3313441T (lt) 2015-06-24 2024-05-27 Janssen Biotech, Inc. Imuniteto moduliavimas ir solidinių navikų gydymas antikūnais, kurie specifiškai suriša cd38
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
US20170121417A1 (en) 2015-11-03 2017-05-04 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous Formulations of Anti-CD38 Antibodies and Their Uses
ES2862425T3 (es) 2015-11-03 2021-10-07 Janssen Biotech Inc Formulaciones subcutáneas de anticuerpos anti-CD38 y sus usos
JP2019527678A (ja) 2016-06-28 2019-10-03 ユーエムセー・ユトレヒト・ホールディング・ベー・フェー ＣＤ３８に特異的に結合する抗体によるＩｇＥ媒介疾患の治療
US20180117150A1 (en) 2016-11-01 2018-05-03 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies for CD38-Positive Hematological Malignances with ANTI-CD38 Antibodies and Cyclophosphamide
CN111565751A (zh) 2017-10-31 2020-08-21 詹森生物科技公司 治疗高危多发性骨髓瘤的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CR20170587A (es) 2018-04-03
KR102601550B1 (ko) 2023-11-10
GT201700284A (es) 2019-08-26
WO2016209921A1 (en) 2016-12-29
PH12017502342A1 (en) 2018-07-02
CN107708734A (zh) 2018-02-16
KR20180015258A (ko) 2018-02-12
DOP2018000181A (es) 2019-03-15
ES2890783T3 (es) 2022-01-24
JP6816038B2 (ja) 2021-01-20
EA201890093A1 (ru) 2018-05-31
IL256242B1 (en) 2024-05-01
HK1250666A1 (zh) 2019-01-11
EP3310386A4 (en) 2019-01-02
AU2016282674A1 (en) 2018-01-18
CN107708734B (zh) 2022-01-11
NI201700167A (es) 2018-08-01
ECSP17084270A (es) 2018-02-28
JP2018522857A (ja) 2018-08-16
CO2017013331A2 (es) 2018-05-21
CL2017003255A1 (es) 2018-05-11
AU2016282674B2 (en) 2022-01-13
MX2018000265A (es) 2018-05-23
EP3310386B1 (en) 2021-07-21
IL256242A (en) 2018-02-28
ZA201800403B (en) 2021-07-28
SV2017005606A (es) 2018-06-26
EP3310386A1 (en) 2018-04-25
PE20181323A1 (es) 2018-08-14
US10668149B2 (en) 2020-06-02
US20160367663A1 (en) 2016-12-22
BR112017027724A2 (pt) 2019-01-08
EA036789B1 (ru) 2020-12-22
HK1250928A1 (zh) 2019-01-18
CA2990406A1 (en) 2016-12-29
MA46315A (fr) 2019-08-07
MY192978A (en) 2022-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125115C2 (uk) Спосіб лікування суб'єкта, який має множинну мієлому (мм)
EP3191187B1 (en) Combination therapies with anti-cd38 antibodies
US11713355B2 (en) Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
KR102597989B1 (ko) 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 항-cd38 항체
EP3838923B1 (en) Antibodies and vaccines for use in treating ror1 cancers and inhibiting metastasis
WO2016133059A1 (ja) Ｆｓｔｌ１を利用した抗がん剤・転移抑制剤およびその併用剤
CA3177717A1 (en) Compositions and methods for treating cancer
US20200317788A1 (en) Semaphorin-4d antagonists for use in cancer therapy
WO2021227326A1 (en) Compositions and methods for treating cancer
TWI724046B (zh) 以抗ｃｄ３８抗體與生存素抑制劑於血紅素惡性腫瘤之組合治療