TWI332840B

TWI332840B - Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors

Info

Publication number: TWI332840B
Application number: TW093140035A
Authority: TW
Inventors: Brian E Fink; Ashvinikumar V Gavai; Gregory D Vite; Ping Chen; Harold A Mastalerz; Derek J Norris; John Tokarski; Yufen Zhao; Wen-Ching Han
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2003-12-29
Filing date: 2004-12-22
Publication date: 2010-11-11
Also published as: CN1922182A; WO2005066176A1; SI1699797T1; IL176450A0; US20060264438A1; CY1109662T1; RU2373209C2; NZ548070A; US20050182058A1; AR047076A1; EP1699797B1; JP4740878B2; CN1922182B; ATE443706T1; PT1699797E; CA2552107A1; UA89038C2; US7141571B2; MXPA06007038A; NZ573544A

Description

1332840 (1) 九、發明說明本申請案主張申請於2003年12月29日的美國臨時申請案第6 0/5 33,335號之優先權，其之揭示全部以引用之方式合倂在本文中。【發明所屬之技術領域】本發明係有關抑制生長因子受體例如HER 1、HER2 和HER4的酪胺酸激酶活性之化合物，藉此使其可用作抗癌劑。化合物也可使用於治療非癌之疾病，其與經由生長因子受體操作之信號傳導路徑有關。【先前技術】受體酪胺酸激酶（RTKs )在生物化學信號橫跨細胞的質膜之傳輸中很重要。這些棋橫跨膜分子特徵上由經由質膜中的片段連接至細胞內酪胺酸激區的細胞外配位體結合區所組成。人類表皮生長因子受體（HER )家族係由四個稱爲 HER1、HER2、HER3和HER4之不同受體酪胺酸激酶所組成。這些激酶也稱爲erbBl、erbB2等等。HER1也普遍稱爲表皮生長因子（EGF )受體。HER3除外，這些受體具有對磷酸基受體蛋白質的酪胺酸殘基具有特異性之固有蛋白質激酶活性。HER激酶表現在大部分上皮細胞以及上皮起源的腫瘤細胞。他們也表現於間葉起源的腫瘤細胞例如肉瘤或橫紋肌肉瘤。RTKs例如HER1和HER2涉及細胞 (2) (2)1332840 增生且與疾病例如牛皮癬和癌有關。藉由這些激酶的抑制作用破壞信號傳導將具有抗增生和治療效果。受體酪胺酸激酶之酵素活性可藉由過表現或藉由配位體媒介之二聚合作用刺激。HER受體家族已被証明均二聚物和雜二聚物的形成。均二聚合作用的例子爲HER 1 ( EGF受體）藉由配位體之EGF家族（其包括EGF、轉換生長因子α、β細胞素（betacellulin )、肝素結合之EGF 和表皮調節素（epiregulin))之一的二聚合作用。在四個HER受體激酶之中的雜二聚合作用可藉由結合至配位體的神經調節素（heregulin )(也稱爲神經調節素（ neuregulin)家族的成員來促進。該雜二聚合作用如涉及HER2和HER3，或HER3/ HER4組合，造成受體二聚物的酪胺酸激酶活性之顯著刺激，即使其中一個受體（HER3 )爲酵素惰性的。HER2的激酶活性已顯示也由於受體單獨在各種細胞類型中之過表現而活化。受體均二聚物和雜二聚物的活化造成酪胺酸殘基在受體上在和其他細胞內蛋白質上的磷酸化作用。此接著細胞內信號路徑例如該等涉及與微管有關的蛋白質激酶 (MAP 激酶）和磷脂醯肌醇（phosphatidylinositol) 3 — 激酶（PI3激酶）的活化作用。這些路徑的活化已顯示導致細胞增生和細胞凋亡的抑制作用。HER激酶信號的抑制作用已顯示抑制細胞增生和生存。所有的蛋白質激酶包含約250 - 300個胺基酸殘基的結構保存之催化區圖1顯示HER12之X射線結構，其 -6- i (3) (3)1332840 包含蛋白質激酶家族所有成員之高保存徵。蛋白質激酶皴摺分成二個亞區，或葉部。較小的N-端葉部’或N葉部，由五個股沒片和一個主要α螺旋，所謂的螺旋C組成。 C葉部較大且主要爲螺旋狀。二個葉部經由單一多汰股（連接體/鉸鏈區域）連接，其用作一旦ΑΤΡ及/或受質結合時二個區域可彼此相對旋轉的鉸鏈。ΑΤΡ結合在二個葉部之間的深裂縫中和位於連接股々1和々2之高保存環。此磷酸鹽結合環，或P環，包含保存的富甘胺酸之序列主題（GXGX0G)，其中</·通常爲酪胺酸或苯丙胺酸。甘胺酸殘基允許該環非常近地接近磷酸鹽ATP及經由主鏈相互作用配位。保存的芳族側鏈封住磷酸鹽轉移之位置。ATP經由其腺嘌呤部分和連接體之主鏈原子間的氫鍵描定在酵素和其核糖環接至在C-端區之開端的殘基。最佳磷酸轉移需要幾個在所有已知激酶之中絕對保存的催化殘基之精確空間排列。

Asp8l3和Asn818(HERl編號如參考文獻2所給予或編號爲如於REFSEQ :寄存（accession) NM_005228所發現之 Asp 83 7和Asn842 )從在活性位置的基部的高保存的環結構，所謂的催化環散發。Asp813與受質之攻擊羥基側鏈交相作用，而Asn818從事於位向 Asp813的氫鍵結交互作用。在二個涉及三磷酸基的配位之二價金屬陽離子間的結合也需要Asn818和另一絕對保存之催化殘基，Asp831 (編號如在REFSEQ :寄存NM_005228所發現的 Asp8 5 5 )。 (4) (4)1332840 很多結合至不同蛋白質激酶之與ATP，其同系物，或小分子抑制劑的複合的結構已提供催化區域和ATP -結合裂縫和存在於結合區域之類似和不同之組織的淸楚描述3 。現淸楚的是有一些結合裂縫內的區域不被ATP佔領，且這些顯示在激酶家族成員之間的結構差異。圖2顯示具有人類細胞週期蛋白（cyclin) -依賴性激酶2(CDK2) 的鉸鏈區之ATP的交互作用4。所有已知激酶ATP結合位置之總區描畫在圖中如：（1)腺嘌呤結合區：（2)核糖袋；（3)磷酸鹽結合袋；（4)大部分疏水區1，在腺嘌呤環之後，和（5)區2，與核糖袋相鄰的裂縫或隧道和指向激酶區之表面一暴露區的腺嘌呤之N3氮。激酶/ 抑制劑複合物之可用結構指示可利用不被ATP佔領的區，例如區域1和2，以增加結合交互作用和因此結合效力及可能地因爲在這些區域中的激酶之間的序列不同也調整選擇性。結晶學、模型化、篩選和醫藥化學努力的組合已導致口比略並三嗪化學型（chemotype)在ATP結合位置之結合模態的了解。根據吡咯並三嗪化學型抑制劑在VEGFR — 2 中的X射線結晶結構，已顯示吡咯並三嗪環結合在腺嘌呤袋中且使得幾個主要與鉸鏈區域的交互作用相似於ATP 。在此結合模態中，C5基定向進入高保存的核糖-磷酸鹽袋。C4基，視其化學選區而定，可進入特異性區域1 內和C6基定向進入特異性區域2內。此化學型化學型在 HER 1中的列舉例子的模型化顯示在本發明中所申請之C5 (5) (5)1332840 基可至少佔領核糖-磷酸鹽袋且與至少一或多個涉及磷酸鹽結合之絕對保存的殘基，例如，Asn8 18和 Asp83 1 ( HER1編號）交互作用。激酶催化核心結構的保存性質使其成爲由吡咯並三嗪環和C5基提供的總激酶抑制劑模板之優良目標。此模板可成功地衍生以藉由對準ATP _結合位置的不良保存區以製造特異性和有效的激酶ATP _競爭抑制劑。令人驚訝地已發現本發明化合物和其他的化合物例如揭示在美國專利 US 5,457,105、5,616,582 和 5,770,599 中，其包含小苯胺衍生物如二環的C4位置沒有取代基，顯示HER1和HER2活性》參考文獻 (1 ) S. K. Hanks and T. Hunter, Protein kinases 6. The eukaryotic protein kinase superfamily: kinase ( catalytic ) domain structure and classification. FASEB J. 9 ( 1 995 ) , pp. 576596. (2 ) PDB ID: IM1 4

Stamos, J., Sliwkowski, Μ. X., Eigenbrot, C.: Structure of the Epidermal Growth Factor Receptor Kinase Domain Alone and in Complex with a 4-Anilinoquinazoline Inhibitor. J. Biol. Chem. 2 7 7 pp. 46265 ( 2002 ). (3) H.M.Berman, J.Westbrook, Z.Feng, G.Gilliland, 1332840 ⑹ T.N.Bhat, H.Weissig, I.N.Shindyalov, P.E.Bourne. The Protein Data Bank. Nucleic Acids Research, 28 p p. 23 5 -242 ( 2000) : website: http://www.pdb.org/.

(4 ) PDB ID: IHCK

Schulze-Gahmen, U., De Bondt, H. L., Kim, S. H.: High — resolution crystal structures of human cyclin-dependent kinase 2 with and without ATP: bound waters and natural ligand as guides for inhibitor design. J Med Chern 39pp. 4540 (1996). 【發明內容】本發明的詳細說明本發明提供式I之化合物，採用該等化合物之醫藥組成物及使用該化合物之方法。根據本發明，揭示式I之化合物， -R2

N

其中該等符號具有下列意義且對於每次發^也胃擇： R1爲環烷基或經取代之環烷基、芳基或婉％ _ $ β經取代之芳基'雜環基或經取代之雜環基； R2爲芳基、經取代之芳基、雜芳基或納而& ^取代^雜芳 (7) (7)1332840 基、雜環基或經取代之雜環基； R3爲氫、烷基或經取代之烷基； X爲直接鍵、—NR3 —或-0—; Y爲直接鍵、烷基或經取代之烷基、烯基或經取代之烯基、炔基或經取代之炔基；或其醫藥上可接受的鹽或立體異構物，其先決條件爲R2不爲吲唑基或經取代之吲唑基。這些化合物抑制生長因子受體例如HER2之酪胺酸激酶活性。在另一具體實施例中，本發明包含一種式I之化合物其中 R1爲雜環基或經取代之雜環基； R2爲芳基、經取代之芳碁、雜芳基或經取代之雜芳基； R3爲氫； X 爲—NR3 _ 或一〇 —; Y爲烷基或經取代之烷基；或其醫藥上可接受的鹽或立體異構物。較佳R2取代基包括噁唑基 '噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡畊基和苯基，其全部可適當地經一或多個取代基取代。較佳R1取代基包括苯甲基、咪唑基—乙基、（甲基一咪唑基）—乙基、 -11 - (8) (8)1332840 哌啶基一乙基、吡啶基-丙基、吡啶基-甲基、嗎福啉基一乙基、（甲基—咪唑基）一甲基、吡啶基一乙基、胺基一呢D定基一甲基、4_胺基一1_甲基_呢11 定_3_醇，（甲基一哌啡基）_乙基、吡啶基一乙基' (甲基-哌啶基 )-乙基、（甲基一咪唑基）_丙基、（甲基一哌啶基）一甲基、（甲基—哌畊基）_丙基、二異丙胺基—乙基、哌啶基一丙基、二甲胺基一乙基、二甲胺基一丙基、[( 三氟基一乙醯基）一哌啶基]一丙基、哌啶基一乙基、哌畊基一乙基、哌畊基一丙基、吡咯啶基一乙基、三唑基一乙基、三唑基_丙基、（二甲胺基—乙氧基）一乙基、咪唑基一丙基、[(三氟基一乙醯基）_哌啶基]-丙基、（哌哄基_乙氧基）_乙基、[(三氟基一乙醯基）_哌哄基]—丙基、[(三氟基—乙醯基）—哌畊基]_乙基、哌啶基一甲基、吡唑基一乙基、（胺基_乙氧基）—乙基、 (甲氧基一乙氧基）一乙基、吡唑基一丙基、[(甲氧基一乙基）_甲基—胺基]—乙基、嗎福啉基—丙基、（氰基甲基一哌畊基）一乙基、[(氰基一乙基）_甲基一胺基]—乙基、[(甲氧基一乙基）_呃啶基]—甲基、[(甲氧基一乙基）_哌啶基]一乙基、[(氟基_乙基）一甲基一胺基]—乙基、[(氟基_乙基）—甲基一胺基]一丙基、（甲基一哌啶基）一丙基、[(甲烷磺醯基-乙基）一哌哄基]一乙基、[(氰基一乙基）一哌哄基]一乙基、[( 甲氧基一乙基）一哌哄基]_乙基、[(甲氧基_乙基）一甲基一胺基]-丙基、（氰基甲基—甲基-胺基）—丙基 -12- (9) (9)1332840 、（氰基甲基一甲基一胺基）一乙基、[(甲烷磺醯基一乙基）_甲基一胺基]一丙基、（二氟基一哌啶基）_丙基、（二氟基一哌啶基）一乙基、[(氰基一乙基）_甲基—胺基]一丙基、[(甲烷磺醯基-乙基）一甲基一胺基 ]—乙基、[(三氟基_乙基）_哌畊基]_乙基、[氰基甲基一（甲烷磺醯基-乙基）一胺基]一丙基、[氰基甲基一 (甲烷磺醯基一乙基）_胺基]_乙基、（氰基甲基—哌哄基）一丙基、[(甲烷磺醯基一乙基）-哌哄基]-丙基、[(氰基一乙基）一哌畊基]一丙基、[(三氟基一乙基 )一哌哄基]-丙基、（甲烷磺醯基一乙基一胺基）一乙基、[(氰基一乙基）一哌啶基]一甲基、（氰基甲基—哌啶基）-甲基、（羥基一哌啶基）_丙基、[(甲烷磺醯基一乙基）—哌啶基]一甲基、哌啶基一甲基、哌啶基、咪唑基一丙基、1-甲基一[1，4]—二氮雜箪一6 -醇，甲烷磺醯基一丙基、（甲烷磺醯基—乙基一胺基）一丙基、吡咯啶基一甲基、甲烷磺醯基-乙基、（氰基甲基一胺基 )一乙基、（氰基甲基一胺基）一丙基、（二酮基一硫嗎福琳基）一丙基、（嗣基—呢陡基）—丙基、[(二氟基 _乙基）一甲基一胺基]—乙基、嗎福啉基_甲基、（羥基一吡咯啶基）一丙基、（羥基-哌啶基）_丙基、吡咯啶基一甲基、（羥基一吡咯啶基）_丙基、甲基_哌啶基、（甲基一吡咯啶基）一甲基、嗎福啉基—甲基、吡咯啶基一甲基、（甲基—四氫基—吡啶基）一甲基、（氰基一乙基）_哌啶基、吖丁啶基、（甲烷磺醯基一乙基）—哌 -13- (10) 1332840

啶基、（氰基-甲基）一哌啶基、異丙基一哌啶基、丙基一哌啶基、乙醯基-哌啶基、乙基一哌啶基、烯丙基-哌啶基、四氫基一哌喃基、（羥基一乙基）一哌啶基、（甲基一吡咯啶基）一甲基、（甲氧基乙基）一哌啶基、哌啶基、（甲氧基一乙基）一吖丁啶基、（甲氧基一甲氧基甲基一乙基）一哌啶基、（甲氧基_乙醯基）一哌啶基、甲氧羰基一哌啶基、（羥基—乙醯基）-哌啶基、哌啶一羧酸一乙醯氧基一乙基、哌啶一羧酸一乙醯氧基一甲基一乙基、羥基-哌啶基、胺基一環己基、哌啶基、哌啶-羧酸 -甲基一酮基二噁茂基（dioxolyl)甲基、羥基甲基—哌啶基、（胺甲基）-環己基、胺基一甲基一環己基、羥基一哌啶基-甲基、嗎福啉基、胺基-環己基、羥基甲基一哌啶基、四氫基-哌喃基、甲烷磺醯基一丙基、胺基-甲基一丙基、胺基-環己基、胺基一甲基一環己基、（羥基 -哌啶基）-丙基、呃啶基、胺基-丙基、嗎福啉基-甲基、哌啶基、（三級一丁氧羰基一嗎啉基）一甲基、苯甲基、咪唑基_乙基、哌啶基_乙基、甲氧基乙基、（二乙胺基）_(甲氧基乙基）、吡咯啶基一乙基、乙醯胺和甲基。在另一具體實施例中，本發明包含一種式II之化合物， -14- (11) (11)1332840

其中 X爲直接鍵、一 NR3—或一 0- ； R6

I z 爲一CH-或-NR7-; R2爲芳基或經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基， R3、R4和R5獨立地選自氫、烷基和經取代之院基； R6、R6a和R6b獨立地選自一或多個氫、鹵素、烷基、院氧基、芳氧基、—CN、一 NH2、— 〇H、— COOH 、-CH2OR5、- C0NHS02R5、— CONR4R5、- NH 烷基、 -NHCO 烷基、-NR4S02 烷基、-NR4S02NR4R5、 -OCONR4R5、一 cf3和-OCF3，其之二個可連接至相同環碳原子，其先決條件爲所得化合物爲化學上安定的： R7爲氫、烷基或—NH2 ’和 η 爲 0、1、2 或 3 ; 或其醫藥上可接受的鹽或立體異構物。在另一具體實施例中’本發明包含一種式ΠΙ之化合 (12) (12)1332840

m 其中 X爲直接鍵、—NR3 —或—Ο—; R2爲芳基或經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基、 R3、R4和R5獨立地選自氫、烷基和經取代之烷基； R6 ' R6a和R6b獨立地選自一或多個氫、鹵素、烷基、院氧基、芳氧基、-CN、- NH2、一〇H、— COOH、 —CH2OR5 ' — CONHSO2R5 ' — CONR4R5 ' _ NH 院基、 -NHCO 垸基、—NR4S〇2 院基' -NR4S02NR4r5、 -OCONR4R5、一 cf3和—〇CF3，其之二個可連接至相同環碳原子’其先決條件爲所得化合物爲化學上安定的；和 η 爲 0、1、2 或 3 ; 或其醫藥上可接受的鹽或立體異構物。在另一具體實施例中，本發明包含一種式III之化合物，其中 R2爲苯基、經取代之苯基、吡啶基、經取代之吡啶基、畴陡基、經取代之嘹症基、嚼哗、經取代之嚷哩、噻唑、經取代之噻唑、吡畊基或經取代之吡畊基；

R6 ' R6a和R6b獨立地選自一或多個氫、—Nh2、0H (13) 1332840 、烷氧基、-c〇NR4R5、— NR4so2 院基、 -NR4S02NR4R5 ' - OCONR4R5 ' 烷基和一 NHCO 烷基； X爲一 N Η — ：和 η爲1或2。本發明之較佳化合物包括下列

5_[(4 —胺基—1-哌啶基）甲基]-Ν- (3 —氯基一 4 —氟苯基）吡咯並[2，1— f][l，2，4]三嗪_4一胺、 5_[(4 —胺基_1_哌啶基）甲基]—N— 2 —萘基吡咯並[2，1— f][l，2，4]三嗪一4 一胺' 5 - [(4_胺基—1—哌啶基）甲基]—N—苯基吡略並 [2 ’ 1 — f][l，2，4]三嗪一4_ 胺、 5— [(4 —胺基一1一哌啶基）甲基]一 N— (3_甲氧基苯基）吡咯並[2，1— f][l，2，4]三嗪一胺、

5— [(4 -胺基一 1_哌啶基）甲基]—N— (3 —乙炔基苯基）吡咯並[2，1 一 f] [1，2，4]三嗪一 4 一胺、 5— [(4 —胺基呢D定一1 一基）甲基]一 N— (4 —氣基 —3—甲氧基苯基）吡咯並[2，1_^[1，2，4]三嗪一4一胺、 (3 R > 4 R ) — 4 一胺基—1 一 [[4一 [(3 —氯基一 4_ 氟苯基）胺基]吡咯並[2，1 一 f][l，2, 4]三嗪一 5—基]甲基] 哌啶一 3 —醇、 (3 S > 4 S ) — 4 —胺基—1— [[4— [(3 —氯基—4 —氟苯基）胺基]吡咯並[2，1— f][l，2，4]三嗪一 5 —基]甲基] -17- (14) 1332840 哌啶_ 3 _醇、 (3R，4R) —4 —胺基_1_[[4— [(3_甲氧基苯基 )胺基]吼咯並[2，1 一 f][l，2，4]三嗪一 5 _基]甲基]哌啶 —3 —醇、 (3S，4S) — 4 —胺基一1— [[4 — [ ( 3 —甲氧基苯基 )胺基]吡咯並[2，1 - f][l ’ 2，4]三嗪-5 -基]甲基]哌啶_ 3 —醇、

(3R，4R) — 4 —胺基一1— [[4— [(3 —甲氧基一4 — 氟苯基）胺基]吡咯並[2，1 _ f][l，2，4]三嗪一 5 —基]甲基]呢症—3—醇、 (3R，4R) — 4_胺基一1— ({4-[(3—乙炔基苯基 )一胺基]吡咯並[2，1 — f] — [1 ’ 2 ’ 4]-三嗪一 5 —基}-甲基）呢D定一 3_醇、

(3R，4R) — 4_胺基一1— ({4_[(3 —乙氧基苯基 )—胺基]_吡咯並[2，1 _ f] 一 [1 ’ 2，4]三嗪—5 _基}-甲基）呢D定一 3 —醇 (3R > 4R ) — 4—胺基-1_{[4_ (2_ 萘胺基）—吡咯並[2，1 - f ] [ 1，2，4 ]三嗪一5 —基]甲基}哌啶一3 —醇 (3R，4R) —4 —胺基一1— ({4— [(3 —甲氧基一4 -甲基一苯基）胺基]卩比咯並[2，1 — f][l，2，4]三嗪一5 _基}—甲基）呢陡一3 —醇、 (3R > 4R) 一 4 -胺基-1— ({4-[(3— 溴苯基）胺基]吡咯並[2，1 一 f][l，2，4]—三嗪_ 5 _基}甲基）_哌 -18- (15) 1332840 啶一 3 _醇、 (3R - 4R ) _4一胺基—1— ({4— [(3 —氟基—5 — 甲氧基_苯基）胺基]吡咯並[2，1 _ f][l，2，4]三嗪_ 5 —基}—甲基）呢D定一 3 —醇、 (3S > 4R) - 4—胺基_1_ ({4-[(3 —甲氧基苯基 )胺基]吡咯並[2，1 _ f][l ’ 2 ’ 4]三嗪一5 —基}甲基）哌啶_ 3 _醇、

(3R，4S) — 4 —胺基一1- ({4-[(3 —甲氧基苯基 )胺基]咄咯並[2，1 _ f][l，2，4]三嗪一 5 _基}甲基）哌啶—3 —醇、 (3S > 4R) - 4一胺基-1- ({4-[(3 -氯苯基）胺基]一吡咯並[2，l-f][l，2，4]—三嗪-5-基}甲基）-哌啶—3 —醇、

(3S，4R) - 4-胺基—1- ({4 一 [(3 -氯基- 4 — 氟基—苯基）胺基]吡咯並[2，1 _ f][l，2，4]三嗦_ 5 _ 基} 一甲基）呢陡—3_醇、 (3S，4R) - 4—胺基—1- ({4-[(3_乙炔基苯基 ) 胺基]吡咯並[2，1 — f][l，2，4]三嗪_ 5 _基}甲基）哌啶_ 3 _醇、 (3R - 4S ) - 4—胺基_1_ ({4— [(3_乙炔基苯基 )—胺基]吡咯並[2，1 _ f][l，2，4]三嗪一 5 —基}甲基）呢陡_ 3 — _、 (3 R ' 4 S ) — 4_ 胺基—1— ({4_[(3_ 氯苯基）胺基]吡咯並[2，1 - f][l，2，4]—三嗪一5 -基}甲基）一哌 -19- (16) 1332840 啶_ 3 _醇、胺基甲酸（3R，4R) — 4—胺基一1一（{4_[(3 —甲氧基苯基）胺基]吼咯並[2，1 - f][l，2，4]三嗪一5 -基} 甲基）哌啶-3 -基酯、胺基甲酸（3R，4R) _4_胺基一1一（{4一[(3_乙炔基苯基）-胺基]吡咯並[2，1 _ f][l，2，4]三嗪_ 5 -基}_甲基）呢陡_3_基醋、

胺基甲酸（3R，4R) — 4_胺基一1— ({4_[(3_氯基一 4_氟基—苯基）胺基]吡咯並[2，l_f][l，2，4]三嗪_5 —基}_甲基）哌啶_3_基酯、胺基甲酸（3S’4R) — 4—胺基一1_ ({4— [(3 —氯基—4_氟基_苯基）胺基]吡咯並[2，l_f][l，2，4]三嗪_ 5 _基}—甲基）哌啶一 3 —基酯、胺基甲酸（3S，4R) — 4 -胺基一1- ({4-[(3 -乙

炔基苯基）-胺基]吡咯並[2，1 _ f][l，2，4]三嗪—5 -基}—甲基）呢Π定一3_基酯、 (3S - 4R) - 4-胺基一1— ({4-[(3 -甲氧基苯基 )胺基]吡咯並[2，l—f][l，2，4]三嗪一5 —基}甲基）一 3_甲基呢B定—3—醇、 (3R/S，5R/S) - 4—胺基一1- ({4— [(3 -甲氧基苯基）胺基]批咯並[2，1 - f][l，2，4]三嗪-5 _基} 甲基）呢陡5 —二醇、 (3S，5 S ) — 4 —胺基—1— ({4— [(4 —氣基—3 — 甲氧基一苯基）胺基]吡咯並[2，1 _ f][l，2，4]三嗪一 5 -20- (17) 1332840 一基}—甲基）呢D定一 3，5 — 一醇、 (3R，5R) — 4_胺基—1— ({4— [(3 —乙炔基苯基 )—胺基]吼咯並[2，1 _ f][l，2，4]三嗪一5 —基}甲基）哌啶一 3，5_二醇、 5 - { [ ( 3R > 4R ) — 4 —胺基—3_甲氧基哌啶—1—基 ]甲基}-N- (3 —甲氧基苯基）D比咯並[2，l_f][l，2， 4 ]三嗪—4 _胺、

5_ ( ( (4aR，8aR) — rel—六氫基—1H —吡啶並[3 ，4— b][l，4]U惡哄一 6(7H) _ 基）甲基）一N— (3_ 甲氧基苯基）吡咯並[1，2 — f][l，2，4]三嗪-4-胺、 (3R > 4R) 一4_胺基一1一（{4— [(3 —甲氧基苯基 )胺基]吡咯並[2，1 - f][l，2，4]三嗪一 5 —基}甲基）一 N—(甲基磺醯基）哌啶一 3_羧醯胺、

(3R - 4R) 一 4 —胺基一1— ({4_[(3 —乙炔基苯基 )胺基]吡咯並[2，1 — f][l，2，4]三嗪一5 _基}甲基）_ N —甲基哌啶-3 —羧醯胺、 (3R - 4R ) 一 4_胺基一1_ ({4一[(3 —甲氧基苯基 )胺基]批咯並[2，1 - f][l，2，4]三嗪一5 -基}甲基）一 N —甲基哌啶_ 3 —羧醯胺、 (3R · 4R) 一 4_胺基一1— ({4_[(3_甲氧基苯基 )胺基]吡咯並[2，1 _ f][l，2，4]三嗪一 5 —基}甲基）哌啶一 3 -羧醯胺、 ((3R，4R) — 1_ ( (4- （3—甲氧基苯胺基）吡咯並[1，2_【][1，2，4]三嗪—5—基）甲基）一4_((11 -21 - (18) (18)1332840 )—1-苯乙胺基）呢卩定—3 —基）甲醇、 N-[(3R，4R) — 4 —胺基一 1- ({4-[(3 —甲氧基苯基）胺基]吡咯並[2，1— f][l，2，4]三嗪—5-基}甲基）哌啶一 3 —基]脲、 N_ (3R，4R) - 4-胺基一1— ({4— [(3 —甲氧基苯基）胺基]吼咯並[2，1 - f][l，2，4]三嗪一 5 —基}甲基 )哌啶一 3 —基]甲院磺醯胺，和 N - { ( 3 S > 4R ) — 4 —胺基一1 一（{4 一 [(3 —甲氧基苯基）胺基]吡咯並[2，1— f][l，2，4]三嗪-5—基}甲基）呢陡—3 —基]甲院擴酿胺，或其醫藥上可接受的鹽。下列爲本說明書中所使用之術語的定義。本文所提供之基或術語的最初定義個別或作爲其他基之部分地適用於整篇本說明書，除非另有指示。術語"烷基"係指1至20個碳原子，較佳1至7個碳原子之直鏈或支鏈未經取代之烴基。術語、低級烷基" 係指1至4個碳原子的未經取代之烷基。術語^經取代之烷基〃係指經（例如）一至四個（例如）下列取代基取代之烷基：鹵素、羥基、烷氧基、酮基、烷醯基、芳氧基、烷醯氧基、胺基、烷胺基、芳胺基' 芳烷胺基、二取代之胺類，其中2個胺基取代基係選自烷基 '芳基或芳烷基：烷醯胺基、芳醯胺基、芳烷醯胺基、經取代之烷醯胺基、經取代之芳胺基、經取代之芳烷醯胺基、硫醇、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷硫羰基、芳硫 -22- (19) (19)1332840 羰基、芳烷硫羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、磺醯胺基，例如so2NH2，經取代之磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基，例如conh2、經取代之胺甲醯基例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或其中有二個在氮上之取代基選自烷基、芳基或芳烷基之情形 :烷氧羰基、芳基、經取代之芳基、胍基、雜環基、例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基 '嗎福啉基、哌畊基、高哌哄基等等，和經取代之雜環基。其中上示取代基進一步經烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。術語、鹵素〃或、鹵基〃係指氟、氯、溴和碘。術語'"芳基〃係指在環部分具有6到12個碳原子的單環或雙環芳族烴基，例如苯基 '萘基、聯苯基和二苯基，每個可經取代。術語'' 芳院基〃係指經由院基直接地鍵結的芳基或經取代之芳例如苯甲基。術語 '"芳氧基〃係指經由烷氧基（例如甲氧基或乙氧基）直接地鍵結的芳基或經取代之芳基。術語經取代之方基〃係指經（例如）一至四個下列取代基取代之方基·例如院基、經取代之院基、嫌基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、芳垸基、鹵基、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、丈兀醒基、院醯氧基、方氧基、方院氧基、胺基、院胺基、方胺基、芳烷胺基、二烷胺基、烷醯胺基、硫醇、烷硫 -23- (20) (20)1332840 基 '脲基、硝基、氰基、羧基、羧烷基、胺甲醯基、烷氧羰基、烷硫羰基、芳硫羰基、芳基磺醯基胺、磺酸、烷基磺醯基、磺醯胺基、芳氧基等等。該等基可進一步經經基、鹵基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基或芳烷基取代〇術語"雜芳基"係指任意經取代之芳基，（例如）其爲4至7員單環、7到11員二環，或到Η員三環環系，其具有包含至少一個雜原子和至少—個碳原子之環，例如，吡啶、四唑、吲唑。術語a烯基"係指2到2 0個碳原子，較佳2到1 5個碳原子，和最佳2到8個碳原子的直線或支鏈烴基，具有一到四個雙鍵。術語"經取代之烯基"係指經（例如）一至二個下列取代基取代之烯基：（例如）鹵基、羥基、烷氧基、烷醯基、院醯氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷醯胺基、硫醇、院硫基、烷硫羰基、烷基磺醯基、磺醯胺基、硝基、氰基、殘基、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、胍基、吲哚基、咪嗤基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯啶基、吡啶基、嘧啶基等等。術語’炔基"係指2到2 0個碳原子，較佳2到1 5個碳原子’和最佳2到8個碳原子的直線或支鏈烴基，具有 —到四個參鍵。術語^經取代之炔基〃係指係指經（例如）一個下列取代基取代之炔基：（例如）鹵基、羥基、烷氧基、烷醯 -24- (21) (21)1332840 基、烷醯氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基 '烷醯胺基、硫醇' 烷硫基、烷硫羰基、烷基磺醯基、磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、胍基和雜環基，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯啶基、吡啶基、嘧啶基等等。術S吾環院基係丨曰任意地經取代之飽和環煙環系統，較佳包含1到3個環和每個環3到7個碳，其可進一步與不飽和C3- C7碳環稠合。典型基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二基、和金剛烷基。典型取代基包括一或多個如上所述之烷基，或一或多個如上烷基取代基所述之基。術語^雜環"、^雜環之"和^雜環基〃係指任意地經取代之完全飽和或不飽和之芳族或非芳族環基，例如，其爲4到7員單環，7到11員二環，或10到15成員的三環環系統，其在至少一個含碳原子之環中具有至少一個雜原子。包含雜原子的雜環基之每個環可具有1、2或3 個選自氮原子、氧原子和硫原子之雜原子，其中氮和硫雜原子也可任意地氧化及氮雜原子也可任意地四級化。雜環基可連接於任何雜原子或碳原子上。典型單環雜環基包括吡咯啶基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧雜環丁基 '吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑基 '噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基 '異噻唑基、異噻唑啶基 '呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌畊基、 -25- (22) 1332840

2—酮基哌畊基、2-酮基哌啶基 '高哌畊基、2一酮基高派哄基、2_酮基吼略η定基、2-氧氮呼基、氮呼基、4 — 哌啶酮基、吡啶基、Ν-酮基-吡啶基、吡畊基、喷陡基、嗒畊基、四氫哌喃基、嗎福啉基、硫嗎福啉基、硫嗎福琳基亞硬、硫嗎福啉基确' 1，3-二嚼茂院和四氫基一 1 ，1—二酮基噻吩基、二噁烷基、異噻唑啶基、硫雜環丁基（thietanyl)、四氫噻吩基（thi irany 1 )、三哄基和三唑基，等等。

典型二環雜環基包括2，3_二氫基一 2—酮基一 1H — 吲哚基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並噻吩基、喂啶基、喹啉基、喹啉基一 N —氧化物、四氫異哇啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、苯並哌喃基、吲畊基、苯並呋喃基、色酮基、薰草基、哮琳基、喹喏啉基' 吲唑基、吡咯並吡啶基、呋喃並吡啶基（例如呋喃並[2，3 — c ]吡啶基、呋喃並[3 ’ Ι-b]咄啶基]或呋喃並[2，3_b]吡啶基）、二氫異吲哚基、二氫D奎唑啉基（例如3，4 一二氫基一 4 一酮基一 D奎唑啉基）、苯並異噻唑基、苯並異噁哩基、苯並二畊基、苯並呋咕基 '苯並硫哌喃基、苯並三唑基、苯並吡唑基、二氫苯並呋喃 '二氫苯並噻吩基、二氫苯並硫哌喃基、二氫苯並硫哌喃基砸、二氫苯並哌喃基、吲哚啉基、吲唑基、異晛基、異吲哚啉基、嘹啶基、呔哄基、向日癸基、嘌呤基、吡啶並吡啶基、喹唑啉基、四氫D奎啉基、噻吩並呋喃基、噻吩並吡啶基 '噻吩並噻吩基、等等。典型取代基包括一或多個如上所述之烷基或芳烷基或 -26- (23) (23)1332840 一或多個如上烷基取代基所述之基。也包括者爲較小雜環基（例如）環氧化物和吖丙啶類。術語·^碳環〃係指3到7個碳原子的穩定之飽和或部分不飽和單環烴環或例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。術語 ' 任意地經取代"其本身係指本文、碳環'，其指示該碳環可在一或多個可取代環位置經一或多個獨立選自烷基（較佳低級烷基）、烷氧基（較佳低級烷氧基）、硝基、單烷胺基（較佳低級烷胺基）、二烷胺基 φ (較佳二[低級]烷胺基）、氰基、鹵基、鹵烷基（較佳三氟甲基）、烷醯基、胺羰基、單烷胺羰基、二烷胺羰基、烷基醯胺基（較佳低級烷基醯胺基）、烷氧基烷基（較佳低級烷氧基[低級]烷基）、烷氧羰基（較佳低級烷氧羰基 )、烷羰氧基（較佳低級烷羰氧基）和芳基（較佳苯基）之基取代，該芳基任意經鹵基、低級烷基和低級烷氧基基團取代。術語^雜原子"將包括氧、硫和氮。 φ 式I的化合物可形成鹽，其也是在本發明的範圍內。醫藥上可接受的（也就是非毒性的生理上可接受的）鹽爲較佳，雖然（例如）在單離或純化本發明的化合物中也可使用其他的鹽。式Ϊ化合物可與鹼金屬例如鈉、鉀和鋰，與鹼土金屬例如鈣和鎂，與有機鹼例如二環己胺、三丁胺 '吡啶和胺基酸例如精胺酸、賴胺酸等等形成鹽。該等鹽可如熟習該技藝者已知的形成。 -27- (24) (24)1332840 式I化合物可與多種有機和無機酸形成鹽。該等鹽包括該等與氯化氫'溴化氫、甲烷磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、順-丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成之鹽和各種其他的（例如，硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、柳酸鹽等等）。該等鹽可如熟習該技藝者已知的形成。此外，可形成兩性離子（^內鹽"）。也意欲於混合物或純或實質上純的形式之本發明化合物的所有立體異構物。根據本發明化合物的定義包含所有可能的立體異構物和他們的混合物。其非常特別地包含消旋形式和具有所述活性之單離的光學異構物。消旋形式可藉由物理方法解析，例如，例如，藉由非鏡像異構衍生物之分結晶、分離或結晶或藉由掌性管柱色層分析法的分離。該等個別光學異構物可藉由習知方法從消旋物獲得，例如，例如，使用光學活性酸的鹽形成接著結晶。式I的化合物也可具有前藥形式。任何將在活體內被轉化以提供生物活性劑（也就是，式I之化合物）的化合物爲一種在本發明之範圍和精神內的前藥。各種形式的前藥在該技藝爲已知的。對於該等前藥衍生物的例子，參見： a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard,( Elsevier, 1 9 85 )和 Methods in Enzymology, Vol.42, p. 309-396，edited by K. Widder，e t a 1. ( Acamedic Press, 1985)； (25) 1332840 b ) A Textbook of Drug Design 和 Development， edited by Kro sgaard-Larsen 和 H. Bundgaard, Chapter 5, ★ Design 和 Application of Prodrugs，〃 by H. Bundgaard, p. 113-191 ( 1991 );和 c ) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8， 1-38(1992).

應進一步了解式I化合物之溶劑合物（例如水合物）也在本發明之範圍內》溶劑合作用之方法一般在該技藝中爲已知的。利用性本發明係基於某些吡咯並三嗪爲蛋白質激酶的抑制劑之發現。更詳而言之，吡咯並三嗪類例如該等描述在本發明中者抑制受體的HER家族成員的蛋白質酪胺酸激酶活性。這些抑制劑將可使用於治療依賴由一或多種這些受體產生信號之增生疾病。該等疾病包括牛皮癖、類風濕性關節炎和肺、頭和頸、乳房、結腸、卵巢和前列腺的固體腫瘤。本發明係有關式I化合物，或其醫藥上可接受的鹽或水合物’和醫藥上可接受的載體在治療哺乳動物的過增生疾病之醫藥組成物。特別地，該醫藥組成物被預期抑制與 HER1 (EGF受體）和HER2有關的原發性和再發性固體腫瘤之生長’尤其該等其生長和擴散顯著地依賴HER 1或 H ER2的腫瘤，例如包括，膀胱、鱗狀細胞、頭、結腸直腸 '食管、婦科（例如卵巢）、胰、乳房、前列腺、陰門 -29- (26) (26)1332840 、皮膚、腦、泌尿生殖器道、淋巴系統（例如甲狀腺劑）、胃、喉頭和肺之癌。在另一具體實施例中，本發明的化合物也可使用在非癌疾病例如牛皮癣和類風濕性關節炎的治療。因此根據本發明的進一步觀點係提供式I的化合物，或其醫藥上可接受的鹽於製造用在溫血動物例如人類的抗增生效果產生之醫藥品的用途。根據本發明的進一步特徵係提供一種在需要該治療之溫血動物（例如人類）中的產生抗增生效果的方法，其包含將有效量的如本文所定義之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至該動物。藉著其抑制HER1、HER2和HER4激酶之能力，本發明的化合物可用於治療增生疾病，包括牛皮癣和癌》 HER1受體激酶已顯示在許多包括爲頭和頸、前列腺、非小細胞肺、結腸直腸和乳癌之固體腫瘤中被表現和活化。同樣地，HER2受體激酶已經顯示在乳房、卵巢、肺和胃癌中過表現。向下調節 HER2受體的豐度或抑制藉由 HER1受體之信號的單株抗體已顯示在臨床前和臨床硏究上的抗腫瘤功效。因此預期HER 1和HER2激酶的抑制劑將具有治療依賴來自二個受體之任一的信號之腫瘤的功效。此外，這些化合物將具有抑制依賴HER受體雜二聚物信號的腫瘤之功效。這些化合物被預期作爲單劑或與其他的化學治療劑例如Taxol ®、阿徽素（adriamycin)和順氯氨鉑（ci splat in )組合（同時或連續地）具有功效。因 (27) (27)1332840 爲HER 1和HE R2信號已顯示調節血管生成因子例如血管內皮生長因子（VEGF )和白介素8 ( IL8 )之表現，所以這些化合物被預期具有因除了腫瘤細胞增生和生存的抑制作用之外的血管生成之抑制作用而產生的抗腫瘤功效。 HER2受體已顯示涉及類風濕性關節炎中之滑液囊細胞的過增生，和可有助於發炎疾病狀態的血管生成成分。描述在本發明之抑制劑因此被預期在類風濕性關節炎的治療是有效的。該等化合物抑制HER 1的能力進一步加入其作爲抗血管生成劑之用途。參見下列的文件和其中所引用的參考文獻：Schlessinger J. , ' Cell signaling by receptor tyrosine kinases" , Cell 103(2) , p. 211-225 ( 2000); Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M., Paton, V., S hak, S.s Lieberman, G.} and Slamon, D. J., ^

Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease A , J. of Clin. Oncol. 17(9)，p. 263 9-2648 ( 1 999 ); Baselga, J·, Pfister， D·， Cooper， M. R·， Cohen, R.， Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H., and Mendelsohn, J., ^ Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C22 5 alone and in -31 - (28) 1332840 combination with cisplatin" , J. Clin· Oncol. 18 ( 4)，p. 904-91 4 ( 2000 ) ; Satoh, K·，Kikuchi, S ., S ekimata, M .,

Kabuyama, Y., Homma, Μ. K., and Homma Y.,

Involvement of ErbB-2 in rheumatoid synovial cell growth ” .Arthritis Rheum. 44 ( 2) ，p. 260 — 265 ( 2001)。之前在本文所定義之抗增生治療可以唯一治療採用或

除本發明化合物之外，可包括一或多種其他物質及/或治療。該等共同治療可經由治療之個別成分的同時、順序或分開投予之方式達成。本發明的化合物也可與已知的抗癌和細胞毒素劑及治療，包括放射線組合使用。如果調配成固定劑量，該等組合產物使用在下述劑量範圍內的本發明化合物和其他在其經核准劑量範圍內的醫藥活性劑。當組合調配物不適當時，式I的化合物可與已知的抗癌和細胞毒素劑及治療，包括放射線順序地使用。

在醫藥腫瘤學的領域中一般實務爲使用不同形式之治療的組合以治療每個癌症病人。在醫藥腫瘤學中，除了之前在本文所定義之抗增生治療之外，該等共同治療的其他成分（s)可爲：外科手術、放射療法或化學療法。該等化學療法可涵蓋三個種類的主要治療劑： (i)藉由與上述定義不同的機制作用之抗血管生成劑（例如’立諾麥得（linomide)、整合素αν/33功能之抑制劑、血管生長抑素（angi〇statin)、雷佐生（ razoxane ))； (Π)細胞穩定劑（cytostatic agents)例如抗雌激素 -32- (29) (29)1332840 (例如，他莫昔芬（tamoxifen)、托瑞米芬（toremifene )、雷昔芬（raloxifene)、屈洛昔芬（droloxifene)、艾多斯非（iodoxifene))、黃體內泌素類（progestogens )(例如，醋酸甲地孕酮（megestrol acetate)、芳香酶 (aromatase)抑制劑（例如，阿那曲哩（anastrozole)、來哗托哩（letrozole)、伯拉哩（borazole)、依可美斯特（exemestane ))、抗激素（anti hormone s )、抗黃體內泌素類（antiprogestogens)、抗雄激素物質（ antiandrogens)(例如，氟他胺（flutamide)、尼魯米特 (nilutamide)、比卡魯米（bicalutamide)、醋酸環丙孕酮（cyproterone acetate) ) 、LHRH 促動劑和捨抗劑（例如，戈舍瑞林（gosereline)乙酸鹽、亮丙里德（ leuprolide )、睪酮5 α -二氫還原酶之抑制劑（例如，非那維胺（finasteride ))、法呢基轉移酶抑制劑' 抗玻尿酸酶素（anti — invasion agents)(例如，金屬蛋白酶抑制劑例如馬立馬斯他（marimastat )和尿激酶纖溶酶原活化劑受體功能之抑制劑）和生長因子功能之抑制劑，（該等生長因子包括（例如）EGF、FGF、血小板衍生的生長因子和肝細胞生長因子，該等抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體例如Avastin ® (貝凡斯路那（ bevacizurnab))和 Erbitux ® (西土斯那（cetuxirnab) );酪胺酸激酶抑制劑和絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑）；和 (iii )抗增生/抗腫瘤劑和其組合物，如使用於醫藥 -33- (30) 1332840

腫瘤學’例如抗代謝產物藥劑（例如，抗葉酸鹽例如甲氨蝶呤（methotrexate )、氟嘧啶類例如5 -氟尿嘧啶（ Fluorouracil )、嘌呤和腺苷同系物、胞嘧啶阿拉伯糖苷 );共價結合插入（intercalating )抗腫瘤抗生素類（例如’蒽環型藥（anthracyclines)例如阿黴素（ doxorubicin)、刀諾黴素（daunomycin)、表柔比星（ epirubicin)和伊達比星（idarubicin)、絲裂黴素（ mitomycin )— C、更生黴素（dactinomycin )、光神黴素 (mithramycin )):鉑衍生物（例如，順氯氨鉑（ cisplatin )、卡鉑（Carboplatin ));烷化劑（例如，氮芥子、美法侖（melphalen)、苯丁酸氮芥（chlorambucil )、白消安（busulfan )、環磷醯胺、異環磷醯胺（ ifosfamide)亞硝基脲類（nitrosoureas)、硫替帕（ thiotepa );抑制有絲分裂劑（例如，長春花鹼（alkaloid )像長春新鹼（vincristine)、長春瑞賓（vinorelbine) 、長春花驗（vinblastine)和長春氟寧（vinflunine)和紫杉院類（taxoids)例如 taxol ® (紫杉醇（paclitaxel) 、Taxotere ® (多舍他昔（docetaxel))和比較新 microbtubule劑例如依剖辛隆（epothilones)同系物、地斯可多莫立得（discodermolide )同系物和 eleutherobin 同系物）；局部異構酶（topoisomerase)抑制劑（例如， epipodophyllotoxins 例如依托泊有1 ( etoposide )和替尼泊苷（teniposide)、安吖陡（amsacrine)、拓樸太肯（ topotecan)、伊立替康（irinotecan));細胞循環抑制 -34- (31) (31)1332840 劑（例如，弗拉吡立多（flav〇pyridols)):生物反應修正劑和蛋白質降解體（Proteasome )抑制劑例如

Velcade ® (波特羅米（bortezomib))。如上所述，本發明的1式化合物感興趣的是他們的抗增生效果。該等本發明的化合物被預期烈使用於廣泛範圍的疾病狀態，包括癌、牛皮癖和類風濕性關節炎。特詳而言之，式I的化合物可使用於多種癌的治療，包括（但不限制於）下列：一癌，包括膀胱、乳房、結腸、腎臟、肝、肺、包括小細胞肺癌、食道、膽囊、卵巢、胰、胃、子宮頸、甲狀腺、前列腺、和皮膚，包括鱗狀細胞癌之癌； —間葉（Mesenchymal )起源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤； -中央和末稍神經系統之腫瘤，包括星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤和神經鞘膜瘤（schwannomas ) ;和 -其他的腫瘤，包括黑色素瘤、精細胞瘤、畸胎癌、和骨肉瘤。一般由於激酶在細胞增生的調節中之主要角色，抑制劑能夠當作可用於治療任何以異常細胞增生爲特徵的疾病過程’例如’良性前列腺增殖、家族性腺瘤病息肉病、神經-纖維瘤生成、肺纖維化、關節炎、牛皮癬、絲球體性腎炎、血管整型術或血管手術後之再狹窄、肥大疤痕形成和發炎性腸疾病。 -35- (32) (32)1332840 式I的化合物尤其可使用於治療具有酪胺酸激酶活性的高發病率之腫瘤，例如結腸，肺和胰臟腫瘤）。藉由本發明化合物的組成物（或組合物）之投予，減少腫瘤在哺乳動物宿主的發展。式I的化合物也可使用於與經由生長因子受體例如 HER1 (EGF受體）、HER2或HER4的信號傳導路徑操作有關之非癌的疾病之治療。包含活性成分的本發明醫藥組成物可於適合於口服使用之形式，例如，如錠劑、片劑、糖錠、水或油懸浮液、分散性粉劑或粒劑、乳液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑。意欲口服使用的組成物可根據任何製造醫藥組成物之技藝的已知方法製備和該等組成物可包含一或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑的試劑以便提供藥學上優雅和美味的製劑。錠劑包含與適合於錠劑製造之非毒性藥學上可接受的賦形劑摻和之活性成分。這些賦形劑可爲（例如）惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製粒及崩散劑，例如，微晶纖維素、交聯甲基纖維素鈉、玉米澱粉或藻酸；結合劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯吡咯啶酮或阿拉伯膠，及潤滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。該等錠劑可未經塗覆或他們可藉由已知技術塗佈以遮蔽藥物的不悅味道或耽遲在胃腸徑路中之崩解和吸收且藉此提供較長週期持續作用。例如，可使用水溶性味道遮蔽材料例如羥丙基-甲基纖維素或羥丙基一纖維素，或時間延遲材料例如乙基纖維素、纖維素乙酸酯丁酸酯。 (33) (33)1332840 □服使用之調配物也可以硬明膠膠囊存在，其中活性成分和惰性固體稀釋劑（例如）碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合’或如軟明膠膠囊存在，其中活性成分和水溶性載體例如聚乙二醇或油介質，例如花生油、液態石蠟或橄欖油混合· 水懸浮液包含與適合於水懸浮液製造的賦形劑摻和之活性成分。該等賦形劑爲懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基一纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯 π定酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散或濕潤劑可爲天然發生之磷脂’例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙撐硬脂酸酯，或氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產物 ’例如十七乙烯-氧基鯨蠟醇，或氧化乙烯與得自脂肪酸和己醣醇之部分酯例如聚氧乙撐山梨糖醇單油酸酯的縮合產物’或氧化乙烯與得自脂肪酸和己醣醇酸酐之部分酯例如聚乙烯山梨糖醇酐單油酸酯的縮合產物。水懸浮液也可包含一或多種防腐劑，例如p -羥基苯甲酸乙基或正-丙基酯，一或多種著色劑，一或多種矯味劑，和一或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或天冬胺酸衍生物。油懸浮液可藉由將活性成分懸浮在植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或在礦物油例如液態石蠟中來調配。該等油懸浮液可包含增稠劑，例如蜂蠟，硬石蠟或十六碳醇。可加入甜味劑例如該等上文所述者，和矯味劑以提供美味之口服製劑。這些組成物可藉由加入抗氧化劑例如丁基化羥苯甲醚或α -生育酚防腐。 -37- (34) (34)1332840 適合於藉由加水製備水懸浮液的分散性粉劑和粒劑提供與分散或濕潤劑、懸浮劑和一或多種防腐劑摻和之活性成分。在適當分散或濕潤劑和懸浮劑以已經陳述於上者爲例。也可存額外賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。這些組成物可藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸防腐。本發明的醫藥組成物也可爲水包油型乳液的形式。油相可爲蔬菜油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液態石蠟或這些的混合物。適當乳化劑可爲天然發生之大豆磷脂，和得自脂肪酸和己醣醇之酯或部分酯例如山梨糖醇酑單油酸酯，及該部分酯與烯化氧的縮合產物，例如聚氧乙撐山梨糖醇單油酸酯。這些乳液也可包含甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧化劑。糖漿和酏劑可以甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖調配。該等調配物也可包含緩和劑、防腐劑、矯味劑和著色劑及抗氧化劑。醫藥組成物可於滅菌注射水溶液的形式。其中可使用之可接受的賦形劑和溶劑爲水、Ringer氏溶液和等張氯化鈉溶液。滅菌注射製劑也可爲滅菌注射水包油型微乳液，其中活性成分溶解在油相中。例如，活性成分可先溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。油溶液然後引進水和甘油混合物內且加工以形成微乳液。可注射溶液或微乳液可藉由局部快速濃注引進至病人血流內。或者，以維持本發明化合物之固定循環濃度的方 -38- (35) (35)1332840 式投予溶液或微乳液是有利的。爲了維持該固定濃度，可利用連續靜脈內的遞送裝置。該裝置的例子爲 Deltec CADD-PLUS.TM.型號5400靜脈內泵。該等醫藥組成物可於肌肉內和皮下投予之滅菌注射水或油性懸浮液的形式。此懸浮液可依照已知的技藝使用上述適當的分散或濕潤劑和懸浮劑調配。滅菌注射製劑也可爲在非毒性非經腸道可接受的稀釋劑或溶劑中之滅菌注射溶液或懸浮液，例如1，3 — 丁烷二醇中的溶液。此外，習知地使用滅菌非揮發性油類作爲溶劑或懸浮介質。爲此目的可使用任何溫和的不揮發性油，包括合成甘油單-或二酸酯。此外，脂肪酸例如油酸發現在製備注射劑的用途〇式I的化合物也可以用於藥物直腸投予之栓劑的形式投予。這些組成物可藉由混合藥物與在常溫下爲固體但在直腸溫度爲液體且因此將在直腸熔化釋放藥物之適當非刺激性賦形劑製備。該等材料包括可可奶油、甘油化明膠、氫化蔬菜油類、各種分子量的聚乙二醇之混合物和聚乙烯二醇類的脂肪酸酯。對於局部使用，使用包含式I的化合物之乳膏、軟膏、果凍、溶液或懸浮液等。（爲此施用目的，局部施用將包括漱口劑及含漱劑）。本發明之化合物可經由適當的鼻內媒液和遞送裝置的局部使用以鼻內形式，或經由經皮路徑線，使用該熟習該技藝者已知的經皮皮膚片之形式投予。爲了以經皮遞送系 -39- (36) (36)1332840 統的形式投予，當然，劑量投予在整個劑量服用法中將爲連續的而非間歇。本發明的化合物也可以使用基質例如可可奶油、甘油化明膠、氫化蔬菜油類、各種分子量的聚乙二醇之混合物和聚乙烯二醇類的脂肪酸酯之栓劑遞送。當根據本發明之化合物投予至人類個體時，每日劑量正常地將由專業醫師依照個別病人年齡、重量、性別和反應，和以及人症狀的嚴重性而改變之一般通常劑量決定。如果調配成固定劑量，該等組合產物使用在上述劑量範圍內的本發明化合物和在其核准之劑量範圍內之其他藥學上活性劑或治療。當組合調物不適當時，式I的化合物也可與已知的抗癌劑或細胞毒素劑順續地投予。本發明不限制投予之順序；式I的化合物可在已知的抗癌劑或細胞毒素劑予之前或之後投予。化合物可以在約0.05到200毫克/公斤/天，較佳少於1 〇〇毫克/公斤/天之劑量範圍，以單一劑量或2到 4分開劑量投予。生物化驗 HER1、HER2或HER4激酶化驗感興趣的化合物係在包含20 mM Tris.HCl，pH 7.5、 10 mM MnCl2、0.5 mM二硫蘇糖醇、在0.1毫克/毫升之牛血淸白蛋白、在0.1毫克/毫升之聚（glu/tyr，4: 1 )，l/zMATP，4 yCi / 毫升的[r_33P]ATP 之激酶緩衝液中化驗。聚（glu/tyr，4: 1)爲一種合成聚合物， -40- (37) (37)1332840 其用作鄰醯基受體且購自Sigma化學品。激酶反應以加入酵素開始且反應混合物在26°C培養1小時。反應以加入 EDTA到50 mM結束且以加入5%的三氯乙酸沈澱蛋白質。在Packard Unifilter板上過濾回收沈澱之蛋白質及在 Topcount閃爍計數計測量合倂的放射能之量。對於重組子HER 1和HER4的製備，受體的細胞質序列表現在昆蟲細胞如GST融合蛋白質，其以親和力色層分析法純化淨。HER2的細胞質的序列亞克隆（subcloned )至巴氏病毒表現載體pBlueBac4 ( Invitrogen )且在昆蟲細胞中表現爲未標誌蛋白質。藉由離子交換色層分析法部份地純化重組子蛋白質。本發明化合物具有在0.001到25 v Μ之間的IC50値抑制 HER1、HER2和 HER4激酶。較佳化合物具有在 0.001— 5.0//M之間的IC5G値。更佳化合物具有在0.001 -1.0//M之間的IC5〇値。最佳化合物具有在0.001— 0.1 # Μ之間的ic5G値。製備的方法某些式I的化合物通常可依照下列流程和熟習該技者的知識製備》補充製備資訊也可在申請於2000年5月18 曰同在申請的美國專利申請案序號09/5 73,829和國際告號WOO 0/71129中，兩者合倂在此處以供參考。 (38)1332840 流程1

其中X=鹵素’ Y=N或〇，烷基= Ch3或nBu 步驟1 流程1的第一個步驟係藉由以硫醇例如甲硫醇或丁硫醇或他們的鈉鹽於無水溶劑例如四氫呋喃中在惰性蒙氣例如N2下處理化合物i (參考資料w〇 03/042172 A2)以產生化合物Π而完成。步驟2 化合物ii的5 —甲基之鹵化作用係藉由以鹵化試劑例如N-溴丁二醯亞胺處理而產生。反應在惰性蒙氣例如 Ar下於催化劑例如過氧化二苯甲醯或2，2 / —偶氮二異丁腈存在下完成且產生5 —鹵甲基-吡咯並三嗪化合物iii -42- (39) (39)1332840 步驟3 化合物i i i與一級或二級胺或醇在鹼例如N aH C Ο 3或三乙胺或二異丙基乙胺存在下於溶劑例如乙腈或Ν，Ν-二甲基甲醯胺中的處理提供中間化合物iv。步驟4 中間化合物iv與苯胺在HgCI2存在下於溶劑例如甲苯中的處理提供4 -取代之吡咯並三嗪化合物類v。步驟5 或者式iv的化合物可以適當氧化劑例如m -氯苯甲酸在溶劑例如CH2C12中處理以提供碩vi。步驟6 碩vi藉由在惰性溶劑例如CH2C12中以一級或二級胺或醇處理而可轉化成化合物V。或者，通式I的化合物可如流程2所示製備。 (40) (40)1332840

步驟1 流程2的第一個步驟係藉由以鹵化試劑例如N _溴丁二醯亞胺在惰性蒙氣例如Ar下處理化合物i (參考資料 WO 03/042 1 72 A2)而完成。反應於適當的溶劑例如CC14 中、在催化劑例如過氧化二苯甲醯或2，2>_偶氮二異丁腈存在下完成以提供二鹵吡咯並三嗪化合物vii。步驟2 化合物v i i可藉由在無水溶劑例如T H F中以三級鹼例如三乙胺處理而轉化成銨鹽化合物vi ii。步驟3 化合物viii以胺或其陰離子在無水溶劑例如乙腈、氯仿或THF中的處理提供銨鹽化合物ix。步驟4 -44- (41) (41)1332840 化合物ix至吡咯並三嗪化合物v的轉化可藉由在鹼例如二異丙基乙胺存在下於溶劑例如乙腈中以一級或二級胺或醇處理化合物ix而完成。藉由上述方法製備之具有流程3中的通式X的化合物 ’其中5-甲基取代基包含保護基例如三級-丁氧羰基，可在步驟1中藉由於乙醚或1，4 -二噁烷中以無水HC1 處理或藉由以三氟乙酸處理化合物在CH2C12中的溶液中移除保護基而進一步改性以製備游離胺xi。進一步的改性可在步驟2中藉由在還原劑例如三乙醯氧基硼氫化鈉存在下於溶劑例如CH2C12中以羰基化合物例如丙醛處理化合物xi以提供經取代之胺xii而完成。

-45- (42)1332840 流程3

R

進一步的化合物可如流程4所示製備。在步驟1中，化合物ix可在鹼例如二異丙基乙胺存在下於適當溶劑例如乙腈中以二級胺例如雙-(2 -氯乙基）胺處理而提供化合物xii。在步驟2中化合物xii可進一步以親核劑例如聯胺處理而提供化合物xiii。

進一步的5-取代之吡咯並三嗪類可依照流程5製備 -46- (43) 1332840

化合物i可在高溫下於在溶劑例如C C14中以二當量溴化劑例如N -溴丁二醯亞胺處理。所得5 -二溴吡咯並三嗪可在鹼例如NaHC03存在下使用甲醇轉化成對應二甲基縮醛和然後在水存在下以酸例如三氟乙酸處理中間物醯醛而轉化成醛化合物xiv。步驟2

醛化合物xiv與有機金屬試劑例如格里納試劑在無水溶劑例如THF中的處理提供醇χν。步驟3 醇xv可在適當溶劑例如乙腈中於鹼例如NaHC03存在下以一級或二級胺或醇處理以提供式xvi的化合物》此外，其他的式I化合物可使用熟習該技藝者一般已知的步驟製備。特別地，下列實例提供製備本發明化合物的額外方法。 -47- (44) 1332840 本發明現在將進一步以下列實施例描述，其爲本發明的較佳具體實施例。所有的溫度爲攝氏度（°C)，除非另有指示。"HPLC滯留時間〃爲在下列條件下獲得的 HPLC滯留時間：管柱類型和長度，梯度時間[除非另有指示，否則所有的梯度以100%溶劑A ( 10% MeOH，90% H20 - 0. 1 % TFA)開始和以 100% 溶劑 B(90% MeOH > 10% H2〇 >0.1% TFA)結束，流速（毫升/分鐘）。 UV檢測總是於220nM進行。這些實例爲說明而非限制且應了解可有其他落在如所附申請專利範圍定義之本發明精神和範圍內的具體實施例。【實施方式】實例1 5— [(4 -胺基一1-哌啶基）甲基]-N— (3_氯基一 4 — 氟苯基）吡咯並[2，1 _ f][l，2，4]三嗦一 4 —胺

1 - f][l，2，4]三 1A. 5 -甲基一 4_甲硫基一吡咯並[2 嗦的製備

NaSMe ( 1.85克，26.3毫莫耳）加到於〇°C以N2噴射之4一氯基一 5-甲基一吡咯並[2，1— f][l’ 2’ 4]三嗪 -48- (45) (45)1332840 (4.02 克 ’ 24.0 毫莫耳）（參考資料 WO 03/042172 A2 )在無水THF (200毫升）中的溶液》繼續噴射5分鐘。反應混合物然後在rt下攪拌過夜，在真空中濃縮到約50 毫升體積留下。以H20 (280毫升）稀釋及於0°C下攪拌。過濾固體，以冷水洗滌，乾燥以產生1A(3.91克，91 % )。其具有分桁1^1^(：滯留時間=3.38分鐘。（丫]^€ S5 ODS管柱4.6x50毫米，10— 90%甲醇水溶液，包含 0.2%磷酸，經4分鐘，4毫升/分鐘，於220奈米監測）和 LC/MS M + +l = 18〇。 1B. [1_ (4 -甲硫基—吡略並[2，1 一 f][i，2’ 4]三嗪一 5 —基甲基）~哌啶—4 —基]一胺基甲酸三級—丁酯的製備

1Α(1·94克，10.8毫莫耳）、過氧化二苯甲醯（ 0.262 克 ’ 1.08 毫莫耳）、NBS (2.12 克，11.90 毫莫耳）在ccucioo毫升）中的混合物以噴射，然後立刻加熱到8 5 °C經1 · 5小時。混合物冷卻到rt ,且過濾掉沈澱物。濾液在真空中濃縮’以二氯乙烷（35毫升）稀釋，和加入DIEA(2.24毫升’ 12.96毫莫耳）和哌啶—4 一基- 胺基甲酸二級_ 丁基酯（2.38克，u.90毫莫耳）。反應混合物在rt下攪拌1小時。混合物以飽和NaHC〇3稀釋（ 7〇毫升）和用EtOAc( 3χ1〇〇毫升）萃取。合倂之 -49- (46) 1332840

EtOAc萃取物以鹽水（1x100毫升）洗滌，乾燥（MgS〇4 )，過濾和在真空中濃縮。殘餘物藉由矽凝膠急驟管柱純化以產生 1Β(2·87 克，70%) ( 0.1% - 2% MeOH - CH2C12)。其具有分析HPLC滯留時間= 2.12分鐘。（ YMC S5 ODS管柱4.6x50毫米，10-90%甲醇水溶液，包含0.2%憐酸，經4分鐘，4毫升/分鐘，於220奈米監測）和 LC/MSM + +1= 378。

1C. 5—溴甲基一 4 一氯基—吡咯並[2，l—f】[l，2，4]三嗪的製備

4 一氯基—5—甲基一吡咯並[2，1— f][l，2，4]三嗪 (2.0 克，11.93 毫莫耳）（參考資料 WO 03/042172 A2) 和AIBNC195毫克，1.19毫莫耳）在CC14(80毫升）中的混合物在N2下加熱到l〇〇°C經5分鐘，加入NBS ( 2.55 克，14.3毫莫耳）。將反應混合物攪拌10分鐘，然後冷卻到rt，過濾。CC14層以稀NaHC03水溶液洗滌，乾燥（ MgS04 )，過濾和濃縮以產生1C (2.70克，92%)。 1D. (4 一氯基一吡咯並[2，l-f][l，2，4]三嗪—5—基甲基）-三乙基-銨溴化物的製備 -50- (47) 1332840

1C(2.7克，2毫莫耳）、Et3N ( 5毫升，36毫莫耳 )在THF(20毫升）中的混合物於rt下攪拌12小時。過濾固體和以THF及Et20沖洗，乾燥以產生id(3.38克，89%)。其具有分析HPLC滯留時間= 0.776分鐘（ Chromolith SpeedROD4.6x50 毫米，10 — 90% 甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/分鐘，於220奈米監測）和 LC/MSM+ = 267。 1E. [4— (3 —氯基—4 —氟基一苯胺基）一卩比略並[2，1 — f][l，2，4]三嗪_5 —基甲基]一三乙基—銨溴化物鹽酸鹽的製備

1C(1.0克，2.2毫莫耳）和3—氯基—4—氟苯胺（ 418毫克，2.87毫莫耳）在<：11(：13(1〇毫升）中的混合物爲於50°C加熱2小時。過濾固體且以CHC13沖洗，乾燥以產生 1E(1_24 克，87.4%)。其具有分析HPLC滯留時間= 2.19分鐘（Chromolith SpeedROD 4.6χ 5 0毫米，10—90%甲醇水溶液，經4分鐘’包含0.1%TFA，4毫升/分鐘，於220奈米監測）和 -51 - (48) 1332840 LC/ MS M+ = 3 76。 IF. {I — [4 _ (3_氯基一 4 —氟基一苯胺基）—吡咯並[2 ，1— f][l，2，4]三嗪一 5 -基甲基]—哌啶-4-基} -胺基甲酸三級-丁酯的製備

F CI 方法一： 1B(30毫克，0.08毫莫耳）、3 -氯基一4-氟基苯胺（11毫克，0.08毫莫耳）和HgCl2(24毫克，0.088毫莫耳）在甲苯（2毫升）中的混合物加熱到回流經8小時。冷卻到rt，以EtOAc ( 5毫升）稀釋且過濾。濃縮濾液，及藉由製備級HPLC純化殘餘物以產生油1F。方法二：

1E(9.1 克，18.4 毫莫耳）和 DIPEA(3.2 毫升， 18·4毫莫耳）在CH3CN(40毫升）中的混合物於70°C經 40分鐘週期逐滴加到哌啶-4-基-胺基甲酸三級-丁基酯（4.1克，20.3毫莫耳）在CH3CN (55毫升）中的懸浮液。反應混合物於7 0 °C下攪拌1小時，然後冷卻到rt，之後慢慢地加入H20 ( 155毫升）。過濾固體且以15% CH3CN/H20，然後H20沖洗，和在真空下乾燥以產生1F -52- (49) (49)1332840 (7.84克，90%)。其具有分析HP LC滯留時間= 2.73分鐘（Chromolith SpeedROD 4.6x50 毫米，10— 90% 甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/分鐘，於 220 奈米監測）和 LC/MSM++1=475。 lG.5-[(4—胺基一 1—哌啶基）甲基]_N— (3 —氯基 -4 —氟苯基）吡咯並[2，1 一 f][l，2，4]三嗪-4-胺的製備化合物1F (得自方法一）於0°C以 20% TFA/ CH2C12 (3毫升）處理，然後在rt下攪拌2小時。濃縮反應混合物和藉由製備級HPLC純化以產生TFA鹽的產物，丁FA鹽以飽和NaHC03處理以產生自由鹼1G(二個步驟爲4毫克，13%)。其具有分析HPLC滞留時間=1.49 分鐘（Chromolith SpeedROD 4.6x50 毫米，10—90% 甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/分鐘’ 於220奈米監測）和LC/MSM++1=375。實例2 5—[(4一胺基-1—哌啶基）甲基]—N— 4—吡啶基吡咯並[2，1 — f][l，2，4]三嗪一 4 —胺

在THF中之NaHMDS( 722微升，0.722毫莫耳）加 (50) (50)1332840 到吡啶一4 —基胺（34毫克，〇361毫莫耳）在thf ( 500微升）中的混合物。混合物冷卻到〇<>c和加入 125毫克’ 0.27毫莫耳）在Dmf (800微升）中的懸浮液。混合物在此溫度下攪拌0.5小時和將哌啶_ 4 _基一胺基甲酸三級—丁基酯（144毫克，0.72毫莫耳）加至冷混合物。反應混合物加熱到5 0 °C經1 0分鐘和濃縮以除去 THF。加入TFA (1毫升）’攪拌混合物直到保護基被移除（2小時）（發展係藉由HPLC監測）。在真空中除去 φ TFA和加入飽和NaHC03。混合物以EtOAc萃取，且乾燥合倂的萃取物，濃縮和先與Et20 —起硏磨以產生標題化合物（46毫克，53%)。分析HPLC滯留時間= 0.51分鐘（Chromolith SpeedROD 4.6x5 0 毫米，10— 90% 甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA’ 4毫升/分鐘，於 220 奈米監測）和 LC/MS M + + 1=324。實例3 — 3 7化合物鲁

化合物3 _ 3 7係使用與實例2中之化合物相似的方法利用對應胺製備。 -54- (51)1332840 實例# R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滯留時間 (min) 3 、x? Η 5-[(4-胺基-1-眼陡基)甲基] -N4-嘧啶基吡咯並[2,1-f] [1，2,4]三嗪-4* 胺 325 0.65 (b) 4 、又〕〕 Η 5-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基] -N-吡哄基D比咯並[2，l-f] [U，4]三嗪1胺 325 1.02(b) 5 ch3 Η 5-[(4*胺基-1-哌啶基)甲基] -N-屮甲基-2-吡啶基)吡咯並[2，l-f][l，2,4】三嗪-4•胺 338 0.71 (b) 6 xyCH3 H 5-[(4·胺基-1-哌啶基)甲基] -N-(5-甲基-2-吡啶基)吡咯並【2，1-饥1，2,4]三嗓-1胺 338 0.80 (b) 7 H i. 5·[(4·胺基-1-哌啶基)甲基] -Ν-(2-氯基斗甲基苯基)毗咯並[2,l-fll，2,4]三嗪*4·苯胺。 371 1.61(b) 8 ,njCO H 5-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基] -Ν·2-萘基吡咯並[2，l-f][l， 2,4]三嗪·4*苯胺。 373 1.81(b) 9 H 5-[(冬胺基-1-哌啶基)甲基] -Ν-苯基吡咯並[2，1韻1，2,4 】三私-苯胺。 323 1.06(b) 10 n 人en3 H 5-[(心胺基小哌啶基)甲基] -Ν-(6·甲基-2-吡啶基)吡咯並[2,1-讯1,2,4]三嗪*4-胺 338 0.60 (b) 11 、又rP H 5-[(4胺基-1-哌啶基)甲基] -Ν-2-嘧啶基咄咯並[2,卜f] [1,2,4]三嗪-4·胺，三氟乙酸鹽 (1:1) 325 1.00(b)

-55- (52)1332840 實例# R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滯留時間 (min) 12 N人必V〕 Η 5-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-N-(4-甲基-2-嘧啶基 )吡咯並[2,l-f][l,2,4]三嗪-4-胺，三氟乙酸鹽 α：ΐ). 339 1.03 (b) 13 Η 5-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-Ν-(4,6-二甲基-2-嘧啶基)吡咯並[2，l-f][l,2， 4]三嗪-4-胺，三氟乙酸鹽 (1:1). 353 1.08(b) 14 Η N-[5-[(4-胺基-1-哌啶基 )甲基]吡咯並[2，l-f][l，2 ，4]三嗪-4*基]-3-喹啉胺，三氟乙酸鹽 (1:1). 374 1.03(b) 15 Η U Ν-[5·[(4-胺基-1-哌啶基 )甲基]吡咯並[2，l-f][l,2 ，4]三嗪-4-基]-5-P奎啉胺，三氟乙酸鹽 (1:1). 374 0.64 (b) 16 Η N-[5-[(4-胺基-1·哌啶基 )甲基]吡咯並[2J-f][l，2 ，4]三嗪·4-基]-6-卩奎啉胺，三氟乙酸鹽 0:1). 374 0.80 (b) 17 Η 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-Ν-(6-氯基-3-吡啶基)¾咯並[2，l-f][l， 2,4]三嗪冰胺,三氟乙酸鹽 (1:1). 358 1.03 (b) 18 jPT〇Me Η 5-[(4«胺基-1-哌啶基)甲基]-Ν-(6·甲氧基-3-吼啶基)吡咯並[2，l-f][l,2,4] 354 0.98 (b) -56- (53)1332840 實例# R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滯留時間 (min) 三嗪-4-胺，三氟乙酸鹽 (1:1). 19 jTY Η 5-[(4-胺基-1-哌啶基)甲溴基2-吡啶基）吡咯並[2，1卻1，2,4]三嗪 -4-胺，三氟乙酸鹽 (1:1). 402 1.63(b) 20 N-[5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]吡咯並[2,l-f][l,2,4 ]三嗪-4-基】-8-D奎啉胺，三氟乙酸鹽 (1:1). 374 0.92 (b) 21 N-[5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]吡咯並[2，l-f][l，2,4] 三嗦斗基]-5-異喹啉胺，三氟乙酸鹽 (1:1). 374 0.59 (b) 22 Η N-[5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]吡咯並[2，l-f][U4 ]三嗪*4-基]-2-喹啉胺，三氟乙酸鹽 (1:1). 374 1.49(b) 23 Η 5·[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-Ν-(5-氯基-2-吡啶基嗪*4-胺，三氟乙酸鹽 (1:1). 374 1.55(b) 24 Ν^ί ^人丄? 5-[(4>胺基-1-哌啶基)甲基]-N-(4-甲氧基-6-甲基 -2-嘧啶基)吡咯並[2，l-f] [1,2,4]三嗪-4·胺,三氟乙酸鹽 (1:1). 369 1.03(b) (54)1332840 實例# R 化合物名稱 [Μ+Η] HPLC 滯留時間 (min) 25 N人） A Η 5-[(4-胺基-1-哌陡基)甲基]-N-(6-乙基-2-吡啶基 )哦略並[2，1-加1，2,4]三嗪斗胺，三氟乙酸鹽 (1:1). 352 1.91(b) 26 Η 5-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-Ν-(6·甲氧基各嘧啶基)吼咯並[2,l-f][l，2,4 三嗪-4·胺，三氟乙酸鹽 (1:1). 355 1.25(b) 27 Η Ν-[5-[(4·胺基小哌啶基 )甲基]吡咯並[2，l-f][l，2 ，4]三嗪4-基]-6-異Π奎啉胺，三氟乙酸鹽 (1:1). 374 1.85(b) 28 Η 5-[(4*胺基-1-哌啶基)甲基]-N-(3-甲基-2-吡啶基）吡咯並[2，1-爪1，2,4]三嗪 -4-胺，三氟乙酸鹽 (1:1). 338 1.67(b) 29 Η 5-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-Ν-(4·乙基-2-吡淀基 )吡咯並[2,l-f][l，2,4]三嗪>4·胺，三氟乙酸鹽 (1:1). 352 1.00(b) 30 ^νΧ^Βγ Η 5-[(4-胺基·1.陡基)甲基]-Ν-(6-溴基-2-吡啶基 )吡咯並[2,1-{1[1，2,4]三嗪-4-胺，三氟乙酸鹽 (1:1)· 402 1.62(b)

-58- (55)1332840 實例# R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滯留時間 (min) 0.89 (b) 31 Η 5-[(4-胺基-1-哌陡基)甲基]-Ν-(2,6·二甲基·4·嘧啶基鹏並[2，l-f][l，2, 4]三嗪冰胺，三氟乙酸鹽 (1：1). 353 32 \〇 Η 5-[(4·胺基-1-哌陡基)甲基]-Ν-[6-(甲氧基甲基)-4-嘧啶基]·吡咯並[2，l-f][l, 2,4]三嗪冰胺 369 1.12(b) 33 Η 5-[(4*胺基-1-哌啶基)甲基]·Ν·(6·甲基-3·嗒畊基 )吡咯並[2,l-f][l,2,4]三嗪-4*胺，三氟乙酸鹽 (1:1). 339 0.88 (b) 34 Η 5-【(4·胺基-1-呢陡基)甲基]-Ν-(5·甲基·3-嗒畊基 )吡咯並[2,l-f][l，2,4]三嗪·4·胺，三氟乙酸鹽 (1:1). 339 0.97 (b) 35 rrc, s人ν Η 5-[(4·胺基小哌啶基)甲基]-Ν-(6·^*·3-嗒哄基 )吡咯並[2，1-矶1，2,4]三嗪1胺,Ξ氟乙酸鹽 (1:1). 359 1.29(b) 36 CI Η 5-[(4-胺基-1·哌啶基)甲基]-N-(2-ft»斗吡啶基）吡咯並[2，1-如，2,4]三嗪 •4-胺，三氟乙酸鹽 (in). 358 1.11 (b)

-59- (56) (56)1332840 實例# R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滯留時間 (min) 37 Η 5-[(4·胺基-1-哌啶基)甲基]-Ν-(6·氟基-5-甲基-3 -吡峨吡咯並[2,1-f] [1，2,4]三嗪1胺，三氟乙酸鹽 (1:1). 35 T〇5(b) 實例3 8 - 1 2 1化合物

方法一：化合物（具有HPLC注解（a ))係藉由下列標準方法製備。 1打蘭（dram)安飯中加入1D( 55.0毫克，0.16毫莫耳）、苯胺（0.16毫莫耳，1.0當量）和CH3CN(1毫升）。混合物在65 °C下振盪過夜。哌啶—4 -基—胺基甲酸三級—丁基酯（34.9毫克，0.17毫莫耳）加到這個混合物中接著加入DIE A (28微升，16毫莫耳）。反應於 65 °C繼續3小時。濃縮混合物；藉由製備級HPLC純化殘餘物，且收集和濃縮所要的部份。所得殘餘物在高真空下乾燥過夜。 CH2C12 ( 1.5毫升）和TFA ( 0.2毫升）加到上述殘餘物中，反應混合物在rt下振盪2小時。濃縮混合物， -60- (57) (57)1332840 且在速度真空中乾燥過夜以產固體產物。只有當固體不純時’使用進一步的製備級HPLC。方法二：化合物（具有HPLC注解（b ))係藉由下列標準方法製備。 1D(75毫克，0.216毫莫耳）和苯胺（1.〇當量，〇_216毫莫耳）在ν’ N-二甲基乙醯胺（0.5毫升）中的混合物在小安瓿中於70°C下加熱3 - 5小時直到獲得透明溶液。HPLC用來追蹤反應之進展。反應混合物冷卻到rt 且加入哌啶一 4一基—胺基甲酸三級一丁基酯（43毫克， 0.216毫莫耳），接著N，N -二異丙基乙胺（75微升）。反應混合物再次加熱到70 °C過夜。一旦冷卻，反應混合物以CH2C12 ( 0.5毫升）稀釋和冷卻到〇°C。加入TFA (1.0毫升）和混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓力（ speed Vac )下除去溶劑且殘餘物倒進甲醇內和藉由製備級

Prep HPLC純化以產生所要的產物 (58)1332840 實例 R 化合物名稱 [Μ+Η] HPLC 滯留時間 (min) 38 ^Χλ^ΝΗΜβ Η 0 3-【[5-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]π比略並[2，l-f ][1,2,4]三嗪-4-基]胺基]-N-甲基苯甲醯胺 380.25 0.91 (a) 39 、众 jac, Η 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-Ν-[3-(4-氯苯氧基)苯基]吡咯並[2，l-f ][1，2,4]三嗓·4-胺 449.20 2.59 (a)

-62- (59)1332840 實例 R 化合物名稱 [Μ+Η] HPLC 滯留時間 (min) 40 气XX 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-Ν-[3-(苯基甲氧基)苯基]吡咯並[2,Μ ][1,2,4]三嗪-4-胺 429.26 2.183 (a) 41 ^aEt Η 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-Ν-(4-乙基苯基）吡咯並[2，1-矹1,2,4]三嗪-4-胺 351.28 1.64(a) 42 、ν^〇ΥΝΗ2 Η 0 3-[[5-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]吡咯並[2,1-f] [1，2,4]三嗪-4-基]胺基 ]苯甲酿胺 366.25 0.76 (a) 43 人 Η 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-Ν-Ρ-0-甲基乙氧基)苯基]毗咯並[2， l-f][l,2,4]三嗪-4-胺 381.27 1.66(a) 44 ν jOl Η 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(3-乙氧基苯基)吡咯並[2,l-f][l,2 ,4]三嗪-4-胺 367.26 1.44(a) 45 Ί^3 Η 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]谷[3-(三®甲基 )苯基]吡咯並[2，1-ί][1, 2,4]三嗪-4-胺 391.18 1.71 (a) 46 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]甲基乙基)苯基]吡咯並[2,1-邙1，2,4]三嗪斗胺 365.29 1.89(a) (60)1332840 實例 R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滯留時間 (min) 47 ^N^^OCF, Η 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯並[2,1-f] [1，2,4]三嗪4·胺 407.19 1.90(a) 48 OMe H 5-[(4·胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(3,5-二甲氧基苯基)吡咯並[2，l-f ][1，2,4]三嗪冰胺 383.24 1.32(a) 49 Cl ^NX^LCI H 5-[(4>胺基-1-哌淀基 )甲基]-N-(3,5-二氯苯基)吡咯並[2，l-fl [1，2,4]三嗪-4-胺 391.13 1.85(a) 50 fYCN 、N>^CI H 4·[[5-[(4·肢基-1-哌啶基)甲基]毗略並[2,1-f ][1,2,4]三嗪-4·基]胺基】-2-氯苯甲腈 382.19 1.63(a) 51 Me H 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-GA二甲基苯基)毗咯並，2,4]三嗪-4-胺 351.28 1.56(a) 52 •^NX^LF H 5-[(4>胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(3,5-二氟苯基)吡咯並[2，l-f][l，2 ，4]三嗪-4-胺 359.24 1.14(a) 53 Me H Cl 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(2-氯基-5-甲基苯基)吡咯並[2,1-f ][1，2,4]三嗪-胺 371.21 1.38 (a) (61)1332840 實例 R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滯留時間 (min) 54 Me A H 5-[(4-胺基-1-哌pf基）甲基]-N-(4-氣基-3-甲基苯基)吡咯並[2,1-f] [1,2,4]三嗪斗胺 355.27 1.33 (a) 55 Me 方 H 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(3,4-二甲基苯基)吡咯並[2,l-f][l ，2,4]三嗪-4-胺 351.28 1.58(a) 56 cf3 方 H 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-[4-甲基-3-( 三氟甲基)苯基]吡咯並[2，1<1[1，2,4]三嗪 -4-胺 405.21 2.10(a) 57 Me 方 H 5-[(4·胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(4-氣基-3-甲基苯基)吡咯並[2，l-f ][1，2,4]三嗪-4·胺 371.21 1.74(a) 58 A H 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(3,4-二氟苯基)吡略並[2，l-f][l，2, 4]三嗪-4·胺 359.23 1.16(a) 59 H F 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(4-溴基-2-氟苯基)吡咯並[2，l-f][l ，2,4]三嗪斗胺 419.08 1.55(a) 60 H F 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(2-氟基斗甲基苯基)吡咯並[2，l-f] [U4]三嗪-4-胺 355.22 1.42(a)

-65- (62)1332840 實例 R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滯留時間 (min) 61 H Cl 5-[(4·肢基-1-哌啶基）甲基]-Ν-(4-溴基-2-氯苯基)吡咯並[2，l-f][l， 2,4]三嗪-4-胺 435.08 1.68(a) 62 H Me 5-[(4·胺基-1-哌啶基）甲基]-Ν-(2,4-二甲基苯基)吡咯並[2，l-f] [1，2,4]三嗪-4-胺 351.24 1.36(a) 63 Η 5-[(4>胺基-1-哌啶基）甲基]-N-[4-溴基-3-( 三氟甲基)苯基]吡咯並[2，1-ί][1,2,4]三嗦冰胺 469.12 2.35 (a) 64 vOC Η 5-[(4·胺基-1-哌陡基）甲基]-N-[4-氯基-3-(三氟甲基)苯基]吡咯並 [2，1-杌1，2,4]三嗪-4-胺 425.13 2.26 (a) 65 .XX： Η 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(3-氟基-4-甲基苯基)吡咯並[2,1-f] [1，2,4]三嗪-4-胺 355.22 1.51(a) 66 ί^Ύ 3 Α人入ΒΓ Η 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-[3-溴基斗(三氟甲氧基)苯基]吡咯並 [2，1-幻[1，2,4]三嗓外胺 485.11 2.43 (a) 67 Η 5-[(4-胺基-1-哌陡基）甲基]-Ν-[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]Dft咯並 [2,1-(][1,2,4]三嗪-4-胺 409.17 1.88(a)

-66- (63)1332840 實例 R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滯留時間 (min) 68 Η 5-[(4·胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(3-氟基-4-甲氧基苯基)u比咯並[2，1 -f][l，2,4]三嗪-4·胺 371.23 0.76 (a) 69 Η 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(2,3-二氣基-1,4-苯並二氧芑-6-基）吡咯並[2,1-^12,4] 三嗪·4-胺 381.23 1.24(a) 70 Η ρ 5-[(4·胺基-1-哌啶基）甲基]-Ν-(2,5-二氟苯基)吡咯並[2，1-{][1，2 ，4]三嗦-4·胺 359.20 1.13 (a) 71 Me 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-Ν-(2-氟基-5-甲基苯基)吡咯並[2，l-f ][1，2,4]三嗪-4-胺 355.22 1.35 (a) 72 ,Nx?c, Η 1 5-【(4·胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(4*氯基-2-氟苯基)吡咯並，2,4]三嗪斗胺 375.19 1.45(a) 73 Ι^γΜβ ^N/^'^sOMe Η 5-[(4>胺基小哌啶基）甲基]-Ν-(3-甲氧基·4 -甲基苯基)吡咯並[2 ，l-f][l，2,4]三嗪斗胺 367.25 1.48(a) 74 H F 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(5-氛基-2-氟苯基)吡咯並[2，l-f][l ，2,4]三嗪斗胺 375.18 1.44(a)

-67- (64)1332840 實例 R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滯留時間 (min) 75 ^NX^sF H F 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(2,3-二氟苯基)吡咯並[2,l-f][l, 2,4]三嗪-4-胺 359.21 1.16(a) 76 H 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]召-(5,6,7,8-四氫基-1-萘基)吡咯並 [2,l-f][l，2,4]三嗪 *4 -胺 377 1.79(b) 77 ,NXX> H 5-[(4*胺基-1-哌啶基）甲基]-Ν-1，3-苯并二噁茂-5-基批咯並[2,1-f] [1,2,4]三嗪 >4-胺 367 1.17(b) 78 XX 、N^N^C| H 5-[(4·胺基哌啶-1-基）甲基]-N-(3-氛基-4·甲基苯基)吡咯並[2，l-f] [1，2,4]三嗪-4-胺 371 1.793 79 ,Njac, H 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(4-氯苯基)吡咯並[2，l-fKl，2,4]三嗪-4-胺 357 1.44(b) 80 H 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(4-溴苯基)吡咯並[2,l-f][l，2,4]三嗪-4-胺 401 1.56(b) 81 ,NXX： H 5-K4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(4>溴基-3-氟苯基)吡咯並[2，l-f][l ，2,4]三嗪>4-胺 419 1.68 (b) (65)1332840 實例 R 化合物名稱 [Μ+Η] HPLC 滯留時間 (min) 82 Η 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-Ν-(4-溴基-3-甲基苯基)吡咯並[2,1-f] [1,2,4]三嗪-4-胺 415 1.85 (b) 83 ,njC^CH3 Η 5-[(4*胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(4-丙基苯基 )批咯並[2,l-f][l，2,4] 三嗪-4-胺 365 1.98(b) 84 CH3 Η 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-[4-(l-甲基乙基)苯基]吡咯並[2，l-f ][1，2,4]三嗪-4-胺 365 1.93(b) 85 CH3 Η 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-[4-(l，l-二甲基乙基)苯基]吡咯並 [2，1-爪1,2,4]三嗪外胺 379 2.21 (b) 86 αΧΤ Η 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-[4-(三氟甲基 )苯基]吡咯並[2，l-f][l ，2,4]三嗪-4·胺 391 1.83(b) 87 W3 Η 5-[(4-胺基小哌啶基）甲基]-Ν-[4·(三氟甲氧基)苯基Ρ比咯並[2，l-f ][1,2,4]三嗪-4-胺 407 1.88(b) 88 fY°rCH3 ch3 Η 5-[(4>胺基-1-哌啶基）甲基]-Ν-[4·(1-甲基乙氧基)苯基]吡咯並[2， 1-以1，2,4]三嗪1胺 381 1.68(b)

-69- (66)1332840 實例 R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滯留時間 (min) 89 H 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(3〆-二甲氧基苯基)吡咯並[2,1-f ][1,2,4]三嗪 *4-胺 383 1.09(b) 90 ,NJ(/CH3 H H4-[[5-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]吡咯並[2，1 -f][l，2,4]三嗪*4·基]胺基]苯基]乙酮 365 1.44(b) 91 ,^^0^εΗ3 H 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(4-乙氧基苯基)吡略並[2，l-f][l，2 ，4]三嗪-4-胺 367 1.44(b) 92 ,Nja°rF H 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-[4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯並[2，l-f ][1,2,4]三嗪-4-胺 389 1.45(b) 93 H 4-[[5-【(4-胺基-1-哌啶基)甲基P比咯並[2,1-f ][1，2,4]三嗪-4-基]胺基]苯甲醯胺 366 0.82 (b) 94 H N-[4-[[5-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]批咯並[2,1 -f][l,2,4]三嗪-4-基]胺基]苯基]乙醯胺》 380 1.04(b) 95 H 2-[[5-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基P比咯並[2，l-f ][1，2,4]三嗓-4-基]胺基H-甲基苯甲腈。 362 2.40 (b) (67)1332840 實例 R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滞留時間 (min) 96 NCX1 Η 2-[[5-[(4-胺基4-哌啶基)甲基]吡咯並[2，l-f ][1，2,4]三嗪斗基]胺基]-4-氯苯甲腈。 382 2.55 (b) 100 Η 5-[(4-胺基-1-哌陡基）甲基]-N-[心(4-嗎福啉基)苯基]吡咯並[2,1-f ][1，2,4]三嗦-4-苯胺。 408 1.12(b) 102 ,ΝΧΧ> Η 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基】-N-(2,3-二氫基 -1H-茚-5-基)吡咯並[ 2，l-f][l，2,4]三嗪-4-M · 363 1.78 (b) 103 yNX^LCN Η 3-[[5-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]吡咯並[2，l-f ][1,2,4]三嗓-4-基]胺基]苯甲腈，三氟乙酸鹽 (1:1). 348 1.05(a) 105 Λ Η 1 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(3-甲氧基苯基)吡咯並[2，l-f][U ，4]三嗪-4-胺,三氟乙酸鹽 (1:1) 353 1.17 ⑻ 106 Η 5-K4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(3-甲基苯基肫咯並[2，l-f][l,2,4] 三嗪*4-胺，三氟乙酸鹽 0:1) 337 1.25(a) 107 我 Η ^CH 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(3-乙炔基苯基)吡咯並[2,12 ,4]三嗪-4·胺 347 1.35(a)

-71 - (68)1332840 實例 R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滞留時間 (min) 108 Η 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-Ν-(3,4-二氯苯基)吡咯並[2,l-f][l，2 ，4]三嗪-4-苯胺。 391 1.91(a) 109 《NJ〇vcl Η 5-[(4-胺基-1-哌啶基）甲基]-N-(3-氛苯基）吡咯並[2,l-f][l,2,4] 三嗪·4*苯胺。 357 0.75(a) 110 、〇c 5-[(4*胺基哌啶-1-基）甲基]-N-(3-氯基-4-甲氧基苯基)吡咯並[2,1 -f][l,2,4]三嗪胺 387 1.530 111 5-[(4-胺基哌啶-1-基）甲基]-Ν-(3-溴基-苯基 )吡咯並[2，l-f][l,2,4] 三嗪-4·胺 401 1.560 112 5-[(4-胺基哌啶-1-基）甲基]-N-(4-氟基-苯基 )吡咯並[2，l-f][l,2,4] 三嗪-4·胺 341 1.020 113 5-K4-胺基哌啶小基）甲基]-N-(2-甲基苯基 )吡咯並[2，l-f][l，2,4] 三嗓-4-胺 337 1.030 114 5-K4-胺基哌啶-1-基）甲基]-N-(3-氟基·苯基 )吡咯並[2,l-f][l,2,4] 三嗪-4-胺 341 1.110 115 ,χτ 5-[(4-胺基哌啶-1-基）甲基]-N-(4-甲基-苯基 )吡咯並[2,l-f][l,2,4] 三嗪斗胺 337 1.310 116 5-【(4·胺基哌啶小基）甲基]-Ν-(4·甲氧苯勘吡咯並[2,l-f][l,2,4] 三嗪-4-胺 353 1.170

-72- (69)1332840 實例 R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滞留時間 (min) 117 5-({5·[(4·胺基哌啶-1 -基)甲基]吡咯並[2,1 -f][l，2,4]三嗪冰基} 胺基)-2-氟苯甲腈 366 1.103 118 5·[嫌基哌啶小基）甲基]-Ν·(3-乙炔基斗氟苯基)·吡咯並[2，l-f lfl，2,41 三嗪-4-胺 365 1.350 119 Ρ·({5-[(4·胺基哌啶-I-基)甲基]批略並[2，l-f] [1，2,4]三嗪斗基}胺基 )苯基1甲醇 353 0.837 120 ,〇c 5-[(4>胺基哌啶-1·基）甲基]·Ν-(4·氟基-3-甲氧基苯基)吡咯並[2，1 -fin，2,41 三嗪-4·胺 371 1.162 121 ΛΙΡ 5-[(4-胺基哌啶-1-基）甲基]-N-[3-(二氟甲氧基)苯基]吡咯並[2，l-f 1『1，2,41三嗪*4-胺 389 1.370 HPLC條件： (a) ： (YMCS5 0DS 管柱 4.6x50 毫米，10—90% 甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.2% H3P04，3毫升/分鐘，於220奈米監測） (b ) ： ( Chromolith SpeedROD 4.6x50 毫米，1〇- 90%甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% 丁卩八，4毫升/ 分鐘，於22 0奈米監測）

-73- (70) 1332840 注解：實例97 - 99、101和1〇4因重複已經從表中刪除

化合物122— 132係從化合物1D、3 —氯基一 4 —氟苯胺和對應胺或Boc保護之胺藉由一種類似於製備化合物

38 — 121所使用的路徑製備》實例 R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滯留時間 (min) 122 -nC12 5-[[(3S)-3-胺基-1-哌啶基]甲基]-N-(3-氛基4-氟苯基)吡咯並[2，l-f][ 1,2,4]三嗪斗苯胺· 375 1.82(b) 123 \h2 5-[[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]甲基]-Ν-(3-氯基-4-氟苯基)吡咯並 [2，1-叩，2,4]三嗪-4 -苯胺。 375 1.83(b) 124 « ^-n^V-oh ΌΗ 1-[[4-[(3-氯基斗氟苯基)胺基Pit略並[2,1-f ][1，2,4]三嗪-5·基押基]-(3R,4S)-rel-3,4-哌啶二醇。 392 1.74(b) 125 .，〇 N-(3-m*斗二氟苯基 )·5-[(3,6-二氫基·1(2Η )-吡啶基)甲基]吡咯並 [2，l-f][l，2,4]三嗪冰苯胺。 358 2.12(b)

-74- (71)1332840 126 c X~/ nh2 5-[[(3R，4R)-rel-4-胺基-3-甲基-1-哌啶基 ]甲基]-N-(3-氯基-4-氟苯基)吡咯並[2,1-f][l，2,4]三嗪-4-胺，三氟乙酸鹽 0:1). 389 1.71(b) 127 ~^·νη2 Me 5-[[(3R，4S)-rel-4-胺基-3-甲基-1-哌啶基押基]-Ν-(3·氯基-4-氟苯基)吡咯並[2,1-f][l，2,4]三嗪-4-胺，三氟乙酸鹽 (1:1). 389 1.557(b) 128 N NH ? v_v OH 4-[[4-[(3-氯基-4-氟苯基)肢基]吼咯並[2,1-f ][1，2,4]三嗪-5-基]甲基]-(2S)-2-哌畊甲醇，三氟乙酸鹽 (1:1). 391 1.97(b) 129 —N V»NH2 、ch3 5-[[(3R,4S)-4-胺基-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-N-(3-氯基-4-氟苯基)吡咯並[2,1-f] [1,2,4]三嗪-4-胺 389 1.557(b) 130 —N >miiNH2 ^η3 5-[[(3S，4R)-rel-4-胺基-3-甲基-1-哌啶基 ]甲基]-N-(3-氯基-4-氟苯基)吡咯並[2，1-f][l,2,4]三嗪-4-胺，三氟乙酸鹽 (1:1). 389 1.557(b) 131 PHa —N >—NH N-(3-氯基-4-氟基-苯基)-5-{[4-(甲基-胺基 )呢陡-1-基]-甲基}批咯並[2，1办[1，2,4]三嗪-4-胺 389 1.0003

-75- 1332840

實例133 5— [(4 —胺基一1—呢哄基）甲基]—n — （3 -氯基一 4_ 氟苯基）吡略並[2，l_f][l，2，4]三嗪一 4 —胺

N 133A (5—{[雙一（2—氯基-乙基）_胺基]-甲基}一

吡咯並[2，1— f][l，2，4]三嗪—4 —基）-(3- 氯基一 4一氟基—苯基）—胺的製備

N

化合物1E(50毫克，0.1毫莫耳）、雙一（2 —氯乙基）胺鹽酸鹽（18毫克’ 0.1毫莫耳）、DIEA(36微升 ’ 0.2毫莫耳）在CHsCN ( 0·5毫升）中的混合物加熱到的60°C經3小時。混合物冷卻到rt和濃縮以產生化合物 133A，其直接地使用在下一個步驟中。133 A具有分析 HPLC 滯留時間= 2.986 分鐘（Chromolith SpeedROD 4.6 x50毫米，10—90%甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% • 76 - (73) (73)1332840 TFA，4毫升/分鐘，於220奈米監測）和LC/ MS M + +l = 416。得自最後步驟的粗133A溶解在淨無水Ν2Η4(0·5毫升）中且於1 0 0 °C加熱幾個小時。混合物冷卻到rt，以 H20稀釋和用CH2C12萃取。合倂之萃取物以鹽水洗滌’ 通過Na2S〇4乾燥和在真空中濃縮。藉由製備級HPLC純化殘餘物，中和及萃取（以 CH2C12 )之後’產生化合物 133 (二個步驟的38.8毫克，100%)。分析HPLC滯留時間= 1.709 分鐘（Chromolith SpeedROD 4.6x50 毫米， 10-90%甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA’ 4毫升/分鐘，於220奈米監測）和LC/MSM + +1=376。實例1 3 4 (3 —氯基一 4 —氣基一本基）一[5 —(嗎福琳—2 —基甲氧基甲基）一吡咯並[2，l—f][l，2，4]三嗪一 4 —基]— 胺 φ

1 34A 2 —（ 4 —甲硫基一吡咯並[2，1 _ f][l，2，4]三嗪一 5—基甲氧基甲基）一嗎福啉-4—羧酸三級一丁酯的製備 -77- (74) (74)1332840

化合物ΙΑ (1.0克，5.6毫莫耳）在CC14 (50毫升）的溶液以氮淸淨一小時。加入過氧化二苯甲醯（270毫克，1 . 1 2毫莫耳）及將反應混合物加熱到86 °C。以一整部分加入N -溴丁二醯亞胺（1.04克，5.88毫莫耳）。30 分鐘之後，反應冷卻到室溫和過濾。濃縮濾液，再溶解於甲苯（10毫升）中和用2—羥甲基一嗎福琳一 4 —羧酸三級—丁酯（1 .5克，6 · 9毫莫耳）處理。溶液加熱到1 1 (TC 經八小時，冷卻到室溫和濃縮。矽石（20% EtOAc/己烷）上的急驟色層分析法提供產物淡黃色油，靜置時結晶 (770 毫克，32%) 。HPLC tR=3.783 分鐘（YMC S5 0DS 4.6x50毫米，10— 90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，於 220 奈米監測）°LC/MS(M + H) = 178。 134B2 — [4— (3-氯基—4 —氟基—苯胺基）—D比略並[2 ，1 - f] [ 1，2 ’ 4]三嗪_ 5 —基甲氧基甲基]-嗎福啉一 4 一羧酸三級_ 丁酯的製備

2— （ 4 —甲硫基_吡咯並[2，1 — f][l，2，4]三嗪一5 一基甲氧基甲基）一嗎福啉_4_竣酸三級一丁醋（60毫 -78- (75) (75)1332840 克，0.15毫莫耳）在CH3C12(3毫升）中的溶液冷卻到0 °c和以mCPBA(56毫克，0.32毫莫耳）在CH2C12(2毫升）中的溶液處理。反應於0 °C攪拌1 5分鐘然後加溫到室溫。3 -氯基- 4-氟苯胺加到此溶液中和在室溫下攪拌 —小時。所得橘色溶液以CH2C12稀釋和以飽和NaHC03 水溶液，然後飽和NaCl水溶液洗滌。將有機層乾燥（ Na2S04)，過濾和濃縮。製備級逆相HPLC提供所要的化合物（30 毫克，41%) 。HPLC tR=4.383 分鐘（YMC S5 ODS 4.6x50毫米，10—90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，於 220 奈米監測）°LC/MS( M + H) = 492。

134B(30毫克，0.06毫莫耳）在CH2C12(3毫升）中的溶液於〇°C下以三氟乙酸（〇.3毫升）逐滴處理。反應攪拌二個小時然後以CH2C12稀釋和以飽和NaHC03水溶液洗滌。分離有機層’乾燥（Na2S〇4) ’過濾和濃縮。粗化合物藉由徑向色層分析法（1毫米板’ 15% MeOH/ CH2C12到30% MeOH/CH2Cl2)純化以提供化合物134 (17 毫克，67%) 。HPLC tR=2.83 分鐘（YMC S5 ODS 4.6x50毫米，10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，於220 奈米監測）。LC/ MS ( M + H) = 3 92。實例1 3 5 4 —胺基一 1-[ [4 一 [(3 -氯基一4 一氟苯基）胺基]吼咯並 [2，1— f][l，2，4]三嗪一 5 -基]甲基]—(3R，4R) -rel — 3 -呢陡醇 -79- (76) 1332840

135 化合物1 3 5 A :

135A

三乙胺（3.35毫升，24.0毫莫耳），接著N—（苯甲氧羰氧基）琥珀醯亞胺（5.23克，21.0毫莫耳）在無水 CH2C12 ( 10毫升）中的溶液加到1，2，3，6 —四氫吡啶 (1.66克，20.0毫莫耳）在無水CH2C12 ( 10毫升）中的溶液。反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物以 CH2C12 ( 50毫升）稀釋和以 10%檸檬酸、飽和NaHC03 、鹽水洗滌和通過無水Na2S04乾燥。在減壓下濃縮以提供4.34克的化合物135A: ( 100% )油。分析HPLC滯留時間= 2.996 分鐘（Chromolith SpeedROD 管柱 4.6x50 毫米，10— 90%甲醇水溶液，包含0.1% TFA，經4分鐘，4 毫升/分鐘，於254奈米監測）^ 'H-NMR ( CDC13 ) : 7.20 - 7.3 5 ( m，5H ) > 5.88 ( bs ，1H) 5.60 - 5.7 8 ( m > 1 Η ) ，5.18(s，2H) · 3.99 ( t，J=2.64，2H) * 3.59 ( t > J = 5.69 > 2H ) > 2.1 8 ( m > 2H ) -80- (77)1332840

化合物1 3 5 B

135B

75 % m— CPBA( 1.38 克，6.0 毫莫耳）在無水 CH2C12 ( 5毫升）中的溶液加到於〇°C下冷卻的化合物 135Α(1·1克，5.0毫莫耳）在無水CH2C12(10毫升）中的溶液。反應混合物於下攪拌15分鐘，然後在室溫下3小時。反應混合物以CH2C12 ( 20毫升）稀釋和以飽和Na2S203、飽和NaHC03、鹽水洗滌和通過無水Na2S04 乾燥。在減壓下濃縮以產生1.14克（98%)的化合物 135B 之油。分析 HPLC 滯留時間=2.279 分鐘（ Chromolith SpeedROD 管柱 4.6x50 毫米，10 — 90% 甲醇水溶液，包含0.1% TFA，經4分鐘，4毫升/分鐘，於 2 5 4奈米監測）。 1H-NMR ( CDC13 ) ： 7.20 - 7.36 (m> 5H) ，5.05 ( s， 2H ) - 3.8 0 - 3.96 ( m > 1H ) > 3.70 ( m > 1 H ) > 3.47 ( m -1H ) > 3.22 (bs> 1H) > 3.07- 3.20 (m> 2H) > 2.00 (m> 1H) 1.87(m> 1H)。化合物1 3 5 C和1 3 5 D : -81 - (78) 1332840

疊氮化鈉（100毫克，1.5毫莫耳）在丙酮一水的2:

1混合物（2毫升）中的溶液加到化合物135B(233毫克 ’ 1.0毫莫耳）在無水DMF(2毫升）中的溶液。反應混合物在80 °C下加熱過夜。在減壓下除去溶劑及殘餘物溶解在EtOAc(20毫升）內，以水、10% LiCl和鹽水洗滌和在通過無水Na2S04乾燥。在減壓下濃縮以產生油。在矽凝膠上之急驟色層分析法（己烷一乙酸乙酯：8: 2到7 :3)提供的180毫克的化合物135C (早溶析液，主要異構物）之油和9 8 毫克的化合物 135D (遲溶析液，次要異構物）之油。化合物 1 35C .1 H-NMR ( CDC13 ) : 7.28 - 7.40 ( m * 5H )， 5 .1 0 ( s > 2H )，4.14 ( dd，J 1 = 4.03 > J2 = =1 3· 44 ，1 Η ) 4.02 ( m > 1 Η ) ，3.5 0 ( m，1H ) ，3.38 ( m ， 1 Η )， 3 . 0 0 ( m， 1 Η )> 2.88 ( m，1H) ，2.70 和 2. 40 ( 部份m > 1 Η ) ，2 • 00 (m，1 Η ) ，l_50(m，1H)。化合物 135d : j-NMR ( CDC13) : 7.20 — 7.35 ( m， 5H ) ，5.06(s，2H) ，4.25 和 4.10(部份 m，lH)，

3.99 ( d > J = 13.44 - 1H ) » 3.50 ( m > 1H ) - 3.22 ( m , 1H ) ，2.85(t，J=2.69，lH) - 2.73 ( m * 1H ) . 2.40 (m > 1 H ) 5 1 .9 0 ( m > 1 H ) > 1.45 ( m > 1 H )。 -82- (79) 1332840

化合物1 3 5 E

135E

水（0.05毫升）及三苯基膦（340毫克，1.3毫莫耳 )加到化合物135C(180毫克，0.65毫莫耳）在THF(5 毫升）中的溶液和反應混合物加熱到回流經6小時。冷卻到室溫之後’將EtOAc ( 20毫升）加至反應混合物。有機層以1.0N HC1(10毫升x2)萃取和合倂之水層用 EtOAc (5毫升）回洗一次。將1 .ON NaOH加至水層以使其成爲pH 10.0及混合物以EtOAc(20毫升x2)萃取。合倂之有機層通過無水Na2S04乾燥。在減壓下濃縮以產生165毫克的胺中間物之無色油。

三乙胺（0.11毫升，0.78毫莫耳），接著Boc20( 156毫克，0.72毫莫耳）加到165毫克胺中間物在無水 CH2C12 (4毫升）中的溶液。混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物以CH2C12稀釋和以飽和NaHC03洗滌和通過無水Na2S04乾燥。藉由在矽凝膠上之急驟色層分析法（己烷一EtOAc : 9 : 1到8 : 2 )的純化作用提供170毫克的化合物135E之白色固體。分析HP LC滯留時間= 2.859 分鐘（Chromolith SpeedROD 管柱 4.6 x 5 0 毫米，I — 9 0 % 甲醇水溶液，包含0.1% TFA，經4分鐘，4毫升/分鐘，於 254 奈米監測）和 LC/MSM + + 1= 351+。 -83- (80) 1332840 1 H-NMR ( CDC13 ) ： 7.29 - 7.40 ( m - 5H ) ，5.10 ( s， 2H ) > 4.61 (bs> 1H) ，4.32(bs，lH) > 3.90 - 4.3 0 ( m > 1 H ) > 3.30- 3.60 (m» 2H) > 2.8 0 ( m > 1 H ) * 2.66 (m，lH) ，1.90(m，lH) ，l_45(s，9H) . 1.40 ( m

，1 H )。化合物1 3 5 F

135F 化合物135E(170毫克）在包含10毫克Pd(OH) 2 的5毫升MeOH中之溶液在氫大氣（球形瓶）下攪拌過夜。藉由過濾除去催化劑及以MeOH沖洗滌。合倂之濾液在減壓下濃縮以產生138毫克之化合物135F的油。分析 HPLC 滞留時間= 1.270 分鐘（Chromolith SpeedROD 管柱 4.0x50毫米，10—90%甲醇水溶液，包含O.^TFA，經 4分鐘，4毫升/分鐘，於220奈米監測）和LC/ MS M + +l = 21 7+。 -84- (81) 1332840

化合物1 3 5 G

135G 化合物135G係以與化合物135E相似的步驟從化合物 135D製備。分析 HPLC滯留時間=2.849分鐘（ Chromolith SpeedROD 管柱 4.6x50 毫米，10—90% 甲醇水溶液，包含0.1 % TFA，經4分鐘，4毫升/分鐘，於 2 5 4 奈米監測）。 H-NMR ( CDC13 ) : 7.40 - 7.52 ( m，5H) ，5.20 ( s，

2 Η ) ' 4.30 (m> 2H) » 3.40 (m» 1H) ，2.95(m，1H )，2.67(m，2H) ，2.08(m，lH) > 1 .45 - 1.96 ( m * 3H ) ，1.45 ( s，9H )。

NH

化合物1 3 5 H 0 0 々 HO·

135H 化合物135H係以與化合物135F相似的步驟從化合物135G製備◊分析HPLC滯留分析HPLC滯留時間= 1.380 分鐘(Chromolith SpeedROD 管柱 4.6x50 毫米 ’ 10 — 90%甲醇水溶液，包含0.1% TFA，經4分鐘，4毫升 -85- (82) 1332840 /分鐘，於220奈米監測）。化合物1 3 5

化合物1 3 5係以與實例1相似的方法使用化合物 135F和1E製備。化合物135爲一種具有分析HPLC滯留時間=1.666 分鐘。（Chromolith SpeedROD 管柱 4.6x50 毫米，10— 90%甲醇水溶液，包含0.1% TFA，經4分鐘，4毫升/分鐘，於254奈米監測）和LC/MS M + +l = 391 +的固體。 'H-NMR ( CDC13 ) -· 1 1.6 2 ( s，1Η ) ，7.94 ( s，1Η) ，7_89 ( dd，J1 = 2.60，J2= 6.61，1H ) ，7.48 ( d > J = 2.60 - 1 H ) > 7.45 ( m - 1H ) - 7.15 ( t > J = 8.72 * 1H ) ，6.51 (d，J=2.60，1H ) > 3.82 ( AB > J= 13.60 · Δ v = 26.94 * 2H ) ，3.33(m，lH) ，3.25(m，lH) ’

3.08(d，J=12.09，lH) > 2.57 ( m - 1H ) ，2.22(t，J

= 12.03- 1H ) > 2.05 ( m - 1 H ) ，1.97(m，lH) « 1.43 (m，1 H )。或者，化合物135可如下所示製備。化合物1 3 5 J的製備 η

化合物135J係根據公開之文獻步驟：jac〇b -86- (83) 1332840

Szmuszkovicz 等人，Heterocycles，1994，39 ( 1 )，163- 170製備。化合物1 3 5 K的製備：

135K

化合物135K係根據公開之文獻步驟：Jacob

Szmuszkovicz 等人，Heterocycles，1 994，39 ( 1 )，163- 170製備。化合物1 3 5 L的製備：

化合物1 3 5 L以與化合物1 C相似的方法從化合物 13 5K製備。分析HPLC滯留時間= 2.323分鐘（ Chromolith SpeedROD 管柱 4.6x50 毫米，10 — 90% 甲醇水溶液，包含0.1% TFA，經4分鐘，4毫升/分鐘，於 2 2 0奈米監測）。 'H-NMR ( CDC13 ) : 4.11 ( dd > J1 = 3.09 > J2 = 13.29 >

1Η ) > 3.95 ( m > 1H ) ，3.50(m，lH) ，3.38(m，lH )，2.90 (m，1H ) ，2.79 ( dd > J1 = 9.27 · J2 = 13.29 > •87- (84) 1332840 1 Η ) > 2.45 ( m > 1Η ) > 2.00 ( m > 1Η ) > 1.55 ( m > 1Η )，I .46 ( s，9Η )。化合物135M的製備：

135M 〇

三氟乙酸（5毫升）加到化合物135L(0.6克，2.48 毫莫耳）在〇°C下冷卻之無水CH2C12中的溶液。反應混合物於〇°C下攪拌1 5分鐘，然後加溫到室溫且攪拌3小時。在減壓下除去溶劑和TFA且殘餘物溶解於CH2C12 ( 20毫升）中。有機層以飽和NaHC03洗滌且水層以固體 NaCl過飽和，及以EtOAc(15毫升xlO)回萃取。合倂之有機萃取物通過無水Na2S04乾燥。在真空中濃縮以產

生350毫克的化合物135M之油。 1H-NMR ( CDC13 + CD3OD ) : 3.55 ( m，1 Η ) ，3.43 ( m > 1 Η ) ，3.18 ( dd > J1 = 3.95 > J2= 12.63 > 1H) > 3.07 (d of t > J 1 = 12.90 > J2 = 4.78 > 1 H ) ，2.74 ( m - 1 H )

，2.63 ( dd，Jl=8.28，J2 = 12.58 > 1H ) ，2.10 ( m，1H )，1.57(m，lH)。化合物135N的製備： -88- (85) 1332840

135N 。

化合物1 3 5N以與實例1中之化合物1 F (使用方法二 )相似的方法從化合物1 3 5M和實例1的1 E開始製備。化合物135N爲固體且具有分析HPLC滯留時間=2.099分鐘（Chromolith SpeedROD 管柱 4.6x50 毫米，10—90% 甲醇水溶液，包含0.1%TFA，經4分鐘’ 4毫升/分鐘，於 254 奈米監測）和 LC/MSM++1=417+。

三苯基膦（262毫克，1.0毫莫耳）加到上述製備的化合物135N(0.5毫莫耳）在THF(5毫升）和水（0.05 毫升）的混合物中之溶液。反應混合物加熱到回流經8小時。冷卻到室溫之後，在減壓下蒸發溶劑且殘餘物直接地在矽凝膠上藉由急驟色層分析法純化（CH2Cl2-MeOH-NH4OH: 95: 5: 0.5)以產生166毫克的化合物135之固體。實例136 3_胺基一 1— [[4 一 [(3—氯基_4一氟苯基）胺基]Dfch咯並 [2，1— f][l，2，4]三嗪一 5 -基]甲基]—(3R，4R) — rel —4 一呢陡醇 -89- (86) 1332840

4匕合物136以與實例1相似的方法使用化合物135H 和1E製備。化合物136爲固體’具有分析HPLC滯留時間=1 953 分鐘（Chromolith SpeedROD 管柱 4.6x50 毫米，10— 90%甲醇水溶液，包含〇」％TFA，經4分鐘，4 毫升/分鐘，於254奈米監測）和LC/MS M + +l=391 + 實例1 3 7 4 -胺基一 1— [[4-[(3_氯基—4 一氟苯基）胺基]吡咯並 [2，1— f][l，2，4]三嗪一5 —基]甲基]一（3R，4R)-( + ) — rel — 3 —哌陡醇

及實例1 3 8 4_胺基一1— [[4 一 [(3 —氯基一 4 —氟苯基）胺基]D|±咯並 [2，1-以[1’2，4]三嗪一5—基]甲基]一（311，411)-( 一）_ r e 1 — 3 —哌啶醇 -90- (87) 1332840

消旋化合物135係使用疋相掌性製備級hplc( Chiralpak AD )使用己烷一異芮醇—二乙胺（8〇 : 2〇 · 0.05)作爲移動相解析。化合物137 (鏡像異構物A)和化合物！38 (鏡像異構物以具>99%ee之單—鏡像異書構物獲得。實例1 3 9 [[4— [(2，2 —二甲基並[2， l-f][l， 2， 4] N— (3 -氯基-4-氟苯基）〜丙基）胺基]—1 一哌啶基]甲基]Dtt @ 三嗪一 4 _胺

冰醋酸（0.05毫升）、接著3，3 一二甲基丁醒（ 0.008毫升’ 0.073毫莫耳）和三乙醯氧基硼氫化鈉（25 毫克，〇·12莫耳）加到實例1的化合物（19毫克，0.05 毫莫耳）在CHiCh ( 1毫升）中的溶液。混合物在室溫下攪拌30小時。反應混合物以CH2CI2稀釋，以水、飽和 NaHC03、鹽水洗滌及通過無水Na2S04乾燥。在真空中濃縮接著在矽凝膠上之急驟色層分析法（CH2C12— MeOH — -91 - (88) 1332840 NH4OH ： 98 ： 2 ： 0.2 到 98: 5: 0.5)以產生化合物 139 的油。分析 HPLC滯留時間=1.976分鐘（Chromolith SpeedROD管柱4.6 x 5 0毫米，1 0 - 9 0 %甲醇水溶液，包含0.1% TFA，經4分鐘，4毫升/分鐘，於254奈米監測）和 LC / MS M + + 1 = 445 + » 實例1 4 0

N_ (3 —氯基一 4_氟苯基）一 5_[[4 -（丙胺基）一1一哌啶基]甲基]-吡咯並[2，1 一 f][l，2，4]三嗪_ 4一胺

化合物140以與化合物139相似的方法從化合物1製備。化合物140爲固體且具有分析HPLC滯留時間== 1.689 分鐘（Chromolith SpeedROD 管柱 4.6x50 毫米，1〇 — 90%甲醇水溶液，包含0.1% TFA，經4分鐘，4毫升 /分鐘，於254奈米監測）和LC/MS M + +1 = 417+。實例1 4 1 1 一 [[4~~[(3 -氯基_4_氟苯基）胺基]吡咯並[2，1 一 f][l ’ 2，4]三嗪—5_基]甲基]—4 —哌啶醇

-92- (89) 1332840 化合物14 1以與化合物1相似的方法從實例1之1E 製備。化合物111爲固體且具有分析HP LC滯留時間= 1 8〇3 分鐘（Chrom〇Hth SpeedROD 管柱 4·6χ50 毫米，1〇 -90%甲醇水溶液’包含〇·〗％ TFA，經4分鐘，4毫升 /分鐘，於254奈米監測）和LC/MS Μ+ +1=376+。實例1 4 2

反式一 4一 [4 一（3 —氯基—4_氟基一苯胺基）一吡咯並 [2，1 一 f][l，2，4]三嗪—5—基甲基]一環己醇酮。

A.4 —氯基一吡咯並[2，1— f][l，2，4]三嗪一5 —甲醛的製備

-93- 1 一氯基-5—甲基—吡咯並[2，l_f][l，2，4]三嗪 (1.68克’ 10毫莫耳）在CC14中的溶液以N2噴射20分鐘，然後加入NBS(3.74克，21毫莫耳）接著過氧化二苯甲醯（ 242毫克’1毫莫耳）。反應混合物放進l〇〇°C 油浴內和回流3小時。在冷卻到RT之後，將此過濾及除去溶劑。殘餘物懸浮在CH30H( 100毫升）中和加入固體 NaHC〇3 (5克）。激烈地攪拌反應混合物1小時，過濾 (90) (90)1332840 及除去溶劑。殘餘物油再懸浮於DCM中，過濾，和濃縮以提供粗二甲基乙醯醛，其以DCM ( 20毫升）/ H20 ( 20毫升）/ TFA ( 1毫升）處理。在激烈地攪拌1.5小時之後，此以飽和NaHC03水液中和及用DCM萃取。乾燥 (Na2S04 )合倂之萃取物，濃縮和層析（以DCM溶析的 3x15公分矽凝膠管柱）提供標題化合物的固體（1.02克，56%) 。MS: 182(M + H) + ; HPLC 滞留時間：0.79 分鐘（Xt err a 3.0x50毫米S7管柱，2分鐘梯度，5毫升/ 分鐘）； B. [4 —（三級一丁基—二甲基一甲矽烷氧基）—環己基] —(4一氯基一吡咯並[2，1— f][l，2，4]三嗦一5 -基 )一甲醇的製備

反式一 4 一三級一丁基一二甲基甲矽烷氧基-環己基鎂溴化物（Bioorg. and Med. Chem·’ 1996’ 6，201)在 THF ( 4當量）中的溶液慢慢地加到4 一氯基—吡咯並[2 ，1— f][l，2，4]三嗪一 5_ 基）_ 甲醛（1.05 克 5.8 毫莫耳）在THF ( 1 5毫升）的冰—冷卻之溶液。在1小時之後，加入NH4C1 (15毫升）的飽和水溶液及水層以 EtO Ac /己烷（50毫升χ2)萃取。合倂之有機萃取物通過Na2S04乾燥和在真空中濃縮。粗物質藉由徑向色層分 -94- (91) (91)1332840 析法（4毫米矽凝膠片，以0到15% EtOAc在DCM中的梯度溶析）純化以提供標題化合物：1 89毫克的順式一異構物，496毫克的反式-異構物和415毫克的混合物（總產率48 %，順式：反式的比爲約1:4)。順式—異構物：MS: 396(M + H) + ; HPLC 滯留時間：2.10 分鐘（ Xterra 3.0x50毫米S7管柱，2分鐘梯度，5毫升/分鐘 );反式—異構物：MS: 396(M + H) +; HPLC滯留時間 2.08分鐘（Xterra 3.0x50毫米S7管柱2分鐘梯度，5毫升/分鐘）。 C. [4- (3—氯基一4 —氟基一苯胺基）—吡咯並[2，1 — £][1’2，4]三嗪-5—基]—[4~(1_甲基一1—三甲基甲矽烷基一乙氧基）一環己基]—甲醇的製備

反式一[4一（三級一丁基二甲基甲矽烷氧基）-環己基]一（4 一氯基—卩比略並[2，1— f][l，2，4]三嗪—5-基 )-甲醇（ 840毫克，2.13毫莫耳）、3 -氯基-4-氟苯胺（309毫克，2.13毫莫耳）和NaHCO3(536毫克，6·39 毫莫耳）在CH3CN(10毫升）中的混合物於70°C下加熱過夜。除去溶劑且殘餘物懸浮在DCM中，以水洗滌，和通過Na2S04乾燥。除去溶劑接著徑向色層分析法（4毫

米矽凝膠片，以0到2% NH3在MeOH (在DCM中之（2N -95- (92) (92)1332840 ))中的梯度溶析）以提供標題化合物的固體（612毫克，57% ) ： MS ： 5 06 ( M + H ) + ; HPLC 滯留時間：2.29 分鐘（Xterra3.0x50毫米S7管柱，2分鐘梯度，5毫升/ 分鐘）。 D.反式一 4-[4_ (3_氯基_4 一氟基一苯胺基）_吡咯並[2，1— f][l，2，4]三嗪一 5 -基甲基]一己醇的製備 [4— (3-氯基_4_氟基一苯胺基）—吡咯並[2，1 一 f][l，2，4]三嗪一5 —基]—[4 一（1-甲基一 1一三甲基甲矽烷基一乙氧基）一環己基]—甲醇（ 44 8毫克，0.887 毫莫耳）、三乙基甲矽烷（1.03克，8.87毫莫耳）在 TF A (8毫升）中的混合物在壓力燒瓶中於N2、75 °C下加熱過夜。除去溶劑及殘餘物溶解在CH3OH (10毫升）中和加入固體Na2C03 ( 2.0克）》在激烈攪拌1小時之後，除去溶劑且殘餘物分溶在DCM ( 200毫升）和H20 ( 50 毫升）之間。分離有機相，通過Na2S04乾燥，和除去溶劑。經由徑向色層分析法（2毫米矽凝膠片，以〇到4% NH3在MeOH (在DCM中之（2N))中的梯度溶析）之純化提供標題化合物的固體（209毫克’ 63% ) : MS : 3 75 ( M + H ) + ; HPLC 滯留時間：1.49 分鐘（Xterra 3.0x 50毫米S7管柱，2分鐘梯度，5毫升/分鐘）。實例1 4 3 順式一 4— [4— (3 —氯基一 4_氟基-苯胺基）—吡咯並 -96- 1332840 [2，1 _ f][l，2，4]三嗪一5 —基甲基]一己醇

同樣地，標題化合物係從順式-{4 -（三級—丁基二甲基甲矽烷氧基）一環己基]一（4 一氯基吡咯並[2，1 — f][l，2，4]三嗪—5_ 基）-甲醇製備：375(M + H) + ; HPLC滯留時間：1.56分鐘（Xterra 3.0x50毫米S7管柱，2分鐘梯度，5毫升/分鐘）。實例1 4 4 4- [4- (3 —氯基一 4 -氟基一苯胺基）一吡咯並[2，1 — f][l，2，4]三嗪—5—基甲基]—環己酮

順式一{4—(三級一丁基二甲基甲矽烷氧基）一環己基]—(4 —氯基吡咯並[2，1— f][l，2，4]三嗪一 5—基）一甲醇：（53毫克，0.14毫莫耳）、4 —甲基嗎福啉N — 氧化物（25毫克，0.21毫莫耳）、TPAP(5毫克，0.1當量）和粉化4A分子篩（1〇〇毫克）在DCM ( 3毫升）中的溶液在N2下於rt攪拌。在5小時之後，將此過濾且除去溶劑。徑向色層分析法（1毫米矽凝膠片，以〇到5%NH3 (94)1332840 在 MeOH 化合物（ hplc m s ，2分鐘^ 實例145 4—胺基-並[2，1 - (在DCM中之（2Ν))的梯度溶析）提供標題 25 毫克，47%)的固體：MS: 373 (Μ + Η) + ; 聲時間：1.50分鐘（Xterra 3.0x50毫米S7管柱弟度，5毫升/分鐘）。 1— [4 一（3 —氣基一 4 —氟基一苯胺基）一卩比略 f][l，2，4]三嗪一5—基甲基]—己醇

〇.〇6毫莫耳），和NaCNBH3 (4毫克，〇.〇6毫到4— [4 一（3—氯基一 4—氟基一苯胺基）—吡 1— f][l，2，4]三嗦一 5 —基甲基]—4一經基—環毫克，0.06毫莫耳）在無水MeOH (0.5毫升） :反應在氮氣下攪拌12小時。反應混合物及加入15% NaOH溶液。1〇分鐘之物以DCM(50毫升）稀釋和以水洗滌。乾燥（有機相和除去溶劑。物質藉由製備級HPLC純化標題化合物（3.5毫克，15%)和順式異構物（ > 32% )。標題化合物：MS:3 90 ( M + H ) + ; 昏時間：2·070分鐘（Xterra 4.6x50毫米S5管鐘梯度，4毫升/分鐘）。順式異構物·· MS:

粉化 48毫克，莫耳）加咯並[2，己嗣（24 中的溶液過濾後，混合 Na2S04 ) 和以提供 7.9毫克 HPLC 滯 ^ 柱，3分

-98- (95) 1332840 390 (M + H) + ; HPLC 滯留時間：2.190 分鐘（Xterra 4.6 x50毫米S5管柱，3分鐘梯度，4毫升/分鐘）。實例146 (3R，4R) —4 —胺基—1一[[4-[(3 —甲氧基苯基）胺基]吡咯並[2，1 _ f][l，2，4三嗪一 5 —基]甲基]哌啶一 3 -醇

化合物146A和146B的製備： (3R，4R) _4_疊氮基_3 —羥基_哌啶一 1 一羧酸三級 -丁酯（146A):

146A (3S，4S) - 4—疊氮基—3—羥基—哌啶_1_羧酸三級 —丁酯（146B )

4。七

146B -99- (96) 1332840 化合物146A和146B係藉由使用正相掌性製備級 HPLC ( Chiralpak AD )使用 M e Ο Η - E t Ο Η ( 5 0 : 5 0 )作爲移動相之光學解析從化合物135L獲得。化合物146A ( 第一個溶析液）和化合物146B (第二個溶析液）以具有 >99%ee之單一鏡像異構物獲得。絕對立體化學化合物 146A ( 3R，4R)以單一X射線結晶分析測定。

化合物146C的製備：

三氟乙酸（10毫升）加到化合物 146A ( 1.76克， 7.26毫莫耳）無水CH2C12(15毫升）中的於〇°C冷卻之溶液。反應混合物於〇 t下攪拌1 5分鐘，然後加溫到室溫且攪拌3小時。在減壓下除去溶劑和TFA及殘餘物與 CH2C12共沸蒸發幾次以產生化合物146C的TFA鹽。 φ 化合物146D的製備：

以與化合物146C相似的方法使用化合物146Β製備化合物146D之TFA鹽。 -100- (97) (97)1332840 化合物146E的製備：

146E 化合物146E係以與化合物105(使用方法—）相似的方法’以化合物146C替代哌啶_4 一基-胺基甲酸三級 -丁酯製備。化合物146E爲固體且具有分析HPLC滯留時間=2.019 分鐘（Chromolith SpeedROD 管柱 4.6x50 毫米’ 10 — 90%甲醇水溶液，包含0.1% TFA，經4分鐘， 4毫升/分鐘，於254奈米監測）和LC/MS M + +l=3954

146 化合物146係以與化合物1 35相似的方法從化合物 146E製備。化合物146爲固體，具有分析HPLC滯留時間=1.213 分鐘（Chromolith SpeedROD 管柱 4.6x50 毫米，10— 90%甲醇水溶液，包含0.1% TFA，經4分鐘，4 毫升/分鐘，於254奈米監測）和LC/MS M + + 1 = 369 + 。化合物146的鏡像異構物過量（ee)爲>99% (

Chiralpak AD，250 χ4.6 毫米 1 0 微米，E10 Η — M e Ο Η- -101 - (98) (98)1332840

Et2NH ： 50 ： 50 ： 0.1)。化合物146之替代性製備化合物146F的製備：

146F 固體K2C03(235克）加到1—甲基一四氫哌啶HC1鹽（227克）在570毫升水中的溶液且混合物在室溫下攪拌30分鐘。混合物以甲苯（5〇〇毫升x3) 萃取和合倂之萃取物經過無水MgS〇4乾燥。過濾以除去 MgS04和濾液放置在3 -升三—頸RB燒瓶中。K2C03( 2 2.7克）加至濾液中且混合物加熱到溫和回流（水浴溫度 1 1 〇 °C )。經由加入漏斗經過2.5小時慢慢地加入氯甲酸乙酯（318毫升）（反應極端地放熱因此大力地推薦慢慢地加入且磁性攪拌）。一旦加入完成，混合物回流額外 2.0小時且冷卻到室溫。反應混合物以水、鹽水洗滌和經過無水MgS04乾燥。過濾和真空中濃縮提供188.6克（72 %)的化合物 146F 之油。'H-NMRCWO MHz，CDC13) 化合物146G (消旋）的製備： -102- (99) (99)1332840

於 0°C 下固體 m— CPBA(386 克，1.72 莫耳，77% max )以小部分加到化合物146F ( 1 78.2克，1 · 1 5莫耳）在2升無水CH2C12的中的溶液。反應混合物於〇°c下攪拌1.0小時和然後在室溫下過夜。藉由過濾除去沈澱物及濾餅以CH2C12洗滌。合倂的濾液以20% Na2S203 ( 3升 x3) ’飽和NaH03(3升χ3)洗滌和通過無水Na2S04乾燥。過濾接著在真空中濃縮提供170克的化合物146G之油。此物質直接地用在下一個反應步驟中而沒有進一步的純化作用。化合物146H (掌性）的製備：

146H 化合物 146G( 140 克，〇·818 莫耳）、NaNs(68.9 克，1.06莫耳）和NH4C1 (56.7克，1.06莫耳）在乙醇（ 600毫升）和水（150毫升）中的混合物在7〇它下加熱過夜。一旦冷卻到室溫，藉由過濾移除固體和用乙醇沖洗。合倂之爐液在真空中濃縮到小體積（約8〇毫升），然後以水（ 500毫升）稀釋且用Et〇Ac(5〇〇毫升χ4)萃取。 -103- (100) 1332840 合併之萃取物經過無水Na2S04乾燥。過濾接著在真空中縮和藉由急驟色層分析法在矽凝膠上（己烷一 EtO Ac 7 ·· 3 到6 : 4)的純化作用提供下列部份之化合物146G :80.7 克第一部份（AP: >98%) ，22.7克的第二部份（AP:

92 — 95%)和15.8克的第三部份（AP: <60%)之油。此物質直接地用在下一個反應步驟中而沒有進一步的純化作用。合倂第一和第二部份且使用具有下列條件的掌性製備級HPLC進行光學解析：Chiralpak AD管柱，以MeOH -EtOH ( 1 ： 1)溶析。收集第一個溶析峰（Rt =5.605分鐘）以產生 47.52克之化合物146H，具有>99%ee。化合物1461 (掌性）的製備：

1461 K〇H(112克，1.7莫耳，85%)在240毫升水中的溶液加到化合物146H (36.42克，0.17莫耳）在480毫升的EtOH中的溶液。混合物加熱到回流經9.0小時及反應進展以TLC監測。一旦冷卻到室溫，在真空中濃縮混合物以產生漿液。加入固體NaCl及以EtO Ac ( 500毫升x3 )萃取混合物。合併之有機層經過無水Na2S04乾燥。過濾接著在減壓下除去溶劑以提供23克（77% )的粗化合物1461之固體。與乙醚（ 2 50毫升）一起硏磨以產生 18.53克之化合物1461之固體（AP: 99%)。在真空中 -104- (101) 1332840 濃縮母液’加入固體NaCl和進一步以更多的E to Ac (250 毫升X4)萃取以提供額外4.2克（AP: <85%)的粗化合物1 4 61。化合物1 4 6係依照製備化合物1 4 6 E的步驟從化合物 1461製備。實例1 4 7

(3S，4S) -4_胺基—1一[[4一[(3 —甲氧基苯基）胺基]吼略並[2，l_f][l，2，4]三嗪—5 —基]甲基]3_哌啶 -3-醇。

化合物147A的製備：

147A 化合物147A係以與實例1〇5 (使用方法一）相似的方法，以化合物13〇D替代哌啶一 4-基—胺基甲酸三級〜丁酯製備。化合物147A爲固體且具有分析HPLC滯留時間=?分鐘（Chromolith SpeedROD 管柱 4.6x50 毫米 -105- (102) (102)1332840 ，10—90%甲醇水溶液，包含0.1% TFA，經4分鐘，4 毫升/分鐘，於254奈米監測）和LC/MS M + +l= 395 + 〇化合物147係以與化合物135相似的方法從化合物 147A製備。化合物147爲固體，具有分析HPLC滯留時間=1.213 分鐘（Chromolith SpeedROD 管柱 4.6x50 毫米，10— 90%甲醇水溶液，包含0.1% TFA，經4分鐘，4 毫升/分鐘，於254奈米監測）和 LC/MS M + +l= 3 69 + 〇化合物 147的鏡像異構物過量（ee)爲>99% ( Chiralpak AD，250 X 4.6 毫米 1 0 微米，EtOH-MeOH-Et2NH ： 50 ： 50 ： 0.1)。實例1 4 8 (3R，4R) - 4—胺基 _1— [[4-[(3 —甲氧基一4 一氟苯基）胺基]吼咯並[2，1 一 f][l，2，4]三嗪一 5 —基]甲基]哌啶—3 —醇

化合物1 4 8係以與化合物1 3 5相似的方法從化合物 146C製備。化合物148爲固體，具有分析HPLC滯留時間=1.187 分鐘（Chromolith SpeedROD 管柱 4.6x50 毫米 ’ 10— 90%甲醇水溶液’包含0.1% TFA，經4分鐘，4 -106- (103) (103)1332840 毫升/分鐘，於254奈米監測）和LC/MS M + +l=387 + 。化合物148的鏡像異構物過量（ee )爲> 99 % (

Chiralpak AD，250 x 4.6 毫米 1 0 微米，Et Ο Η - M e Ο Η — Et2NH ： 50 ： 50 ： 0.1)。實例1 4 9 (3S，4S) —4 —胺基一 1— [[4 一 [(3_ 甲氧基一4 一氟苯基）胺基]吼咯並[2，1 一 f][l，2，4]三嗪一 5 —基]甲基]— 哌啶_ 3 —醇。

化合物149係以與化合物135相似的方法從化合物 146D製備。化合物149爲固體，具有分析HPLC滯留時間=1.187 分鐘（Chromolith SpeedROD 管柱 4.6x50 毫米，10—90%甲醇水溶液，包含0.1% TFA，經4分鐘，4 毫升/分鐘，於254奈米監測）和LC/MS M + +l= 3 87 + 。化合物149的鏡像異構物過量（ee )爲> 99 % (

Chiralpak AD，250 X 4.6 毫米 1 0 微米，EtOH - MeOH — Et2NH ： 50 ： 50 ： 0.1)。實例 1 5 0 - 2 0 0 化合物150 - 200(具有HPLC注解（b))如化合物 146同樣地從1461製備 -107- (104)1332840 HO \

實例 R 化合物名稱 [Μ+Η] HPLC 滯留時間 (min) 150 众 (3R,4RK胺基-l-{(4 -[(3-氯苯基)胺基]吡咯並[2,l-f][l,2,4]三嚷-5-基}甲基)哌淀-3-醇 373 1.508 151 3-[(5-(t(3R,4R)-4-K® -3-羥基哌啶-I-基]甲基}吡咯並[2,l-f][l，2,4 J三嗪-4-基)胺基】苯甲腈 364 1.348 152 ,χχ (3R，4R)-4-胺基-1-({4 -[(4-氟基-3-甲基-苯基 )胺基]吡咯並，2,4]三嗪-5-基}-甲基 )哌啶-3-醇 371 1.542 153 (3R，4RM-肢基-1-K4 -{[3-(二氟甲氧基)-苯基臟}吡咯並[2,1-矹1,2,4]三嗪-5-基)-甲基]哌啶-3-醇 405 1.610 154 (3R.4R)冬胺基-1-({4· [(3-乙炔基苯基)_胺基 ]吡咯並[2,l-f][l，2,4]-三嗪-5-基}-甲基)哌啶 -3-醇 363 1.730 155 ICl〇^ (3R,4R>4-胺基-1-({4 -[(2-氯基-5-甲氧基-苯基)胺基]吡咯並[2，l-f ][1，2,4】三嗪·5·基甲 403 1.300 -108- (105)1332840 實例 R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滯留時間 (min) 基)哌啶-3-醇 156 (3R,4R)>4·胺基-1-((4-【(4-氯基-3-甲氧基-苯基)胺基]吡咯並卩,1-ί] [1,2,4]三嗪-5-基)·甲基 )呢陡-3-醇 403 1.620 157 (3R,4RH·胺基-1-({4 -[(3-乙氧基苯基)-胺基]-吼咯並[2，l-f]-[l, 2,4】三嗪-5-基卜甲基 )你症-3-醇 383 1.540 158 Ό-。人 (3R,4RH-)K$-l-({4-[(3-異丙氧基苯基)-胺基]吡咯並 P,l-f][l，2,4 ]三嗪-5-基)甲基-)-哌陡-3-醇 397 1.820 159 F (3MR)斗胺基-l-[(4* {[3-(三氟甲基)-苯基] 胺基}吡咯並[2，l-f]【l ,2,4]三嗪-5-基)-甲基 ]呢陡-3-醇 407 l_110b 160 ,ΧΧ (3R,4R)4-胺基-1-((4 -[(3-甲基苯基)-胺基] 吡咯並[2,l-f][I，2,4] 三嗪-5-基丨·甲基)哌陡-3-醇 353 1.410 161 ,ο (3R,4R)斗胺基-1-[(4· 苯胺基吡咯並[2,1-fl-[1,2,4]三嗪-5-基)-甲基]哌啶-3-醇 339 0.580 b 162 ；α。/ (3MRV4-胺基-1-((4 -[(2-氟基-5-甲氧基-苯基)胺基P比咯並[2，l-f ][1,2,4]三嗪-5-基卜甲基)呢Ρί-3-醇 387 1.283 163 ,X7F (3R,4R)斗胺基-1-((4-[(4-氟苯基)-胺基]吡咯並[2,l-f][U,4]三嗪-5 -基丨-甲基)哌陡-3-醇 357 0.8209 (106)1332840 實例 R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滞留時間 (min) 164 ,€0 (3R,4R)-4·胺基-1-{[ 4-(2-萘胺基)-吡咯並 [2，l-f][I，2,4]-三嗪-5 -基]甲基}·_啶-3-醇 389 1.130* 165 (3R,4R)-4-胺基-1-({ H(5-溴基-2-氟基-苯基)胺基]D比咯並Bl-fKUA 三嗪-5-基 }-甲基)哌啶-3-醇 435 2.100 166 (3R，4R)-4-胺基-1-({4 -[(3,4*二氣苯基)-胺基 ]吡咯並[2，l-f][l,2,4] 三嗪-5-基}-甲基)哌啶 -3-醇 407 1.2608 167 (3R，4RM-胺基-1-((4 -[(4·溴苯基)-胺基]吡咯並 P,l-fl[l,2,4]三嗪-5-基}-甲基)昵啶 -3-醇 419 1.3103 168 (3R，4R)-4-胺基-1-((4 -[(4-溴基-3-氯基-苯基 )胺基]吡咯並 ,2,4]三嗪-5-基}-甲基 )哌啶-3-醇 453 1.6703 169 ,€C (3R，4R)-4-胺基-1·({4 -[(3,4·二甲基苯基)-胺基]吡略並[2,1韻1，2, 4]三嗪-5-基)-甲基)哌啶-3-醇 367 1.2008 170 ,χχ, (3R,4R)-4-胺基-1-({4 -[(3-氛基斗甲基-苯基 )胺基]吡咯並[2，I-f][l ,2,4]三嗪-5-基}-甲基 )眼淀-3-醇 387 1.4608 -110- (107)1332840 實例 R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滯留時間 (min) 171 N-{3-[(5-{[(3R,4R)-4-胺基-3-羥基-哌啶-1-基]甲基}-吼咯並[2,1 -f][l，2,4]-三嗪*4-基）胺基]-苯基}乙醯胺 396 0.900a 172 (3R，4R)-4-胺基-1-((4 -[(4-甲基苯基 >-胺基] 吡咯並[2,l-f][l,2,4] 三嗪-5-基}-甲基)哌淀-3-醇 353 1.0408 173 (3R,4R)-4-胺基-1-(【4 -[(3-氟苯基)胺基]吡咯並[2,l-f][l，2,4]三嗪·5 -基}甲基)省啶-3-醇 357 0.8708 174 (3R，4R)-4-胺基 [(3-甲氧基-4-甲基-苯基厳基P比咯並[2，l-f ][1,2,4]三嗓-5-基}-甲基)呢陡-3-醇 383 1.160a 175 ΪΧ (3R,4R)-4-胺基-1·({4-[(2-氟基-5-甲基-苯基）胺基]吡咯並[2，1-ί][1， 2,4]三嗪-5-基】-甲基）哌陡-3-醇 371 1.120a 176 (3R，4R)-4-胺基-1-{[4 ({3-[(三氟甲基)-硫基 ]苯基}胺基)吡咯並[2 ，l-f][l，2,4】三嗪-5-基 ]甲基}呢陡-3-醇 439 1.770a 177 'χχ (3R，4R>-冬胺基-1-({ 4-[(3Λ二氟苯基)-胺基]咄咯並【2,l-f][l，2 ，4]三嗪-5-基-甲基)-呢淀-3-醇 375 1.0803 -111 - (108)1332840 實例 R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滯留時間 (min) 178 F P (3R,4R)-4-胺基-l-[(4 鲁氟基-3-(三氟基-甲基)苯基]胺基丨吡咯並[2,1-ί][1，2,4]-Ξ 嗪-5-基)甲基]喊陡-3-醇 425 l‘230a 179 'XX (3R,4R)冬胺基-1-({4 -[(4*溴基-3-氟基-苯基 )胺基]吡咯並[2，l-f][l ,2,4]三嗪-5-基)-甲基 )呢陡-3-醇 435 1.480a 180 ,XXC， (3R,4R)-4>胺基-1-({4 -[(4-氣基-3-甲基-苯基 )胺基P比咯並[2，l-f][l ，2,4]三嗪-5-基}-甲基 )哌啶-3-醇 387 l‘430a 181 (3R，4RM-胺基-1-({ 4-[(3-氟基·4-甲基-苯基)胺基]吡咯並[2,1-矶1，2,4]三嗪-5-基} -甲基)哌啶-3-醇 371 1.2408 182 a F (3R,4R)-‘胺基-1-({4 -[(2,3-二氟苯基)-胺基 ]吡咯並[2,1-ί][1，2,4] 三嗪-5-基}-甲基)-呢陡-3-醇 375 0.880a 183 (3R,4R)-4-胺基-ΗΗ -[(冬溴基-3-甲基·苯基 )胺基]吡咯並[2,l-f][l ,2,4]三嗪-5-基}-甲基 )呢旋-3-醇 431 1.520a 184 Ar (3R，4RM-胺基-1-({4 _[(3_溴苯基)胺基]吡咯並[2，1韻1，2,4]-三嗪-5-基}甲基)-哌啶 -3-醇 419 1.260a 185 ΪΧ (3R，4R)-4-胺基-1·({4 •[(5·酿2-氟基-苯基 )胺基]吡咯並[2，l-f][l ,2,4]三嗪-5-基}-甲基 )哌啶-3-醇 391 1.060a -112- (109)1332840 實例 186 187 188 189 190 191 192 193

R 化合物名稱 [M+H]

As-

(3R,4R)冰胺基-1-K4 425 -{[2-氟基-5-(三氟基-甲基)苯基]胺基}吡咯並[2,l-f][l,2,4]三嗪-5-基)甲基]_陡.3-醇 (3R，4R)-4-胺基-1-((4 -[(3,5-二氟苯基)-胺基]D比略並[2，l-f][U ,4]三嗅-5-基)-甲基） -呢陡-3-醇 (3R,4R)-4-胺基-1-[(伞 {[3-(甲硫基)苯基]胺基)批略並[2，l-f][l,2 ,4]三嗓-5-基)-甲基]哌淀-3-醇 (3R,4R)-4* 胺基-1-((4 -[(3-乙基苯基)胺基] 吡咯並[2，1·ί][1,2,4] 三嗪·5-基}甲基)呢陡-3-醇 (3R，4R)-4-胺基-l-({4 -[(4-氟基-3·經基-苯基 )胺基]吡咯並[2，l-f][l ,2,4]三嗪-5-基)-甲基 )哌啶-3-醇 (3R,4R)-4-胺基-H4* [(3-羥基苯基)·胺基] 吡咯並[2，l-f][l，2,4] 三嗪-5-基)甲基)哌啶 -3-醇 (3R，4RM-胺基-1-({4 -[(4·羥基-3-甲氧基-苯基)胺基]吡咯並[2，l-f ][1,2,4]三嗓-5-基}-甲基)哌啶-3-醇 (3R，4R)*4·胺基-1-({4 -[(3-氯基-5-甲基-苯基 )胺基]吡咯並[2，l-f][l ,2,4]三嗪-5-基)-甲基 HPLC 滯留時間 (min) 1.2004 375 385 367 373 355 385 387 1.1203 1.200a 1.870a 0.876 0.915 0.850 1.717 -113- (110)1332840 實例 R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滯留時間 (min) )嘛淀-3-醇 194 (3R，4R)-4-胺基-l-({4-[(3-氟基-5-甲氧基-苯基)胺基]吡咯並[2,1-f ][1,2,4]三嗓-5-基}-甲基)呢捷-3-醇 387 1.346 195 ,C0 (3R，4R)-4-胺基-1-{[4 -(喑啉-6-基胺基)-吡咯並[2,l-f][l，2,4]三嗪-5-基]甲基}哌啶 -3-醇 390 0.870 196 (3R，4R)-4-胺基-1-({4· [(3,溴基-5-甲氧基-苯基)胺基]吡咯並[2,1-f] [1，2,4]三嗪-5-基K甲基)哌啶-3-醇 447 1.709 197 (3R，4R)-4-胺基-1-[(4 -【[3-(三氟甲氧基)-苯基]胺基}吡咯並Al-iHU〆] 三嗪-5-基 )-甲基靡啶-3-醇 423 1.2006 198 ,Ο：} (3R，4R)-4~ 胺基-1-{[4 -(1，3-苯並噻哩-6·基-胺基)吡咯並[2，l-f][l ,2,4]三嗪-5·基]甲基} 哌啶-3-醇 396 0.840a 199 (3-[(5-{[(3R,4R)-4·胺基-3-羥基哌啶-1-基] 甲基}吡咯並[2，1韻1 ，2,4]三嗪乂基)胺基] 苯基}乙腈 378 0.790a 200 (3R，4R)-4-胺基-1-[(4 -U3-(l，3-噁唑-5-基)_ 苯基]胺基)吡咯並[2 ,l-f][l,2,4]三嗪-5-基 )-甲基师陡-3-醇 406 0.910a a HPLC 之 2 分鐘梯度時間。b HPLC ( Phenom - prime S5 C18 4.6x30毫米管柱）之2分鐘梯度時間。 -114- (111) (111)1332840 實例201 rac- (3S，4R) — 4—胺基一 ({4 一 [(3 -甲氧基苯基）胺基]吡咯並[2，丨一⑴1’ 2’ 4]三嗪_5_基）甲基）哌陡_ 3 —醇

丁酯的製備

無水〇1^〇(0.28毫升，3.79毫莫耳）於一78°(：在氬氣下加至乙二醯氯（0.172毫升，1.96毫莫耳）在6毫升無水CH2C12中的攪拌溶液。10分鐘之後，逐滴加入化合物135L( 3 96毫克，1.63毫莫耳）在4.5毫升的無水 CH2C12中的溶液，及反應混合物於一 78°C攪拌30分鐘。加入三乙胺（1.38毫升，10.0毫莫耳）且使反應混合物加溫到室溫。加入2.0毫升的pH 7.0緩衝液及以CH2C12 (x3)萃取混合物。合倂之有機層以鹽水洗滌和經過無水 Na2S04乾燥。真空中濃縮以提供油之粗201A，其立刻使用在下一個反應步驟中。

1H-NMR ( 400 MHz ’ CDC13 ) ： 4.30 (d> J = 17.84- 1H -115- (112) (112)1332840 )> 4.05 ( m > 1Η ) ’3.90— 4.00 (m’lH) > 3.45 ( m >

1H ) ，2.85(m，lH) > 2.33 ( m > 1 H ) ，1.86(m，lH )，i .47 ( s，9H )。 201B.4—疊氮基—3—徑基呢陡—续酸（±)—三級― 丁酯的製備

201B L-Selectride (在 THF 中的 1.0M，0.98 毫升，〇·98 毫莫耳）加到上述製備之化合物201 A在無水THF ( 2毫升 )中的於-7 8 °C冷卻之溶液。混合物於一7 8 °C攪拌2.0小時。加入飽和NH4C1(2毫升），且使反應混合物加溫到室溫。混合物以水稀釋和以EtOAc ( 3x )萃取。合併之有機層以鹽水洗一次和經過無水Na2S04乾燥。在真空中濃縮接著藉由在矽凝膠上的急驟色層分析法（己院一 Et0Ac 4: 1)以產生44毫克之化合物201B的油。 1H-NMR ( 400 MHz，CDCh ) : 3.84 ( m，1H) 1 3.69 (m - 1 Η ) > 3 . 5 8 ( m > 2H ) ，3.40(m，lH) ，3.30(m ，1H) ，1.96(m，lH) ，1.73(m，lH) > 1 .46 ( s « 9H 201 C. ( ±) — 4-疊氮基哌啶一3—醇的製備 -116- (113) (113)1332840

HO }~\

Nj—( NHTFA

201C 化合物201B(44毫克，0.18毫莫耳）以CH2C12和 TFA的混合物（1:1，2毫升）處理30分鐘。在減壓下除去揮發性物質及且殘餘物與庚烷一 CH2C12 —起共沸蒸發三次以產生化合物20 1C之TFA鹽，在沒有步驟進一步純化作用下立刻使用於下一個反應中。 201D的製備：

201D 化合物201D係以與化合物146E相似的方法從化合物201C製備爲固體。其具有分析HPLC滯留時間= 1.795 分鐘（Chromolith SpeedROD 4.6x50 毫米，10- 90% 甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/分鐘，於220奈米監測）和LC/MS M+=395。化合物201以與化合物146相似的方法從化合物 201D製備。其具有分析HPLC滯留時間=1.169分鐘（

Chromolith SpeedROD 4.6x50 毫米，10— 90% 甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/分鐘，於220 -117- (114) (114)1332840 奈米監測）和LC/ MS M+= 369。

實例202A和202B (3S，4R) — 4—胺基一 1— ({4一 [(3-甲氧基苯基）胺基]吡咯並[2，1— f][l，2，4]三嗪一 5 -基}甲基）哌啶一 3 -醇（鏡像異構物A，對掌）

和 (3R，4S) —4 —胺基一 1— ({4 一 [(3 -甲氧基苯基）胺基]吡咯並[2，l-f][l，2，4]三嗉—5-基}甲基）哌啶— 3-醇（鏡像異構物B，對掌）

化合物202AC15毫克）和化合物202B(15毫克）係藉由使用下列方法的化合物201 (30毫克）之光學解析獲得：使用6.0毫升/分鐘流速的梯度之己烷-異丙醇-二乙胺（5 0 : 5 0 : 0.1 )溶析和檢測於 220奈米之

Chiralpak AD掌性製備級管柱。第一個溶析峰對應於具有 -118- (115) 1332840 66%298%的化合物202八（滯留時間=4.337分鐘）；第二個溶析峰對應於具有ee%298%的化合物202B (滯留時間=6 · 0 5 0分鐘）。實例2 0 3 一醇（對掌）

(3S - 4R) — 4_胺基-1— ({4— [(3 —甲基苯基）胺基 ]吼咯並[2，1 一 f][l，2，4]三嗪一 5 —基}甲基）哌啶一3

化合物203 A和2G3B (掌性）的製備： HO Br

203A

196.5毫升的48%HBr經由加入漏斗逐滴加到化合物 -119- (116) 1332840

146G( 100克，0.585莫耳）在2升氯仿中的於-卻之溶液，同時溫度保持在-60°C以下。一旦加；反應混合物於_ 6 0 °C攪拌另外1 . 〇小時。使反應之溫到室溫和以水（1升X 2 )、鹽水（1升）洗滌写水MgS04乾燥。過濾接著真空中濃縮以提供134. %)之粗化合物的油（消旋混合物203A和203B) 1H-NMR ( 400 MHz，CDC13 ) : 4.25 ( m，1H (q> J=7.10> 2H) 1 4. 〇 0 ( m > 1H ) ，3_90(b ，3.75(m，lH) ，2.85-3.15 (m，2H) > 2.32 )> 2.00 ( m > 1H ) ，1.28(t，J=7.10，3H)。化合物203 A和203 B係藉由正相掌性製備級 Chirlapak AD)使用 CH3CN作爲移動相從上述0 物之光學解析獲得。54.77克的化合物2038(第-液，Rt = 5 · 8 6 1分鐘）和5 3 · 7 1克的化合物2 0 3 A 溶析液，Rt=8.719分鐘）以具有>99%ee之單-構物獲得。化合物203B ( 3R，4S )之絕對立體據化合物2 0 3的單一 X射線結晶分析配置。化合物2 03 C (掌性）的製備： 6 0°C 冷完成，合物加 ^55 m m m 克（91 ο > 4.15 s，1 Η ) (m，1H HPLC ( I旋混合 -個溶析〔第二個 -鏡像異 :學係根

咪唑（21.8克，0.32莫耳），接著三級一基二甲 -120- (117) (117)1332840 基甲烷基氯化物（38.5克’ 0.25 8莫耳）於〇°c加到化合物203A(53.7克，0.213莫耳）在250毫升DMF中的溶液。反應混合物在室溫下攪拌過夜。於〇r下乙醚（1升 )接著水（1升）加至反應混合物。分開有機層。水層以乙醚（1升x2)萃取和合倂之有機層以10% LiCl(750 毫升x3)洗滌，經過無水Mg S04乾燥。過濾接著在真空中濃縮以提供粗化合物203C之油，其沒有進一步的純化作用而立刻使用。化合物203D (掌性）的製備：

化合物203D係以與化合物203C相似的方法從化合物203B製備。化合物203E (掌性）的製備：

NaN3( 15.3克，0.234莫耳）加到化合物203C( 0.213莫耳）在300毫升DMSO中的溶液且混合物於85 °C 下加熱12個小時。加入額外NaN3 ( 15·0克’ 〇·230莫耳 -121 - (118) 1332840 )及將反應混合物加熱過夜。一旦冷卻到室溫，將冰水加至反應混合物中且以乙醚（1升X3)萃取。合倂之有機層以鹽水（1升）洗滌一次和經過無水MgS04乾燥。過濾接著在真空中濃縮以提供粗化合物2 03 E之油，其沒有進一步的純化作用而立刻使用。化合物203F (掌性）的製備： TBSO,~ 吖.’_

203F 又

化合物203 F係以與化合物203E相似的方法從化合物 203D製備。化合物203 G (掌性）的製備：

203G 上述製備的化合物2 03Ε(0·213莫耳）和TBAFxH20 (67克，0.255莫耳）在200毫升的THF中的混合物在室

溫下攪拌3.0小時。加入乙醚（1升）且混合物以水（IL )洗滌。水相以乙醚（1升x2)萃取。合併之有機層以水 (1升）洗滌一次和經過無水MgS〇4乾燥。真空中濃度接著在矽凝膠上之急驟色層分析法（CH2C12- EtOAc : 4 : 1 -122- (119) 1332840 )提供29.8克的化合物203G之油。第二個在矽凝膠上的急驟色層分析法（己烷- EtOAc: 6.5: 3.5)以產生20克 (44%)的化合物203G之油。

'H-NMR ( 400 MHz > CDC13) : 4 · 1 5 ( q，J = 7 · 1 0，2H 3 _ 86 (bs，1H ) > 3.70 ( b s， 1H ) ，3.65 (m， IH ) 47 ( d d » J = 3.20 ，J = 13, .62， 1H ) ，3.35 (m， IH) 02 ( m > 1 H ) > 1 , .79 ( bs : '1 H ) ，1 .28 ( t， 'J = ’ 7.10 *

3H )。化合物 203H (掌性）的製備：

化合物203 H係以與化合物203 G相似的方法從化合物2 0 3 F製備。

化合物203 1 (掌性）的製備 HO

2031 化合物2031係以與化合物1461相似的方法從化合物 203G製備。化合物2031爲一種具有299ee%的固體。 'H-NMR ( 400 MHz > CDC13) : 3.80 ( m，ih) . 3.44 (m，lH) ，3.04(m，2H) ，2.72(m，lH) ，2.69(m -123- (120)1332840 ，1 Η ) > 1 .90 ( m 化合物203 J (掌t ) ，1.75 ( m，1H )。 )的製備：

203J 化合物203J 203 H製備。化合ί 化合物203 1 Β、間位一甲基 HPLC滯留時間= X 5 0毫米管柱， 0.1% TFA，4 毫 MS Μ + + 1 = 353 » 實例 2 0 4 - 2 1 1 化合物204 -1 4 6所使用，從化地製備。〇係以與化合物1 461相似的方法從化合物吻203J爲一種具有g99ee%的固體。係以與化合物1 46相似的方法從化合物苯胺和化合物2031製備。其具有分析 1.278 分鐘（Chromolith SpeedROD 4.6 10 - 90%甲醇水溶液，經4分鐘，包含升/分鐘，於220奈米監測）和LC/ 21 1 (具有HPLC注解（b ))如化合物合物1B、對應苯胺和化合物203 1同樣

-124- (121)1332840 實例 R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滯留時間 (min) 204 Λ (3S，4R)-4-胺基-l-({ 4-[(3-氯苯基)胺基]-吡咯並[2,l-f][l，2,4 ]-三晴-5-基}甲基)-哌啶-3-醇 373 1.356 205 3-[(5-{[PS，4RM-胺基-3-羥基哌啶-1-基] 甲基}吼略並[2，l-f][ 1，2,4]三嗪斗基)胺基 ]苯甲腈 364 0.948 206 (3S，4R)-4-胺基-HH -[(3-氯基-4-氟基-苯基 )胺基]吡咯並[2,l-f][l ，2,4]三嗤-5-基}-甲基 )呢陡-3-醇 391 1.394 207 '€C (3S，4R)-4-胺基-1·({4 -[(4-氟基-3-甲氧基-苯基)胺基]吡咯並[2，l-f ][1，2,4]三嗪-5-基}-甲基)哌啶-3-醇 387 1.092 -125- (122)1332840 實例 R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滯留時間 (min) 208 ,ΧΧ 义 F (3S，4RM-胺基-1-[(4· {[3-(二氟甲氧基)-苯基]胺基}吡咯並[2,1-f ][1，2,4】三嗪-5-基)-甲基]呢旋-3-醇 405 1.312 209 (3S，4R)冰胺基-1-({4 -[(3-乙炔基苯基)胺基 ]毗咯並[2,l-f][l,2,4】三嗪-5-基}甲基)_啶 -3-醇 363 1.224 210 众F (3S，4R)冰胺基-l-({4-(4-氟基-3-甲基-苯基）胺基]吡咯並[2，l-f][l， 2,4]三嗪-5-基)-甲基）哌陡-3-醇 371 1.346 211 (3S,4R)-4-胺基-1-({4 -[(2-氟基-5-甲氧基-苯基)胺基]吡咯並[2， l-f][l，2,4]三嗦-5-基-甲基)哌陡-3-醇 387 1.182 實例 2 1 2 - 2 1 9

化合物212— 219(具有HPLC注解（b))如化合物 146所使用，從化合物1B、對應苯胺和化合物203 J同樣地製備。

HO Η2Ν'···< Ν

126- (123)1332840 BUS# 實例 R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滯留時間 (min) 212 ,xxF (3R，4S)-4-胺基 [(4-氟基-3-甲基-苯基）胺基]吡咯並[2,1-^1^2 ,4]三嗪-5-基卜甲基)哌淀-3-醇 371 1.298 213 (3R,4S)-4-胺基-1-({4 -[(3-乙炔基苯基)-胺基 P比略並[2,l-f][l，2,4] 三嗦-5-基}甲基)哌啶 -3-醇 363 1.218 214 (3R，4S)-4-胺基-l-({4-[(3-甲基苯基)-胺基] 吡咯並[2，l-f][l，2,4] 三嗪-5-基}甲基)哌症-3-醇 353 1.253 215 ,cc： (3R，4S)-4-胺基-1-((4 -[(3-氯基-4-氟基-苯基 )胺基]吡咯並P，l-f][l ,2,4]三嗪-5-基}-甲基 )呢陡-3-醇 391 1.354 216 (3R，4S)-4-胺基-HM -K3-氯苯基)胺基]吡咯並[2,l-f][l，2,4]-三嗪-5-基}甲基)-_啶-3-醇 373 1.304 217 '〇c (3R，4SM-胺基-1-({ 4-[(4-氟基-3-甲氧基 -苯基)胺基]吡咯並[ 2,1-幻[1，2,4]三嗓-5-基}-甲基)哌啶-3-醇 387 1.086 218 3-[(5-{[(3R,4S)-4-胺基 -3-羥基派啶-1-基]甲基 }D 比咯並[2，l-f][l，2,4] 三嗪-4-基)胺基]苯甲腈 364 0.932 219 (3R，4S)冰胺基-1-[(4 -{[3-(二氟甲氧基)-苯基]胺基}吼咯並[2,l· f|[l,2,4] 三嗪-5-基 )-甲基]哌啶-3-醇 405 1.318 -127- (124) (124)1332840 實例220 胺基甲酸（3R，4R) — 4—胺基一1- ({4— [(3_甲氧基苯基）胺基]吡咯並[2，1 - f][l，2，4]—三嗪_ 5 —基}甲基）_呢卩定_3—基醋

化合物220A (掌性）的製備：

三氯乙醯基氰酸酯（0.07 5毫升，0.6毫莫耳）加到化合物 146A (121毫克，0.5毫莫耳）在1毫升乾無水 CH2C12中的於（TC冷卻之溶液。反應混合物於〇°C下攪拌 1.0小時。加入MeOH(0.5毫升）及在真空中濃縮反應混合物以產生粗化合物220A之泡沬。 1H-NMR ( 400 MHz，CDC13 ) : 8.35 ( bs，1Η ) > 4.67 (bs - 1 Η ) > 3.90 ( m > 1Η ) > 3.65 ( m > 2H ) » 3.25 ( m ，2H) ，2.02(m，lH) > 1 .60 ( m > 1H ) ，1.38(s，9H 化合物220B (掌性）的製備： -128- (125) (125)1332840

20% K2C03水溶液之溶液（2毫升）加到220Α(0·5 毫莫耳）在3毫升無水MeOH中的溶液和反應混合物在室溫下攪拌2.0小時。加水（15毫升）及藉由旋轉蒸發除去 MeOH。混合物以EtOAc(x2)萃取和通過無水Na2S04乾燥。在真空中濃縮以提供粗220B的油。 JH-NMR ( 400 MHz » CDC13) : 4.70 ( bs，2H ) ，4.50 (m’lH) ，3.90(bs，lH) ，3.68(m，lH) > 3.50 ( m ，1H) ，3.03(m，lH) ，1.90(m，lH) ，1.50(m， 1 H ) ，1 _38 ( s，9H )。化合物220C (掌性）的製備：

220C ο 220Β ( 0.5毫莫耳）在5毫升無水CH2C12和5毫升 TFA中的混合物爲於〇°C攪拌丨.〇小時。在真空中濃縮混合物’與CH/h - MeOH —己烷共沸蒸發幾次且在高真空下乾燥以提供粗220C的油》 -129- (126) (126)1332840 化合物220D (掌性）的製備：

220D 化合物220D以與化合物146E相似的方法從化合物 220C製備。其具有分析HPLC滯留時間=1.793分鐘（ Chromolith SpeedROD 4.6x50 毫米，10-90% 甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/分鐘’於220 奈米監測）和LC/MSM+=438。化合物2 2 0以與化合物1 4 6相似的方法從化合物 220D製備。其具有分析HPLC滯留時間=1.310分鐘（ Chromolith SpeedROD 4.6x50 毫米，10 — 90% 甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/分鐘，於22 0 奈米監測）和LC/MSM+=412。實例 2 1 2 — 2 1 9 化合物22 1 — 227 (具有HPLC注解（b ))係如化合物146，從化合物1B、對應苯胺和化合物220C同樣地製備。 •130- (127)1332840

實例 R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滯留時間 (min) 221 ；IXN 胺基甲酸（3R，4R)-4 -胺基-1- ({4-[ (5-氰基-2_氟基-苯基)胺基 ]吡咯並[2，l-f][U,4] 三嗪-5-基)-甲基)哌啶 -3-基酯 425 1.545 222 胺基甲酸（3艮41〇-4-胺基-1- ({4-[ (3-乙炔基苯基)-胺基]吡咯並[ 2,l-f][l，2,4]三嗪-5-基 Η甲基)哌啶-3-基醋 406 1.562 223 ,χχ 胺基甲酸（3R，4R)-4~ 胺基-1- ({4-[ (3-甲基苯基)-胺基]吡咯並[2，1 -rl[l,2,4]三嗪-5-基}-[ 甲基)哌啶-3-基酯 396 1.381 224 ,€C 胺基甲酸（3R，4R)-4 -胺基-1- ({4-[ (4-氟基-3-甲氧基-苯基)胺基]吡咯並[2，l-f][l，2， 4]三嚷-5-基押基)哌啶-3-基酯 430 1.236 225 λ, 胺基甲酸（3R，4R)-4-胺基-1·{4-[ (3-氯苯基 )-胺基]吡咯並[2,l-f][l ，2,4]三曉-5-基}甲基）哌啶-3-基酯 416 1.782 226 ,αΐ 胺基甲酸（3R，4R) -4-胺基-1- ({4*[ (3-氯基-4·-氣基-苯基)胺基]吡咯並[2，l-fl[l，2 434 1.849 -131 - (128)1332840 實例 R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滞留時間 (min) ,4]三嗪-5-基卜甲基 )祕3-基酯 227 胺基甲酸（3R,4R)-4 -胺基-1-([忝[(3-氰基苯基)-胺基]吡咯並 [2，1-叩，2,4]三嗓-5-基}甲基)哌啶-3-基酯 407 1.486 實例2 2 9 胺基甲酸（3R，4S) — 4—胺基_1_ ({4_[(3 —甲氧基苯基）胺基]口比咯並[2，1 — f][l，2，4]三嗪一 5 —基}甲基 )哌啶—3 —基酯

化合物229A係以與化合物135E步驟2相似之方法從化合物203 1製備。

-132- (129) (129)1332840 229B·化合物229B (掌性）的製備

化合物229B係以與化合物220A相似之方法從化合物229A製備。 229C.化合物229C (掌性）的製備 h2n

化合物229C係以與化合物220B相似之方法從化合物229B製備。 229D.化合物229D的製備

化合物229D係以與化合物220C相似之方法從化合物229C製備。化合物229係以與化合物1 46相似的方法從化合物 -133- (130) 1332840 2290製備。其具有分析犯1>0滯留時間=1.22 9分鐘（

Chromolith SpeedROD 4.6x50 毫米，10-90% 甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/分鐘’於220 奈米監測）和L C / M S Μ + = 4 1 2。實例 230- 236 Η,Ν

R

化合物23 0 - 23 6 (具有HPLC注解（b))係如化合物1 4 6，同樣地從化合物1 B、對應苯胺和化合物2 2 9 D製備。實例 R 化飾名稱 [Μ+Η] HPLC 滯留時間 (min) 230 胺基甲酸(3S，4RM* 胺基-1·({4·[(3-氯苯基)胺基]吡咯並【2,1-三嗪-5-基} 甲基)哌啶-3-基酯 416 1.506 231 ,cc：胺基甲酸(3S.4RH* 胺基-1-({4·[(3-氛基-4-氟基-苯基顧]吡 434 1.573 -134- (131)1332840 實例 R 化合物名稱 [Μ+Η] HPLC 滯留時間 (min) 咯並[2，1-取1,2,4]三嗓-5-基}-甲基)哌啶 -3-基酯 232 胺基甲酸(3S，4RM-胺基-1-({4·[(3-氰基苯基)胺基】吡咯並[2 ,1-爪1,2,4]-三嗪-5-基}甲基)-祕3-基酯 407 1.211 233 胺基甲酸(3S，4R)-4-胺基-l-({4-[(3-乙炔基苯基)-胺基]咄咯並 [2，l-f][U4]三嗓-5-基}-甲基)哌啶-3-基酯 406 1.396 234 ,xx 胺基甲酸(3S.4RM· 胺基-l-({4-[(3-甲基苯基)-胺基Pft咯並[ 2,1-爪1，2,4]三嗪-5-基}-甲基)哌淀-3-基酯 396 1.273 235 、〇c 胺基甲酸(3S.4RH -胺基-HHI氟基 -3-甲氧基-苯基)胺基 ]吡咯並[2,l-f][l,2,4] 三嗓-5-基}-甲基)哌啶-3-基酯 430 1.173 236 ΪΧ，胺基甲酸(3S，4R)-4* 胺基-l-({4-[(5-氰基- 2- 氟基-苯基)胺基]吡咯並[2，1-Π[1,2,4]三嗪-5-基}-甲基)呢啶- 3- 基酯 425 1.230

-135- (132) (132)1332840 實例23 7 (3R，4R) — 4 —胺基—1— ({4~[(3_甲氧基苯基）胺基]吡咯並[2，l—f][l，2，4]三嗪—5-基}甲基）—3 — 甲基哌啶- 3—醇（掌性，鏡像異構物a)

237 化合物23 7A (消旋）的製備：

237A 在室溫下固體NaHC〇3(4.2克，49毫莫耳）接著經由注射器的逐滴氯甲酸甲酯（9.3毫升，120毫莫耳）加到N —苯甲基四氫吡陡（100毫莫耳）在15〇毫升苯中的溶液。反應混合物加熱到回流經3小時。在冷卻到室溫之後，在減壓下蒸發除去揮發性物質且殘餘物溶解在EtOAc (100毫升）中和以水（20毫升x2) ，0.5M HC1(20毫升）和鹽水（20毫升）洗滌，和經過無水MgS04乾燥。在真空中濃縮反應混合物及在高真空下（bp. 42— 50 °C/ 2毫米汞柱，浴溫：75 - 80 t )除去殘餘的苯甲基氯以產生化合物237A之黏漿。在矽凝膠上之急驟色層分析法（己烷一EtOAc: 9.5: 0.5 到 9: 1)提供 11.77 克（產率： -136- (133) 1332840 76% )之化合物23 7A的油。 Η ) >3.78 ，2.08 ( m 1H-NMR ( 400 MHz，CDC13 ) ： 5.52 ( bs > 1 (m，2H) ，3.70(s，3H) ，3.46(m，2H) ，2H ) ，1 .68 ( s，3H )。化合物23 7B (消旋）製備：

237B 化合物237A( 775毫克，5.0毫莫耳）和m 1.21克，7.0毫莫耳，77%max)在10毫升無中的混合物在室溫下攪拌過夜。藉由過濾除去沒液以 10% Na2S203、飽和NaHC03和鹽水洗消無水Mg S04乾燥。在真空中濃縮提供粗化合物〇 'H-NMR ( 400 MHz > CDC 13 ) : 3.65 - 3.7 5 ( > 3.68 ( s > 3H ) ，3.60 ( m，1 Η ) > 3.33 ( m 3.12(m，lH) > 2.07 ( m - 1 H ) > 1.92 ( m > 1 (s，3H )。化合物23 7C (消旋）製備： —CPBA ( 水 C Η 2 C12 :澱物及濾 €，和經過 2 3 7 B的油

:m ， 2H) ，2H )， Η ) > 1.3 5 -137- (134) 1332840

PH

237C

NaN 3(810毫克，12.4毫莫耳）在10毫升的丙酮— H20之2: 1混合物中加到化合物237Β(5·0毫莫耳）在 10毫升DMF中的溶液且混合物於80 °C下加熱過夜。冷卻至室溫之後，加入EtOAc及以水，10% LiC1水溶液洗滌混合物且經過無水Na2S04乾燥。在真空中濃縮以提供 1.09克的化合物237C之油。 j-NMR ( 400 MHz，CDC13 ) ： 3.70 ( s，3H ) ，3.72 ( m，lH) ，3.50(m，2H) ，3.35(m，lH) * 3.20 ( b s > 1H ) ，2.03(m，lH) ，1.63(m，lH) ，1.20(s，3H) 化合物23 7D (消旋）製備： 0Η

Ο

237D 化合物23 7C( 42 8毫克，2.0毫莫耳）和150毫克 Pd(OH) 2在10毫升MeOH中的混合物在氫氣下（球形瓶）攪拌4.0小時。藉由過濾除去催化劑及在真空中濃縮濾液以產生粗殘餘物。 -138- (135) 1332840 殘餘物溶解在5毫升無水CH2C12中及其中加入 Bo c20 (460毫克，2.10毫莫耳）和三乙胺（0.334毫升 2.40毫莫耳）。在在室溫下攪拌過夜之後，以CH2C12稀釋反應混合物和以10%檸檬酸、飽和NaHC03洗滌及乾燥 (Na2S04)。在真空中濃縮接著在矽凝膠上之急驟色層分析法（己烷-EtO Ac : 7:3到1: 1)以產生330毫克之 237D的油。 'H-NMR ( 400 MHz，CDC13 ) ： 4.78 ( m > 1Η ) ，3.90 -4.40 ( m « 3H ) ，3.70(s，3H) ，3.60(m，lH)， 2.70 - 3.00 ( m » 2H ) ，1.80(m，1H) ，1.45(s，9H) ，1.40(m，lH) ，1.10(s，3H)。化合物237E (消旋）製備：

OH

化合物23 7E係以與化合物1461相似的方法從化合物 23 7D製備。化合物23 7F (消旋）製備： -139- (136) 1332840

BocNH

237F 化合物23 7F係以與化合物1 D相似的方法從化合物 237E製備。化合物23 7G (消旋）製備：

237G 化合物23 7G係以與化合物1E相似的方法從化合物 237F製備。其具有分析HPLC滯留時間=1.262分鐘（

Chromolith SpeedROD 4.6x50 毫米，10-90% 甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/分鐘’於220 奈米監測）和LC / MS M + +1 = 383。化合物23 7係藉由掌性製備級HPLC分離（Chiralpak AD，250 x 4.6 毫米，10 微米，以 EtOH/ MeOH/ DEA 50 :50: 0.1溶析）從237G以具有299%之第一*個峰（Rt = 5.390分鐘）獲得。其具有分析HPLC滯留時間=1.51 分鐘（Chromolith SpeedROD 4.6x50 毫米管柱，10—90 %甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/分 -140- (137) 1332840 鐘，於220奈米監測）和LC / MS M + + 1 = 3 8 3。實例238 (3S - 4R) — 4 —胺基一1- ({4 一 [(3 —甲氧基苯基）胺基]吡咯並[2，1— f][l，2，4]三嗪一5-基}甲基）-3 — 甲基哌啶一 3—醇（掌性，鏡像異構物B)

AD，250x4.6 毫米，10 微米，以 EtOH/MeOH/DEA 50 :50: 0.1溶析）從237G以具有299%之第二個峰（Rt = 8.523分鐘）獲得。其具有分析HPLC滞留時間=1.51 分鐘（Chromolith SpeedROD 4.6x50 毫米管柱，10—90 %甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/分

鐘，於220奈米監測）和LC/MSM + +1=383。實例2 3 9 (3R，4r，5S) - 4-胺基一1- ({4— [(3- 甲氧基苯基 )胺基]吡咯並[2，1 — f][l，2，4]三嗪一5 —基}甲基）哌啶一 3，5 -二醇 -141 - (138) 1332840

239A.3 -乙醯氧基一 4 -溴哌啶一1-羧酸（±)—乙基酯的製備

化合物203A/B (消旋混合物）（107克，371毫莫耳）和乙酸酐（1 〇 1毫升）在1 6 5毫升的無水吡啶中的混合物在室溫下攪拌2.0小時。在減壓下除去溶劑及殘餘物以水稀釋和以K2C03鹼化。混合物以氯仿萃取（25 0毫升 X 3 )及合倂之萃取物以水洗滌和經過無水MgS04乾燥。在真空中濃縮提供粗239A的油。 'H-NMR ( 400 MHz > CDC13) : 4.90 ( bs，1H ) > 4.13 (q > J = 7.08 - 2H ) ，4_10(m，lH) > 3 .89 ( m > 1 H ) ，3.60(m，lH) ，3.50(m，2H) ，2.34(m，lH)，

2.08 ( s > 3H ) ，1.93 ( m > 1 H ) ，1.27 (t> J=7.80> 3H 239B. 5 -乙醯氧基一 5，6 -二氫吡啶一1 (2H) -羧酸（ ±) —乙基酯的製備 -142- (139) 1332840 Υ° χ 〇Ό 人〇、 239Β 化合物239Α(371毫莫耳）和DBU(92克，604毫莫耳）的混合物加熱到9 0 — 1 1 0 °C經3 0分鐘。冷卻至室溫之後，混合物以甲苯稀釋和攪拌額外30分鐘。藉由過濾移除沈澱物和用甲苯沖洗。合倂之濾液以1.0 N HC1，水洗漉和通過無水MgS04乾燥。在真空中縮提供67.56克 (產率：85.4% )的239B之油。 'H-NMR ( 400 MHz，CDC13 ) ： 600 ( bs，1Η ) ，5.90 (bs，1 Η ) ，5.20 ( m * 1 Η ) · 4.20 ( q > J = 7.80 > 2H ) ’4.19(m’lH) ，3.85(m，lH) ，3.80(m，lH)，

3.55 (m，1H ) ，2.08 (s，3 H ) ，l_28(t，J=7.08，3H 239C. 5—羥基一5，6—二氫吡啶一i(2H)-羧酸（±) -乙基酯的製備

HO/,

239C 0.2N NaOH在EtOH(65毫升）中的溶液加到化合物 239B(10.5克，49.2毫莫耳）在30毫升EtOH中之溶液及混合物在下攪拌30分鐘。加溫到室溫之後，反應 -143- (140) (140)1332840 混合物以冰醋酸中和。在真空中濃縮提供8.5克的23 9C 之油。 'H-NMR ( 400 MHz > CDC13) ： 5.90 ( m > 1Η ) > 5.82 (bs > 1 Η ) ，4.20(bs，lH) ，4.18(q，J=7.08，2H) ，4.04(m，1H) > 3.85 ( m > 1H ) ，3_55(m，2H)， 1.28(t>J=7.08> 3H)。 239D.5—(三級一丁基二甲基甲矽烷氧基）—5，6-氫吡啶一 1(2H) _羧酸（±) —乙基酯的製備

239D 咪唑（9.5克，140_0毫莫耳）及三級一丁基二甲基甲矽烷基氯化物（15.5克，102.8毫莫耳）於〇°C加到化合物239CC16克，93·5毫莫耳）在150毫升無水CH2C12 中的溶液和混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物於〇°C 以乙酸（500毫升）和水（1升）稀釋。分開有機相且以 10%LiCl洗滌（150毫升x3)，經過無水MgS04乾燥。在真空中濃縮接著急驟色層分析法（己烷—EtOAc : 15 : 1到10: 1)提供25.2克（產率：94.4%)的239D之油 239E. 5 -經基-7 —氧雜—3 -氮雜-雙環[4.1.0]庚院—3 -144- (141) (141)1332840

239E 固體 m - CPBA(39.6 克，176.6 毫莫耳，77%max) 於〇°C下以小部分加到化合物23 9D ( 25.2克，88.3毫莫耳）在2 5 0毫升CH2C12中的溶液’而在加入期間內溫度保持在〇°C以下。混合物於〇°C下攪拌30分鐘然後在室溫下4.0小時。以小部分加入更多固體m— CPBA(39.6克，176.6毫莫耳，77%m ax)及混合物在室溫下攪拌三天。藉由過濾移除沈澱物及濾液以20% Na2S203 ( 500毫升 X 3 )、飽和NaHC03(500毫升x3)和鹽水（250毫升）洗滌，經過無水Na2S04乾燥。藉由在矽凝膠上之急驟色層分析法（己烷—EtOAc: 9.5: 0.5到9: 1)的純化作用提供4.33克的239E (低Rf)之油。 239F.5-(三級—丁基二甲基甲矽氧基）—7-氧雜-3 —氮雜一雙環[4.1 .0]庚烷一3 -羧酸（± ) —乙基酯的製備 -145- (142) 1332840

239F 化合物23 9F係以與化合物23 9E相同的反應從製備爲油。 239G. 5 -羥基-7 -氧雜—3 -氮雜-雙環μ.1.0]庚烷 —羧酸（±)—乙基酯的製備〇 H〇々,.八人产

239G TBAF (17.2毫升，17·2毫莫耳）在thf中的溶到化合物239Ε(4.33克，14.4毫莫耳）在10毫升的 THF中的溶液。混合物在室溫下攪拌過夜。加水 E tO Ac ( 100毫升χ3)萃取反應混合物。合倂之有機鹽水洗滌和通過NhSO4乾燥。在真空中濃縮接著在膠上之急驟色層分析法（己院—EtOAc: 1: 1到1: 提供2.01克（產率：74.5%)的239G之油。 'H-NMR ( 400 MHz » CDC13 ) ： 4.13 ( q , j= 7.08 )，4.05 ( m，1H ) ，3.80 ( m，1 Η ) ，3.70 ( d， 10.15>1H) *3.62(m，iH) *3.45(m.2H) >3. dd，J=10.15’ J=7_63，1H) ，2 4〇及 2 25 (部份 23 9D -3 液加無水及以層以矽凝 2 ) ，2H J = 13 ( ，1 Η -146- (143) 1332840 )，1.27 ( t，J = 7.08，3H )。 23 9H. 5 -羥基-7-氧雜-3-氮雜-雙環[4.1·〇]庚院— 一羧酸（±)-乙基酯的製備 HO"

239H 〇 TBAF(67.6毫升，67.6毫莫耳）在THF中的溶液加到化合物239F( 13.6克’45.1毫莫耳）在10毫升無水 THF中的的溶液。混合物在室溫下攪拌過夜。加水及反應混合物以EtOAc萃取（250毫升x3 )。合倂之有機層以鹽水洗滌和經過無水Na2S04乾燥。在真空中濃縮接著在矽凝膠上之急驟色層分析法（己烷- EtOAc: 1: 1到1: 2)提供6.03克（產率：75%)的23 9H之油。

1H-NMR ( 400 MHz，CDC13 ) : 4.15 ( m，1H) · 4.13 (q，J=7.08，2H) ，3.95(m，1H) ，3.75(m，1H) > 3.52 ( m > 1 H ) ，3.32(m，lH) ' 3.25 ( m * 2H )， 3.10及2_55(部份，11〇，1.27(1，1=7.08，314)。 23 91.4 —疊氮基一3，5 —二羥基哌啶一1—羧酸（土）— 乙基酯製備 -147- (144)1332840

2391 ο

NaN3 ( 3.5克，53.4毫莫耳）和 42.72毫莫耳）加到化合物23 9克（2. )在2 —甲氧基乙醇（40毫升）中的溶 1 25 °c下加熱過夜。冷卻至室溫之後，及殘餘物溶解在EtOAc ( 50毫升）內， )洗滌和通過無水Na2S04乾燥。在真膠上之急驟色層分析法（己烷_ EtO Ac 提供0.64克之2391(較高Rf)的結晶藉由單一 X —射線結晶測定確認。 239J.4 —疊氮基—3，5 —二羥基哌啶— 乙基酯化合物的製備 NH4C1 ( 2.3 克， )克，10.7毫莫耳液。反應混合物在生減壓下除去溶劑以水（1 0毫升x 2 空中濃縮接著砂凝 :1 : 1 到 1:2) 物質。立體化學係 1 -羧酸（±)-

OH 239J 23 9J係以與化合物23 91相似的反結晶物質。 2 3 9K.(內消旋）一 4-疊氮基一 3，5- 應從239H製備爲雙（甲氧基甲氧 -148- (145)1332840 基）哌啶的製備

°\

239K i— PR2NEt ( 5.9 毫升 33.4 毫莫耳）’接著 MOMC1 ( 1_69毫升，22.2毫莫耳）加到化合物2391 (640毫克， 2.78毫莫耳）在無水CH2C12 (5毫升）中的溶液。反應混合物在6(TC下加熱過夜。冷卻至室溫之後’反應以 CH2C12稀釋，以10%檸檬酸、飽和NaHC03和鹽水洗滌，和經過無水Na2S04乾燥。在真空中濃縮以產生粗中間物的油，其立刻使用在下一個反應步驟中而沒有進一步的純化作用。上述製備的中間物和ΚΟΗ(1·84克，85%)在8毫升的EtOH和4毫升水中的混合物加熱到回流過夜。冷卻至室溫之後，在減壓下除去溶劑及殘餘物以水稀釋和用 CH2C12萃取（X2 )。合倂之有機層經過無水Na2S〇4乾燥。在真空中濃縮提供662毫克的239K之油。此物質直接使用在下一個反應步驟中而沒有進一步純化作用。】H-NMR ( 400 MHz，CDC13 ) : 4.73 (q. J=6.82Hz> 4H ) > 3.4 1 ( s * 6H ) > 3.20- 3.40 (m> 5H) . 2.46 ( m ，2H )。 -149- (146) (146)1332840 239L. ( ± ) - ( 3R,5R ) - rel - 4 —疊氮基一3,5 -雙（甲氧基甲氧基）一哌啶的製備

239L 化合物23 9L係以與化合物23 9K相似的反應從23 9J 製備爲結晶物質。 1 H-NMR ( 400 MHz，CDC13 ) ： 4.7 2 ( q，J = 6 · 8 2 Η z， 4H ) - 3.92 ( m > 1H ) > 3.79 ( m > 1H ) > 3.49 ( m > 1H )> 3.42 ( s > 3 H ) > 3.4 1 ( s > 1 H ) ，3.25(m，lH)， 3.03 (m，lH) ，2.70(m，lH) ，2.53(m，lH)。 239M (±) - (3S，4r，5R) - rel— 4 -疊氮基一1-( {4- (3 -甲氧基苯胺基）—吡咯並[^2-fni， 2，4]三嗪_5_基）甲基）_3，5_雙（甲氧基甲氧基）一哌啶的製備 -150- (147) (147)1332840

239M 化合物239M係以與化合物146E相似的反應從239K 製備爲泡沬。化合物239M具有分析HPLC滯留時間= 2.5 82 分鐘（（：111*〇111〇出118?66(11100管柱4_6><50毫米，1〇 —90%甲醇水溶液，包含〇.i%TFA，經4分鐘，4毫升/ 分鐘’於254奈米監測）和LC/MS M + +l= 502+。 239N. (3S，4r，5R) — rei— 4— 疊氮基—1- ({4— (3 _甲氧基苯胺基）吡咯並[1，2-f][l，2，4]三嗦一 5 —基）甲基）哌啶一 3，5 —二醇的製備

239N 化合物239M(0.65毫莫耳）和6N HCI(2毫升）在 3毫升THF中的混合物於50-C下加熱2小時。冷卻至室溫之後，混合物以NaOH鹼化，以EtOAc萃取和經過無水

Na2S〇4乾燥。在真空中濃縮提供26〇毫克23 9N的固體。化合物23 9N具有分析HpLC滯留時間=2 〇63分鐘（ -151 - (148) (148)1332840

Chromolith SpeedROD 管柱 4.6x50 毫米，10 — 90% 甲醇水溶液，包含0.1% TFA，經4分鐘，4毫升/分鐘’於 254 奈米監測）和 LC/ MS M + +1 = 41 1+。化合物23 9N ( 260毫克，0.63 3毫莫耳）和Ph3P ( 332毫克，1.27毫莫耳）在THF(3毫升）和水（0.3毫升）中的混合物於7〇 °C下加熱過夜。冷卻至室溫之後，混合物以水稀釋，以2N HC1酸化和以EtOAc洗滌（2x ) 。水層以2N NaOH鹼化且以EtOAc萃取（2x)。合倂之有機層以水洗滌一次和經過無水Na2S04乾燥。在真空中濃縮接著與乙醚一起硏磨提供180毫克的239之固體。化合物 239具有分析 HPLC滯留時間=1.211分鐘（ (：111'〇111〇1^118?66£11100管柱4.6)<50毫米，10-90%甲醇水溶液，包含0.1% TFA，經4分鐘，4毫升/分鐘，於 254 奈米監測）和 LC/ MS M + + 1 = 3 85+。' 實例24 0 (3R/S’ 5R/S) —4 —胺基一1— ({4 — [(3 —甲氧基苯基）胺基]批咯並[2，1 一 f][l，2，4]三嗪_ 5 —基}甲基 )哌啶—3，5 _二醇

化合物240係以與化合物23 9相似的方法從23 9L製 -152- (149) (149)1332840 備β化合物240爲固體且具有分析HPLC滯留時間= 1.045 分鐘(Chromolith SpeedROD 管柱 4.6x50 毫米， 10— 90%甲醇水溶液，包含0.1% TFA，經4分鐘，4毫升/分鐘，於254奈米監绚）和lC/MS M + +I=384+。

實例24 1 A (3S’5S) — 4 -胺基一 -甲氧基苯基）胺基]吡咯並[2，l-f][l，2，4]三嗦一 5-基}甲基）哌啶一 3，5_二醇（鏡像異構物A，對掌）

化合物241A (鏡像異構物A )係藉由掌性製備級 HPLC 分離（使用 Chiralpak AD 和 EtOH/DEA 溶析：100 /0.1)從 240製備，具有 ee299%的第一個峰（Rt = 5.827分鐘）。化合物24 1A爲固體且具有分析HPLC滯留時間= 1.044 分鐘（Chromolith SpeedROD 管柱 4.6x50 毫米，10-90%甲醇水溶液，包含0.1% TFA，經4分鐘，4毫升/分鐘，於254奈米監測）和LC/MS M + +l = 3 84+。實例2 4 1 B (3R，5R) — 4_胺基—1— ({4— [(3 —甲氧基苯基）胺基]吡咯並[2，1 一 f][l，2，4]三嗪-5 -基}甲基）哌啶- -153- (150)1332840 5 -二醇（鏡像異構物B，對掌）

化合物241B (鏡像異構物B)係藉由掌性製備級 HPLC 分離（使用 Chiralpak AD 和 EtOH/DEA 溶析：100 /0.1)從240製備，具有ee296%的第二個峰（Rt = 8.430 分鐘）。實例 242- 246 化合物242— 246 (具有HPLC注解（b))係以與化合物23 9相似的方法從23 9L製備。

-154 (151)1332840 實例 R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滯留時間 (min) 242 Enantiomer A (3S，5SM-胺基-l-({ 4-[(4-氟基-3-甲氧基 -苯基)胺基]毗咯並[ 2，1-叩，2,4]三嗓-5-基}-甲基)哌啶-3,5-二醇 403 0.958 (4.5653) 243 Λ Enantiomer B (3R,5RM-胺基-1-({ 4-[(4-氟基-3-甲氧基 -苯基)胺基]吡咯並[ 2，l-f][U，4]三嗪-5-基)-甲基赠旋-3,5-二醇 403 0.958 (5.395s) 244 racemic rac-(3R,5R)-4-胺基 -l-({4-[(3-乙炔基苯基)-胺基]吡咯並[2, l-f][l,2,4]三嗪-5-基 }甲基)呢陡-3,5-二醇 379 1.122 245 Enantiomer A (3R，5R)*4-胺基-1-({ 4-[(3-乙炔基苯基)-胺基]咄咯並[2，l-f] [1，2,4]三嗪-5-基}甲基)哌陡-3,5-二醇 379 1.122 (8.4963) -155- (152)1332840 實例 R 化合物名稱 [M+H] HPLC 滯留時間 (min) 246 Enantiomer B (3S，5S)斗胺基-Η {4·[(3_乙炔基苯基 )-胺基]吡咯並[2，1-f][l，2,4]三嗓-5-基 }甲基)哌啶-3,5-二醇 379 1.122 (12.7048)

a 掌性正相 HPLC 條件：Chiralpak AD，isocractic，以 EtOH - DEA ： 100/0.1。實例247 rac—5 — {[(3R’ 4R) — 4一胺基—3 -甲氧基哌啶—i-基]甲基}-N— (3—甲氧基苯基）吡咯並[2，l—f][l，2 ，4]三嗪—4_胺〇ch3

247 A. 4 —疊氮基-3—甲氧基哌啶-1—羧酸（3r，4R) —rel—三級—丁基酯製備 -156- (153) 1332840 n3

,、、och3 Λ

O o

95% NaH ( 40.0毫克，1.58毫莫耳）在氮氣、室溫下加到146A(320毫克，1.32毫莫耳）和碘甲烷（0.25 毫升，3.96毫莫耳）在4毫升無水THF中的攪拌混合物。此混合物在室溫攪拌下1 5小時和然後以加入3 0毫升的水停止反應。水溶液以 EtO Ac ( 2 X 4 0毫升）萃取。合倂之EtOAc萃取物以鹽水（30毫升）洗滌，乾燥（MgS04 )’過濾和在真空中濃縮以產生310毫克（產率：92%) 之247 A。其具有分析 HPLC滞留時間=2.86分鐘（ Phenomenox S5 C1 8 - HC 4.6x5 0 毫米管柱，10-90% 甲醇水溶液’經4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/分鐘，於 220 奈米監測）和 LC/ MS M+ +Na= 279。

247B.5- ( ( (3R，4R) — rel-4-疊氮基一 3—甲氧基哌啶一1 一基）甲基）一N— (3-甲氧基苯基）吡咯並[2，1— f][l，2，4]三嗪_4_胺的製備

TFA ( 2.00毫升，26.0毫莫耳）在室溫下加到24 7A -157- (154) 1332840 (3 10毫克，1.21毫莫耳）在2毫升CH2C12中液》此混合物在室溫下攪拌15分鐘和在真空中生 390毫克的（3R，4R) — rel — 4 —疊氮基一 2 哌啶之TFA鹽。化合物247B係以與146E所述法從此TFA鹽（52.0毫克，0.19毫莫耳）製備分析HPLC滯留時間= 1.97分鐘（Phenomenox HC 4.6x50毫米管柱，10—90%甲醇水溶液，經包含0.1% TFA，4毫升/分鐘，於220奈米 LC/ MS M + +l = 409。 247C.5— ( ( (3R，4R) —4一胺基一3 —甲氧 | 一基）甲基）-N— (3 -甲氧基苯基）吡[ 2_ f][l，2，4]三嗪—4_胺的製備化合物247C (消旋）係以與146所述相似此247B製備。化合物247C藉由通過1克SCX 以MeOH(16毫升）溶析，接著在MeOH(16毫 2 Μ NH3溶析作用純化。溶析液在真空中濃縮和級HPLC進一步地純化以產生26毫克（產率： 2 4 7C的固體。其具有分析HPLC滞留時間=Ι.ί Phenomenox S5 Cl 8 - HC 4.6x5 0 毫米管柱，1C 醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/ 220 奈米監測）和 LC/ MS M + + 1 = 3 83。 24 7D. 5— ( ( (3R，4R) - 4—胺基一3 —甲氧塞的攪拌溶濃縮以產一甲氧基相似的方。其具有 S5 C 1 8 -4分鐘，監測）和 j呢陡一 1 各並π，的方法從彈藥筒，升）中的藉由製備 42% )之 1分鐘（ -90% 甲分鐘，於哌啶一 1 -158- (155) (155)1332840 一基）甲基）一N- (3—甲氧基苯基）吡咯並[1， 2 — f][l，2，4]三嗪_ 4 -胺（鏡像異構物A)的製備

化合物247D係藉由掌性製備級HPLC分離（

Chiralpak AD，10微米，2x5公分管柱，220奈米，20毫升 / 分鐘，EtOH/MeOH/DEA，50/ 50/ 0.1 )從化合物 247C獲得。化合物247D爲固體且具有>99%ee與HPLC 滯留時間的= 6.5分鐘（Chiralpak AD，250x4.6毫米， 10 微米；EtOH/MeOH/DEA: 50/50/0.1，0.8 毫升 / 分鐘，220 nM)。 247E.5- ( ( (3S，4S) — 4 — 胺基一3 -甲氧基哌啶一1 —基）甲基）-N— (3 —甲氧基苯基）吡咯並[1，2 —f][l，2，4]三嗪-4—胺（鏡像異構物B)的製備

247E 〇化合物 247E係藉由掌性製備級 HPLC分離（ -159- (156) (156)1332840

ChiralpakAD，10微米，2x5公分管柱，220奈米，20毫升 / 分鐘，EtOH/MeOH/DEA，50/50/0.1)從化合物 247C獲得。化合物247E爲固體且具有>99%ee與HPLC 滯留時間的= 8.9分鐘（Chiralpak AD，250x4.6毫米， 10 微米；EtOH/MeOH/DEA: 50/50/0.1，0.8 毫升 / 分鐘，220 nM )。實例2 4 8 rac—5 — {[ ( 3R，4R) — 4 —胺基—3 —甲氧基呢陡—1 — 基]甲基}_N -（4 一氟基—3 —甲氧基苯基）吡咯並[2，1 —f][l，2，4]三嗦—4—胺

化合物248係以與化合物247相似的方法從247A製備且具有分析HPLC滯留時間=1.18分鐘（phenornenox S5 C18— HC 4.6x50毫米管柱，10—90%甲醇水溶液’經 4分鐘，包含0.1% TFA’ 4毫升/分鐘，於220奈米監測）和 LC/MS M + +l=401。實例2 4 9 (4aR，8aR) - rel— 6- （{4 一（3 —甲氧基苯胺基）吼咯並[1，2-f][l，2，4]三嗪一5—基）甲基）_六氫基— -160- (157) (157)1332840 1H —吡啶並[3，4一 b][l，4]噁畊 _2(3H) — 酮

249A.4 —胺基一3 —羥基哌啶—1—羧酸（3R，4R) -rel -三級-丁基酯的製備

20% Pd ( OH) 2/C(108 毫克）在 N2 下加到 15A( 540毫克* 2.23毫莫耳）在10毫升MeOH中的攪拌溶液。反應燒瓶在以H2淸淨幾次和在氫氣下攪拌1 8小時。藉由通過4"M聚碳酸酯膜之過濾除去催化劑和以MeOH ( 6x3 0毫升）沖洗。在真空中濃縮濾液以產生453毫克（產率：94% )之249A。其具有分析HPLC滯留時間= 0.73 分鐘（Chromolith SpeedROD 4.6x50 毫米，10—90% 甲醇水溶液，包含0.2%磷酸，經4分鐘，4毫升/分鐘，於220奈米監測）和LC/MS M + +l=217。 249B.4— (2 —氯乙醯胺基）一3 -羥基哌啶—1-羧酸（ 3R，4R) — rel —三級一丁基酯的製備 -161 - (158) (158)1332840

氯乙醯氯（0.17毫升，2.08毫莫耳）在N2下於〇°C 經5分鐘逐滴加到249A ( 428毫克，1 ·98毫莫耳）和 NaOAc ( 325毫克，3.96毫莫耳）在2.5毫升丙酮和0.8 毫升水中之攪拌混合物。此混合物於0°C下攪拌10分鐘和在室溫下25分鐘。混合物以160毫升的EtOAc稀釋和以水（2x40毫升），飽和NaHC03溶液（1x30毫升）和鹽水（1x30毫升）洗滌。將EtOAc層乾燥（MgS04)，過濾和在真空中濃縮以產生415毫克（產率：72%)之 249B。其具有分析 HPLC滯留時間=1.96分鐘（ Chromolith SpeedROD 4.6x50 毫米，10-90% 甲醇水溶液，包含0.2%磷酸，經4分鐘，4毫升/分鐘，於220 奈米監測）和流程注射 M S Μ — = 2 9 1。 249C. 2 -酮基-六氫基一1Η -吡咯並[3，4-b][l，4]噁畊—6(7H)—羧酸（4aR，8aR) — rel —三級—丁基酯的製備

60% NaH (84.0毫克，2.10毫莫耳）在N2下於室溫 -162- (159) 1332840 加到249B(410毫克，14.0毫莫耳）在10毫升無水THF 中的攪拌混合物。此混合物在室溫下攪拌45分鐘且以3 毫升飽和NH4C1溶液停止反應。在真空中濃縮混合物且用40毫升飽和NaHC03溶液稀釋。水溶液以EtOAc(3x 60毫升）萃取。合倂之EtOAc萃取物以鹽水（1x30毫升 )洗滌。將EtOAc層乾燥（MgS04 )，過濾和在真空中濃縮以產生344毫克（產率：96%)之249C。其具有分析 HPLC 滯留時間=2.01 分鐘（Chromolith SpeedROD 4.6 X 50毫米，10-90%甲醇水溶液，包含0.2%磷酸，經4分鐘，4毫升/分鐘，於220奈米監測）和LC/ MS Μ + = 2 57 ° 249D. (4aR > 8aR) — rel —六氣基一1H—卩比略並[3 b][l，4]噁畊—2 ( 3H ) —酮之製備 4 -

TFA ( 2.00毫升，25.9毫莫耳）在室溫下加到249C (70.0毫克，0.0.27毫莫耳）在1毫升CH2C12中的攪拌混合物。混合物在室溫下攪拌1小時和在真空中濃縮以產生粗249D。此物質和DMA混合以製造2毫升儲備溶液且如此使用在下一個步驟反應中。化合物249係以與化合物146相似的方法從249D製備。其具有分析HPLC滯留時間=1.85分鐘（Phenomenox -163- (160) (160)1332840 S5 C18-HC 4·6χ50毫米管柱，10-90%甲醇水溶液，經 4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/分鐘’於220奈米監測）和 LC / MS Μ + +1 = 409。實例2 5 0 5—(((4aR’8aR)_Γel—六氯基一lH—卩比[I定並[3’4 —bni，4]噁畊一 6(7H) _ 基）甲基）一N— (3— 甲氧基苯基）吡咯並[1，2 - f][l，2，4]三嗪_4 一胺

1M LiAlH4/乙醚溶液（0·70毫升 0.70毫莫耳）逐滴加到於室溫下之化合物249 ( 1 00毫克，0.24毫莫耳）在4毫升無水THF中的攪拌混合物。此混合物在室溫下攪拌70分鐘和以加入200毫克的賽里特和200毫克的脫水硫酸鈉停止反應。混合物在室溫下攪拌50分鐘。過濾不溶解物且以MeO Η (3x15毫升）以沖洗。在真空中濃縮濾液和藉由製備級HPLC純化以產生78毫克（產率： 81%)之化合物250。其具有分析HP LC滯留時間= 1.68 分鐘（Phenomenox S5 C18-HC 4.6x50 毫米管柱，logo% 甲醇水溶液，經 4 分鐘，包含 0.1%TFA， 4 毫升 /分鐘，於220奈米監測）和LC/MSM + + 1=395。 -164- (161) (161)1332840 實例25 1

N— (4 —氣基一3— 甲氧基苯基）一5— ( ( (4aR’ 8aR )- rel -六氫基一 1H -吡啶並[3，4-ΗΠ，4]噁哄一 6 ( 7H) —基）甲基）吡咯並[1，2-f][l，2，4]三嗪—4一胺

化合物251係以與化合物2 5 0相似的方法中從249D 製備。其具有分析HPLC滯留時間=1.64分鐘（ Phenomenox S5 C18 — HC 4.6x50 毫米管柱，10 — 90% 甲醇水溶液，經4分鐘，包含〇.l%TFA，4毫升/分鐘，於 220 奈米監測）和 LC/ MS M + + 1 = 4 1 3。實例2 5 2 (3R，4R) - 4-胺基-1— ({4— [(3—甲氧基苯基）胺基]吡咯並[2，1 一 f][l，2，4]三嗪-5—基}甲基）一 N — (甲基磺醯基）哌啶一 3—羧醯胺

-165- (162) ^32840 252α· 4 -酮基哌啶—1，3 -二羧酸1—三級乙基酯的製備 0 0 4 —酮基呢陡一3 —殘酸乙醋（16.2克，在CHC13(160毫升）中的溶液以NaHC03( 毫莫耳）在水（170毫升）中的溶液處理。]fc B〇c2〇 ( 20·7 克，95 毫莫耳）在 CHC13 ( 60 | 液處理。所得反應加熱到回流經1 8小時，d 分離該等層。水層以CHC13(2x100毫升）写 Na2S04)合倂之有機層，過濾和濃縮以產生 :86% )之化合物252A的油。 252B.4— (1—苯乙胺基）_5’6_二氫基一 (2H) —二羧酸（R) - 1-三級—丁基酯的製備丁基酯3 —

252Α 95毫莫耳） 9.6 克，1 1 4 b二相反應以 g升）中的溶全卻到室溫和 £取。乾燥（ 22克（產率吡啶一1，3 醋3 —乙基

252B 毫升）的溶 252A (22克，81毫莫耳）和甲苯（400 -166- (163) (163)1332840 液以（R) — 1 一苯乙胺（12.5毫升，97毫莫耳）和p — TsOH( 1.5克）處理。反應混合物使用Dean-Stark阱力口熱到回流經23小時。混合物冷卻到室溫，以飽和NaHC03 水溶液（2x200毫升）和鹽水（2x200毫升）洗滌。乾燥（Na2S04 )合併之有機層，過濾和濃縮。粗物質通矽石墊過濾（100% CH2C12)和濃縮以提供14.7克（產率： 49% )的化合物252B之油。 252C. 4— ( (R) — 1—苯乙胺基）一呢卩定—i，3 —二殘酸（3S，4R) —1—三級一丁基酯3 —乙基酯的製備

裝備機械攪拌器和加入漏斗的1升3-頸頸圓底燒瓶內進料252Β(14·7克，39毫莫耳）和乙腈（200毫升）和乙酸（1 00毫升）。溶液冷卻到〇 t及經過小時以三個部分加入Na(OAc) 3ΒΗ(33·3克，157毫莫耳）。在最後加入之後反應在此溫度下攪拌二小時。混合物然後冷卻到一10°C及藉由加入IN NaOH(100毫升）、4Ν NaOH( 100 毫升）、6NNaOH(100 毫升）接著 50% NaOH(50 毫升）停止反應。使反應加溫到室溫及分離該等層。水層以CH2C12 ( 2 x 25 0毫升）萃取及乾燥（Na2S04)合倂之 -167- (164)1332840

有機層，過濾分析法（1 〇 % 供6.0克（產 252D. 4 -(( 酸（3R R)-，4R ) 和在真空中濃縮。藉由矽凝膠上的急驟色層到30% EtOAc/己烷梯度）的純化作用提率：41% )之化合物25 2C。 1—苯乙胺基）—喊D定_1，3 —二殘一 1 一三級一丁基酯3 —乙基酯的製備

252C ( 2, 的溶液以在乙混合物加熱到所得油溶解在 (2x50毫升。藉由矽凝膠 /己烷梯度）化合物252D ； 252E. 4-胺基 _ 丁基？ 90克，7.71毫莫耳）在乙醇（70毫升）中醇（7.5毫升）中之21% NaOEt處理。反應 5 0 °C經三小時，冷卻到室溫，然後濃縮。二氯甲烷（150毫升）中，以20% NH4C1 )洗滌。乾燥（Na2S04 )有機層和濃縮到油上的急驟色層分析法（10%到25% EtOAc 的純化作用提供1.20克（產率：41% )的之油》哌啶一 1，3_二羧酸（3R，4R) — 1—三級信3—乙基酯的製備。 -168- (165) 1332840

252E 252DC1.18 克，3.13 毫莫耳）在 MeOH(3l 毫中的溶液以甲酸銨（1.58克，25.1毫莫耳）和ι〇% C處理。反應混合物加熱到回流經1 4小時然後冷卻溫。藉由過濾移去所得固體和以MeOH洗滌。乾 NaaSCU)濾液和在減壓下濃縮以產生0.82克（產率 % )的化合物2 5 2E之油。 252F. 4—胺基哌啶—1，3 —二羧酸（3R，4R) — 1-_ 丁基酯3_乙基酯的製備升） Pd/ 到室燥（：96 三級 0

252E(0.80克，2.94毫莫耳）在二氯甲烷（29 )中的溶液於〇°C下以二異丙基乙胺（0.41克，3_23 耳）處理。經過30分鐘慢慢地加入烯丙基氯甲酯（克，3.83毫莫耳）在二氯甲烷（29毫升）中的溶液應混合物於0 C下擾样1 6小時，然後慢慢地加溫到。所得溶液以二氯甲烷稀釋和以飽和NaHC〇3(2x5 毫升毫莫 0.46 。反室溫〇毫 -169- (166) 1332840 升）洗滌。乾燥（Na2S04 )有機層和在減壓下濃縮。所得油藉由矽凝膠上的急驟色層分析法（20到25% EtOAc/ 己烷）純化以產生0.88克（產率：84%)的化合物252F 之油。 252G.4-(烯丙氧羰基）哌啶—3 -羧酸（3R，4R)-甲基酯的製備 0

人 NH 〇〇Me Η

252G 252F(0.87克，2.44毫莫耳）在二氯甲烷（12毫升 )中的溶液於0°C下以TFA(2.4毫升）處理。反應混合物於〇 °C下攪拌一個小時然後慢慢地加溫到室溫。在此溫度下繼續攪拌五小時，濃縮，和與M eOH和甲苯共沸蒸發。所得油藉由矽凝膠上的急驟色層分析法（0到2% Me〇H/CH2Cl2)純化以產生0.47克（產率：79%)的化合物252G之油。 252H. 4-(烯丙氧羰基）_1_ ( (4— (3 -甲氧基苯基一胺基）卩比咯並[1，2 — f][l，2，4]三嗪一 5 —基）甲基）哌啶一3—羧酸（3R，4R) —甲基酯的製備 -170- (167) 1332840 =r

25 2 G ( 0.21克’0.87毫莫耳）、4— (3 —甲氧基苯胺基）—吡咯並[I’2’ 4]三嗪—5 —基甲基三乙基銨溴化物（0.40克，〇·87毫莫耳）和二異丙基乙胺（0.11克， 0.87毫莫耳）在MeCN ( 15毫升）中的懸浮液加熱到60 °C經一小時然後在真空中濃縮。所得油藉由矽凝膠上的色層分析法（2到5% MeOH/ CH2C12 )純化以產生0.33克 (產率：77%)的化合物252H之固體。 2521. ( 3R，4R) —4—(烯丙氧羰基）-!-(( 4-( 3 _甲氧基苯胺基）-吡咯並[1，2— f][l，2，4]三嗪 —5—基）甲基）哌啶一 3—羧酸的製備

252H(〇.33 克 ’ 〇_67 毫莫耳）在 MeOH/THF/ 水（ 3/3/1/毫升）中的溶液以

LiOH單水合物（0.25克， 6.7毫莫耳）處理。攪拌反應混合物14小時，以飽和 (168) (168)1332840

NaHC03 7jc溶液中和至pH = 7，然後濃縮到1毫升的體積。所得漿液溶解在MeOH中和藉由製備級HPLC純化（ YMC ODS— A 5 微米，20x100 毫米，溶劑 A 10% MeOH -90% H20 - 0· 1 % TFA，溶劑 B 90% MeOH- 1% H2〇 -0.1% TFA，梯度0— 100%B，12分鐘）。合倂所要的部份和在減壓下濃縮以除去大部份 MeOH，以飽和 NaHC03中和到pH= 7及以EtOAc (2x50毫升）萃取。乾燥（Na2S04)合倂之有機層和濃縮以產生0.30克（產率：94%)的化合物2521之固體。 25 21. (3R，4R) _1_ ( (4— (3 —甲氧基苯胺基）D比咯並[1，2 — f][l，2，4]—三嗪一5—基）甲基）一3 —(甲基磺醯基胺甲醯基）哌啶一4一基胺基甲酸烯丙基酯的製備

2 5 21 ( 0.3 0 克，0.63 毫莫耳）在 MeCN ( 6_2 毫升）

的溶液以二甲胺基呃啶（77毫克，〇.63毫莫耳）、DECI (0.18克’ 0.94毫莫耳），接著甲烷磺醯胺（0.18克， 1.88毫莫耳）處理。反應混合物攪拌二小時，以水停止反應，和濃縮。所得漿液溶解在MeOH中和藉由製備級 -172- (169) (169)1332840 HPLC ( YMC ODS - A 5 微米，20x100 毫米，溶劑 A 10 % MeOH - 90% H20 - 0.1% TFA，溶劑 B 90% MeOH— 10% H20-0.1% TFA，梯度 0— 100%B，12 分鐘）純化。合倂所要的部份和在真空中濃縮，以飽和NaHC〇3水溶液中和到pH = 10 ’和以EtO Ac (2x50毫升）萃取。乾燥（Na2S〇4)合倂之有機層和濃縮以產生〇.22克（產率 :62%)化合物252J之固體。 252J(l〇〇毫克，0.18毫莫耳）在THF(4毫升，以氬除氣）中的溶液以Pd (PPh3) 4(21毫克’ 0.018毫莫耳）和Et2NH ( 33毫克，0_45毫莫耳）處理。反應混合物攪拌90分鐘然後濃縮。所得固體溶解在MeOH中，藉由製備級HP LC(YMC ODS - A 5 微米 ’ 20x100 毫米’溶劑 A 10% MeOH - 90 % H20 - 0· 1 % TFA，溶劑 B 90% MeOH- 10% H20 — 0.1% TFA，梯度〇— l〇〇%B，12分鐘）純化。濃縮所要的部份，以飽和NaHC〇3水溶液中和到PH = 10 ’和以 EtOAc (2x50毫升）萃取。乾燥（Na2S04 )合倂之有機層和濃縮以產生36毫克（產率：42%)的化合物252之固體。其具有分析 HPLC滯留時間=K62分鐘（ Phenomenex Su C 1 8 4.6 x 5 0 毫米管柱 10-90% 甲醇水溶液包含0.2% HsPO4，4分鐘梯度，於220奈米監測）， [M + H]+ = 474。實例253 -173- .(170) 1332840 (3R，4R) - 4—胺基一 1_ ({4_[(3—乙炔基苯基）胺基]吡咯並[2，1 一 f][l，2，4]三嗪-5-基}甲基）一N — 甲基哌啶一 3 -羧醯胺〇

2 5 3 A. (311，41〇-甲基一4—(烯丙氧羰基）一1—( (4_ (3—乙炔基苯基_胺基）吡咯並[1，2 — f][l，2，4]三嗉一 5 —基）甲基）哌啶—3 —羧酸酯的製備

253A

252GC0.24克，1_0毫莫耳）、4— (3—乙炔基苯胺基）_吡咯並[1，2_f][l，2’ 4]三嗪一 5_基甲基三乙銨溴化物（0.43克，1.0毫莫耳）和二異丙基乙基胺（0.13 克，1 .0毫莫耳）的懸浮液加熱到60 °C經一小時’然後在真空中濃縮。殘餘物藉由在矽凝膠上之急驟色層分析法純化（2到5% MeOH/CH2Cl2)以產生〇·24克（產率：50 % )之化合物25 3 A的固體。 -174- (171)1332840 253B. (3R，4R) — 4—(烯丙氧羰基）-((4— (3-乙炔基苯胺基）一吡咯並[1，2 — f ] [ 1，2，4 ]三嗉一 5 —基）甲基）哌啶_3—羧酸的製備

253B 253A ( 0.24 克，0.50 毫莫耳）在 MeOH/THF/水（ 3/3/ 1/毫升）之溶液在室溫下以LiOH單水合物（0.21 克，5.0毫莫耳）處理。攪拌反應混合物14小時，以飽和 NaHC03水溶液中和到PH = 7，然後濃縮。所得漿液溶解在MeOH中和藉由製備級HPLC純化（YMC ODS-A 5微米，20 X 1 0 0 毫米，溶劑 A 10% MeOH - 90% Η2Ο—0·1 %TFA，溶劑 B 90% MeOH -10% H20 -0.1% TFA，梯度0— 100% B，12分鐘）。濃縮所要的部份，以飽和 NaHC03中和到pH=7，和以EtOAc(2x50毫升）萃取。乾燥（Na2S04 )合倂之有機層和在真空中濃縮以產生 0.22克（產率：93%)之化合物253B的固體。 253C. (3R，4R) —1— ( (4— (3 —乙炔基苯胺基）吡咯並[1，2— f][l，2，4] 一三嗪—5 —基）甲基） _3_ (甲基胺甲醯基）哌啶一4 —基胺甲酸烯丙 -175- (172) (172)1332840 酯的製備

253B ( 0.22 克，0.46 毫莫耳）在 MeCN ( 4.6 毫升）中的溶液以二異丙基乙胺（59毫克，0·46毫莫耳）、苯並三唑_1 一基氧基一參（二甲胺基）辚六氟磷酸鹽（後文稱爲"Bop試劑'）（0.36克’ 0.69毫莫耳）和在THF 中之2N甲胺（0.70毫升，1.38毫莫耳）處理。反應混合物攪拌二小時，以水停止反應’和濃縮。所得漿液在溶解 MeOH中和及藉由製備級HPLC(YMC ODS—A 5微米， 20xl〇〇毫米，溶劑 A 10% MeOH - 90% H20 - 0.1 % TFA，溶劑 B 90% MeOH — 10% H2O - 〇.l%TFA，梯度〇 — 1 〇 0 % B，1 2分鐘）純化。濃縮所要的部份，以飽和 NaHC03水溶液中和到pH = 1 0，和以EtOAc ( 2 x 5 0毫升 )萃取。乾燥（Na2S04 )合倂之有機層和在真空中濃縮以產生0.21克（產率：92%)的化合物253C之固體。

253C ( 100毫克，0.20毫莫耳）在THF ( 5毫升，以氬氣除氣）中的溶液以Pd(PPh3) 4(23毫克，0.020毫莫耳）和Et2NH (37毫克，0.51毫莫耳）處理。攪拌反應混合物90分鐘，然後濃縮。所得固體溶解在MeOH中和藉由製備級HPLC純化（YMC ODS — A 5微米，20 X -176- 1332840 100 毫米，溶劑 A 10% MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA ，溶劑 Β 90% MeOH — 10% H2〇 — 〇· 1 % TFA，梯度〇 —10 0% b，12分鐘）。濃縮所要的部份’以飽和

NaHC03水溶液中和到pH=l〇，和以EtOAc(2><50毫升 )萃取。乾燥（Na2S04)合倂之有機層和在真空中濃縮以產生36毫克（產率：42%)的化合物253之固體。其具有分析HPLC滯留時間=1·96分鐘（Phenomenex Su C18 4.6x50毫米管柱1〇_90%甲醇水溶液’包含 0.2% H3P〇4，4分鐘梯度，於220奈米監測），[M + H]+=404。實例2 5 4 (3R，4R) — 4 —胺基一 1_ ({4_[(3—甲氧基苯基）胺基]卩比咯並[2，1-£][1，2’4]三嗪一5-基}甲基）一>^ — 甲基哌啶一 3 -羧醯胺

254 25 4A.4—(苯甲氧羰基）哌啶一1,3 —二羧酸（3R，4R) _1 一三級—丁酯3—乙酯的製備 -177- (174) 1332840

252E(180毫克，0.66毫莫耳）在CH2C12(5毫升）中的溶液以苯甲氧基氯甲酸酯（0·1毫升，0.73毫莫耳）和三乙胺（0.12毫升0.86毫莫耳）處理。反應在室溫下攪拌1 8小時，以CH2C12 (10毫升）稀釋和以水（2x10 毫升）'0.1NHC1 (2x10毫升）、飽和NaHC03水溶液 (2x10毫升）和鹽水（1x10毫升）洗滌。乾燥（Na2S04 )有機層，過濾和濃縮以產生243毫克（產率：91%)的化合物254A之油。 254B. 4-(苯甲氧羰基）哌啶一 3 —羧酸（3R，4R)—乙基酯的製備〇

254B 254A(243毫克，0.60毫莫耳）在CH2C12(3毫升）中於〇°C下以三氟乙酸（0.3毫升）處理。反應在室溫下攪拌一小時，然後濃縮到油。粗胺溶解在EtOAc ( 10毫升）中，以飽和NaHC03水溶液洗滌和乾燥（Na2S04)， -178- (175) (175)1332840 過濾和在真空中濃縮。產物藉由急驟色層分析法在矽凝膠上純化（10%MeOH/CH2Cl2)以提供95毫克（產率：52 % )之化合物25 4B。 254C.4-(苯甲氧羰基）一1- ( (4— (3—甲氧基苯基一胺基）吡咯並[2，1 — f][l，2 ’ 4]三嗪一 5 —基）甲基）哌啶一3 —羧酸（3R，4R)—甲基酯

N，N -二乙基一N— ( (4- (3—甲氧基苯胺基）吡咯並[2，1. 一 f][l，2，4]三嗪一 5 _基）甲基）乙銨溴化物 (1.7克，3.62毫莫耳）和254B( 1.06克，3.6毫莫耳）在乙腈（75毫升）中的懸浮液以DIE A ( 0.63毫升，3.6 毫莫耳）處理和加溫到5 5 °C經1 2小時。濃縮反應，在溶解EtOAc(100毫升）中和以水（2x100毫升）洗滌。乾燥（Na2S04 )粗物質，過濾和濃縮以提供1 .7克（產率： 89%)之化合物254C。 2 54D. ( 3R - 4R ) — 4-(苯甲氧羰基）一1- ( (4—( 3_甲氧基苯胺基）_吡咯並[2，1— f][l，2，4] 三嗪一 5—基）甲基）哌啶一 3-羧酸的製備 -179- (176) (176)1332840

254D( 1.67克，產率：100%)係以與化合物2521所使用之相似方法從25 4C (1.7克’ 3.13毫莫耳）製備。

254E. (3R，4R) — 1— ( (4- (3 -甲氧基苯胺基）吡咯並[1，2 — f][l，2，4]三嗪一5—基）甲基）一3 _(甲基胺甲醯基）呃啶-4 -基胺基甲酸苯甲酯的製備

化合物254E(790毫克，產率：54%)係以與化合物 2 53 C所使用之相似方法從254D ( 1.44克，2.71毫莫耳）製備》 254Ε(1·66 克，3.13 毫莫耳）在 MeOH(50 毫升）中的溶液以氬氣淸淨30分鐘。加入5%Pd/C(3〇0毫克 )。反應混合物在氫氣下攪拌三小時，然後通過塞里特塾過濾。在真空中濃縮濾液以提供1.21克（產率：94% ) -180- (177) (177)1332840 的化合物254之固體。其具有分析HP LC滯留時間=1.57 分鐘（YMC S5 ODS 4.6x50毫米，10— 90%甲醇水溶液，包含0.2% H3P〇4，4分鐘梯度，於220奈米監測）， [M + H] + = 41 0。實例2 5 5 (3R，4R) - 4—胺基—1 一（{4— [(3 —甲氧基苯基）胺基]卩比咯並[2，1 一 f][l，2，4]三嗪一 5 —基}甲基）哌陡— 3 -羧酸

化合物255(33毫克’產率：89%)係以與化合物 254所使用之相似方法從254D ( 50毫克，〇.〇94毫莫耳）製備。其具有分析HPLC滯留時間=1.54分鐘（YMc S5 ODS 4.6x50毫米，10— 90%甲醇水溶液，包含〇2% H3P〇4，4分鐘梯度，於220奈米監測）。[m + h] + ==397。實例256 (3R，4R) - 4-胺基-1- ({4— [(3 -甲氧基苯基）胺基]吡咯並[2，1 _ f][l ’ 2 ’ 4]三嗪—5 一基丨甲基）哌啶〜 3 -羧醯胺 -181 - (178)1332840

256A. (3R，4R) — 3_ ( (3，4 -二甲氧基苯甲 S )胺吼咯哌啶甲醯基）一1_ ( (4 一（3—甲氧基苯胺基並[1，2 — f][l，2，4]三嗪一5— 基）甲基）一 4一基胺基甲酸苯甲酯的製備

254D ( 150毫克，0.23毫莫耳）在DMF ( 5毫的溶液以3，4 —二甲氧基苯甲胺（77毫克，0.46 )、DIEA ( 80微升，0.46毫莫耳）和Bop試劑（克，0.2 5毫莫耳）處理。反應在室溫下攪拌四小時倒進EtOAc(25毫升）內。混合物以飽和NaHC03 (3x25毫升）洗條和乾燥（Na2S〇4)，過濾和在濃縮。粗產物藉由砂膠上的急驟色層分析法（3% /CH2C12)純化以提供174毫克（產率：95% )之升）中毫莫耳 132毫，然後水溶液真空中 MeOH 化合物 -182- (179) 1332840

256A 256A(50毫克，0·06毫莫耳）在TFA(3毫升）中之溶液於室溫下攪拌5天。濃縮反應和藉由製備級HPLC 純化以提供7毫克（產率：30%)的化合物256之固體。其具有分析HPLC滯留時間=1.62分鐘（YMC S5 ODS 4.6x50毫米，10— 90%甲醇水溶液’包含〇.2% h3P〇4 ，4分鐘梯度，於220奈米監測）’ [M + H]+=396° 實例2 5 7 (3S，4R) —4 —胺基一 (Μ— [(3 —甲氧苯基）胺基 ]吼咯並[1，2—€][1，2，4]三嗪一5—基}甲基）一>1-( 甲基磺醯基）哌啶一 3-羧醯胺

257 257A. 4 -胺基哌啶-1，3 —二羧酸（3S，4R) - 1-三級 -丁酯3_甲酯的製備 NH2 r.

257A 化合物257A(447毫克’ 63%)係以與252E所使用 -183- (180) (180)1332840 之相似方法製備。 257B.4—(苯甲氧鎖基）呢陡_1，3 —二钱酸（3s，4r )—1—三級—丁酯3—甲酯的製備

257A( 447毫克，1.7毫莫耳）在CH2C12(20毫升）中之溶液於室溫下以三乙胺（0.3毫升，2.2毫莫耳）接著氯甲酸苯甲酯（0.27毫升，1.9毫莫耳）處理。將反應混合物攪拌1 8小時，然後以水（2 5毫升）洗滌。水層以 CH2C12 (25毫升）萃取及合倂之有機物以飽和NaHC03 7_K 溶液、0.1Ν HC1和鹽水洗滌。乾燥（Na2S04)有機層，過濾和在真空中濃縮至油。粗物質藉由矽膠上的急驟色層分析法（30%EtOAc/己烷）純化以提供411毫克（產率 :75% )的化合物2 5 7B之油。 257C.4—(苯甲氧羰基）哌啶一3 -羧酸（3S，4R)—甲酯的製備 -184- (181)^332840 ο

257C 257Β (411毫克，1.04毫莫耳）在CH2C12 ( 5毫升）中的溶液於室溫下以TFA(0_5毫升）處理。將反應混合物攪拌 5.0小時，然後在真空中濃縮。殘餘物溶解在 EtOAc( 10毫升）中和以飽和NaHC03水溶液洗滌。乾燥 (Na2S04 )有機物，過濾和在真空中濃縮以產生365毫克的25 7C之固體。 257D.4—(苯甲氧羯基）一（（4— (3 —甲氧苯基― 胺基）吡咯並[1，2_ ’ 2 ’ 4]三嗪一5_基）甲基）哌啶—3 —羧酸（3S，4R)—甲基酯的製備〇

25 7C ( 292毫克，0.62毫莫耳）和Ν，Ν —二乙基— Ν — ( ( 4 — (3 —甲氧基本胺基）卩比格並[1，2 — f][l，2

，4]三嗪一 5 —基）甲基）乙銨溴化物（292毫克，0.62 毫莫耳）在乙腈（10毫升）中的懸浮液在室溫下以DIE A (0 · 2毫升，1 · 24毫莫耳）處理。反應混合物加溫到5 5 °C -185- (182) ΓΙ332840 經3.0小時，然後在真空中濃縮到乾。粗殘餘物藉由矽膠上的急驟色層分析法（30% EtOAc/己烷）純化以提供 269毫克（產率：80%)之257D。 257E. (3S，4R)— 4-(苯甲氧羰基）一1— ((4—( 3 —甲氧基苯胺基）一吡咯並[1，2 — f][l，2，4] 三嗦_5—基）甲基）哌啶_3—羧酸製備〇

257D ( 200 毫克，0.37 毫莫耳）在 THF/MeOH ( 1 : 1，4毫升）中的溶液在室溫下以在水（1毫升）中的 LiOH單水合物（30毫克，0.74毫莫耳）處理。反應混合物攪拌八小時，然後濃縮至1毫升。殘餘物以水（1 0毫升）稀釋和以EtOAc (3x10毫升）萃取。乾燥（Na2SO 4 )有機物，過濾和在真空中濃縮以提供200毫克（產率： 100% )的化合物257E之固體。 257F. (3S，4R) — 1- ( (4—（3— 甲氧基苯胺基）吼咯並[1，2 — f][l，2，4]三嗪一5—基）甲基）一 3 一（甲基磺醯基胺甲醯基）哌啶一4 一基胺基甲酸酯的製備 -186- (183) (183)rI332840

257E(30毫克，0.06毫莫耳）在DMF(2毫升）中的溶液以甲院磺醯胺（11毫克，0.11毫莫耳）、DMAP( 7毫克，0.06毫莫耳）和ED AC (13毫克，0.07毫莫耳）處理。反應混合物在室溫下攪拌4 8小時。所得的懸浮液以EtO Ac (10毫升）稀釋，以鹽水（3χι〇毫升）、飽和 NaHC03 7_K 溶液（2x10 毫升）洗滌，乾燥（Na2S04) ’ 過濾和在真空中濃縮以提供35毫克的257E，其沒有進一步的純化作用而使用。 257F(35毫克）在MeOH(3毫升）中的溶液以10% Pd/ C(15毫克）處理和在室溫、氫氣下攪拌三小時。通過耐綸過濾器過濾漿液及濃縮濾液。粗物質藉由製備級 HPLC純化以提供12毫克的化合物25 7之固體。其具有分析HPLC滯留時間=1.77分鐘（YMC S5 0DS 4.6x50 毫米，10一90%甲醇水溶液，包含0.2% HsPO4，4分鐘梯度，於220奈米監測），[m + h]+=474。實例2 5 8 (3R，4S) — 4 —胺基一1— ({4— [(3—甲氧苯基）fee 基 ]D比咯並[1，2 — f][l ’ 2’ 4]三嗪一5— 基}甲基）一N—( -187- 1332840 甲基磺醯基）哌啶一 3 -羧醯胺 Me02SHN—

258

258A.4— ( (S) —1-苯乙胺基）-哌啶-1，3 —二羧酸（3R，4S) —1—三級一丁酯3_甲酯的製備

258A 化合物25 8A係以與2 5 2 C相同之方法使用適當起物質製備。 258B.4 -胺基哌啶-1，3-二羧酸（3R，4S) — 1—三級一丁酯3—甲酯的製備

258B 化合物25 8B係根據實例25 7所述之步驟使用適當起物質製備。 -188- (185) (185)1332840 化合物25 8係以與25 7所述之相同方法從258B製備。化合物2 5 8具有分析HPLC滞留時間=1.77分鐘（YMC S 5 ODS 4.6 x5 0毫米，10- 90%甲醇水溶液，包含〇·2% H3P〇4，4分鐘梯度，於220奈米監測），[M + H]+= 474。實例259 (3S，4R) — 4 —胺基_1一（{4_[(3 —乙炔基苯基）胺基]卩比略並[1，2 — f][l，2，4]三D秦_5—基}甲基）一 N — 甲基哌啶—3 -羧醯胺

259 259A.4-胺基哌啶一 1，3 -二羧酸（3S，4R) — 1—三級一丁酯3—乙酯的製備

252C(2.6克，6.9毫莫耳）在EtOH(100毫升）中的溶液以甲酸銨（3.5克，55.3毫莫耳）和10%Pd/C( 3 90毫克）處理。反應混合物在氮壓下加熱到回流經三小 -189- (186) 1332840 時。所得懸浮液通過賽里特墊過濾和在真空中濃縮以提供 1.8克（產率：96%)之化合物25 9A的固體。 259B.4-(烯丙氧羰基）哌啶—1，3 -二羧酸（（3S， 4R) — 1_三級一丁酯3 —乙基酯的製備〇

259B 259A(900毫克，3.3毫莫耳）在CH2C12(20毫升）中之溶液在室溫下以三乙胺（0.64毫升，4.62毫莫耳）和烯丙基氯甲酸酯（0.35毫升，3.96毫莫耳）處理。攪拌混合物四小時，然後以0.1 N HC1 ( 2 X 1 0毫升）、1N NaOH (2x10毫升）和鹽水（10毫升）洗滌。乾燥（ Na2S04 )有機層，過濾和在真空中濃縮以產生680毫克（產率：58%)的化合物259B之油。 259C.4-(烯丙氧羰基）哌啶一3 —羧酸（3S，4R)-乙基酯的製備 -190- (187) 1332840 Ο '0 人 ΝΗ s

259C

259Β(680毫克，1.9毫莫耳）在CH2C12(10毫升）的溶液在室溫下以TF A (1毫升）處理。將反應混合物攪拌16小時，然後濃縮。殘留物溶解在EtOAc ( 20毫升）中和以飽和NaHCO3(2x20毫升）洗滌，乾燥（Na2S04 )，過濾和在真空中濃縮以提供170毫克的化合物25 9C 259D.4—(烧丙氧幾基）—1— ( (4 一（3 —乙炔基苯胺基）一吡咯並[1，2— f][l，2，4]三嗪一 5—基）甲基）哌啶—羧酸（3S，4R)-甲酯的製備

N

259D 259C(50毫克，0.2毫莫耳）和N，N -二乙基—N 一（（4_ (3 —乙炔基苯基一胺基）吡咯並[1，2 — f][l， 2，4]三嗪-5 —基）甲基）乙銨溴化物（8 2毫克，0.1 8 毫莫耳）在乙腈（2毫升）中的懸浮液以DIEA ( 31微升 -191 - (188) (188)1332840 ，〇 . 1 8毫莫耳）處理》混合物加熱到6 5 °C經6.0小時，冷卻到室溫和濃縮。粗物質藉由徑向色層分析法（Si02， 2 毫米板，100% CH2C12 到 1% MeOH/CH2Cl2 的梯度 )純化以提供63毫克（產率：70% )之化合物259D。 25 9E. ( 3S，4R) -4-(烯丙氧羰基）_ 1 一（（ 4 —( 3 —乙炔基苯胺基）—吡咯並[1，2 — f][l，2，4] 三嗦—5—基）甲基）哌啶一 3 —羧酸的製備

在 25 9D ( 63 毫克，0.13 毫莫耳）在 THF/MeOH ( 1 :1，4毫升）中的溶液在室溫下以LiOH單水合物（17 毫克’ 0.39毫莫耳）的溶液處理。反應混合物攪拌18小時，然後濃縮到0.5毫升體積。殘留物以水（5毫升）稀釋且以飽和NH4C1水溶液至PH 6。混合物以EtOAc ( 2 X 10毫升）萃取，乾燥（Na2S04)有機層，過濾和在真空中濃縮以提供56毫克（產率：92%)之化合物25 9E。 259F. (3R，4R) — 1— ( (4- (3 —乙炔基苯胺基）吼咯並[1，2 - f][l，2，4]三嗪一5 —基）甲基）—3 一（甲基胺基甲醯基）哌啶-4-基胺基甲酸烯丙 -192- (189) (189)1332840 基酯的製備

259F 以甲胺（在THF中的2M，0.12毫升，0.24毫莫耳）、DIEA(0.02毫升’ 0.12毫莫耳）和Bop試劑（68毫克，❶.13毫莫耳）連續地處理25 9E (56毫克，0.12毫莫耳 )在DMF (3毫升）中的溶液。反應混合物在室溫下攪拌 18小時。所得混合物以EtOAc ( 25毫升）稀釋，以鹽水 (3x15毫升）洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾和在真空中濃縮。粗2 5 9E (71毫克）沒有進一步的純化作用而使用 2 5 9F ( 71毫克，0.15毫莫耳）在THF(3毫升）中的溶液以氬除氣且以二乙胺（28毫克，0.38毫莫耳）和 Pd(PPh3) 4( 17毫克，0.02毫莫耳）處理。反應在氬氣壓下攪拌2.0小時，然後在真空中濃縮和藉由製備級 HPLC純化以提供14毫克的化合物259。其具有分析 HPLC 滯留時間= 2.10 分鐘（YMC S5 0DS 4.6x50 毫米， 10-90%甲醇水溶液，包含0.2% H3P04，4分鐘梯度，於 220 奈米監測），[M + H]+=404。實例260 -193- (190) (190)1332840 (3S，4S) - 4-胺基—( (4_ (3 一甲氧基苯胺基）吡咯並[1’2 - f][l，2，4]三嗪—5一基）甲基）一N —甲基哌啶一 3 —羧醯胺

260 26 0A.4— ( (S) -1—苯乙胺基）了哌啶 _1>3-二羧酸（3S，4S) —1—三級—丁酯3_甲酯的製備

258Α(4·50克’ 12·4毫莫耳）在甲醇（124毫升）之溶液在室溫下以在甲醇中的25% NaOMe ( 8.04毫升）處理。此反應混合物加熱到5 0 t經3.0小時，冷卻到室溫，然後在真空中濃縮。油殘餘物溶解在二氯甲烷（2〇〇毫升 )中且以20% NH4C1 (2x75毫升）洗滌。有機層通過 Na2S04乾燥和在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠上的急驟色層分析法（1〇到25% Et〇Ac /己烷）純化以產生1.50 克（產率：30%)的化合物260A之油。 -194- (191) 1332840 三級 2 608.4-胺基哌啶_1，3—二羧酸（33，48)—1 — —丁酯3 —甲酯的製備

260A(l.l〇克，3_03 毫莫耳）在 MeOH(31 毫中的溶液在室溫下以甲酸銨（1.51克，24.3毫莫耳 10% Pd/ C ( 1 10毫克）處理。反應混合物加熱到回 1 4小時’然後冷卻到室溫。藉由過濾除去固體物質 MeOH洗滌。在真空中濃縮濾液以產生0.75克（產率 %)的化合物260B之油。 26 0C.4 -呢【定（苯甲氧羰基）一1，3 —二羧酸（3S， )—1一三級—丁酯3 —甲酯的製備升） )和流經和以：96

4S 0

260B(0_75克，2.90毫莫耳）在二氯甲烷（30 中的溶液於〇°C以三乙胺（0.35克，3_48毫莫耳） (苯甲氧羰氧基）琥珀醯亞胺（0.72克，2.90毫毫升和N 莫耳 -195- (192) (192)1332840 )處理。使反應混合物加溫到室溫和攪拌1 6小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋，以10%檸檬酸（2x50毫升），然後飽和 NaHC03 (2x 50毫升）洗滌。有機層通過 Na2S04乾燥和在真空中濃縮以產生1.01克（產率：89% )的化合物260C之油。其在沒有進一步的純化作用而使用於下一個步驟。 260D.4—(苯甲氧羰基）哌啶-3-羧酸（3S，4S)-甲酯的製備

260C ( 1.01克’ 2.58毫莫耳）在二氯甲烷（50毫升 )中的溶液於〇°C以TF A (5毫升）處理。反應混合物於〇°C攪拌1.0小時然後慢慢地加溫到室溫和攪拌另2.0小時。濃縮混合物，然後與MeOH和甲苯共沸蒸發。殘餘物溶解在二氯甲烷中和以飽和NaHC03 (2x50毫升）洗滌。有機層通過NaaSCU乾燥和在真空中濃縮以產生061克 (產率：81%)的化合物26 0D之油。其在沒有進一步的純化作用而使用於下一個步驟。 260E.4—(苯甲氧羯基）一1一（（4— (3—甲氧苯基一胺基）吡咯並[1 ’ 2 - f][l，2，4]三嗪一5—基）甲 -196- (193)1332840 基）哌啶—3—羧酸（3S，4S) _甲基酯的製備

260D (0.18 克，0·61 毫莫耳）、4- (3-胺基）一吡咯並[1，2 — f ] [ 1，2，4 ]三嗪一5 —基基銨溴化物（0.29克，0.61毫莫耳），和二異胺（79毫克，0.61毫莫耳）在MeCN (6毫升）混合物加熱到5 5 °C經1 2小時和在真空中濃縮。解在二氯甲烷和以水（2x50毫升）洗滌。二氯通過Na2S04乾燥和在真空中濃縮以產生0.33克 99% )的化合物260E之油。其在沒有進一步的而使用於下一個步驟。（M + H ) + = 545。 260F. (3S，4S)-4—(苯甲氧羰基）一1—( _甲氧基苯胺基）一吡咯並[1’2 — f][l，嗪一 5—基）甲基）哌啶一 3-羧酸的製備甲氧基苯甲基三乙丙基乙基中的反應殘餘物溶甲烷部分 (產率：純化作用 (4- ( 3 2，4]三 -197- (194) (194)1332840

260F 260EC95 毫克 ’ 0.18 毫莫耳）在 Me〇H/THF / 水（ 1/1/0.5毫升）中的溶液在室溫下以LiOH單水合物（ 75毫克’ 1.8毫莫耳）處理。將反應混合物攪拌18小時，以飽和NH4C1(5毫升）停止反應，和以Et〇Ac(3xl5 毫升）萃取。EtOAc層通過Na2S04乾燥和在真空中濃縮以產生80毫克（產率：89%)的化合物260F之薄膜。其在沒有進一步的純化作用而使用於下一個步驟。質量（ M + H ) + = 5 31。 260G. (3S，4S) — 1— ( (4— (3— 甲氧基苯胺基）批咯並[1，2 - f][l，2，4]三嗪一 5 —基）甲基）一 3 一（甲基胺基甲醯基）哌啶~4一基胺基甲酸苯甲酯的製備

260G -198- (195) (195)1332840 260F(40毫克，0.075毫莫耳）在DMF(0.8毫升）中的溶液在室溫下以二異丙基乙胺（10毫克，0.075毫莫耳）、Bop試劑（59毫克，0.11毫莫耳），然後在THF (0.12毫升，0.23毫莫耳）中的2N甲胺處理。將反應混合物攪拌1 6小時，以水停止反應，和濃縮。所得懸浮液溶解在MeOH中且藉由製備級HPLC( YMC ODS - A 5微米，20 x 1 00 毫米，溶劑 A 10% MeOH-90% H2O-0.1 %TFA，溶劑 B 90% MeOH- 10% H2O-0.1% TFA，梯度0_ 100% B，12分鐘）。濃縮所要的部份以除去大部份MeOH，以飽和NaHC03水溶液中和到pH= 10和以 EtOAc(2x50毫升）萃取。合倂之有機層通過Na2S04乾燥和在真空中濃縮以產生38毫克（產率：93% )的260G 之固體。質量（M + H) += 544。 260G(38毫克，0.070毫莫耳）在MeOH(2毫升）中的溶液在室溫下以5%Pd/C(10毫克）處理。反應混合物在氫氣下攪拌16小時。藉由過濾除去催化劑。在真空中濃縮濾液以產生25毫克（產率：87%)的化合物 2 60之固體。其具有分析HPLC滯留時間=1·71分鐘（

Phenomenox S5 C18-HC 4.6x50 毫米管柱 ’ 10_90% 甲醇水溶液，經4分鐘，包含〇.l%TFA，4毫升/分鐘’於 2 20奈米監測）。質量（M + H ) + = 410。實例2 6 1 (3R，4R) — 4 —胺基—1- ({4— (3 -甲氧基苯胺基） -199- (196) (196)1332840 吡咯並[2’ 1一 Π Π’2’4]三嗪—5 —基）甲基）—4—( (R) _1 —苯乙胺基）呢卩定一3 -基）甲醇

261

261A. (3R，4R) - ί—(三級—丁氧羰基）-4— ( (R )一 1一苯乙胺基）—哌啶一 3—羧酸的製備

252D ( 460毫克’ 1.22毫莫耳）和NaOEt ( 1_25毫升，在EtOH中的21%重量）在EtOH(10毫升）中的混合物於50°C攪拌3小時’然後在RT下約48個小時。在真空中濃縮反應混合物’接著加水。混合物以IN HC1酸化至pH 4- 5和藉由過濾收集固體，以水洗滌和乾燥以產生 300毫克（產率：71%)之252A。其具有分析HPLC滯留時間= 2.065 分鐘（Chromolith SpeedROD 管柱 4.5x50 毫米，10-90%甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1%TFA，4 毫升/分鐘，於220奈米監測）。質量（M+1)+=349。 261B.4— ( (R) -1—苯乙胺基）哌啶-1，3 -二羧酸 -200- (197)1332840 (3R，4R) -1 —三級一丁酯3-甲酯的製備

g〇C TMSCHN2之溶液（〇·82毫升’ I·64毫莫耳’在己烷中的2N)加到261A(280毫克，〇·80毫莫耳）在6毫升的1: 1 CH2Cl2/MeOH中之溶液。混合物在室溫下攪拌 30分鐘，然後在真空中濃縮和藉由急驟色層分析法在矽膠上純化（己烷/ EtOAc: 80: 20)以產生化合物261B 之油。其具有分析 HPLC滯留時間=2.187分鐘（ (：111：〇111〇14113?66(11100管柱4.5><50毫米，1〇-90%甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/分鐘，於 220奈米監測）。質量（M+1 ) + = 3 63。 261C. ( (3R，4R) -4-( (R) -1-苯乙胺基）哌啶 —3 —基）甲醇的製備

Ph

261C

LiBH4(15_5毫克，0.71毫莫耳）加到261B( 270毫克，0.7 5毫莫耳）的溶液中。混合物加熱到回流經1 . 〇小 -201 - (198) 1332840 時。HPLC顯示仍有一些殘餘的起始物質。加入更多的 LiBH4( 15.5毫克，0.71毫莫耳），且混合物加熱另2.0 小時。冷卻到室溫之後，加冰水，且在真空中濃縮混合物以除去THF。以EtOAc ( x3 )萃取水性殘餘物及乾燥（ N a2 S 0 4 )合倂的萃取物，和在真空中濃縮。殘餘物溶解在 2毫升CH2C12中和加入2毫升之TFA。混合物在室溫下攪拌30分鐘。混合物在真空中濃縮，接著在高真空下乾燥過夜以提供261C之油。其具有分析HPLC滯留時間= 0.590 分鐘（Chromolith SpeedROD 管柱 4.5x50 毫米， 1 0 — 90%甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1 % TFA，4毫升/分鐘，於220奈米監測）及LC/MS M+l + =235。此物質直接地使用在下一個反應步驟中而沒有進一步的純化作用。 261D. ((3R，4R)-1— ((4-(3 — 甲氧基苯胺基）

吡咯並[2，1 _ f][l，2，4] 一三嗦_ 5 —基）甲基 )一 4— ( (R) — 1_苯乙胺基）呢Π定一 3 —基）甲醇的製備

261D 化合物261D係以與化合物146E所使用之相似方法 -202- (199) (199)1332840 從261C製備。其具有分析HPLC滯留時間= 1.761分鐘（

Chromolith SpeedROD 管柱 4.5x50 毫米，1〇— 90% 甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/分鐘’於 220 奈米監測）及 LC/MSM+l + =487» 261D ( 160 毫克，0_33 毫莫耳）、10%Pd/C(39 毫克）和甲酸銨（166毫克，2.63毫莫耳）在1^011(15毫升）中的混合物加熱到回流經1 . 〇小時。冷卻到室溫之後，藉由過濾除去催化劑及在真空中濃縮濾液。殘餘物溶解在水中，以NaHC03水溶液鹼化和以EtOAc萃取（3x )。乾燥（Na2S04 )合倂的萃取物和在真空中濃縮以產生64 毫克（產率：51%)之化合物261的固體（64毫克，51 % )。其具有分析 HPLC滯留時間=i.137分鐘（ Chromolith SpeedROD 管柱 4.5x50 毫米，ίο — 90% 甲醇水溶液，經4分鐘’包含0.1% TFA，4毫升/分鐘，於 220 奈米監測）及 LC/MSM+l + = 383。實例262 rac — （3R，4R) _1- （{4一[(3_ 甲氧苯基）胺基]吡咯並[1 ’ 2 — f][l，2’ 4]三嗪一5_基}甲基）哌啶-3，4 -二胺

-203- (200) (200)1332840 2 62 A. 4-(苯甲氧羰基）—3—羥哌啶一 1-羧酸（3R， 4R) -三級—丁醋的製備 NHCbz

262A

Et3N(1.08 毫升，7.76 毫莫耳），接著 Cbz - OSu( 1.69克，6.80毫莫耳）加到化合物249A( 1.40克，6.47 毫莫耳）在10毫升CH2C12中的攪拌混合物。反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後以300毫升之EtOAc稀釋。有機層以5%檸檬酸溶液（2x40毫升）'5% K2C03溶液 (2x40毫升）和鹽水（40毫升）洗滌和乾燥（MgS04 ) 。過濾殘餘物和在真空中濃縮以提供2.25克（產率：99 % )之化合物262A。其具有分析HPLC滯留時間=3.02 分鐘（Phenomenox S5 C18 — HC 4.6x50 毫米管柱，10 — 90%甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/ 分鐘，於220奈米監測）和LC/MS M+=351。 2 62B/C.3 —疊氮基—4-(苯甲氧羰基）哌啶—1—羧酸 (3R，4R)—三級一丁酯的製備 -204- 1332840

〇入。

262Β(順式）非鏡像異構物A 262C(反式）非鏡像異構物B 甲烷磺醯基氯（0.49毫升，6.36毫莫耳）在氮下面經過5分鐘加到於0°C之化合物262AC2.23克，6.36毫莫耳和Et3N ( 1.20毫升，0.83毫莫耳）在30毫升CH2C12 中的攪拌溶液。混合物於〇°C下攪拌35分鐘然後以40毫升的CH2C12稀釋。混合物以水（2 x25毫升）、鹽水（20 毫升）洗滌和乾燥（MgS04)。過濾混合物和在真空中濃縮以提供粗甲磺酸鹽。NaN3 ( 1 .65克，25.5毫莫耳）加到在20毫升DM SO中的甲磺酸鹽。混合物於9(TC下加熱 17小時且冷卻到室溫。混合物以200毫升EtOAc稀釋和以水（4x200毫升）、飽和NaHC03溶液（40毫升）、鹽水（40毫升）洗滌和乾燥（MgS04 )。過濾，在真空中濃縮，接著矽膠上的急驟色層分析法（己烷中15-50% EtOAc)產生696毫克（29%)之262B(非鏡像異構物A ，Rf=0.65)和 262C(非鏡像異構物 B，Rf=0.70)。 262B具有分析HPLC滯留時間= 3.51分鐘（Phenomenox 呂5(：18—1^4.6\50毫米管柱’1〇—90%甲醇水溶液，經 4分鐘，包含〇.l%TFA，4毫升/分鐘’於220奈米監測 )和LC/MS M + + 1=376。262C具有分析HPLC滯留時間= 3.51 分鐘（Phenomenox S5 C18 — HC 4.6x50 晕米管 -205- (202) (202)1332840 柱，10 — 90%甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA’ 4毫升/分鐘，於220奈米監測）LC/MS M + + 1=376° 262D. (3R，4R) -3—疊氮基—1— ( (4 一（3 一甲氧基苯胺基）吡咯並[1，2-f][l，2，4]三嗪—5 — 基）甲基）哌啶一4一基胺基甲酸苯甲基酯的製備 n3

化合物262D係以與化合物247A所述相似的方法從化合物202B製備。其具有分析HPLC滯留時間=2.96分鐘（Phenomenox S5 C18-HC 4.6x50 毫米管柱，1 〇 ~ 90 %甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/分鐘，於220奈米監測）和LC/MSM + +1=528。化合物262係以與化合物249A所述相似的方法從化合物262D製備。其具有分析HPLC滯留時間= 1.27分鐘 (Phenomenox S5 C18-HC 4.6x5 0 毫米管柱，10—90% 甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/分鐘，於 220 奈米監測）和 LC/MSM + +1=368。實例263 rac — N — [ ( 3R，4R ) _ 4 _ 胺基一1 — ( {4 — [ ( 3 _ 甲氧 -206- (203) 1332840 5—基}甲基苯基）胺基]吡咯並[2，1 — f][l，2，4]三嗦 )哌啶一 3 —基]脲

263A. ( 3 R > 4 R ) — 3 —胺基一 1— ( (4 一（胺基）吡咯並[2，l-f][l，2，4]三嗪—5 —基啶- 4 _基胺基甲酸苯甲酯（掌性，非鏡像異; 製備： 3 —甲氧苯 )甲基）哌 _物 A )的

263A 化合物263 A係以與使用於化合物146E 方法從化合物262C製備。其具有分析HPLC 2.71 分鐘(Phenomenox S 5 C 1 8 — H C 4.6x50 10— 90%甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% 升/分鐘，於220奈米監測）和LC/MS M + +l 263Β. (3R，4R) —1— ( ( 4- (3—甲氧基 3 -207- 所述相似之滯留時間= 毫米管柱， TFA ， 4 毫 =5 02。彦胺基）吡 -3 (204)1332840 咯並[1，2_ f][l，2，4]三嗪一5 —基）甲基）一脲基呢陡_4-基胺基甲酸苯甲醋的製備

二氯乙酿異氛酸醋（28.9毫克，0.18毫莫耳）加到於0°C下之化合物263A(77.0毫克，0.15毫莫耳）在2 毫升CHzCh中的攪拌混合物。混合物於〇°C下攪拌30分鐘，和加入1毫升的甲醇。此混合物然後在真空中濃縮以產生粗油。此粗物質溶解在3毫升的甲醇中和加入2毫升的2 0% K：2C〇3溶液。混合物在室溫下攪拌2小時，然後以1〇毫升的水稀釋。其在真空中濃縮以除去甲醇然後以 EtOAc (3x15毫升）萃取。合倂的EtOAc萃取物以鹽水 (10毫升）洗滌和乾燥（MgS04 )。過濾接著在真空中濃縮以提供70毫克（產率：84%)之化合物263B。其具有分析1^1^(：滯留時間=2.51分鐘（？11611〇111611〇\85(：18 — HC 4.6x50毫米管柱，10_90%甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/分鐘，於220奈米監測）和 LC/MS M + +l = 545。化合物263係以與化合物249A所述相似之方法從化合物263B製備。其具有分析HPLC滯留時間= 1.32分鐘 -208- (205) 1332840 (Phenomenox S5 C18-HC 4.6x50 毫米管柱，10-90% 甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/分鐘，於 220 奈米監測）和 LC/MSM + +1=411。實例2 6 4 rac - N - [ ( 3R > 4R ) - 4—胺基一1一（{4-[(3 —甲氧苯基）胺基]吡咯並[1，2_f][l，2，4]三嗪-5_基}甲基 )哌啶一 3 —基]甲烷磺醯胺

264 264A.7—(甲基磺醯基）_3，7_二氮雜_雙環[4.1.0] 庚烷—3—羧酸苯甲酯（消旋）的製備

翁 Cbz

264A 三乙胺（0.74毫升，5.31毫莫耳），接著甲烷磺醯基氯（0.18毫升 2.30毫莫耳）加到3，7 —二氮雜_雙環 [4.1.0]庚烷一3 —羧酸苯甲酯（410毫克，1.77毫莫耳， -209- (206) (206)1332840 如 Tetrahedron Letters，43 ( 23 ) ，4289-4293，2002 所示製備）在5毫升CH2Cl2中的攪拌混合物。混合物在室溫下攪拌2.5小時然後以120毫升EtOAc稀釋。此混合物以5%檸檬酸溶液（3x30毫升）、飽和NaHC03溶液（ 30毫升）和鹽水（30毫升）洗漉。乾燥（MgS〇4)有機層，過濾和在真空中濃縮以產生定量產率的化合物264 A 。其具有分析 HPLC滯留時間= 2.56分鐘（Phenomenox S5 C18— HC 4·6χ50毫米管柱，10— 90%甲醇水溶液，經 4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/分鐘，於220奈米監測）和 LC/MS M++Na=333 。 264B. 4 —疊氮基—3—（甲基磺醯胺基）哌啶—1—羧酸 (3R，4R) — rel —苯甲基酯的製備：

Cbz

264B

NaN3 ( 45 8毫克，7.08毫莫耳）加到化合物264A ( 549毫克，1.77毫莫耳）在4毫升DMSO中的攪拌混合物。混合物在室溫下攪拌2小時，和以80毫升之EtOAc稀釋。混合物以水（3x100毫升）、飽和NaHC03溶液（40 毫升）和鹽水（40毫升）洗滌。乾燥（MgS04) EtOAc層，過濾和在真空中濃縮產生530毫克（產率：85%)之化 -210- (207) 1332840 合物264B。其具有分析HPLC滯留時間=2.90分鐘（ Phenomenox S5 C 1 8 — H C 4 · 6 x 5 0 毫米管柱，10-90% 甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/分鐘，於220奈米監測）和LC/MSM++1=354。 2 64 C. 4 —胺基一 3—(甲基磺醯胺基）哌啶一丨一羧酸（ 3R，4R) — rel—苯甲酯的製備：

I Cbz

264C

Ph3P( 900毫克，3.43毫莫耳）加到化合物264B( 530毫克，1.50毫莫耳）在6毫升THF和1毫升水中的攪拌混合物。反應混合物在7 (TC下加熱1 5小時和冷卻到室溫。此混合物在真空中濃縮，以15毫升的2N HC1溶液稀釋’然後以CHC13(3x20毫升）洗滌。藉由加入50% NaOH水溶液鹼化到pH 1 2，以NaCl飽和，然後以EtOAc (3x25毫升）萃取。合倂的EtO Ac萃取物以鹽水（15毫升）洗滌，乾燥（MgS04)，過濾和在真空中濃縮以產生 490毫克（產率：100%)之化合物264C。其具有分析 HPLC 滯留時間=1.67 分鐘（Phenomenox S5 C18 — HC 4.6 χ50毫米管柱，10 - 90%甲醇水溶液，經4分鐘，包含 0.1%TFA’ 4毫升/分鐘，於22 0奈米監測）和LC/MS -211 - (208) (208)1332840 M++l= 328 。 264D. (3R，4R) — rel-1 -（（4_ (3 —甲氧基苯胺基 )吡咯並[1，2— f][l，2，4]三嗪一 5 —基）甲基 )一 3—（甲基磺醯胺基）哌啶一 4 —基胺基甲酸三級-丁酯的製備

Et3N(0.63毫升，4.50毫莫耳），接著碳酸氫二—t —丁基醋（390毫克，1.80毫莫耳）加到化合物264C( 490毫克，1.50毫莫耳）在6毫升的CH2C12中的攪拌溶液。反應混合物在室溫下攪拌3小時。混合物以60毫升的EtOAc稀釋，以飽和NaHC03溶液（2x15毫升）和鹽水（15毫升）洗漉。乾燥（MgS04 )有機相，過濾和在真空中濃縮以產生粗中間物。粗中間物藉由矽膠上的急驟色層分析法（己烷一 EtO Ac )純化以產生1 3 1毫克的純物質。20% Pd(OH) 2/C(30毫克）在氮氣下加到在6毫升甲醇中的此中間物。反應混合物以氫氣淸淨幾次和在氫氣下攪拌18小時。藉由使用4//M聚碳酸酯薄過濾除去催化劑和以MeO Η (4x10毫升）沖洗。合倂的濾液在真 -212- (209) 1332840 空中濃縮以產生8 9毫克的粗胺中間物° 化合物2 64D係以與1 4 6E所述相似的方法從物製備。其具有分析 HPLC滯留時間=2·72 Phenomenox S5 C18 — HC 4.6χ5〇鼂米管柱 ’ 醇水溶液，經4分鐘，包含0.1%TFA’ 4毫升/分 220 奈米監測）和 LC/MSM++1= 546。 TFA ( 2.5毫升，32.4毫莫耳）加到化合物 120毫克，0.22毫莫耳）在3毫升的CH2C12中的液。混合物在室溫下攪拌40分鐘，在真空中濃縮由製備級HPLC純化以產生71毫克（產率：73% 合物 264。其具有分析 HPLC滯留時間=1.54 Phenomenox S5 C18-HC 4_6χ5〇毫米管柱 ’ 10- 醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA’4毫升/ 於220奈米監測）和LC/MSM + +1=446« 實例265 此中間分鐘（ 90%甲鐘，於 264D ( 攪拌溶，和藉 )之化分鐘（ 90%甲分鐘，苯基） )呢症一 3_基]甲烷磺醯胺 N - [ ( 3 S > 4R ) — 4_ 胺基 _1 一（{4_[(3_ 甲氧胺基]口比咯並[1，2 — f][l，2，4]三嗪~5_基}甲基

化合物2 6 5 A的製備 -213- (210) 1332840

CbzHN

OCH3 265A 化合物265A係以與化合物262D所述相化合物2 62C (掌性，位向異構物B)製備。 HPLC 滯留時間=2.73 分鐘（Phenomenox S5 q x50毫米管柱，10-90%甲醇水溶液，經4 0.1% TFA ’ 4毫升/分鐘，於220奈米監測） M+ + 1 = 5 02。化合物265B的製備

似之方法從其具有分析 1 8 — HC 4.6 分鐘，包含和 LC/MS

甲烷磺醯基氯（15_0毫克，0.13毫莫耳物2 65 A ( 60.0毫克，0· 12毫莫耳）和Et3N ( 0.36毫莫耳）在4毫升之DCM中的攪拌混合混合物在室溫下攪拌20小時然後以100毫升| 釋。混合物以飽和NaHC03溶液（20毫升） -214- )加到化合 0.0 5毫升，物。此反應的EtOAc稀和鹽水（2 0 (211) (211)1332840 毫升）洗滌。將EtOAc層乾燥（MgS04 )，過濾和在真空中濃縮以產生70毫克之定量產率的化合物265B。化合物 265 B 具有分析級 HPLC 滞留時間=2.61分鐘（ Phenomenon S5 C18-HC 4.6x50 毫米管柱，10 — 90% 甲醇水溶液，經4分鐘，包含〇.丨％ TFA，4毫升/分鐘，於220奈米監測）和LC/MS M++l=580。化合物26 5係以與化合物249A所述相似之方法從化合物265B (掌性，位向異構物B )製備。化合物265的結構係根據與得自化合物264的1H— NMR比較的4 — NMR定義。該化合物具有分析級HPLC滯留時間=1.50 分鐘（Phenomenox S5 C1 8 - HC 4.6x50 毫米管柱，1〇 — 90%甲醇水溶液，經4分鐘，包含0.1% TFA，4毫升/ 分鐘，於220奈米監測）和LC/ MS M + + 1 = 446。實例266 N —（3R，4R) — 4— 胺基—1— ({4 一 [(3 —甲氧苯基）胺基]吡咯並[1 ’ 2 _ f ] [ 1，2，4 ]三嗪一 5 —基}甲基）哌啶一 3-基]甲烷磺醯胺{鏡像異構物A)

266 (鏡像異構物A) 化合物266係藉由掌性製備級HPLC分離以具有eeg -215- (212) (212)1332840 99%的第一個峰從264獲得。化合物127A HPLC滯留時間=6.3分鐘（掌性Pak，AD 250x4.6毫米管柱，10微米，220 nM，0.8毫升/分鐘，Et0H作爲溶析劑）。LC /MS M + + l = 446。實例267 N- (3S，4S) ~4 -胺基一1— ({4— [(3 -甲氧苯基）胺基]吡咯並[1，2 _ f ] [ 1，2，4 ]三嗪一5 —基}甲基）哌啶 -3 -基]甲烷磺醯胺（鏡像異構物B )

化合物267係藉由掌性製備級HPLC分離以具有ee g 99%的第二個峰從264獲得。化合物267具有HPLC滯留時間= 7.9分鐘（掌性Pak，AD 250x4.6毫米管柱，1〇微米，220 nM，0.8毫升/分鐘，EtOH作爲溶析劑）。 LC/ MS M + + 1 = 446。【圖式簡單說明】圖1描述以典型激酶主要元素的著色編碼的HER 1之 X射線結構。圖2描述與ATP複合之CDK2的X射線結構。描畫 -216- — (213)1332840 典型ATP —結合位置之不同區域。

-217-

Claims

133¾&4 α . t 4 — 、 · U *· 一·u ，：？？ I • 年 i *· •m· r ‘，十、申請專利範圍附件3A: 第93140035號專利申請案中文申請專利範圍替換本民國99年6月30曰修正一種式（I )化合物，

(I) 其中 R1係經1至3個基取代之哌啶基，該1至3個基各別選自胺基、羥基、COOH、C丨-4烷基、C丨·4烷氧基、

-(CH2)卜 4〇H、-OCONH2、-NHCCw 烷基）' -nhconh2、 -NHS02NH2、-NHSO2C 卜4 烷基、-CONH2、-CONHC 卜4 院基或-CONHSC^Cm烷基；二氫吡啶基；經-(CDuOH取代之哌嗪基；-4-嗎啉基；經1或2個基取代之環己基，該1或2個基各別選自羥基、側氧基或胺基；或可選擇地經側氧基取代之哌啶並噁嗪基； R2係可選擇地經1或2個基取代之苯基，該1或2個基各別選自鹵素、羥基、Cm烷基、烷氧基、C2-4炔基、-S-Chd 烷基、-(CHO^OH、-(CH2)〇.4CN、 -CONH2、-CONHC 卜 4 烷基、-COC,-4 烷基、-NHCOC,-4 烷基、-CKCHJm-苯基、二（鹵素）(^.4烷基、二（鹵素）c】-4 烷氧基、三（幽素）(^-4烷基、三（鹵素）(^.4烷氧基、-〇-二 1332840 (鹵素）(^_4烷氧基、-ο-三（鹵素）(^·4烷基、-s-三（鹵素）c! _4烷基、噁唑基、或經鹵素取代之苯氧基；經1或2 個基取代之吡啶基，該1或2個基各別選自鹵素、C,_4烷基或C ^4烷氧基；經1或2個基取代之嘧啶基，該1或2 個基各別選自 Ch4烷基、（^_4烷氧基或- (CHOuCm烷氧基；吡嗪基；萘基；四氫萘基；喹啉基；異喹啉基；經齒素或 Ci_4烷基取代之噠嗪基；苯並噻唑基；二氫茚基；二氫苯並二噁嗪基；苯並二噁唑基；或嗎啉基； R3 係 Η ; X係鍵結或-ΝΗ-;且 Υ 係-CH2-; 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。 2 . —種化合物，其係選自 5-[(4 -胺基—1一哌啶基）甲基]—N— (3_氯基 —4 —氟苯基）吡咯並[2，1 — f ] [ 1，2，4 ]三嗪—4 一胺，

5 - [(4 —胺基一1_哌啶基）甲基]一 N_2 —萘基吡咯並[2，1— f][l，2，4]三嗪一 4一胺， 5 — [ ( 4 _胺基_ 1 _哌啶基）甲基]一 N -苯基吡咯並 [2，1 一 f] [ 1，2，4]三嗪 _ 4 —胺， 5_[(4_胺基一1—哌啶基）甲基]_Ν_ (·3 —甲氧基苯基）吡咯並[2，1 — f][l，2，4]三嗪_ 4 —胺， 5_[(4_胺基-1-哌啶基）甲基]—N— (3 -乙炔基苯基）吡咯並[2，1 - f][l，2，4]三嗪一 4一胺， 5— [(4 -胺基哌啶一 1—基）甲基]—N- (4—氟基 -2- 1332840 -3 —甲氧基苯基）吡咯並[2，l-f][l，2，4]三嗪- 4-胺， (3R，4R) — 4 -胺基—1— [[4_[(3_ 氯基—4 一氟苯基）胺基]吡咯並[2，1 一 f][l，2，4]三嗪_5-基]甲基] 哌啶_ 3 _醇， (3S，4S) — 4—胺基 _1-[[4一[(3 -氯基-4—氟苯基）胺基]吡咯並[2，1 一 f][l，2，4]三嗪—5 -基]甲基]

哌啶_ 3 —醇， (3R > 4R ) — 4—胺基_1_[[4_[(3_甲氧基苯基 )胺基]吡咯並[2，1 — f][l，2，4]三嗪_ 5 —基]甲基] 哌啶一 3 _醇， (3S - 4S ) _4_胺基—1— [[4— [(3 —甲氧基苯基 )胺基]吡咯並[2，1一 f][l，2，4]三嗪一 5—基]甲基]哌啶 -3 —醇，

(3 R > 4 R ) — 4 —胺基—1 _ [[4 — [(3 —甲氧基 _ 4 一氟苯基）胺基]吡咯並[2，1 _ f][l，2，4]三嗪_ 5 _基]甲基]哌啶一 3 _醇， (3R，4R) _4_胺基—1— ({4_[(3 —乙炔基苯基 )-胺基]_吡咯並[2，1一幻一[1，2，4]三嗪_5—基}一甲基）一3 —醇， (3R，4R) — 4—胺基_1_ ({4— [(3 —乙氧基苯基 )-胺基]—吡咯並[2，l_f]_[l，2，4]三嗪_5_基}_ 甲基）哌啶—3 -醇 (3R - 4R) - 4_ 胺基 _ 1 - {[4- ( 2 —萘胺基）-吡 -3- 1332840 咯並[2，1 一 f][l，2，4]三嗪一 5—基]甲基}哌啶一 3 —醇 ) (3R，4R) — 4—胺基一1— ({4— [(3 —甲氧基一4 -甲基—苯基）胺基]吡咯並[2，1 — f][l，2，4]三嗪一5 _基}_甲基）峨陡-醇， (3R，4R) — 4 —胺基—1 一（ {4 - [ ( 3 -溴苯基）胺基]吡咯並[2，l_f][l，2，4]_三嗪-5-基}甲基）一哌症一 3 _醇， (3R，4R) - 4-胺基-1- ({4-[(3 - 氟基—5- 甲氧基—苯基）胺基]吡咯並[2，1 一 f][l，2，4]三嗪-5 _基} _甲基）哌啶一 3 -醇， (3S，4R) — 4—胺基—1— ({4— [(3—甲氧基苯基 )胺基]吡咯並[2，1 _ f] [ 1，2，4]三嗪一 5 -基}甲基）哌啶_ 3 —醇’ (3R，4S) — 4—胺基—1— ({4— [(3 —甲氧基苯基 φ )胺基]吡咯並[2，1 — f][l，2，4]三嗪-5 —基}甲基）哌啶_ 3 —醇， (3S，4R) — 4_ 胺基—1_ ({4— [(3 —氯苯基）胺基]-吡咯並[2，1— f][l，2，4] —三嗪一 5-基}甲基）一哌啶一 3 _醇， (3S，4R) — 4 —胺基—1— ({4— [(3 —氯基—4 — 氟基一苯基）胺基]吡咯並[2，1 — f][l，2，4]三嗪一 5 — 基} 一甲基）哌啶一 3 _醇， (3S，4R) - 4-胺基—1- ({4-[(3 —乙炔基苯基 1332840 )胺基]吡略並[2，1— f][l，2，4]三嗪一 5 -基}甲基）哌啶_ 3 —醇， (3R，4S) _4_胺基—1— ({4-[(3 —乙炔基苯基 )一胺基]一吡咯並[2，1— f]一 [1，2，4]三嗪一 5 —基}一甲基）哌啶一 3 —醇，

(3R，4S) - 4—胺基—1 一（{4-[(3_ 氯苯基）胺基]吡咯並[2，1 一 f][l，2，4] _三嗪一 5 —基}甲基）_哌 U定一 3 _醇，胺基甲酸（3R，4R) — 4 —胺基一1— ({4— [(3 -甲氧基苯基）胺基]吡咯並[2，1 _ f][l，2，4]三嗪_ 5 _基} 甲基）哌啶_ 3 _基酯，胺基甲酸（3R，4R) —4一胺基_1_ ({4— [(3 —乙炔基苯基）-胺基]吡咯並[2，1 一 f][l，2，4]三嗪一 5 — 基} 一甲基）哌啶一 3_基酯，

胺基甲酸（3R，4R) _4_胺基一 1一（{4— [(3_氯基_4_氟基_苯基）胺基]吡咯並[2，l_f][l，2，4]三嗪_5_基}_甲基）哌啶一 3-基酯，胺基甲酸（3S，4R) — 4_胺基一 1- ({4— [(3—氯基一 4一氟基-苯基）胺基]吡咯並[2，l_f][l，2，4]三嗪_5_基} 一甲基）哌啶一 3-基酯，胺基甲酸（3S，4R) —4 -胺基一1_ ({4-[(3_乙炔基苯基）一胺基]吡咯並[2，1 — f][l，2，4]三嗪_ 5 -基} 一甲基）哌啶一 3 -基酯， (3S 4R ) _4一胺基一 1_ ({4_[(3_甲氧基苯基 -5- 1332840 }甲基）一 - [(3 —甲 }甲基）哌氣基—3 — 4 ]三嗪一 5 S炔基苯基 _基}甲基啶_ 1 一基 -f][l，2， - Π比陡並[3 —(3 —甲 -胺，戸氧基苯基 }甲基）一 L炔基苯基 }甲基）一 )胺基]吡咯並[2，1 一 f][l，2，4]三嗪一 5 —基 3 _甲基峨D定一 3 _醇， (3R/S，5R/S) - 4—胺基-1- ({4- 氧基苯基）胺基]吡咯並[1，2，4]三嗪一 5—基啶 _ 3，5 _ 二醇， (3 S > 5 S ) — 4 —胺基—1— ({4— [(4 —

甲氧基—苯基）胺基]吡咯並[2，l_f][l，2, -基} 一甲基）哌啶—3，5 _二醇， (3R，5R ) — 4 -胺基-1一（{4-[(3— 2 )—胺基]吡咯並[2，1 一 f][l，2，4]三嗪一 5 )哌啶_ 3，5 -二醇， 5- {[ ( 3R - 4R) — 4一胺基一 3_甲氧基哌 ]甲基）_N —（3 —甲氧基苯基）吡咯並[2，1-4]三嗪_ 4 一胺， 5 — ( ( ( 4aR，8aR ) - rel - 六氫基-1 Η . ，4_b][l，4]噁畊- 6(7Η)—基）甲基）一Ν 氧基苯基）吡咯並[1，2 — f][l，2，4]三嗪一4-(3R，4R) - 4-胺基-1- ({4-[(3 - E )胺基]吡咯並[2，1 — f][l，2，4]三嗪一 5 —基 N —（甲基磺醯基）哌啶一 3 —羧醯胺， (3R，4R) - 4—胺基-1- ({4— [(3-: )胺基]吡咯並[2，l_f][l，2，4]三嗪一5—基 N —甲基哌啶_ 3 —羧醯胺， (3R，4R) - 4-胺基-1- ({4— [(3 -甲氧基苯基 1332840 )胺基]吡咯並[2，l_f][l’ 2’ 4]三嗪_5_基}甲基） N _甲基哌啶—3 —羧醯胺， (3R，4R) — 4—胺基—1- ({4一 [(3 -甲氧基苯基 )胺基]吡咯並[2，1 一 f][l ’ 2 ’ 4]三嗪_ 5_基}甲基）贩啶_ 3 —羧醯胺， ((3R，4R) — 1_ ( (4— （3 -甲氧基苯胺基）啦略並[1，2 — f][l，2，4]三嗪—5—基）甲基）—4— ( (R )—1 一苯乙胺基）哌啶_3_基）甲醇， N - [ ( 3R > 4R ) — 4一胺基一1- ({4-[(3 -甲氧基苯基）胺基]吡咯並[2 ’ 1 — f][l，2，4]三嗪_ 5 —基}甲基）峨π定_ 3 —基]脈， N - [ ( 3R - 4R ) — 4 —胺基一1- ({4-[(3 -甲氧基苯基）胺基]吡咯並[2，1一 f][l，2，4]三嗪一5 —基}甲基）哌啶一 3 _基]甲烷磺醯胺，和 N— [(3S，4R) — 4 —胺基一1— ({4-[(3 —甲氧基苯基）胺基]吡咯並[2，l_f][l，2，4]三嗪—5 —基}甲基 )哌啶—3—基]甲烷磺醯胺，或其醫藥上可接受的鹽。 3.—種治療增生疾病之醫藥組成物，其包含一或$ 種如申請專利範圍第1項之化合物和醫藥上可接受的載胃〇 4. 一種治療增生疾病之醫藥組成物，其包含〜或$ 種如申請專利範圍第2項之化合物和醫藥上可接受的載胃 1332840 5. 一種治療增生疾病之醫藥組成物，其包含一或多種如申請專利範圍第1項之化合物與醫藥上可接受的載體及一或多種其他抗癌或細胞毒素劑組合。 6. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中該抗癌或細胞毒素劑係選自他莫昔芬（tamoxifen )、托瑞米芬（toremifene)、雷昔芬（raloxifene)、屈洛昔芬（ droloxifene) '艾多斯非（iodoxifene)、醋酸甲地孕酮

(megestrol acetate)、阿那曲哩（anastrozole)、來哩托哩（letrozole)、伯拉哩（borazole)、依可美斯特（ exemestane)、氟他胺（flutamide)、尼魯米特（ nilutamide )、比卡魯米（bicalutamide)、醋酸環丙孕酮 (cyproterone acetate)、戈舍瑞林（gosereline)乙酸鹽、亮丙里德（leuprolide)、非那維胺（finasteride)、金屬蛋白酶抑制劑、尿激酶纖溶酶原活化劑受體功能之抑制劑、生長因子抗體、生長因子受體抗體、貝凡斯路那'( bevacizurnab)、西土斯那（cetuxirnab)、曲斯他紮馬（ trastuzumab)、爾羅替尼（erlotinib)、酪胺酸激酶抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、甲氨蝶呤（ methotrexate) 、5 —氟尿嘧 Π定（fluorouracil)、嘿卩令和腺苷同系物、胞喃陡阿拉伯糖苦、阿黴素（doxorubicin)、刀諾黴素（daunomycin)、表柔比星（epirubicin) '伊達比星（idarubicin) '絲裂黴素（mitomycin) — C' 更生黴素（dactinomycin)、光神黴素（mithramycin)、順氯氨鈾（cisplatin)、卡鈾（Carboplatin))、氮芥子、 -8- 1332840 美法侖（melphalen )、苯丁酸氮芥（ch 1 o rambuci 1 )、白消安（busulfan)、環隣醯胺、異環磷醯胺（ifosfamide )nitrosoureas、硫替帕（thiotepa)、長春新驗（ vincristine )、長春瑞賓（vinorelbine)、長春花驗（ vinblastine)、長春氟寧（vinflunine)、紫杉醇（ paclitaxel))、多舍他昔（docetaxel)、依剖辛隆（ epothilones)问系物、地斯可多吴立得（discodermolide )问系物、eleutherobin同系物、依托泊音（etoposide) 、替尼泊苷（teniposide )、安吖啶（amsacrine )、拓樸太肯（topotecan)、弗拉卩比立多（flavopyridol)、伯特 (b 〇 r t e z e 〇 m i b )或生物反應修飾劑。 7 . —種申請專利範圍第1項之一或多種化合物於製造用於治療增生疾病的藥物上之用途。 8. 如申E靑專利軺圍弟7項之用途，其中該增生疾病選自癌、牛皮癣或類風濕性關節炎。 9. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該增生疾病爲癌。 10·如申請專利範圍第9項之用途，其進一步包含一或多種其他抗癌或細胞毒素劑與一或多種如申請專利範圍第1項之式I化合物的組合。 π·如申請專利範圍第項之用途，其中該抗癌或細胞毒素劑係選自他莫昔芬（tam0xifen )、扦；瑞丨芬：（ toremifene)、雷昔分（raloxifene)、屈洛昔芬（ droloxifene )、艾多斯非（i〇doxifene )、醋酸甲地孕酮 1332840

(megestrol acetate )、阿那曲哩（anastrozole )、來哗托哩（letrozole)、伯拉哗（borazole)、依可美斯特（ exemestane)、氟他胺（flutamide)、尼魯米特（ nilutamide)、比卡魯米（bicalutamide) '醋酸環丙孕嗣 (cyproterone acetate)、戈舍瑞林（gosereline)乙酸鹽 '売丙里德（leuprolide)、非那維胺（finasteride) '金屬蛋白酶抑制劑、尿激酶纖溶酶原活化劑受體功能之抑制劑、生長因子抗體、生長因子受體抗體、貝凡斯路那（ bevacizurnab)、西土斯那（cetuxirnab)、曲斯他紮馬（ trastuzumab )、爾羅替尼（erlotinib)、酪胺酸激酶抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、甲氨蝶呤（ methotrexate) 、5 —氟尿 II·密陡（fluorouracil)、嘌哈和腺苷同系物、胞喃D定阿拉伯糖苷、阿黴素（doxorubicin)、刀諾黴素（daunomycin)、表柔比星（epirubicin) 、伊達比星（idarubicin)、絲裂黴素（mitomycin) — C、更生黴素（dactinomycin)、光神黴素（mithramycin)、順氯氨鉑（cisplatin)、卡鉛（Carboplatin))、氮芥子、美法侖（melphalen)、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、白消安（busulfan )、環磷醯胺、異環磷醯胺（i f〇 s fam i d e )nitrosoureas、硫替帕（thiotepa)、長春新驗（ vincristine )、長春瑞賓（vinorelbine)、長春花驗（ vinblastine)、長春氟寧（vinflunine)、紫杉醇（ paclitaxel))、多舍他昔（docetaxel)、依剖辛隆（ epothilones)同系物、地斯可多莫立得（discodermolide -10- 1332840 )同系物、eleutherobin同系物、依托泊苷（et〇p〇side ) 、替尼泊苷（teniposide )、安吖啶（amsacrine )、拓樸太肯（topotecan )、弗拉吡立多（flavopyrid〇i )、伯特 (bortezeomib)或生物反應修飾劑。 1 2.—種如申請專利範圍第1項之—或多種化合物於製造用於調節受體酷胺酸激酶活性的藥物上之用途。 13.如申請專利範圍第12項之用途，其中該受體酪胺酸激酶係選自HER1、HER2或HER4。 1 4 · 一種如申請專利範圍第1項之一或多種化合物於製造用於治療與經由生長因子受體操作的信號傳導路徑有關之疾病的藥物上之用途。 15·—種鑑定激酶ATP-競爭性抑制劑之方法，其包含選擇如申請專利範圍第1項所定義之化合物，該化合物結合在腺嘌哈袋、核糖袋及磷酸結合袋，其中佔據該核糖袋及/或磷酸結合袋之基可與該核糖/磷酸結合袋之殘基 Asn818及/或Asp831 (HER1編號）互相作用。