MXPA06007038A

MXPA06007038A - Compuestos de pirrolotriazina como inhibidores de cinasa.

Info

Publication number: MXPA06007038A
Application number: MXPA06007038A
Authority: MX
Inventors: Wen-Ching Han
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 2003-12-29
Filing date: 2004-12-23
Publication date: 2006-08-31
Also published as: ES2331842T3; CL2009001492A1; BRPI0418231A; KR100839716B1; US20110039838A1; GEP20105081B; RU2006127396A; IL176450A0; DK1699797T3; WO2005066176A1; DE602004023324D1; US20060264438A1; NZ573544A; CA2552107C; NZ548070A; HK1088332A1; SI1699797T1; NO20062763L; US20050182058A1; JP2007518721A

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de formula I (ver formula I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de formula I inhiben la actividad de tirosincinasa de los receptores de factor de crecimiento, tales como HER1, HER2 y HER4 por lo cual se hacen utiles como agentes antiproliferativos. Los compuestos de formula I tambien son utiles para el tratamiento de otras enfermedades asociadas con las trayectorias de transduccion de senal que operan a traves de receptore del factor de crecimiento.

Description

COMPUESTOS DE PIRROLOTRIAZ NA COMO INHIBIDORES DE CINASA Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de la tirosincinasa de receptores del factor de crecimiento tales como HERÍ, HER2 y HER4 con lo que se hacen útiles como agentes anti-cáncer. Los compuestos también son útiles en el tratamiento de enfermedades diferentes al cáncer, que se asocian con trayectorias de transducción de señal que operan a través de los receptores del factor de crecimiento, tales como HERÍ, HER2 y HER4.

Antecedentes de la Invención. Las tirosincinasas receptoras (RTK) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana de plasma de las células . Estas moléculas de transmembrana consisten característicamente de un dominio de enlace al ligando extracelular conectado a través de un segmento en la membrana de plasma a un dominio de tirosincinasa intracelular. La familia del receptor del factor de crecimiento epidermal humano (HER) consiste de cuatro distintos receptores de tirosincinasas referidos como HERÍ, HER2 , HER3 y HER4. Estas cinasas también se refieren como erbBl, erbB2 , etc. El HERÍ también es comúnmente referido como un receptor REF. NO. 173589 del factor de crecimiento epidermal (EGF) . Con la excepción del HER3 , estos receptores tienen una actividad intrínseca de proteincinasa que es específica para los residuos de tirosina de proteínas del fosfoaceptor . Las cinasas HER se expresan en la mayoría de las células epiteliales así como en células de tumor de origen epitelial . También se expresan frecuentemente en células de tumor de origen mesenquimal tales como sarcomas o rabdomiosarcomas . Las RTK, tales como HERÍ y HER2 , están involucradas en la proliferación celular y se asocian con enfermedades tales como psoriasis y cáncer. La disrupción de la transducción de señal por la inhibición de estas cinasas, tendría un efecto antiproliferativo y terapéutico . La actividad enzimática de las tirosincinasas receptoras puede estimularse tanto por la sobreexpresión, o por la dimerización mediada por el ligando. Se ha demostrado la formación de homodímeros, así como heterodímeros, para la familia del receptor HER. Un ejemplo de la ho odimerización es la dimerización de HERÍ (receptor EGF) por uno de la familia EGF de ligandos (que incluye EGF, , factor alfa que transforma el crecimiento, betacelulina, EGF enlazado a la heparina y epiregulina) . La heterodimerización entre las cuatro cinasas receptoras del HER puede promoverse al enlazarlas a los miembros de la familia heregulina (también referida como neuregulina) de . ligandos. Tal heterodimerización cuando involucra HER2 y HER3, o una combinación HER3/HER4, resulta en una estimulación significativa de la actividad de la tirosincinasa de los dímeros receptores, aunque uno de los receptores (HER3) sea enzimáticamente inerte. La actividad de cinasa de HER2 ha mostrado que también se activa en virtud de la sobreexpresión del receptor solo, en una variedad de tipos de células. La activación de los homodímeros y heterodímeros del receptor, resulta en la fosforilación de los residuos de tirosina en los receptores, y en otras proteínas intracelulares. Esto se continúa por la activación de las trayectorias de señalización intracelular, tales como aquellas que involucran la proteincinasa asociada con el icrotúbulo (cinasa MAP) y la fosfatidilinositol 3-cinasa (cinasa PI3) . La activación de estas trayectorias se muestra que conduce a la proliferación celular y a la inhibición de la apoptosis. La inhibición de la señalización de la cinasa HER se ha demostrado que inhibe la proliferación celular y la supervivencia . Todas las proteincinasas contienen un dominio catalítico estructuralmente conservado de aproximadamente 250-300 residuos de aminoácidos1. La figura 1 muestra una estructura de rayos X de HERÍ2 que abarca las características altamente conservadas de todos los miembros de la familia de proteincinasa. El pliegue de proteincinasa se separa en dos subdominios, o lóbulos. El lóbulo de N-terminal más pequeño, o lóbulo N, está compuesto de una lámina ß de cinco hebras y una hélice a prominente, llamada hélice C. El lóbulo C es más grande y es predominantemente de hélice. Los dos lóbulos se conectan a través de una hebra de polipéptido sencilla (la región enlazador/articulación) , que actúa como una articulación alrededor de la cual los dos dominios pueden girar con respecto uno al otro sobre un enlace de ATP y/o sustrato . El ATP se enlaza en la hendidura profunda entre los dos lóbulos y situada debajo de un rizo altamente conservado que conecta las hebras ßl y ß2. Este rizo de enlace de fosfato, o rizo P, contiene una porción de secuencia rica en glicina (GXGXfG) donde f usualmente es tirosina o fenilalanina. Los residuos de glicina permiten que el rizo acerque los fosfatos de ATP muy cercanamente y los coordine por medio de interacciones de columna. La cadena lateral aromática conservada tapa el sitio de transferencia de fosfato. El ATP se ancla a la enzima por medio de enlaces de hidrógeno entre su porción adenina y los átomos de columna de la región enlazadora, y el anillo de ribosa a los residuos al inicio del dominio C-terminal. La fosfotransferencia óptima requiere la configuración espacial precisa de varios residuos catalíticos que están absolutamente conservados entre todas las cinasas conocidas. El Asp813 y Asn818 (HEERl numerado como se da en la referencia 2 o numerado como Asp837 y Asn842 como se encuentra en REFSEQ: acceso NM_005228) emana de una estructura de rizo altamente conservadora en la base del sitio activo, llamado rizo catalítico. El Asp813 interactúa con el ataque a la cadena lateral de hidroxilo del sustrato, mientras que Asn818 se compromete en las interacciones que enlazan hidrógeno que orienta Asp813. El Asn818 y otros residuos catalíticos altamente conservados, Asp831 (numerado como Asp855 como se encuentra en REFSEQ: acceso NM_005228) , también se requieren para el enlace de dos cationes de metal divalente en coordinación del grupo trifosfato . Numerosas estructuras de complejos con ATP, sus análogos, o inhibidores de molécula pequeña enlazados a diferentes proteincinasas, han proporcionado una descripción clara de la organización del dominio catalítico y la hendidura enlazada a ATP de las similitudes y diferencias que existen dentro de la región de enlace3. Ahora está claro que hay regiones dentro de la hendidura de enlace que no se ocupan por ATP, y que éstas muestran una diversidad estructural entre miembros de la familia cinasa. La Figura 2 muestra las interacciones de ATP con la región de articulación de la cinasa 2 dependiente de la ciclina humana (CD 2)4. Las regiones genéricas de todos los sitios de enlace ATP de cinasa conocidos se delinean en la figura como: (1) la región de enlace a la adenina; (2) la cavidad de ribosa; (3) la cavidad de enlace al fosfato; (4) una región mayormente hidrofóbica 1, detrás del anillo de adenina, y (5) la región 2 , una hendidura o un túnel adyacente a la cavidad de ribosa y el nitrógeno N3 de adenina que apunta hacia "el área expuesta a la superficie del dominio de cinasa. Las estructuras disponibles de los complejos cinasa/inhibidor indican que uno puede tomar ventaja de las regiones no ocupadas por ATP, por ejemplo, regiones 1 y 2, para incrementar las interacciones de enlace y por lo tanto la potencia de enlace y potencialmente debido a que las diferencias de secuencia entre las cinasas en estas regiones también modulan la selectividad. Una combinación de cristalografía, modelado, separación por exclusión y esfuerzos de química medicinal han llevado al entendimiento del modo de enlace del quimiotipo de pirrolotriazina en el sitio de enlace ATP. Con base en una estructura de cristal de rayos X del inhibidor de quimiotipo de pirrolotriazina en VEGFR-2, muestra que el anillo de pirrolotriazina se enlaza en la cavidad de adenina y hace varias interacciones clave con la región de articulación similarmente a ATP. En este modo de enlace, el grupo C5 se dirige en las cavidades de ribosa-fosfato altamente conservados. El grupo C4, dependiendo de su constitución química, puede dirigirse en la región específica 1 y el grupo C6 se dirige a la región específica 2. La modelación de los ejemplos enumerados de este uimiotipo en HERÍ muestra que el grupo C5 reivindicado en esta invención puede ocupar al menos la cavidad de ribosa-fosfato e interactuar con al menos uno o más de los residuos absolutamente conservados involucrados en el enlace de fosfato, por ejemplo, Asn818 y Asp831 (numerado HERÍ) . La naturaleza conservadora de la estructura de núcleo catalítica lo hace un objetivo excelente para la plantilla de inhibidor de cinasa genérico proporcionado por el anillo de pirrolotriazina y el grupo C5. Esta plantilla puede derivarse exitosamente para hacer inhibidores competitivos de cinasa ATP potentes y específicos al dirigir las áreas pobremente conservadas del sitio de enlace ATP. Sorprendentemente se ha encontrado que los compuestos de la invención y otros compuestos tales como aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos . 5,457,105, 5,616,582 y 5,770,599, que contienen un derivado de anilina pequeño como el sustituyente fuera de la posición C4 del anillo bicíclico, exhiben actividad tanto HERÍ como HER2.

Referencias (1) S.K. Hanks and T. Hunter, Protein kinases 6.

The eukaryotic protein kinase superfamily: kinase (catalytic) do ain structure and classification. FASEB J. 9 (1995), pp . d 576-596. (2) PDB ID: 1M14 Stamos, J., Sli kowski, M.X., Eigenbrot, C: Structure of the Epidermal Growth Factor Receptor Kinase Domain Alone and in Complex with a 4-Anilinoquinazoline Inhibitor. J. Biol. Chem. 277 pp. 46265 (2002) . (3) H. M. Berman, J. Westbrook, Z. Feng, G. Gilliland, T.N. Bhat, H. eissig, I.N. Shindyalov, P.E. Bourne. The Protein Data Bank. Nucleic acids Research, 28 pp. 235-242 (2000): website: http://www.pdb.org/. (4) PDB ID: 1HCK Schulze-Gahmen, U. , De Bondt, H.L., Kim, S.H.: High-resolution crystal structures of human cyclin-dependent kinase 2 with and without ATP: bound waters and natural ligand as guides for inhibitor design. J Med Chem 39 pp. 4540 (1996) .

Breve Descripción de las Figuras La figura 1 describe la estructura de rayos X de HERÍ, codificada por color por elementos claves de una cinasa normal .

La figura 2 describe una estructura de rayos X de CDK2 en complejo con ATP. Se delinean regiones diferentes de un sitio de enlace ATP típico.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, composiciones farmacéuticas que utilizan tales compuestos y métodos de uso de tales compuestos. De acuerdo con la presente invención, se describen compuestos de fórmula I (D en donde los símbolos tienen los siguientes significados y son, cada que se presentan, seleccionados independientemente de: R1 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido; R2 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido; R3 es hidrógeno, alquilo o alguilo sustituido; X es un enlace directo, -NR3- u -O-; Y es un enlace directo, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, con la condición de que R2 no es indazolilo o indazolilo sustituido. Estos compuestos inhiben la actividad de la tirosincinasa de receptores del factor de crecimiento tal como HER2. En otra modalidad, la invención comprende un compuesto de fórmula I en donde R1 es heterociclilo o heterociclilo sustituido; R2 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; R3 es hidrógeno; X es -NR3 - u -0-; Y es alguilo o alquilo sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo. Preferiblemente los sustituyentes R2 incluyen oxazolilo, tienilo, piridinilo, tiazolilo, pirazinilo, y fenilo, todos los cuales pueden sustituirse apropiadamente con uno o más sustituyentes. Preferiblemente los sustituyentes R1 incluyen bencilo, imidazolil-etilo, (metil-imidazolilo) -etilo, piperidinil-etilo, piridinil-propilo, piridinil-metilo, morfolinil-etilo, (metil-imidazolilo) -metilo, piridinil-etilo, amino- piperidinil-metilo, 4-amino-l-metil-piperidin-3-ol, (metil-piperazinil) -etilo, piridinil-etilo, (metil-piperidinil) -etilo, (metil-imidazolilo) -propilo, ( etil-piperidinil) -metilo, (metil-piperazinil) -propilo, diisopropilamino-etilo, piperidinil-propilo, dimetilamino-etilo, dimetilamino-propilo, [ (trifluoro-acetilo) -piperidinilo] -propilo, piperidinil-etilo, piperazinil-etilo, piperazinil-propilo, pirrolidinil-etilo, triazolilo-etilo, triazolilo-propilo, (dimetilamino-etoxi) -etilo, imidazolil-propilo, [ (trifluoro-acetilo) -piperidinilo] -propilo, (piperazinil-etoxi) -etilo, [ (trifluoro-acetilo) -piperazinil] -propilo, [ (trifluoro-acetilo) -piperazinil] -etilo, piperidinil-metilo, pirazolilo-etilo, (amino-etoxi) -etilo, (metoxi-etoxi) -etilo, pirazolilo-propilo, [ (metoxi-etil) -metil-amino] -etilo, morfolinil-propilo, (cianometil-piperazinil) -etilo, [ (ciano-etil) -metil-amino] -etilo, [ (metoxi-etil) -piperidinil] -metilo, [ (metoxi-etil) -piperidinil] -etilo, [ (fluoro-etil) -metil-amino] -etilo, [ (fluoro-etil) -metil-amino] -propilo, (metil-piperidinil) -propilo, [ (metansulfonil-etil) -piperazinil] -etilo, [ (ciano-etil) -piperazinil] -etilo, [ (metoxi-etil) -piperazinil] -etilo, [ (metoxi-etil) -metil-amino] -propilo, (cianometil-metil-amino) -propilo, (cianometil-metil-amino) -etilo, [ (metansulfonil-etil) -metil-amino] -propilo, (difluoro-piperidinil) -propilo, (difluoro-piperidinil) -etilo, [ (ciano-etil) -metil-amino] -propilo, [ (metansulfonil-etil) -metil- amino] -etilo, [ (trifluoro-etil) -piperazinil] -etilo, [cianometil (metansulfonil-etil) -amino] -propilo, [cianometil- (metansulfonil-etil) -amino] -etilo, (cianometil-piperazinil) -propilo, [ (metansulfonil-etil) -piperazinil] -propilo, [ (ciano-etil) -piperazinil] -propilo, [ (trifluoro-etil) -piperazinil] -propilo, (metansulfonil-etilo-amino) -etilo, [ (ciano-etil) -piperidinil] -metilo, (cianometil-piperidinil) -metilo, (hidroxi-piperidinil) -propilo, [ (metansulfonil-etil) -piperidinil] -metilo, piperidinil-metilo, piperidinilo, imidazolil-propilo, 1-metil- [1, ] -diazepan-6-ol, metano sulfonil-propilo, (metansulfonil-etilo-amino) -propilo, pirrolidinil-metilo, metansulfonil-etilo, (cianometil-amino) -etilo, (cianometil-amino) -propilo, (dioxo-tiomorfolinil) -propilo, (oxo-piperidinil) -propilo, [ (difluoro-etil) -metil-amino] -etilo, morfolinil- etilo, (hidroxi-pirrolidinil) -propilo, (hidroxi-piperidinil) -propilo, pirrolidinil-metilo, (hidroxi-pirrolidinil) -propilo, metil-piperidinilo, ( etil-pirrolidinil) -metilo, morfolinil-metilo, pirrolidinil-metilo, (metil-tetrahidro-piridinil) -metilo, (ciano-etil) -piperidinilo, azetidinilo, (metansulfonil-etil) -piperidinilo, (ciano-metil)piperidinilo, isopropilo-piperidinilo, propil-piperidinilo, acetilo-piperidinilo, etilo-piperidinilo, alilo-piperidinilo, tetrahidro-piranilo, (hidroxi-etil) -piperidinilo, (metil-pirrolidinil) -metilo, (metoxietilo) -piperidinilo, piperidinilo, (metoxi-etil) -azetidinilo, (metoxi-metoximetil-etil) -piperidinilo, (metoxi-acetilo) -piperidinilo, metoxicarbonil-piperidinilo, (hidroxi-acetilo) -piperidinilo, piperidina-ácido carboxílico-acetoxi-etilo, piperidina-ácido carboxílico-acetoxi-metil-etilo, hidroxi-piperidinilo, amino-ciclohexilo, piperidinilo, piperidina-ácido carboxílico-metil-oxo-dioxolilmetilo, hidroxi etil-piperidinilo, (aminometil) -ciciohexilo, amino-metil-ciclohexilo, hidroxi-piperidinil-metilo, morfolinilo, amino-ciclohexilo, hidroximetil-piperidinilo, tetrahidro-piranilo, metansulfonil-propilo, amino-metil-propilo, amino-ciclohexilo, amino-metil-ciclohexilo, (hidroxi-piperidinil) -propilo, piperidinilo, amino-propilo, morfolinil-metilo, piperidinilo, (terc-butoxicarbonil-morfolinil) -metilo, bencilo, imidazolil-etilo, piperidinil-etilo, metoxietilo, (dietilamino) - (metoxietilo) , pirrolidinil-etilo, acetamida y metilo . En otra modalidad, la invención comprende un compuesto de fórmula II, (p) en donde X es un enlace directo, -NR3 - u -O- ; R6 I Z es — CH - o NR7; R2 es arilo o arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, R3, R4 y R5 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; R6, R6a y R6b son independientemente seleccionados del grupo que consiste de uno o más de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, ariloxi, -CN, -NH2, -OR, -COOH, -CH2OR5, -CONHS02R5, -CONR4R5, -NHalquilo, -NHCOalguilo, -NR4S02alquilo, -NR4S02NR4R5 , -OCONR4R5,-CF3 y -OCF3, dos de los cuales pueden estar unidos al mismo átomo de carbono del anillo con la condición de que el compuesto resultante sea químicamente estable; R7 es hidrógeno, alquilo o -NH , y n es 0 , 1 , 2 ó 3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo. En otra modalidad, la invención comprende un compuesto de fórmula III, (H en donde X es un enlace directo, -NR3- u -0-; R2 es arilo o arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, R3, R4 y R5 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; R6, R6a y R6 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de uno o más hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, ariloxi, -CN, -NH2, -OR, -COOH, -CH2OR5, -CONHS02R5, -CONR4R5, -NHalquilo, -NHCOalguilo, -NRS02alguilo, -NR4S02NR4R5 , -OCONR4R5,-CF3 y -0CF3/ dos de los cuales pueden enlazarse al mismo átomo de carbono en el anillo con la condición de que el compuesto resultante sea químicamente estable; y n es 0, 1, 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo. En otra modalidad, la invención comprende un compuesto de fórmula III, en donde R2 es fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, oxazol, oxazol sustituido, tiazol, tiazol sustituido, pirazinilo o pirazinilo sustituido; R6, R6a y R6b son independientemente seleccionados del grupo que consiste de uno o más hidrógeno, -NH2, OR, alcoxi, -CONR4R5, -NR4S02alquilo, -NR4S02NR4R5, -OCONR4R5, -NHalquilo y -NHCOalquilo; X es -NH-; y n es 1 ó 2. Los compuestos preferidos de la invención incluyen los siguientes 5- [ (4-amino-l-piperidinil) etil] -N- (3-cloro-4-fluorofenil) irrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-amina, 5- [ (4-amino-l-piperidinil)metil] -N-2-naftalenilpirrolo [2, 1-f] [1, 2 , 4] triazin-4-amina, 5- [ (4-amino-l-piperidinil)metil] -N-fenilpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-4-amina, 5- [ (4-amino-l-piperidinil) metil] -N- (3-metoxifenil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-amina, 5- [ (4-amino-l-piperidinil)metil] -N- (3-etinilfenil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-amina, 5- [ (4-aminopiperidin-l-il) metil] -N- (4-fluoro-3-metoxifenil) irrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazina4-amina, (3R, 4R) -4-amino-l- [ [4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il]metilo]piperidina-3-ol, (3S, 4S) -4-amino-l- [ [4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] irrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] metilo]piperidina-3-ol, (3R, 4R) -4-amino-l- [ [4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il]metilo]piperidina-3-ol, (3S, 4S) -4-amino-l- [ [4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il]metilo]piperidina-3-ol, (3R, R) -4-amino-l- [ [4- [ (3-metoxi-4-fluorofenil) amino]pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]metilo]piperidin-3-ol, (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-etinilfenil) -amino] pirrólo [2,l-f]-[l,2,4] -triazin-5-il} -metil) piperidin-3-ol, (3R,4R) -4-amino-l- ({4- [ (3-etoxifenil) -amino] -pirrólo [2,l-f]-[l,2,4] triazin-5-il} -metil) iperidin-3-ol, (3R,4R)-4-amino-l-{ [4- (2-naftilamino) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2, ] -triazin-5-il]metil}piperidin-3-ol, (3R, R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxi-4-metil-fenil) amino]pirrolo [2 , 1-f] [1, 2 , 4] triazin-5-il}-metil)piperidin-3-ol, (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-bro ofenil) amino]pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] -triazin-5-il}metil) -piperidin-3-ol, (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-fluoro-5-metoxi-fenil) amino]pirrolo [2, 1-f] [1, 2 , 4] triazin-5-il}-metil)piperidin-3-ol, (3S, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidin-3-ol, (3R,4S) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2, 1-f] [1, 2 , 4] triazin-5~il}metil)piperidin-3-ol (3S, 4R) -4-amino-l- ({4- [ (3-clorofenil) amino] -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] -triazin-5-il}metil) -piperidin-3-ol, (3S, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il} -metil)piperidin-3-ol, (3S, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-etinilfenil) amino] pirrólo [2, 1-f] [1, 2 , ] triazin-5-il}metil) piperidin-3-ol, (3R, S) -4-amino-l- ( {4- [ (3-etinilfenil) -amino] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidin-3-ol, (3R, S) -4-amino-l- ( {4- [ (3-clorofenil) amino] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] -triazin-5-il}metil) -piperidin-3-ol, carbamato (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino]pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il} metil) piperidin-3-ilo, carbamato de (3R, R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-etinilfenil) -amino] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}-metil)piperidin-3-ilo, carbamato de (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}-metil)piperidin-3-ilo, carbamato (3S, 4R) -4-amino-l- ({4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}-metil) piperidin-3-ilo, carbamato (3S, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-etinilfenil) -amino]pirrólo [2, 1-f] [1, 2 , 4] triazin-5-il}-metil)piperidin-3- ilo, (3S, R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil) -3-metilpiperidina-3- ol, (3R/S,5R/S)-4-amino-l- ({4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidin-3 , 5-diol, (3S, 5S) -4-amino-l- ( {4- [ (4-fluoro-3-metoxi-fenil) amino] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}-metil)piperidin-3 , 5-diol, (3R, 5R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-etinilfenil) -amino] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}metil)piperidin-3, 5-diol, 5-{ [ (3R, 4R) -4-amino-3-metoxipiperidin-l-il] etil} -N- (3-metoxifenil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-4-amina, 5- ( ( (4aR, 8aR) -rel-hexahidro-lH-pirido [3 , 4-b] [l,4]oxazin-6(7H)-il)metil)-?-(3-metoxifenil)pirrolo[l,2-f] [1, 2, 4] triazin-4-amina, (3R, 4R) -4-amino-l- ({4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil) -N- ( eti1sulfonilo)piperidin-3-carboxamida, (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-etinilfenil) amino] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil) -N-metilpiperidin-3-carboxamida, (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil) -N-metilpiperidin-3-carboxamida, (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidin-3-carboxamida, ( (3R,4R)-1- ( (4- (3-metoxifenilamino) pirrólo [1,2-f] [l,2,4]-triazin-5-il)metil)-4-( (R) -1-feniletilamino) piperidin-3-il) etanol, N- [ (3R, R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidin-3-il]urea, N- [ (3R, 4R) -4-amino-l- ({4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2, 1-f] [1, 2 , 4] triazin-5-il}metil)piperidin-3-il] etansulfonamida, y N- [ (3S,4R)-4-amino-l-({4-[(3-metoxifenil) amino] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil) piperidin-3-il] metansulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las siguientes son definiciones de términos que se pueden usar en la presente especificación. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en la presente, aplica al grupo o término a lo largo de la presente especificación individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique lo contrario. El término "alquilo" se refiere a grupos de hidrocarburo no sustituidos de cadena recta o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo no sustituidos de 1 a 4 átomos de carbono . El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido mediante, por ejemplo, uno a cuatro sustituyentes, tal como, halo, hidroxi, alcoxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquila.nd.no, arilamino, aralquilamino, aminas disustituidas en las cuales los 2 sustituyentes amino son seleccionados de alquilo, arilo o aralquilo; alcanoilamino, aroílamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alguiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, por ejemplo S0NH2, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, por ejemplo C0NH2, carbamilo sustituido por ejemplo CONHalquilo, CONHarilo, CONHaralquilo o casos en donde hay dos sustituyentes en el nitrógeno seleccionados de alguilo, arilo o aralquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino, heterociclilo, por ejemplo, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, homopiperacinilo y similares, y heterociclilo sustituido. En donde se nota arriba, donde el sustituyente se sustituye además será con alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo. El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo e yodo. El término "arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático bicíclico o monocíclico que tiene de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como grupos fenilo, naftilo, bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede sustituirse. El término "aralquilo" se refiere a un grupo de arilo o un arilo sustituido enlazado directamente a lo largo de un grupo alquilo, tal como bencilo. El término "ariloxi" se refiere a un grupo arilo o un arilo sustituido enlazado directamente a lo largo de un grupo alcoxi , tal como metoxi o etoxi . El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido mediante, por ejemplo, uno a cuatro sustituyentes tal como alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, ariloxi, aralquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi y similares. El sustituyente puede ser sustituido además por hidroxi, halo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo o aralquilo. El término "heteroarilo" se refiere a un grupo opcionalmente sustituido, por ejemplo, el cual es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, el cual tiene al menos un heteroátomo y al menos un anillo que contiene un átomo de carbono, por ejemplo, piridina, tetrazol, indazol. El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 15 átomos de carbono, y más preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono, que tiene uno a cuatro dobles enlaces . El término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo sustituido mediante, por ejemplo, uno hasta dos sustituyentes, tal como, halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares . El término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 15 átomos de carbono, y, más preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono, que tiene de uno hasta cuatro triples enlaces. El término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo sustituido por, por ejemplo, un sustituyente tal como, halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiolo, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino y heterociclilo, por ejemplo imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares. El término "cicloalguilo" se refiere a sistemas de anillo de hidrocarburo cíclicos saturados, opcionalmente sustituidos, preferiblemente que contienen de 1 a 3 anillos y 3 a 7 carbonos por anillo el cual puede ser además fusionado con un anillo carbocíclico C3-C7 insaturado. Los grupos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, cicloctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, y adamantilo. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más grupos alquilo como se describe arriba, o uno o más grupos descritos arriba como sustituyentes alquilo. El término "heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclilo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, completamente saturado o insaturado, por ejemplo, el cual es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, el cual tiene al menos un heteroátomo en la menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxigeno, y átomos de azufre, donde el nitrógeno y los heteroátomos de azufre pueden también opcionalmente ser oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden también opcionalmente ser cuaternizados. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono . Los grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, homopiperacinilo, 2-oxohomopiperacinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-oxo-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1, 3-dioxolano y tetrahidro-1, 1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo, y triazolilo, y similares. Los grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares incluyen 2 , 3-dihidro-2-oxo-lH-indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo [2 , 3-c] piridinilo, furo [3 , 1-b] piridinilo] o furo [2,3-b]piridinilo) , dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3 , 4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo) , benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo sulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, indazolilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y similares. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más grupos alquilo o aralquilo como se describe arriba o uno o más grupos descritos arriba como sustituyentes alquilo. También se incluyen heterociclilos más pequeños, tal como, epóxidos y aziridinas. El término "anillo carbocíclico" se refiere a anillos hidrocarburo monocíclicos estables, saturados o parcialmente insaturados de 3 a 7 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. El término "opcionalmente sustituido" como se refiere a "anillo carbocíclico" en la presente indica que el anillo carbocíclico puede ser sustituido en una o más posiciones en el anillo sustituibles por uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo (preferiblemente alquilo inferior alquilo) , alcoxi (preferiblemente alcoxi inferior) , nitro, monoalquilamino (preferiblemente un alguilamino inferior) , dialguilamino (preferiblemente un di [inferior] alquilamino) , ciano, halo, haloalquilo (preferiblemente trifluorometilo) , alcanoilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilamido (preferiblemente alquilamido inferior) , alcoxialquilo (preferiblemente un alcoxi [inferior] alquilo) , alcoxicarbonilo (preferiblemente un alcoxicabonilo inferior) , alquilcarboniloxi (preferiblemente un alquilcarboniloxi inferior) y arilo (preferiblemente fenilo) , el arilo está opcionalmente sustituido por grupos halo, alquilo inferior y alcoxi inferior. El término "heteroátomos" podrá incluir oxígeno, azufre y nitrógeno. Los compuestos de fórmula I pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (esto es, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) , no obstante que otras sales son también útiles, por ejemplo, en el aislamiento o purificación de los compuestos de esta invención. Los compuestos de fórmula I puede formar sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio, con metales alcalinotérreos tal como calcio y magnesio, con bases orgánicas tales como diciclohexilamina, tributilamina, piridina y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares . Tales sales pueden formarse como se conoce por aguellos expertos en la técnica. Los compuestos para la fórmula I pueden formar sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales sales incluyen aquellas formadas con cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido metansulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico y varios otros (por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares) . Tales sales pueden formarse como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Además, pueden formarse zwitteriones ("sales inertes" ) . Todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención actual se contemplan, ya sea en forma de mezcla o en forma pura o substancialmente pura. La definición de compuestos de conformidad con la invención abarca todos los estereoisómeros posibles y sus mezclas. Muy particularmente abarca las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad específica. Las formas racémicás se puede resolver por métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccional, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación por cromatografía en columna quiral . Los isómeros ópticos individuales pueden ser obtenidos de los racematos a partir de los métodos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de sal con un ácido ópticamente activo seguido por cristalización. Los compuestos de fórmula I pueden también tener formas de profármacos . Cualguier compuesto que se convierte in vivo para proporcionar el agente bioactivo (esto es, el compuesto de fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. Varias formas de profármacos son bien conocidas en la técnica. Por ejemplos de tales derivados de profármacos, ver: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 2, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs," por H. Bundgaard, p. 113-191 (1991) ; y c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992) . Se deberá entender además que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula I también están dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.

Utilidad La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertas pirrolotriazinas son inhibidores de las proteincinasas. Más específicamente, las pirrolotriazinas tales como aquellas descritas en esta invención, inhiben la actividad de la proteína tirosincinasa de los miembros de la familia de receptores HER. Estos inhibidores serán útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas que dependen de la señalización por uno o más de estos receptores. Tales enfermedades incluyen psoriasis, artritis reumatoide y tumores sólidos del pulmón, cabeza y cuello, pecho, colon, ovarios y próstata. La invención se refiere a una composición farmacéutica del compuesto de fórmula I, o a una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y a un portador farmacéuticamente aceptable en el tratamiento de un padecimiento hiperproliferativo en mamíferos. En particular, la composición farmacéutica se espera que inhiba el crecimiento de aquellos tumores primarios y recurrentes sólidos que se asocian con HERÍ (receptor EGF) y HER2 , especialmente aquellos tumores que son significativamente dependientes de HERÍ o HER2 para su crecimiento y distribución, incluyendo, por ejemplo, tipos de cáncer de la vejiga, ' de célula escamosa, de cabeza, colorrectal, del esófago, ginecológico (tal como el ovárico) , páncreas, pecho, próstata, vulva, piel, cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático (tal como la tiroides) , estómago, laringe y pulmón. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de padecimientos no cancerosos, tales como psoriasis y artritis reumatoide . Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se suministra un método para producir un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió anteriormente en la presente. En virtud de su capacidad para inhibir las HERÍ, HER2 y HER4 cinasas, se pueden usar los compuestos de la presente invención para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluyendo psoriasis y cáncer. El receptor HERÍ de la cinasa, se ha demostrado que se expresa y activa en muchos tumores sólidos, incluyendo cáncer de la cabeza y el cuello, de la próstata, del pulmón de células no pequeñas, colorrectal, y de mama. Similarmente, el receptor HER2 de la cinasa se ha demostrado que se sobreexpresa en el cáncer de mama, de los ovarios, del pulmón y gástrico. Los anticuerpos monoclonales que subregulan la abundancia del receptor HER2 o inhiben la señalización del receptor HERÍ, han mostrado su eficacia anti-tumor en estudios clínicos y preclínicos . Por lo tanto se espera que los inhibidores de las HERÍ y HER2 cinasas, tengan eficacia en el tratamiento de tumores que dependen de la señalización de cualquiera de los dos receptores. Además, estos compuestos tendrán eficacia en inhibir los tumores que dependen de la señalización del heterodímero del receptor HER. Se espera que estos compuestos tengan eficacia como un agente sencillo o en combinación (simultánea o secuencialmente) con otros agentes quimioterapéuticos tales como el Taxol®, adriamicina y cisplatina. Puesto que se ha demostrado que la señalización de HERÍ y HER2 regula la expresión de los factores angiogénicos tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) e interleucina 8 (IL8) , se espera que estos compuestos tengan una eficacia anti-tumor que resulta de la inhibición de la angiogénesis, además de la inhibición de la proliferación y supervivencia de las células de tumor. Se ha demostrado que el receptor HER2 se involucra en la hiperproliferación de las células sinoviales en la artritis reumatoide, y puede contribuir al componente angiogénico de ese estado de enfermedad inflamatorio. Los inhibidores descritos en esta invención por lo tanto . se esperan que tengan eficacia en el tratamiento de la artritis reumatoide. La capacidad de estos compuestos para inhibir el HERÍ se agrega además a su uso como agentes anti-angiogénicos . Ver los siguientes documentos y referencias citados en la presente: Schlessinger J., "Cell signaling by receptor tyrosine kinases". Cell 103(2), p. 211-225 (2000); Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J. , Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M. , Patón, V., Shak, S., Lieberman, G. , y Sla on, D. J. , "Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cáncer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease", J. of Clin. Oncol. 17(9), p. 2639-2648 (1999); Baselga, J. , Pfister, D. , Cooper, M. R. , Cohén, R. , Burtness, B., Bos, M. , D'Andrea, G. , Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K. , Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H. , y Mendelsohn, J. , "Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin", J. Clin. Oncol. 18(4), p. 904-914 (2000); Satoh, K. , Kikuchi, S., Sekimata. M. , Kabuyama, Y., Homma, M. K. , and Homma Y., "Involvement of ErbB-2 in rheumatoid sinovial cell growth". Arthritis Rheum. 44(2), p. 260-265 (2001) . El tratamiento antiproliferativo definido en la presente con anterioridad, se puede aplicar como una terapia única o puede involucrar además de un compuesto de la invención, una o más de otras substancias y/o tratamientos. Se puede alcanzar tal tratamiento conjunto en forma de una administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento . Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles en combinación con agentes conocidos anti-cáncer y citotóxicos, y tratamientos que incluyen radiación. Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación utilizan a los compuestos de esta invención dentro del rango de dosis abajo descrito, y al otro agente farmacéuticamente efectivo dentro de su rango de dosis aprobada. Los compuestos de fórmula I se pueden usar secuencialmente con agentes conocidos anti-cáncer o citotóxicos y el tratamiento, incluyendo la radiación, cuando es inadecuada una formulación de combinación. En el campo de la oncología médica, es práctica normal utilizar una combinación de formas diferentes de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En la oncología médica, los otros componentes de tal tratamiento conjunto además del tratamiento antiproliferativo definido en la presente anteriormente pueden ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres categorías principales del agente terapéutico : (i) agentes antiangiogénicos que trabajan por diferentes mecanismos de aquellos definidos anteriormente en la presente (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina ?vß3 , angiostatina, razoxano) ; (ii) agentes citoestáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, yodoxifen) , progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol) , inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, borazol, exemestano) , antihormonas, antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona) , agonistas y antagonistas LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, leuprolide) , inhibidores de la 5a- dihidroreductasa de testosterona (por ejemplo, finasterida) , inhibidores de la farnesiltransferasa, agentes anti-invasores (por ejemplo, inhibidores de la metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función del receptor activador del plasminógeno de urocinasa) e inhibidores de la función del factor del crecimiento (tales factores del crecimiento incluyen, por ejemplo, EGF, FGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento de hepatocitos, tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos receptores del factor del crecimiento tales como Avastatin® (bevacizumab) y Erbitux® (cetuximab) ; inhibidores de la tirosincinasa e inhibidores de la serina/treonina cinasa ) ; y (iii) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, como se usan en la oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como el metotrexato, fluoropirimidinas como el 5-fluorouracil, purina y análogos de adenosina, citosina arabinósido) ; antibióticos intercalantes antitumor (por ejemplo, antraciclinas como la doxorubicina, daunomicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina) ; derivados de platino (por ejemplo, cisplatina, carboplatina) ; agentes alquilantes (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalano, clorambucil, busulfan, ciclofosfamida, nitrosoureas de ifosfamida, tiotepa; - agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides vinca como la vincristina, vinorelbina, vinblastina y vinflunina, y los taxoides como el Taxol® (paclitaxel) , Taxotere® (docetaxel) y agentes más recientes de microtúbulos tales como los análogos de epotilona, análogos de discodermolida, y análogos de eleuterobina) ; inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como el etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecan, irinotecan) ; inhibidores del ciclo celular (por ejemplo, flavopiridoles) ; modificadores de la respuesta biológica e inhibidores de proteasoma tal como Velcade® (bortezomib) . Como se establece arriba, los compuestos de fórmula I de la presente invención son de interés por sus efectos antiproliferativos . Tales compuestos de la invención se espera que sean útiles en una amplia variedad de estados de enfermedad, incluyendo cáncer, psoriasis y artritis reumatoide . Más específicamente, los compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento de una diversidad de tipos de cáncer, incluyendo (pero no limitado a) los siguientes: carcinoma, incluyendo aquel de la vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata, y piel, incluyendo carcinoma de célula escamosa; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; - tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwano as ; y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma y osteosarcoma. Debido al papel clave de las cinasas en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores podrían actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que caracteriza la proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia de próstata benigna, poliposis adenomatosis familiar, neurofibromatosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, restenosis que sigue a la angioplastía o cirugía vascular, formación de cicatrices hipertróficas y enfermedad inflamatoria del intestino.

Los compuestos de fórmula I son especialmente útiles en el tratamiento de tumores que tienen una alta incidencia de la actividad de la tirosincinasa, tales como tumores del colon, pulmón y pancreático. Por la administración de una composición (o una combinación) de los compuestos de esta invención, se reduce el desarrollo de tumores en un hospedador mamífero. Los compuestos de fórmula I también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades diferentes al cáncer, que se pueden asociar con trayectorias de transducción de señal, que operan a través de receptores del factor de crecimiento, tal como HERÍ (receptor EGF) , HER2 o HER4. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que contienen el ingrediente activo pueden estar en forma apropiada para su uso oral, por ejemplo, como tabletas, trocitos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas suaves o duras, o jarabes o elixires. Las composiciones pretendidas para uso oral pueden prepararse de conformidad con cualquier método conocido en la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores con objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente refinadas y agradables en sabor. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son apropiados para la manufactura de tabletas . Estos excipientes pueden, por ejemplo, ser diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granuladores y desintegrantes, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz o ácido algínico; agentes de enlace, por ejemplo almidón, gelatina, polivinilpirrolidona o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin cubrir o pueden recubrirse por técnicas conocidas para enmascarar el sabor desagradable del fármaco o retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y por ello proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, un material que enmascara el sabor, soluble en agua, tal como hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, o un material retardador de tiempo tal como etil celulosa, butirato acetato de celulosa, pueden utilizarse. Las formulaciones para uso oral también se presentan como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con un portador soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de olivo. Las suspensiones acuosas contienen el material activo en mezcla con excipientes apropiados para la manufactura de suspensiones acuosas . Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto u goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes puede ser fosfatido que se presenta naturalmente, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilen oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de exitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo etilo, o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartame . Las suspensiones aceitosas pueden formularse al suspender el ingrediente activo de un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de olivo, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líguida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura, o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos establecidos arriba, y agentes saborizantes pueden agregarse para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un antioxidante tal como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol. Los polvos dispersables y granulos apropiados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados arriba. Los excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes, y colorantes, también pueden presentarse. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de olivo o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de esto. Los agentes emulsificantes apropiados pueden ser fosfátidos que se presentan naturalmente, por ejemplo lecitina de fríjol de soya, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan, y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitan. Las emulsiones pueden tener también agentes edulcorantes, saborizantes, conservadores y antioxidantes . Los jarabes y elíxires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador, agentes saborizantes, colorantes y antioxidantes . Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de soluciones acuosas inyectables estériles. Entre los vehículos aceptables y solventes que pueden utilizarse son agua, solución Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico.

La preparación inyectable estéril también puede ser una microinyección de aceite en agua inyectable estéril donde el ingrediente activo se disuelve a una fase aceitosa. Por ejemplo, el ingrediente activo puede estar disuelto primero en una mezcla de aceite de fríjol de soya y lecitina. La solución aceitosa se introduce entonces en agua y una mezcla de glicerol y se procesa para formar una microemulsión. Las soluciones inyectables o microemulsiones pueden introducirse en el torrente sanguíneo del paciente por inyección de bolo local. Alternativamente, puede ser ventajoso administrar la solución o microemulsión de tal manera que mantenga una concentración circulante constante del compuesto actual. Con objeto de mantener tal concentración constante, puede utilizarse un dispositivo de entrega intravenoso continuo. Un ejemplo de tal dispositivo es la bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS .TM. Modelo 5400. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril para administración intramuscular y subcutánea. Esta suspensión pueden formularse de conformidad con la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes de suspensión que se han mencionado arriba. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o una suspensión en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo una solución en 1, 3-butandiol . Además, se utilizan convencionalmente aceites fijos, estériles, como un medio solvente o de suspensión. Para este propósito cualguier aceite fijo mezclado puede utilizarse incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables . Los compuestos de fórmula I también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante apropiado que es sólido a temperaturas ordinarias pero es líquido en la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco . Tales materiales incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de varios pesos moleculares y esteres de ácido graso de polietilenglicol . Para uso tópico, se utilizan, cremas, pomadas, jaleas, soluciones o suspensiones, etc, que contienen el compuesto de fórmula I. (Para propósitos de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá lavados de boca y gárgaras) . Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal por medio de uso tópico de vehículos intranasales apropiados y dispositivos de suministro, o por medio de rutas transdermales , usando aquellas formas de parche de piel transdermal bien conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Para administrarse en formas de sistema de suministro transdermal, la administración de dosis será, por supuesto, continua en vez de intermitente a través del régimen de dosis. Los compuestos de la presente invención pueden también entregarse como un supositorio que utiliza bases tales como manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de varios pesos moleculares y esteres de ácido graso de polietilenglicol. Cuando el compuesto de conformidad con esta invención se administra en un sujeto humano, la dosis diaria normalmente se determinará por el médico que prescribe con la dosis generalmente variando de conformidad con la edad, peso, sexo, y respuesta del paciente individual, así como la severidad de los síntomas del paciente. Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación utilizan los compuestos de esta invención dentro del rango de dosis descrito arriba y el otro agente farmacéuticamente activo o tratamiento dentro de su rango de dosis aprobado. Los compuestos de fórmula I también pueden administrarse secuencialmente con agentes citotóxicos o anticáncer conocidos cuando es inapropiada una formulación de combinación. La invención no se limita en la secuencia de administración; los compuestos de fórmula I pueden administrase ya sea antes de o después de la administración de los agentes anti-cáncer o citotóxicos conocidos . Los compuestos pueden administrarse en una rango de dosis desde alrededor de 0.05 hasta 200 mg/kg/día, preferiblemente menos de 100 mg/kg/día, en una dosis sencilla o en 2 hasta 4 dosis divididas.

Ensayos Biológicos Ensayos de la HERÍ, HER2 o HER4 Cinasa: Los compuestos de interés se ensayaron en una solución amortiguadora de cinasa que contenía Tris. HCl 20 mM, pH 7.5, MnCl2 10 mM, ditiotreitol 0.5 mM, albúmina de suero de bovino a 0.1 mg/ml, poli (glu/tyr, 4:1) a 0.1 mg/ml, ATP 1 µM y 4 µCi/ml [?-33P]ATP. El poli (glu/tyr, 4:1) es un polímero sintético que sirve como un aceptor de fosforilo y se adquiere de Sigma Chemicals . La reacción de cinasa se inicia por la adición de enzimas y las mezclas de reacción se incubaron a 2ß°C durante 1 hora. La reacción se finaliza por la adición de EDTA a 50 mM y se precipitan las proteínas por la adición de ácido tricloroacético al 5%. Las proteínas precipitadas se recuperan por filtración sobre placas de Packard Unifilter, y la cantidad de radioactividad incorporada se mide en un contador de escintilación Topcount.

Para la preparación de HERÍ y HER4 recombinante, las secuencias citoplásmicas de los receptores se expresaron en células de insectos como proteínas de fusión GST, que se purificaron por cromatografía de afinidad. La secuencia citoplásmica de HER2 se subclonó dentro del vector de expresión de baculovirus pBlueBac4 (Invitrogen) y se expresó como una proteína sin etiquetar en células de insecto . La proteína recombinante se purificó parcialmente por cromatografía de intercambio de iones . Los compuestos actuales inhiben las HERÍ, HER2 y HER4 cinasas con valores CI50 entre 0.001-25 µM. Los compuestos preferidos tienen valores CI50 entre 0.001-5.0 µM. Los compuestos más preferidos tienen valores IC50 entre 0.001-1.0 µM. Los compuestos más preferidos tienen valores CI50 entre 0.001-0.1 µM.

Métodos de Preparación. Ciertos compuestos de fórmula I pueden prepararse generalmente de conformidad con los siguientes esquemas de reacción y el conocimiento de un experto en la técnica. La información de preparación complementaria puede también encontrarse en la solicitud de patente E.U.A. Copendiente número de serie 09/573,829 presentada el 18 de mayo de 2000 y la Publicación Internacional Número WO 00/71129, ambas incorporadas en la presente para referencia.

Esquema de Reacción 1 iii Etapa 3 en donde X = halógeno, Y = N o O, Alk = CH3 O nBu Etapa 1 La primera etapa del esquema de reacción 1 se realiza al tratar el Compuesto i (Ref. WO 03/042172 A2) con un tiol tal como metanotiol o butanotiol o su sales de sodio en un solvente anhidro tal como THF bajo una atmósfera inerte tal como N2 para dar el Compuesto ii .

Etapa 2 La halogenación del grupo 5 metilo del Compuesto ii se afecta por el tratamiento con un reactivo halogenante tal como N-bromusucinimida . La reacción se realiza bajo una atmósfera inerte tal como Ar en presencia de un catalizador tal como peróxido de dibenzoilo o 2 , 2 ' -azobisisobutironitrilo y da el Compuesto iii 5-halometil-pirrolotrazina.

Etapa 3 El tratamiento del Compuesto iii con una amina primaria o secundaria o alcohol en presencia de una base tal como NaHC03 o trietilamina o diisopropiletilamina en un solvente tal como acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, proporciona el compuesto iv intermediario.

Etapa 4 El tratamiento del Compuesto iv intermediario con una anilina en presencia de HgCl2 en un solvente tal como tolueno, proporciona el Compuesto v pirrolotriazinas 4 sustituidas .

Etapa 5 Alternativamente los compuestos de fórmula iv pueden tratarse con un agente oxidante tal como ácido m-cloroperbenzoico en un solvente tal como CH2C12 para proporcionar las sulfonas vi.

Etapa 6 Las sulfonas vi pueden convertirse al compuesto v por el tratamiento por una amina primaria o secundaria o alcohol en un solvente inerte tal como CH2C12.

Alternativamente, los compuestos de fórmula general I pueden prepararse como se muestra en el esquema de reacción 2.

Esquema de Reacción 2 I vfi vlll Etapa 3 en donde X = halógeno, Y = N u O Etapa 1 La primera etapa del esquema de reacción 2 se realiza por el tratamiento del compuesto i (Ref. WO 03/042172 A2) con un reactivo halogenante tal como N-bromosuccinimida bajo una atmósfera inerte tal como Ar. La reacción se realiza en un solvente apropiado tal como CC1 en presencia de un catalizador tal como peróxido de dibenzoilo o 2,2'-azobisisobutironitrilo para proporcionar el Compuesto vii dihalopirrolotriazina . ?tapa 2 El compuesto vii puede convertirse al Compuesto viii sal de amonio por el tratamiento por una base terciaria tal como trietilamina en un solvente anhidro tal como THF.

Etapa 3 El tratamiento del compuesto viii con una amina o su anión en un solvente anhidro tal como acetonitrilo, cloroformo o THF proporciona el Compuesto ix sal de amonio .

Etapa 4 La conversión del Compuesto ix al Compuesto v pirrolotriazina también puede realizarse por el tratamiento del Compuesto ix con una amina primaria o secundaria en presencia de una base tal como disopropiletilamina en un solvente tal como acetonitrilo. Los compuestos preparados por los métodos anteriores tiene la fórmula general x en el Esquema de reacción 3 en el cual el sustituyente 5-metilo contiene un grupo protector tal como t-butoxicarbonilo puede además modificarse por la eliminación del grupo protector en la etapa 1 por el tratamiento con HCl anhidro en éter de dietilo o 1,4-dioxano o por el tratamiento de una solución del compuesto en CH2C12 con ácido trifluoroacético para preparar las aminas libres xi . La modificación adicional puede modificarse en la etapa 2 por el tratamiento del compuesto xi con un compuesto carbonilo tal como propanal en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio en un solvente tal como CH2C12 para proporcionar las aminas sustituidas xii.

Esquema de Reacción 3 Etapa 2 xil N u O Los compuestos adicionales pueden prepararse como se muestra en el esquema de reacción 4. En la etapa 1 el compuesto ix puede tratarse con una amina secundaria tal como bis- (2-cloroetil) amina en un solvente apropiado tal como acetonitrilo en presencia tal como en una base de isopropilo etilamina para proporcionar el compuesto xii. El compuesto xii puede además tratarse con un nucleófilo tal como hidrazina en la etapa 2 para proporcionar el compuesto xiii .

Esquema de Reacción 4 Las pirrolotriazinas 5-sustituidas adicionales pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 5.

Esquema de Reacción 5 xvl Etapa 1 El compuesto i puede tratarse con dos equivalentes de un reactivo bromante tal como N-bromosuccinimida en un solvente tal como CC1 a temperatura elevada. La 5-dibromopirrolotriazina resultante puede convertirse al dimetilacetal correspondiente usando metanol en presencia de una base tal como NaHC03 y luego al compuesto xiv aldehido por el tratamiento del acetal intermediario con un ácido tal como ácido trifluoroacético en presencia de agua.

Etapa 2 El tratamiento del compuesto xiv aldehido con un reactivo organometálico tal como un reactivo Grignard en un solvente anhidro tal como THF, proporciona el alcohol xv.

Etapa 3 El alcohol xv puede tratarse con una amina primaria o secundaria o alcohol en presencia de una base tal como NaHC03 en un solvente apropiado, tal como acetonitrilo, para proporcionar los compuestos de fórmula xvi Además, pueden prepararse otros compuestos de fórmula I usando procedimientos generalmente conocidos por aquellos expertos en la técnica. En particular, los siguientes ejemplos proporcionan métodos adicionales para la preparación de los compuestos de esta invención.

La invención ahora se describe además por los siguientes ejemplos de trabajo, que son modalidades preferidas de la invención. Todas las temperaturas están en grados centígrados (°C) salvo que se indique de otra manera. El "tiempo de ret CLAR" es el tiempo de retención CLAR que se obtiene bajo las siguientes condiciones: tipo de columna y longitud, tiempo de gradiente [salvo que se indique de otra manera, todos los gradientes inician con 100% de solvente A (10% MeOH, 90% H20, 0.1% TFA) y terminan con 100% del solvente B (90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA)], relación de flujo (ml/min). La detección UV se conduce siempre a 220 nM. Estos ejemplos son ilustrativos en vez de limitantes y se entiende de esta manera que puede haber otras modalidades que caen dentro del espíritu y alcance de la invención como se define por las reivindicaciones adjuntas a las mismas.

EJEMPLO 1 5- [ (4-amino-l-piperidinil) metil] -N- (3-cloro-4- f luorof enil) pirrólo [2 , 1-f] [1, 2 , 4] triazin-4-amina ÍA. Preparación de 5-metil-4-metilsulfanil-pirrólo [2 , lf] [1, 2 , 4] triazina A una solución de 4-cloro-5-metil-pirrolo [2, lf] [1,2,4] triazina (4.02 g, 24.0 mmol) (Ref. WO 03/042172 A2) en THF seco (200 ml) burbujeada con N2 a 0°C se le agregó NaSMe (1.85 g, 26.3 mmol). El burbujeo continuo durante 5 min. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró in vacuo hasta alrededor de un volumen dejado en 50 ml . Se diluyó con H20 (280 ml) y se agitó a 0°C. El sólido se filtró, se lavó con agua fría, se secó para dar ÍA (3.91 g, 91%) . Esto tiene una tiempo de retención CLAR analítico = 3.38 min. (YMC S5 ODS columna 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0.2%, 4 ml/min., se observó a 200 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 180.

IB. Preparación de terc-butiléster del ácido [l-(4-metilsulfanil-pirrolo [2, 1-f] [1, 2 , 4] triazin-5-ilmetil) -piperidin-4-il] -carbámico Una mezcla de ÍA (1.94 g, 10.8 mmol), peróxido de benzoilo (0.262 g, 1.08 mmol), NBS (2.12 g, 11.90 mmol) en CC1 (100 ml) burbujeada con N , luego inmediatamente se calentó a 85°C durante 1.5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se filtró completamente. El filtrado se concentró in vacuo, se diluyó con dicloroetano (35 ml) , y DIEA (2.24 ml, 12.96 mmol) y se agregó terc-butiléster del ácido piperidin-4-il-carbámico (2.38 g, 11.90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante lh. La mezcla se diluyó con NaHC03 saturado (70 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) . Los extractos EtOAc combinados se lavaron con salmuera (1 x 100 ml) , se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por columna instantánea de gel de sílice para- dar IB (2.87 g, 70%) (0.1%-2% MeOH-CH2Cl2) .

Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 2.12 min. (YMC S5 ODS columna 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0.2%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 378. 1C. Preparación de 5-bromometil-4-cloro-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazina Una mezcla de 4-cloro-5-metil-pirrolo [2 , If] [1,2, 4] triazina (2.0 g, 11.93 mmol) (Ref. WO 03/042172 A2) y AIBN (195 mg, 1.19 mmol) en CC1 (80 ml) bajo N2 calentada a 100°C durante 5 min., se agregó NBS (2.55 g, 14.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min., luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró. La capa CC1 se lavó con una solución acuosa de NaHC03 diluido, se secó (MgS04) , se filtró y concentró para dar 1C (2.70 g, 92%) .

ID. Preparación de bromuro de (4-cloro-pirrolo [2 , If] [1,2,4] triazin-5-ilmetil) -trietil-amonio Una mezcla de 1C (2.7 g, 11 mmol), Et3N (5 ml, 36 mmol) en THF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12h. El sólido se filtró y enjuagó con THF y Et20, se secó para dar ID (3.38 g, 89%) . Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 0.776 min. (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene TFA al 0.1%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ = 267. 1E. Preparación de clorhidrato de bromuro de [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-ilmetil] -trietil-amonio Una mezcla de 1C (1.0 g, 2.2 mmol) y 3-cloro-4-fluoro-fenilamino (418 mg, 2.87 mmol) en CHC13 (10 ml) se calentó a 50°C durante 2h. El sólido se filtró y enjuagó con CHC13, se agregó para dar 1E (1.24 g, 87.4%). Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 2.19 min. (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que conteniendo TFA al 0.1%, 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ = 376. ÍF. Preparación de terc-butiléster del ácido {1- [4- (3-cloro- 4-fluoro-fenilamino) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-ilmetil] -piperidin-4-il} -carbámico Método uno: Una mezcla de IB (30 mg, 0.08 mmol), 3-cloro-4-fluoro-fenilamina (11 mg, 0.08 mmol) y HgCl2 (24 mg, 0.088 mmol) en tolueno (2 ml) se calentó a reflujo durante 8 h. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (5 ml) y se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar ÍF como un aceite.

Método dos: A una suspensión de terc-butiléster del ácido piperidin-4-il-carbámico (4.1 g, 20.3 mmol) en CH3CN (55 ml) a 70°C se agregó una mezcla de 1E (9.1 g, 18.4 mmol) y DIPEA (3.2 ml, 18.4 mmol) en CH3CN (40 ml) gota a gota en una período de 40 min. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 1 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, después de lo cual se agregó H0 (155 ml) lentamente. El sólido se filtró y enjuagó con CH3CN/H20 al 15%, luego H20, y se secó bajo vacío para dar 1F (7.84 g, 90%). Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 2.73 min. (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que conteniendo TFA al 0.1%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M* +1 = 475. 1G. Preparación de 5- [ (4-amino-l-piperidinil) metil] -N- (3-cloro-4-fluorofenil)pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-amina El compuesto ÍF (del método uno) se trató con TFA/CH2C12 al 20% (3 ml) a 0°C, luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por CLAR preparativa para dar el producto como la sal TFA, la cual se trató con NaHC03 saturado para dar la base 1G (4 mg, 13% durante 2 etapas) . Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 1.49 min. (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que conteniendo TFA al 0.1%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 375.

EJEMPLO 2 5-[ (4-amino-l-piperidinil)metil] -N-4-piridinilpirrolo [2, 1- f] [1, 2 , 4] triazin-4-amina A una mezcla de piridin-4-ilamina (34 mg, 0.361 mmol) en THF (500 µl) se agregó 1N NaHMDS en THF (722 µl, 0.722 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y una suspensión de ID (125 mg, 0.27 mmol) en DMF (800 µl) se agregó. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 0.5 h. y se agregó terc-butiléster del ácido piperidin-4-il-carbámico (144 mg, 0.72 mmol) a la mezcla fría. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 10 min. y se concentró para eliminar THF. Se agregó TFA (1 ml) , la mezcla se agitó hasta que el grupo protector se eliminó (2 h) (el progreso se monitoreó por CLAR) . La TFA se eliminó in vacuo y se agregó NaHC03 saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos combinaros se secaron, concentraron y trituraron primero con Et20 para dar el compuesto del título (46 mg, 53%) . Tiempo de retención CLAR analítico = 0.51 min., (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que conteniendo TFA al 0.1%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 324.

EJEMPLOS 3-37 Los compuestos 3-37 se prepararon usando un procedimiento similar como en el compuesto en el ejemplo 2 utilizando las aminas correspondientes.

EJEMPLOS 38-121 Método uno: Los compuesto (con la nota CLAR (a) ) se prepararon por el siguiente método estándar.

En un vial de 1 dram se agregó ID (55.0 mg, 0.16 mmol), anilina (0.16 mmol, 1.0 eq. ) y CH3CN (1 ml) . La mezcla se agitó a 65 °C durante la noche. A este mezcla se agregó terc-butiléster del ácido piperidin-4-il-carbámico (34.9 mg, 0.17 mmol) seguido por la adición de DIEA (28 µl, 0.16 mmol). La reacción se continuó a 65°C durante 3 h. La mezcla se concentró; el residuo se purificó por CLAR preparativa, y la fracción deseada se recolectó y concentró. El residuo obtenido se secó bajo alto vació durante la noche. Al residuo de anterior se le agregó CH2C12 (1.5 ml) y TFA (0.2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró y secó a vacío rápido durante la noche para dar el producto sólido . Se utilizó CLAR preparativa adicional sólo cuando el sólido es impuro .

Método dos: Los compuestos (con la nota CLAR (b) ) se prepararon por el siguiente método estándar. Una mezcla de ID (75 mg, 0.216 mmol) y anilinas (1.0 eq. , 0.216 mmol) en N,N-dimetilacetamida (0.5 ml) en un vial pequeño se calentó a 70°C durante 3-5 hrs hasta que se obtuvo una solución clara. Se utilizó CLAR para seguir el progreso de la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó terc-butiléster del ácido piperidin-4-il-carbámico (43 mg, 0.216 mmol), seguido por N,N-diisopropiletilamina (75 µl) . La mezcla de reacción se volvió a calentar a 70°C durante la noche. Durante el enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (0.5 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregó TFA (1.0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida (speedVac) y el residuo se tomó en metanol y se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado .

Condiciones CLAR: . (a): (YMC S5 ODS columna 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene H3P0 al 0.2%, 3 ml/min., monitoreado a 220 nm) . (b) : (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que conteniendo TFA al 0.1%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) Nota: Los Ejemplos 97-99, 101 y 104 se han eliminado de la tabla como duplicados.

EJEMPLOS 122-132 Los compuestos 122-132 se prepararon a partir del compuesto ID, 3-cloro-4-fluoro-fenilamina y las aminas correspondientes o aminas protegidas Boc por una ruta de análogos que se usaron para la preparación de los compuestos 38-121.

EJEMPLO 133 5- [ (4-amino-l-piperazinil) metil] -N- (3-cloro-4- fluorofenil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-amina 133A. Preparación de (5- { [bis- (2-cloro-etil) -amino] -metil}-pirrólo [2, 1-f] [1, 2 , 4] triazin-4-il) - (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amina Una mezcla del compuesto 1E (50 mg, 0.1 mmol) , clorhidrato de bis- (2-cloroetil) amina (18 mg, 0.1 mmol), DIEA (36 µl, 0.2 mmol) en CH3CN (0.5 ml) se calentó a 60°C durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para dar el compuesto 133A el cual se usó directamente en la siguiente etapa. 133A tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 2.986 min., (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que conteniendo TFA al 0.1%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 416.

El crudo 113A de la ultima etapa se tomó en NH anhidro puro (0.5 ml) y se calentó a 100°C durante varias horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H0 y se extrajo con CH2C12. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre NaS04 y se concentraron in vacuo . El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar, después de la neutralización y extracción (con CH2C12) , el compuesto 133 (38.8 mg, 100% durante 2 etapas) . Tiempo de retención CLAR analítica = 1.709 min. (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que conteniendo TFA al 0.1%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 376.

EJEMPLO 134 (3-cloro-4-fluoro-fenil) - [5-morfolin-2-ilmetoximetil) - pirrólo [2 , 1-f] [1,2 , 4] triazin-4-il] -amina 134A. Preparación de terc-butiléster del ácido 2- (4-Metilsulfanil-pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-ilmetoximetil) -morfolina-4-carboxílico Una solución del compuesto ÍA (1.0 g, 5.6 mmol) en CC1 (50 ml) se purgó con nitrógeno durante 1 h. Se agregó peróxido de benzoilo (270 mg, 1.12 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 86°C. Se agregó N-bromosuccinimida (1.04 g, 5.88 mmol) en una porción. Después de 30 minutos, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró . El filtrado se concentró, se re-disolvió en tolueno (10 ml) y se trató con terc-butiléster del ácido 2-hidroximetil-morfolina-4-carboxílico (1.5 g, 6.9 mmol). La solución se calentó a 110°C durante 8 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La cromatografía instantánea en sílice (EtOAc al 20%/Hexanos) proporcionó el producto como un aceite de color amarillo claro que se cristalizó al reposar (770 mg, 32%) . CLAR tR = 3.783 min. (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90%, 4 min., gradiente, monitoreado a 220 nm) . CL/EM (M+H) = 178. 134B Preparación de terc-butiléster del ácido 2- [4- (3-cloro- 4-fluoro-fenilamino) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5- ilmetoximetil] -morfolina-4-carboxílico Una solución de terc-butiléster del ácido 2- (4-metilsulfanil-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-ilmetoximetil) -morfolina-4-carboxílico (60 mg, 0.15 mmol) en CH2C12 (3 ml) se enfrió a 0°C y se trató con una solución de mCPBA (56 mg, 0.32 mmol) en CH2C12 (2 ml) . La reacción se agitó durante 15 minutos a 0°C luego se calentó a temperatura ambiente. A esta solución se agregó 3-cloro-4-fluoroanilina y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución de color naranja resultante se diluyó con CHC1 y se lavó con NaHC03 acuoso saturado, luego NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y concentró. CLAR preparativa de fase inversa proporcionó el compuesto deseado (30 mg, 41%). CLAR tR = 4.383 min. (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90%, 4 min., gradiente, monitoreado a 220 nm) . CL/EM (M+H) = 492. Una solución de 134B (30 mg, 0.06 mmol) en CH2C12 (3 ml) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (0.3 ml) gota a gota. La reacción se agitó durante 2 horas luego se diluyó con CH2C12 y se lavó con NaHC03 acuoso saturado . La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) , se filtró y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía radial (1 mm placa, MeOH/CH2Cl2 al 10% hasta Me0H/CH2Cl2 al 30%) para proporciona el compuesto 134 (17 mg, 67%) . CLAR tR = 2.83 min. (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, metanol acuoso 10-90%, 4 min., gradiente, monitoreado a 220 nm) . CL/EM (M+H) = 392.

EJEMPLO 135 4-amino-l- [ [4- [ (4-cloro-4-fluorofenil) amino]pirrólo [2,1- f] [1,2,4] triazin-5-il]metil]- (3R, 4R) -rel-3-piperidinol 135 Compuesto 135A: 135A A una solución de 1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina (1.66 g, 20.0 mmol) en CH2C12 seco (10 ml) se agregó trietilamina (3.35 ml, 24.0 mmol), seguido por una solución de N-(benciloxicarboniloxi) succinimida (5.23 g, 21.0 mmol) en CHC12 seco (10 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (50 ml) y se lavó con ácido cítrico al 10%, NaHC03 saturado, salmuera y se secó sobre NaS0 anhidro. Se concentró bajo presión reducida para proporcionar 4.34 g del compuesto 135A: (100%) como un aceite. Tiempo de retención CLAR analítico = 2.996 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% conteniendo TFA al 0.1% durante 4 minutos, 4 ml/min, monitoreado a 254 nm) . ^- MN (CDC13) : 7.20-7.35 (m, 5H) , 5.88 (amplio, 1H) , 5.60-5.78 (m, ÍH) , 5.18 (s, 2H) , 3.99 (t, J=2.64, 2H) , 3.59 (t, J=5.69, 2H) , 2.18 (m, 2H) .

Compuesto 135B 135B A una solución del compuesto 135A (1.1 g, 5.0 mmol) en CH2C12 seco (10 ml) se enfrió a 0°C, se agregó una solución de m-CPBA al 75% (1.38 g, 6.0 mmol) en CH2C12 seco (5 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 min. , luego a temperatura ambiente durante 3 hrs . La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (20 ml) y se lavó con Na2S03 saturado, NaHC03 saturado, salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. Se concentró bajo presión reducida para dar 1.14 g (98%) del compuesto 135B como un aceite. Tiempo de retención CLAR analítico = 2.279 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% conteniendo TFA al 0.1% durante 4 minutos, 4 ml/min., monitoreado a 254 nm) . -"?-RMN (CDCl3) : 7.20-7.36 (m, 5H) , 5.05 (s, 2H) , 3.80-3.96 (m, ÍH) , 3.70 (m, ÍH) , 3.47 (m, ÍH) , 3.22 (amplio, ÍH) , 3.07-3.20 (m, 2H) , 2.00 (m, ÍH) , 1.87 (m, ÍH) .

Compuestos 135C y 135D¡ 135C 135D A una solución del compuesto 135B (233 mg, 1.0 mmol) en DMF seco (2 ml) se agregó una solución de acida de sodio (100 mg, 1.5 mmol) en una mezcla 2:1 de acetona-agua (2 ml) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se tomó en EtOAc (20 ml) , se lavó con agua, LiCl al 10% y se secó sobre Na2S0 anhidro. Se concentró bajo presión reducida para dar un aceite. La cromatografía instantánea (hexano-acetato de etilo: 8:2 hasta 7:3) en gel de sílice proporcionó 180 mg del compuesto 135C (previamente eluido, un isómero mayor) en un aceite y 98 mg del compuestos 135D (recientemente eluido, isómero menor) como un aceite. Compuesto 135C: XH-RMN (CDC13) : 7.28-7.40 (m, 5H) , 5.10 (s, 2H) , 4.14 (dd, __ = 4.03, J2 = 13.44, ÍH) , 4.02 ( , 1H) , 3.50 (m, ÍH) , 3.38 (m, ÍH) , 3.00 (m, 1H) , 2.88 (m, ÍH) , 2.70 y 2.40 (parcial m, 1H) , 2.00 (m, ÍH) , 1.50 (m, 1H) . Compuesto 135D: ^?-RMN (CDCI3) : 7.20-7.35 (m, 5H) , 5.06 (s, 2H) , 4.25 y 4.10 (parcial m, 1H) , 3.99 (d, J=13.44, ÍH) , 3.50 (m, 1H) , 3.22 (m, 1H) , 2.85 (t, J=2.69, ÍH) , 2.73 (m, 1H) , 2.40 (m, ÍH) , 1.90 (m, 1H) , 1.45 (m, 1H9.

Compuesto 135E 135E A una solución del compuesto 135C (180 mg, 0.65 mmol) en THF (5 ml) se agregó agua (0.05 ml) y trifenilfosfina (340 mg, 1.3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 hrs. Después de que se enfrió a temperatura ambiente, se agregó EtOAc (20 ml) a la mezcla de reacción. Las capas orgánicas se extrajeron con HCl 1.0 N (10 ml x 2) y las capas acuosas combinadas se volvieron a lavar con EtOAc (5 ml) . Se agregó NaOH 1.0 a las capas acuosas para producir un pH 10.0 y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro. La concentración bajo presión reducida da 165 mg de la amina intermediaria como un aceite incoloro. A una solución de 165 mg de la amina intermediaria en CH2C12 seco (4 ml) se agregó trietilamina (0.11 ml, 0.78 mmol), seguido por Boc20 (156 mg, 0.72 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó con NaHC03 saturado y se secó sobre Na2S0 anhidro. Se purificó por cromatografía instantánea (hexano-EtOAc : 9:1 hasta 8:2) en gel de sílice para proporcionar 170 mg del compuesto 135E como un sólido blanco. Tiempo de retención CLAR analítico = 2.859 min.

(Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al -90% conteniendo TFA al 0.1% durante 4 minutos, 4 ml/min., monitoreado a 254 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 351+. aH-RM (CDC13) : 7.29-7.40 (m, 5H) , 5.10 (s, 2H) , 4.61 (amplio, ÍH) , 4.32 (amplio, 1H) , 3.90-4.30 (m, ÍH) , 3.30-3.60 (m, 2H) , 2.80 (m, ÍH) , 2.66 (m, 1H) , 1.90 (m, ÍH) , 1.45 (s, 9H, ) , 1.40 (m, ÍH) .

Compuesto 135F 13SF Una solución de 135E (170 mg) en 5 ml de MeOH contiene 10 mg de Pd(OH) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) durante la noche. El catalizado se eliminó por filtración y se enjuagó con MeOH. Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida para dar 138 mg del compuesto 135F como un aceite. Tiempo de retención CLAR analítico = 1.270 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% conteniendo TFA al 0.1% durante 4 minutos, 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 217+.

Compuesto 135G 135G El compuesto 135G se preparó a partir del compuesto 135D en un procedimiento similar como en el compuesto 135E. Tiempo de retención CLAR analítico = 2.849 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% conteniendo TFA al 0.1% durante 4 minutos, 4 ml/min., monitoreado a 254 nm) . aH-RMN (CDC13) : 7.40-7.52 (m, 5H) , 5.20 (s, 2H) , 4.30 (m, 2H) , 3.40 (m, 1H) , 2.95 (m, ÍH) , 2.67 (m, 2H) , 2.08 (m, 1H) , 1.45-1.96 (m, 3H) , 1.45 (s, 9H) .

Compuesto 135H 135H El compuesto 135H se preparó a partir del compuesto 135G en un procedimiento similar como en el compuesto 135F. Tiempo de retención CLAR analítico = 1.380 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% conteniendo TFA al 0.1% durante 4 minutos, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) . El compuesto 135 se preparó de manera similar como en el ejemplo 1 usando el compuesto 135F y 1E. El compuesto 135 es un sólido con un tiempo de retención CLAR analítico = 1.666 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% conteniendo TFA al 0.1% durante 4 minutos, 4 ml/min., monitoreado a 254 nm) y un CL/EM M1" + 1 = 391+. 1H-RMN (CDC13) : 11.62 (s, ÍH) , 7.94 (s, ÍH) , 7.89 (dd, Jj.-2.60, J2-6.6I, ÍH) , 7.48 (d, J-2.60, ÍH) , 7.45 (m, 1H) , 7.15 (t, J=8.72, 1H) , 6.51 (d, J=2.60, ÍH) , 3.82 (AB, J-13.60, ?v = 26.94, 2H), 3.33 ( , ÍH) , 3.25 ( , ÍH) , 3.08 (d, J=12.09, ÍH) , 2.57 (m, 1H) , 2.22 (t, JYL2.03, ÍH) , 2.05 ( , ÍH) , 1.97 (m, ÍH) , 1.43 (m, B). Alternativamente, el compuesto 135 puede ser preparado como se muestra a continuación.

Preparación del compuesto 135J 135J El compuesto 135J se preparó de conformidad con el procedimiento publicado en la literatura: Jacob Szmuszkovicz et al., Heterocycles, 1994, 39(1), 163-170. Preparación del compuesto 135K: 135K El compuesto 135K se preparó de conformidad con el procedimiento publicado en la literatura: Jacob Szmuszkovicz et al., Heterocycles, 1994, 39(1), 163-170. Preparación del compuesto 135L: 13SL El compuesto 135L se preparó a partir del compuesto 135K de manera similar como en el compuesto 1C . Tiempo de retención CLAR analítico = 2.323 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% conteniendo TFA al 0.1% durante 4 minutos, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) . XH-RMN (CDC13) : 4.11 (dd, J_=3.09, J2=13.29, ÍH) , 3.95 (m, ÍH) , 3.50 (m, ÍH) , 3.38 (m, 1H) , 2.90 (m, ÍH) , 2.79 (dd, J?=9.27, J2=13.29, 1H) , 24.5 (m, 1H) , 2.00 (m, ÍH) , 1.55 (m, 1H) , 1.46 (s, 9H) . Preparación del compuesto 135M: 135M A una solución del compuesto 135L (0.6 g, 2.48 mmol) en CHC12 seco, se enfrió a 0°C, se agregó ácido trifluoroacético (5 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 min., luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. El solvente y el TFA se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se tomó en CH2C12 (20 ml) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y la capa acuosa se sobresaturó con NaCl sólido, y se volvió a extraer con EtOAc (15 ml x 10) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04. Se concentraron in vacuo para dar 350 mg del compuesto 135M como un aceite. 1H-RMN (CDC13 + CD3OD) : 3.55 ( , ÍH) , 3.43 (m, 1H) , 3.18 (dd, J?=3.95, J2=12.63, ÍH) , 3.07 (d de t, J?=12.90, J =4.78, ÍH) , 2.74 (m, 1H) , 2.63 (dd, J?=8.28, J2=12.58, 1H) , 2.10 (m, ÍH) , 1.57 (m, ÍH) . Preparación del compuesto 135N: 135N El compuesto 135N se preparó de manera similar como en el compuesto ÍF (usando el métodos dos) en el ejemplo 1 iniciando a partir del compuesto 135M y 1E del ejemplo 1. El compuesto 135N es un sólido y tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 2.099 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso 10-90% conteniendo TFA al 0.1% durante 4 minutos, 4 ml/min., monitoreado a 254 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 417+.

A una solución del compuesto 135N anteriormente preparado (0.5 mmol) en una mezcla de THF (5 ml) y agua (0.05 ml) , se agregó trifenilfosfina (262 mg, 1.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea (CH2Cl2-MeOH-NH4OH: 95:5:0.5) en gel de sílice para dar 166 mg del compuesto 135 como un sólido, EJEMPLO 136 3 - amino- 1- [ [4- [ (3-cloro-4-f luorof enil) amino]pirrolo [2 , 1- f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il]metil] - (3R, 4R) -rel-4-piperidinol El compuesto 136 se preparó de manera similar como en el ejemplo 1 usando el compuesto 135H y 1E. El compuesto 136 es un sólido, con un tiempo de retención CLAR analítico = 1.953 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% contenía TFA al 0.1% durante 4 minutos, 4 ml/min., monitoreado a 254 nm) y un CL/EM M1" + 1 = 391+.

EJEMPLO 137 4-amino-l- [ [4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]pirrolo [2, 1- f] [1,2, 4] triazin-5-il]metil] - (3R, 4R) - (+) -rel-3-piperidinol y EJEMPLO 138 4-amino-l- [ [4- [ ( 3-cloro-4-f luorof enil) amino] pirrolo [2 , 1- f ] [1 , 2 , 4] triazin-5-il]metil] - ( 3R, 4R) - (- ) -rel-3 -piperidinol El compuesto racémico 135 se resolvió usando una fase normal de CLAR preparativa quiral (Chiralpak AD) usando hexano-alcohol isopropílico-dietilamina (80:20:0.05) como fase móvil. El compuesto 137 (Enantiómero A) y el compuesto 138 (Enantiómero B) se obtuvo como enantiómero simple con >99% ee.

EJEMPLO 139 N- (3-cloro-4-fluorofenil) -5- [ [4- [ (2, 2-dimetilpropil) amino] -1- piperidinil]metil] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-amina A una solución del compuesto del ejemplo 1 (19 mg, 0.05 mmol) en CH2C12 (1 ml) se agregó ácido acético glacial (0.05 ml) , seguido por 3 , 3-dimetilbutiraldehído (0.008 ml, 0.073 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (25 mg, 0.12 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 h. La mezcla de reacción se diluyó con CHC1 , se lavó con agua, NaHC03 saturado, salmuera y se secó sobre Na2S0 anhidro. Se concentró in vacuo seguido por cromatografía instantánea (CH2C12-Me0h-NH40H: 98 :2 : 0.2 hasta 98:5:0.5) en gel de sílice da el compuesto 139 como un aceite. Tiempo de retención CLAR analítico = 1.976 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% conteniendo TFA al 0.1% durante 4 minutos, 4 ml/min., monitoreado a 254 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 445+.

EJEMPLO 140 N- (3-cloro-4-fluorofenil) -5- [ [4- (propilamino) -1- piperidinil] metil] -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-amina El compuesto 140 se preparó de manera similar como en el ejemplo 139 a partir del compuesto 1. El compuesto 140 es un sólido y tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 1.689 min., (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% conteniendo TFA al 0.1%, durante 4 minutos, 4 ml/min., monitoreado a 254 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 417+, EJEMPLO 141 1- [ [4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]pirrolo [2 , 1- f] [1/2 , 4] triazin-5-il]metil] -4-piperidinol El compuesto 141 se preparó en una menara similar como el compuesto 1 de 1E del ejemplo 1. El compuesto 141 es un sólido y tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 1.803 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% conteniendo TFA al 0.1 durante 4 minutos, 4 ml/min., monitoreado a 254 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 376+.

EJEMPLO 142 Trans-4- [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -pirrólo [2 , 1- f] [1, 2, 4] triazin-5-ilmetil] -ciclohexanol A. Preparación de 4-cloro-pirrolo [2 , 1-f ] [1 , 2 , 4] triazina-5-carbaldehído Una solución de 4-cloro-5-metil-pirrolo [2 , 1-f] [1, 2 , 4] triazina (1.68 g, 10 mmol) en CC1 se burbujeó con N2 durante 20 minutos y luego se agregó NBS (3.74 g, 21 mmol) seguido por peróxido de benzoilo (242 mg, 1 mmol) . La mezcla de reacción se colocó en un baño de aceite a 100°C y se sometió a reflujo durante 3 h. Después de que se enfrió a temperatura ambiente, esto se filtró y el solvente se eliminó. El residuo se suspendió en CH3OH (100 ml) y se agregó el NaHC03 sólido (5 g) . La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 1 h, se filtró y el solvente se eliminó. El residuo del aceite se resuspendió en DCM, se filtró, y concentró para proporcionar el dimetilacetal crudo el cual se trató con DCM (20 ml) /H20 (20 ml) /TFA (1 ml) . Después de agitarse vigorosamente durante 1.5 horas, esto se neutralizo con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron (Na2S0 ) , se concentraron y cromatografiaron (3 x 15 cm eluyendo en una columna de gel de sílice con DCM) para proporcionar el compuesto del título (1.02 g, 56%) como un sólido. EM: 182 (M+H) Y tiempo de retención CLAR: 0 . 79 min . (columna Xterra 3 . 0 x 50 mm S7 , 2 min . , gradiente , 5 ml/min . ) ; B . Preparación de [ 4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexil] - ( 4-cloro-pirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il) -metanol Una solución de bromuro de trans-4-tertbutildimetilsilioxi-ciclohexilmagnesio (Bioorg. and Med. Chem., 1996,6, 201) en THF (4 equiv.) se agregó lentamente una solución enfriada en hielo de 4-cloro-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazina-5-carbaldehído (1.05 g, 5.8 mmol) en THF (15 ml) . Después de 1 h, se agregó una solución acuosa satura de NH4C1 (15 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc/hexano (1:1) (50 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 y se concentraron in vacuo . El material crudo se purificó por cromatografía radial (placa de gel de sílice de 4 mm, gradiente de elución con 0 hasta 15% de EtOAc en DCM) para proporcionar el compuesto del título. 189 mg de isómero cis, 496 mg de isómero trans y 415 mg de la mezcla (rendimiento total 48%, la relación de isómero cis, trans es de aproximadamente 1:4), isómero cis: EM: 396 (M+H) +; tiempo de retención CLAR: 2.10 min. (Columna Xterra 3.0 x 50 mm S7, 2 min., gradiente, 5 ml/min.); isómero trans: EM: 396 (M+H) +; tiempo de retención CLAR 2.08 min., (Columna Xterra 3.0 x 50 mm S7 , 2 min., gradiente, 5 ml/min . ) .

C. Preparación de [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] - [4- (lmetil-1-trimetilsilanil-etoxi) -ciclohexil] -metanol Una mezcla de trans- [4- (terc-butildimetilsilaniloxi) -ciclohexil] - (4-cloro-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) -metanol (840 mg, 2.13 mmol), 3-cloro-4-fluoro-fenilamina (309 mg, 2.13 mmol) y NaHC03 (536 mg, 6.39 mmol) en CH3CN (10 ml) se calentó a 70°C durante la noche. El solvente se eliminó y el residuo se suspendió en DC, se lavó con agua, y se secó sobre Na2S0 . La eliminación del solvente seguida por cromatografía radial (placa de sílice de 4 mm, gradiente de elución con 0 hasta 2% de NH3 en MeOH (2N) en DCM) proporcionaron el compuesto del título (612 mg, 57%) como un sólido: EM: 506 (M+H) +; Tiempo de retención CLAR: 2.29 min. (Columna Xterra 3.0 x 50 mm S7 , 2 min., gradiente, 5 ml/min . ) .

D. Preparación de trans-4- [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-ilmetil] -ciclohexanol Una mezcla de [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] - [4- (1-metil-l-trimetilsilanil-etoxi) -ciclohexil] -metanol (448 mg, 0.887 mmol) trietilsilano (1.03 g, 8.87 mmol) en TFA (8 ml) bajo N2 en un matraz de presión se calentó a 75°C durante la noche. Los solventes se eliminaron y el residuo se disolvió en CH3OH (10 ml) y se agregó Na2C03 sólido (2.0 g) . Después de agitarse vigorosamente durante 1 h, el solvente se eliminó y el residuo se dividió entre DCM (200 ml) y H20 (50 ml) . La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, y el solvente se eliminó. La purificación por medio de cromatografía radial (placa de gel de sílice de 2 mm, gradiente de elución con 0 hasta 4% de NH3 en MeOH (2N) en DCM) proporcionó el compuesto del título (Columna Xterra 3.0 x 50 rrm S7, 2 min., gradiente, 5 ml/min.) .

EJEMPLO 143 Cis-4- [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -pirrólo [2, 1- f] [1, 2, 4] triazin-5-ilmetil] -ciclohexanol Similarmente, el compuesto del título se preparó a partir de cis- [4- (terc-butildimetilsilaniloxi) -ciclohexil] - (4-cloro-pirrolo [2 , 1-f] [1, 2 , 4] triazin-5-il) -metanol : 375 (M+H)+; Tiempo de retención CLAR: 1.56 min., (Columna Xterra 3.0 x 50 mm S7 , 2 min., gradiente, 5 ml/min.) .

EJEMPLO 144 4- [4-cloro-4-fluoro-fenilamino) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin- 5-ilmetil] ciclohexanona Una solución de cis- [4- (terc-butildimetilsilaniloxi) -ciclohexil] - (4-cloro-pirrolo [2 , 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) -metanol-: (53 mg, 0.14 m mole), N-óxido 4-metilmorfolina (25 mg, 0.21 mmol), TPAP (5 mg, 0.1 eq. ) y tamices moleculares 4A en polvo (100 mg) en DCM (3 ml) bajo N2 se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 h, esto se filtró y el solvente se eliminó. La cromatografía radial (placa de gel de sílice de 1 mm, gradiente de elución con 0 hasta 5% de NH3 en MeoH (2N) en DCM) proporcionó el compuesto del título (25 mg, 47%) como un sólido: EM: 373 (M+H)+; Tiempo de retención CLAR: 1.50 min. (Columna Xterra 3.0 x 50 mm S7, 2 min. , gradiente, 5 ml/min. ) .

EJEMPLO 145 4-amino-l- [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -pirrólo [2, 1- f] [1,2,4] triazin-5-ilmetil] -ciclohexanol A una solución de 4- [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -pirrólo [2, 1-f] [1, 2 , ] triazin-5-ilmetil] -4-hidroxi-ciclohexanona (24 mg, 0.06 mmol) en MeOH seco (0.5 ml) se agregó tamiz molecular 3A en polvo (24 mg) , (10 eq. ) NH40Ac (48 mg, 0.06 mmol), y NaCNBH3 (4 mg, 0.06 mmol); la reacción se agitó bajo nitrógeno durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró y se agregó una solución de NaOH al 15%. Después de 10 min., la mezcla se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (Na2S0 ) y el solvente se eliminó. El material se purificó y separó por CLAR de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (3.5 mg, 15%) y el isómero cis (7.9 mg, 32%). El compuesto del título: EM: 390 (M+H)+; Tiempo de retención CLAR: 2.070 min., (Xterra 4.6 x 50 mm S5 columna, 3 min., gradiente, 4 ml/min.). El isómero cis: EM: 390 (M+H) Y Tiempo de retención CLAR: 2.190 min., (Xterra 4.6 x 50 mm S5 columna, 3 min., gradiente, 4 ml/min.) .

EJEMPLO 146 (3R, 4R) -4-amino-l- [ [ 4- [ (3 -metoxi fenil ) amino] pirrolo [2 , 1- f ] [1 , 2 , 4] triazin-5-il] metil ] pieridin-3-ol Preparación de los compuestos 146A y 146B: Terc-butiléster del ácido (3R, 4R) -4-azido-3-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (146A) : 146A Terc-butiléster del ácido (3S, 4S) -4-azido-3-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (146B) : 146B Los compuestos 146A y 146B se obtuvieron a partir del compuesto 135L por la resolución óptica usando una fase normal de CLAR preparativa quiral (Chiralpak AD) usando MeOH- EtOH (50:50) como fase móvil. El compuesto 146A (primer eluyente) y el compuesto 146B (segundo eluyente) se obtuvieron como enantiómero simples con >99% ee. La estereoquímica absoluta del compuesto 146A (3R,4R) se determinó por un análisis cristalográfico de rayo X simple.

Preparación del compuesto 146C: A una solución del compuesto 146A (1.76 g, 7.26 mmol) en CH2C12 seco (15 ml) , se enfrió a 0°C, se agregó ácido trifluoroacético (10 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 min. , luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. El solvente y TFA se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se evaporó azeotrópicamente varias veces con CH2C1 para dar el compuesto 146C como una sal TFA.

Preparación del compuesto 146D: 146D El compuesto 146D se preparó como una sal TFA, de una manera similar como en el compuesto 146C usando el compuesto 146B.

Preparación del compuesto 146E: 146E El compuesto 146E se preparó de manera similar como en el ejemplo 105 (usando el método uno) reemplazando el compuesto 146C por terc-butiléster del ácido piperidin-4-il-carbámico. El compuesto 146E es un sólido y tiene tiempo de retención CLAR analítico = 2.019 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que conteniendo TFA al 0.1% durante 4 minutos, 4 ml/min., monitoreado a 254 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 395+. 146 El compuesto 146 se preparó a partir del compuesto 146E de una manera similar como en el ejemplo 135. El compuesto 146 es un sólido, con un tiempo de retención CLAR analítico = 1.213 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% conteniendo TFA al 0.1% durante 4 minutos , 4 ml/min . , monitoreado a 254 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 369+ . Los excesos enantioméricos (ee) del compuesto 146 es >99% (Chiralpak AD, 250 x 4.6 m 10 micrones, EtOH-MeOH-Et2NH: 50 : 50 : 0.1) .

Preparación alternativa del compuesto 146 Preparación del compuesto 146F: 146F A una solución de la sal HCl 1-metil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (227 g) en 570 ml de agua se agregó KC03 (235 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se extrajo con tolueno (500 ml x 3) y los extractos combinados se secaron sobre MgS04 anhidro . Se filtraron para eliminar MgS0 , y el filtrado se colocó en un matraz RB de tres cuellos 3-L. Se agregó K2C03 (22.7 g) al filtrado y la mezcla se calentó suavemente hasta reflujo (temperatura de baño 110°C) . Se agregó etil cloroformiato (318 ml) lentamente durante 2.5 h por medio de un embudo (la reacción se hizo exotérmicamente extrema por la adición lenta con una barra magnética es altamente recomendable) . Al término de la adición, la mezcla se sometió a reflujo durante 2.0 h adicional y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgS04 anhidro. La filtración y concentración in vacuo proporcionaron 188.6 g (72%) del compuesto 146F como un aceite. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : Preparación del compuesto 146G (racémico) : 146G A una solución de 146F (178.2 g, 1.15 mol) en 2 1 de CH2C12 seco a 0°C se agregó m-CPBA sólido (386 g, 1.72 mol, 77% max.) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 1.0 h a 0°C y luego a temperatura ambiente. El precipitado se eliminó por filtración y la torta filtro se enjuagó con CHC12. El filtrado combinado y el lavado se lavaron con Na2S203 al 20% (3 1 x 3), NaHC03 saturado (3 1 x 3) y se secaron sobre NaS0 anhidro. La filtración seguida por la concentración in vacuo proporcionaron 170 g del compuesto 146G como un aceite. Este material se usó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional .

Preparación del compuesto 146H (quiral) : 146H La mezcla del compuesto 146G (140 g, 0.818 mol), NaN3 (68.9 g, 1.06 mol) y NHC1 (56.7 g, 1.06 mol) en etanol (600 ml) y agua (150 ml) se calentó a 70°C durante la noche.

Durante el enfriamiento a temperatura ambiente, el sólido se eliminó por filtración y se enjuagó con etanol. Los filtrados combinados se concentraron in vacuo en volumen pequeño (ca. 80 ml) , luego se diluyeron con agua (500 ml) y se extrajeron con EtOAc (500 ml x 4) . Los extractos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro. La filtración seguida por la concentración in vacuo y la purificación por cromatografía instantánea (hexano-EtOAc 7:3 hasta 6:4) en gel de sílice proporcionaron el compuesto 146G en las siguientes fracciones: 80.7 g de la primera fracción (AP: >98%) , 22.7 g de la segunda fracción (AP: 92-95%) y 15.8 g de la tercera fracción (AP: <60%) como un aceite. Este material se usó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional . La primera y segunda fracciones se combinaron y se sometieron a una resolución óptica usando CLAR preparatoria quiral con las siguientes condiciones: Chiralpak AD columna, se eluyeron con MeOH-EtOH (1:1). El primer pico se eluyó (Rt = 5.605 min.) se recolectó para dar 47.52 g del compuesto 146H, con > 99% ee.

Preparación del compuesto 1461 (quiral) : HO, NH « 1461 A una solución del compuesto 146H (36.42 g, 0.17 mol) en 480 ml de EtOH se agregó una solución de KOH (112 g, 1.7 mol, 85%) en 240 ml de agua. La mezcla se calentó a reflujo durante 9.0 hrs y el progreso de la reacción se observó por TLC . Durante el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo para dar una pasta. Se agregó NaCl sólido y la mezcla se extrajo con EtOAc (500 ml x 3 ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 anhidro. La filtración seguida por la eliminación del solvente bajo presión reducida proporcionó 23 g (77%) del compuesto crudo 1461 como un sólido. La trituración con éter (250 ml) da 18.53 g del compuesto 1461 como un sólido (AP: 99%) . El líquido original se concentró in vacuo, se agregó NaCl sólido y se extrajo además con más EtOAc (250 ml x 4) para proporcionar 4.2 g adicionales del compuesto crudo 1461 (AP: <85%) . El compuesto del título 146 se preparó a partir del compuesto 1461 seguido por el procedimiento usado por la preparación del compuesto 146E.

EJEMPLO 147 (3S , 4S ) -4-amino-l- [ [4- [ ( 3-metoxif enil) amino] pirrólo [2 , 1- f] [1 , 2 , 4] triazin-5-il] metil] 3-piperidin-3-ol 147 Preparación del compuesto 147A: El compuesto 147A se preparó de manera similar como en el ejemplo 105 (usando el método uno) reemplazando el compuesto 13OD por el terc-butiléster del ácido piperidin-4-il-carbámico. El compuesto 147A es un sólido y tiene un tiempo de retención CLAR analítico = ? min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% conteniendo TFA al 0.1% durante 4 minutos, 4 ml/min., monitoreado a 254 mm) y un CL/EM M+ + 1 = 395+. El compuesto 147 se preparó a partir del compuesto 174A de una manera similar al compuesto 135. El compuesto 147 es un sólido, con un tiempo de retención CLAR analítico = 1.213 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% conteniendo TFA al 0.1% durante 4 minutos, 4 ml/min., monitoreado a 254 mm) y un CL/EM M+ + 1 = 369+. El exceso enantiomérico (ee) del compuesto 147 es >99% (Chiralpak 7AD, 250 x 4.6 mm 10 micrones, EtOH-MeOH-Et2NH: 50:50:0.1) .

EJEMPLO 148 (3R, 4R) -4-amino-l- [ [4- [ (3-metoxi-4-fluorofenil) amino]pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] metil] piperidin-3-ol El compuesto 148 se preparó a partir del compuesto 146C de una manera similar como en el compuesto 135. El compuesto 148 es un sólido, con un tiempo de retención CLAR analítico = 1.187 min., (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso 10-90% conteniendo TFA al 0.1% durante 4 minutos, 4 ml/min. , monitoreado a 254 mm) y un CL/EM M+ + 1 = 387+. El exceso enantiomérico (ee) del compuesto 148 es >99% (Chiralpak AD, 250 x 4.6 mm 10 micrones, EtOH-MeOH-Et2NH: 50:50:0.1).

EJEMPLO 149 (3S, 4S) -4-amino-l- [ [4- [ (3-metoxi-4-fluorofenil) amino]pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il]metil] -piperidin-3-ol El compuesto 149 se preparó a partir del compuesto 146D de una manera similar como en el compuesto 135. El compuesto 149 es un sólido, con un tiempo de retención CLAR analítico = 1.187 min (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% conteniendo TFA al 0.1% durante 4 minutos, 4 ml/min., monitoreado a 254 nm) y un CL/EM M+ + 1 =387+. El exceso enantiomérico (ee) del compuesto 149 es >99% (Chiralpak AD, 250 x 4.6 mm 10 micrones, EtOH-MeOH- Et2NH:50:50:0.1) .

EJEMPLOS 150-200 Los compuestos 150-200 (con la nota CLAR (b) ) son similarmente preparados a partir de 1461 como el compuesto 146. a2 min., gradiente tiempo durante CLAR. b2 min., gradiente tiempo de CLAR (Phenom-prime S5 C18 4.6 x 30 mm columna .

EJEMPLO 201 rae- ( 3S , 4R) -4-amino-l- ( { 4- [ ( 3 -metoxif enil ) amino] pirrólo [2 , 1- f ] [1 , 2 , 4] triazin-5-il }metil ) piperidin-3-ol 210A. Preparación de 4-azido-3-oxopiperidina-l-carboxilato de (±) -terc-butilo 201A Se agregó DMSO anhidro (0.28 ml, 3.79 mmol) a una solución agitada de cloruro de oxalilo (0.172 ml, 1.96 mmol) en 6 ml de CH2C12 seco a -78°C bajo argón. Después de 10 min., una solución del compuesto 135L (396 mg, 1.63 mmol) en 4.5 ml de CH2C12 se agregó gota a gota, y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 min. Se agregó trietilamina (1.38 ml, 10.0 mmol) y la mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente. Se agregó 2.0 ml de una solución amortiguadora de un pH 7.0 y la mezcla se extrajo con CHC1 (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04 anhidro. Se concentró in vacuo proporcionando 2OÍA crudo como un aceite el cual se usó inmediatamente en la siguiente etapa de reacción. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : 4.30 (d, J=17.84, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.90-4.00 (m, ÍH) , 3.45 (m, 1H) , 2.85 (m, 1H) , 2.33 (m, ÍH) , 1.86 (m, 1H) , 1.47 (s, 9H) . 201B. Preparación de 4-azido-3-hidroxipiperidina-l-carboxilato de (±) -terc-butil . 201B A una solución del compuesto 2OÍA que se preparó arriba en THF seco (2 ml) se enfrió a -78°C, se agregó L-Selectride (1.0 M en THF, 0.98 ml, 0.98 mmol). La mezcla se agitó a -78°C durante 2.0 h. Se agregó NH4C1 saturado (2 ml) y la mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre Na2S0 anhidro . Se concentró in vacuo seguido por cromatografía instantánea (hexano-EtOAc 4:1) en gel de sílice da 44 mg del compuesto 201B como un aceite. XH-RMN (400 mHz, CDC13) : 3.84 (m, 1H) , 3.69 (m, ÍH) , 3.58 (m, 2H) , 3.40 (m, ÍH) , 3.30 (m, 1H) , 1.96 (m, 1H) , 1.73 (m, ÍH) , 1.46 (s, 9H) . 201C . Preparación de (±) -4-azidopiperidin-3-ol . 201C El compuesto 201B (44 mg, 0.18 mmol) se trató con una mezcla de CH2C1 y TFA (1:1, 2 ml) durante 30 min. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se evaporó azeotrópicamente con heptano-CH2Cl tres veces para dar una sal TFA del compuesto 201C, el cual se usó inmediatamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.

Preparación del 2OÍD. 201D El compuesto 2OÍD se preparó como un sólido del compuesto 201C en una manera similar como en el compuesto 146E. Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 1.795 min. (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contenía TFA al 0.1%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M1" = 395.

El compuesto 201 se preparó del compuesto 2OÍD en una manera similar como en el compuesto 146. Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 1.169 min. (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene TFA al 0.1%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ = 369.

EJEMPLOS 202A y 202B (3S, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino]pirrolo [2 , 1- f] [1, 2 , 4] triazin-5-il}metil)piperidin-3-ol (Enantiómero A, quiral) . 202A y (3R, 4S) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2,1- f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidin-3-ol (Enantiómero B, quiral) . 202B El compuesto 202A (15 mg) y el compuesto 202B (15 mg) se obtuvieron por la resolución óptica del compuesto 201 (30 mg) usando el siguiente método: la columna preparatoria quiral Chiralpak AD se eluyó con hexano-alcohol isopropílico-dietilamina (50:50:0.1) usando un gradiente de 6.0 ml/min., de tasa de flujo y detección a 220 nm. El primer pico de elución corresponde al compuesto 202A (tiempo de retención = 4.337 min.) con ee% >98%; el segundo pico de elución corresponde al compuesto 202B (tiempo de retención = 6.050 min.) con ee. >98%.

EJEMPLO 203 (3S, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metilfenil) amino]pirrolo [2 , 1- f] [1, 2, 4] triazin-5-il}metil)piperidin-3-ol (quiral) 203 Preparación del compuesto 203A y 203B (Quiral) 203A 203B A una solución del compuesto 146G (100 g, 0.585 mol) en 2 1 de cloroformo frío a -60°C se agregó, gota a gota por medio de un embudo adicional, 196.5 ml de HBr al 48% mientras la temperatura interna se mantuvo debajo de -60°C. Al término de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante otra 1.0 hrs a -60°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se lavó con agua (1 1 x 2), salmuera (1 1) y se secó sobre MgS04 anhidro. La filtración seguida por la concentración in vacuo proporcionó 134.2 g (91%) del compuesto crudo (mezcla racémica de 203A y 203B) como un aceite. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : 4.25 (m, ÍH) , 4.15 (q, J=7.10, 2H), 4.00 (m, ÍH) , 3.90 (amplio, ÍH), 3.75 (m, ÍH) , 2.85-3.15 (m, 2H) , 2.32 (m, ÍH) , 2.00 (m, ÍH) , 1.28 (t, J=7.10, 3H) .

Los compuestos 203A y 203B se obtuvieron de la resolución óptica de la mezcla racémica de arriba por una fase normal de CLAR preparativa quiral (Chirlapak AD) usando CH3CN como una fase móvil. 54.77 g del compuesto 203B (primer eluyente, Rt = 5.861 min.) y 53.71 g del compuesto 203A (segundo eluyente, Rt = 8.719 min.) se obtuvieron como enantiómeros simples con >99% ee . La estereoquímica absoluta del compuesto 203B (4R,4S) se asignó con base en el análisis cristalográfico de rayos X sencillo del compuesto 203.

Preparación del compuesto 203C (Quiral): 203C A una solución del compuesto 203A (53.7 g, 0.213 mol) en 250 ml de DMF, se agregó imidazol (21.8 g, 0.32 mol), seguido por cloruro de t-butildimetilsililo (38.5 g, 0.258 mol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó éter (1 1) a la mezcla de reacción, seguido por agua (1 1) a 0°C. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con éter (1 1 2) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con LiCl al 10% (750 ml x 3), se secaron sobre MgS04 anhidro. La filtración seguida por concentración in vacuo proporcionó el compuesto crudo 203C como un aceite, el cual se usó inmediatamente sin purificación adicional. Preparación del compuesto 203D (Quiral) : 203D El compuesto 203D se preparó del compuesto 203B en una manera similar como en el compuesto 203C. Preparación del compuesto 203E (Quiral) : 203E A una solución del compuesto 203C (0.213 mol) en 300 ml de DMSO se agregó NaN3 (15.3 g, 0.234 mol) y la mezcla se calentó a 85°C durante 12 hrs. Se agregó NaN3 adicional (15.0 g, 0.230 mol) y la mezcla de reacción se calentó durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregó agua con hielo a la mezcla de reacción y se extrajo con éter (1 1 x 3 ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera (1 1) y se secó sobre MgS0 anhidro. La filtración seguida por concentración in vacuo proporcionó 69.5 g del compuesto crudo 203E como un aceite, el cual se usó inmediatamente sin purificación adicional. Preparación del compuesto 203F (Quiral) : 203F El compuesto 203F se preparó del compuesto 203D en una manera similar como en el compuesto 203E. Preparación del compuesto 2036 (Quiral) : 203G La mezcla del compuesto 203E (0.213 mol) se preparó arriba y TBAFxH20 (67 g, 0.255 mol) en 200 ml de THF se agitó a temperatura ambiente durante 3.0 hrs. Se agregó éter (1 1) y la mezcla se lavó con agua (1 1) . La fase acuosa se extrajo con éter (1 1 x 2) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua (1 1) y se secó sobre MgS0 anhidro . La concentración in vacuo seguida por cromatografía instantánea (CH2Cl2-EtOAc : 4 : 1) en gel de sílice proporcionó 29.8 g del compuesto 203G como un aceite. La segunda cromatografía instantánea (hexano-EtOAc : 6.5 :3.5) en gel de sílice dio 20 g (44%) del compuesto 203G como un aceite. ^-RM (400 MHz, CDC13) : 4.15 (q, J=7.10, 2H) , 3.86 (amplio, 1H) , 3.70 (amplio, ÍH) , 3.65 (m, ÍH) , 3.47 (dd, J=3.20, J=13.62, ÍH) , 3.35 (m, ÍH) , 2.02 (m, ÍH) , 1.79 (amplio, 1H) , 1.28 (t, J=7.10, 3H) . Preparación del compuesto 203H (Quiral) : 203H El compuesto 203H se preparó del compuesto 203F en una manera similar como en el compuesto 203G. Preparación del compuesto 2031 (Quiral) : 2031 El compuesto 2031 se preparó del compuesto 203G en una manera similar como en el compuesto 1461. Composición 2031 es un sólido con >99ee%. ^?-RMN (400 MHz, CDC13) : 3.80 (m, 1H) , 3.44 (m, 1H) , 3.04 (m, 2H) , 2.72 (m, ÍH) , 2.69 (m, 1H) , 1.90 (m, ÍH) , 1.75 (m, 1H) . Preparación del compuesto 203J (Quiral) : 203J El compuesto 203J se preparó del compuesto 203H en una manera similar como en el compuesto 1461. Composición 203J es un sólido con >99 ee% . El compuesto 203 se preparó del compuesto IB, eta-metilanilina y el compuesto 2031 en una manera similar como en el compuesto 146. Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 1.278 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene TFA al 0.1%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 353. EJEMPLOS 204-211 Los compuestos 204-211 (con la nota CLAR (b) ) se prepararon similarmente del compuesto IB, las anilinas correspondientes y el compuesto 2031, como se usaron para el compuesto 146.

EJEMPLOS 212-219 Los compuestos 212-219 (con la nota CLAR (b) ) se prepararon similarmente del compuesto IB y las anilinas correspondientes y el compuesto 203J, como se usaron por el compuesto 146.

EJEMPLO 220 Carbamato de (3R, 4R) -4-amino-l- ( { 4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2 , 1-f ] [1 , 2 , 4] triazin-5-il }metil ) piperidin-3-il Preparación del compuesto 220A (Quiral) : 220A A una solución del compuesto 146A (121 mg, 0.5 mmol) en 1 ml de CH2C12 seco frío a 0°C, se agregó tricloroacetilisocianato (0.075 ml, 0.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1.0 hr. Se agregó MeOH (0.5 ml) y la mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar el compuesto crudo 220A como una espuma. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : 8.35 (amplio, 1H) , 4.67 (amplio, ÍH) , 3.90 (m, ÍH) , 3.65 ( , 2H) , 3.25 (m, 2H) , 2.02 (m, 1H) , 1.60 (m, 1H) , 1.38 (s, 9H) .

Preparación del compuesto 220B (Quiral) : 220B A una solución de 220A (0.5 mmol) en 3 ml de MeOH seco se agregó una solución de K2C03 acuoso al 20% (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.0 hrs. Se agregó agua (15 ml) y el MeOH se eliminó por evaporación rotatoria. La mezcla se extrajo con EtOAc (x2) y se secó sobre NaS0 anhidro. La concentración in vacuo proporcionó el 220B crudo como un aceite. -"?-RMN (400 MHz, CDC13) : 4.70 (amplio, 2H) , 4.50 (m, ÍH) , 3.90 (amplio, ÍH) , 3.68 (m, 1H) , 3.50 (m, ÍH) , 3.03 (m, ÍH) , 1.90 (m, 1H) , 1.50 (m, ÍH) , 1.38 (s, 9H) .

Preparación del compuesto 22OC (Quiral) : 220C Una mezcla de 220B (0.5 mmol) en 5 ml de CH2C1 seco y 5 ml de TFA se agitó a 0°C durante 1.0 hr. La mezcla se concentró in vacuo, se evaporó azeotrópicamente varias veces con CHCl2-Me0H-hexano y se secó bajo alto vacío para proporcionar el 22OC crudo como un aceite.

Preparación del compuesto 220D (Quiral) : 220D El compuesto 22 OD se preparó del compuesto 22OC en una manera similar como en el compuesto 146E. Tiene un tiempo de retención de CLAR analítico = 1.793 min. (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene TFA al 0.1%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ = 438.

El compuesto 220 se preparó del compuesto 220D en una manera similar como en el compuesto 146. Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 1.310 min. (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene TFA al 0.1%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ = 412.

EJEMPLOS 221-227 Los compuestos 221-227 (con la nota CLAR (b) ) se preparó similarmente del compuesto IB, anilinas correspondientes y el compuesto 220C como el compuesto 146.

EJEMPLO 229 carbamato de (3R, 4S) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidin-3-il Preparación del compuesto 229A (Quiral) : 229A El compuesto 229A se preparó del compuesto 2031 en una manera similar como en el compuesto 135E, etapa 2. Preparación del compuesto 229B (Quiral) : 229B El compuesto 229B se preparó del compuesto 229A en una manera similar como en el compuesto 224A.

Preparación del compuesto 229C (Quiral) : 229C El compuesto 229C se preparó del compuesto 229B en una manera similar como en el compuesto 22OB.

Preparación del compuesto 229D: 229D El compuesto 229D se preparó del compuesto 229C en una manera similar como en el compuesto 220C.

El compuesto 229 se preparó del compuesto 229D en una manera similar como en el compuesto 146. Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 1.229 min. (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene TFA al 0.1%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ = 412.

EJEMPLOS 230-23 Los compuestos 230-236 (con la nota CLAR (b) ) se prepararon similarmente del compuesto IB, anilinas correspondientes y el compuesto 229D como en el compuesto 146.

EJEMPLO 237 (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino]pirrólo{2 , 1-f] [1, 2 , 4] triazin-5-il}metil) -3-metilpiperidin-3-ol (Quiral, Enantiómero A) 237 Preparación del compuesto 237A (racémico) 237A A una solución de N-benciltetrahidropiridina (100 mmol) en 150 ml de benceno, se agregó NaHC03 sólido (4.2 g, 49 mmol), seguido por cloroformiato de metilo (9.3 ml, 120 mmol) gota a gota por medio de una jeringa a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 hrs. Después de que se enfrió a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (100 ml) y lavó con agua (20 ml x 2), HCl 0.5 M (20 ml) y salmuera (20 ml) , y secó sobre MgS0 anhidro. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo de cloruro de bencilo se eliminó además bajo alto vacío (bp. 42-50°C/ mmHg, temperatura del baño: 75-80°C) para dar el compuesto 237A como un jarabe viscoso. La cromatografía instantánea (hexano-EtOAc : 9.5:0.5 hasta 9:1) en gel de sílice proporcionó 11.77 g (rendimiento: 76%) del compuesto 237A como un aceite. Hl-RMN (400 MHz, CDC13) : 5.52 (amplio, ÍH) , 3.78 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.46 (m, 2H) , 2.08 (m, 2H) , 1.68 (s, 3H) .

Preparación del compuesto 237B (racémico) 237B La mezcla del compuesto 237A (775 mg, 5.0 mmol) y m-CPBA (1.21 g, 7.0 mmol, 77% max) en 10 ml de CH2C12 seco, se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se lavó por Na2S03 al 10%, NaHC03 saturado y salmuera, y secó sobre MgS04 anhidro . La concentración in vacuo proporcionó el compuesto 237B crudo como un aceite. XH-RMN (400 MHz, CDC13) : 3.65-3.75 (m, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 3.60 (m, ÍH) , 3.33 (m, 2H) , 3.12 (m, ÍH) , 2.07 (m, ÍH) , 1.92 (m, ÍH) , 1.35 (s, 3H) .

Preparación del compuesto 237C (racémico) : 237C A una solución del compuesto 237B (5.0 mmol) en 10 ml de DMF, se agregó NaN3 (810 mg, 12.4 mmol) en una mezcla 2:1 de 10 ml de acetona-H20 y la mezcla se calentó a 80°C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregó EtOAc y la mezcla se lavó por agua, solución de LiCl acuoso al 10% y se secó sobre Na2S0 anhidro. La concentración in vacuo proporcionó 1.09 g del compuesto 237C como un aceite. XH-RMN (400 MHz, CDC13) : 3.70 (s, 3H) , 3.72 (m, ÍH) , 3.50 (m, 2H) , 3.35 (m, 1H) , 3.20 (amplio, ÍH) , 2.03 (m, 1H) , 1.63 (m, 1H) , 1.20 (s, 3H) .

Preparación del compuesto 237D (racémico) : 237D La mezcla del compuesto 237C (428 mg, 2.0 mmol) y 150 mg de Pd(OH)2 en 10 ml de MeOH se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 4 h. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró in vacuo para dar un residuo crudo . El residuo se tomó en 5 ml de CH2C12 seco y a esto se agregó Boc20 (460 mg, 2.10 mmol) y trietilamina (0.334 ml, 2.40 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó con ácido cítrico al 10%, NaHC03 saturado y secó (Na2S04) . La concentración in vacuo seguida por cromatografía instantánea (hexano-EtOAc : 7:3 hasta 1:1) en gel de sílice da 330 mg del 237D como un aceite. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : 4.78 (m, 1H) , 3.90-4.40 (m, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 3.60 (m, 1H) , 2.70-3.00 (m, 2H) , 1.80 (m, 1H) , 1.45 (s, 9H) , 1.40 (m, 1H) , 1.10 (s, 3H) .

Preparación del compuesto 237E (racémico) : El compuesto 237E se preparó del compuesto 237D en una manera similar como en el compuesto 1461. Preparación del compuesto 237F (racémico) : 237F El compuesto 237F se preparó del compuesto 237E en una manera similar como en el compuesto ID. Preparación del compuesto 237G (racémico) : 237G El compuesto 237G se preparó del compuesto 237F en una manera similar como en el compuesto 1E. Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 1.262 min. (Chromolith SpeedROD 4.6x50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene TFA al 0.1%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ +1 = 383. El compuesto 237 se obtuvo del 237G por separación CLAR preparativa quiral (Chiralpak AD, 250 x 4.6 mm, 10 micrones, se eluyó por EtOH/MeOH/DEA 50:50:0.1) como el primer pico (Rt = 5.390 min.) con ee. >99%. Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 1.51 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.6x50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene TFA al 0.1%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1 =383.

EJEMPLO 238 (3S, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2 , 1- f] [1, 2, 4] triazin-5-il}metil) -3-metilpiperidin-3-ol (Quiral, Enantiómero B) El compuesto 238 se obtuvo del 237G por separación CLAR preparativa quiral (Chiralpak AD, 250 x 4.6 mm, 10 micrones, se eluyó por EtOH/MeOH/DEA 50:50:0.1) como el segundo pico (Rt = 8.523 min.) con ee% 99%. Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 1.51 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene TFA al 0.1%, monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M*" + 1 = 383.

EJEMPLO 239 (3R, 4R, 5S) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino]pirrolo [2 , 1- f] [1, 2 , 4] triazin-5-il}metil)piperidina-3 , 5-diol 239A. Preparación de 3-acetoxi-4-bromopiperidina- 1-carboxilato de (±) -etilo 239A Una mezcla del compuesto 203A/B (mezcla racémica) (107 g, 371 mmol) y anhídrido acético (101 ml) en 165 ml de piridina seca se agitó a temperatura ambiente durante 2.0 hrs. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se hizo básica con K2C03. La mezcla se extrajo con cloroformo (250 ml x 3) y los extractos combinados se lavaron con 'agua y secaron sobre MgS04 anhidro . Se concentro in vacuo para proporcionar el 239A crudo como un aceite. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : 4.90 (amplio, ÍH) , 4.13 (q, J-7.08, 2H) , 4.10 (m, ÍH) , 3.89 (m, ÍH) , 3.60 (m, 1H) , 3.50 (m, 2H) , 2.34 (m, ÍH) , 2.08 (s, 3H) , 1.93 (m, 1H) , 1.27 (t, J-7.80, 3H) . 239B. Preparación de 5-acetoxi-5, 6-dihidropiridina-l (2H) -carboxilato de (±) -etilo 239B Una mezcla del compuesto 239A (371 mmol) y DBU (92 g, 604 mmol) se calentó a 90-110°C durante 30 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con tolueno y agitó durante 30 min. adicionales. El precipitado se eliminó por filtración y enjuagó con tolueno. Los filtrados combinados se lavaron con HCl 1.0 N, agua y secaron sobre MgS0 anhidro. La concentración in vacuo proporcionó 67.56 g (rendimiento: 85.4%) de 239B como un aceite. ^?-RMN (400 MHz, CDC13) : 6.00 (amplio, 1H) , 5.90 (amplio, ÍH) , 5.20 (m, 1H) , 4.20 (q, J=7.08, 2H) , 4.19 (m, ÍH) , 3.85 (m, ÍH) , 3.80 (m, ÍH) , 3.55 (m, 1H) , 2.08 (s, 3H) , 1.28 (t, J=7.08, 3H) . 239C. Preparación de 5-hidroxi-5, 6-dihidropiridina-l (2H) -carboxilato de (±) -etilo 239C A una solución del compuesto 239B (10.5 g, 49.2 mmol) en 30 ml de EtOH, se agregó una solución de NaOH 0.2 N en EtOH (65 ml) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Después de calentarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se neutralizó con ácido acético glacial. La concentración in vacuo proporcionó 8.5 g de 239C como un aceite. ^?-RMN (400 MHz, CDC13) : 5.90 (m, 1H) , 5.82 (amplio, ÍH) , 4.20 (amplio, ÍH) , 4.18 (q, J=7.08, 2H) , 4.04 (m, 1H) , 3.85 (m, 1H) , 3.55 (m, 2H) , 1.28 (t, J=7.08, 3H) . 239D. Preparación de 5- (terc-butildimetilsilioxi) -5, 6-dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato de (±) -etilo 239D Una solución del compuesto 239C (16 g, 93.5 mmol) en 150 ml de CH2C12 a 0°C, se agregó imidazol (9.5 g, 140.0 mmol) y t-butildimetilsililcloruro (15.5 g, 102.8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter (500 ml) y agua (1 11) a 0°C. La fase orgánica se separó y lavó con LiCl al 10% (150 ml x 3), se secó sobre MgS04 anhidro. La concentración in vacuo seguida por cromatografía instantánea (hexano-EtOAc : 15:1 hasta 10:1) proporcionó 25.2 g (rendimiento: 94.4%) de 239D como un aceite. 239E. Preparación de 5-hidroxi-7-oxa-3-aza-biciclo [4.1.0]heptano-3-carboxilato de (±) -etilo 239E A una solución del compuesto 239D (25.2 g, 88.3 mmol) en 250 ml de CH2C12 a 0°C, se agregó m-CPBA (39.6 g, 176.6 mmol, 77% max) en porciones pequeñas mientras la temperatura interna se mantuvo debajo de 0°C durante la adición. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. , y entonces a temperatura ambiente durante 4.0 hrs. Se agregó m-CPBA más sólido (39.6 g, 176.6 mmol, 77% max) en pequeñas porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se lavó con Na2S203 al 20% (500 ml x 3), NaHC03 saturado (500 ml x 3) y salmuera (250 ml) , secó sobre Na2S04 anhidro. La purificación por cromatografía instantánea (hexano-EtOAc : 9.5: 0.5 hasta 9:1) en gel de sílice proporcionó 4.33 g del 239E (Rf inferior) como un aceite. 239F. Preparación de 5- (terc-butildimetilsilioxi) -7-oxa-3-aza-biciclo [4.1.0]heptano-3-carboxilato de (±) -etilo 239F El compuesto 239F se preparó del 239D en una misma reacción como en el compuesto 239E, como un aceite. 2396. Preparación de 5-hidroxi-7-oxa-3-aza-biciclo [4.1.0]heptano-3-carboxilato de (±) -etilo 239G A una solución del compuesto 239E (4.33 g, 14.4 mmol) en 10 ml de THF seco, se agregó una solución de TBAF (17.2 ml, 17.2 mmol) en THF. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (200 ml x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron sobre Na2S04. Se concentraron in vacuo seguida por cromatografía instantánea (hexano-EtOAc : 1:1 hasta 1:2) en gel de sílice proporcionando 2.01 g (rendimiento: 74.5%) del 239G como un aceite. ^H-RMN (400 MHz, CDC13) : 4.13 (q, J=7.08, 2H) , 4.05 (m, ÍH) , 3.80 (m, 1H) , 3.70 (d, J=10.15, ÍH) , 3.62 (m, 1H) , 3.45 (m, 2H) , (dd, J=10.5, J=7.63 , 1H) , 2.40 y 2.25 (parcial, ÍH) , 1.27 (t, J=7.08, 3H) . 239H. Preparación de 5-hidroxi-7-oxa-3-aza-biciclo [4.1.0]heptano-3-carboxilato de (±) -etilo 239H A una solución del compuesto 239F (13.6 g, 45.1 mmol) en 10 ml de THF seco se agregó una solución de TBAF (67.6 ml, 67.6 mmol) en THF. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (250 ml x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron sobre Na2S04 anhidro. Se concentró in vacuo seguido por cromatografía instantánea (hexano-EtOAc : 1:1 hasta 1:2) en gel de sílice, proporcionando 6.03 g (rendimiento: 75%) de 239H como un aceite. ^-RMN (400 MHz, CDC13) 4.15 (m, 1H) , 4.13 (q, J=7.08, 2H) , 3.95 (m, ÍH) , 3.75 (m, ÍH) , 3.52 (m, ÍH) , 3.32 (m, ÍH) , 3.25 (m, 2H) , 3.10 y 2.55 (parcial, ÍH) , 1.27 (t, J=7.08, 3H) . 2391. Preparación de 4-azido-3 , 5-dihidroxipiperidina-l-carboxilato de (±) -etilo 2391 A una solución del compuesto 239G (2.0 g, 10.7 mmol) en 2-metoxietanol (40 ml) , se agregó NaN3 (3.5 g, 53.4 mmol) y NH4C1 (2.3 g, 42.72 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 125°C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se tomó en EtOAc (50 ml) , lavó con agua (10 ml x 2) y secó sobre NaS0 anhidro. Se concentró in vacuo seguido por cromatografía instantánea (hexano-EtOAc : 1:1 hasta 1:2) en gel de sílice y proporcionó 0.64 g de 2391 (Rf mayor) como un material cristalino. La estereoquímica se confirmó por una determinación cristalográfica de rayos X sencilla. 239J. Preparación de 4-azido-3, 5-dihidroxipiperidina-l-carboxilato de (±) -etilo 239J El compuesto 239J se preparó del 239H en una reacción similar como el compuesto 2391, como un material cristalino. 239K. Preparación de (meso) -4-azido-3 , 5-bis (metoximetoxi) piperidina 239K A una solución del compuesto 2391 (640 mg, 2.78 mmol) en CH2C12 seco (5 ml) , se agregó i-Pr2NEt (5.9 ml, 33.4 mmol), seguido por MOMCl (1.69 ml, 22.2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con CH2C12, lavó con ácido cítrico al 10%, NaHC03 saturado y salmuera, y se secó sobre NaS0 anhidro. La concentración in vacuo da el intermediario crudo como un aceite, el cual se usó inmediatamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.

La mezcla del intermediario preparado arriba y KOH (1.84 g, 85%) en 8 ml de EtOH y 4 ml de agua se calentó hasta reflujo durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y extrajo con CH2C12 (x2) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre NaS04 anhidro. La concentración in vacuo proporcionó 662 mg del 239K como un aceite. Este material se usó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. -""H-RMN (400 MHz, CDC13) : 4.73 (q, J=6.82 Hz, 4H) , 3.41 (s, 6H) , 3.20-3.40 (m, 5H) , 2.46 (m, 2H) . 239L. Preparación de (±) - (3R, 5R) -rel-4-azido-3 , 5-bis (metoximetoxi) -piperidina 239L El compuesto 239L se preparó del 239J en una reacción similar como en el compuesto 239K como un material cristalino. ^I-RMN (400 MHz, CDC13) : 4.72 (q, J=6.82Hz, 4H) , 3.92 (m, 1H) , 3.79 (m, ÍH) , 3.49 (m, 1H) , 3.42 (s, 3H) , 3.41 (s, ÍH) , 3.25 (m, 1H) , 3.03 (m, ÍH) , 2.70 (m, ÍH) , 2.53 (m, ÍH) . 239M. Preparación de (±) - (3S, 4r, 5R) -rel-4-azido-l- ( (4- (3-metoxifenilamino) -pirrólo [1, 2-f] [1,2,4] triazin-5-il)metil) -3 , 5-bis (metoximetoxi) piperidina El compuesto 239M se preparó del 239K en la misma reacción como en el compuesto 146E como una espuma. Composición 239M tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 2.582 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene TFA al 0.1% durante 4 minutos, 4 ml/min., monitoreado a 254 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 502+. 239N. Preparación de (3S , 4r , 5R) -rel-4-azido-l- ( ( 4- ( 3-metoxifenilamino ) pirrólo [ 1 , 2-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ) metil ) piperidina-3 , 5 -diol 239N La mezcla del compuesto 239M (0.65 mmol) y HCl 6N (2 ml) en 3 ml de THF se calentó a 50°C durante 2 hrs. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se hizo básica con NaOH, se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2S04 anhidro. La concentración in vacuo proporcionó 260 mg del 239N como un sólido. Composición 239N tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 2.063 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene TFA al 0.1% durante 4 minutos, 4 ml/min, monitoreado a 254 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 41lY La mezcla del compuesto 239N (260 mg, 0.633 mmol) y Ph3P (332 mg, 1.27 mmol) en THF (3 ml ) y agua (0.3 ml), se calentó a 70°C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua, acidificó con HCl 2N y lavó con EtOAc (2x) . La capa acuosa se basifico con NaOH 2N y se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua y secaron sobre Na S04 anhidro. La concentración in vacuo seguida de trituración con éter proporcionó 180 mg del 239 como un sólido. Composición 239 tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 1.211 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10- 90% que contiene TFA al 0.1% durante 4 minutos, 4 ml/min., monitoreado a 254 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 385+.

EJEMPLO 240 (3R/S,5R/S)-4-amino-l- ({4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidina-3, 5-diol El compuesto 240 se preparó del 239L en una manera similar como en el compuesto 239. El compuesto 240 es un sólido y tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 1.045 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene TFA al 0.1% durante 4 minutos, 4 ml/min., monitoreado a 254 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 384+.

EJEMPLO 241A (3S, 5S) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino]pirrolo [2, 1- f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidina-3 , 5-diol (Enantiómero A, quiral) El compuesto 241A (Enantiómero A) se preparó del 240 por separación' CLAR peparativa quiral (usando Chiralpak AD, eluyendo con EtOH/DEA: 100/0.1), como el primer pico (Rt = 5.827 min.) con ee > 99%.

El compuestos 241A es un sólido y tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 1.044 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene TFA al 0.1% durante 4 minutos, 4 ml/min., monitoreado a 254 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 384+. EJEMPLO 24IB (3R, 5R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino]pirrolo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidina-3 , 5-diol (Enantiómero B, quiral) El compuesto 241B (Enantiómero B) se obtuvo de 240 or separación CLAR preparativa quiral (usando Chiralpak AD, se eluyó con EtOH/DEA: 100/0.1), como el segundo pico (Rt = 8.430 min.) con ee > 96%.

EJEMPLOS 242-246 Los compuestos 242-246 (con la nota CLAR (b) ) se prepararon a partir de 239L en un proceso similar como en el compuesto 239. aCondiciones CLAR de fase normal quiral : chiralpak AD, isocrático, se eluyó con EtOH-DEA: 100/0.1. EJEMPLO 247 rac-5-{ [3R, 4R) -4-amino-3-metoxipiperidin-l-il] metil }-N- (3- metoxif enil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-amina 247 274A. Preparación de 4-azido-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de ( 3R, 4R) -rel-terc-butilo A una mezcla agitada de 146A (320 mg, 1.32 mmol) e yodometano (0.25 ml, 3.96 mmol) en 4 ml de THF a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agregó NaH al 95% (40.0 mg, 1.58 mmol) . Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante h y entonces se enfrió rápidamente por la adición de 30 ml de agua. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml) . Los extractos EtOAc combinados se lavaron con salmuera (30 ml) , secaron (MgS0 ) , se filtraron y concentraron in vacuo para dar 310 mg (rendimiento: 92%) de 247A. Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 2.86 min. (Columna Phenomenox S5 C18-HC 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene TFA al 0.1%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + Na = 279. 247B. Preparación de 5- ( ( (3R, 4R) -rel-4-azido-3-metoxipiperidin-1-il) metil) -N- (3-metoxifenil) pirrólo [1, 2-f] [1,2,4] triazin-4-amina OCH, A una solución agitada de 247A (310 mg, 1.21 mmol) en 2 ml de CHC1 a temperatura ambiente, se agregó TFA (2.00 ml, 26.0 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. , y concentró in vacuo para dar 390 mg de (3R, 4R) -rel-4-azido-3-metoxipiperidina como sal de TFA. Composición 247B se preparó de esta sal de TFA (52.0 mg, 0.19 mmol) en un proceso similar como se describe para el 146E. Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 1.97 min. (Columna Phenomenox S5 C18-HC 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene TFA al 0.1%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 409. 247C. Preparación de 5- ( ( (3R, 4R) -4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)metil) -N- (3-metoxifenil) pirrólo [1, 2-f] [1,2,4] triazin-4-amina (racémico) El compuesto 247C (racémico) se preparó del 247B en un proceso similar como se describe para el 146. Composición 247C se purificó al pasar un cartucho de 1 g SCX, eluido con MeOH (16 ml) , seguido por la elución de 2M NH3 en MeOH (16 ml) . El eluyente se concentró in vacuo y además se purificó por CLAR preparativa para dar 26 mg del 247C (rendimiento: 42%) como un sólido. Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 1.51 min. (Columna Phenomenox S5 C18-HC 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene TFA al 0.1%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M* + 1 = 383. 247D. Preparación de 5- ( ( (3R, 4R) -4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)metil) -N- (3-metoxifenil) pirrólo [1, 2-f] [1,2,4] triazin-4-amina (Enantiómero A) .

El compuesto 247D se obtuvo del compuesto 247C por separación CLAR preparativa quiral (Chiralpak AD, 10 micrones, 2x5 cm columna, 220 nm, 20 ml/min., EtOH/MeOH/DEA, 50/50/0.1). Composición 247D es un sólido y tiene un >99%ee con el tiempo de retención CLAR = 6.5 min. (Chiralpak AD, 250 x 4.6 mm, 10 mieras; EtOH/MeOH/DEA: 50/50/0.1, 0.8 ml/min. , 220 nM) . 247E. Preparación de 5- ( ( (3S, 4S) -4-amino-3-metoxipiperidin-1-il)metil) -N- (3-metoxifenil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-amina (Enantiómero B) 247E El compuesto 247E se obtuvo del compuesto 247C por separación CLAR preparativa quiral (Columna Chiralpak AD, 10 mieras, 2x5 cm, 220 nm, 20 ml/min., EtOH/MeOH, DEA, 50/50/0.1) . Composición 247E es un sólido y tiene un >99% ee con el tiempo de retención CLAR = 8.9 min., (Chiralpak AD, 250 x 4.6 mm, 10 mieras; EtOH/MeOH/DEA: 50/50/0.1, 0.8 ml/min. , 220 nM) . EJEMPLO 248 rac-5- { [3R, 4R) -4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]metil}-N- (4- fluoro-3-metoxifenil) pirrólo [2 , 1-f] [1, 2 , 4] triazin-4-amina El compuesto 248 se preparó del 247A en un proceso similar como en el compuesto 247 y tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 1.18 min. (Phenomenox S5 C18-HC 4.6 x 50 mm columna, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene TFA al 0.1%, monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 401.

EJEMPLO 249 (4aR, 8aR) -rel-6- ( (4- (3-metoxifenilamino) pirrólo [1,2- f] [1,2,4] triazin-5-il)metil-hexahidro-lH-pirido [3, 4- b] [l,4]oxazin-2- (3H)-ona 249A. Preparación de 4-amino-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R, 4R) -rel-terc-butilo A una solución agitada de 15A (540 mg, 2.23 mmol) en 10 ml de MeOH bajo N2, se agregó Pd(0H)2/C al 20% (108 mg) . El matraz se reacción se purgó con H2 varias veces y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 hrs. El catalizador se eliminó por filtración a través de una película de policarbonato 4µM y se enjuagó con MeOH (6x30 ml) . El filtrado se concentró in vacuo para dar 453 mg (rendimiento: 94%) de 249A. Teniendo un tiempo de retención CLAR analítico = 0.73 min. (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0.2%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 217. 249B. Preparación 4- (2-cloroacetamido) -3-hidroxipiperidina- 1-carboxilato de (3R, 4R) -rel-terc-butilo A una mezcla agitada de 249A (428 mg, 1.98 mmol) y NaOAc (325 mg, 3.96 mmol) en 2.5 ml de acetona y 0.8 ml de agua bajo N2 a 0°C se agregó gota a gota cloruro de cloroacetilo (0.17 ml, 2.08 mmol) durante 5 min. Esta mezcla se agitó a 0°C durante 10 min. y a temperatura ambiente durante 25 min. La mezcla se diluyó con 160 ml de EtOAc y lavó con agua (2x40 ml) , una solución de NaHC03 saturado (1x30 ml) y salmuera (1x30 ml) . La capa de EtOAc se secó (MgS04) , filtró y concentró in vacuo para dar 415 mg (rendimiento: 72%) de 249B. Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 1.96 min. (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0.2%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) y una inyección de flujo EM M" = 291. 249C. Preparación de 2-oxo-hexahidro-lH-pirido [3 , 4-b] [1, 4] oxazina-6- (7H) -carboxilato de (4aR, 8aR) -rel-terc-butilo A una mezcla agitada de 249B (410 mg, 14.0 mmol) en 10 ml de THF seco bajo N2 a temperatura ambiente se agregó NaH al 60% (84.0 mg, 2.10 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. , y enfrió rápidamente con 3 ml de una solución de NHC1 saturado. La mezcla se concentró in vacuo y diluyó con 40 ml de una solución de NaHC03 saturado. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml) . Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (1 x 30 ml) . La capa de EtOAc se secó (MgS04) , filtró y concentró in vacuo para dar 344 mg (rendimiento: 96%) de 249C. Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 2.01 min. (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0.2%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ = 257. 249D. Preparación de (4aR, 8aR) -rel-hexahidro-lH-pirido [3 , 4-b] [l,4]oxazin-2 (3H)-ona A una mezcla agitada de 249C (70.0 mg, 0.027 mmol) en 1 ml de CH2C1 a temperatura ambiente, se agregó TFA (2.00 ml, 25.9 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y concentró in vacuo para dar 249D crudo. Este material se mezcló con DMA para hacer 2 ml de una solución de reserva y se usó como es en la siguiente etapa de reacción.

El compuesto 249 se preparó de 249D en un proceso similar como el compuesto 146. Tuvo un tiempo de reacción CLAR analítico = 1.85 min. (Columna Phenomenox S5 C18-HC 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos QUE contiene TFA al 0.1, 4 ml/,min., monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + = 409.

EJEMPLO 250 5- ( (4aR, 8aR)-rel-hexahidro-lH-pirido[3,4-b] [1, 4] oxazin-6 (7H)- il) metil) -N- (3-metoxifenil) pirrólo [1, 2-f] [1,2,4] triazin-4- amina A una mezcla agitada del compuesto 249 (100 mg, 0.24 mmol) a temperatura ambiente en 4 ml de THF seco, se agregó gota a gota una solución de ÍM LiAlH/éter (0.70 ml, 0.70 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 70 min., y se enfrió rápidamente por la adición de 200 mg de Celite y 200 mg de decahidrato de sulfato de sodio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 min. El insoluble se filtró y enjuagó con MeOH (3x 15 ml) . El filtrado se concentró in vacuo y purificó por CLAR preparativa para dar 78 mg (rendimiento 81%) del compuesto 250. Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 1.68 min.

(Columna Phenomenox S5 C18-HC 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al -90% durante 4 minutos que contiene TFA al 0.1%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 395.

EJEMPLO 251 N- (4-f luoro-3 -metoxif enil) -5- ( ( (4aR, 8aR) -rel-hexahidro-lH- pirido [3 , 4-b] [1, 4] oxazin-6 (7H) -il)metil)pirrolo [1, 2- f] [1,2,4] triazin-4-amina El compuesto 251 se preparó del 249D en un proceso similar como el compuesto 250. Tuvo un tiempo de retención CIAR analítico = 1.64 min. (Phenomenox S5 C18-HC- 4.6 x 50 mm columna, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos contiene TFA al 0.1%, 4 ml/min., monitoreado a 220 nm) y un CL/EM+ + 1 = 413. EJEMPLO 252 (3R, 4R) -4-amino-l- ({4- [ (3-metoxif enil) amino]pirrolo [2, 1- f ] [1,2,4] triazin-5-il}metil) -N- (metilsulf onil) piperidina-3- carboxamida 252A. Preparación de 1-terc-butil 3-etil 4-oxopiperidina-1 , 3-dicarboxilato Una solución de 4-oxopiperidina-3-carboxilato de etilo (16.2 g, 95 mmol) en CHC13 (160 ml) , se trató con una solución de NaHC03 (9.6 g, 114 mmol) en agua (170 ml) . Esta reacción bifásica se trató con una solución de Boc20 (20.7 g, 95 mmol) en CHC13 (60 ml) . La reacción resultante se calentó a reflujo durante 18 horas, enfrió a temperatura ambiente y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y concentraron para dar 22 g (rendimiento: 86%) del compuesto 252A como un aceite. 252B. Preparación de (R) -1-terc-butil 3-etil 4-(l-feniletilamino) -5, 6-dihidro-piperidina-l, 3 (2H) -dicarboxilato Una solución del 252A (22 g, 81 mmol ) y tolueno (400 ml) se trató con (R) -1-feniletanamina (12 . 5 ml , 97 mmol) y p-TsOH ( 1 . 5 g) . La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo con una trampa Dean-Star durante 23 horas . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 x 200 ml) y salmuera (2 x 200 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na S0 ) , se filtraron y concentraron. El material crudo se filtró a través de una almohadilla de sílice (100% de CH C12) y se concentró para proporcionar 14.7 g (rendimiento: 49%) del compuesto 252B como un aceite . 252C . Preparación de (3S , 4R) -1-terc-butil 3-etil 4- ( (R) -1-f eniletilamino) -piperidina-1 , 3-dicarboxilato 252C Un matraz de tres cuellos de fondo redondo de 1 1 equipado con un agitador mecánico y un embudo de adición se cargó con 252B (14.7 g, 39 mmol) y acetonitrilo (200 ml) y ácido acético (100 ml) . La solución se enfrió a 0°C y se agregó Na(OAc)3BH (33.3 g, 157 mmol) en 3 porciones durante 2 horas. La reacción se agitó durante 2 horas a esta temperatura después de la adición final . La mezcla entonces se enfrió a -10 °C y enfrió rápidamente lentamente por la adición de NaOH 1 N ( 100 ml ) , NaOH 4N (100 ml ) , NaOH 6N ( 100 ml) seguido por NaOH al 50% (50 ml) . La reacción se calentó a temperatura ambiente y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (2 x 250 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na S04) , se filtraron y concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea (10% hasta 30% de EtOA/gradiente de hexano) en gel de sílice proporcionó 6.0 g (rendimiento: 41% ) del compuesto 252C . 252D . Preparación de ( 3R, 4R) -1-terc-butil 3-etil 4- ( (R) -1-f eniletilamino) -piperidina-1 , 3-dicarboxilato 252D Una solución de 252C (2.90 g, 7.71 mmol) en etanol (70 ml) se trató con NaOEt al 21% en etanol (7.5 ml) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 3 horas, enfrió a temperatura ambiente, y entonces se concentró. El aceite resultante se tomó en diclorometano (150 ml) , lavó con NH4Cl al 20% (2 x 50 ml) . La capa orgánica se secó (NaS0 ) y concentró en un aceite. La purificación por cromatografía instantánea (10 hasta 25% de EtOAc/gradiente de hexano) en gel de sílice proporcionó 1.20 g (rendimiento: 41%) del compuesto 252D como un aceite. 252E. Preparación de 4-aminopiperidina-l, 3-dicarboxilato de (3R,4R) -1-terc-butil 3-etilo. 252E Una solución de 252D (1.18 g, 3.13 mmol) en MeOH (31 ml) se trató con formiato de amonio (1.58 g, 25.1 mmol) y Pd/C al 10%. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 14 horas, entonces se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se eliminó por filtración y lavó con MeOH. El filtrado se secó (Na2S04) y concentró bajo presión reducida para dar 0.82 g (rendimiento : 96%) del Compuesto 252E como un aceite. 252F. Preparación de 4-aminopiperidin-l, 3 -dicarboxilato de (3R,4R) -1-terc-butil 3-etilo 252F Una solución de 252E (0.80 g, 2.94 mmol) en diclorometano (29 ml) a 0aC se trató con diisopropiletilamina (0.41 g, 3.23 mmol).* Una solución de alilcloroformiato (0.46 g, 3.83 mmol) en diclorometano (29 ml) se agregó lentamente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 16 horas, entonces se calentó lentamente a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con diclorometano y lavó con NaHC03 saturado (2 x 50 ml) . La capa orgánica se secó (Na2S04) y concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía instantánea (20 hasta 25% EtOAc/Hexano) sobre gel de sílice para dar 0.88 g (rendimiento: 84%) del Compuesto 252F como un aceite. 2526. Preparación de 4- (aliloxicarbonil) piperidina-3-carboxilato de (3R, 4R) -metilo 252G Una solución de 252F (0.87 g, 2.44 mmol) en diclorometano (12 ml) se trató con TFA (2.4 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante una hora entonces se calentar lentamente a temperatura ambiente. Se continuó agitando a esta temperatura durante 5 horas, concentró, y evaporó azeotrópicamente con MeOH y tolueno. El aceite resultante se purificó por cromatografía instantánea (0 a 2% MeOH/CH2Cl2) sobre gel de sílice para dar 0.47 g (rendimiento: 79%) del Compuesto 252G como un aceite. 252H. Preparación de 4-(aliloxicaxbcnil)-l-( (4- (3-?tetoxifenil-a?rQ_?o)pirrólo [1,2-f] [l,2,4]triazin-5-il)metil) piperidin-3-carbaxilato de (3R, R)-metilo Una suspensión de 2526 (0.21 g, 0.87 mmol), trietilamonio bromuro de 4- (3-metoxifenilamino) -pirrolo[l, 2, 4] trizin-5-ilmetilo (0.40 g, 0.87 mmol), y diisopropiletilamina (0.11 g, 0.87 mmol) en MeCN (15 ml) se calentó a 60°C por una hora entonces se concentró in vacuo . El aceite resultante se purificó por cromatografía instantánea (2 a 5% MeOH/CH2Cl ) sobre gel de sílice para dar 0.33 g (rendimiento: 77%) del Compuesto 252H como un sólido. 2521. Preparación de ácido (3R, 4R) -4- (aliloxicarbonil) -1- ( (4- (3-metoxifenilamino) -pirrólo [1, 2-f] [1,2,4] triazin-5-il)metil)piperidina-3-carboxílico 2521 Una solución de 252H (0.33 g, 0.67 mmol) en MeOH/THF/agua (3/3/1/ ml) se trató con monohidrato de LiOH (0.25 g, 6.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 14 horas, neutralizó a un pH = 7 con NaHC03 acuoso saturado, entonces se concentró a un volumen de 1 ml . La mezcla espesa resultante se disolvió en MeOH y se purificó por CLAR. preparativa (YMC ODS-A 5um, 20 x 100 mm, solvente A 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA, solvente B 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA, gradiente 0-100% B, 12 minutos) . Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron bajo presión reducida para eliminar la mayoría del MeOH, neutralizaron con NaHC03 acuoso saturado hasta un pH = 7, y extrajeron con EtOAc (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) y concentraron para dar 0.30 g (rendimiento: 94%) del Compuesto 2521 como un sólido. 252J. Preparación de (3R, 4R) -1- ( (4- (3-metoxifenilamino)pirrólo [1, 2-f] [1,2,4] -triazin-5-il)metil) -3- (metilsulfonilcarbamoil)piperidin-4-ilcarbamato de alilo 252J Uña solución de 2521 (0.30 g, 0.63 rt ol) en MeCN (6.2 ml) se trató con diitetilarra icpiperidina (77 mg, 0.63 irmol) , DECI (0.18 g, 0.94 rtmol) , seguido por rretensulfcnamida (0.18 g, 1.88 rtmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, enfrió rápidamente con agua, y concentró. La mezcla espesa resultante se disolvió en MeOH y purificó por CLAR preparativa (_-__ ODS-A 5um, 20 x 100 rtm, solvente A 10% MeCH-90% H¿>0.1% TFA, solvente B 90% MeOH-10% H^-0.1% TFA, gradiente 0-100%B, 12 minutos) . Las fracciones deseadas se ccrrbinaron y ccnc^n-traran in vacuo, neut_-alizaron con NlaHCD. acuoso saturado a un pH = 10, y extrajeron con EtQAc (2 x 50 mi) . Las cspas orgánicas ccpbinadas se secaren (Na2S0 ) y concentraren para dar 0.22 g (renciimiento: 62%) del Carpuesto 252J cerro un sólido. Ona. solución de 252J (100 mg, 0.18 rrmol) ai ?F (4 raL, desgasificada con argón) se trató con _d(EPh3) (21 rrg, 0.018 itrrol) y EtJ H (33 rrg, 0.45 rrmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos entonces se concentró. El sólido resultante se disolvió en MeOH, se purificó por CLAR preparativa (YMC ODS-A 5um, 20 x 100 rcm, solvente a 10% MeOH-90% HiJ-0.1% TFA, solvente B 90% MeOH-10% H=O-0.1% TFA, gradiente 0-100%B, 12 minutos) . Las fracciones deseadas se cancentrarsn, neutralizaran eco aHOOs acuoso saturado a un pH =10, y extrajeron con EtOAc (2 x 50 mi) . Las capas orgánicas ccírbinadas se secaren (Na2S0 ) y concentraron para dar 36 rrg (rendimiento: 42%) del Compuesto 252 como un sólido. Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 1.62 min (Columna Phenomenex Su C18 4.6 x 50 rtm 10-90% de metanol acuoso qµe contiene 0.2% de H3P0 , 4 min- grad. moni toreado a 220 nm) , [M+H]+ = 474. EJEMPLO 253 (3R, 4R) -4-amino-l- ( { 4- [ ( 3 -etinilf enil ) amino] pirrólo [2 , 1- f ] [1 , 2 , 4] triazin-5-il}metil ) -N-metilpiperidina-3-carboxamida 253 253A. Preparación de 4- (aliloxicarbonil) -1- ( (4- (3-etinilfenil-amino) pirrólo [1, 2-f] [1,2,4] triazin-5-il) etil)piperidina-3-carboxilato de (3R, 4R) -metilo 253A Una suspensión de 2526 (0.24 g, 1.0 mmol), trietilamonio bromuro de 4- (3-etilnilfenilamino) -pirrólo [1,2,4] trizin-5-ilmetil (0.43 g, 1.0 mmol), y diisopropiletilamina (0.13 g, 1.0 mmol) en MeCN (15 ml) se calentó a 60°C durante una hora, entonces se concentró in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (2 a 5% MeOH/CH2Cl ) sobre gel de sílice para dar 0.24 g (rendimiento: 50%) del Compuesto 253A como un sólido. 253B. Preparación de ácido (3R, 4R) -4- (aliloxicarbonil) -1- ( (4- (3-etinilfenilamino) -pirrólo [1, 2-f] [1, 2 , 4] triazin-5-il) metil)piperidin-3-carboxílico 253B Una solución de 253A (0.24 g, 0.50 mmol) en MeOH/THF/agua (3/3/1/ ml) se trató con monohidrato de LiOH (0.21 g, 5.0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 14 horas, neutralizó a un pH = 7 con NaHC03 acuoso saturado, entonces se concentró. La mezcla espesa resultante se disolvió en MeOH y purificó por CLAR preparativa (YMC ODS-A 5um, 20 x 100 mm, solvente A 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA, solvente B 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA, gradiente 0-100%B, 12 minutos) . Las fracciones deseadas se concentraron, neutralizaron con NaHC03 saturado a un pH = 7, y extrajeron con EtOAc (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) y concentraron in vacuo para dar 0.22 g (rendimiento: 93%) del Compuesto 253B como un sólido. 253C. Preparación de (3R, 4R) -1- ( (4- (3-etinilfenilamino) pirrólo [1,2-f) [1,2,4] -triazin-5-il) metil) -3- (metilcarbamoil)piperidin-4-ilcarbamato de alilo Una solución de 253B (0.22 g, 0.46 mmol) en MeCN (4.6 ml) se trató con diisopropiletilamina (59 mg, 0.46 mmol) , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio (de aquí en adelante se refiere como el "Reactivo Bop") (0.36 g, 0.69 mmol), y metilamina 2 N en THF (0.70 ml, 1.38 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, enfrió rápidamente con agua, y ^concentró. La mezcla espesa resultante se disolvió en MeOH y purificó por CLAR preparativa (YMC ODS-A 5 um, 20 x 100 mm, solvente A 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA, solvente B 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA, gradiente 0-100%B, 12 minutos) . Las fracciones deseadas se concentraron, neutralizaron por NaHC0 acuoso saturado a un pH = 10, y extrajeron con EtOAc (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (NaS0 ) y concentraron in vacuo para dar 0.21 g (rendimiento: 92%) del Compuesto 253C como un sólido . Una solución de 253C (100 mg, 0.20 mmol) en THF (5 ml, desgasificado con argón) se trató con Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.020 mmol) y Et2NH (37 mg, 0.51 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos, y entonces se concentró. El sólido resultante se disolvió en MeOH y purificó por CLAR preparativa (YMC ODS-A 5um, 20 x 100 mm, solvente A 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA, solvente B 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA, gradiente 0-100% B, 12 minutos) . Las fracciones deseadas se concentraron, neutralizaron con NaHC03 acuoso saturado a un pH = 10, y extrajeron con EtOAc (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y concentraron in vacuo para dar 36 mg (rendimiento: 42%) del Compuesto 253 como un sólido . Esto tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 1.96 min (Columna Phenomenex Su C18 4.6 x 50 mm 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.2% H3P0 , 4 min gradiente, monitoreado a 220 nm) , [M+H]+ = 404.

EJEMPLO 254 (3R, 4R) -4-amino-l- ({4- [ (3-metoxifenil) mino]pirrólo [2, 1- f] [1,2,4] triazin-5-il}metil) -N-metilpiperidin-3-carboxamida 254A. Preparación de 4- (benciloxicarbonil) piperidin-1, 3-dicarboxilato de (3R, 4R) -1-terc-butil 3-etilo 254A Una solución de 252E (180 mg, 0.66 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se trató con benciloxicloroformiato (0.1 ml, 0.73 mmol) y trietilamina (0.12 ml, 0.86 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas, se diluyó con CH2C12 (10 ml) y lavó con agua (2 x 10 ml) , HCl 0.1 N (2 x 10 ml) , NaHC03 acuoso saturado (2 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml) . La capa orgánica se secó (Na2S04) , filtró y concentró para dar 243 mg (rendimiento: 91%) del Compuesto 254A como un aceite. 254B. Preparación de 4- (benciloxicarbonil) piperidina-3-carboxilato de (3R, 4R) -etilo 254B Una solución de 254A (243 mg, 0.60 mmol) en CH2C12 (3 ml) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (0.3 ml) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por una hora, concentró a un aceite. La amina crudo se disolvió en EtOAc (10 ml) , lavó con NaHC03 acuoso saturado y secó (Na2S04) , filtró y concentró in vacuo . El producto se purificó por cromatografía instantánea (10% Me0H/CH2Cl3) sobre gel de sílice para proporcionar 95 mg (rendimiento: 52%) del Compuesto 254B. 254C. Preparación de 4- (benciloxicarbonil) -1- ( (4- (3-metoxifenil-amino) pirrólo [1,2-f] [1,2,4] triazin-5-il) metil) piperidina-3-carboxilato de (3R, 4R) -metilo 2S4C Una suspensión de bromuro de N,N-dietil-N- ( (4- (3-metoxifenilamino) pirrólo [1, 2-f] [1, 2, 4] triazin-5-il)metil) etanaminio (1.7 g, 3.62 mmol) y 254B (1.06 g, 3.6 mmol) en acetonitrilo (75 ml) se trató con DIEA (0.63 ml, 3.6 mmol) y se calentó a 55°C por 12 horas. La reacción se concentró, diluyó en EtOAc (100 ml) y lavó con agua (2 x 100 ml) . El material crudo se secó (Na2S04) , filtró y concentró para proporcionar 1.7 g (rendimiento: 89%) del Compuesto 254C. 254D. Preparación de ácido (3R, 4R) -4- (benciloxicarbonil) -1- ( (4- (3-metoxifenilamino) -pirrólo [1, 2-f] [1,2,4] triazin-5-il)metil)piperidina-3-carboxílico 254D El Compuesto 254D (1.67 g, rendimiento: 100%) se preparó del 254C (1.7 g, 3.13 mmol) en un proceso similar como se usó para el Compuesto 2521. 254E. Preparación de (3R, 4R) -1- ( (4- (3-metoxifenilamino) pirrólo [1, 2-f] [1,2,4] triazin-5-il)metil) -3- (metilcarbamoil)piperidin-4-ilcarbamato de bencilo 254E El Compuesto 254E (790 mg, rendimiento: 54%) se preparó del 254D (1.44 g, 2.71 mmol) en un proceso similar como se usó para el Compuesto 253C.

Una solución de 254E (1.66 g, 3.13 mmol) en MeOH (50 ml) se purgó con argón por 30 minutos. Se agregó Pd/C al 5% (300 mg) . La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 3 horas, entonces se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró in vi tro para proporcionar 1.21 g (rendimiento: 94%) del Compuesto 254 como un sólido. Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 1.57 min (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.2% H3P0 , 4 min gradiente, monitoreado a 220 nm) , [M+H]+ = 410.

EJEMPLO 255 ácido (3R, 4R) -4-amino-l- ({4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidina-3-carboxílico El Compuesto 255 (33 mg, rendimiento: 89%) se prepararon de 254D (50 mg, 0.094 mmol) en un proceso similar como se usó para 254. Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 1.54 min (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.2% de H3P0 , gradiente de 4 min, monitoreado a 220 nm) . [M+H]+ = 397. EJEMPLO 256 (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino]pirrolo [2, 1- f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidina-3-carboxamida 256 256A. Preparación de (3R, 4R) -3- ( (3 , 4-dimetoxibencil) carbamoil) -1- ( (4- (3-metoxifenilamino) pirrólo [1,2-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) metil)piperidin-4-ilcarbamato de bencilo 256A Una solución de 254D (150 mg, 0.23 mmol) en DMF (5 ml) se trató con 3 , 4-dimetoxibencilamino (77 mg, 0.46 mmol), DIEA (80 µL, 0.46 mmol) y Reactivo Bop (132 mg, 0.25 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas, entonces se vació en EtOAc (25 ml) . La mezcla se lavó con NaHC03 acuoso saturado (3 x 25 ml) y secó (Na2S0 ) , filtró y concentró in vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (3% Me0H/CH2Cl2) sobre gel de sílice para proporcionar 174 mg (rendimiento: 95%) del Compuesto 256A. Una solución de 256A (50 mg, 0.06 mmol) en TFA (3 ml) se agitó a temperatura ambiente por 5 días. La reacción se concentró y purificó por CLAR preparativa para proporcionar 7 mg (rendimiento: 30%) del Compuesto 256 como un sólido. Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 1.62 min (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.2% H3P04, gradiente de 4 min, monitoreado a 220 nm) , [M+H]+ = 396. EJEMPLO 257 (3S, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-5-il}metil) -N- (metilsulfonil) piperidina-3- carboxamida 257A. Preparación de 4-aminopiperidina-l, 3-dicarboxilato de (3S,4R) -1-terc-butil 3-metilo 257A El Compuesto 257A (447 mg, 63%) se preparó en un proceso similar como se usó para 252E. 257B. Preparación de 4- (benciloxicarbonil) piperidina-1, 3-dicarboxilato de (3S, 4R) -1-terc-butil 3-metilo 257B Una solución de 257A (447 mg, 1.7 mmol) en CH2C12 (20 ml) se trató con trietilamina (0.3 ml, 2.2 mmol) seguido por cloroformiato de bencilo (0.27 ml, 1.9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 18 horas, entonces se lavó con agua (25 ml) . La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (25 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso saturado, HCl 0.1, y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04) , filtró y concentró in vacuo hasta aceite. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (30% EtOAc/hexanos) sobre gel de sílice para proporcionar 411 mg (rendimiento: 75%) del Compuesto 257B como un aceite. 257C. Preparación de 4- (benciloxicarbonil) piperidina-3-carboxilato de (3S, 4R) -metilo 257C Una solución de 257B (411 mg, 1.04 mmol) en CH2C12 (5 ml) se trató con TFA (0.5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 5.0 horas, entonces se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc (10 ml) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado . Los orgánicos se secaron (NaS04) , se filtraron y concentraron in vacuo para dar 365 mg de 257C como un sólido. 257D. Preparación de 4- (benciloxicarbonil) -1- ( (4- (3-metoxifenil-amino) pirrólo [1, 2-f] [1,2,4] triazin-5-il) metil) piperidina-3-carboxilato de (3S, 4R) -metilo 257D Una suspensión de 257C (292 mg, 0.62 mmol) y bromuro de N,N-dietil-N- ( (4- (3-metoxifenilamino)pirrolo [1, 2-f] [1,2, 4] triazin-5-il) metil) etanaminio (292 mg, 0.62 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se trató con DIEA (0.2 ml, 1.24 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 55°C por 3 horas, entonces se concentró in vacuo hasta secarse. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (30% EtOAc/hexanos) sobre gel de sílice para proporcionar 269 mg (rendimiento: 80%) de 257D. 257E. Preparación de ácido (3S, 4R) -4- (benciloxicarbonil) -1- ( (4- (3-metoxifenilamino) -pirrólo [1, 2-f] [1, 2 , 4] triazin-5-il) metil) piperidina-3-carboxílico 257E Una solución de 257D (200 mg, 0.37 mmol) en THF/MeOH (1:1, 4 ml) se trató con monohidrato de LiOH (30 mg, 0.74 mmol) en agua (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 8 horas, entonces se concentró hasta 1 ml . El residuo se diluyó con agua (10 ml) y extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) . Los orgánicos se secaron (NaS0 ) , se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar 200 mg (rendimiento: 100%) del Compuesto 257E como un sólido. 257F. Preparación de ácido (3S, R) -1- ( (4- (3-metoxifenilamino) pirrólo [1,2-f] [1,2,4] triazin-5-il) metil) -3- (metilsulfonilcarbamoil)piperidin-4-ilcarbamato 257F Una solución de 257E (30 mg, 0.06 mmol) en DMF (2 ml) se trató con metansulfonamida (11 mg, 0.11 mmol), DMAP (7 mg, 0.06 mmol) y EDAC (13 mg, 0.07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 48 horas. La suspensión resultante se diluyó con EtOAc (10 ml) , lavó con salmuera (3 x 10 ml) , NaHC03 acuoso saturado (2 x 10 ml) , se secó (Na2S0 ) , filtró y concentró in vacuo para proporcionar 35 mg de 257E el cual se usó sin purificación adicional. Una solución de 257F (35 mg) en MeOH (3 ml) se trató con Pd/C al 10% (15 mg) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla espesa se filtró a través de un filtró de nylon y el filtrado se concentró. El material crudo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar 12 mg del compuesto 257 como un sólido. Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 1.77 min (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.2% H3P0 , gradiente de 4 min, monitoreado a 220 nm) [M+H]+ = 474.

EJEMPLO 258 (3R, 4S) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino]pirrolo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-5-il}metil) -N- (metilsulfonil)piperidina-3- carboxamida 258 258A. Preparación de 4- ( (S) -1-feniletilamino) -piperidina-1, 3-dicarboxilato de (3R, 4S) -1-terc-butil 3-metilo 258A El compuesto 258A se preparó de la misma manera como 252C usando los materiales de inicio apropiados. 258B. Preparación de 4-aminopiperidina-l, 3-dicarboxilato de (3R, 4S) -1-terc-butil 3-metilo 258B El compuesto 258B se preparó • de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 257 usando los materiales de inicio apropiados.

El compuesto 258 se preparó del 258B de la misma manera como se describió para 257. Composición 258 tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 1.77 min (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.2% H3P04, gradiente 4 min, monitoreado a 220 nm) [M+H]+ = 474.

EJEMPLO 259 (3S, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-etinilf enil ) amino] pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4] triazin-5-il}metil) -N-metilpiperidina-3-carboxamida 259 259A. Preparación de 4-aminopiperidina-l, 3-dicarboxilato de (3S,4R) -1-terc-butil 3-etilo 259A Una solución de 252C (2.6 g, 6.9 mmol) en EtOH (100 ml) se trató con formiato de amonio (3.5 g, 55.3 mmol) y Pd/C al 10% (390 mg) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno por 3 horas. La suspensión resultante se filtró a través de una almohadilla de celite y concentró in vacuo para proporcionar 1.8 g (rendimiento: 96%) del compuesto 259A como un sólido . 259B. Preparación de 4- (aliloxicarbonil)piperidina-l, 3-dicarboxilato de ( (3S, 4R) -1-terc-butil 3-etilo 2S9B Una solución de 259A (900 mg, 3.3 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se trató con trietilamina (0.64 ml, 4.62 mmol) y alilcloroformiato (0.35 ml, 3.96 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 4 horas, entonces se lavó como HCl 0.1 N (2 x 10 ml) , NaOH 1N (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml) . La capa orgánica se secó (Na2S0 ) , filtró y concentró in vacuo para dar 680 mg (rendimiento: 58%) del Compuesto 259B como un aceite. 259C. Preparación de 4- (aliloxicarbonil) piperidina-3-carboxilato de (3S, 4R) -etilo 259C Una solución de 259B (680 mg, 1.9 mmol) en CH2C12 (10 ml) se trató con TFA (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 16 horas, entonces se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (20 ml) y lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 x 20 ml) , secó (Na2S04) , filtró y concentró in vacuo para proporcionar 170 mg del Compuesto 259C. 259D. Preparación de 4- (aliloxicarbonil) -1- ( (4- (3-etinilfenilamino) -pirrólo [1, 2-f] [1,2,4] triazin-5-il)metil) piperidina-3-carboxilato de (3S, 4R) -metilo 259D Una suspensión de 259C (50 mg, 0.2 mmol) y bromuro de N,N-dietil-N- ( (4- (3-etinilfenil-amino)pirrólo [1, 2-f] [1, 2 , 4] triazin-5-il)metil) etanaminio (82 mg, 0.18 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se trató con DIEA (31 µL, 0.18 mmol). La mezcla se calentó a 65°C por 6.0 horas, enfrió hasta temperatura ambiente y concentró. El material crudo se purificó por cromatografía radial (Si0 , placa de 2 mm, 100% CH2C12 a 1% Me0H/CH2Cl2 gradiente) para proporcionar 63 mg (rendimiento: 70%) del Compuesto 259D. 259E. Preparación de ácido (3S, 4R) -4- (aliloxicarbonil) -1- ( (4- (3-etinilfenilamino) -pirrólo [1, 2-f] [1,2,4] triazin-5-il)metil)piperidina-3-carboxílico .

Una solución de 259D (63 mg, 0.13 mmol) en THF/MeOH (1:1, 4 ml) se trató con una solución de monohidrato de LiOH (17 mg, 0.39 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 18 horas, entonces se concentró hasta un volumen de 0.5 ml . El residuo se diluyó con agua (5 ml) y se llevó hasta un pH 6 con solución de NHC1 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) , las capas orgánicas se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar 56 mg (rendimiento: 92%) del Compuesto 259E. 259F. Preparación de (3S, 4R) -1- ( (4- (3- etinilfenilamino) pirrólo [1,2-f] [1,2,4] -triazin-5-il)metil) -3- (metilcarbamoil)piperidin-4-ilcarbamato de alilo 259F Una solución de 259E (56 mg, 0.12 mmol) en DMF (3 ml) se trató secuencialmente con metilamina (2M en THF, 0.12 ml, 0.24 mmol), DIEA (0.02 ml, 0.12 mmol) y Reactivo Bop (68 mg, 0.13 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 18 horas, a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (25 ml) , lavó con salmuera (3 x 15 ml) , secó (Na2S04) , filtró y concentró in vacuo . El 259? crudo (71 mg) se usó sin purificación adicional. Una solución de 259F (71 mg, 0.15 mmol) en THF (3 ml) se desgasificó con argón y trató con dietilamina (28 mg, 0.38 mmol) y Pd(PPh3)4 (17 mg, 0.02 mmol). La reacción se agitó bajo una atmósfera de argón por 2.0 horas, entonces se concentró in vacuo y purificó por CLAR preparativa para proporcionar 14 mg del Compuesto 259. Tuvo un tiempo de retención CLAR analítico = 2.10 min (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.2% H3P0 , gradiente de 4 min, monitoreado a 220 nm) [M+H]+ = 404. EJEMPLO 260 (3S, 4S) -4-amino-l- ( (4- (3-metoxifenilamino) pirrólo [1, 2-f] [1,2,4] triazin-5-il) metil) -N-metilpiperidina-3-carboxamida 260 260A. Preparación de 4- ( (S) -1-feniletilamino) -piperidina-1, 3-dicarboxilato de (3S, 4S) -1-terc-butil 3-metilo 260A Una solución de 258A (4.50 g, 12.4 mmol) en metanol (124 ml) a temperatura ambiente se trató con 25% NaOMe en metanol (8.04 ml) . Esta mezcla de reacción se calentó hasta 50°C por 3.0 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y entonces se concentró in vacuo . El residuo aceitoso se disolvió en diclorometano (200 ml) , y lavó con NHC1 al 20% (2 x 75 ml) . La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y concentró in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (10 hasta 25% EtOAc/hexanos) sobre gel de sílice para dar 1.50 g (rendimiento: 30%) del Compuesto 260A como un aceite. 260B. Preparación de 4-aminopiperidina-l, 3-dicarboxilato de (3S,4S) -1-terc-butil 3-metilo 260B Una solución de 260A (1.10 g, 3.03 mmol) en MeOH (31 ml) a temperatura ambiente se trató con formiato de amonio (1.51 g, 24.3 mmol) y Pd/C al 10% (110 mg) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 14 horas entonces se enfrió a temperatura ambiente. El material sólido se eliminó por filtración y lavó con MeOH. El filtrado se concentró in vacuo para dar 0.75 g (rendimiento: 96%) del Compuesto 260B como un aceite . 260C. Preparación de 4- (benciloxicarbonil) piperidina-1, 3-dicarboxilato de (3S, 4S) -1-terc-butil 3-metilo. 260C Una solución de 260B ( 0 . 75 g, 2 . 90 mmol) en diclorometano (30 mi) a 0SC se trató con trietilamina (0.35 g, 3.48 mmol) y succinimida de N- (benciloxi carbonioxi) (0.72 g, 2.90 mmol) . La mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó por 16 horas . La mezcla de reacción se diluyo con diclorometano, lavó con 10% ácido cítrico (2 x 50 ml) , entonces NaHCC_ saturado (2 x 50 ml) . La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y concentró in vacuo para dar 1.01 g (rendimiento: 89%) del Compuesto 260C como un aceite . Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional . 260D . Preparación de 4- (benciloxicarbonil ) piperidina-3-carboxilato de (3S , 4S ) -metilo . 260D Una solución de 260C (1. 01 g, 2 . 58 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0°C se trató con TFA (5 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 02C por 1.0 hora, entonces se permitió calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2.0 horas adicionales. La mezcla se concentró, y entonces evaporó azeotrópicamente con MeOH y tolueno. El residuo se disolvió en diclorometano y lavó con NaHC03 saturado (2 x 50 ml) . La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y concentró in vacuo para dar 0.61 g (rendimiento: 81%) del Compuesto 260D como un aceite. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 260?. Preparación de 4- (benciloxicarbonil) -1- ( (4- (3-metoxifenil-amino)pirrólo [1, 2-f] [1,2,4] triazin-5-il) metil )piperidina-3-carboxilato de (3S, S) -metilo . 260E Una mezcla de reacción de 260D (0.18 g, 0.61 mmol), trietilamonio bromuro de 4- (3-metoxifenilamino) -pirrólo [1,2, 4] trizin-5-ilmetil (0.29 g, 0.61 mmol), y diisopropiletilamina (79 mg, 0.61 mmol) en MeCN (6 ml) se calentó a 55°C por 12 horas y concentró in vacuo . El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua (2 x 50 ml ) . La porción de diclorometano se secó sobre Na2S04 y concentró in vacuo para dar 0.33 g (rendimiento: 99%) del Compuesto 260E como un aceite. Esto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (M+H]+ = 545 260F. Preparación de ácido (3S,4S)-4- (benciloxicarbonil ) -1- ( ( 4- ( 3 -metoxifenilamino) -pirrólo [1,2-f] [l,2,4]triazin-5-il) metil ) piperidina-3 -carboxílico . 260F Una solución de 260E (95 mg, 0.18 mmol) en MeOH/THF/agua (1/1/0.5 ml ) a temperatura ambiente se trató con monohidrato de LiOH (75 mg, 1.8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 18 horas, enfrió rápidamente con NH C1 saturado (5 ml) , y extra o con EtOAc (3 x 15 ml ) . La capa de EtOAc se secó sobre Na2S0 y concentró in vacuo para dar 80 mg (rendimiento: 89%) del Compuesto 260F como una película. Esto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Masa (M+H)+ = 531 2606. Preparación de (3S, 4S) -1- ( (4- (3-metoxif enilamino) pirrólo [1, 2-f] [1,2,4] triazin-5-il)metil) -3- (metilcarbamoil)piperidin-4-ilcarbamato de bencilo 260G Una solución de 260F (40 mg, 0.075 mmol) en DMF (0.8 ml) a temperatura ambiente se trató con diisopropiletilamina (10 mg, 0.075 mmol), Reactivo Bop (59 mg, 0.11 mmol), entonces metilamina 2N en THF (0.12 ml, 0.23 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 16 horas, enfrió rápidamente con agua, y concentró. La suspensión resultante se disolvió en MeOH, y purificó por CLAR preparativa (YMC ODS-A 5um, 20 x 100 mm, solvente A 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA, solvente B 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA, gradiente 0-100%B, 12 minutos) . Las fracciones deseadas se concentraron para eliminar la mayoría del MeOH, neutralizaron por NaHC03 saturado hasta un pH 10 y extrajeron con EtOAc (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre NaS04 y concentraron in vacuo para dar 38 mg (rendimiento: 93%) de 2606 como un sólido. Masa (M+H)+ = 544. Una solución de 2606 (38 mg, 0.070 mmol) en MeOH (2 ml) a temperatura ambiente se trató con Pd/C al 5% (10 mg) . La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 16 horas. El catalizador se eliminó por filtración. El filtrado se concentró in vacuo para dar 25 mg (rendimiento: 87%) del Compuesto 260 como un sólido. Esto tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 1.71 min (Columna Phenomenex Su C18 4.6 x 50 mm 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.2% H3P0 , gradiente de 4 min., Monitoreado a 220 nm) . Masa [M+H]+ = 410.

EJEMPLO 261 ( (3R,4R)-l-( (4-(3-metoxifenilamino)pirrolo[l,2-f] [1,2,4]- triazin-5-il)metil) -4- ( (R) -1-feniletilamino)piperidin-3- il) metanol 261A. Preparación de ácido (3R, 4R) -1- (terc-butoxicarbonil) 4- ( (R) -1-feniletilamino) -piperidina-3-carboxílico . 261A Una mezcla de 252D (460 mg, 1.22 mmol) y NaOEt (1.25 ml, 21% en peso en EtOH) en EtOH (10 ml) se agitó a 50°C por 3 horas, entonces a temperatura ambiente durante alrededor de 48 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, seguido por la adición de agua. La mezcla se acidificó con HCl 1N a un pH 4-5 y el sólido se recolectó por filtración, lavó con agua y secó para dar 300 mg (rendimiento: 71%) de 252A. Esto tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 2.065 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.5 5 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0 . 1% de TFA durante 4 min, 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) . Masa (M+l ) + = 349 . 261B . Preparación de 4- ( (R) -1-feniletilamino) -piperidina- 1 , 3-dicarboxilato de (3R, 4R) -1-terc-butil 3-metilo . 261B A una solución de 261A (280 mg, 0.80 mmol) en 6 ml de 1:1 CH2Cl2/MeOH se agregó una solución de TMSCHN2 (0.82 ml, 1.64 mmol, 2N en hexano) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min, entonces se concentró in vacuo y purificó por cromatografía instantánea (hexano/EtOAc: 80:20) sobre gel de sílice para dar Compuesto 261B como un aceite. Esto tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 2.187 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.5 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.1% de TFA durante 4 min, 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) . Masa (M+l)+ = 363. 261C. Preparación de ( (3R, 4R) -4- ( (R) -1-feniletilamino) piperidin-3-il) metanol . 261C A una solución de 261B (270 mg, 0.75 mmol) se agregó LiBH (15.5 mg, 0.71 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1.0 hora. La CLAR todavía mostró algo de material de inicio restante. Más LiBH (15.5 mg, 0.71 mmol) se agregó, y la mezcla se calentó durante otras 2.0 hrs. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó hielo con agua, y la mezcla se concentró in vacuo para eliminar el THF. El residuo acuoso se extrajo con EtOAc (x 3) y los extractos combinados se secaron (Na2S04) , y concentraron in vacuo . El residuo se tomó dentro de 2 ml de CHC12 y se agregó 2 ml de TFA. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La mezcla se concentró in vacuo, seguido por secado bajo alto vacío durante la noche para proporcionar 261C como un aceite. Esto tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 0.590 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.5 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.1% de TFA durante 4 min, 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) y a CL/EM M* + 1 = 235. Este material se usó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. 261D. Preparación de ( (3R, 4R) -1- ( (4- (3-metoxifenoilamino)pirrólo [1, 2-f] [1,2,4] -triazin-5-il)metil) -4- ( (R) -1-feniletilamino)piperidin-3-il) metanol. 261D El Compuesto 261D se preparó del 261C en un proceso similar como se usó por el Compuesto 146?. Esto tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 1.761 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.5 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.1% de TFA durante 4 min, 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 487. Una mezcla de 261D (160 mg, 0.33 mmol), Pd/C al 10% (39 mg) y formiato de amonio (166 mg, 2.63 mmol) en MeOH (15 ml) se calentó a reflujo durante 1.0 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, el catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró in vacuo . El residuo se disolvió en agua, se hizo básico con NaHC03 acuoso y extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos combinados se secaron (NaS0 ) y concentraron in vacuo para dar 64 mg (rendimiento: 51%) del Compuesto 261 como un sólido (64 mg, 51%) . Esto tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 1.137 min. (Columna Chromolith SpeedROD 4.5 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.1% de TFA durante 4 min, 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) y a CL/EM M+ + 1 = 383.

EJEMPLO 262 rae- (3R, 4R) -1- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidina-3 , 4-diamina. 262A. Preparación de 4- (benciloxicarbonil) -3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R, 4R) -terc-butilo. 262A A una mezcla agitada del Compuesto 249A (1.40 g, 6.47 mmol) en 10 ml de CH2C12 se agregó Et3N (1.08 ml, 7.76 mmol), seguido por Cbz-OSu (1.69 g, 6.80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y entonces se diluyó con 300 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 5% de solución de ácido cítrico (2 x 40 ml) , solución KC03 al 5% (2 x 40 ml) y salmuera (40 ml) y se secó (MgS0 ) . El residuo se filtró y concentró in vacuo para proporcionar 2.25 g (rendimiento: 99%) del Compuesto 262A.

Esto tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 3.02 min. (Columna Phenomenox S5 C18-HC 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso durante 4 minutos que contiene 0.1% de TFA, 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) y a CL/EM M+ + 1 = 351. 262B/C. Preparación de 3-azido-4- (benciloxicarbonil) piperidina-1-carboxilato de (3R, 4R) -terc-butilo . 262B (cis) 262C (trans) Diaestereómero A Diaestereómero B A una solución agitada del Compuesto 262A (2.23 g, 6.36 mmol) y Et3N (1.20 ml, 0.83 mmol) en 30 ml de CH2C12 bajo nitrógeno a 0°C se agregó cloruro de metansulfonilo (0.49 ml, 6.36 mmol) durante 5 min. La mezcla se agitó a 02C por 35 min y entonces se diluyo con 40 ml de CH2C12. La mezcla se lavó con agua (2x 25 ml) , salmuera (20 ml) y secó (MgS04) . La mezcla se filtró y concentró in vacuo para proporcionar el mesilato crudo. Al mesilato en 20 ml de DMSO se le agregó NaN3 (1.65 g, 25.5 mmol). La mezcla se calentó a 90°C por 17 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 200 ml de EtOAc y se lavó con agua (4x 200 ml) , solución NaHC03 saturada (40 ml) , salmuera (40 ml) y secó (MgS04) . La filtración, concentración in vacuo, seguido por cromatografía instantánea (15-50% EtOAc en hexano) sobre gel de sílice, dio 696 mg (29%) del 262B (Diaestereómero A, Rf= 0.65) y 262C (Diaestereómero B, Rf= 0.70). 262B tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 3.51 min. (Columna Phenomenox S5 C18-HC 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso durante 4 minutos que contiene 0.1% de TFA, 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1= 376. 262C tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 3.51 min. (Columna Phenomenox S5 C18-HC 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso durante 4 minutos que contiene 0.1 % TFA, 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 376. 262D. Preparación de (3R, 4R) -3-azido-l- ( (4- (3-metoxifenilamino) pirrólo [1,2-f] [1,2,4] triazin-5-il) metil)piperidin-4-ilcarbamato de bencilo. 262D El Compuesto 262D se preparó a partir del Compuesto 262B en un proceso similar como se describe por el Compuesto 247A. Tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 2.96 min. (Columna Phenomenox S5 C18-HC 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso durante 4 minutos que contiene 0.1 % de TFA, 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 528. El Compuesto 262 se preparó a partir del Compuesto 262D en un proceso similar como se describe por el Compuesto 249A. Tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 1.27 min. (Columna Phenomenox S5 C18-HC 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso durante 4 minutos que contiene 0.1 % de TFA, 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 368. EJEMPLO 263 rac-N- [ (3R, 4R) -4-amino-l- ({4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidin-3-il]urea. 263 263A. Preparación de (3R, 4R) -3-amino-l- ( (4- (3-metoxifenilamino) pirrólo [1,2-f] [1,2,4] triazin-5-il) metil )piperidin-4-ilcarbamato de bencilo (Quiral, Diaestereómero A) : 263A El Compuesto 263A se preparó a partir del Compuesto 262C en un proceso similar como se usó y describió para el Compuesto 146E. Esto tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 2.71 min. (Columna Phenomenox S5 C18-HC 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso durante 4 minutos que contiene 0.1 % TFA, 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M1" + 1 = 502. 263B. Preparación de (3R, 4R) -1- ( (4- (3-metoxifenilamino) pirrólo [1, 2-f] [1,2,4] triazin-5-il)metil) -3-ureidopiperidin-4-ilcarbamato de bencilo. O U HN^" H2 263B A una mezcla agitada del Compuesto 263A (77.0 mg, 0.15 mmol) en 2 ml de CH2C12 a 0aC se agregó tricloroacetilisocianato (28.9 mg, 0.18 mmol). La mezcla se agitó a 02C por 30 min, y 1 ml de metanol se agregó. Esta mezcla entonces se concentró in vacuo para dar un aceite crudo. Este material crudo se disolvió en 3 ml de metanol y se agregó 2 ml de solución al 20% de K2C03. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, entonces se diluyó con 10 ml de agua. Se concentró in vacuo para eliminar el metanol y entonces se extrajo con EtOAc (3x 15 ml) . Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (10 ml) y secaron (MgS0 ) . La filtración seguida por concentración in vacuo proporcionó 70 mg (rendimiento: 84%) del Compuesto 263B. Esto tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 2.51 min. (Columna Phenomenox S5 C18-HC 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso durante 4 minutos que contiene 0.1% de TFA, 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 545. El Compuesto 263 se preparo a partir del Compuesto 263B en una manera similar como se describe para el Compuesto 249A. Esto tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 1.32 min. (Columna Phenomenox S5 C18-HC 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso durante 4 minutos que contiene 0.1% de TFA, 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) y un CL/EM + 1 = 411.

EJEMPLO 264 rac-N- [ (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino]pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidin-3-il] metansulfonamida 264 264A. Preparación de 7- (metilsulfonil) -3 , 7-diaza-biciclo [4.1.0]heptano-3-carboxilato de bencilo (racémico). 264A A una mezcla agitada de 3,7-diaza-biciclo [4.1.0]heptano-3-carboxilato de bencilo (410 mg, 1.77 mmol, preparado como se muestra en Tetrahedron Letters, 43(23), 4289-4293, 2002) en 5 ml de CH2C12, se agregó trietilamina (0.74 ml, 5.31 mmol), seguido por cloruro de metansulfonilo (0.18 ml, 2.30 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas y entonces se diluyó con 120 ml de EtOAc. Esta mezcla se lavó con solución al 5% de ácido cítrico (3x 30 ml) , solución de NaHC03 saturada (30 ml) , y salmuera (30 ml) . La capa orgánica se secó (MgS04) , filtró y concentró in vacuo para dar el Compuesto 264A en rendimiento cuantitativo. Esto tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 2.56 min. (Columna Phenomenox S5 C18-HC 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso durante 4 minutos que contiene 0.1% de TFA, 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + Na = 333. 264B. Preparación de 4-azido-3- (metilsulfonamido) piperidina- 1-carboxilato de (3R, 4R) -rel-bencilo.

A una mezcla agitada del Compuesto 264A (549 mg, 1.77 mmol) en 4 ml de DMSO se le agregó NaN3 (458 mg, 7.08 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y diluyó con 80 ml de EtOAc. La mezcla se lavó con agua (3x 100 ml) , solución NaHC03 saturada (40 ml) , y salmuera (40 ml) . La capa de EtOAc se secó (MgS0 ) , filtró y concentró in vacuo para dar 530 mg (rendimiento: 85%) del Compuesto 264B. Esto tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 2.90 min. (Columna Phenomenox S5 C18-HC 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso durante 4 minutos que contiene 0.1% de TFA, 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 354. 264C. Preparación de 4-amino-3- (metilsulfonamido) piperidina-1-carboxilato de (3R, 4R) -rel-bencilo.

A una mezcla agitada del Compuesto 264B (530 mg, 1.50 mmol) en 6 ml de THF y 1 ml de agua se agregó Ph3P (900 mg, 3.43 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70°C por 15 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. Esta mezcla se concentró in vacuo, diluyó con 15 ml de solución 2N de HCl, y entonces se lavó con CHC13 (3x 20 ml) . La acuosa se hizo básica a un pH 12 por la adición de solución al 50% de NaOH, saturó con NaCl, y entonces se extrajo con EtOAc (3x 25 ml) . Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (15 ml) , secaron (MgS0 ) , se filtraron y concentraron in vacuo para dar 490 mg (rendimiento: 100%) del Compuesto 264C. Esto tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 1.67 min. (Columna Phenomenox S5 C18-HC 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso durante 4 minutos que contiene 0.1% de TFA, 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M* + 1 = 328. 264D. Preparación de (3R, 4R) -rel-1- ( (4- (3- metoxifenilamino) pirrólo [1, 2-f] [1,2,4] triazin-5-il)metil) -3- (metilsulfonamido)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo 264D A una solución agitada del Compuesto 264C (490 mg, -1.50 mmol) en 6 ml de CH2C12 se le agregó Et3N (0.63 ml, 4.50 mmol), seguido por bicarbonato de di-t-butilo (390 mg, 1.80 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se diluyó con 60 ml de EtOAc, lavó con solución de NaHC03 saturada (2x 15 ml) y salmuera (15 ml) . La fase orgánica se secó (MgS04) , filtró y concentró in vacuo para dar el intermediario crudo. El intermediario crudo se purificó por cromatografía instantánea (hexano-EtOAc) sobre gel de sílice para dar 131 mg del material puro. A este intermediario en 6 ml de metanol bajo nitrógeno, se le agregó Pd(OH)2/C al 20% (30 mg) . La mezcla de reacción se purgó con hidrógeno varias veces y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno por 18 horas. El catalizador se eliminó por filtración usando una película de policarbonato de 4 µM y enjuagó con MeOH (4x 10 ml) . Los filtrados combinados se concentraron in vacuo para dar 89 mg del intermediario de amina crudo. El Compuesto 264D se preparó a partir de este intermediario en un proceso similar como se describe para 146?. Esto tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 2.72 min. (Columna Phenomenox S5 C18-HC 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso durante 4 minutos que contiene 0.1% de TFA, 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 546. A una solución agitada del Compuesto 264D (120 mg, 0.22 mmol) en 3 ml de CH2C12, se agregó TFA (2.5 ml, 32.4 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 40 minutos, concentró in vacuo, y purificó por una CLAR preparativa para dar 71 mg (rendimiento: 73%) del Compuesto 264. Esto tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 1.54 min. (Columna Phenomenox S5 C18-HC 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso durante 4 minutos que contiene 0.1% de TFA, 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 446. EJEMPLO 265 N- [ (3S,4R) -4-amino-l- ({4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidin-3-il] metansulfonamida.

Preparación del compuesto 265A 265A El Compuesto 265A se preparó a partir del Compuesto 262C (quiral, regioisómero B) en una manera similar como se describe para el Compuesto 262D. Esto tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 2.73 min. (Columna Phenomenox S5 C18-HC 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso durante 4 minutos que contiene 0.1% de TFA, 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 502. Preparación del compuesto 265B. 265B A una mezcla agitada del Compuesto 265A (60.0 mg, 0.12 mmol) y Et3N (0.05 ml, 0.36 mmol) en 4 ml de DCM, se le agregó cloruro de metansulfonilo (15.0 mg, 0.13 mmol). Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y entonces se diluyó con 100 ml de EtOAc. La mezcla se lavó con solución de NaHC03 saturada (20 ml) y salmuera (20 ml) . La capa de EtOAc se secó (MgS0 ) , filtró y concentró in vacuo para dar 70 mg del Compuesto 265B en un rendimiento cuantitativo. Composición 265B tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 2.61 min. (Columna Phenomenox S5 C18-HC 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso durante 4 minutos que contiene 0.1% de TFA, 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 580. El Compuesto 265 se preparó a partir deí Compuesto 265B (quiral, regioisómero B) en una manera similar como se describe para el Compuesto 249A. La estructura del Compuesto 265 se asigna con base en la comparación de -""H-RMN a partir de la del Compuesto 264. Composición tiene un tiempo de retención CLAR analítico = 1.50 min. (Columna Phenomenox S5 C18-HC 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso durante 4 minutos que contiene 0.1% de TFA, 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) y un CL/EM M+ + 1 = 446. EJEMPLO 266 N- [ (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidin-3-il] metansulfonamida 266 (Enantiómero A) El Compuesto 266 se obtiene a partir de 264 por una separación CLAR preparativa quiral como el primer pico eluido con >99% ee. Composición 127A tiene un tiempo de retención CLAR = 6.3 min (Columna Quiral Pak, AD 250x4.6 mm, 10 micrón, 220 nM, 0.8 ml/min, EtOH como eluyente). CL/EM M+ + 1= 446. EJEMPLO 267 N- [ (3S,4S) -4-amino-l- ({4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidin-3-il] metansulfonamida (Enantiómero B) 267 (Enantiómero B) El Compuesto 267 se obtiene a partir de 264 por una separación CLAR preparativa quiral como el segundo pico eluido con >99% ee. Composición 267 tiene un tiempo de retención CLAR = 7.9 min (Columna Chiral Pak, AD 250x4.6 mm, 10 micron, 220 nM, 0.8 ml/min, EtOH como eluyente). CL/EM M+ + 1 = 446. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de fórmula I
(D caracterizado porgue R1 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido; R2 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido; R3 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; X es un enlace directo, -NR3- ó -O-; Y es un enlace directo, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, con la condición de que R2 no es indazolilo o indazolilo sustituido. 2. Compuesto de fórmula (p) caracterizado porque X es un enlace directo, -NR3-, ó -0- ; R6 Z es ¿H_ o -NR7-; R2 es arilo o arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, R3, R4 y R5 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; R6, R6a y R5b son independiente seleccionados del grupo que consiste de uno o más de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, ariloxi, -CN, -NH2, -OR, -COOH, -CH2OR5, -CONHS02R5, -CONR4R5, -NHalquilo, -NHCOalquilo, -NR4S02alquilo, -NR4S02NR4R5, -OCONR4R5,-CF3 y -0CF3, dos de los cuales pueden estar unidos al mismo átomo de carbono del anillo con la condición de que el compuesto resultante sea químicamente estable; R7 es hidrógeno, alquilo o -NH2, y n es 0 , 1 , 2 ó 3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable estereoisómero del mismo. 3. Compuesto de fórmula
(HD caracterizado porque X es un enlace directo, -NR3- u -O-; R2 es arilo o arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, R3, R4 y R5 son independiente seleccionados de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; R6, R6a y R6b son independiente seleccionados del grupo que consiste de uno o más hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, ariloxi, -CN, -NH2, -OR, -COOH, -CH20R5, -CONHS02R5, -C0NR4R5, -NHalquilo, -NHCOalquilo, -NR4S02alquilo, -NRS02NRR5, -OCONR4R5,-CF3 y -0CF3, dos de los cuales pueden enlazarse al mismo átomo de carbono en el anillo con la condición de que el compuesto resultante sea químicamente estable; y n es 0 , 1 , 2 ó 3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porcgue R2 es fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, oxazol, oxazol sustituido, tiazol, tiazol sustituido, pirazinilo o pirazinilo sustituido; R6, R6a y R6b son independiente seleccionados del grupo que consiste de uno o más de hidrógeno, -NH2, OH, alcoxi, -CONR4R5, -NRS02alquilo, -NR4S02NR4R5, -OCONR4R5, -NHalquilo y -NHCOalquilo; X es -NH-; y n es 1 ó 2.
5. Compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de 5- [ (4-amino-l-piperidinil) metil] -N- (3-cloro-4-fluorofenil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-amina, 5- [ (4-amino-l-piperidinil)metil] -N-2-naftalenilpirrolo[2,l-f] [1, 2 , 4] triazin-4-amina, 5- [ (4-amino-l-piperidinil) metil] -N-fenilpirrolo[2, 1-f] [1,2,4] triazin-4-amina, 5- [ (4-amino-l-piperidinil)metil] -N- (3-metoxifenil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-4-amina, 5- [ (4-amino-l-piperidinil)metil] -N- (3-etinilfenil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-amina, 5- [ (4-aminopiperidin-l-il) metil] -N- (4-fluoro-3-metoxifenil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazina4-amina, (3R, 4R) -4-amino-l- [ [4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] metilo] piperidina-3-ol, (3S, 4S) -4-amino-l- [ [4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il]metilo]piperidina-3-ol, (3R,4R) -4-amino-l- [ [4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il]metilo]piperidina-3-ol, (3S, 4S) -4-amino-l- [ [4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il]metilo]piperidina-3-ol, (3R, 4R) -4-amino-l- [ [4- [ (3-metoxi-4-fluorofenil) amino]pirrólo [2, 1-f] [1, 2 , ] triazin-5-il]metilo] piperidin-3-ol, (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-etinilfenil) -amino] pirrólo [2,l-f]-[l,2,4] -triazin-5-il} -metil)piperidin-3-ol, (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-etoxifenil) -amino] -pirrólo [2 , 1-f] -[1,2,4] triazin-5-il}-metil)piperidin-3-ol, (3R,4R) -4-amino-l-{ [4- (2-naftilamino) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] -triazin-5-il]metil}piperidin-3-ol, (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxi-4-metí1-fenil) amino]pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}-metil)piperidin-3-ol, (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-bromofenil) amino] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] -triazin-5-il}metil) -piperidin-3-ol, (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-fluoro-5-metoxi-fenil) amino] pirrólo [2 , 1-f] [1, 2 , 4] triazin-5-il} -metil) piperidin-3-ol, (3S, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidin-3-ol, (3R, 4S) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2, 1-f] [1, 2 , 4] triazin-5-il}metil)piperidin-3-ol (3S, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-clorofenil) amino] -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] -triazin-5-il}metil) -piperidin-3-ol, (3S, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il} -metil)piperidin-3~ ol, (3S,4R)-4-amino-l- ({4- [ (3-etinilfenil) amino] pirrólo [2, 1-f] [1, 2 , 4] triazin-5-il}metil) piperidin-3-ol, (3R, 4S) -4-amino-l- ( {4- [ (3-etinilfenil) -amino] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidin-3-ol, (3R,4S)-4-amino-l-({4- [ (3-clorofenil) amino] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] -triazin-5-il}metil) -piperidin-3-ol, carbamato (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino]pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il} metil) piperidin-3-ilo, carbamato de (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3- etinilfenil) -amino] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}-metil) piperidin-3-ilo, carbamato de (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}-metil) piperidin-3-ilo, carbamato (3S, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}-metil) piperidin-3-ilo, carbamato (3S, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-etinilfenil) -amino] pirrólo [2 , 1-f] [1, 2 , 4] triazin-5-il}-metil)piperidin-3-ilo, (3S, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil) -3-metilpiperidina-3-ol, (3R/S,5R/S)-4-amino-l-({4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidin-3 , 5-diol, (3S, 5S) -4-amino-l- ( {4- [ (4-fluoro-3-metoxi-fenil) amino] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il} -metil)piperidin-3 , 5-diol, (3R, 5R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-etinilfenil) -amino] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidin-3 , 5-diol, 5-{ [ (3R, 4R) -4-amino-3-metoxipiperidin-l-il]metil} -N- (3-metoxifenil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-amina, 5- ( ( (4aR, 8aR) -rel-hexahidro-lH-pirido [3 , 4-b] [1, 4] oxazin-6 (7H) -il)metil) -?- (3-metoxifenil) pirrólo [1, 2- f] [1, 2, 4] triazin-4-amina, (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil) -N- (metilsulfonilo) piperidin-3-carboxamida, (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-etinilfenil) amino] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil) -N-metilpiperidin-3-carboxamida, (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil) -N-metilpiperidin-3-carboxamida, (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidin-3-carboxamida, ( (3R, 4R) -1- ( (4- (3-metoxifenilamino) pirrólo [1,2-f] [l,2,4]-triazin-5-il)metil)-4-( (R) -1-feniletilamino) piperidin-3-il) metanol, N- [ (3R,4R) -4-amino-l- ({4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil)piperidin-3-il]urea, N- [ (3R, 4R) -4-amino-l- ( {4- [ (3-metoxifenil) amino] pirrólo [2 , 1-f] [1, 2 , 4] triazin-5-il}metil)piperidin-3-il]metansulfonamida, y N- [ (3S,4R)-4-amino-l-({4-[ (3-metoxifenil) amino]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}metil) piperidin-3-il]metansulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
6. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
7. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 2 y un portador farmacéuticamente aceptable.
8. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 3 y un portador farmacéuticamente aceptable.
9. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 5 y un portador farmacéuticamente aceptable.
10. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes anti-cáncer o citotóxicos .
11. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el agente anti-cáncer o citotóxico se selecciona del grupo que consiste de tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, acetato de megestrol, anastrozol, letrozol, borazol, exemestano, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, acetato de goserelina, leuprolido, finasterida, inhibidores de metaloproteinasa , inhibidores de función del receptor activador de urocinasa plasminogeno , anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos receptores de factor de crecimiento, bevacizumab, cetuximab, trastuzumab, erlotinib, inhibidores de tirosincinasa, inhibidores de serina/ treoninacinasa , metotrexato, 5-f luorouracil , purina y análogos de adenosina, citosina arabinosida, doxirubicina , daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C , dactinomicina , mitramicina, cisplatina, carboplatina, mostaza de nitrógeno, melfalan, clotambucilo , busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa, vincristina, vinorelbina, vinblastina, vinflunina paclitaxel, docetaxel, análogos de epotilona, análogos de discodermolida, análogos de eleuterobina, etopósido, teniposido, amsacrina, topotecan, f lavopiradol, bortezomib y modificadores de respuesta biológica.
12. El uso de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1, para preparar un medicamento para tratar una enfermedad proliferativa.
13. El uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde la enfermedad proliferativa se selecciona del grupo que consiste de cáncer, psoriasis, y artritis reumatoide.
14. El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde la enfermedad proliferativa es cáncer.
15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde adicionalmente comprende administrar a una especie de sangre caliente que necesite del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes anti-cáncer o citotóxicos en combinación con uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1.
16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el agente anti-cáncer o citotóxico se selecciona del grupo que consiste de tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, acetato de megestrol, anastrozol, letrozol, borazol, exemestano, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, acetato de goserelina, leuprolido, finasterida, inhibidores de metaloproteinasa, inhibidores de función del receptor activador de plasminogeno urocinasa, anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos receptores de factor de crecimiento, bevacizumab, cetuximab, trastuzumab, erlotinib, inhibidores de tirosincinasa, inhibidores de serina/ treoninacinasa , metotrexato, 5-fluorouracil , purina y análogos de adenosina, citosina arabinosida, doxirubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C , dactinomicina , mitramicina, cisplatina, carboplatina, mostaza de nitrógeno, melfalan, clotambucilo , busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa, vincristina, vinorelbina, vinblastina, vinflunina paclitaxel, docetaxel, análogos de epotilona, análogos de discodermolida, análogos de eleuterobina , etopósido, teniposido, amsacrina, topotecan, f lavopiradol , bortezomib que incluye inhibidores de proteasoma y modificadores de respuesta biológica.
17. El uso de modulación de la actividad del receptor de tirosincinasa, en donde comprende administrar a especies de mamíferos que necesiten del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1.
18. El uso de conformidad con la reivindicación 17 , en donde el receptor de tirosincinasa se selecciona del grupo que consiste de HERÍ, HER2 y HER4.
19. El uso de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades asociadas con trayectorias de transducción de señal operadas a través de receptores de factor de crecimiento.
20. Método para identificar inhibidores competitivos de ATP cinasa, caracterizado porque comprende seleccionar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que se une en la cavidad de adenina, cavidad de ribosa, cavidad unida al fosfato, región 1 de especificidad y región 2 de especificidad de la cinasa, en donde el grupo que ocupa la cavidad de unión de ribosa y/o fosfato puede interactuar con uno o más de los residuos absolutamente conservados que se involucran en la unión de fosfato.
21. Método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el grupo interactúa con los residuos Asn818 y/o Asp 831 (numeración HERÍ) o los residuos correspondientes en una cinasa diferente de las cavidades unidas a la ribosa/fosfato .