TWI326599B - Dihydrobenzodiazepin-2-one derivatives, pharmaceutical composition comprising the same, process for preparing the same, and use thereof - Google Patents

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TWI326599B TW092102234A TW92102234A TWI326599B TW I326599 B TWI326599 B TW I326599B TW 092102234 A TW092102234 A TW 092102234A TW 92102234 A TW92102234 A TW 92102234A TW I326599 B TWI326599 B TW I326599B
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(i) (i)1326599 玖、發明說明 (發明說明應敘明·：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術頜域 本發明係關於通式如下之二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因：網衍 生物
其中 X為單鍵或乙炔二基；且其中 若X為單鍵，則 R1為氫， 氰基， 鹵素， 低碳烷基， 低碳烷氧基， 氟-低碳烷基， 氟-低碳烷氧基， 峨哈-1-基，或 笨基，其係為未經取代或被一或兩個取代基取代’取代 基選自包括鹵素、低碳烷基或氟_低碳烷基， 或若X為乙炔二基’則 r1為苯基，其係為未經取代或被一或兩個取代基取代，取 1326599 (2) 弩麵喊減 代基選自包括齒素、低碳燒基或氟-低破燒基； 且其中 R2為氫， 低竣燒基， 低竣烯基 低碳烷氧基， 鹵素， -NR’R"， 四氮p比哈-1-基* 六氫p比咬-1-基， 嗎福淋-4-基， 氟-低碳烷基， 氟-低碳烷氧基，或 低碳烷氧基-(乙氧基）m ; m 為 1、2、3 或 4 ; R1為氫、低碳烷基或C3-C6-環烷基； R"為氫、低碳烷基或C3-C6·環烷基； Y 為-CH=或=N-; R3為含有1至3個氮原子之六員芳族雜環’或被咬-N-氧化 物，該環為未經取代或被一或兩個取代基取代’取代基 選自包括鹵素、氟-低碳燒•基、氟·低碳淀氧基、氰基、 胺基、低竣校•胺基、低礙娱•氧基-低後绽胺基、低碳輕 基-低碳烷胺基、#^)^…^!^'·^：^)^^-^!^、-(CH2)n-S02-NR，R，，、"、獲基、低竣燒氧基 1326599 (3) 發_鳴續頁 、低碳烷硫基、C3 -C6-環烷基及低碳烷基，其係視情況 被氟基、· -NR'R"、羥基、低碳烷氧基、四氫吡咯-1-基、 一氮四圜-1-基、氰基或胺甲醯基氧基取代*而其中R·與 ΙΓ具有上文所指定之意義； η 為 0、1、2、3或 4; 及其藥學上可接受之加成鹽。 已令人驚訝地發現通式I化合物係為代謝移變麩胺酸酯 受體拮抗劑。式I化合物之特徵為有價值之治療性質。 先前技術 在中樞神經系統（CNS)中，刺激之傳遞係經由神經遞質（ 其係藉由神經元傳送出）與神經受體之交互作用而發生。 L-麩胺酸為在CNS中最常出現之神經遞質，其在很大數 目之生理過程中，係扮演一項重要角色。依賴麩胺酸酯之 刺激受體，係被區分成兩個主族群。第一個主族群係構成 配位體控制之離子通道。代謝移變麩胺酸酯受體（mGluR)係 構成第二個主族群，且進一步歸屬於G-蛋白質偶合受體之 族群。 目前已知此等mGluR之八種不同成員，且其中一部份甚至 具有亞型。以結構參數、對於二次新陳代謝產物合成之不 同影嚮及對低分子量化學化合物之不同親和力為基礎’可 將此八種受體再細分成三種亞族群：mGluRl與mGluR5歸屬 於第I族群，mGluR2與mGhiR3歸屬於第II族群，而mGluR4、 mGluR6、mGluR7 及 mGluR8 歸屬於第 III 族群。 1326599 (4) 用於治舞或預防急性及/或慢性神經病症，譬如精神病、 精神分裂症’、阿耳滋海默氏疾病、認知病症及記憶不足。 就此而論，其他可治療之適應徵係為因分流手術或移植 物、不良之血液供應至腦部、脊髓傷害、頭部傷害、因懷 孕所造成之缺氧、心動停止及低血糖所造成之限制腦部功 能。其他可治療之適應徵為慢性與急性疼痛 '亨丁頓氏舞 蹈症、肌萎縮性側索硬化（ALS)、因AIDS所造成之痴呆症、 眼睛傷害、視網膜病、自發性巴金生氏徵候簇或因藥劑所 造成之巴金生氏徵候誤，以及會導致乾胺酸酯缺乏功能之 症狀，譬如肌肉痙攣、搐搦、偏頭痛、尿失禁菸瘾、阿 片瘾、焦慮、嘔吐、運動困難及抑鬱。 ， 發明内夂 本發明之目的為式I化合物及其藥學上可接受之鹽本身 ’及作為醫藥活性物質’其製造，以根據本發明化合物為 基礎之藥劑’及其製造，以及根據本發明化合物在控制或 預防前述種類疾病上之用途，及個別地關於相應藥劑之製 造。 式I化合物亦可以其前體藥物之形式使用。實例為醋類 、N-氧化物、磷酸酯類、羥乙醯胺酯類、甘油酯共輛物等 。前體藥物可增加本發明化合物在吸收上，在分佈上之藥 物動力學，及輸送至腦部等優點之價值》 本發明化合物之所有互變異構物形式亦隨之包含在内。 在本發明範圍内之較佳式I化合物，係為其中X為單鍵者 。其他較佳式I化合物為其中X為單鍵且Y為-CH=。 1326599
(5)
較佳彳I：合物係為其中R3為吡啶基者，其係為未經取代或 被一或兩個·取代基取代，取代基選自包括鹵素、氟-低碳 燒基、氟-低碳烷氧基、氰基、胺基、低碳烷胺基、低碳 烷氧基-低碳烷胺基、低碳羥基-低碳烷胺基、-(CH2)n-C(0)-0R" 、-(CHJn-CXCONR'R”、-(O^VSOrNR'R"、-(CH2)n-C(NH2)=NR"、羥 基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、C3-C6-環烷基，及低碳烷 基，其係視情況被氟基、-NRiR"、羥基、低碳烷氧基、四 氩吡咯-1·基、一氮四圜-1-基' 氰基或胺甲醯基氧基取代， 且R'與R”係互相獨立選自氫、低碳烷基或C3-C6-環烷基。被 —或兩個低竣烷基取代之吡啶基殘基為尤佳。 此等式I化合物之較佳亞族群為其中R，為氫、卣素、低碳 烷基或氟·低碳烷基者》 尤佳式I化合物係為其中R3為如上文定義之吡啶基，且其 中R’為氫或低碳烷基》 下列化合物係為其實例：
8-甲基-4-(3-吡啶-3-基-苯基）-7-三氟甲基_1，3_二氫苯并[b][l，4]二吖 庚因-2-S同， 8-曱基-4-[3，(2-曱基比啶-4-基）-苯基]-7-三氟甲基-1,3-二氫苯并[b] [1，4]二吖庚因-2-酮， 4-(3-吡啶-3-基-苯基）-7-(2,2,2-三氟-乙氧基）_丨，3·二氩苯并二 吖庚因-2-酮，或 4·[3-(2,6-二甲基-π比啶-4-基）-苯基]·8·甲基·7·三氟甲基]，3·二氫苯 并[b][l,4]二吖庚因-2-酮。 其他較佳式I化合物係為其中R3為如上文定義之吡啶基， •10· 1326599 (6) mmm\ 且其中R1為齒素。 此種化合物之實例為下列： 7.8- 二氯-4-(3-吡啶-3-基-苯基）-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮， 8-氣基-4-(3-吡啶-4-基-苯基）-1，3-二氫·苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮， 8-氣基-4-(3-p比咬-4-基-私基）-1,3-二風-本并[b][l，4]二叶庚因-2-嗣’
7.8- 二氣-4-(3-吡啶-4-基-苯基）-1,3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮， 8-氯基-7-甲基-4-(3-吡啶-3-基-苯基）-1,3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因 -2·明， 8-氣基-4-(3-吡啶-3-基-苯基）-1，3-二氫-苯并[b][l.，4]二吖庚因-2-酮’ 8-氯基-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基）-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因 -2-銅， 8-氯基-4-[3-(2-甲基-吡啶-3-基）-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][l,4]二吖庚 因-2-嗣， 8-氯基-7-曱基咬-4-基-本基）'1，3_二風·+并[b][l，4]一 17f 庚 因-2-酉同，
7,8-二氯-4-[3-(2·甲基-ρ比咬-4·基）-表基]-1，3-二風-冬并[b][l，4]二口f 庚因-2-嗣’ 8-氯基-7-曱基-4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-1，3·二氫-苯并[b][l，4] 二p丫庚因-2-嗣， 8-氟基-4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚 因-2-酿I， 8-氣基-4-[3-(2-甲基-峨啶-4-基）-苯基]-7-三氟甲基-1,3-二氫苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮， 8-氣基-4-[3-(2,6-二曱基比咬-4-基）-苯基]-7-甲基-1,3-二風1 -本并 • 11 - 1326599
[b][l，4]二吖庚因-2-酮，或 7,8-二氯-4-[3:(2,6-二甲基比啶-4-基）-苯基]-1,3-二氫-苯并[b][l，4]二 11丫庚因-2-銅。 亦較佳式I化合物為其中R3為如上文定義之吡啶基，且其 中R1為三氟甲基。 下列化合物係為其實例： 7-二曱胺基-4-(3-吡啶-3-基-苯基）-8-三氟甲基-1,3-二氫-苯并[b][l，4]
7-二甲胺基-4-(3-ff比咬-4-基-苯基）-8-三氣甲基-1,3-二氮-苯并[b][l，4] 二 0丫庚因-2-_， 4-(3-吡啶-4-基-苯基）-8-三氟曱基-1,3-二氫-苯并[b][l,4]二吖庚因 2-嗣* 4-(3-吡啶-3-基-苯基）-8-三氟甲基-1,3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚S · 2-嗣，
4-(3-吡啶-3-基-苯基）-7-(2,2,2-三氟-乙氧基）-8-三氟甲基-1,3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮， 7-乙氧基-4-(3-吡啶-4-基-苯基）-8-三氟甲基-1,3-二氫-苯并[b][l,4] 二庚因-2-嗣， 4-(3-ff比0^ -4-基-苯基）-7-(2,2,2-三氟-乙氧基）-8-三氟甲基-1,3-二氮-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮’ 7- 甲基-4-(3-吡啶-4-基-苯基）-8-三氟甲基-1,3-二氫·苯并[b][l，4]二 吖庚因-2-酮， 8- 甲基-4-(3-吡啶-4-基-苯基）-7-三氟甲基-1,3-二氫-苯并[b][l，4]二 σ丫庚因-2-_， -12- 1326599
(8) 7-鼠基十(3-11比咬-4·-基-苯基）-8·三氣甲基-1，3_二氮-苯并[b][l，4]二 吖庚因-2-酮， 7-甲基-4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮， 4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-8-三氟甲基-1,3-二氫苯并[b][l，4]二 吖庚因-2-酮，
7-二甲胺基-4-[3-(2-甲基4比咬-4-基）-本基]-8-二氣甲基-1,3-二風苯 并[b][l,4]二吖庚因-2-酮， 4-[3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-苯基]-7-甲基-8-三氟甲基-1,3-二氫苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮， 4-[3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-苯i ]-8-三氟甲基-1，3-二氫苯并[b][l,4] 二π丫庚因-2-酮， 7-氯基-4-[3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮，
4-[3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-苯基]-7-(2,2,2-三氟-乙氧基）-8-三氟甲 基-1,3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮， 4-[3-(2,6-二甲基比咬-4-基）-本基]-7-乙乳基-8-二氣甲基-1,3-二風 苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮， 4-[3-(2-乙基-吡啶-4-基）-苯基]-7-曱基-8-三氟甲基-1,3-二氫苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮， 4-[3-(6-環丙基-吡啶-3·基）-苯基]-8-三氟甲基-1,3-二氫苯并[b][l，4] 二丫庚因-2-銅， 7-甲基·4-(3·吡啶-3-基-苯基）-8-三氟甲基-1，3-二氫苯并[b][l，4]二吖 庚因-2-酮， -13 - (9) 1326599 7-甲氧基-4-㈣< -3-基-苯基>8•三氣甲基_u_:氫笨并_，4]二 吖庚因-2-酮·， 7-乙氧基-4-(3-,比啶-3-基·笨基）_8_三氟甲基-13_二氫笨并_14]二 吖庚因-2-酮， 7-環丙基T氧基-4-[3-(2-甲基·,比啶_本基）·苯基]8三氟〒基丨义二 氫-苯并[b][l，4]二吖庚因·2-酮，
7- 乙基_4·[3·(2-甲基4啶-4-基）-苯基]各三氟甲基-u二氫苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮， 4-[3-(2,6-二甲基-«»比淀-4-基）_苯基]_7_乙基冬三氟甲基·13·二氫苯 幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮， 4·[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶斗基）-苯基]-7-甲基-8-三氟甲基_i，3-二氩 -笨并[b][l，4]二吖庚因-2-酮，或 4-[3-(2·羥甲基-吡啶-4-基）-苯基]-7-甲基-8-三氟甲基·1，3-二氫苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮。
式I化合物，其中r3為如上文定義之17比虎基，其另一個較 佳亞族群係為以下之化合物，其中Rl為P比洛_1·基或苯基’ 其係為未經取代或被一或兩個選自包括齒素、低碳院基或 氟-低碳烷基之取代基取代。 下列化合物係為其實例· 8- (2-氟苯基）-4-[3-(2-甲基·**比症·3-基）·苯基]_1，3_ — 氣-苯并[b][l，4]二 吖庚因-2-酮， 8-(2-氟苯基）-4-(3-〃比啶-4-基-苯基）+3-二氣-苯并间[1,4]二11「庚因-2-酮， 8-(2-氟苯基）-4^(3-吡啶小基-苯基）-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二叶庚因- -14· 1326599
(10) 2-銅，或 8-(2·氟苯基>-4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-1’3·—氫-苯并[b][l，4]二 吖庚因-2-酮。 其他較佳式I化合物係為其中#為如上文定義之1^咬基’ 且其中R1為氟-低碳烷氧基。 此種化合物之實例為
4-[3-(2-〒基-吡啶-4-基）-苯基]-8-三氟甲氧基-1，3-二氫-苯并0][1，4] 二0丫庚因-2-酮。
其他較佳式I化合物係為其中R3為吡畊基者’其係為未經 取代或被一或兩個取代基取代，取代基選自包括_素、氟 -低碳烷基、氟-低碳烷氧基、氰基、胺基、低碳烷胺基' 低碳烷氧基-低碳烷胺基、低碳羥基-低碳虎胺基、-^1^)!!-C(0)-0R"、-(CH2)n-C(0)-NR’R"、-(CH2)n-S02-NR’R"、-(CH2)n-C(NH2)=NR" 、經基、低碳燒氧基、低碳燒硫基、C3-C6-環烷基’及低 碳烷基，其係視情況被氟基、-NR'R"、羥基、低碳烷氧基 、四氫1»比哈-1-基、一氮四圜小基、氰基或胺甲酿基氧基取 代，且其中R·與R"係互相獨立選自氫、低碳烷基或C3 -C6 •環 坡基。 此種化合物之實例為下列： 8-氯基-7-甲基-4-(3-吡畊-2-基-苯基H，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚 因-2-網， 7·甲基-4-(3-吡••井-2-基-苯基）-8-三氟甲基-1,3-二氫苯并[b][l，4]二吖 庚因-2-嗣，或 7-(甲基-丙基-胺基）·4-(3-毗畊：基·苯基）-8-三氟甲基-1，3-二氫苯 -15- 1326599
(11) 并[b][l，4J二吖庚因-2-酮。 亦較佳式’I化合物為其中R3為嘧啶基或嗒啩基，其係為未 經取代或被一或兩個取代基取代，取代基選自包括画素、 氟-低碳烷基、氟-低碳烷氧基、氰基、胺基、低碳烷胺基 、低碳烷氧基-低碳烷胺基、低碳羥基-低碳烷胺基、-(CH2)n-C(0)-0R"、-(CH2)n-C(0)-NR'R"、-(CH2)n-S02-NR'R"、-(CH2)n-C(NH2)=NR"、羥基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、c3-c6-環烷 基，及低碳烷基，其係視情況被氟基、-NR'R"、羥基、低 碳烷氧基、四氫吡咯-1-基、一氮四圜-1-基、氰基或胺甲醯 基氧基取代，且R’與R”係互相獨立選自氫、低碳烷基或C3 -c6-環烷基。 1 下列為此種化合物之實例： 8-氯基-7-甲基-4-(3-嗒畊-4-基-苯基）-1,3-二氩-苯并[b][l，4]二吖庚 因-2-酮， 7- 甲基-4-(3-9答呼-4-基-苯基）-8-三氟f7基-1,3-二風木并[b][l，4]二叶 庚因-2-酮， 8- (2-氟苯基）-4-(3-嘧啶-5-基·苯基）-1,3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮，或 4-[3-(6-甲基-嘧啶-4-基）-苯基]-8-三氟甲基-1,3-二氫-苯并[b][l，4]二 p丫庚因-2-銅〇 其他較佳式I化合物為其中R3為吡啶·Ν·氧化物，其係為未 經取代或被一或兩個取代基取代’取代基選自包括函素、 氟-低礙娱•基、氟·低後烷•氧基、氰基、胺基、低竣烷胺基 、低碳烷氧基-低碳烷胺基、低碳羥基-低碳烷胺基、· -1ΰ- 1326599 (12) (CH2)n-C(0)-0R" ^ -(CH2)n-C(0)-NR'R" ' -(CH2 )n-S〇2-NR'R" ' -(CH2)n-C(NH2)=NR" ‘羥基、低碳烷氧基、低碳烷碌基、C3_c6-環烷 基，及低碳烷基，其係視情況被氟基、"、羥基、低 破境氧基、四氫吡咯·1·基、一氮四圜·丨_基、氰基或胺甲醯 基氧基取代，且R·與R"係互相獨立選自氫、低碳烷基或C3-C6_環垸•基。 式I化合物，其中γ為_N=，亦為較佳。 下列化合物係為其實例·· 4-[2,3’]聯吡啶基斗基·?.甲基_8_三氟甲基_13_二氫苯并间[14】二 11丫庚因-2-酮，或 7-甲基-4-(2’-甲基-[2,4，]聯吡啶基一基）·8_三氟甲基_丨，3二氫苯并 [b][l，4]二吖庚因.2_酮。 除非另有述及，否則於本說明文中使用之下列術語係 具有下文所予之定義。"低碳烷基，，一詞係表示直鏈咬分枝 狀飽和煙殘基，具有丨至7個破原子，較佳係具有鍵二個 碳原子，譬如曱基、乙基、正_丙基、異_丙基等。 ”低礙缔I " 一詞係4示直H分枝狀不㉟和煙殘基，具 有2至7個碳原子，較佳係具有2至4個碳原子，譬如乙烯 基或丙稀基。 ，低碳烷氧基”一詞係表示低碳烷基殘基，其具有前文定 義又意義，經由氧原子結合β，，低碳烷氧基"殘基之實例包 括甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。 鹵素"一詞包含氟、氣、溴及碘。 氟-低碳烷基"一詞係意謂低碳烷基殘基，其中一或多 .17- 1326599 (13) 個氫原子係被氟置換，例如三氟甲基。因此，"氟-低碳烷 氧基"一詞係表示如前定義之低碳烷氧基殘基，其中一或 多個氫原子係被氟置換。 ”低碳烷氧基-(乙氧基）m" (m為1，2, 3或4)係表示低碳烷氧基 殘基，其具有前文定義之意義，經由1至4個-CH2-CH2-0-基 團結合，例如2-甲氧基-乙氧基。
"C3-C6-環烷基"一詞係意謂含有3至6個碳原子之環烷基， 譬如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 ••烷硫基”一詞係表示低碳烷基殘基，其具有前文定義之 意義，經由硫原子結合，例如甲硫基。 "胺甲醯基氧基"係意謂-0-C0-NH2基團。 •’含有1至3個氮原子之六員芳族雜環”之措辭，係意謂六 員雜芳基，選自包括p比咬、塔11井、°密咬、p比p井及三11井。 "吡啶-N-氧化物"或"吡啶-1-氧化物"係意謂具有下式之化 合物：
•’藥_上可接受之加成鹽"一詞，係指衍生自無機或有機 酸或驗之任何鹽。 通式I化合物及其藥學上可接受之鹽，可根據一種方法 製成，其包括 a)使式II化合物
• 18 - 1326599
(14) 與式IV或IVa化合物反應
其中R為乙基或丁基，成為式III化合物
R3 m
其接著進行胺基之去除保護作用及環化作用，以獲得下式 化合物
其中R1、R2、R3、X及Y均如上述， 及若需要，則 使所獲得之化合物轉化成藥學上可接受之酸加成鹽。 更詳細言之，根據圖式A，通式I化合物，其中X'Y'R1 、R2及R3均如上述，可經由醯化作用-去除保護·環化作用 / 順序，製自通式II化合物： -19- 1326599 (15)
圖式A
使通式II化合物與二氧陸圜烯酮IV反應，其中Y與R3均如 上述，’於惰性溶劑中，譬如甲苯或二甲苯，在高溫下，較 佳係在80°C與160°C之間，獲致通式III化合物。 或者，通式III化合物亦可以下述方式製成，例如通式II 化合物與/3-酮酯（通式IVa)之反應，其中Y與R3均如上述， 使用如關於與二氧陸圜烯酮類反應所述之相同條件進行。
然後，使通式III化合物中之BOC (第三-丁氧羰基）保護基 分裂，及該經去除保護化合物之伴隨的環化作用，產生所 要之通式I化合物。或者，可使用任何其他適當胺基保護 基，譬如Fmoc (9-苐基甲氧羰基）或笮氧羰基（Z)，代替BOC基 團》 可經由以例如布朗司特酸，譬如三氟醋酸，於惰性溶劑 中，譬如二氯甲烷（DCM)，處理通式III化合物，進行去除 保護-環化步驟。此反應較佳係在0°C與50°C間之溫度下進 行。可有利地亦使用甲苯醚或1,3-二甲氧基苯作為反應混 -20- 1326599 (16) 合物中之碳陽離子清除劑。
圖式B
遠康作用•藉由（一艘程序J): a. )催化氫化作用 使用Pd/C或R尼-Ni_ b. ) SnCt,*2H,0 c. ) Ζη. ΝΗ‘α
通式II化合物，其中R1、R2及X均如上述，可根據圖式B ，經由使通式Via化合物中之硝基還原成胺基而製成。此 還原作用可使用例如氫氣，在適當觸媒例如阮尼鎳或鈀/ 碳存在下進行。另一種可行還原方法，係使用氯化亞錫（II) (SnCl2 · 2H2 0)，在乙醇中，於70°C與80°C間之溫度下（按Tetrahedron Lett. 1984, 25, 839中所述），或者，在極性非質子性溶劑中，例 如DMF、DMA或NMP等，視情況於鹼存在下，例如吡啶或 三乙胺等，在〇°C與80°C間之溫度下進行。另一種適當方法 係使用鋅粉，於氯化銨存在下’在質子性溶劑中’例如水 或乙醇，於20°C與80°C間之溫度下進行。關於個別通式Π化 合物之確實條件，可參閱實驗部份。 胺官能基之保護作用可應用於許多市購可得之起始物質 或藉任一個熟諳此藝者所合成之化合物，以產生其相應之 具有通式VI之2-硝基苯胺’其中X為單鍵’且R1係如上述。
圖式C
R XX:
R no2 -般 a序a NH8〇c
Via R =CI, F, OR-
Vila R=CI.F,〇R.:R_ = H
Ka ««CI.F.OR·; RaAc •21 - 1326599 (17)
R， =H ： GP A，方法a : 雙光氣，EtOAc，77°C ; 然後是t-BuOH R’ =H ： GP A,方法b : Βοε2〇，·〇52〇!0；}，2-丁酌 ,52eC R， =H ： GP A，方法c : i) Boc2 0, DMAP, THF ； ii) TFA, DCM, 0°C R， =Ac : GP A,方法d ：i) Boc2 0, DMAP, THF ； ii) NH4 OH, THF
如圖式C中所述，通式Via化合物，其中R1係如上述，R 為氣基、氟基或經取代之氧，且R'為氫，可經由以第三-丁氧羰基（BOC)保護通式Vila化合物之胺基而製成，其中R1 係如上述，R為氣基、氟基或經取代之氧，且R'為氫。關 於保護胺官能基之一種可能性，係為例如於驗譬如碳酸絶 存在下，使通式VIIa化合物與碳酸二·第三-丁醋反應。此反 應可在極枝溶劑，譬如丙酮或丁酮等之中，於20°C與8〇°C間 之溫度下進行。 ’ 或者，胺基之保護可以下述方式達成’經由以雙光氣處
理通式Vila化合物，其中Rl係如上述，R為氯基、氟基或經 取代之氧，且R，為氫，較佳係在質子性溶劑中，譬如Et0Ac 或14_二氧陵園，於〇°C至H)(TC之溫度下，製備中間物異氣 酸醋，及接著以第三-丁醇處理該異氰酸酯，在溶劑中’ 譬如二氣f烷或1，2-二氯乙烷等，於20°C與85°C間之溫度下 ，獲得所要之通式VIa化合物^ 另一種遠成此保護步驟之適當方法’係為二-B〇C化合物 之中間物形成，其方式是以竣酸二-第三-丁醋處理通式VIIa 化合物，其中R1係如上述，R為氣基、氟基或經取代之氣 ，且R，為氣，於DMAP存在下’在非質子性溶劑中’譬如四 氫咬喃等，接著經由以布朗司特酸，例如TFA ’在質子性 溶劑中，譬如二氣甲炫、氣仿或I，2-二氣乙炫於與 間之溫度下處理，選擇性移除單一 Boc基團’而得所要之 •22· ΓΙ326599 (18) 發辣頁i 通式Via化合物。
又另一種產生通式IXa化合物之適當方法，為N-Ac-BOC化 合物之中間物形成，其方式是以碳酸二-第三-丁酯，處理 通式Vila化合物，其中R1係如上述，R為氯基或氟基，且R· 為乙醯基，於DMAP存在下，在非質子性溶劑中，譬如四 氫呋喃等，接著經由以布朗司特鹼，例如氨水（NH4OH)，在 質子性溶劑中，譬如四氫咬喃、乙链或1,4-二氧陸圜等， 於0°C與20°C間之溫度下處理，以選擇性移除單一 Boc-基團 ，而得所要之通式Via化合物。
顯然地，如圖式C中所示，胺官能基之保護作用可應用 於許多市講1可得之起始物質或藉任何熟諳此藝者已知之標 準轉變所合成之化合物[例如，在對新引進之硝基於鄰位 上之鹵化物之硝化作用，接著為選擇性氨解作用，如在J. Med. Chem. 1994, 37, 467中所述者；或乙醯苯胺化合物之鄰位硝化 作用，接著為使用例如氫氧化鉀水溶液或鹽酸水溶液之脫 乙酿基作用，如在 Org. Synth. 1945, 25, 78，或在 J. Med. Chem. 1985, 28， 1387中所述者]，以產生其相應之具有通式Vila之2-硝基苯 胺，其中R1係如上述，R為氣基或氟基，且R'為氫，或具 有通式IXa之2-硝基乙醯苯胺，其中R1係如上述，R為氯基 或氟基，且R’為乙醯基。關於本發明中使用之個別化合物 之確實條件，可參閱實驗部份。 -23- 1326599 (19) 奈_^礙 ·'·. .ΛΛ «>- ' _' 2^·. — ΛΛϋ . _ ·,
圖式D
KOAc. PdCyPPhj^ -IU4B,100*C 必 «後 一 * R1·!, Na,CO, 租序 D Pdcypphjj 或 -殼 α序e R'BtOH), Pd(li)-Jl, PPh,
根據圖式D，通式II化合物，其中R1為苯基，視情況如上 文關於其中X為單鍵之化合物所述之方式經取代，且R2係 如上述，其可藉由不同途徑，依R1之性質而定，自通式V 碘化合物製成，其中R2係如上述。如圖式D中所示，關鍵 步驟為Suzuki類型之偶合反應，以產生通式VIb化合物。
通式V化合物，其中R2係如上述，可藉由不同途徑製成 ，依個別殘基R2而定。例如，式V化合物，其中R2為C1， 可藉由碘化作用，使用單氯化碘，在醋酸中，於醋酸鈉存 在下，在20°C與80°C間之溫度下，製自市購可得之5-氣基-2-硝基苯胺，而得5-氯基-4-碘基-2-硝基苯胺，其依次可被保 護，以產生式V化合物，其中R2為C1。 根據圖式E，通式Vllb化合物，其中R1為吡咯基，X為單 鍵，且R為氣化物，可藉由冬胺基-基團與通式VIII經適當取 代之2,5-二甲氧基-四氫呋喃之選擇性縮合，製自已知之5-氣 基-2-硝基-1,4-苯二胺[CAS 編號 26196-45-2]，如在11^61"〇〇7(：1.01^111· 1988, 25, 1003 中所述者。 -24- 1326599
此反應較佳係在酸性媒質中，例如醋酸或丙酸等，在40 。(：至l〇〇°C間之溫度下進行。對於個別化合物之確實條件， 可參閱實驗部份。 如圖式F中所示，通式Vic化合物，其中R2為-NR'R”，其中 R·與R"為氫、低碳烷基或C3-C6-環烷基’或形成四氫吡咯-1-基、六氫吡啶-1-基或嗎福啉-4-基，可製自具有通式Vic之中 間化合物-其個別合成可參閱實驗部份-於適當鹼存在下， 藉由與個別胺類之親核性取代反應。
圖式F
Λ no2 NHBoc R'R'NH DMSO 或
R * Cl, F
Et^N/OMSO 乂 e序c
R2 = NR.R. 此反應較佳係在極性非質子性溶劑中進行’譬如二甲基 曱醯胺、N-甲基-四氫吡咯酮或二甲亞颯等。該鹼可選自立 體位阻之胺類，譬如三乙胺或Hunig氏驗，燒氧化物，譬如 -25 - 1326599
(21) 甲醇鈉與第三-丁醇鈉，或氫化物，譬如氫化鈉。此反應 可在2(TC與110°C間之溫度下進行，依欲被合成之個別化合 物而定。
圖式G
Ar-
SnClj-jHjO EtOH 70·。 -般 租序J, 方法B ' nh2 NHBoc Π
根據圖式G，通式II化合物，其中R1係如上文關於其中X 為乙炔二基之化合物所述者，其可藉由不同途徑，依R1與 R2之性質而定，製自碘化合物V。如圖式F中所示，此轉 變可以例如下述方式進行 a) 經由Sonogashira型偶合，使R1 -炔二基-取代基直接連接至通 式V化合物，以產生通式VId化合物，接著為硝基之還原，或
b) 藉由兩個逐步Sonogashira型偶合，其中係首先使三甲基碎 烷基-乙炔偶合至通式V’化合物，在以氫氧化鈉，於甲醇中 脫矽烷化後，產生中間物X，然後可使其經由與適當反應 物 R1 -I、R1 -Br 或 R1 -OS〇2 CF3 之第二次 Sonogashira 型偶合，轉變 成通式VId化合物，及硝基之還原作用，導致所要之通式II -26- 1326599
(22) 化合物。 關於個別化合物之確實條件，可參閱實驗部份。 圖式Η
方法a) R* · St. Bui 方法b) ^OBui LOA. UOBut THF. -78 eC COCI, co2h, C02Me, C02Et CN 方法c) CH. N 方法d) Br、^COjRe Ra · St. But 活性 Zn. THF, Θ 2.)10%HCI, THF. 23 *C
CO，R. IVa R' = H, Et. But Y = CH, N
-Ά 租序K
根據圖式H，具有通式IV與rva之二氧陸圜稀酮類與/3-酮 酯類結構單位，可藉由熟諳此藝者已知之方法’製自其相 應之羧酸衍生物R3 -R，意即自由態酸、甲基或乙基酯類、 氣化醯及腈類。關於相應化合物之確實條件，可參閱實驗 部份。 藥學上可接受之加成鹽可容易地根據本質上已知之方法 ，並考量欲被轉化成鹽之化合物性質而製成《無機或有機 酸類，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸 '硝酸、場酸或檸檬酸' 甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、醋酸、琥珀酸、酒石酸 -27- 1326599 (23) 麵 、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸等，適用於形成式I鹼性化合物 之藥學上可接受之鹽。
式I化合物及其藥學上可接受之鹽，係為代謝移變麩胺 酸酯受體拮抗劑，並可用於治療或預防急性及/或慢性神 經病症，譬如精神病、精神分裂症、阿耳滋海默氏疾病、 認知病症及記憶不足。其他可治療之適應徵係為因分流手 術或移植物所造成之限制腦部功能、對腦部之不良血液供 應、脊髓傷害 '頭部傷害、因懷孕所造成之缺氧、心動停 止及低血糖。其他可治療之適應徵係為急性與慢性疼痛、 亨丁頓氏舞蹈症、ALS、因AIDS所造成之癡呆症、眼睛傷 害、視網膜病、自發性巴金生氏徵候簇或因藥劑所k成之 巴金生氏徵候簇，以及會導致麩胺酸酯缺乏之症狀，譬如 肌肉痙攣、搐榻、偏頭痛、尿失禁、於瘾、精神病、阿片 瘾、焦慮、唱吐、運動困難及抑费。
式I化合物及其藥學上可接受之鹽，可作為藥劑使用， 例如呈醫藥製劑形式。醫藥製劑可經口投藥，例如呈片劑 、塗層片劑、糖衣錠、硬與軟明膠膠囊、溶液、乳化液或 懸浮液形式。但是，投藥亦可以直腸方式達成，例如呈栓 劑形式，或以非經腸方式，例如呈注射溶液形式。 式I化合物及其藥學上可接受之鹽，可以藥學上惰性、 無機或有機載劑處理，以產生醫藥製劑。例如，乳糖、玉 米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等，可作為此種 載劑，使用於片劑、塗層片劑' 糖衣錠及硬明膠膠囊。供 軟明膠膠囊用之適當載劑，係為例如植.物油.、蠟類、脂肪 -28- 1326599
(24) 類、半固體與液體多元醇等；但是，依活性物質之性質而 定，在軟明膠膠囊之情況中，經常不需要載劑。用於製造 溶液與糖漿之適當載劑，係為例如水、多元醇、蔗糖、轉 化糖、葡萄糖等。佐劑+，譬如醇類、多元醇、甘油、植物 油等，可用於式I化合物水溶性鹽之注射水溶液，但通常 是不必要的。供栓劑用之適當載劑，係為例如天然或硬化 油類、蠟類、脂肪類、半液體或液體多元醇等。
此外，此醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、安定劑、潤 濕劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、矯味劑、用以改變滲透 壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有又其他 治療上有價值之物質。
如前文所述，含有式I化合物或其藥學上可接受之鹽及 治療上惰性賦形劑之藥劑，亦為本發明之一項目的，製造 此種藥劑之方法亦然，其包括將一或多種式I化合物或其 藥學上可接受之鹽，及若需要時使用之一或多種其他治療 上有價值之物質，伴隨著一或多種治療上惰性之載劑，製 成蓋倫劑量形式。 此劑量可在寬廣範圍内改變，且當然係配合各特定情況 中之個別要求條件。一般而言，口服或非經腸投藥之有效 劑量，係在0.01-20毫克/公斤/天之間，其中0.1-10毫克/公 斤/天之劑量，對於所述之所有適應徵係為較佳的。對於 體重為70公斤之成年人類之日服劑量，因此係在每天0.7-1400毫克之間，較佳係在每天7與700毫克之間。 本發明亦關於式I化合物及其藥學上可接受之鹽於藥劑 • 29- 1326599 (25) 製造上之用途，尤其是用於控制或預防前述種類之急性及 /或慢性神經病症。 本發明化合物為第II族群mGlu受體拮抗劑。當在下文所 述之檢測中度量時，此等化合物顯示活性為0.060 //M或較 小，典型上為0.025 yM或較小，而理想上為0.010 /zM或較小 。於下表中係描述較佳化合物之一些特定Ki值。 化合物 Kj mGlu2 (βΜ) 7,8-二鼠-4-(3-p比淀-3-基-本基）-1，3-二鼠-苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮 0,00135 7,8-二氯比咬·4-基-尽基）-1，3-二風-木并 [b][l，4]二吖庚因-2·酮 0.0034 7-二甲胺基-4-(3-^7比咬-3-基-苯基）-8-二鼠甲基-1,3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.0023 7-二甲胺基-4-(3-p比淀-4-基-苯基）-8_三氣甲基-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.006 7,8-二氯-4-(3-吡啶-2-基-苯基）-1，3-二氫-苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.0235 4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基）-苯基]-8-三氟甲基-丨,3-二氩-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.0055 8-(2-氟苯基）-4-[3-(6-〒基-吡啶-3-基）-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.0039 7-二甲胺基-4-(3-(2-甲基-说啶-3-基）-苯基]-8-三氟甲基二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-銅 0.006 8-(2-氟笨基）-4-[3-(6-甲基-嗒畊-3-基）-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.0165 8-甲基-4-(3-吡啶-3-基-苯基）-7-三氟甲基-1，3-二 氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-鲷 0.0028
-30- 1326599 (26) 化合物 K, mGlu2 (βΜ) 8-氯基-4-(3-吡啶-3-基-苯基）-l，3-二氫-苯并[b][l，4] 二吖庚因-2-酮 0.002 7,乙乳基比淀-4-基-苯基）-8-二氣甲基-1，3· 二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.00215 4-(3-ρΛ 咬-4-基-苯基）-7-(2,2,2-二氣-乙乳基）-8_ 三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因·2-酮 0.00155 8-(2-氟苯基）-4-[3-(6-甲氧基-嗒啩-3-基）-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.0245 7-甲氧基-4-(3-吡啶-2-基苯基）-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.027 7-二甲胺基-4-[3-(2,6-二甲基-吡啶·3-基）-苯基]-8-三氟甲基-1,3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.0225 I 8-氣基-7-甲基-4-(3-嗒畊-4-基-苯基）-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.00935 4-(3-吡啶-2-基-苯基）-8-吡咯-1-基-1,3-二氫·苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.0326 4-(3-?比咬-3-基-苯基）-7-(2,2,2-二氣-乙乳基）-1，3-二 氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.0062 7-異丁基胺基-4-(3-吡啶-4-基-苯基）-8-三氟甲基 -1,3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.019 8-氯基-7-甲基-4-(3-p比咬-4-基-表基）-1，3-二風-表 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.00155 8-(2-氣苯基）-4-[3-(2-甲基-π比咬-4-基）-本基]-1，3_ 二氫·苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.0018 8-氯基-7-甲基-4-[3-(2-甲基比咬-4-基）-本·基]-i，3-二氫·苯并[b][M]二吖庚因·2·酮 0.0027 7-二甲胺基-4-[3-(2-甲基-吡啶-冬基）-苯基]-8-三氟甲基-1,3-二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.00129 -31- 1326599 (27) 化合物 7-(甲基·丙基-胺基）-4-[3-(2-甲基-比啶·4·基）_笨 基]-8-三氟f基-1，3-二氫苯并[b][l,4]二吖庚因-2·酮 7-甲基-4-(3-吡畊-2-基-苯基）_8-三氟曱基_u· 二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因·2·酮 7,8-二氯-4-(3-嘧咬-5-基-苯基）_ι，3-二氫-笨并 [b][l，4]二吖庚因·2-酮 8-氯基·7·甲基-4·(3-嘧啶_5-基-苯基）-1，3-二氫_ 苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 8-(2-氟苯基）-4-(3-嘧啶-5-基-笨基）-1,3-二氫-苯^ [b][l，4]二吖庚因-2-酮 4-(3·吡畊-2-基-苯基）-8-峨咯-Γ-基-l，3-二氫·苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮 7-甲基-4-[3-(6-甲基-吹畊-2-基）-苯基]-8-三氟甲j •1，3_二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 4-[3-(2,5-二甲基-吡啶-4-基）-苯基]·7-(2,2,2-三氟 乙氧基）-8-三氟甲基-1,3-二氫-苯并[b][l，4]二叮 庚因-2-酮 8·氣基-4-[3-(5-乙基-2-甲基-咕啶-4-基）-苯基]-7_ 甲基-1,3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 7-二甲胺基-4-[3-(6-曱基-峨啶-2-基）-苯基]-8-三氟甲基-1,3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2, 4-[3-(6-環丙基-吡啶-3-基）-苯基]-7-(2,2,2-三氟-乙氧基）-1,3-二氫·苯并[b][l，4]二吖庚因-2-飼 4-(3-(»比咬-3-基-笨基）-8-(2,2,2-三氣-乙氧基）-1，3, 二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮
Kj mGIu2 (^ίΜ) 0.0055 0.010 0.0107 0.008 ----- 0.0062 ------ 0.0055 一--- 0-0031 0.0036
4-[3-(4-氧基，酮基-7-三氟甲基-4,5-二氫-3H-笨拜 [b】[l，4]二吖庚因-2-基）-苯基]-吡啶-2-甲腈 0-0237
-32· 1326599 (28) 化合物 KimGlu2 (μΜ) 4-{3·[8-(2·甲氧基-乙氧基）-4-氧基，酮基-7-三氟甲 基-4,5-二氫·3Η-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-基]-笨基 }-吡啶-2-曱腈 0.0128 4-[3-(6-環丙基-4-曱基-吡啶-3-基）·苯基甲基· 8-三氟甲基_ι，3·二氫·苯并呵丨州二吖庚因1嗣 0.01695 4-[2,3]聯p比咬基-4-基-7-甲基·8-三氣甲基3· 二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 ’ 0.005 7-二甲胺基-4-[3-(2-甲基-响啶斗基）-苯基μ8_ 二氟甲基-1，3-二氣-苯并[b][l,4]二ff丫庚因_2_酮 0.045 4-{3-[2-(2-羥基-乙胺基）-6-甲基-喊咬-4·基]，苯基 H-甲基-8-三氟甲基-1,3-二氫-苯并[b][l,4]二叮 庚因-2-S3 0.004 7-二甲胺基-4-{3-[2-(2-甲氧基-乙胺基）-6-甲基. 嘧啶-4-基]-苯基卜8-三氟甲基-l，3-二氫-笨并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.008 8-氯基-7-f基-4-〇(6-甲基-2-嗎福琳-4-基·鳴读. 4-棊）-表基]-1,3-二氫-苯并[b][i，4]二d丫庚因_2_酮 0.012 4·[3-(1-乳基-?比唉-3-基）-苯基]-7-(2,2,2-三氟、乙氧 基）冬三氟甲基-i，3-二氫-苯并作耵⑷二吖庚因：酮 0.0061 7- 乙氧基-4-[3-(2-f基·1·氧基·(》比啶-4-基）·笨基]· 8- 二氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][i，4]二ο丫庚因·2·酉同 0.0265 7,8-二氣-4-[3-(2,6-二甲基-1-氧基-«r比啶·4·基）_ 苯基]-1,3-二氫-苯并[b][i，4]二吖庚因：酮 0.0165 7-甲基-4-[3-(2-嗎福啉_4_基比啶-4·基）-苯基]_8· 二氟甲基-1,3-二氫·苯并间[1，4]二丫庚因.2.銅 0.0145 4-[3-(2-四氫吡咯小基·吡啶冬基）_苯基]_7_(2,2 2_ 三氟·乙氧基）-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][l，4] 二吖庚因-2-鲷 0.0079 • 33- 1326599
(29) 化合物 K, mGIu2 (^M) 8-氯基-4-[3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-苯基]-7-(異丁 基-甲基-胺基）-1,3-二氫-苯并[b][l,4]二吖庚因-2-酮 0.00325 Γ3 H1-LY354740結合於mGlu2轉染之CHO細胞膜上 轉移感染與細胞培養物
將會使大白鼠mGlu2受體蛋白在pBluescript II中編碼之cDNA ，次代無性繁殖於得自Invitrogen (NV Leek, Netherlands)之真核細 胞表現載體pcDNA I-amp中》使此載體構造（pcDlmGR2)與使此 基因編碼以提供新黴素抗藥性之psvNeo質粒，藉由經修改 之Chen & Okayama (1988)所述之鱗酸#5方法，共轉染於CHO細 胞中。將此等細胞保持在Dulbecco氏變性Eagle培養基中，其 具有減少之L-麩醯胺（2 mM最後濃度）與10%經滲析之得自 Gibco BRL (Basel, Switzerland)之牛胎兒血清。於 G-418 (最後為 1000 微克/毫升）存在下，施行選擇。確認無性繁殖系，其方 式是總共5微克RNA之反轉錄作用，接著為PCR，使用mGlu2 受體專一之引物 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3·與 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3，，在 60 mM Tris HC1 (pH 10)，15 mM (NH4)2 S04，2 mM MgCl2，25 單位 / 毫升Taq聚合酶中，於60°C下使用30次循環回火，歷經1分 鐘，於72eC下延長30秒，及1分鐘95°C變性作用。 每胞膜製備 採集按上述培養之細胞，並以冷PBS洗滌三次，及在-80°C 下冷凍。使丸粒再懸浮於含有lOmMEDTA之冷20mMHEPES-NaOH 緩衝劑（pH 7·4).中，並以 polytron (Kinematica，AG，Littau，Switzerland) 在10000 rpm下均化10秒》在4°C下離心分離30分鐘後，將丸 -34- 1326599 (30) 粒以相同緩衝劑洗務一次’並以含有0·1 mM EDTA之冷20 HEPES-NaOH 緩衝劑（pH 7.4)洗滌一次。使用 Pierce 方法（Socochim， Lausanne，Switzerland)度量蛋白質含量，利用牛血清白蛋白作為 標準物。 [3 HJ-LY354740 結合
於解凍後，使細胞膜再懸浮於含有2 mM MgCl2與2 mM CaCl2 之冷50 mM Tris-HCl缓衝劑（pH 7)(結合緩衝劑）中。細胞膜在此 等檢測中之最後濃度為25微克蛋白質/毫升。進行抑制實 驗，其中細胞膜係以10nM[3H]-LY354740，在室溫下，於不同 濃度之欲被測試化合物存在下，培養1小時。於培養後， *
將細胞膜於Whatmann GF/C玻璃纖維濾器上過濾，並以冷結合 緩衝劑洗滌5次。非專一性結合係於10 DCG IV存在下度 量。在將濾器轉移至含有10毫升Ultima-金色閃爍流體（Packard, Zurich, Switzerland)之塑膠小玻瓶中之後，藉由液體閃燦，在 Tri-Carb 2500 TR 計數器（Packard, Zurich, Switzerland)中，度量放射活 性。 數據分析 抑制曲線係以四參數計算術方程式吻合，獲得IC50值與Hill 係數。 實施方式 會例
一般‘序A 自2-硝基苯胺類或2-硝基乙醯苽胺類製備（2-硝某-笨基胺甲 基酸第三-丁酯類 • 35- 1326599
(31) jL法a (得自2-硝某苯胺類）:於雙光氣（4.1毫升，34.〖毫莫 耳）在EtOAc (40毫升）中，於（TC下之溶液内，添加2-硝基苯 胺（45.5毫莫耳）在EtOAc (200-500毫升）中之溶液，並將混合物 加熱至回流’歷經18小時。在真空中移除溶劑，留下褐色 固體’將其以熱己烷（200毫升）研製《將固體物質滤出，並 使濾液在減壓下濃縮，留下純異氰酸2-硝基苯酯，為黃色 固體。使此物質於過量第三-BuOH在CH2C12中之混合物内回 流2,5小時。移除溶劑，留下橘色固體，使用己烷/ EtOAc， 將其藉矽膠管柱層析純化，獲得（2-硝基-苯基）-胺甲基酸第 三-丁酯，為黃色固體》 ( 立1法b (得自2-硝基苯胺類）:於2-硝基苯胺（142毫莫耳）與 碳酸铯（55.5克，170毫莫耳）在2- 丁酮（740毫升）中之混合物内 ，逐滴添加BoC2〇 (37.8克，173毫莫耳）在2- 丁酮（170毫升）中 之溶液’並將所形成之混合物在5〇°C至80°C下攪拌，直到tic 顯示完全轉化為止。在真空中移除溶劑，將殘留物以H2〇 (24〇 毫升）與MeOH (240毫升）之混合物處理，並以己烷萃取（3 χ 5〇〇 毫升）。將合併之己烷層以鹽水（200毫升）洗滌，並將所有 水層以己虎（300毫升）再萃取。將所有合併之己烷層以MgS〇4 脫水乾燥，過漉，並在真空中移除溶劑，獲得橘色固體， 使用己淀/ EtOAc，將其藉矽膠管柱層析純化，獲得（2•硝基_ 苯基）-胺甲基酸第三-丁醋，為黃色固體。 方法c (得自肖基:於2-硝基苯胺（550毫莫耳）與 DMAP (1.22克’ 10毫莫耳）在THF (1〇〇〇毫升）中，於23β(：下之溶 液內，在70分鐘内，逐滴添加B〇C2〇 (246克，1128毫莫耳）在 -36· 1326599 (32)
THF (500毫升）中之溶液，並在23°C下持續攪拌75分鐘。使整 體混合物蒸發至乾涸，並在HV下乾燥，留下深褐色固體 。使此物質溶於DCM (1100毫升）中，冷卻至0°C，並逐滴添 加TFA (84毫升，1100毫莫耳）。將混合物在0°C下攪拌2小時 ，倒入冰冷飽和NaHCO；}溶液中，以DCM萃取，以鹽水洗條 ，並以MgS04脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下深褐色 固體，將其塗覆於矽膠上，並使用己烷/EtOAc，藉矽膠管 柱層析純化，獲得（2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯，為黃 色固體。
方法d (得自2-硝基乙醯笨胺類）:於2-硝基乙醯苯胺（100毫 莫耳）與DMAP (122毫克，1毫莫耳）在THF (100毫升）中，於23 °C下之溶液内，在15分鐘内，逐滴添加Boc2 0(22.92克，105 毫莫耳）在THF (100毫升）中之溶液，並在23°C下持續攪拌， 直到tic顯示完全轉化為止。使整體混合物蒸發至乾涸，並 在HV下乾燥，留下深褐色固體。使此物質溶於THF (200毫 升）中，並逐滴添加25% NH40H (77毫升，500毫莫耳）。將混 合物於23°C下攪拌，直到tic顯示完全轉化為止，倒入IN HC1 溶液中，以EtOAc萃取，將有機層以飽和NaHC03容液與鹽水 洗滌，以MgS04脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下黃色 至褐色固體，其大致上足夠純以供進一步轉化，或若必要 ，則將其塗覆於矽膠上，並使用己烷/ EtOAc，藉矽膠管柱 層析純化，獲得（2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯，為黃色 固體。 實例A1 -37- 1326599
(33) (5-氣基-2·硝基·4-三氟甲基-笨某V胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Α (方法c)，經由二-Boc-化合 物，自市購可得之5-氯基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺[CAS-編號35375-74-7](22.61克’ 94毫莫耳）與B〇c2〇 (42.06克，193毫莫耳），接著 以（:¾¾中之2當量TFA處理而製成。獲得黃色固體（31 82克 ，99% )。 MS (ISN) 339.1 [(M-Η)·]與 341 [(Μ+2-Η)-];熔點 113-115°C . 實例A2 (5-氟基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基V胺甲某酸第三_丁酯 標題化合物係根據一般程序A (方法c),經由二-Boc-化合 物’自5-氟基-2-硝基-4-三氟曱基-苯胺'[其係經由以Ac2〇，在 甲苯中’於23°C下乙醯化，接著以1〇〇%硝酸，於i〇_23°C下 硝化，及在THF中，於50eC下，以2N NaOH脫乙醯基化，製 自市購可得之4-胺基-2-氟基苯并三氟化物](5 21克，23.2毫莫 耳）與Boc20 (10.63克，48.7毫莫耳）製成。以CH2Cl2中之2當量 TFA處理後，獲得（5-氟基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸 第三-丁酯，為淡黃色固體（6.33克，84% )。 MS (ISN) 323 [(M-Η)·];熔點 104°C . 實例A3 (4-氟基-2-梢基-苯基）-胺甲基酸第三，丁；^ (4-氟基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三*丁酯係根據一般程序A (方法c) ’經由二-Boc-化合物，自市講可得之4«氟基-2-硝基 苯胺[CAS-編號 364-78-3](20 克 ’ 128 毫莫耳）與 b〇c20 (57.32 克，263 毫莫耳），接著以CHzCl2中之2當量TFA處理而製成，獲得黃 -38- 1326599
(34) 色固體（32.81克，99% )。 MS(EI)256 (M+);熔點 57eC. 實例A4 (2-硝基-4-三氣甲基-笨基）-胺甲某酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序A (方法c)，經由二_Boc-化合 物’自市購可得之4-胺基-3-硝基苯并三氟化物[CAS-編號400-98-6](20.61 克，100 毫莫耳）與 B〇c2〇(44.07 克，205 毫莫界），接 著以CH2C12中之2當量TFA處理而製成。獲得黃色固體（30.2 克，99% ) » MS (ISN) 305.3 [(M-Η)*];熔點 72-76°C · ' 實例A5 (4-氣基-2-销某-苽某V胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序A (方法a)，經由異氰酸酯， 自市購可得之4-氯基-2-硝基-苯胺[CAS-編號89-63-4](5.0克，29 毫莫耳）與雙光氣（1.75毫升，14.5毫莫耳）在EtOAc (60毫升）中 ，接著以第三-BuOH (30毫升）在CH2C12(60毫升）中處理而製成 。獲得黃色固體（6.2克，76% ) » MS (EI) 272 (M+)與 274 [(M+2)+];熔點 76-79°C · 實例A6 (4-氣基-5-氟基-2-硝某-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序A (方法c)，經由二-B〇c-化合 物’自4-氯基-5-氟基-2-確基-苯胺[根據Synlett 1999, 1984，在異 丙醇中，於60°C下，經由以NCS使5-氟基-2-硝基苯胺[CAS-編 號2369-U-1]氯化而製成](12.94克，67.9毫莫耳）與BoC2〇 (3〇·38克 -39- 1326599
(35) ，139_2毫莫耳），接著以CH/l2中之2當量TFA處理而製成。 獲得黃色固體（17.06克，86% )。 MS (ISN) 289.0 [(M-Η)·]與 291 [(Μ+2-Η)·];熔點 72-73°C . 實例A7 『2-硝基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三曱基-苯甚ι_胺甲基酸第三_ 丁酯
標題化合物係根據一般程序A (方法c)，經由二-B〇c_化合 物，自2-硝基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）·4-三氟甲基·苯胺[經由將 市購可得之5-氯基-2-硝基各三氟甲、基-笨胺[CAS-編號35375-74-7] 、2,2,2-三氟乙醇及KOH在DMSO中，於23°C下攪拌32.5天而製 成]與Boc2 Ο，接著以CH2 Cl2中之2當量tfa處理而製成。獲 得黃色固體（18.955克）。 MS (ISN) 403 [(M-Η)']. 實例A8 (5-甲氧基-2-硝基-4-三氣甲基-苯基）-胺甲某酸第三-丁酯 (5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯係 根據一般程序A (方法c)，經由二-Boc-化合物，自5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺[經由將市購可得之5-氯基-2-硝基-4-三 氟甲基-苯胺[CAS-編號35375-74-7]、曱醇及KOH在DMSO中，於 23°C下攪拌10天而製成](4.14克，17.5毫莫耳）與Boc2〇(8.〇4克 ，36.8毫莫耳），接著以CH2 Cl2中之2當量TFA處理而製成。 獲得黃色固體（5.86克）。 MS (ISN) 335 [(M-Η)·];熔點 68°C . 會例A9 • 40- 1326599
(36) (5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲某-笨某胺甲某酸第三-丁瞄 標題化合物係根據一般程序A (方法c)，經由二-Boc-化合 物’自5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺[經由將市購可得之 5-氯基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺[CAS-編號35375-74-7]、乙醇及 KOH在DMSO中，於60°C下攪拌7天而製成](4.16克，16.6毫莫 耳）與Boc2 0 (7.62克，34_9毫莫耳），接著以CH2 Cl2中之2當量TFA 處理而製成β獲得黃色固體（5.54克）。
MS (ISN) 349 [(Μ·Η)·];熔點 67°C . 實例A10 (4-甲氩基-2-硝基-笨基胺甲其醢第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序A (方法c)，1經由二-Boc-化合 物，自市購可得之4-甲氧基-2-硝基苯胺[CAS-編號96-96-8]與 Boc20，接著以CH2C12中之2當量TFA處理而製成a獲得橘色 固體（21.868克）。 MS (ISN) 268.2 [(M-H)·];熔點 53°C . 實例All
(2·硝基-4-吡咯-1-基-笨某Vfe甲甚酸第三-丁輯_ (2-硝基-4-吡咯-1-基-苯基）-胺f基酸第三-丁酯係根據一般 程序A (方法c)，經由二-B〇c-化合物，自2-硝基-4-吡咯-1·基-苯 胺（實例Fl)(13.5克，66.4毫莫耳）與B〇c20 (30.45克，139毫莫耳） ，接著以CH2 Cl2中之2當量TFA處理而製成。獲得黃色固體 (16.0 克，79% )。 MS (ISN) 302 [(M-H)']. 营例 -41 · 1326599 (37) mmmm (5-甲氣基-2-確基，苯基）-胺甲某醢第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序A (方法c)，經由二-Boc'化合 物’自5-甲氧基-2-硝基-苯胺[CAS-編號16133-49-6] (7.73克'46毫 莫耳）與Boc20 (20.60克，94.3毫莫耳），接著以CH2C12中之2當 量TFA處理而製成。獲得黃色固體（12.234克）。 MS (ΕΙ) 268·2 (M+);熔點 109-112°C . 實例A13
『2-硝基-5-(2,2,2-三氣-乙氣某茉某〗-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序A (方法c)，經由二-B〇c-化合 物，自2-硝基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯胺[CAS-編號57925-48-1][經 由將市購可得之5-氯基-2-硝基-苯胺[CAS-編號1635-61-6]、2,2,2-三氟乙醇及KOH在DMSO中，於60eC下攪拌7天而製成](11.0 克，46.6毫莫耳）與Boc20 (21.35克，97.8毫莫耳），接著以CH2C12 中之2當量TFA處理而製成。獲得黃色固體（16.052克）。 MS (ISN)403 [(M-H)']. 實例A14
(5-乙氣基-2-硝基-笨基V胺甲基酸第三-丁酯 (5-乙氧基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯係根據一般程 序A (方法c)，經由二-Boc-化合物，自5-乙氧基-2-確基-苯胺[CAS-編號27076-16-0][經由將市購可得之5-氣基-2-硝基-苯胺[CAS-編 號1635-61-6]、乙醇及K0H在DMSO中，於60°C下攪拌7天而製 成](7.78克，42.7毫莫耳）與Boc20 (19.57克’ 89.7毫莫耳），接著 以CH2C12中之2當量TFA處理而製成。獲得黃色固體（8.71克）》 MS (ISN) 281 [(Μ-Η)·];熔點 98°C · 42- 1326599
(38) 實例A15 其-2-础某-4-三氟甲基-笨基）-胺甲基酸^
於（5-氣基-2-硝基-4-三氟甲基·苯基）-胺甲基酸第三-丁醋（實 例A1X5.00克，14.7毫莫耳）、肆（三苯膦）銘（I.70克’ I.47毫莫 耳）及碳酸_ (6_〇9克’ 44.1毫莫耳）在二氧陸圜/水（9 · 1 ’ 50 毫升）中之懸浮液内’於室溫下，添加三甲基環硼氧烷（2.04 毫升，14.7毫莫耳）^將反應混合物於回流條件下攪拌15小 時，過濾，蒸發，並於矽膠上藉管柱層析純化（己烷/醋 酸乙酯9 : 1)，而得淡黃色固體（3.25克，69% )。 MS (ISP) 319.2 [(M-H)']. 實例A16 4-氯基-5-甲某-2-硝基-笨基胺甲基酸第三-丁酯
於（4,5-二氣-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例A20)(10.0 克，32.6毫莫耳）、肆（三苯膦）鈀（3.76克，3.26毫莫耳）及碳酸 鉀（13.5克，97.7毫莫耳）在二氧陸園/水（9: 1; 1〇〇毫升）中之 懸浮液内，於室溫下，添加三甲基環硼氧烷（4.53毫升，32.6 毫莫耳）。將反應混合物於回流條件下攪拌15小時，過濾 ，蒸發，並於矽膠上藉管柱層析純化（己炫：/醋酸乙酯19 ; 1)，而得淡黃色固體（4·45克，48% ) » MS (ISP) 285.0 [(M-H)']. 實例A17 (5-氣某-4-甲基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酿 標題化合物係根據一般程序A (方法c)，經由二-Boc化合物 ，自市購可得之5-氯基-4-甲基-2-硝基苯胺（1〇.〇克，53.6毫莫 -43- 1326599 (39) 耳）與BoczO (23.9克’ 109毫莫耳），接著以ch2 Cl2中之2當量TFA 處理而製成。藉管柱層析（甲苯/酷酸乙酯19: 1)獲得’為 黃色固體（14.6克，95% )。 MS (ISN) 285.1 [(M-H)·]. 實例A18 (4-甲基-2-硝基-5-三氣甲基-装基V脖甲基酸第三-丁酯 a) N-(4_甲基-3-三氟甲基-苯基）-乙酿胺 以醋酸酐在甲苯中，於室溫下，使市購可得之4·甲基-3-三氟甲基-苯胺（10克’ 57.1毫莫耳）乙醯化，獲得N-(4-甲基-3-三氟甲基笨基）-乙醯胺（11·9克，96% )，為白色固體；熔點101 °C [CAS 22957-86-4]. b) N-(4_甲基-2-硝基-5-二狀甲基-笨基）_乙酿胺 N-(4-曱基-3-三氟甲基-苯基）-乙醯胺（11.6克，53.5毫莫耳）於 醋酸酐中硝化，獲得N-(4-甲基-2-硝基-5-三氟甲基-苯基）乙醯 胺與N-(4-甲基-2-硝基-3-三氟甲基-苯基）_乙醯胺之混合物β於 矽膠上，藉管柱層析（己烷/醋酸乙酯2: 1)，分離此混合 物，產生Ν-(4-甲基-2-硝基-5-三氟甲基-苯基）-乙醯胺（5.2克，37 % )，為黃色固體。 c) (4-甲基-2-硝基-5-三氟甲基·苯基）-胺甲基酸第三-丁酯 根據一般程序Α(方法d) ’ Ν-(4-甲基-2-硝基-5-三氟甲基-苯 基）-乙醯胺（5.0克’ 19.1毫莫耳）與b〇c•酐（4.37克，20.0毫莫耳） 之反應，接著與氫氧化銨（25% ; 5.87毫升，38.1毫莫耳）反 應’在水溶液處理及於矽膠上藉管柱層析純化（己烷/醋 酸乙酯4 : 1)之後，獲得（4·甲基-2-硝基-5-三氟甲基·苯基）-胺 1326599 (40) 發明:說嫩頁: 甲基酸第三-丁酯（4別克，79% )，為黃色固體。 MS (ISP) 319.2 [(M-Η)']. 實例A19 (4-氣基-2-硝基-5-三翁.甲某-笨某）_脖y某酸第三-丁酯 根據一般程序A (方法c)，N_(4-氯基-2·硝基-5-三氟基-苯基 )-乙醯胺[CAS 157554-77-3](4.02 克，14.2 毫莫耳）與 Boc-酐（3.26 克， M.9毫莫耳）之反應，接著與氫氧化銨（25% ; 4.38毫升，28_4 毫莫耳）反應，在水溶液處理及於矽膠上藉管柱層析純化（ 己烷/醋酸乙酯4 : 1)之後，獲得（4-氯基-2-靖基-5-三氟甲基-苯基）胺甲基酸第三-丁酯（3.39克，70% )，為橘色油。 MS (ISP) 339.0 [(M-H)']. 實例A20 沒_5-二氣-2-减基-苯某）-胺甲某酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序A (方法c)，經由二-Boc化合物 ’自市購可得之4,5-二氣-2-硝基苯胺[CAS-編號6641-64-1](41.5克 ，200毫莫耳）與Boc2〇(89.7克，411毫莫耳），接著以CH2C12中 之2當量TFA處理而製成。藉管柱層析（甲苯/醋酸乙酯19: i)獲得淡褐色固體（58.9 克，96% )。MS (ISN) 306.1 [(M-H)·]. 實例A21 基-5-乙氧基-2-確基-笨基V胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序A (方法c)，經由二-Boc-化合 物’自4·氯基·5-乙氧基-2-硝基-苯胺[經由將市購可得之4,5-二 氣-2-硝基苯基胺[CAS-編號6641-64-1]、乙醇及Κ〇η在DMS0中 ’於23°C下攪拌20天，並於60°C下20小時而製成](7.38克，3个7 -45- 1326599
(41) 毫莫耳）與B〇c20(15.61克，71.5毫莫耳），接著以CH2C12中之2 當量TFA處理而製成。獲得黃色固體（7.09克，66% )。 MS (ISN) 315 [(M-Η)·]與 317 [(M+2-H)·];熔點 45-82°C . 實例A22 (2-硝基-4-三氟甲氧基-笨基）-胺甲基酸第三-丁醋
根據一般程序A (方法c)，市購可得之N-(2-硝基-4-三氟甲氧 基-苯基）-乙驢胺CAS-編號[787-57-5](10·0克，37.6毫莫耳）與Boc· 酐（8.68克，39.7毫莫耳）之反應，接著與氫氧化銨（25% ; 11.7 毫升，75.7毫莫耳）反應，在水溶液處理及於矽膠上藉管柱 層析純化（環己烷/醋酸乙酯4 : 1)之後，獲得標題化合物 (12.04克，99% )，為褐色固體。 ^ MS (ISN)321 [(M-Η)']. 實例A23
(5-環丙基甲氧基-2-硝基-4·三氟甲基-茉某V胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Α (方法c)，經由二-Boc-化合 物’自5-環丙基-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺[經由將市 購可得之5-氯基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺[CAS-編號35375-74-7] 、（羥甲基）環丙烷及KOH在DMSO中，於23。(：下攪拌4天，並 於60°C下7天而製成](4.49克，16.3毫莫耳）與Boc20 (7.45克，34.1 毫莫耳），接著以CH2C12中之2當量TFA處理而製成。獲得黃 色固體（4.24克，85% )。 MS (ISN) 375 [(M-Η)·];熔點 S1°C . 實例A24 [^基-4-(2,2,2-三氣-乙氧基苽基〗-胺甲基酸第三·丁酯 -46- 1326599 (42) 根據一般程序A (方法c)，N-[2-硝基_4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯 基l·乙醯胺CAS-編號[97963-71-8](4.25克，15毫莫界）與Boc-酐（3.50 克’ 16毫莫耳）之反應，接著與氫氧化按（25% ; 4.6毫升，29.8 毫莫耳）反應，水溶液處理及於矽膠上藉管柱層析純化（環 己烷/醋酸乙酯4 : 1)之後，獲得標題化合物（3.683克，73% ) ，為黃色固體。 MS (ISN) 335 [(M-Η)·];熔點 86-87°C .
實例A25 『4-氯基-2-硝基-5-(2,2,2-三氟-乙氣基苽美1-胺甲某酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序A (方法c)，經由二-Boc-化合 物，自4-氣基-2-硝基-5 (2,2,2-三氟-乙氧基）-苯胺[經由將市購 可得之4,5-二氣-2-硝基-苯胺[CAS-編號6641-64-1]、2,2,2-三氣-乙 醇及K0H在DMS0中，於60°C下攪拌5天而製成](9.33克，34.5 毫莫耳）與Boc20(15.8克，72.4毫莫耳），接著以CH2C12中之2 當量TFA處理而製成》獲得黃色固體（8.80克，69% )。
MS (ISN) 369.0 [(M-Η)·]與 371 [(M+2-H)·];熔點 67-69°C . 實例A26 Γ5-Γ2-甲氣基-乙氧基）-2-硝基-4-三氣甲基-苽某1-胺甲某酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序A (方法c)，經由二-Boc-化合 物，自5-(2-甲氧基-乙氧基）-2-硝基-4-三氟甲基，苯胺[經由將 市購可得之5-氯基-2-硝基-4-三氟甲基·苯胺[CAS·編號35375-74-7] 、2-甲氧基乙醇及KOH在DMSO中，於60°C下攪拌2天而製成] (12.3克，39毫莫耳）與Boc2O(20.6克，94.5毫莫耳），接著以CH2C12 -47· 1326599
(43) 中之2當量TFA處理而製成。獲得黃色固體（7 906克，53% )。 MS (ISN) 379 [(M-Η)']. 實例A27 (2-碑羞:4-三氟甲某-5-乙烯基-笨某V胺甲基酸第三-丁酯 將（5-氣基-2-硝基-4-三氟曱基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實 例Α1)(6·8克，20毫莫耳）、乙烯基二羥基硼烷[CAS-編號4363-34-2] {Bull. Soc. Chim. Fr. 1966, (8)，2557-64}(4.312 克，60 毫莫耳）及 K2C03 (S.29 克’ 60毫莫耳）在水（10毫升）與二氧陸圜（50毫升）中之懸浮 液’於23°C下’以Ar-氣流滌氣1〇分鐘，然後添加肆（三苯膦） 鈀（0)(693毫克，0.6毫莫耳），並將混合物加熱至i〇〇〇c，歷經 20小時’過濾，蒸發，且於矽膠上藉管柱層析純化（己烷 /醋酸乙酯9 : 1) ’而得淡黃色固體（2.476克，37% )。 MS (ISN) 331 [(M-H)']. 實例A28 (?-硝基-5-_丙.氧基-4-三氟甲某-笨某v胺曱基酸第三·丁酯 標題化合物係根據一般程序A (方法c)，經由二-Boc-化合 物，自5-(2-甲氧基-乙氧基）_2·硝基·4·三氟甲基_苯胺[經由將 市購可得之5-氣基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺[CAS-編號35375-74-7] (12_03克，50毫莫耳）、正_丙醇（3〇毫升）及K〇H (7 26克，11〇毫 莫耳）在DMSO (100毫升）中，於60〇C下攪拌8天而製成](4.83克 ’ 13.3毫莫耳）與Boc2 0(8.38克，38.4毫莫耳），接著以CH2C12 中之2當量TFA處理而製成9獲得橘色固體（6 62克，99% )。 MS (ISN) 363 [(M-H)*];熔點 91ec 實例A29 -48 - 1326599 (44) α,-ϋ . (Ε/Ζ)-(2-硝基-j-g缔基·4·三氰甲基-苯基）·胺甲其酸第三-tU|_
將（5-氣基-2-硝基·4-三氟甲基·苯基 >胺曱基酸第三-丁酯（實 例Α1)(6·8克，20毫莫耳）、（Ε/ζ)小丙小缔基二羥基硼烷[CAS·編 號 633644-3] {Bull· Soc. Chim. Fr‘ 1966,（8)，2557-64}(5·1 克，60 毫莫耳）及 A Ρ〇4(12.74克’ 60毫莫耳）在水（29毫升）與二氧陸圜（65毫升） 中之懸浮液’於23°C下’以Ar-氣流滌氣1〇分鐘，然後添加 肆（三苯膦）把⑼(693毫克，0.6毫莫耳），並將混合物加熱至1〇〇 °C ’歷經20小時’過濾，蒸發且於矽膠上藉管柱層析純化 (己烷/醋酸乙酯9 : 1)，而得淡黃色油（3 946克，57% )。 MS (ISN) 345 [(M-H)*]. 實例A30 (5-經曱基-2-硝基-4-三氟甲基苯某％胺甲某酸第三-丁酯 標題化合物係藉由下述順序製自（5·甲基-2-硝基-4-三氟甲 基-苯基）胺甲基酸第三·丁酯（實例A15): 1.)使（5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺甲基酸第三·丁醋（ 實例Α15)(2·42克，7.00毫莫耳）、仰3(1.62克，910毫莫耳）及
過氧化二苯甲醯（0.50克’ 1.54毫莫耳）在cc〗4 (50毫升）中、， < >昆 合物回流，並以500 W日光燈照射6小時。冷卻至23。 出琥场醯亞胺，並以ecu洗滌。在真空下蒸發溶劑後， 粗製溴化物（2.63克，6,59毫莫耳）、K〇Ac (2 94克，3〇 * 吴耳） 及TBAHS04(100毫克’ 0_3毫莫耳）在DCM(5〇毫升）φ 丁 ，於 23〇c 下攪拌Π小時。 2.)將所獲得之酷酸5-第三-丁氧羰基胺基斗硝 总 二氣甲 基-¥酯（822毫克’ 2.17毫莫耳）在THF (1〇毫升）、# -49- 1326599 (45) 及1 MNaOH(6.52毫升，6.52毫莫耳）中，於23»C下攪拌2小時 。獲得黃色油（493毫克）。 MS (ISN) 335 [(M-Η)']. A31 泛：環丙基-2-(基-4-三氟ϋ笨某v脖甲其较第三·丁酯 將（2-硝基-4-二氟曱基-5-乙缔基·苯基胺甲基酸第三·丁酯（ 實例A27)(1.66克’ 5毫莫耳）、碘化三甲基硫鑌（2 J5克，12 5 耄莫耳）及氯化卞基三乙基銨（2〇〇毫克，〇 878毫莫耳）在Na〇H 50% (15耄升）與DCM (25毫升）中之混合物，於23乞下攪拌2天 。將混合物以EtOAc稀釋，並以1Ν Ηα、水及鹽水洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥》在真空中移除溶劑，留下深褐色油，使 其藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物，為黃色固體（659 毫克）》將殘留起始物質按下述移除：在代及激烈攪拌下 ，於所獲得之物質（659毫克，i.9毫莫耳）在Et〇Ac(U 5毫升） 與MeCN (11.5耄升）中之溶液内，添加RuC13 (3〇毫克，〇 m毫莫 耳）與Nal〇4(610毫克，2·85毫莫耳）在H2〇(3 8毫升）中之溶液 。將混合物再攪拌3分鐘，然後以飽和n^S2%溶液（19毫升） 使反應淬滅。將混合物以Et0Ac#釋’分離水層，以段〇& 萃取一次。將合併之Et0Ac層以鹽水洗條，以MgS〇4與炭脫 水乾燥’以代卡利特矽藻土過濾’蒸發並於矽膠上藉管柱 層析純化（庚烷/醋酸乙酯9: 1)，而得黃色固體（63〇克，％ MS (ISN) 345.2 [(M-Η)，];熔點 117-119°C . 一般程序C : 〇0 - 1326599 (46) 紛職明讀頁:
硝基二苯基）_胺甲基酸第三_丁酯類之製備 將（5-氯基或-氟基_2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯與所要 之胺’視情況伴隨著DMSO、DMF、DMA、ΝΜΡ或THF及/或 DIPEA或EtsN ’於23°C至130t之溫度下攪拌，直到tic顯示氣 化物或氟化物完全消失為止。使反應物冷卻至23 °C，倒入 冰水中’濾出沉澱物’以水洗滌，並在真空中乾燥》若產 物並未沉澱，則將混合物以EtOAc萃取，以水及鹽水洗滌 ，以Na2S〇4脫水乾燥》過濾及在真空中移除溶劑，留下粗 產物，若必要則使用己烷/ EtOAc，將其藉由矽膠管柱層析 純化，獲得純標題化合物。 實例C1
(5-二甲胺基-2-硝基-4-三氟甲基-笨基胺甲某酸第三·丁酯 標題化合物係根據一般程序C，在23°C下，製自DMSO (10 毫升）中之（5-氟基-2-硝基-4-三氟甲基·笨基）胺甲基酸第三-丁 酯（實例Α2)(1·62克，5.0毫莫耳）與二甲胺（5.6 N，在EtOH中，4.47 毫升，25.0毫莫耳），並獲得黃色固體（ι·48克）。 MS (ISN) 348 [(Μ-ΗΠ ;熔點 ll〇°C . 實例C2 Γ2-二甲胺基-1-氟基-5-硝基-聯茉基-4-基胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序C，在23°C下，製自DMSO (87 毫升）中之（2-氣基-2'-氟基-5-硝基-聯笨基-4-基）胺甲基酸第三-丁酯（實例Dl)(9.568克’約26毫莫耳）與Me2NH<60%於H20中 ，12毫升）。獲得黃色固體（4.54克）。 MS (ISP) 376.3 [(M+H)+]. •51 - 1326599
(47) 實例C3 lj:(環丙基-甲基-胺基）-2-硝基-4-三氟甲基-苯基〗-胺甲基酸第 三-丁酯
標題化合物係根據一般程序C，在23。(：下，製自DMSO (50 宅升）中之（5-氣基-2-確基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三·丁 醋（實例Α1)(3·40克’ 10毫莫耳）與環丙基-曱基胺鹽酸鹽（3.22 克’ 30毫莫耳）及Εί3Ν(6·97毫升，50毫莫耳）》獲得黃色固體 (3.74 克）。 MS (ISP) 374.2 [(M+H)+], 實例C4 (1-氧基·5·異丁基胺基_2·硝基-笨基胺甲某酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序C，在55。(：下，製自DMSO (20 笔升）中之（4,5-二氯-2-确基-苯基）-胺甲基酸第三-丁基醋（實例 A20)(3.0克，9.77毫莫耳）與異丁基胺（3.57克，48.8毫莫耳）。 獲得褐色固體（2.26克，67% )。
MS (ISP) 344.2 [(M+H)+]. 會例C5 lj-(甲基-丙基-胺基）-2·硝基-4-三氟甲基-笨基1-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序C，在室溫下，製自DMSO (30 毫升）中之（5-氣基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基）胺甲基酸第三-丁 酯（實例Al)(4.00克，11.7毫莫耳）、N-甲基-丙胺（1.89毫升，17.6 毫莫耳）及三乙胺（5.73毫升，41.1毫莫耳）。獲得黃色固體（4.04 克，91% )。 · .52- 1326599 (48) MS (ISP) 378.3 [(M+H)+]. 實例C6 (5-異丁基胺某-2-硝某-4-三氣甲某-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序C，在室溫下，製自DMSO (35 毫升）中之（5-氯基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁 酯（實例Al)(5_00克，14.7毫莫耳）、異丁胺（7.36毫升，73.4毫 莫耳）。獲得黃色固體（5.39克，97% )。
MS (ISP) 376.3 [(M-H)* ]. 實例C7 (2-硝基-5-四氫吡咯-1-基-4·三氟甲基-苯基V胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序C，在室溫下，製自DMSO (70 毫升）中之（5-氣基-2-硝基-4-三氟甲基-笨基）胺甲基酸第三-丁 酯（實例Α1)(6·81克，20毫莫耳）、四氫吡咯（8.27毫升，100毫 莫耳）。獲得黃色固體（7.35克，98% )。 MS (ISN) 374 [(Μ-Η)·];熔點 138-141°C ·
實例C8 (5-嗎福啉-4-基-2-硝基-4-三1.甲基-苯基胺曱基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序C，在室溫下，製自DMSO (10 毫升）中之（5-氯基-2-硝基-4-三氟甲基-笨基）胺甲基酸第三-丁 酯（實例Al)(1.62克，5毫莫耳）、嗎福啉（2.18毫升，25毫莫耳） 4獲得黃色固體（1.83克，94% ) ° MS (ISN) 390 [(M-Η)·];熔點 75°C · f例C9 f5-(異丁某-甲基-胺基V2-减某-4-;_氟f基-苯基1-胺f基酸第 .53- 1326599 (49) 三-丁酯 標題化合物係根據一般程序C，在室溫下製自DMS〇 (3〇 毫升）中之（5-氣基-2-硝基-4-三氟甲基·笨基）胺甲.基酸第三丁 酯（實例Α1)(4·00克，11.7毫莫耳）、Ν·異丁基甲基胺（1 54克，17 6 毫莫耳）及二乙胺（5.73毫升，41.1毫莫耳）。獲得黃色因體（4 18 克，91% )。 MS (ISP) 390.3 [(M-H)'].
實例CIO
[乏-ί異丙基-甲基H )-2-硝基-4-三氟甲某_笨基胺甲基酸第 三-丁酯 標題化合物係根據一般程序C，在50°C下，製自DMSO (30 毫升）中之（5-氯基-2-硝基-4-三氟甲基-笨基）_胺甲基酸第三_丁 酯（實例Al)(4.00克’ Π.7毫莫耳）、N-異丙基-甲基胺（3.67毫升 ，35.2毫莫耳）及三乙胺（5.73毫升，礼丨毫莫耳）。獲得黃色 固體（3.27 克，74% )。
MS (ISP) 376.3 [(Μ-Η)Ί· 實例Cll f4-氣基-5-(異丁墓甲基-胺基）_2·梢某-苯基】-胺甲某酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序C ’在室溫下，製自DMSO (50 毫升）中之（4,5-二氯-2_硝基·苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例A20) (5.0克，16.3毫莫荨）與N-異丁基-甲基胺（7.09克，81.4毫莫耳） 。獲得褐色油（5.79克，99% )。 MS (ISP) 358.2 [(M+H)+]： 實例C12 •54- 1326599 (50) 「4-氢基-5-(異丙基-甲某-胺基）-2-確基-苯矣1-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序C ’在75°C下，製自DMSO (50 毫升）中之（4,5-二氣-2-硝基-苯基）·胺甲基酸第三-丁酯（實例A20) (5.0克’ 16.3毫莫耳）與N-異丙基-甲基胺（5_95克，81.4毫莫耳） 。獲得黃色固體（4.07克，73% )。 MS (ISP) 344.3 [(M+H)+ ].
一般程序D 藉由（4-琪基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酿類輿苦基二經 基硼烷之直接Suzuki偶合以製備（4-芳基-2-硝基-举其v胺甲基 酸第三-丁酯 使（4-碘基-2-确基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（3 〇 1毫莫耳）、 芳基二羥基硼烷（4.5毫莫耳）及PdCl2 (PPh3 )2 (2莫耳％ )之混合 物，在1,4-二氧陸圜（25毫升）與2MNa2C03溶液（7.5毫升）[或者 ’使用 1M NaHC〇3 >答液（7.5 愛升）、LiCl (6.0 毫莫耳）及（ph3p)4pd (3 莫耳％ )在DME(30毫升）中；亦可使用Et3N(9.〇毫莫耳）、 Pd(OAc)2(3 莫耳 ％ )、PPh3(6 莫耳 ％ )在 DMF(10 毫升）中，於 100 C下]中回流’直到tic顯示碘化物完全轉化為止。將混合 物轉移至分液漏斗中’添加H2 〇 (25毫升）’並將產物以酸 或EtOAc萃取（3 X30毫升^將合併之有機層以鹽水（5〇毫升） 洗滌，並以NaaSO4脫水乾燥，移除溶劑，留下褐色殘留物 ’使用環己烷/醚或環己烷/ Et〇Ac，將其藉矽膠管柱層析 純化，獲得標題化合物。. 實例D1 氟基-5-碴基-聯笨基斗甚V脖甲基酸第么·但醋 •55- 1326599 (51) ㈣融蟥頁: 標題化合祆係裎據一般程序D，製自（5-氯基冬率基-2-硝基 -苯基）-胺曱基酸冥三-丁酯[CAS-編號335349-60-5] (.30 t，75.3毫 莫耳）與2-氣茇基二考基硼烷（13.82克，98.8毫冥互。獲得黃 色膠質（1.39克）： MS (ISN) 365.0 [(ΛΙ-Η)']. 一般程序Ε
藉由（4-碘基-2-硝基-三基）-胺甲基酸第三-丁酯與雙品吶可基） 二硼之Suzuki ·高合· β及與芳基鹵化物之後續反另，製備（4-芳基-2-硝基-茇基^安曱基酸第三-丁酯
將（4-碘基-2-硝基·芝基）-胺甲基酸第三-丁薛·：：.〔毫莫耳）、 雙（品吶可基 '丨二蓰毫莫耳）、KOAc(6.0毫莫耳.1 I ?dCl2(PPh3)2 (3莫耳％ )在二5陸圜（25毫升）中之浥合物'· S 100°C下攪 拌，直到tic蘋示專化物完全轉化為止[參閱rsir Lett. 1997, 38, 3841-3844]。於添亡〒基鹵化物（4.0毫莫耳）、PdCVPPh3)2(3莫 耳％ )及2M Ni2 CO; 2液（7.5毫升）後，在100:C下漫兰此混合物 ，直到tic顯示士彎功二羥基硼烷酯完全轉化為二。將混合 物轉移至分液渴二士，添加Η2 Ο (30毫升），並寄至物以醚或 EtOAc萃取（:、X 50毫二）。將合併之有機層以鹽ΊΟΟ毫升）洗 蘇，並以Na: S〇4我S乾燥。移除溶劑，留下褐t殘留物， 使用環己淀 鍵或環己烧 / EtOAc ’將其藉碎蛋t*柱層析純 化，獲得標题化全场。
一般程序F 藉由2-硝基-·:.4·芡二岑胺與2,5-二甲氧基四氫呋污二縮合以製 備2-硝基-4-(弋冬基）-笨基胺 -56- 1326599 (52) [參閱 J. Heterocycl. Chem. 1988, 25. 1003-1005: 將2-硝基-1，4-苯二胺與2,5-二甲氣基四氫呋喃（26-32.5毫莫耳） 在HOAc (150毫升）中之混合场，於6C“120°C下攪拌，直到tic .類 示苯二胺完全轉化為止：於冷卻至23°C後，將混合物倒入 Μ水1500毫升）中，並以ErO Ac萃取，3x 200毫升）。將合併之 有機f以鹽水（300毫升）:先洚，並以MgS04脫水乾燥。移除 溶齋：，留下褐色殘留物，使用環己烷/ EtOAc，將其藉矽繆 管往f析純化，獲得標題化合物： f例F1 2-S； -4-p比哈-1-基-表 礤題化合物係根據一般程序F .自2-硝基-1，4-苯二胺[CAS· 編號5307-14-2](20克，131毫莫耳）與2.5-二甲氧基四氫呋喃（18.3 毫二，135毫莫耳）在HOAc (37毫爷中，於95°C下，歷經3小 時〒製成》獲得紅色固體（13.5克.： MS ΞΙ) 203 (Μ+). 一被程序G : 藉三吱喃在MeOH中之溴化泠用踅_ 2,5-二甲氣基二氮呋喃 [參 g Tetrahedron 1971，27, 1973-1996] 古-吱喃（177.5毫莫耳）在無水靆f4毫升）與無水MeOH (79毫 升之混合物中，經保持在-35°C 7二溶液内，慢慢添加MeOH (lCf毫升）中之溴（10.0毫升，195毫莫耳）並撥拌。將反應浥 合π攪拌30分鐘，以氣態ΝΉ3铯七至pH 8，並使其溫熱至23 :C 到入冰水中，以靆萃裒（3 X丄:·：毫升），以鹽水洗滌，以 Na: f04脫水乾燥。蒸發溶劐，留=黃色液體，使其藉真空 1326599 (53) 蒸餾純化，獲得標題化合物。 一般程序Η 藉由（4-碘基-2-硝某-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯輿乙決性化会 物之Sonogashira儡合反.¾製備（4·炔基-2-硝某-笨基）-胺曰基酸第 -丁酯
(亦可為（4·乙炔基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯與芳基鹵 化物之Sonogashira偶合J 將鹵化物（3·0·4·5毫莫耳）、乙块性化合物（3.0-4.5毫莫耳）、 Et3N (13.5 毫莫耳）、PdCl2(PPh3)2(5 莫耳 ％ )及 pPh3(2.5 莫耳 ％ )在 THF (12毫升）中之混合物[關於極不溶性物質，可添加DMF ( 至高12毫升）]，於23t下搜掉20分鐘，同時以氬滌氣</添加 Cul(1.2莫耳％ ) ’並在60eC及氛大氣下持續攪拌，直到Uc顯 示較少成份之完全轉化為止[參閱；.〇化Chem 1998 63,8551]。 將混合物轉移至分液漏斗中，添知5%檸檬酸(5〇毫升），並 將產物以EtOAc萃取（2 X 100毫升）。將a ~ w σ抑之有機罾以飽和
NaHC03溶液（5〇毫升）與鹽水（50毫升 水乾燥。移除溶劑.留下黃色殘留 將其藉由矽膠管柱f析純化，及/ 研製’獲得標題化4、物。 )洗播，接著β MgS04脫 使用己燒/ Et〇Ac， 或以己烷或EtOH水溶液
一般程庠J 藉由（2-站某-笨基）-芩甲基酸第三 ~ 作污製備f2-胺 羞二^基胺甲篡兹冥三-丁酯 sjLa.:催化性氦仆劣用 將在 MeOH 或 EtOH 舆 THF (1 : 约20毫 升）[或_芳族氣化 • 58- 1326599
物則％ ±為EtOAc]中之硝基化合物n 〇毫莫耳），與1〇%鈀/ 咬（20龛之）、阮尼-Ni (20耄克）或5%妾/碳之混合物，在23〇C 及氫大氣下激烈攪拌，直到tlc顯示完全轉化為止。濾出觸 媒，以MeOH或EtOH與THF(1 :丨)[或EtOAc]充分洗滌，在真空 中移除溶劑’獲得標題化合物，其大致上足夠純以供進一 步轉化，但若必要可自熱己烷或環己烷結晶。 左」έ-LL以SnCl: · 2H，0還原 將萌基化合物（1.0毫莫耳）與SnCl2 · 2H2 0 (5.0毫莫耳）之混合 物’無論是在Et〇H (30毫升）中，於70-80°C下，或者在23°C及 氯大氣下，於吡啶（3毫升）與DMF (12毫升）中攪拌，直到tic 顯示完全轉化為止[參ά Tetr. Lett. 1984, 25, 839]。藉由添加飽和 NaHC0?客液，使反應混合物達到pH S，並以EtOAc萃取（2 X 100 毫升）：將合併之有機層以鹽水泛洚，並以NasSO4脫水乾燥 。移哙溶劑，留下黃色固體，若必要可將其藉碎膠管柱看 析纯（匕， 友支Zn與ΝΗγΐ羞支 於碑基化合物（1.0毫莫耳）在EtOHTHF/飽和溶液（1 : 1 :1 . }〇毫升）中之混舍物内，添士鋅粉（3,0毫莫耳）’並將 混合々在70。(：及氬大氣下攪拌，直到价顯示完全轉化為止 。按卞法b中所述進行水溶液處窆5 實例J1 匕整··^-二甲胺基-4-_立一難甲墓-笨基卜胺甲基酸第 標髮叱合物係根據〆般程序；（方法a) ,·經由以祕腻之 氫化1用，製自（5-二f胺基·2·硝基斗三氟甲基·苯基）_胺甲 • 59· 1326599 (55) 旧麻明il頁 基酸第三-丁酯（實例Cl)。獲得非晶質黃色物質（134克）β MS (ISP) 320 [(M+H)+]. 1^MJ2 (2-胺基-4-氟苯基）-胺甲墓酸第三_丁 g旨 標題化合物係根據一般程序j (方法a)，經由以10% Pd/C之 氫化作用’製自（4-氟基-2-硝基-苯基）_胺甲基酸第三丁酯（實 例Α3)(32·54克，127毫莫耳）。獲得淡橘色固體（25 〇3克）。 • ' · ·. . · MS (ISP) 227 [(Μ+Η)+];熔點 119-121°C . 實例J3 (2-胺基-4-三氟甲基-苯基V胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序J (方法a)，經由以10% Pd/C之 氫化作用，製自（2-硝基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁 酯（實例Α4)(30·0克，98毫莫耳獲得淡黃色固體（26·5克）。 MS (ISP) 277.2 [(Μ+Η)+];熔點 133-135°C . 营例J4 (2-胺基-4-氯笨基胺甲基酸第三-丁酯_ 標題化合物係根據一般程序J (方法b)，經由以SnCl2 · 2Η2 Ο 之還原作用，製自（4-氯基-2-硝基-苯基）·胺甲基酸第三丁酯（ 實例A5)(22.12克，85毫莫耳）》獲得紅色固體（13_93克）。 MS (EI) 242 (M+)與 244 [(M+2)+];熔點 127-128°C · (2-胺某-4-氣.基-5-氣茉某V胺甲基较第三二X醋 標題化合物係根據一般程序J (方法a) ’經由以5% Pt/C之 氩化作用，製自（4-氣基-5-氟基-2-硝基-苯基）·胺甲基酸第三- 1326599
(56) 丁酯（實例Α6)(16·48克’56.7毫莫耳）β獲得褐色固體（从界克）。 MS (ISP) 261.2 [(Μ+Η)+]與 263 [(Μ+2+Η)+];熔點 85_8rc 實例J6 R二堪LA_-l-(2,272-二氣-乙氧基)-4-三氟甲美二笨基ι·胺甲基酸第三 丁酯 標題化合物係根據一般程序J (方法a) ’經由以5% p^c之 氫化作用’製自[2-硝基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）·4·三氟曱基_苯基 ]-胺曱基酸第三-丁酯（實例Α)。獲得黃色固體（17.374克）。 MS (ISP) 375 [(M+H)+]. 實例J7 (2-胺基-5-甲氧基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲其酸第三_丁醋 標題化合物係根據一般程序J (方法a)，經由以Pc|/C之 氫化作用’製自（5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-笨基）胺甲基酸 第三-丁酯（實例A8)(5_79克，17.2毫莫耳獲得黃色固體（5.36 克）。 MS (ISP) 307 [(M+H)+];熔點 125。(：. 實例邛 (2-胺基-5-乙氧基-4-三氣甲基-茉基）-胺甲篡酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序J (方法a)，經由以10% Pd/C之 氫化作用’製自（5-乙氧基-2-硝基斗三氟甲基-笨基）胺甲基酸 第三-丁酯（實例Α9)(5·52克，15.8毫莫耳）。獲得黃色固體（3.84 克）。 MS (ISP) 321 [(M+H)+];熔點 53^ . 實例J9 -61 - 1326599 (57) (2-胺某-4-甲氣基·笨基V胺甲某l第-丁醋- 標題化合物係根據一般程序J (方法a) ’經由以1〇% Pd/C之 氫化作用，製自（4-甲氧基-2-硝基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（ 實例A10)。獲得白色固體（19.377克）° MS(ISP)239.3 [(M+H)+];熔點 114-115°C .
實例jlQ
(5-胺基·2·二甲胺基-2,-氣-聯苯基二冬基->胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序J (方法a)，經由以10% Pd/C之 氫化作用，製自（2-二甲胺基4氟基-5-硝基-聯苯基-4-基）-胺 甲基酸第三-丁酯（實例C2)(4.54克’ 12.1毫莫耳）。獲得淡褐色 固體（3.324克）。 MS (ISP) 346.4 [(M+H)+];熔點 118-123°C . 實例Jll (2-胺基-4-吡咯-1·基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序J (方法a)，經由以5% Pd/C之 氫化作用，製自（2-硝基-4-吡咯-1-基-笨基）·胺甲基酸第三-丁 酯（實例All) »獲得白色固體（9.06克）。 MS (ISP) 274 [(M+H)+ ]. 實例J12 (2-胺基-5-甲氣基-笨某V胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序J (方法a)，經由以10% Pd/C之 氫化作用，製自（5-甲氧基-2-硝基-苯基）·胺甲基酸第三-丁酯（ 實例Α12)(12·234克，45.6毫莫耳）。獲得紫色固體（7.185克）。 MS (El) 238.1 (Μ+);熔點 98-99°C · •62· (58) 1326599 實例J13 (7-胺基-5-(2,2,2-三氣-乙氧某V芄某1-胺甲基醴第三-丁酯. 標題化合物係根據一般程序J (方法a)，經由以5% Pt/C之 氫化作用，製自[2-硝基-5-(2,2,2·三氟-乙氧基）-苯基]胺甲基酸 第三-丁酯（實例Α13)。獲得淡褐色固體（13.157克）。 MS (ISP) 307 [(M+H)+]. 實例J14
(2-胺基-5-乙氧基笨基）-胺甲基酸第三-丁醋 標題化合物係根據一般程序J (方法a)，經由以10% Pd/C之 氫化作用，製自（5-乙氧基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（ 實例ΑΚ)(8·65克’ 30.6毫莫耳）。獲得紫色固體（6.45克）。 MS (ISP) 253 [(M+H)+];熔點 60-95°C . 實例J15 f2-胺基-5-(環丙基-甲基-胺某V4-三氟甲甚-苽基1-胺甲基酸第 三-丁酯 標題化合物係根據一般程序J (方法b)，經由以SnCl2 · 2H2 0 之還原作用’製自[5-(環丙基-甲基-胺基）_2-梢基_4·三氟甲基· 苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例C3)(3.74克，9.96毫莫耳）。獲 得橘色半固體（2.00克）。 MS (ISP) 346.4 C(M+H)+]. 實例J16 (2-胺基-4-氣基-5-異丁基胺基，苯基胺甲基酸第三·丁酯 標題化合物係根據一般程序J (方法b)，經由以SnCl2 · 2H2 〇 之還原作用’製自（4-氣基-5-異丁基胺基_2_硝基-苯基）胺甲基 •63· 1326599 (59) 酸第三-丁酯（實例C4)(1.93克，5.61毫莫耳）。獲得褐色固體（1.30 克，74% )。 MS (ISP) 314.3 [(M+H)+], 實例J17 (2-胺基-5-(甲某-丙基-胺某V4-三氟__ΐ基-苯某1·胺甲羞酸第4 · 丁酯 標題化合物係根據一般程序J (方法a)，經由以1〇% Pd/C之 氫化作用，製自[5-(甲基-丙基-胺基）-2-硝基-4-三氟甲基-苯基]_ 胺甲基酸第三-丁酯（實例C5)(3.78克，10.0毫莫耳）。獲得紅 色油（3.40 克，98% )。 MS (ISP) 248.4 [(M+H)+]. 實例·ί18 『2-胺基-5-(異丁某-胺基）-4·三氣甲基_-苯基1-胺甲某酸第三-丁醋 標題化合物係根據一般程序J (方法a)，經由以10% Pd/C之 氫化作用，製自[5-(異丁基-胺基）-2-硝基-4-三氟甲基-苯基]-胺 甲基酸第三-丁酯（實例C6)(5.28克，13.99毫莫耳）。獲得淡黃 色固體（3.69克，76% )。 MS (ISP) 348.5 [(M+H)+];熔點 141°C . 實例J19 (2-胺基-5-盡.某-4-三氣甲基-茇& 胺曱基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序J (方法b)，經由以SnCl2 · 2H2 0 之還原作用，製自（5-氣基-2-硝基-4-三氟甲基-笨基）-胺甲基 酸第三-丁酯（實例Al)(7.00克，20.5毫莫耳）。獲得黃色固體（3.13 克，49% )。 -64- 1326599
(60) MS (ISP) 309.3 [(M-Η)·];熔點 17(TC · 會例J2〇 (2-胺基-5-甲基-4-三氣甲基-苽某胺甲基餡第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序J (方法a)，經由以10% Pd/C之 氫化作用，製自（5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸 第三-丁酯（實例Α15)(3·40克，10.6毫莫耳）。獲得淡灰色固體（3·〇 克，97% ) » MS (ISP) 291.2 [(Μ+Η)+];熔點 174°C . f 例 (2-胺某-5-氣基-4-甲某-笨基V脖甲基酸第三-丁醋- (2-胺基-5-氣基-4·甲基·苯基）-胺甲‘基酸第三-丁酯係根據一 般程序J(方法b)，經由以SnCl2 ·2Η20之還原作用’製自氯 基-4-甲基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Α16)(11·9克 ，41.4毫莫耳）。獲得黃色固體（9.25克，87% )。 MS (ISP) 257.1 [(Μ+Η)+];熔點 147°C . t H J22 〔2·胺某-4-氣基-5-甲基-芝甚V胺甲基酸第三-丁酿… 標題化合物係根據一般程序J (方法b) ’經由以SnC〗2 · 2^0 之還原作用，製自（4-氣基-5-甲基_2-硝基-苯基）_胺甲基酸第 三-丁酯（實例A17)(4.45克，15.5毫莫耳）。獲得黃色固體（3.90 克，98% )。 MS (ISP) 257.2 [(M+H)+];熔點 I71°C . 實例jjl (2-胺基-4-甲基-5-三患甲基-苽基）甲基酸_g.三-丁醋 1326599
(61) 根據一般程序J (方法a)，經由以i〇% Pd/C之氫化作用裝 自（4-甲基-2-硝基-5-三氟甲基-苯基）_胺甲基酸第三-丁醋（只例 A18)(4.68克，14.6毫莫耳卜獲得白色固體（3石8克，87% ) β MS (ISP) 291.3 [(Μ+Η)+];熔點 144t . 實例J24 (2-胺基-4-鼠基-5-三氟甲基-笨基v脖甲基酸罕丁酿一
標題化合物係根據一般程序J (方法b)，經由以SnC】2 · 2¾ 〇 之還原作用’製自（4-氯基-2-硝基-5-三氟甲基-笨基）_胺甲基 酸第三-丁酯（實例Α19)(3·37克，0.99毫莫耳）》獲得橘色固體 (2.55 克，83% )。
I MS (ISP) 309.2 [(M-Η)·];熔點 137。(：. 實例J25 (2-胺基-4-氣基-5-乙氧基苯基胺甲某酸第三-丁醋
標題化合物係根據一般程序J (方法a),經由以5% Pt/C之 氩化作用，製自（4-氣基-5-乙氧基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第 三-丁酯（實例Α21)(7·04克，22.2毫莫耳）。獲得淡黃色固體（6.32 克，99% )。 MS (ISN) 285 [(M-Η)·]與 287 [(Μ+2-Η)·];熔點 i48〇c . 實例J26 (2-胺基-4-三氣甲氳基-笨基）-胺甲基酸第三·丁酿 標題化合物係根據一般程序J (方法a)，經由以10% Pd/C之 氫化作用，製自（2-梢基斗三氟甲氧基-苯基 > 胺甲基酸第三 丁酯（實例A22)(10_38克，32_2毫莫耳）。獲得淡褐色固體（8.76 克，93% )。 -66- 1326599 (62) MS (ISN) 293 [(M-Η).];熔點 90 C · f 例 J27 (2-胺基-5-四蔚.吡咯 標題化合物係根據〆般程序J (方法a) ’經由以1〇% Pd/C2 氫化作用，製自（2*硝基々四氮？比哈-1·基斗三氟甲基-苯基）_胺 甲基酸第三-丁酯（實例C7)(7.45克，19.75毫莫耳）。獲得淡橘 色固體（6.75克，99% ) ° MS (ISP) 346 [(M+H)+]:熔點 101-103 C · 實例J28 (2-胺基-5-嗎福»汰-4-甚 -4-三氟+基胺甲基酸第三·丁龜_ 標題化合物係根據一般程序J (方法a) ’經由以10% Pd/C之 氫化作用，製自（5-嗎福啉_4_基硝基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲 基酸第三-丁酯（實例C8)(l_83克，4.68毫莫耳）。獲得非晶質 紅色物質（1.72克，102% ) β MS (ISP) 362 [(M+H)+], 實例J29 (2-胺基-5_-_環丙基甲氧基-4·三氟甲基-笨某）_胺甲某酸第三·丁酯 標題化合物係根據一般程序J (方法a)，經由以1〇% Pd/C之 氫化作用，製自（5-環丙基甲氧基·2_硝基_4_三氟甲基-苯基）· 胺甲基酸第三-丁酯（實例Α23)(5.18克，13.8毫莫耳）。獲得淡 褐色固體（3.80克，80% )。 MS (ISP) 347 [(Μ+Η)+];熔點 i27°c . 實例J30 [2-胺基-4-(2,2,2-二匙_-乙氧茱）·笨基ι_胺甲基酸第三-丁酯 (63) (63)1326599 標題化合物係根據一般程序j (方法a),經由以10% Pd/C之 氫化作用’製自[2-硝基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯基]-胺甲基酸 第三-丁酯（實例A24)(3,65克’11毫莫耳）6獲得淡褐色固體（3.16 克，94% )。 MS (ISP) 307 [(M+H)+];熔點 127-128°C。 實例J31 1~2-胺基-4-氣基-5-(2,2,2-三氟-乙氧某v笨某ι_胺甲基磁第三·丁醋 標題化合物係根據一般程序J (方法a)，經由以5 % Pt/C之 氫化作用，製自（[4-氣基-2-硝基-5-(2,2,2-三氟·乙氧基）-苯基]-胺 曱基酸第三-丁酯（實例Α25)(8·70克，23.5毫莫耳）。獲得黃色 固體（7.94 克，99% )。 MS (ISP) 341.2 [(M+H)+]與 343 [(M+2+H)+];熔點 91-93°C · 實例J32 『2-胺基-5-(2-甲氣基-乙氣基V4-三氟甲基-苯基1-胺甲基酸弟二-丁酯 標題化合物係根據一般程序J (方法a)，經由以10% Pd/C之 氫化作用，製自甲氧基-乙氣基硝基-4-三氣甲基-冬基 ]-胺甲基酸第三-丁酯（實例A26)(7.90克’ 20.8毫莫耳）°獲得 黃色固體（7.00克，96% )。 MS (ISP) 351 [(M+H)+];熔點 96_i00°C · 實例J33 (2-胺基-5-a I -4·三筚.甲基-苯基基差一第三-丁醋一 標題化合物係根據一般程序J (方法a) ’經由以1〇% Pd/C之 氫化作用，製自（2·硝基冬三氟甲基-5·乙埽基-苯基）_胺甲基 -68· 1326599 (64) 貧’
* · .·_ - · · · . .. · J 酸第三-丁酯（實例A27X1.20克，3.6毫莫耳）。獲得白色固體 (1.289 克，100% )。 MS (EI) 304 (M+);熔點 133-139°C . f 例 J34 (2-胺基-4-三翁.甲基-5-乙烯基·苯基）-胺甲基酸第三-TJI-
標題化合物係根據一般程序J (方法b)，經由以SnC〗2 · 2ΗΖ Ο 之還原作用，製自（2-硝基-4-三氟甲基-5-乙烯基-苯基）_胺甲 基酸第三-丁酯（實例Α27)(1·01克，3.0毫莫耳）。獲得橘色固 體（669 毫克，74% )。 MS (ISP) 303 [(M+H)+]. 實例J35 (2-胺基-5-丙氫基-4-三氣甲基-笨基）-胺甲基酸第三^XJi-
標題化合物係根據一般程序J (方法a) ’經由以10% pd/c之 氫化作用，製自（2-硝基-5-丙氧基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基 酸第三-丁酯（實例Α28)(6·46克，17.7毫莫耳獲得白色固體 (0.93 克，16% )。 MS (ISP) 335 [(Μ+Η)+];熔點 120°C · 實例J36 (2-胺基-5-丙基-4-三氣甲基-本·基）-胺甲基奴第三-丁醋 標題化合物係根據一般程序J (方法a)，經由以5 % Pt/C之 氫化作用，製自（E/Z)-(2-硝基-5-丙烯基冰三氟甲基·苯基）_胺甲 基酸第三-丁酯（實例Α29)(3·0克，8.7毫莫耳）。獲得黃色固體 (2.984 克，100% )。 MS (ISN)317[(M-H)']. -69- 1326599
(65) 實例J37 (2-胺基-5-氟基-4_三氟甲基-策某胺甲某齡第三_丁艏 標題化合物係根據一般程序J (方法a)，經甴以丨〇% PWC之 氫化作用’製自（5-氟基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基）_胺甲基酸 第三-丁酯（實例Α2)(3·34克，10.3毫莫耳）。獲得黃色固體（2.93 克，97% )。 MS (ISP) 295.2 [(Μ+Η)+];熔點 107-109°C · 實例J38 『2-胺基_-5-(四氫-喊喃-2·基氧基甲基）-4-三氟甲某-茇某ι_胺甲基 酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序J (方法b)，經由以SnCl2 · 2Η2 Ο 之還原作用’製自[2-硝基-5-(四氫4喃-2·基氧基甲基）-4-三氟 甲基-苯基]-胺曱基酸第三-丁酯[經由以3,4-二氫-2H-哌喃（0.19 毫升，2.12毫莫耳）與對-TsOH (5毫克，〇.〇3毫莫耳），於DCM 中，在0°C下處理，於0°C下攪拌15分鐘，並於23°C下18小時 ，製自（5-羥甲基-2-硝基-4-三氟甲基·苯基）_胺甲基酸第三_丁 酯（實例A30)(476毫克，1.42毫莫耳）](〇_58克，1.38毫莫耳）。獲 得非晶質黃色物質（414毫克，77% )。 MS (ISP) 391 [(M+H)+]. 實例J39 脖基-5-環丙基-4-三氣甲基-笨某V胺甲某醴第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序J (方法b)，經由以SnCl2 · 2H20 之還原作用，製自（5-環丙基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基）_胺甲 基酸第三-丁酯（實例A31)(460毫克，1.33毫莫耳^獲得橘色 •70· 1326599 (66) 〜· ·> 固體（300毫克，71% ) ° MS(ISP)317.1 [(M+H)+];熔點 134_137°C . 實例J40 Γ2-胺基-5-(異丁芊-咿基·胺某三氟甲基·笨基I-胺甲基酸第 三-丁酯 標題化合物係根據一般程序J (方法a) ’經由以10% Pd/C之 氫化作用，製自[5-(異丁基-甲基·胺基）-2-硝基-4·三氟甲基-苯 基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例C9)(3.88克，9.91毫莫耳）。獲得 橘色油（2.70克，75% )。 MS (ISP) 362.3 [(M+H)+]·
I 管例J41 Γ2-胺基-5-(異丙茅-甲基-胺基）-4-三氟甲基-苯基】*胺甲基_·-色· 三·丁酯 標題化合物係根據一般程序J (方法a)，經由以10% Pd/C之 氫化作用，製自[5-(異丙基-甲基-胺基）-2*硝基_4_三氟甲基-苯 基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例C10)(2.98克，7·90毫莫异）。獲得 橘色油（2.42克，88% )。 MS (ISP) 348.5 [(M+H)+]· 實例J42 Γ2-胺基-4-氪篡-5-fJ· 丁-基-甲基-胺某）小苯基】-胺甲基酸J二-丁孽· 標題化合物係根據一般程序J (方法b)，經由以SnCl2 ·2Hz 〇 之還原作用’製自[冬氯基_5_(異丁基-甲基-胺基）-2_硝基·苯基]_ 胺甲基酸第三-丁酯（實例C24)(5.55克，15 5毫莫耳）°獲得淡 褐色固體（3.98克，78% )。 -71 · 1326599 (67) MS (ISP) 328.3 [(M+H)+]. 實例J43 「2-胺基-4-氩基-5-(異丙基-甲基-胺基）-笨基1-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序J (方法b)，經由以SnCl2 · 2H2 0 之還原作用，製自[4-氣基-5-(異丙基-甲基-胺基）-2-硝基-苯基]· 胺甲基酸第三-丁酯（實例C12)(4.07克，11.8毫莫耳）。獲得淡 褐色固體（3.08克，83% )。
MS (ISP) 314·3 [(M+H)+];熔點 116°C . 下述方法係關於3-芳基-3-酮基-丙酸乙酯或第三-丁酯（通式 IVa)之製備，其係充作標的化合物合成（合成圖式G)中之結 構單位。
一般程序K 方法a) : 3-芳基-3-酮基-丙酸乙酯或第三-丁酯之製備
3-芳基-3-酮基-丙酸乙酯或第三-丁酯係根據合成1993,290， 自芳基氯化醯與丙二酸乙酯或第三-丁酯鉀鹽[CAS-編號6U8-64-7 與 75486-33-8]，使用 Et3 N 與 MgCl2，在 CH3 CN 中，於 0°C 至 23 °C下製成。若在此反應中採用自由態芳基羧酸，則在與該 丙二酸酯鹽反應之前，將其以氣甲酸乙酯與Et3N，在 THF/CH3 CN中，於0°C下處理而被活化。 方法b) : 3-芳基-3·酮基-丙酸第三-丁酯之製備 或者，3-芳基-3-酮基-丙酸第三-丁酯係根據合成1985,45， 自芳基甲酯或乙酯，於第三-丁醇鋰存在下，經由以第三-丁基醋酸鋰[經由以鋰二異丙基胺，在THF中，於-78°C下處 理醋酸第三-丁酯而製成]處理而製成。若產物於處理後含 • 72· 1326599
(68) 有殘留起始物質，則可將其以LiOH在THF/MeOH/H2 0中’於23 °C下，藉選擇性皂化移除。 方法c) : 3-芳某-3-酮某-丙酸之製備_ 3-芳基-3-酮基-丙酸係自芳基氯化醯與丙二酸雙（三甲基矽
烷基）醋，根據 Synth. Commun· 1985, 15, 1039 (方法 cl)，使用 CH3CN 中之Et3N與LiBr，於0°C下，或根據合成1979, 787 (方法c2)， 使用謎中之n-BuLi，於-60°C至〇°C下製成。 方法Φ : 3-芳基-3-g同基-丙酸乙酯或第三-丁酯之製備 3-芳基-3-嗣基•丙酸乙醋或第三-丁自旨係自芳基赌類與〉臭基 醋酸乙酯或第三-丁酯[CAS-編號105-36-2與5292-43-3]，根據 J. Org. Chem. 1983, 48, 3835，使用THF中之活性鋅粉，於回流下 ，接著以在THF中10% HC1，於23°C下處理所獲得之缔胺基 酯而製成。 實例K1 3-酮基-3-(3-吡啶-3-某-笨基两醢第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序K (方法b)，經由以第三-丁基 醋酸鋰處理，製自3-吡啶-3-基-苯甲酸甲酯[CAS-編號79601-27-7] (1.00克，4.69毫莫耳）。獲得橘色油（673毫克）。 MS (ISP) 298.4 [(M+H)+], 實例K2 3-闕基比咬-4-基·笨基丙酸第三-丁醋 標題化合物係根據一般程序κ (方法b)，經由以第三-基醋 酸鋰處理’製自3-吡啶基-苯甲酸甲酯[CAS-編號126179-78-0]
I (3.60克，16.88毫莫耳）。獲得黃色油（3.88克）。 -73- 1326599 (69) 〶靜蝴:調 MS (ISN) 296.3 [(M-H)*]. 實例K3 3-銅基-3-(3-〃比淀-2-基-笔某ν丙酸第三-丁酷 標題化合物係根據一般程序K (方法b)，經由以第三-丁基 醋酸經處理’製自3-吡啶-2-基·苯甲酸甲酯[CAS-編號98061-20-2] (9.42克，44.18毫莫耳）。獲得黃色油（8.35克）。 MS (ISP) 298.4 [(M+H)+].
實例K4 3-f3-(6-甲基比淀-3-基笨某1-3-銅基-丙酸第三-丁醋
標題化合物係根據一般程序K (方法b)，經由以第三-丁基 錯酸經處理’製自3-(6-曱基-p比咬-3·基）-苯甲酸甲gi [藉下述 程序製成：使3-幾基苯基二獲基硼燒（4.82克，29.07毫莫耳） 與3-溴基-2-甲基p比咬（5.00克’ 29.07毫莫耳）在乙腈（145毫升） 與0.4M Na2 C03溶液（145毫升）中之混合物脫氣，並添加Pd(ph3 (1.68克’ 5莫耳％ )。使反應混合物回流16小時，蒸發至乾 涸（參閱Synlett 2000, 829)。使殘留物懸浮於MeOH (400毫升）中， 並於23°C下，逐滴添加SOC12(10.5毫升，145毫莫耳），且使反 應混合物回流4小時。蒸發至乾涸，溶於EtOAc中，以飽和 NaHC03溶液及鹽水洗絡，以Na2 S〇4脫水乾燥。在真空中移 除溶劑，留下褐色油’使用環己统/ EtOAc，將其藉沙膠管 柱層析純化。](3.87克，17.0毫莫耳）。獲得黃色油（4.73克）。 MS (ISP) 312 [(M+H)+j. 實例幻 3-f3-(2-甲某·吡啶-3-基）·苯某1-3-酮某-丙_酸第三-丁酯 -74- 1326599 (70) 發确，說冥; 標題化合物係根據一般程序K (方法b)，經由以第三-丁基 醋酸链處理，製自3-(2-甲基-P比啶-3-基）-苯曱酸甲醋[藉下述 程序製成：使3-幾基苯基二經基硼垸（3.96克，23.85毫莫耳） ' 3-溴基-2-甲基比淀（5.23克，21.68毫莫耳）及κ3Ρ〇4 (7.60克，35.78 毫莫耳）在二氧陸圜（112毫升）中之混合物脫氣，並添加 Pd(Ph3P)4(1.37克，1.2毫莫耳）。使反應混合物回流5小時，蒸 發至乾涸。使殘留物懸浮於MeOH (320毫升）中，並於23»c下 ，逐滴添加SOCl2(7_87毫升，108.4毫莫耳），且使反應混合物 回流16小時。蒸發至乾涸，溶於EtOAc中，以飽和NaHC03溶 液及鹽水洗務，以Na^SO4脫水乾燥》在真空中移除溶劑， 留下褐色固體，使^環己烷/ EtOAc，將其藉矽膠管柱層析 純化。](2.65克，11.66毫莫耳）。獲得無色油（2.62克）。 MS (ISN) 310.2 [(M-Η)']. 實例K6 3-Γ3-(6-甲基-嗒畊-3-基笨基1-3-酮基-丙酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Κ (方法b)，經由以第三_ 丁基 醋酸鋰處理，製自3-(6-曱基-嗒，井-3-基）-苯甲酸甲酯[藉下述 程序製成：使3-羧基苯基二羥基硼烷（2.24克，13_5毫莫耳）與 3-氯基-6-甲基嗒呼（1_79克，13·5毫莫耳）在乙腈（67毫升）與 0.4Μ Na2 C03溶液（67毫升）中之混合物脫氣，並添加Pd(Ph3 ρ)4 以飽和
(0.78克’ 5莫耳％ ) ^使反應混合物回流16小時，蒸發至乾 涸（參間Synlett 2000, 829)。使殘留物懸浮於MeOH (200毫升）中， 並於23°C下逐滴添加S0C12(4.9毫升’ 67.5毫莫耳），且使反鹿 混合物回流16小時。蒸發至乾涸’溶於EtOAc中， -75- 1326599
(71)
NaHC03溶液及鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥。在真空中移 除溶劑，留下褐色油，使用環己烷/ EtOAc，將其藉矽膠管 柱層析純化。](2.57克，11.26毫莫耳）。獲得淡黃色固體（2.68 克）。 MS (ISP) 313 [(M+H)+];熔點 68°C . 實例K7 3-「3-(6-甲氣基-嗒畊-3-基苽基1-3-酮基-丙醢第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序K (方法b)，經由以第三-丁基 醋酸鋰處理，製自3-(6-甲氧基答畊-3-基）-苯甲酸甲酯[藉下 述程序製成：使3-羧基苯基二羥基硼烷（7.11克，42.8毫莫耳） 與3-氯基-6-甲氧基-塔-井[CAS-編號1722-10-7]('6.19克，42.8毫莫耳） 在乙腈（212毫升）與0.4MNa2CO3溶液（212毫升）中之混合物脫 氣，並添加Pd〇Ph3P)4(2.47克，5莫耳％ ^使反應混合物回流 16小時，蒸發至乾涸（參閱Synlett 2000, 829)。使殘留物懸浮於 MeOH (630毫升）中，並於23°C下逐滴添加S0C12(15.5毫升，214.1 毫莫耳），且使反應混合物回流4小時《蒸發至乾酒，溶於 EtOAc中，以飽和NaHC03溶液及鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾 燥。在真空中移除溶劑，留下褐色油，使用環己烷/ EtQAe ，將其藉矽膠管柱層析純化^ ] (5.41克，22.15毫莫耳）。^ 得黃色油（6.39 克）。MS(ISP)329 [(M+H)+]· ：t_JlLJ^ _3-Γ3-(2,6-二甲基-吡啶-3-基）-苽某1-3-酮基-丙酸第三-丁 標題化合物係根據一般程序Κ (方法d)，經由以第三-丁基 溴基醋酸鹽與活性鋅處理，得自3-(2,6-二甲基-咐啶_3_基）笨 • 76· 1326599
(72) 甲腈[藉下述程序製成：使3-氰基苯基二羥基硼烷[CAS-編號 150255-96·2](4_74 克，32.25 毫莫耳）、3-溴基-2,6-二甲基吡啶[CAS-編號 3430-31-7](5.00 克，26.87 毫莫耳）及 Κ3Ρ04(8.56 克，35.78 毫莫
耳）在二氧陸圜（126毫升）中之混合物脫氣，並添加 Pd(Ph3P)4(1.53克’ 1.37毫莫耳）。將反應混合物於9〇。〇下撥拌18 小時。蒸發至乾涸’溶於EtOAc中，以飽和NaHC03溶液及鹽 水洗滌’以Naz SO4脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下褐 色固體，使用環己烷/ EtOAc，將其藉矽膠管柱層析純化。 ](2.2克’ 10.6毫莫耳）’接著使用HC1使其水解，獲得橘 色油（2.61克）》 MS (ISP) 326.4 [(M+H)+]. 3-嗣基-3-(3-塔g井-4-基-笨基V丙酸第三-丁醋_ 標題化合物係根據一般程序Κ (方法b)，經由以第三·丁基 醋酸裡處理，製自^答，井斗基-苯甲酸甲酷[藉由下述順序製 成：〇將乙醛酸與間_甲笨基-乙醛[CAS_編號72927秦丨]之等莫 耳昆合物，加熱至135〇°，歷經17小時。-)使所獲得之粗製5-經基-4-(間-甲笨基>2降夫喃酮與肼水合物，根據】_伽 蘭’30,239，於Bu0H中回流18小時β阳將所獲得之5•間甲 苯基秦答呼-3-酮，與過量氣化辑酿，一起加敎至坑，歷 經4小時。1V.)使所獲得之3.氣基·5_間.甲笨基則在麵與 赚中’於齡心存在下，在抓下，以螂歐氮化”·）使 所獲得之4-間-甲苯基則於航下，μ職水溶液中之 _4 Μ M+叫㈣獲得〇n4·基苯甲酸在紙 •77- 1326599
(73) 下，以MeOH中之SOC〗2酯化]。獲得黃色油（554毫克）。 MS (ISN) 297 [(M-H)* ]. 實例K10 HH6-甲氧基-啦玄-3-基）-萃蓽】嗣某齡第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序K (方法d)，經由以溴基醋酸 第三-丁酯與活性鋅處理，得自3_(6_甲氧基比啶_3基）苯甲 腈[藉下述程序製成··使3-氰基苯基二羥基硼烷[CAS_編號 150255-96-2](6.47克’ 44毫莫耳）、5_溴基·2·甲氧基吡咬[CAS·編 號 13472-85-0](5.18 毫升 ’ 40 毫莫耳）及 κ3Ρ〇4(12·74 克，60 毫莫耳） 在二氧陸圜（200毫升）中之混合物脫氣，並添加pd(ph3p)4(2 31 克，5莫耳％)。將反應混合物於9〇艺下攪拌4 5小時。蒸發 至乾涸’落於EtOAc中，以飽和NaHC03溶液及鹽水洗滌，以 Naa SO4脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下褐色固體，使 用環己燒/ EtOAc，將其藉矽膠管柱層析純化。](丨95克，9 28 毫莫耳）’接著以10% HC1使其水解。獲得褐色油（2.81克）。 MS (ISN) 326.2 [(M-H)']. 實例Kll 3-P.-(6:.y_.基-咐立·2-基）·笨基1-3-酮某-丙醴第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Κ (方法d)，經由以溴基醋酸 第三-丁醋與活性鋅處理，製自3_(6_甲基·p比啶_2_基）·苯甲腈[ 藉下述程序製成：使3-氰基苯基二羥基硼烷[CAS-編號150255-96-2](11.10 克，75.6 毫莫耳）、2-溴基-6·甲基吡啶[CAS-編號 5315-25-3] (10.0克，58.1毫莫耳）及κ3ρ〇4(2ΐ·22克，1〇〇毫莫耳）在二氧陸 圜（250毫升）中之混合物脫氣，並添加P<i(Ph3P)4(3.36克，5莫 -78· k (74) 1326599 耳％)。#反應混合物於9(rc下攪拌38小時。蒸發至乾；固， 溶於Et〇Ac中，以飽和麵％溶液及鹽水洗務以叫吟脫 水乾燥。在真2中移除溶劑，留下褐色固體使用環己烷 / EtOAc，將其藉矽膠管柱層析純化。](6 %克，32 7毫莫耳） ，接著以10% HC1使其水解。獲得黃色油（7 84克）β MS (ISN)311 [(M-H)+]. 實例K12
MK2-甲基->比啶-4-基）_笨基ι_3·嗣墓-两酸第三·丁酯
標題化合物係根據一般程序Κ (方法b)，經由以醋酸第三· 丁醋處理，製自3-(2-甲基比啶-4-基）-苯甲酸甲酯[藉下述程 序製成：使3-羧基苯.基二羥基硼烷（7·13克，4i〇毫莫耳）與4_ 溴基-2-甲基吡啶[Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (9)，2446-2458] (7.40 克， 43_0毫莫耳）在乙腈（215毫升）與〇.4MNa2C03溶液（215毫升）中 之混合物脫氣，並添加Pd(Ph3P)4(5.0克，0.43毫莫耳）。使反 應混合物回流18小時，並蒸發至乾涸[Synlett 2000(6)，829-831]。 使殘留物懸浮於MeOH (215毫升）中，在室溫下逐滴添加S0C12 (15_6毫升’ 215毫莫耳），且使反應混合物回流4小時。水溶 液處理，及按實例K4中所述，藉管柱層析進一步純化](10·1 克，44.4毫莫耳）。獲得淡黃色油（9.50克’ 69% )。 MS (ISP) 312.3 [(M+H)+]. 营例K13 3-酮基-3-(3-n密啶-5-甚-笔甚V丙酸第三-丁醋- 標題化合物係根據一般程序Κ (方法b)，經由以醋酸第三-丁酯處理，得自3-(3-嘧啶-5-基）-苯甲酸甲酯[藉下述程序製 -79· 1326599 (75) ·-一.〜··一. .-j
成：使3-羧基苯基二羥基硼烷（7.13克，43.0毫莫耳）與市講 可得之5-溴嘧啶（6.84克，43.0毫莫耳）在乙腈（215毫升）與 0.4MNa2CO3溶液（215毫升）中之混合物脫氣，並添加Pd(Ph3P)4 (5.0克，0.43毫莫耳）。使反應混合物回流4小時，並蒸發至 乾涸[Synlett 2000⑹829-831]。使殘留物懸浮於MeOH (215毫升）中 ，在室溫下逐滴添加S0C12(15.6毫升，215毫莫耳），且使反 應混合物回流4小時。水溶液處理，及按實例K4中所述， 藉管柱層析進一步純化](7.63克，35.6毫莫耳）。獲得淡黃色 油（6.17 克，58% )。 MS (ISP) 299.4 [(M+H)+]. ' 實例K14 3-酮基-3-(3-吡呼-2-基-笨基-丙酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序K (方法b)，經由以醋酸第三-丁酯處理，製自3-(3-吡啼-2·基）-苯甲酸甲酯[藉下述程序製 成：使3-羧基苯基二羥基硼烷（7.13克，43.0毫莫耳）與市購 可得之2-氯-吡畊（4.93克，43.0毫莫耳）在乙腈（215毫升）與 0.4MNa2CO3溶液（215毫升）中之混合物脫氣，並添加Pd(Ph3P)4 (5.0克，〇·43毫莫耳）。使反應混合物回流4小時，並蒸發至 乾涸[Synlett 2000 (6)，829-831]。使殘留物懸浮於MeOH (215毫升） 中，在室溫下逐滴添加S0C12(15.6毫升，215毫莫耳），且使 反應混合物回流5小時。水溶液處理，及按實例K4中所述 ，藉管柱層析進一步純化](6.79克，31.7毫莫耳）》獲得橘色 油（4.57 克，48% ) » MS (ISP) 299.4 [(M+H)+], -80- 1326599
(76) 實例K15 3-|~3-(2,6-二甲基比淀-4-基）-笨基1-3-嗣基-丙酸第三-丁醋 標題化合物係根據一般程序K (方法d，實例K8)，製自市 購可得之3-氰基苯基二羥基硼烷[CAS-編號150255-96-2]與4-漠 基-2,6-二甲基 比症[Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 2446 與 J. Org. Chem. 1962, 27, 1665]。獲得橘色油。 MS (ISP) 326.4 [(M+H)+].
實例ΚΙ6 3-「3-(6-甲基-吡畊-2-基笨基1-3-酮某-两酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序K (方法d ;實例K8)，製自市 購可得之3-氰基苯基二羥基硼烷[CAS-編號150255-96-2]與市購 可得之2-氯基-6-甲基吡畊。獲得淡褐色油。 MS (ISP) 313.3 [(M+H)+]. 實例K17 3-「3-(2,5-二甲基-吡啶-4-基笨墓1-3-酮基-丙酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序K (方法d ;實例K8)，製自市 購可得之3-氰基苯基二羥基硼烷[CAS-編號150255-96-2]與4-溴 基-2,5-二甲基-吡啶[CAS-編號17117-23-6]。獲得淡黃色油。 MS (ISP) 326.2 [(M+H)+]. 實例K18 343-(2,3-二甲基-吡啶-4-基）-笨基1-3-酮基·丙酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序K (方法d ;實例K8)，製自市 購可得之3·氰基苯基二羥基硼烷[CAS·編號150255-96-2]與4-溴 基-2,3-二甲基-吡啶[CAS-編號259807-91-5]。獲得橘色油。 .«1- 1326599
(77) MS (ISP) 326.3 [(M+H)+]. 實例K19 3-f3-(5-乙基-2-甲基-吡啶-4-基）-笨基〗-3-酮基-丙酸第三-T酿 標題化合物係根據一般程序K (方法d ;實例K8)，製自市 購可得之3-氰基苯基二羥基硼烷[CAS-編號150255-96-2]與4-澳 基-5-乙基-2-甲基-ρ比咬[CAS-編號9848.8-99-4]。獲得橘色油β MS (ISP) 340.2 [(M+H)+].
實例K20 3-『3-(2-乙基-p比淀-4-基）-笨某1-3-酮基-丙酸第三-丁酿 標題化合物係根據一般程序K (方法d ;實例K8)，製自市 購可得之3-氰基苯基二羥基硼烷[CAS-編號150255-9^-2]與4-澳 基-2-乙基比啶[CAS-編號156761-88-5]。獲得淡褐色油。 MS (ISP) 326.2 [(M+H)+]. 實例K21 3-[3-(β-環—丙基-吡啶-3-基）-茉基1-3-酮基-丙醅第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Κ (方法d)，經由以溴基醋酸 第三-丁酯與活性鋅處理，得自3_(6•環丙基·咕啶·3•基）_笨曱 猜[藉下述程序製成：將3·氰基苯基二羥基硼烷[CAS_編號 150255-96-2](8.82克，60毫莫耳）、粗製5-溴基·2·環丙基吡啶{藉 下述私序製成··將2,5-二溴基吡啶（1185克，50毫莫耳）、氣 化環丙基鋅（0.4 Μ，在THF中，160毫升，64毫莫耳）、Pd(PPh3)4(578 耄克，1莫耳％)在丁邢（55毫升）中之混合物，於氬大氣及7〇 C下攪拌1.5小時。冷卻至室溫，倒入飽和NaHC〇3溶液中， 以醚萃取，以鹽水洗滌，以NAS%脫水乾燥。在真空中移 • 82- 1326599
(78)
除落劑’留下褐色油（12.36克）β }(約60毫莫耳）、pd(pph3 )4 (1.733 克’ 3莫耳％ )及Κ·2〇〇3(13·82克’ 1〇〇毫莫耳）在曱苯（25〇毫升） 、EtOH(22毫升）及的〇(50毫升）中之混合物，於8〇<t下搜拌14 小時。冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，以飽和NaHC〇3溶液及鹽 水洗滌，以Naz S〇4脫水乾燥》在真空中移除溶劑留下褐 色固體，使用環己烷/ EtOAc，將其藉矽膠管柱層析純化。] (9.88克’ 44.87毫莫耳）’接著以l〇% HC1使其水解。獲得淡黃 色固體（9.65克，64% )。 MS (ISP) 338.3 [(M+H)+];熔點 72°C . 實例K22 3-[3-(6_1丙基-咻咬_3_棊,.)-1基卜3·酮其給第三-丁醋
標題化合物係根據一般程序Κ (方法d),經由以溴基醋敏 第三.丁醋與活性鋅處理，得自3_(6•異丙基响啶_3·基）·苯甲 月月[藉下述序製成.將3-氰基苯基二羥基硼烷[CAS_編號 腦5.2](5.78克，393毫莫耳）、粗製.5_溪基·2_異丙缔基咐 藉下述程序製成：於·7Γ(：下，將經乾燥之ZnCl2(68i克， 50毫莫耳）在THF(71毫升）中之溶液，逐滴添加至異丙埽基 漠化鎂溶液〇·5Μ(1〇〇毫升，5〇毫莫耳）中’並使混合物溫楚 至23 C。在23 C下’逐滴添加2,5_二溴基吡啶(9 12克，％ 5毫 莫耳）與Pd(PPh3)4(450毫克，〇 39毫莫耳）在thf (5〇毫升）中之 溶液，並使反應混合物回流2〇小時。冷卻至室溫，倒入錄 和NaHC〇3溶液中，以趟萃取，以鹽水洗務，以阶满脫水 乾燥。在真空中移除溶劑，留下褐色液體（丨〇卵克）。丨（約 毫莫耳）' Pd(PPh3)4(1.24 克 ’ 3 莫耳 ％ )及 Κ3ρ〇4(11 % 克，53 (毫 •83· 1326599
(79) 莫耳）在二氧陸圜（180毫升）中之混合物，於90eC下攪拌18小 時。冷卻至室溫’以Et〇Ac稀釋，以飽和NaHC〇3溶液及鹽水 洗蘇’以Naz S〇4脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下褐色 固體，使用環己烷/Et0Ac，將其藉矽膠管柱層析純化，獲 得黃色固體（4.91克，22.3毫莫耳）Μ吏此物質於23。(：下，以EtOAc (210毫升）中之Pd/C 10% (0.89克，0.84毫莫耳）氫化28小時](4.71 克，21.2毫莫耳），接著以10% HC1使其水解〇獲得淡黃色油 (4.95 克，69% )。 MS (ISP) 340 [(M+H)+]. 實例K23 3-Γ3-(6-乙基-p比淀-3-基苯基1-3-嗣基-丙酸華=-丁醋 標題化合物係根據一般程序K (方法d)，經由以漠基醋酸 第三-丁酯與活性鋅處理，得自3-(6-乙基·ρ比啶-3-基）-苯甲腈[ 藉下述程序製成：將3-氰基苯基二羥基硼烷[CAS-編號150255-96-2](2_77 克，18.8 毫莫耳）、5-溴基-2-乙基-吡啶[CAS-編號 38749-90-5] (3.24 克 ’ 15.7 毫莫耳）、Pd(PPh3)4(906 毫克，3 莫耳 ％ )及 κ3Ρ04(4.99 克，23.5毫莫耳）在二氧陸圜（77毫升）中之混合物，於90°C下 授拌18小時。冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，以飽和NaHC〇3溶 液及鹽水洗滌’以Na2 S04脫水乾燥。在真空中移除溶劑， 留下褐色固體，使用環己烷/ EtO Ac ’將其藉矽膠管柱層析 純化，獲得黃色液體β ] (1.94克，9.32毫莫耳），接著以10% HC1使其水解。獲得淡黃色油（2.23克，74% )。 MS (ISP) 326 [(M+H)+]. 實例K24 -84- 1326599
(80) M3-(2-氰某-吡啶_4_某笨基μ〕-酮基-丙酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序K (方法b)，經由以第三-丁基 醋酸鋰處理，製自3_(2_氰基-说啶-4-基）-笨甲酸乙酯[藉由下 述順序製成：1.)將3-吡啶-4-基·苯甲酸乙酯[CAS-編號4385-74-4] (4.711克，20·7毫莫耳）與過氧化氫（3.4毫升，33.2毫莫耳）之混 合物’於70°C下加熱8天{4天後添加另外之過氧化氫（2.1毫 升，20.7毫莫耳）丨，然後移除溶劑，添加水（兩次15毫升）， 並再一次移除揮發性化合物。2.)使所獲得之3-(1-氧基-说啶-4-基）苯甲酸乙酯（4.763克，19.58毫莫耳）、氰化三甲基矽烷（7.35 毫升’ 58.7毫莫耳）及三乙胺（5_46毫升，39.2毫莫耳）在乙腈（20 毫升）中回流22.5小時》蒸發溶劑後，以3NNa2CO3(130毫升） 使殘留物呈鹼性，並以二氣甲烷（120毫升）萃取五次》將合 併之有機層以Η2 Ο (100毫升）及鹽水（100毫升）洗滌，以Na2 S04 脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下褐色殘留物，使用環 己烷/ EtOAc，將其藉矽膠管拄層析純化。](4.51克，17.88毫 莫耳）。獲得黃色油（2.53克）。 MS (ISN) 321.3 [(M-H)']. 實例K25 3-『3-(6-胺基-吡啶-3-某V苽某1-3-酮某-丙酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序K (方法d)，經由以溴基醋酸 第三-丁酯與活性鋅處理，得自3-(6-胺基-吡啶-3-基）-苯甲腈[ 藉下述程序製成：將3-氰基苯基二羥基硼烷[CAS-編號150255-%-2](17·0 克，115.7 毫莫耳）、2-胺基-5-溴-吡啶[CAS-編號 1072-97-5] (15.64 克，90.4 毫莫耳）、Pd(PPh3)4(5.〇 克 ’ 5 莫耳 ％ )及 〇.4MNa2C03 -85- 1326599
(81) 溶液（450毫升）在乙腈（450毫升）中之混合物，於90°C下攪拌2 天。冷卻至室溫，以EtOAc稀釋’以飽和NaHC03溶液及鹽水 洗滌，以Na2 S04脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下褐色 固體，使用環己烷/ EtOAc，將其藉矽膠管柱層析純化，獲 得黃色固體》] (4.34克，22.23毫莫耳），接著以10% HC1使其 水解。獲得淡褐色固體（4.41克，63% )。 MS (ISN) 311.1 [(M-Η)·];熔點 78-80°C .
實例K26 3-Γ3-(6-氰基-吡啶-3-基笨基1-3-酮基-丙酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Κ (方法b)，經由以第三-丁基 醋酸鋰處理，製自3-(6-氰基-吡啶-3-基）-苯甲酸甲酯[藉下述 程序製成：使3-羧基苯基二羥基硼烷（2_08克，12.51毫莫耳） 與5-溴-吡啶-2-甲腈[CAS-編號97483-77-7](2.08克，11.37毫莫耳）在 乙腈（55毫升）與0.4MNa2CO3溶液（55毫升）中之混合物脫氣， 並添加Pd(Ph3P)4(657毫克’ 0_57毫莫耳p使反應混合物回流18 小時，並蒸發至乾涸[Synlett 2000(6)，829-831]。使殘留物懸浮於 MeOH (300毫升）中’在23°C下逐滴添加S0C12 (2.61毫升，36毫 莫耳），並將反應混合物於23°C下攪拌3天。在真空中濃縮 至約100毫升’以EtOAc稀釋，以飽和NaHC03溶液及鹽水洗 滌’以Naz S〇4脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下褐色殘 留物，使用環己烷/ EtOAc，將其藉矽膠管柱層析純化。](丨38 克，5.79毫莫耳）。獲得橘色油（530毫克）。 MS (ISN) 323.3 [(M-H)*]. 實例K27 ·86· 1326599 (82) 3-酮基-3-(3-嗒畊-3-某-茉某）-丙酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序K (方法b)，經由以第三-丁基 醋酸鋰處理，製自3-嗒畊-3-基-苯甲酸甲酯[藉下述程序製成 :使3-羧基苯基二羥基硼烷（6.98克，42.06毫莫耳）與3-氣基 嗒啡[CAS-編號1120-95-2](4.817克，42.06毫莫耳）在乙腈（210毫升） 與0.4MNa2CO3溶液（210毫升）中之混合物脫氣，並添加 Pd(Ph3P)4(2.43克，2.1毫莫耳）。使反應混合物回流15小時， 並蒸發至乾涸[Synlett 2000(6)，829-831] 〇使殘留物懸浮於MeOH (500毫升）中，在23°C下逐滴添加S0C12(15.3毫升，211毫莫耳） ’並將反應混合物於回流下攪拌16小時《在真空中濃縮至 約100毫升，以EtOAc稀釋，以飽和NaHC03溶液及鹽水洗蘇 ’以Na2S04脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下褐色殘留 物，使用環己烷/ EtOAc，將其藉矽膠管柱層析純化。](7.35 克，34.32毫莫耳）。獲得黃色油（8.306克，81% )。 MS (ISP) 299.3 [(M+H)+J.
實例K28 3-[3_z(6-妥甲胺基-吡啶-3-基茉某1-3_酮基-丙酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序K (方法φ，經由以溴基醋酸 第三-丁酯與活性鋅處理，得自3_(6_二甲胺基·,比啶·3·基）_苯 甲腈[藉下述程序製成··將3·氰基苯基二羥基硼烷[CAS-編號 150255-96-2](6.994 克，47.6 毫莫耳）、（5-溪比啶-2-基）-二甲基-胺 [CAS-編號 26163-07-5](7.326 克，36.6 毫莫耳）、Pd(PPh3 )4(2.116 克，1.83 毫莫耳）及Κ：3Ρ〇4(12·436克，58.6毫莫耳）在二氧陸園（180毫升） 中之混合物，於90°C下攪拌24小時。冷卻至室溫，以EtOAc -87· 1326599 (83) 發板說相赛宽！ 一 ·，二.乂w...… 稀釋，以飽和NaHC〇3溶液及鹽水洗滌，以Na2 s〇4脫水乾燥 。在真s中移除溶劑’留下褐色固體，使用環己烷/ Et〇Ac ’將其藉梦膠管柱層析純化，獲得黃色固體^ ](1 157克，5 2 毫莫耳）’接著以10% HC1使其水解，獲得黃色油（1 382克，78 % )。 MS (ISP) 341 [(M+H)+]. 實例K29 3-f3-(2-環丙基-p比咬-3-基）-苯某1-3·嗣某：-丙酸第三-丁醋 標題化合物係根據一般程序Κ (方法d),經由以溴基醋酸 第二-丁醋與活性鋅處理，得自3-(2-環丙基-ρ比咬_3·基）·苯甲 腈[藉下述程序製成：將3-氰基苯基二羥基硼烷[CAS_編號 15〇255-96-2](8.82克，60毫莫耳）、粗製三氟-甲烷磺酸2_環丙基_ 叶匕唉-3-基酯{藉下述程序製成：將三氟_甲烷磺酸2_溴峨啶_3_ 基酯[CAS-編號157373-97-2](5.45克，17.81毫莫耳）、氣化環丙基 鋅（0.4M，在THF中，60毫升，24毫莫耳）、Pd(PPh3)4(2〇〇毫克 ’ 1莫耳％ )在THF (20毫升）中之混合物，於氬大氣及7〇它下 ’揽拌1.5小時。冷卻至室溫，倒入飽和NaHC〇3溶液中，以 醚萃取，以鹽水洗滌，以NhSO4脫水乾燥。在真空中移除 浴劑’留下黃色油（5.88克）。}(約18毫莫耳）、pd(pph3)4(617毫 克，3莫耳％)及&(：〇3(4.92克，U毫莫耳）在甲苯（如毫升）、 Et〇H(8毫升）及H2〇(18毫升）中之混合物，於8〇ec下攪拌13小 時。冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，.以鲍和NaHC〇3溶液及鹽水 洗滌，以NazS〇4脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下褐色 固體，使用環己燒/EtOAc,將其藉硬膠管柱層析純化。】（369 -88- 1326599
(84) 克，16.75毫莫耳），接著以l〇% HC1使其水解。獲得黃色油（4.32 克，76% )。 MS (ISN) 336.1 [(M-H)']· 實例K30 3-[3-(4-甲基比攻-3-基）-笨基1-3-酮基-丙酸第三-丁醋
標題化合物係根據一般程序K (方法d)，經由以溴基醋酸 第三-丁酯與活性鋅處理，得自3·(4·甲基比啶_3-基）_苯甲腈[ 藉下述程序製成：將3-氰基苯基二羥基硼烷[CAS-編號150255-96-2](8.82克，60毫莫耳）、3-溴基-4-甲基吡啶[CAS-編號3430-22-6] (8.60 克 ’ 50 毫莫耳）、Pd(PPh3)4(1.73 克，3 莫耳 ％ )及 2MK2C03 溶液（50毫升）在甲苯（250毫升）與EtOH (22毫升）中之混合物， 於80°C下攪拌3小時。冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，以飽和 NaHC〇3溶液及鹽水洗滌，以Naz SO4脫水乾燥。在真空中移 除溶劑，留下褐色固體，使用環己烷/ EtOAc，將其藉碎膠 管柱層析純化。](8.90克，45.8毫莫耳），接著以10% HC丨使其 水解。獲得橘色油（12.22克，86% )。
MS (ISP) 312.3 [(M-H)']. 實例K31 3-Γ3·(2-乙基-吡啶-3-某笨基1-3·酮基-丙酸第三-丁 標題化合物係根據一般程序Κ (方法d)，經由以溴基醋酸 弟二-丁知與；古性舞處理，得自3-(2-乙基-n比咬-3-基）-苯甲猜[ 藉下述程序製成：將3-氰基苯基二羥基硼烷[CAS_編號15〇255_ 96-2](3.53克’ 24毫莫耳）、粗製三氟-甲炫續酸2·乙基比咬 基醋{藉下述程序製成：將三氟-甲烷磺酸2_溴_峨淀·3_基醋 -89- 1326599
(85) [CAS-編號 157373-97-2](6.12 克，20 毫莫耳）、二乙鋅（U M ,在甲 苯中，11毫升，12毫莫耳）、Pd(PPh3)4(230毫克，i莫耳％ )在THF (90宅升）中之晶合物’於氬大氣及7〇。〇下槐拌1小時，冷卻 至室溫，倒入飽和NaHC〇3溶液中，以醚萃取，以鹽水洗滌 ’以NasSO4脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下黃色油（5 1〇 克）。}(約 20 毫莫耳）、Pd(PPh3)4(6% 毫克，3 莫耳 ％ )及 K2c〇3(5 53 克，40毫莫耳）在甲苯（100毫升）、Et0H (9毫升）及h2〇 (2〇毫 升）中之混合物’於8(TC下攪拌4.5小時。冷卻至室溫，以EtOAc 稀釋，以飽和NaHC03溶液及鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥 。在真空中移除溶劑，留下褐色固體，使用環己烷/ EtOAc ’將其藉矽膠管柱層析純化。](3.44克，16.5毫莫耳），接著 使用10% HC1使其水解。獲得黃色油（U1克，21% )。 MS (ISP) 326 [(M+H)+]. 實例K32 3-Γ3-(4,6-二甲基·吡啶-3-基苯基1-3-酮基-丙酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序K (方法d)，經由以溴基醋酸 第三-丁酯與活性鋅處理，得自3-(4,6-二甲基·〇比啶-3-基）-苯甲 腈[藉下述程序製成：將3-氰基苯基二羥基硼烷[CAS-編號 150255-96-2](8.82 克，60 毫莫耳）、5-溴基-2,4-二甲基-吡啶[CAS-編 號 27063-92-9](9·3 克，50 毫莫耳）、Pd(PPh3)4(1.73 克，3 莫耳 ％ ) 及2MK2C03溶液（50毫升）在二氧陸圜（250毫升）與EtOH(22毫升） 中之混合物，於80°C下攪拌3.5小時。冷卻至室溫，以段0^ 稀釋，以飽和NaHC03溶液及鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥
I 。在真空中移除溶劑，留下褐色固體，使用環己烷/ EtOAc -90- 1326599 (86) ，將其藉矽膠管柱層析純化。](8.90克，42.7毫莫耳），接著 以10% HC1使其水解。獲得黃色油（2 73克，2〇% )。 MS (El) 325.1 (M+). 實例K33 基啶-3-基V宏其I;酮其-丙酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序κ (方法d),經由以溴基醋酸 第二-丁醋與〉舌性辞處理，得自3-(6-環丙基-4-甲基-α比啶-3-基） 苯甲猜[藉下述程序製成：3_氰基苯基二羥基硼烷[CAS_編號 150255-96-2](5.15克’ 35毫莫耳）、5_溴基_2_環丙基·4·甲基吡啶{ 藉下述程序製成：將2,5-二澳基_4-f基吡啶[CAS-編號3430-26·0] (12·55克’ 50毫莫耳）、氣化環丙基鋅（0.4Μ，在THF中，156 毫升’ 62.5毫莫耳）' Pd(pph3)4(58〇毫克，1莫耳％ )在THF(55 宅升）中之混合物’於氬大氣及7(rc下攪拌1小時。冷卻至 至溫’倒入飽和NaHC03溶液中，以醚萃取，以鹽水洗滌， 以NazSO4脫水乾燥.在真空中移除溶劑，留下黃色油（624 克）。} (6.19 克 ’ 29.2 毫莫耳）、Pd(PPh3)4(101 克，3 莫耳 ％ )及 2M K2C〇3溶液（29毫升）在甲苯（146毫升）與EtOH (13毫升）將中之 混合物’於8CTC下攪拌3小時❶冷卻至室溫，以EtOAc稀釋 ’以飽和NaHC03溶液及鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥。在 真空中移除溶劑，留下褐色固體，使用環己烷/ EtOAc，將 其藉矽膠管柱層析純化^ ] (5 U克，21.8毫莫耳），接著以1〇 % HC1使其水解。獲得灰白色固體（1.93克，25% )。 MS (EI) 351 (M+);熔點 65-73X： 實例K34 -91· 1326599
(87) 3-「3·(2-乙某-6-甲基·峨啶-4-基）-笨某1·3-酮某酸第三·丁酿 標題化合物係根據一般程序K (方法d)，經由以漠基醋酸 第三·丁酯與活性鋅處理’得自3-(2-乙基_6_甲基比啶斗基）_ 苯甲腈[藉下述程序製成：將3-氰基苯基二經基棚燒[CAS編 號150255-%-2](11·31克，76.9宅莫耳）、4-漠基_2_乙基-6-甲基比 啶[CAS·編號 155887-27-7](12_83 克，64.1 毫莫耳）、pd(pph3)4(2 22 克 ，3莫耳％ )及K2C03(17.73克，128.2毫莫耳）在甲苯（36〇毫升）
、EtOH (29毫升）及Η? 0(72毫升）中之 >昆合物，於g〇〇c下搜掉2 小時。冷卻至室溫’以EtOAc稀釋’以飽和NaHC〇3溶液及鹽 水洗滌，以Naz S〇4脫水乾燥》在真空中移除溶劑，留下褐 色固體，使用環己烷/ EtOAc，將其藉矽膠管柱層析純化。] (12.34克，55.5毫莫耳）’接著以10% HC1使其水解β獲得黃色 油（15.21 克，81% )。 MS (EI) 339 (M+). 實例K35
3-|~3-(6-乙基-4-甲基-ρ比咬-3-基）-麥基1-3-闕某-丙酿竿三-丁酿 標題化合物係根據一般程序K (方法d),經由以漠基醋酸 第三-丁酯與活性鋅處理，得自3-(6·乙基_4·甲基比啶_3·基）_ 苯甲腈[藉下述程序製成：將3-氰基笨基二獲基硼坑[cas_編 號150255-96-2](3.53克，24毫莫耳）、5-溴基：乙基斗甲基_,比啶{ 藉下述程序製成.將2,5-二溪基-4-，基比咬[cas_編號343026-0] (5.0克，20毫莫耳）、二乙鋅（1.1 Μ，在甲苯中，1〇 9毫升，12 愛莫耳）、Pd(PPh3)4,(231宅克’ 1莫耳％)在丁册（90毫升）中之 混合物，於氬大氣及70»c下攪拌0.5小時。冷卻至室溫，倒 -兮2- 1326599
(88)
入飽和NaHC03溶液中，以醚萃取’以鹽水洗滌，以Na2 S〇4 脫水乾燥。在真空中移除溶劑，接著以環己烷/ EtOAc矽勝 管柱層析，留下無色油（5.321克）。} (5.321克，20毫莫耳）、 Pd(PPh3)4(693毫克，3莫耳％ )及K2C03(5.53克，40毫莫耳）在甲 苯（100毫升）、EtOH (9毫升）及H20 (20毫升）中之混合物，於8〇 °C下攪拌3.5小時》冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，以飽和NaHC〇3 溶液及鹽水洗務，以Na2 SO4脫水乾燥。在真空中移除溶劑 ，留下褐色固體，使用環己烷/ EtOAc，將其藉矽膠管柱層 析純化。](2.330克，10.5毫莫耳），接著以10% HC1使其水解 。獲得褐色油（2.926克，82% )。 MS (EI) 339 (M+). 實例K36
3-『3-(2·環丙基-6-甲基-吡啶-4-基）-苽篡1-3-酮基-丙酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序K (方法d)，經由以溴基醋酸 第三·丁酯與活性鋅處理’得自3-(2-環丙基-6-甲基比啶-4-基） 苯甲腈[藉下述程序製成：將3-氰基苯基二羥基硼烷[CAS-編 號150255-96-2](0.71克，4.8毫莫耳）、4-溴基-2-環丙基-6-甲基-峨 啶{藉下述程序製成：將2,4-二溴基-6-甲基比啶[CAS-編號 79055-52-0](1.00克’ 4.0毫莫耳）、氯化環丙基鋅（ο·，在THF 中’ 12.5毫升，5毫莫耳）、Pd(PPh3)4(46毫克，1莫耳％ )在THF (4.4 毫升）中之混合物，於氬大氣及7(rc下攪拌1小時》冷卻至 室溫，倒入飽和NaHC03溶液中，以醚萃取，以鹽水洗滌， 以Na? SO4脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下褐色油。}( 約 4 毫莫耳）、Pd(PPh3)4(139 毫克，3 莫耳 ％ )及 K2C03(1.11 克，8_0 -93- 1326599
(89) 毫莫耳）在甲苯（22毫升）、EtOH(1.8毫升）及η20(4·5毫升）中之 混合物’於80°C下搜拌2小時β冷卻至室溫，以EtOAc稀釋 ’以飽和NaHC03溶液及鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥。在 真空中移除溶劑’留下褐色固體，使用環己烷/ EtOAc，將 其藉矽膠管柱層析純化。](0.94克，4.0毫莫耳），接著以1〇% HC1使其水解。獲得黃色油（1·π克，83% )。 MS (ISP) 352 [(M+H)+ ].
實例K37 3-『3-(2-異丁基-吡啶-4-基革其1-3-酮基-丙酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序K (方法d ;實例K8)，製自市 購可得之3-氰基苯基二羥基硼烷[CAS-編號150255-96-2]與4-氯 基-2-異丁基-p比咬[D.L.Comins ; J. Org. Chem.50(1985)4410]。獲得 黃色油β MS (ISP) 354.3 [(M+H)+]. 實例K38 3-銅基-3-[~3-(2-三氟甲基-说咬-4-某）-笨基1-丙酸第三-丁 g旨 0^ 標題化合物係根據一般程序K (方法d ;實例K8)，製自市 購可得之3-氰基苯基二羥基硼烷[CAS_編號150255-96-2]與4-氯 基-2-三氟甲基-批啶[CAS-編號131748-14-6]。獲得橘色油。 MS (ISP) 364.0 [(M-H)·]. 實例K39 3-l~3-(2-異丙基-吹咬-4-基）-笑某]_3_酮某-丙酸第三-丁醋 標題化合物係根蟀一般程序Κ (方法d ;實例Κ8)，製自市 購可得之3-氰基苯基二羥基硼烷[CAS_編號150255-96-2]與4-氯 • 94· 1326599
(90) 基-2-異丙基-峨啶[CAS-編號98420-91-8]。獲得淡褐色油。 MS (ISP) 340.3 [(M+H)+], 實例K40 (RS)-3-酮某-3-彳3-丨2-(四氫-哌喃-2-基氣基甲其θ -4-某1-苯基」： 丙酸第三-丁酯
a) 以Η2〇2(30%，31.5毫升，0.31莫耳）使3-(2-甲基-毗啶4基）-苯甲酸甲酯（26.2克，0.11莫耳；實例K12)，於醋酸（1Π毫升） 中，在70°C下氧化27小時，接著為此N-氧化物在醋酸酐（22 毫升）中，於135eC下之反應，歷經30分鐘，於水溶液處理 後，產生3-(2-乙醯氧基甲基比啶-4-基）-苯甲酸甲酯（25.3克，82
I % )，為褐色油。
b) 粗製3-(2-乙醯氧基甲基-吡啶·4·基）-苯甲酸甲酯（25.3克， 0.09毫莫耳）以甲醇鈉（5.4Μ，在甲醇中，5毫升）於甲醇（100 毫升）中，在室溫下水解48小時，在水溶液處理及藉管柱 層析純化（醋酸乙酯）後，導致3-(2-羥甲基-吡啶-4-基）-苯甲酸 甲酯（褐色油，14.7克，68% )，其經由與3,4·二氫-2H-哌喃（9.3 毫升，0.10毫耳）在二氣甲烷（165毫升）中’於室溫下反應22 小時，在水溶液處理及藉管拄層析（醋酸乙酯）純化後，獲 得未反應之物質（9.46克）與（RS)_3-[2-(四氫-11 底喃-2-基氧基甲基）_ 吡啶-4-基]-苯甲酸甲酯（7.88克，35% )，為淡褐色油。 c) 根據一般程序K (方法d ;實例K8)，（RS)-3_[2-(四氫-成喃-2-基氧基甲基）-p比咬-4-基]-苯甲酸甲醋與第二-酷酸丁醋之反 應’產生標題化合物，為淡黃色油。 MS (ISP) 412.2 [(M+H)+3. -95- (91) “26599
基-嘧邊‘其苯基〗_3_酮基_丙酸弟^^ 標題化合物係根據一般程序κ (方法b)，絲 ϋ ^ 由以第三-丁基 :敎鋰處理’製自3_(6_甲基4啶冬基）_苯甲酸甲酯[藉下述 心序製成：將3-氣羰基苯子酸甲酯（19 9克，〇 ^ . υ.1 旲耳）在 Et2O(20 笔升）中之溶液，於5t下，添加至3_酮基 ^ %弟二-丁醋鎂 观[根據汾/V. 奶2, J5, 2挪，製自3,基丁酸第一丁 酷03.4毫升，82毫莫耳)與剛製成之乙醇鎂[得二二克 109旲耳），於乙醇（25毫升）/ccl4(〇5毫升）中]]之溶液中。 將混合物於室溫下攪拌15小時，缺後 ， , τ ”，、使傾倒於飽和NH4C1溶 液上。藉由添加25%Ηα，將阳值設定為16，並將混合物 以Et2〇萃取。將所獲得之橘色油（27克），在〒苯_毫升） 中，於對-TsOH單水合物（0 69香，1 6哀# 1无3.6毫莫耳）存在下，加熱 至100〇C，歷經4小時。於冷卻後，力 7 1使在真艾中蒸發溶劑，並 使殘留物溶於AcOEt中。#此溶液以飽和贿％溶液及鹽水 洗務，以¥〇4脫水乾燥’並在真空中蒸發，而得3仰基 -丁酿基）-苯甲酸甲酯（15.6克）。胳屮私挤 ， 几）册此物質之試樣（3.0克，13.6 毫莫耳）與2NKOH(40毫升），於宫，·β : 至皿下~起攪拌10分鐘。以 3NHC1使混合物酸化至ΡΗ 1，並辞讲.者、 „ H 卫楮過濾分離沉澱物，且以
AcOEt研製，獲得3-(3-酮基-丁酿基）_苯甲酸㈨克）。將此物質 (2.2克，11.0毫莫耳）在甲醯胺（5.3毫升，132毫莫耳）中之溶 液，加熱至⑽。C，歷經i小時。使混合物冷卻並於罐 與飽和NaHCh溶液之間作分液處理。以3ΝΗα使水相酸化 至PH2.6，並以AcOEt萃取，且經由在咖抓（12毫升）/4ΝΗα· •96- 1326599
(92)
EhO (3毫升）中，於4〇充下加熱18小時，使所獲得之粗產物 醋化’而得甲酯，為白色結晶（〇 33克）。](〇.8克，3.5毫莫耳） β獲得淡黃色油（1 34克，粗產物）。 實例Κ42 ΗΚ2-甲基i咬_4·基苯基[3_酮某-丙酸第三·丁酯
標題化合物係根據一般程序K (方法b)，經由以第三·丁基 醋酸链處理，製自3_(2_甲基_〇<密啶-4-基）-苯甲酸甲酯[藉下述 程序製成：將3-乙醯基-苯甲酸（0.82克，5毫莫耳）、N-(雙-乙 醯胺基-甲基）-乙醯胺（0.94克，5毫莫耳）及濃H2S04(0.01毫升） 之混合物，加熱至155t，歷經6小時。將已冷卻之混合物 以H2 0 (20毫升）稀釋，並收集沉澱物，乾燥，且經由在Me0H (12 毫升）/ 4N HCl-Et20 (3毫升）中，於40°C下，加熱20小時而酯 化；白色結晶（0.27克）。](0.80克，3.5毫莫耳）》獲得黃色固 體（1.36克，粗產物）。 MS (ISP) 313.3 [(M+H)+].
管例K43 3-酮基-3-(3-嘧啶-4-某-苯基）·丙酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序K (方法b)，經由以第三-丁基 醋酸鋰處理，製自3-嘧啶-4-基-苯甲酸甲酯[藉下述程序製成 :將3-乙醯基-苯甲酸（2.46克，15毫莫耳）、N-(雙-曱醯胺基-甲基）-甲醯胺（2.18克，15毫莫耳）及濃H2SO4(0.1毫升）之混合 物，加熱至1551，歷經3小時。將已冷卻之混合物以H20 (20 毫升）稀釋，並將沉澱物收集，乾燥，且經由在MeOH (12毫 升）/4N HCl-Et2 Ο (3毫升）中，於40°C下’加熱20小時而酯化； -97- 1326599
(93) 白色固體（1.06克）。](0.90克’ 4_2愛莫耳）。獲得淡黃色油（1.58 克，粗產物）。 MS (ISP) 299.4 [(M+H)+ ]· 實例K44 3-嗣基-3-(3-♦症-2-基-笨基）·丙酸Μ_-丁醋
標題化合物係根據一般程序κ (方法b) ’經由以第三-丁基 醋酸鋰處理，製自3-嘧啶-2-基-苯甲酸甲酯[藉下述程序製成 :使3-嘧啶-2-基-苯甲酸（3.〇克）經由在MeOH (160毫升）/ 4N HC1-Et20 (40毫升）中，於40°C下加熱16小時而酯化；白色結晶（1_99 克）。](1.99克，9.3毫莫耳P獲得淡黃色油（3.24克，粗產物）》
I MS (ISP) 299.4 [(M+H)+]. 實例K45 3-「3-(2-胺基-6-甲基-p密咬-4-基笨基1-3-嗣基-丙酸第三-丁醋
標題化合物係根據一般程序K (方法b)，經由以第三-丁基 醋酸鋰處理，製自3-(2-胺基-6-甲基-嘧啶-4-基）-苯甲酸甲酯[ 藉下述程序製成：於3-(3-酮基-丁醯基）-苯曱酸（2.06克，1〇毫 莫耳）與胍鹽酸鹽（0.96克，10毫莫耳）在Η2 Ο (10毫升）中之落 液内，添加2N NaOH (3毫升），並將混合物於100°C下攪拌72 小時’藉由偶爾添加2N NaOH，使混合物之PH值保持在6-7 下。於冷卻至室溫後，以3N HC1將pH值設定為3，並收集沉 澱物，乾燥，且於室溫下，經由在IN HCl-MeOH (40毫升）中 攪拌3天而被酯化。使粗產物藉層析純化（矽膠，AcOEt)， 獲得甲酯，為黃色固體（0.61克）。](0.73克，3毫莫耳）。獲得 淡黃色油（0.85克）。 -98· (94) (94)1326599 MS (ISP) 328.4 [(M+H)+ ]. 實例K46 3-J>(3-曱基三畊+基莕某u酮基丙酸第三丁酯 標題化合物係根據一般程序κ (方法b)，經由以第三丁基 醋酸裡處理’製自3_(3-甲基-[1，2,4]三畊-6-基）-苯甲酸甲酯[藉 下迷程序製成：於3·溴基乙醯基苯甲酸（2_43克，10毫莫耳） 在DMSO (17毫升）中之溶液内，添加48% HBr水溶液（3 4毫升） ’並將ί昆合物於55°C下攪拌0.5小時。使己冷卻之混合物於 AcOEt與H2〇之間作分液處理，將有機層以鹽水洗滌，脫水 乾澡’並在莫^空中蒸發，且將固體殘留物以叫〇/己烷研 製，而得3-酮基乙醯基_苯甲酸（1 〇8克），為白色固體β將此 物質（3.92克，20毫莫耳）與乙醯基醯胼（163克，22毫莫耳）在 MeOH (20毫升）中之溶液，於室溫下攪拌i小時。在真空中 瘵發混合物，並使殘留物在熱壓鍋中之5N顺〗_Me〇H (3〇毫升） 内，於150 C下加熱3小時。使混合物冷卻，並於Ac〇Et與飽 和NaHC〇3落液之間作分液處理β以3Ν Ηα使水相酸化至阳3 ’並以AcOEt萃取。使得自Ac〇Et萃液之粗產物經由在1ΝΗα_ MeOH(80毫升）中，於50°C下，加熱18小時而被酯化，並將 所獲得之粗製酯藉層析純化（矽膠，Ac〇Et)，獲得甲酯，為 決育色固體（0.45克）。](0.8克，3.5毫莫耳）。獲得黃色固體（1.34 克，粗產物）。 MS (ISP) 314.3 [(M+H)+]. ί_ϋ_Κ£7 ΗΗ5>士 Τ基仉2,4^二井-3H基】冬嗣某_兩酸第三-丁酿 1326599 (95) 標題化合物係根據一般程序K (方法b),經由以第三-丁基 醋酸鋰處理，製自3-(5,6-二甲基-[1，2,4]三，井-3-基）-笨甲酸甲酯[ 藉下述程序製成：將3-氯羰基苯甲酸甲酯（31.6克’ 0.15莫耳） 在Et2〇(0.15升）中之溶液，於15分鐘内在〇5〇c下，添加至 肼幾酸第三-丁酯（19.9克，0.1莫耳）與吡啶（13.3毫升，0.165莫 耳）在Et2〇 (0·6升）中之溶液内。將混合物於（TC下攪拌1小時 ’並於室溫下1小時，以AcOEt稀梓，並連績以IN HC1、飽 和NaHC〇3溶液及鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥並蒸發，而 得3-(N’-第三-丁氧羰基j井基羰基）·苯甲酸（31 5克）’為白色固 體。將此物質之試樣（29.4克，0.1莫耳）在MeOH (0.1升）與1NK0H (0.2升）之混合物中’於室溫下，攪拌18小時。使溶液在真 空中濃縮’然後以AcOEt洗滌。以3N HC1使水相酸化至pH 1 ，並藉過濾分離所形成之沉澱物，乾燥，接著與TFA (0.3升） ，於室溫下一起攪拌40分鐘。在真空中蒸發混合物，並將 殘留物以Et2O/EtOH(10 : 1)研製，獲得3-肼基羰基-苯甲酸， 為白色固體（16.2克）。將此物質（3.6克，20毫莫耳）與1，3- 丁二 酮（1.89克，22毫莫耳）在MeOH (20毫升）中之溶液，於室溫下 攪拌1小時。在真空中蒸發混合物，並將殘留物在熱壓鍋 之5N NH3 -MeOH (30毫升）中，於i5〇°C下加熱3小時。使混合物 冷卻’並於AcOEt與飽和NaHC03溶液之間作分液處理。以 3N HC1使水相酸化至pH 3，並以AcOEt萃取。使得自AcOEt萃 液之粗產物經由在IN HCl-MeOH (80毫升）中，於5〇°c下，加熱 18小時而被酯化。使粗產物藉層析純化（矽膠，AcQEt)，獲 得甲酯，為淡黃色固體（1.21克）。](1.21克，5毫莫耳獲得 1326599 (96) 淡褐色固體（1.78克，粗產物）° MS (ISP) 328.4 [(M+H)+]. 實例K48
3_f3-(6-甲基-二甲胺其-嘧啶-4_基V苯基l-3-酮基-丙一第与二丁酯 標題化合物係根據一般程序K (方法b)，經由以第三-丁基 醋酸鋰處理，製自3-(2-二甲胺基冬甲基淀-4_基）·笨甲酸甲 酯[藉下述程序製成：將NaH (於礦油中之50%分散液，1-56 克，32.5毫莫耳）在2-丙醇（45毫升）中之混合物，於50。(：下攪 拌10分鐘。添加N-甲基胍鹽酸鹽（3.3克，30毫莫耳），並持 續攪拌10分鐘β於添加3-(3-酮基-丁醯基）-苯甲酸（3.1克，15
I
毫莫耳）後，將混合物於8(TC下攪拌48小時。於冷卻至室溫 後，添加H20 (100毫升），並使混合物在真空中濃縮至體積 約80毫升。以25% HC1將pH值設定為2.5，並收集沉澱物， 乾燥，然後經由在IN HCl-MeOH (30毫升）中，於室溫下攪拌60 小時而被酯化。使粗產物藉層析純化（矽膠’ AcOEt)，而得 甲酯，為淡黃色固體（0.27克）。](0.26克，1毫莫耳）。獲得淡 黃色油（0.38克，粗產物）。 實例K49 3-『3-(6-甲基-2-二甲胺基-嘧啶-4-某V茇& 1-3-酮基-丙酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序K (方法b)，經由以第三-丁基 醋酸鋰處理’製自3_(2_甲胺基-6·甲基-喊啶-4·基）-苯曱酸甲酯 [藉下述程序製成：將NaH (於礦油中之50%分散液，1_56克 ，32.5毫莫耳）在2-丙醇（45毫升）中之混合物，於50°C下攪拌 10分鐘。添加1，1-二曱基胍硫酸鹽（4 〇8克，15毫莫耳），並 •101· 1326599
(97)
持續攪拌10分鐘》於添加3-(3-酮基-丁醯基）-苯〒酸（3.1克’ 15 毫莫耳）後，將混合物於80°C下攪拌40小時。於冷卻至室溫 後，添加Η2 Ο (100毫升），並使混合物在真空中濃縮至體積 約80毫升。以25% HC1將pH值設定為2.8，並收集所形成之 沉戮物，乾燥，然後經由在IN HCl-MeOH (30毫升）中，於室 溫下，攪拌18小時而被酯化。使粗產物藉層析純化（矽膠 ，AcOEt)，獲得甲酯，為白色固體（0.49克）。](0.48克，1.77毫 莫耳）。獲得黃色油（0.70克，粗產物）。 MS (ISP) 356.2 [(M+H)+], 實例K50
I 3-{3-『2-(2-羥基-乙胺某V6-甲基-嘧啶-4-某：1-茉某丨-3-酮基-丙酸第 三-丁酯
標題化合物係根據一般程序K (方法b)，經由以第三-丁基 醋酸鋰處理，製自外消旋-3-{6-甲基-2·[2-(四氫-成喃-2-基氧基）-乙胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸甲酯[藉下述程序製成：使3-羧基 苯基二羥基硼烷（8.3克，50.0毫莫耳）' 2,4-二氯基嘧啶（8.15 .克，50.0毫莫耳）及Na2C03 (9.5克，90毫莫耳）在乙腈（160毫升） / H20 (80毫升）中之混合物脫氣，並添加Pd(PPh3)4((X87克，0.75 毫莫耳）。將混合物於85°C下，在氮大氣中攪拌18小時，然 後在真空中濃縮至體積約100毫升。添加Η2 Ο (100毫升），並 將混合物以AcOEt (50毫升）洗滌。藉由添加25% HC1，將水相 之pH值設定為2.5，並收集沉澱物且乾燥，而得3-(2-氣基-6· 甲基-痛啶斗基）-苯甲酸（9·1克），為白色固體。將此物質之 試樣（1.49克，6毫莫耳）在2-胺基-乙醇（3.6毫升）中，於《〇°C下 • 102, (98) (98)1326599
加熱i小時》在真空中蒸發混合物，並將殘留油在細 麵⑽升）中，於贼下槐拌則、時。將粗產物⑽克） 與3,4-二氫-2H-咏喃（〇.86毫升，9 5毫莫耳），在感t(i〇毫升） / 4NHCl-Et2〇(l.3毫升）中’於室溫下攪拌4小時。將混合物 以AcOEt稀釋，並以飽和NaHC〇3溶液及鹽水洗滌。使有機層 以NaaSCU脫水乾燥，在真空中蒸發，並使殘留物藉層析純 化（矽膠，AcOEt/己烷1 :丨）’而得甲酯，為淡黃色油（1 53克） 。](1.53克，4.1耄莫耳）。獲得淡黃色油（IQ克）。 MS (ISP) 456.4 [(M+H)+]. 實例K51 曱，乳基-乙胺基）-6-曱基-咕咬-4-基n基丨-3-嗣某_ _丙酸 第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Κ (方法b)，經由以第三-丁基 醋酸鋰處理，製自3-[2-(2-甲氧基-乙胺基^甲基_β密啶_4_基]_苯 甲酸甲酷[藉下述程序製成：將3-(2-氣基4甲基_密啶基）-苯甲酸（1.49克，6毫莫耳）在2-甲氧基-乙胺（52毫升）中，加 熱至80°C ’歷經2.5小時。在真空中蒸發混合物，並將殘留 油在IN HCl-MeOH (20毫升）中’於40°C下攪拌18小時，獲得甲 酯’為淡黃色固體（1.29克）。](1.29克，4.3毫莫耳）。獲得淡 黃色油（1.44克）。 MS (ISP) 386.3 [(M+H)+]. 實例K52 3-[3-(6-?基-2-β馬福 °休-4-基密咬·4-基）-笨基]-3-酿） : ~ ----丙酸弟二-丁酯 標題化合物係根據一般程序Κ (方法b)，細丄 _ ^ - 、由以第二·]丞 •103· 1326599 (99) 醋酸鋰處理，製自3-(2-嗎福淋_4-基·咕啶-4-基）-苯甲酸甲酯[ 藉下述程序製成：將3-(2-氣基-6_曱基_喊啶·4_基）·苯甲酸（149 克’ 6毫莫耳）在嗎福啉（5.2毫升）中，加熱至12〇«c，歷經16 小時。在真空中蒸發混合物，並將殘留油在1N Ha_Me〇H (2〇 毫升）中，於40°C下攪拌20小時，而得甲酯，為淡黃色固體（119 克）。](U3克’ 4.3毫莫耳）。獲得淡黃色固體（1 66克）。 MS (ISP) 398.5 [(M+H)+]. 實例K53 ^[3-(6-胺基-»密淀-4-基）·苯基1-3-酮某-丙酸第三-丁西旨 標題化合物係根據一般程序K (方法b)，經由以第三-丁基
I 酷酸鐘處理，製自外消旋-3-(2-胺基啶-4-基）-苯甲酸甲酯[ 藉下述程序製成：將3-羧基苯基-二羥基硼烷（8.3克，50毫莫 耳）、4,6-二氣密啶（7_45克，50毫莫耳）及Na2C03(9.5克，90毫 莫耳）在CH3 CN (160毫升）/H2O(80毫升）中之混合物脫氣，並 添加Pd(PPh3)4(1.16克，1.0毫莫耳）。將混合物於85°C下，在氮 大氣中’攪拌18小時，然後在真空中濃縮至體積約1〇〇毫升 。添加士〇(100毫升），並將混合物以AcOEt(50毫升）洗滌。 藉由添加25% HC1，將水相之pH值設定為4.2，並收集所形 成之沉澱物及乾燥，獲得3_(6_氯-喊啶-4·基）-苯甲酸（8.84克）， 為白色固體。將此物質之試樣（0.75克，3.2毫莫耳）在25% NH3 水溶液（5毫升）中，於室溫下攪拌24小時。在真空中蒸發混 合物，並將殘留物在IN HOMeOH (10毫升）中，於50°C下授拌 72小時。使粗產物藉層析纯化（矽膠，AcOEt /己烷1 ·· 1)， 而得甲酯，為黃色固體（〇 54克）。](〇石2克’ 2.7毫莫耳）。獲 -104- 1326599 (100) 得淡黃色固體（0.29克）。 MS (ISP) 314.2 [(M+H)+], 實例K54 3-Γ3-(6-甲胺基-嘧啶-4-基茉基〗-3·酮基-丙醴第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Κ (方法b)，經由以第三-丁基 醋酸鋰處理，製自3-[6-甲胺基-嘧啶-4-基]-苯甲酸甲酯[藉下 述程序製成.將3-(6-氯-喊淀·4-基）-苯甲酸（1.49克，6毫莫耳） 在40%甲胺水溶液（5毫升）中，加熱至80°C，歷經14小時。 在真空中蒸發混合物，並將殘留油在lNHCl-MeOH(10毫升） 中，於50°C下攪拌36小時。使粗產物藉層析純化（矽膠，AcOEt)
I ’獲得甲酯’為黃色固體（0.62克](0·60克，2.4毫莫耳）》 獲得白色固體（0.72克）。 MS (ISP) 328.4 [(M+H)+]. 實例K55 h|>(6-二甲胺基-嘧啶-4-基V茇矣1-3-酮某·丙酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序K (方法b)，經由以第三-丁基 醋酸趣處理，製自3-(2-嗎福啉-4-基-π密啶-4-基）-苯曱酸甲酯[ 藉下述程序製成：將3-(6-氯·哺啶-4-基）-苯甲酸（1.0克，4.3毫 莫耳）在5.6M二甲胺.Et〇H(5毫升）中，加熱至8(TC，歷經1.5 小時》在真空中蒸發混合物，並將殘留油在IN HCl-MeOH (10 毫升）中’於50°C下攪拌72小時。使粗產物藉層析純化（矽 膠，AcOEt)，而得曱酯，為黃色固體（〇 43克）β ] (0·39克，L5 耄莫耳）。獲得淡黃色因體（〇 45克）。 MS (ISP) 342.3 [(M+H)+ ]. -105· 1326599
(101) 實例K56 3-{3-f6-(g-甲氧基-乙胺基嘧啶_4_基]•笨基卜3__篡丙酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序κ (方法b)，經由以第三-丁基 酷酸經處理’製自3_[6_(2_甲氧基·乙胺基）·嘧啶_4•基]_苯甲酸 甲醋[藉下述程序製成··將3-(6-氯-»·密啶-4-基）-苯甲酸（1.0克，4.3 宅莫耳）在2*甲乳基-乙胺（5毫升）中，加熱至8CTC，歷經1小 時。在真空中蒸發混合物，並將殘留油在1N HOMeOH (25毫 升）中，於50°C下攪拌18小時。使粗產物藉層析純化（矽膠 ’ AcOEt-己燒1 : 1)，獲得甲酯，為淡黃色固體（〇 67克）。](〇 66 克’ 2.3毫莫耳）。獲得淡黃色油（〇 93克，不純）。 MS (ISP) 372.3 [(M+H)+], 實例K57 3-『2,3*1聯p比咬基-4-基-3-酮某-兩酸第三·丁醋 標題化合物係根據一般程序κ (方法b)，經由以第三-丁基 酷酸链處理’製自[2,3，]聯吡啶基斗羧酸甲酯[藉下述程序製 成：將吡啶-3-二羥基硼烷（0_7克，5.7毫莫耳）、2-溴-異菸鹼 酸（1·15 克 ’ 5.7 毫莫耳）及 k2 C03 (0.63 克 ’ 4.6 毫莫耳）在 CH3 CN (120 毫升）/ Η2〇(ιο毫升）中之混合物脫氣，並添加pd(pph3)4(〇 13 克’ 0.11毫莫耳）。將混合物於80。(：下，在氮大氣中攪拌24 小時’然後在真2中濃縮至體積約1〇毫升。藉由添加3N hci 將pH值設定為6 ’然後在真空中蒸奋溶液至乾涸β將殘 留物在IN HCl-MeOH (23毫升）中’於50°C下，攪拌65小時β使 粗產物藉層析純化（矽膠，AcOEt/環己烷1 : 1)，而得甲酯 ’為淡黃色油（〇·37克卜](〇44克，2.1毫莫耳）。獲得淡黃色 -106- 1326599
(102) 油（0.62克，粗產物）。 MS (ISP) 299.3 [(M+H)+]. 實例K58 3-Γ2.4Π聯吡啶基-4-基-3-酮基-丙酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序K (方法b)，經由以第三_ 丁基 醋酸鋰處理’製自[2,4’]聯吡啶基羧酸甲酯[藉下述程序製 成：使吡啶-4-二羥基硼烷（〇‘7克，5.7毫莫耳）' 2-漠_異終驗 酸（1_15 克 ’ 5.7 毫莫耳）及 K_2 CO] (0.63 克 ’ 4.6 毫莫耳）在 ch3 CN (120 毫升）/ H2〇(1〇毫升）中之混合物脫氣，並添加pd(pph3)4(〇 13 克’ 0.11毫莫耳）。將混合物於80°c下，在氮大氣中擾掉24 小時’然後在真空中濃縮至體積約10毫升。藉由添加3NHC1 ’將pH值设疋為6 ’然後在真2中蒸發溶液至乾酒。將殘 留物在IN HCl-MeOH (23毫升）中，於50°C下，授拌65小時。使 粗產物藉層析純化（矽膠，AcOEt /環己烷1 : 1)，獲得甲醋 ’為淡黃色油（0.37克）。](0.21克，1_〇毫莫耳）。獲得淡黃色 油（0.45克，粗產物）。 MS (ISP) 299.3 [(M+H)+]. 實例K59 甲基聯i?比咬基-4-某 )-3-嗣基-丙酸第s - 丁酉旨 標題化合物係根據一般程序K (方法b)，經由以第三-丁基 醋酸鋰處理，製自2'·甲基-[2,4，]聯吡啶基-4-羧酸甲酯[藉下述 程序製成：將4·溴基-2-甲基-P比啶（2_75克）在Et20 (26毫升）中之 冷卻溶液，於-78°C下，添加至1.6 Μ 丁基鋰/己虎（12毫升） 在Et20 (50毫升）中之溶液内。將溶液於_78°C下攪拌20分鐘。 • 107- 1326599
(103) 添加硼酸三異丙酯（4.8毫升，20.8毫莫耳），並使混合物溫 熱至室溫1小時，且接著攪拌18小時，添加h2〇(〖3毫升）並 分離液層。將有機層以〇.5NNaOH(25毫升）萃取，並以2nhci ’使合併之水層酸化至pH6，然後以AcOEt(200毫升）萃取。 使有機萃液脫水乾缲’並在真空中蒸發，且將殘留物以Et2〇 研製’而得咐啶_2-甲基-4-二羥基硼烷（0_36克）》使此物質（〇 36 克’ 2.6毫莫耳）、2-溴-異菸驗酸（〇·53克，2.6毫莫耳）及k2C03 (0.29 克，2.1毫莫耳）在CH3CN(9毫升）/ H2〇(45毫升）中之混合物 脫氣，並添加Pd(PPh3)4(0.12克，0.1毫莫耳^將混合物於8〇t 下，在氮大氣中攪拌70小時’然後在真空中濃縮至體積約 5毫升。藉由添加3N HC1，將pH值設定為6，然後在真空中 蒸發溶液至乾涸。將殘留物在1N HC丨·Μβ〇Η (3〇毫升）中，於5〇 C下攪拌20小時。使粗產物藉層析純化（矽膠，Ac〇Et /環己 淀1 : 1) ’獲得曱酯，為淡黃色油（0.22克）。](0.16克，0.71毫 莫耳）。獲得白色固體（0.38克）。 MS (ISP) 313.3 [(M+H)+]. 實例K60 環丙羞比啶-4,基V苽某1-3_酮基-丙酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Κ (方法d)，經由以溴基醋酸 第三-丁酯與活性鋅處理，得自3·(2·環丙基比啶斗基）_苯甲 腈[藉由下述順序製成·· 1.)使3-氰基笨基二羥基硼烷[CAS_編 號150255-96-2](23.14克，ι58毫莫耳）、2·氣基斗碘-峨啶[CAS編 號 153034-86-7](35.92 走，150 毫莫耳）、NaHC〇3(3〇 24 克，36〇 毫莫 耳）及PPh3(1.31克’ 3·3莫耳％ )在DME (750毫升）與h2〇 (360毫升） -108- 1326599
(104) 中之混合物，於23t：下完全脫氣，然後添加Pd(〇Ac)2(337毫克 ，1莫耳％ )，並使混合物回流5小時。傾倒在冰上，以固 體NaCl飽和，以EtOAc萃取（2 X 1000毫升），以Na2 S04使合併之
有機層脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下黃色固體》溶 解於熱EtOAc (約200毫升）中，添加庚烷（約350毫升），使其 冷卻至室溫，過滤沉澱物，以庚烷/ EtOAc 3 : 2洗滌，於HV 中乾燥，而#淡黃色固體（28.11克）。2.)將所形成之3-(2-氯-吡 啶-4-基）-苯甲腈（4.29克，20毫莫耳）、氣化環丙基鋅（0.4 Μ， 在THF中，62.5毫升，25毫莫耳）、Pd(PPh3)4(690毫克，3莫耳 % )在THF (22毫升）中之混合物，於氬大氣及70°C下攪拌2小 時。冷卻至室溫，倒入飽和NaHC03溶液中，以醚萃取，以 鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下 淡黃色固體（2.98克）。](3_19克，14·5毫莫耳），接著以1〇% HC1 使其水解。獲得黃色油（3.37克，69% ) » MS (ISN) 336 [(M-Η)']·
實例K61 M3-(2-環戊基-吡诖-4-基茉某1-3-酮基-丙醢第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Κ (方法d)，經由以漠基酷酸 第三-丁酯_活性鋅處理，得自3-(2-環戊基·Ρ比啶_4_基）_苯甲 腈[藉下述程序製成：將3-(2-氣^比啶-4-基）-苯甲腈（參閱實例 Κ60)(4·29克.，20毫莫耳）、溴化環戊基鋅（0.5 Μ，在THF中，50 毫升，25毫莫耳）、Pd(PPh3)4(690毫克，3莫耳％ )在thF(20毫 升）中之混合物’於氬大氣及70°C下搜拌2小時。冷卻至室 溫’倒入绝和NaHCO；}溶液中’以越·萃取，以鹽水洗蘇，以 • 109- 1326599
(105)
Na2 S04脫水乾燥。在真空中移除溶劑，接著進行矽膠管柱 層析，留下橘色油（1.63克）。](1.6〇克，6.44毫莫耳），接著以 10% HC1使其水解》獲得黃色油（145克，62% ) 〇 MS (ISN) 364.3 [(M-H)·]· 實例K62 3-D-(2-嗎福啉-4-某-吡啶-4·基笨某1-3-酮基-丙酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序K (方法d)，經由以溴基醋酸 第三-丁酯與活性鋅處理，得自3-(2-嗎福啉-4-基-吡啶-4-基）-苯甲腈[藉下述程序製成：將3-(2-氯-说啶-4-基）-苯甲腈（參閱 實例K60)(3 X 800毫克，11.81毫莫耳）與嗎福啉（3x4毫升，137.74 毫莫耳）之混合物，於微波中，在200°C下，各照射15分鐘 。將混合物倒入水中，並以EtOAc萃取，將有機層以鹽水 洗滌，且以MgS04脫水乾燥。在真空中移除溶劑，接著為 矽膠管柱層析，留下白色固體（2.08克）。](2.00克，7.54毫莫 耳），接著以10% HC1使其水解，獲得黃色油（2.60克，90% )。 MS (ISP) 383.3 [(M+H)+]. 實例K63 3-酮棊-3-丨3-(_2-四氫吡咯-1-某-地咗斗基笨基]_雨酸第三-工J|_ 標題化合物係根據一般程序K (方法d)，經由以溴基醋酸 第三-丁酯與活性鋅處理，得自3_(2_四氩吡咯小基比啶-4-基）-苯甲腈[藉下述程序製成：將3_(2_氣比啶_4-基）-苯甲腈（參閱 實例Κ60)(3.59克，16.72毫莫耳）與四氫吡咯（丨5毫升）之混合物 ’於微波中’在2.00°C下，照射4-15分鐘》將混合物倒入水 中，並以EtOAc萃取，將有機層以鹽水洗滌，且以MgS〇4脫 -no- 1326599
(106) 水乾燥。在真空中移除溶劑，接著為矽膠管柱層析，留下 淡黃色固體。](1.18克，4.73毫莫耳），接著以10% HC1使其水 解。獲得黃色油（1.31克，76% ) ° MS(ISP) 367 [(M+H)+], 實例K64 (RS)-3-丨3-f2-甲基-6-(四氫-歧喃-2·基氧基甲基V吡啶-4-基1·茉某U3-酮基-丙酸第三-丁酯
a) 使3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-苯甲酸甲酯（28.8克，0·12莫耳 :按實例Κ12中，關於3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯甲酸甲酯所述 ，製自市購可得之3-羧基苯基二羥基硼烷[CAS-編號25487-66-5]
與 4-溴基-2,6-二甲基吡啶[Chem.Pharm.Bull.38(1990)2446 與 J.Org. Chem. 27(1962) 1665])與 H202 (30%，36.5 毫升，〇·36 莫耳），在醋 酸（1Π毫升）中，於70°C下氧化27小時，接著為該Ν-氧化物 在醋酸酐（31毫升）中，於135°C下反應30分鐘，水溶液處理 後，產生3-(2-乙醯氧基甲基-6-甲基吡啶-4-基）-苯f酸甲酯（29.2 克，82% )，為褐色油。 b) 粗製3-(2-乙醯氧基甲基-6-甲基比啶4-基）-苯甲酸甲酯（Π-5 克，58.5毫莫耳）以甲醇鈉（5.4M，在甲醇中’ 3.2毫升）在甲 醇（65毫升）中，於室溫下水解24小時，水容液處理及藉管 柱層析（醋酸乙酯）純化後，產生3-(2-羥甲基-6-甲基-〇比啶-4-基）_苯甲酸甲酯（黃色固體，溶點147°C : 9_52克’ 63% )，使 其經由與3,4-二氫-2H-哌喃（15毫升，I66毫莫耳），在THF (90毫 升）中，於室溫下反應5天，水溶液處理及藉管柱層析（醋 酸乙酯）純化後，獲得（RS)-3-[2-甲基各(四氫-旅喃-2-基氧基肀 ^ ill - 1326599 (107)
mmmrn! 今-二. -+.J 基）-〇比咬-4-基】-苯甲酸甲酯（12.4克，98% ) ’為黃色油。 c)根據一般程序K (方法<1 ;實例K8)，（RS)-3-[2-〒基-6-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）·吡啶冬基]_苯甲酸甲酯與醋酸第三-丁酯 之反應，產生標題化合物，為黃色油。 MS (ISP) 426.6 [(M+H)+], 下述方法係關於6-芳基·2,2-二甲基-[I，3]二氧陸園烯-4-酮（通
式IV)之製備’其係充作標的化合物合成（合成圖式H)之結 構單位β
一般程庠L 匕芳基-2,2-二甲某-「⑶二1阽囿嫌-4_酮之製備_ 方法a)
6-芳基-2,2-二甲基-[i，3]二氧陸圜烯_4_酮係根據Chem pharm BuU 1983,31，1896 ’在23eC下’製自醋酸異丙缔酯中之3-芳基各酮 基-丙酸與催化量之濃h2S〇4或三氟醋酸（TFA)。最後產物係 藉由碎膠管柱層析，使用己烷/ Et〇Ac純化。 方法b)
芳基2,2 一甲基-[ι，3]一乳陸圜晞_4•酮’係根據Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2253 ’於23°C下，以在TFA與丙酮混合物中之三氟醋 酸酐（TFAA)處理，製自3_芳基_3_酮基·丙酸第三丁酯。若必 要則將最後產物藉由矽膠管柱層析，使用己烷/ Et〇Ac純化。 一般程序Μ
-112· 1326599
(108) 第三-丁酯類
將（2-胺基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯或（1.0-1.2毫莫耳）與（1.0-1.5毫莫耳）3-芳基-3-酮基-丙酸乙酯或第三-丁酯或6-芳基-2,2-二甲基_[1，3]二氧陸園烯-4-酮之混合物，在甲苯或二甲苯（4-8 毫升）中加熱至80°C到150°C，直到tic顯示較少成份完全消耗 為止。使溶液冷卻至23°C，其中產物大致上被結晶（在結晶 化作用未能顯現之情況中，藉由添加己烷或醚誘發之，或 者，直接使反應混合物接受矽膠管柱層析）。將固體過濾 ，以醚或醚/己烷之混合物洗滌，並在真空中乾燥，獲得 {2-[3-芳基-3-酮基-丙醯基胺基]-苯基}•胺甲基酸第三-丁酯類， 將其直接使用於下一步驟中，或若必要時，使其藉再結晶 或藉矽膠管柱層析而純化。 實例Ml {5-二甲胺基-2-f3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-笨基丙醯基胺基1-4-三氟 甲基-笨基丨-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-二曱胺基-4- φ 三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Jl)(262毫克，0.75 毫莫耳）與3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙酸第三·丁酯（實例Κ1) (223毫克，0.75毫莫耳）。獲得粉紅色泡沫物（335毫克）。 MS (ISP) 543.3 [(M+H)+]. 實例M2 {5-二甲胺基嗣基-3-(3-叶匕淀-4-基-尽基丙酿基基1-4-二乱 甲基-笨基卜胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-二甲胺基-4- -113- 1326599
(109) 二氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J1)(239毫克，〇 75 毫莫耳）與3-酮基-3-(3-吨啶-4-基-苯基）·丙酸第三·丁酯（實例以) (223毫克，0.75耄莫耳）。獲得橘色固體（324毫克）。 MS (ISN) 541 [(M-H)·];熔點 161°C . 實例M3 丄5:_二甲胺基-2-「3-嗣基-3-(3-咐嗓-2-基-笨篡v而醢茱胺基M_三窗 甲基-笨基卜胺甲基酸第三-丁酿 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-二甲胺基-4- φ 三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例jl)(239毫克，0.75 毫莫耳）與3-酮基-3-(3-p比啶-2-基-苯基）_丙酸第三-丁酯（實例K3) (223毫克’ 0.75毫莫耳）。獲得粉紅色固體（295毫克）。 MS (ISN) 541.0 [(M-H)-];熔點 169°C , 實例M4 (4-乱基-2-『3-嗣基咬-3-基-苯基）-丙酿基胺基1-笨基丨-胺甲 基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氟苯基）-胺 甲基酸第三-丁酯（實例J2)(83毫克，0.37毫莫耳）與3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）丙酸第三-丁酯（實例K1)(I09毫克’ 0.37毫莫耳） 。獲得淡黃色非晶質物質（127毫克）。 MS(ISP) 450 [(M+H)+], 营例M5 {4-氣基-2-[3-酮基-3-p-地啶各基-苯基）-丙睡基胺基]-苯基卜胺甲 基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序M，製自（2-胺基冬氟苯基）-胺· -114- 1326599 (110) 甲基酸第三-丁酯（實例J2)(17〇毫克，0.75毫莫耳）與3-酮基-3-(3-吡啶-4-基-苯基）丙酸第三-丁酯（實例K2)(223毫克，0J5毫莫耳） 。獲得灰白色固體（251毫克）。 MS (ISP) 450.4 [(Μ+Η)+]:熔點 U〇_115°C · 實例M6 (2-{3-『3-(6-甲某-毗畦-3-基）-笨基1-3·酮某-丙醯基胺某M-三1.甲 基-苯基胺甲某酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例^)(207毫克，0.75毫莫耳）與3-[M6-甲基-吡啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K4)(234 毫克，0.75毫莫耳）。獲得白色固體（399毫克）。 MS (ISN) 512.2 [(M-Η)-]:熔點 74·76°(： · (5-二甲胺基-2-{3-|~3-(6-甲H啶-3-基笨基1-3-酮基-丙醯某胺 基M-三氟甲基-苯基V胺甲甚^酸第三-丁酿 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-二曱胺基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J1X239毫克，0.75 毫莫耳）與3-[3-(6-甲基-,比咬_3-基）·苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯 (實例Κ4)(234毫克，0.75毫莫耳）。獲得粉紅色固體（358毫克）》 MS (ISN) 555.1 [(M-H)']. M8 (4-氟基·2-·ί3·『3-(6-甲基-gtl-,攻·3-其V禾基1-3-銅某-丙酿基胺基丨·笨 羞）-胺甲某酸第三-丁酷_ 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氟笨基）-胺 -115- 1326599 (111) 甲基酸第三-丁酯（實例J2)(170毫克，0.75毫莫耳）與3-〇(6-甲 基-吡啶-3-基）苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K4)(234毫克， 〇·75毫莫耳）。獲得淡黃色固體（323毫克）。 MS (ISN) 462.5 [(M-H)']. 實例M9 (21-氣基-3-{3-「3·(6·甲基-g比咬-3-基）-笨基1-3-辆基-丙酿基胺基丨-聯 笨-4-基V胺甲某酸第三·丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（3-胺基-2·-氟-聯苯-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯[CAS·編號335255-65-7](227毫克，0.75毫 莫耳）與3-[3-(6-甲基-〇比咬-3-基）-苯基]-3-嗣基·丙酸第三-丁酯（ 實例Κ4)(234毫克，0.75毫莫耳獲得黃色固體（347毫克）。 MS (ISN) 538.2 [(M-H)·];熔點 86·88χ . -丁酯 製自（2-胺基-5-二甲胺基-4· 酯（實例Jl)(239毫克，0.75
基卜三氟甲基-笨基）-胺甲基酸第= 標題化合物係根據一般程序Μ， 三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三_丁 酮基·丙酸第三-丁酯 粉紅色固體（389毫克）。 毫莫耳）與3-[3-(2-〒基-吡咤_3_基）_苯基 (實例Κ5)(234毫克，0.75毫莫耳）。獲得 熔點 87-91°C . 實例Mil f2-{3-『3-(6-甲基荅0井-3-某、-节贫1 1 ηπ什 --醯基胺基Μ-三氟？ 基-笨基V胺甲基酸第三=：：^ 標題化合物係根據一般程床Μ 奴程序Μ，製自（2·胺基-4-三氟甲基 •116- 1326599
(112) 苯基）·胺甲基酸第三-丁酯（實例J3)(2〇7毫克，〇 75毫莫耳）與3_ 1>(6-甲基·塔畊-3_基）·苯基]冬銅基_丙酸第三丁酯（實例 毫克’ 0·75毫莫耳）。獲得灰白色固體（332毫克）。 MS(ISP)5l5[(M+H)+];熔點 174乞· 實例Ml) 么土甲胺基-2·{3·[Η6-甲基-塔畊j基笨基ι·3_酮甚二丙醯某胺 羞>4-三氟甲基·笨某L )_胺甲基酸第三·丁酯 標題化合物係根據一般程序M，製自（2·胺基_5•二甲胺基斗 二氟曱基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J1)(239毫克，〇 75 毫莫耳）與3-[3-(6-甲基荅啼-3-基）·苯基]_3·酮基·丙酸第三-丁酯 (實例K6)(234毫克’ 0.75毫莫耳^獲得灰白色固^ (254毫克）。 MS (ISP) 558 [(M+H)+];熔點 145°C . 實例M13
各_4·基）-胺甲基酸第三-丁酿 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（3_胺基·2,遠聯苯斗 基）-胺甲基酸第三-丁酯[CAS-編號335255-65-7](227毫克’ 075毫 莫耳）與3-[3-(6-甲基-塔-井-3-基）-苯基]_3·_基_丙酸第三丁酯（ 實例Κ6)(234毫克，0.75毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（33〇毫 克）。 MS (ISP) 541 [(M+H)+]. 實例M14 (j；{3-[3-(2-甲棊.-«»比咬-3-棊一L-苹酮基-丙醯某胺其」斗三氣甲 基·笨基胺甲基酸第三-丁瞄 •117- 1326599
(113) 標題化合物係根據—般程序M，製自（2胺基·4三氟甲基· 苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例J3)(207毫克，0.75毫莫耳）與3· [3-(2-甲基·峨啶-3-基笨基】_3•銅基丙酸第三丁酯（實例κ5)(234 耄克，0.75耄莫耳）。獲得淡黃色油（322毫克）。 MS (ISP) 514.3 [(M+H)+]. 實例M15 (1-氟基-2-{3-f3-(2-f皋一^^ 士基）_笨某a嗣某_丙塵基胺某苽 基）-胺甲基酸第三-丁 t 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氟苯基）_胺 甲基酸第三-丁醋（實例J2)(17〇毫克，〇 75毫莫耳）與3·[3·(2•甲 基^比咬-3-基）-苯基]-3·酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ5)(234毫克 ’ 0.75毫莫耳）。獲得淡黃色固體（3〇8毫克）。 MS (ISP) 462.2 [(Μ+Η)+ ];燦點 74-78°C . 實例M16 (2|-氟基-3-{3-丨3-(2-甲基-〇比啶_3-基）-笨基1_3_酮某-丙醯基胺篡1旒 苯-4-基胺甲基酸第三-下自旨 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（3-胺基-2·-氟·聯苯-4-基）·胺甲基酸第三-丁酯[CAS-編號335255-65-7](227毫克，0.75毫 莫耳）與3-[3-(2-甲基-σ比啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（ 實例Κ5)(234毫克’ 0.75毫莫耳）β獲得黃色固體（381毫克）。 MS (ISP) 538.2 [(Μ+Η)+];熔點 48-54°C . 實例M17 {2-丨3-酮基-3-(3-毗啶4-基-茇基V丙醯基胺某1-4·三氟甲基-笨基}-胺甲基酸第三-丁酯 • 118· 1326599
(114) 標題化合物係根據一般程序Μ ’製自（2-胺基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J3)與3-酮基-3-(3-,比啶-4-基-苯 基）-丙酸第三-丁酯（實例K2)。獲得白色固體（275毫克）。 MS (ISP) 500 [(M+H)+]. 實例Ml8 氟基-3-丨3-酮基-3-(3-0比啶·4·基-笨基）-丙醯某fe基ι·聪草_4-苹卜 胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ ’製自（3·胺基_2，·氟-聯笨_4_ 基）-胺甲基酸第三-丁酯[CAS-編號335255-65-7]與3-酮基-3-(3-峨咬 -4-基-苯基）-丙酸第三，丁酯（實例K2)。獲得黃色固體（41〇毫克）。 MS (ISP) 526 [(M+H)+]. 實例M19 {4-氣基-2-『3-嗣基-3-(3-ρ比咬-4-基-笨基V丙醯暮胺某1-节,某卜脸甲 基酸第三-丁酯 根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氯苯基）-胺甲基酸第三丁 酯（實例J4)與3-酮基-3-(3-吨啶-4-基-苯基）-丙酸第三-丁醋（實例 K2)。獲得黃色固體（270毫克）。 MS (ISP) 466 [(M+H)+]與 468 [(M+2+H)+]· 實例M20 (t氯_基二5-氟基-2-{3-「3-(6-甲基-n比啶-3-基苯基1·3-酮其-丙酿甚 基V笨基）-胺甲基醢第三-丁酿 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2·胺基-4-氣基_5·氣苯 基）-胺甲基酸第三：丁酯（實例J5)(235毫克，0.9毫莫耳）與3_[3_(6 甲基-峨啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ4)(234毫 • U9· 1326599
(115) 克’ 0.75毫莫耳）。獲得灰白色泡沫物（257毫克）。 MS (ISN) 496.1 [(M-H)·]與 498 [(M+2-H)，];熔點 76-80。€ . 實例M21 (4二氣基-5-氟基-2-丨3-酮基-3-(3-〇比淀-4-甚-笨基）-丙碰某脖基1-苯 基卜胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氯基-5-氟苯 基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J5)(235毫克，0.9毫莫耳）與3-酮 基-3-(3-α比啶-4-基-苯基）-丙酸第三·丁酯（實例Κ2)(223毫克，〇.75 毫莫耳）。獲得粉紅色粉末（272毫克）。 MS (ISN) 482.2 [(M-Η)·]與 484 [(Μ+2-Η)·];熔點 170-174°C . 實例M22 {4-甲基-2-『3-銅基-3-(3-〇比咬-3-基·笨基V丙酿某胺基1-5-三氟甲基 -笨基}•胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-甲基-5·三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J23)與3-酮基-3-(3•吡啶-3-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例K1)。獲得白色固體（229毫克）。 MS (ISN)512[(M-H)']. 實例M23 {4-氣基-5-甲基-2-f3-酮基-3-G-吡啶-3-基·苽其而醯某胺基〗-笨 基丨-胺甲基酸第三-丁瞄 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4•氣基-5-甲基 -苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J22)與3-酮基-3-(3-〃比啶-3-基-笨基）·丙酸第三-丁酯（實例K1)。獲得黃色固體（310毫克）β MS (ISP) 480 [(Μ+Η)+]與 482 [(Μ+2+Η)+]. -120- 1326599
(116) 實例M24
-121 - 1326599
(117) )-4-丢氟甲基·笨基1-胺甲某酸第三-丁％ 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-本三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三_丁酯（實例J6)與3酮 基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙酸第三·丁酯（實例jq) β獲得淡黃 色固體（331毫克）。 MS (ISP) 598 [(M+H)+ ]. 實例M28
(七氟基-2-{3-[j-(6-甲基：_g比啶-3-基）-苯基酮基-丙醯其雙基丨·笨 基V胺甲某酸第三-丁酷 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2·胺基_4-氣笨基）_胺 甲基酸第三-丁酯（實例Μ)(182毫克，0J5毫莫耳）與3_[3_(6_〒 基^比啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K4)(234毫克 ，0.75毫莫耳）^獲得非晶質淡褐色物質（316毫克）。 MS (ISN) 480 [(M-H)·]與 482 [(M+2-H)·]. 實例M29
(4-氣基-2-{3-Γ3-(2-甲基-ϋ比咬-3·基笨基1-3-酮基-丙疏芊n }苯 基胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基斗氣笨基）_胺 甲基酸第三·丁酯（實例J4)(182毫克，0.75毫莫耳）與3_[3_(2甲 基-地啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K5)(234毫克 ，0.75毫莫耳）。獲得非晶質淡褐色物質（286毫克）β MS (ISN) 480 [(M-Η)·]與 482 [(Μ+2-Η)-]. 實例M30 {2-f3-銅基-3-(3-pH：咬-2-基-策基）-丙磁基胺基1-4-三举，甲节笑真' •122- 1326599 (Π8) 胺甲基酸第三-丁酿 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2·胺基斗三氟甲基· 苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例j3)(207毫克，〇乃毫莫耳）與3_ 酮基-30比啶·2•基-苯基）_丙酸第三-丁醋（實例幻)(223毫克'， 0.75毫莫耳）。獲得白色固體（284毫克）。 MS (ISN) 498.1 [(M-Η)·];熔點 70-73°C . 實例M31 氧基·2-「3-銅基-3-(3-g比爽+棊苯基）-兩醯葚胺其1-4-三氣甲 · 基-苯基胺甲篡醢第三·丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ ’製自（2_胺基·5_甲氧基.4·三 氟甲基-本基）-胺甲基酸第三-丁醋（實例J7)與3_嗣基_3-(3-n比这· 4-基-苯基）-丙酸第三-丁醋（實例K2)。獲得淡黃色固禮（271毫 克）。 MS (ISP) 530.2 [(M+H)+];熔點 179°C (分解）. 音例M32 {5-乙氡基-2-f3-酮某-3-Π-毗啶-4-基-苯基V丙醯篡fe篡1-4-三氟φ 基-笨基卜胺甲某酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ ’製自（2-胺基·5-乙氧基_4·三 氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J8)與3-酮基-3-(3-峨峻_ 4-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例K2)。獲得淡黃色固體（271毫 克）。 MS (ISP) 544·2 [(M+H)+]:熔點 165°C (分解）. f Μ M33 Γ2-Γ3-酮某-3-(3-p比啶-4-某-笨& V丙醯基胺基]-5-(2,2、2-三氣-乙氣基~ .123- 1326599
(119) )-4·-三氟甲基-苯基1-胺甲甚输第三-丁醋 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-二氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三·丁 g旨（實例凡）與3_酮 基-3-(3-p比啶斗基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例jQ)。獲得淡黃 色固體（299毫克）。 MS (ISP) 598.0 [(ιΜ+Η)+];熔點 173。〇（分解） 實例Μ34 甲氧基-2-[3·-_|§·棊-3-(3-〇比啶·4-基-笨某丙醯基胺某苯某n 甲某酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2·胺基-4·甲氧基.苯 基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J9)與3-酮基-3-(3-〇比啶-4-基-苯基）· 丙酸第三-丁酯（實例K2)。獲得淡黃色固體（258毫克）。 MS (ISP) 462.3 [(M+H)+];熔點 148_150〇C . 實例M35
—甲胺基氣基-5-|~3-嗣基-3-(3-〃比咬-4-基-苯基）-丙§盘基胺基 1-聯苯-4-基}_胺甲基醴第三·丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（5-胺基-2·二甲胺基_2·-氟-聯苯-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例j10)(27l毫克，〇 78毫 莫耳）與3-酮基-3-(3-〃比啶-4-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例^2) (194毫克，0.65毫莫耳獲得黃色固體（316毫克）。 MS (ISN) 567.1 [(M-Η)·];熔點 i〇5-ll〇°C · 會例M36 胺基-2-丨3-丨3-(6-甲氣某-冬畊-3-基）_-苯基〗·3-酮甚搞早 胺基M-三氣甲基-笑基）·胺甲基酸第三-丁酯 -124- 1326599
(120) 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-二甲胺基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Jl)(239毫克，0.75 毫莫耳）與3-[3-(6-甲氧基-嗒畊-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁 酯（實例K7)(246毫克，0.75毫莫耳）。獲得灰白色固體（317毫 克）。 MS (ISP) 574 [(M+H)+];熔點 100-145°C · 實例M37
(2^氣基-3-丨3-『3-(6-甲氡基-嗒畊-3-基）-苯基1-3-酮基-丙醯基胺基}-聯笨-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（3-胺基-2·-氟-聯苯-4-基）-胺曱基酸第三-丁酯[CAS-編號335255-65-7](227毫克，0.75毫 莫耳）與3-[3-(6-甲氧基-嗒啩-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯 (實例Κ7)(246毫克，0.75毫莫耳）。獲得灰白色非晶質物質（352 毫克）。 MS (ISP) 557 [(M+H)+].
實例M3 8 {5-甲氣基-2-D-酮基-3-(3-吡啶-2-基-笨基）-丙醯基胺基1-4-三氟甲 基-笨基丨-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-甲氧基-4-三 氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J7X230毫克，0.75毫 莫耳）與3-酮基-3-(3-吡啶-2-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例Κ3) (223毫克，0.75毫莫耳獲得灰白色固體（240毫克）》 MS (ISN) 528 [(M-Η)·];熔點 164°C · 實例M39 -125- 1326599 (121) 秦:轉_'頁 - ·_ [5-乙氧基-2-Π-酮基-3-(3-说凃-2-某-苯基）-丙醯某胺基1-4·三氤甲_ 基-苯基V胺甲基酸第三-丁酷 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-乙氧基-4-三 氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J8)(240毫克，0·75毫 莫耳）與3-酮基-3-(3-«r比啶-2-基·苯基）-丙酸第三-丁酯（實例Κ3) (223毫克，0.75毫莫耳p獲得灰白色固體（234毫克）。 MS (ISN) 542 [(M-Η)·];熔點 128-144。(：. 實例M40 [2_-『3-酮基-3-(3-吡啶·2-基-茉某V丙醯某胺基1-5-(2.2.2-三氣·乙g. I )-4-三氟甲基-苯基1-胺甲某醢第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J6)(281毫 克，0.75毫莫耳）與3-酮基-3-(3-〇比啶-2-基-苯基）-丙酸第三-丁酯 (實例K3)(223毫克，0.75毫莫耳獲得灰白色固體（199毫克）。 MS (ISN) 596 [(Μ-ΗΠ ;熔點 68-7Γ0：. 實例M41 H-氣基-5-甲基-2-丨3-酮基·3-(3-吡啶-2·基-苯基V丙醯基胺基 基卜胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氣基-5,曱基 -笨基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J22)(193毫克，0.75毫莫耳）與 3-酮基-3-(3-吡啶-2-基-苯基）·丙酸第三-丁酯（實例Κ3)(223毫克， 0.75毫莫耳‘）。獲得淡黃色泡沫物（320毫克）》 MS (ISN) 478.2 [(M-Η)·]與 480 [(M+2-H)·]:熔點 135-137°C · 實例M42 -126- 1326599 (122) «I»® {5-圼一基二2-P-嗣基-3-(3-峨啶-2-基-苽其醢焱胺基1-4-三氟甲篡 -苯基丨-胺甲基酸第三-丁酷 標題化合物係根據一般程序Μ，得自（2-胺基-5-甲基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J2〇)(218毫克，〇 75毫莫 耳）與3·’基-3-(3-〇比啶-2-基-苯基）·丙酸第三_丁酯（實例Κ3)(223 毫克，0.75毫莫耳），為白色泡沐物（283毫克）。 MS (ISN) 512.2 [(M-Η)·];熔點 76-77。(：. 實例M43 (5-二甲胺基.-2-{3-『3-(2,6_二一基）-笨某 V3-酮某-两 sfe 某 胺基卜4-三氟甲基·苯基V胺甲基酸第=·丁崎 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2·胺基·5·二曱胺基_4· 三氟甲基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J1)(239毫克，〇乃 毫莫耳）與3-[3-(2,6-二甲基比咬_3·基）_笨基]·3·銅基·丙酸第三· 丁醋（實例Κ8Χ244毫克，0.75毫莫耳）。獲得非晶質褐色物質 (201毫克）。 MS (ISN) 569.1 [(M-H)'].
實例M44 {4-氯基甲基.:2-[3··酮基·3-ρ·塔呼基丙醯甚眩其Kf 篡丨-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ ’製自（2_胺基斗氯基_5_甲基 -苯基）-胺Τ基酸第三-丁酯（實例J22)與3_酮基_3·(3·塔呼斗基 苯基）-丙酸第三-丁醋（實例Κ9)。獲得淡黃色固體（184毫克）。 MS (ISN) 479 [(M-Η)·]與 481 [(Μ+2-Η)-]· 實例M45 -127- 1326599
(123) {5-t基-2-P-酮基二井-4-篡-莽基）-丙醯某胺基丄_4·三氣甲基 -苯基丨-胺甲基酸第三-丁啼 標題化合物係根據一般程序M，得自（2_胺基·5_甲基斗三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三·丁醋（實例j2〇)與3_酮基-3-(3-塔哜-4-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例K9)，為淡黃色固體（175毫克）。 MS (ISN) 513 [(M-Η)']. 實例M46 KHH6-甲氧基-<_宜二3-基v苽葚扣3_酮基-丙醯基胺基M-三氣 _甲基-冬基）-胺甲基酸第三-丁啼 標題化合物係根據-般程序Μ，製自（2-胺基-4-三氟甲基_ 苯基）-胺f基酸第三·丁酯（實例J3)(249毫克，〇 9毫莫耳）與3_ [3-(6-甲氧基-峨淀-3-基）·苯基>3_酮基_丙酸第三-丁酯（實例κιο) (350毫克’ 1.07毫莫耳）。獲得橘色泡沫物（284毫克）β MS (ISN) 528 [(M-H)*]. 實例M47 (4-_基基-2-{3-『3-(6-甲氧吡啶士某苽基13_酮基-二丙某丙二 · 酿脲胺基}-笨基）-胺甲某龄第三·丁醋 標題化合物係根據一般程序M，得自（2_胺基氯苯基）·胺 甲基酸第三-丁酯（實例J4)(196毫克，〇 81毫莫耳）與3_[3 (6_甲 氧基冰啶-3-基）-苯基]-3_銅基·丙酸第三·丁酯（實例κι〇)(3ΐ2毫 克’ 0.95毫莫耳），為褐色油（285毫克）。 MS (ISN) 494.1 [(M-Η)·]與 496 [(Μ+2-Η)-]· 實例M48 Η二氣基-5-氟基-2-「3-酮基-3-(3-σ比啶-2-某-茇篡嘴某 •128· 1326599 (124) 麵瀹嫩頁: 基丨-胺甲基酸第三丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氯基-5-氟苯 基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J5)(205毫克，0.79毫莫耳）與3-酮 基-3-(3-吡啶-2-基苯基）-丙酸第三-丁酯（實例K3)(302毫克，0.97 毫莫耳）。獲得粉紅色泡沫物（340毫克）。 MS (ISN) 482.2 [(M-Η)·]與 484 [(Μ+2-Η)-]· 實例M49
{21-氣基-3-「3·§Ι^基-3_(3_口比咬-2-基-本基）一丙驢基胺基聯尽基}_ 胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（3-胺基-2'-氟-聯苯-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯[CAS-編號335255-65-7](227毫克，0.75毫 莫耳）與3-酮基-3-(3-吡啶-2-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例Κ3) (223毫克，0.75毫莫耳）》獲得淡黃色黏稠油（356毫克）。 MS (ISN) 524 [(M-H)']. 實例M50
{2-D-酮基-3-(3-吡啶-2-基-笨基）-丙醯基胺基1-4-吡咯-1-基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物根據一般程序Μ ’得自（2-胺基-4-p比哈-1-基-表 基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J11X205毫克，0.75毫莫耳）與3-酮基-3-(3-吡啶-2-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例Κ3)(223毫克， 0.75毫莫耳），為黃色固體（300毫克）》 MS (ISN) 495 [(M-H)']. 實例M51 {5-甲氣基-2-J3-酮基-3-(3-〇比啶-3-基-苽基V丙醯基胺基1-笨基卜胺 -129- 1326599
(125) 甲基酸第三·丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-甲氧基-苯 基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J12)(179毫克，0.75毫莫耳）與3-嗣基-3-(3-峨咬-3-基-苯基）-丙酸第三·丁醋（實例Kl)(223毫克， 0.75毫莫耳）。獲得淡褐色泡沫物（256毫克）。 MS (ISN) 460.3 [(M-H)*]. 實例M52
1Μ3·ΐΙ3基咤_·2·蓋)-丙醯基肱某1-5-(2,2,2-三氟-乙氣基 )-苯基1-胺甲基酸第三-丁酿_ 標題化合物係根據一般程序Μ，得自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟· 乙氧基）-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例j13)(23〇毫克，〇_75毫 莫耳）與3-酮基-3-(3-吡啶·2-基-笨基）·丙酸第三·丁酯（實例K3) (223毫克’ 0.75毫莫耳），為橘色油（388毫克）。 MS (ISN) 528 [(M-H)*].
實例MM
[2-f3-嗣基j-CHK -3-基)_丙醯甚眩美Ί-5-(2 2上三氣*乙氣基 · V苽某1-胺甲基酸第三·τ 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2_胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-胺甲基酸第三·丁酯（實例J13)(23〇毫克，〇 75毫 莫耳）與3·酮基-3-(3-,比啶士基_笨基）丙酸第三_丁酯（實例K1) (223毫克，0.75毫莫耳）β獲得淡褐色固體（362毫克）β MS (ISN) 528 [(M-H)']. ±J1M54 培基胺基^(2.2.2-三最._乙氣基 ·13〇· 1326599 (126) i-本基1-胺甲基酸第=.-丁内行 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-笨基]-胺甲基酸第三-丁醋（實例J13)(230毫克，0.75毫 莫耳）與3-酮基-3-(3-吡啶i基·苯基）_两酸第三-丁酯（實例K2) (223耄克，0.75宅莫耳）。獲得淡褐色固體（258毫克）。 MS (ISN) 528 [(M-H)*]. 實例M55 1^二乙乳基·2·{3-1~3-(2-甲基-说啥·4·基）·节基1-3-銅基-丙酿基胺基卜 苯基）-胺甲基酸第三-丁 as 標題化合物係根據一般程序M，得自（2-胺基-5-乙氧基苯 基）-胺甲基酸第三-丁醋（實例J14)(i89毫克，0.75毫莫耳）與3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]·3·酮基.丙酸第三-丁酯（實例K12) (234毫克’ 0.75毫莫耳）。獲得淡黃色非晶質物質（247毫克）。 MS (ISN) 488 [(M-H)"]. 實例M56
氧-基-2-丨3-f3-(2-y基-g比读-4-1 )笨基1-3-酮基·兩驢基胺基卜 笨基）-胺甲基酸第三·丁酿 標題化合物係根據一般程序Μ ,得自（2-胺基-5-乙氧基苯 基）-胺甲基酸第三-丁醋（實例J14)(189毫克，〇·75毫莫耳）與 [3-(4·甲基-I»比咬-3-基）-苯基]-3·_基·丙酸第三-丁醋（實例Κ4·)(234 毫克’ 0.75毫莫耳），為淡黃色非晶質物質（247毫克）。 MS (ISN) 488 [(M-H)']. 實例M57 (5·ϋ基·2-{3-Γ3-(2-甲基-ρ比咬·4>甚）·笨基1.3-銅基-丙酿基—胺—— 基」· -131- (127) (127)1326599 •4:三氣甲基-苯基）-胺甲一基酸第三·丁酿 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-乙氧基4 氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三_丁酯（實例j8)(24〇毫克’ 0_75毫 莫耳）與3-[3-(2-甲基吡啶_4_基）_苯基】_3_嗣基·丙酸第三-丁酿（實 例K12)(234毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色固體（358毫克广 MS (ISN) 556 [(M-Η)·];熔點 135_149^ · 實例M58 胺 (5-(環丙基-甲基-胺基嗣基症-3-基-木基上适-- 基1-4-三氣甲基-笨基丨-脖甲&磁第三-丁酯 甚· - f 標題化合物係根據一般程序Μ ,製自[2-胺基-5-(環内 基 '胺基）-4-三氟甲基-笨基]·胺甲基酸第三-丁醋（實例 ） 毫克，〇_75毫莫耳）與3-酮基-3-(3-〃比啶·3·基-苯基）·丙酸第三-丁 酯（實例Kl)(223毫克，0.75毫莫卑）。獲得黃色泡泳物（393宏 克）。 MS (ISN) 567.1 [(M-H)']. 實例M59 {5-異丁基胺基-2-f3-酮基-3-(3-毗Θ -4-某-黎篡丙醯基盖基Η·三 氣甲基-革·基卜胺甲基酸第三-丁 S旨 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基·5-(異丁基-胺 基）-4-三氟甲基-笨基]-胺甲基酸-酸第三-丁酯（實例J18)(347毫 克，1.0毫莫耳）與3-酮基-3-(3-峨啶冬基-苯基）·丙酸第三-丁酯（ 實例Κ2)(297毫克，1.0毫莫耳）。獲得淡黃色固體（570毫克M〇〇 % )。
I MS(ISP)57L2[(M+H)+], • 132· 1326599
(128) 實例M60 (5-甲基-2-Γ3-酮基-3-(3-吡啶-4-基-苯基）-丙醯基胺基1-4-三氟甲基 -苯基丨-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，得自（2-胺基-5-甲基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J20)(290毫克，1.0毫莫 耳）與3-酮基-3-(3-吡啶4-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例Κ2)(297 毫克，1.0毫莫耳），為白色固體（340毫克，66% )。
MS (ISP) 512.2 [(Μ-Η)·];熔點 173°C · 實例M61 μ-甲基-2-Γ3-酮基-3-(3-吡啶-4-基-笨基丙醯基胺基1-5-三氣甲基
I -笨基丨-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-甲基-5-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J23)(290毫克，1.0毫莫 耳）與3-酮基-3-(3-吡啶·4·基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例Κ2)(297 毫克，1.0毫莫耳）。獲得白色固體（276毫克，54% ) »
MS (ISP) 512.2 [(Μ-Η)·];熔點 158°C · 實例M62 氣基-5-甲基-2-f3-酮基-3-(3-吡啶-4-基-笨基丙醯基胺基1-笨 某丨-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，得自（2-胺基-4-氣基-5-曱基 -苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J22)(257毫克，1.0毫莫耳）與3-酮基-3-(3-〇比啶-4-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例K2)(297毫克，1.0 毫莫耳），為淡黃多泡沫物（37〇毫克，)。 MS (ISP) 478.2 [(Μ-Η)']. • 133- 1326599 (129) 實例M63 ίΙ-_氡基基-2-丨3-嗣卷二3，(3_吡啶_4•矣-笨基）·丙醯基胺甚i_y 基卜胺甲基酸第三·丁酯_ 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-氯基-4·甲基 -笨基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例j21)(257毫克，1.0毫莫耳）與3· 鲷基-3-(3-吡啶-4-基-苯基）·丙酸第三·丁酯（實例κ2)(297毫克，1Ό 毫莫耳）。獲得灰白色泡沫物（370毫克，77% )。 MS (ISP) 478.2 [(M-H)*]. 實例M64 ill氡基-2·丨3-酮基-3-(3-啤j .4-某-苽基v丙醯基胺矣Μ·三氟甲某 t r苯基丨-胺甲基酸第三-丁 Sfe 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-氣基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例j19)(3ii毫克，1.0毫莫 耳）與3-酮基-3-(3-吡啶-4-基-苯基）、丙酸第三·丁酯（實例Κ2)(297 毫克，1_〇毫莫耳）》獲得淡黃色泡沫物（400毫克，75% )。 MS (ISP) 534.3 [(M+H)+]. 實例M65 (_2::氟基-3-{3-[3_(2-甲基-吸啶-4-基）-笨盖1-3-酮篡醯基胺基丨·聯 苯-4-基）·胺甲基酸第三.丁热 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（3-胺基-2，-氟-聯苯4· 基）-胺甲基酸第三-丁酯[CAS335255-65-7](302毫克’ 1.0毫莫耳） 與3-[3-(2·甲基比啶-4·基）-苯基]嗣基-丙酸第三_丁酯（實例K12) (311 克’ 1.0毫莫耳）。獲得灰白色泡床物（48〇毫克，的％ )。 MS (ISP) 540.3 [(M+H)+ ]. 1326599 (130) mSmsssS^TT-^ 實例M66 f4-氩基-5-甲基-2-(3-Γ3-(2-甲基-吡啶-4-基）-笨基-3-酮基-丙醯基胺 基卜笨基）-胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氣基-5-甲基 -苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J22)(257毫克，1.0毫莫耳）與 3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ12) (311毫克，1.0毫莫耳），獲得灰白色泡沫物（470毫克，95% ) » MS (ISP) 492.1 [(M-Η)']. 實例M67 (4-氣基-2-丨3-「3-(2-甲基-吡啶-4-基）-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基卜苯 基胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，得自（2-胺基-4-氣苯基）-胺 甲基酸第三-丁酯（實例J4)(243毫克，1.0毫莫耳）與3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K12)(311毫克，1.0 毫莫耳），為淡褐色泡沫物（410毫克，85% ) » MS (ISP) 478.2 [(M-H)']·
實例M68 (5-甲基-2-丨343-(2-甲基-吡啶-4-基）-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基}-4-三氣甲基-笨基胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-曱基-4-三氟 甲基-苯基）-胺曱基酸第三·丁酯（實例J20)(290毫克，1.0毫莫 耳）與3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實 例Κ12)(311毫克，1.0毫莫耳）。獲得白色泡末物（430毫克，82 % )。 -135- 1326599 (131) MS (ISP) 526.0 [(M-H)']. 實例M69 (2-{3-f3-(2-y 基-口比咬-4-基）-尽基]-3-嗣基-丙酿基胺基}-4-二乱y 基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-三氟甲基· 苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J3)(276毫克，1.0毫莫耳）與3-Ι>(2-曱基-ρ比啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ12) (311毫克，1.0毫莫耳）。獲得淡褐色泡沫物（420毫克，82% )。 MS (ISP) 512.2 [(M-H)-]. 實例M70 Μ-甲基-2-{3-「3-(2-甲基-吡啶-4-基）-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基}-5-三氟甲基-笨基V胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-甲基-5-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J23)(290毫克，1.0毫莫 耳）與3-[3-(2-.甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三·丁酯（實 例Κ12)(311毫克，1.0毫莫耳）。獲得淡黃色泡沫物（330毫克， 63% )。 MS (ISP) 526.1 [(M-H)']. 實例M71 (5-二甲胺基-2-丨3-「3-(2-甲基-吡啶-4-基笨基‘1-3-酮基-丙醯基胺 基}-4-三氟甲基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-二甲胺基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J1X319毫克’ 1.0毫 莫耳）與3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（ -136- 1326599 (132) 實例K12)(311毫克，1.0毫莫耳）。獲得淡粉紅色泡沫物（460毫 克，83% )。 MS (ISP) 555.1 [(M-H)']. 實例M72 (4_乱基_5_異丁基胺基甲基比咬-4-基）-私基基-丙 酉盔基胺基表基）-胺甲基酸第二·丁醋 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氯基-5-異丁 基胺基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J16)(314毫克，1.0毫 莫耳）與3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（ 實例K12)(311毫克，1.0毫莫耳）。獲得黃色泡沫物（480毫克， 87% )。 MS (ISP) 549.1 [(M-H)']. 實例M73 (5-(曱基-丙基-胺基）-2-丨3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基笨基1-3-酮基-丙醯 基胺基1-4-三氣甲基-笨基V胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，得自[2-胺基-5-(甲基-丙基-胺基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J17)(347毫 克，1.0毫莫耳）與3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第 三·丁酯（實例K12)(311毫克，1.0毫莫耳），為淡紅色泡沫物（4?〇 毫克，80% )。 MS (ISP) 583.1 ((M-H)']. 實例M74 {5-(曱基-丙基-胺基）-2-l~3-酮基-3-(3-吡啶-4-基-笨基）-丙醯基胺基 ]-4-三氟甲基·笨基卜胺甲某酸第三-丁酯 1326599
(133) 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(甲基-丙基-胺基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J17)(347毫 克，1.0毫莫耳）與3-酮基-3-(3-吡啶4-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（ 實例K2)(297毫克，1.0毫莫耳）。獲得淡紅色泡沫物（550毫克 ，96% )。 MS (ISP) 569.1 [(M-H)']· 實例M75
(5-氣基-2-丨3-「3-(2-甲基-吡啶-4-基笨基1-3-酮基-丙醯基胺基丨-4-三氟甲基-笨基胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，得自（2-胺基-5-氯基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例^19)(311毫克，1.0毫莫 耳）與3-[3·(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例 Κ12)(311毫克，1.0毫莫耳），為灰白色固體（345毫克，63% )。 MS (ISP) 546.0 [(Μ-Η)·];熔點 177°C . 實例M76
(4-氟基-2-{3-P-(2-甲基-吡啶-4-基）-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基丨-笨 基）-胺曱基酸第三-丁酯 此化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氟苯基）-胺甲 基酸第三-丁酯（實例J2)(226毫克，1.0毫莫耳）與3-[3-(2-甲基-吨 啶_4_基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ12)(311毫克，1.0 毫莫耳）。獲得灰白色泡沐·物（390毫克’ 84% )。 MS (ISP) 462.2 [(M-H)']. 實例M77 (5-氯基-4-甲基-2-丨3-丨3-(2-甲基-吡啶-4-基笨基1-3-酮基-丙醯基胺 -138- 1326599 (134) 基丨-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-氣基-4-曱基 -苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J21)(257毫克，1.0毫莫耳）與 3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ12) (311毫克，1.0毫莫耳）。獲得白色固體（372毫克，75% )。 MS (ISP) 492.2 [(Μ-ΗΠ ;熔點 171°C · 實例M78
{5-二甲胺基-2-[~3-酉同基-3-(3-°密咬-5-基-本基）-丙酿基胺基1-4-二氣 甲基-笨基丨-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，得自（2-胺基-5-二甲胺基-4-三氣甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J1X319毫克，1.0毫 莫耳）與3-酮基-3-(3-嘧啶-5-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例Κ13) (298毫克，1.0毫莫耳），為灰白色固體（370毫克，68% )。 MS (ISP) 542.1 [(M-Η)·];熔點 144°C . 實例M79
(4-氣基-5-甲基-2-f3-酮基-3-(3-吡畊-2-基苯基）-丙醯基胺基1-苯 基卜胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氯基-5-甲基 -苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J22)(257毫克，1.0毫莫耳）與3-酮基-3-(3-吡畊-2-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例K14)(298毫克， 1.0毫莫耳）。獲得白色泡沫物（320毫克，67% )。 MS (ISP) 479.2 [(M-H)']. 實例M80 (5-甲基-2-Γ3-酮基-3-(3-吡°并-2-基-笨基）丙醯基胺基1-4-三氣甲基 -139- 1326599
(135) -冬基}·胺甲基酸第三-丁西旨 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-甲基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J2〇)(290毫克，L0毫莫 耳）與3-酮基-3-(3-p比啩-2-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例κΐ4)(298 毫克’ 1.0毫莫耳）。獲得白色泡沫物（350毫克，68% )。 MS (ISP) 513.1 [(M-H)']. 1M3-銅基-3-(3-吡畊-2-某j基兩醯基胺基M-三氟甲某-笨基}-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，得自（2-胺基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J3)(276毫克，1_〇毫莫耳）與3-酮基-3-(3-〇比啩-2·基-苯基 >丙酸第三·丁酯（實例κΐ4)(298毫克， 1·〇毫莫耳），為淡褐色泡沫物（340毫克，68% )。 MS (ISP) 499.1 [(M-H)']. 實例M82
{卜二曱胺基-2-「3-嗣基-3-(3··>比呻-2-H某v而醢其其1-4_三氟 甲基-苯基卜胺甲基酸第三-丁酿 標題化合物係根據一般程序M，製自（2胺基·5二甲胺基·4· 三氟甲基-苯基）-胺Τ基酸第三-丁酯（實例川(319毫克，1〇毫 莫耳）與3-酮基_3_(3_,比„井_2•基·笨基）·丙酸第三·丁醋（實例κι4) (298毫克，u)毫莫耳）。獲得淡褐色泡沐物（37〇毫克，68%)β MS (ISP) 542.1 [(M-H)']. 塵基胺甚1-4-三氣甲- (5-氣基·2·(~3-酮基-3-(3-g}：h g#· -2-基丨 $ -140. 1326599
(136) -笨基卜胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，得自（2-胺基-5-氣基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三·丁酯（實例J19)(311毫克，1.0毫莫 耳）與3-酮基-3-(3-吡4 -2-基-笨基）-丙酸第三-丁酯（實例fC14)(298 毫克，1.0毫莫耳）。獲得灰白色泡沫物（180毫克，34% )。 MS (ISP) 533.1 [(M-H)']. 實例M84
氣基-3-f3-酮基-3-(3-吡啡-2-基-笨基）-丙醯基胺基1-聯笨-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（3-胺基-2'-氟-聯苯-4-基）-胺曱基酸第三-丁酯[CAS335255-65-7](302毫‘克，1.0毫莫耳） 與3-酮基-3-(3-吡畊-2-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例Κ14)(298毫 克，1.0毫莫耳）。獲得灰白色泡沫物（350毫克，66% ) » MS (ISP) 525.1 [(M-H)']. 實例M85
{4-甲基-2-「3-酮基-3-(3-吡畊-2-基-笨基V丙醯基胺基1-5-三氟甲基 -笨基丨-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-甲基-5-三氟 曱基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J23)(290毫克，1.0毫莫 耳）與3-酮基-3-(3-吡畊-2-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例KU)(298 毫克，1.0毫莫耳）。獲得白色泡沫物（290毫克，56% ) » MS (ISP) 513.2 [(M-H)']. 實例M86 {4-氣基-2-「3-酮基-3-(3-嘧啶-5-基-茉基丙醯基胺基1-苽基卜胺甲 -141 - 1326599 (137) 發明諱頓頁; 基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氯苯基）-胺 甲基酸第三-丁酯（實例J4)(243毫克，1.0毫莫耳）與3-酮基-3-(3-嘧啶-5-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例K13)(298毫克，1.0毫莫 耳）。獲得淡褐色固體（350毫克，75% )。 MS (ISP) 479.2 [(M-Η)·];熔點 169°C · 實例M87
{5-氣基-2-f3-酮基-3-(3-嘧啶-5-基-笨基）-丙醯基胺基1-4-三氟甲基 -笨基卜胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-氯基-4-三氟 甲基-苯基）」胺甲基酸第三-丁酯（實例J19)(311毫克，1.0毫莫 耳）與3-酮基-3-(3-嘧啶-5-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例Κ13)(298 毫克，1.0毫莫耳）。獲得黃色油（420毫克，79% )。 MS (ISP) 533.1 [(M-H)']. 實例M88 (4-氯基-5-異丁基胺基-2-f3-酮基-3-(3-嘧啶-5-基-笨基丙醯基胺
基1-笨基丨-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，.製自（2-胺基-4-氯基-5-異丁 基胺基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J16)(235毫克，0.75毫 莫耳）與3-酮基-3-(3-嘧啶-5-基-苯基）-丙酸第三·丁酯（實例Κ13) (224毫克，0.75毫莫耳）》獲得灰白色泡沫物（260毫克，64% ) » MS (ISP) 536.2 [(M-H)']. 實例M89 (5-甲基-2-Γ3-酮基-3-0-嘧啶-5-基-苽基丙醯基胺基Μ-三氣甲基 -142 - 1326599 (138) -笨基卜胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-甲基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J20)(290毫克，1.0毫莫 耳）與3-酮基-3-(3-嘧啶-5-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例K13)(298 毫克，1.0毫莫耳）。獲得灰白色泡沫物（290毫克，56% )。 MS (ISP) 515.3 [(M+H)+]. 實例M90
{5-(甲基-丙基-胺基）-2-丨3-酮基-3-(3-嘧啶-5-基-笨基丙醯基胺基 1-4-三氟甲基·笨基丨-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(甲基-丙基-胺基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J17)(347毫 克，1.0毫莫耳）與3-酮基-3-(3-嘧啶-5-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（ 實例K13)(298毫克，1_0毫莫耳）》獲得紅色油（370毫克，65% )。 MS (ISP) 570.2 [(M-Η)*]· 實例M91 (4-氣基-2-丨3-「3-(2-甲基-吡啶-4-基）-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基丨-5-
三氣甲基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氯基-5-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三·丁酯（實例J24)(466毫克，1.5毫莫 耳）與3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實 例Κ12)(467毫克，1.5毫莫耳）。獲得橘色油（360毫克，44% )。 MS (ISP) 546.1 [(M-H)']. 實例M92 {4-氣基-2-Π-酮基-3-(3-吡啶-4-基-苽基V丙醯基胺基1-5-三氣甲基 -143- 1326599 (139)
* ,· - » * * \ 發»明後頁I •苯基丨-胺甲基酸第三-丁酿_ 標題化合物係根據一般程序M，得自（2_胺基_4_氯基·5·三氟 甲基-苯基）-胺曱基酸第三·丁酯（實例J24)(466毫克，1 5毫莫 耳）與3-酮基-3-(3-吡啶-4-基-苯基）_丙酸第三-丁酯（實例尺2)(446 毫克，1.5毫莫耳），為淡黃色油（mo毫克，55% )。 MS (ISP) 532.1 [(M-Η)']. t 例 M93
Jji(甲基-丙基-胺基）-2-Γ3-嗣其jo比畊·2·基·笨基）-丙醯基胺基 H-三氣甲基-苯基丨-按甲基酩早三_丁醋 標題化合物係根據一般程序M，製自[2·胺基-5-(甲基·丙基-胺基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三_丁酯（實例J17)(347毫 克，1.0毫莫耳）與3-酮基-3-(3·吡哨-2-基·苯基）-丙酸第三-丁酯（ 實例Κ14)(298毫克，1.0毫莫耳）。獲得淡紅色泡沫物（350毫克 ，61% )。 MS (ISP) 570.1 [(M-H)*].
實例M94 {5-氣基-4-甲基·2-[~3-酮基-3-(3-〇比〇并·2-基-笨基）-丙酿基胺基1·笨 基丨-胺甲基酸第三-丁酯 ’ 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-氣基-4-曱基 -苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J21)(257毫克，1.0毫莫耳）與3-酮基-3-(3•被畊-2-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例Κ14)(298毫克， 1.0毫莫耳）。獲得白色固體（390毫克，81% )。 MS (ISP) 479.2 [(M-H)']. 實例M95 -144- 1326599
(140) 作氯基-5-甲基-2-|~3-嗣某这-5-基-笨基丙酿基胺基1-笨 基卜胺曱基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，得自（2-胺基-4-氯基-5-甲基 -苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J22)(257毫克，1.0毫莫耳）與3-酮基-3-(3-喊啶-5-基·苯基）·丙酸第三-丁酯（實例Κ13)(298毫克， 1.0毫莫耳），為淡黃色油（440毫克，91% )。 MS (ISP) 479.2 [(M-H)'].
實例M96 {2 -耽基-3-|~3-銅基-3-(3-°¾咬-5-基基V丙酷基胺基I-聯苯-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（3-胺基-2·-氟-聯苯-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯[CAS 335255-65-7](302毫克，1.0毫莫耳） 與3-酮基-3-(3-嘧啶-5-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例K13)(298毫 克，1.0毫莫耳）。獲得淡黃色油（420毫克，80% ) » MS(ISP) 525.0 [(M-H)*].
實例M97 甲基-2-f3-酮基-3-D-嘧啶-5-基-苯基）-丙醯基胺基1-5-三氟甲基 -苯基卜胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-甲基-5-三氟 曱基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J23)(290毫克，1.0毫莫 耳）與3-酮基-3-(3-嘧啶-5-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例Κ13)(298 毫克，1.0毫莫耳）。獲得淡黃色油（430毫克，84% )。 MS (ISP) 513.2 [(M-H)']. 實例M98 -145- 1326599 (141) 杳漏％^頁: (4-氣基-2-丨3-酮基-3-(3-吡啶-2-基-笨基）-丙醯基胺基1-5-三氣甲基 -笨基丨-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氣基-5-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J24)(466毫克，1.5毫莫 耳）與3-酮基-3-(3-吡啶-2-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例Κ3)(446 毫克，1.5毫莫耳獲得橘色油（310毫克，39% )。 MS (ISP) 532.0 [(M-H)'].
實例M99 (2-{3-「3-(2-甲基-吡啶-4-基）-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基}-4-吡咯-1-基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，得自（2-胺基-4-吡咯-1-基-苯基）·胺甲基酸第三-丁酯（實例J11X273毫克，1.0毫莫耳）與3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ12) (311毫克，1.0毫莫耳），為黃色油（490毫克，96% )。 MS (ISN) 509.3 [(M-H)'].
實例M100 {2-丨3-酮基-3-(3-吡畊-2-基-苯基）-丙醯基胺基1-4-吡咯-1-基-笨基}-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ ’得自（2-胺基-4-p比哈-1-基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J11X273毫克，1.0毫莫耳）與3-酮基-3-(3·吡-井-2-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例ΚΜ)(298毫克， 1.0毫莫耳），為淡褐色固體（37〇毫克，74% ) » MS (ISN) 496.1 [(Μ-Η)·];熔點 143°C . 實例M101 -146 - 1326599 (142) ΐϋ棊_-2-o-嗣·基.基-笨基）丙醯某胺篡〗人三氟甲基 -表基}-胺甲基酸第丁香旨 標題化合物係根據_般程序M，製自（2•胺基_4_氣基_5-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三·丁酯（實例J24)(31〇毫克，丨〇毫莫 耳）與3-酮基-M3-吡$ _2•基·苯基）_丙酸第三丁酷（實例κι4)(298 毫克，1.0毫莫耳）。獲得黃色油（280毫克，52%卜 MS (ISP) 533.0 [(M-Η)']. {4-乱基-2-f3-嗣基-3-(3-°密咬-5-蓽《jy -笨基}-胺甲基酸弟二-丁酉旨 羞丙醯基胺基1-5-三 氟甲基
標題化合物係根據一般程序Μ 耳）與3-銅基-3-(3-。密症-5-基-苯基、 尸内酸 毫克，1.0毫莫耳）。獲得黃色淹（32q 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁 製自（2-胺基-4-氣基-5-三氟 騎（實例J24)(311毫克，1.0毫莫 第三-丁酯（實例K13)(298 毫克，60% )。 MS (ISP) 533.1 [(M-H)']. 『2-「3-酮基-3-Π-吡畊-2-基-笨基Vgj 基
V4-三氟甲基-笨基μ胺甲基酸第 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2胺基_5_(2,2,2·三氟_ 乙氧基）-4-二氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J6)(281毫 克，0.75毫莫耳）與3-酮基-3-(3-吨β井·2_基·苯基）·丙酸第三丁酯 (實例Κ14)(224毫克，〇·75毫莫耳）。獲得橘色泡沫物（370毫克 ，82% )。 MS (ISP) 596.9 [(M-H)*]· * 147, (143) (143)1326599 實例M104 {4-氣基-2-丨3-嗣基基-笨基）_丙醯基胺某] •笨基卜胺甲基酸第^ 標題化合物係根據一般程序M，製自（2_胺基斗氣基_5·三氟 甲基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例J24)(230毫克，〇 74毫莫 耳）與3-酮基-3·(3-吡啶_3·基苯基）丙酸第三丁酯（實例幻)(2扣 宅克’ 〇.74宅莫耳）。獲得淡黃色固體（260毫克，66% )。 MS (ISP) 532.1 [(M-Η)·];熔點 158t 實例_5 · [2-·{3-[3-(2-甲基-吡唉：^基）·苯某1-3~酮基-丙醯基胺甚 氟氧基Id-三氟甲基-苯某1-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序M，製自[2·胺基_5_(2,2,2•三氟 乙氧基）-4-二氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁醋（實例j6)(374毫 克’ 1.0毫莫耳）與3-[3-(2-甲基比啶_4_基）-苯基]-3-S同基-丙酸第 三·丁醋（實例K12)(311毫克，L0毫莫耳）。獲得橘色油（45〇毫 克，74% )。 MS (ISP) 609.9 [(M-H)*]. % 實例M106 (4-氯基-2_-{3-|~3-(2,6-二甲某-nk啶-4-農V苽某1-5-甲基-3-躺甘_ ---- --- 基胺基}-苯基）-胺甲基酸第三-丁酿 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氣基z -笨基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例j22)(174毫克，0.68毫莫耳）與 J-[3-(2,6-—曱基比咬-4-基）-笨基]-3-酮基-丙酸第三-丁醋（實例 Κ15)(220毫克，〇_68毫莫耳卜獲得白色泡沫物（290毫克，84 -148- 1326599
(144) MS (ISP) 506.2 [(M-H)']. 實例M107 (4-氣基-2-丨3-丨3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-笨基〗-3-酮基-丙醯基胺基 笨基）-胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氯苯基）-胺 甲基酸第三-丁酯（實例J4)(243毫克，1.0毫莫耳）與3-[3-(2,6-二 甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ15)(325毫 克，1.0毫莫耳）。獲得淡褐色泡沫物（240毫克，49% )。 MS (ISP) 492.1 [(M-H)']. 實例M108 (2-{3-『3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-笨基1-5-甲基-3-酮基-丙醯基胺基 }-4-三氣甲基-笨基胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-甲基-4-三氟 甲基-苯基）-胺曱基酸第三-丁酯（實例J20)(196毫克，0.68毫莫 耳）與3-[3·(2,6-二甲基比啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（ 實例Κ15)(220毫克，0.68毫莫耳）。獲得灰白色泡沫物（300毫 克，82% )。 MS (ISP) 540.2 [(M-H)']. 實例M109 (2-丨3-丨3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基卜4-三氟 甲基-笨基）-胺曱基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J3)(187毫克，0.68毫莫耳）與3-[3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K15) -149· 1326599 (145) 發:¾説晛續方 '\ - - > 1 ·> . (220毫克，0.68毫莫耳）。獲得灰白色泡沫物（270毫克，76% )。 MS (ISP) 526.0 [(M-Η)']. 實例Ml 10 (2-{3-『3-(2,6·二甲基-吡啶-4-基笨基1-4-甲基-3-酮基-丙醯基胺某 }-5-三氣甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-曱基-5-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J23)(196毫克，0.68毫莫 耳）與3-[3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（ 實例Κ15)(220毫克，0.68毫莫耳）。獲得淡黃色泡沫物（300毫 克，82% ) » MS (ISP) 540.2 [(M-H)']· 實例Mill (5-氣基-2-〇-f3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基 }-4-三氣甲基-笨基胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-氯基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J19)(210毫克，0.68毫莫 耳）與3-[3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（ 實例Κ15)(220毫克，0.68毫莫耳）。獲得白色泡沫物（260毫克 ，68% )。 MS (ISP) 560.1 [(M-H)']. 實例Ml 12 (5-氣基-2-丨3-f3-(2,6-二甲基-。比峻-4-基）-笨基1-4-甲基-3-銅基-丙臨 基胺基丨-笨基）-胺曱基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-氯基-4-甲基 -150- 1326599
(146) -苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J21)(174毫克，〇 68毫莫耳）與 3-[3-(2,6-二甲基-响啶-4-基）-苯基]冬酮基_丙酸第三·丁酯（實例 K15)(220耄克，0.68毫莫耳）。獲得白色泡沫物（29〇毫克，84% p MS (ISP) 506.2 [(M-H)']. 實例M113 (i-氯基-2-{3-[3-(2,6-二甲基-批诠_4_某v苽某》酮基-丙醯某其 }-5-二氣甲基-苯基）-胺甲某酸第三_丁醋 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氯基-5-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例j24)(311毫克，1.〇毫莫 耳）與3-[3-(2,6-二甲基-峨啶-4-基）-苯基]_3_銅基-丙酸第三-丁酯（ 實例K15)(325毫克，1.0毫莫耳）。獲得淡黃色油（356毫克，63 % )。 MS (ISP) 560.1 [(M-H)']. 實例Ml 14
〇 {3-Q_-(2,6-二__f基-吡啶-4-基）-苯基1-3-酮某-丙醯某脖甚卜5-(2,2,2-三氟·乙氧基）-4-三氟甲基-笨某[脖y篡酸第三·丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-胺曱基酸第三·丁酯（實例j6)(374毫 克’ 1.0宅莫耳）與3-[3-(2,6-二甲基-ο比咬-4-基）-苯基]-3-酮基·丙 酸第三-丁酯（實例K15)(325毫克，1.〇毫莫耳）。獲得淡褐色 泡沫物（510毫克，82% )。 MS (ISP) 624.0 [(M-H)·]. 實例M115 5-乙氧基丨2-{3-f3-(2,6-二甲基-g比咬-4-基V笨基1-3-酮甚-丙醯基胺 -151 - 1326599 (147) 顯頁; .Λ-".:··»·—·.
[1^·三氟甲—基-莩基.上胺甲其输第三·丁酯 標題化合物係根據—般程序Μ，製自[2_胺基_5_乙氧基·4-三 氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三_丁酯（實例J8)(32〇毫克，丨〇毫莫 耳）與3-[3-(2,6-二甲基比啶_4_基）苯基]_3酮基丙酸第三丁酯（ 實例K15)(325毫克’ 1.〇毫莫耳）。獲得淡黃色泡沫物（53〇毫克 ，93% )。 MS (ISP) 570.1 [(M-H)·]. 實例Ml 16 · (1-氬.棊基-2-{3·Π3ζ(^£基4啩_2_某v茏某酮基-丙醯基胺 基}-苯基）-胺甲基酸第三_·ρ所 標題化合物係根據—般程序Μ，製自（2·胺基·4_氯基-5-甲基 -苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J22)(257毫克，1 〇毫莫耳）與 3-[3-(6-甲基比》井-2-基）·苯基]_3_酮基_丙酸第三·丁酯（實例K16) (312毫克’ 1.0毫莫耳）。獲得淡褐色泡沫物（47〇毫克，％% ρ MS (ISP) 493.1 [(M-H)']. 實例M117 曱基二^井_2_某、_苽某1-3_酮某-丙醯基胺基M_ 二iL甲-基-冬基胺甲甚_酸第·：：_ ·丁酉旨 標題化合物係根據—般程序Μ，製自（2_胺基·5_曱基_4_三氟 甲基-笨基）-胺甲基酸第三_丁酯（實例J2〇)(29〇毫克，丨〇毫莫 耳）與3·[3_(6-甲基比-井_2_基）_苯基]_3·銅基丙酸第三·丁酯（實 例Κ16)(312毫克’ 1·〇毫莫耳獲得淡褐色泡沫物（46〇毫克， 87% )。 MS(ISP) 527.0 [(M-H)']. • 152- 1326599 (148)
實例Ml 18 (4-甲基-2-丨3-『3-(6-甲基-吡畊-2-基）-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基丨-5-三氟甲基-笨基）-胺曱基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-甲基-5-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J23)(290毫克，1.0毫莫 耳）與3-[3-(6-甲基-吡〃井-2-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實 例K16)(312毫克，1.0毫莫耳）*獲得淡褐色泡沫物（400毫克， 76% ” MS (ISP) 527.0 [(M-H)']. 實例Ml 19 (5-氣基-4-甲基-2-丨3-[3-(6-甲基-吡畊-2-基笨基1-3-酮基-丙醯基胺 基丨-笨基胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-氣基-4-甲基 -苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J21)(257毫克，1.0毫莫耳）與 3-[3-(6-甲基-吡畊-2-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ16) (312毫克，1.0毫莫耳）》獲得淡褐色泡沫物（400毫克，81% ) » MS (ISP) 493.1 [(M-H)']. 實例M120 (4-氪基-2-丨3-「3-(2,5-二曱基-吡啶-4-基笨基1-5-甲基-3-酮基-丙醯 某胺某ί-笨基V胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氣基-5-甲基 -苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J22)(193毫克，0.75毫莫耳）與 3-[3-(2,5-二甲基-吡啶-4-基）-笨基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K17) (244毫克，0.75毫莫耳）。獲得灰白色固體（250毫克，66% )。 • 153- 1326599
(149) MS (ISP) 506.2 [(M-Η)·];熔點 169°C . (2二{3-』3-(2,5-二甲_基一-〇比呢甲基·3·酮某丙醯某脖& }-4-三氣甲基-茉基V胺甲某酩竿^ 標題化合物係根據一般程序M，製自（2-胺基-5·甲基·4•三氟 甲基-笨基）-胺甲基酸弟二-丁酯（實例J2〇)(2l8毫克，〇 75毫莫 耳）與3-[3-(2,5-二甲基-α比啶基）_笨基]3_嗣基-丙酸第三丁酯（ 實例Κ17)(244耄克，0.75毫莫耳；）。獲得淡黃色泡沫物（36〇毫 克，89% )。 MS (ISP) 540.2 [(M-H)']. f 例 Ml22 乳棊-2-{β_-[3-(2,5-二甲基-τ比啶·4-幕v笨甚】_3_綱某-丙醯某胺t }-4-三氟甲基-笨基）-胺甲某酩第：_丁 m 標題化合物係根據一般程序M，製自（2_胺基净氯基_4•三氟 甲基-苯基）-胺〒基酸第三-丁酯（實例J19)(233毫克，0 75毫莫 耳）與3-[3-(2,5-二甲基-峨啶·4-基）_苯基]_3•酮基·丙酸第三·丁酯（ 實例K17)(244毫克，0.75毫莫耳）。獲得灰白色泡沫物（24〇毫 克，57% )。 MS (ISP) 560.1 [(M-H)']. 實例M123 [2-.{3:IK2,5二士 f基-吡啶·4-某茇基]-3-酮甚-而醢基胺基}-5-(2,2七 三氟-乙氧基）_-4-三氟甲基-茉甚】-胺甲某齡率三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟· 乙氧基三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三·丁酯（實例死)(28丨毫 •154- 1326599 (150) 克，0.75毫莫耳）與3-[3-(2,5-二甲基比啶-4-基）_苯基]-3-酮基-丙 酸第三-丁酯（實例Κ17)(244毫克，0.75毫莫耳獲得灰白色 固體（300毫克，64% )。 MS (ISP) 624.0 [(M-Η)·];熔點 178。(： · 實例M124 5-乙乳基ί?-{3-(~3-(2,5-·一甲基-°比咬-4-基）-笨基1-3-銅基-丙gj|其脖 某M-三氟甲基-苯基1-胺甲某酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-乙氧基_4_三 氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三·丁酯（實例J8)(24〇毫克，〇.75毫 莫耳）與3-[3-(2,5-二甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三·丁 t 酯（實例K17)(244毫克’ 0.75毫莫耳）。獲得淡黃色泡沫物（25〇 毫克，58% )。 MS (ISP) 570.1 [(M-H)·]. 實例Ml25 (4-氣基-2-{3-『3-(2,3-二甲基-g比咬-4-某 V笨基1-5-甲基-3-綱其-高啼 基胺基卜笨基）-胺甲某酸第三-丁酿
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氯基·5_甲基 -苯基）-胺曱基酸第三-丁酯（實例J22)(193毫克，0.75毫莫耳）與 3-[3-(2,3-二甲基-吡啶-4-基）-苯基]_3_酮基·丙酸第三-丁酯（實例 K18)(244毫克’ 0.75毫莫耳^獲得橘色泡沫物（280毫克，73% )。 MS (ISP) 506.2 [(M-H)*]. 實例Ml26 (2-{Η3-(2,3-Α_ϋ 比啶·4-基、-莕某[5·甲基·3__基-丙鷗某肱气 }-·4-三氟甲基-笨基）-胺甲某酸第三_丁醋 -155- 1326599 發麵醜英— (151) 標題化合物係根據一般程序Μ ’製自（2·胺基·5-甲基斗三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J2〇)(2i8毫克，〇 75毫莫 耳）與3-[3-(2,3-一甲基-P比咬-4-基）-表基]-3-銅基_丙酸第三_丁醋（ 實例K18)(244毫克，〇.75毫莫耳）。獲得淡黃色油（32〇毫克，79 % )。 MS (ISP) 540.2 [(M-Η)']. 實例M127
(2-{3-(3-(2,3-一_甲基比哈-4-基）-尽基1-3-嗣基，丙酿基胺基三華. 甲基-苯基）-胺甲某酸；三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-三氟甲基. 苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J3)(207毫克，0.75毫莫耳）與3_ [3-(2,3-_甲基-11比咬·4_基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁醋（實例κΐ8) (244毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色油（310毫克，78% ) β MS (ISP) 526.1 [(M-H)*]. 實例M128
(5-氣基-2-{3-『3-(2,3-二甲基-u比峻-4-基）-苯基1-3-酮基-丙酿某胳：甚 }-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-氯基斗三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J19)(233毫克，〇·75毫莫 耳）與3-[3-(2,3-二甲基-ρ比咬-4-基）·苯基]-3-明基-丙酸第三·丁醋（ 實例Κ18)(244毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色油（340毫克，81 % )。 MS (ISP) 560.2 [(M-H)']. 實例M129 -156· (152) 1326599 一甲基-峨哫-4-杲）-莕寡座嗣基-丙醯基胺某丨m 22· 三氟-H·基_ )-4-三氟甲甲基酸第三_丁醋 標題化合物係根據_般程序M，製自[2_胺基·5_(2,2,2三氟 乙氧基Μ-三氟甲基-苯基]_胺甲基酸第三丁酯（實例均卬1毫 克，0.75 毫莫耳）與 3-[3-(2,3-二 甲基-<»比咬-4-基）-苯基]·3__基·丙 酸第三-丁酯（實例Κ18)(244毫克，〇·75毫莫耳）。獲得橘色泡 沫物（330毫克，70% )。 MS (ISP) 624.2 [(M-H)']. 實例M130 · 5_乙氧.基|>丄3-『3-(2,3-二甲基-吡啶-4-基）_苯某^3-酮甚-兩醯其\ 基卜4-三氟..〒-基-苯基1-胺甲某酸第三-丁酿 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2·胺基-5-乙氧基-4-三 氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例j8)(240毫克，0.75毫 莫耳）與3-[3-(2,3-二甲基-峨啶-4-基）-苯基]-3-銅基-丙酸第三-丁 酯（實例K18)(244毫克’ 0.75毫莫耳）。獲得淡黃色油（350毫克 ，82% )。 MS (ISP) 570.3 [(M-H)*]. % 實例M131 (4-氣基-2-{3-丨3-(5-乙基-2-甲某-吡啶·4-基苽某1-5-甲基·3-酮基 酿基胺基丨-笨基胺甲基酸第三-丁醋 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氯基-5-甲基 -苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J22)(193毫克，0.75毫莫耳）與 3-[3-(5-乙基-2-甲基-吡啶-4-基）-笨基]·3-酮基-丙酸第三-丁酯（實 例Κ19)(255毫克，0.75毫莫耳）。獲得灰白色固體（330毫克，84 -157- 1326599
(153) % )。 MS (ISP) 520.2 [(M-H)_];熔點 i72eC . 實例M132 (2-{3-|~3-(5-乙基-2-甲基-g比咬-4_某革美ΐ·5-甲基-3-銅基·丙疏某脖 基M-三氟甲基-苯基）-胺甲其酩y二-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ ,製自（2_胺基-5-甲基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J20)(218毫克，0.75毫莫 耳）與3-[3·(5-乙基-2·甲基·吡啶4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁 酯（實例Κ19)(255毫克，0.75毫莫耳獲得灰白色固體（300毫 克，72% )。 MS (ISP) 554.3 [(Μ-Η)-];熔點 173°C . ' 實例Ml33 (2-{3-f3-(5-乙基-2-曱基-p比症-4-基V黎某1-3-銅基-丙醯基胺基卜4- 三氟甲基-笨基胺甲某酸第三-丁醋
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-三氟甲基. 苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J3)(207毫克，0.75毫莫耳）與3、 [3-(5-乙基-2-甲基-ο比啶-4-基）-笨基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例 K19)(255毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡褐色固體（260毫克，64% )。 MS (ISP) 540.3 [(M-H)']. 實例M134 [?_-彳3-丨3-(5-乙基-2-甲基-吡啶-4-某V笨基1-3-酮某·丙醯基胺某卜 么2,2·三氟-乙氧基)-4-三氟甲某-苯基〗·胺甲某酸第三·丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-笨基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J6)(281毫 • 158. (154) 1326599 克，0.75毫莫耳）與H3_(5 吞甲基_°比呢-4_基）-苯基]-3-銅基 丙酸第三-丁酯（實例客* 19X255笔克，0刀毫莫耳）。獲得灰白 色固體（300毫克，63% )。 MS (ISP) 638·2 [(M-Η)·];熔點 I83〇c 實例Mns f2~ (3'ί3"(5'6 基 1-3-酮基·而醢其 联基M-三氟甲基-笨某1-胺甲某酸第：丁㈤
標題化合物係根據一般程序M，製自[2胺基-5_乙氧基斗三 氣甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁醋（實例J8)(24〇毫克，〇75毫 莫耳）與3-p-(5-乙基-2-甲基比啶+基）_苯基]·3屬基丙酸第三_ 丁醋（實例Κ19)(255毫克，0.75毫莫耳）。獲得灰白色固體（31〇 毫克，71% )。 MS (ISP) 584.2 [(M-Η)·];熔點 18(TC . j1 例 M136
(4-氣基-2-{3-丨3-(2-乙基-g比症-4-某）-苯基1-5-甲基-3-_基-丙酿基胺 基卜笨基胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ ’製自（2-胺基-4-氣基-5-甲基 -苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J22)(193毫克，〇.75毫莫耳）與 3-0(2-乙基-吡啶-4-基）-苯基]-3-嗣基-丙酸第三-丁醋（實例K2〇) (244毫克，0.75毫莫耳獲得灰白色固體（274毫克，72% )。 MS (ISP) 506.2 [(M-Η)-]:熔點 147°C . (2-{3-Γ3-(2-乙基·吡啶-4·基笨甲基二3:驴基-丙酷一棊基卜4-二乱甲基-笨基）-胺甲基酸第胃曰- -159- 1326599
(155) 標題化合物係根據—般程序M，製自(2胺基·5·甲基斗三氟 甲基-尽基）-胺甲基酸第三_丁酯（實例J2〇)(2i8毫克，〇乃毫莫 耳）與HM2-乙基·吹啶1基）_苯基]·3銅基丙酸第三丁酯（實 例Κ20)(244笔克，0.75毫莫耳獲得灰白色固體（295毫克，乃 % )。 MS (ISP) 540.3 [(M-Η)·];熔點 158〇c 實例ΜΠ8 (2 {3 f3 (2 6基__啦唉4·氣J:个基[3_銅基-丙酿基胺基ϋ三旱，曱 基-笨基）-胺曱基酸第三-丁 @ 標題化合物係根據一般程序Μ ,製自（2_胺基_4•三氟甲基· 苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J3)(2〇7毫克，〇 75毫莫耳）與孓 [3-(2-乙基比啶-4·基）-苯基]_3_酮基-丙酸第三·丁醋（實例0〇) (244毫克，0.75毫莫耳）。獲得灰白色固體（275毫克，7〇% )。 MS (ISP) 526.1 [(M-H)·];熔點 i5(TC . 實例Ml39 (5-氟基乙基苯基1-3·酮某·兩醯基胺甚η 三氟甲基-笨基胺甲基酸第三-丁巧 標題化合物係根據一般程序M，製自（2_胺基_5_氣基4·三氟 甲基-苯基）·胺甲基酸第三-丁酯（實例J19)(233毫克，〇 75毫莫 耳）與3-[3-(2-乙基-吹啶-4-基）·笨基]_3__基_丙酸第三_丁酯（實 例K20)(244毫克’ 0.75毫莫耳）β獲得灰白色固體（288毫克，67 % ) » MS (ISP) 560.3 [(Μ-Η)·];熔點 116。(：. 實例M140 •160- 1326599 (156) |~2-{3-[Η1-Φ基-g比令—·4·基）-苯基Ηιϋ^基二汚醯基胺某卜5.(2 2 2-; 氣-乙氧-基）-4-三氣甲基·茉某μ胺甲基龄苇三_丁路 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2_胺基·5_(2,2,2-三氟 乙氧基Μ-三氟f基-苯基】_胺f基酸第三·丁酯（實例j6)(28i毫 克，0.75毫莫耳）與3-[3-(2-乙基‘啶-4-基）-苯基]_3_酮基丙酸第 三-丁酯（實例K20)(244毫克，0.75毫莫耳卜獲得灰白色固體（346 毫克，74% ) * MS (ISP) 624_2 [(M-Η).];熔點 161°C . 實例M141 [2-{3-『3-(2:乙基·<>比_唉-4-基）-苯基1-3-綱某鷗基胺基卜4-三氟甲基-笨基1-胺甲基酸第三-丁酿 1 標題化合物係根據一般程序Μ ’製自[2-胺基_5_乙氧基-4-三 氟甲基·苯基】-胺甲基酸第三·丁酯（實例j6)(24〇毫克，〇75毫 莫耳）與3-[3-(2·乙基-tt比啶-4-基）-苯基]_3_酮基_丙酸第三·丁酯（ 實例K20)(244毫克’ 0.75毫莫耳）。獲得灰白色固體（339毫克 ，79% ) » MS (ISP) 570.3 [(M-Η)·];熔點 151°C . 實例M142 (1-一二甲胺基-2-{3-丨3-(6-曱基-吡啶-2-某V笨某1-3-酮基-丙醯基胺 基}_4~三氟甲基-笨基胺甲基酸第三·丁酿 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-二甲胺基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例川(239毫克，0.75 毫莫耳）與3-[3-(6-曱基-峨啶-2-基）-苯基]_3_酮基-丙酸第三-丁酯 (實例Kll)(234毫克，0.75毫莫耳）。獲得非晶質淡褐色物質（339 -161 - 1326599 (157) 毫克，67% )。 MS (ISN) 555 [(M-Η)*]· 實例M143 (4-氣基-2-{3-丨3-(6-環丙基-g比咬-3-基）-装某1'3_§同基，丙酿甚吐年】 5-曱基·苯基V胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基4-氣基·5-甲基 -苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J22)(193毫克’ 0.75毫莫耳）與 3-[3-(6-環丙基-吡啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ21) (253毫克，0_75毫莫耳）。獲得淡黃色泡沫物（342毫克，88% )。 MS (ISN) 518.1 [(M-Η)·]與 520 [(Μ+2-Η)-]· 實例M144 {5-乙氧基-2-|~3-嗣基-3-(3-p比咬-3-基-笨基）-丙酿基胺基1**本基丨-脖 甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-乙氧基苯 基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J14)(194毫克’ 0.77毫莫耳）與3-酮基-3-(3-〇比啶-3-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例Kl)(224毫克， 0.75毫莫耳）。獲得淡黃色泡沫物（203毫克，55% )。 MS (ISN) 474.2 [(M-H)']. 實例M145 {5-乙氩某-2-丨3-酮墓-3-f3-吡啶·4-某黎其V丙醯基_胺基1-苽篡卜眩 甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2_胺基-5-乙氧基苯 基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J14)(193毫克，0.76毫莫耳）與3-酮基-3-(3-吡啶-4-基·苯基）-丙酸第三-丁酯（實例K2)(221毫克， -162« 1326599 (158) 0.74毫莫耳）。獲得灰白色泡沫物（227毫克，65% ) β MS (ISN) 474.2 [(M-H)']. 管例M146 {2-[l-酮基-3-(3-吡啶-2-竿芊v*醯某胺基1-4-笨基乙炔某-茇其卜 胺甲基酸第三-丁酿 標題化合物係根據—般程序Μ，製自（2-胺基-4-苯基乙炔 基-苯基）-胺甲基酸第三·丁酯{CAS-編號[335255-26-0]}(231毫克， 〇·75毫莫耳）與3-酮基-3-(3-吡啶-2-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實 例K3)(223毫克’ 0.75毫莫耳）。獲得灰白色固體（313毫克，44 % )。 MS (ISN) 474.2 [(Μ-ΗΠ ;熔點 198〇C . 實例M147 {4-(4~氟苯基乙炔基）-2-Γ3-酮甚-3-(3-吡啶-2-基-笨基）-丙醯某胺甚 1-苯基卜胺甲基酸第三-丁酷
標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-4-(4-氟苯基乙 炔基）-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯{CAS-編號[335255-58-0]}(245毫 克，0.75毫莫耳）與3-酮基-3-(3-α比啶-2-基-苯基）-丙酸第三-丁酯 (實例Κ3)(223毫克，0.75毫莫耳）。獲得非晶質淡褐色物質（325 毫克，79% )。 MS (ISN) 548 [(M-H)']. 實例M148 [2-{3-f3-(6-環丙_基-吡啶-3-基）-笨基1-3-酮某-丙醯基胺基丨-5-(2,2,2-_三_氟-乙氧基）-4-三氟甲基-笨基胺甲某兹第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序M，製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟- -163· 1326599 (159) 發顧魄赛頁j 乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J6)(281毫 克，0.75毫莫耳）與3-[3-(6-環丙基-吡啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸 第三-丁酯（實例K21)(253毫克，0.75毫莫耳）。獲得黃色泡沫 物（344 毫克，72% )。 MS (ISN) 635.9 [(M-Η)·]· 實例M149
(2-{3-[3-(6-環丙基-吡啶-3-基）-笨基1-3-西同基-丙醯基胺基}-5-甲基-4-三氟甲基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-甲基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J20)(218毫克，0.75毫莫 耳）與3-[3-(6-環丙基-吡啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（ 實例Κ21)(253毫克，0.75毫莫耳）。獲得黃色固體（325毫克，78 % )。 MS (ISN) 552 [(M-Η)·];熔點 150-153°C · 實例Ml50
(2-{3-D-(6-甲氣基-吡啶-3-基）-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基}-5-甲基-4-三氟甲基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-甲基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J20)(232毫克’ 0.80毫莫 耳）與3-[3-(6-甲氧基·吡啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（ 實例K10)(270毫克，0.82毫莫耳）》獲得黃色泡沫物（287毫克 ，66% )。 MS (ISN) 542.1 [(M-H)']. 實例M151 -164- 1326599 (160) 赛 『2-{3-f3-(6-_甲氧基-吡啶-3U-笨某u綱| -丙醯基胺基卜5_α2 2二 三氟-乙氧基）-笨基丨-胺甲基醢平=_丁 ％ 標題化合物係根據一般程序Μ，製自ρ·胺基·5_(2,2 2_三氟· 乙氧基）-苯基]-胺甲基酸第三_丁酯（實例J13)(24〇毫克，〇 78毫 莫耳）與3-[3-(6-甲氧基-峨啶_3_基）·苯基]_3_酮基_丙酸第三_丁酯 (實例K10)(293毫克’ 0.89毫莫耳）。獲得紅色泡沫物（288毫克 ，66% )。 MS (ISN) 558.1 [(M-H)']. 實例Ml52 P-{3-PH軋基-吡〇基\苯其同疾•丙酿基胺某μ5_(·2,2·2- » 二氟-乙畀基）-4-二矾基-装甚眩甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]_胺甲基酸第三·丁酯（實例J6)(296毫 克’ 0.79毫莫耳）與3-[3-(6-甲氧基比啶_3_基）·苯基]各酮基-丙酸 第三-丁酯（實例K10)(289毫克，〇·88毫莫耳p獲得橘色泡沫 物（402 毫克，81% )。 MS (ISN) 625.9 [(M-H)']. 實例Ml53 (2-{3-卩-(6-環_^基-吡^^基）-笨基μ3•銅基-而酿某胺某M•三氟 甲基-苯基縣甲基醆竿=-T $ 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-三氟甲基· 苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J3)(2〇7毫克，0J5毫莫耳）與3-0(6-環丙基-σ比啶基）·苯基]·3·酮基·丙酸第三丁酯（實例d) (253毫克’ 0·75毫莫耳）。獲得黃色泡沫物（311毫克，77% )。 -165- 1326599
(161) MS (ISN) 538.1 [(M-H)']. 實例ΜΠ4 基_ _装甚v丙醯基胺某M三氣甲基 -苯基}-胺甲基酸第r _了·酿 標題化合物係根據-般程序Μ，製自（2·胺基_5_甲基斗三氟 甲基-苯基）-胺曱基酸第三_丁酯（實例J2〇)(218毫克，〇乃毫莫 耳）與3-酮基-3-(3-B比啶-3_基·苯基）丙酸第三丁酯（實例K1)(223 毫克’ 〇·75毫莫耳卜獲得淡黃色泡沫物（270毫克，70% )。 MS (ISN) 512.2 [(M-H)']. , 實例M155 i5:._甲私基「2-[3-i同基比啶_3_基_装某丙醯基胺某三氟甲 基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酿 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-甲氧基-4-三 氟〒基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J7)(23〇毫克，〇 75毫 莫耳）與3-’基-3-(3-σ比啶·3_基-苯基）_丙酸第三-丁酯（實例K1) (223毫克’ 0.75毫莫耳）。獲得黃色泡沫物（326毫克，82% )。 MS (ISN) 528.0 [(M-H)]· 實例Ml56 1±(七氟苹基乙炔基V2·丨3-酮其冶1某-苽基）-丙醯某胺某 1-表基丨-胺甲基酸第丁酿 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-4-(4-氟苯基乙 炔基）'笨基]-胺甲基酸第三-丁酯{CAS-編號[335255-58-0]}(245毫 克’ 0.75毫莫耳）與3·酮基-3-(3-吡啶-3-基-笨基）-丙酸第三-丁酯 (實例Kl)(223毫克，0,75毫莫耳p獲得橘色泡沫物（3〇4毫克 -166· 1326599
(162) ，74% )。 MS (ISN) 548.1 [(M-H)']. 實例Ml57 {2-f3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙醯基胺基1-4-笨基乙炔基-笨 基丨-胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-苯基乙炔 基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯{CAS-編號[335255-26-0]}(231毫克， 0.75毫莫耳）與3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實 例Kl)(223毫克，0.75毫莫耳）。獲得黃色泡沫物（322毫克，81 % )。 MS (ISN) 530.1 [(M-H)*]· 實例M158 『2-{3-ί3-(5-環丙基-吡啶-2-基）-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基M-(2,2,2-三氣-乙氣基笨基1-胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J13)(230毫克，0.75毫 莫耳）與3-[3-(6-環丙基-吡啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯 (實例K21)(253毫克，0·75毫莫耳）。獲得淡褐色泡沫物（323毫 克，76% )。 MS (ISN) 568.0 [(M-H)']. 實例Ml59 (2-{3-『3-(6-異丙基-吡啶-3-基笨基1-3-酮基-丙醯基胺基卜4-三氟 甲基-笨基胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-三氟曱基- -167- (163) 1326599 苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J3)(2〇7毫克，〇 75毫莫耳）與3_ [(6 丙基吡咬3-基）-苯基]_3_銅基丙酸第三丁酯（實例以幻 (255宅克，0.75毫莫耳）。獲得非晶質褐色物質（266毫克，仍 % )。 MS (ISN) 538.1 [(M-Η)·]. 實例M160
Ii_i3 [3 (6 異.丙基比蜜二基）_苳茱卜3_網蓽-丙醯某脖某卜 -乙氧基）-4-三1_^_^_基卜胺甲某酸第三·丁酯 標題化合物係根據一般程序M，製自[2胺基_5_(2,2 2_三氟_ 乙氧基）-4-二氟甲基-苯基]_胺甲基酸第三-丁酯（實例j6)(28i毫 克，0.75愛莫耳）與3-[3-(6-異丙基^比啶-3_基）·苯基]_3酮基·丙酸 第二-丁酯（實例K22)(255毫克，0.75毫莫耳）。獲得非晶質淡 褐色物質（368毫克，77% )。 MS (ISN) 638 [(M-H)*]. 實例Ml61
氟基-2-(3.-1^(6-異丙基比啶_3·茱）_苯某Ί-3,基_丙醯某胺基卜 k甲基-苯基）-胺甲某醢第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氣基-5-甲基 -笨基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J22)(193毫克，0.75毫莫耳）與 3-[3-(6-異丙基-吡啶·3-基）-笨基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K22) (255毫克，0.75毫莫耳）。獲得灰白色固體（160毫克，41% )。 MS (ISN) 520 [(M-Η)·]與 522 [(Μ+2-Η)·];熔點 168t . 實例M162 異丙基-吡啶-3-某笨基】-3-酮基-丙醯基胺甚卜5-甲基- -168- 1326599 (164) 4·三氟甲基-笨基）-胺甲__基酸第-丁醋 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5·甲基冰三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J20)(218毫克，0.75毫莫 耳）與3-[3-(6-異丙基比咬_3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（ 實例Κ22)(255毫克，0.75毫莫耳）。獲得灰白色固禮（197毫克 ，47% )。 MS (ISN) 554 [(M-Η)·];熔點 i54»c
眘你丨M163 {4-氣基-5-乙氣基-2-丨3-酮基-3-(3-奸卜.症各某·-笨基丙酿基胺基I-苯基卜胺甲基酸第三-丁酷
I 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2·•胺基氣基-5-乙氧 基苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J25)(215毫克，0.75毫莫耳） 與3-酮基-3-(3-吡啶-3-基苯基丙酸第三-丁酯（實例Kl)(223毫克 ，0.75毫莫耳）。獲得灰白色固體（142毫克，37% ) » MS (ISN) 508 [(M-Η)* ]與 510 [(Μ+2-ΗΠ ;熔點 l〇〇°C .
實例M164 (4-亂基-5-乙乳基-2-丨3·「3-(2-甲某-g比咬-4-基笨基1-3-翻基-丙酿農 胺基丨-笨基胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氯基-5-乙氧 基苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J25)(215毫克，0.75毫莫耳） 與3-[3-(2-曱基比咬-4-基）-苯基]-3-嗣基-丙酸第三-丁醋（實例K12) (234毫克，0.75毫莫耳）》獲得灰白色固體（280毫克，71% )。 MS (ISN) 522.0 [(M-Η)-]與 524 [(Μ+2-ΗΗ ;熔點 184°C . 實例M165 -1«9- 1326599 (165) 备被故明康買： im -2-Ρ-周基-3-(3_：^_咬-3-基-幕基）-丙醯某脖某1-4-三通.甲基 -苯基丨-胺甲基酸第三-丁酿 標題化合物係根據一般程序M，製自（2胺基_5氯基斗三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三·丁酯（實例J19)(233毫克，〇 75毫莫 耳）與3·嗣基_3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙酸第三·丁酯（實例ki)(223 毫克’ 0.75毫莫耳）。獲得淡黃色泡沫物（261毫克，65% )。 MS (ISN) 532.2 [(Μ-ΗΠ 與 534 [(Μ+2-Η)-]· 實例Ml66 {5-乙氧基·2·|~3-銅基-3-(3-峨咬-3-基-苯某V而酿基胺基ι·4·三翁甲 基-笨基丨-胺甲某酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-乙氧基-4-三 氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J8)(240毫克，0.75毫 莫耳）與3-_基-3-(3-〇比淀-3-基-苯基）_丙酸第三·丁酯（實例κι) (223毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色固體（271毫克，66% )。 MS (ISN) 542 [(M-Η)']. 實例M167 _基-3-(3-吡啶·3-基-笨基）-丙醯篡胺基μ4_三氟甲氳某苹 基丨-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2_胺基斗三氟曱氧 基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例j26)(219毫克，〇 75毫莫耳） 與3,酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙酸第三_丁酯（實例Κι)(223毫克 ，〇_75毫莫耳）。獲得非晶質淡黃色物質（271毫克，7〇% )。 MS(ISN) 514 [(M-H)']. 實例M168 •170- 1326599 (166) 基4唉-4-茱）-萃基卜3i基·丙醯其吐奚M_三氣甲 我基-笨基）-胺甲基酸第三-丁醋 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2·胺基_4•三氟甲氧 基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J26)(219毫克，〇 75毫莫耳） 與3-[3-(2-甲基-峨啶-4-基）-苯基]·3-酮基-丙酸第三_丁酯（實例K12) (234毫克，0.75毫莫耳）。獲得非晶質淡黃色物質（275毫克， 69% )。 MS (ISN) 528 [(M-Η)']. 實例Ml69 1H3·-酮基-3·(3·ρ比咬·3·基-苯基）·丙醯某脖基舒吡咯卜某_4_ 三氟甲基-笨基胺甲某醴篱三-丁酿 ' 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基_5_四氫吡咯小 基4-二氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁醋（實例立7)(259毫克， 0.75毫莫耳）與3-酮基-3-(3-吨啶-3-基-苯基）_丙酸第三-丁醋（實 例Kl)(223毫克，0.75毫莫耳）。獲得黃色泡沫物（259毫克，61 % )。 MS (ISN) 567.1 [(M-H)']. 實例M170 it嗎福淋-4-基-2-丨3-嗣_^ -3-(3-吡啶-3-某-笨篡夂雨醯基胺某Ί·4-三 氟甲基-笨基丨-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ ’製自（2-胺基-5-嗎福啉-4-基 -4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例j28)(271毫克，〇 75 毫莫耳）與3-鲷基-3-(3-<»比咬-3-基-苯基）-两酸第三_丁酯（實例κι) (223毫克’ 0.75毫莫耳）。獲得淡黃色泡沫物（346毫克，79% )。 -171 - 1326599 (167) 碜株把每續贾; MS (ISN) 583.0 [(M-Η)·]· 實例M171 (ii氩-基-2-{3-[3也乙基-峨啶-3-基）-苯基]_3_嗣甚-丙醯基胺某卜^ 王基-苯基）-胺y基酸m三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2番基_4·氯基·5甲基 -苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J22)(193毫克，〇·75毫莫耳）與 3-〇(6-乙基-1*比咬-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例a]) (244毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色泡沫物（3〇7毫克，81%广 MS (ISN) 506.2 [(Μ-ΗΠ 與 508 [(Μ+2-ΗΠ. 實例M172
七_三氟甲基-苯基胺甲某鹼y三_丁酿 標題化合物係根據一般程序M，製自[2·胺基_5•乙氧基_4_三 氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J8)(24〇毫克，〇 75毫 莫耳）與3-[3-(6-乙基-峨啶-3-基）-苯基]·3·酮基_丙酸第三_ 丁酯（ 實例Κ23)(244毫克，0.75毫莫耳）。獲得黃色固體（324毫克，76 % )。 MS (ISN) 570.1 [(Μ-Η)·];溶點 n3-126°C . 實例M173 (Η3·-[3-(6-乙基比淀-3-基）·苯基酮基-丙醯篡眩甚}‘= f甲 基-苯基）-胺甲某醴第三-丁瞄 標題化合物係根據一般程序M，製自（2-胺基斗三氟甲基_ 苯基）-胺甲基酸罘二-丁醋（實例j3)(2〇7毫克，0.75毫莫耳）與3· [M6-乙基-吡啶-3-基）-苯基]_3_酮基_丙酸第三丁酯（實例κ^) •172· (168) 1326599 獲得非晶質黃色物質（296毫克，75 (244毫克，0.75毫莫耳）。 % )。 MS (ISN) 526 [(M-H)·]. ί_ϋ_Μ]74 (3-f3-(6-乙基-吡啶-3-. 胺基卜5-甲基-4- :3-酮某-丙疏 三氟甲基-笨基胺甲 標題化合物係根據一般程序M，製自(2·胺基_5·甲基_4_三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三
酯（實例J20)(218毫克，0.75毫莫 耳）與3-[3-(6-乙基-π比咬-3-基）·苯基]·3__基-丙酸第三-丁酯（實 例Κ23)(244党克’ 0.75毫莫耳）β獲得非晶質黃色物質（324毫 克，80% )。 MS (ISN) 540 [(M-H)']. 實例M175 [2:{；H3-(6-乙.棊-吡啶-3-基）·茉某y3·酮基-丙醯某胺基卜5-(2,2,2-三 氟氧_基M-三氟曱基-笑其1·胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J6)(281毫 克’ 0.75毫莫耳）與3-[3-(6-乙基比淀基）-苯基]-3-酮基-丙酸第 三-丁酯（實例K23)(244毫克，0.75毫莫耳）。獲得非晶質黃色 物質（422毫克，90% )。 MS (ISN) 624 [(M-H)']. f m Ml76 {5-環丙基甲氧基-2-『3-酮其-3-(3-<遂二3-基，黎基）ϋ基胺基卜4· 三氟甲基-苽某丨-胺甲某酸第各二Χ-ϋ- -173- 1326599 (169) 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-環丙基甲 氧基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J29)(260毫克 ，0.75毫莫耳）與3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（ 實例Kl)(223毫克，0.75毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（311毫 克，73% ) » MS(ISN) 568 [(M-Η).]. 實例M177
(5-環丙基甲氣基-2-丨3-『3-(2-甲基-吡啶-4-基笨基1-3-酮基-丙醯 基胺基M-三氟甲基-笨基胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-環丙基甲 氧基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J29)(260毫克 ，0.75毫莫耳）與3-[3-(2-甲基—比啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三 -丁酯（實例K12)(234毫克，0.75毫莫耳）。獲得非晶質黃色物 質（325 毫克，74% )。 MS (ISN) 582 [(M-Η)'].
實例M178 (5-環丙基甲氣基-2-(3-f3-(6-環丙基-吡啶-3-基）-笨基1-3-酮基-丙 醯基胺基丨-4-三氟甲基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-環丙基甲 氧基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J29)(260毫克 ，0.75毫莫耳）與3-[3-(6-環丙基-吡啶-3-基）-苯基]-3-酮基·丙酸第 三-丁酯（實例Κ21)(253毫克，0.75毫莫耳）。獲得非晶質黃色 物質（283毫克，62% ) » MS (ISN) 608 [(M-H)']. -174- 1326599 (170) 蚕a減褲蘇+j
-«- ·»»-： ; ,-*il ： »f B ψ Μ Μ179 [ji[3-酮基-3-(3-吡啶-3-某-苹美ν兩醯基胺基1-4-(2,2,2-三氟-乙氣基 l·笨基1-胺甲某酸第三-丁酿
標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-胺甲基酸第三·丁酯（實例J30)(230毫克，0.75毫 莫耳）與3-酮基-3-(3-吡啶·3·基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例K1) (223毫克’ 0.75毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（298毫克，75 % )。 MS (ISN) 528 [(M-H)']. 實例Ml80 (g-{3-P-(2-氰基-吡啶-4-某V举美1-3-酮某-丙醯基胺基K4-三举承 基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酿
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-三氟甲基_ 苯基）-胺曱基酸第三·丁酯（實例j3)(207毫克，0.75毫莫耳）與3_ [3-(2-氰基比啶_4_基）_苯基]_3_酮基-丙酸第三-丁酯（實例 (242毫克’ 0.75毫莫耳）。獲得橘色泡沫物（314毫克，8〇% )。 MS (ISN) 523.0 [(M-H)']. 實例M181 (2-{3-f3-(_2-象基-< 咬·4：^·苯基酮某•丙醯基胺基M-甲其 二氟甲一基-夺基）-胺甲基醢竿三-丁酿 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-甲基-4-三氟 甲基-笨基）-胺甲基酸第三·丁酯（實例J20)(218毫克，〇 75毫莫 异）與3-[3-(2-氰基-咐啶·4_基）_苯基]·3,基-丙酸第三·丁酯（實例 Κ24)(242毫克，0.75毫莫耳）β獲得白色固體（275毫克，68% )。 -175- 1326599 (171) MS (ISN) 537·1 [(Μ-ΗΠ ;熔點 97-99°C . 實例Ml82
[4-氡基-2-P-酮基-3-(3-吡啶-3-甚-笨某械其眩某1-5·(2,2,2-三氣-乙氧基）-笨基1-胺甲基酸第三-丁醋 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基氯基-5-(2,2,2-二氟-乙乳基）-苯基]-胺甲基酸第三_丁醋（實例j31)(256毫克， 〇.乃毫莫耳）與3-酮基-3-(3-峨啶-3-基-苯基丙酸第三-丁酯（實 例Kl)(223毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色泡沫物（282毫克， 67% )。 MS (ISN) 562.1 [(M-Η)·]與 564 [(Μ+2-Η)- ]. ° 實例Ml83 [j-氡基-2-{H3-(2~氰基-ο比啶-4·基）·苯基1-3-銅基-丙醯基胺基}-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基1-胺甲基酸第三-丁西旨
標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-4-氯基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-胺甲基酸第三·丁酯（實例J31)(256毫克， 0.75毫莫耳）與3-[3-(2-氛基-比咬-4-基）-苯基]-3-嗣基-丙酸第三_ 丁酯（實例K24)(242毫克，0.75毫莫耳獲得無色固體（249毫 克，53% )。 MS (ISN) 587.0 [(M-Η)·]與 589 [(M+2-H)·];熔點 116-120°C . 實例M184 (2-{3-『3-(6-氰基-吡啶-3-基笨基]-3-酮基-丙醯基胺某}-4-三氣甲 基-笨基V胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序M，製自（2-胺基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J3)(207毫克，0.75毫莫耳）與3- -176- 1326599
(172) [3-(6-氰基-吡啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K26) (242毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色泡沫物（3〇5毫克’ 78% )。 MS (ISN) 523.1 [(M-Η)·]· 實例M185 {2-f3-酮基-3-D-嗒畊-3-基-笨基V丙醯某胺基卜4-三氟甲基-笨-基}-胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-三氟甲基. 苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J3)(207毫克，0.75毫莫耳）與3-酮基-3-(3-嗒1^井-3-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例K27)(224毫克， 〇·75毫莫耳）》獲得白色固體（250毫克，67% )。 MS(ISN)499.1 [(M-Η)·];熔點 146-149°C . ' 實例M186 {2-Γ3-酮基-3-(3-吡啶-2-基-苯基丙醯某胺某1-4-三氟甲氧基-莩 基卜胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-三氟甲氧 基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J26)(219毫克，0.75毫莫耳） 與3-酮基-3-(3-»比啶-2-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例Κ3)(223毫克 ’ 0.75毫莫耳獲得黃色固體（271毫克，69% )。 MS (ISN) 514.1 [(M-Η)·];熔點 128-130°C . 實例M187 (2-丨3-「3-(6-環丙某-吡啶-3-基）-笨基1-3-酮基-而醯基胺基M-三氟_ 罡i基-笨基V胺甲某酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基·4-三氟甲氧 基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J26)(219毫克，0.75毫莫耳） -177· 1326599 (173) 發明:説明續頁: 與3-[3-(6-環丙基-吡啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K21) (253毫克，0.75毫莫耳）。獲得黃色泡涞物（252毫克，60% )。 MS (ISN) 554.0 [(M-H)*]. 實例Ml88 {5-(2-甲氧基-乙氧基）-243-酮基-3-(3-吡啶-3-基-笨基）-丙醯基胺 基1-4-三氟甲基-苯基卜胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2-甲氧基-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J32)(263 毫克，0.75毫莫耳）與3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-笨基）-丙酸第三-丁 酯（實例Kl)(223毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色固體（257毫 克，60% )。 ‘ MS (ISN) 572 [(Μ·Η)_];熔點 148-150°C . 實例Ml89 「2-{3-『3-(2-氰基-吡啶-4-基）-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基}-5-(2-甲氧 基-乙氧基）-4-三氟甲基-笨基1-胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2-甲氧基-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J32)(263 毫克，0.75毫莫耳）與3-[3-(2-氰基-峨啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸 第三-丁酯（實例K24)(242毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色固 體（278 毫克，61% )。 MS (ISN) 597 [(Μ-Η)'];熔點 125-130°C · 實例M190 (2-丨3-「3-(2-氰基-吡啶-4-基-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基丨-5-醚-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯 -178- 1326599 (174) 標題化合物係根據一般程序M ’製自（2_胺基-5_乙基三氟 曱基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J33)(228毫克’ 〇·75毫莫 耳）與3-[3-(2-氰基比啶-4-基）·苯基l·3·明基-丙酸第三-丁酯（實 例K24)(242毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡褐色固體（308毫克，74 % )。 MS (ISN) 551 [(Μ-Η)-];熔點 86°C · 會例M191
{5-乙墓-2-丨3-酮基-3-P-说啶-3-基-苯基）-丙醯基胺基1-4-三氟甲基 -笨基丨-胺甲篡醢第三-丁醋_ 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-乙基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J33)(228毫克，0.75毫莫 耳）與3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例Kl)(223 毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色油（373毫克，94% )。 MS (ISN) 526 [(M-H)']. 實例M192
(2-{3-[3-(6-甲氣基-吡咬-3-基苽某1-3-酮基-丙醯基胺基卜4-三氟 甲氧基-笨基V胺甲某酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-三氟曱氧 基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J26)(219毫克’ 0.75毫莫耳） 與3-[3-(6-甲氧基-吡啶基）_苯基]·3·酮基·丙酸第三-丁酯（實例K10) (2奶毫克，0.75毫莫耳）。獲得橘色泡沫物（226毫克，71% ) » MS (ISN) 544.0 [(M-H)']. 實例Ml93 一:f基-吨基）·茇甚丨i酮其-兩醯基胺基M_三翁 •179- 1326599 (175) 曱氳基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-三氟曱氧 基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J26)(219毫克，0.75毫莫耳） 與3-[3-(2,6-—甲基比淀-4-基）·年基]-3-銅基-丙酸丰二-丁 @旨（貫 例K15)(244毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色泡沫物（240毫克 ，59% )。 MS (ISN) 542.1 [(M-H)*].
實例M194 {2-「3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-笨基V丙醯基胺基1-4-三氟甲基-5·乙烯 基-笨基丨-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-三氟甲基-5」 乙晞基-苯基)-胺甲基酸第三-丁酯（實例J34)(227毫克，0.75毫 莫耳）與3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例Κ1) (223毫克，0.75毫莫耳）。獲得黃色油（290毫克，60% )。 MS (ISN) 524 [(M-H)']. 實例M195
{2-|~3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-笨基V丙醯基胺基1-5-丙氧基-4-三氣甲 基-笨基卜胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-丙氧基-4-三 氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J35)(251毫克，0.75毫 莫耳）與3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例Κ1) (223毫克，0.75毫莫耳）。獲得黃色泡沫物（369毫克，88% )。 ·· MS (ISN) 556.0 [(M-H)*]· 實例M196 -180- 1326599 (176) •二 i?*.. _ .」 (j-{2-[3-(6-環丙基-说咬-3-基）-笔酮甚醯某胺基丨_5_丙氳 基-4-三氣甲某-笨基V胺甲基酸f : _丁命 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2_胺基-5-丙氧基-4-三 ’氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J35)(251毫克，〇 75毫 莫耳）與3-[3-(6-環丙基4比啶-3-基）-苯基]·3眉基·丙酸第三_丁酯 (實例Κ21)(253毫克’ 0.75毫莫耳）。獲得黃色泡沫物（372毫克 • S3%) 〇 MS (ISN) 596.1 [(M-H)']. 實例M197 (2-P；J3-(6-二甲胺基二峨啶〇·基）-笨某1-3-酮某-丙醯基胺基卜5·甲 基-4-三氟甲基-笨基V胺甲基‘第三-丁醢 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-甲基-4-三氟 甲基·笨基）-胺曱基酸第三·丁酯（實例J2〇)(218毫克，〇 75毫莫 耳）與3-[3-(6-二甲胺基-峨啶·3_基）·苯基]·3·嗣基·丙酸第三-丁酯 (實例Κ28)(255毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色固體（309毫克 ，74% )。 MS (ISP) 557 [(Μ+Η)+];熔點 187-188°C . 實例M198 『2-{3-13-(6-二甲胺某-吡啶_3-基苯某Ί-3_酮基-丙醯基胺基卜5-(2,2,2-二氟二4乳基V4-三氣甲基·笨基μ胺甲甚酸第三-丁醋 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]_胺甲基酸第三·丁酯（實例J6)(281毫 克’ 0.75毫莫耳）與3-[3-(6-二甲胺基比啶-3-基）-苯基]-3-嗣基-丙 酸第三-丁酯（實例以8)(255毫克，〇 75毫莫耳）β獲得淡褐色 • 181 · 1326599 (177) 發艰就艰績頁 固體（409毫克，85% ) » MS (ISP) 641 [(M+H)+];熔點 167-169°C . 實例M199 (2]3-f3-(2,6-二甲基_吡啶-4-基）-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基}-5-丙氣 基-4-三氟甲^ -笨基胺曱基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-丙氧基-4-三 氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J35)(251毫克，0.75毫 莫耳）與3-[3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁 酯（實例Κ15)(244毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色固體（172毫 克，49% )。 MS (ISN) 596.1 [(Μ-Η)-]. 實例M200
(2-丨343-(2-環丙基-吡啶-3-基笨基1-3-酮基-丙醯基胺基丨-4-三氟 甲基-笨基胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J3)(207毫克，0.75毫莫耳）與3-[3-(2-環丙基-说啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K29) (253毫克，0.75毫莫耳）。獲得黃色油（223毫克，58% )。 MS (ISN) 538.1 [(Μ-Η)*]. 實例Μ201 (2-丨3-「3-(2-環丙基-说啶-3-基V笨基1-3-酮基-丙醯基胺基丨-5-甲基-4-三氟甲基-笨基胺曱基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-甲基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J2〇)(218毫克，0.75毫莫 -182- 1326599 (178) 發_職貢) 耳）與3-[3-(2-·ί募丙基^比咬-3-基）-私基]-3-銅基-丙Ss_弟二-丁酉旨（ 實例K29)(253毫克，0.75毫莫耳）。獲得黃色油（255毫克，61% )。 MS (ISN) 552.0 [(M-H)']. 實例M202 (2-{3-「3-(2-甲基-吡啶-4-基）-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基卜5-丙基-4-三氟甲基·笨基胺曱基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-丙基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J36)(239毫克，0.75毫莫 耳）與3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實 例Κ12)(234毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色泡沫物（292毫克 ，70% )。 MS(ISN) 554 [(M-H)·]. 實例M203 (5·乙基-2-{3-「3-(2-y基-吡啶-4-基）-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基}-4-三氣甲基-笨基胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-乙基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J33)(152毫克，0.5毫莫 耳）與3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實 例K12)(156毫克，0.5毫莫耳）。獲得淡黃色泡沐物（213毫克， 79% )。 MS (ISN) 540 [(Μ-Η)· ]·. 實例M204 (2-{3-「3-(6-環丙基-吡啶-3-基）-笨基]-3-酮基-丙醯基胺基}-5-丙基-4-三氟甲基-苯基胺甲基酸第三-丁酯 -183- 1326599 (179) 標題化合物係根據一般程序M，製自（2-胺基-5-丙基-4-三氟 甲基·苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J36)(239毫克，0.75毫莫 耳）與3-[3-(6-環丙基·吡啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（ 實例Κ21)(253毫克，0.75毫莫耳）。獲得黃色固體（274毫克，63 % )。 MS (ISN) 580 [(M-H)']. 實例M205
(2]3-「3-(6-環丙基-吡啶-3-基）-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基卜5-醚-4-三氣甲基-笨基胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-乙基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（1實例J33)(152毫克，0.5毫莫 耳）與3-[3-(6-環丙基-吡啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（ 實例Κ21)(169毫克，0.5毫莫耳）。獲得淡黃色泡沫物（211毫克 ，74% ) » MS (ISN) 566 [(M-H)'].
實例M206 (2-{3-|~3-(4-甲基-吡啶-3-基）-苯基l-3-g同基-丙醯基胺基}-4-三氣甲 基-笨基胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J3)(207毫克，0.75毫莫耳）與3-[3-(4-甲基-吡啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K30) (234毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色泡沫物（276毫克，72% )。 MS (ISN) 512.2 [(M-H)"]· 實例M207 -184 - 1326599 (180) 鼙雜械頁: (2-{3-『3-(2-環丙基-吡啶-3-基）-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基丨-5-乙氣 基-4-三氟甲基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-乙氧基-4-三 氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J8)(240毫克，0.75毫 莫耳）與3-[3-(2-5哀丙基-p比淀-3-基）-木基]-3-銅基-丙酸弟二-丁酉旨 (實例K29)(253毫克，0.75毫莫耳）。獲得黃色泡沫物（210毫克 ，48% )。
MS (ISN) 582.0 [(M-H)']· 實例M208 (2-{3-f3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基V苯基1-3-酮基-丙醯基胺基乙基 -4-三氟甲基-笨基胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-乙基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J33)(152毫克，0.5毫莫 耳）與3-[3-(2,6-二甲基-咕啶_4·基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（ 實例K15)(163毫克，0.5毫莫耳）。獲得白色固體（185毫克，67 % )。 MS (ISP) 556 [(M+H)+], 實例M209 (2-(3-丨3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-苯基1-3-酮基-丙醯基胺基}-5-丙基 -4-三氟曱基-笨基胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-丙基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J36)(239毫克，0.75毫莫 耳）與3-[3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（ 實例K15)(244毫克，0.75毫莫耳）。獲得白色固體（325毫克，76 -185 - 1326599
(181) % )。 MS (ISN) 568 [(M-H)']. 實例M210 {2-「3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙醯基胺基1-5-丙基-4-三氣甲基 -笨基丨-胺曱基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-丙基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J36)(239毫克，0.75毫莫 耳）與3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例Kl)(223 毫克，0.75毫莫耳）。獲得黃色油（180毫克，44% )。 MS (ISN) 540 [(M-H)']. 實例M211 (5-乙氧基-2-{3-|~3-(4-甲基-g比咬-3-基）-私基1-3-嗣基-丙S盘基胺基}-4-三氟甲基-苯基胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-乙氧基-4-三 氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J8)(240毫克，0.75毫 莫耳）與3-[3-(4-甲基-吡啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（ 實例Κ30)(234毫克，0.75毫莫耳）。獲得黃色泡沫物（314毫克 ，75% ) 〇 MS (ISN) 556.0 [(M-H)']. 實例M212 f2-{3-「3-(4-甲基-吡啶-3-基笨基1-3-酮基-丙醯基胺基}-5-(2,2,2-三 氟-乙氣基）-4-立:氣甲基-笨基1-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J6)(281毫 • 186 - 1326599 (182) 克，0.75毫莫耳）與3-[3-(4-曱基-吡啶-3-基）-笨基]-3-酮基·丙酸第 三-丁酯（實例00)(234毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色泡沫 物（380 毫克，83% )。 MS (ISN) 609.9 [(M-H)']· 實例M213 (5-甲基-2-丨3-「3-(4-甲基-说啶-3-基V笨基1-3-酮基-丙醯基胺基}-4-三i.甲基-笨墓V胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-甲基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J20)(218毫克，0.75毫莫 耳）與3-[3-(4-甲基比啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實 例K30)(234毫克，0·75毫莫耳）。獲得白色固體（301毫克，76% )。 MS (ISN) 526.0 [(M-H)·];熔點 167-169°C . 實例M214 (2-{3-「3-(2-乙基-吡啶-3-基）-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基}-5-甲基-4-三氟甲基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-甲基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J20)(218毫克，0.75毫莫 耳）與3-[3-(2-乙基-吡啶-3-基）-苯基]-3-酮基·丙酸第三-丁酯（實 例K31)(244毫克，0.75毫莫耳）。獲得非晶質灰白色物質（346 毫克，85% )。 MS (ISN) 540 [(M-H)']. 實例M215 (5-乙氣基-2-丨3-「3-(2-乙基-吡啶-3-基）-苯基1-3-酮基-丙醯基胺基}-4·三氣甲某-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯 -187- 1326599
(183) 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-乙氧基-4-三 氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J8)(240毫克，0.75毫 莫耳）與3-[3-(2-乙基-吡啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（ 實例Κ31)(244毫克，0.75毫莫耳）》獲得非晶質黃色物質（294 毫克，69% )。 MS (ISN) 570 [(M-H)']. 實例M216
「2-{3-P-(2-乙基-吡啶-3-基）-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基}-5-(2,2,2-三 氣-乙氣基）-4-三氟甲基-笨基1-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟-
I 乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J6)(281毫 克，0.75毫莫耳）與3-[3-(2-乙基-吡啶-3-基）-笨基]-3-酮基-丙酸第 三-丁酯（實例K31)(244毫克，0.75毫莫耳）。獲得非晶質黃色 物質（373毫克，80% )。 MS (ISN) 624 [(M-H)'].
實例M217 (5-甲基-2-丨3-「3-(6-甲基-吡啶-3-基）-苯基1-3-酮基-丙醯基胺基}-4-三氣甲基-笨基胺曱基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-甲基-4-三氟 甲基-苯基）-胺曱基酸第三-丁酯（實例J2〇)(218毫克，0.75毫莫 耳）與3-[3-(6-甲基·吡啶-3-基）-苯基]-3-酮基，丙酸第三-丁酯（實 例Κ4)(234毫克，0.75毫莫耳）。獲得非晶質灰白色物質（331毫 克，84% )。 MS (ISN) 526 [(M-H)']. -188- 1326599 (184)
實例M21R (5二乙氧基-2-{3-Γ3-(6-甲基-吡啶-3-基V苽某1-3-酮基-丙醯篡脖基卜 4-三氟甲基-苯基胺甲基酸笛丁酿
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-乙氧基-4-三 氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J8)(240毫克，0.75毫 莫耳）與3-[3-(6-曱基比啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（ 實例K4)(234毫克’ 0.75毫莫耳）β獲得非晶質黃色物質（301毫 克，72% )。 MS (ISN) 556 [(M-H)* ]. 實例M219 H3-[3-(g-甲基-吡啶-3-基）-笨某1-3-酮矣-丙醯基胺基卜5-(2,2,2-三 象乙氧基）-4-三氟甲基-苯基1-胺甲某酸第三·丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基·苯基]-胺曱基酸第三-丁酯（實例j6)(281毫 克，0.75毫莫耳）與3-[3-(6-甲基-p比啶_3·基）-苯基]-3-_基-丙酸第 三-丁醋（實例K4)(234毫克，0.75毫莫耳）。獲得非晶質淡褐 色物質（231毫克，50% )。 MS (ISN) 610 [(M-H)"]. 實例M220 (2-{3-「3-(2,6-士 f基-ο比啶4·盖笨某酮其-兩醯基胺基卜5-氟某 -_4二三氟一甲基_:苯基）-胺甲甚酸第？ . 丁艏 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-氟基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三·丁酯（實例J37)(22l毫克’ 0.75毫莫 耳）與3-[3-(2,6-二甲基·说啶·4·基）·苯基]_3•嗣基.丙酸第三·丁酯（ -189- 1326599 (185) __蜞繞頁: 實例K15)(244毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色泡沫物（301毫 克，74% )。 MS (ISP) 544.1 [(M+H)+], 實例M221
(2-丨3-丨3-(2,6-二甲基-吡啶-4·基笨基1-3-酮基-丙醯基胺基卜4-三氟 甲基-5-乙烯基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-三氟甲基-5-乙烯基-苯基）-胺曱基酸第三-丁酯（實例J34)(227毫克，0.75毫 莫耳）與3-[3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁 酯（實例Κ15)(244毫克，0.75毫莫耳）。獲得黃色固體（199毫克 ,48% )。 ， MS (ISN) 552.0 [(Μ-Η)-];熔點 169°C (分解）· 實例M222 (5-(2-甲氣基-乙氣基）-2-丨3-「3-(2-甲基-吡啶-4-基笨基1-3-酮基-丙 醯基胺基}-4-三氣甲基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2-甲氧基- 乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J32)(263 毫克，0.75毫莫耳）與3-[3-(2-甲基-峨啶-4-基）-苯基]-3-酮基·丙酸 第三-丁酯（實例K12)(234毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色固 體（351 毫克，80% )。 MS (ISN) 586 [(M-H)']. 實例M223 『2-{3-『3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基笨基1-3-酮基-丙醯基胺基}-5-(2-甲 氧基-乙氣基）-4-三氟甲基-笨基1-胺甲基酸第三-丁酯 -190- 1326599
(186) 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2_胺基-5-(2_甲氧基_ 乙氧基）-4·三氟甲基笨基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例乃2)(263 毫克，0.75毫莫耳）與3-[3-(2,6-二甲基-，比咬基）_苯基]嗣基-丙酸第三-丁酯（實例K15)(244毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃 色固體（337毫克，75% )。 MS (ISN) 600 [(M-Η)']. 實例M224
(2-{3-『3·(2-甲基-ρ比咬-4-基），幕某同暮-肉酿基胺基卜4-二氣_ 基_5_乙烯基-苯某胺甲某醢f = _丁酿 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2_胺基_4·三乾甲基_5-乙烯基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酿（實例J34)(227毫克’ 0.75毫 莫耳）與3-[3-(2-甲基-吡啶_4_基）_苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（ 實例K12)(234毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色固體（313毫克 ，77% )。 MS (ISN) 538 [(M-H)']. f 例 ivms
(2:_{3-丨3-(4,6-二甲基-吡咤-3:基V笨甚卜l獅某-丙醯基胺基卜5•甲基 •4-三氟甲基-茉基V胺甲基酸罕三，丁酷 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2·胺基-5-甲基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J2〇)(218毫克，〇 75毫莫 耳）與3-[3-(4,6-二甲基-吨哫-3-基）_苯基]_3•銅基_丙酸第三-丁醋（ 實例Κ32)(244毫克，0.75毫莫耳）β獲得淡黃色泡沫物（322毫 克，79% )。 MS (ISN) 540.3 [(M-H)* ]. -191 - 1326599 (187) 嫌頁; 丄:：Wl· — 5 實例M226 (_2-iH3-(6-環丙基-4-甲基-吡咗-3-基V笨基1-3-酮某-丙醯基胺基}-li甲一基-4-三氟甲某·笨基胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基·5_甲基_4.三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例j2〇)(218毫克，0.75毫莫 耳）與3-[3-(6-環丙基·4·甲基-B比啶·3_基）_苯基]·3·酮基-丙酸第三-丁醋（實例Κ33)(264毫克，0.75毫莫耳）》獲得非晶質淡黃色 物質（318毫克，75% ) » MS (ISN) 566 [(M-Η)']. 實例M227 Ο丄3-P-(6_率一丙基-4-甲基-峨啶-3-基）-苯某1-3-銅某-丙醯基胺基卜 卜匕,氧基~4-三氟甲基-笨基胺甲某酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-乙氧基-4-三 氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J8)(24〇毫克，〇 75毫 莫耳）與3-[3-(6-環丙基-4-甲基-«»比啶-3-基）-笨基]-3-酮基-丙酸第 二-丁酯（實例K33)(264毫克，〇·75毫莫耳）。獲得非晶質淡黃 色物質（345毫克，77% )。 MS (ISN) 596 [(M-Η)']. 實例M22g [m(6-環否_^二4-_£ _碁_ -峨苯某V3_酮某-丙醯某胺基}· 基一氟！基1-胺甲葚成第三-丁酿 標題化合物係根據一般程序M，製自[2胺基_5 (2 2,2三氟， 乙氧基）-4-二氟甲基·苯基】·胺甲基酸第三丁酯（實例j6)(28i毫 克，0.75毫莫耳）與3_[3_(6，環丙基斗甲基吨啶-3基）·苯基^鋼 •192· 1326599 (188) m&mm] 基-丙酸第三-丁酯（實例K33)(264毫克，〇75毫莫耳）。獲得非 晶質淡黃色物質（353毫克，72% )。 MS(ISN) 650 [(M-H)·].
實例M22QI (g_{3』3 (2乙暴-6-甲羞^比啶4_某、苹芊ι·3銅某丙醯基胺基卜5· 尤-4·!4:—，氟-甲基-毛^ )-胺甲基酸第=·丁嗬 標題化合物係根據一般程序Μ ,製自(2胺基-5·甲基冬三氟 曱基-苯基）-胺甲基酸第三_ 丁酯（實例J2〇)(2l8毫克，〇 75毫莫 耳）與3-[3-(2-乙基-6-甲基峭啶斗基）·苯基]3•嗣基·丙酸第三丁 醋（實例〇4)(255毫克，〇.75毫莫耳卜獲得非晶質淡黃色物 質（332 毫克，80% )。 > MS (ISN) 554 [(M-H)* ]. i_HM230 (5_•乙氧基-2-{3-[3-(2-乙基-fi-田甚j甘 ~1-3-酮某-丙 腌基M-二觅甲基-赛基V嚴基酸第三·丁呷 標題化合物係根據一般程皮Α,Ι , 如裎序Μ，製自（2_胺基尽乙氧 氟甲基-苯基）-胺甲基酸第-卞处，— — 弟二·丁酯（贯例J8)(240毫克，〇75毫 莫耳）與3_[3_(2_乙基_6•甲基 笔 疋*丞）本基]-3-鲷基-丙酸第： 丁酯（實例K34)(255毫克，〇7 和一 5毫莫耳）。獲得非晶質淡黃色 物質（336毫克，77% )。 叉& MS (ISN) 584 [(M-H)']. 复·ϋ M231 [2-{3-p-(2-乙基-6-甲基-ρ比 y 汁、—忙，_ -虱基）-4二三笨基1-胺甲^ '193- 1326599
(189) 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙 氧基）-4-三氟甲基-笨基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J6)(281毫克 ，0.75毫莫耳）與3-[3-(2-乙基-6-甲基-α比啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙 酸第三-丁酯（實例Κ34)(255毫克，0.75毫莫耳）。獲得非晶質 淡黃色物質（421 毫克，88% )。MS(ISN) 638 [(M-H)·]. 實例M232
(2-{3-丨3-(4,6-二甲基-吡啶-3-基茉基1-3-酮某-丙醯某胺基丨-5-乙氣 基-4-三氣甲基-笨基）-胺甲某醢第三-丁酿 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-乙氧基-4-三 氟甲基-苯基）·胺甲基酸第三-丁酯（實例j8)(24〇毫克，0.75毫 莫耳）與3-[3-(4,6-二甲基比咬-3-基）-苯基]_3·銅基-丙酸第三_丁 醋（實例IG2X244毫克，〇_75毫莫耳）。獲得淡黃色泡沫物（35〇 毫克，82% )。 MS (ISN) 570.3 [(M-H)'].
實例M2H
[2-{3-『3-(4>士 [_棊_ -啤< -3-基）-草蓋_1^銅基·丙醯甚fe基}·5·α2·2-三氟-乙氧一基）-4~三氟甲某-苽基μ胺甲某醢第=_丁巧 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2•胺基·5 (2,2,2•三氟· 乙氧基）4-二氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三·丁酯（實例兄)(281毫 克，0.75毫莫耳）與3-[3-(4,6-二甲基-吨啶〇_基）_苯基]小嗣基丙 酸第三-丁酯（實例K32)(244毫克，〇·75毫莫耳）。獲得淡褐色 泡沫物（388毫克，83% )。 MS (ISN) 624.2 [(M-H)']. 實例M234 -194- 1326599 (190) +甲卷-峨咬-3·赛j·苯某ι_3·_某丙醯基胺某μ5_ 甲基-4-二甲基-本甚）-胺甲墓酸第·r •丁醋 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2_胺基_5_甲基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J2〇)(218毫克，〇 75毫莫 耳）與3-[3-(6-乙基-4-甲基比啶·3_基）_苯基]_3酮基·丙酸第三丁 酯（實例Κ35)(255毫克，0.75毫莫耳）。獲得非晶質紅色物質（184 毫克，44% )。 MS (ISN) 554 [(M-H)·]. 實例M235 (5-乙氧基一{3-[3-(6-乙基-4-甲茱-吨啶士某笨基》酮基-丙醯某 胺基丨二氣甲基-本基胺甲某酸第r，丁醋 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2_胺基-5-乙氧基-4·三 氟甲基-苯基）-胺曱基酸第三-丁酯（實例J8)(24〇毫克，〇75毫 莫耳）與3-[3-(6-乙基-4、甲基·Ρ比啶-3-基）·苯基]_3•銅基·丙酸第三. 丁醋（實例Κ35)(255毫克’ 〇·75毫莫耳）β獲得非晶質紅色物 質（184 毫克，42% )。 MS (ISN) 584 [(M-H)']. 實例M236 R-{3-P-(6·-乙暴-4_甲.羞啶-3-暴）-苯基1-3-酮某-丙醯基胺基ϋ (2,2,2-二乳-(乳基）-4··^__氟甲基-笨農[胺甲蕞酸第三·丁醋 標題化合物係根據一般程序Μ ’製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4·三氟甲基-笨基]-胺甲基酸第三·丁酯（實例J6)(281毫 克，0.75笔莫耳）與3-[3-(6-乙基-4-甲基-P比咬-3·基）·笨基]_3·銅基-丙酸第三-丁酯（實例K35)(255毫克，0.75毫莫耳）β獲得非晶 -195 - 1326599 (191) 質紅色物質（229毫克，48% )。 MS (ISN) 638 [(M-H)·]. 實例M237 (2-(3-丨3-(2-環丙基-6-甲基-吡啶-4-基）-苯基1-3-酮基-丙醯基胺基卜 5-甲基-4-三氟甲基-笨基胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-甲基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J20)(218毫克，0.75毫莫 耳）與3-[3-(2-環丙基-6-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ36)(264毫克，0.75毫莫耳）。獲得非晶質黃色物 質（309 毫克，73% )。 MS (ISP) 568 [(M+H)+]. ' 實例M238 (2-{3-「3-(2-環丙基-6-甲基-吡啶-4-基）-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基}-5-乙氣基-4-三氣甲基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-乙氧基-4-三 氟曱基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J8)(240毫克，0.75毫 莫耳）與3-[3-(2-環丙基-6-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第 三-丁酯（實例K36)(264毫克，0.75毫莫耳）。獲得非晶質黃色 物質（282毫克，63% )。 MS (ISP) 598 [(M+H)+]. 實例M239 f2-{3-f3-(2-環丙基-6-甲基-吡啶-4-基）-笨基〗-3-酮基-丙醯基胺基}-5-(2,2,2-三氣-乙氣基V4-三氣甲基-笨基胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟- .196- (192) (192)1326599 乙氧基K三氟甲基-笨基]-胺甲基酸第三-丁酿（實例尋81毫 克，〇.75毫莫耳）與3_[3-(2·環丙基-6-甲基比啶-4-基）_苯基]-3·嗣 基-丙酸第三-丁酯（實例幻6)(264毫克（〇乃毫 晶質黃色物質(347毫克，71%)。 獲于非 MS (ISP) 650 [(M+H)+]. 實例M240
H基-2-{3-f3-(2-甲·產二^^基）_苯基Ί·3.酮基·丙酶某脬某M 二私甲基二+基）-胺基酸竿=-丁酿 標題化合物係根據—般程序Μ，製自（2-胺基-5-甲基斗三氟 甲基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例J20)(357毫克，L23毫莫 耳）與3-[3-(2-甲基-<»比啶-3_基）_苯基]·3嗣基_丙酸第三-丁酯（實 例Κ5)(383毫克，1.23毫莫耳）。獲得淡黃色泡沫物（426毫克， 66% )。 MS (ISN) 526.1 [(M-H)']. 實例M241 [2_-{.3_13_11-茫基4比啶-4-基V芄篡卜3_酮基·丙醯某胺基n(四氮_哌 喃-2-基氧_基甲基）-4-三氟甲基笨基μ胺甲篡酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(四氫-喊喃-2-基氧基甲基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例 J38)(293毫克，0.75毫莫耳）與3-[3-(2-甲基比啶-4-基）-苯基]-3-酮 基-丙酸第三-丁酯（實例K12)(234毫克，0.75毫莫耳）。獲得非 晶質黃色物質（168毫克，36% )。 MS (ISN) 626 [(M-H)* ]. 實例M242 -197- 1326599
(193) {^3.二丨3-(2·異_J1基-峨变二^ 苯基π甲某_3_酮基·丙醯基胺基 士i甲基_二％基）-胺甲j酸第三-丁酯 標題化合物係根據—般程序M，製自（2·胺基_5甲基斗三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三_丁酯（實例J2〇)(2〇3毫克，〇 7〇毫莫 耳）與3_[3-(2-異丁基-吨啶_4•基）_苯基]_3銅基丙酸第三·丁酯（ 實例K37)(247毫克’ 〇.7〇毫莫耳）。獲得灰白色固體（29〇毫克 ，73% ) » MS (ISP) 568.3 [(M-Η)*];熔點 129。〇 實例M243 ϋ·{·Η3-(2-異JT—基-峨咬二^ )·苯基〗·3_酮基_丙醯基胺基卜5_(2 2 2_ 1氟-乙氧蓦l·4·三氟..t基-茉基1_胺甲甚破第三-丁 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙 氧基）-4·三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三_丁酯（實例j6)(262毫克 ’ 0.70毫莫耳）與3-[3-(2-異丁基比啶-4-基）-苯基]-3-鋼基-丙酸第 三-丁酯（實例K37)(247毫克，0.70毫莫耳）。獲得淡褐色油（32〇 毫克，70%)。MS(ISP)652.2 [(M-H)']· 實例M244 (4-氯基-5-甲基一-2-{3-_基-3-f3-(2-三氟甲農-g比咬-4-基）-笨某1-丙酿_ 基胺某丨·苽基胺甲某酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氣基-5-T基 -苯基）·胺甲基酸第三-丁酯（實例J22)(180毫克，0.70毫莫耳）與 3-嗣基-3-[3-(2-二氣甲基比咬-4-基)-苯基]-丙酸第三-丁醋（實例JQ8) (256毫克，0.70毫莫耳）。獲得灰白色固體（270毫克，70% )。 MS(ISP) 546_2 [(M-Η)·];熔點 188°C · -198- 1326599 (194) 發棘祕頁丨 f例M24气 G-·!基-2-P-嗣棊—-HH2·三氟^基比啶本某v竽某ι_丙醯基胺 基卜4-三氣甲基-苯基）胺甲甚酸第=·丁啼 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2_胺基-5-甲基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J2〇)(2〇3毫克，〇 7〇毫莫 耳）與3-酮基-3-[3-(2·三氟甲基_P比啶_4基 >苯基]丙酸第三_丁酯 (實例Κ38)(256毫克’ 0.70毫莫耳）。獲得灰白色固體（29〇毫克 ，71% )。 MS (ISP) 580.2 [(M-H)·];熔點 117°C . f 例 M246 (!-氩基_2-{3·網基一·3·丨3-(2-三翁.甲某☆啶4·某）_苯某1-丙醯基胺1 基M-三氟甲基-苯基胺甲某醏竿三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-氯基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三·丁酯（實例j19)(2i8毫克，0.70毫莫 耳）與3-酮基·3-[3-(2-三氟甲基-P比啶，4_基苯基]_丙酸第三-丁酯 (實例K38)(256毫克，0_70毫莫耳）。獲得淡褐色固體（260毫克 • 62% ) 〇 MS (ISP) 600.1 [(M-H)·];熔點 132°C . 實例M247 K3-鲷基-3-f3-(2-三氟甲基-g比诠某茗其ι_丙酿基胺基}-5-(U，2-三氟-乙氧基）-4-三氤甲某-笨某μ脖甲|醢第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-笨基]-胺甲基酸第三_丁酯（實例j6)(262毫 克，0.70毫莫耳）與3-酮基-3-[3·(2-三氟甲基比啶-4-基）-苯基]-丙 (195) (195)1326599 酸第三·丁酯（實例K38)(256毫克，0.70毫莫耳）。獲得淡褐色 泡沫物（440毫克，94% )。 MS (ISP) 624.2 [(M-H)*].
實例M24S ①乙乳基-2-丨3-嗣基-3·丨3-(2-三氟甲某_ -g比这_4-疾）-苯基I-丙酿基 胺基M-三氟甲基-笨基胺甲基龄第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-乙氧基-4-三 氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J6)(224毫克，〇.7〇毫 莫耳）與3-嗣基-3-[3-(2-三氟甲基-a比唉_4_基）_苯基]-丙酸第三-丁 酯（實例K38)(256毫克，〇.7〇毫莫耳）。獲得灰白色固體（320毫 克，75% )。 e . MS (ISP) 610.1 [(M_H)·]:熔點 140°C . 實例M249 (4-_氯基-2-{3-f3-(2-異丙某·!》比峻-4-基）-笨某1-5-甲某 -3·嗣基-丙醯莘 胺基}-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氣基-5·甲基 •苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J22)(193毫克，0.75毫莫耳）與 3-[3-(2-異丙基-吡啶-4-基）_苯基]_3_酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ39) (255毫克’ 0.75毫莫耳）。獲得灰白色固體（34〇毫克，87% )。 MS (ISP) 520.2 [(M-H)·];熔點 168〇c . 實例M250 (2-{3-[?-(2-異丙—基-吡啶-4·某V茇某1·5-甲基-3-酮某-丙醯甚肽+ 1 4·三氟甲基-苯基）-胺甲甚紡第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2·胺基-5-甲基4-三氟 -200- 1326599 (196) 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J20)(218毫克，0.75毫莫 耳）與3-[3-(2-異丙基^比啶-4-基）-苯某]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（ ， 實例Κ39)(255毫克’ 〇·75毫莫耳）。獲得灰白色固體（230毫克 ，55% )。 MS (ISP) 554.2 [(Μ-Η)Ί ;熔點 150°C . 實例M251 (?二{3-[3-(2-異丙基笨基1-3-_基-丙酿基胺某ϋ三通. 甲基-笨某V胺甲基三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-三氣甲基_ 苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J3)(207毫克，0.75毫莫耳）與3 [3-(2-異丙基-吡啶-4-基）-苯基]-3_酮基·丙酸第三_丁醋（實例幻％ (255毫克，0J5毫莫耳）。獲得灰白色固體（25〇毫克，)。 MS (ISP) 540.3 [(Μ-ΗΠ ;熔點 127。(：. (1-氣....碁-2·(3·Ρ-(2-異丙基-啦啶_4·笨基酮其-系^ 1 氟甲基-笨基胺甲某酸第三-丁 as 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2 _胺基5氣基 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J19)(233毫克，〇 75 耳）與3-[3·(2-異丙基冰啶-4·基）·苯基]·3,酮基·丙酸第三^ 實例Κ39)(255毫克，0.75毫莫耳）。獲得灰 一 ’7 人讦灭白色固體（240 ，56% )。 MS (ISP) 574.2 [(Μ-ΗΠ ;熔點 144。〇 .
實例M253
•201· 1326599
(197) 三氣-乙氡基V4-三氣甲某-苽篡胺甲某酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J6)(28l毫 克，0_75毫莫耳）與3-[3-(2·異丙基-p比啶-4-基）-苯基]-3-銅基-丙酸 第三-丁酯（實例K39)(255毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡褐色固 體（360 毫克，75% )。 MS (ISP) 638.2 [(M-Η)，]:熔點 15Γ(：. 實例M254 5二乙氧基丨2-{3-p-(2-異丙基-地啶-4-某V笨基1-3-銅某-丙醯基胺某 M-三氟甲基-苯基1-胺甲篡酸筚三丁酯 標題化合物係!根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-乙氧基-4-三 氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例j6)(24〇毫克’ 0.75毫 莫耳）與3-[3-(2-異丙基—比啶_4_基）_苯基]_3_g同基-丙酸第三-丁酯 (實例K39)(255毫克，0.75毫莫耳獲得灰白色固體（340毫克 ，77% )。 MS (ISP) 584·3 [(M，H)·];熔點 154。(： · 實例M255 異丁基㉚啶斗基茉甚1二酮甚-雨醯基胺基卜 4·-二氟甲基基）-胺甲巷酸第三·丁酿 標題化合物係根據一般程序M ’製自（2·胺基·5·氯基·4_三氟 甲基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J19)(218毫克，〇 7〇毫莫 耳）與3-[3-(2-異丁基比啶·4·基）_苯基]·3•朗基丙酸第三丁酯（ 實例Κ37)(247毫克’ 0.70毫莫耳獲得灰白色固體（32〇毫克 ，77% )。 -202· 1326599 (198) MS (ISP) 588.3 [(M-Η)·];熔點 125°C . 實例M256 棊-2-{3-Ρ-(^異丁基比啶士苯基V5-甲某-3·瞞庄节 胺基卜笨基）-胺甲某齡第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序M，製自（2·胺基斗氣基_5甲基 -苯基）-胺甲基酸第三·丁酯（實例J22)(18〇毫克，〇 7〇毫莫耳）與 3-[3-(2-異丁基·σ比啶·4-基）·笨基]_3,基·丙酸第三丁酯（實例幻乃 (247毫克，〇.7〇毫莫耳）。獲得灰白色固體（31〇毫克，耵％ )。 MS (ISP) 534.3 [(M-Η)·];熔點 143°C . 實例M257
1-4-三氟甲基-苯基μ胺甲某_第三丁酿 標題化合物係根據一般程序M，製自[2胺基_5·乙氧基冬三 氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J6)(224毫克，〇兀毫 莫耳）與3-[3-(2-異丁基-峨啶_4_基）_苯基】·3·酮基丙酸第三丁酯 (實例Κ37)(247毫克，〇.70毫莫耳）。庐撂柘 曰 先失今）後仵灰白色固體（310毫克 ，74% )。 MS (ISP) 598.2 [(Μ-ΗΠ ;熔點 i5rC . 實例M258 基 (1-.[3-[3-(2-異丁基-吡咬赛基 -苯基胺甲基酸第三-丁联 標題化合物係根據一般程序M，製自（2•胺基斗三氟〒基· 苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J3)(193毫克，〇 7〇毫莫耳）與3· [3-(2·異丁基比啶斗基）_苯基】·3·酮基_丙酸第三丁醋（實例幻乃 •203- (199) 1326599 (247毫克，〇_7〇毫莫耳）。獲得灰白色固體（260毫克，67% ) β MS (ISP) 554.3 [(Μ-Η)·];熔點 110°C . 會例M259 (_RS)zL4-氣基-5-甲某-2-(3:酮基-3-{_3-丨2-(四氫-成喃-2-^p其甲基）· 叶匕症-4-基1-笨基μ丙醯基胺基）-苯基1·脖甲其酩第_
標題化合物係根據一般程序Μ ’製自（2-胺基-4-氣基_5-f基 -苯基）-胺甲基酸第三·丁酯（實例J22)(257毫克，1.〇毫莫耳）與 (RS)-3-酮基-3-{3-[2-(四氫-略喃-2-基氧基〒基）_P比咬基]-苯基}- 丙酸第三-丁酯（實例K40)(412毫克，1.〇毫莫耳）。獲得淡褐 色固體（510毫克，86% ) » MS (ISP) 592.3 [(M-Η)·];熔點 64°C . · 营例M260
(RSH5·甲基-2-(3-酮某-3-{3-『2-(四氫-哌喃-2-其氧基甲甚吡啶斗 基1-笨基卜丙醯某胺某V4-三氟甲基-苽甚1-胺甲基酸第三·丁酷 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-甲基-4-三氟 曱基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J2〇)(4.4〇克，1S.0毫莫耳） 與（RS)-3-酮基-3-{3-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基〒基）-吡啶-4-基]，苯基 }-丙酸第三-丁酯（實例K40)(6.24克’ 15.0毫莫耳）》獲得淡黃 色泡沐物（6.20克，65% )。 MS (ISP) 626.3 [(Μ-Η)* ]. ^ #1 Μ261 (RSV「5_氪基-2-(3-酮其丨2-(四Ul：喃-2-基氧基曱基）-°比咬-4-某1-苽某丨-丙醢葚眩某V4-三氣基1-胺甲基駿H -丁酿_ 標題化合物係根據一般程序M ’製自（2_胺基·5-氯基·4-三氟 .204- 1326599 (200) 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J19)(3U毫克，1 〇毫莫 耳）與（RS)-3-酮基-3-{3-[2-(四氫-乘喃-2-基氧基甲基）_吡啶·4_基]· 木基}-丙奴弟二·丁醋（實例K40)(412毫克，1.0毫莫耳）。獲得 淡黃色固體（550毫克，85% )。 MS (ISP) 646.2 [(M-H)_ ]:熔點 81。(：. 實例M262 (RSH2-(3:,基二3-{3-「2-(四盡.‘ ★ -2-基氣某甲其吡咗4果卜笨某 }-丙·雖基)二5_(2,2,2-二氟-乙氧基V4_三氩甲基·琴基I·脖甲甚 酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2_胺基巧·(2,2,2_三氟· 乙氧基）-4-二氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三_丁酿（實例此)(374毫 克，1_〇毫莫耳）與（RS)-3-酮基-3-{3-[2-(四氫-旅喃_2-基氧基甲基）· 吡啶-4-基]-苯基}-丙酸第三-丁酯（實例K4〇)(412毫克，1 〇毫莫 耳）。獲得淡褐色固體（500毫克，70% )。 MS (ISP) 710.2 [(Μ·Η)·];熔點 168°C . 實例M263 (RSH5-乙氧基-2-(3-¾同基-3-{3-「2-(四箭.-成喃-2-基氣基甲基）-n比症· 4-基1-苯基卜丙醯基胺基）-4-三氣甲某-蒎基1-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5_乙氧基-4-三 氟曱基-苯基]-胺甲基酸第三·丁酯（實例J6)(320毫克，1.0毫莫 耳）與（RS)-3-酮基-3-{3-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-吡啶-4-基】-苯基}-丙酸第三-丁酯（實例K40)(412毫克，i.0毫莫耳）。獲得 灰白色固體（500毫克，76% )。 MS (ISH 656.3 [(M-Η)·];熔點 127t . -205- 1326599
(201) 管例M264 (2-{3-[3-(6-環丙某-4-甲基-喊忒-3-某）-笨基基-丙醯基胺某ΙΑ-二 氣曱某 -本基 ）-胺甲美 酸第 三-丁 g旨
標題化合物係根據—般程序Μ，製自（2-胺基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J3)(207毫克，〇_75毫莫耳）與3· [3-(6-環丙基-4·甲基-P比啶_3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實 例K33)(264毫克，0.75毫莫耳）》獲得非晶質灰白色物質（297 毫克，72% )。 MS (ISN) 552 [(M-H)·]. 實例M265 (2-{3-[3-(4,6-二甲基-吡啶_3_篡v茇基1-3-酮基-丙醯基胺基气 曱基-苯基V胺甲基醢第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-三氟甲基. 苯基）-胺曱基酸第三-丁酯（實例J3)(207毫克，〇 75毫莫耳）與3· [3 (4,6 一甲基-p比咬-3-基）·苯基]_3_嗣基-丙酸第三_丁醋（實例K32) (244毫克，0.75毫莫耳）β獲得白色泡沫物（32〇毫克，81% )。 MS (ISN) 526.1 [(M-H)']. 實例M266 (g_:{3-丨3-(2-環丙基-峨基）_苯基w•酮基·丙醯某胺某三氣 甲基-表基胺甲基酸第三·丁醋 標題化合物係根據一般程序M，製自（2_胺基_4_三氟曱基_ 苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J3)(2〇7毫克，〇 75毫莫耳）與3· [3-(2-環丙基-峨哫·4丨基苯基]嗣基丙酸第三·丁酯（實例以⑺ (253毫克，〇.75毫莫耳ρ獲得非晶質白色物質（315毫克乃 •206- 1326599 (202) % )。 MS (ISN) 538 [(M-H)·]· 實例M267 (2“3-『3-(2-環丙基-吡啶-4-基）-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基甲基· 4-三氟甲基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-甲基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J20)(218毫克，0.75毫莫 耳）與3-[3-(2-壞丙基比咬-4-基）-本基]-3-S同基-丙酸弟二-丁酉旨（ 實例K60)(253毫克，0.75毫莫耳）。獲得非晶質灰白色物質（328 毫克，79% )。 MS (ISN) 552 [(M-H)']. 實例M268 (2-{3-『3-(2-環丙基·吡啶-4-基）-笨基1-3-酮基-戊酮胺基乙氧基· 4-三氟甲基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-乙氧基-4-三 氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J8)(240毫克，0.75毫 莫耳）與3-[3-(2-環丙基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯 (實例Κ60)(253毫克，0.75毫莫耳）》獲得非晶質灰白色物質（337 毫克，77% )。 MS (ISN) 582 [(M-H)']. 實例M269 「2-{3-丨3-(2-環丙基--比啶-4-基）-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基}-5-(2,2,2-三氟-乙氫某）-4-三氣甲基-苽基〗-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟- •207- 1326599
(203) 乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J6)(281毫 克，0.75毫莫耳）與3-[3-(2-環丙基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基·丙酸 第三-丁酯（實例K60)(253毫克，0.75毫莫耳）。獲得非晶質灰 白色物質（391毫克，82% ) » MS (ISN) 636 [(M-H)']. 實例M270
(5-環丙基-2-{3-「3-(2-甲基-g比症-4-基）-率基~|-3-銅基-丙酿基胺基}-4-三氣甲基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-環丙基-4-三 氟甲基-苯基）-胺曱基酸第三-丁酯（實例J39)(289毫克，0.914毫
I 莫耳）與3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（ 實例Κ12)(284毫克，0.914毫莫耳）。獲得黃色泡沫物（368毫克 ，73% ” MS (ISN) 552.2 [(M-H)']. 實例M271
(2-丨3-「3-(2-環戊基-吡啶-4-基）-笨基1-3-酮基-丙醯基胺基丨-5-甲基-4-三氟甲基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-甲基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三·丁酯（實例J20)(218毫克，0.75毫莫 耳）與3-[3-(2-環戊基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（ 實例Κ61)(274毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色泡沫物（369毫 克，86% )。 MS (ISN) 580.4 [(M-H)']. 實例M272 -208- 1326599
(204) ^[3-(2-^ ^ ^ 基·丙醯某脖甚 甲基-苯基）·胺甲基酸第三-丁酷 標題化合物係根據一般程序M，製自（2·胺基斗三氟甲基_ 苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J3)(2〇7毫克，〇 75毫莫耳）與3-[3-(2-環戊基-被啶-4-基）-苯基]_3·銅基-丙酸第三丁酯（實例K61) (274毫克’ 0.75毫莫耳）。獲得淡黃色泡沫物（32〇毫克，75% )。 MS (ISN) 566.4 [(M-H)*]. 實例M273 (1:{3-Ρ-(2-環ϋ-·峨咬_4·基）·苯茱；^3·酮某_丙醯基胺基μ5·乙氫 基-4-二氣甲基-本基）-胺甲基酸第：r _丁酿 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-乙氧基-4-三 氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例j8)(240毫克，0.75毫 莫耳）與3-[3-(2-環戊基-峨啶-4-基）-苯基]·3·銅基-丙酸第三·丁酯 (實例Κ61)(274毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色固體（366毫克 ，80% )。 MS (ISN) 610.4 [(M-H)·];熔點 154-156。(： · 實例M274 f2-{3-丨3-(2-環戊基-吨..ft ·4·基）-笨基1-3-酮某-丙醯基胺基丨-5-(2,2,2- 三氟-乙氣基）-4-三氟甲基-苯基1-胺甲某酸箪三_丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2,2,2-三襄-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J6)(281毫 克，〇_75毫莫耳）與3-[3-(2-環戊基比啶基）_苯基]_3-銅基-丙酸 第三-丁酯（實例K61)(274毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色泡 沫物（410毫克，82% )。 -209- 1326599 (205) fmm： MS (ISN) 664.3 [(M-H)']. 實例M275 (¾異丁基-甲基-胺某V2-i3-r3-(2-甲基比^-4-^J：基ΐ·3·酮葚-兩 Hi安一基Μ-三氣甲基-笨某V胺甲某酸第三-丁酿 標題化合物係根據一般程序Μ，得自[2-胺基·5_(異丁基甲 基-胺基）-4-三氟甲基·苯基]·胺甲基酸第三·丁酯（實例J4〇)(361 毫克’ 1.0毫莫耳）與H3_(2_f基比啶_4_基）_苯基]_3嗣基丙酸 第二-丁醋（貫例K12)(311毫克’ 1.〇毫莫耳），為粉紅色固體（45〇 毫克，75% )。 MS (ISP) 599.4 [(Μ+Η)+];熔點 123。(：. 實例Μ276 (5-.(異丙基-〒基·胺基）-2-丨3-「3-(2-甲某·吡啶-4-某V笨某l-v獅其-而 罐-基胺基Μ-三氣甲基-苯基V胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，得自[2_胺基·5·(異丙基甲 基-胺基）-4-三氟甲基·苯基]·胺甲基酸第三·丁酯（實例J41)(347 毫克’ 1.0毫莫耳）與3-[3-(2-甲基-α比啶-4-基）-苯基]_3-_基_丙酸 第三-丁酯（實例K12)(311毫克，ΐ·〇毫莫耳），為淡褐色固體（45〇 毫克，77% )。 MS (ISP) 585.4 [(Μ+Η)+ ];熔點 146。(：. 實例Μ277 庄氧基-5-(異丁基-甲某-胺基ν2-α「3_Γ2-甲某·从咗冰臬ν年其 迥基-丙醯基胺基卜茉基）·胺甲甚酩第三_丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，得自[2胺基·4-氯基_5 (異 丁基-甲基·胺基）-1·苯基]-胺甲基酸第三丁酯（實例J42)(328毫 (206) (206)1326599
克，1.0毫莫耳）與Η3_(2·甲基·,比咬·4_基）苯基]_3銅基丙酸第 三-丁酯（實例K12)(3U毫克，1O毫莫耳），為灰白色固體（41〇 毫克，73% )。 MS (ISP) 563.4 [(Μ-Η)-];炫點 1〇9。〇. 實例M27g (2-{Η3-(2·_1基_ 比淀·4·茱h莩基A輕羞丙醯基胺某U•四筘以 哈-1-基·土兰氟甲基·策甚V胺甲基酸i三·丁醋 標題化合物係根據一般程序M，得自（2·胺基_5四氩吡咯·卜 基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三_丁酯（實例J27)(345毫克， 1.0毫莫耳）與3-[3-(2-甲基比啶-4-基）-笨基]_3_酮基·丙酸第三_丁 酯（實例ΚΠ)(311毫克’ ΐ·〇毫莫耳），為黃色固體（35〇毫克，6〇 % )。 MS (ISP) 581.4 [(M-Η)·];熔點 114°C . 實例M279 (RS)-|~5-(異丁基-甲基-胺基）-2-(3-嗣基-3-{3-Γ2-(四氣-g瓜喃-2-基氧.其 甲基）-吡β -4-基1-苯基卜丙醯基胺某V4-S氮甲基-笨某1-脖甲 某酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，得自[2-胺基-5-(異丁基-甲 基-胺基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J40)(4.39 克，12.1毫莫耳）與（RS)-3-酮基-3-{3-[2-(四氫·旅喃-2-基氧基甲基 )-吡啶-4-基]-苯基}•丙酸第三-丁酯（實例K40)(5.0克’ 12.1毫莫 耳），為淡褐色泡沫物（5.83克，69% ) » MS (ISP) 699.5 [(M+H)+].
實你丨M28Q • 21卜 1326599
(207) (RSM4-氣基-5-(異丙基-甲基-胺基）·2-(3-嗣基•丨3-|~2-(四遗.-g底喃-2- 基HI基）-吡啶基1-笨基卜丙醯基胺基笨基1-胺甲基酸 第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ ’得自[2-胺基-4-氣基-5-(異 丙基-甲基-胺基）小苯基]-胺甲基酸第三_丁酯（實例J43)(3〗4毫 克’ 1.0毫莫耳）與（RS)-3-酮基-3-{3-[2-(四氩·喊喃-2-基氧基甲基）-吡啶-4-基]-苯基}-丙酸第三-丁酯（實例K4〇)(412毫克，1 〇毫莫 耳），為淡褐色泡沫物（360毫克，55% )。 MS (ISP) 649.5 [(M-H)']. 實例M281
I (RS)-f4i氣基-5-(異丁基甲基胺基）-2-(3-酮某-3]3-「2-(四藎.-哌喃-2-基氧基甲基）-吡啶-4-基1-笨基丨-丙醯基胺基）·苯基1-胺甲基酸 第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，得自[2-胺基-4-氣基-5-(異 丁基-甲基-胺基）-1-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J42)(328毫 克’ 1.0毫莫耳）與（RS)-3-酮基-3-{3-[2-(四氩-水喃-2-基氧基甲基）-吡啶-4-基]-苯基}-丙酸第三-丁酯（實例Κ40)(412毫克，1.0毫莫 耳），為淡褐色泡沫物（350毫克，53% )。 MS (ISP) 663.5 [(M-H)']. 實例M282 (RSM5·(甲基-丙基-胺基）-243-酮某-3-丨3-「2-(四氪-旅喃-2·某氩某甲 基）-吡啶-4-基1-笨墓丨-丙醯基胺某V4·三氣甲基-苯基1-胺甲基 酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，得自[2-胺基·5-(甲基-丙基- -212- 1326599 (208) 胺基）-4-二氟甲基-笨基]-胺曱基酸第三-丁酿（實例J17)(347毫 克’ 1.0毫莫耳）與（RS)-3·酮基-3-{3-[2-(四氩-喊喃-2·基氧基甲基）_ 吡啶-4-基]-苯基}-丙酸第三-丁酯（實例Κ4〇)(412毫克，1.0毫莫 耳）’為淡紅色泡沫物（260毫克，38% )。 MS (ISP) 683.4 [(M-H)']. 實例M2S3
(RS)-[5-(異丙基-甲某胺基）-2-(3-酮基-3-n-p.f四箫-成喃-2-基氣基 甲基）-吡啶-4,基V苽基丨-丙醯基胺篡甲某-苽基 >胺 基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，得自[2-胺基-5-(異丙基-甲 基-胺基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三_丁酯（實例只1)(347 笔克’ 1.0笔莫耳）與（RS)-3-§3基-3-{3-[2-(四氮·°底喃-2-基乳基甲 基）-吡啶-4-基]-苯基卜丙酸第三-丁酯（實例κ4〇)(412毫克，1.〇毫 莫耳），為淡黃色泡沫物（520毫克，76% )。 MS (ISP) 683.4 [(M-H)'].
實例M284 (RS)-『5-(一甲基-胺基）-2-(3-嗣基-3-{3-f2-(四氣-成喊-2-基氣基甲基 )-吡啶-4-基1-笨基μ丙酿基胺某V4-三氣甲基-笨某v胺甲基酸 第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，得自[2-胺基-5-(二甲基-胺 基）-4-三氟甲基-笨基]•胺甲基酸第三_丁酯（實例j1)(3i9毫克， 1.0毫莫耳）與（RS)-3-酮基-3-{3-[2-(四氫-«r底喃-2·基氧基甲基）·吡啶 -冬基]-笨基}-丙酸第三-丁酯（實例K40)(412毫克，1.0毫莫耳）， 為淡紅色泡沫物（470毫克，72% )。 •213- 1326599 (209) MS (ISP) 655.5 [(M-H)']. t 例 M2” 丨3-(2-甲基-吡咬-4-基^丙醯甚胺某μ5•嗎福啉· 全基_4-三氟甲基-萃碁）-胺甲基醢竿=.丁酷 標題化合物係根據一般程序Μ ’製自（2•胺基_5嗎福啉4基 斗三氣甲基-苯基）-胺Τ基酸第三·丁酷（實例j28)(27i毫克，〇 75 毫莫耳）與3-[3-(2-甲基比啶斗基）_苯基]_3•酮基丙酸第三丁酯 (實例K12)(234毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色泡沫物（355毫 克，79% )。 MS (ISN) 597.2 [(M-H)*]. 實例 (HHMV-二甲基-吡鲷基_两醯基胺某以哺这 進_4_基_4_三氟_g_基-笨基）·胺甲某醢竿=丁所 標題化合物係根據一般程序M，製自（2_胺基·5_嗎福啉斗基 -4·二氟甲基-苯基）·胺甲基酸第三-丁酯（實例J28)(27i毫克，〇乃 毫莫耳）與3-[3-(2,6-二甲基比啶_4_基）_苯基]_3_嗣基-丙酸第三 丁酯（實例K15)(244耄克’ 〇·75毫莫耳卜獲得淡黃色泡沫物（387 毫克，84% )。 MS (ISN) 611.2 [(M-H)']. 實例M2S7 (1-4乳基一福啉-4·某-吨啶v苽基μ3·酮基·兩醢气 麽棊}~4-三1甲_基-笔^ y胺甲基龄早=·丁聪 標題化合物係根據一般程序M ,製自（2·胺基_5·乙氧基·4·三 氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三_丁酯（實例J8)(24〇毫克，〇乃毫 -214- 1326599
(210) 莫耳）與3-[3-(2·嗎福淋-4-基比咬-4-基）-苯基]-3-嗣基•丙酸第三· 丁醋（實例K62)(286毫克，0.75毫莫耳）。獲得白色固體（259毫 克，55% ) > MS (ISN) 627.2 [(M-Η)·]. 實例M288 f2-{3-|~3-(2-嗎福琳-4-基-g比淀·4~基）-笨基1-3-酮基丙gj|某胳基卜5- (2,2,2-三氟-乙氳某、-4-三氟甲基·苯基1-胺甲某酸第三-丁酿
標題化合物係根據一般程序Μ ’製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例j6)(281毫 克，0.75毫莫耳）與3-[3-(2-嗎福淋-4-基比啶-4-基）-苯基]-3-酮基-
I 丙酸第三·丁酯（實例Κ62)(286毫克’ 0.75毫莫耳）。獲得淡褐 色泡沫物（433毫克，85% )。 MS (ISN) 681.3 [(M-H)*]. 實例M289 ($二^—基嗎福》林-4-基-峨咬-4-基）·笨某1-3-銅基-丙驢基胺 基卜4-三氟甲基-笨某V胺甲某醢第三-丁酯
標題化合杨係根據一般程序Μ ,製自（2-胺基-5-甲基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J2〇)(218毫克，〇 75毫莫 耳）與3-[3-(2-嗎福》休-4·基-<»比啶-4-基）-苯基]·3·嗣基-丙酸第三·丁 酯（實例Κ62)(286毫克，0.75毫莫耳）》獲得淡黃色泡沫物（393 毫克，88% )。 MS (ISN) 597.4 [(M-H)']. 實例M290 (2二[3-琴基-3-[3-(2-四氩吡咯·ι_基-g比啶冰基v苹其ι_禹醢表胺基} -215· 1326599 (211) 讎祕讀貢丨 4-三氣甲基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J3)(214毫克，0.75毫莫耳）與3-嗣基-3-[3-(2-四風ρ比洛-1-基-ρ比淀-4-基）-表基]•丙故弟二-丁醋（實 例Κ63)(275毫克，0.75毫莫耳）。獲得灰白色非晶質物質（334 毫克，78% )。 MS(ISN) 567 [(M-Η)·]·
實例M291 (5-甲基-2-{3-S同基-3·「3-(2-四乱口比哈-1-基-p比咬-4-基）-尽基丙酿基 胺基卜4-三氟甲基-笨基胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-甲基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J20)(218毫克，0.75毫莫 耳）與3-翻基-3-[3-(2-四風p比哈-1-基比咬-4-基）-冬基]-丙酸弟二_ 丁酯（實例K63)(275毫克，0.75毫莫耳）。獲得灰白色非晶質 物質（348毫克，80% )。
MS(ISN) 581 [(M-H)·]· 實例M292 (5-乙氣基-2-{3-酮基-3-|~3-(2-四氢吡咯-1-基-吡啶-4-基笨基1-丙醯 某胺某}-4-三氟甲基-笨基V胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-乙氧基-4-三 氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J8)(240毫克，0.75毫 莫耳）與3-朗基-3-[3-(2-四乱p比洛-1-基比0^ -4-基）-冬基]-丙故弟 三-丁酯（實例K63)(275毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡黃色非晶 質物質（379毫克，82% )。 -216- 1326599
(212) MS (ISN) 6U [(M-H)']. 實例M293 f2-{3-銅A :3:J>(2-四氫吹咚-i-基比啶斗篡％芄基丙醢某脖篡^ 5-(2,2,2-二,氟·乙虱基」_4·三氟甲基-笨農胺甲基酸第三_丁酯 標題化合物係根據一般程序M’製自[2·胺基·5_(2,22三氟-乙氧基）-4-二氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三丁酯（實例J6)(281毫 克，0.75毫莫耳）與3-酮基-3-[3-(2-四氳吡咯小基比啶_4_基）·苯 基]-丙酸第二-丁酯（實例K63)(275毫克，〇 75毫莫耳）》獲得淡 黃色非晶質物質（419毫克，84% )。 MS (ISN) 665 [(M-H)*]. f 例 M294 ' f2-(3-|~2,31聯g比咬基-4-基-3-銅某-丙酿基胺基）-4-三氟甲其_笨某1 胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-三氟甲基_ 苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J3)(2U毫克，0.75毫莫耳）與3· [2,3，]聯吡啶基-4-基-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K57)(224毫克， 〇·75毫莫耳）。獲得黃色泡沫物（268毫克’ 71% )。 MS(ISN) 499 [(M-H)*]· ^ M295 『2-(3-丨2,31聯毗忒某-4-基-3-酮基-透醯基鞋·玉-上·5.-乙氧_基-4-三率i y 基-笨基1-胺甲某酸第三-丁酯一 標題化合物係根據一般程序M ’製自胺基_5·乙氧基-4·三 氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁醋（實例J8)(240毫克’ 0.75毫 莫耳）與3-[2,3·]聯吡啶基斗基-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K57) -217- 1326599
(213) (224毫克，0.75耄莫耳）。獲得黃色泡沫物（319毫克，78% )。 MS (ISN) 543 [(M-H)*]. 實例M2Q6 聯峨咬基基_丙醯基胺其以·门入2·三患，氢 基氣甲基-苯基1·胺甲基酸第：r ·丁酉旨 標題化合物係根據一般程序M，製自[2_胺基_5_(2,2,2_三氟· 乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三丁酯（實例J6)(281毫 克’ 0.75毫莫耳）與3-[2,3']聯吡啶基4-基-3-酮基-丙酸第三-丁酯 (實例K57)(224毫克，0.75毫莫耳）。獲得黃色泡沫物（342毫克 ，76% ) » MS (ISN)597 [(M-H)']. 實例M297
(RS)-[4-氯基」甲基-2-(3-{3·「2-甲基-6-(四氤·成喃-2-基氩基甲基Ιο 比啶 -4-基 1-苯基卜3-酮基 -丙醯 某胺基 ）-苯某 1-胺甲基 酸第三 -丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-4-氣基-5-甲基 '苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J22)(257毫克，1.0毫莫耳）與 (RS)-3-{3-[2-甲基-6-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-吡啶-4-基]-苯基}-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K64)(426毫克，1.0毫莫耳）》獲得 淡黃色泡沫物（460毫克，76% )。 MS (ISP) 608.3 [(M+H)+]. 實例M298 (RSM5-甲基-2-(3-(3-丨2-甲某-6-(四g.-哌喃-2-基氲某甲基吡啶斗 基1-笨基}-3·酮基-丙醯某胺某）-4-三氟甲基」笨基〗-胺甲基酸第 三-丁酯 -218- 1326599 (214) 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2·胺基-5-甲基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J20)(290毫克，1.0毫莫 耳）與（RS)-3-{3-[2-甲基-6-(四氫-哌喃-2-基氧基曱基）-吡啶-4-基]-苯基}-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K64)(426毫克，1.0毫莫耳） 。獲得淡黃色泡沫物（510毫克，79% )。 MS (ISP) 642.4 [(M+H)+]. 實例M299 (RS)-『5-氣基-2-(3-{3-『2-甲基-6-(四趾-〇瓜喃-2-基乳基甲基）-<*比咬-4_ 基1-笨基丨-3-酮基-丙醯基胺基V4-三氣甲基-笨基1-胺甲基酸第 三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自（2-胺基-5-氣基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J19)(311毫克，1.0毫莫 耳）與（RS)-3-{3-[2-甲基-6-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-吡啶-4-基]-苯基}-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K64)(426毫克，1.0毫莫耳） 。獲得淡黃色泡沫物（420毫克，63%卜 MS (ISP) 662.3 [(M+H)+]. 實例M300 (RSV『2-(3-{3-『2-甲基-6-(四氫-哌喃-2-基氣基甲基吡啶-4-基1-笨基 }-3-銅基·丙酿基胺基）-5-(2,2,2-三乱-乙氣基）-4-二耽甲基-本基1-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，製自[2-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J6)(374毫 克，1.0毫莫耳）與（RS)-3-{3-[2-甲基-6-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-吡啶-4-基]-苯基}-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K64)(426毫克，1.0 1326599 (215) 毫莫耳）。獲得淡黃色泡沫物（500毫克，69% )。 MS (ISP) 726.4 [(M+H)+]. t例 M301 (RSM5-乙氳ηρ-ρ-Γ2-甲羞^(空-氬“底喘-2·基氧·Α甲某W θ 4-基1-笨基！-3-酮某-丙醯羞Α基二·氟甲基Hi-胺甲其舱 第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序M ’製自[2·胺基·5_乙氧基斗三 氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁醋（實例J6)(320毫克’ 1.0毫莫 耳）與（RS)-3-{3-[2-甲基-6-(四氫^底喃基氧基甲基）-吡啶-4-基]· 苯基}-3-嗣基-丙酸第三-丁酿（實例K64)(426毫克’ 1.0毫莫耳） 。獲得淡黃色泡沫物（550毫克，82% )。 MS (ISP) 672.4 [(M+H)+]. t例 M302
(RSH2-(3-{3-「2-甲基-6-(四氫 士基 t 棊甲基）-?比-^ -4-某 1-苹 A 卜3-酮基-丙醯某胺某）-4-喜__1^甲-基--茶基V胺甲基致_I_A_:丁酯 標題化合物係根據一般程序M ’製自胺基-4_三氟甲基-苯 基）-胺曱基酸第三-丁酯（實例J3)(276毫克’ L0毫莫耳）與（RS)-3·{3-[2-甲基-6-(四氩-略喃-2-基氧基曱基）_吡啶-4-基]-笨基卜3-嗣 基-丙酸第三-丁酯（實例K64)(426毫克，1.0毫莫耳^獲得淡 黃色泡沫物（470 毫克，75% )。MS(ISP)628.4[(M+H)+]. 實例M303 12~{3-[3-(2,6-一 ΐ__基-°比咬-4-基）-笨基1-3-嗣基-丙酿基胺基1-5-(.¾. J..棊-甲基-賤基」甲基-笨某H甲基酸第三-丁舷 標題化合物係根據一般程序Μ，得自[2-胺基-5-(異丁基_甲 1326599
(216) 基-胺基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁醋（實例J4〇)(361 毫克，1_0毫莫耳）與3-[3-(2,6-二甲基-B比咬-4-基）-苯基]_3·酮基. 丙酸第三-丁酯（實例Κ15)(325毫克，1.0毫莫耳），為灰白色 固體（380毫克，62% )。 MS (ISP) 611.4 [(M-Η)·];熔點 175°C . 實例M304 (5-二甲胺基*2-丨3·Γ3-(2,6-二甲某-毗咗-4-D-苯基1-3-酮其αf 胺基}-4-三氟甲基·笨基胺甲某酸第三-丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，得自[2-胺基-5-二甲胺基_4_ 三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酷（實例Jl)(319毫克，ι·〇毫 莫耳）與3-[3-(2,6-二甲基-峨啶-4-基）-笨基]-3-酮基-丙酸第三·丁 酯（實例K15)(325毫克，1.0毫莫耳），為淡褐色固體（39〇毫克 ，68% )。 MS (ISP) 569.4 [(M-Η)·];熔點 145°C . 實例M305 K-氯基二2-{3-[3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基苯篡1-3-酮基-丙醯甚聪：+ }-5-(異__丁基-甲基-胺基笨基1-胺甲某酸笛三·丁酯 標題化合物係根據一般程序Μ，得自（2-胺基-4-氯基_5-(異 丁基-甲基-胺基）-1-苯基）-胺甲基酸第三-丁醋（實例j42)(328毫 克’ 1.0毫莫耳）與3-[3-(2,6-二甲基-<»比咬-本基）-苯基]-3-嗣基-丙 酸第三-丁酯（實例K15)(325毫克，1.〇毫莫耳），為淡黃色固 體（440 毫克，76% ) » MS (ISP) 579.6 [(M+H)+]:熔點 95°C · 實例M306 1326599
(217) 二甲基-P比唉·4-基笨基基-丙酿基胺某丨j•四氫 ?比._^； -1-基-4-三氣甲基-笨某）·胺甲基酸第三·丁酯 R04598802-000 標題化合物係根據一般程序Μ，得自（2-胺基·5-四氫吡咯-1-基-4-三氟甲基-苯基）·胺甲基酸第三-丁酯（實例J27)(345毫克， 1.0毫莫耳）與3-[3-(2,6·二甲基-u比淀-4-基）-苯基]-3-綱基-丙酸第 三-丁酯（實例K15)(325毫克，1.〇毫莫耳），為黃色固體（470毫 克，79% ) » MS (ISP) 597.4 [(M+H)+]:熔點 161°C . 實例M307 『2-{3-「3-(2,6-—甲基-P比淀-4-基）-笨基1-3-鋼基-两酿基胺基}-5-(異 丙基-甲基-胺基）-4-三氟甲某-笑基1·胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係根據一般程序Μ，得自[2-胺基-5-(異丙基-甲 基-胺基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J41)(347 毫克，1.0毫莫耳）與3-[3-(2,6-二甲基比咬-4-基）-苯基l·3-銅基_ 丙酸第三-丁酯（實例K15)(325毫克，1.0毫莫耳）’為淡褐色 固體（440毫克，73% )。 MS (ISP) 599.4 [(M+H)+];熔點 i87°C . 實例M308 Γ2-{3-Γ3-(2,6-二甲基-p比啶-4-基苯某1-3-酮基-丙醯基胺基卜5-(曱 基·丙基-胺基）-4-三氟甲某-笔矣ν脖甲甚醢第三-丁 1 標題化合物係根據一般程序Μ，得自[2-胺基-5-(甲基-丙基~ 胺基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例J17)(347毫 克’ 1.0毫莫耳）與3-[3-(2,6-二甲基比啶-4·基）-苯基]-3-酮基-丙 -222· (218) 1326599 1·〇毫莫耳），為淡褐色固 酸第三-丁酯（實例Kl5)p25毫克 體（420 毫克，70% ) »
MS (ISP) 599.4 [(M+H)+];熔點 123°C 一般程序N : 4-芳基-1,3-二 1 ·苽#「bin.41- 1^酮之 將{2-[3-^基-3-嗣基-丙酿基脖I，—好 丞胺基]-苯基l·胺甲基酸第三-丁酯 (1.0毫莫耳）在CH2C12(5毫升）中夕A ·. + Μ ^ ^ τ疋，谷硬或懸洋液[若必要可添 加甲苯醚或1,3-二甲氧基笨（5·15吝 4 W U毫旲耳）]，以TFa (〇 5·5 〇毫升） 在〇°C下處理，並在23°C下梧蝽μ u 卜待續攪拌’直到tlc顯示起始物質 完全消耗為止。
處痒 1-序a :在真空中移除溶劑1殘留物以少量醚I處理 ，於是其係形成結晶。將此固體與飽和NaHc〇3溶液或 1M Na2 CO3 ★液一起攪拌，過濾，以士 〇及醚或醚/ thf / Me〇H 4混合物洗滌，及乾燥，而得標題化合物，若必要可使其 自1,4-二氧陸園結晶，或使用環己烷/ Et〇Ac或Et〇Ac/Et〇H， 藉矽膠管柱層析純化。 處理莛序b :將反應混合物以DCM或EtOAc稀釋，以飽和 NaHC〇3;容液或1M Naz C03溶液、鹽水洗滌，並以MgS〇4或Na2 s〇4 脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下一種物質，可將其以 醚或醚/ THF / MeOH之混合物研製，獲得標題化合物，或 若必要可自1,4·二氧陸園結晶，或以環己烷/ Et〇Ac或 EtOAc/EtOH，藉矽膠管柱層析純化。 實例1 1-4-(3-吡啶-3-某-笨基 M.3-二 g.-苯并 rblfl，41二吖庚因-2-酮 -223- 1326599
(219) 標題化合物係根據一般程序Μ，經由在二甲苯中回流， 製自4,5-二氣笨二胺（172毫克，0.97毫莫耳）與3-酮基·3-(3-被啶 -3-基-苯基）-丙酸第三·丁酯（實例Kl)(289毫克，0·97毫莫耳）。 獲得灰白色固體（310毫克）。 MS (ISP) 382.2 [(Μ+Η)+]，384 [(Μ+2+Η)+]及 386 [(Μ+4+Η)+];溶點 241°C . 實例2
7,8-二氣-4-(3-吡啶-4-基-笨基V1.3-二i.-苽并Π)1Γ1，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ，經由在二甲苯中回流， 製自4,5-二氯苯二胺（177毫克，1.0毫莫耳）與3-酮基-3-(3·吡啶-4-基·苯基）-丙酸第三-丁酯（實例Κ2)(297毫克，1.0毫莫耳）。獲
I 得褐色固體（269毫克）。 MS (ISP) 382.2 [(Μ+Η)+], 384 [(Μ+2+Η)+]及 386 [(Μ+4+Η)+];熔點 240。〇· 實例3 7-二甲胺基-4-(3-吡啶-3-基·笨基V8-三翁，甲基-1,3-二氣-笨并ΓΜ1.41 二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自{5-二甲胺基-2-[3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙醯基胺 基]-4-三氟甲基-苯基卜胺甲基酸第三-丁酯（實例Ml)(306毫克 ，0.56毫莫耳）。獲得黃色固體（162毫克）。 MS (ISP) 425.4 [(M+H)+];熔點 204°C . 實例4 7-二甲胺基·4-(3-吡啶-4·基-笨基）-8-三氤甲基-1,3-二氫-苯# fblfl.41 二吖庚因-2-酮 根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處理，製自{5-二 -224- 1326599
(220) 甲胺基·2-[3-酮基-3-(3-吡啶-4-基-苯基）-丙醯基胺基]-4-三氟甲基 -苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M2)(284毫克，0.52毫莫耳）。 獲得黃色固體（158毫克）。 MS (ISP) 425.4 [(M+H)+]:熔點 202°C · 實例5
7,8-二氣-4-(3-吡啶-2-基-笨某V1.3-二氫-笨并「blH，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ，經由在二甲苯中回流， 得自4,5-二氣苯二胺（177毫克，1.0毫莫耳）與3-酮基-3-(3-吡啶· 2-基-苯基）-丙酸第三，丁酯（實例Κ3)(297毫克，1.0毫莫耳），為 粉紅色固體（260毫克）。 MS (ISP) 382.3 [(M+H)+]，384 [(M+2+H)+]及 386 [(M+4+H)+];熔點 239°C · 實例6 7-二甲胺基-4-(3-g比淀-2-基-木基）-8-三氣y基-1，3-二氣-苯并丨bl『l，4~| 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自{5-二甲胺基-2-[3-酮基-3-(3-吡啶-2·基-苯基）-丙醯基胺 基]-4-三氟甲基-苯基卜胺甲基酸第三-丁酯（實例M3)(253毫克 ，0.466毫莫耳）》獲得淡黃色固體（66毫克）。 MS (ISP) 425.5 [(M+H)+];熔點 2〇rc · 實例7 8-氟基-4-(3-吡啶-3-基-笨基）-1,3-二氫-苽拌丨bl『1.41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自{4-氟基-2-[3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙醯基胺基]-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M4)(94毫克，0·21毫莫耳）。 -225 - 1326599 (221) wmmm 獲得淡黃色固體（55毫克）。 MS (ISP) 332 [(M+H)+]:熔點 21(TC . 實例8
g-氟-基-4_(3-吡啶-4-基·苯基vij-二氣-笨并二吖庚因-2-銅 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自{4-氟基-2-[3-酮基士(3-吡啶-4-基-苯基）·丙醯基胺基]-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M5)(245毫克，0.75毫莫耳）》 獲得淡褐色固體（145毫克）。 MS (ISP) 332·2 [(M+H)+];熔點 19〇_192<t 實例9 H3:(6-甲基-说< -3-基：）·]冬三氟甲基：u二新_策并_141二( 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據〜般程序N，經由以TFA在Ch2C12中處 理，製自（2-{3-[3-(6-曱基n3•基）_笨基]_3_嗣基·丙酿基胺基卜 4一三氟甲基-苯基）·胺甲基酸第三-丁酯（實例M6)(390毫克，0.75 毫莫耳）。獲得淡黃色同體（168毫克卜 MS(ISP) 396.3[(M+Hn;埝點21521亿 · 實例10 二甲胺基-4-P-(6-甲基,"、（… 二L-棊苯基1-8·三氟甲某q 二薪,
苯并fbin.41二吖庚因-2-A 標題化合物係根據 理，製自（5·二甲胺基 丙醯基胺基卜4-三氟甲 (350毫克，0.63毫莫耳 般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 2、{3-[3-(6-甲基-吡啶-3-基）-苯基]·3_酮基· 基·苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ7) )β獲得白色固體（207毫克）。 • 226· 1326599
(222) MS (ISP) 439.4 [(M+H)+];溶點 233-237°C . 實例11 棊_士[3-(6-甲基·吡啶-3.某ι·苽基[丨3·二g -苽并『bl『i.41二吖庵 因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（4-氟基·2-{3-[3-(6-甲基-地啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙醯 基胺基}•苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ8)(320毫克，0.69毫 莫耳）^獲得白色固體（41毫克）》 MS (ISP) 346.3 [(Μ+Η)+ ];熔點 225-226°C . 實例12 t gip-.氟苯基基-吡啶_3_基）·苽某1_L3-二氪-笨# rbl丨1.41二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理’製自（2’-氟基·3-{3-[3-(6-甲基-峨啶-3-基）·苯基]-3-酮基-丙醯 基胺基卜聯苯基-4·基）·胺甲基酸第三·丁酯（實例Μ9)(340毫克 ，〇·63毫莫耳）。獲得黃色固體（201毫克）。 MS (ISP) 422_3 [(Μ+Η)+ ];熔點 2〇6-2〇9。〇. 實例13 h二·甲胺基-4-p-(2_J基-吡啶·3_某）·笨基〗_8_三氣甲基-丨3_二氫· | 并 ΓΜ「1，41二吖庚 1.2_銅 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（5·二甲胺基.2·{3_[3·(2-甲基比啶_3·基）·苯基]_3_酮基-丙睡基胺基Μ-三摹甲基-苯基）_胺甲基酸第三_丁酯（實例Μ1〇) (380毫克，0.683毫莫耳）。獲得淡黃色固體（215毫克）β •227· 1326599
(223) MS (ISP) 439.4 [(M+H)+]:熔點 229-230°C . 實例14 4-P-(6-甲基-I 〃并-3-基V笨某1-8-三氟甲基-丨3-二氛-苯并ΜΓ1，41二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Ν，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’得自（2·{3-[3-(6-甲基荅哜_3-基）-苯基]-3-酮基-丙醯基胺基}-4_三敦甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M11)(286毫克，〇 56 毫莫耳）’為淡黃色固體（176毫克）》 MS (ISP) 397 [(M+H)+];熔點 233»c . 實例15 L·二_ T·胺基-4_「3-(6U -嗒喷小某v笨基n三氧y基二f _ 笨并二p丫庚因Asia 標題化合物係根據一般程序Ν，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（5-一甲胺基·2_{3-[3-(6-甲基-<»荅畊-3-基）-笨基]-3-_基-丙酿基胺基}-4-三氟甲基·笨基）_胺甲基酸第三丁基酯（實例 M12)(301毫克，〇_54毫莫耳）β獲得淡黃色固體（189毫克）β MS (ISP) 440 [(Μ+Η)+];燦點 174»c 實例16 g二氟...苯基苯盖上眇二箭_芡砰柯丨 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Ν，經由以tfa在eh%中處 理’製自（2·’氟基·3·{ΜΜ6•甲基令并·3·基）—苯基]㈣基.丙酷 基胺基}-聯苯基斗基）_胺f基酸第三_丁酯（實例μι3)(292毫克 ，0 541毫莫耳）。獲得淡黃色固體（1S1毫克）。 •228^ 1326599 (224) MS (ISP) 423 [(M+H)+ ];熔點 225t . 實例17 基）-苯基1-8-三氣甲基-1，3-二產._萃并化们⑷二 g丫庚因-2-嗣 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（2-{3-[3-(2-曱基-P比啶-3-基）-笨基]-3-酮基-丙醯基胺基卜 4-三氟曱基-苯基）-胺甲基酸第三·丁酯（實例mh)(280毫克， 0.545毫莫耳）。獲得粉紅色固體（163毫克）。 MS (ISP) 396·3 [(M+H)+];熔點 219-220°C . 實例18 8-氟基-4-f3-(2-甲基-ρ比咬-3-某V笨某〗-1，3-二氤-笨并py[fi,4~j二p丫庚 因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（4-亂基-2-{3-[3-(2-甲基比咬-3-基）-苯基]_3_鲷基-丙酿 基胺基卜苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M15)(250毫克，0.539 毫莫耳）。獲得淡黃色固體（143毫克）。 MS (ISP) 346.4 [(M+H)+];熔點 219-220°C . 實例19_ 8-(2·氟笨基）-4-「3-〔2-尹某-毗啶-3-基）-苯基二j.-茇并叫丨1,41二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（2·-氟基-3-{3-[3-(2-甲基-吡啶各基）-笨基]-3-酮基-丙醯 基胺基}-聯苯基-4-基）·胺甲基酸第三-丁酯（實例M16)(330毫克 ’ 0.611毫莫耳）。獲得淡黃色固體（211毫克）β -229· 1326599
(225) MS (ISP) 422.4 [(M+H)+];熔點 192-194°C · 實例20 4-(3-吡啶-4-基·笨基）-8-三氟甲基-1，3-二氫-笨并丨blH，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自{2-[3-酮基-3-(3-吡啶-4-基-苯基）-丙醯基胺基]-4-三氟甲 基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M17)。獲得白色固體（176 毫克）。 MS (ISP) 382 [(M+H)+], 實例21 ί 8-(2-氣苯基）_4_(3_这比 < ·4_基一苯基）_1，3_二 并 1^1「1，4]二 庚因一 2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自{2’-氟基-3-[3-酮基-3-(3-吡啶-4-基-苯基）-丙醯基胺基]-聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M18)。獲得淡黃色固 體（237毫克）》 MS (ISP) 408 [(M+H)+]. 實例22 8-氩某-4-(3-吡啶-4-基-苯基）-1,3-二g.-苯并rblfl，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’得自{4-氣基-2-[3-銅基-3-(3-0比吃-4·基·私基）-丙酷基胺基]-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M19)，為淡褐色固體（61毫 克）。 ， MS (ISP) 348 [(M+H)+]與 350 [(M+2+H)+];熔點 225-226。<：. -230- 1326599
(226) 實例23 8-龙.基·:7·氟基-4-「3-(6-甲基-g比咬·3-基）-苯某二i -笨并 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（4-氣基-5-氟基-2-{3-[3-(6-甲基-峨啶-3-基）-苯基]-3-銅基· 丙酿基胺基}-苯基）-胺甲基酸第三-丁醋（實例M2〇)(241毫克， 〇_48毫莫耳）。獲得灰白色固體（124毫克）。 MS (ISP) 380.3 [(M+H)+]與 382 [(M+2+H)+];熔點 215-22CTC , 實例24 8-皇U-氟基-4-(3-〇比峻-4-基-笨基）-1,3-二氣-苽# π?1Γ1，41二吖庚 因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N ’經由以tfA在CH2 Cl2中處 理，製自{4-氯基-5-氟基·2-[3-酮基-3-(3-«比啶-4-基-苯基）-丙醯基 胺基]-苯基}-胺甲基酸第三_丁酯（實例M21)(239毫克，〇 49毫 莫耳）。獲得灰白色固體（149毫克）》 MS (ISP) 366.2 [(M+H)+]與 368 [(M+2+H)+];熔點 235_24〇»c 實例25 8-甲基+(3：^_咳：-3-_4二^基）·7_三氣甲某丄3_二氪-笨并叫门⑷二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在Ch2 Ci2中處 理’製自{4-甲基·2-[3-鲖基比啶·3·基·苯基）·丙醯基胺基3_5· 三氟甲基-苯基}•胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ22) β獲得白色固 體（162毫克）。 MS (ISP) 3% [(Μ+Η)+];熔點 221〇c -231 · 1326599 (227) 實例26 基甲―基-4-(3-啦支-3-基-笨基）-1,3-二氫方并|^1「141二g丫庚 因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以γρ·Α在ch2 Cl2中處 理得自{4-氯基-5-甲基-2-[3-酮基-3-(3-p比咬-3‘基_苯基）_丙酿基胺 基]-苯基}-胺曱基酸第三-丁酯（實例M23) ’為淡黃色固體（155 毫克）。
MS (ISP) 362 [(M+H)+]與 364 [(M+2+H)+];熔點 229X . 實例27 4-(3-吡啶-3-基-笨基）-8-三氟甲基·1.3-二1 -苯并pv[p 4~|二吖庚因· 2-酮 ' 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自{2-[3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙醯基胺基]斗三氟甲 基-苯基}-胺曱基酸第三-丁酯（實例M24)。獲得白色固體（151 毫克）。
MS (ISP) 382 [(M+H)+];熔點 216°C 實例28 8_氣基斗(3-吡忒-3-篡-笨基）-U-二i.-茇林ΓΪ31Γ1·41二吖庚因— 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH〗(¾中處 理，製自{4-氣基-2-[3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙醯基胺基]-苯基}-胺甲基酸第三·丁酯（實例M25)。獲得白色固體（84毫 克）a MS (ISP) 348 [(M+H)+]與 350 [(M+2+H)+];熔點 232°C · 實例29 -232- 1326599 (228) 8-(2-氣苽某M-Ο-吡啶-3-基-茇篡V1.3-二i. ·笨并「邱1，4〗二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以τρΑ在CH2 Cl2中處 理，製自{2’-氟基-3-[3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙醯基胺基]-聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M26)。獲得淡褐色固 體（127毫克）。 MS (ISP) 408 [(M+H)+ ];熔點 208-209°C ·
實例30 4-(3-吡啶-3-基-苯基）-7-(2,2,2-三1.-乙氣基）·8-三氣甲基-U-二g.-笨并「bl「l，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自[2-[3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-笨基）_丙醯基胺基]_5_(2,2,2·三 氟-乙氧基）-4-二氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三·丁酯（實例Μ27) 。獲得白色固體（173毫克）。 MS (ISP) 480 [(Μ+Η)+];熔點 217。(：. 實例31
因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N ’經由以τρΑ在CH2d2中處 理’製自（4-氣基甲基·吨淀冰基）_苯基嗣基·丙臨 基胺基}·苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ28Χ282毫克，〇 ^ 毫莫耳）。獲得淡褐色固體（163毫克）。 MS (ISP) 362 [(M+H)+]與 364 [(M+2+H)+];稼點 23(Γ(： 實例32 -233 - 1326599 (229) 8-氣基-4-丨3-(2-甲基-吡啶-3-基）-笨某1-1,3-二氫-苯并Π?1Π，41二吖庚 因-2-銅 標題化合物係根據一般程序Ν，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（4-氣基-2-{3-[3-(2-<f基比啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙醯 基胺基}-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M29)(216毫克’（M5 毫莫耳）。獲得淡褐色固體（121毫克）。 MS (ISP) 362 [(M+H)+]與 364 [(M+2+H)+];熔點 198°C · 實例33 4-(3-吡啶-2-基，笨基）-8-三氟甲基·〗_3-二i.-苯并丨bin,41二吖庚·1_^ 2-酮 標題化合物係根據一般程序Ν，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自{2-[3-酮基-3-(3-咕啶-2-基-苯基）·丙醯基胺基l·4-三氟甲 基-苯基}•胺甲基酸第三-丁酯（實例M30) (275毫克，0.551毫莫 耳）。獲得白色固體（141毫克）。 MS (ISP) 382.3 [(M+H)+];熔點 226-227°C .
實例34 4-(3-吡啶-3-基-笨基M.3-二j.-苽#「bl「1.4〗二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ，經由在二曱苯中回流’ 製自1,2-笨二胺（81毫克，0.75毫莫耳）與3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例Kl)(223毫克，0.75毫莫耳）。獲得 白色固體（204毫克）。 MS (ISP) 314 [(Μ+Η)+];熔點 210-211°C · 實例35 7-甲氣基-4-(3-吡啶-4-基-苽篡m急甲基丄二舒-苳拌 -234- 1326599 (230) 簧孅買: 二17丫庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以tfa在CH2 Cl2中處 理’製自{5-甲氧基-2·[3-酮基·3·(3·,比啶_4-基_苯基丙醯基胺基 ]-4-三氟甲基-苯基卜胺甲基酸第三·丁酯（實例Μ31)。獲得淡 黃色固體（183毫克）。 MS (ISP) 412.3 [(Μ+Η)+];熔點 225eC (分解）. 實例36
Zi_乙氧棊 —比咬·4·基-笔基）_8_三氟甲某]3_二n _笨并「b〗「141 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自{5-乙氧基-2-[3-酮^ -3-(3-吡啶-4-基-苯基）-丙醯基胺基 ]-4-三氟甲基·苯基}-胺甲基酸第三·丁酯（實例M32)。獲得淡 黃色固體（184毫克）。 MS (ISP) 426.4 [(M+H)+];熔點 206-207X：(分解）_ 實例37 4-(3-吡啶-4-基-苯基）-7-(2,2.2-三氣-乙氡某VS-r： _甲基-1,3-二氣- 苽并「bl[l,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以tfA在CH2 Cl2中處 理’製自[2-[3-酮基·3-(3-吡啶-4-基-苯基）·丙醯基胺基]_5_(2,2,2-三 氟-乙氧基）-4-二氟甲基-笨基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例M33) 。獲得淡黃色固體（175毫克）。 MS (ISP) 480.3 [(M+H)+];熔點 221-222X (分解）. 實例38 8-甲氧基-4-(3H4-^_基.出·二二吖廢因_2_酮 1326599 (231) #明:說明績頁丨 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自{4·曱氧基-2-[3-酮基-3-(3-吡啶-4·基-苯基）-丙醯基胺基]-笨基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M34)。獲得淡黃色固體（160 毫克） MS (ISP) 344.4 [(M+H)+];熔點 193-196°C · 實例39
1-二甲胺基-8-(2-i.茇某）-4-(3-吡啶-4-基-笨基）-1,3-二氫-笨并fblH.41 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自{2-二甲胺基-2·-氟基-5-[3-酮基-3-(3-吡啶-4-基-苯基）-丙 醯基胺基]-聯苯基-4-基}-胺曱基酸第三-丁酯（實例M35)(302毫 克，0.531毫莫耳）。獲得黃色固體（208毫克）。 MS (ISP) 451.4 [(M+H)+];熔點 236-237°C . 實例40 7-二甲胺基-4-「3-(6-甲氳基-嗒畊-3-基笨基1-8-三氣甲某丄3-二i -笨并Π)1Π,41二吖庚因：酮
標題化合物係根據一般程序Ν，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（5-二甲胺基-2-{3-[3-(6-甲氧基-塔畊-3-基）-苯基]·3-酮基 -丙醯基胺基}-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ36) (282毫克，0.49毫莫耳）。獲得灰白色固體（214毫克）》 MS (ISP) 456 [(Μ+Η)+];熔點 224°C . 實例41 8-(2-氣笨基）-4-丨3-(6-甲氧基-各g井-3-基笨基1-1，3-二Μ,-笨砰 二吖庚因-2-酮 -236- 1326599 (232) 藥^賺貧 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理’製自（21-氟基-3-{3-[3-(6-甲氧基_塔呻_3_基苯基]_3,基-丙 酷基胺基}-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三·丁酯（實例M37)(3〇8毫 克，0.55耄莫耳）。獲得淡黃色固體（178毫克）。 MS (ISP) 439 [(M+H)+];熔點 220。〇 . 實例42 ?::甲氣基-4-(3.-17比嗦 基二基 V8- = $ 甲某-1,3-二氣-茉并 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自{5-甲氧基-2-0酮基比啶·2_基-苯基）_丙醯基胺基 ]-4-三氟甲基-苯基丨-腠甲基酸第三_丁酯（實例Μ38)(208毫克， 0.39毫莫耳）。獲得灰白色固體（14〇毫克）。 MS (ISN) 410 [(Μ-Η)·];熔點 240。(：. 實例43 7-乙氧基-4-(3-吡啶-2-基-笨某V8-=_氩甲某·1，3-二氫-笨并「bl『1.41 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自{5-乙氧基-2-[3-酮基-3-(3-峨啶-2-基-苯基）-丙醯基胺基 ]-4-三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三_丁酯（實例M39)(198毫克， 〇·36毫莫耳）。獲得灰白色固體（138毫克）。 MS (ISN) 424 [(M_H)·];熔點 229°C . 實例44
七(3-吡啶-2-基-苯基）-7-(2,2.2-三氣-乙氫某）-8-三氣甲基-1,3-二氤-苯并「b]n，41二吖庚因-2-iH -237- 1326599 (233) 奪熊雜萆J .-^·Γ, --i·*： . _ j 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自[2-[3-酮基-3-(3-吡啶·2-基-苯基）-丙醯基胺基]·5-(2,2,2-三 氟-乙乳基）-4-二氟甲基·苯基]_胺甲基酸第三·丁酷（實例Μ4〇) (165毫克，0.36毫莫耳^獲得灰白色固體⑻毫克）。 MS (ISN) 478 [(M-H)·];熔點 214〇C . 實例45 氡基-7-甲基·4-(3-吡啶·2·基-笨某）-1,3-二氫-笨并间〖1,41二吖庚
因-2-嗣 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自{4_氯基-5-甲基-2-[3-酮基-3-(3-说啶-2-基-苯基）·丙醯基 胺基]-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M41)(269毫克，0.561毫 莫耳）。獲得白色固體（161毫克）。 MS (ISN) 360.1 [(M-Η)」與 362 [(M+2-H)·];熔點 222°C (分解）· 實例46 2ιΐ基-4-(3-吡啶-2-基-苯甚）·8·三氣甲基_1·3-二氣-莽并『抓141二 吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N ’經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自{5-甲基-2·[3-酮基-3-(3-<»比咬-2-基-苯基）-丙酿基胺基]_4. 三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M42)(245毫克，〇 476 毫莫耳）。獲得淡黃色固體（162毫克）。 MS (ISN) 394.2 [(Μ-ΗΠ ;熔點 251-253°C . 實例47 ?-二甲联基-4-『3-(2)6-二甲基-<»比咬-3·基）·苽基1-8-三氟甲某-丨3-二 氫-笨并fbKl.41二吖庚因-2-酮 -238 - 1326599 (234) 標題化合物係根據〜般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（5-二甲胺基·2、{3_[3-(2,6-二甲基比啶-3-基）-苯基]-3-嗣 基-丙醯基胺基}-4-三氟甲基_苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例 M43)(l%毫克，0.333毫莫耳獲得褐色固體（97毫克）。 MS (ISP) 453.5 [(Μ+Η)+];熔點 187-189。(：. 實例48 g-氯基-7·巳基-4·(3-塔二4-基-苯基Μ，3-二i. ·笨并叫「1,41二吖睿 因-2-嗣 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自{4-氣基-5-甲基-2-[3-酮基-3-(3-嗒畊-4-基-苯基）-丙醯基 胺基]-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M44)。獲得白色固體 (59毫克）。 MS (ISP) 363 [(M+H)+]與 365 [(M+2+H)+];熔點 240eC (分解）. 實例49 7-甲基-4-(3-嗒嗜-4-基-笨基V8-三氣甲基-1,3-二惫，-笨并rbin.41二 吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自{5-甲基-2-[3-嗣基-3-0·嗒畊-4-基-苯基）-丙醯基胺基]-4-三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M45)。獲得白色 固體（110毫克）。 MS (ISP) 397 [(M+H)+];熔點 223°C . 實例50 4-『3-(6·甲氧基-吡啶-3-基）-苯基1-8-三氟甲基-1,3-二i.-茉并 二吖庚因-2-酮 -239- 1326599 (235) 發初說:明赛贰 標題化合物係根據〜般程序N，經由以TFA在（:¾¾中處 理，製自（4-氣基-2-{3-[3、(6_甲氧基-ρ比啶士基）-苯基]-3-酮基-丙 醯基胺基}-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ46)(270毫克，0.54 毫莫耳）°獲得灰白色固體（79毫克）β MS (ISP) 412 [(Μ+Η)+];熔點 21〇_215t： 實例51 8-氯基-4-f3-(6-甲氣基咬冬基年暮ι_1.3-士u·氫_·-年并一 庚因-2-酮 標題化合物係根據—般程序Ν，經由以TFA在CH2 C〗2中處 理，製自（4-氣基-2-{3-[3-(6-〒氧基4啶士基）_苯基]·3__基-丙 醯基胺基}-苯基）-胺曱基酸第三·丁酯（實例Μ47)(270毫克’ 〇·54 毫莫耳）。獲得灰白色固體（129毫克）。 MS (ISP) 378 [(Μ+Η)+]與 380 [(M+2+H)+];嫁點 200_2〇5 C · 實例52 8-氣基-7-氣基-4-(3-^咬-2-基-苯革二氣-冬并问『1，4〗一 σ(庚 因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Ν，經由以TFA在CH2 C12中處 理，製自{4-氯基-5-氟基-2-[3-酮基-3-0吡啶-2-基-苯基）-丙醯基 胺基]-苯基卜胺甲基酸第三-丁酯（實例M48)(270毫克，0.54毫 莫耳）。獲得淡褐色固體（174毫克）。 MS (ISP) 366 [(M+H)+]與 368 [(M+2+H)+];.熔點 197-198°C · 實例53 8-(2-氟笨某）-4-(3-吡啶-2-基-笨基Vl，3__-各-氫-笨并比1丨1.41二吖唐囡-2-酮 -240- 1326599 (236) 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理’製自{2'-氟基-3-[3-酮基-3-(3-0比症基·苯基）·丙酿基胺基]-聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M49)(350毫克’ 0.66毫 莫耳）。獲得淡黃色固體（153毫克）° MS (ISP) 408 [(M+H)+],
4-(3-吡啶-2-基-笨基V8-吡咯-1·墓'1上土·盖二苯并[WMl二吖患_g -2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自{2·[3-酮基-3-(3-吡啶-2-基-幕基丙醯基胺基]_4·吡咯-1- 基-苯基}-胺基酸第三-丁酯（實例M50)(290毫克，0.58毫莫耳） 1 。獲得淡黃色固體（73毫克）。 MS (ISP) 379 [(M+H)+]. 實例_il 7-甲氧基-4-(3-吡啶-3-某-笨某二氬-苯并rbl「1.41二吖瘩田細 標題化合物係根據一般程序N ’經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自{5-甲氧基-2-0酮基-3-(3-吡啶-3-基·苯基）_丙醯基胺基】· 苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M51)(229毫克，〇.50毫莫耳） 。獲得淡褐色固體（159毫克）》 MS (ISP) 344.4 [(M+H)+];熔點 219t (分解）· 膏例56 4-(3-吡啶-2-基-苯基）-7-(2,2.2-三氣-乙氣基）-1.3-二氣-苽并叫丨1 41二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N ’經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自[2-[3-酮基-3-(3-吡啶-2-基-苯基）-丙醯基胺基]_5_(2,2,2_三 -241 - 1326599 (237) 發初說电讀頁. 氟-乙氧基）-笨基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例M52)(380毫克，0.72 毫莫耳）。獲得白色固體（201毫克）》 MS (ISP)412[(M+H)+], 實例57 4-(3-g比淀-3-基-笨基）-7-(2,2,2-三氟-乙氧基）-1,3-二氤-笨并fb〗丨1,41二 吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自[2-[3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙醯基胺基]-5-(2,2,2-三 氟-乙氧基）-苯基]-胺曱基酸第三-丁酯（實例M53)(356毫克，0.67 毫莫耳）。獲得淡黃色固體（190毫克）。 MS (ISP) 412 [(M+H)+]. 實例58 4-(3-吡啶-4-基-苯基）-7-(2,2,2-三氣-乙氳某）-1,3-二氫-笨并Π?]Π.41二 p丫庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 α2中處 理’製自[2-[3-酮基-3-(3-吡啶-4-基-苯基）_丙醯基胺基]-5-(2,2,2-三 氟-乙氧基）-苯基]-胺曱基酸第三-丁酯（實例M54)(250毫克，0.47 毫莫耳）。獲得淡黃色固體（80毫克）^ MS (ISP)412[(M+H)+]. 實例59 7-乙氡基.-4-[3-(2-甲基-ο比淀-4-笨某〗-1.3-二S,-笨并Π)1「Μ1二p丫庚 因-2-嗣 標題化合物係根據一般程序N ,經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（5-乙乳基-2-{3-[3-(2-甲基_(j比症-4-基）-苯基]-3-銅基-丙 -242- 1326599 (238) 發娥姆貢: 驢基胺基}-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M55)(213毫克，0.44 毫莫耳）。獲得黃色固體（120毫克）》 MS (ISP) 372 [(M+H)+];熔點 l63〇c . 實例60 Ζι_乙一氧基-4-[3-(6-甲卷二^啶-3-某v笨基二氣·笨#叱们叫二ργ 庚因-2-酮 根據一般程序Ν，經由以TFA在（¾¾中處理，製自（5_乙 氧基-2-{3-[3-(2-甲基-响啶冬基）·苯基]_3嗍基·丙醯基胺基卜笨基 )_胺甲基酸第三·丁酯（實例Μ56)(180毫克，〇.37毫莫耳）。獲得 黃色固體（85毫克）。 MS (ISP) 372 [(M+H)+];埝點 173〇c 實例61 L··乙.立基-MM2·甲基^啶_4_基）_笨某= 并 fbl「l，41二吖庚因
標題化合物係根據〜舻*床N 般程序N ’經由以TFA在CH2C12中處 理’製自（5-乙乳基m田I i ^ μ {3-[3-(2-甲基-吡哫-4-基）-笨基]_3_酮基_丙 δ盛基胺基}-4-三氟弔基公盆、吐田妙 暴-表基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ (318毫克，0.57毫莫耳、從二& 夭今）。獲仔灰白色固體（216毫克）。 MS (ISP) 440 [(M+H)+];熔點 236。〇 實例62 7-_(環丙基-甲基·胺基> n外忒〇奚公甘、〇 ^ —蓦二)-8-三氣甲其-ΐ,3·二备 苯并「bin.41二吖庚因 標題化合物係根據〜私妒& M /丄 般心序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自{5-(環丙基-甲篡 | τ基-胺基）-2-[3-嗣基-3-(3-p比交-3-基·苯基） -243- 1326599 (239) 丙醯基胺基]-4-三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M58) (383毫克，0.674毫莫耳）》獲得黃色固體（178毫克）。 MS (ISP) 451.4 [(M+H)+];熔點 196-198°C · 實例63 7-異丁基胺基-4-(3-吡啶-4-基-笨基）-8-三氟甲基-1,3-二遗，-笨并 fbl「l，41二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自{5-異丁基胺基-2-[3-酮基-3-(3-吡啶-4-基-苯基）-丙醯基 胺基]-4-三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ59)(0·56克 ，〇·98毫莫耳）。獲得淡黃色固體（299毫克，67% )。
I MS (ISP) 453.5 [(Μ+Η)+];熔點 198°C . 實例64 8-甲基-4-(3-口比咬-4-基-表基）-7-二乱甲基-1,3-二氮-本并[~1)1『1，4~|二 吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自{4-甲基-2-[3-酮基-3-(3-吡啶-4-基-苯基）-丙醯基胺基]-5-三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ61)(0·27克，0.53 毫莫耳）。獲得淡黃色固體（133毫克，64% )。 MS (ISP) 396.3 [(Μ+Η)+];熔點 217°C . 實例65 7-甲基-4-(3-口比淀-4-基-冬基）-8-二乱甲基-1,3-二趾-尽并fbiri，4~l二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自{5-甲基-2-[3-酮基-3-(3-吡啶-4-基-笨基）-丙醯基胺基]-4- -244- 1326599 (240) 奋明説昉着貧- 三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M60)(0.33克’ 〇.64 毫莫耳）。獲得淡黃色固體（206毫克，81% ) ° MS (ISP) 396.3 [(M+H)+];熔點 229°C · 實例的 7-氯基-8-甲基-4-(3-吡啶-4-芊-苳并间⑴引二g丫庚 因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 (¾中處 理，製自{5-氣基-4-甲基-2-[3-酮基-3-(3-吨啶-4-基-苯基）-丙醯基 胺基]-苯基}-胺曱基酸第三-丁酯（實例M63)(0.36克，0·75毫莫 耳）。獲得淡灰白色固體（269毫克，99% )。
I MS (ISP) 362.2 [(Μ+Η)+];熔點 236°C · 营例67 S-乳基_7·甲基-4-(3_g比症-4·-某-苹基）-1，3·二尋.-草并叫丨I，4〗二p丫庚 因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N ’經由以丁fa在〇η2 ci2中處 理’.製自{4-氯基-5-甲基-2·[3-酮基-3-(3-吡啶_4_基-苯基）·丙醯基 胺基]-本基}-胺甲基酸第三-丁酿（實例M62)(0.36克，0.75毫莫 耳）》獲得灰白色固體（234毫克，86% )。 MS (ISP) 362.2 [(M+H)+];熔點 242°C . 實例68 7-氯基-4-(3_-啦—啶-4-基-笨基）·8-三氟甲基-L3-二箭，_苯并丨b】fi，4l二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N ’經由以TFA在Ch2 a中處 理’得自{5-氯基-2-[3-酮基-3-(3-吡啶-4-基-笨基）_丙醯基胺基]_4_ -245· 1326599 (241) 三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M64)(039克，073 毫莫耳）’為淡褐色固體（122毫克，40% )。 MS (ISP) 414.1 [(M-Η)·];熔點 216。(：. 實例69
7,8-二曱基-4-(3-吡啶-4-某-策某）-1，3-二氢-笨并旧「1，41二吖麻|^1明 標題化合物係根據一般程序Μ，在二甲苯（20毫升）中， 於回流條件下2小時，製自市購可得之4,5-二甲基-l，2-苯二胺 (136笔克’ 1.0宅莫耳）與3-嗣基-3-(3-〇比11¾ _4_基-苯基）-两酸第三_ 丁醋（實例K2)(297毫克，ι·〇毫莫耳獲得淡褐色固體（294毫 克，86% )。 MS (ISP) 342.3 [(Μ+Η)+];熔點 231eC · 實例70 7,8-二氣-4-『3-(2-甲基-峨峻-4-基）-笨基 1-1，3-二氮-笨并 rb~[p/I.*·_ 〇丫 庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序Μ，在二〒苯（20毫升）中， 於回流條件下2小時，製自市購可得之4,5-二氣-1，2-笨二胺（177 宅克’ 1.0毫莫耳）與3-[3-(2-甲基比咬-4-基）-笨基]-3-g同基_丙酸 第三-丁酯（實例K12)(311毫克，1.0毫莫耳）。獲得淡紅色固 體（274 毫克，69% )。 MS(ISP) 394.1 [(M-H)·];熔點 221°C β 會例71 4-『3-(2-甲墓-吡啶-4-基）·茇基1-1.3-二氫-苯并丨bl[l，4〗二吖t因：酮 標題化合物係根據一般程序Μ ’在二甲苯（20毫升）中， 於回流條件下2小時，製自市購可得之1,2-笨二胺（1〇8毫克 -246- 1326599 (242) ，l.o毫莫耳）與3-[3-(2-甲基比啶-4-基）_苯基]_3-嗣基·丙酸第三_ 丁酯（實例K12)(311毫克，1.0毫莫耳）。獲得灰白色固體（230 毫克，70% )。 MS (ISP) 326.3 [(Μ·Η)·];熔點 I92°C · 實例72 8-(2-氟笨基）-443-(2-甲基-P比咬-4:基）-笨某l-ij-二氣_笨并fb〗n，4~l二 吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（2·-氟基-3-{3-[3-(2-曱基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙醯 基胺基}-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ65)(0·47克， 0.87毫莫耳獲得灰白色固體（305毫克，83% ) ό MS (ISP) 420.2 [(Μ-ΗΠ ;熔點 205°C · 實例73 8-氣基-7-甲基-4-『3-(2-甲基-1?比咬-4-基）-苯基〗-1，3-二藍.-笨并（~1?1|~1，41 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（4-氣基-5-甲基-2_{3_[3-(2·甲基比啶-4-基）-苯基]-3-_基-丙醯基胺基}-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ66)(0.46克，0.93 毫莫耳）。獲得淡褐色固體（270毫克，77% )。 MS (ISP) 376.4 [(Μ+Η)+];熔點 215°C · 實例74 8-氣基-4-丨3-(2二甲._基-·ρ_比峻：4-基笨基1-1,3-二筘-茉拌丨bl(~i，41二吖庚 因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在GH2 Cl2中處 -247- (243) (243)1326599
理，製自（4-氯基-2-{3办(2•甲基比啶屯基）_苯基]_3•酮基·丙醯 基胺基}苯基）-胺甲基酸第三·丁酯（實例M67)(〇 4〇克，〇幻毫 莫耳）。獲得灰白色固體（239毫克，79% )。 MS (ISP) 362.2 [(M+H)+];熔點 215<>(： 實例75 盖_-4-j3-(2-甲基4比—^^基）·苯基18_三f甲某-u二翁苽并 Π3ΐΓ1，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在C% a中處 理，製自（5-甲基-2-{3-[3-(2-甲基·，比啶-4_基）_苯基]_3_銅基_丙醯 基胺基}-4-二氟甲基·苯基）_胺甲基酸第三·丁酯（實例M68)(〇42 克’ 0.80毫莫耳）。獲得灰白色固體（Μ]毫克，μ% )。 MS (ISP) 410.4 [(M+H)+];熔點 229〇C . 實例76 甲棊一-17比呢-4-基茉臬1-8-三氣甲基-1.3-二氤笨并|~bin，41二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N ’經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（2-{3-[3-(2-甲基-说啶基）苯基]_3_酮基_丙醯基胺基卜 4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ69)(〇41克，〇8〇 毫莫耳）。獲得淡黃色固體（Π2毫克，。 MS (ISP) 396.3 [(Μ+Η)+];熔點 208°C . 實例77 . 基-4-f3-(2-甲基-P比咬-4-基苯基1-7-三氟甲基-i，3-二氫笨并 『blf 1,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 -248- 1326599 (244) 理，製自（4-甲基·2-{3-[3-(2-甲基比咬-4-基）-冬基]-3-嗣基-丙酿 基胺基}-5-三氟甲基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例M70)(0.32 克，0.61毫莫耳）。獲得灰白色固體（120毫克，48% )。 MS (ISP) 410.4 [(M+H)+];熔點 215°C . 實例78 7- 二甲„胺._基土[3-(2-甲基吡啶_4_基）-笨某1_8_三氣甲基-1,3-二氫笨 并『bin,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（5-二曱胺基_2_{3_[3_(2_曱基^比啶斗基）_苯基]_3_翻基_ 丙酷基胺基M-三氣甲基_笨基）_胺甲基酸第三丁酯（實例M71) (0.45克，0.81毫莫耳）。獲得淡黃色固體（2〇5毫克，58% )。 MS (ISP) 439.4 [(M+H)+];蟓點 225〇c f例79 8- 氣基__7_異丁基胺必甲基_g比啶-4某v芄某Ί-13•二氫_苯 并丨b〗[l，4〗二吖庚因-2-a^ 標題化σ物係根據〜般程序N，經由以tfa在CH2 Cl2中處 理’製自（4_氯基異丁基胺基-2-{3-[3-(2-〒基4啶-4-基）-苯基 ]-3-銅基-丙酿基胺基}_笨基胺甲基酸第三·丁酯（實例Μ72) (0.47克0.85毫莫耳）。獲得淡黃色固體（313毫克，娜）。 MS(ISP) 433·5 [(_)+];这點 220。(：. f例80 7 (甲._基丙基’胺甲基·g比啶_4·基）·装篡U·三氣甲基]，3_ 標題化。物係根據〜般程序Ν，經由以TFA在CH2 Cl2中處 -249- 1326599 (245) 理，製自（5-(甲基-丙基·胺基）-2-{3-0(2-甲基-C比啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙醯基胺基}-4-三氟甲基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實 例M73)(0.46克，0.79毫莫耳）β獲得淡褐色固體（223毫克，61 % ) » MS (ISP) 467.3 [(Μ+Η)+];熔點 192°C . 實例81 7-(甲基-丙基-胺基）-4-(3-吡啶·4-基-苽茱）_8-三最甲基·13-二氪-笨 并『bl『l，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自{5-(甲基-丙基-胺基）-2-[3_酮基-3-(3-吡啶-4-基-苯基）-丙 醯基胺基H-三氟曱基·苯基}-胺甲基酸第三_丁酯（實例M74) (0.54克’ 0.95毫莫耳）》獲得淡黃色固體（23〇毫克，54% )。 MS (ISP) 453.5 [(M+H)+];熔點 192°C . 實例82 7-氯基-4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基苯某1-8-三惫.甲某-1，3-二氫笨并 『biri，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（5-氣基-2-{3-[3-(2-甲基-p比咬-4-基）-苯基]-3-嗣基-丙酿 基胺基}-4-三氟曱基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M75)(0.34 克，0.62毫莫耳獲得灰白色固體（222毫克，83% )。 MS (ISP) 430.4 [(M+H)+];熔點 221°C . 實例83 8-氟基-4-丨3-(2-甲基-吡啶-4-笨基1-1,3-二i.-苽并rbl『1.41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 -250- 1326599 (246) 理’製自（4-氟基-2-{3-[3-(2-甲基比咬-4-基）-苯基]-3-酮基-丙醯 基胺基卜苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M76)(〇 38克’ 0.82毫 莫耳）。獲得灰白色固體（230毫克，81% )。 MS (ISP) 346.3 [(M+H)+];熔點 20〇t. 實例84 基-7-甲基-4-p-(2-甲基·破啶_4_基V苯甚p \二箫-芄并「bin，41 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2ci2中處 理’製自（5-氯基·4-甲基·2-{3-[3-(2-甲基-P比啶-4-基）-苯基]-3-晒基-丙酿基胺基}-苯基）-胺甲基酸第三_丁酯（實例Μ7乃(〇 36克，〇 72 毫莫耳）。獲得淡黃色'固體（220毫克，81% )。 MS (ISP) 376.4 [(Μ+Η)+];熔點 212t 實例85
二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C丨2中處 理，製自{5-二甲胺基-2-[3-酮基·3-(3•响啶_5_基_苯基）_丙醯基胺 基]-4-三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三_丁酯（實例Μ78)(〇 35克， 0-64毫莫耳）。獲得淡黃色固體（17〇毫克，62% )。 MS (ISP) 426.4 [(Μ+Η)+];熔點 2〇〇t： 實例86
因-2-0¾ 經由以TFA在CH2 Cl2中處
標題化合物係根據一般程序N -251 - 1326599 (247) 理，製自{4-氣基-5-甲基-2-0酮基-3-(3-吡畊-2-基-苯基）-丙醯基 胺基]-苯基卜胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ79)(0·3Ι克，〇·64毫莫 耳）。獲得灰白色固體（208毫克，89% )。
MS (ISP) 361.0 [(Μ-Η)-];熔點 232°C 實例87 7-甲基-4-(3-〇比"井-2-基-苯基）-8-三氣甲基-1,3-二氣-装并丨一 吖庚因-2-銅 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH〗C1〗中處 理，製自{5-甲基-2-[3-酮基-3-(3·»比畊-2-基-苯基）-丙醯基胺基]-Αχ 氟甲基 ·苯基 }-胺甲基 酸第三 -丁酯 （實例 Μ80)(0·34 克 ， 〇·66 毫莫耳）。獲得淡黃色固體（211毫克，81% )。 MS (ISP) 397.3 [(Μ+Η)+];熔點 237°C . 實例88 7,8-二氯-4-(3-吡畊-2-某-苯盖V1.3-二氫-苯并[bin.41二吖庚因-2-酉同一.
標題化合物係根據一般程序Μ，在二甲苯（20毫升）中， 於回流條件下2小時，製自市購可得之4,5-二氯-1,2-笨二胺（177 毫克，1.0毫莫耳）與3-酮基-3-(3-〇比畊-2-基-苯基）-丙酸第三-丁 酯（實例K13)(298毫克，1.〇毫莫耳）。獲得淡紅色固體（258毫 克，67% )。 MS (ISP) 381.1 [(M-Η)·];熔點 268°C · 管例89 4-〔3-吡°井-2-基-笨基V8-三息.甲基-1.3-二氫-笨并fblH,4l二吖庚因- 標題化合物係根據一般程序N ’經由以TFA在CH2 Cl2中處 -252· 1326599 (248) 理’製自{2-[3-嗣基-3-(3-吡畊_2_基_苯基丙醯基胺基]_4_三氟甲 基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M81X0.33克，0.66毫莫耳） 。獲得灰白色固體（197毫克，78% )。 MS (ISP) 383_3 [(M+H)+];熔點 223t 實例90 胺基-4-(3-响_ -2-1·笨基）各三氟甲基丄3_二g -笨并『bl「141 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自{5-二曱胺基-2-[3_酮基,井_2_基_苯基）_丙醯基胺 基]-4-三氟甲基-苯基卜胺甲基酸第三_丁酯（實例M82)(〇_36克， 0.66毫莫耳）》獲得淡黃色固體（163毫克，58% )。 ' MS (ISP) 426.4 [(M+H).];熔點 2〇4t - ’ 實例91 7_氯棊,,-4_(3-〃比g井-2-4_^__基）-8-三氣甲某-1,3-二氫-笨并丨bin，41二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N ,經由以TFa在CH2 Cl2中處 理，製自{5-氣基-2-[3-酮基_3_(3·吡啫_2_基-苯基）·丙醯基胺基]Αχ 氟甲基 ·苯基 }-胺甲基 酸第三 _丁酯 （實例 Μ83)(0·17 克， 0.32 毫莫耳）。獲得灰白色固體（98毫克，74% )。 MS (ISP) 415.1 [(Μ-Η)·];熔點 235〇c 實例92 8-(2-氟琴基）-4-(_3_:_啦"立二^ *苯基V1 3_二氩雀并rbin,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 -253· 1326599 (249) 發願嫩頁) 理，製自{2·-氟基-3-[3-酮基-3-(3-吡畊-2-基-笨基）-丙醯基胺基]-聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ84)(0·34克，0.65毫莫 耳）。獲得淡黃色固體（250毫克，95% )。 MS (ISP) 409.4 [(Μ+Η)+];熔點 241°C . 實例93 8-甲基-4-(3-吡畊-2-基-笨基）-7-三氟甲基-U-二氫-笨并「bl「l，41二 口丫庚因
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 CI2中處 理，製自{4-甲基-2-[3-酮基-3-(3-吡啩-2-基-苯基）-丙醯基胺基]-5-三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ85)(0·28克，0.54毫 莫耳）。獲得淡黃色固體（14毫克，68% )。 MS (ISP) 397.2 [(Μ+Η)+];熔點 216°C . 實例94
8-氯基-4-(3-嘧啶-5-基-笨基）-1,3-二氫-苯并fbl「l，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自{4-氯基-2-[3-酮基-3-(3-嘧啶-5-基-苯基）-丙醯基胺基]-苯基}-胺曱基酸第三-T醋（實例Μ86)(0·35克，0.75毫莫耳）。 獲得淡褐色固體（230毫克，88% )。 MS (ISP) 349.3 [(Μ+Η)+ ];熔點 234°C . 實例95 7-氟基-4-(3-嘧啶-5-基-笨基）-8-三氣甲基-U-二g.-苯并「blH,41二 口丫庚因-2-_ 標題化合物係根據一般程序N，經甴以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自{5-氯基-2-[3-酮基-3-(3-嘧啶-5-基-苯基）-丙醯基胺基]-4- -254 - 1326599 (250) 三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ87)(0·42克，Ο.90 毫莫耳）。獲得淡紅色固體（230毫克，61% )。 MS (ISP) 415.1 [(M-Η)·];熔點 222t . 實例96 氣基·7·熹基胺基丑3-嘧啶-5-基-苯某VL3-二氣-苽拌ΓΜίΐϋ 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Ν，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自{4-氣基-5-異丁基胺基·2·[3·酮基_3_(3_喊啶_5·基苯基）_ 鲁 丙醯基胺基]-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ88)(〇 28克，〇·52 毫莫耳）。獲得黃色固體（2〇〇毫克，’92% )。 MS (ISP) 420.4 [(Μ+Η)+];熔點 241t 實例97
7,8-二氡-4-(3-iK土.棊遂基-二氬：苯并化扪⑷二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ，在二甲苯（15毫升）中， 於回流條件下2小時，製自市購可得之4,5_二氯苯二胺（133 毫克’ 0.75毫莫耳）與3-酮基·3-(3-嘧啶-5-基-苯基）-丙酸第三-丁 酯（實例Kl4)(223毫克’ 〇·75毫莫耳）。獲得淡紅色固體（250毫 克，87% )。 MS (ISP) 381.3 [(M-Η)·];熔點 272t . 實例98 7-甲基4-Q-嘧啶-5-基·苯基）·8·三氣甲基-丨，3·二齑·茉并「抓141二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Ν，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自{5-甲基-2-[3·酮基-3-(3-嘧啶-5-基-苯基）-丙醯基胺基]-4- -255 - 1326599 (251) 裤爾 三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ89)(0·29克，0.56 毫莫耳）。獲得灰白色固體（Π〇毫克，76% )。 MS (ISP) 495.4 [(Μ-Η)-];熔點 233°C . 實例99 7-(甲基-丙基-胺基）-4-(3-口密淀-5-基-私基）-8-二乱甲基-1,3-二曼-笨 并『bl『l,41二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自{5-(〒基-丙基-胺基）-2-[3-酮基-3-(3-嘧啶-5-基-苯基）-丙 醯基胺基]-4-三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M90) (0.40克，0.70毫莫耳）》獲得淡橘色固體（210毫克，66% )。 MS (ISP) 454.5 [(M+H)+];熔點 197°C . 實例100 8-氣基-4-(3-泛比这一4-基-表基）一7-二氣甲基-1,3-二乳-表并「1?1|~1，41二 吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自{4-氯基-2-[3-酮基-3-(3-吡啶-4-基-苯基）-丙醯基胺基]-5-三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M92X0.44克，0.82 毫莫耳）。獲得淡橘色固體（120毫克，35% )。 MS (ISP) 416.3 [(M+H)+];熔點 200°C . 實例101 8-f.某-443-(2-甲基-吡啶-4-基V笨基1-7-三氣曱基-U-二氫笨并 「bl『l,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（4-氣基-2-{3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基·丙醯 -256 - 1326599 (252) 禱戚日棘頁.: 基胺基}-5-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M91)(0.36 克，0.66毫莫耳）。獲得淡黃色固體（250毫克，88% )。 MS (ISP) 430.4 [(M+H)+ ];熔點 201°C · 實例102 7-(甲基-丙基-胺基）-4-(3-吡畊-2-基-苯基）-8-三氟甲基-1，3-二¢,-笨 并『bl「l，41二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自{5-(甲基-丙基-胺基）-2-[3-酮基-3-(3-吡畊-2-基-苯基）-丙 醯基胺基]-4-三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M93) (0.34克，0.59毫莫耳）。獲得淡褐色固體（176毫克，65% )。 1 MS (ISP) 454.5 [(M+H)+];熔點 201°C . 實例103 7-氣基-8-甲基-4-(3-吡畊-2-基-苯基）-1,3-二氫-笨并二吖庚 因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自{5-氣基-4-甲基-2-[3-酮基-3-(3-吡畊-2-基-苯基）-丙醯基 胺基]-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M94)(0.38克，0.79毫莫 耳）。獲得灰白色固體（240毫克，84% )。 MS (ISP) 363.1 [(M+H)+];熔點 218°C . 實例104 8-氟某-7-甲基-4-0-嘧啶-5-某-苯基VU-二i.-苽并「bin，41二吖庚 因-2-_ 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自{4-氣基-5-甲基-2-[3-酮基-3-(3-嘧啶-5-基-苯基）-丙醯基 • 257· 1326599 (253) 胺基]-苯基卜胺甲基酸第三-丁酯（實例M95)(〇.44克，0.92毫莫 耳）。獲得淡黃色固體（180毫克，89% )。 MS (ISP) 363.1 [(M+H)+];熔點 248°C . 實例105 8-(2-乱苯基）-4-(3-°¾咬-5-基-笨基）-l，3-二能-笨幷丨丨1，4~|二p丫廣田 2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自{2'-氟基-3-[3-酮基-3-(3-嘧啶-5-基-苯基）-丙醯基胺基]_ 聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ96)(0·42克，0.80毫莫 耳）。獲得淡黃色固體（230毫克，71% )。 MS (ISP) 407.3 [(Μ-Η)·];熔點 223°C . 實例106 8-甲基-4·(3-ρ密淀-5-基-装某V7-三氣甲基—见-本并1^1[~1，4~1二 17丫庚因-2-_ 標題化合物係根據一般程序Ν，經由以TFA在CH2 C12中處 理，製自{4-甲基-2-[3-酮基-3-(3-嘧啶·5-基-苯基 >丙醯基胺基]-5-三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ97)(0.43克’ 0.84毫 莫耳）。獲得淡紅色固體（230毫克，69% )。 MS (ISP) 395.2 [(M-Η)·];熔點 238°C . 實例107 8-氣基-4-(3-ρ比这-2-某-苯墓V7-三第！申美-11二氫 '苯并 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2G2中處 理，製自{4-氣基-2-[3-酮基-3-(3-<»比啶-2-基-笨基）-丙醯基胺基]_5_ - 258 - 1326599 (254) 三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M98)(0.27克，0.51 毫莫耳）。獲得淡褐色固體（120毫克，57% )。 MS (ISP) 4!6_2 [(M+H)+];熔點 208。(： · 實例108 4:g-(2-甲基-吡啶-4-基V苽某1-8-吡咯-1-基-U-二氫-笨并fblH.41二 吖庚因-2-酮
根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處理，製自（2-{3-[3-(2-甲基·说啶-4-基）-苯基]_3_酮基-丙醯基胺基}·4-吡咯-1-基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ99)(0.46克，0.90毫莫耳）。獲得淡 橘色固體（220毫克，62% )。 MS (ISP) 393.3 [(Μ+Η)+];熔點 206°C . 實例109
4-(3-吡啼-2-基-苯基）-8-吡咚-^某-u-二1.-苽并fbl『l，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自{2-[3-g同基-3-(3-吡，井-2-基-苯基）-丙醯基胺基]-4-吡咯-1-基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M100)(0.37克，0.74毫莫耳） 。獲得淡褐色固體（170毫克，60% )。 MS (ISP) 380.4 [(M+H)+];熔點 214°C . 實例110 i-氣...基-4_(3-吡棊_·苯_基V7-三氟甲某-1,3-二氩-笨并fblHT41二 0丫庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理’製自{4-氯基-2-[3-銅基各p—比•井·2_基-苯基）_丙醯基胺基]-5· 三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三·丁酯（實例Μ101)(0·28克，0.52 • 259- 1326599 (255) 獅說明；續:貰、 毫莫耳）。獲得淡褐色固體（50毫克，23% )。 MS (ISP) 415.1 [(M-Η)*];埝點 214。〇 實例111 8-氧基-4-(3-咕咬-5-基^^>7_三氟甲基q 3二氪笨并·i 41二 吖庚因-2-酮
標題化合物係根據—般程序N ’經由以TFA在CH2 Ci2中處 理，製自{4-氯基-2-[3-酮基·3_(34啶_5_基·苯基）丙醯基胺基]_5_ 二氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三·丁酯（實例Μ1〇2)(〇·31克，〇·58 毫莫耳）。獲得淡褐色固體（11〇毫克，46% )。 MS (ISP) 415.1 [(Μ-Η)·];熔點 2irc . 實例112 4Γ(3-吡畊-2-基-苯基）-7-(2,2.2-三氣-乙氳某V8-S氣甲基-1,3-二氫- 笨并l~bl「l,41二吖庚因-2-綱 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自[2-[3-酮基-3-(3-吡啩-2-基-苯基）-丙醯基胺基]-5-(2,2,2-三 氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例M103) (0.37克’ 0.62毫莫耳）。獲得淡黃色固體（220毫克，74% )。 MS (ISP) 481.2 [(M+H)+];熔點 242°C . 實例113 8-氯基-4-(3-吡啶-3-基-苯基V7-三氣甲某-1.3-二滸-苽并丨1?1丨1,41二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Ν，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自{4-氯基-2-[3-銅基-3-(3-ι»比咬-3-基-苯基）-丙酷基胺基]-5-三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ104)(0·23克，043 -260- 1326599 (256) 毫莫耳）。獲得淡橘色固體（150毫克，84% )。 MS (ISP) 416.3 [(M+H)+];熔點 208°C · 實例114 4-「3-(2-甲基-吡啶-4-基）-笨基1-7-(2,2,2-三氣-乙氣基）-8-三翁.甲某-1,3-二氫-笨并fbl「l，41二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自[2-{3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙醯基胺基}-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（ 實例Μ105)(0·41克，0.67毫莫耳）。獲得淡褐色固體（260毫克， 79% )。 MS (ISP) 494.3 [(Μ+Η)+ ];熔點 223°C · 實例115 7,8-二氣-4-『3-(2-甲基-吡啶-4-基）-笨基1-1,3-二1,-笨并「bl『l，41二吖 庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序Μ，在二甲苯（15毫升）中， 於回流條件下1.5小時，製自市購可得之4,5-二氟-1,2-苯二胺 (400毫克，2.78毫莫耳）與3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基· 丙酸第三-丁酯（實例Κ12)(864毫克，2.78毫莫耳）。獲得淡褐 色固體（780毫克，77% )。 MS (ISP) 364.2 [(Μ+Η)+];熔點 217°C · 實例116 7,8-二氟-4-(3-吡啶-3-基-苯基）-l，3-二氮-笨并fblfl，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ，在二甲苯（6毫升）中，於 回流條件下丄5小時，製自市購可得之4,5·二氟-1，2-苯二胺（144 -261 - 1326599 (257) mmmw： 毫克’ l.o宅莫耳）與3,基_3_(3_吡啶-3_基-苯基）_丙酸第三丁 酯（實例Kl)(297耄克，1〇毫莫耳）。獲得灰白色固體（224毫克 ，64% )。 MS (ISP) 350.2 [(Μ+Η)]，緣點 246°c 實例117 8-氯基-4_[3-(2,6-二甲美二冬某v苽基H二〒基土3-二氤装# rbin.41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N ,經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（4-氯基-2-{3-[3-(2,6-二甲基4啶_4-基）-笨基]-5-甲基-3- 酮基-丙酿基胺基}-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例M1〇6)(〇28 克，0_55毫莫耳獲得灰白色固體（174毫克，81% )。 MS (ISP) 390.3 [(M+H)+];这點 226。〇 . 實例118 8-氡基-4-[3-(2,6-二甲基二^啶斗基笨基二新-节畔「抓14]二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以tfa在ch2 Cl2中處 理’製自（4·氯基·2_{3-[3-(2,6_二甲基^比啶-4·基）·苯基]_3_銅基_丙 酿基胺基}-笨基）-胺甲基酸第三·丁酯（實例Μ1〇7)(〇 23克，〇 47 毫莫耳）。獲得淡褐色固體（133毫克，76% )。 MS (ISP) 376.4 [(Μ+Η)+ ];熔點 236»c . 實例119 士丄3-(2,6-二甲-棊-够j -4二基）-笨基1-7-甲某H学，甲篡-1.3-二氫笨 并丨二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 •262 - 1326599 (258) 理，製自（2-{3-[3-(2,6-二甲基-p比啶_4_基）-苯基]-5-甲基-3-銅基-丙 醯基胺基}-4-三氟甲基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例M108) (0.29克，0.54毫莫耳獲得淡黃色固體（138毫克，61% )。 MS (ISP) 424.4 [(M+H)+];熔點 229°C . 實例120 4-[3-(2,6-二甲基-毗啶-4-基）-笨某1-8-三氟甲基-1,3-二氫笨并fbl「l,4l 二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（2-{3-[3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3·酮基-丙醯基胺 基}-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M109)(0.26克 ，0.49毫莫耳）。獲得淡黃色固體（110毫克，55% )。 MS (ISP) 410.4 [(M+H)+];熔點 221°C · 實例121 4-|~3-(2,6-二甲基-ρ比邊-4-基）-本基1-8-甲基-7-三氣甲基-1,3-二說本· 并「bl『l，41二吖庚因-2-酮.
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自（2-{3-[3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-苯基]-4-甲基-3-酮基-丙 醯基胺基}-5-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M110) (0.29克，0.54毫莫耳）。獲得灰白色固體（176毫克，78% )。 MS (ISP) 424.5 [(M+H)+ ];熔點 223°C · 實例122 7-氣基-4-丨3-(2,6-二甲基-说·^： -4-基）-笨基1-8-三翁.甲基-1,3-二氫笨 并丨bin,41+吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 -263· 1326599 (259) 理’製自（5-氣基-2-{3-[3-(2,6-二甲基-«7比啶-4·基）-笨基]·3_嗣基_丙 醯基胺基Μ-三氟甲基-苯基）_胺甲基酸第三·丁酯（實例吣⑴ (0.25克，0.44毫莫耳）。獲得淡黃色固體（167毫克，8观 MS (ISP) 444.3 [(M+H)+];熔點 229°c . 實例123 8-氣基-7-甲基-4-『3-(2j-二甲基_0比咗斗基）·笨某Η，3二费-苽坪 「bl『l，41二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2cl2中處 理，製自（5-氯基-2-{3-[3-(2,6-二甲基比啶斗基）_苯基]_4•甲基_3· 酮基-丙醯基胺基卜苯基）-胺甲基酸第三_丁酯（實例mii2)(〇28 克’ 0.55毫莫耳）。獲得淡褐色固體（2〇4毫克，。 MS (ISP) 390.3 [(M+H)+]，·熔點 188°c . 實例124
吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ，在二甲笨（1〇毫升）中， 於回流條件下2小時，製自市購可得之4,5_二氣-^•苯二胺〇〇9 毫克，0.61毫莫耳）與ΜΜ2,6-二曱基比啶-4.基）_笨基]_3-嗣基 丙酸第三-丁醋（實例Κ15)(200毫克，〇.61毫莫耳）。獲得淡褐 色固體（173毫克，69% ) » MS (ISP) 410.3 [(Μ+Η)+];熔點 226°C . 實例125
基-1，3-二氫-苯并fb]「l,4〗二：丫庚因酿 •264- 1326599 (260) 標題化合物係根據一般程序N ’經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自[2-{3-[3-(2,6-二甲基-<7比啶-4-基）-笨基]_3·酮基·丙醯基胺 基}-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]•胺甲基酸第三_丁 酯（實例Ml 14)(0.50克，0.80毫莫耳）。獲得淡褐色固體（274毫 克，68% )。 MS (ISP) 508.3 [(M+H)+];熔點 232°C . 實例126 L8-二 1-4·[3-(2,6-二甲基-：比啶-4-基）-茉甚 pi 3-二 j -苽并 二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ，在二甲苯（15毫升）中， 於回流條件下1.5小時，製自市購可得之4,5•二氟_12·苯二胺 (400毫克’ 2.78毫莫耳）與3-[3-(2,6-二甲基·咏啶-4-基）-苯基]-3-鋼 基-丙酸第三-丁酯（實例Κ15)(903毫克，2.78毫莫耳）。獲得淡 褐色固體（860毫克，82% )。 MS (ISP) 378.2 [(Μ+Η)+];熔點 252°C . 實例127 4-「3-(2,6-二甲基-ρ比淀-4-某）-苯基1-7-乙氳基_8-三翁.甲基-1.3-二氤，· 笨并「bl「l，41二p丫庚因·2-嗣 標題化合物係根據一般程序Ν，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自[2-{3-[3-(2,6-二甲基比咬-4-基）-苯基]-3·辆基-丙酿基胺 基}-5-乙氧基-4-三氟曱基·笨基]•胺甲基酸第三_丁酯（實例Μ115) (0.52克’ 0.91毫莫耳）。獲得淡黃色固體（337毫克，82% )。 MS (ISP) 454.5 [(M+H)+l ;熔點 239。。. 實例128 (261) 發嘛就轉夏:
1-7-三翁.甲基-1,3-二氤苽 8-氮基-4-f3-(2,6-二甲基比 # rbl『1.41二吖庚因-2-酮 N，經由以TFA在CH2C12中處 基-17比咬-4-基）-苯基]-3-辆基·丙 甲基酸第三-丁酯（實例Ml 13) 標題化合物係根據一赴程序 理，製自（4·氣基-2-{3-[3$各二甲 酿基胺基}-5-三氟甲基-笨基）·胺 (0.32克，0.5*7毫莫耳）。筏得淡黃色固體（17〇毫克，67% )。 MS (ISP) 444.3 [(M+H)+];熔點 2〇rc . fj'\ 129 7-甲基-4-丨3-(6-甲基-ο比1L-UJ[-苯基]-8-三氟甲基-1.3-二 「blH,41二吖庚因-2-酮
I 標題化合物係根據〜般程序N，經由以TFA在CH2 Clj中處 理’氣自（5-甲基-2-{3-[3-(6_甲基-?比°井-2-基）-苯基]-3-網基-丙酶 基胺基}_4_三氟甲基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Mll7) (0.46克，0.85毫莫耳）》蠖得灰白色固體（28〇毫克，8〇% )。 MS (ISP) 411.3 [(M+H)+];熔點 23yC · 8-甲基-4-「3-(6-甲某-吡 「bl『l，41二吖庚因-2-酮 f 例 130 、2-華V笨基1-7-三氟甲基-1,3-二色
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 %中處 理’製自（4-甲基·2-{3-[3、(6_τ基-p比啼-2·基）-苯基]-3-網基.丙醯 基胺基}-5-二氟甲基.笨基）·胺甲基酸第三-丁酯（實例州叫 (0.39克，0_74耄莫耳）。墁得灰白色固體pa毫克，78% MS (ISP) 411.4 [(Μ+Η)+]:熔點 211<t 131 .266- 1326599 (262) 賴 8-氯基-7-甲基-4-「3-(6-甲基-吡畊-2-基）-笨基1-1，3-二1,-笨并「bl「l，41 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自（4-氣基-5-甲基-2-{3-[3-(6-甲基·吡啡-2-基）-苯基]-3-酮基-丙醯基胺基}-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M116)(0.46克， 0.93毫莫耳）。獲得淡褐色固體（270毫克，77% ) » MS (ISP) 377.3 [(M+H)+];熔點 235°C . 實例132 · 7-氣基-8-甲基-4-「3-(6-甲基-吡畊-2-基笨基1-U-二氪-笨并「bl「l，41 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自（5-氯基-4-甲基-2-{3-[3-(6-甲基-吡啡-2-基）-苯基]-3-酮基-丙醯基胺基}-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ119)(0·39克， 0.79毫莫耳）》獲得淡黃色固體（260毫克，88% ) » MS (ISP) 377.4 [(Μ+Η)+ ];熔點 254°C .
實例133 7,8-二氣-4-「3-(6-曱基-吡畊-2-基笨基 1-1，3-二盡.-笨并「blfl，41 二吖 庚因-2-酉同 標題化合物係根據一般程序Μ，在二甲苯（10毫升）中， 於回流條件下1.5小時，製自市購可得之4,5-二氯-1，2-苯二胺 (177毫克，1.0毫莫耳）與3-[3-(6-甲基-吡呼-2-基）-苯基]-3-酮基· 丙酸第三-丁酯（實例Κ16)(312毫克，1.0毫莫耳）。獲得淡紅 色固體（329毫克，83% )。 MS (ISP) 395.1 [(Μ+Η)+];熔點 265。(： · -267- 1326599 (263) 實例134 二甲基-说咬-4-蓽二上笨某1二审其二氢-笨并 fbin，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在Ch2 Cl2中處 理，I自（4-氣基-2-{3-[3-(2,5-二甲基_0比交_4基）苯基]·5甲基_3· 酮基-丙醯基胺基}-苯基）-胺甲基酸第三丁酯（實例Μ12〇)(〇23 克’ 0.45耄莫耳）》獲得淡褐色固體（15〇毫克，)。 MS (ISP) 390.3 [(Μ+Η)+];熔點 208°C . 實例135 4-·ΙΚ^:ϋ基-峨淀十基）-莩棊1-71基_8·三通甲某_U-二氤苽 并〖bin，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在ch2 Cl2中處 理’製自（2-{3-[3-(2,5-二甲基比啶-4-基）_苯基]_5_甲基_3_酮基_丙 醯基胺基}-4-二氟甲基-苯基）·胺甲基酸第三_丁酯（實例Mi2l) (0_36克’ 0_67毫莫耳）。獲得淡黃色固體（21〇毫克，乃％ )。 MS (ISP) 424.5 [(M+H)+];熔點 211t . 實例136 7-氣基-4-.[3-(235_-二甲基^比啶-4-基）-苯基m g甲基]二氣笨 并[bl『l，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（5-氯基-2-{3-[3-(2,5-二甲基-峨啶-4-基）-苯基]-3,基-丙 醢基胺基}-4_三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M122) (O.24克’ 0.43毫莫耳）》獲得淡褐色固體（110毫克，58% ) 9 MS (ISP) 444.3 [(Μ+Η)+];熔點 214eC · -268- 1326599 (264) 杳魏明瘦頁1 -· ^ ^ ' *. \ .- 實例137 二 I-4-【3-(2,5·二甲基二氫苯并歸1.41二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序M，在二甲苯〇5毫升）中， 於回流條件下2小時，製自市購可得之4,5•二氣]，2苯二胺（133 毫克〇·75毫莫耳）與3-[3-(2,5_二甲基比啶-4-基）-苯基]_3-_基_ 丙酸第二-丁酯（實例Κ17)(244毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡紅 色固體（210毫克，68% )。 MS (ISP) 410.4 [(Μ+Η)+];熔點 208°C . 實例138 紅3-(2;5-二甲基-1?比啶-4-基）1_苯基1_7‘(2,2,2^氟_乙氫&>>乂=率甲 .基-1,3-二氫-笨并rbl「l,41二吖赓闵Aaa
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在ch2 Cl2中處 理，製自[2·{3-[3-(2,5-二甲基-说啶-4-基）-苯基]_3_g同基_丙醯基胺 基}-5-(2,2,2-二氟-乙氧基）-4-二氣甲基·苯基]_胺曱基酸第三-丁 酉曰（貫例M123)(0.29克’ 0.46毫莫耳）β獲得淡黃色固體（22〇毫 克，94% )。 MS (ISP) 508.4 [(Μ+Η)+];熔點 202°C . 實例139 ^[3-(2,5-二甲i.-f屯jg： .土基）-苯基）-7-乙氣某-8-: _ 甲基-二氫. 笨并ΙΉΓ1.4〗二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以tfa在CH2 〇2中處 理，製自[2-{3-[3-(2,卜二甲基-a比啶·4-基）_笨基]_3,基·丙醯基胺 基}-5-乙氧基-4-二氣甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁醋（實例Μι24) -269- 1326599 (265) 麵赛ply; (0.25克，0_44毫莫耳）。獲得淡黃色固體（170毫克，86% )。 MS (ISP) 454.5 [(M+H)+];熔點 189t . 實例140 8-氣基-4-f3-(2,3-二甲基-吡啶-4-基笨基1-7-甲基-1,3-二氪-苽# fbl「l，41二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（4-氣基-2-{3-[3-(2,3-二甲基-吡啶-4-基）-苯基]-5-甲基-3-酮基-丙醯基胺基}-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M125)(0.27 克，0.53毫莫耳）。獲得淡黃色固體（140毫克，68% )。 MS (ISP) 390.1 [(M+H)+];熔點 224°C . 實例141 4-「3-(2,3-二甲基-吡啶-4-基）-苯基1-7-甲基-8-三氟甲某-1.3-二氮草 拌「bl「l,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N ’經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（2-{3-[3-(2,3-二甲基-p比咬-4-基）-苯基]-5-甲基-3-_基-丙 g盘基胺基}-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三·丁酯（實例M126) (0.24克，0.44毫莫耳）。獲得淡褐色固體（130毫克，69% )。 MS (ISP) 424.3 [(M+H)+]:熔點 222°C . 實例142 4-Γ3-(2,3-二甲基-峨咬-4-基）-菜某1-8-三氟甲某·ΐτ3·二氤宏并fbin，41 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N ’經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（2-{3-[3-(2,3-二甲基-p比啶_4_基）-笨基]-3-酮基-丙醯基胺 基}-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例mi27)(0.27克 -270- 1326599 (266) m 1 J >1 II Ιι — ___ 喊 ，〇·51笔莫耳）。獲得淡褐色固體（l〇〇毫克，)。 MS (ISP) 410.3 [(Μ+Η)+];熔點 2〇〇<t 實例143 M ^4:p_d3二士暴）_苯基]8_三氟甲基_u二蔚# 并「抓1，41二吖庚因-2-西因 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH〗％中處 理，製自（5·氣基-2-{3-[3-(2,3-二甲基比啶冬基）_苯基]·3,基·丙 醯基胺基}斗三氟甲基-笨基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例μι2幻 φ (0.31克，0.55毫莫耳）。獲得淡黃色固體（13〇毫克，53% )。 MS (ISP) 444.3 [(Μ+Η)+];熔點 212。〇 實例144 7?Β-^-_Α -4-[3-(2?3-^ Ψ_Α^_^41£ )-笨基 1-U-二 ϋ.-笨并『φ ^ - 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ ,在二甲苯（15毫升）中， 於回流條件下2小時，製自市購可得之4 5二氯_12·苯二胺（133 毫克，0.75毫莫耳）與3-[3-(2,3-二甲基比啶斗基）_苯基]_3_酮基- 丙酸第三-丁酯（實例Kl8)(244毫克，0.75毫莫耳）》獲得淡褐 色固體（140毫克，45% )。 MS (ISP) 410.3 [(Μ+Η)+];熔點 219»C . 實例145 4-[3-(?1二甲基比唼苯基l-7-Q，2,2·三蟲-乙氣基）·8·三氤甲 基·1，3-二氫-笨并丨bl丨1，4】二p丫庚因_2·酿 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在（¾2%中處 理’製自[2-{3-[3-(2,3-二甲基-«»比啶-4-基）-苯基]_3-銅基-丙醯基胺 •271 - 1326599 (267) mmrnwi 基}-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁 酯（實例M129X0.32克，0.51毫莫耳）。獲得淡褐色固體（180毫 克，69% )。 MS (ISP) 508.3 [(M+H)+];熔點 222°C . f Μ 146 —[3-(2,3-—甲基-峨咬-4-基V莽基1-7-乙氧基-8-三氟甲基-1.3-二新，· 苯并「1?1丨1，41二吖庚因 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自[2-{3-[3-(2,3-二甲基比啶-4-基）-苯基]_3_酮基-丙醯基胺 基}-5-乙氧基-4-三氟甲基-苯基】_胺甲基酸第三·丁酯（實例Μ13〇) (0.33克’ 0.58毫莫耳）》獲得淡黃色固體（16〇毫克，61% )。 MS (ISP) 454.4 [(Μ+Η)+];熔點 2irc 會例147 氟基-4-[3-(5-乙基比啶_4-基v苯某甲某_u_二新苹 并「bl『l，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（4-氯基-2-{3-[3·(5-乙基-2-T基-峨啶·4·基）_苯基]-5-甲基- 3-嗣基-丙酿基胺基}-笨基）·胺甲基酸第三丁酯（實例Μ131) (0.32克’ 0.61毫莫耳）。蠖得灰白色固體（17〇毫克，69% )。 MS (ISP) 404.4 [(Μ+Η)+]，·熔點 19穴 實例148 i-.[3-(5-乙基基-咐袁二^某笨基-7甲某·8-三氣甲基_13_二氪 苯并rbin，41二吖庚因-7.1 標題化合物係根據—般程序N，經由以TFa在CH2 Cl2中處 1326599 (268) 發頁: 理，製自（2-{3-[3-(5-乙基-2-甲基-竹b在-4-基）·苯基]-5·甲基'3-銅基-丙醯基胺基}-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M132) (0.29克，〇·52毫莫耳）。獲得淡黃色固體（丨6〇毫克’ 70% )。 MS (ISP) 438.4 [(Μ+Η)+];熔點 · f 例 142 4-「3-(5-乙基-2-甲某-毗啶-4-某）-笨基三氟甲基-1，3·二氫苯并 rbl「1.41二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自（2-{3-〇(5-乙基_2_甲基-地啶-4_基）-苯基]_3_酮基-丙醯 基胺基}-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M133)
I (0.26克，0.49毫莫耳獲得灰白色固體（170毫克，87% )。 MS (ISP) 424.4 [(M+H)+];熔點 183°C · 實例150 7,8-二氯-4-|~3-(5-乙某-2-甲某-0比咗-4-某）-笨基1-1，3-二氫茇#|>^141 二p丫庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序Μ，在二甲苯（15毫升）中， 於回流條件下2小時，製自市購可得之4,5-二氯-1,2-苯二胺（133 毫克，0.75毫莫耳）與3-[3-(5-乙基-2-甲基-0比啶-4-基）-笨基]-3-酮 基-丙酸第三-丁酯（實例Κ19)(255毫克，0_75毫莫耳广獲得淡 褐色固體（230毫克，72% )。 MS (ISP) 424.3 [(Μ+Η)+];熔點 191°C · 實例151 今-丄3.-_{^-^_基-2-甲某-吡啶-4-基）-笨基]-7-(2,2,2-三氣-乙氡基>)-8-=^ 甲基-1,3-二氫笨并比1「1,41二吖庚因-2-酮 -273- 1326599
(269) 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在Ch2 Ci2中處 理，製自[2-{3-[3-(5-乙基-2-甲基比啶_4_基）_苯基]_3_銅基丙醯 基胺基}-5-(2,2,2-二氟-乙氧基）-4-三氟甲基·笨基]_胺甲基酸第三 -丁醋（實例MmXO.29克，〇.45毫莫耳p獲得灰白色固體（22〇 毫克，93% )。 MS (ISP) 522.3 [(M+H)+];熔點 169°C . 實例152 4-f3-(5-乙基-2·-甲基-峨咬1-7-乙氪蔹-8-三氣甲篡-1.3-二 · 氫-笨并「bin,41二g丫庚因，laa 標題化合物係根據一般程序N，經由以tfA在CH2 Cl2中處 理’製自[2-{3-[3-(5-乙基-2-甲基-吨啶·4·基）·苯基]_3_網基-丙醯 基胺基}·5-乙氧基-4-三氟甲基-苯基]_胺甲基酸第三-丁酯（實 例Μ135)(0.30克’ 0.51毫莫耳）。獲得灰白色固體（22〇毫克，92 % )。 MS(ISP)468.5 [(Μ+Η)+];熔點 191。〇 實例153 φ -274- 1326599 (270) 杳'明說，嗎癀頁 4·ρ-(2-乙—棊.-p比咬-4-基」甲基·8_三氟甲某_13_二箭_笨并 fblH,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在Ch 中處 理，製自（2-{3·[3-(2-乙基_吨啶_4_基）苯基]5-甲基·3•酮基·丙醯 基胺基M-三氟曱基-笨基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例Mi37) (0.28克，0.52毫莫耳）。獲得灰白色固體（192毫克，88% )。 MS (ISP) 424.4 [(M+H)+ ];熔點 228t 實例155 4-f3-(2-乙基-4-基-苯__羞·μ8_三氟甲盖-彳二氣苯并叫「141二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Ν，經由以tfA在CH2 Cl2中處 理，製自（2-{3-[3-(2-乙基比啶_4_基）_苯基]·3·酮基_丙醯基胺基}· 4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三·丁酯（實例mi38)(0.27克，0.51 毫莫耳獲得灰白色固體（158毫克，78% )。 MS (ISP) 410.3 [(M+H)+];熔點 208〇c . 實例156 7-氧基j±P-(2-乙基比咬二4-基）-笨基1-8-三氟甲基-1，3-二氪笨并 rbin.41二吖庚因·2·酮 標題化合物係根據一般程序Ν，經由以tfa在CH2 Cl2中處 理’製自（5-氯基-2-{3-[3-(2-乙基-p比啶4_基）_苯基]_3_酮基-丙醯 基胺基M-三氟甲基-笨基）·胺甲基酸第三-丁酯（實例M139) (0.27克’ 0.48毫莫耳）》獲得灰白色固體（165毫克，77% )。 MS (ISP) 444.3 ((M+H)+ ];熔點 217=C · 實例157 -275 - 1326599 (271) 7,8_二氣二i-[3-(2-乙某二^啶-4-基）_笨某w 3-二證_笨并叫『141二吖 庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ，在二甲苯（7.5毫升）中， 於回流條件下1.5小時，製自市購可得之4,5_二氣_12_苯二胺 (133毫克’ 0.75毫莫耳）與3·ρ_(2·乙基比啶冬基）_苯基]_3_酮基- 丙酸第三-丁酯（實例Κ2〇)(244毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡紅 色固體（236毫克，77% )。 MS (ISP) 410.3 [(Μ+Η)+];熔點 216°C . 實例158 4- 『3-(2-乙基.j比啶-4-基）-苯基1-7-(2.2,2-三氣·乙氣基）-8-三氣甲基-
I U-二氣-苯并rbl『l,41二吖庚因-2-酿1 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自[2-{3-[3-(2-乙基-峨啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙醯基胺基}- 5- (2,2,2-三氟-乙氧基）-冬三氟甲基·苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（ 實例Μ140)(0·34克，0.54毫莫耳）。獲得淡褐色固體（239毫克， 87% )。 MS (ISP) 508.4 [(M+H)+];熔點 232°C · 實例159 4- |~3-(2-乙某-p比在-4-基）-苯基1-7-乙氣基-8-三氟甲基-1,3-二乱-苯 并叫「1,41二吖廣因-2-__ 標題化合物係根據一般程序N ’經由以叮八在CH2 Cl2中處 理，製自[2-{3-[3-(2-乙基比咬-4~基）-苯基]-3-酮基-丙酿基胺基}- 5- 乙氧基-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ141) (0.33克，0.58毫莫耳）。獲得淡褐色固體（230毫克，88% ) ° 1326599
(272) MS (ISP) 454.5 [(M+H)+];熔點 244°C . 實例160 ?·_二甲胺基·4-『3-(6-^4_^啶_2-基笨基·^三#甲基]3•二备_ 笨并丨blH,41二吖庚因 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH〗ch中處 理’製自（5-二甲胺基_2-{3-[3-(6-甲基比啶-2-基）-苯基]-3-明基-丙 酿基胺基}-4-三敗甲基-苯基）·胺甲基酸第三_丁酯（實例Ml42) (244毫克，0.44毫莫耳）。獲得黃色固體（168毫克，87% )。 MS (ISP) 439 [(M+H)+];熔點 195。〇. 實例161
I β-氟基環丙基-P比晗_3-基V盆某I;甲某丄3-二氤，茇# 「bl「l,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（4-氣基-2-{3-[3-(6-環丙基比啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙 醯基胺基}-5-甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例mi43)(332毫 克，0.638毫莫耳）》獲得白色固體（163毫克，64% ) » MS (ISP) 402.4 [(M+H)+]與 404 [(M+2+H)+];熔點 198-1991 . 實例162 7-乙氧基-4-(3-p比咬-3-基-苯基）-1,3-二j,-笨并rb~l「l，4~|二g丫庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自{5-乙氧基-2-[3-酮基-3-(3-吨啶-3-基-苯基）-丙醯基胺基]_ 苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M144)(170毫克，0.36毫莫耳） 。獲得褐色固體（84毫克，65% )。 MS (ISP) 358.3 [(M+H)+];熔點 166-169°C . -277· 1326599 (273) —..gy 丨 · ·--· . » -* ·* 發嚇喊瓦丨 营例163 ?·乙氧-基士(3-峨.症_-.4·基二^某）-L3-二氫-苯并fbin.41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理’製自{5-乙氧基-2-[3,基-3_(3-吡啶-4-基-苯基）-丙醯基胺基]-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M145)(193毫克，0.41毫莫耳） 。獲得褐色固體（105毫克，72% )。 MS (ISP) 358.3 [(M+H)+];熔點 180_i85°C . 實例164 8-苯基乙炔基-4-(3-吡咬-2-某-苯基）-1,3-二氫-笨并fbl『l,41二吖庚 因-2-嗣 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自{2-[3-酮基-3-(3-p比啶-2-基-苯基）-丙醯基胺基]-4-苯基乙 炔基-苯基}-胺甲基酸第三·丁酯（實例M146)(276毫克，0.52毫 莫耳）。獲得灰白色固體（200毫克，93% )。 MS (ISP) 414 [(Μ+Η)+];熔點 242eC . 實例165
8-(4-氟苯基乙決基）-4-(3-p比咬-2-基-笨某VL3-二氣笨并 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自{4-(4-氟苯基乙炔基）-2-[3-銅基-3-(3-被啶-2-基-苯基）丙 醯基胺基]-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例]VH47X287毫克，0.52 毫莫耳獲得灰白色固體（197毫克，88% )。 MS (ISP) 432 [(Μ+Η)+ ];熔點 249°C · 實例166 -278- (274) (274)1326599
4-「3-(6-%丙基基-H-(2,2,2-三氣·乙氩m甲其 w 二 因：酮 標題化合物係裉墟 , 龈—般程序Ν ,經甴以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自[2-{3-[3-(6-環；^ 4 哀两基比啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙醯基胺 基}-5-(2,2,2-三氟-乙氧其、力一兹抑杜 氧*基）-4-二氟甲基-本基]-胺甲基酸第三_丁 酯（實例M148)(334毫古 Λ 克’ 0.524毫莫耳）。獲得白色固體（2〇1毫 克，74% )。 MS(ISP)52〇.2[(M+H)+];熔點 213-214。(：. 實例167 4·ρ-(6-環丙基土变_^^苯基^〒基各三f甲基-i:二箭苽 并『bl「l,41二吖庚因-2$ ' 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理’製自（2-{3-[3-(6-環丙基_p比啶_3_基 >苯基]銅基丙醯基胺 基}-5-曱基-4-二氟甲基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例⑷的) (310宅克’ 0.56毫莫耳）。獲得白色固體（192毫克，79% )。 MS (ISP) 436.4 [(M+H)+];这點 22〇_22i°c · 實例168 MKf曱氧棊,-.啦咬._^ )·茉基I-7·甲基-8·三率甲基_13_二f -笨 并「bl「l,41二吖庚因-2-@_ 標題化合物係根據—般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（2-{3-[3-(6-甲氧基比啶-3_基笨基]_3_酮基_丙醯基胺 基}-5-甲基-4·二氟曱基·笨基）_胺甲基酸第三·丁酯（實例Mi5〇) (232毫克’ 0.43毫莫耳）β獲得白色固體（113毫克，62% )。 MS (ISP) 426.4 [(Μ+Η)+];熔點 219_224。(：. .279- 1326599 (275) 實例169 氧基-峨咬-3-某这基】_7-(2,2,2·三通―乙氳盖）-U_二盪.策 并「131「1,41二吖庚因-2-產阁 標題化合物係根據一般程序Ν，經由以丁FA在Ch2 ci2中處 理，製自[2-{3-[3-(6-甲氧基_p比啶_3_基）_笨基]_3_酮基·丙醯基胺 基}-5-(2,2,2-二氟-乙氧基）_苯基]_胺甲基酸第三-丁酯（實例m〗51) (245毫克’ 0.44毫莫耳^獲得淡褐色固體（1〇1毫克，52% )。 MS (ISP) 442.3 [(M+H)+];熔點 186»c 實例170 甲氧基-P比唉-3^}^基ΐ-7-α2,2_三氟_乙氳某V8_三氣甲基 丄3-二氫·苯并fbl「l，41二吖崦因：酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在ch2 Cl2中處 理，製自[2-{3-[3-(6-甲氧基·Ρ比啶_3•基）_笨基]_3酮基丙醯基胺 基}-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4·三氟甲基_苯基]_胺f基酸第三丁 酯（實例M152)(377毫克，0·60毫莫耳）。獲得灰白色固體（118毫 克，39% )。 MS (ISP) 510.3 [(Μ+Η)+];熔點 220-225。(：. 實例171
二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Ν ,經由以TFA在CH2G2中處 理，製自（2-{3-[3-(6-環丙基比啶·3·基）·笨基]3酮基丙醯基胺 基卜4-三氟甲基-苯基）_胺甲基酸第三-丁醋（實例Μΐ53)(3〇〇毫克 ’ 0.556毫莫耳）。獲得白色固體（125毫克，53% )。 -280- 1326599
(276) MS (ISP) 422.3 [(M+H)+];熔點 179-181°C . 實例172 7-甲基-4-(3-吡啶-3-基-笨基V8-三窗甲基-1，3-二1 -苯并丨bl「l, 庚因-2-嗣
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自{5-甲基-2-[3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙醯基胺基]-4* 三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M154)(260毫克’ 0.506毫莫耳）。獲得白色固體（166毫克，83% ) » MS (ISP) 396.3 [(Μ+Η)+];熔點 206-207°C · 實例173 7-甲氧基-4-(3-吡啶-3-基-苽某V8-三氣甲基-1，3-二氪-笨并rbin,41 二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理’製自{5-甲氧基-2-[3-酮基·3-(3-〇比啶-3-基-苯基）-丙醯基胺基 ]-4-三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三·丁酯（實例]vil55)(320毫克， 0.6〇4毫莫耳）。獲得淡黃色固體（164毫克，66% )。 MS (ISP) 412.3 [(M+H)+];熔點 209-211°C . 實例174 8-(4-氟苯基乙炔基）-4-(3-吡啶-3-基-笨基）-1,3-二氫-笨并fblfi.41二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自H-(4-氟苯基乙炔基）·2-[3-酮基-3-(3-吹啶-3·基-苯基）_丙 醯基胺基]-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M156)(304毫克， 0.553毫莫耳）。獲得淡黃色固體（207毫克，87% )。 • 281 - 1326599
(277) MS (ISP) 432.4 [(M+H)+];熔點 228-230°C . 實例175 8·苯基-乙..Jfe基-4-i3·吡啶il-基-苯基)-1，3·二箭-茇并Π)1Γ1，41二吖庚 因-2-嗣 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自{2-[3-嗣基-3-(3-α比啶_3_基-苯基丙醯基胺基]_4_苯基乙 炔基-苯基卜胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ157)(310毫克，0.583毫 莫耳）。獲得淡黃色固體（180毫克，75% ) » MS (ISP) 414.3 [(Μ+Η)+]:熔點 241°C . 實例176 4·-Ρ_(6-環基-峨_啶-3-基）-笨某》(2,2,2-三氟-乙氩1基）-1.3-二氤-苽 并「blH,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’ t自[2-{3-[3-(5-環丙基比淀_2-基）-苯基]_3_g同基·丙驢基胺 基}-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]_胺曱基酸第三_丁酯（實例M158) (310毫克’ 0.583毫莫耳）。獲得淡黃色固體（177毫克，52% )。 MS (ISP) 452.4 [(M+H)+];熔點 178_180。(：. 實例177 4-f3-(6-異丙基比咬-3-基）·笨基1-8-三氟甲基-ΐ·3-二氫-笨并[~bin.41 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（2-{3-[3-(6-異丙基比啶_3_基）-苯基]酮基-丙醯基胺 基M-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例^159)(260毫克 ，0.506毫莫耳）。獲得灰白色固體％毫克，53% )。 -282 - 1326599
(278) MS (ISP) 424 [(M+H)+ ];熔點 194°C · 實例178 4if3-(6-異丙基-吡啶-3-基）-笨基三t.-乙氣基V8-三龜_甲甚 二U-二氩-笨并叫丨1.41二吖庵因瞞 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自[2-{3-[3-(6-異丙基-ο比啶-3-基）·苯基]-3-銅基-丙醯基胺 基}-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基_苯基]_胺甲基酸第三_丁 酯（實例M160)(339毫克，0.53毫莫耳）。獲得灰白色固體（2〇3毫 克，73% )。 MS (ISP) 522 [(M+H)+];熔點 197°C . 實例179 氟基-4-[β·-(6-異丙基-P比咬-3-基）-茉其ι_7-甲基·13_二g _苽# 「131「1,4】二吖庚因-2-5间 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 %中處 理，製自（4-氣基-2-{3-[3-(6-異丙基比啶_3•基）_苯基]·3,基-丙 醯基胺基}-5-甲基-笨基胺甲基酸第三·丁酯（實例Μ161)(133毫 克，〇.26毫莫耳）。獲得灰白色固體（61毫克，58% ) » MS (ISP) 404 [(Μ+Η)+]與 406 [(Μ+2+Η)+];熔點 ποχ：. 實例180 異丙基-咐基）·苯基甲其又r通甲某-13-二新4 并fbl丨1，4]二吖庚因·?-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在Ch2C12中處 理，製自（2-{3-[3-(6-異丙基比啶_3_基）·苯基]_3,基·丙醯基胺 基M-甲基-4-三敦甲基-苯基）·胺甲基酸第三丁酯（實例M162) •283· 1326599 (279) (167毫克，0.30毫莫耳）。獲得灰白色固體（91毫克，69% )。 MS (ISP) 438 [(M+H)” ；熔點 199°C . 實例181 8-氣基-7-乙氧基-4-(3-吡啶-3-基-苽某V1.3-二氫-笨并丨bin，41二吖 庚因-2-銅
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自{4-氣基-5-乙氧基-2-[3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙醯 基胺基]-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ163)(111毫克，0.22 毫莫耳）。獲得灰白色固體（62毫克，72% )。 MS (ISP) 392 [(M+H)+]與 394 [(M+2+H)+]_;熔點 210°C . 實例ί82 8-氣基-7-乙乳基-4-「3-(2-甲基-ρ比咬-4-基笨基二氮-本并 Cbl「l,41二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（4-氯基-5-乙氧基-2-{3-[3-(2-甲基·说啶-4-基）-苯基]-3-酮 基·丙醯基胺基}-苯基）-胺甲基酸第三·丁酯（實例M164)(244毫 克，0·47毫莫耳）。獲得灰白色固體（157毫克，82% )。 MS (ISP) 406 [(M+H)+]與 408 [(M+2+H)+];熔點 185°C . 實例183 7-氣基-4-(3-说症-3-基-苯基v8_三氣甲基·13_二g ·苯并fbin.41二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理’製自{5-氯基-2-[3-鲷基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙醯基胺基]-4-三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M165)(250毫克， •284- 1326599 (280) 0468毫莫耳）。獲得白色固體（154毫克，79% )。 MS (ISP) 416.3 [(M+H)+]與 418 [(M+2+H)+];熔點 226-227。(： · 實例184 _7:.ϋ基-4-(3-吡啶-3-基·苯基）-8-三氣甲基-U-二氮.-笨并fbiri.41 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N ’經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自{5-乙乳基-2-[3-酌基-3-(3-<»比咬-3-基-苯基）_丙酿基胺基 ]-4-三氟甲基-苯基}_胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ166)(265毫克， 0.488毫莫耳）'獲得白色固體（154毫克，74% )。 MS (ISP) 426.4 [(Μ+Η)+];熔點 219-224eC . ' 實例185 -3-基-苯基）-8-三氟甲氧基-1，3-二盡.-苹畔二吖庵 因-2-銅 -285 - 1326599 (281)
•u ii. 01¾ ,胃. \ -jf*A - -J ，0.45毫莫耳）。獲得灰白色固體（72毫克，39% )。 MS (ISP) 412 [(M+H)+];熔點 200°C · 實例187 4-(3-吡啶-3-基-笨基）-7-四氫吡咯-1-基-8-三氟甲基-1,3-二氣-笨并 「bl『l，41二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自{2-[3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙醯基胺基]-5-四氫吡 咯-1-基-4-三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M169)(249 毫克，0.438毫莫耳）。獲得黃色固體（129毫克，65% )。 MS (ISP) 451.4 [(M+H)+];熔點 219-221°C . 實例188 7-嗎福口林-4-基-4-(3-叶匕咬-3-基-苯基）-8-二乱甲基-1，3-二亂-表并 「bl「l,41二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自{5-嗎福啉-4-基-2-[3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙醯基 胺基]-4-三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M170)(336毫 克，0.575毫莫耳）。獲得黃色固體（155毫克，58% ) » MS (ISP) 467.3 [(M+H)+];熔點 198-201°C · 實例189 8-氟基-4-「3-(6-乙基-p比啶-3-基V笨基1-7-甲基-U-二氣-笨并「bl【l，41 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（4-氣基-2-{3-[3-(6-乙基-吡啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙醯 基胺基}-5-甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M171)(290毫克 -286- 1326599
(282) ，〇·57毫莫耳）。獲得淡黃色固體（145毫克，65% )。 MS (ISP) 390.3 [(Μ+Η)+]與 392 [(Μ+2+Η)+];溶點 182-185°C · 實例190
ZiA.复棊 -4-P-(6-乙0·基）_苯基>8.三氣甲基]，3-二新策 并fb〗『l,41二吖庚因-2-酿_ 標題化合物係根據—般程序N ’經由以TFA在ch2 Cl2中處 理’製自（5-乙氧基-2-{3-[3-(6-乙基-峨啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙 酿基胺基}-4-二氟曱基·笨基）_胺甲基酸第三·丁酯（實例m172) ^ (214毫克’ 0.374毫莫耳）β獲得灰白色固體（167毫克，98% )。 MS (ISP) 454.5 [(Μ+Η)+];溶點 2i8-219°C · 實例191 丨 l：[3-(6-乙基-峨咬-3-暮」^基叫三氟甲基]3•二箭_苽并『哪⑷二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據—般程序N，經由以TFa在CH2 Cl2中處 理’製自（2-{3-[3-(6-乙基-峨啶_3·基）_苯基]·3_酮基-丙醯基胺基卜， 4- 二氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三_丁酯（實例μ173)(257毫克，
0.49毫莫耳）》獲得灰白色固體（134毫克，67% )。 I MS (ISP) 410 [(Μ+Η)+];溶點 2irc · 實例192 乙基-»比咬-3-基）-茎基ι-8_三氟甲茱_13-二贵笨并出们⑷二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFa在CH2 Cl2中處 理’製自（2-{3-[3-(6-乙基比啶-3-基）-苯基]-3-鲷基-丙醯基胺基}- 5- f基-4-三氟甲基-苯基胺甲基酸第三丁酯（實例Mm)(287 -287- 1326599 (283) 毫克，0.53毫莫耳）。獲得灰白色固體（184毫克，82% )。 MS (ISP) 424 [(M+H)+ ];熔點 225°C · 實例193 4- Γ3-(6-乙基-吡咗-3-某）-苯基l-7-(2,2,2-三氣-乙氣基）-8-三氟甲葚_ U-二氫-笨并rbin.41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自[2-{3-[3-(6-乙基比咬-3-基）-苯基]-3-自同基-丙酿基胺基 5- (2,2,2·三氟-乙氧基）_4·三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三·丁醋（ 實例M175)(387毫克，0.619毫莫耳）》獲得灰白色固體（19丨毫 克，61% )。 MS (ISP)‘ 508 [(M+H)+];熔點 191°C · 實例194 Ζι壤丙基甲氧基-4-(3也迄_·3-基莩基）_8-三f.甲篡m蒂-f n 「blfl,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自{5-環丙基甲氧基-2-0酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）_丙醯 基胺基]-4-二氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三_丁酯（實例Mi76)(275 毫克，0.48毫莫耳）。獲得灰白色固體（17〇毫克，78% )。 MS (ISP) 452 [(M+H)+];熔點 197。(：. 實例195 2^丙基基-4-[3-(2-艺基·Ρ比啶斗基 >苽篡卜8三辱，甲爷u — 氫-笨并|¥ΙΠ,4]二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在丨2中處 理，製自（5-環丙基甲氧基_2_{3.[3_(2_t基哋啶·4•基）_苯基2】·3·明 - 288 - 1326599 (284) 基-丙醯基胺基}-4-三氟甲基_苯基）_胺甲基酸第三_丁酯（實例μ丨77) (279毫克，0.48毫莫耳）。獲得灰白色固體〇44毫克，64% ) β MS (ISP) 466 [(Μ+Η)+];熔點 203t 實例196 7-環.,今,棊,.甲—氧基-4-p-(6_崖丙基·。比啶_3_某v笨基〗_8•三最ψ某]，3_ 二氬-苯并 Fbiri，4~|二 〇丫庚闵-isa 標題化合物係根據一般程序N，經由以Tfa在CH2 Cl2中處 理，製自（5-環丙基甲氧基_2_{3_[3_(6_環丙基比啶_3_基）·苯基φ 銅基-丙酿基胺基ί-4-三氟甲基-苯基胺甲基酸第三·丁酯（實 例Μ178)(240毫克’ 0.39毫莫耳）。獲得灰白色固體（74毫克，39 % )。 MS (ISP) 492 [(Μ+Η)+];熔點 223t . 實例197 4-(3-p比咬-_3二暴苯基）-8-(24,2-三氟-乙氧某vi 3-二氤-笨并「bl「1.41二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N ’經由以TFA在CH2 Cl2中處 φ 理’製自[2-[3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙醯基胺基]-4-(2,2,2-三 氟-乙氧基）-苯基]-胺曱基酸第三·丁酯（實例M179)(266毫克，0.5 毫莫耳）°獲得灰白色固體（175毫克，85% )。 MS (ISP) 412 [(M+H)+];熔點 156〇c . 實例198 4·Ρ-(4-’棊·二7:三氟甲基_4,5_二氫·3Η-苯拌旧门⑷二吖庚因_2-基 苽基1-吡啶-2-甲腈 標題化合物係根據一般程序Ν，經由以tfa在CH2 Cl2中處 -289- (285) 1326599 理I自（2-{3-[3-(2-氰基-p比啶-4-基）-笨基]_3·銅基-丙醯基胺基ία 一氟 甲基 -苯基 ）·胺甲 基酸第 三丁酯 （實例 μ·)(3〇4 毫克， 0.58毫莫耳）。獲得白色固體〇47毫克，泣％ )。 MS (El) 406.2 (Μ+);熔點 239-240°C . 實例199 4一[3-(8-甲基-4-嗣某氫·3Η-茇斿「hln 41 二,丫廢因-2-基）-苯基Ι-p比咬-2-甲腊
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2Cl2中處 理，製自（2-{3-[3-(2-氰基-c比啶-4·基）-笨基]·3_酮基·丙醯基胺基卜 5_甲基·4_二狀甲基-苯基）-胺曱基酸第三-丁醋（實例Μΐ81)(265 毫克’ 0.492毫莫耳）。獲得白色固體（122毫^，59% )。 MS (El) 420.3 (Μ+);熔點 205-211。(：. 實例200 4-「3-(6-胺基-?比咬-3-基苯基1-8-三顧.甲某·ι，3-二邀.-笨并丨二 吖瘀因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，藉下述程序製成：1.)於3-[3-(6-胺基-吡啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ25)(1·0 克，3.2毫莫耳）與DMAP (8毫克，0.064毫莫耳）在THF (6.4毫升） 中之溶液内’添加B0C2 〇 (699宅克，3.2毫莫耳），並將混合 物於23°C下’攪拌26.5小時’傾倒在飽和NaHC03溶液（20毫升） 上，以EtOAc萃取（25毫升兩次）。將合併之有機層以0.5 M HC1 (20毫升）及鹽水（20毫升）洗務，以Na2S04脫水乾燥。在真空 中移除溶劑’留下淡褐色泡沫物（1.273克）。2.)使此物質之 一部份（206毫克，0.5毫莫耳）與（2-胺基-4-三氟甲基-苯基）·胺 -290- (286) (286)1326599 曱基酸第三-丁酯（實例J3)(214毫克，0.75毫莫耳），於甲苯（3 毫升）中回流8小時，然後使反應混合物冷卻至23<>(：，遽出 沉澱物，並以恥〇(10毫升）洗滌，而得淡褐色固體（96 5毫克） 。3.)將所獲得物質之一部份（88_9毫克，〇 145毫莫耳）經由以 TFA在CH2%中處理’轉化成標題化合物。獲得淡褐色固體 (35.2 毫克，61% )。 MS (ISN) 395.2 [(M-H)']. 實例201 4-P-(6-胺基-吡啶-3-某笨基1-7-甲基-8-三率f甲苹/13-二g 笨并 fbl『l，41二吖庚因-2-酮 標題化合’物係根據一般程序N，藉下述序製成：丨）於3_[3_(6_ 胺基 '峨唉-3-基）-苯基]-3-_基-丙酸第三-丁 g旨（實例jq5)(1.〇克 ，3.2笔莫耳）與DMAP (8毫克，0.064毫莫耳）在丁hf (6.4毫升）中 之溶液内，添加Boc20 (699毫克’ 3.2毫莫耳），並將混合物 於23°C下，攪拌26.5小時’傾倒在飽和NaHC03溶液（20毫升） 上’以EtOAc萃取（25毫升兩次）。將合併之有機層以 0.5 M HC1 (20毫升）及鹽水（20毫升）洗滌，以Na2 S04脫水乾燥。 在真空中移除溶劑，留下淡褐色泡沫物（1.273克）。2.)使此 物質之一部份（206毫克，0.5毫莫耳）與（2-胺基-5-甲基-4-三氟 甲基-苯基）-胺曱基酸第三-丁酯（實例j2〇)(2i8毫克，〇·75毫莫 耳），於甲苯p毫升）中回流8小時，然後使反應混合物冷 卻至23°C，濾出沉澱物，並以Et2〇 (1〇毫升）洗蘇，而得黃色 固體（70.8毫克）。3.)所獲得物質之一部份（63.7毫克，0.101毫 莫耳）經由以TFA在CH2 Cl2中處理，轉化成標題化合物。獲 -291 - 1326599
(287) 得淡黃色固體（25.2毫克，61% )。 MS (ISP) 411.3 [(M+H)+], 實例202 8-氣基-4-(3-说啶-3-基-茉基）·7_(2,2,2-三氣-λ f其）-l，3-二费·节并 Γΐ?1Γ1，41二吖庚因-2-g同 標題化合物係根據一般程序N ’經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自[4-氯基·2·[3-酮基-3-(3-吡啶-3-基苯基）-丙醯基胺基]_5- (2,2,2-二親>_乙乳基）-冬基]_胺甲基酸第三丁醋（實例^182)(272 毫克’ 0.482毫莫耳獲得黃色固體（15〇毫克，7〇% )。 MS (ISP) 446.3 [(M+H)+]與 448 [(M+2+H)+];炫點 203-204。〇 · 實例203 氣基.rii·酮基-8-(2,2,2-三氣-乙氧基 V4.5-二氫-3H-笨并「bin 4] 二p丫庚因-2-基1-笨基比症-2-甲]^ 標題化合物係根據一般程序N，經由以tfA在CH2 Cl2中處 理，製自[4-氣基-2-{3-[3·(2-氰基—比啶_4-基）-苯基]-3-SR基-丙醯 基胺基}-5-(2,2,2-二氟-乙氧基）_苯基]_胺甲基酸第三_丁酯（實例 Μ183)(239耄克’ 0.406毫莫耳）。獲得黃色固體（12〇毫克，63外）。
MS (ISP) 471.2 [(Μ+Η)+]與 473 [(Μ+2+Η)+];熔點 224-225°C 實例204 HI-(4-嗣基·7-三氣甲某二^苯并比们⑷二g丫庵阳工芊） 本基Ι-g比咬-2-甲月膏 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 a中處 理，製自氰基比咬-3_基）_苯基]_3,基丙酿基胺基}· 4-二氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ184)(295毫克， 1326599
(288) 0.562毫莫耳）。獲得白色固體（125毫克，55% ) MS (ISP) 407.4 [(M+H)+]:熔點 234-237°C . 實例205 4_(3_嗒啡_3_基-茉某）_8_三畜甲箏」3_二氪-苯并|>1「1，4]土 ？丫庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序Ν ’經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自{2-[3-§同基-3-(3-"答畊-3-基-苯基）-丙醯基胺基]三氟曱 基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M185)(245毫克’ 0.49毫莫 耳）。獲得黃色固體（144毫克，77% )。 MS (ISP) 383.3 [(M+H)+];熔點 238-240°C · 實例206 4-甲基·8-三氣甲氩某-1,3-二i # rbin.41二吖庚因-2-酮；具有 2_苯基比咬之4匕合物
標題化合物係根據一般程序Ν，經由以TFA在CH〗(¾中處 理，製自{2-[3-酮基-3-(3-吡啶-2-基-苯基）-丙醯基胺基]-4-三氟甲 氧基-苯基卜胺甲基酸第三-丁酯（實例M186)(255毫克，0.495毫 莫耳）。獲得淡黃色固體（137毫克，70% ) » MS (ISP) 398.4 [(M+H)+];熔點 221-222°C · 實例207 4-『3-(6-環丙某-吡啶-3-基苽某1-8-三氟甲氣基-1,3-二氫-笨并 『bl「l，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自（2-{3-[3-(6-環丙基-吡啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙醯基胺 基}-4-三氟甲氧基-苯基）·胺甲基酸第三-丁酯（實例M187)(242毫 -293 - (289) (289)1326599 克’ 〇.436毫莫耳）。獲得白色固體（93毫克，49%)。 MS(ISP)438.4 [(M+H门；橡點.ι9Π： 實例208 7-(2·甲氧基-乙氧基啶·3_基苯基Μ三窗甲某·ΐ 3·二量_ 笨并『bl『l，41二吖庚因 標題化合物係根據〜般程序N，經由以tfa在CH2C12中處 理’製自{5-(2-甲氧基-乙氧基）-2·[3-銅基_3 (3 (7比啶冬基苯基）·丙 酿基胺基]-4-三氣甲基-笨基丨·胺甲基酸第三丁酯（實例M188) (278毫克’ 0·49耄莫耳）β獲得淡黃色固體（153毫克，69% )。 MS (ISP) 456 [(Μ+Η)+];熔點 19〇_19rc < 實例209 1:{Η8·(2·甲氧.基-乙氧i)-4-酮某-7-三氣甲某-4,5-二氫-3H-苯并 二吖庚因_2·基1-萃芊· 比峻_2-甲月青 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自[2-{3-[3-(2-氰基^比啶冬基）·苯基]_3·銅基·丙醯基胺基卜 5-(2-甲氧基-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實 例M189)(278毫克，0.46毫莫耳）。獲得淡黃色固體（1.85毫克， 84% )。 MS (ISP) 481 [(M+H)+];熔點 212-213°C . 實例210 4-f3-(8-乙基-4-酮基-7-三氤甲某-4.5-二氤-3H-笨并「bin,41二吖庚因-2-基）-笨基1-〃比淀-2-甲月奢 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（2-{3-[3-(2-氰基-峨啶·4·基）-苯基]-3-酮基·丙醯基胺基卜 -294- 1326599
(290) 5-乙基-4-三氟甲基-苯基）·胺甲基酸第三-丁酯（實例M190)(300 毫克’ 0_54毫莫耳獲得白色固體（158毫克，67% )。 MS (ISP) 435 [(M+H)+];熔點 210_217。(：. 實例211 7-乙基-4-(3-吡啶-3.基-笨某）-8.三氣甲基·1，3·二i.-笨并「biriA二 吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理’製自{5-乙基-2-[3-網基-3-(3-说啶-3-基-苯基）-丙醯基胺基]-4-三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M191)(365毫克，0.69 毫莫耳）。獲得白色固體（122毫克，43% )。 MS (ISP) 410 [(M+H)+];熔點 197-198°C . 實例212 4-f3-(6-甲氧基比啶-3-某V苽某1-8-三氣甲氩某-1，3-二i.-苽幷 fbl「l,41二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（2-{3-[3-(6-甲氧基比啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙醯基胺 基}-4-三氟甲氧基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M192)(216毫 克’ 0.396毫莫耳）。獲得淡黃色固體（37毫克，22% )。 MS (ISP) 428.5 [(M+H)+];熔點 I86t · 實例213 4-Γ3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-笨基ΐ_8·三氩甲氫某·1，3-二i.-艾畔 『blH，4〗二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（2-{3-[3·(2,6-二甲基-峨啶·4·基）-苯基]-3-酮基·丙醯基胺 -295 · 1326599 (291) ''Τ-戶-1 9«,τ ·-— ' '1 基}-4-二氟甲氧基·苯基）_胺甲基酸第三·丁 g旨（實例mi93)(23〇毫 克’ 0.423毫莫耳）。獲得白色固體（97毫克，54% )。 MS (ISP) 426.4 [(M+H)+];熔點 i9〇-193°C · 實例214 4_(3-gK ·3_基-本基）·8·三氩甲基_7_乙晞基丄3_二‘氣_苯并化们 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N ’經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自{2-[3-鋼基-3-(3-p比啶-3-基-苯基）-丙酿基胺基]·4·三氟甲 基-5-乙晞基-苯基卜胺甲基酸第三-丁酯（實例μι94)(273毫克， 0.52毫莫耳）。獲得白色固體（127毫克，60% )。 MS (ISP) 408 [(Μ+Η)+ ];熔點 208-209°C . ' 實例215 7-丙氧基-4-(3-吡啶-3-基-苯基）-8-三氟甲某-1，3-二氤·苽并fbin.41 二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自{2-[3-酮基-3-(3-p比啶-3-基-苯基）-丙醯基胺基]-5·丙氧基 -4-三氟甲基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M195)(359毫克， 0.626毫莫耳）。獲得白色固體（223毫克，81% )。 MS (ISN) 438.2 [(M-H)·];熔點 219-221°C . 實例216 4-f3-(6-環丙某-吡啶-3-基）-笨基1-7-丙氩甚-8-三氟甲基-1,3-二氪-笨并η?1Π，41二吖庵因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處
I 理，製自（2-{3-[3-(6-環丙基-哋啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙醯基胺 •296- 1326599 (292) 基}-5-丙氧基-4-三氟甲基-苯基）_胺甲基酸第三·丁酯（實例M196) (362毫克，0.59毫莫耳）。獲得灰白色固體（153毫克，。 MS (ISN) 478.2 [(M-Η)·];熔點 209_21(rc . 實例217 1-丄3-(6-士 f胺基比咬-3-某V苯基V7_甲基·8_三氧甲某1 v二备· 笨并「bl「l，41二g丫庚因·2·酿| 標題化合物係根據一般程序Ν，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（2-{3-[3-(6-二甲胺基-p比啶-3_基）·苯基]_3__基丙醯基 胺基}-5-甲基-4-二氣甲基-苯基）·胺甲基酸第三_丁醋（實例M197) (298毫克’ 0.53毫莫耳）。獲得灰白色固體（198毫克，83% )。 MS (ISN) 439 [(M-Η)·];熔點 231-233。(：. 實例218 4^3-(ϋ·_1胺基比啶-3-基）-笨基1-7-(2,2,2-三f -Λ氣某V8-三氩甲 基二氫-苯并Γί>1Π，4~|二p丫庚因-2-酉同 標題化合物係根據一般程序Ν，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自[2-{3-[3-(6-二甲胺基比啶-3·基）·苯基]-3-酮基-丙醯基 胺基}-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-笨基]-胺甲基酸第三· 丁酯（實例M198)(397毫克’ 0.62毫莫耳）。獲得黃色固體（248 毫克，77% )。 MS (ISP) 523 [(M+H)+];熔點 240-241°C . 會例219 4-[3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-笨基〗-7-丙氣某-8-三氟甲基-1,3-二g.-笨并丨blH,4]二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 -297- 1326599
(293) 理，製自（2-{j-[3-(2,6-二甲基^比啶_4-基）-笨基]·3__基_丙醯基胺 基卜5-丙氧基-4-二氟甲基、苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ199) (319笔克’ 0.545毫莫耳）》獲得淡黃色固體（172毫克，)。 MS (ISP) 468.2 [(Μ+Η)+];溶點 2〇5-206°C . 實例220 環丙碁-峨啶-3-基）-苯基1-8-三氟曱基-I，3-二箫-莽并叫门川 二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（2-{3-[3-(2-環丙基-p比咬-3-基）-苯基]-3-_基-丙酿基胺 基}-4-三氟甲基-苯基）·胺甲基酸第三-丁酯（實例M2〇〇)(223毫克 ’ 0.413毫莫耳）。獲得淡黃色固體（1〇7毫克，61% ) » MS (ISP) 422.3 [(M+H)+];熔點 171-173°C . 實例221 4-[3-(2-環丙基-吡啶-3-基V茇某1-7-甲基·8-三氟甲某，1，3-二氳.-笨 并「blfl，41二吖庚因-2-嗣
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（2-{3-[3-(2-環丙基-u比咬-3-基）-笨基]-3-S同基-丙酿基胺 基}-5-甲基-4-三氟甲基-笨基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例M201) (245毫克，0.443毫莫耳）。獲得淡褐色固體（122毫克，63% )。 MS (ISP) 436.4 [(M+H)+];熔點 173-175Ό . 實例222 4-|~3-(2-甲基比咬-4-某）-笨基ΐ_7·丙基-8-二親^甲基-1,3-二趾-本并 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 -298- 1326599
(294) 理，製自（2-{3-[3-(2-甲基—比啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙醯基胺基}-5-丙基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M202)(285 毫克，0.51毫莫耳）。獲得淡黃色固體（67毫克，29% )。 MS (ISP) 438 [(M+H)+]. 實例223 7-乙基-4-『3-(2-甲基p比啶-4-基笨基1-8-三氟甲基-1,3-二氫笨并 「bl「l，41二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自（2-{3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙醯基胺基}-5-丙基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M203)(204 毫克，0.38毫莫耳）。獲得淡黃色固體（94毫克，58% )。 ' MS (ISP) 424 [(M+H)+], 實例224 4-「3-(6-環丙基-吡啶-3-基V笨基1-7-丙基-8-三氟甲基-U-二氫-笨 并「bl「l,41二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處· 理，製自（2-{3-[3-(6-環丙基-吡啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙醯基胺 基}-5-丙基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M204) (266毫克，0.46毫莫耳）。獲得淡黃色固體（75毫克，35% )。 MS (ISP) 464 [(M+H)+], 實例225 4-「3-(6-環丙基-吡啶-3-基笨基1-7-乙基-8-三氣甲基-1,3-二盪.-笨 并rbl「l,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 -299- 1326599
(295) 理，製自（2-{3-[3-(6-環丙基比啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙醯基胺 基}-5-乙基-4-三氟甲基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例M205) (201毫克，0.35毫莫耳）。獲得淡黃色固體（98毫克，62% )。 MS (ISP) 450 [(M+H)+], 實例226 4-『3-(4-甲基-吡啶-3-基）-笨某1-8-三氣甲基-1,3-二氩-笨并fbl『1.41二 吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（2-{3-[3-(6-環丙基比啶_3_基）_苯基]·3-酮基-丙醯基胺 基}-5-乙基-4-三氟甲基-笨基胺甲基酸第三-丁酯（實例M2〇6) * (266毫克，0·518毫莫耳）。獲得白色固體（162毫克，79% )。 MS (ISP) 396.3 [(Μ+Η)+];熔點 22〇_221t . 實例227 4-[3-(2-環丙基-»比咬-3-1^苯基ι_7_乙氳基_8_三氣甲基二筘-笨并『bl『l,4]二吖庚因-2-酿^
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理’製自（2-{3-[3-(2-環丙基比啶_3_基笨基>3_酮基_丙醯基胺 基}-5-乙氧基-4-三氟甲基_苯基）·胺甲基酸第三_丁酯（實例M2〇7) (200毫克，0.343毫莫耳）。獲得淡褐色固體（63毫克，39% )。 MS (ISP) 466.3 [(M+H)+];熔點 187-18rc 實例228 4_[10二咬·4·_^)·笨某乙某各三氮甲基-13·二氣·苽 并「bl『l,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 •300- 1326599
(296) 理’製自（2-{3-[3-(2,6-二甲基-地呢-4-基）_苯基]·3·嗣基_丙醯基胺 基}-5-乙基-4-二氟甲基-笨基）_胺甲基酸第三丁酯（實例Μ2〇8) (155毫兄’ 0.28愛莫耳）。獲得灰白色固體（72毫克，％% )。 MS (ISP) 438 [(Μ+Η)+];熔點 231。(：. 實例229 £1>(2;6-二基-说咬-4-茱J-莩基上}丙基-8_三學甲基_u二氫笨 并丨bin,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N ’經由以TFA在ch2 Cl2中處 理，製自（2-{3-[3-(2,6-二甲基比啶斗基）-笨基]_3酮基_丙醯基胺 基卜5-丙基-4-二氟甲基-苯基）_胺甲基酸第三丁酯（實例M2〇9) (295毫克，0.52耄莫耳）。獲得灰白色固體（I”毫克，84% )。 MS (ISP) 452 [(Μ+Η)+];熔點 2169C . 實例230 Z:内—基斗(3二?比哮二3-基-苯基’）-8-三氟甲某二氤笨并「七们⑷二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以tfa在CH2 Cl2中處 理’製自{2-[3-酮基-3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙醯基胺基]_5_丙基_4_ 三氟曱基-笨基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例M21〇)(165毫克，〇 31 毫莫耳）。獲得黃色固體（77毫克，59% )» MS (ISP) 424 [(M+H)+];熔點 ι62χ . 實例231 氧-基甲基-吡啶-3-基）-苯基1-8-三氣甲基-1,3-二1.-笨 并Γί>1Π,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 1326599
(297) 理’製自（5-乙氧基-2-{3-[3·(4·甲基-峨啶-3-基）-苯基]-3-嗣基·丙 酿基胺基}-4-三氟甲基-笨基）_胺甲基酸第三_丁酯（實例M211) (304毫克’ 0.545毫莫耳）。獲得淡黃色固體（177毫克，74% ) β MS (ISP) 440.4 [(Μ+Η)+];熔點 2ί3_214Τ： 實例232 4- [h(4-甲基比咬-3-棊_^基2 三氣_乙氣基）·8-三氣y基-1,3-二氫-苯并『bl丨1，4〗二p丫奭因_2·_ 標題化合物係根據一般程序Ν，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自[2-{3-[3-(4-甲基-吹啶·3_基）_苯基]_3_酮基·丙醯基胺基卜 5- (2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]·胺甲基酸第三-丁酯（ 實例M212)(304毫克，0.545毫莫耳）。獲得灰白色固體（丨8〇毫 克，60% )。 MS (ISP) 494·2 [(M+H)+];熔點 198_2〇〇。〇. 實例233 7_甲基_4·丨甲基-^电^某v苽基U·三氮甲基-i·3·二箱·笨畔 |~bin，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自（5-甲基-2-{3-[3-(4-曱基比啶-3-基）-苯基]-3-鋼基·丙醯 基胺基}-4-二氟甲基·笨基胺甲基酸第三_丁酯（實例⑽丨从別 毫克，0552毫莫耳）β獲得白色固體（182毫克，81% )。 MS (ISP) 410.4 [(Μ+Η)+];溶點 2〇5_2〇7。(：. 實例234 今Κ2-乙基比^基]-7-甲基·8-三氣甲某H二备-y畔 rblfl，41二吖庚因A酿 -302- 1326599
(298) 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（2-{3-[3-(2-乙基-1/比咬-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酿基胺基}· 5-甲基_4·三氟甲基·苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M214)(312 毫克，0.58毫莫耳）。獲得白色固體（190毫克，77% )。· MS (ISP) 424 [(M+H)+];熔點 213eC . 實例235
7-乙氧基-4-[3-(2-乙基-吡啶-3-基苯基1-8-三氣甲基-1，3-二氣-苽 并fbl[l，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（5-乙氣基-2-{3-[3-(2-乙基比咬-3-基）-苯基]-3-酮基-丙 i 醯基胺基}-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三·丁酯（實例M215) (255毫克，0.45毫莫耳）。獲得淡黃色固體（148毫克，73% )。 MS (ISP) 454 [(M+H)+];熔點 214°C . 實例236 4- [3-(2-乙基-咏咬-3-基H基n(2,2,2_三氣、乙氣基）_8•三氣甲基· 1,3-二 S.-笨并 rblH,41二吖庚因 _2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自[2-{3-[3-(2-乙基比啶ο-基）-苯基]_3-g同基-丙醯基胺基}- 5- (2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基_苯基]_胺甲基酸第三-丁酯（ 實例M216)(335毫克，0.536毫莫耳）。獲得灰白色固體〇59毫 克，58% )。 MS (ISP) 508 [(M+H)+];熔點 184°C . , 實例237 7-冗基-4-丨3-(6-甲基-〇比_^心β」基）-笨甚三氣甲基]，3_二氫·笨并 • 303 · 1326599
(299) fblH,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理’製自（5-甲基-2-{3-[3_(6·甲基-<»比咬-3-基）_冬基]-3-嗣基-丙酿 基胺基Μ-三氟甲基-笨基）胺甲基酸第三·丁酯（實例Μ217)(299 毫克，057毫莫耳）。筏得淡黃色固體（194毫克，83% )。
MS (ISP) 410 [(Μ+Η)+];橡點 235°C 膏例238
Ζι_乙...氧-基-ΉΜ6·甲義二咗-3-某V笨基1-8-三氟曱基-1.3-二藍.-茉 并「bl『l，41二吖庚因-2-il^ 標題化合物係根據—般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 * 理’製自（5-乙氧基-2-{3-[3-(6-甲基-p比啶-3-基）-苯基】-3-酮基-丙 醯基胺基}-4-三氟甲基·苯基）·胺甲基酸第三-丁酯（實例M218) (260毫克，0.47毫莫耳）。獲得黃色固體（137毫克，66% )。 MS (ISP) 440 [(M+H)+];熔點 21(rc . 實例239
4- [3-(6-甲基-说咬-3-棊_^苯基ι_Κ2,2,2·三氣-乙氪篡三最y某· 1,3-二氫-苯并「biri，4~l二 g丫廣因-2-g同 標題化合物係根據一般程序N，經由以tfa在CH2 Cl2中處 理，製自[2-{3-[3-(6-甲基^比啶_3_基）-苯基]·3_酮基·丙醯基胺基卜 5- (2,2,2-二氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]·胺甲基酸第三-丁酯（ 實例M219X191毫克，0‘31毫莫耳）。獲得淡黃色固體（95毫克 ，62% )。 MS (ISP) 494 [(M+H)+];熔點 159。(：. 實例240 -304- 1326599 (300) mmmmi fbf3-(2,6-二甲基-吹哮-4-基V苯基1-7-氟某-S-三葡甲基-1，3-二氤-策 并rblfl，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N ’經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（2-{3-[3-(2,6-二甲基比啶·4-基）苯基]_3.g同基-丙醯基胺 基}-5-氟基-4-三氟甲基-笨基胺甲基酸第三_丁酯（實例M22〇) (291毫克’ 0.533毫莫耳）。獲得白色固體（169毫克，74% )。 MS (ISP) 428.5 [(M+H)+];熔點 251-252°C . 實例241 jJ3-(2,6-二甲基二吨.在-4-基）-苯基1冬三氟甲基_7-乙烯基-1,3-二j.-笨并「bin,41二吖庚因-2-_ 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（2-{3-[3-(2,6·一甲基-ο比淀-4-基）苯基]-3-酉同基-丙酿基胺 基}-4-三氟甲基-5-乙浠基-苯基）_胺甲基酸第三·丁酯（實例Μ22ΐ) (175毫克’ 0.316毫莫耳;^獲得淡黃色固體（1〇4毫克，76% )。 MS (ISP) 436.4 [(Μ+Η)+];熔點 225-226°C . 實例242 7-(2-甲氧基-乙氧基）-4-Γ3-(2-甲基-吡啶-4-某笨基1-8-三串，甲基-1，3-二氫-苯并 fbl「l，4~|二 ρ丫庚因-2-嗣 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（5-(2-甲氧基-乙氧基）_2-{3-[3_(2-f基-叶i:啶-4·基）-苯基]-> 酮基-丙醯基胺基卜4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三·丁酯（實 例M222)(340毫克，0.58毫莫耳獲得淡褐色固體（196毫克， 72% )。 MS (ISP) 470 [(M+H)+];熔點 198-199°C · • 305 - (301)1326599
實例243 基-1，3-二氫-笨并fbl丨1，41士吖庚因-2-g间 標題化合物係根據〜般程序N，經由以取在ch⑹中處 理，製自[2.{3仰，6•二甲基基）.苯基㈣基相2基胺 基M-(2-甲氧基-乙氧基）_4·三氟甲基_苯基]_胺甲基酸第三丁 酉旨（實例则)(32〇毫克，〇.53毫莫耳）。獲得淡褐色固體（183毫 克，71% )。
MS (ISP) 484 [(M+H)+];熔點 213_214°c 實例244 !·[3:(1_甲.基-峨咬-4：基）-Uj_8_三氟甲基:7_Λ蝉某二氤-发 并「bl「l，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N ’經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（2-{3-[3-(2-甲基比啶斗基）_苯基]_3__基_丙醯基胺基卜 4-三氟甲基-5-乙烯基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M224) (300毫克’ 0.56毫莫耳）。獲得淡褐色固體（133毫克，56% )。 MS (ISP) 422 [(M+H)+];熔點 200-201。(：. 實例245 4-|~3-(4,6-二甲基-说症-3-基）-笨基1-7-甲某三氣甲美-1，3-二氮-冬― 并「bl「l,41二吖庚因-2·酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在（¾2¾中處 理，製自（2-{3-[3-(4,6-二甲基·。比啶-3-基）·苯基]_3_酮基-丙醯基胺 基}-5-甲基-4-三氟甲基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M225) (3Π毫克，0.576毫莫耳）。獲得白色固體（182毫克，75% )。 •306- 1326599
(302) MS (ISP) 424.4 [(M+H)+];緣點 2i8-219°C . 實例246 HH6·環丙基甲基·"比^ -3-基）·笨基1·7.甲某·8-三氟甲基·1，3-二 1 -苯并「bl「l，41二吖庚因^2-酮 標題化合物係根據〜般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（2-{3-[3-(6-環丙基甲基_p比啶_3_基）·苯基]_3_酮基-丙 酿基胺基}-5-甲基-4-三氟甲基_苯基）·胺曱基酸第三·丁酯（實 例M226)(279毫克’ 0.49毫莫耳）。獲得灰白色固體（116毫克， 53% ) 〇 MS (ISP) 450 [(M+H)+];熔點 19亿 實例247 環—ϋ-4-甲基·吨U-基V苽基1-7-乙氩基-8·三氟甲基-1.3-二氫-笨并「bin川二吖庵因_2-g同 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（2-{3-[3-(6-環丙基_4-甲基_，比啶_3-基苯基]_3•酮基·丙 酿基胺基}-5-乙氧基-4-三氟甲基·苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（ 實例M227)(305毫克’ 0.51毫莫耳）。獲得灰白色固體（16〇毫克 ，65% ) » MS (ISP) 480 [(M+H)+ ];熔點 202°C . 實例248 4-[3-(6-環丙基二4-甲基-吡啶-3-某）-茉某1-7-(2,2,2-三氣-乙氣基）-8-三 氟甲基-1,3-二氫-笨并「bl「1.41二吖廣因-2·酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自[2-{3-[3-(6-環丙基-4-甲基-吡啶_3-基）-苯基]-3-酮基-丙 1326599
(303) 醯基胺基}-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第 三-丁酯（實例M228)(305毫克，0.47毫莫耳）》獲得灰白色固體 (206 毫克，82% )。 MS (ISP) 534 [(M+H)+];熔點 206°C · 實例249 4-Γ3-(2-乙基-6-甲& -毗啶-4-基）-苯基1-7-甲甚-8-三翁.甲某-1,3-二i_ -笨并「bl「l，41二吖杳因-2-§g.
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自（2-{3-[3-(2-乙基'6-甲基比啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙驢 基胺基}-5·甲基-4-三氟甲基-苯基）·胺甲基酸第三-丁酯（實例 M229)(292毫克，0.53毫莫耳）。獲得灰白色固體（188毫克’ 81 %)。 MS (ISP) 438 [(M+H)+];熔點 212°C · 實例250
7-乙氣基-4-Γ3-(2-A甚· -6-甲基-峨淀4-基）-笨基1-8-三氣甲基-1，3-二. 氪-苯并『bl「l.41二吖庚J -2-·- 標題化合物係根據一般程序N ’經由以TFA在CH2C12中處 理，製自（5-乙氧基-2-{3-[3-(2-乙基-6-甲基-〇比咬-4-基）-苯基]-3-酮 基-丙醯基胺基}斗三氟甲基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例 M230)(282毫克，0.48毫莫耳）β獲得灰白色固體（205毫克，91 % ) » MS (ISP) 468 [(Μ+Η)+];熔點 215°C · 實例251 4-ΓΗ2-乙基；甲某-毗症-4-基）·苯基]-7·(2,2,2-三氟-乙氣某V8-三零 -308- 1326599 (304) 5 基-1，3-二 i, ·笨并「bl「l，41二吖庚因·2-獅 標題化合物係根據一般程序Ν，經由以TFA在CH2C12中處 理’製自[2-{3-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙醯 基胺基卜5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基·苯基]·胺甲基酸第三 -丁酯（實例M231)(366毫克’ 0.57毫莫耳）》獲得灰白色固體（242 毫克，81% )。 MS (ISP) 522 [(M+H)+];熔點 209°C . 實例252 1γ[3-(4,6-二甲基-ο比咬-3-基苯基1-7-乙氣臬各三氣甲基·ι，3-二翁._ 苯并「bl「l,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’ 自（2-{3-[3-(4,6- —曱基比矣-3-基）-苯基]-3-銅基-丙酿基胺 基}-5-乙氧基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三_丁酯（實例M232) (340毫克’ 0.595毫莫耳）。獲得白色固體（148毫克，55% )。 MS (ISP) 454.5 [(M+H)+];熔點 226-228°C . 實例253 4£3_-(4,6-二甲基峨咬-3-基）-苯基1-7-(2二2-三氣氪某VS-三翁甲 基-1,3-二氫-笨并 |~bl「l，41 二 p丫庚因-2-調 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自[2-{3-[3-(4,6·二甲基-p比啶-3-基）-苯基]_3·酮基-丙醯基胺 基}-5-(2,2,2-二氟-乙乳基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁 酯（實例M233)(378毫克，0.604毫莫耳）》獲得白色固體（269毫 克，88% ) » MS (ISP) 508.4 [(M+H)+];熔點 i76_18(TC . -309- 1326599
(305) 實例254 4-ί3-(6-乙基-4-甲某-吡啶-3-基）-笨基1-7-曱某-8-三氣甲基-1.3-二舒i -笨并fb〗「l,41二吖庵因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（2-{3-[3-(6-乙基-4-甲基-吡啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙醯 基胺基}-5-甲基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例 M234)(156毫克，0.28毫莫耳）。獲得灰白色固體（73毫克，60
MS (ISP) 438 [(M+H)+];熔點 200°C · 實例255 7-乙氣基-4-『3-(6-乙基-4-甲基-〃比咬-3-基）-笨基1-8-三氣甲基-1,3- -氫-笨并「bin,41二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（5-乙氧基-2-{3-[3-(6-乙基-4-甲基比啶-3-基）-苯基]-3·嗣 基-丙醯基胺基}_4_三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三·丁酯（實例 M235)(151毫克，0.26毫莫耳）》獲得灰白色固體（84毫克，69 % )。 MS (ISP) 468 [(M+H)+];熔點 205°C . 實例256 4-[3-(6-乙基.-4-甲基-吡啶-3-基V苯基1-7-(2,2,2-三i,乙氣某$ 甲基-1,3-二氫-笨并IM1.41二吖庵闵 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自[2-{3-[3·(6·乙基-4-甲基比啶-3-基），苯基]·3_酮基·丙醯 基胺基}-5·(2,2,2-三氟·乙氧基）_4-三氟甲基·苯基]·胺甲基酸第三 •310- 1326599 (306) -丁酯（實例M236)(176毫克，0.28毫莫耳）。獲得黃色固體⑷ 毫克，29% )。 MS (ISP) 522 [(M+H)+];熔點 145-160°C · 實例257 4-[3-(2-環丙基-6-甲基-吡啶-4-基笨某1-7·甲甚-8-三氟甲基-1，3·二 氫-苯并丨bin，41二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以Tfa在CH2 Cl2中處 理，製自（2-{3-[3-(2-環丙基-6-甲基-吨啶·4·基）-苯基]-3·酮基-丙 醯基胺基}-5-甲基-4-三氟甲基-苯基）·胺甲基酸第三-丁酯（實 例Μ237)(273毫克，0.48毫莫耳）》獲得灰白色固體（177毫克， 82% )。 MS (ISP) 450 [(Μ+Η)+ ];熔點 257°C . 實例258 4-[3-(2-環丙基-6-甲基-吡啶-4-基）-笨某1-7-乙氩某-8-三i.甲基-1，3-二氫-苯并rblH，41二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（2-{3-[3-(2-環丙基-6-曱基-n比咬-4-基）-苯基]-3-酮基-丙 醯基胺基}-5-乙氧基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（ 實例M238)(244毫克’ 0_41毫莫耳）》獲得灰白色固體（15〇毫克 ，76% )。
MS (ISP) 480 [(M+H)+ ]:熔點 232°C 實例259 4-{~3-(2-?哀丙基-6-_曱基-。比咬-4-基）-笨基~|-7-(2,2,2-三氣-乙氡基）-8-三 氟甲基-1.3-二氫-笨并η?1Π,41二吖庚因-2·酮 -311- 1326599 (307) 標題化合物係根據一般程序N ’經由以TFA在ch2 %中處 理’製自[2-{3-[3-(2-環丙基-6-曱基-11比啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙 酿基胺基}-5·(2,2,2-三氟-乙乳基）-4-二狀甲基.苯基]-胺甲基酸第 三-丁酯（實例Μ239)(308毫克1 〇·47毫莫耳）。獲得灰白色固體 (199 毫克，79% )。 MS (ISP) 534 [(Μ+Η)+];熔點 200°C · 實例260 7-甲基-4-「3-(2-曱基-P比攻-3-基）-本基1-8-三嶽.甲基_ι,3-二j.-宏砰 「bl「l,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N ’經由以TFA在ch2 Cl2中處 理，製自（5-曱基-2-{3-[3-(2-甲基-峨啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙醯 基胺基}-4-三氟1甲基-苯基）-胺甲基酸第三·丁酯（實例M240)(416 毫克，0.79毫莫耳獲得淡黃色固體（246毫克，76% )。 MS (ISP) 410.4 [(M+H)+];熔點 246°C · 實例261
7-羥甲基-4-丨3-(2-甲某-戒啶-4-基）-苯基1-8-三翁甲基-U-二ϋ .y 并「bl『l，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自[2-{3-[3-(2-甲基比啶4-基）·苯基]-3-嗣基-丙醯基胺基卜 5-(四氫-喊喃-2-基氧基甲基>4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三. 丁酯（實例M24l)(156毫克’ 0.28毫莫耳）β獲得淡黃色固體（5〇 毫克，42% )。 MS (ISP) 426 [(Μ+Η)+];熔點 218°C · 實例262 -312- 1326599
(308) ♦_-[3-(2-甚丁基-啦咬-4-基）-t基1-7-甲基：8_三氟甲基_u-二氫笨并 「bl『l,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N ’經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（2-{3-[3-(2-異丁基比啶_4·基）_苯基]_5甲基_3酮基丙 醯基胺基}-4-二氟甲基-苯基）_胺甲基酸第三丁酯（實例Μ242) (0.28克，0.49耄莫耳）。獲得淡褐色固體（16〇毫克，72% )。 MS (ISP) 452.5 [(Μ+Η)+];熔點 209°C .
實例2(53 基-卩比…咳-4-基)-苯基1-7-(2,2.2-三氟·乙氫某v8-三氟甲基-1，3-二氣-笨并二gf庚因-2-香同 標題化合物係根據一般程序N，經由以tfA在CH2 Cl2中處 理’製自[2-{3-[3-(2-異丁基-峨啶_4-基）_苯基]·3_酮基-丙醯基胺 基}-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基_苯基]_胺甲基酸第三_丁 酯（實例Μ243)(0·31克，0.47毫莫耳）。獲得淡褐色固體（丨4〇毫 克，55% )。
MS (ISP) 536.4 [(Μ+Η)+];熔點 183。〇 . 實例264 8-氣基-7.:甲基-4-|~3-(^：g·—氟甲基-吡啶-4_焱）·苯基μυ—二氫-笨并 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（4-氣基-5-甲基-2·{3-酮基-3-[3-(2-三氟甲基-«»比啶-4-基）-苯基]-丙醯基胺基}-苯基）-胺甲基酸第三·丁酯（實例M244)(0.26 克，0.47毫莫耳）》獲得灰白色固體（2〇〇毫克，98% )。 MS (ISP) 428.2 [(Μ-Η)·];熔點 247°C , -313- 1326599 (309)
實例265 7-甲基-8-三氟甲基-4-『3-(2-三氟甲基-咐啶-4-基）-笨基1-1,3-二j.-苯并丨bB,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自（5-甲基-2-{3-酮基-3-[3-(2-三氟f基-吡啶-4-基）-苯基]-丙 醯基胺基}-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M245) (0.28克，0.48毫莫耳）。獲得灰白色固體（220毫克，99% )。
MS (ISP) 462.1 [(M-Η)-];熔點 247°C · 實例266 7-氣基-8-二氣甲基-4-f3-(2-二氣甲基-叶匕咬-4-基）-笨基二gL -茉并fbl「l，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自（5-氣基-2-{3-酮基-3-[3-(2-三氟甲基-吡啶-4-基）-苯基]-丙 醯基胺基}·4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M246) (0.24克，0.40毫莫耳）。獲得淡褐色固體（150毫克，78% )。
MS (ISP) 482.2 [(M-Η)·];熔點 229°C · 實例267 7,8-二氣-4-f3-(2-二氣甲基-ρ比咬-4·基）-笨基 1-1,3-二乱-冬并 fblf 1,41 二g丫庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ，在二甲苯（15毫升）中， 於回流條件下2小時，製自市購可得之4,5-二氣-1，2-苯二胺（133 毫克，0.75毫莫耳）與3-酮基-3-[3-(2-三氟甲基-吡啶-4-基）-苯基]-丙酸第三-丁酯（實例Κ38)(274毫克，0.75毫莫耳）》獲得淡紅 色固體（290毫克，86% )。 -314- 1326599 (310) 擎.-·9 ·, 發嗎說明填.頁’ MS (ISP) 448.0 [(M-Η)·];熔點 226°C · 實例268 氟-乙氧基）士^^甲基斗At三氟甲甚_g比啶_4·某）·苽 基1-1，3-二氫-笨并{1?1『1，4]二^>丫庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 %中處 理，製自[2-{3-酮基-3-[3、(2_三氟甲基_0比啶基）·苯基]丙醯基 胺基}-5-(2,2,2-二氟-乙氧基）_4_三氟甲基_苯基]_胺甲基酸第三_ 丁酯（實例Μ247)(0·43克’ 〇 65毫莫耳）。獲得淡褐色固體（26〇 毫克，74% )。 MS (ISP) 546.2 [(Μ-ΗΠ ;熔點 22〇<*c 實例269 ’ 7_乙氧基.:8·三氟甲基^Ί(2-三氟甲基-吡啶-4-基苯基1-1,3-二氤 -笨并『blfl,41二吖庚因_-2-§^ 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（5-乙氧基-2-{3-酮基-3_[3-(2-三氟甲基-P比啶-4-基）-苯基]-丙醯基胺基}-4-三氟甲基-苯基）_胺甲基酸第三_丁酯（實例M248) (0.30克，0.49毫莫耳）。獲得淡黃色固體（220毫克，91% )。 MS (ISP) 492.1 [(M-H)·];熔點 251。(：. 實例270 8-氢基-4-丨3-(2-異丙基-吡啶-4-基）-茉某1-7-甲基-1,3-二氫-苽并 「bin,41二吖庚因-2·酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（4-氯基-2·{3-[3-(2-異丙基-吡啶-4-基）-苯基]-5-甲基-3-酮 基-丙醯基胺基}-苯基）-胺甲基酸第三·丁酯（實例Μ249)(0.32克 1326599
(311) ，0.61毫莫耳）。獲得淡黃色固體（200毫克’ 81% )。 MS (ISP) 404.4 [(M+H)+];熔點 196°C · 實例271 4-「3-(2-異丙基-说在-4-基）-笨某1-7-甲基-8-三氣甲基-1,3-二孤冬并_ [bl『l，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 C12中處 理，製自（2-{3-[3-(2-異丙基—比啶-4-基）-苯基]-5-甲基-3-酮基-丙 醯基胺基}-4-三氟甲基-笨基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M250) φ (0.21克，0·38毫莫耳）。獲得灰白色固體（150毫克，91% )。 MS (ISP) 438.4 [(Μ+Η)+];熔點 205°C , 1實例272 4-f3-(2-異丙基-吡啶-4-1)-茉某1-8-三氣甲某-U-二氫笨并「bl『l，4] 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（2-{3-[3-(2-異丙基4啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙醯基胺 基}-4-二氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M251)(〇23克 ’ 0.43毫莫耳）。獲得淡黃色固體（15〇毫克，83% )。 MS(ISP)422_2[(M+-H)·];熔點 168°C . 實例273 7-氣基·4·「3_(2-異丙基比基苽某地三f甲其」l 一科节1 ΓΜ1，4]二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N ’經由以tfa在CH2 Cl2中處 理，製自（5-氯基-2〔{3-[3-(2-異丙基比啶_4·基）苯基]_3嗣基丙 醯基胺基}-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ252) -316· 1326599
(312) (0.22克’ 0.38毫莫耳）。獲得淡黃色固體（15〇毫克，86% )。 MS (ISP) 456.3 [(M-H)·];熔點 2〇〇χ： 實例274 -317· 1326599 (313) 理’製自[2-{3-[3-(2-異丙基-p比啶-4-基）-苯基]_3__基_丙醯基胺 基}-5-乙氧基-4-三氟甲基·苯基]-胺曱基酸第三-丁酯（實例M254) (0.32克’ 0.55毫莫耳）。獲得灰白色固體（2〇〇毫克，78% )。 MS (ISP) 466.2 ];熔點 217°C . 實例277 8-氣基-4-Γ3-(2-異丁基-g比咬-4-基笨某1-7-甲某-i，3-二氮-策畔 fbl「l,41二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（4-氯基-2-{3-[3-(2-異丁基-P比咬-4-基）-苯基]-5-甲基-3-酮 基-丙醯基胺基}-苯基）-胺甲基酸第三·丁酯（實例Μ256)(0·29克 ，〇·54毫莫耳）》獲得淡黃色固體（no毫克，75% )。 MS (ISP) 416.2 [(M-Η)·];熔點 198°C . 實例278 7-氣基-4-IH2-異丁基-g比唉-4-基V笨基1，8-三氟曱基H二氤-苯 并fblfl,41二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（5-氣基-2-{3-[3-(2-異丁基-P比咬-4-基）-笨基]_3_g同基-丙 醯基胺基}-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三_丁酯（實例Μ255) (0.31克，0.53毫莫耳獲得淡黃色固體（22〇毫克，89% ) a MS (ISP) 470.1 [(M-Η)·];熔點 213°C . 實例279 7_，爸.:二敢>,-4-[^-(2-異丁基-〇比咬-4-基）-笨基1_1,3-二氫-苹_畔间丨1,41二_ 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ，在二甲笨（15毫升）中， -318- 1326599
(314) 於回流條件下2小時，製自市購可得之4,5-二氯·1，2-苯二胺（133 毫克，0.75毫莫耳）與3-[3-(2-異丁基-11比啶-4-基）-笨基]-3-酮基-丙 酸第三-丁酯（實例Κ37)(265毫克，0.75毫莫耳）。獲得淡褐色 固體（230毫克，70% )。 MS (ISP) 436.2 [(M-Η)·];熔點 204。(： 膂例280
4-「3-(2-異丁基-吡啶-4-某V芄篡1-7-乙氧基二8-三氟甲某-1.3-二箫-笨并「bl「l，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自[2-{3-[3-(2-異丁基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙醯基胺 « 基}-5-乙氧基-4-三氟曱基-苯基]-胺甲基酸第三-丁醋（實例M257) (0.30克，0.50毫莫耳）。獲得灰白色固體（210毫克，87% )。 MS (ISP) 480.3 [(M-Η)·];熔點 203°C . 膏例281 4-D-(2-異丁基-吡啶-4-某V苽基1-8-三氟甲基-1，3-二蘯.茇并「抓1，41
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自（2-{3-[3-(2-異丁基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙醯基胺 基}-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M258)(0_25克 ，〇.45毫莫耳）。獲得淡黃色固體（180毫克，91% )。 MS (ISP) 436_3 [(M-Η)·];熔點 181°C . 實例282 8-氯基-4-『3-(2-羥甲&-毗啶-4-某V茉基H-甲基二遗.-茉并 fbin,41二吖庚因-2-酮 -319· 1326599
(315) 標題化合物係根據一般程序N ’經由以TFA在CH2a2中處 理，製自（RS)-[4-氣基-5-甲基-2-(3-銅基-M3-[2-(四氫底喃-2-基氧 基甲基）-吡啶-4-基]-苯基}-丙醯基胺基）-苯基]-胺甲基酸第三_ 丁酯（實例Μ259)(0·50克，0.84毫莫耳）。獲得灰白色固體（182 毫克，55% )。 MS (ISP) 392.2 [(Μ+Η)+];熔點 234°C · f 例 283
4-「3-(2-經甲某-扯咬-4-基V苹& V7-甲基三氟甲基-1，3-二i笨并 「bl「l,4l二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（RS)-[5-甲基-2-(3-酮基-3-{3-[2-(四氫-ff瓜喃-2-基氧基甲基 )-p比咬-4-基]-苯基}-丙酿基胺基）-4-二敢甲基-禾基]_胺甲基酸 第三-丁酯（實例M260)(6.20克，98·8毫莫耳）。獲得淡褐色固 體（2.74 克，65% )。 MS (ISP) 424.2 [(Μ-ΗΠ ;熔點 215°C ·
實例284 7-氣基-4-「3-(2-羥甲基-吡啶·4-基笨基1-8-三氟甲基-1，3-二遗^苯并 fbin,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N ’經由以TFA在CH2C12中處 理，製自（RS)-[5-氣基-2·(3-酮基-3-{3-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基 比咬_4_基]-苯基卜丙酿基胺基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸 第三-丁酯（實例Μ261)(0·54克，0.83毫莫耳）。獲得淡黃色固 體（170 毫克，46% )。 t MS (ISP) 446.2 [(M+H)+];熔點 199°C · -320- 1326599 (316) ί_ϋ_285 羥甲-碁一li比基）-笨基1-1.3.二氪·苽林·14匕 口丫庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序M，在二甲苯（15毫升）中， 於回流條件下1.5小時，及根據一般程序N ,以TFA在CH2Cl2 中之後續處理，製自市購可得之4,5-二氣_ι，2-苯二胺（177毫克 ’ 1_〇毫莫耳）與（RS)-3-銅基-3-{3-[2-(四氫·喊喃-2-基氧基甲基）·吡 咬-4-基]-苯基}-丙酸第三-丁酯（實例κ4〇)(412毫克，1 〇毫莫耳） 。獲得淡褐色固體（220毫克，53% )。 MS (ISP) 410.1 [(M-H)·];熔點 224°C . 實例286 4-卩-(2-輕_曱基-峨淀-4-基）^^基卜7-(2 2 2-三惫-乙氣基）·8•三氟甲基 -1，3-二 H -苯并『b~|「l，41 二 ρ丫庚因 _2-i同 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（RS)-[2-(3-酮基-3-{3-[2-(四氫-旅喃-2-基氧基甲基）-吡咬· 4-基]-苯基}-丙醯基胺基）_5_(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯 基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例M262X0.48克，0.67毫莫耳）》獲 得淡褐色固體（240毫克，70% ) » MS (ISP) 508.2 [(M-Η)·];熔點 201t 實例287 4-「3-(2-羥甲基-哝.咬-4-某V草其1-7-乙氣基-8-三氣甲基-1,3-二氮· 笨并「blH.41二吖庚因_^__ 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（RS)-[5-乙氧基·2-(3·酮基_3-{3-[2-(四氫-喊喃-2-基氧基甲 -321 - 1326599
(317) 基比症-4-基]-冬基}_丙酿基胺基）_4_二鼠甲基-苯基]-胺甲基 酸第三-丁酯（實例Μ263)(0·48克’ 0.73毫莫耳）。獲得淡黃色 固體（270毫克，81% ) » MS (ISP) 454.3 [(M-Η)·];熔點 216eC . 實例288 4-f3-(6-甲基-吡啶-3-基）-笨某1-8-吡咯-1-基-1,3-二氮·笨掉丨b〗「l，41二 吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序Μ ’及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-4-吡咯'1-基·苯基）-胺曱基酸第 三-丁酯（實例Jll)(273毫克，i毫莫耳）與3-[3-(6-甲基4啶-3-基）- ! 苯基]-3-銅基-丙酸第三-丁酯（實例K4)(311毫克，1毫莫耳）。 獲得黃色固體（195毫克）β MS (ISP) 393.2 [(Μ+Η)+];熔點 213_214«c . 實例289 4-P-(2·甲基-叶匕咬-3-基）-笔基1_8-毗鳴 ·1·基_1，3·二箭-苇并[二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ ’及根據一般程序n之粗 產物後續處理’製自（2-胺基-4-吡咯-1-基-苯基）胺甲基酸第 三-丁酯（實例川)(2乃毫克，】毫莫耳）與3·[3·(2·甲基·ρ比啶·3_基）_ 苯基]-3-銅基-丙酸第三-丁 g旨（實例Κ5)(311毫克，1毫莫耳）。 獲得淡黃色固體（146毫克）β MS (ISP) 393.2 [(Μ+Η)+];熔點 215_216〇c , 實例290 4-|~2,3，l聯此隹-4-基-7-甲友_8-三f甲基]，3-二氫_苯并「b〗n.41二吖 022- 1326599
(318) 庚因-2-嗣 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2,胺基·5·甲基-4-三氟曱基-苯基）-胺甲 基酸第三-丁酯（實例J20)(116毫克，0.4毫莫耳）與3-[2,3']聯吡啶 4-基-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K57)(119毫克，〇.4毫莫耳）。 獲得淡黃色固體（95毫克）。 MS (ISP) 397.2 [(M+H)+];熔點 218-220°C . 實例291 4-「2,3Ί聯吡啶·4-某-8-氯基-7-甲基-1,3·二氤-茉奸ρφ 二吖庚因- 2- 酮 j 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-4-氯基-5-甲基-苯基）·胺甲基酸 第三·丁酯（實例J22)(102毫克，0.4毫莫耳）與3-[2,3，]聯吡啶-4-基- 3- 酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ57)(119毫克，〇.4毫莫耳）β獲得 淡黃色固體（120 毫克）。MS (ISP) 363.1 [(Μ+Η)+];熔點 229-231。(：. 實例292 4- [g，4]聯f比咬-4-基-7-甲基-8-三氟甲基-1,3-二新-笨并fbin,41二g丫 庚因-2-酬 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理’製自（2-胺基-5·甲基-4-三氟甲基·笨基）_胺f 基酸第三-丁酯（實例J20)(116毫克，0.4毫莫耳）與3_[2,4,]聯峨症 -4-基-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ58)(119毫克，〇.4毫莫耳）。 獲得淡黃色固體（86毫克）^ MS (ISN) 394.9 [(M-H)-];熔點 224-226T：. 1326599
(319) 實例293 4-|~2,4']聯 g比咬-4-基-8-氣基-7-甲基-1,3-二邀·-笨并 fbl「l，41 g丫庚因- 2-酮
標題化合物係根據一般程序Μ ’及根據一般程序n之粗 產物後續處理’製自（2-胺基-4-氣基·5-甲基-笨基）_胺甲基酸 第三-丁酯（實例J22)(90毫克’ 0.35毫莫耳）與3-[2,41]聯吡啶-4-基-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K58)(l〇4毫克，0.35毫莫耳）。獲 得淡黃色固體（120毫克）。 MS (ISP) 363.1 [(Μ+Η)+];熔點 233-235°C · 實例294 7- 甲基-4-(2·-甲某-ΠΖ，4Ί聯吡啶-4-基）-8-三氟甲某-Ί v二氮.-苽笄 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序M ’及根據一般程序N之粗 產物後續處理’製自（2_胺基甲基_4_三氟甲基-苯基）-胺甲 基酸第三-丁酯（實例毫克’ 〇·35毫莫耳）與3.(2，-甲基-[2,4] 聯<»比咬·4-基）-3-_基-丙酸第三-丁酯（實例K59)(l〇9毫克，0.35 毫莫耳）。獲得淡黃色固體（80毫克）° MS (ISN) 409.5 [(Μ-Η)Ί ;溶點 238-240°c . 會例295 8- 氢某-7-甲篡-4-(2，-f羞二Ι2.4Ί聪》»比攻-4-基）-l，3-二备-芊并『biri 41二 吖庵因-2-酮_ 標題化合物係根據—般程序M，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，#自（2-胺基氯基甲基-苯基）-胺甲基酸 第三-丁酯（實例J22)(67毫克’ 0.26毫莫耳）與3_(2’-甲基-[2,4，]聯 -324- 1326599
(320) 吡啶-4-基）-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K59)(81毫克，0.26毫莫 耳）。獲得淡黃色固體（69毫克）。 MS (ISP) 377.2 [(Μ+Η)+];熔點 225-227°C . 實例296 8-氣基-7-甲基-4-(2·-甲基-『2,4Ί聯ρ比淀-4-基）-1,3-二蔚，_笨并叫「1，41二 吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序Μ，及根據—般程序N之粗 產物後續處理’製自（2-胺基-5-甲基-4·-三氣甲基_苯基)_胺甲 基酸第三-丁酯（實例J20)(87毫克’ 0.3毫莫耳）與3_酮基_3_(3_„密 咬-4-基-苯基）-丙敗弟二-丁醋（實例K43)(99毫克，〇·3毫莫耳） 。獲得淡黃色固體（73毫克）。 1 MS (ISP) 397.3 [(Μ+Η)+];熔點 222-225°C . 實例297 8-氯基-7-甲基-4-(3-°密咬-4-基-笨基）-1,3-二1 -苯并[~b~|丨1Τ4~|二丫庚 因-2-酉同
標題化合物係根據一般程序Μ ’及根據一般程序Ν之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-4-氯基-5-甲基-苯基）_胺甲基酸 第三-丁酯（實例J22)(128毫克，0.5毫莫耳）與3-酮基_3-(3-〇密啶-4-基-苯基）-丙酸第三-丁醋（實例K43)(l79毫克，0·6毫莫耳）^獲 得淡黃色固體（115毫克）。 MS (ISP) 363.1 [(Μ+Η)+];熔點 242-247°C . t PI 298 7-二甲胺基-4-G-嘧啶-4·某 4 其 三 t 二吖庚因·2-酮 -325 - 1326599
(321) 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-5-二甲胺基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Jl)(160毫克，0.5毫莫耳）與3-酮基-3-(3-嘧啶-4-基-苯基）-丙酸第三·丁酯（實例K43)(179毫克，0.6毫莫 耳）。獲得淡黃色固體（112毫克）。 MS (ISP) 426.3 [(M+H)+];熔點 209-210°C · 實例299
8-氣基-4-(3-嘧啶-4-基-笨基）-1,3-二ϋ.-笨并fbl「l，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-4-氯苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（
I 實例J4)(121毫克，0.5毫莫耳）與3-酮基-3-(3-嘧啶-4-基-苯基）-丙 酸第三-丁酯（實例K4)(164毫克，0.55毫莫耳）。獲得淡黃色 固體（96毫克）。 MS (ISP) 349.2 [(M+H)+ ];熔點 220-233°C · 實例300
7,8-二氣-4-(3-嘧啶-4-基-笨基）-1,3-二氫-苯并|~bl「l，4]二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ，經由在二甲苯中回流， 製自4,5-二氣苯二胺（89毫克，0.5毫莫耳）與3-酮基-3-(3-嘧啶-4-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例K43)(164毫克，0.55毫莫耳）》 獲得淡黃色固體（63毫克）。 MS (ISP) 383.0 [(Μ+Η)+];熔點 234-237°C · 實例301 7-甲基-4-丨3-(2-甲基-嘧啶-4-基笨基]-8-三氣甲基-U-二氫-笨并 fblfl，41二吖庚因-2-酮 -326- 1326599
(322) 標題化合物係根據一般程序M ’及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基甲基三氟甲基-苯基）-胺甲 基酸第三-丁酯（實例J20)(87毫克’ 0·3毫莫耳）與3-[3-(2-甲基， 啶斗基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁醋（實例K42)(112毫克，0.36 毫莫耳）。獲得淡黃色固體（41毫克）° MS (ISP) 4丨1.2 [(Μ+Η)+];熔點 23〇_232°C · 實例302
8-氢某-7-甲某-4-「3_-(2-甲基密咬-4:.基_)-苯基Μ;二氣-笨并「抓】41 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序M，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2·胺基-4-氣基-5-甲基-苯基）-胺甲基酸 第三-丁酯（實例J22)(77毫克，0,3毫莫耳）與3-[3-(2-甲基-喊啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K42)(112毫克，0.36毫莫 耳）。獲得淡黃色固體（59毫克）。 MS (ISP) 377.2 [(M+H)+],
實例303 7-二甲胺基-4-|~3-(2-甲基-a密咬-4-基苯基g·氣甲基-1，3-二氫-苯并ΓΜ1,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-5-二甲胺基-4-三氟曱基-苯基）_ 胺甲基酸第三·丁酯（實例Jl)(160毫克，0.5毫莫耳）與3-[3-(2·甲 基-咕啶_4·基）-苯基]-3-銅基-丙酸第三-丁酯（實例Κ42)(187毫克 ’ 0.6毫莫耳）。獲得淡黃色固體（152毫克）。 MS (ISP) 440.3 [(Μ+Η)+];熔點 211-212。(： · -327- 1326599
(323) 實例304 443-(2-甲基-嘧啶-4-基笨基1-8-三氟甲基-1,3-二氪-笨并「bl「l,41二 吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第 三-丁酯（實例J3)(138毫克，0.5毫莫耳）與3-[3-(2-甲基-喊啶-4-基 )-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K42)(187毫克，0.6毫莫耳） 。獲得淡黃色固體（46毫克）。 MS (ISP) 397.3 [(Μ+Η)+];熔點 212-226°C . 實例305
I 8-氪基-4-Γ3-ί2-甲基-嘧啶-4-基笨基1-1,3-二fi.-笨并「bl「l，41二吖庚 因-2-酮
標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-4-氯苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（ 實例J4)(121毫克，0.5毫莫耳）與3-[3-(2-甲基-嘧啶基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K42)(187毫克，0.6毫莫耳）。獲得 淡黃色固體（49毫克）。 MS (ISP) 363.1 [(Μ+Η)+];熔點 215-220°C . 實例306 7,8-二氯-4-「3-(2-甲基-嘧啶-4-基）-笨基 1-1,3-二氫-笨并「blfl，41二吖 庚因-2-嗣 標題化合物係根據一般程序Μ，經由在二甲苯中回流， 製自4,5-二氯苯二胺（89毫克，0.5毫莫耳）與3-[3·(2-甲基-嘧啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ42)(172毫克，0.55毫莫 -328- 1326599
(324) 耳）β獲得淡黃色固體（131毫克）。 MS (ISN) 394.8 / 397.0 [(M-Η)·];熔點 241_242χ： ί-^1_307 基·°·密咬-4-基）-萃基1-8二吨咯小基4,3_二# 砰叫一 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ ’及根據一般程序n之粗 產物後續處理’製自（2-胺基-4-ρ比洛-1-基-苯基）·胺甲基酸第 三-丁酯（實例Jll)(137毫克，〇.5毫莫耳）與3-[3-(2-甲基^密啶·4· φ 基）-笨基]-3-_基-丙酸第三-丁酯（實例κ42)(187毫克，0.6毫莫 耳）。獲得淡黃色固體（30毫克）。
I MS (ISP) 394.3 [(Μ+Η)+];熔點 209-2121 . 實例308 L甲基-4-f3-(6-甲基-喊啶斗基）-茇基1-8-三氣甲基-U-二1 -茇畔 1^1Γ1，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序Ν之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-5-甲基-4-三氟甲基-苯基）_胺甲 基酸第三-丁酯（實例J2〇)(145毫克，0.5毫莫耳）與3-[3-(6-甲基· ® 喊啶-4-基）·苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K41)(187毫克，0.6 毫莫耳）。獲得淡黃色固體（59毫克）。 MS (ISP) 411.2 [(M+H)+];熔點 227-230°C . 實例309 i氧基-7-甲基-4-「3-(6-甲基-°¾咬-4-基苯基〗-l，3-二乱-本并a ，庚因-2-翻 ； 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 -329· 1326599
(325) 產物後續處理，製自（2-胺基-4-氣基-5-甲基-苯基）-胺甲基酸 第三-丁酯（實例J22)(77毫克，0.3毫莫耳）與3-[3-(6-甲基-喊啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K41)(112毫克，0.36毫莫 耳）。獲得淡黃色固體（61毫克）。 MS (ISP) 377.2 [(Μ+Η)+];熔點 226-227°C · 實例310
7-二甲胺基-4-「3-(6-甲基-ρ密症-4-基）-冬基1-8-三氣甲基-i,3--蘆^ -苯并二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ ’及根據一般程序n之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-5-二甲胺基-4-三氟甲基.苯基）_ 胺甲基酸第三-丁酯（實例Jl)(160毫克，0.5毫莫耳）與3_[3_(6-甲 基密淀-4-基）-苯基]-3-嗣基-丙酸第三-丁醋（實例Κ41)(187毫克 ，〇·6毫莫耳）。獲得淡黃色固體（139毫克）》 MS (ISP) 440.3 [(Μ+Η)+ ];熔點 232-236°C . 實例311
4-「3-(6-甲基症-4-基）-本基 1-8-二親i 甲基-1，3-二箭，_ 苹·并二 p丫庚因-2-銅 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序ν之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-4-三氟甲基-苯基）_胺甲基酸第 三-丁酯（實例J3)(138毫克，0.5毫莫耳）與3-[3·(6-甲基·喊吃斗基 )-苯基]-3-酮基·丙酸第三-丁酯（實例Κ41)(187毫克，〇 6毫莫耳） 。獲得淡黃色固體（44毫克）。 MS (ISP) 397.3 [(Μ+Η)+],;熔點 219-220°C . 實例312 -330- 1326599 (326) 8-氣基-4-「3-(6-甲某-嘧啶-4-基）-笨基〗-l，3-二新-芊并Π31Π.41二吖庚 因-2-銅 標題化合物係根據一般程序Μ ’及根據一般程序ν之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-4-氯苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（ 實例J4)(121毫克，0.5毫莫耳）與3-[3-(6-曱基，啶-4·基）_苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ41)(187毫克，〇.6毫莫耳）。獲得 淡黃色固體（37毫克）》 MS (ISP) 363.0 [(Μ+Η)+];熔點 199-200°C . φ 實例313 7,8-二氯-4-「3-(6-甲基-嘧啶-4-基）-苯基]-1，3-二新-芄并『抓1，41二吖
I 庚因-2-嗣 標題化合物係根據一般程序Μ ’經由在二甲苯中回流， 製自（5-二氯苯二胺（89毫克，0.5毫莫耳）與3-[3-(6-甲基-喊啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ41)(172毫克，0.55毫莫 耳）。獲得淡黃色固體（63毫克）。 MS (ISP) 397.1 / 399.3 [(Μ+Η)+];熔點 220-222eC · φ 實例314 4·「3-(6-甲基-嘧啶-4-基）-苽某ΐ-8·吡咯-1-基-U-二箭.-苽并「bin，41二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-4-吡咯-1-基-苯基）-胺甲基酸第 三-丁酯（實例Jll)(137毫克，〇.5毫莫耳）與3-[3-(6-甲基-喊啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三·丁酯（實例K41)(172毫克，0.55毫莫 耳）。獲得淡黃色固體（40毫克）。 -331 - 1326599
(327) MS (ISP) 394.2 [(M+H)+];熔點 242-243°C . 實例315 4-「3-(2-胺基-6-甲基-嘧啶-4-基）-笨基1-7-甲基-8-三氟甲基-1,3-二氫 -笨并二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-5-甲基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲 基酸第三-丁酯（實例J2〇)(H5毫克，0.5毫莫耳）與3-[3-(2-胺基-6-甲基-嘧啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K45)(180毫 克，0.55毫莫耳）。獲得淡黃色固體（64毫克）。 MS (ISP) 426.3 [(Μ+Η)+ ];熔點 248-25(TC · ) 實例316 4-f3-(2-胺基-6-甲基-口密咬-4-基）-表基~|-8-氣基-7-甲基-1,3-二乱-笨 并fb〗「l，4：|二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-4-氯基-5-甲基-苯基）-胺甲基酸 第三-丁酯（實例J22)(128毫克，0.5毫莫耳）與3-[3-(2-胺基-6-甲基 -嘧啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ45)(180毫克， 0.55毫莫耳）。獲得淡黃色固體（108毫克）。 MS (ISP) 392.1 [(Μ+Η)+];熔點 242-243°C · 實例317 4-「3-(2-胺基-6-甲基-嘧啶-4-基）-笨基1-7-二曱胺基-8-三氣甲基-U-二j.-笨并『bl『l，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-5-二曱胺基-4-三氟甲基-苯基）- -332- 1326599
(328) 胺甲基酸第二-丁醋（實例jl)(96毫克，0.3毫莫耳）與3-p-(2-胺 基-6-甲基密啶-4-基）_苯基]_3_酮基-丙酸第三丁酯（實例K45) (118毫克’ 0.36毫莫耳）。獲得淡黃色固體（31毫克）。 MS (ISP) 455.3 [(M+H)+];熔點 250_253。(： · 實例318 ϋ基甲基-2-甲胺基-p密症-4-基）-笨基三氟甲基-1,3-二 氪-笨丼「biri，41二g丫廣岡-2-嗣 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序n之粗 產物後續處理’製自（2-胺基-5-甲基-4-三氟甲基·苯基）_胺甲 基酸第二-丁醋（實例J2〇)(135毫克’ 0.5毫莫耳）與3_[3·(6-甲基-2_ 甲胺基密啶-4-基）-苯基]_3_酮基-丙酸第三-丁酯（實例K48)(m 毫克’ 〇·5毫莫耳）。獲得淡黃色固體（82毫克）。 MS (ISP) 440.2 [(Μ+Η)+];熔點 241-243°C . 實例319 8-氡基-7-_J基_4·丨3-(6-甲基：甲胺基-嘧啶_4_基v茶其ι_13_二證· 苯并fbir 1,41二吖庵因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據—般程序N之粗 產物後續處理’製自（2-胺基-4-氣基-5-甲基-苯基）_胺甲基酸 第三-丁酯（實例J22)(128毫克，0.5毫莫耳）與3-[3-(6-甲基-2-甲胺 基-喊淀-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K48)(188毫克 ’ 0.55毫莫耳）》獲得淡黃色固體毫克）。 MS (ISP) 406.2 [(Μ+Η)+];熔點 235-237°C · ‘ 實例320 甲胺基-6-甲基-嘧啶·4·某V茶基上一-8-三氟甲基-1.3- -333 - 1326599 (329) 二遗.-苯并rb〗n,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-5-甲基-4-三氟甲基-苯基）_胺甲 基酸第三-丁酯（實例J20)(116毫克，0.4毫莫耳）與3_[3_(2·二甲 胺基-6-甲基-喊淀-4-基）-苯基]-3-嗣基-丙酸第三-丁 g旨（實例K49) (171毫克，0.48毫莫耳）。獲得淡黃色固體（114毫克）。 MS (ISP) 454.3 [(M+H)+];熔點 248-252°C .
實例321 8-氯基-4-|~3-(2-二甲胺基-6-甲基-p密咬-4-基）-笨基1-7-甲基-i，3-二氪 -苯并「bin,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ ’及根據一般程序n之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-4-氣基-5-甲基，苯基）-胺甲基酸 第三-丁酯（實例J22)(103毫克，0.4毫莫耳）與3-[3-(2-二甲胺基-6-曱基-嘧啶4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ49)(171毫 克，0.48毫莫耳）。獲得淡黃色固體（133毫克）。
MS (ISP) 420·2 [(Μ+Η)+];熔點 248-250°C · 實例322 4-{3-「2-(2-經基-乙胺基）-6-甲基-痛症-4-基1-苯基卜7-曱基-8-三氟甲 基-1，3-二氣-笨并rbin.41二吖庚因-2-酮__ 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-5-甲基三氟甲基-苯基）·胺甲 基酸第三-丁酯（實例J20)(145毫克，〇·5毫莫耳）與3_{3-1>(2-羥 基-乙胺基）-6-甲基密啶-4-基]-苯基}-3-酮基-丙酸第三·丁酯（實 例K50)(250毫克，〇_55毫莫耳）。獲得淡黃色固體（100毫克）。 -334- 1326599
(330) MS (ISP) 470.1 [(M+H)+];熔點 228-230°C . 實例323 8-氣基-4-(3-丨2-(2-羥某-乙胺基）-6-甲基-嘧啶-4-基1-笨某丨-7-甲某-1,3-二遗，-笨并fbl「l，41二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後績處理，製自（2-胺基-4-氣基-5-甲基-苯基）-胺甲基酸 第三-丁酯（實例J22)(128毫克，0.5毫莫耳）與3-{3-[2-(2-羥基-乙 胺基）-6-甲基-嘧啶-4-基]-苯基}-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例 K50)(251毫克，0.55毫莫耳）。獲得淡黃色固體（136毫克）。 MS (ISP) 436.2 [(M+H)+];熔點 197-199°C · 實 A 324 4-{3-『2-(2_甲乳基-乙胺基）-6-甲基-口密咬-4-基本基]·_7-甲基-8-二乱
甲基-U-二氣-笨并「bin,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-5-曱基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲 基酸第三-丁酯（實例J2〇)(l45毫克，0·5毫莫耳）與3-{3-[2_(2·甲 乳基-乙胺基）-6-甲基-α密咬-4-基]-苯基}-3-嗣基-丙酸弟二-丁酉旨（ 實例Κ51)(212毫克，0.55毫莫耳）。獲得淡黃色固體（169毫克）。 MS (ISP) 484.3 [(Μ+Η)+];熔點 236-238°C · 實例325 8-氯基-4-丨3-丨2-(2-甲氣基-乙胺基）-6-甲基·嘧啶-4-基1-笨基卜7-甲基 -1,3-二氛-笨并「blH，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-4-氯基-5-甲基-苯基）-胺甲基酸 - 335 - 1326599
(331) 第三-丁酯（實例122)(128毫克，0.5毫莫耳）與Μ3-[2-(2-曱氧基· 乙胺基）-6-曱基--密啶-4-基]-苯基}-3-酮基-丙酸第三·丁酯（實例 K51)(212毫克，0.55毫莫耳）。獲得淡黃色固體（122毫克）。 MS (ISP) 450.2 [(M+H)+];熔點 222-224°C · 實例326 7- 二甲胺基-4-(3-『2-(2-甲氣基-乙胺基V6-y基-喊啶-4-某 某卜^ 三i.甲某-1.3-二氣-苯并「bl「l，41二吖庚因-2-P_ 標題化合物係根據一般程序Μ ’及根據一般程序N之粗 產物後續處理’製自（2_胺基_5_二甲胺基-4_三氟甲基，苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J1)(160毫克’ 〇.5毫莫耳）與3-{3-[2-(2-甲氧基-乙胺基）-6-甲基-0·密咬-4-基]-苯基}·3-酮基·丙酸第三-丁 酯（實例K51)(212毫克，0.55毫莫耳）。獲得淡黃色固體（84毫 克）。 MS (ISP) 513.3 [(Μ+Η)+];熔點 200-203°C · 實例327 8- 氩某-7-甲某·4-「346-甲基-2-嗎福淋-4-基-°密咬-4-基装基1-1.3-二 翁-苽并ΙΉΠ 二吖瘀因-2-網 標題化合物係根據一般程序M ’及根據一般程序N之粗 產物後續處理’製自胺基·4_氣基-5_甲基-苯基）_胺甲基酸 第三-丁酯（實例J22X128毫克，0.5毫莫耳）與3-{3-[2-(2-甲氧基-乙胺基）-6-甲基-喊淀基]-苯基卜酮基-丙酸第三-丁酯（實例 Κ51)(219毫克’ 〇·55毫莫耳）°獲得淡黃色固體（126毫克）。 MS (ISN) 460.1 [(Μ-ΗΠ ;熔點 252-256°C . 實例328 -336- 1326599 (332) . 11^» * W· » · — 1發明綱練頁; 4-[3二(6-胺基-°¾症-4-基）-苯基1-7-甲基-8-三氟甲基·ι·3·二i 笨并 [b][l，4]二吖庚因_2·酮 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理’製自（2-胺基-5-甲基-4-三氟甲基-苯基）·胺甲 基酸罘二-丁醋（實例J20)(116毫克，〇·4毫莫耳）與3-[3-(6-胺基_ 喊咬-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁醋（實例Κ53)(138毫克， 0.44毫莫耳）。獲得淡黃色固體（90毫克）。 MS (ISP) 412·2 [(M+H)+];熔點 201-205t · 實例329 4-[~3-(6-胺基-喊咬-4-基）-苯基1-8-氣基-7-甲基-1,3-二蔚，-笨并 二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序ν之粗 產物後續處理’製自（2·胺基-4-氯基-5-甲基-苯基）-胺甲基酸 第三-丁醋（實例J22)(103毫克’ 0.4毫莫耳）與3-[3-(6-胺基·〇密咬-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ53)(138毫克，〇.44毫莫 耳）。獲得淡黃色固體（126毫克）。 MS (ISP) 378.2 [(M+H)+];熔點 228-233°C . 實例330 7-甲基-4-「3-(6-甲胺基-嘧啶-4-基苯某1-8-三氟曱基-1.3-二翁-举 并fblH,41二吖庚因-2·酮 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-5-甲基-4·三氟甲基-笨基）-胺甲 基酸第三-丁酯（實例J20)(145毫克，0·5毫莫耳）與3-[3-(6-甲胺
I 基-嘧啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ54Χ180毫克 -337· 1326599
(333) ，0.55毫莫耳獲得淡黃色固體（166毫克）。 MS (ISP) 426.2 [(M+H)+];熔點 232-233°C · 實例331 8-氣基-7-甲基-4-丨3-(6-甲胺基-嘧啶-4-基）-苯基M.3-二氪-苽# 「bl『l,41二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-4-氯基-5-甲基-笨基）-胺甲基酸 第三-丁酯（實例J22)(128毫克，0.5毫莫耳）與3-[3_(6_曱胺基密 啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ54)(180毫克，.〇.55 毫莫耳）β獲得淡黃色固體（132毫克）。 MS (ISP) 392·1 [(Μ+Η)+];熔點 240-243°C · 1 實例332 4-『3-(6-二甲胺基-嘧啶-4-基苯基1-7-甲基尤·棊•二I3·二氫二 笨并fbiri，41二吖庚因-2·酮
標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-5-甲基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲 基酸第三-丁酯（實例J20)(116毫克，0.4毫莫耳）與3-[3·(6·二甲 胺基-喊啶冰基）-苯基]-3-銅基·丙酸第三-丁酯（實例K55)(150毫 克，0.44毫莫耳）。獲得淡黃色固體（143毫克）° MS (ISP) 440.2 [(Μ+Η)+];熔點 239-242°C . 實例333 8-氯基-4-|~3-(6-二甲胺基-嘧啶-4-某苽某基-1，3_二氫-苯并 ΓΙ?1Π,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 •338 · 1326599
(334) 產物後續處理，製自（2-胺基·4·氣基-5-甲基-苯基）-胺甲基酸 第三-丁酯（實例j22)(l〇3毫克，〇.4毫莫耳）與H3-(6-二甲胺基-嘧啶_4-基）-苯基]-3-鲷基-丙酸第三-丁酯（實例K55)(15〇毫克， 〇_44毫莫耳）。獲得淡黃色固體（109毫克）。 MS (ISP) 406.2 [(Μ+Η)+ ]:溶點 226-228°C · 實例334
8-氯基-4-(3-[6-(2-甲氫某·-乙胺基）·嘧啶基卜苯基卜7·甲基二 氫-笨并fbl丨Ml二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-4-氯基-5-甲基-苯基）-胺甲基酸 第三'-丁酯（·實例J22)(128毫克，0.5毫莫耳）與M3-[6-(2-甲氧基-乙胺基）-嘧啶-4-基]-苯基}-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例Κ56)(204 毫克，0.55毫莫耳）》獲得淡黃色固體（118毫克）。 MS (ISP) 436.2 [(Μ+Η)+];熔點 211-213°C · 實例335
8-氣基-7-甲基-4-(3-^咬-2-基-笨基—壷.-苹并- p丫庚 因-2-_ 標題化合物係根據一般程序Μ ’及根據一般程序ν之粗 產物後續處理’製自（2-胺基-4-氣基-5-甲基_苯基）_胺甲基酸 第三-丁酯（實例J22)(128毫克’ 0.5毫莫耳）與3·酮基_3_(3_喊咬·2 基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例Κ44)(179毫克，〇 6毫莫耳）。獲 得淡黃色固體（81毫克）。 MS (ISP) 363.1 [(M+H)+];熔點 223-227eC . 實例336 -339- 1326599 (335) .· i1 -Ίιβτ1 ί Γ . j 4-(3-°i ^ -2_基-苳甚V8-三氟甲基-1，3-二盘_革并二吖庵因· 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後績處理，製自（2*胺基-5-甲基-4-三氟甲基-笨基）_胺甲 基酸第三-丁酯（實例J20)(145毫克，〇.5毫莫耳）與3_酮基_3_(3_ °密咬-2-基-苯基）-丙酸弟二-丁醋（實例Κ44)( 179毫克，0.6毫莫 耳）。獲得淡黃色固體（80毫克）。
MS (ISP) 397.2 [(Μ+Η)+];熔點 230-236°C . 實例337 7-二甲胺基-4-(3-嘧啶士基茶-基）各三氟尹某-1.3-二j.-节畔門p y 二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序M，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2_胺基·5·二甲胺基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例J1)(160毫克，0.5毫莫耳）與3-酮基-3-(3-嘧啶-2-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例Κ44)(Π9毫克，〇.6毫莫 耳）。獲得淡黃色固體（43毫克）。 MS (ISP) 426.4 [(Μ+Η)+]，·熔點 221_223°C . 實例338 4-D-嘧啶-2-笨某V8-三氣甲某-1,3-二i.-笨生因-2-, 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基_4_三氟甲基-苯基）_胺甲基酸第 三-丁酯（實例J3)(138毫克，0.5毫莫耳）與3__基密咬-2_基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例Κ44)(164毫克’ 0·55毫莫耳）°獲得 淡黃色固體（75毫克）。 •340- 1326599
(336) MS (ISN) 381.0 [(M-Η)·];熔點 236_237»c 實例339 8-氟羞二4-(3-喊咬-2-基-莕1)-1，3-二数-茇并『抓1，41二〇丫庵因-2-酮_ 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理’製自（2-胺基·4·氯笨基）_胺甲基酸第三-丁酯（ 實例J4)(121笔克’ 0.5 莫耳）與3-酮基_3-(3-〇·密咬-2-基-苯基）-丙
酸第三-丁酯（實例K44)(l64毫克，〇 55毫莫耳）。獲得淡黃色 固體（102毫克）》 MS (ISP) 349.2 [(Μ+Η)+];熔點 217_222〇c 實例340 73-二氯-4-(3-°密咬-2-基-苯j )_ι,3-二氣-笨并「h「14i二吖廣因-2·酮 標題化合物係根據一般程序Μ，經由在二甲苯中回流， 製自4,5-二氯苯二胺（89毫克’ 〇·5毫莫耳）與3·嗣基-3-(3-嘧啶-2-基-苯基）-丙酸第三-丁酯（實例K44)(164毫克，0.55毫莫耳）。 獲得淡黃色固體（127毫克）。
MS (ISP) 383.1 / 385.1 [(Μ+Η)+];熔點 227-230°C . 實例341 7:妥甲胺基-4-[3-(3-甲基-|~1，2,41三啩-6-某茉某ι-g-三氟甲基-1,3-二 氫-苯并「bin，41二吖庚因 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基·5-二甲胺基·4·三氟甲基-苯基）· 胺甲基酸第三-丁酯（實例Jl)(160毫克，〇.5毫莫耳）與3-[3-(3-甲 基-[1，2,4]三畊-6-基）-苯基]_3_酮基-丙酸第三·丁酯（實例Κ46)(180 毫克，0.55毫莫耳）。獲得淡黃色固體（8毫克）。 • 341· 1326599
(337) MS (ISP) 441.2 [(M+H)+]. 實例342 4-「3-3-甲基-「U，41三畊-6-基）-笨基1-8-三氟甲基-U-二i.-笨并ΓΜ1.41 二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第 三-丁酯（實例J3)(83毫克，0.3毫莫耳）與3-[3-(3-甲基-[1，2,4]三畊-6-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K46)(113毫克，0.36毫 莫耳）。獲得淡黃色固體（18毫克）。 MS (ISP) 398.3 [(M+H)+]. ' 實例343
7-二甲胺基-4-「3-(5,6-二甲基-「U，4]三畊-3-基）-笨基1-8-三氟甲基-1,3-二盡，-苯并「bl「l,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Μ，及根據一般程序N之粗 產物後續處理，製自（2-胺基-5-二甲胺基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Jl)(160毫克，0·5毫莫耳）與3-[3-(5,6-二甲基-[1，2,4]三畊-3-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例K47) (180毫克，0.55毫莫耳）。獲得淡黃色固體（26毫克）。 MS (ISP) 455.3 [(M+H)+];熔點 233-236°C . 實例344 4-(3-(6-¾丙基-4-甲基-g比咬_3_基）-尽基1-8-二親|甲基-1,3-二趾-尽 并rblH，4]二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自（2-{3-[3-(6-環丙基-4-甲基-吡啶-3-基）-苯基]-3-酮基-丙 -342- (338) (338)1326599
---------«r-.—熒释頁; «»» · 一 . J 醯基胺基}斗三氟甲基-苯基）_胺曱基酸第三丁酯（實例μ的 (260毫克，0.47毫莫耳）。獲得灰白色固體（67毫克，33%)。 MS (ISN) 434 [(M-Η)·];熔點 U9°C . 實例345 4 f3 (4,6 —基-叶[:咬-3-基）·冬某卜8.= u^_l 3二氤笨并『觀⑷ 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2Cl2中處 理，製自（2-{3-[3-(4,6-二甲基比啶_3_基）_笨基]_3，基丙醯基胺 基}-4-三氟甲基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例M265)(289毫克 ，0.55毫莫耳）。獲得灰白色固體（146毫克，仍％ )。 MS (ISN) 408 [(M-H)·];熔點 203°C . 實例346 4-[3-(2-環污基-吡啶-4-基V苽基1_8三氟甲基-i，3-二氤-苽并Π3ΐ「1,41 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序Ν，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（2-{3-[3-(2-環丙基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙醯基胺 基}-4-三氟甲基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例M266)(274毫克 ，0.51毫莫耳）。獲得灰白色固體（168毫克，78% )。 MS (ISN) 420 [(M-H)，];熔點 181°C · 實例347 4-「3-(2-環丙基-P比峻·4-基）-笨基1-7-甲基-8-三氣¥基-1，3-二氣-笨 并Cbl『l，4〗二吖廣函-2-嗣 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（2-{3-[3-(2-環丙基-吡啶-4-基）-笨基]-3-酮基-丙醯基胺 -343 - 1326599 (339) 基}-5-甲基-4-三氟甲基-笨基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例M267) (286毫克，0.52毫莫耳）。獲得淡黃色固體（198毫克，87% )。 MS (ISN) 434 [(M-Η)·];熔點 232«C .
tJLM 4-f3-(2-環丙基比啶-4-其其1-7-乙氧基-8-三氣甲基·1，3-二¢.-苯并Π?1Π，41二吖座囡- 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理’製自（2-{3-[3-(2-環丙基·(!比咬-4-基）-苯基]-3·嗣基-丙酿基胺 基}-5-乙氧基-4-三氟甲基-苯基 >胺甲基酸第三-丁酯（實例M268) (298毫克，0.51毫莫耳）。獲得淡黃色固體（179毫克，75% )。 MS(ISP)466 [(M+H)+];熔點 244t：· ' 實例349 環丙基比哮二士基）·笨基1-7·α2二三:乙氩基>8_三氟甲基 -1,3-二氫-苯并「b~|『l，41二ρ丫庚因_2_嗣 標題化合物係根據一般程序N ,經由以TFa在CH2 Cl2中處 理’製自[2-{3-[3·(2-環丙基比啶_4_基）_苯基]_3_酮基_丙醯基胺 基}-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）_4·三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁 酯（貫例Μ269)(349毫克，0·55毫莫耳）。獲得淡黃色固體（23〇毫 克，81% )。 MS (ISN) 518 [(M-Η)·];熔點 218t 實例350 2^丙基-4-『3-(2-^-^嗓-4-基」^基m通甲某_13二蔚 并[blfl，41二吖庚因 標題化合物係根據一般程序N，經由以tfa在CH2 中處 -344- 1326599
(340) 理’製自（5-環丙基-2-{3-[3-(2-甲基比啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙 酷基胺基}-4-三氟曱基-笨基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例M27〇) (349毫克’ 0_63毫莫耳）。獲得淡黃色固體（91毫克，33% )。 MS (ISN) 434.2 [(M-H).];熔點 2〇5-211»c · 實例351 4-[3_(2·環淀笨某1-7-甲某_8·三萄.甲篡-1,3-二f 并fbl「l，41二吖庚因“2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（2-{3-[3-(2-環戊基-峨啶·4·基苯基]_3_酮基-丙醯基胺 基}-5-甲基-4-三氟甲基-苯基）_胺甲基酸第三·丁酯（實例Μ271) (360毫克，0.60毫莫耳獲得淡黃色固體（135毫克，47% )。 MS (ISP) 464.3 [(Μ+Η)+];炫點 218-219°C . 實例352 4-[3_(2-環戊基-吡啶·4·基茉某1-8-三氟甲基·1,3·二i.-笨并rblp/1 二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（2-{3-[3-(2-環戊基-吡啶-4-基）-苯基]-3_酮基-丙醯基胺 基}-4·三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例M272)(300毫克 ，0.529毫莫耳）。獲得灰白色固體（143毫克，60% )。 MS (ISP) 450.2 [(M+H)+];熔點 165-167。(：. 實例353 4-f3-(2-環戍基-吡啶-4·基笨某1-7-乙氩基-8-三氟甲基-1,3-二氣-笨并丨bin.41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH〗(¾中處 1326599
(341) 理，製自（2-{3-[3-(2-環戊基-峨啶-4-基）-笨基]_3_嗣基_丙醯基胺 基}-5-乙氧基-4-三氟甲基-苯基）_胺甲基酸第三_丁酯（實例M273) (360毫克’ 0.589毫莫耳）。獲得黃色固體（198毫克，68% )。 MS (ISP) 494.3 [(M+H)+];熔點 192-193°C . 實例354 4d>(2-環戊基-吡啶-4-基苯基1-7-(2,2,2·三氣-己氣某）-8-三翁.甲甚 -1,3-二乳-苽并rWl,41二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自[2-{3-[3-(2-環戊基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙醯基胺 基}-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁 酯（實例M274)(400毫克，0.601毫莫耳）。獲得淡褐色固體（195 毫克，59% ) » MS (ISP) 548.3 [(M+H)+];熔點 147-148°C . 實例355
4-Γ3-Π-氳某-吡啶-3-基V苯基Ί·8-三氣甲基-L3-二氫-苯并fbl「l州二 吖庚因-2-酮 標題化合物係經由以mCPBA (3-氣-過苯曱酸，370毫克，1.5 毫莫耳）在CH2C12(60毫升）中，於23°C下處理，直到tic顯示完 全轉化。蒸發至乾涸，懸浮於Na2S203溶液+NaHC03溶液中 ，過濾沉澱物，以水充分洗滌，以醚研製，並於高真空中 乾燥，製自4-(3-吡啶-3-基-苯基）-8-三氟甲基-1，3·二氫-苯并[b】[l，4] 二吖庚因-2-酮（實例27)(381毫克，1.0毫莫耳）。獲得黃色固 體（330 毫克，83% )。 MS (ISP) 398·2 [(M+H)+];熔點 230-231°C . -346- 1326599 (342)
實例356
「bl「l，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係按實例355所述，經由以 <四八在^2%中 ，於23C下處理，製自*7-甲基比啶·3_基·苯基）_8·三氟甲基 -1,3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因·2_酮（實例m)(38l毫克，j 〇毫莫 耳）。獲得淡黃色固體（317毫克，77% )。 MS (ISP) 412.3 [(M+H)+];熔點 235_236°c ,
實例357 氧基-吡啶-3-基）-笔ι·7_(2,2,2-三氟·乙氫某）_8三#甲^ i，3·二氫-苯并「blH.41二吖庚因-2_酮 1 標題化合物係按實例355所述，經由以mcpBA在CH2 Cl2中 ，於23 C下處理，製自4-(3-ι»比淀-3-基-苯基）-7-(2,2,2-三氟·乙氧 基）-8-二氣甲基-1，3-二風·苯并[b][l，4]二t»丫庚因_2·酮（實例30)(479 毫克’ 1.0毫莫耳）。獲得黃色固體（371毫克，75% )。
MS (ISP) 496 [(M+H)+];熔點 226°c . 實例358 7-羥基-4-「3-(2-甲基-1-氣基·池啶斗某笨基]各三氣甲基-13-二箭 -笨并[bin,41二吖庚因-2-產间 標題化合物係按實例355所述，經由以mCPBA在CH2 Cl2中 ，於23°C下處理’製自7-羥甲基-4-[3-(2-甲基·说啶-4-基）-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-銅（實例261)(100毫克 ’ 0.24毫莫耳）。獲得淡黃色固體（46毫克，43% )。 MS (ISP) 442 [(M+H)+];熔點 185°C (分解）· -347· 1326599
(343) IT 例 359 7-乙氩某-4-Γ3-(2-甲基-1H 比啶-4-基）-苯篡1-8-三氣甲葚-i t -氫-笨并fbin.41二吖庚因-2-酮 標題化合物係按實例355所述’經由以mCPBA在CH2C12中 ’於23°C下處理，製自7-乙氡基斗[3-(2-曱基比啶-4-基）-笨基]_8_ 三氟甲基-1,3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮（實例61)(439毫克 ，1.0毫莫耳）。獲得淡黃色固體（295毫克，65% )。
MS (ISP) 456 [(M+H)+];熔點 227°C . f 例 360
4-(3-丨2-[(異丁基-甲基-胺基甲基比咬-4-基笨基）-7-甲某f 氟甲某-1.3-二g.-茉#「blH,41二吖庚因-2-S同 使4-[3-(2-#呈甲基-p比咬-4-基）-苯基]-7-甲基-8-三氟甲基-i，3-二氫. 苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮（實例283)(213毫克，〇.5〇毫莫耳）與 —鼠化亞硫酿（0.11毫升’ 1.50毫莫耳）在CH2 C1〗中之經授掉懸 浮液，回流45分鐘，蒸發至乾涠，並溶於DMF (3毫升）中》 於經攪拌之溶液中’添加N-異丁基甲基-胺（436毫克，5 〇毫 莫耳）’並將反應混合物於室溫下攪拌1小時《水溶液處理 ((¾¾)及於矽膠上藉管柱層析進一步純化（CH2Cl2/Me〇H 15 : 1) ’產生標題化合物’為淡黃色固體（142毫克，57% )。 MS (ISP) 495.4 ;熔點 188°C . 實例361 jJ3-(2-甲氧基甲基比基）-苯基1-7-甲篡-8-三氣甲基-1.3-二新 -笨并ΜΠ.41二吖洛因-2-酮 標題化合物係根據實例288之一般程序，經由與二氣化亞 -348- 1326599
(344) 硫酿在CH2 Cl2中反應’接著以甲醇納（5.4m，1毫升）在jyjeOH (5 毫升）/ 0½ (¾ (5毫升）中處理相應粗製氯化物，製自4 [3_(2經 甲基-吨啶_4_基）-苯基]-7-甲基-8-三氟甲基-1,3-二氫-笨并间[14] 二叶庚因-2-酮（實例283)(213毫克，〇.5〇毫莫耳）。獲得灰白色 固體（101毫克，46% ) » MS (ISP) 438.3 [(M-Η)·];熔點 225°C . 實例362 H·異丁基-甲基-胺基）-4-『3-(2-甲基-»比峻.4-基）装篡ι_8_三寧甲其· U-二氣，苽并η>πΐ.41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（5-(異丁基-甲基-胺基）·2·{3·[3-(2-甲基-it比咬-4-基）·苯基 ]·3-酮基-丙醯基胺基}-4-三氟甲基·苯基）_胺甲基酸第三丁酯（ 實例Μ275)(0·44克，〇_73毫莫耳）。獲得淡褐色固體（186毫克， 53% )。 MS (ISP) 481.3 [(Μ+Η)+];熔點 I89t . 實例363 7-(異丙基-甲基-胺基）-4-Γ3-Γ2-〒基·»比啶.4-某V笨基1-8-三翁.甲某-1，3-二氣-苯并[1)1丨1，41二°丫庚因-2-銅 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（5-(異丙基-甲基-胺基）_2-{3-[3-(2-甲基-咕啶-4-基）-苯基 ]-3-銅基-丙酿基胺基}·4·三氟甲基-苯基）·胺甲基酸第三_丁酯（ 實例Μ276)(0·44克，0.75毫莫耳）。獲得灰白色固體（252毫克， 72% )。 MS (ISP) 467.3 [(Μ+Η)+];熔點 207t . -349- (345) 1326599 _ 7-(異丙基-甲基·胺基p rp # 哫-4-基 y笨基 1-8-， 標題化合物係根據一私由χτ 艰：#王序Ν，經由以TFa在CH2C12中虛 理，製自（4-氯基-5-(異丁 1| p 、 基-曱基-胺基）-2-{3-[3-(2-甲基-吨咬·φ 基）-笨基]-3-酮基-丙酿基脸& > 在胺基}•本基）-胺甲基酸第三-丁酯 例Μ277)(0·40克，0.71毫孳甘、也 奚耳）。獲得灰白色固體（269毫克， % )。 MS (ISP) 447.3 [(Μ+Η)+];熔點 U2t
實例3(SS 氫吡咯-1-某 -8-三1.甲
4-f3-(2-甲基-p比咬-4-基苹果I·? 氫-笨并「blfl，41二吖庚因^^ 標題化合物係根據一般程序N ,經由以TFA在ci^c丨2中處 理，製自（2-{3-[3-(2-甲基巧比 < .冬基）_苯基]_3_酉同基_丙酿基胺基卜 5-四氫峨咯小基-4·三氟甲基-苯基）_胺甲基酸第三丁酯（實例M278) (0.34克，0.58毫莫耳）。獲得黃色固體（217毫克，8〇% )。
MS (ISP) 463.3 [(M-H)·];熔點 223。(：. f 例 366 4-[3-(2-經甲_A.·-哄呢·4_基）:基」異丁焱·甲基·胺基）-8_三辱〒 某-1,3-二氩-苯并「bl「l,41二g丫庚因-入猫 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（RS)-[5-(異丁基-甲基-胺基）·2·(3·酮基·3_{3-[2·(四氫喊 嘀-2-基氧基甲基）-吡啶-4-基]-笨基卜丙醯基胺基）_4·三氟甲基_ 苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ279)(5.82克，8.34毫莫耳）。 -350- 1326599
(346) 獲得淡黃色固體（2.84克，69% )。 MS (ISP) 497.4 [(Μ+Η)+];熔點 i3〇°C . 實例367 氟基_4-[3-(2-起棊乙基咬·4_基）·苯基IK裘而基基-胺基）_ I，3·二氫-笨并「bin，4〗二吖養因-2-嗣 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理’製自（RS)-[4-氣基-5-(異丙基·甲基_胺基）_2·(3_酮基_3·{3_[2•(四 氫-喊喃-2-基氧基甲基）-吡啶_4_基]•苯基卜丙醯基胺基）·苯基]_ · 胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ28〇)(〇·35克，0.54毫莫耳）。獲得 黃色固體（162毫克，67% )。 MS (ISP) 449.3 [(Μ+Η)+];熔點’ 143<t 實例368 β.-_氯...基·4-「3-(2_經甲基-〇比咬篡V茉弟異丁基-甲基-胺某 一 H -木并丨bl|~l，4~|二g丫庚社_2•酮
標題化合物係根據—般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（RS)-[4_氣基-5-(異丁基-甲基-胺基）-2-(3-嗣基-3-{3-[2-(四 氫-喊喃-2-基氧基甲基）_吡淀冬基]-苯基卜丙醯基胺基）-苯基]_ 胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ281)(〇·34克，〇·51毫莫耳）。獲得 淡褐色固體（152毫克，64% )。 MS (ISP) 463.3 [(M+H)+];熔點 161〇c · 膏例369 4-『3-(2-經甲基-吡啶-4-某| ι_7-(甲I ·丙基-胺基）-8-三翁，甲甚」 1，3-— 風-笨并 Γΐ>1Π，41 二 p丫庵田嗣
I 標題化合物係根據—般程序N ,經由以TFA在CH2 α2中處 • 351· 1326599 (347) 理，製自（RS)-[5-(甲基-丙基_胺基）·2_(3酮基·3·{3_[2 (四氩喊喃_2 基氧基甲基）-吡啶-4-基苯基卜丙醯基胺基）4三氟甲基苯基 ]-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ282)(〇 25克，〇 36毫莫耳）。獲得 淡褐色固體（109毫克，62% )。 MS (ISP) 483.4 [(Μ+Η)+];熔點 97°C . 實例370 HH2-經甲棊-峨咬基」[Μ異丙基·甲基善其认：f甲 基-1，3-二氫-苯并η?1Π，41二吖洛田上艇 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理，製自（RS)-[5-異丙基-甲基·胺基）·2-(3·酮基·3·{3_[2 (四氫喊喃 -2-基氧基甲基）-吡啶-4-基]-苯基卜丙醯基胺基>4_三氟甲基苯 基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ283)(0.51克，0.74毫莫耳）。獲 得黃色固體（221毫克，61% )。 MS (ISP) 483.5 [(Μ+Η)+];熔點 124。(：. 實例371
7-二甲胺基-4-[3-(2-羥甲基比啶-4-某茇某1-8-三氟甲篡-I V-气 -笨并『bl「l,41二吖瘀因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（RS)-[5-(· —甲基-胺基）-2-(3-嗣基-3-{3-[2-(四氣-a底痛_2_基 氧基甲基）-吡啶-4-基]-苯基}-丙醯基胺基）-4-三氟甲基-苯基] 胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ284)(0·46克，0.70毫莫耳）。獲得 淡黃色固體（212毫克’ 67% ρ MS (ISP) 455.5 [(Μ+Η)+];熔點 223°C · 實例372 - 352 · 1326599
(348) 7-甲某-443-(2-甲基-1-氩某4矣基上萎一棊」各三氟上基-1·3-二·气 多并「b〗『1.41二吖庚因-2-酮 於7-甲基-4-[3-(2-甲基-说啶-4-基）-苯基]冬三氟甲基·1，3-二氫-苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮（實例乃)(100毫克’ 0·24毫莫耳）在CH2C12 (10毫升）與MeOH (0.35毫升）中之經揽拌溶液内’於室溫下添 加3-氯-過苯甲酸（54.7毫克，0·32毫莫耳）。將反應混合物於 室溫下搜拌5小時並蒸發。添加乙謎（5宅升）與飽和NaHC03 溶液（5毫升），將混合物於室溫下攪拌1小時’並藉過濾收 集固體，而得產物，為淡褐色固體（101毫克’ 97% )。 MS (ISP) 426.4 [(M+H)+ ];熔點 237°C · 373 4-f3-(2-羥甲基-1-氣某·吡啶-4-基上萎基Η-甲基各三氟甲某Ί二 氫-笨并「bl「l，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據實例373之一般程序，經由以3-氣-過苯 甲酸在MeOH/CH2Cl2中處理，製自4-[3_(2·羥甲基比啶-4-基）-苯 基]-7-甲基-8_三氟曱基-i，3-二氫-苯并1M1，4]二吖庚因-2-酮（實例 283)(0.20克，0.47毫莫耳p獲得灰白色固體（68毫克，33% )。 MS (ISP) 442.3 [(M+H)+];熔點 231°C · f 例 374 4-P-(2,6-二甲羞-1-氣-基-吡啶-4·基）-笨某μ7-(2,2,2-三i -Λ氣某 三氟甲基-1,3_二乡氧并旧丨141二吖庵因_2廟 標題化合物係根據實例355之—般程序，經由以孓氯·過苯 甲酸在MeOH/CH2Cl2中處理’製自4-[3-(2 6•二甲基峨 < 氺基）· 苯基]-7-(2’2,2-三氟-乙氧基）冬三氟甲基#二氫苯并_ 4]二吖 -353 - 1326599
(349) 庚因-2-銅（實例125)(0.30克，〇·59毫莫耳）。獲得黃色固體（ns 毫克，58% )。 MS (ISP) 522.3 [(M-Η)-];熔點 231°C · 實例375 4-f3-(2,6-二甲某-1-氮某-g比啶-4-基）·笨某1-7-甲基·8·三氩甲基-1,3-二i.-苯丼「bUl.41二吖庚因-2-嗣 標題化合物係根據實例355之一般程序，經由以3-氯-過苯 甲酸在MeOH/CH2Cl2中處理，製自4-[3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-苯 基]-7-甲基-8-三氟甲基-1,3-二氫·苯并[b][l，4]二σ丫庚因_2_嗣（實例119) (0.30克，0.71毫莫耳）。獲得淡黃色固體（144毫克，46% )。
MS (ISP) 438.3 [(Μ-ΗΠ ;熔點 231°C 實例376 7,8-二氯-4-『3-(2,6-二甲某-1-乳基-|>比症-4-基笨 _ 氫 ^ ^ 「bl「1,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據實例355之一般程序，缝由以3氯過苯 甲酸在MeOH/CH2%中處理，製自7,8-二氯-4-[3、(2i6_二甲基·ρ比咬 -4·基）-苯基Η，3·二氩-苯并[b][l，4]二叮庚因-2-酮（實例124)(〇 3〇克 ’ 0.73毫莫耳）。獲得淡紅色固體（140毫克，45% )。 MS (ISP) 424.2 [(M-H)-];熔點 225°C . 實例377 8·氯基-4-丨3-(2,6-二甲基小氧基-g比咬-4-基）-笨某.上1甲某^ I]—氮 笨并fblH，41二吖庚因-2-銅 標題化合物係根據實例355之一般程序，趣由以3氣過苯 甲酸在MeOH/Ci^Cl2中處理，製自8-氯基-4-[3-(2,6•二甲基·〇比咬· - 354 - (350) (350)1326599 4-基）-苯基]-7·甲基-1，3-二氫·苯并[b][l，4]二吖庚因-2-銅（實例117) (0.30克，0.77毫莫耳）。獲得淡黃色固體（113毫克’ 36% ) ° MS (ISP) 406.3 [(M+H)+];熔點 192°C · 實例378 8-氯基·4-Γ3-(2-環丙胺篡甲基-g比啶-4-基）-笨基1-7-甲—皋·1>二-jc 笨并丨blH,41二吖庵因 標題化合物係根據實例288之一般程序，經由與二氣化亞 硫醯在CH2C12中反應，接著以環丙基胺在DMF中處理相應 粗製氯化物，製自8-氯基-4-[3·(2-經甲基-ί比啶-4-基）-苯基]甲 基-1，3-二氫-苯并[b][l,4]二吖庚因-2-嗣（實例282)(196毫克，〇·50 毫莫耳）。獲得淡褐色（96毫克’ 45% )。 MS (ISP) 431.3 [(M-Η)·];熔點 171°C . 實例379 4-「3-(2-環丙胺基甲基-吡啶-4-基笨基1-7-(2,2.?-= f ·乙氧基）·8·左· 氟甲基-1.3-二氪-苯并丨blH,41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據實例288之一般程序，經由與二氣化亞 硫醯在CH2 Cl2中反應，接著以環丙基胺在DMF中處理相應 粗製氯化物，製自4-[3-(2-羥甲基-p比啶-4·基）-苯基]-7-(2,2,2-三氟-乙氧基）-8-三氟甲基-1,3-二氫·苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮（實例286) (255毫克’ 0.50毫莫耳獲得淡褐色固體（152毫克，55% )。 MS (ISP) 547.3 [(M-Η)·];熔點 i50°C . 實例380 四氧峨鳴· -1-基L基-P比啶-4_基）·苯基1-7-(2.2.2-三氣-乙氣某.. )-8-4氟甲基-1,3-二氣送并叫「14]二吖庚因酮 · 1326599
(351) 標題化合物係根據實例288之一般程序，經由與二氣化亞 硫醯在CH2 (¾中反應’接著以四氫吡咯在DMF中處理相應 粗製氯化物，製自4-[3-(2·羥甲基·„比啶_4_基苯基]_7-(2,2,2_三氟_ 乙氧基）-8-二氣甲基-l，3-二氫·苯并作][14]二吖庚因·2酮（實例286) (255毫克’ 〇_5〇毫莫耳）。獲得淡褐色固體（225毫克，8〇% )。 MS (ISP) 563.4 [(Μ+Η)+];蟓點 182t 實例381
氣某 H:.二取甲基-1，3-二氧^_并旧「141二吖庵田入觫
標題化合物係根據實例288之一般程序，經由與二氯化亞 硫酿在CH/l2中反應，接著以一氮四圜在DMF中處理相應 粗製氣化物’製自4·[3-(2·經甲基-峨啶·4_基）·苯基]_7-(2,2,2-三氟-乙氧基）-8-二氟甲基-l，3-二氫·苯并[^,4]二吖庚因_2·酮（實例286) (255宅克’ 〇.5〇毫莫耳）。獲得灰白色固體（153毫克，56% )。 MS (ISP) 549.4 [(M+H)+]:炫點 190〇c . 實例382 今：(1-丨2-丨(甲基-丙基-胺基）_甲基ι_吡啶_4_基丨·苽基）_7_(2.2 2-三氣乙 氢基）-8-三氟甲基-I·3-二氫_笼# 州二吖庚因_2-酮 標題化合物係根據實例288之一般程序，經由與二氯化亞 硫酿在CH2C12中反應，接著以甲基-丙基-胺在DMF中處理相 應粗製氯化物’製自4-[3-(2-幾曱基-峨啶·4-基）-苯基]-7-(2,2,2-三 氟-乙氧基）-8-三氟甲基·1，3-二氫·苯并[b][l,4]二吖庚因-2-酮（實 例286)(255毫克，0.50毫莫耳）。獲得灰白色固體（2〇7毫克，73 % )。 -356· 1326599
(352) MS (ISP) 565.3 [(M+H)+];熔點 155〇c . 實例383 4£3-(2-乙基-6-f基-g比咬-七羞）_苯基# _乙氣某y三氣 甲基-1，3-二氫-苯并[bin，41二吖庵因_2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2C12中處 理’製自（2-{3-[3-(2-甲基比啶·4_基）_苯基]·3·嗣基·丙醯基胺基卜 5-嗎福啉-4-基-4-三氟曱基-苯基）_胺甲基酸第三丁酯（實例Μ285) (345毫克’ 0.576毫莫耳獲得淡黃色固體（175毫克，63% )。 | MS (ISP) 481.4 [(Μ+Η)+];熔點 191_196。〇· 實例384 iJ>(276-二甲基-咐呢-4-基V苯基1-7-嗎福啉-4-某：-8·三氟甲莫」夂 二氫-笨并「blH，41二吖庵囡脑 標題化合物係根據一般程序N ’經由以TFA在CH2 %中處 理，製自（2-{3-[3-(2-甲基-咕啶·4_基）·苯基]_3__基·丙醯基胺基卜 5-嗎福啉-4-基-4-三氟甲基-苯基）_胺甲基酸第三_丁酯（實例Μ286) (377毫克，0.615毫莫耳）β獲得黃色固體（211毫克，69% MS(ISP)495.3 [(M+H)+];熔點251·25η： 攀 實例385
L乙氧基斗卩-!^嗎斗基_,比啶斗甚苽甚氣甲某丨3_二 SL ·表并『乜1『1，41二庚因-2·酿I 標題化合物係根據一般程序N ,經由以TFA在中處.. 理’製自（5-乙氧基-2-{3-[3-(2-嗎福啉-4-基比啶-4-基）-苯基]-3-酮 基-丙醯基胺基}-4-二氟甲基-苯基）_胺甲基酸第三·丁酯（實例M287) (249宅克’ 0.397毫莫耳）。獲得白色固體（162毫克，8〇% )。 •357· 1326599
(353) MS (ISP) 511.3 [(M+H)+];熔點 199-20(TC . 實例386 4-13-(}嗎福啉-4-墓-吡啶-4-某V茉基1-7-(2.2,2-三氣-乙氫篡^ 甲基-1,3-二盡.-策并|~bl「1.41二p丫庚因-2-嗣 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自[2-{3-[3-(2·嗎福啉-4-基-比啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酿 基胺基}-5-(2,2,2-三氟·乙氧基）_4_三氟曱基·苯基]-胺甲基酸第三 -丁酯（實例Μ288)(423毫克，0.62毫莫耳）。獲得淡褐色固體（214 毫克，61% )。 MS (ISN) 563,2 [(Μ-Η)·];熔點 i89-190°C . 實例387
2:··ΐ基-4-丨3-(2-嗎福啉-4-基-说啶-4-基V茇基1-8-三氣甲基-1>-奇 -笨并「bl「1.41二吖庚因-2-酿I 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（5-甲基-2-{3-[3-(2-嗎福啉-4-基-峨啶-4-基）-苯基]-3朝基. 丙醯基胺基卜4-三氟甲基·苯基）_胺甲基酸第三·丁酯（實例M289) (383毫克’ 0.64毫莫耳）。獲得淡黃色固體（23〇毫克，75% )。 MS (ISP) 481.3 [(M+H)+];熔點 240.2421 . 實例388 4-ΠΗ2-四_氫〇 -1-基-吡啶基）·笨某1-8•三氟甲基_13_二f -节 并丨blH，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（2-{3-酮基-3-[3-(2-四氫吡咯_ι·基比啶·4·基）-苯基]-丙 S备基胺基M-三氟甲基·苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例M29〇) -358 - 1326599
(354) (294毫克，〇_52毫莫耳）。獲得黃色固體（191毫克，82% )。 MS (ISP) 451 [(M+H)+];熔點 224°C . 實例389 基-4·「3-(2-四氣说哈基）·苽篡氣甲某]」·二 氫-苯并Γΐ>1Γ1，41二吖庚因·2-酮 標題化合物係根據一般程序Ν，經由以TFA在CH2Cl2中處 理，製自（5-甲基-2-{3-酮基-3·[3-(2·四氫吡咯_丨·基·ρ比啶_4•基）·苯 基]-丙醯基胺基}-4-二氟甲基·苯基）_胺甲基酸第三丁酯（實例Μ291) (311毫克，0.53毫莫耳）。獲得黃色固體（154毫克，幻％ )。 MS (ISP) 465 [(Μ+Η)+];熔點 i9〇t. 實例39ft 乳基_4·丨3-(2-四氫被迻·1·基-p比啶-4-某v笨基卜8-三氟甲基-u· 二氫-苯并Π?1「1，41二吖庚田a西间 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2Cl2中處 理，製自（5-乙氧基-2-{3-酮基·3-[3·(2-四氫吡咯小基-峨啶_4·基）-苯基]-丙醯基胺基}-4-三氟甲基_苯基）_胺甲基酸第三_丁酯（實 例Μ292)(337耄克，0.55毫莫耳）β獲得黃色固體（142毫克，52 % )。 MS (ISP) 495 [(Μ+Η)+];熔點 215。(： · 實例391 十[3-(2-四氣唯-1-基咐咬美Vy.某ami三氣-乙虽某V8-三 氬 Τ·_基二虱-苯并fbif丨41二吖漆因_2__ 標題化合物係根據—般程序N，經由以TFA在Ch2 Cl2中處 理’製自[2-{3-鋼基-3-[3-(2-四氫吡咯-丨_基·,比啶_4_基苯基]-丙 (355) 1326599
酿基胺基卜5·(2,2,2-三氟'乙氧基）-4.三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第 三-丁醋（實例猶X37G克，0.61毫莫耳）。獲得黃色固體（ιιι 毫克，33% )。 MS (ISP) 549 [(Μ+Η)+];熔點 165°C . t Μ 392 4^2?3'1^ ^ -4-^ -8-^ 并酿,41二 P丫杳因 _2.銅
標題化合物係根據1程序N，經由以tfa在cH2ci2中處 理’製自[2仰，3，]聯峨咬一基.3_酉同基·丙酿基胺基）_4_三氟甲 基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例M294)(23〇毫克，〇46毫莫 耳）。獲得黃色固體（147毫克，84% )。 MS (ISP) 383 [(M+H)+];熔點 22rc . 1 實例393
Mg，3，]聯p比唉-4-基-7-乙.1基_8-r氟_^基丄3•二氤·笨并「训⑼二 吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFa在CH2 Cl2中處 理，製自[2-(3-[2,3]聯吡咬-4-基-3-酮基-丙醯基胺基）_5_乙氧基_4_ 三氟甲基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例M295)(288毫克，〇 53 毫莫耳）。獲得黃色固體（195毫克，86% )。 MS (ISP) 427 [(M+H)+];熔點 249t . 實例394 4-「2,3Ί聯p比二4-基-7-(2,2,2-三氟-乙氣基V8-三氣甲基-1,3-二1.-萃 并丨b〗H，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自[2-(3-[2,3·]聯吡啶·4·基-3·酮基-丙醯基胺基）-5-(2,2,2-三氟 • 360· 1326599 (356) -乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]·胺甲基酸第三丁酯（實例M296) (305毫克’ 0.51毫莫耳）。獲得黃色固體（2〇1毫克，82% )。 MS (ISP) 481 [(M+H)+];熔點 197°C _ 實例395 7-(異丁基基-胺基）-4-(3-丨2-丨(冀丁基-甲某-脖甚夂甲葚毗啶斗 基}-苯基）-8-三氟甲基-l，3-二氮·笨并「bln⑷二吖庵田·2酮 標題化合物係根據實例288之一般程序，經由與二氣化亞 硫醯在中反應，接著以異丁基·甲基·胺在DMF中處理 相應粗製氣化物，製自4-[3-(2-超甲基比症·4_基）·苯基]·7_(異丁 基-曱基-胺基）-8-三氟甲基·ι，3_二氫-苯并阿丨，々]二吖庚因_2酮（ 實例366)(248毫克，〇.5〇毫莫耳）。獲得灰白色固體（176毫克 ，45% )。 MS(ISP)566.5[(M+H)+];熔點 19〇。〇. 實例396 8-氣基-4-(3-j2-f(異丁基甲基_脖基甲甚】·吡啶斗基μ苽某V7-甲 基-1,3-二氫-笨并丨bl「l,41二 ο丫庵因-2-ga 標題化合物係根據實例288之一般程序，經由與二氯化亞 硫酿在CH2 (¾中反應，接著以異丁基·甲基_胺在dmF中處理 相應粗製氯化物’製自8-氯基-4·[3-(2-經甲基比啶-4-基）-苯基]-7-甲基-1，3·二氫-苯并间[丨，4]二吖庚因：酮（實例282)(196毫克， 0.50毫莫耳）。獲得淡褐色固體（141毫克，61% )。 MS (ISP) 461.3 [(M+H)+];熔點 15rc . 實例397 4-(3-丨2-[(_異丁基-甲某-胺基v甲茱[吡啶4-某丨-苯基）-7-(2,2,2-三氟- -361 - 1326599
(357) 4氧基）-8-三_|甲基-笨并ΓΜ1·41二吖洛囡-2-躺 標題化合物係根據實例288之一般程序，經由與二氯化亞 硯醯在〇»2〇2中反應，接著以異丁基甲基胺在DMF中處理 相應粗製氣化物，製自4·[3-(2-經甲基比啶-4-基）-苯基]-7-(2,2,2- 二氟-乙氧基）·8-三氟甲基+3·二氫·苯并[b】[14]二吖庚因·2-酮（ 實例286)(255毫克，〇.5〇毫莫耳）。獲得淡褐色固體（199毫克 ，69% )。 MS (ISP) 579.4 [(M+H)+];熔點 166t _ 實例398 Η·異丁基-甲基-胺基）-4-「3·(2·甲氣基甲基-[Γ比啶某）莽基1_8_三 甲基-I，3·二氫-苯并Π?1丨1,41二吖庚因-2·綱 標題化合物係根據實例288之一般程序，經由與二氣化亞 硯醯在0¾¾中反應，接著以甲醇鈉（5 4M，i毫升）在Me〇H (5 毫升）/ CH2C12(5毫升）中處理相應粗製氣化物，製自4_[3_p羥 甲基比啶-4_基）_苯基]_7·(異丁基·甲基胺基）·8•三氟甲基_1，3·二 氫-苯并[b][l，4]二吖庚因酮（實例366)(248毫克，〇 5〇毫莫耳） 。獲得淡黃色固體（58毫克，23% )。 MS(ISP)511.4[(M+Hn;熔點 141。〇. 實例399
標題化合物係根據實例說一般程序，經由與二氯化亞 ，酿在CH2C12中反應，接著以甲醇麵（54M，i毫升）在齡H(5 «:升)/ CH2C12(5毫升）中處理相應粗製氣化物㉟自8氣基 -362- 1326599 (358) 4-[3-(2-經甲基比咬·4_基）-苯基]-7-甲基二氫·苯并问[14]二叶 庚因-2-酮（實例282)(196毫克，〇.5〇毫莫耳）。獲得灰白色固體 (72 毫克，35% )。 MS (ISP) 406.3 [(M+H)+];熔點 216°C . 實例400 1=1^.:(2-甲氧_基...^-|?比咤-4，基）-萃茱】-7-(2,2,2-三氳-广_爷）〇=炉 甲基-1,3-二氫-苯并[~b~iri,41二 g丫庚因-2-_ 標題化合物係根據實例288之一般程序，經由與二氣化亞 硫醯在CH2 (¾中反應’接著以甲醇鈉（5 4M，1毫升）在Me〇H (5 毫升）/ CHjCl#毫升）中處理相應粗製氯化物，製自4_[3_(2 羥曱基-ο比啶-4-基），笨基]_7·(2,2,2-三氟-乙氧基）_8_三氟甲基-u 二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因_2_酮（實例286)(255毫克，0.50毫莫耳） 。獲得灰白色固體（94毫克，3^% )。 MS (ISP) 524,3 [(M+H)+];熔點 225t . 實例401 i-氟基-4-f3-(2-經甲基-6-甲基-g比啶-4-某V苽茱1-7-甲基-1，3-二銪. 笨并叫丨1,41二p丫庚因-2-嗣 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（RS)-[4~氯基-5-甲基-2-(3-{3-[2-甲基-6-(四氫-峰喃-2-基氧 基甲基）-吡啶-4-基]-苯基卜3-銅基-丙醯基胺基）-苯基]-胺甲基 酸第三-丁酯（實例M297)(0.45克，0.74毫莫耳獲得淡褐色 固體（200毫克，67% )。 MS (ISP) 406.3 [(M+H)+ ]:熔點 202t · 實例402 -363 - 1326599
(359) 生-[3-(2-羥甲基-6-甲某-吡啶-4-某笨基]-7-甲基-8-三氟甲某-13-二
• 364- 1326599 (360) ]-苯基}-3-嗣基-丙酸第三-丁酯（實例K64)(426毫克，1 〇毫莫弄） 。獲得淡褐色固體（140毫克，35% ) β MS (ISP) 426·0 [(Μ+Η)+];熔點 234。(：. 實例405 tPril:羥-甲基-6-甲基-吡啶-4·基）-笨某·|_7_(7,2,2_三氟乙氳某V8_三 1甲基-1，3-二氫-苯并「抓1，41二吖盎阳丄31；15| 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 (¾中處 理’製自（RS)-[2-(3-{3-[2-曱基-6-(四氫-咬喃-2-基氧基甲基）_吡攻· 4-基]-苯基}-3-酮基-丙醯基胺基）·5·(2,2,2·三氟·乙氧基）_冬三氟曱 基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ300)(0·49克，0.67毫莫耳） 。獲得淡褐色固體（230毫克，65% )。 MS (ISP) 524.3 [(Μ+Η)+];熔點 227°C . 實例406 Ζΐ·0臬基輕甲基-6-甲基比啶-4-基茉某1-8-三氟甲某-1.3-二氫-苯并Γΐ>1Γ1，41二吖庚因
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自（RS)-[5-乙氧基-2-(3-{3-[2-甲基-6-(四氫-旅喃-2-基氧基甲 基）-吡啶-4·基]-苯基}-3-酮基-丙醯基胺基）-4-三氟甲基·苯基]-胺 甲基酸第三-丁酯（實例M301)(0.54克，0.80毫莫耳）。獲得淡 紅色固體（240毫克，64% )。 MS (ISP) 470.3 [(M+H)+];熔點 225°C ‘ 實例407 4-P-(2-羥基-6-甲基-吡啶-4-篡V芄基1-8-三氣甲某-1,3-二j.-茇坪 fb]il，4]二吖庚因-2-酮 .365- 1326599
(361) 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 CI2中處 理’製自（RS)-[2-(3-{3-[2·甲基-6-(四氫-呢喃·2·基氧基甲基）·吡啶_ 4-基]-苯基}-3-嗣基-丙驢基胺基）-4-三氟甲基-苯基]胺甲基酸第 三-丁酯（實例M302)(0.46克，0.73毫莫耳）。獲得淡黃色固體（21〇 毫克，67% )。 MS (ISP) 426.1 [(M+H)+];熔點 228°C . 實例408
4:1>(2企二_甲_基-吡（_-七基_1-苯基1-7-(墓丁某-甲基-胺某）-8-三氟 甲基-1,3-二氪-笨并rWl，41二吖庵因-%脑 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理’製自[2-{3-[3_(2,6-二甲基-咕啶_4-基）·笨基]-3-酮基-¾醯基胺 基}-5-(異丁基基-胺基）-4-三氟甲基-苯基胺甲基酸第三-丁 酯（實例M303)(0.37克’ 0.60毫莫耳）。獲得灰白色固體（262毫 克，88% ) » MS (ISP) 495.4 [(M+H)+];熔點 215°C .
實例409 7-二甲胺基-4·Γ3-(2,6·二甲基-吡啶-4-基V茇基1-8-三氟甲篡-1,3-二 氪-苯并丨blfl.41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Cl2中處 理，製自（5-二甲胺基-2·{3-[3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮 基-丙醯基胺基}-4-三氟甲基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Μ304) (0.38克’ 0.67毫莫耳）。獲得灰白色固體（203毫克，67% )。 MS (ISP) 453.2 [(Μ+Η)+];熔點 256°C . 實例410 -366- 1326599
(362) 8-虱基-4-[3-(2,6-—甲基比矣冰基）_笨基異丁某-甲基-胺基）_ U-二 1 -笨并 fb]「I，41二吖庵田 j.ga 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在Ch2 Ci2中處 理，製自[4-氯基-2-{3-[3-(2,6-二甲基·吨啶.4·基）_笨基]_3銅基-丙 醯基胺基}-5-(異丁基-甲基-胺基）·笨基]_胺甲基酸第三·丁酯（ 實例Μ305)(0·43克，0.74毫莫耳）。獲得灰白色固體（282毫克， 82% )。 MS (ISP) 461.3 [(M+H)+];熔點 229。〇 . 實例411_ 4ι〇-ί·2,6·二甲基·：ζ^嗓一-4·基）-苯基K7-四藍吡坟_丨·基冬三氟甲基· 1,3-二 ϋ.-苯并 rbin,41二吖庵圊.2.獅 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在CH2 Ci2中處 理，製自（2-{3-[3-(2,6-二甲基比啶_4_基）_苯基]_3_酮基·丙醯基胺 基}-5-四氫说洛-1·基-4-三氟甲基-笨基）·胺甲基酸第三·丁酯（ 貫例Μ306)(0·46克’ 0.77 :¾莫耳）。.獲得黃色固體（344毫克，％ % )。 MS (ISP) 479.2 [(M+H)+];熔點 233°C . 實例412 4-【3:(2,6-二甲基-?比ϋ-基）-%基1-7-(異兩其-甲某_胺基）·8_三氣 甲基-1,3·二i.-笨并『b][j，4]二吖庚闵上疏； 標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在Ch2 %中處 理，製自[2·{3-|>(2,6-二甲基-吨啶+基）_笨基]_3·酮基丙醯基胺 基}-5-(異丙基-甲基-胺基）-4-三氟甲基-苯基]•胺甲基酸第三丁 醋（實例Μ307)(0·43克’ 0.72毫莫耳）。獲得淡褐色固體（31〇毫 -367, (363) 1326599
克，90% )。 MS (ISP) 481.3 [(M+H)+];熔點 232X： · f 例 413 4-[Ηϋ二甲基-吡淀-4-基^丙基_胺某^ 基-1，3-二氩-笨并「b~|[~l，41二 ρ丫庚因·入gE|
標題化合物係根據一般程序N，經由以TFA在cH2Ci2中處 理，製自[2·{3-[3-(2,6-二甲基·吹啶斗基）_苯基]3網基丙醯基胺 基}-5-(甲基-丙基-胺基）-4-三氟甲基_苯基]_胺甲基酸第三·丁酯 (實例Μ308)(0·41克，0.68毫莫耳^獲得淡褐色固體（267毫克 ，81% )。 MS (ISP) 481.3 [(Μ+Η)+];熔點 233。(： · 實例414 4-『3-(2-，基-«»比啶-4-基）-苯基1-7,8-雙-三翁.甲基-1，3-二数-苯并「1>11~1.41 二吖庚因-2-酮
標題化合物係根據一般程序Μ，在甲苯（10毫升）中，於 回流條件下2小時，接著根據一般程序Ν，以TFA在CH2 Cl2 中處理，製自4,5-雙-三氟甲基-苯-1，2-二胺[CAS-編號30454-92-3] (244毫克，1.0毫莫耳）與3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三·丁酯（實例K12)(311毫克，1.0毫莫耳）。獲得淡黃 色固體（304毫克，66% )。 MS (ISP) 464.2 [(M+H)+];熔點 209°C . 實例415 4-Γ3-(2,6-二甲基-吡啶-4·某芡& 1-7.8-雙-三氟f基-1，3-二氫·苯并 [b][l,4]二吖庚因-2-酮 -368· 1326599
(364) 標題化合物係根據—般程序Μ，在甲苯（10毫升）中，於 回流條件下2小時，接著根據一般程序Ν，以TFA在CH2 Cl2 中處理’製自4,5-雙-三氟甲基-苯-1,2-二胺[CAS-編號30454-92-3] (244毫克，1.0毫莫耳）與3·[3_(2,6-二甲基哋啶_4•基）_笨基]_3_明 基-丙酸第三-丁醋（實例Κ15)(325毫克，1 〇毫莫耳）β獲得灰 白色固體（132毫克，28% )。
MS (ISP) 478·3 [(Μ+Η)+];橡點 22〇°C 實例416
4-(3-生味-3-基二莩棊三氣甲某二翁茇#二吖 庚因-2-¾)¾ 標題化合物係根據一般程序M，在甲苯（1〇毫升）中，！於 回流條件下2小時，接著根據一般程序N ,以TFA在Cl2 中處理，裝自4,5-雙-二氟甲基·苯·以-二胺[cas·編號3〇454·92 3] (244毫克，1.0毫莫耳）與3_酮基_Μ3 (ι比啶·3•基-苯基）_丙酸第三_ 丁酯（實例Kl)(297毫克，i 0荟首I^ •U毫美耳）。獲得淡褐色固體（315毫 克，70% )。
MS (ISP) 450.2 [(M+H)+];熔點 21〇χ： 置例41丨
4-Γ3-(2-羥甲基-吡啶-4-某 「bl『l，41二吖庚因-2-酮 標題化合物係根據一般程皮λ>ι· 取程序Μ，在甲苯（10毫升）中，於 回流條件下2小時，接著枏逋 很據—般程序Ν，以TFA在CH2C12 中處理，製自4,5-雙-三氟甲其_ , ‘ 丞·本二胺[CAS-編號 30454-92-3] (244毫克，1.0毫莫耳）與（RS^ t )·3,基：{3-[2-(四氫-喊喃-2-基氧 -369 - 1326599 (365)
基甲基）-吡啶-4-基]-苯基}-丙酸第三-丁酯（實例K40)(412毫克， 1.0毫莫耳）。獲得淡黃色固體（291毫克，61% )。 MS (ISP) 480.2 [(Μ+Η)+];熔點 209°C ·
實例I 下列組成之片劑係以習用方式製成 活性成份 粉末狀乳糖 白玉米澱粉 聚乙烯基四氫吡咯酮 羧甲基澱粉Na 硬脂酸鎂 1 毫克/片劑 100 95 35 8 10 2 片劑重量250
實例II 下列組成之片劑係以習用方式製成 活性成份 粉末狀乳糖 白玉米澱粉 聚乙缔基四氫吡洛酮 羧甲基澱粉Na 硬脂酸鎂 毫克/片劑 200 100 64 12 20 4 片劑重量400
• 370 1326599
(366)
實例III 製成下列組成之膠囊： 毫克/膠囊 活性成份 50 結晶性乳糖 60 微晶性纖維素 34 滑石 5 硬脂酸鎂 丄 膠囊充填物重量150
將具有適當粒子大小之活性成份、結晶性乳糖及微晶性 纖維素，均勻地互相混合，篩濾，然後與滑石及硬脂酸鎂 混合。將最後混合物填入適當大小之硬明膠膠囊中。
-371 -

Claims (1)

  1. 1326599 第092102234號專利申請案 _•中文申請專利範圍替換本(99年2月） 99. 2. 2 6 拾、申請專利範圍 1. 一種式I之二氫苯并二吖庚因-2-酮化合物，
    R3
    其中 X為單鍵或乙炔二基；且其中 若X為單鍵，則 R1為氫， 鹵素， C 1 . 7烧基* C 1 . 7烧氧基’ 氟-C 1 . 7烧基，
    氟-Cw烷氧基， f比0各-1-基，或 苯基，其係被一或兩個取代基取代，取代基選自包括 鹵素； 或若X為乙炔二基，則 R1為苯基，其係為未經取代或被一或兩個取代基取代， 取代基選自包括鹵素、Ci_7烧基或氟- Ci_7统基； 且其中 R2為氫， 1326599 I申請專利範圍續頁 C 1 _ 7烧基， C2-7婦基， C 1 .7烧氧基， 鹵素，
    四風p比鳴 基’ 嗎福^林-4-基5 氟-C 1 . 7烧基’
    氣- Ci_7院氧基’或 C 1 _ 7烧氧基-乙氧基， R’為氫、Ci.7烷基或C3-C6-環烷基； Rn為氫、C】_7烷基或C3-C6-環烷基； Y 為-CH=或=N-; R3為含有1至3個氮原子之六員芳族雜環，或吡啶-N-氧化 物，該環為未經取代或被一或兩個取代基取代，取代 基選自包括
    氟-Ch烷基、氰基、胺基、Cu烷胺基、Cu烷氧基 -〇1.7烧胺基、（^1.7經基-〇11.7烧胺基、說基、〇1_7烧氧 基、C3-C6-環烷基、嗎福啉-4-基、四氫吡啶-1-基，及 C , _7烷基，其係視情況被-NR’R”、羥基、Cy烷氧基、 四氫吡ρ各-1-基、一氮四圜-1-基或胺曱醯基氧基取代， 而其中R'與R”係具有上文所指定之意義； 及其藥學上可接受之加成鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物， -2- 1326599 [ί請專利範 其中 X為單鍵或乙炔二基；且其中 若X為單鍵，則 R1為氫， 鹵素， . C 1 . 7烧基* C 1 . 7烧氧基^
    氟-C 1 . 7烧基’ 氟-Ch烷氧基， 吡咯-1-基，或 苯基，其係被一或兩個取代基取代，取代基選自包括 鹵素； 或，若X為乙炔二基，則 R1為苯基，其係為未經取代或被一或兩個取代基取代， 取代基選自包括鹵素；
    且其中 R2為氫， C ! .7烧基， C 1 _ 7烧氧基’ 鹵素， -NR'R" > 四SL p比哈_1_基’ 嗎福淋-4-基， 氟-Cw烷基， -3- 1326599 申請專利範圍續頁 氟-Cw烷氧基或 c!-7烷氧基·乙氧基； R’為氫、Ci_7烷基或C3-C6-環烷基； R"為氫、C!.?烷基或C3-C6-環烷基； Y 為-CH=或=N-;
    R3為含有1至3個氮原子之六員芳族雜環，其係為未經取 代或被一或兩個取代基取代，取代基選自包括鹵素、 氣-〇1.7烧基、氛基、胺基、匚1_7烧胺基、經基、〇1_7 烷氧基、c3 -c6 -環烷基，及 C J .7烷基，其係視情況被-NR’R"、羥基、C t .7烷氧基、或 胺曱醯基氧基取代；而其中R'與R"係具有上文所指定 之意義； 及其藥學上可接受之加成鹽。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X為單鍵。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中Y為-CH=。
    5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R3為吡啶基， 其係為未經取代或被一或兩個取代基取代，取代基選自 包括敗-〇1.7烧基、氛基、胺基、匚1_7烧胺基、〇1_7烧氧基 -Ci_7院胺基、Ci.7經基- Ci，7院胺基、經基、C]_7烧氧基 、C3-C6•環烷基，及Cm烷基，其係視情況被氟基、-NR’R" 、經基、Ci-7烧氧基、四鼠-基、—氮四園-1·基或胺 甲醯基氧基取代，且R1與R"係互相獨立選自氫、C! _7烷基 或C3-C6-環烷基。 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R1為氫、鹵素 -4· 1326599 申請專利範圍績頁 ~| 或Ci_7烧基或氟- Ci-7烧基。 7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中R1為氫或Ch 烧基。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，該化合物係選自包括 8-曱基-4-(3-吡啶-3-基-苯基）-7-三氟曱基-1,3-二氫-苯并[b][l，4] 二17丫庚因-2-酮，
    8-曱基-4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-7-三氟曱基-1，3-二氫笨 并[b][l,4]二吖庚因-2-酮， 4-(3-吡啶-3-基-苯基）-7-(2,2,2-三氟-乙氧基）-1,3-二氫-苯并[b][l,4] 二p丫庚因-2-酮，及 4-[3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-苯基]-8-甲基-7-三氟曱基-1,3-二氫 苯并[b][l,4]二吖庚因-2-酮。 9. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中R1為鹵素。 10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，該化合物係選自包括 7,8-二氯-4-(3-f比咬-3-基-苯基）-1，3·二風-本弁[b][l，4]二叶庚因-2_
    酮， 8-氯基-4-(3-p比咬-4-基-苯基）-1,3-二鼠-苯弁[b][l，4]二pf庚因-2_
    酮， 7,8-二氯-4-(3-吡啶-4-基-苯基）-1，3-二氫-苯并[15][1，4]二吖庚因-2-酮， 8-氯基-7-曱基-4-(3-f比咬-3-基-苯基）-1，3-二鼠-笨弁[b][l，4]二口广 庚因-2-酮， 8-氯基-4-(3-吡啶-3-基-苯基）-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2- 網， -5- 1326599 8-氯基-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基）-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][l,4]二吖 庚因-2-網， 8-氯基-4-[3-(2-曱基-峨啶-3-基）-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][l,4]二吖 庚因-2-_， 8-氯基-7-甲基-4-(3-P比啶-4-基-笨基）-1，3-二氫-苯并[b][l,4]二吖 庚因-2-酮， 7.8- 二氯-4-[3-(2-曱基-吡啶-4-基）-苯基]-1，3-二氫-苯并[1)][1,4]二 p丫庚因-2-_， 8-氣基-7-曱基-4-[3-(2-曱基·ρ比咬-4-基）-苯基]-1，3-二鼠-本弁 [b][l,4]二吖庚因 -2-酮， 8-氟基-4-[3-(2-曱基-吡啶-4-基）-苯基]-1,3-二氫-苯并[b][l,4]二吖 庚因-2-酉同， 8-氣基-4-[3-(2-甲基-ρ比咬-4-基）-苯基]-7-二氣甲基-1，3-二氮-苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮， 8-氯基-4-[3-(2,6-二曱基-吡啶-4-基）-苯基]-7-曱基-1，3-二氫-苯并 [b][l,4]二吖庚因-2-酮，及 7.8- 二氣-4-[3-(2,6-二曱基-〇比啶-4-基）-苯基]-1,3-二氫-苯并[1)][1,4] φ 二吖庚因-2-酮。 11. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中R1為三氟甲基。 12. 根據申請專利範圍第11項之化合物，該化合物係選自包括 7-二曱胺基-4-(3-吡啶-3-基-苯基）-8-三氟曱基-1,3-二氫-苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮， 7-二曱胺基-4-(3-吡啶-4-基-苯基）-8-三氟甲基-1,3-二氫-苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮， _6· :申請專利範圍續頁 4-(3-吡啶-4-基-苯基）-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][l,4]二吖庚 因-2-闕* 4-(3-p比唆-3-基-苯基）-7-(2,2,2-二鼠-乙氧基）-8-二鼠曱基-1,3-二 氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮， 7-乙氧基-4-(3-p比咬-4-基-苯基）-8-二鼠曱基-1，3-二鼠-苯弁 [b][l,4]二吖庚因-2-酮， 4-(3-17比咬-4-基-苯基）-7-(2,2,2-二氣-乙乳基）-8-二氣曱基-1，3-二 氫-苯并[b][l,4]二吖庚因-2-酮， 7- 甲基-4-(3-ρ比咬-4-基-苯基）-8-二乱曱基-1,3-二氮-苯弁[b][l,4] 二p丫庚因-2-酮， 8- 曱基-4-(3-p比咬-4-基-苯基）-7-二氣曱基-1，3-二氮-苯弁[b][l,4] 二p丫庚因-2-銅， 7-氯基-4-(3-f比咬-4-基-苯基）-8-三氟曱基-1,3-二氫-苯并[b][l，4] 二0丫庚因-2-酮， 7-曱基-4-[3-(2-曱基-p比咬-4-基）-苯基]-8-二鼠曱基-1,3-二氯革 并[b][l,4]二吖庚因-2-酮， 4-[3-(2-甲基比咬-4-基）-苯基]-8-二氣甲基-1,3-二氮苯弁[b][l,4] 二p丫庚因-2-酮， 7-二曱胺基-4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）-苯基]-8-三氟曱基-1,3-二 氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮， 4-[3-(2,6-二曱基·吡啶-4-基）-苯基]-7-曱基-8-三氟曱基-1,3-二氫 苯并[b][M]二吖庚因-2-酮， 4-[3-(2,6-二曱基-吡啶-4-基）-苯基]-8-三氟甲基-1,3-二氫苯并 [b][l,4]二 σ丫庚因-2-酮， 1326599 申請專利範圍續頁I 7-氣基-4-[3-(2,6-二曱基-p比咬4-基）-苯基]-8-二氟曱基-1，3-二風 苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮， 4-[3-(2,6-二曱基-吡啶_4_基）-苯基]-7-(2,2,2-三氟-乙氧基）-8-三氟 曱基-1，3-二氫-苯并[b][l,4]二吖庚因-2-酮， 4-[3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-苯基]-7-乙氧基-8-三氟甲基-1,3-二 氫-苯并[b][l,4]二吖庚因-2-_， 4-[3-(2-乙基-p比咬-4-基）-苯基]-7-甲基-8-二氣曱基-1,3-二氯苯 并[b][l,4]二吖庚因-2-酮， 4-[3-(6-環丙基-p比咬-3-基）-苯基]-8-二氟J曱基-1,3-二鼠-苯并 [b][l，4]二吖庚因 -2-嗣， 7-曱基-4-(3-口比淀-3-基·苯基）-8-二氣曱基-1，3-二氮·苯弁[b][l，4] 二0丫庚因-2-酮， 7-曱氧基-4-(3-p比17定-3·基-苯基）-8-二既甲基·1，3-二鼠-苯弁 [b][l，4]二吖庚因-2-酮， 7-乙氧基°定-3-基-苯基）_8-二鼠甲基-1，3-二氮·苯弁 [b][l，4]二口丫庚因-2-酮， 7-環丙基甲氧基-4-[3-(2-甲基-p比啶-4-基）-苯基]-8-三氟甲基 · -1,3-二氫-苯并[b][l,4]二吖庚因-2-酮， 7-乙基-4-[3-(2-曱基-吡啶-4-基）-苯基]-8-三氟曱基-1,3-二氫-苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮， 4-[3-(2,6-二曱基·口比咬-4-基）-苯基]-7-乙基-8-二氣曱基-1，3-二氮· 苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮， 4-[3-(2-乙基-6-甲基·ρ比咬-4·基）-苯基]-7-甲基-8-二鼠曱基-1，3-二 氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮， -8- 1326599 4-[3-(2-羥甲基-吡啶-4-基）-苯基]-7-曱基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][l,4]二吖庚因-2-酮， 4-(3-吡啶-3-基苯基）-8-三氟曱基-1，3-二氫-苯并[13][1，4] 二p 丫庚因-2-酮，及 7 -乙氧基-4-[-3-(2 -曱基-吡啶-4-基）-笨基]-8-三氟曱基 -1,3-二氫-笨并[b] [1,4]二吖庚因-2-酮。 13. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R1為吡咯-1-基或 苯基，其係為未經取代或被一或兩個取代基取代，取代 基選自包括鹵素、Ci.7烷基或氟-Cu烷基。 14. 根據申請專利範圍第13項之化合物，該化合物係選自包括 8-(2-氟苯基）-4-[3-(2-甲基-p比啶-3-基）-苯基]-1,3-二氫-苯并[b][l,4] 二p丫庚因-2-酮， 8-(2-氟苯基）-4-(3-吡啶-4-基·苯基）-1，3-二氫-苯并[b][l,4]二吖庚 因-2-酮， 8-(2-氟苯基）-4-(3-吡啶-3-基-苯基）-1,3-二氫-笨并[b][l,4]二吖庚 因-2-_，及 8-(2-氟苯基）-4-[3-(2-甲基-峨啶-4-基）-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][l,4] 二吖庚因-2-銅。 15. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R1為氟-C , _7烷 氧基。 16. 根據申請專利範圍第15項之化合物，該化合物係為4-[3-(2-曱基·P比啶-4-基）-苯基]-8-三氟甲氧基-1,3-二氫-苯并[b][l，4]二 p丫庚因-2-網。 17. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R3為吡喷基， -9- 1326599 其係為未經取代或被一或兩個取代基取代，取代基選自 包括氟- Ci.7烧基、氰基、胺基、Ci-7烧胺基、Ci.7烧氧基 -Ci_7烧胺基、Ci.7經基-Ci.7烧胺基、輕基、Ci.7烧氧基 、C3-C6-環烷基，及Cu烷基，其係視情況被-NRH"、羥基 、C丨-7院氧基、四氫p比17各小基、一氮四圜-1-基、或胺甲醯 基氧基取代，且R’與R"係互相獨立選自氫、C〗_7烷基或 C3-C6-環烷基。
    18.根據申請專利範圍第17項之化合物，該化合物係選自包括 8-氯基-7-甲基-4-(3-吡畊-2-基-苯基）-1，3-二氫-苯并[b][l,4]二吖 庚因-2-酮， 7-曱基-4-(3-吡畊-2-基-苯基）-8-三氟曱基-1,3-二氫-苯并[b][l,4] 二p丫庚因-2-酮，及 7-(曱基-丙基-胺基）-4-(3-ρ比p井-2-基-苯基）-8-二鼠甲基-1,3-二氮 -苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮。
    19.根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R3為嘧啶基或 嗒畊基，其為未經取代或被一或兩個取代基取代，取代 基選自包括氣- C!_7烧基、氰基、胺基、Ci_7烧胺基、Ci-7 烷氧基-(：】_7烷胺基、Cu羥基-Ci.7烷胺基、羥基、Ci-7 烷氧基、C3-C6-環烷基，及C】-7烷基，其係視情況被-NR'R" 、經基、Ci_7烧氧基、四氮**比α各_1·基、一氮四園_1·基或胺 曱醯基氧基取代，且R1與Rn係互相獨立選自氫、C丨·7烷基 或C3-C6-環烷基。 20.根據申請專利範圍第19項之化合物，該化合物係選自包括 8-氯基-7-曱基-4-(3-嗒畊-4-基-苯基）-1,3-二氫-苯并[b][l，4]二吖 -10- 1326599 I申請專利範圍績頁 庚因-2-嗣》 7- 曱基-4-(3-。荅呼-4·基-苯基）-8·二氟曱基·1，3-二氫-苯并[b][l,4] 二吖庚因-2-酮， 8- (2·氟苯基）-4-(3-^咬-5-基-苯基）-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二叶庚 因-2-酮，及 4-[3-(6-曱基-σ密淀-4-基）-苯基]-8-二氟曱基-1，3-二氫·苯弁[b][l，4] 二0丫庚因_2-酮。
    21. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R3為吡啶-N-氧 化物，其係為未經取代或被一或兩個取代基取代，取代 基選自包括氟- Ci.7烧基、氛基、胺基、Ci.7烧胺基、Ci.7 烧氧基_Ci.7烧胺基、C!_7經基- Cl.7烧胺基、輕基、Ci.7 烷氧基、c3-c6-環烷基，及q.7烷基，其係視情況被-NRIR” 、羥基、C卜7烷氧基、四氫吡咯-1-基、一氮四圜-1-基或胺 甲醯基氧基取代，且R'與R"係互相獨立選自氫、C,_7烷基 或C3-C6-環烷基。
    22. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中Y為-N=。 23. 根據申請專利範圍第22項之化合物，該化合物係選自包括 4-[2,3’]聯吡啶-4-基-7-甲基-8-三氟曱基-1,3-二氫-苯并[b][l,4]二 吖庚因-2-酮，與 7-曱基-4-(2'-曱基-[2,4·]聯吡啶-4-基）-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并 [b][l,4]二吖庚因-2-酮。 24. —種治療或預防急性及/或慢性神經病症之醫藥組合物 ，其含有一或多種根據申請專利範圍第1至23項中任一項 之化合物，及藥學上可接受之賦形劑，其中該病症包括 i申請專利範圍續頁 1326599 精神病、精神分裂症、阿耳滋海默氏疾病、認知病症及 記憶不足。 25. —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，此 方法包括 使式II化合物
    其接著進行胺基之去保護作用，及環化作用，以獲得 下式化合物 1326599 i申請專利範圍續頁
    其中R1、R2、R3、X及Y均如上述， 及，若需要則 使所獲得之化合物轉化成藥學上可接受之酸加成鹽。
    26. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其無論何時均藉由 根據申請專利範圍第25項之方法或藉由等效方法製成。 27. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治療或預 防疾病。 28. —種根據申請專利範圍第1項之化合物之一或多種於藥 劑製造上之用途，該藥劑係用於治療或預防急性及/或慢 性神經病症，包括精神病、精神分裂症、阿耳滋海默氏 疾病、認知病症及記憶不足。
    -13-
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