PT1474416E - Derivados di-hidrobenzodiazepin-2-ona para o tratamento de perturbações neurológicas - Google Patents

Derivados di-hidrobenzodiazepin-2-ona para o tratamento de perturbações neurológicas Download PDF

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PT1474416E
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Geo Adam
Erwin Goetschi
Juergen Wichmann
Thomas Johannes Woltering
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Hoffmann La Roche
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Description

1
Descrição
"DERIVADOS DI-HIDR0BENZ0DIAZEPIN-2-0NA PARA 0 TRATAMENTO DE PERTURBAÇÕES NEUROLÓGICAS" A presente invenção é relativa a derivados di-hidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona da fórmula geral
Y em que X - é uma ligação simples ou um grupo etinodiilo; e em que no caso de X ser uma ligação simples, R1 é hidrogénio, ciano, halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, pirrol-l-ilo ou fenilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio, alquilo inferior ou fluoro-alquilo inferior; ou no caso de X ser um grupo etinodiilo, R1 é fenilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio, alquilo inferior ou fluoro-alquilo inferior; e em que 2 R2 é hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, -NR'R", pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, ou alcoxi inferior-(etoxi)m ; m é 1, 2, 3 ou 4; R' é hidrogénio, alquilo inferior ou C3-C6-cicloalquilo; R" é hidrogénio, alquilo inferior ou C3-C6-cicloalquilo; Y é -CH= ou =N-; R3 é um heterociclo aromático de seis membros contendo 1 a 3 átomos de azoto ou um N-óxido de piridina, cujos anéis são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo em halogénio, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, ciano, amino, alquilamino inferior, alcoxi inferior-alquilamino inferior, hidroxi- alquilamino inferior, (CH2)n-C(0)-0R", - (CH2) n-C (0) -NR' R" , - (CH2) n-S02-NR' R" , (CH2) n-C (NH2)=NR", hidroxilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, C3-C6-cicloalquilo e alquilo inferior, que é opcionalmente substituído com flúor, -NR'R", hidroxilo, alcoxi inferior, pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ilo, ciano ou carbamoiloxi, em que R' e R" têm o significado especificado acima; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis. Verificou-se, surpreendentemente, que os compostos da fórmula geral I são antagonistas dos receptores metabotrópicos do glutamato. Os compostos da fórmula I distinguem-se por apresentarem propriedades terapêuticas valiosas. 3
No sistema nervosa central (SNC) a transmissão de estímulos ocorre por interacção de um neurotransmissor, enviados através de um neurónio, com um neuroreceptor. 0 ácido L-glutâmico, o neurotransmissor que ocorre mais frequentemente no SNC, tem um papel crucial num elevado número de processos fisiológicos. Os receptores dependentes de estímulo por glutamato encontram-se divididos em dois grupos principais. 0 primeiro grupo principal forma canais de iões controlados por ligando. Os receptores metabotrópicos do glutamato (mGluR) formam o segundo grupo principal e, além disso, pertencem à família dos receptores acoplados à proteína-G.
Presentemente, são conhecidos oito membros diferentes destes mGluR e destes alguns até têm subtipos. Na base de parâmetros estruturais, das diferentes influências na síntese de metabolitos secundários e na diferente afinidade para compostos químicos de baixo peso molecular, estes oito receptores podem ser subdivididos em três subgrupos: mGluRl e mGluR5 pertencem ao grupo I, mGluR2 e mGluR3 pertencem ao grupo II e mGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8 pertencem ao grupo III.
Ligandos de receptores metabotrópicos do glutamato pertencentes à classe II podem ser utilizados no tratamento ou na prevenção de perturbações neurológicas agudas e/ou crónicas tais como psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, perturbações cognitivas e déficits de memória. A WO-A-0129011 e a WO-A-0129012 revelam determinados antagonistas de receptores metabotrópicos do glutamato que são derivados da benzodiazepina.
Outras indicações tratáveis neste contexto são a função cerebral diminuída causada por operações de "bypass" ou por 4 transplantes, baixo fluxo sanguíneo para o cérebro, lesões na medula espinhal, lesões na cabeça, hipoxia causada por gravidez, paragem cardíaca e hipoglicémia. Outras indicações tratáveis são dor aguda e crónica, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ELA), demência causada por SIDA, lesões oculares, retinopatia, parkinsonismo idiopático ou parkinsonismo causado por medicamentos bem como situações que conduzam a manifestações de deficiência de glutamato, tais como, por exemplo, espasmos musculares, convulsões, enxaqueca, incontinência urinária, habituação à nicotina, habituação a opiáceos, ansiedade, vómitos, discinésia e depressões. São objecto da presente invenção compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis por si só e como substâncias activas farmacêuticas, a sua produção, medicamentos baseados num composto de acordo com a invenção e a sua produção, bem como a utilização dos compostos de acordo com a invenção no controlo ou na prevenção de doenças do tipo acima mencionado, e, respectivamente, para a produção dos medicamentos correspondentes.
Os compostos da fórmula I podem também ser utilizados sob a forma dos seus pro-fármacos. Exemplos são ésteres, N-óxidos, ésteres de fosfato, ésteres de glicoamida, conjugados de glicerido, etc. Os pro-fármacos poderão adicionar ao valor dos presentes compostos vantagens na absorção, farmacocinética na distribuição e transporte para o cérebro.
Todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção são, também, aqui incluídas.
Compostos preferidos da fórmula I no âmbito da presente invenção são aqueles, em que X é uma ligação simples. Mais 5 preferidos são compostos da fórmula I, em que X é uma ligação simples e Y é -CH=.
Compostos preferidos são aqueles, em que R3 é piridilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo em halogénio, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, ciano, amino, alquilamino inferior, alcoxi inferior-alquilamino inferior, hidroxi-alquilamino inferior, -(CH2)n-C (0) -OR", -(CtbJn-CíO-NR^", - (CH2)n-S02-NR'R", -(CH2)n- C(NH2)=NR", hidroxilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, C3-C6-cicloalquilo e alquilo inferior, que é opcionalmente substituído com fluoro, -NR'R", hidroxilo, alcoxi inferior, pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ilo, ciano ou carbamoiloxi, e R' e R" são independentemente um do outro seleccionados de hidrogénio, alquilo inferior ou C3-C6-cicloalquilo. É especialmente preferido um resíduo piridilo substituído com um ou dois grupos alquilo inferior.
Um subgrupo destes compostos da fórmula I é aquele, em que R1 é hidrogénio, halogénio, alquilo inferior ou fluoro-alquilo inferior.
Especialmente preferidos são compostos da fórmula I, em que R3 é piridilo tal como definido acima e em que R1 é hidrogénio ou alquilo inferior.
Os seguintes compostos são disso exemplos: 8-metil-4-(3-piridin-3-il-fenil)-7-trifluorometil-l,3-di-hidro- benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona, 8-metil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4- (3-piridin-3-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona, ou 4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-metil-7-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
Ainda preferidos são compostos da fórmula I, em que R3 piridilo, tal como definido acima, e em que R1 é halogénio
Exemplos desses compostos são os seguintes: 7.8- dicloro-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 8-cloro-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona, 7.8- dicloro-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona, 8-cloro-7-metil-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona, 8-cloro-4- (3-piridin-3-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona, 8-cloro-4-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona, 8-cloro-4-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo [b] [ 1 , 4 ] diazepin-2-ona, 8-cloro-7-metil-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona, 7.8- dicloro-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo [b] [ 1,4]diazepin- 2-ona, 8-cloro-7-metil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona, 8-fluoro-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 8-cloro-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 8-cloro-4-[3- (2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-l,3 di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, ou 7,8-dicloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
Também preferidos são compostos da fórmula I, em que R3 piridilo como definido acima e em que R1 é trifluorometilo
Os sequintes compostos são disso exemplos: 7-dimetilamino-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil- 1.3- di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 7-dimetilamino-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluorometil- 1.3- di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona, 4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona, 4-(3-piridin-3-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 7-etoxi-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona, 4-(3-piridin-4-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi) - 8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 7- metil-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona, 8- metil-4-(3-piridin-4-il-fenil)-7-trifluorometil-l, 3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona, 7-cloro-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona, 7-metil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-l,3-di hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 7-dimetilamino-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 8 4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-l,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil- 1.3- di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 7-cloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil- 1.3- di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil- 1.3- di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona, 7-metil-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona, 7-metoxi-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil-l, 3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona, 7-etoxi-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona, 7-ciclopropilmetoxi-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 7-etil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil- 1.3- di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-etil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4-[3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, ou 4-[3-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
Outro subgrupo preferido de compostos da fórmula I, em que R3 é piridilo tal como acima definido, são aqueles compostos, em que R1 é pirrol-l-ilo ou fenilo, que é não 9 substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo em halogénio, alquilo inferior ou fluoro-alquilo inferior.
Os seguintes compostos são disso exemplos: 8-(2-fluoro-fenil)-4-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 8-(2-fluoro-fenil)-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 8-(2-fluoro-fenil)-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, ou 8-(2-fluoro-fenil)-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
Ainda preferidos são compostos da fórmula I, em que R3 é piridilo, tal como definido acima, e em que R1 é fluoro-alcoxi inferior.
Um exemplo de um tal composto é 4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometoxi-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
Outros compostos preferidos da fórmula I são aqueles, em que R3 é pirazinilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, ciano, amino, alquilamino inferior, alcoxi inferior-alquilamino inferior, hidroxi-alquilamino inferior, - (CH2) n-C (0) -0R", - (CH2)n-C (0)-NR'R", -(CH2)n-S02- NR'R", - (CH2) n-C (NH2) =NR", hidroxilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, C3-C6-cicloalquilo e alquilo inferior, que é opcionalmente substituído com flúor, -NR'R", hidroxilo, alcoxi inferior, pirrolidin-l-ilo, azetidin-1-ilo, ciano ou carbamoiloxi, e em que R' e R" são 10 independentemente um do outro seleccionados de entre hidrogénio, alquilo inferior ou C3-C6-cicloalquilo.
Exemplos de tais compostos são os seguintes: 8-cloro-7-metil-4-(3-pirazin-2-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 7-metil-4-(3-pirazin-2-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, ou 7- (metil-propil-amino)-4-(3-pirazin-2-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
Também preferidos são compostos da formula I, em que R3 é pirimidinilo ou piridazinilo, que são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, ciano, amino, alquilamino inferior, alcoxi inferior-alquilamino inferior, hidroxi-alquilamino inferior, - (CH2) n_C (O) -OR", - (0¾) n-C (0) -NR'R", -(CH2)n-S02-NR'R", - (CH2)n-C (NH2)=NR", hidroxilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, C3-C6-cicloalquilo e alquilo inferior, que é opcionalmente substituído por flúor, NR'R", hidroxilo, alcoxi inferior, pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ilo, ciano ou carbamoiloxi, e R' e R" são independentemente entre si seleccionados de hidrogénio, alquilo inferior ou C3-C6-cicloalquilo.
Os seguintes são exemplos de tais compostos: 8- cloro-7-metil-4-(3-piridazin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona, 7- metil-4-(3-piridazin-4-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona, 8- (2-fluoro-fenil)-4-(3-pirimidin-5-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo [b] [1, 4 ] diazepin-2-ona, ou 11 4-[3-(6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
Ainda preferidos são compostos da fórmula I, em que R3 é um N-óxido de piridina, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, ciano, amino, alquilamino inferior, alcoxi inferior-alquilamino inferior, hidroxi-alquilamino inferior, - (CH2) n-C (0)-0R", - (CH2) n-C (0) -NR'R", -(CH2)n-S02- NR'R", - (CH2) n-C (NH2) =NR", hidroxilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, C3~C6-cicloalquilo e alquilo inferior, que é opcionalmente substituído com flúor, -NR'R", hidroxilo, alcoxi inferior, pirrolidin-l-ilo, azetidin-1-ilo, ciano ou carbamoiloxi, e R' e R" são independentemente um do outro seleccionados de entre hidrogénio, alquilo inferior ou C3-C6-cicloalquilo.
Também são preferidos compostos da fórmula I, em que Y é -N=.
Os seguintes compostos são, disso, exemplos: 4-[2,3']bipiridinil-4-il-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, ou 7-metil-4-(2'-metil-[2,4']bipiridinil-4-il)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona. Excepto quando referido o contrário, os seguintes termos utilizados na presente descrição têm as definições que lhe são dadas a seguir. 0 termo "alquilo inferior" refere-se a resíduos de hidrocarboneto saturados lineares ou ramificados com 1 a 7 átomos de carbono, de preferência com 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo etc. 0 termo "alquenilo inferior" refere-se a resíduos de hidrocarboneto insaturados lineares ou ramificados com 2 a 12 7 átomos de carbono, de preferência com 2 a 4 átomos de carbono, tal como etenilo ou propenilo. O termo "alcoxi inferior" refere-se a um resíduo alquilo inferior com o significado da definição anterior ligado através de um átomo de oxigénio. Exemplos de resíduos "alcoxi inferior" incluem metoxi, etoxi, isopropoxi etc. 0 termo "halogénio" abrange flúor, cloro, bromo e iodo. 0 termo "fluoro-alquilo inferior" significa um resíduo alquilo inferior, em que um ou mais átomos de hidrogénio são substituídos por flúor, por exemplo trifluorometilo. Em conformidade, o termo "fluoro-alcoxi inferior" refere-se a um resíduo alcoxi inferior, como definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogénio são substituídos por flúor. "Alcoxi inferior-(etoxi)m" (m é 1,2, 3 ou 4) refere-se a um resíduo alcoxi inferior, com o significado da definição anterior, ligado através de 1 a 4 grupos -CH2-CH2-0-, por exemplo 2-metoxi-etoxi. 0 termo "C3-C6-cicloalquilo" significa um cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. 0 termo "alquiltio" refere-se a um resíduo alquilo inferior com o significado da definição anterior ligado através de um átomo de enxofre, por exemplo metilsulfanilo. "Carbamoiloxi" significa o grupo -0-C0-NH2. A expressão "heterociclo aromático com seis membros contendo 1 a 3 átomos de azoto" significa um grupo heteroarilo com seis membros seleccionado do grupo que consiste em piridina, piridazina, pirimidina, pirazina e triazina. "N-óxido de piridina" ou " 1-óxido de piridina" significa um composto da fórmula seguinte: 13
0 termo "sal de adição farmaceuticamente aceitável" refere-se a qualquer sal derivado de um ácido ou de uma base inorgânica ou orgânica.
Os compostos da fórmula geral I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser produzidos de acordo com um processo, que compreende
reagir um composto da fórmula II RSc γΝΗ2 RíAv ^NHBoc Π com um composto da fórmula IV ou IVa
em que R é etilo ou butilo, para se obter um composto da fórmula III
14 que é submetido subsequentemente a desprotecção do grupo amino e a ciclização, para se obter um composto da fórmula
em que R1, R2, R3, X e Y são como descritos acima, e, se desejado, converter o composto obtido num sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Em maior detalhe, de acordo com o Esquema A, os compostos da fórmula geral I, em que X, Y, R1, R2 e R3 são como descritos acima, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula geral II via uma sequência de acilação desprotecção - ciclização:
Esquema A
Fazendo reagir compostos da fórmula geral II com uma dioxinona IV, em que Y e R3 são como descritos acima, num solvente inerte, tal como tolueno ou xileno a temperaturas elevadas, de preferência entre 80°C e 160°C, obtêm-se compostos da fórmula geral III. 15
Alternativamente, os compostos da fórmula geral III podem também ser preparados por, por exemplo, reacção de um composto da fórmula geral II com um β-cetoéster (fórmula geral iVa) , em que Y e R3 são como descritos acima, utilizando as mesmas condições como descrito para a reacção com as dioxinonas.
Depois, clivando o grupo protector BOC (terc-butoxicarbonilo) em compostos da fórmula geral III com ciclização concomitante do composto desprotegido obtêm-se os desejados compostos da fórmula geral I. Alternativamente, em vez do grupo BOC, pode utilizar-se qualquer outro grupo protector de amino, adequado, tal como por exemplo Fmoc (9-fluorenilmetoxicarbonilo) ou benziloxicarbonilo (Z) . 0 passo de desprotecção-ciclização pode ser conduzido, tratando os compostos da fórmula geral III com, por exemplo, um ácido de Bronsted tal como ácido trifluoroacético num solvente inerte tal como diclorometano (DCM) . A reacção é conduzida de preferência a temperaturas entre 0°C e 50°C. Pode ser vantajoso usar também anisole ou 1,3-dimetoxibenzeno como um "scavenger" de carbocatiões na mistura reaccional.
Esquema B
redução por (processo geral J): a) hidrogenação catalítica com Pd/C ou Hi-Raney kjewoyaví c,)zr, Mija
Compostos da fórmula geral II, em que R1, R2 e X são como descritos acima, podem ser preparados de acordo com o Esquema B, por redução do grupo nitro, em compostos da 16 fórmula geral Via, para o grupo amino. A redução pode por exemplo ser conduzida utilizando hidrogénio gás na presença de um catalisador adequado como por exemplo Niquel de Raney ou Paládio em carvão. Outro método de redução possível é utilizar cloreto estanoso (II) (SnCl2*2H20) em etanol a temperaturas entre 70°C e 80°C (tal como descrito em Tetrahedron Lett. 1984, 25, 839), ou alternativamente em solventes apróticos polares, como DMF, DMA ou NMP, etc., opcionalmente na presença de bases, como por exemplo piridina ou trietilamina, etc., a temperaturas entre 0°C e 80°C. Outro método adequado é utilizar pó de zinco na presença de cloreto de amónio em solventes próticos como por exemplo água ou etanol a temperaturas entre 20°C e 80°C. As condições exactas para os respectivos compostos da fórmula geral II podem encontrar-se na parte experimental. A protecção da função amina pode ser aplicada a uma série de matérias-primas disponíveis no comércio ou a compostos sintetizados por alguém perito na arte para produzir as correspondentes 2-nitroanilinas com a fórmula geral VI, em que X é uma ligação simples e R1 é como descrito acima.
Esquema C
Via FNa,F,GFr
Vila = Ci» r, OfT; R‘*H Ka R«a(F(OB“;R'«Ac
R1 = H: PG A, método a: difosgénio, EtOAc, 77°C; depois t-BuOH R1 = H: PG A, método b: Bo^ 0 ,Cs; CO^ , 2- bu.t anona , 52°C R1 = H: PG A, método c: i) Bo^ 0, BMAP, THF ; ϋ) TFA, BCM, 0°C R1 = Ac:PG A, método d: i) Booa0, BMAP, THF ; ii> THF 17
Tal como descrito no Esquema C, os compostos da fórmula geral Via, em que R1 é como descrito acima, R é cloro, flúor ou oxigénio substituído e R' é hidrogénio, podem ser preparados por protecção do grupo amino dos compostos da fórmula geral Vila, em que R1 é como descrito acima, R é cloro, flúor ou oxigénio substituído e R' é hidrogénio, com um grupo terc-butoxicarbonilo (BOC). Uma possibilidade para a protecção da função amina é por exemplo reagir compostos da fórmula geral Vila com carbonato de di-terc-butilo na presença de uma base, tal como carbonato de césio. A reacção pode ser conduzida em solventes polares, tais como acetona ou butanona etc., a temperaturas entre 20°C e 80°C.
Alternativamente, a protecção do grupo amino pode ser obtida preparando o produto intermédio isocianato por tratamento de compostos da fórmula geral Vila, em que R1 é como descrito acima, R é cloro, flúor ou oxigénio substituído e R' é hidrogénio, com difosgénio, de preferência em solventes apróticos tais como EtOAc ou 1,4-dioxano a temperaturas de 0°C a 100°C, com tratamento subsequente do isocianato com terc-butanol em solventes tais como diclorometano ou 1,2-dicloroetano etc. a temperaturas entre 20°C e 85°C para se obterem os compostos desejados da fórmula geral Via.
Outro método adequado para realizar este passo de protecção é a formação intermédia de um composto di-BOC por tratamento de compostos da fórmula geral Vila, em que R1 é como descrito acima, R é cloro, flúor ou oxigénio substituído e R' é hidrogénio, com carbonato de di-terc-butilo na presença de DMAP num solvente aprótico tal como tetra-hidrofurano, etc., seguido de remoção selectiva de um único grupo BOC por tratamento com um ácido de Bronsted, como por exemplo TFA, em solventes apróticos tais como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano a 18 temperaturas entre 0°C e 20°C para se obterem os desejados compostos da fórmula geral Via.
Ainda outro método adequado para produzir compostos da fórmula geral Via é a formação intermédia de um composto N-Ac-BOC por tratamento de compostos da fórmula geral IXa, em que R1 é como descrito acima, R é cloro ou flúor e R' é acetilo, com carbonato de di-terc-butilo na presença de DMAP num solvente aprótico tal como tetra-hidrofurano etc., seguida de remoção selectiva de um único grupo BOC por tratamento com uma base de Bronsted, como por exemplo amónia (NH4OH) , em solventes apróticos tal como tetra-hidrofurano, éter dietilico ou 1,4-dioxano etc., a temperaturas entre 0°C e 20°C para se obterem os desejados compostos da fórmula geral Via.
Aparentemente, a protecção da função amina tal como apresentada no Esquema C pode ser aplicada a uma série de matérias-primas disponíveis no comércio ou a compostos sintetizados por transformações Standard [por exemplo, nitração seguida de amonólise selectiva do halogeneto em posição orto em relação ao grupo nitro recém-introduzido como descrito em J. Med. Chem. 1994, 37, 467; ou orto-nitração de compostos acetanilida seguida de desacetilação com, por exemplo, solução aquosa de hidróxido de potássio ou ácido clorídrico aquoso como descrito em Org. Synth. 1945, 25, 78 ou em J. Med. Chem. 1985, 28, 1387] conhecidas de alguém, perito na arte, para produzir as correspondentes 2-nitroanilinas com a fórmula geral Vila, em que R1 é como descrito acima, R é cloro ou flúor e R' é hidrogénio, ou 2-nitroacetanilidas com a fórmula geral IXa, em que R1 é como descrito acima, R é cloro ou flúor e R' é acetilo. As condições exactas para os respectivos compostos utilizados nesta invenção podem ser encontradas na parte experimental. 19
Esquema D 19
ΚΟΑϋ, WDytPHtífc dtoxsns, iqddc
processo ÍHWiaiOO, geral
PdcyFP%k uu processo wp>sa(tpp^ bsss
De acordo com o Esquema D, compostos da fórmula geral II, em que R1 é fenilo opcionalmente substituído como descrito acima para compostos em que X é uma ligação simples e R2 é como descrito acima, podem ser preparados por diferentes vias dependendo da natureza de R1 a partir de compostos de iodo da fórmula geral V, em que R2 é como descrito acima. Como se apresenta no Esquema D, o passo crucial é a reacção de acoplamento do tipo Suzuki para produzir compostos da fórmula geral Vlb.
Compostos da fórmula geral V, em que R2 é como descrito acima, podem ser preparados por diferentes vias dependendo do radical particular R2. Por exemplo, um composto da fórmula V em que R2 seja Cl, pode ser preparado a partir da 5-cloro-2-nitroanilina, disponível no comércio, por iodação utilizando monocloreto de iodo em ácido acético na presença de acetato de sódio a temperaturas entre 20°C e 80°C para se obter 5-cloro-4-iodo-2-nitroanilina, que por sua vez pode ser protegida para se obter o composto da fórmula V em que R2 é Cl.
De acordo com o Esquema E, compostos da fórmula geral Vllb, em que R1 é pirrol-l-ilo, X é uma ligação simples e R é cloreto, podem ser preparados a partir da conhecida 5- 20 cloro-2-nitro-l,4-fenilenodiamina [CAS-N0. 26196-45-2] por condensação selectiva do grupo 4-amino com um 2,5-dimetoxi-tetra-hidrofurano adequadamente substituído, da fórmula geral VIII, como descrito em J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1003.
Esquema E
A reacção é conduzida de preferência em meio acídico, como por exemplo em ácido acético ou ácido propiónico, etc., a temperaturas entre 40°C e 100°C. As condições exactas para os respectivos compostos utilizados podem ser encontradas na parte experimental.
Como apresentado no Esquema F, compostos da fórmula geral VIc, em que R2 é -NR'R", em que R' e R" são hidrogénio, alquilo inferior ou C3-C6-cicloalquilo, ou formam um pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo ou morfolin-4-ilo, podem ser preparados a partir de compostos intermédios da fórmula geral VIc - cuja síntese individual pode ser encontrada na parte experimental - por uma reacção de substituição nucleófila com as respectivas aminas na presença de uma base adequada. 21
Esquema F 21 nk NQ,,NHBao
VIbH=CI,F
R'R"NH OHUSO ...........>E^N/DMSQΛ processo cjeral C
R5 β NRW A reacção é conduzida de preferência num solvente aprótico, polar, tal como dimetilformamida, N-metil-pirrolidona ou dimetilsulfóxido, etc. A base pode ser seleccionada de entre as aminas com impedimento estereoquimico tais como trietilamina ou base de Hunig, alcóxidos tais como metóxido e terc-butóxido de sódio, ou hidretos tal como hidreto de sódio. A reacção pode ser conduzida a temperaturas entre 20°C e 110°C, dependendo dos compostos individuais a sintetizar.
Esquema G
De acordo com o Esquema G, compostos da fórmula geral II, em que R1 é como descrito acima para compostos em que X é um grupo etinodiilo, podem ser preparados por diferentes vias a partir de compostos de iodo V, dependendo da natureza de R1 e R2. Tal como apresentado no Esquema F, a transformação pode ser conduzida por exemplo 22 ligando directamente o substituinte alquinodiilo R1 a um composto da fórmula geral V através de um acoplamento do tipo Sonogashira para produzir compostos da fórmula geral VId seguido da redução do grupo nitro, ou por dois acoplamentos sucessivos do tipo Sonogashira, em que primeiro se realiza o acoplamento de trimetilsilil-acetileno com um composto da fórmula geral V para se obter, após dessililação com hidróxido de sódio em metanol, o intermediário X que pode então ser transformado, através de um segundo acoplamento do tipo Sonogashira com o reagente apropriado R1-!, R1-Br ou R1-0S02CF3, em compostos da fórmula geral VId e redução do grupo nitro conduz aos desejados compostos da fórmula geral II.
As condições exactas para os respectivos compostos podem ser encontradas na parte experimental.
Esquema H método a)
fi=COCÍ,CC$,H, COt,Ms, COjEi CN Y = GH,N método b) método c) método d) 1 , f L0A.U0But THF.-78O Èitvfiar 1.) edivaM 2n, tHF, «thK R-,Β,ω a}imt.HWTHF.a"0
?J 0 «D»
IVs Ff » Η, B, But V eCW,M processo geral
K H>
IVa Ϋ =CH,N método b) tfu, TFA, acetona processo método a) acetato de iooptopenilo NujSOfj
De acordo com o Esquema H, os blocos constituintes dioxinonas e β-ceto ésteres com a fórmula geral IV e IVa podem ser preparados por métodos conhecidos de um perito na arte a partir dos correspondentes derivados de ácido carboxilico R3-R, i. e. ácidos livres, ésteres metilicos ou etílicos, cloretos de acilo e nitrilos. As condições exactas para os compostos correspondentes podem ser encontradas na parte experimental. 23
Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis podem ser produzidos facilmente de acordo com métodos conhecidos de per si e tomando em consideração a natureza do composto a ser convertido num sal. Ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico ou ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, etc., são adequados à formação de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos básicos da fórmula I.
Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são antagonistas dos receptores metabotrópicos do glutamato e podem ser utilizados para o tratamento ou prevenção de perturbações neurológicas agudas e/ou crónicas, tais como psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, perturbações cognitivas e déficits de memória. Outras indicações tratáveis são função cerebral diminuída causada por operações de "bypass" ou por transplantes, baixo fluxo sanguíneo para o cérebro, lesões na medula espinhal, lesões na cabeça, hipoxia causada por gravidez, paragem cardíaca e hipoglicémia. Outras indicações tratáveis são dor aguda e crónica, coreia de Huntington, ELA, demência causada por SIDA, lesões oculares, retinopatia, parkinsonismo idiopático ou parkinsonismo causado por medicamentos bem como situações que conduzam a manifestações de deficiência de glutamato, tais como, por exemplo, espasmos musculares, convulsões, enxaqueca, incontinência urinária, habituação à nicotina, psicoses, habituação a opiáceos, ansiedade, vómitos, discinésia e depressão. 24
Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina mole e dura, soluções, emulsões ou suspensões. No entanto, a administração pode também ser efectuada por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, ou por via parenteral, por exemplo sob a forma de soluções injectáveis.
Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser processados com veículos inorgânicos ou orgânicos, farmaceuticamente inertes, para a produção de preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais etc., podem ser utilizados, por exemplo, como veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Veículos para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, gorduras, ceras e óleos vegetais, polióis semi-sólidos e líquidos, etc.; no entanto, dependendo da natureza da substância activa, no caso de cápsulas de gelatina mole não são habitualmente necessários quaisquer veículos. Veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glucose, etc. Adjuvantes, tais como álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais etc., podem ser utilizados para soluções injectáveis aquosas de sais solúveis em água de compostos da fórmula I, mas em regra não são necessários. Veículos adequados para supositórios são, por exemplo, gorduras, ceras e óleos naturais ou endurecidos, polióis líquidos ou semi-líquidos etc. Adicionalmente, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, adoçantes, corantes, 25 aromatizantes, sais para fazer variar a pressão osmótica, tampões, máscaras ou antioxidantes. Podem conter também outras substâncias com valor terapêutico.
Tal como mencionado antes, os medicamentos contendo um composto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um excipiente terapeuticamente inerte são também um objecto da presente invenção, tal como o é um processo para a produção de tais medicamentos que compreende juntar um ou mais compostos da fórmula I ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado, uma ou mais outras substâncias com valor terapêutico, numa forma galénica juntamente com um ou mais veículos terapeuticamente inertes. A dosagem pode variar entre limites amplos e será, naturalmente, ajustada em cada caso particular às necessidades individuais. Em geral, a dosagem eficaz para administração oral ou parenteral situa-se entre 0,01-20 mg/kg/dia, com uma dosagem de 0,1-10 mg/kg/dia a ser preferida para todas as indicações descritas. A dosagem diária para um homem adulto com um peso de 70 kg situa-se em conformidade entre 0,7-1400 mg por dia, de preferência entre 7 e 700 mg por dia. A presente invenção é também relativa à utilização de compostos da fórmula I e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a produção de medicamentos, especialmente para o controlo ou prevenção de perturbações neurológicas agudas e/ou crónicas do tipo acima mencionado.
Os compostos da presente invenção são antagonistas dos receptores do grupo II mGlu. Os compostos apresentam actividades, tal como medidas no ensaio abaixo descrito, de 0,060 μΜ ou menos, tipicamente de 0,025 μΜ ou menos e idealmente de 0,010 μΜ ou menos. Na tabela abaixo 26 descrevem-se alguns valores Ki específicos de preferidos. compostos Composto Ki mGl u2 (μΜ ) 7,8-Dicloro-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0,0 013 5 7,8-Dicloro-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0,0 034 7-Dimetilamino-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0,0 023 7-Dimetilamino-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0,0 06 7,8-Dicloro-4-(3-piridin-2-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0,0 235 4-[3-(6-Metil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0,0 055 8-(2-Fluoro-fenil)-4-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0,0 039 7-Dimetilamino-4-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo [b] [ 1,4]diazepin-2-ona 0,0 06 8- (2-Fluoro-fenil)-4-[3-(6-metil-piridazin-3-il) -fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0,0 165 8-Metil-4-(3-piridin-3-il-fenil)-7-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona 0,0 028 8-Cloro-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona 0,0 02 7-Etoxi-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona 0,0 021 5 27
Composto Ki mGl u2 (μΜ ) 4-(3-Piridin-4-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluoro- 0,0 etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro- 015 benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona 5 8-(2-Fluoro-fenil)-4-[3-(6-metoxi-piridazin-3- 0,0 il)-fenil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2- 245 ona 7-Metoxi-4-(3-piridin-2-il-fenil)-8- 0,0 trifluorometil-1,3-di-hidro- 27 benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 7-Dimetilamino-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-3-il)- 0,0 fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro- 225 benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 8-Cloro-7-metil-4-(3-piridazin-4-il-fenil)-1,3- 0,0 di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 093 5 4-(3-Piridin-2-il-fenil)-8-pirrol-l-il-l, 3-di- 0,0 hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 326 4-(3-Piridin-3-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluoro- 0,0 etoxi)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one 062 7-Isobutilamino-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8- 0,0 trifluorometil-1,3-di-hidro- 19 benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 8-Cloro-7-metil-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-di- 0,0 hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 015 5 8-(2-Fluoro-fenil)-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)- 0,0 fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 018 8-Cloro-7-metil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)- 0,0 fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 027 7-Dimetilamino-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)- 0,0 fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro- 012 benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 9 4-[3-(2-Metil-piridin-4-il)-fenil]-7-(metil- 0,0 propil-amino)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro- 055 benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona 28
Composto Ki mGl u2 (μΜ ) 7-Metil-4- (3-pirazin-2-il-fenil)-8- 0,0 trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona 10 7,8-Dicloro-4- (3-pirimidin-5-il-fenil)-1,3-di- 0,0 hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 107 8-Cloro-7-metil-4-(3-pirimidin-5-il-fenil)-1,3- 0,0 di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 08 8-(2-Fluoro-fenil)-4-(3-pirimidin-5-il-fenil)- 0,0 1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 062 4-(3-Pirazin-2-il-fenil)-8-pirrol-l-il-l, 3-di- 0,0 hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 055 7-Metil-4-[3- (6-metil-pirazin-2-il)-fenil]-8- 0,0 trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 031 4-[3-(2,5-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2- 0,0 trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 036 8-Cloro-4-[3-(5-etil-2-metil-piridin-4-il)- 0,0 fenil]-7-metil-l,3-di-hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona 045 7-Dimetilamino-4-[3-(6-metil-piridin-2-il)- 0,0 fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 188 4-[3-(6-Ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-7- 0,0 (2,2,2-trifluoro-etoxi)-1,3-di-hidro- 060 benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 5 4-(3-Piridin-3-il-fenil)-8-(2,2,2-trifluoro- 0,0 etoxi)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 1 4-[3-(4-Oxo-7-trifluorometil-4,5-di-hidro-3H- 0,0 benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-piridina-2- carbonitrilo 237 4-{3-[8-(2-Metoxi-etoxi)-4-oxo-7-trifluorometil- 0,0 4,5-di-hidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-fenil}-piridina-2-carbonitrilo 128 29
Composto Ki mGl u2 (μΜ ) 4-[3- (6-Ciclopropil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]- 0,0 7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro- 169 benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona 5 4-[2,3']Bipiridinil-4-il-7-metil-8- 0,0 trifluorometil-1,3-di-hidro- 05 benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 7-Dimetilamino-4-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)- 0,0 fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro- 45 benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 4-{3-[2-(2-Hidroxi-etilamino)-6-metil-pirimidin- 0,0 4-il]-fenil}-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di- 04 hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 7-Dimetilamino-4-{3-[2-(2-metoxi-etilamino)-6- 0,0 metil-pirimidin-4-il]-fenil}-8-trifluorometil- 08 1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 8-Cloro-7-metil-4-[3-(6-metil-2-morfolin-4-il- 0,0 pirimidin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro- 12 benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 4-[3-(l-0xi-piridin-3-il)-fenil]-7-(2,2,2- 0,0 trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro- 061 benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 7-Etoxi-4-[3-(2-metil-l-oxi-piridin-4-il)-fenil]- 0,0 8-trifluorometil-1,3-di-hidro- 265 benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 7,8-Dicloro-4-[3-(2,6-dimetil-l-oxi-piridin-4- 0,0 il)-fenil]-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2- 165 ona 7-Metil-4-[3-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)- 0,0 fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro- 145 benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 4-[3-(2-Pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-fenil]-7- 0,0 (2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di- 079 hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 8-Cloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7- 0,0 (isobutil-metil-amino)-1,3-di-hidro- 032 benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona 5 30 [-Η]-LY354740 ligado a mGlu2 de membranas de células CHO transfectadas.
Transfecção e cultura celular
cDNA codificando a proteína do receptor mGlu2 do rato em pBluescript II foi subclonada no vector de expressão eucariótico pcDNA i-amp a partir de Invitrogen (NV Leek, Holanda). Este constructo de vector (pcDlmGR2) foi co-transfectado com um plasmídeo apsvNeo codificando o gene de resistência à neomicina, em células CHO por um método de fosfato de cálcio modificado descrito por Chen & Okayama (1988). As células foram mantidas em meio Modified Eagle da Dulbecco com L-glutamina reduzida (concentração final 2 mM) e 10 % de soro fetal de vitelo dialisado da Gibco BRL (Basileia, Suiça) . A selecção foi efectuada na presença de G-418 (1000 pg/ml final). Os clones foram identificados por transcrição reversa de 5 pg de RNA total, seguido de PCR utilizando os primers específicos dos receptores mGlu2 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' e 5'- agcatcactgtgggtggcataggagc-3' em 60 mM TrisHCl (pH 10), 15 mM (NH4)2S04, 2 mM MgCl2, 25 unidades/ml Taq Polimerase com 30 ciclos de recozimento a 60°C durante 1 min. , extensão a 72°C durante 30 s, e desnaturação durante 1 min. a 95°C.
Preparação da membrana Células, cultivadas como acima, foram colhidas e lavadas três vezes com PBS frio e congeladas a -80°C. A pelete foi ressuspensa em 20 mM tampão HEPES-NaOH frio contendo 10 mM EDTA (pH 7,4), e homogeneizada com um polytron (Kinematica, AG, Littau, Suiça) durante 10 s a 10000 rpm. Após centrifugação durante 30 min. a 4°C, a pelete foi lavada uma vez com o mesmo tampão, e uma vez com 20 mM tampão HEPES-NaOH frio contendo 0,1 mM EDTA, (pH 7,4). O teor de 31 proteína foi medido utilizando o método de Pierce (Socochim, Lausanne, Suiça) utilizando como Standard albumina de soro bovino.
Ligação de [3H] -LY354740
Depois de descongelar, as membranas foram ressuspensas em 50mM tampão Tris-HCl frio contendo 2 mM MgCl2 e 2 mM CaCl2, (pH 7) (tampão de ligação). A concentração final das membranas nos ensaios foi de 25 pg de proteína/ml. Os ensaios de inibição foram realizados com membranas incubadas com 10 nM [3H]-LY354740 à temperatura ambiente, durante 1 hora, na presença de várias concentrações do composto a testar. Após as incubações, as membranas foram filtradas com filtros de fibra de vidro Whatmann GF/C e lavadas 5 vezes com tampão de ligação frio. A ligação não específica foi medida na presença de 10 μΜ DCG IV. Depois da transferência dos filtros para frascos de plástico contendo 10 ml de Ultima - fluido de cintilação com ouro (Packard, Zurique, Suíça), a radioactividade foi medida por cintilação líquida num contador Tri-Carb 2500 TR (Packard, Zurique, Suíça).
Análise de dados
As curvas de inibição foram ajustadas com uma equação logística de quatro parâmetros dando valores de IC5o, e coeficientes de Hill.
EXEMPLOS
Processo geral A
Preparação de ésteres terc-butílicos do ácido (2-nitro-fenil)-carbâmico a partir de 2-nitroanilinas ou 2-nitroacetanilidas 32 Método a (a partir de 2-nitroanilinas) : A uma solução de difosgénio (4,1 mL, 34,1 mmole) em EtOAc (40 mL) a 0°C adicionou-se uma solução de 2-nitroanilina (45,5 mmole) em EtOAc (200-500 mL) , e a mistura foi aquecida a refluxo durante 18 h. O solvente foi removido no vácuo para se obter um sólido castanho, que foi triturado com hexano quente (200 mL) . O material sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o 2-nitrofenilisocianato puro como um sólido amarelo. Este material foi aquecido a refluxo numa mistura de excesso de terc-BuOH em CH2CI2 durante 2,5 h. A remoção do solvente deixou um sólido cor de cor de laranjaque foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com hexano/EtOAc para se obter o éster terc-butílico do ácido (2-nitro-fenil)-carbâmico como um sólido amarelo. Método b (a partir de 2-nitroanilinas): A uma mistura da 2-nitroanilina (142 mmole) e de carbonato de césio (55,5 g, 170 mmole) em 2-butanona (740 mL) adicionou-se gota a gota uma solução de B0C2O (37,8 g, 173 mmole) em 2-butanona (170 mL) e a mistura resultante foi agitada a 50°C a 80°C até a tlc indicar conversão completa. O solvente foi removido no vácuo, o resíduo foi tratado com uma mistura de H2O (240 mL) e de MeOH (240 mL) e extraído com hexano (3 x 500 mL) . A fase de hexano combinada foi lavada com salmoura (200 mL) e todas as fases aquosas foram reextraídas com hexano (300 mL). Todas as fases de hexano combinadas foram secas sobre MgS04, filtradas e o solvente foi removido no vácuo para se obter um sólido cor de laranja, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com hexano/EtOAc para se obter o éster terc-butílico do ácido (2-nitro-fenil)-carbâmico como um sólido amarelo. Método c (a partir de 2-nitroanilinas) : A uma solução da 2-nitroanilina (550 mmole) e de DMAP (1,22 g, 10 mmole) em THF (1000 mL) a 23°C adicionou-se gota a gota, em 70 min, 33 uma solução de Boc20 (246 g, 1128 mmole) em THF (500 mL) e a agitação foi continuada a 23°C durante 75 min. Toda a mistura foi evaporada à secura e seca em alto vácuo para se obter um sólido castanho escuro. Este material foi dissolvido em DCM (1100 mL), arrefecido a 0°C e adicionou-se gota a gota TFA (84 mL, 1100 mmole) . A mistura foi agitada a 0°C durante 2 h, vertida sobre uma solução saturada de NaHC03, gelada, extraída com DCM, lavada com salmoura e seca sobre MgS04. Remoção do solvente no vácuo deixou um sólido castanho escuro que foi aplicado em sílica gel e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com hexano/EtOAc para se obter o éster terc-butílico do ácido (2-nitro-fenil)-carbâmico como um sólido amarelo. Método d (a partir de 2-nitroacetanilidas): A uma solução da 2-nitroacetanilida (100 mmole) e de DMAP (122 mg, 1 mmole) em THF (100 mL) a 23°C adicionou-se gota a gota, em 15 min, uma solução de B0C2O (22, 92 g, 105 mmole) em THF (100 mL) e continuou-se a agitação a 23°C até a tlc indicar conversão completa. Toda a mistura foi evaporada à secura e seca em alto vácuo para se obter um sólido amarelo a castanho escuro. Este material foi dissolvido em THF (200 mL) e adicionou-se gota a gota NH4OH a 25 % (77 mL, 500
mmole) . A mistura foi agitada a 23°C até a tlc indicar conversão completa, vertida sobre uma solução IN de HC1, extraída com EtOAc, a fase orgânica lavada com solução saturada de NaHC03 e com salmoura, seca sobre MgS04. A remoção do solvente no vácuo deixou um sólido amarelo a castanho que era geralmente suficientemente puro para a transformação subsequente ou - se necessário - era aplicado em sílica gel e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com hexano/EtOAc para se obter o éster terc-butílico do ácido (2-nitro-fenil)-carbâmico como um sólido amarelo.
Exemplo Al 34 Éster terc-butílico do ácido_(5-cloro-2-nitro-4- trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado via o composto di-Boc a partir de 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [N°. CAS 35375-74-7] (22,61 g, 94 mmole), disponível no comércio, e de B0C2O (42,06 g, 193 mmole) seguido de tratamento com 2 eq. TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral A (método c). Obtido como um sólido amarelo (31,82 g, 99%) . MASSA (ISN) 339,1[(M-H)"] e 341[(M+2-H)"] ; PF 113-115°C. Exemplo A2 Éster terc-butílico do ácido_(5-fluoro-2-nitro-4- trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado via o composto di-Boc a partir de 5-fluoro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [que foi preparada a partir do 4-amino-2-fluorobenzotrifluoreto, disponível no comércio, por acetilação com AC2O em tolueno a 23°C, seguida de nitração com ácido nítrico a 100 % de 10-23°C e desacetilação com NaOH 2N em THF a 50°C] (5,21 g, 23,2 mmole) e BOC20 (10,63 g, 48,7 mmole). Após tratamento com 2 eq. TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral A (método c) obteve-se o éster terc-butílico do ácido (5-fluoro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico como um sólido amarelo claro (6,33 g, 84%) . MASSA (ISN) 323 [(M-H)']; PF 104°C.
Exemplo A3 Éster terc-butílico do ácido (4-fluoro-2-nitro-fenil)-carbâmico O éster terc-butílico do ácido (4-fluoro-2-nitro-fenil)-carbâmico foi preparado via o composto di-Boc a partir de 4-fluoro-2-nitroanilina [N°. CAS 364-78-3] (20 g, 128 35 mmole) , disponível no comércio, e de BOC20 (57,32 g, 263 mmole), seguido de tratamento com 2 eq. TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral A (método c) . Obtido como um sólido amarelo (32,81 g, 99%). MASSA (EI) 256 (M+); PF 57°C.
Exemplo A4 Éster terc-butílico do ácido (2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado via o composto di-Boc a partir de 4-amino-3-nitrobenzotrifluoreto [N°. CAS 400-98-6] (20,61 g, 100 mmole), disponível no comércio, e de BOC20 (44,07 g, 205 mmole), seguido de tratamento com 2 eq. TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral A (método c) . Obtido como um sólido amarelo (30,2 g, 99%). MASSA (ISN) 305,3 [(M-H)“] ; PF 72-76°C.
Exemplo A5 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-nitro-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado via o isocianato a partir de 4-cloro-2-nitro-fenilamina [N°. CAS 89-63-4] (5,0 g, 29 mmole), disponível no comércio, com difosgénio (1,75 mL, 14,5 mmole) em EtOAc (60 mL), seguido de tratamento com terc-BuOH (30 mL) em CH2C12 (60 mL) de acordo com o processo geral A (método a). Obtido como um sólido amarelo (6,2 g, 76%) . MASSA (EI) 272 (M+) e 274 [(M+2)+]; PF 76-79°C.
Exemplo A6 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro-5-fluoro-2-nitro-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado via o composto di-Boc a partir de 4-cloro-5-fluoro-2-nitro-fenilamina [preparada por cloração de 5-fluoro-2-nitroanilina [N°. CAS 2369-11-1] 36 com NCS em isopropanol a 60°C de acordo com Synlett 1999, 1984] (12,94 g, 67,9 mmole) e BOC2O (30,38 g, 139,2 mmole), seguido de tratamento com 2 eq. TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral A (método c). Obtido como um sólido amarelo (17,06 g, 86%). MASSA (ISN) 289, 0 [(M-H)"] e 291 [(M+2-H)"] ; PF 72-73°C. Exemplo A7 Éster terc-butilico do ácido [2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado via o composto di-Boc a partir de 2-nitro-5- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenilamina [preparada por agitação de 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [N°. CAS 35375-74-7], disponível no comércio, 2,2,2-trifluoroetanol e de KOH em DMSO a 23°C durante 32,5 dias] e BOC2O, seguido de tratamento com 2 eq. TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral A (método c) . Obtido como um sólido amarelo (18,955 g) · MASSA (ISN) 403 [(M-H)'].
Exemplo A8 Éster terc-butilico do ácido_(5-metoxi-2-nitro-4- trifluorometil-fenil)-carbâmico O éster terc-butilico do ácido (5-metoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico foi preparado via o composto di-Boc a partir de 5-metoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [preparada por agitação de 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [N°. CAS 35375— 74-7] , disponível no comércio, de metanol e de KOH em DMSO a 23°C durante 10 dias] (4,14 g, 17,5 mmole) e BOC2O (8,04 g, 36,8 mmole), seguido de tratamento com 2 eq. TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral A (método c) . Obtido como um sólido amarelo (5,86 g). 37 MASSA (ISN) 335 [(M-H)"] ; PF 68°C.
Exemplo A9 Éster terc-butílico do ácido_(5-etoxi-2-nitro-4- trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado via o composto di-Boc a partir de 5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [preparada por agitação de 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [N°. CAS 35375-74-7], disponível no comércio, de etanol e de KOH em DMSO a 60°C durante 7 dias] (4,16 g, 16,6 mmole) e de BOC20 (7,62 g, 34,9 mmole), seguido de tratamento com 2 eq. TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral A (método c). Obtido como um sólido amarelo (5,54 g). MASSA (ISN) 349 [(M-H)-]; PF 67°C.
Exemplo AIO Éster terc-butílico do ácido (4-metoxi-2-nitro-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado via o composto di-Boc a partir de 4-metoxi-2-nitroanilina [N°. CAS 96-96-8], disponível no comércio, e de BOC20, seguido de tratamento com 2 eq. TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral A (método c) . Obtido como um sólido cor de laranja (21,868 g) - MASSA (ISN) 268,2 [(M-H)"]; PF 53°C.
Exemplo All Éster terc-butílico do ácido (2-nitro-4-pirrol-l-il-fenil)-carbâmico O éster terc-butílico do ácido (2-nitro-4-pirrol-l-il-fenil)-carbâmico foi preparado via o composto di-Boc a 38 partir de 2-nitro-4-pirrol-l-il-fenilamina (Exemplo Fl) (13,5 g, 66,4 mmole) e de BOC2O (30,45 g, 139 mmole), seguido de tratamento com 2 eq. TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral A (método c). Obtido como um sólido amarelo (16,0 g, 79%). MASSA (ISN) 302 [(M-H)"].
Exemplo A12 Éster terc-butílico do ácido (5-metoxi-2-nitro-fenil)-carbâmico O composto em epigrafe foi preparado via o composto di-Boc a partir de 5-metoxi-2-nitro-fenilamina [N°. CAS 16133-49-6] (7,73 g, 46 mmole) e de BOC2O (20, 60 g, 94,3 mmole), seguido de tratamento com 2 eq. TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral A (método c). Obtido como um sólido amarelo (12,234 g) . MASSA (EI) 268,2 (M+); PF 109-112°C.
Exemplo AI3 Éster terc-butilico do ácido [2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico O composto em epigrafe foi preparado via o composto di-Boc a partir de 2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenilamina [N°. CAS 57925-48-1] [preparado por agitação de 5-cloro-2-nitro-fenilamina [N°. CAS 1635-61-6], disponível no comércio, de 2,2,2-trifluoroetanol e de KOH em DMSO a 60°C durante 7 dias] (11,0 g, 46,6 mmole) e de BOC20 (21,35 g, 97,8 mmole), seguido de tratamento com 2 eq. TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral A (método c). Obtido como um sólido amarelo (16, 052 g) . MASSA (ISN) 403 [(M-H)'].
Exemplo AI4 39 Éster terc-butílico do ácido (5-etoxi-2-nitro-fenil) -carbâmico 0 éster terc-butílico do ácido (5-etoxi-2-nitro-fenil)-carbâmico foi preparado via o composto di-Boc a partir de 5-etoxi-2-nitro-fenilamina [N°. CAS 27076-16-0] [preparada por agitação de 5-cloro-2-nitro-fenilamina [N°. CAS 1635-61-6], disponível no comércio, de etanol e de KOH em DMSO a 60°C durante 7 dias] (7,78 g, 42,7 mmole) e de BOC2O (19,57 g, 89,7 mmole), seguido de tratamento com 2 eq. TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral A (método c) . Obtido como um sólido amarelo (8,71 g) . MASSA (ISN) 281 [(M-H)"]; PF 98°C.
Exemplo A15 Éster_terc-butílico_do_ácido_(5-metil-2-nitro-4- trifluorometil-fenil)-carbâmico A uma suspensão do éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo Al) (5,00 g, 14,7 mmole), de tetrakis(trifenilfosfina) paládio (1,70 g, 1,47 mmole) e de carbonato de potássio (6,09 g, 44,1 mmole) em dioxano/água (9:1; 50 ml) adicionou-se, à temperatura ambiente, trimetilboroxina (2,04 ml, 14,7 mmole). A mistura da reacção foi agitada sob refluxo durante 15 h, filtrada, evaporada e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/ acetato de etilo 9:1) para se obter um sólido amarelo claro (3,25 g, 69%) . MASSA (ISP) 319,2 [(M-H)'].
Exemplo A16 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro-5-metil-2-nitro-fenil)-carbâmico 40 A uma suspensão de éster terc-butílico do ácido (4,5-dicloro-2-nitro-fenil)-carbâmico (Exemplo A20) (10,0 g, 32,6 mmole), de tetrakis(trifenilfosfina) paládio (3,76 g, 3,26 mmole) e de carbonato de potássio (13,5 g, 97,7 mmole) em dioxano/água (9:1; 100 ml) adicionou-se, à temperatura ambiente, trimetilboroxina (4,53ml, 32,6 mmole). A mistura da reacção foi agitada sob refluxo durante 15 h, filtrada, evaporada e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo 19:1) para se obter um sólido amarelo claro (4,45 g, 48%). MASSA (ISP) 285,0 [(M-H)']
Exemplo AI7 Éster terc-butílico do ácido (5-cloro-4-metil-2-nitro-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado via o composto di-Boc a partir de 5-cloro-4-metil-2-nitroanilina (10,0 g, 53,6 mmole), disponível no comércio, e B0C20 (23,9 g, 109 mmole), seguido de tratamento com 2 eq. TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral A (método c) . Obtido por cromatografia em coluna (tolueno/acetato de etilo 19:1) como um sólido amarelo (14,6 g, 95%). MASSA (ISN) 285,1 [(M-H)"].
Exemplo AI8 Éster terc-butílico do ácido_(4-metil-2-nitro-5- trifluorometil-fenil)-carbâmico N-(4-Metil-3-trifluorometil-fenil)-acetamida
Acetilação de 4-metil-3-trifluorometil-anilina (10 g, 57,1 mmole), disponível no comércio, com anidrido acético em tolueno, à temperatura ambiente, forneceu N-(4-metil-3- 41 trifluorometil-fenil)-acetamida (11,9 g, 96%) como um sólido branco; PF 101°C [CAS 22957-86-4].
N-(4-Metil-2-nitro-5-trifluorometil-fenil)-acetamida Nitração de N-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-acetamida (11,6 g, 53,5 mmole) em anidrido acético deu uma mistura de N-(4-metil-2-nitro-5-trifluorometil-fenil)-acetamida e de N-(4-metil-2-nitro-3-trifluorometil-fenil)-acetamida. A separação desta mistura por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/ acetato de etilo 2:1) forneceu N-(4-metil-2-nitro-5-trifluorometil-fenil)-acetamida (5,2 g, 37%) como um sólido amarelo. Éster terc-butílico do ácido (4-metil-2-nitro-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico
Por reacção de N-(4-metil-2-nitro-5-trifluorometil-fenil)-acetamida (5,0 g, 19,1 mmole) com anidrido-Boc (4,37 g, 20.0 mmole) de acordo com o processo geral A (método d) e reacção subsequente com hidróxido de amónio (25%; 5,87 ml, 38.1 mmole) obteve-se após tratamento aquoso e purificação por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo 4:1) o éster terc-butílico do ácido (4-metil-2-nitro-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (4,84 g, 79%) como um sólido amarelo. MASSA (ISP) 319,2 [(M-H)'].
Exemplo AI 9 Éster terc-butílico do ácido_(4-cloro-2-nitro-5- trifluorometil-fenil)-carbâmico
Reacção de N-(4-cloro-2-nitro-5-trifluorometil-fenil)-acetamida [CAS 157554-77-3] (4,02 g, 14,2 mmole) com anidrido-Boc (3,26 g, 14,9 mmole) de acordo com o processo geral A (método c) e reacção subsequente com hidróxido de 42 amónio (25%; 4,38 ml, 28,4 mmole) obteve-se após tratamento aquoso e purificação por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo 4:1) o éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-nitro-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (3,39 g, 70%) como um óleo cor de laranja. MASSA (ISP) 339,0 [(M-H)'].
Exemplo A20 Éster terc-butilico do ácido (4,5-dicloro-2-nitro-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado via o composto di-Boc a partir de 4,5-dicloro-2-nitroanilina [N°. CAS 6641-64-1] (41,5 g, 200 mmole), disponível no comércio, e BOC20 (89,7 g, 411 mmole), seguido de tratamento com 2 eq. TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral A (método c) . Obtido por cromatografia em coluna (tolueno/acetato de etilo 19:1) como um sólido castanho claro (58,9 g, 96%). MASSA (ISN) 306,1 [(M-H)']·
Exemplo A21 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro-5-etoxi-2-nitro-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado via o composto di-Boc a partir de 4-cloro-5-etoxi-2-nitro-fenilamina [preparada por agitação de 4,5-dicloro-2-nitro-fenilamina [N°. CAS 6641-64-1] , disponível no comércio, de etanol e de KOH em DMSO a 23°C durante 20 dias e a 60°C durante 20 h] (7,38 g, 34,7 mmole) e B0C20 (15,61 g, 71,5 mmole), seguido de tratamento com 2 eq. TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral A (método c) . Obtido como um sólido amarelo (7,09 g, 66%) . MASSA (ISN) 315 [(M-H)"] e 317 [(M+2-H)“] ; PF 45-82°C.
Exemplo A22 43 Éster terc-butílico do ácido (2-nitro-4-trifluorometoxi-fenil)-carbâmico
Por reacção de N-(2-nitro-4-trifluorometoxi-fenil)-acetamida [N°, CAS 787-57-5] (10,0 g, 37,6 mmole), disponível no comércio, com anidrido-Boc (8,68 g, 39,7 mmole) de acordo com o processo geral A (método c) e reacção subsequente com hidróxido de amónio (25%; 11,7 ml, 75,7 mmole) obteve-se após tratamento aquoso e purificação por cromatografia em coluna de sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etilo 4:1) o composto em epígrafe (12,04 g, 99%) como um sólido castanho. MASSA (ISN) 321 [(M-H)"].
Exemplo A23 Éster terc-butílico do ácido (5-ciclopropilmetoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado via o composto di-Boc a partir de 5-ciclopropil-metoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [preparada por agitação de 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [N°. CAS 35375-74-7], disponível no comércio, de (hidroximetil)ciclopropano e de KOH em DMSO a 23°C durante 4 dias e a 60°C durante 7 dias] (4,49 g, 16,3 mmole) e BOC2O (7,45 g, 34,1 mmole), seguido de tratamento com 2 eq. TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral A (método c) . Obtido como um sólido amarelo (4,24 g, 85%) . MASSA (ISN) 375 [(M-H)']; PF 81°C.
Exemplo A24 Éster terc-butílico do ácido [2-nitro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico 44
Por reacção de N-[2-nitro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-acetamida [N°. CAS 97963-71-8] (4,25 g, 15 mmole) com anidrido-Boc (3,50 g, 16 mmole) de acordo com o processo geral A (método c) e reacção subsequente com hidróxido de amónio (25%; 4,6 ml, 29,8 mmole) obteve-se após tratamento aquoso e purificação por cromatografia em coluna de silica gel (ciclo-hexano/acetato de etilo 4:1) o composto em epígrafe (3,683 g, 73%) como um sólido amarelo. MASSA (ISN) 335 [(M-H)']; PF 86-87°C.
Exemplo A25 Éster terc-butílico do ácido [4-cloro-2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado via o composto di-Boc a partir de 4-cloro-2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenilamina [preparada por agitação de 4,5-dicloro-2-nitro-fenilamina [N°. CAS 6641-64-1], disponível no comércio, de 2,2,2-trifluoro-etanol e de KOH em DMSO a 60°C durante 5 dias] (9,33 g, 34,5 mmole) e BOC2O (15,8 g, 72,4 mmole), seguido de tratamento com 2 eq. TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral A (método c). Obtido como um sólido amarelo (8,80 g, 69%). MASSA (ISN) 369, 0 [(M-H)'] e 371 [(M-2-H)"] ; PF 67-69°C. Exemplo A26 Éster terc-butílico do ácido [5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado via o composto di-Boc a partir de 5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [preparada por agitação de 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [N°. CAS 35375-74-7], disponível no comércio, de 2-metoxietanol e de KOH em DMSO a 60°C durante 2 dias] (12,3 g, 39 mmole) e BOC2O (20,6 g, 94,5 45 mmole) , seguido de tratamento com 2 eq. TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral A (método c) . Obtido como um sólido amarelo (7,906 g, 53%). MASSA (ISN) 379 [(M-H)“] .
Exemplo A27 Éster terc-butilico do ácido (2-nitro-4-trifluorometil-5-vinil-fenil)-carbâmico
Uma suspensão de éster terc-butilico do ácido (5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo Al) (6,8 g, 20 mmole), ácido vinil borónico [N°. CAS 4363-34-2] {Buli. Soc.
Chim. Fr. 1966, (8), 2557-64 } (4,312 g, 60 mmole) e K2CO3 (8,29 g, 60 mmole) em água (10 mL) e dioxano (50 mL) foi passada com caudal de árgon a 23°C durante 10 min, depois adicionou-se tetrakis(trifenilfosfina) paládio(0) (693 mg, 0,6 mmole) e a mistura foi aquecida a 100°C durante 20 h, filtrada, evaporada e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/ acetato de etilo 9:1) para se obter um sólido amarelo claro (2,476 g, 37%). MASSA (ISN) 331 [(M-H)-].
Exemplo A28 Éster terc-butilico do ácido (2-nitro-5-propoxi-4-trifluorometil-fenil-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado via o composto di-Boc a partir de 5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [preparada por agitação de 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [N°. CAS 35375-74-7] (12,03 g, 50 mmole), disponível no comércio, de n-propanol (30 mL) e de KOH (7,26 g, 110 mmole) em DMSO (100 mL) a 60°C durante 8 dias] (4,83 g, 13,3 mmole) e BOC20 (8,38 g, 38,4 mmole), seguido de tratamento com 2 eq. TFA em CH2C12 de acordo com 46 o processo geral A (método c). Obtido como um sólido cor de laranja (6,62 g, 99%). MASSA (ISN) 363 [(M-H)“] ; PF 91°C.
Exemplo A29 Éster terc-butílico do ácido (E/Z)-(2-Nitro-5-propenil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico
Uma suspensão de éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo Al) (6,8 g, 20 mmole), ácido (E/Z)-1-prop-l-enil borónico [N°. CAS 6336-44-3] {Buli. Soc. Chim. Fr. 1966, (8), 2557-64} (5,1 g, 60 mmole) e K3PO4 (12,74 g, 60 mmole) em água (29 mL) e dioxano (65 mL) foi passado com um caudal de árgon a 23°C durante 10 min, depois adicionou-se tetrakis(trifenilfosfina) paládio(0) (693 mg, 0,6 mmole) e a mistura foi aquecida a 100°C durante 20 h, filtrada, evaporada e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/ acetato de etilo 9:1) para se obter um óleo amarelo claro (3,946 g, 57%). MASSA (ISN) 345 [(M-H)"]·
Exemplo A30 Éster terc-butílico do ácido (5-hidroximetil-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir de éster terc-butílico do ácido (5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo A15) pela seguinte ordem:
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo A15) (2,42 g, 7,00 mmole), NBS (1,62 g, 9,10 mmole) e peróxido de benzoílo (0,50 g, 1,54 mmole) em CC14 (50 mL) foi mantida a refluxo e irradiada com uma lâmpada solar de 500 W durante 6 h. Arrefecida para 23°C, a succinimida foi removida por 47 filtração e lavou-se com CC14. Após evaporação do solvente sob vácuo, o brometo em bruto (2,63 g, 6,59 mmole), KOAc (2,94 g, 30 mmole) e TBAHSO4 (100 mg, 0,3 mmole) em DCM (50 mL) foram agitados a 23°C durante 17 h. O éster 5-terc-butoxicarbonilamino-4-nitro-2- trifluorometil-benzílico do ácido acético (822 mg, 2,17 mmole) obtido foi agitado em THF (10 mL) , MeOH (1 mL) e NaOH 1 M (6,52 mL, 6,52 mmole) a 23°C durante 2 h. Obtido como um óleo amarelo (493 mg). MASSA (ISN) 335 [(M-H)“] .
Exemplo A31 Éster terc-butílico do ácido (5-ciclopropil-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico
Uma mistura de éster terc-butilico do ácido (2-nitro-4-trifluorometil-5-vinil-fenil)-carbâmico (Exemplo A27) (1,66 g, 5 mmole), iodeto de trimetilsulfoxónio (2,75 g, 12,5 mmole) e cloreto de benziltrietilamónio (200 mg, 0,878 mmole) em NaOH a 50% (15 ml) e DCM (25 ml) foi agitada a 23°C durante 2 dias. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com IN HC1, água e salmoura, seca sobre MgS04. Remoção do solvente no vácuo deixou um óleo castanho-escuro, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para se obter o composto em epígrafe, um sólido amarelo (659 mg). A matéria-prima residual foi removida como segue: A uma solução do material obtido (659 mg, 1,9 mmole) em EtOAc (11,5 ml) e MeCN (11,5 ml), adicionou-se a 0°C sob forte agitação uma solução de RUCI3 (30 mg, 0,133 mmole) e NaI04 (610 mg, 2,85 mmole) em H20 (3,8 ml). A mistura é agitada por mais 3 min e depois tratada com uma solução saturada de Na2S203 (19 ml) . A mistura foi diluída com EtOAc, a fase aquosa foi separada, extraída uma vez com EtOAc. As fases EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgS04 e carvão, filtradas por 48 dicalite, evaporadas e purificadas por cromatografia em coluna de silica gel (heptano/acetato de etilo 9:1) para se obter um sólido amarelo (630 g, 36%). MASSA (ISN) 345,2 [(M-H)']; PF 117-119°C.
Processo geral C:
Preparação de ésteres terc-butílicos de ácidos 5-N- substituído-(2-nitro-fenil)-carbâmicos O éster terc-butílico do ácido (5-cloro ou -fluoro-2-nitro-fenil)-carbâmico foi agitado com a amina desejada opcionalmente com DMSO, DMF, DMA, NMP ou THF e/ou DIPEA ou Et3N a temperaturas entre 23°C e 130°C até a tlc indicar o completo desaparecimento do cloreto ou fluoreto. A mistura da reacção foi arrefecida para 23°C vertida sobre água gelada, o precipitado foi separado por filtração, lavado com água e seco no vácuo. Em casos em que o produto não precipitou, a mistura foi extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SC>4. Após filtração e remoção do solvente no vácuo ficou um produto em bruto, que foi -se necessário - purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com hexano/EtOAc para se obter o composto em epígrafe puro.
Exemplo Cl Éster terc-butílico do ácido (5-dimetilamino-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-fluoro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo A2) (1,62 g, 5,0 mmole) e dimetilamina (5,6 N em EtOH, 4,47 mL, 25,0 mmole) em DMSO (10 mL) a 23°C de acordo com o processo geral C e obtido como um sólido amarelo (1,48 g) . 49 MASSA (ISN) 348 [(M-H)-] ; PF 110°C.
Exemplo C2 Éster terc-butílico do ácido (2-dimetilamino-21-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-cloro-2'-fluoro-5-nitro-bifenil-4—il)— carbâmico (Exemplo Dl) (9,568 g, ca. 26 mmole) e Me2NH (60% em H20, 12 mL) em DMSO (87 mL) a 23°C de acordo com o processo geral C. Obtido como um sólido amarelo (4,54 g) · MASSA (ISP) 376,3 [(M+H)+].
Exemplo C3 Éster terc-butílico do ácido [5-(ciclopropil-metil-amino)-2-nitro-4-trifluorometil-fenil-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)- carbâmico (Exemplo Al) (3,40 g, 10 mmole) e do hidrocloreto da ciclopropil-metil-amina (3,22g, 30 mmole) e de Et2N (6,97 mL, 50 mmole) em DMSO (50 mL) a 23°C de acordo com o processo geral C. Obtido como um sólido amarelo (3,74 g) · MASSA (ISP) 374,2 [(M+H)+] .
Exemplo C4 Éster terc-butilico do ácido (4-cloro-5-isobutilamino-2-nitro-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4,5-dicloro-2-nitro-fenil)-carbâmico (Exemplo A20) (3,0 g, 9,77 mmole) e de
isobutilamina (3,57 g, 48,8 mmole) em DMSO (20 mL) a 55°C 50 de acordo com o processo geral C. Obtido como um sólido castanho (2,26 g, 67%). MASSA (ISP) 344,2 [(M+H)+].
Exemplo C5 Éster terc-butílico do ácido [5-(metil-propil-amino)-2-nitro-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)- carbâmico (Exemplo Al) (4,00 g, 11,7 mmole), de N-metil-propilamina (1,89 ml, 17,6 mmole) e de trietilamina (5,73ml, 41,1 mmole) em DMSO (30 mL) à temperatura ambiente de acordo com o processo geral C. Obtido como um sólido amarelo (4,04 g, 91%). MASSA (ISP) 378,3 [(M+H)+].
Exemplo C6 Éster terc-butílico do ácido (5-isobutilamino-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)- carbâmico (Exemplo Al) (5,00 g, 14,7 mmole), isobutil-amina (7,36 mL, 73,4 mmole) em DMSO (35 mL) à temperatura ambiente de acordo com o processo geral C. Obtido como um sólido amarelo (5,39 g, 97%). MASSA (ISP) 376,3 [(M-H)"].
Exemplo C7 Éster terc-butílico do ácido (2-nitro-5-pirrolidin-l-il-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil- 51 fenil)- carbâmico (Exemplo Al) (6,81 g, 20 mmole), pirrolidina (8,27 mL, 100 mmole) em DMSO (70 mL) à temperatura ambiente de acordo com o processo geral C. Obtido como um sólido amarelo (7,35 g, 98%). MASSA (ISN) 374 [(M-H)"]; PF 138-141°C.
Exemplo C8 Éster terc-butilico do ácido (5-morfolin-4-il-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)- carbâmico (Exemplo Al) (1,62 g, 5 mmole), de morfolina (2,18 mL, 25 mmole) em DMSO (10 mL) à temperatura ambiente de acordo com o processo geral C. Obtido como um sólido amarelo (1,83 g, 94%). MASSA (ISN) 390 [(M-H)']; PE 75°C.
Exemplo C9 Éster terc-butilico do ácido [5-(isobutil-metil-amino)-2-nitro-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo Al) (4,00 g, 11,7 mmole), de N-isobutil-metil-amina (1,54 g, 17,6 mmole) e trietilamina (5,73ml, 41,1 mmole) em DMSO (30 mL) à temperatura ambiente de acordo com o processo geral C. Obtido como um sólido amarelo (4,18 g, 91%). MASSA (ISP) 390,3 [(M-H)'].
Exemplo CIO Éster terc-butilico do ácido [5-(isopropil-metil-amino)-2-nitro-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico 52 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo Al) (4,00 g, 11,7 mmole), de N-isopropil-metil-amina (3,67 ml, 35,2 mmole) e trietilamina (5,73 ml, 41,1 mmole) em DMSO (30 mL) a 50°C de acordo com o processo geral C. Obtido como um sólido amarelo (3,27 g, 74%) . MASSA (ISP) 376,3 [(M-H)"].
Exemplo Cll Éster terc-butílico do ácido [4-cloro-5-(isobutil-metil-amino)-2-nitro-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4,5-dicloro-2-nitro-fenil) - carbâmico (Exemplo A20) (5,0 g, 16,3 mmole) e de N- isobutil-metilamina (7,09 g, 81,4 mmole) em DMSO (50 mL) à temperatura ambiente de acordo com o processo geral C.
Obtido como um óleo castanho (5,79 g, 99%). MASSA (ISP) 358,2 [ (M+H)+] .
Exemplo C12 Éster terc-butílico do ácido [4-cloro-5-(isopropil-metil-amino)-2-nitro-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4,5-dicloro-2-nitro-fenil)- carbâmico (Exemplo A20) (5,0 g, 16,3 mmole)e de N- isopropil-metilamina (5,95 g, 81,4 mmole) em DMSO (50 mL) a 75°C de acordo com o processo geral C. Obtido como um sólido amarelo (4,07 g, 73%). MASSA (ISP) 344,3 [(M+H)+],
Processo geral D
Preparação dos ésteres terc-butílicos dos ácidos (4-aril-2-nitro-fenil)-carbâmicos, por acoplamento de Suzuki directo, 53 do éster terc-butílico do ácido (4-iodo-2-nitro-fenil)-carbâmico com ácidos arilborónicos
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (4-iodo-2-nitro-fenil)-carbâmico (3,0 mmole), do ácido arilborónico (4,5 mmole) e PdCl2(PPh3)2 (2 mole%) foi levada a refluxo em 1,4-dioxano (25 mL) e solução 2M de Na2CC>3 (7,5 mL) [ou em alternativa com solução 1M de NaHCCt (7,5 mL) , LiCl (6,0 mmole) e (Ph3P)4Pd (3 mole%) em DME (30 mL); também possível com EtsN (9,0 mmole), Pd(OAc)2 (3 mole%), PPh3 (6 mole%) em DMF (10 mL) a 100°C] até a tlc indicar conversão completa do iodeto. A mistura foi transferida para um funil de separação, adicionou-se H2O (25 mL) e o produto foi extraído com éter ou EtOAc (3 x 30 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL) e secas sobre Na2S04. A remoção do solvente deixou um resíduo castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/éter ou ciclo-hexano/EtOAc para dar o composto em epígrafe.
Exemplo Dl Éster terc-butílico do ácido (2-cloro-2'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-cloro-4-iodo-2-nitro-fenil)-carbâmico [N°. CAS 335349-60-5] (30 g, 75,3 mmole) e do ácido 2-fluorofenilborónico (13,82 g, 98.8 mmole) de acordo com o processo geral D. Obtido como uma goma amarela (1,39 g) · MASSA (ISN) 365,0 [(M-H)"].
Processo geral E
Preparação de ésteres terc-butílicos dos ácidos (4-aril-2-nitro-fenil)-carbâmicos por acoplamento de Suzuki do éster terc-butílico do ácido (4-iodo-2-nitro-fenil)-carbâmico com 54 bis (pinacolato)diboro e reacgão subsequente com halogenetos de arilo A mistura do éster terc-butílico do ácido (4-iodo-2-nitro-fenil)-carbâmico (2,0 mmole), bis(pinacolato)diboro (2,2 mmole) , KOAc (6,0 mmole) e PdCl2(PPh3)2 (3 mole%) em 1,4-dioxano (25 mL) foi agitada a 100°C até a tlc indicar uma conversão completa do iodeto [cf. Tetr. Lett. 1997, 38,
3841-3844]. Após adição do halogeneto de arilo (4,0 mmole), PdCl2(PPh3)2 (3 mole%) e de solução 2M de Na3C03 (7,5 mL) a mistura foi agitada a 100°C até a tlc indicar a conversão completa do produto intermédio éster borónico. A mistura foi transferida para um funil de separação, adicionou-se H2O (30 mL) e o produto foi extraido com éter ou EtOAc (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL) e secas sobre Na3S04. A remoção do solvente deixou um residuo castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/éter ou ciclo-hexano/EtOAc para dar o composto em epígrafe. Processo geral F
Preparação_de_2-nitro-4-pirrol-l-il-fenilaminas_por condensação de 2-nitro-l,4-fenilenodiamina com 2,5- dimetoxitetra-hidrofurano [cf. J.Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1003-1005]
Uma mistura da 2-nitro-l,4-fenilenodiamina (25 mmole) e de 2,5-dimetoxitetra-hidrofurano (26 - 32,5 mmole) em HOAc (150 mL) foi agitada a 60-120°C até a tlc indicar a conversão completa da fenilenodiamina. Após arrefecimento para 23°C, a mistura foi deitada sobre salmoura (500 mL) e extraída com EtOAc (3 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL) e secas sobre MgS04. A remoção do solvente deixou um resíduo castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de 55 sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc para dar o composto em epígrafe.
Exemplo Fl 2-Nitro-4-pirrol-l-il-fenilamina 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 2-nitro-1,4-fenilenodiamina [N°. CAS 5307-14-2] (20 g, 131 mmole) e de 2,5-dimetoxitetra-hidrofurano (18,3 mL, 135 mmole) em HOAc (37 mL) a 95°C durante 3 h de acordo com o processo geral F. Obtido como um sólido vermelho (13,5 g). MASSA (EI) 203 (M+) .
Processo geral G
Preparação de 2,5-dimetoxidi-hidrofuranos por bromação de furanos em MeOH [cf. Tetrahedron 1971, 27, 1973-1996] A uma solução do furano (177,5 mmole) numa mistura de éter anidro (54 mL) e de MeOH absoluto (79 mL) mantida a -35°C adicionou-se gradualmente sob agitação bromo (10,0 mL, 195 mmole) em MeOH (105 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 30 min, saturada com NH3 gasoso até pH 8, e deixada aquecer até 23°C. Deitada em água gelada, extraída com éter (3 x 400 mL) , lavada com salmoura, seca sobre Na2S04. A evaporação do solvente deixou um líquido amarelo, que foi purificado por destilação no vácuo para se obter o composto em epígrafe.
Processo geral H
Preparação de ésteres terc-butílicos dos ácidos (4-alquini 1-2-nitro-fenil) -carbâmicos_por_acoplamento
Sonogashira do éster terc-butílico do ácido (4-iodo-2-nitro-fenil)-carbâmico com compostos acetilénicos 56 (também por acoplamento Sonogashira do éster terc-butílico do ácido (4-etinil-2-nitro-fenil)-carbâmico com halogenetos de arilo)
Uma mistura de halogeneto (3,0-4,5 mmole), composto acetilénico (3,0-4,5 mmole), Et3N (13,5 mmole), PdCl2(PPh3)2 (5 mole%) e PPh3 (2,5 mole%) em THF (12 mL) [com material muito insolúvel pode adicionar-se DMF (até 12 mL) ] foi agitada durante 20 min a 23°C enquanto se passava um caudal de árgon. Adicionou-se Cul (1,2 mole%) e continuou-se a agitação a 60°C sob atmosfera de árgon até a tlc indicar uma conversão completa do componente menor [cf. J. Org. Chem. 1998, 63, 8551]. A mistura foi transferida para um funil de separação, adicionou-se ácido cítrico a 5% (50 mL) e o produto foi extraído com EtOAc (2 x 100 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHC03 (50 mL) e salmoura (50 mL), seguida de secagem sobre MgS04. A remoção do solvente deixou um resíduo amarelo, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com hexano/EtOAc e/ou triturado com hexano ou EtOH aquoso para se obter o composto em epígrafe.
Processo geral J
Preparação do ésteres terc-butílicos dos ácidos (2-amino-fenil)-carbâmico por redução dos ésteres terc-butílicos dos ácidos (2-nitro-fenil)-carbâmicos Método a: Hidrogenação catalítica
Uma mistura do composto nitro (1,0 mmole) em MeOH ou EtOH e THF (1:1 ca. 20 mL) [ou unicamente EtOAc para cloretos aromáticos] e 10% Paládio sobre carvão (20 mg), Raney-Ni (20 mg) ou 5% Platina sobre carvão foi vigorosamente agitada a 23°C sob atmosfera de hidrogénio até a tlc indicar conversão completa. O catalisador foi separado por filtração, lavado cuidadosamente com MeOH ou EtOH e THF (1:1) [ou EtOAc], o solvente foi removido no vácuo para se 57 obter o composto em epígrafe, que se encontrava geralmente suficientemente puro para transformações ulteriores, mas que, se necessário, podia ser cristalizado a partir de hexano ou ciclo-hexano quente. Método b: Redução com 3η0ΐ2*2Η20
Uma mistura do composto nitro (1,0 mmole) e SnCl2*2H20 (5,0 mmole) foi ou agitada em EtOH (30 mL) a 70-80°C ou em alternativa em piridina (3 mL) e DMF (12 mL) a 23°C sob atmosfera de árgon até a tlc indicar conversão completa [cf. Tetr. Lett. 1984, 25, 839] . A mistura da reacção foi levada até pH 8 por adição de solução saturada de NaHC03 e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2S04. Remoção do solvente deixou um sólido amarelo, que - se necessário - pode ser purificado por cromatografia em coluna de sílica gel. Método c: Redução com Zn e NH4C1
A uma mistura do composto nitro (1,0 mmole) em EtOH/THF/solução saturada de NH4C1 (1:1:1, 30 mL) adicionou-se pó de zinco (3,0 mmole) e a mistura foi agitada a 70°C sob atmosfera de árgon até a tlc indicar conversão completa. Tratamento aquoso como descrito no método b. Exemplo J1 Éster terc-butilico do ácido (2-amino-5-dimetilamino-4- trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (5-dimetilamino-2-nitro-4-trifluorometil- fenil)-carbâmico (Exemplo Cl) por hidrogenação com 10% Pd/C de acordo com o processo geral J (método a). Obtido como uma substância amorfa amarela (1,34 g) · MASSA (ISP) 320 [(M+H)+],
Exemplo J2 58 Éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-fluoro-fenil)- carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-fluoro-2-nitro-fenil)-carbâmico (Exemplo A3) (32,54 g, 127 mmole) por hidrogenação com 10%
Pd/C de acordo com o processo geral J (método a) . Obtido como um sólido cor de laranja claro (25, 03 g) . MASSA (ISP) 227 [(M+H)+] ; PF 119-121°C.
Exemplo J3 Éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil- fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo A4) (30,0 g, 98 mmole) por hidrogenação com 10% Pd/C de acordo com o processo geral J (método a). Obtido como um sólido amarelo claro (26,5 g). MASSA (ISP) 277,2 [(M+H)+]; PF 133-135°C.
Exemplo J4 Éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-fenil)- carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-nitro-fenil)-carbâmico (Exemplo A5) (22,12 g, 85 mmole) por redução com SnCl2*2H20 de acordo com o processo geral J (método b). Obtido como um sólido vermelho (13,93 g) . MASSA (EI) 242 (M+) e 244 [ (M+2]+] ; PF 127-128°C.
Exemplo J5 Éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-fluoro-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-5-fluoro-2-nitro-fenil)- 59 carbâmico (Exemplo A6) (16,48 g, 56,7 mmole) por hidrogenação com 5% Pt/C de acordo com o processo geral J (método a). Obtido como um sólido castanho (14,78 g) . MASSA (ISP) 261,2 [(M+H)+] e 263 [(M+2+H)+] ; PF 85-87°C.
Exemplo J6 Éster terc-butilico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido [2-nitro-5- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo A) por hidrogenação com 5% Pt/C de acordo com o processo geral J (método a). Obtido como um sólido amarelo (17,374 g). MASSA (ISP) 375 [(M+H)+],
Exemplo J7 Éster terc-butilico do ácido_(2-amino-5-metoxi-4- trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (5-metoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo A8) (5,79 g, 17,2 mmole) por hidrogenação com 10% Pd/C de acordo com o processo geral J (método a). Obtido como um sólido amarelo (5,36 g) . MASSA (ISP) 307 [(M+H)+] ; PF 125°C.
Exemplo J8 Éster_terc-butilico_do_ácido_(2-amino-5-etoxi-4- trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)- carbâmico (Exemplo A9) (5,52 g, 15,8 mmole) por 60 hidrogenação com 10% Pd/C de acordo com o processo geral J (método a). Obtido como um sólido amarelo (3,84 g). MASSA (ISP) 321 [(M+H)+]; PF 53°C.
Exemplo J9 Éster terc-butilico do ácido (2-amino-4-metoxi-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (4-metoxi-2-nitro-fenil)-carbâmico (Exemplo AIO) por hidrogenação com 10% Pd/C de acordo com o processo geral J (método a). Obtido como um sólido branco (19,377 g) . MASSA (ISP) 239,3 [(M+H)+]; PF 114-115°C.
Exemplo J10
Ester terc-butilico do ácido (5-amino-2-dimetilamino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2-dimetilamino-2'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbâmico (Exemplo C2) (4,54 g, 12,1 mmole) por hidrogenação com 10% Pd/C de acordo com o processo geral J (método a) . Obtido como um sólido castanho claro (3,324 g). MASSA (ISP) 346, 4 [(M+H)+] ; PF 118-123°C.
Exemplo Jll Éster terc-butilico do ácido (2-amino-4-pirrol-l-il-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2-nitro-4-pirrol-l-il-fenil)-carbâmico (Exemplo All) por hidrogenação com 5% Pd/C de 61 acordo com o processo geral J (método a) . Obtido como um sólido branco (9,06 g). MASSA (ISP) 274 [(M+H)+] .
Exemplo J12 Éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metoxi-fenil)- carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-metoxi-2-nitro-fenil)-carbâmico (Exemplo A12) (12,234 g, 45,6 mmole) por hidrogenação com 10% Pd/C de acordo com o processo geral J (método a) . Obtido como um sólido cor de púrpura (7,185 g) . MASSA (EI) 238,1 (M+); PF 98-99°C.
Exemplo J13 Éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico (Exemplo A13) por hidrogenação com 5% Pt/C de acordo com o processo geral J (método a). Obtido como um sólido castanho claro (13,157 g). MASSA (ISP) 307 [(M+H)+] .
Exemplo J14 Éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-fenil) - carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-etoxi-2-nitro-fenil)-carbâmico (Exemplo A14) (8,65 g, 30,6 mmole) por hidrogenação com 10%
Pd/C de acordo com o processo geral J (método a) . Obtido como um sólido púrpura (6,45 g). 62 MASSA (ISP) 253 [(M+H)+]; PF 60-95°C.
Exemplo J15 Éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(ciclopropil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [5-(ciclopropil-metil-amino)-2-nitro-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo C3) (3,74 g, 9,96 mmole) por redução com SnCl2*2H20 de acordo com o processo geral J (método b). Obtido como um semi-sólido cor de laranja (2,00 g). MASSA (ISP) 346, 4 [(M+H)+].
Exemplo J16 Éster terc-butílico do ácido_(2-amino-4-cloro-5- isobutilamino-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-5-isobutilamino-2-nitro-fenil)- carbâmico (Exemplo C4) (1,93 g, 5,61 mmole) por redução com SnCl2*2H20 de acordo com o processo geral J (método b). Obtido como um sólido castanho (1,30 g, 74%). MASSA (ISP) 314,3 [(M+H)+].
Exemplo J17 Éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(metil-propil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [5-(metil-propil-amino)-2-nitro-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo C5) (3,78 g, 10,0 mmole) por hidrogenação com 10% Pd/C de acordo com o processo geral J (método a) . Obtido como um óleo vermelho (3, 40 g, 98%) . 63 MASSA (ISP) 248,4 [(M+H)+],
Exemplo J18 Éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(isobutil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [5-(isobutil-amino)-2-nitro-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo C6) (5,28 g, 13,99 mmole) por hidrogenação com 10% Pd/C de acordo com o processo geral J (método a) . Obtido como um sólido amarelo pálido (3,69 g, 76%) . MASSA (ISP) 348,5 [(M+H)+] ; PF 141°C.
Exemplo J19 Éster_terc-butílico_do_ácido_(2-amino-5-cloro-4- trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)- carbâmico (Exemplo Al) (7,00 g, 20,5 mmole) por redução com SnCl2*2H20 de acordo com o processo geral J (método b). Obtido como um sólido amarelo (3,13 g, 49%) . MASSA (ISP) 309,3 [(M-H)“] ; PF 170°C.
Exemplo J20 Éster_terc-butílico_do_ácido_(2-amino-5-metil-4- trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)- carbâmico (Exemplo A15) (3,40 g, 10,6 mmole) por hidrogenação com 10% Pd/C de acordo com o processo geral J (método a). Obtido como um sólido cinzento claro (3,0 g, 97%) . MASSA (ISP) 291,2 [(M+H)+]; PF 174°C.
Exemplo J21 64 Éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-cloro-4-metil- fenil)-carbâmico 0 éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-cloro-4-metil-fenil)-carbâmico foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-cloro-4-metil-2-nitro-fenil)-carbâmico (Exemplo A16) (11,9 g, 41,4 mmole) por redução com
SnCl2*2H20 de acordo com o processo geral J (método b) . Obtido como um sólido amarelo (9,25 g, 87%). MASSA (ISP) 257,1 [(M+H)+]; PF 147°C.
Exemplo J22 Éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil- fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-5-metil-2-nitro-fenil)-carbâmico (Exemplo A17) (4,45 g, 15,5 mmole) por redução com SnCl2*2H20 de acordo com o processo geral J (método b) . Obtido como um sólido amarelo (3,90 g, 98%). MASSA (ISP) 257,2 [(M+H)+] ; PF 171°C.
Exemplo J23 Éster_terc-butílico_do_ácido_(2-amino-4-metil-5- trifluorometil-fenil)-carbâmico
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-metil-2-nitro-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo A18) (4,68 g, 14,6 mmole) por hidrogenação com 10% Pd/C de acordo com o processo geral J (método a) . Obtido como um sólido branco (3,68 g, 87%). MASSA (ISP) 291,3 [(M+H)+] ; PF 144°C.
Exemplo J24 Éster terc-butílico do ácido_(2-amino-4-cloro-5- trifluorometil-fenil)-carbâmico 65 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-nitro-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo A19) (3,37 g, 0,99 mmole) por
redução com SnCl2*2H20 de acordo com o processo geral J (método b) . Obtido como um sólido cor de laranja (2,55 g, 83%) . MASSA (ISP) 309,2 [(M-H)“] ; PF 137°C.
Exemplo J25 Éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-etoxi-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-5-etoxi-2-nitro-fenil)-carbâmico (Exemplo A21) (7,04 g, 22,2 mmole) por hidrogenação com 5% Pt/C de acordo com o processo geral J (método a). Obtido como um sólido amarelo claro (6,32 g, 99%) . MASSA (ISN) 285 [(M-H)"] e 287 [(M+2+H)']; PF 148°C.
Exemplo J26 Éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometoxi-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do (2-nitro-4-trifluorometoxi-fenil)-carbâmico (Exemplo A22) (10,38 g, 32,2 mmole) por hidrogenação com 10% Pd/C de acordo com o processo geral J (método a). Obtido como um sólido castanho claro (8,76 g, 93%). MASSA (ISN) 293 [(M-H)']; PF 90°C.
Exemplo J27 Éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-pirrolidin-l-il-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-nitro-5-pirrolidin-l-il-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo Cl) (7,45 g, 19,75 mmole) por hidrogenação com 10% Pd/C de acordo com o 66 processo geral J (método a) . Obtido como um sólido cor de laranja claro (6,75 g, 99%). MASSA (ISP) 346 [(M+H)+] ; PF 101-103°C.
Exemplo J28 Éster terc-butilico do ácido (2-amino-5-morfolin-4-il-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (5-morfolin-4-il-2-nitro-4- trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo C8) (1,83 g, 4,68 mmole) por hidrogenação com 10% Pd/C de acordo com o processo geral J (método a) . Obtido como uma substância amorfa vermelha (1,72 g, 102%). MASSA (ISP) 362 [(M+H)+].
Exemplo J29 Éster terc-butilico do ácido (2-amino-5-ciclopropilmetoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (5-ciclopropilmetoxi-2-nitro-4- trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo A23) (5,18 g, 13,8 mmole) por hidrogenação com 10% Pd/C de acordo com o processo geral J (método a) . Obtido como um sólido castanho claro (3,80 g, 80%) . MASSA (ISP) 347 [(M+H)+]; PF 127°C.
Exemplo J30 Éster terc-butilico do ácido [2-amino-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido [2-nitro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico (Exemplo A24) (3,65 g, 11 mmole) por hidrogenação com 10% Pd/C de acordo com o processo geral J (método a). Obtido como um sólido castanho claro (3,16 g, 94%) . MASSA (ISP) 307 [(M+H)+]; PF 127-128°C.
Exemplo J31 67 Éster terc-butílico do ácido [2-amino-4-cloro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbêmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido ( [4-cloro-2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico (Exemplo A25) (8,70 g, 23,5 mmole) por hidrogenação com 5% Pt/C de acordo com o processo geral J (método a) . Obtido como um sólido amarelo (7,94 g, 99%). MASSA (ISP) 341,2 [(M+H)+] e 343 [(M+2+H)+] ; PF 91-93°C. Exemplo J32 Éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2-metoxi-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo A26) (7,90 g, 20,8 mmole) por hidrogenação com 10% Pd/C de acordo com o processo geral J (método a) . Obtido como um sólido amarelo (7, 00 g, 96%) . MASSA (ISP) 351 [(M+H)+]; PF 96-100°C.
Exemplo J33 Éster_terc-butílico_do_ácido_(2-amino-5-etil-4- trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-nitro-4-trifluorometil-5-vinil-fenil)-carbâmico (Exemplo A27) (1,20 g, 3,6 mmole) por hidrogenação com 10% Pd/C de acordo com o processo geral J (método a). Obtido como um sólido branco (1,289 g, 100%). MASSA (EI) 304 (M+) ; PF 133-139°C.
Exemplo J34 Éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-5-vinil-fenil)-carbâmico 68 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-nitro-4-trifluorometil-5-vinil-fenil)- carbâmico (Exemplo A27) (1,01 g, 3,0 mmole) por redução com SnCl2»2H20 de acordo com o processo geral J (método b) . Obtido como um sólido cor de laranja (669 mg, 74%) . MASSA (ISP) 303 [ (M+H)+] .
Exemplo J35 Éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-propoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-nitro-5-propoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo A28) (6,46 g, 17,7 mmole) por hidrogenação com 10% Pd/C de acordo com o processo geral J (método a). Obtido como um sólido branco (0,93 g, 16%). MASSA (ISP) 335 [(M+H)+]; PF 120°C.
Exemplo J36 Éster terc-butílico do ácido_(2-amino-5-propil-4- trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (E/Z)- (2-nitro-5-propenil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo A29) (3,0 g, 8,7 mmole) por hidrogenação com 5% Pt/C de acordo com o processo geral J (método a) . Obtido como um sólido amarelo (2, 984 g, 100%) . MASSA (ISN) 317 [(M-H)'] .
Exemplo J37 Éster terc-butílico do ácido_(2-amino-5-f luoro-4- trifluorometil-fenil)-carbâmico 69 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-fluoro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo A2) (3,34 g, 10,3 mmole) por hidrogenação com 10% Pd/C de acordo com o processo geral J (método a). Obtido como um sólido amarelo (2,93 g, 97%). MASSA (ISP) 295,2 [(M+H)+] ; PF 107-109°C.
Exemplo J38 Éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-nitro-5-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico [preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-hidroximetil-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo A30) (476mg, 1,42 mmole) por tratamento com 3,4-di-hidro-2H-pirano (0,19 mL, 2,12 mmole) e p-TsOH (5 mg, 0,03 mmole) em DCM a 0°C, mantendo a agitação a 0°C durante 15 min e a 23°C durante 18 h] (0,58 g, 1,38 mmole) por redução com SnCl2*2H20 de acordo com o processo geral J (método b) . Obtido como uma substância amorfa amarela (414 mg, 77%). MASSA (ISP) 391 [ (M+H)+] .
Exemplo J39
Ester terc-butílico do ácido (2-amino-5-ciclopropil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-ciclopropil-2-nitro-4- trifluorometil- fenil)-carbâmico (Exemplo A31) (460 mg, 1,33 mmole) por redução com SnCl2*2H20 de acordo com o processo geral J (método b). Obtido como um sólido cor de laranja (300 mg, 71%) . MASSA (ISP) 317,1 [(M+H)+] ; PF 134-137°C.
Exemplo J40 70 Éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(isobutil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [5-(isobutil-metil-amino)-2-nitro-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo C9) (3,88 g, 9,91 mmole) por hidrogenação com 10% Pd/C de acordo com o processo geral J (método a) . Obtido como um óleo cor de laranja (2,70 g, 75%). MASSA (ISP) 362,3 [(M+H)+].
Exemplo J41 Éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(isopropil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [5-(isopropil-metil-amino)-2-nitro-4- trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo CIO) (2,98 g, 7,90 mmole) por hidrogenação com 10% Pd/C de acordo com o processo geral J (método a) . Obtido como um óleo cor de laranja (2,42 g, 88%). MASSA (ISP) 348,5 [(M+H)+].
Exemplo J42
Ester terc-butílico do ácido [2-amino-4-cloro-5-(isobutil-metil-amino) -fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [4-cloro-5-(isobutil-metil-amino)-2-nitro-fenil]-carbâmico (Exemplo C24) (5,55 g, 15,5 mmole) por redução com SnCl2*2H20 de acordo com o processo geral J (método b). Obtido como um sólido castanho pálido (3,98 g, 78%) . MASSA (ISP) 328,3 [(M+H)+],
Exemplo J43 71 Éster terc-butílico do ácido [2-amino-4-cloro-5-(isopropil-metil-amino-fenil]-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [4-cloro-5-(isopropil-metil-amino)- 2- nitro-fenil]-carbâmico (Exemplo C12) (4,07 g, 11,8 mmole) por redução com SnCl2*2H20 de acordo com o processo geral J (método b) . Obtido como um sólido castanho pálido (3,08 g, 83%) . MASSA (ISP) 314,3 [(M+H)+] ; PF 116°C.
Os métodos seguintes são relativos à preparação dos 3-aril- 3- oxo-propionatos de etilo ou terc-butilo (fórmula geral IVa), que servem como módulos na síntese dos compostos alvo (Esquema de Síntese G) .
Processo geral K Método a) : Preparação de 3-aril-3-oxo-propionatos de etilo ou terc-butilo
Os 3-aril-3-oxo-propionatos de etilo ou terc-butilo foram preparados a partir dos cloretos de arilacilo e do sal de potássio do malonato de etilo ou terc-butilo [N°. CAS 6148-64-7 e 75486-33-8] com Et3N e MgCl2 em CH3CN entre 0°C e 23°C de acordo com Synthesis 1993, 290. Se o ácido arilcarboxílico livre foi utilizado nesta reacçâo, foi activado por tratamento com cloroformiato de etilo e Et3N em THF/CH3CN a 0°C antes da reacção com o sal de malonato. Método b) : Preparação de 3-aril-3-oxo-propionatos de terc-butilo
Os 3-aril-3-oxo-propionatos de terc-butilo foram alternativamente preparados a partir dos arilésteres de metilo ou etilo por tratamento com acetato de terc-butilo lítio [preparado por tratamento de acetato de terc-butilo com diisopropilamideto de lítio em THF a -78°C] na presença de terc-butóxido de lítio de acordo com Synthesis 1985, 45. 72
Se o produto contivesse matéria-prima residual após a purificação final, esta poderia ser removida por saponificação selectiva com LiOH em THF/Me0H/H20 a 23°C. Método c): Preparação de ácidos 3-aril-3-oxo-propiónicos Os ácidos 3-aril-3-oxo-propiónicos foram preparados a partir dos cloretos arilacilo e de malonato de bis(trimetilsililo) com Et3N e LiBr em CH3CN a 0°C de acordo com Synth. Commun. 1985, 15, 1039 (método cl) ou com n-BuLi em éter entre -60°C e 0°C de acordo com Synthesis 1979, 787 (método c2). Método d) : Preparação de 3-aril-3-oxo-propionatos de etilo ou terc-butilo
Os 3-aril-3-oxo-propionatos de etilo ou terc-butilo foram preparados a partir dos aril nitrilos e de bromoacetato de etilo ou terc-butilo [Nos. CAS 105-36-2 e 5292-43-3] com pó de zinco activado em THF a refluxo, seguido de tratamento do enamino éster obtido com 10% HC1 em THF a 23°C de acordo com J. Org. Chem. 1983, 48, 3835.
Exemplo Kl Éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il- fenil)-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metilico do ácido 3-piridin-3-il-benzóico [N°. CAS 79601-27-7] (1,00 g, 4,69 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b). Obtido como um óleo cor de laranja (673 mg) . MASSA (ISP) 298,4 [(M+H)+],
Exemplo K2 Éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-4-il- fenil)-propiónico 73 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido 3-piridin-4-il-benzóico [N°. CAS 126179-78-0] (3,60 g, 16.88 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b). Obtido como um óleo amarelo (3,88 g) . MASSA (ISN) 296, 3 [(M-H)'].
Exemplo K3 Éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido 3-piridin-2-il-benzóico [N°. CAS 98061-20-2] (9,42 g, 44,18 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b). Obtido como um óleo amarelo (8,35 g). MASSA (ISP) 298,4 [(M+H)+].
Exemplo K4 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido 3-(6-metil-piridin-3-il)-benzóico [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3-carboxifenilborónico (4,82 g, 29,07 mmole) e 3-bromo-2-metilpiridina (5,00 g, 29,07 mmole) em acetonitrilo (145 mL) e de solução 0,4M de Na2CC>3 (145 mL) foi desgaseificada e adicionou-se Pd(Ph3P)4 (1,68 g, 5 mole%). A mistura da reacção foi mantida a refluxo durante 16 h, evaporada à secura (cf. Synlett 2000, 829). O resíduo foi colocado em suspensão em MeOH (400 mL) e SOCI2 (10,5 mL, 145 mmole) foi adicionado gota a gota a 23°C e a mistura da reacção foi mantida a refluxo durante 4 h. Evaporada à secura, retomada em EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCCó e salmoura, 74 seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um óleo castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc.] (3,87 g, 17,0 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b) . Obtido como um óleo amarelo (4,73 g). MASSA (ISP) 312 [(M+H)+] .
Exemplo K5 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido 3-(2-metil-piridin-3-il)-benzóico [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3-carboxifenilborónico (3,96 g, 23,85 mmole), 3-bromo-2- metilpiridina (5,23 g, 21,68 mmole) e K3PO4 (7,60 g, 35,78 mmole) em dioxano (112 mL) foi desgaseifiçada e adicionou-se Pd(Ph3P)4 (1,37 g, 1,2 mmole). A mistura da reacçâo foi mantida a refluxo durante 5 h, evaporada à secura. O resíduo foi colocado em suspensão em MeOH (320 mL) e SOCI2 (7,87 mL, 108,4 mmole) foi adicionado gota a gota a 23°C e a mistura da reacção foi mantida a refluxo durante 16 h. Evaporada à secura, retomada em EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCCL e salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um óleo castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc.] (2,65 g, 11,66 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b). Obtido como um óleo incolor (2,62 g). MASSA (ISN) 310,2 [(M-H)"].
Exemplo K6 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-piridazin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico 75 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido 3-(6-metil-piridazin-3-il)-benzóico [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3-carboxifenilborónico (2,24 g, 13,5 mmole) e 3-cloro-6-metilpiridazina (1,79 g, 13,5 mmole) em acetonitrilo (67 mL) e de solução 0,4M de Na2CC>3 (67 mL) foi desgaseificada e adicionou-se Pd(Ph3P)4 (0,78 g, 5 mole%). A mistura da reacção foi mantida a refluxo durante 16 h, evaporada à secura (cf.
Synlett 2000, 829) . O resíduo foi colocado em suspensão em MeOH (200 mL) e SOCI2 (4,9 mL, 67,5 mmole) foi adicionado gota a gota a 23°C e a mistura da reacção foi mantida a refluxo durante 16 h. Evaporada à secura, retomada em EtOAc, lavada com solução saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um óleo castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc.] (2,57 g, 11,26 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b) . Obtido como um sólido amarelo claro (2,68 g). MASSA (ISP) 313 [(M+H)+] ; PF 68°C.
Exemplo K7 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido 3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-benzóico [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3-carboxifenilborónico (7,11 g, 42,8 mmole) e 3-cloro-6-metoxi-piridazina [N°. CAS 1722-10-7] (6,19 g, 42,8 mmole) em acetonitrilo (212 mL) e solução 0,4M de Na2C03 (212 mL) foi desgaseificada e adicionou-se Pd(Ph3P)4 (2,47 g, 5 mole%). A mistura da reacção foi mantida a refluxo durante 76 16 h, evaporada à secura (cf. Synlett 2000, 829). O resíduo foi colocado em suspensão em MeOH (630 mL) e SOCI2 (15,5 mL, 214,1 mmole) foi adicionado gota a gota a 23°C e a mistura da reacção foi mantida a refluxo durante 4 h. Evaporada à secura, retomada em EtOAc, lavada com solução saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um óleo castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc.] (5,41 g, 22,15 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b). Obtido como um óleo amarelo (6,39 g). MASSA (ISP) 329 [(M+H)+] .
Exemplo K8 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do 3-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-benzonitrilo [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3-cianofenilborónico [CAS-No. 150255-96-2] (4,74 g, 32,25 mmol), 3-bromo-2,6- dimetilpiridina [N°. CAS 3430-31-7] (5,00 g, 26, 87 mmole) e K3PO4 (8,56 g, 35,78 mmole) em dioxano (126 mL) foi desgaseificada e adicionou-se Pd(Ph3P)4 (1,53 g, 1,37 mmole). A mistura da reacção foi agitada a 90°C durante 18 h. Evaporada à secura, retomada em EtOAc, lavada com solução saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um sólido castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc.] (2,2 g, 10,6 mmole) tratada com bromoacetato de terc-butilo e zinco activado, seguido de hidrólise com 10% HC1 de acordo com o processo geral K (método d). Obtido como um óleo cor de laranja (2,61 g) . MASSA (ISP) 326, 4 [(M+H)+],
Exemplo K9 77 Éster terc-butílico do ácido 3-oxo~3-(3-piridazin-4-il-fenil)-propiónico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido 3-piridazin-4-il-benzóico [preparado pela seguinte sequência: i.) Uma mistura equimolar de ácido glioxílico e de m-tolil-acetaldeído [N°. CAS 72927-80-1] foi aquecida a 135°C durante 17 h. ii.) A 5-hidroxi-4-(m-tolil)-2(5H)-furanona obtida, em bruto, e hidrato de hidrazina em BuOH foram mantidos a refluxo durante 18 h de acordo com J. Med. Chem. 1987, 30, 239. iii.) A 5-m-tolil-2H-piridazin-3-ona obtida foi aquecida com excesso de oxicloreto de fósforo a 95°C durante 4 h. iv.) A 3-cloro-5-m-tolil-piridazina obtida foi hidrogenada em MeOH e EtOAc com 5% Pd/C na presença de NaOAc a 23°C. v.) A 4-m-tolil-piridazina obtida foi oxidada com KMnCh em HOAc aquoso a 100°C durante 4 h. vi.) O ácido 3-piridazin-4-il-benzóico obtido foi esterificado com SOCl2 em MeOH a 60°C.] por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b) . Obtido como um óleo amarelo (554 mg). MASSA (ISN) 297 [(M-H)'].
Exemplo K1Q Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do 3— (6— metoxi-piridin-3-il)-benzonitrilo [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3-cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2] (6,47 g, 44 mmole), 5-bromo-2- metoxipiridina [N°. CAS 13472-85- 0] (5,18 mL, 40 mmole) e K3PO4 (12,74 g, 60 mmole) em dioxano (200 mL) foi desgaseificada e adicionou-se Pd(Ph3P)4 (2,31 g, 5 mole%). A mistura da reacção foi agitada a 90°C durante 4,5 h. 78
Evaporada à secura, retomada em EtOAc, lavada com solução saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um sólido castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc.] (1,95 g, 9,28 mmole) tratado com bromoacetato de terc-butilo e zinco activado, seguido de hidrólise com 10% HC1 de acordo com o processo geral K (método d). Obtido como um óleo castanho (2,81 g) . MASSA (ISN) 326,2 [(M-H)“] .
Exemplo Kll Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-piridin-2-il) -fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do 3—(6— metil-piridin-2-il)-benzonitrilo [preparado pelo processo seguinte: Uma mistura do ácido 3-cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2] (11,10 g, 75,6 mmole), 2-bromo-6- metilpiridina [N°. CAS 5315-25-3] (10,0 g, 58,1 mmole) e K3PO4 (21,22 g, 100 mmole) em dioxano (250 mL) foi desgaseificada e adicionou-se Pd(Ph3P)4 (3,36 g, 5 mole%). A mistura da reacção foi aquecida a 90°C durante 38 h. Evaporada à secura, retomada em EtOAc, lavada com solução saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um sólido castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc.] (6,36 g, 32,7 mmole) tratado com bromoacetato de terc-butilo e zinco activado, seguido de hidrólise com 10% HC1 de acordo com o processo geral K (método d). Obtido como um óleo amarelo (7,84 g) . MASSA (ISN) 311 [(M-H)'].
Exemplo K12 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico 79 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido 3-(2-metil-piridin-4-il)-benzóico [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3-carboxifenilborónico (7,13 g, 43,0 mmole) e 4-bromo-2-metilpiridina [Chem. Pharm. Buli. 1990, 38 (9), 2446-2458] (7,40 g, 43,0 mmole) em acetonitrilo (215 ml) e solução 0,4M de Na2CC>3 (215 ml) foi desgaseifiçada e adicionou-se Pd(Ph3P)4 (5,0 g, 0,43 mmole). A mistura da reacção foi mantida a refluxo durante 18 h e evaporada à secura [Synlett 2000 (6), 829-831]. O resíduo foi colocado em suspensão em MeOH (215 ml), SOCI2 (15,6 ml, 215 mmole) foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente e a mistura da reacção foi aquecida a refluxo durante 4h. Tratamento aquoso e purificação adicional por cromatografia em coluna como descrito no exemplo K4] (10,1 g, 44,4 mmole) tratado com acetato de terc-butilo de acordo com o processo geral K (método b) . Obtido como um óleo amarelo claro (9,50 g, 69%) . MASSA (ISP) 312,3 [(M+H)+].
Exemplo Kl3 Éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido 3-(3-pirimidin-5-il)-benzóico [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3- carboxifenilborónico (7,13 g, 43,0 mmole) e 5-bromo-pirimidina (6,84 g, 43,0 mmole), disponível no comércio, em acetonitrilo (215 ml) e solução 0,4M de Na2CC>3 (215 ml) foi desgaseifiçada e adicionou-se Pd(Ph3P)4 (5,0 g, 0,43 mmole. A mistura da reacção foi mantida a refluxo durante 4 h e evaporada à secura [Synlett 2000 (6)829-831]. O resíduo foi colocado em suspensão em MeOH (215 ml),SOCl2 (15,6 ml, 215 mmole) foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente e 80 a mistura da reacção foi mantida a refluxo durante 4 h. Tratamento aquoso e purificação adicional por cromatografia em coluna tal como descrito no exemplo K4] (7,63 g, 35,6 mmole) tratado com acetato de terc-butilo de acordo com o processo geral K (método b) . Obtido como um óleo amarelo claro (6,17 g, 58%) . MASSA (ISP) 299, 4 [ (M+H)+] .
Exemplo Kl4 Éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propiónico O composto em epigrafe foi preparado a partir do éster metilico do ácido 3-(3-pirazin-2-il)-benzóico [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3- carboxifenilborónico (7,13 g, 43,0 mmole) e 2-cloro-pirazina (4,93 g, 43,0 mmole), disponível no comércio, em acetonitrilo (215 ml) e solução 0,4M de Na2C03 (215 ml) foi desgaseificada e adicionou-se Pd(Ph3P)4 (5,0 g, 0,43 mmole). A mistura da reacção foi mantida a refluxo durante 4 h e evaporada à secura [Synlett 2000 (6), 829-831]. O resíduo foi colocado em suspensão em MeOH (215 ml), SOCI2 (15,6 ml, 215 mmole) foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente e a mistura da reacção foi mantida a refluxo durante 5 h. Tratamento aquoso e purificação adicional por cromatografia em coluna tal como descrito no exemplo K4] (6,79 g, 31,7 mmole) tratado com acetato de terc-butilo de acordo com o processo geral K (método b) . Obtido como um óleo cor de laranja (4,57 g, 48%). MASSA (ISP) 299, 4 [(M+H)+].
Exemplo Kl5 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico 81 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do ácido 3-cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2], disponível no comércio, e de 4-bromo-2,6-dimetilpiridina [Chem. Pharm. Buli. 1990, 38, 2446 e J. Org. Chem. 1962, 27, 1665] de acordo com o processo geral K (método d, exemplo K8) . Obtido como um óleo cor de laranja. MASSA (ISP) 326,4 [(M+H)+],
Exemplo Kl6 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-pirazin-2-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do ácido 3-cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2], disponível no comércio, e de 2-cloro-6-metilpirazina, disponível no comércio, de acordo com o processo geral K (método d, exemplo K8). Obtido como um óleo castanho claro. MASSA (ISP) 313,3 [(M+H)+].
Exemplo Kl7 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,5-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do ácido 3-cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2], disponível no comércio, e de 4-bromo-2,5-dimetil-piridina [N°. CAS 17117-23-6] de acordo com o processo geral K (método d, exemplo K8). Obtido como um óleo amarelo claro. MASSA (ISP) 326,2 [(M+H)+].
Exemplo Kl8 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,3-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico 82 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do ácido 3-cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2], disponível no comércio, e de 4-bromo-2,3-dimetil-piridina [N°. CAS 259807-91-5] de acordo com o processo geral K (método d, exemplo K8). Obtido como um óleo cor de laranja. MASSA (ISP) 326,3 [(M+H)+].
Exemplo Kl9 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(5-etil-2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do ácido 3-cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2], disponível no comércio, e de 4-bromo-5-etil-2-metil-piridina [N°. CAS 98488-99-4] de acordo com o processo geral K (método d, exemplo K8). Obtido como um óleo cor de laranja. MASSA (ISP) 340,2 [(M+H)+].
Exemplo K20 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do ácido 3-cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2], disponível no comércio, e de 4-bromo-2-etil-piridina [N°. CAS 156761 — 88 — 5] de acordo com o processo geral K (método d, exemplo K8) . Obtido como um óleo castanho claro. MASSA (ISP) 326,2 [(M+H)+].
Exemplo K21 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do 3— (6— ciclopropil-piridin-3-il)-benzonitrilo [preparado pelo 83 seguinte processo: Uma mistura de ácido 3- cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2] (8,82 g, 60 mmole), 5-bromo-2-ciclopropilpiridina em bruto {preparada pelo seguinte processo: Uma mistura de 2,5-dibromopiridina (11,85 g, 50 mmole), cloreto de ciclopropilzinco (0,4 M em THF, 160 mL, 64 mmole), Pd(PPh2)4 (578 mg, 1 mole%) em THF (55 mL) foi agitada sob atmosfera de árgon a 70°C durante 1,5 h. Arrefecida até à temperatura ambiente, deitada em solução saturada de NaHC03, extraída com éter, lavada com salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um óleo castanho (12,36g).} (ca. 60 mmole), Pd(PPh3)4 (1, 733 g, 3 mole%) e K2CC>3 (13,82 g, 100 mmole) em tolueno (250 mL) , EtOH (22 mL) e H20 (50 mL) foram agitados a 80°C durante 14 h. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente, diluiu-se com EtOAc, lavou-se com solução saturada de NaHCCh e salmoura, secou-se sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um sólido castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc. ] (9,88 g, 44,87 mmole) por tratamento com bromoacetato de terc-butilo e zinco activado, seguido de hidrólise com 10% HCl de acordo com o processo geral K (método d). Obtido como um óleo amarelo claro (9,65 g, 64%) . MASSA (ISP) 338,3 [(M+H)+]; PF 72°C.
Exemplo K22 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-isopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do 3— (6— isopropil-piridin-3-il)-benzonitrilo [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3-cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2]] (5,78 g, 39,3 mmole), 5-bromo-2-isopropenil-piridina em bruto {preparada pelo seguinte processo: Uma solução de ZnCl2 seco (6,81 g, 50 mmole) em THF (71 mL) foi adicionada gota a gota a uma 84
solução de brometo de isopropenilmagnésio 0,5M (100 mL, 50 mmole) a -75°C e a mistura foi deixada aquecer até aos 23°C. Uma solução de 2,5-dibromopiridina (9,12 g, 35,5 mmole) e Pd(PPh3)4 (450 mg, 0,39 mmole) em THF (50 mL) foi adicionada gota a gota a 23°C e a mistura da reacção foi mantida a refluxo durante 20 h. Arrefecida até à temperatura ambiente, vertida sobre uma solução saturada de NaHCOs, extraida com éter, lavada com salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um liquido castanho (10,98g) .} (ca. 36 mmole), Pd(PPh3)4 (1,24 g, 3 mole%) e K3P04 (11,38 g, 53,1 mmole) em dioxano (180 mL) foi agitada a 90°C durante 18 h. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente, diluiu-se com EtOAc, lavou-se com solução saturada de NaHC03 e salmoura, secou-se sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um sólido castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc para se obter um sólido amarelo (4,91 g, 22,3 mmole) . Este material foi hidrogenado com Pd/C 10 % (0,89 g, 0,84 mmole) em EtOAc (210 mL) a 23°C durante 28 h.] (4,71 g, 21,2 mmole) tratado com bromoacetato de terc-butilo e zinco activado, seguido de hidrólise com 10% HC1 de acordo com o processo geral K (método d). Obtido como um óleo amarelo claro (4,95 g, 69%) . MASSA (ISP) 340 [(M+H)+].
Exemplo K23 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-etil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do 3-(6-etil-piridin-3-il)-benzonitrilo [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3-cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2] (2,77 g, 18,8 mmole), 5-bromo-2-etil-piridina [N°. CAS 38749-90-5] (3,24 g, 15,7 mmole), 85
Pd(PPh3)4 (906 mg, 3 mole%) e K3P04 (4,99 g, 23,5 mmole) em dioxano (77 mL) foi agitada a 90°C durante 18 h. Arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um sólido castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexane/EtOAc para se obter um líquido amarelo.] (1,94 g, 9,32 mmole) tratado com bromoacetato de terc-butilo e zinco activado, seguido de hidrólise com 10% HC1 de acordo com o processo geral K (método d). Obtido como um óleo amarelo claro (2,23 g, 74%). MASSA (ISP) 326 [ (M+H)+] .
Exemplo K24 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster etílico do ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-benzóico [preparado pela seguinte sequência: 1.) Uma mistura do éster etílico do ácido 3-piridin-4-il-benzóico [N°. CAS 4385-74-4] (4,711 g, 20,7 mmole) e peróxido de hidrogénio (3,4 mL, 33,2 mmole) foi aquecida a 70°C durante 8 dias {após 4 dias adicionou-se mais peróxido de hidrogénio (2,1 mL, 20,7 mmole)}, depois removeu-se o solvente, adicionou-se água (duas vezes 15 mL) e os compostos voláteis foram de novo removidos. 2.) O éster etílico do ácido 3-(l-oxi-piridin-4-il)-benzóico (4,763 g, 19,58 mmole), obtido, cianeto de trimetilsililo (7,35 mL, 58,7 mmole) e trietilamina (5,46 mL, 39,2 mmole) em acetonitrilo (20 mL) foram mantidos a refluxo durante 22,5 h. Após evaporação do solvente, o resíduo foi tornado alcalino com 3N Na2C03 (130 mL) e extraído cinco vezes com diclorometano (120 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H20 (lOOml) e salmoura (100 mL), secas sobre Na2S04. Remoção do solvente 86 no vácuo deixou um resíduo castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexane/EtOAc.] (4,51 g, 17,88 mmole) tratado com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b). Obtido como um óleo amarelo (2,53 g) . MASSA (ISN) 321,3 [(M-H)"].
Exemplo K25 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do 3— (6— amino-piridin-3-il)-benzonitrilo [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3-cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2] (17,0 g, 115,7 mmole), 2-amino-5-bromo- piridina [N°. CAS 1072-97-5] (15,64 g, 90,4 mmole),
Pd(PPh3)4 (5,0 g, 5 mole%) e solução 0,4 M de Na2C03 (450 mL) em acetonitrilo (450 mL) foi agitada a 90°C durante 2 dias. Arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um sólido castanho que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexane/EtOAc para se obter um sólido amarelo.] (4,34 g, 22,23 mmole) tratado com bromoacetato de terc-butilo e zinco activado, seguido de hidrólise com 10% HC1 de acordo com o processo geral K (método d) . Obtido como um sólido castanho claro (4,41 g, 63%). MASSA (ISN) 311,1 [(M-H)"]; PF 78-80°C.
Exemplo K26 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-ciano-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido 3-(6-ciano-piridin-3-il)-benzóico 87 [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3-carboxifenilborónico (2,08 g, 12,51 mmole) e 5-bromo-piridina-2-carbonitrilo [N°. CAS 97483-77-7] (2,08 g, 11,37 mmole) em acetonitrilo (55 ml) e solução 0,4M de Na2CC>3 (55 mL) foi desgaseificada e adicionou-se Pd(PPh3) 4 (657 mg, 0,57 mmole). A mistura da reacção foi mantida a refluxo durante 18 h e evaporada à secura [Synlett 2000 (6), 829— 831]. O residuo foi colocado em suspensão em MeOH (300 mL), adicionou-se gota a gota SOCI2 (2,61ml, 36 mmole) a 23°C e a mistura da reacção foi agitada a 23°C durante 3 dias. Concentrada no vácuo até cerca de 100 mL, diluída com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um residuo castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc] (1,38 g, 5,79 mmole) tratado com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b) . Obtido como um óleo cor de laranja (530 mg). MASSA (ISN) 323,3 [ (M-H)'] .
Exemplo K27 Éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridazin-3-il-fenil)-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metilico do ácido 3-piridazin-3-il-benzóico [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3- carboxifenilborónico (6,98 g, 42,06 mmole) e 3- cloropiridazina [N°. CAS 1120-95-2] (4,817 g, 42,06 mmole)
em acetonitrilo (210 ml) e solução 0,4M de Na2C03 (210 ml) foi desgaseificada e adicionou-se Pd(PPh3)4 (2,43 g, 2,1 mmole). A mistura da reacção foi mantida a refluxo durante 15 h e evaporada à secura [Synlett 2000 (6), 829-831]. O residuo foi colocado em suspensão em MeOH (500 ml), 88 adicionou-se gota a gota SOCI2 (15,3 ml, 211 mmole) a 23°C e a mistura da reacção foi agitada a refluxo durante 16 h. Concentrada no vácuo para cerca de 100 mL, diluída com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCCç e salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um resíduo castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc.] (7,35 g, 34,32 mmole) tratado com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b) . Obtido como um óleo amarelo (8,306 g, 81%). MASSA (ISP) 299, 3 [ (M+H)+] .
Exemplo K28 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do 3— (6— dimetilamino-piridin-3-il)-benzonitrilo [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3- cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2] (6,994 g, 47,6 mmole), (5-bromo-piridin-2-il)-dimetil-amina [N°. CAS 26163-07-5] (7,326 g, 36,6 mmole), Pd(PPh3)4 (2,116 g, 1,83 mmole) e K3PO4 (12,436 g, 58,6 mmole) em dioxano (180 mL) foi agitada a 90°C durante 24 h. Arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um sólido castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc para se obter um sólido amarelo] (1,157 g, 5,2 mmole) tratado com bromoacetato de terc-butilo e zinco activado, seguido de hidrólise com 10% HC1 de acordo com o processo geral K (método d) . Obtido como um óleo amarelo (1,382 g, 78%).
Massa (ISP) 341 [(M+H)+], 89
Exemplo K29 Éster terc-butilico do ácido 3-[3-(2-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do 3— (2— ciclopropil-piridin-3-il)-benzonitrilo [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3- cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2] (8,82 g, 60 mmole), éster 2-ciclopropil-piridin-3-ilo do ácido trifluorometanossulfónico, bruto, {preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de éster 2-bromo-piridin-3-ilo do ácido trifluorometanossulfónico [N°. CAS 157373-97-2] (5,45 g, 17,81 mmole), cloreto de ciclopropilzinco (0,4 M em THF, 60 ml, 24 mmole), Pd(PPh3)4 (200 mg, 1 mole%) em THF (20 mL) foi agitada a 70°C sob atmosfera de árgon, durante 1,5 h. Arrefecida até à temperatura ambiente, vertida sobre uma solução saturada de NaHC03, extraída com éter, lavada com salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um óleo amarelo (5,88 g) } (ca. 18 mmole), Pd(PPh3)4 (617 mg, 3 mole%) e K2CO3 (4,92 g, 32 mmole) em tolueno (90 mL), EtOH (8 mL) e H20 (18 mL) foi agitada a 80°C durante 13 h. Arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCCb e salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um sólido castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc] (3,69 g, 16,75 mmole) tratado com bromoacetato de terc-butilo e zinco activado, seguido de hidrólise com 10% HC1 de acordo com o processo geral K (método d) . Obtido como um óleo amarelo (4,32 g, 76%) . MASSA (ISN) 336,1 [(M-H)"].
Exemplo K30 90 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do 3-(4-metil-piridin-3-il)-benzonitrilo [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3-cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2] (8,82 g, 60 mmole), 3-bromo-4- metilpiridina [N°. CAS 3430-22-6] (8,60 g, 50 mmole),
Pd(PPh3)4 (1,73 g, 3 mole%) e solução 2M de K2CO3 (50 mL) em tolueno (250 mL) e EtOH (22 mL) foi agitada a 80°C durante 3 h. Arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCCb e salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um sólido castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc.] (8,90 g, 45,8 mmole) tratado com bromoacetato de terc-butilo e zinco activado, seguido de hidrólise com 10% HC1 de acordo com o processo geral K (método d) . Obtido como um óleo cor de laranja (12,22 g, 86%). MASSA (ISP) 312,3 [(M-H)"].
Exemplo K31 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-etil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico
O composto em epígrafe foi preparado a partir do 3-(2-etil-piridin-3-il)-benzonitrilo [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3-cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2] (3,53 g, 24 mmole), éster 2-etil-piridin-3-ilo do ácido trifluoro-metanossulfónico, em bruto, [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de éster 2-bromo-piridin-3-ilo do ácido trifluoro-metanossulfónico [N°. CAS 157373-97-2] (6,12 g, 20 mmole), dietilzinco (1,1 M em tolueno, 11 mL, 12 mmole), Pd(PPh3)4 (230 mg, 1 mole%) em THF (90 mL) foi agitada sob atmosfera de árgon a 70°C 91 durante 1 h. Arrefecida até à temperatura ambiente, deitada em solução saturada de NaHC03, extraída com éter, lavada com salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um óleo amarelo (5,lOg) .} (ca. 20 mmole), Pd(PPh3) 4 ( 690 mg, 3 mole%) e K2C03 (5, 53 g, 40 mmole) em tolueno (100 mL), EtOH (9 mL) e H20 (20 mL) foi agitada a 80°C durante 4,5 h. Arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um sólido castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexane/EtOAc.] (3,44 g, 16,5 mmole) tratado com bromoacetato de terc-butilo e zinco activado, seguido de hidrólise com 10% HC1 de acordo com o processo geral K (método d). Obtido como um óleo amarelo (1,11 g, 21%). MASSA (ISP) 326 [(M+H)+] .
Exemplo K32 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(4,6-dimetil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do 3-(4,6-dimetil-piridin-3-il)-benzonitrilo [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3-cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2] (8,82 g, 60 mmole), 5-bromo-2,4-dimetil- piridina [N°. CAS 27063- 92-9] (9,3 g, 50 mmole), Pd(PPh3)4 (1,73 g, 3 mole%) e solução 2M de K2C03 (50 mL) em dioxano (250 mL) e EtOH (22 mL) foi agitada a 80°C durante 3,5 h. Arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um sólido castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc.] (8,90 g, 42,7 mmole) tratado com bromoacetato de terc-butilo e zinco activado, 92 seguido de hidrólise com 10% HC1 de acordo com o processo geral K (método d). Obtido como óleo amarelo (2,73 g, 20%). MASSA (EI) 325,1 (M+) .
Exemplo K33 Éster terc-butilico do ácido 3-[3-(6-ciclopropil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do 3-(6-ciclopropil-4-metil-piridin-3-il)-benzonitrilo [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3- cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2] (5,15 g, 35 mmole), 5-bromo-2-ciclopropil-4-metil-piridina {preparada pelo seguinte processo: Uma mistura de 2,5-dibromo-4-metil-piridina [N°. CAS 3430-26-0] (12,55 g, 50 mmole), cloreto de ciclopropilzinco (0,4 M em THF, 156 mL, 62,5 mmole),
Pd(PPh3) 4 (580 mg, 1 mole%) em THF (55 mL) foi agitada sob atmosfera de árgon a 70°C durante 1 h. Arrefecida até à temperatura ambiente, deitada numa solução saturada de
NaHC03, extraída com éter, lavada com salmoura, seca sobre Na2SC>4. Remoção do solvente no vácuo deixou um óleo amarelo (6,24 g) .} (6,19 g, 29,2 mmole), Pd(PPh3)4 (1,01 g, 3 mole%) e solução 2M de K2C03 (29 mL) em tolueno (146 mL) e EtOH (13 mL) foi agitada a 80°C durante 3 h. Arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um sólido castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc. ] (5,11 g, 21,8 mmole) tratado com bromoacetato de terc-butilo e zinco activado, seguido de
hidrólise com 10% HC1 de acordo com o processo geral K (método d). Obtido como um sólido esbranquiçado (1,93 g, 25%) . MASSA (EI) 351 (M+) ; PF 65-73°C. 93
Exemplo K34 Éster terc-butilico do ácido 3- [3- (2-etil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do 3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-benzonitrilo [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3-cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2] (11,31 g, 76,9 mmole), 4-bromo-2-etil-6- metil-piridina [N°. CAS155887-27-7] (12,83 g, 64,1 mmole),
Pd(PPh3)4 (2,22 g, 3 mole%) e K2CO3 (17,73 g, 128,2 mmole) em tolueno (360 mL), EtOH (29 mL) e H2O (72 mL) foi agitada a 80°C durante 2 h. Arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um sólido castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc.] (12,34 g, 55,5 mmole) tratado com bromoacetato de terc-butilo e zinco activado, seguido de hidrólise com 10% HC1 de acordo com o processo geral K (método d). Obtido como um óleo amarelo (15.21 g, 81%). MASSA (EI) 339 (M+) .
Exemplo K35 Éster terc-butilico do ácido 3-[3-(6-etil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do 3-(6-etil-4-metil-piridin-3-il)-benzonitrilo [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3-cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2] (3,53 g, 24 mmole), 5-bromo-2-etil-4-metil-piridina {preparada pelo seguinte processo: Uma mistura de 2,5-dibromo-4-metil-piridina [N°. CAS 3430-26-0] (5,0 g, 20 mmole), dietilzinco (1,1 M em tolueno, 10,9 mL, 12 mmole), Pd(PPh3)4 (231 mg, 1 mole%) em THF (90 mL) foi 94 agitada sob atmosfera de árgon a 70°C durante 0,5 h. Arrefecida até à temperatura ambiente, deitada sobre solução saturada de NaHC03, extraída com éter, lavada com salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo seguido de cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc deixou um óleo incolor (5,321 g) .} (5,321 g, 20 mmole), Pd(PPh3) 4 (693 mg, 3 mole%) e K2C03 (5,53 g, 40 mmole) em tolueno (100 mL) , EtOH (9 mL) e H20 (20 mL) foi agitada a 80°C durante 3,5 h. Arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um sólido castanho que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo- hexano/EtOAc.] (2,330 g, 10,5 mmole) tratado com
bromoacetato de terc-butilo e zinco activado, seguido de hidrólise com 10% HC1 de acordo com o processo geral K (método d). Obtido como um óleo castanho (2,926 g, 82%). MASSA (EI) 339 (M+) .
Exemplo K36 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-ciclopropil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do 3 — (2 — ciclopropil-6-metil-piridin-4-il)-benzonitrilo [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3- cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2] (0,71 g, 4,8 mmole), 4-bromo-2-ciclopropil-6-metil-piridina {preparada pelo seguinte processo: Uma mistura de 2,4-dibromo-6-metil-piridina [N°. CAS 79055-52-0] (1,00 g, 4,0 mmole), cloreto de ciclopropilzinco (0,4 M em THF, 12,5 mL, 5 mmole), Pd(PPh3)4 (46 mg, 1 mole%) em THF (4,4 mL) foi agitada sob atmosfera de árgon a 70°C durante 1 h. Arrefecida até à temperatura ambiente, deitada numa solução saturada de NaHC03, extraída com éter, lavada com salmoura, seca sobre 95
Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um óleo castanho.} (ca. 4 mmole), Pd(PPh3)4 (139 mg, 3 mole%) e K2CO3 (1,11 g, 8,0 mmole) em tolueno (22 mL) , EtOH (1,8 mL) e H2O (4,5 mL) foi agitada a 80°C durante 2 h. Arrefecida até à temperatura ambiente, diluida com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCCt e salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um sólido castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc.] (0,94 g, 4,0 mmole) tratado com bromoacetato de terc-butilo e zinco activado, seguido de hidrólise com 10% HC1 de acordo com o processo geral K (método d). Obtido como um óleo amarelo (1,17 g, 83%). MASSA (ISP) 352 [(M+H)+],
Exemplo K37 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-isobutil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do ácido 3-cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2] disponível no comércio, e de 4-cloro-2-isobutil-piridina [D.L. Comins; J. Org. Chem. 50 (1985) 4410] de acordo com o processo geral K (método d; exemplo K8). Obtido como um óleo amarelo. MASSA (ISP) 354,3 [(M+H)+].
Exemplo K38 Éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-[3-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-fenil]-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do ácido 3-cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2], disponível no comércio, e de 4-cloro-2-trifluorometil-piridina [N°. CAS 131748-14-6] de acordo com o processo geral K (método d; exemplo K8). Obtido como um óleo cor de laranja. MASSA (ISP) 364,0 [(M-H)"] .
Exemplo K39 96 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-isopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do ácido 3-cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2], disponível no comércio, e de 4-cloro-2-isopropil-piridina [N°. CAS 98420-91-8] de acordo com o processo geral K (método d; exemplo K8). Obtido como um óleo castanho claro. MASSA (ISP) 340,3 [(M+H)+].
Exemplo K40
Éster terc-butílico do ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propiónico Oxidação do éster metílico do ácido 3-(2-metil-piridin-4-il)-benzóico (26,2 g, 0,11 mole; exemplo K12) com H2O2 (30%, 31,5 ml, 0,31 mole) em ácido acético (117 mL) a 70°C durante 27 h e reacção subsequente do N-óxido em anidrido do ácido acético (22 mL) a 135°C durante 30 min produziu, após purificação aquosa, 0 éster metílico do ácido 3— (2— acetoximetil-piridin-4-il)-benzóico (25,3 g, 82%) como um óleo castanho.
Hidrólise do éster metílico do ácido 3-(2-acetoximetil-piridin-4-il)-benzóico (25,3 g, 0,09 mmole), em bruto) com metanolato de sódio (5,4M em metanol, 5 ml) em metanol (100 ml) à temperatura ambiente, durante 48 h conduziu após tratamento aquoso e purificação por cromatografia em coluna (acetato de etilo) ao éster metilico do ácido 3—(2— hidroximetil-piridin-4-il)-benzóico (óleo castanho, 14,7 g, 68%), que por reacção com 3,4-di-hidro-2H-pirano (9,3 ml, 0,10 mole) em diclorometano (165 ml) à temperatura ambiente, durante 22h produziu após tratamento aquoso e purificação por cromatografia em coluna (acetato de etilo) material que não reagiu (9,46 g) e éster metílico do ácido 97 (RS)-3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-benzóico (7,88 g, 35%) como um óleo castanho claro.
Reacção do éster metílico do ácido (RS)-3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-benzóico com acetato de terc-butilo de acordo com o processo geral K (método d; exemplo K8) produziu o composto em epígrafe como um óleo amarelo claro. MASSA (ISP) 412,2 [(M+H)+].
Exemplo K41 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido 3-(6-metil-pirimidin-4-il)-benzóico [preparado pelo seguinte processo: Uma solução de éster metílico do ácido 3-clorocarbonil-benzóico (19,9 g, 0,1 mole) em Et20 (20 ml) foi adicionada a 5°C a uma solução do sal de magnésio do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-butírico [preparado de éster terc-butílico do ácido 3-oxo-butírico (13,4 ml, 82 mmole) e de etóxido de magnésio, recém-preparado [a partir de Mg (2,65 g, 109 mole) em etanol (25 ml) /CC14 (0,5 ml)] de acordo com Helv. Chim.
Acta 1952, 35, 2280]. A mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 15 h e depois deitada em solução saturada de NH4C1. O pH foi ajustado para 1,6 por adição de HC1 a 25% e a mistura foi extraída com Et20. O óleo cor de laranja(27 g) obtido foi aquecido em tolueno (400ml) na presença de p-TsOH mono-hidrato (0,69 g, 3,6 mmole) a 100°C durante 4 h. Após arrefecer, o solvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi dissolvido em AcOEt. A solução foi lavada com solução saturada de NaHCCb e salmoura, seca sobre Na2S04 e evaporada no vácuo para se obter éster 98 metílico do ácido 3-(3-oxo-butiril)-benzóico (15,6 g) . Uma amostra deste material (3,0 g, 13,6 mmole) foi agitada com 2N KOH (40 ml) à temperatura ambiente durante 10 min. A mistura foi acidificada para pH 1 com 3N HC1 e o precipitado foi isolado por filtração e triturado com AcOEt para se obter ácido 3-(3-oxo-butiril)-benzóico (2,3 g). Uma solução deste material (2,2 g, 11,0 mmole) em formamida (5,3 ml, 132 mmole) foi aquecida a 180°C durante 1 h. A mistura foi arrefecida e repartida entre AcOEt e solução saturada de NaHC03. A fase aquosa foi acidificada com 3N HC1 para pH 2,6 e extraída com AcOEt e o produto bruto obtido foi esterificado por aquecimento em MeOH (12 mL)/4N HCl-Et20 (3 mL) durante 18 h a 40°C para se obter o éster metílico como cristais brancos (0,33 g).] (0,8 g, 3,5 mmol) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b) . Obtido como um óleo amarelo claro (1,34 g, produto bruto).
Exemplo K42 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido 3-(2-metil-pirimidin-4-il)-benzóico [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3-acetil-benzóico (0,82 g, 5 mmole), N-(bis-acetilamino-metil)-acetamida (0,94 g, 5 mmole) e H2S04 concentrado (0,01 mL) foi aquecida a 155°C durante 6 h. A mistura depois de arrefecida foi diluída com H20 (20 mL) e o precipitado foi recolhido, seco e esterifcado por aquecimento em MeOH (12 mL) /4N HCl-Et20 (3 mL) durante 20 h a 40°C; cristais brancos (0,27 g) . ] (0,80 g, 3,5 mmole) por tratamentp com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral 99 K (método b). Obtido como um sólido amarelo (1,36 g, produto em bruto). MASSA (ISP) 313,3 [(M+H)+].
Exemplo K43 Éster terc-butilico do ácido 3-oxo-3-(3-pirimidin-4-il-fenil)-propiónico 0 composto em epigrafe foi preparado a partir do éster metilico do ácido 3-pirimidin-4-il-benzóico [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3-acetil-benzóico (2,46 g, 15 mmole), N-(bis-formilamino-metil)-formamida (2,18 g, 15 mmole) e H2S04 concentrado (0,1 mL) foi aquecida a 155°C durante 3 h. A mistura depois de arrefecida foi diluída com H20 (20 ml) e o precipitado foi recolhido, seco e esterificado por aquecimento em MeOH (12ml)/4N HCl-Et20 (3ml) durante 20 h a 40°C; sólido branco (1,06 g).] (0,90 g, 4,2 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b) . Obtido como um óleo amarelo claro (1,58 g, produto em bruto). MASSA (ISP) 299, 4 [(M+H)+] .
Exemplo K44 Éster terc-butilico do ácido 3-oxo~3-(3-pirimidin-2-il-fenil)-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metilico do ácido 3-pirimidin-2-il-benzóico [preparado pelo seguinte processo: O ácido 3-pirimidin-2-il-benzóico (3,0 g) foi esterificado por aquecimento em MeOH (160 ml)/4N HCl-Et20 (40 ml) durante 16 h a 40°C; cristais brancos (1,99 g) . ] (1,99 g, 9,3 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b). Obtido como um óleo amarelo (3,24 g, produto em bruto). MASSA (ISP) 299,4 [(M+H)+].
Exemplo K45 100 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido 3-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-benzóico [preparado pelo seguinte processo: A uma solução do ácido 3-(3-oxo-butiril)-benzóico (2,06 g, 10 mmole) e hidrocloreto de guanidina (0,96 g, 10 mmole) em H20 (10 mL) foi adicionado 2N NaOH (3 mL) e a mistura foi agitada a 100°C durante 72 h, o pH da mistura a ser mantido entre 6-7 por adição ocasional de 2N NaOH. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o pH foi ajustado para 3 com 3N HCl e o precipitado foi recolhido, seco e esterificado por agitação em IN HCl-MeOH (40 ml) durante 3 dias à temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por cromatografia (sílica gel, AcOEt) para dar o éster metílico como um sólido amarelo (0,61 g) .] (0,73 g, 3 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b) . Obtido como um óleo amarelo claro (0,85 g). MASSA (ISP) 328,4 [(M+H)+] .
Exemplo K46 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(3-metil-[1,2,4]triazin-6-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido 3-(3-metil-[1,2,4]triazin-6-il)-benzóico [preparado pelo seguinte processo: A uma solução de ácido 3-bromoacetil-benzóico (2,43 g, 10 mmole) em DMSO (17 ml) foi adicionado HBr aquoso a 48% (3,4 ml) e a mistura foi agitada a 55°C durante 0,5 h. A mistura depois de arrefecida foi repartida entre AcOEt e H20, a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca e evaporada no vácuo e o resíduo sólido foi triturado com Et20/hexano para se obter 101 ácido 3-oxoacetil-benzóico (1,08 g) como um sólido branco. Uma solução deste material (3,92 g, 20 mmole) e acetil hidrazida (1,63 g, 22 mmole) em MeOH (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi evaporada no vácuo e o residuo foi aquecido num autoclave em 5N NH3-MeOH (30 mL) a 150°C durante 3 h. A mistura foi arrefecida e repartida entre AcOEt e solução saturada de NaHCCA. A fase aquosa foi acidificada para pH 3 com 3N HC1 e extraída com AcOEt. O produto bruto, obtido do extracto de AcOEt foi esterificado por aquecimento em IN HCl-MeOH (80 mL) durante 18 h a 50°C e o éster bruto obtido foi purificado por cromatografia (sílica gel, AcOEt) para se obter o éster metílico como um sólido amarelo claro (0,45 g).] (0,8 g, 3,5 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b). Obtido como um sólido amarelo (1,34 g, produto bruto). MASSA (ISP) 314,3 [(M+H)+].
Exemplo K47 Éster_terc-butílico_do_ácido_3- [3- (5,6-dimetil- [1,2,4]triazin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico
O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido 3-(5,6-dimetil-[1,2,4]triazin-3-il)-benzóico [preparado pelo seguinte processo: Uma solução de éster metílico do ácido 3-clorocarbonil-benzóico (31,6 g, 0,15 mole) em Et20 (0,15 1) foi adicionado em 15 min a 0-5°C a uma solução de éster terc-butílico do ácido hidrazinocarboxílico (19,9 g, 0,1 mole) e piridina (13,3 mL, 0,165 mole) em Et20 (0,6 1). A mistura foi agitada durante 1 h a 0°C e durante 1 h à temperatura ambiente, diluída com AcOEt e lavada successivamente com IN HC1, solução saturada de NaHC03 e salmoura. A fase orgânica foi seca e evaporada para se obter ácido 3-(N'-terc- butoxicarbonil- hidrazinocarbonil)-benzóico (31,5 g) como 102 um sólido branco. Uma amostra deste material (29,4 g, 0,1 mole) foi agitada numa mistura de MeOH (0,1 1) e IN KOH (0,2 1) durante 18 h à temperatura ambiente. A solução foi concentrada no vácuo e depois lavada com AcOEt. A fase aquosa foi acidificada para pH 1 com 3N HC1 e o precipitado que se formou foi isolado por filtração, seco e depois agitado com TFA (0,3 1) à temperatura ambiente, durante 40 min. A mistura foi evaporada no vácuo e o residuo foi triturado com Et20/Et0H (10:1) para se obter ácido 3-hidrazinocarbonil-benzóico como um sólido branco (16,2 g) . Uma solução deste material (3,6 g, 20 mmole) e 1,3-butanodiona (1,89 g, 22 mmole) em MeOH (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura foi evaporada no vácuo e o residuo foi aquecido num autoclave em 5N NH3~MeOH (30 mL) a 150°C durante 3 h. A mistura foi arrefecida e repartida entre AcOEt e solução saturada de NaHC03. A fase aquosa foi acidificada para pH 3 com 3N HCl e extraída com AcOEt. O produto bruto obtido do extracto de AcOEt foi esterificado por aquecimento em IN HCl-MeOH (80 mL) durante 18 h a 50°C. O produto bruto foi purificado por cromatografia (sílica gel, AcOEt) para se obter o éster metílico como um sólido amarelo claro (1.21 g).] (1,21 g, 5 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b) . Obtido como um sólido castanho claro (1,78 g, produto bruto). MASSA (ISP) 328,4 [(M+H)+].
Exemplo K48 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-dimetilamino-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido 3-(2-dimetilamino-6-metil-pirimidin-4-il)- benzóico [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de NaH (dispersão a 50% em óleo mineral, 1,56 g, 103 32,5 mmole) em 2-propanol (45 mL) foi agitada a 50°C durante 10 min. Hidrocloreto de N-metilguanidina (3,3 g, 30 mmole) foi adicionado e a agitação foi continuada por 10 min. Após a adição do ácido 3- (3-oxo-butiril)-benzóico (3,1 g, 15 mmole), a mistura foi agitada a 80°C durante 48 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se H2O (100 mL) e a mistura foi concentrada no vácuo para um volume de cerca de 80 mL. O pH foi ajustado para 2,5 com HC1 a 25% e o precipitado foi recolhido, seco e depois esterificado por agitação em IN HCl-MeOH (30 mL) durante 60 h à temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por cromatografia (silica gel, AcOEt) para se obter o éster metilico como um sólido amarelo claro (0,27 g) .] (0,26 g, 1 mmole) por tratamento com acetato de terc- butilo litio de acordo com o processo geral K (método b) . Obtido como um óleo amarelo claro (0,38 g, produto bruto).
Exemplo K49 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-2-dimetilamino-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metilico do ácido 3-(2-metilamino-6-metil-pirimidin-4-il)-benzóico [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de NaH (dispersão a 50% em óleo mineral, 1,56 g, 32,5 mmole) em 2-propanol (45 mL) foi agitada a 50°C durante 10 min. Sulfato de 1,1-dimetilguanidina (4,08 g, 15 mmole) foi adicionado e a agitação continuada durante 10 min. Após a adição de ácido 3-(3-oxo-butiril)-benzóico (3,1 g, 15 mmole), a mistura foi agitada a 80°C durante 40 h. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, adicionou-se H2O (100 mL) e a mistura foi concentrada no vácuo para um volume de cerca de 80 ml. O pH foi ajustado para 2,8 com 25% HC1 e o precipitado que se formou foi recolhido, seco e depois esterificado por agitação em IN HCl-MeOH (30 mL) 104 durante 18 h à temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por cromatografia (sílica gel, AcOEt) para se obter o éster metílico como um sólido branco (0,49 g).] (0,48g, 1,77 mmole) por tratamento com acetato de terc- butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b). Obtido como um óleo amarelo (0,70 g, produto bruto). MASSA (ISP) 356,2 [ (M+H)+] .
Exemplo K50 Éster terc-butílico do ácido 3-{3-[2-(2-hidroxi-etilamino)-6-metil-pirimidin-4-il]-fenil}-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido rac-3-{6-metil-2-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3- carboxifenilborónico (8,3 g, 50,0 mmole), 2,4-dicloro-6-metilpirimidina (8,15 g, 50,0 mmole) e Na2C03 (9,5 g, 90 mmole) em acetonitrilo (160 mL) /H20 ( :8o mL) foi desgaseificada e adicionou-se Pd (PPh3) 4 (0 co g, 0,75 mmole) . A mistura foi agitada durante 18 h a 85°C numa atmosfera de azoto e depois concentrada no vácuo para um volume de cerca de 100 mL adicionou-se H20 (100 mL) e a mistura foi lavada com AcOEt (50 mL) . O pH da fase aquosa foi ajustado para 2,5 por adição de HC1 a 25% e o precipitado foi recolhido e seco para se obter o ácido 3-(2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il)-benzóico (9,1 g) como um sólido branco. Uma amostra deste material (1,49 g, 6 mmole) foi aquecida em 2-amino-etanol (3,6 mL) a 80°C durante 1 h. A mistura foi evaporada no vácuo e o óleo residual foi agitado em IN HCl-MeOH (20mL) durante 18 h a 40°C. O produto bruto (1,36 g) e 3,4-di-hidro-2H-pirano (0,86 mL, 9,5 mmole) foram agitados em AcOEt (10 mL)/4N HCl-Et20 (1,3 mL) durante 4 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com AcOEt e lavada com solução saturada de NaHC03 e 105 salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, evaporada no vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel, AcOEt/hexano 1:1) para se obter o éster metílico como um óleo amarelo claro (1,53 g).] (l,53g, 4,1 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b) . Obtido como um óleo amarelo claro (1,62 g). MASSA (ISP) 456, 4 [ (M+H)+] .
Exemplo K51 Éster terc-butílico do ácido 3-{3-[2-(2-metoxi-etilamino)-6-metil-pirimidin-4-il]-fenil}-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido 3- [2-(2-metoxi-etilamino)-6-metil-pirimidin-4-il]-benzóico [preparada pelo seguinte processo: Ácido 3-(2- cloro-6-metil-pirimidin-4-il)-benzóico (1,49 g, 6 mmole) foi aquecido em 2-metoxi-etilamina (5,2 mL) a 80°C durante 2,5 h. A mistura foi evaporada no vácuo e o óleo residual foi agitado em IN HCl-MeOH (20mL) durante 18 h a 40°C para se obter o éster metílico como um sólido amarelo claro (1,29 g).] (1,29 g, 4,3 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b). Obtido como um óleo amarelo claro (1,44 g) . MASSA (ISP) 386,3 [ (M+H)+] .
Exemplo K52 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido 3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)- benzóico [preparada pelo seguinte processo: Ácido 3—(2— cloro-6-metil- pirimidin-4-il)-benzóico (1,49 g, 6 mmole) foi aquecido em morfolina (5,2 mL) a 120°C durante 16 h. A mistura foi evaporada no vácuo e o óleo residual foi agitado em 106 IN HCl-MeOH (20 mL) durante 20 h a 40°C para se obter o éster metílico como um sólido amarelo claro (1,19 g).] (1,13 g, 4,3 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b) . Obtido como um sólido amarelo claro (1,66 g). MASSA (ISP) 398,5 [(M+H)+].
Exemplo K53 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-amino-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido rac-3-(2-amino-pirimidin-4-il)-benzóico [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3-carboxifenilborónico (8,3 g, 50 mmole), 4,6-dicloro-pirimidina (7,45 g, 50 mmole) e Na2C03 (9,5 g, 90 mmole) em CH3CN (160 mL)/ H2O (80 mL) foi desgaseifiçada e adicionou-se Pd(PPh3)4 (1,16 g, 1,0 mmole). A mistura foi agitada durante 18 h a 85°C numa atmosfera de azoto e depois concentrada no vácuo até um volume de cerca de 100 mL. Adicionou-se H2O (100 mL) e a mistura foi lavada com AcOEt (50 mL) . O pH da fase aquosa foi ajustado para 4,2 por adição de HC1 a 25% e o precipitado que se formou foi recolhido e seco para dar ácido 3-(6-cloro-pirimidin-4-il)-benzóico (8,84 g) como um sólido branco. Uma amostra deste material (0,75 g, 3,2 mmole) foi agitada em NH3 aquoso a 25% (5 mL) durante 24 h à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada no vácuo e o resíduo foi agitado em IN HCl-MeOH (10 mL) durante 72 h a 50°C. O produto bruto foi purificado por cromatografia (sílica gel, AcOEt/hexano 1:1) para se obter o éster metílico como um sólido amarelo (0,54 g) . ] (0,62 g, 2,7 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b). Obtido como um sólido amarelo claro (0,29 g). MASSA (ISP) 314,2 [(M+H)+]. 107
Exemplo K54 Éster terc-butilico do ácido 3-[3-(6-metilamino-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido 3-[6-metilamino-pirimidin-4-il]-benzóico [preparado pelo seguinte processo: Ácido 3-(6-cloro-pirimidin-4-il)-benzóico (1,49 g, 6 mmole) foi aquecido em metilamina aquosa a 40% (5 mL) a 80°C durante 14 h. A mistura foi evaporada no vácuo e o óleo residual foi agitado em IN HCl-MeOH (lOmL) durante 36 h a 50°C. O produto bruto foi purificado por cromatografia (sílica gel, AcOEt) para se obter o éster metílico como um sólido amarelo (0,62 g) . ] (0,60 g, 2,4 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b). Obtido como um sólido branco (0,72 g) . MASSA (ISP) 328,4 [(M+H)+] .
Exemplo K55 Éster terc-butilico do ácido 3-[3-(6-dimetilamino- pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido 3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)- benzóico [preparado pelo seguinte processo: Ácido 3-(6-cloro-pirimidin-4-il)-benzóico (1,0 g, 4,3 mmole) foi aquecido em 5,6M dimetilamina-EtOH (5 mL) a 80°C durante 1,5 h. A mistura foi evaporada no vácuo e o óleo residual foi agitado em IN HCl-MeOH (10 mL) durante 72 h a 50°C. O produto bruto foi purificado por cromatografia (sílica gel, AcOEt) para se obter o éster metílico como um sólido amarelo (0,43 g) . ] (0,39 g, 1,5 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b). Obtido como um sólido amarelo claro (0,45 g) . 108 MASSA (ISP) 342,3 [ (M+H)+] .
Exemplo K56 Éster terc-butílico do ácido 3-{3-[6-(2-metoxi-etilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metilico do ácido 3-[6-(2-metoxi-etilamino)-pirimidin-4-il] — benzóico [preparado pelo seguinte processo: Ácido 3-(6-cloro-pirimidin-4-il)-benzóico (1,0 g, 4,3 mmole) foi aquecido em 2-metoxi-etilamina (5 mL) a 80°C durante 1 h. A mistura foi evaporada no vácuo e o óleo residual foi agitado em 1NH Cl-MeOH (25 mL) durante 18 h a 50 °C. O produto bruto foi purificado por cromatografia (sílica gel, AcOEt-hexano 1:1) para se obter o éster metilico como um sólido amarelo claro (0,67 g) . ] (0,66 g, 2,3 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b) . Obtido como um óleo amarelo claro (0,93 g, impuro). MASSA (ISP) 372,3 [(M+H)+],
Exemplo K57 Éster terc-butílico do ácido 3-[2,3']bipiridinil-4-il-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metilico do ácido [2,3']bipiridinil-4-carboxílico [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido piridino-3-borónico (0,7 g, 5,7 mmole), ácido 2-bromo-isonicotínico (1,15 g, 5,7 mmole) e K2CO3 (0,63 g, 4,6 mmole) em CH3CN (120 mL) /H20 (10 mL) foi desgaseifiçada e adicionou-se Pd(PPh3)4 (0,13 g, 0,11 mmole). A mistura foi agitada durante 24 h a 80 °C numa atmosfera de azoto e depois concentrada no vácuo até um volume de cerca de 10 ml. O pH foi ajustado para 6 por adição de 3N HCl e a solução foi evaporada à secura no vácuo. O resíduo foi 109 agitado em IN HCl-MeOH (23 mL) durante 65 h a 50 °C. O produto bruto foi purificado por cromatografia (silica gel, AcOEt/ciclo-hexano 1:1) para se obter o éster metilico como um óleo amarelo claro (0,37 g).] (0,44 g, 2,1 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo litio de acordo com o processo geral K (método b) . Obtido como um óleo amarelo claro (0,62 g, produto bruto). MASSA (ISP) 299, 3 [ (M+H)+] .
Exemplo K58 Éster terc-butilico do ácido 3-[2,4']bipiridinil-4-il-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metilico do ácido [2,4']bipiridinil-4-carboxílico [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido piridino-4-borónico (0,7 g, 5,7 mmole), ácido 2-bromo-isonicotínico (1,15 g, 5,7 mmole) e K2CO3 (0,63 g, 4,6 mmole) em CH3CN (120 mL) /H20 (10 mL) foi desgaseifiçada e adicionou-se Pd(PPh3)4 (0,13 g, 0,11 mmole). A mistura foi agitada durante 24 h a 80 °C numa atmosfera de azoto e depois concentrada no vácuo até um volume de cerca de 10 mL. O pH foi ajustado para 6 por adição de 3N HC1 e a solução foi depois evaporada à secura no vácuo. O resíduo foi agitado em IN HCl-MeOH (23 mL) durante 65 h a 50°C. O produto bruto foi purificado por cromatografia (sílica gel, AcOEt/ciclo-hexano 1:1) para se obter o éster metilico como um óleo amarelo claro (0,37 g).] (0,21 g, 1,0 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo litio de acordo com o processo geral K (método b) . Obtido como um óleo amarelo claro (0,45 g, produto bruto). MASSA (ISP) 299, 3 [ (M+H)+] .
Exemplo K59 110 Éster terc-butílico do ácido 3-(21-metil-[2, 41]bipiridin-4-il)-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido 2'-metil-[2,4']bipiridinil-4-carboxílico [preparado pelo seguinte processo: Uma solução arrefecida de 4-bromo-2- metil-piridina (2,75 g) em Et20 (26 mL) foi adicionada a -78°C a uma solução de 1,6 M butil lítio/hexano (12 mL) em Et20 (50 mL) . A solução foi agitada durante 20 min a -78°C. Adicionou-se borato de triisopropilo (4,8 ml, 20,8 mmole) e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, durante 1 hora, e subsequentemente agitada durante 18 h. Adicionou-se H2O (13 mL) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi extraída com 0,5N NaOH (25mL) e as fases aquosas combinadas foram acidificadas para pH 6 com 2N HCl e depois extraídas com AcOEt (200 mL). O extracto orgânico foi seco e evaporado no vácuo e o resíduo foi triturado com Et20 para se obter ácido piridino-2-metil-4-borónico (0,36 g) . Uma mistura deste material (0,36 g, 2,6 mmole), ácido 2-bromo-isonicotínico (0,53 g, 2,6 mmole) e K2CO3 (0,29 g, 2,1 mmole) em CH3CN (9 mL)/H2O (4,5 mL) foi desgaseifiçada e adicionou-se Pd(PPh3)4 (0,12 g, 0,1 mmole). A mistura foi agitada durante 70 h a 80 °C numa atmosfera de azoto e depois concentrada no vácuo até um volume de cerca de 5 mL. O pH foi ajustado para 6 por adição de 3N HCl e a solução foi então evaporada até à secura no vácuo. O resíduo foi agitado em IN HCl-MeOH (30 mL) durante 20 h a 50°C. O produto bruto foi purificado por cromatografia (sílica gel, AcOEt/ciclo-hexano 1:1) para se obter o éster metílico como um óleo amarelo claro (0,22 g).] (0,16 g, 0,71 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b) . Obtido como um sólido branco (0,38 g) . MASSA (ISP) 313,3 [(M+H)+]. 111
Exemplo K60 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do 3— (2— ciclopropil-piridin-4-il)-benzonitrilo [preparado pela seguinte sequência: 1.) Uma mistura de ácido 3- cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2] (23,14 g, 158 mmole), 2-cloro-4-iodo-piridina [N°. CAS 153034-86-7] (35, 92 g, 150 mmole), NaHCCb (30,24 g, 360 mmole) e PPh3 (1,31 g, 3,3 mole%) em DME (750 mL) e H20 (360 mL) foi cuidadosamente desgaseificada a 23°C antes de se adicionar Pd(OAc)2 (337 mg, 1 mole%) e a mistura foi mantida a refluxo durante 5 h. Deitada sobre gelo, saturada com NaCl sólido, extraída com EtOAc (2 x 1000 mL), as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um sólido amarelo. Dissolvido em EtOAc quente (ca. 200 mL) , adicionou-se heptano (ca. 350 mL), deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente, filtrou-se o precipitado, lavou-se com heptano/EtOAc 3:2, secou-se em alto vácuo para se obter um sólido amarelo claro (28,11 g) . 2.) Uma mistura do 3-(2-cloro-piridin-4-il)-benzonitrilo (4,29 g, 20 mmole), resultante, cloreto de ciclopropilzinco (0,4 M em THF, 62,5 mL, 25 mmole), Pd(PPh3)4 (690 mg, 3 mole%) em THF (22 mL) foi agitada sob atmosfera de árgon a 70°C durante 2 h. Arrefecida até à temperatura ambiente, deitada sobre solução saturada de NaHCCb, extraída com éter, lavada com salmoura, seca sobre Na2SC>4. Remoção do solvente no vácuo deixou um sólido amarelo claro (2,98 g).] (3,19 g, 14,5 mmol) tratado com bromoacetato de terc-butilo e zinco activado, seguido de hidrólise com 10% HC1 de acordo com o processo geral K (método d) . Obtido como um óleo amarelo (3, 37 g, 69%) . MASSA (ISN) 336 [M-H"] 112
Exemplo K61 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-ciclopentil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do 3 — (2 — ciclopentil-piridin-4-il)-benzonitrilo [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de 3-(2-cloro-piridin-4-il)-benzonitrilo (cf. Exemplo K60) (4,29 g, 20 mmole), brometo de ciclopentilzinco (0,5 M em THF, 50 mL, 25 mmole), Pd(PPh3) 4 (690 mg, 3 mole%) em THF (20 mL) foi agitada sob atmosfera de árgon a 70°C durante 2 h. Arrefecida até à temperatura ambiente, deitada sobre solução saturada de NaHC03, extraída com éter, lavada com salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo seguido de cromatografia em coluna de sílica gel deixou um óleo cor de laranja (1,63 g).] (1,60 g, 6,44 mmole) por tratamento com bromoacetato de terc-butilo e zinco activado, seguido de hidrólise com 10% HC1 de acordo com o processo geral K (método d). Obtido como um óleo amarelo (1,45 g, 62%). MASSA (ISN) 364,3 [(M-H)"].
Exemplo K62 Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico O composto em epígrafe foi preparado a partir do 3- (2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-benzonitrilo [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de 3-(2-cloro-piridin-4-il)-benzonitrilo (cf. Exemplo K60) (3 x 800 mg, 11,81 mmole) e morfolina (3x4 mL, 137,74 mmole) foi irradiada no microondas a 200°C durante 15 min cada. As misturas foram deitadas em água e extraídas com EtOAc, a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgS04. Remoção do solvente no vácuo seguido de cromatografia em coluna de sílica gel deixou um sólido branco (2,08 g).] (2,00 g, 7,54 mmole) por 113 tratamento com bromoacetato de terc-butilo e zinco activado, seguido de hidrólise com 10% HCl de acordo com o processo geral K (método d) . Obtido como um óleo amarelo (2, 60 g, 90%) . MASSA (ISP) 383,3 [(M+H)+].
Exemplo K63 Éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-[3-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-fenil]-propiónico O composto em epigrafe foi preparado a partir do 3- (2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-benzonitrilo [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de 3-(2-cloro-piridin-4-il)-benzonitrilo (cf. Exemplo K60) (3,59 g, 16,72 mmole) e pirrolidina (15 mL) foi irradiada no microondas a 200°C durante 4-15 min. As misturas foram deitadas em água e extraídas com EtOAc, a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgS04. Remoção do solvente no vácuo seguido de cromatografia em coluna de sílica gel deixou um sólido amarelo claro.] (1,18 g, 4,73 mmole) por tratamento com bromoacetato de terc-butilo e zinco activado, seguido de hidrólise com 10% HCl de acordo com o processo geral K (método d). Obtido como um óleo amarelo (1,31 g, 76%). MASSA (ISP) 367 [ (M+H)+] .
Exemplo K64 Éster terc-butílico do ácido (RS)-3-{3-[2-metil-6-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-3~oxo-propiónico
Oxidação do éster metílico do ácido 3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-benzóico (28,8 g, 0,12 mole; preparado a partir de ácido 3-carboxifenilborónico [N°. CAS 25487-66-5] e de 4-bromo-2,6-dimetilpiridina [Chem. Pharm. Buli. 38 (1990) 2446 e J. Org. Chem. 27 (1962) 1665] tal como descrito para 114 o éster metílico do ácido 3-(2-metil-piridin-4-il)-benzóico no exemplo K12) com H2O2 (30%, 36,5 mL, 0,36 mole) em ácido acético (117 mL) a 70°C durante 27 h e reacção subsequente do N-óxido em anidrido do ácido acético (31 ml) a 135°C durante 30 min produziu após purificação aquosa éster metilico do ácido 3-(2-acetoximetil-6-metil-piridin-4-il)-benzóico (29,2 g, 82%) como um óleo castanho.
Hidrólise do éster metilico do ácido 3-(2-acetoximetil-6-metil-piridin-4-il)-benzóico (17,5 g, 58,5 mmole), bruto, com metanolato de sódio (5,4 M em metanol, 3,2 mL) em metanol (65 mL) à temperatura ambiente, durante 24 h conduziu após tratamento aquoso e purificação por cromatografia em coluna (acetato de etilo) ao éster metilico do ácido 3-(2-hidroximetil-6-metil-piridin-4-il)-benzóico (sólido amarelo, PF 147 C; 9,52 g, 63%), que por reacção com 3,4-di-hidro-2H-pirano (15 mL, 166 mmole) em THF (90 mL) à temperatura ambiente, durante 5 dias produziu após tratamento aquoso e purificação por cromatografia em coluna (acetato de etilo) o éster metilico do ácido (RS)-3-[2-metil-6- (tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-benzóico (12,4 g, 98%) como um óleo amarelo.
Reacção do (éster metilico do ácido (RS)-3-[2-metil-6-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-benzóico com acetato de terc-butilo de acordo com o processo geral K (método d; exemplo K8) produziu o composto em epígrafe como um óleo amarelo. MASSA (ISP) 426, 6 [(M+H)+].
Os métodos seguintes são relativos à preparação de 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas (fórmula geral IV), que servem como módulos na síntese dos compostos alvo (Esquema de Síntese H) .
Processo Geral L 115
Preparação de 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas Método a)
As 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas foram preparadas a partir de ácidos 3-aril-3-oxo-propiónicos e de uma quantidade catalítica de H2S04 concentrado ou de ácido trifluoroacético acid (TFA) em acetato de isopropenilo a 23°C de acordo com Chem. Pharm. Buli. 1983, 31, 1896. Os produtos finais foram purificados por cromatografia em coluna de sílica gel com hexano/EtOAc. Método b)
As 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas foram preparadas a partir dos 3-aril-3-oxo-propionatos de terc-butilo por tratamento com anidrido trifluoroacético (TFAA) numa mistura de TFA e de acetona a 23°C de acordo com Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2253. Os produtos finais foram purificados, se necessário, por cromatografia em coluna de sílica gel com hexano/EtOAc.
Processo geral M
Preparação de ésteres terc-butílicos dos ácidos {2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbâmicos por reacção do éster terc-butílico do ácido (2-amino-fenil)-carbâmico com 3-aril-3-oxo-propionatos de etilo ou terc-butilo ou com 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas
Uma mistura do éster terc-butílico do ácido (2-amino-fenil) -carbâmico ou (1,0 - 1,2 mmole) e (1,0 - 1,5 mmole) do 3-aril-3-oxo-propionato de etilo ou terc-butilo ou de 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona foi aquecida em tolueno ou xileno (4-8 mL) entre 80°C e 150°C até a tlc indicar o consumo total do componente menor. A solução foi deixada arrefecer para 23°C, depois do que o produto geralmente 116 cristalizou (nos casos em que a cristalização não ocorreu foi induzida por adição de hexano ou éter, alternativamente a mistura da reacção foi directamente sujeita a cromatografia em coluna de silica gel). 0 sólido foi filtrado, lavado com éter ou misturas de éter/hexano e seco no vácuo para se obter o éster terc-butilico do ácido {2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbâmico, que foi utilizado directamente no passo seguinte ou - se necessário - foi purificado por recristalização ou por cromatografia em coluna de silica gel.
Exemplo Ml Éster terc-butilico do ácido {5-dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo Jl) (262 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma cor de rosa (335 mg). MASSA (ISP) 543,3 [(M+H)+],
Exemplo M2 Éster terc-butilico do ácido {5-dimetilamino-2-[3-oxo-3- (3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo Jl) (239 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K2) (223 mg, 0,75 117 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido cor de laranja (324 mg). MASSA (ISN) 541 [(M-H)~] ; PF 161°C.
Exemplo M3 Éster terc-butilico do ácido {5-dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo Jl) (239 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K3) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido cor de rosa (295 mg) . MASSA (ISN) 541,0 [(M-H)“] ; PF 169°C.
Exemplo M4 Éster terc-butilico do ácido {4-fluoro-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2-amino-4-fluoro-fenil)-carbâmico (Exemplo J2) (83 mg, 0,37 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-oxo-3- (3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (109 mg, 0,37 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela clara (127 mg). MASSA (ISP) 450 [(M+H)+],
Exemplo M5 Éster terc-butilico do ácido {4-fluoro-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2-amino-4-fluoro-fenil)-carbâmico 118 (Exemplo J2) (170 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3- (3-piridin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K2) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M.
Obtido como um sólido esbranquiçado (251 mg). MASSA (ISP) 450,4 [(M+H)+]; PF 110-115°C.
Exemplo M6 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (207 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K4) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido branco (399 mg). MASSA (ISN) 512,2 [(M-H)']; PF 74-76°C.
Exemplo M7 Éster terc-butílico do ácido (5-dimetilamino-2-{3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo Jl) (239 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K4) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido cor de rosa (358 mg). MASSA (ISN) 555,1 [(M-H)'].
Exemplo M8 119 Éster terc-butílico do ácido (4-fluoro-2-{3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-fluoro-fenil)-carbâmico (Exemplo J2) (170 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo- propiónico (Exemplo K4) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (323 mg). MASSA (ISN) 462,5 [(M-H)'].
Exemplo M9
Ester terc-butílico do ácido (21-fluoro-3-{3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-bifenil-4-il)- carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbâmico [N°. CAS 335255-65-7] (227 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K4) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo (347 mg). MASSA (ISN) 538,2 [(M-H)"]; PF 86-88°C.
Exemplo MIO Éster terc-butílico do ácido (5-dimetilamino-2-{3-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo Jl) (239 mg, 0,75 120 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K5) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido cor de rosa (389 mg). PF 87-91°C.
Exemplo Mil Éster terc-butílico do ácido (2 — {3-[3-(6-metil-piridazin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (207 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-piridazin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K6) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (332 mg). MASSA (ISP) 515 [(M+H)+]; PF 174°C.
Exemplo M12 Éster terc-butílico do ácido (5-dimetilamino-2-{3-[3-(6-metil-piridazin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo Jl) (239 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-piridazin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K6) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (254 mg). MASSA (ISP) 558 [(M+H)+] ; PF 145°C.
Exemplo Ml3 121 Éster terc-butílico do ácido (2'-fluoro-3-{3-[3-(6-metil-piridazin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-bifenil-4-il)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbâmico [N°. CAS 335255-65-7] (227 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-piridazin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K6) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um substância amorfa amarela (330 mg). MASSA (ISP) 541 [(M+H)+].
Exemplo Ml4 Éster terc-butílico do ácido (2 —{3—[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (207 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K5) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo amarelo claro (322 mg). MASSA (ISP) 514,3 [(M+H)+],
Exemplo Ml5 Éster terc-butílico do ácido (4-fluoro-2-{3-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-fluoro-fenil)-carbâmico (Exemplo J2) (170 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo- 122 propiónico (Exemplo K5) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (308 mg). MASSA (ISP) 462,2 [(M+H)+] ; PF 74-78°C.
Exemplo Ml 6 Éster terc-butilico do ácido (2'-fluoro-3-{3-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-bifenil-4-il)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbâmico [N°. CAS 335255-65-7] (227 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K5) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo (381 mg). MASSA (ISP) 538,2 [(M+H)+]; PF 48-54°C.
Exemplo Ml7 Éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)- carbâmico (Exemplo J3) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K2) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido branco (275 mg). MASSA (ISP) 500 [(M+H)+].
Exemplo Ml8 Éster terc-butílico do ácido {2'-fluoro-3-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil) -_propionilamino] -bifenil-4-il}-carbâmico 123 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il) -carbâmico [N°. CAS 335255-65-7] e do éster terc-butílico do ácido 3-OXO-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K2) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo (410 mg). MASSA (ISP) 526 [ (M+H)+] .
Exemplo Ml9
Ester terc-butílico do ácido {4-cloro-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-fenil)-carbâmico (Exemplo J4) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K2) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo (270 mg). MASSA (ISP) 466 [ (M+H)+] e 468 [(M+2+H)+].
Exemplo M20 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro-5-fluoro-2-{3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil) -carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-fluoro-fenil) -carbâmico (Exemplo J5) (235 mg, 0,9 mmole) e do éster terc- butílico do ácido 3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K4) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma esbranquiçada (257 mg). MASSA (ISN) 496, 1 [(M-H)"] e 498 [(M+2-H)"] ; PF 76-80°C. Exemplo M21 124 Éster terc-butílico do ácido {4-cloro-5-fluoro-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-fluoro-fenil)-carbâmico (Exemplo J5) (235 mg, 0,9 mmole) e do éster terc- butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K2) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um pó cor de rosa (272 mg). MASSA (ISN) 482,2 [(M-H)"] e 484 [(M+2-H)"] ; PF 170-174°C. Exemplo M22 Éster terc-butílico do ácido {4-metil-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-5-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-metil-5-trifluorometil-fenil)- carbâmico (Exemplo J23) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido branco (229 mg). MASSA (ISN) 512 [(M-H)']·
Exemplo M23 Éster terc-butílico do ácido {4-cloro-5-metil-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J22) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo (310 mg) . MASSA (ISP) 480 [(M+H)+] e 482 [ (M+2+H)+] . 125
Exemplo M24 Éster terc-butilico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) e do éster terc-butilico do ácido 3-oxo-3- (3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido castanho claro (303 mg) . MASSA (ISP) 500 [ (M+H)+] .
Exemplo M25 Éster terc-butilico do ácido {4-cloro-2-[3-oxo-3- (3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico
Preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2-amino-4-cloro-fenil)-carbâmico (Exemplo J4) e do éster terc-butilico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido castanho claro (227 mg). MASSA (ISP) 466 [ (M+H)+] e 468 [(M+2+H)+].
Exemplo M26 Éster terc-butilico do ácido {2'-fluoro-3-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbâmico [N°. CAS 335255-65-7] e do éster terc-butilico do ácido 3-ΟΧΟ-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido castanho claro (198 mg). MASSA (ISP) 526 [(M+H)+]. 126
Exemplo M27 Éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -4-trifluorometil-fenil}-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (331 mg). MASSA (ISP) 598 [ (M+H)+] .
Exemplo M28 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-fenil)-carbâmico (Exemplo J4) (182 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo- propiónico (Exemplo K4) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa castanha clara (316 mg). MASSA (ISN) 480 [(M-H)“] e 482 [(M+2-H)“] .
Exemplo M29 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-fenil)-carbâmico (Exemplo J4) (182 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K5) (234 mg, 127 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa castanha clara (286 mg). MASSA (ISN) 480[(M-H)"] e 482 [(M+2-H)'].
Exemplo M30 Éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (207 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K3) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido branco (284 mg). MASSA (ISN) 498,1 [(M-H)']; PF 70-73°C.
Exemplo M31 Éster terc-butílico do ácido {5-metoxi-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J7) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K2) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (271 mg). MASSA (ISP) 530,2 [(M+H)+]; PF 179°C (dec.).
Exemplo M32 Éster terc-butílico do ácido {5-etoxi-2-[3-oxo-3- (3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil- 128 fenil)-carbâmico (Exemplo J8) e do éster terc-butílico do ácido 3-OXO-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K2) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (271 mg). MASSA (ISP) 544,2 [(M+H)+]; PF 165°C (dec.).
Exemplo M33 Éster terc-butilico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K2) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (299 mg). MASSA (ISP) 598,0 [(M+H)+] ; PF 173°C (dec.).
Exemplo M34 Éster terc-butílico do ácido {4-metoxi-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-metoxi-fenil)-carbâmico (Exemplo J9) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K2) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (258 mg) . MASSA (ISP) 462,3 [(M+H)+]; PF 148-150°C.
Exemplo M35 Éster terc-butílico do ácido {2-dimetilamino-2'-fluoro-5-[3-ΟΧΟ-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbâmico 129 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-amino-2-dimetilamino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbâmico (Exemplo J10) (271 mg, 0,78 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K2) (194 mg, 0,65 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo (316 mg) . MASSA (ISN) 567,1 [(M-H)"]; PF 105-110°C.
Exemplo M36 Éster terc-butílico do ácido (5-dimetilamino-2-{3-[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo Jl) (239 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K7) (246 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (317 mg). MASSA (ISP) 574 [(M+H)+] ; PF 100-145°C.
Exemplo M37 Éster terc-butílico do ácido (2'-fluoro-3-{3-[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-bifenil-4-il)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbâmico [N°. CAS 335255-65-7] (227 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K7) (246 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um substância amorfa esbranquiçada (352 mg). 130 MASSA (ISP) 557 [(M+H)+]. Exemplo M38 Éster terc-butílico do ácido {5-metoxi-2-[3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J7) (230 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K3) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (240 mg). MASSA (ISN) 528 [(M-H)"]; PF 164°C.
Exemplo M39 Éster terc-butílico do ácido {5-etoxi-2-[3-oxo-3- (3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil- fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (240 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K3) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (234 mg) . MASSA (ISN) 542 [(M-H)"]; PF 128-144°C.
Exemplo M40 Éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4- trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)- 131 4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K3) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (199 mg) . MASSA (ISN) 596 [(M-H)“] ; PF 68-71°C.
Exemplo M41 Éster terc-butílico do ácido {4-cloro-5-metil-2-[3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)- carbâmico (Exemplo J22) (193 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)- propiónico (Exemplo K3) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (320 mg). MASSA (ISN) 478,2 [(M-H)'] e 480 [(M+2-H)"] ; PF 135-137°C. Exemplo M42 Éster terc-butílico do ácido {5-metil-2-[3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil }-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)- carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K3) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma branca (283 mg). MASSA (ISN) 512,2 [(M-H)']; PF 76-77°C.
Exemplo M43 132 Éster terc-butílico do ácido (5-dimetilamino-2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo Jl) (239 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K8) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa castanha (201 mg). MASSA (ISN) 569,1 [(M-H)"].
Exemplo M44 Éster terc-butílico do ácido {4-cloro-5-metil-2-[3-oxo-3-(3-piridazin-4-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J22) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridazin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K9) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (184 mg) . MASSA (ISN) 479 [(M-H)'] e 481 [(M+2-H)"].
Exemplo M45 Éster terc-butílico do ácido {5-metil-2-[3-oxo-3- (3-piridazin-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)- carbâmico (Exemplo J20) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3- (3-piridazin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K9) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (175 mg). 133 MASSA (ISN) 513 [(M-H)"]. Exemplo M4 6 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (249 mg, 0,9 mmole) e do éster terc- butílico do ácido 3-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K10) (350 mg, 1,07 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma cor de laranja (284 mg). MASSA (ISN) 528 [(M-H)'].
Exemplo M47 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-fenil)-carbâmico (Exemplo J4) (196 mg, 0,81 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K10) (312 mg, 0,95 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo castanho (285 mg). MASSA (ISN) 494,1 [(M-H)"] e 496 [ (M+2-H)"] .
Exemplo M48 Éster terc-butílico do ácido {4-cloro-5-fluoro-2-[3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-fluoro-fenil)-carbâmico (Exemplo J5) (205 mg, 0,79 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K3) (302 mg, 0,97 mmole) de acordo com 134 o processo geral M. Obtido como uma espuma cor de rosa (340 mg) . MASSA (ISN) 482,2 [(M-H)"] e 484 [ (M+2-H)"] .
Exemplo M49 Éster terc-butílico do ácido {2'-fluoro-3-[3-oxo-3- (3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbâmico [N°. CAS 335255-65-7] (227 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K3) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo viscoso amarelo claro (356 mg) . MASSA (ISN) 524 [(M-H)"].
Exemplo M50 Éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-pirrol-l-il-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-4-pirrol-l-il-fenil]- carbâmico (Exemplo Jll) (205 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)- propiónico (Exemplo K3) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo (300 mg). MASSA (ISN) 495 [(M-H)"]·
Exemplo M51 Éster terc-butílico do ácido {5-metoxi-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metoxi-fenil)-carbâmico 135 (Exemplo J12) (179 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3- (3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma castanha clara (256 mg). MASSA (ISN) 460,3 [ (M-H) '] .
Exemplo M52 Éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil) -propionilamino]-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico (Exemplo J13) (230 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K3) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo cor de laranja (388 mg). MASSA (ISN) 528 [(M-H)'].
Exemplo M53 Éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico (Exemplo J13) (230 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido castanho claro (362 mg). MASSA (ISN) 528 [(M-H)'].
Exemplo M54 136 Éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil) -propionilamino]-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil}-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico (Exemplo J13) (230 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K2) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido castanho claro (258 mg). MASSA (ISN) 528 [(M-H)'].
Exemplo M55 Éster terc-butílico do ácido (5-etoxi-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-fenil)-carbâmico (Exemplo J14) (189 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo- propiónico (Exemplo K12) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela clara (247 mg) . MASSA (ISN) 488 [(M-H)"].
Exemplo M56 Éster terc-butílico do ácido (5-etoxi-2-{3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-fenil)-carbâmico (Exemplo J14) (189 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K4) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com 137 o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela clara (247 mg) . MASSA (ISN) 488 [(M-H)“] .
Exemplo M57 Éster terc-butílico do ácido (5-etoxi-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (240 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (358 mg). MASSA (ISN) 556 [(M-H)']; PF 135-149°C.
Exemplo M58 Éster terc-butílico do ácido {5-(ciclopropil-metil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(ciclopropil-metil-amino) -4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J15) (259 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela (393 mg). MASSA (ISN) 567,1 [(M-H)"].
Exemplo M59 Éster terc-butílico do ácido {5-isobutilamino-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil }-carbâmico 138 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-isobutilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J18) (347 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3- piridin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K2) (297 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (570 mg, 100%) . MASSA (ISP) 571,2 [(M+H)+] .
Exemplo M60 Éster terc-butílico do ácido {5-metil-2-[3-oxo-3- (3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)- carbâmico (Exemplo J20) (290 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K2) (297 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido branco (340 mg, 66%). MASSA (ISP) 512,2 [(M-H)"]; PF 173°C.
Exemplo M61 Éster terc-butílico do ácido {4-metil-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-5-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-metil-5-trifluorometil-fenil)- carbâmico (Exemplo J23) (290 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K2) (297 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido branco (276 mg, 54%). MASSA (ISP) 512,2 [(M-H)"]; PF 158°C.
Exemplo M62 139 Éster terc-butílico do ácido {4-cloro-5-metil-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)- carbâmico (Exemplo J22) (257 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)- propiónico (Exemplo K2) (297 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (370 mg, 77%) . MASSA (ISP) 478,2 [(M-H)"].
Exemplo M63 Éster terc-butílico do ácido {5-cloro-4-metil-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-cloro-4-metil-fenil)- carbâmico (Exemplo J21) (257 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)- propiónico (Exemplo K2) (297 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma esbranquiçada (370 mg, 77%) . MASSA (ISP) 478,2 [(M-H)'].
Exemplo M64 Éster terc-butílico do ácido {5-cloro-2-[3-oxo-3- (3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-cloro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J19) (311 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-4-il- 140 fenil)-propiónico (Exemplo K2) (297 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (400 mg, 75%). MASSA (ISP) 534,3 [(M+H)+],
Exemplo M65
Ester terc-butílico do ácido (2'-fluoro-3-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-bifenil-4-il)- carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbâmico [N°. CAS 335255-65-7] (302 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (311 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma esbranquiçada (480 mg, 89%) . MASSA (ISP) 540,3 [(M+H)+].
Exemplo M66 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro-5-metil-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)- carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J22) (257 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (311 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma esbranquiçada (470 mg, 95%). MASSA (ISP) 492,1 [ (M-H)“] .
Exemplo M67 Éster terc-butilico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico 141 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-fenil)-carbâmico (Exemplo J4) (243 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo- propiónico (Exemplo K12) (311 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma castanha clara (410 mg, 85%). MASSA (ISP) 478,2 [(M-H)'].
Exemplo M68 Éster terc-butílico do ácido (5-metil-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (290 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il) -fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (311 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma branca (430 mg, 82%) . MASSA (ISP) 526, 0 [(M-H)'].
Exemplo M69 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (276 mg, 1,0 mmole) e do éster terc- butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (311 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma castanha clara (420 mg, 82%). MASSA (ISP) 512,2 [(M-H)"].
Exemplo M70 142 Éster terc-butílico do ácido (4-metil-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-metil-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J23) (290 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (311 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (330 mg, 63%). MASSA (ISP) 526, 1 [ (M-H) “] .
Exemplo M71 Éster terc-butílico do ácido (5-dimetilamino-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo Jl) (319 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (311 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma cor de rosa pálido (460 mg, 83%). MASSA (ISP) 555,1 [(M-H)'].
Exemplo M72 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro-5-isobutilamino-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-isobutilamino-fenil)-carbâmico (Exemplo J16) (314 mg, 1,0 mmole) e do 143 éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (311 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela (480 mg, 87%) . MASSA (ISP) 549, 1 [ (M-H) “] .
Exemplo M73 Éster terc-butilico do ácido [ 2 — {3—[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(metil-propil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epigrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido [2-amino-5-(metil-propil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J17) (347 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (311 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma vermelha clara (470 mg, 80%). MASSA (ISP) 583,1 [(M-H)"].
Exemplo M74 Éster terc-butílico do ácido {5-(metil-propil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epigrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido [2-amino-5-(metil-propil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J17) (347 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K2) (297 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma vermelha clara (550 mg, 96%). MASSA (ISP) 569, 1 [(M-H)"].
Exemplo M75 144 Éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-cloro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J19) (311 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (311 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (345 mg, 63%). MASSA (ISP) 546, 0 [(M-H)"]; PF 177°C.
Exemplo M76 Éster terc-butílico do ácido (4-fluoro-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-fluoro-fenil)-carbâmico (Exemplo J2) (226 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo- propiónico (Exemplo K12) (311 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma esbranquiçada (390 mg, 84%). MASSA (ISP) 462,2 [(M-H)"].
Exemplo M77 Éster terc-butílico do ácido (5-cloro-4-metil-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-cloro-4-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J21) (257 mg, 1,0 mmole) e do éster 145 terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (311 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido branco (372 mg, 75%) . MASSA (ISP) 492,2 [(M-H)"]; PF 171°C.
Exemplo M78 Éster terc-butílico do ácido {5-dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil- fenil)-carbâmico (Exemplo Jl) (319 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3- pirimidin-5-il-fenil)-propiónico (Exemplo K13) (298 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (370 mg, 68%). MASSA (ISP) 542,1 [(M-H)']; PF 144°C.
Exemplo M79 Éster terc-butílico do ácido {4-cloro-5-metil-2-[3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)- carbâmico (Exemplo J22) (257 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)- propiónico (Exemplo K14) (298 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma branca (320 mg, 67%) . MASSA (ISP) 479,2 [(M-H)'].
Exemplo M80 146 Éster terc-butílico do ácido {5-metil-2-[3-oxo-3- (3-pirazin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (290 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K14) (298 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma branca (350 mg, 68%) . MASSA (ISP) 513,1 [(M-H)“] .
Exemplo M81 Éster terc-butilico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (276 mg, 1,0 mmole) e do éster terc- butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K14) (298 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma castanha clara (340 mg, 68%) . MASSA (ISP) 499,1 [(M-H)-].
Exemplo M82 Éster terc-butilico do ácido {5-dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil }-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo Jl) (319 mg, 1,0 147 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K14) (298 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma castanha clara (370 mg, 68%) . MASSA (ISP) 542,1 [(M-H)'].
Exemplo M83 Éster terc-butílico do ácido {5-cloro-2-[3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-cloro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J19) (311 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K14) (298 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma esbranquiçada (180 mg, 34%). MASSA (ISP) 533,1 [(M-H)'].
Exemplo M84 Éster terc-butílico do ácido {2'-fluoro-3-[3-oxo-3- (3-pirazin-2-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbâmico [CAS 335255-65-7] (302 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K14) (298 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma esbranquiçada (350 mg, 66%) . MASSA (ISP) 525,1 [(M-H)'].
Exemplo M85 148 Éster terc-butílico do ácido {4-metil-2-[3-oxo-3- (3- pirazin-2-il-fenil)-propionilamino]-5-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-metil-5-trifluorometil-fenil)- carbâmico (Exemplo J23) (290 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K14) (298 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma branca (290 mg, 56%). MASSA (ISP) 513,2 [(M-H)"].
Exemplo M86 Éster terc-butílico do ácido {4-cloro-2-[3-oxo-3- (3- pirimidin-5-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-fenil)-carbâmico (Exemplo J4) (243 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-propiónico (Exemplo K13) (298 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido castanho claro (350 mg, 75%) . MASSA (ISP) 479,2 [(M-H)']; PF 169°C.
Exemplo M87 Éster terc-butílico do ácido {5-cloro-2-[3-oxo-3- (3-pirimidin-5-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-cloro-4-trifluorometil-fenil)- carbâmico (Exemplo J19) (311 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il- 149 fenil)-propiónico (Exemplo K13) (298 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo amarelo (420 mg, 79%). MASSA (ISP) 533,1 [(M-H)'].
Exemplo M88 Éster terc-butílico do ácido {4-cloro-5-isobutilamino-2-[3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-isobutilamino-fenil)-carbâmico (Exemplo J16) (235 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-propiónico (Exemplo K13) (224 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um espuma esbranquiçada (260 mg, 64%) . MASSA (ISP) 536,2 [(M-H)'].
Exemplo M89 Éster terc-butílico do ácido {5-metil-2-[3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (290 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-propiónico (Exemplo K13) (298 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um espuma esbranquiçada (290 mg, 56%) . MASSA (ISP) 515,3 [(M+H)+].
Exemplo M90 150 Éster terc-butílico do ácido {5-(metil-propil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(metil-propil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J17) (347 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3- pirimidin-5-il-fenil)-propiónico (Exemplo K13) (298 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo vermelho (370 mg, 65%). MASSA (ISP) 570,2 [ (M-H)"] .
Exemplo M91 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro -2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J24) (466 mg, 1,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (467 mg, 1,5 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo cor de laranja (360 mg, 44%). MASSA (ISP) 546,1 [(M-H)"].
Exemplo M92 Éster terc-butílico do ácido {4-cloro-2-[3-oxo-3~(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-5-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J24) (4 66 mg, 1,5 mmole) e do 151 éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K2) (446 mg, 1,5 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo amarelo claro (440 mg, 55%). MASSA (ISP) 532,1 [(M-H)'].
Exemplo M93 Éster terc-butilico do ácido {5-(metil-propil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-(metil-propil-amino)-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J17) (347 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K14) (298 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma vermelha clara (350 mg, 61%). MASSA (ISP) 570,1 [(M-H)'].
Exemplo M94 Éster terc-butílico do ácido {5-cloro-4-metil-2-[3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-cloro-4-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J21) (257 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3- (3-pirazin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K14) (298 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido branco (390 mg, 81%) . MASSA (ISP) 479,2 [(M-H)'].
Exemplo M95 152 Éster terc-butílico do ácido {4-cloro-5-metil-2-[3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J22) (257 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-propiónico (Exemplo K13) (298 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo amarelo claro (440 mg, 91%) . MASSA (ISP) 479,2 [(M-H)"].
Exemplo M96 Éster terc-butílico do ácido {2'-fluoro-3-[3-oxo-3- (3-pirimidin-5-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)- carbâmico [CAS 335255-65-7] (302 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-propiónico (Exemplo K13) (298 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo amarelo claro (420 mg, 80%) . MASSA (ISP) 525,0 [(M-H)']·
Exemplo M97 Éster terc-butílico do ácido {4-metil-2-[3-oxo-3- (3-pirimidin-5-il-fenil)-propionilamino]-5-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-metil-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J23) (290 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il- 153 fenil)-propiónico (Exemplo K13) (298 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo amarelo claro (430 mg, 84%). MASSA (ISP) 513,2 [(M-H)'].
Exemplo M98 Éster terc-butílico do ácido {4-cloro-2-[3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-5-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J24) (466 mg, 1,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-2-il- fenil)-propiónico (Exemplo K3) (446 mg, 1,5 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo cor de laranja (310 mg, 39%). MASSA (ISP) 532,0 [(M-H)']·
Exemplo M99 Éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-pirrol-l-il-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-pirrol-l-il-fenil)-carbâmico (Exemplo Jll) (273 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (311 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo amarelo (490 mg, 96%) . MASSA (ISN) 509,3 [(M-H)'].
Exemplo Ml00 154 Éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-pirrol-l-il-fenil}-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-pirrol-l-il-fenil)- carbâmico (Exemplo Jll) (273 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)- propiónico (Exemplo K14) (298 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido castanho claro (370 mg, 74%) . MASSA (ISN) 496,1 [(M-H)"]; PF 143°C.
Exemplo Ml01 Éster terc-butílico do ácido {4-cloro-2-[3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propionilamino]-5-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J24) (310 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirazin-2-il- fenil)-propiónico (Exemplo K14) (298 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo amarelo (280 mg, 52%) . MASSA (ISP) 533,0 [(M-H)']·
Exemplo M102 Éster terc-butílico do ácido {4-cloro-2-[3-oxo-3-(3- pirimidin-5-il-fenil)-propionilamino]-5-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J24) (311 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il- 155 fenil)-propiónico (Exemplo K13) (298 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo amarelo (320 mg, 60%). MASSA (ISP) 533,1 [(M-H)"].
Exemplo Ml03 Éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propionilamino]-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K14) (224 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma cor de laranja (370 mg, 82%). MASSA (ISP) 596,9 [(M-H)'].
Exemplo M104 Éster terc-butílico do ácido {4-cloro-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-5-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J24) (230 mg, 0,74 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (220 mg, 0,74 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo amarelo claro (260 mg, 66%). MASSA (ISP) 532,1 [(M-H)']; PF 158°C.
Exemplo Ml05 156 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (374 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (311 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo cor de laranja (450 mg, 74%). MASSA (ISP) 609, 9 [(M-H)'].
Exemplo Ml06 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)- carbâmico (Exemplo J22) (174 mg, 0,68 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)- fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (220 mg, 0,68 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma branca (290 mg, 84%) . MASSA (ISP) 506,2 [(M-H)-].
Exemplo Ml07 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-fenil)-carbâmico (Exemplo J4) (243 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo- 157 propiónico (Exemplo K15) (325 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma castanha clara (240 mg, 49%). MASSA (ISP) 492,1 [(M-H)"] -
Exemplo Ml08
Ester terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (196 mg, 0,68 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3- (2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (220 mg, 0,68 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma esbranquiçada (300 mg, 82%). MASSA (ISP) 540,2 [(M-H)'].
Exemplo Ml09 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)- carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (187 mg, 0,68 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (220 mg, 0,68 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma esbranquiçada (270 mg, 76%). MASSA (ISP) 526,0 [(M-H)"].
Exemplo Ml10 158 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2, 6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-metil-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-metil-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J23) (196 mg, 0,68 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (220 mg, 0,68 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (300 mg, 82%). MASSA (ISP) 540,2 [(M-H)'].
Exemplo Ml11 Éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-cloro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J19) (210 mg, 0,68 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (220 mg, 0,68 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma branca (260 mg, 68%). MASSA (ISP) 560,1 [(M-H)'].
Exemplo Ml12
Ester terc-butílico do ácido (5-cloro-2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-metil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-cloro-4-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J21) (174 mg, 0,68 mmole) e do éster 159 terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (220 mg, 0,68 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma branca (290 mg, 84%). MASSA (ISP) 506,2 [ (M-H)'] .
Exemplo Ml13 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J24) (311 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (325 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo amarelo claro (356 mg, 63%). MASSA (ISP) 560,1 [(M-H)'].
Exemplo Ml14 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il) -fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (374 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (325 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma castanha clara (510 mg, 82%). MASSA (ISP) 624,0 [(M-H)'].
Exemplo Ml15 160 Éster terc-butílico do ácido (5-etoxi-2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (320 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (325 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (530 mg, 93%). MASSA (ISP) 570,1 [(M-H)"].
Exemplo Ml16 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro-5-metil-2-{3-[3-(6-metil-pirazin-2-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J22) (257 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-pirazin-2-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K16) (312 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma castanha clara (470 mg, 95%). MASSA (ISP) 493,1 [(M-H)'].
Exemplo Ml17 Éster terc-butílico do ácido (5-metil-2-{3-[3-(6-metil-pirazin-2-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil- 161 fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (290 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-pirazin-2-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K16) (312 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma castanha clara (460 mg, 87%). MASSA (ISP) 527,0 [(M-H)'].
Exemplo Ml18 Éster terc-butílico do ácido (4-metil-2-{3-[3-(6-metil-pirazin-2-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-metil-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J23) (290 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-pirazin-2-il) -fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K16) (312 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma castanha clara (400 mg, 76%) . MASSA (ISP) 527,0 [(M-H)'].
Exemplo Ml19 Éster terc-butílico do ácido (5-cloro-4-metil-2-{3-[3-(6-metil-pirazin-2-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-cloro-4-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J21) (257 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-pirazin-2-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K16) (312 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma castanha clara (400 mg, 81%). MASSA (ISP) 493,1 [(M-H)"].
Exemplo M120 162 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(2,5-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)- carbâmico (Exemplo J22) (193 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,5-dimetil-piridin-4-il)- fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K17) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (250 mg, 66%) . MASSA (ISP) 506,2 [(M-H)"]; PF 169°C.
Exemplo M121 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2,5-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-[3-(2,5-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K17) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (360 mg, 89%). MASSA (ISP) 540,2 [(M-H)'].
Exemplo M122 Éster terc-butilico do ácido (5-cloro-2-{3-[3-(2,5-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-cloro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J19) (233 mg, 0,75 mmole) e do 163 éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,5-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K17) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma esbranquiçada (240 mg, 57%). MASSA (ISP) 560,1 [(M-H)'].
Exemplo M123 Éster terc-butilico do ácido (2-{3-[3-(2,5-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-[3-(2,5-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K17) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (300 mg, 64%). MASSA (ISP) 624,0 [(M-H)']; PF 178°C.
Exemplo M124 Éster terc-butílico do ácido (5-etoxi-2-{3-[3-(2,5-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (240 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,5-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K17) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (250 mg, 58%). MASSA (ISP) 570,1 [(M-H)"].
Exemplo M125 164 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(2,3-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)- carbâmico (Exemplo J22) (193 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,3-dimetil-piridin-4-il)- fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K18) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma cor de laranja (280 mg, 73%). MASSA (ISP) 506,2 [ (M-H) “] .
Exemplo Ml26 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2,3-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,3-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K18) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo amarelo claro (320 mg, 79%). MASSA (ISP) 540,2 [(M-H)"].
Exemplo M127 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2,3-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)- 165 carbâmico (Exemplo J3) (207 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,3-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K18) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo amarelo claro (310 mg, 78%). MASSA (ISP) 526, 1 [ (M-H) “] .
Exemplo M128 Éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2-{3-[3-(2,3-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-cloro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J19) (233 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,3-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K18) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo amarelo claro (340 mg, 81%). MASSA (ISP) 560,2 [(M-H)'].
Exemplo M129 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2,3-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,3-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K18) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma cor de laranja (330 mg, 70%). MASSA (ISP) 624,2 [(M-H)"]. 166
Exemplo Ml30 Éster terc-butílico do ácido (5-etoxi-2-{3-[3-(2,3-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (240 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,3-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K18) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo amarelo claro (350 mg, 82%). MASSA (ISP) 570,3[ (M-H)"] .
Exemplo M131 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(5-etil-2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J22) (193 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(5-etil-2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K19) (255 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (330 mg, 84%) . MASSA (ISP) 520,2[(M-H)'] ; PF 172°C.
Exemplo Ml32 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(5-etil-2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 167 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(5-etil-2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K19) (255 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (300 mg, 72%) . MASSA (ISP) 554,3 [(M-H)"]; PF 173°C.
Exemplo Ml33
Ester terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(5-etil-2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (207 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(5-etil-2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K19) (255 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido castanho claro (260 mg, 64%) . MASSA (ISP) 540,3 [(M-H)'].
Exemplo M134 Éster terc-butilico do ácido (2—{3—[3-(5-etil-2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2— trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-[3-(5-etil-2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K19) (255 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (300 mg, 63%). 168 MASSA (ISP) 638,2 [ (M-H)“] ; PF 183°C.
Exemplo Ml35 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(5-etil-2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (240 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(5-etil-2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K19) (255 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (310 mg, 71%). MASSA (ISP) 584,2 [(M-H)"]; PF 180°C.
Exemplo Ml36 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-fenil)- carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J22) (193 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K20) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (274 mg, 72%). MASSA (ISP) 506,2 [(M-H)']; PF 147°C.
Exemplo Ml37 Éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(2-etil-piridin-4-il) -fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil) -carbâmico 169 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K20) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (295 mg, 73%). MASSA (ISP) 540,3 [(M-H)']; PF 158°C.
Exemplo M138 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (207 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K20) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (275 mg, 70%). MASSA (ISP) 526,1 [(M-H)"]; PF 150°C.
Exemplo M139 Éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2-{3-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-cloro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J19) (233 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K20) (244 mg, 0,75 mmole) 170 de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (288 mg, 67%). MASSA (ISP) 560,3 [(M-H)"]; PF 116°C.
Exemplo Ml40 Éster terc-butilico do ácido (2-{3-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi]-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K20) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (346 mg, 74%). MASSA (ISP) 624,2 [(M-H)"]; PF 161°C.
Exemplo Ml41 Éster terc-butilico do ácido (2-{3-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido [2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (240 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K20) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido (339 mg, 79%). MASSA (ISP) 570,3 [(M-H)']; PF 151°C.
Exemplo Ml42 171 Éster terc-butílico do ácido (5-dimetilamino-2-{3-[3-(6-metil-piridin-2-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-dimetilamino-4- trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo Jl) (239 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-piridin-2-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo Kll) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa castanha clara (339 mg, 67%). MASSA (ISN) 555 [(M-H)'].
Exemplo Ml43 Éster terc-butílico do ácido_(4-cloro-2-{3-[3-(6- ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J22) (193 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K21) (253 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (342 mg, 88%). MASSA (ISN) 518,1 [(M-H)'] e 520 [ (M+2-H)'] .
Exemplo Ml44 Éster terc-butílico do ácido {5-etoxi-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-fenil)-carbâmico (Exemplo J14) (194 mg, 0,77 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3- (3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo 172
Kl) (224 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (203 mg, 55%). MASSA (ISN) 474,2 [(M-H)“] .
Exemplo Ml45 Éster terc-butílico do ácido {5-etoxi-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-fenil)-carbâmico (Exemplo J14) (193 mg, 0,76 mmole) e do éster terc- butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K2) (221 mg, 0,74 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma esbranquiçada (227 mg, 65%) . MASSA (ISN) 474,2 [(M-H)"].
Exemplo M146 Éster terc-butílico do ácido {4-feniletinil-2-[3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-feniletinil-fenil)-carbâmico [N°. CAS 335255-26-0] (231 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K3) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (313 mg, 44%) . MASSA (ISN) 474,2 [(M-H)']; PF 198°C.
Exemplo Ml47 Éster terc-butílico do ácido {4-(4-fluoro-feniletinil)-2-[3-ΟΧΟ-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico 173 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-4-(4-fluoro-feniletinil) -fenil]-carbâmico [N°. CAS 335255-58-0] (245 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K3) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa castanha clara (325 mg, 79%). MASSA (ISN) 548 [ (M-H)“] .
Exemplo Ml48 Éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3—[3— (6— ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K21) (253 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M.
Obtido como uma espuma amarela (34 4 mg, 72%) . MASSA (ISN) 635,9 [(M-H)'].
Exemplo Ml49 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K21) (253 mg, 0,75 174 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo (325 mg, 78%). MASSA (ISN) 552 [(M-H)"]; PF 150-153°C.
Exemplo Ml50 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (232 mg, 0,80 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K10) (270 mg, 0,82 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela (287 mg, 66%) . MASSA (ISN) 542,1 [(M-H)"].
Exemplo Ml51 Éster terc-butílico do ácido [2 — {3—[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico (Exemplo J13) (240 mg, 0,78 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K10) (293 mg, 0,89 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma vermelha (288 mg, 66%) . MASSA (ISN) 558,1 [(M-H)'].
Exemplo M152 175 Éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (296 mg, 0,79 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3—[3— (6— metoxi-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K10) (289 mg, 0,88 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma cor de laranja (402 mg, 81%). MASSA (ISN) 625, 9 [ (M-H) “] .
Exemplo Ml53 Éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (207 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K21) (253 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela (311 mg, 77%) . MASSA (ISN) 538,1 [(M-H)'].
Exemplo Ml54 Éster terc-butílico do ácido {5-metil-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil }-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do 176 éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il- fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (270 mg, 70%). MASSA (ISN) 512,2 [(M-H)'].
Exemplo M155 Éster terc-butílico do ácido {5-metoxi-2-[3-oxo-3-(3- piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J7) (230 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela (326 mg, 82%). MASSA (ISN) 528,0 [(M-H)'].
Exemplo Ml56 Éster terc-butílico do ácido {4-(4-fluoro-feniletinil)-2-[3-ΟΧΟ-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-4-(4-fluoro-feniletinil)-fenil]-carbâmico [N°. CAS 335255-58-0] (245 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma cor de laranja (304 mg, 74%). MASSA (ISN) 548,1 [(M-H)'].
Exemplo M157 177 Éster terc-butílico do ácido {4-feniletinil-2-[3-oxo-3- (3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-feniletinil-fenil)-carbâmico [N°. CAS 335255-26-0] (231 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela (322 mg, 81%). MASSA (ISN) 530,1 [(M-H)“] .
Exemplo Ml58 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2— trifluoro-etoxi)- fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico (Exemplo J13) (230 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K21) (253 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma castanha clara (323 mg, 76%). MASSA (ISN) 568,0 [(M-H)']·
Exemplo Ml59 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(6-isopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (207 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-isopropil-piridin-3-il)- 178 fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K22) (255 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa castanha (266 mg, 65%). MASSA (ISN) 538,1 [ (M-H)“] .
Exemplo Ml60 Éster terc-butilico do ácido [2-{3-[3-(6-isopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3—[3— (6— isopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K22) (255 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M.
Obtido como uma substância amorfa castanha clara (368 mg, 77%) . MASSA (ISN) 638 [(M-H)'].
Exemplo Ml 61 Éster terc-butilico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(6-isopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)- carbâmico (Exemplo J22) (193 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-[3-(6-isopropil-piridin-3-il)- fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K22) (255 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (160 mg, 41%). MASSA (ISN) 520 [(M-H)'] e 522 [(M+2-H)']; PF 168°C.
Exemplo Ml62 179 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3- (6-isopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-isopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K22) (255 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (197 mg, 47%) . MASSA (ISN) 554 [(M-H)"]; PF 154°C.
Exemplo Ml63 Éster terc-butílico do ácido {4-cloro-5-etoxi-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-etoxi-fenil)-carbâmico (Exemplo J25) (215 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (142 mg, 37%) . MASSA (ISN) 508 [(M-H)'] e 510 [(M+2-H)']; PF 100°C.
Exemplo Ml64 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro-5-etoxi-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)- carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-etoxi-fenil)-carbâmico (Exemplo J25) (215 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]- 180 3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (280 mg, 71%) . MASSA (ISN) 522,0 [(M-H)“] e 524 [(M+2-H)"] ; PF 184°C. Exemplo Ml65 Éster terc-butílico do ácido {5-cloro-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-cloro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J19) (233 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (261 mg, 65%). MASSA (ISN) 532,2 [(M-H)'] e 534 [ (M+2-H) “] .
Exemplo Ml 66 Éster terc-butílico do ácido {5-etoxi-2-[3-oxo-3-(3- piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil- fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (240 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (271 mg, 66%) . MASSA (ISN) 542 [(M-H)'].
Exemplo Ml67 181 Éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometoxi-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometoxi-fenil)-carbâmico (Exemplo J26) (219 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela clara (271 mg, 70%) . MASSA (ISN) 514 [(M-H)“] .
Exemplo Ml68 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometoxi-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometoxi-fenil)-carbâmico (Exemplo J26) (219 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela clara (275 mg, 69%). MASSA (ISN) 528 [(M-H)"]·
Exemplo Ml 69 Éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-5-pirrolidin-l-il-4-trifluorometil- fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-pirrolidin-l-il-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J27) (259 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3- 182 piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela (259 mg, 61%) . MASSA (ISN) 567,1 [ (M-H)“] .
Exemplo Ml70 Éster terc-butílico do ácido {5-morfolin-4-il-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-morfolin-4-il-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J28) (271 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (346 mg, 79%). MASSA (ISN) 583,0 [(M-H)'].
Exemplo Ml71 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(6-etil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J22) (193 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-etil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K23) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (307 mg, 81%). MASSA (ISN) 506,2 [(M-H)'] e 508 [ (M+2-H) "] .
Exemplo Ml72 183 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(6-etil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (240 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-etil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K23) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo (324 mg, 76%) . MASSA (ISN) 570,1 [(M-H)']; PF 123-126°C.
Exemplo Ml73 Éster terc-butílico do ácido (2 — {3— [3- (6-etil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (207 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-etil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K23) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela (296 mg,75%). MASSA (ISN) 526 [(M-H)'].
Exemplo Ml74
Ester terc-butílico do ácido (2-{3-[3- (6-etil-piridin-3-il) -fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil) -carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do 184 éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-etil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K23) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela (324 mg, 80%). MASSA (ISN) 540 [(M-H)"].
Exemplo Ml75 Éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(6-etil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3- [3-(6-etil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K23) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela (422 mg, 90%). MASSA (ISN) 624 [(M-H)'].
Exemplo Ml76 Éster terc-butílico do ácido {5-ciclopropilmetoxi-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil }-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-ciclopropilmetoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J29) (260 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela (311 mg, 73%). MASSA (ISN) 568 [(M-H)"]. 185
Exemplo Ml77 Éster terc-butílico do ácido (5-ciclopropilmetoxi-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino} -4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-ciclopropilmetoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J29) (260 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela (325 mg, 74%). MASSA (ISN) 582 [(M-H)"].
Exemplo Ml78 Éster terc-butílico do ácido (5-ciclopropilmetoxi-2-{3-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-ciclopropilmetoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J29) (260 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3—[3— (6— ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K21) (253 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M.
Obtido como uma substância amorfa amarela (283 mg, 62%). MASSA (ISN) 608 [(M-H)'].
Exemplo Ml79 Éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -fenil}-carbâmico 186 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico (Exemplo J30) (230 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela (298 mg, 75%). MASSA (ISN) 528 [(M-H)"].
Exemplo Ml80
Ester terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (207 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K24) (242 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma cor de laranja (314 mg, 80%). MASSA (ISN) 523, 0 [(M-H)~] .
Exemplo Ml81 Éster terc-butílico do ácido (2 —{3—[3-(2-ciano-piridin-4-il) -fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K24) (242 mg, 0,75 mmole) 187 de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido branco (275 mg, 68%). MASSA (ISN) 537,1 [(M-H)']; PF 97-99°C.
Exemplo M182 Éster terc-butilico do ácido {4-cloro-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil}-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido [2-amino-4-cloro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico (Exemplo J31) (256 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (282 mg, 67%). MASSA (ISN) 562,1 [(M-H)'] e 564 [ (M+2-H) "] .
Exemplo Ml83 Éster terc-butilico do ácido [4-cloro-2-{3-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido [2-amino-4-cloro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico (Exemplo J31) (256 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K24) (242 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido incolor (249 mg, 53%). MASSA (ISN) 587,0 [(M-H)'] e 589 [(M+2-H)"] ; PF 116-120°C. Exemplo Ml84 188 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(6-ciano-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)- carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)- carbâmico (Exemplo J3) (207 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-ciano-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K26) (242 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (305 mg, 78%). MASSA (ISN) 523,1 [(M-H)'].
Exemplo Ml85 Éster terc-butílico do ácido [2-[3-oxo-3-(3-piridazin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)- carbâmico (Exemplo J3) (207 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridazin-3-il-fenil)- propiónico (Exemplo K27) (224 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido branco (250 mg, 67%) . MASSA (ISN) 499,1 [(M-H)']; PF 146-149°C.
Exemplo Ml86 Éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometoxi-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometoxi-fenil)-carbâmico (Exemplo J26) (219 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K3) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com 189 o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo (271 mg, 69%) . MASSA (ISN) 514,1 [(M-H)“] ; PF 128-130°C.
Exemplo Ml87 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometoxi-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometoxi-fenil)-carbâmico (Exemplo J26) (219 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K21) (253 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela (252 mg, 60%). MASSA (ISN) 554,0 [(M-H)"]·
Exemplo Ml88
Ester terc-butílico do ácido {5-(2-metoxi-etoxi)-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2-metoxi-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J32) (263 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (257 mg, 60%) . MASSA (ISN) 572 [(M-H)']; PE 148-150°C.
Exemplo Ml89 Éster terc-butílico do ácido [2—{3—[3-(2-ciano-piridin-4-il) -fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2-metoxi-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico 190 O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2-metoxi-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J32) (263 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K24) (242 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (278 mg, 61%). MASSA (ISN) 597 [(M-H)']; PF 125-130°C.
Exemplo Ml90 Éster terc-butílico do ácido (2 —{3— [3- (2-ciano-piridin-4-il) -fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J33) (228 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K24) (242 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido castanho claro (308 mg, 74%) . MASSA (ISN) 551 [(M-H)']; PF 86°C.
Exemplo Ml91 Éster terc-butílico do ácido {5-etil-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J33) (228 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (223 mg, 0,75 mmole) de 191 acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo amarelo claro (373 mg, 94%). MASSA (ISN) 526 [(M-H)“] .
Exemplo Ml92 Éster terc-butilico do ácido (2-{3-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometoxi-fenil)- carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2-amino-4-trifluorometoxi-fenil)-carbâmico (Exemplo J26) (219 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]- 3- oxo-propiónico (Exemplo K10) (246 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma cor de laranja (226 mg, 71%). MASSA (ISN) 544,0 [(M-H)'].
Exemplo Ml93 Éster terc-butilico do ácido (2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin- 4- il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometoxi-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2-amino-4-trifluorometoxi-fenil)-carbâmico (Exemplo J26) (219 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (240 mg, 59%). MASSA (ISN) 542,1 [(M-H)'].
Exemplo Ml94 192 Éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-5-vinil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-5-vinil-fenil)-carbâmico (Exemplo J34) (227 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo amarelo (290 mg, 60%). MASSA (ISN) 524 [(M-H)"].
Exemplo Ml95 Éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-5-propoxi-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-propoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J35) (251 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela (369 mg, 88%). MASSA (ISN) 556,0 [(M-H)'].
Exemplo Ml96
Ester terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(6-ciclopropil- piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-propoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-propoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J35) (251 mg, 0,75 mmole) e do 193 éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K21) (253 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela (372 mg, 83%). MASSA (ISN) 596, 1 [(M-H)“] .
Exemplo Ml97 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K28) (255 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (309 mg, 74%). MASSA (ISP) 557 [(M+H)+] ; PF 187-188°C.
Exemplo Ml98 Éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3—[3— (6— dimetilamino-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K28) (255 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M.
Obtido como um sólido castanho claro (409 mg, 85%). MASSA (ISP) 641 [(M+H)+]; PF 167-169°C.
Exemplo Ml99 194 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-propoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-propoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J35) (251 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (172 mg, 49%). MASSA (ISN) 596, 1 [(M-H) “] .
Exemplo M200
Ester terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(2-ciclopropil- piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (207 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K29) (253 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo amarelo (223 mg, 58%) . MASSA (ISN) 538,1 [(M-H)'].
Exemplo M201 Éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(2-ciclopropil- piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil- 195 fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K29) (253 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo amarelo (255 mg, 61%) . MASSA (ISN) 552,0 [(M-H)"].
Exemplo M202 Éster terc-butilico do ácido (2—{3—[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-propil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-propil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J36) (239 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (292 mg, 70%). MASSA (ISN) 554 [(M-H)'].
Exemplo M203 Éster terc-butílico do ácido (5-etil-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J33) (152 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (156 mg, 0,5 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (213 mg, 79%). MASSA (ISN) 540 [(M-H)']. 196
Exemplo M204 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-propil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-propil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J36) (239 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K21) (253 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo (274 mg, 63%). MASSA (ISN) 580 [ (M-H)“] .
Exemplo M205 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etil-4- trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J33) (152 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(G-ciclopropil-piridin-S-il) -fenil] -3-oxo-propiónico (Exemplo K21) (169 mg, 0,5 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (211 mg, 74%). MASSA (ISN) 566[(M-H)"].
Exemplo M206 Éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 197 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (207 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K30) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (276 mg, 72%). MASSA (ISN) 512,2 [(M-H)"].
Exemplo M207 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (240 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K29) (253 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela (210 mg, 48%). MASSA (ISN) 582,0 [(M-H)']·
Exemplo M208 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etil-4-trifluorometil- fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J33) (152 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (163 mg, 0,5 198 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido branco (185 mg, 67%) . MASSA (ISP) 556 [(M+H)+].
Exemplo M209 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-propil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-propil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J36) (239 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido branco (325 mg, 76%) . MASSA (ISN) 568 [ (M-H)“] .
Exemplo M21Q Éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-5-propil-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-propil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J36) (239 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um óleo amarelo (180 mg, 44%) . MASSA (ISN) 540 [(M-H)'].
Exemplo M211 199 Éster terc-butílico do ácido (5-etoxi-2-{3-[3-(4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (240 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K30) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela (314 mg, 75%). MASSA (ISN) 556,0 [(M-H)"].
Exemplo M212 Éster terc-butílico do ácido [2—{3—[3-(4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3— [3— (4 — metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K30) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (380 mg, 83%). MASSA (ISN) 609,9 [(M-H)"].
Exemplo M213 Éster terc-butílico do ácido (5-metil-2-{3-[3-(4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do 200 éster terc-butílico do ácido 3-[3- (4-metil-piridin-3-il) -fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K30) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido branco (301 mg, 76%). MASSA (ISN) 526,0 [(M-H)']; PF 167-169°C.
Exemplo M214 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2-etil-piridin-3-il) -fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-etil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K31) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa esbranquiçada (346 mg, 85%) . MASSA (ISN) 540 [(M-H)'].
Exemplo M215
Ester terc-butílico do ácido (2 — {3—[3- (2-etil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (240 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3- (2-etil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K31) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela (294 mg, 69%) . MASSA (ISN) 570 [(M-H)'].
Exemplo M216 201 Éster terc-butílico do ácido [2—{3— [3- (2-etil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-etil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K31) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela (373 mg, 80%). MASSA (ISN) 624 [(M-H)"] .
Exemplo M217 Éster terc-butílico do ácido (5-metil-2-{3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K4) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa esbranquiçada (331 mg, 84%) . MASSA (ISN) 526 [(M-H)'].
Exemplo M218 Éster terc-butílico do ácido (5-etoxi-2-{3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil- 202 fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (240 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-piridin-3-il)- fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K4) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela (301 mg, 72%) . MASSA (ISN) 556 [(M-H)“] .
Exemplo M219 Éster terc-butilico do ácido [2—{3—[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3— [3— (6— metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K4) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa castanha clara (231 mg, 50%) . MASSA (ISN) 610 [(M-H)"].
Exemplo M220 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J37) (221 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (301 mg, 74%). MASSA (ISP) 544,1 [(M+H)+]. 203
Exemplo M221 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-5-vinil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-5-vinil-fenil)-carbâmico (Exemplo J34) (227 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo (199 mg, 48%). MASSA (ISN) 552,0 [(M-H)“] ; PF 169°C (dec.).
Exemplo M222 Éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2-metoxi-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2-metoxi-etoxi)-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J32) (263 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma sólido amarelo claro (351 mg, 80%). MASSA (ISN) 586 [(M-H)'].
Exemplo M223 Éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il) -fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2-metoxi-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico 204 O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-(2-metoxi-etoxi)-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J32) (263 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (337 mg, 75%). MASSA (ISN) 600 [(M-H)"].
Exemplo M224
Ester terc-butílico do ácido (2-{3- [3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-5-vinil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-5-vinil-fenil)-carbâmico (Exemplo J34) (227 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma sólido amarelo claro (313 mg, 77%). MASSA (ISN) 538 [(M-H)"]·
Exemplo M225 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(4,6-dimetil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(4,6-dimetil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K32) (244 mg, 0,75 205 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (322 mg, 79%). MASSA (ISN) 540,3 [(M-H)"].
Exemplo M226 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(6-ciclopropil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-ciclopropil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K33) (264 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela clara (318 mg, 75%). MASSA (ISN) 566 [(M-H)'].
Exemplo M227 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(6-ciclopropil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (240 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-ciclopropil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K33) (264 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela clara (345 mg, 77%). MASSA (ISN) 596 [(M-H)'].
Exemplo M228 206 Éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(6-ciclopropil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3— [3— (6— ciclopropil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K33) (264 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela clara (353 mg, 72%). MASSA (ISN) 650 [(M-H)'].
Exemplo M229 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K34) (255 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela clara (332 mg, 80%). MASSA (ISN) 554 [(M-H)'].
Exemplo M230 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil- 207 fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (240 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K34) (255 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela clara (336 mg, 77%) . MASSA (ISN) 584 [(M-H)"].
Exemplo M231 Éster terc-butilico do ácido [2—{3—[3-(2-etil-6-metil- piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K34) (255 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela clara (421 mg, 88%) . MASSA (ISN) 638 [(M-H)'].
Exemplo M232 Éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(4,6-dimetil-piridin-3-il) -fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (240 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(4,6-dimetil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K32) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (350 mg, 82%). 208 MASSA (ISN) 570,3 [(M-H)"].
Exemplo M233 Éster terc-butllico do ácido [2-{3-[3-(4,6-dimetil-piridin- 3- il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)- 4- trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(4,6- dimetil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K32) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M.
Obtido como uma espuma castanha clara (388 mg, 83%). MASSA (ISN) 624,2 [(M-H)'].
Exemplo M234 Éster terc-butílico do ácido (2 — {3—[3-(6-etil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-etil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K35) (255 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa vermelha (184 mg, 44%). MASSA (ISN) 554 [(M-H)"].
Exemplo M235 Éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(6-etil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 209 O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (240 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-etil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K35) (255 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa vermelha (184 mg, 42%) . MASSA (ISN) 584 [(M-H)"].
Exemplo M236 Éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(6-etil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2— trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-etil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K35) (255 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa vermelha (229 mg, 48%). MASSA (ISN) 638 [(M-H)"].
Exemplo M237 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2-ciclopropil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-ciclopropil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K36) (264 210 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela (309 mg, 73%). MASSA (ISP) 568 [(M+H)+].
Exemplo M238 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2-ciclopropil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino]-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (240 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3- (2-ciclopropil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K36) (264 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela (282 mg, 63%). MASSA (ISP) 598 [(M+H)+].
Exemplo M239 Éster terc-butílico do ácido [ 2—{3-[3-(2-ciclopropil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3—[3— (2— ciclopropil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K36) (264 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela (347 mg, 71%) . MASSA (ISP) 650 [ (M+H)+] .
Exemplo M240 211 Éster terc-butílico do ácido (5-metil-2-{3-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (357 mg, 1,23 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K5) (383 mg, 1,23 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (426 mg, 66%) . MASSA (ISN) 526,1[ (M-H)'] .
Exemplo M241 Éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(tetra-hidro-pirano-2-iloximetil)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(tetra-hidro-pirano-2-iloximetil)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J38) (293 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M.
Obtido como uma substância amorfa amarela (168 mg, 36%). MASSA (ISN) 626 [(M-H)'].
Exemplo M242 Éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(2-isobutil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (203 mg, 0,70 mmole) e do 212 éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-isobutil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K37) (247 mg, 0,70 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (290 mg, 73%). MASSA (ISP) 568,3 [(M-H)"]; PF 129°C.
Exemplo M243 Éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(2-isobutil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (262 mg, 0,70 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3— [3— (2 — isobutil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K37) (247 mg, 0,70 mmole) de acordo com o processo geral M.
Obtido como um óleo castanho claro (320 mg, 70%). MASSA (ISP) 652,2 [(M-H)'].
Exemplo M244 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro-5-metil-2-{3-oxo-3-[3-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-fenil]-propionilamino}-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J22) (180 mg, 0,70 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-[3-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-fenil]-propiónico (Exemplo K38) (256 mg, 0,70 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (270 mg, 70%). MASSA (ISP) 546,2 [(M-H)']; PF 188°C.
Exemplo M245 213 Éster terc-butílico do ácido (5-metil-2-{3-oxo-3-[3-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-fenil]-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (203 mg, 0,70 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-[3-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-fenil]-propiónico (Exemplo K38) (256 mg, 0,70 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (290 mg, 71%). MASSA (ISP) 580,2 [(M-H)“] ; PF 117°C.
Exemplo M246 Éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2-{3-oxo-3-[3-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-fenil]-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-cloro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J19) (218 mg, 0,70 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-[3-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-fenil]-propiónico (Exemplo K38) (256 mg, 0.70 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido castanho claro (260 mg, 62%) . MASSA (ISP) 600,1 [(M-H)']; PF 132°C.
Exemplo M247 Éster_terc-butílico_do_ácido_[2 - { 3-oxo-3- [3- (2- trifluorometil-piridin-4-il)-fenil]-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (262 mg, 0,70 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-[3- 214 (2-trifluorometil-piridin-4-il)-fenil]-propiónico (Exemplo K38) (256 mg, 0,70 mmole) de acordo com o processo geral M.
Obtido como uma espuma castanha clara (440 mg, 94%). MASSA (ISP) 624,2 [(M-H)“] .
Exemplo M248 Éster terc-butílico do ácido (5-etoxi-2-{3-oxo-3-[3-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-fenil]-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (224 mg, 0,70 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-[3-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-fenil]-propiónico (Exemplo K38) (256 mg, 0,70 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (320 mg, 75%). MASSA (ISP) 610,1 [(M-H)']; PF 140°C.
Exemplo M249 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(2-isopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)- carbâmico (Exemplo J22) (193 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-isopropil-piridin-4-il)- fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K39) (255 mg, 0.75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (340 mg, 87%) . MASSA (ISP) 520,2 [(M-H)"]; PF 168°C.
Exemplo M250 215 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2-isopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-isopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K39) (255 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (230 mg, 55%). MASSA (ISP) 554,2 [(M-H)"]; PF 150°C.
Exemplo M251 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2-isopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (207 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-isopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K39) (255 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (250 mg, 62%). MASSA (ISP) 540,3 [(M-H)']; PF 127°C.
Exemplo M252 Éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2-{3-[3-(2-isopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-cloro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J19) (233 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-isopropil-piridin-4- 216 il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K39) (255 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (240 mg, 56%) . MASSA (ISP) 574,2 [(M-H)"]; PF 144°C.
Exemplo M253 Éster terc-butilico do ácido [2—{3-[3-(2-isopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-[3-(2-isopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K39) (255 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M.
Obtido como um sólido castanho claro (360 mg, 75%). MASSA (ISP) 638,2 [(M-H)"]; PF 151°C.
Exemplo M254 Éster terc-butilico do ácido (5-etoxi-2-{3-[3-(2-isopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (240 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-[3-(2-isopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K39) (255 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (340 mg, 77%) . MASSA (ISP) 584,3 [(M-H)']; PF 154°C.
Exemplo M255 217 Éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2-{3-[3-(2-isobutil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-cloro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J19) (218 mg, 0,70 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-isobutil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K37) (247 mg, 0.70 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (320 mg, 77%) . MASSA (ISP) 588,3 [(M-H)“] ; PF 125°C.
Exemplo M256 Éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(2-isobutil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil) -carbâmico (Exemplo J22) (180 mg, 0,70 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-isobutil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K37) (247 mg, 0,70 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (310 mg, 83%). MASSA (ISP) 534,3 [(M-H)']; PF 143°C.
Exemplo M257 Éster terc-butílico do ácido (5-etoxi-2-{3-[3-(2-isobutil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil- 218 fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (224 mg, 0,70 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-isobutil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K37) (247 mg, 0,70 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (310 mg, 74%). MASSA (ISP) 598,2 [(M-H)“] ; PF 151°C.
Exemplo M258
Ester terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(2-isobutil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (193 mg, 0,70 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-isobutil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K37) (247 mg, 0,70 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (260 mg, 67%) . MASSA (ISP) 554,3 [(M-H)']; PE 110°C.
Exemplo M259 Éster terc-butílico do ácido (RS)-[4-cloro-5-metil-2-(3-oxo-3-{3- [2- (tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J22) (257 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propiónico (Exemplo K40) (412 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido castanho claro (510 mg, 86%) . MASSA (ISP) 592,3 [(M-H)']; PF 64°C. 219
Exemplo M260 Éster terc-butílico do ácido (RS)-[5-metil-2-(3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (4,4 g, 15,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propiónico (Exemplo K40) (6,24 g mg, 15,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (6,20 g, 65%). MASSA (ISP) 626, 3 [ (M-H) “] .
Exemplo M261 Éster terc-butílico do ácido (RS)-[5-cloro-2-(3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il] -fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-cloro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J19) (311 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propiónico (Exemplo K40) (412 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (550 mg, 85%). MASSA (ISP) 646,2 [(M-H)']; PF 81°C.
Exemplo M262 Éster terc-butílico do ácido (RS)-[2-(3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propionilamino)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico 220 O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-oarbâmico (Exemplo J6) (374 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propiónico (Exemplo K40) (412 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido castanho claro (500 mg, 70%). MASSA (ISP) 710,2 [(M-H) ~] ; PF 168°C.
Exemplo M263 Éster terc-butílico do ácido (RS)-[5-etoxi-2-(3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (320 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propiónico (Exemplo K40) (412 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (500 mg, 76%). MASSA (ISP) 656,3 [(M-H)"]; PF 127°C.
Exemplo M264 Éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(6-ciclopropil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (207 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-ciclopropil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K33) (264 mg, 0,75 221 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa esbranquiçada (297 mg, 72%). MASSA (ISN) 552 [(M-H)“] .
Exemplo M265 Éster terc-butilico do ácido (2—{3—[3-(4,6-dimetil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil) -carbâmico 0 composto em epigrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (207 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-[3-(4,6-dimetil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K32) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma branca (320 mg, 81%). MASSA (ISN) 526,1 [(M-H)'].
Exemplo M266 Éster terc-butilico do ácido (2—{3—[3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epigrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (207 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-[3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K60) (253 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa branca (315 mg, 75%) . MASSA (ISN) 538 [(M-H)'].
Exemplo M267 Éster terc-butilico do ácido (2—{3—[3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 222 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K60) (253 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa branca (328 mg, 79%) . MASSA (ISN) 552 [(M-H)"].
Exemplo M268 Éster terc-butílico do ácido (2—{3— [3- (2-ciclopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (240 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K60) (253 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa branca (337 mg, 77%) . MASSA (ISN) 582 [(M-H)"].
Exemplo M269 Éster terc-butílico do ácido [2—{3—[3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K60) (253 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. 223
Obtido como uma substância amorfa esbranquiçada (391 mg, 82%) . MASSA (ISN) 636 [(M-H)"].
Exemplo M270 Éster terc-butilico do ácido (5-ciclopropil-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2-amino-5-ciclopropil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J39) (289 mg, 0,914 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (284 mg, 0,914 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela (368 mg, 73%). MASSA (ISN) 552,2 [(M-H)"].
Exemplo M271 Éster terc-butilico do ácido (2 — {3—[3-(2-ciclopentil- piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-[3-(2-ciclopentil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K61) (274 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (369 mg, 86%). MASSA (ISN) 580,4 [(M-H)'].
Exemplo M272 224 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2-ciclopentil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4- trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (207 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-ciclopentil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K61) (274 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (320 mg, 75%). MASSA (ISN) 566,4 [(M-H)'].
Exemplo M273 Éster terc-butílico do ácido (2— {3—[3-(2-ciclopentil- piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (240 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-ciclopentil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K61) (274 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (366 mg, 80%). MASSA (ISN) 610,4 [(M-H)']; PF 154-156°C.
Exemplo M274
Ester terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(2-ciclopentil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 225 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-ciclopentil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K61) (274 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M.
Obtido como uma espuma amarela clara (410 mg, 82%) . MASSA (ISN) 664,3 [(M-H)“] .
Exemplo M275 Éster terc-butilico do ácido [5-(isobutil-metil-amino)-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(isobutil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J40) (361 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (311 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido cor de rosa (450 mg, 75%). MASSA (ISP) 599, 4 [(M+H)+] ; PF 123°C.
Exemplo M276 Éster terc-butílico do ácido [5-(isopropil-metil-amino)-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(isopropil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J41) (347 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (311 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido castanho claro (450 mg, 77%). MASSA (ISP) 585, 4 [(M+H)+] ; PF 146°C.
Exemplo M277 226 Éster terc-butílico do ácido [4-cloro-5-(isobutil-metil-amino)-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo- propionilamino]-fenil]-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-4-cloro-5-(isobutil-metil-amino)-fenil]-carbâmico (Exemplo J42) (328 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (311 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (410 mg, 73%) . MASSA (ISP) 563, 4 [(M-H)“] ; PF 109°C.
Exemplo M278 Éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(2-metil-piridin-4-il) -fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-pirrolidin-l-il-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-pirrolidin-l-il-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J27) (345 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (311 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo (350 mg, 60%). MASSA (ISP) 581,4 [(M-H)']; PF 114°C.
Exemplo M279 Éster terc-butílico do ácido (RS)-[5-(isobutil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(isobutil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J40) (4,39 g, 12,1 227 mmole) e do éster terc-butílico do ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propiónico (Exemplo K40) (5,0 g, 12,1 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma castanha clara (5, 83 g, 69%) . MASSA (ISP) 699, 5 [ (M+H)+] .
Exemplo M280 Éster terc-butílico do ácido (RS)-[4-cloro-5-(isopropil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-4-cloro-5-(isopropil-metil-amino)-fenil]-carbâmico (Exemplo J43) (314 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propiónico (Exemplo K40) (412 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma castanha clara (360 mg, 55%) . MASSA (ISP) 649, 5 [ (M-H) “] .
Exemplo M281 Éster terc-butílico do ácido (RS)-[4-cloro-5-(isobutil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-4-cloro-5-(isobutil-metil-amino)-fenil]-carbâmico (Exemplo J42) (328 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propiónico 228 (Exemplo K40) (412 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um espuma castanha clara (350 mg, 53%) . MASSA (ISP) 663,5 [ (M-H) '] .
Exemplo M282
Ester terc-butílico do ácido (RS)-[5-(metil-propil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4 —11 ] -fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico 0 composto em epígrafe foi obtido a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(metil-propil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J17) (347 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propiónico (Exemplo K40) (412 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M como uma espuma vermelha clara (260 mg, 38%) . MASSA (ISP) 683,4 [(M-H)'].
Exemplo M283 Éster terc-butílico do ácido (RS)-[5-(isopropil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil] -carbâmico O composto em epígrafe foi obtido a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(isopropil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J41) (347 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[2- (tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il] - fenil}-propiónico (Exemplo K40) (412 mg, 1,0 mmole) de acordo com 229 o processo geral M como uma espuma amarela clara (520 mg, 76%) . MASSA (ISP) 683, 4 [(M-H)“] .
Exemplo M284 Éster terc-butilico do ácido (RS)-[5-(dimetil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]- fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico 0 composto em epígrafe foi obtido a partir do éster terc-butilico do ácido [2-amino-5-(dimetil-amino)-4- trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo Jl) (319 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butilico do ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propiónico (Exemplo K40) (412 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M como uma espuma vermelha clara (470 mg, 72%) . MASSA (ISP) 655, 5 [(M-H)'].
Exemplo M285 Éster terc-butilico do ácido (2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-morfolin-4-il-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2-amino-5-morfolin-4-il-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J28) (271 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (234 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (355 mg, 79%). MASSA (ISN) 597,2 [(M-H)'].
Exemplo M286 230 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2, 6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-morfolin-4-il-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-morfolin-4-il-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J28) (271 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (244 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (387 mg, 84%). MASSA (ISN) 611,2 [(M-H)'].
Exemplo M287 Éster terc-butílico do ácido (5-etoxi-2-{3-[3-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (240 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K62) (286 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido branco (259 mg, 55%) . MASSA (ISN) 627,2 [(M-H)'].
Exemplo M288 Éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 231 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3—[3— (2— morfolin-4-il-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K62) (286 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma castanha clara (433 mg, 85%) . MASSA (ISN) 681,3 [(M-H)'].
Exemplo M289 Éster terc-butilico do ácido (5-metil-2-{3-[3-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-[3-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K62) (286 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (393 mg, 88%). MASSA (ISN) 597,4 [(M-H)'].
Exemplo M290 Éster terc-butílico do ácido (2-{3~oxo-3-[3-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-fenil]-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J3) (214 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-[3-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-fenil]-propiónico (Exemplo K63) (275 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa esbranquiçada (334 mg, 78%). MASSA (ISN) 567 [(M-H)'].
Exemplo M291 232 Éster terc-butílico do ácido (5-metil-2-{3-oxo-3-[3-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-fenil]-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-[3-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-fenil]-propiónico (Exemplo K63) (275 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa esbranquiçada (348 mg, 80%) . MASSA (ISN) 581 [(M-H)"].
Exemplo M292 Éster terc-butílico do ácido (5-etoxi-2-{3-oxo-3-[3-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-fenil]-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J8) (240 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-[3-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-fenil]- propiónico (Exemplo K63) (275 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma substância amorfa amarela clara (379 mg, 82%). MASSA (ISN) 611 [(M-H)'].
Exemplo M293 Éster terc-butílico do ácido [2-{3-oxo-3-[3-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-fenil]-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 233 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-[3-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-fenil]-propiónico (Exemplo K63) (275 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M.
Obtido como uma substância amorfa amarela clara (419 mg, 84%) . MASSA (ISN) 665 [(M-H)“] .
Exemplo M294 Éster terc-butílico do ácido [2-(3-[2,3']bipiridinil-4-il-3-oxo-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (214 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[2,3']bipiridinil-4-il-3-oxo-propiónico (Exemplo K57) (224 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela (268 mg, 71%) . MASSA (ISN) 499 [(M-H)'].
Exemplo M295 Éster terc-butílico do ácido [2-(3-[2,31]bipiridinil-4-il-3-oxo-propionilamino)-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J8) (240 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[2,3']bipiridinil-4-il-3-oxo-propiónico (Exemplo K57) (224 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela (319 mg, 78%) . MASSA (ISN) 543 [(M-H)'].
Exemplo M296 234 Éster terc-butílico do ácido [2-(3-[2,3']bipiridinil-4-il-3-oxo-propionilamino)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (281 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[2,3']bipiridinil-4-il-3-oxo-propiónico (Exemplo K57) (224 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela (342 mg, 76%). MASSA (ISN) 597 [(M-H)"].
Exemplo M297 Éster terc-butílico do ácido (RS)-[4-cloro-5-metil-2-(3—{3— [2-metil-6-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-3-oxo-propionilamino)-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil]-carbâmico (Exemplo J22) (257 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido (RS)-3-{3-[2-metil-6-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-3-oxo-propiónico (Exemplo K64) (426 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (4 60 mg, 76%) . MASSA (ISP) 608,3 [(M+H)+].
Exemplo M298 Éster terc-butílico do ácido (RS)-[5-metil-2-(3-{3-[2-metil-6- (tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil} - 3-oxo-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil] -carbâmico 235 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J20) (290 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido (RS)-3-{3-[2-metil-6-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-3-oxo-propiónico (Exemplo K64) (426 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (510 mg, 79%). MASSA (ISP) 642,4 [(M+H)+] .
Exemplo M299 Éster terc-butílico do ácido (RS)-[5-cloro-2-(3-{3-[2-metil-6- (tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-3-oxo-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-cloro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J19) (311 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido (RS)-3-{3-[2-metil-6-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-3-oxo-propiónico (Exemplo K64) (426 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (420 mg, 63%) . MASSA (ISP) 662,3 [ (M+H)+] .
Exemplo M300 Éster terc-butílico do ácido (RS)-[2-(3-{3-[2-metil-6-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-3-oxo-propionilamino)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)- 236 4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J6) (374 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido (RS)—3—{3—[2 — metil-6- (tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il] -fenil}-3-oxo-propiónico (Exemplo K64) (426 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (500 mg, 69%). MASSA (ISP) 726, 4 [ (M+H)+] .
Exemplo M301
Ester terc-butilico do ácido (RS)-[5-etoxi-2-(3-{3-[2-metil-6- (tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-3-oxo-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil] -carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J8) (320 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido (RS)-3-{3-[2-metil-6-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-3-oxo-propiónico (Exemplo K64) (426 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (550 mg, 82%). MASSA (ISP) 672,4 [(M+H)+] .
Exemplo M302 Éster terc-butílico do ácido (RS)-[2-(3-{3-[2-metil-6-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-3-oxo-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil] -carbâmico (Exemplo J3) (276 mg, 1,0 mmole) e do éster terc- butílico do ácido (RS)-3-{3-[2-metil-6-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-3-oxo-propiónico (Exemplo K64) (426 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo 237 geral M. Obtido como uma espuma amarela clara (470 mg, 75%) . MASSA (ISP) 628,4 [(M+H)+] .
Exemplo M303 Éster terc-butilico do ácido [2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(isobutil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido [2-amino-5-(isobutil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J40) (361 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (325 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (380 mg, 62%). MASSA (ISP) 611,4 [(M-H)']; PF 175°C.
Exemplo M304 Éster terc-butilico do ácido (5-dimetilamino-2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo Jl) (319 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (325 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido castanho claro (390 mg, 68%). MASSA (ISP) 569,4 [(M-H)']; PF 145°C.
Exemplo M305 238 Éster terc-butílico do ácido [4-cloro-2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(isobutil- metil-amino)-fenil]-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-4-cloro-5-(isobutil-metil-amino)-fenil]-carbâmico (Exemplo J42) (328 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (325 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (440 mg, 76%). MASSA (ISP) 579, 6 [(M+H)+] ; PF 95°C.
Exemplo M306 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-pirrolidin-l-il-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico R04598802-000 O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-pirrolidin-l-il-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J27) (345 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (325 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo (470 mg, 79%). MASSA (ISP) 597,4 [(M+H)+] ; PF 161°C.
Exemplo M307 Éster terc-butílico do ácido [2—{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il) -fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(isopropil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(isopropil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J41) (347 mg, 239 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (325 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido castanho claro (440 mg, 73%) . MASSA (ISP) 599,4 [(M+H)+]; PF 187°C.
Exemplo M308 Éster terc-butilico do ácido [2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(metil-propil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-amino-5-(metil-propil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo J17) (347 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (325 mg, 1,0 mmole) de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido castanho claro (420 mg, 70%). MASSA (ISP) 599,4 [(M+H)+]; PF 123°C.
Processo geral N:
Preparação de 4-aril-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2- onas
Uma solução ou suspensão do éster terc-butílico do ácido {2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbâmico (1,0 mmole) em CH2CI2 (5 mL) [anisole ou 1,3-dimetoxibenzeno (5-15 mmole) podem ser adicionados se necessário] foi tratado com TFA (0,5-5,0 mL) a 0°C e a agitação foi continuada a 23°C até a tlc indicar consumo total do matéria-prima.
Processo de purificação a: O solvente foi removido no vácuo, o resíduo tratado com um pouco de éter, após o que cristalizou. O sólido foi agitado com solução saturada de NaHC03 ou solução 1M de Na2C03, filtrado, lavado com H20 e éter ou misturas de éter/THF/MeOH e foi seco para se obter 240 o composto em epígrafe, que, se necessário, pode ser purificado por cristalização a partir de 1,4-dioxano ou por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo- hexano/EtOAc ou EtOAc/EtOH.
Processo de purificação b: A mistura da reacção foi diluída com DCM ou EtOAc, lavada com solução saturada de NaHC03 ou solução 1M de Na2C03, salmoura e seca sobre MgS04 ou Na2S04. Por remoção do solvente no vácuo obteve-se um material, que podia ser triturado com éter ou misturas de éter/THF/MeOH para se obter o composto em epígrafe ou que, se necessário, pode ser purificado por cristalização a partir de 1,4-dioxano ou por cromatograf ia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc ou EtOAc/EtOH.
Exemplo 1 7,8-Dicloro-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir de 4,5-diclorofenilenodiamina (172 mg, 0,97 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (289 mg, 0,97 mmole) por refluxo em xileno de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (310 mg) . MASSA (ISP) 382,2 f(M+H)+], 384 [ M+2+H)+] e 386 [(M+4+H)+]; PF 241°C.
Exemplo 2 7,8-Dicloro-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir de 4,5-diclorofenilenodiamina (177 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K2) (297 mg, 1,0 mmole) por refluxo em xileno de 241 acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido castanho (269 mg) . MASSA (ISP) 382,2 [ (M+H)+] , 384 [ (M+2+H)+] e 386 [ (M+4+H)+] ; PF 240°C.
Exemplo 3 7-Dimetilamino-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil- 1.3- di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo Ml) (306 mg, 0,56 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (162 mg). MASSA (ISP) 425,4 [(M+H)+]; PF 204°C.
Exemplo 4 7-Dimetilamino-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluorometil- 1.3- di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M2) (284 mg, 0,52 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com 0 processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (158 mg). MASSA (ISP) 425,4 [(M+H)+]; PF 202°C.
Exemplo 5 7,8-Dicloro-4-(3-piridin-2-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi obtido de 4,5- diclorofenilenodiamina (177 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-OXO-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propiónico 242 (Exemplo K3) (297 mg, 1,0 mmole) por refluxo em xileno de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido cor de rosa (260 mg). MASSA (ISP) 382,3 [ (M+H)+] , 384 [(M+2+H)+] e 386 [ (M+4+H)+] ; PF 239°C.
Exemplo 6 7- Dimetilamino-4-(3-piridin-2-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M3) (253 mg, 0,466 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (66 mg). MASSA (ISP) 425,5 [(M+H)+]; PF 201°C.
Exemplo 7 8- Fluoro-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {4-fluoro-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico (Exemplo M4) (94 mg, 0,21 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (55 mg). MASSA (ISP) 332 [ (M+H)+] ; PF 210°C.
Exemplo 8 8-Fluoro-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {4-fluoro-2-[3-oxo-3- (3-piridin-4- 243 il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico (Exemplo M5) (245 mg, 0,75 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (145 mg) . MASSA (ISP) 332,2 [(M+H)+]; PF 190-192°C.
Exemplo 9 4-[3-(6-Metil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M6) (390 mg, 0,75 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (168 mg). MASSA (ISP) 396,3 [(M+H)+] ; PF 215-218°C.
Exemplo 10 7-Dimetilamino-4-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-dimetilamino-2-{3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M7) (350 mg, 0,63 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (207 mg). MASSA (ISP) 439, 4 [(M+H)+] ; PF 233-237°C.
Exemplo 11 8-Fluoro-4-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona 244 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-fluoro-2-{3-[3-(6-metil-piridin- 3-il) -fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico (Exemplo M8) (320 mg, 0,69 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (41 mg) . MASSA (ISP) 346, 3 [(M+H)+] ; PF 225-226°C.
Exemplo 12 8-(2-Fluoro-fenil)-4-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2'-fluoro-3-{3-[3-(6-metil-piridin- 3- il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-bifenil-4-il)-carbâmico (Exemplo M9) (340 mg, 0,63 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (201 mg). MASSA (ISP) 422,3 [(M+H)+]; PF 206-209°C.
Exemplo 13 7-Dimetilamino-4-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (5-dimetilamino-2-{3-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M10) (380 mg, 0, 683 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (215 mg). MASSA (ISP) 439,4 [(M+H)+]; PF 229-230°C.
Exemplo 14 4- [3-(6-Metil-piridazin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 245 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(6-metil-piridazin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo Mil) (286 mg, 0,56 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (176 mg). MASSA (ISP) 397 [(M+H)+] ; PF 233°C.
Exemplo 15 7- Dimetilamino-4-[3-(6-metil-piridazin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-dimetilamino-2-{3-[3-(6-metil-piridazin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M12) (301 mg, 0,54 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (189 mg) . MASSA (ISP) 440 [(M+H)+]; PF 174°C.
Exemplo 16 8- (2-Fluoro-fenil)-4-[3-(6-metil-piridazin-3-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2'-fluoro-3-{3-[3-(6-metil-piridazin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-bifenil-4-il)-carbâmico (Exemplo M13) (292 mg, 0,541 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (181 mg). MASSA (ISP) 423 [(M+H)+] ; PF 225°C.
Exemplo 17 246 4-3-(2-Metil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil) -carbâmico (Exemplo M14) (280 mg, 0,545 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido cor de rosa (163 mg). MASSA (ISP) 396,3 [(M+H)+] ; PF 219-220°C.
Exemplo 18 8-Fluoro~4-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster
terc-butílico do ácido (4-fluoro-2-{3-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico (Exemplo M15) (250 mg, 0,539 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com 0 processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (143 mg) . MASSA (ISP) 346,4 [(M+H)+]; PF 219-220°C.
Exemplo 19 8-(2-Fluoro-fenil)-4-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster
terc-butílico do ácido (2'-fluoro-3-{3-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-bifenil-4-il)-carbâmico (Exemplo M16) (330 mg, 0,611 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (211 mg) . MASSA (ISP) 422,4 [(M+H)+] ; PF 192-194°C.
Exemplo 20 247 4-(3-Piridin-4-il-fenil)-8-trifluorometil-1, 3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M17) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (176 mg). MASSA (ISP) 382 [(M+H)+] .
Exemplo 21 8-(2-Fluoro-fenil)-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {2'-fluoro-3-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbâmico (Exemplo M18) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (237 mg) . MASSA (ISP) 408 [(M+H)+] .
Exemplo 22 8-Cloro-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi obtido do éster terc-butílico do ácido {4-cloro-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)- propionilamino]-fenil}-carbâmico (Exemplo M19) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N, como um sólido castanho claro (61 mg). MASSA (ISP) 348 [(M+H)+] e 350 [(M+2+H)+]; PF 225-226°C. Exemplo 23 248 8-Cloro-7-fluoro-4-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-1, 3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-5-fluoro-2-{3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico (Exemplo M20) (241 mg, 0,48 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (124 mg). MASSA (ISP) 380,3 [(M+H)+] e 382 [(M+2+H)+] ; PF 215-220°C. Exemplo 24 8-Cloro-7-fluoro-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {4-cloro-5-fluoro-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico (Exemplo M21) (239 mg, 0,49 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (149 mg). MASSA (ISP) 366,2 [(M+H)+] e 368 [(M+2+H)+] ; PF 235-240°C. Exemplo 25 8-Metil-4-(3-piridin-3-il-fenil)-7-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {4-metil-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-5-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M22) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (162 mg). MASSA (ISP) 396 [(M+H)+]; PF 221°C.
Exemplo 26 249 8-Cloro-7-metil-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi obtido do éster terc-butílico do ácido {4-cloro-5-metil-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico (Exemplo M23) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N, como um sólido amarelo claro (155 mg). MASSA (ISP) 362 [(M+H)+] e 364 [(M+2+H)+] ; PF 229°C.
Exemplo 27 4-(3-Piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M24) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (151 mg). MASSA (ISP) 382 [(M+H)+] ; PF 216°C.
Exemplo 28 8-Cloro-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {4-cloro-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico (Exemplo M25) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (84 mg). MASSA (ISP) 348 [(M+H)+] e 350 [(M+2+H)+]; PF 232°C.
Exemplo 29 8-(2-Fluoro-fenil)-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 250 O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {2'-fluoro-3-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbâmico (Exemplo M26) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com 0 processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (127 mg) . MASSA (ISP) 408 [(M+H)+]; PF 208-209°C.
Exemplo 30 4-(3-Piridin-3-il-fenil)-7-(2,2, 2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M27) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (173 mg). MASSA (ISP) 480 [(M+H)+] ; PF 217°C.
Exemplo 31 8-Cloro-4-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico (Exemplo M28) (282 mg, 0,59 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (163 mg). MASSA (ISP) 362 [(M+H)+] e 364 [(M+2+H)+] ; PF 230°C.
Exemplo 32 251 8-Cloro-4-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico (Exemplo M29) (216 mg, 0,45 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (121 mg). MASSA (ISP) 362 [(M+H)+] e 364 [(M+2+H)+] ; PF 198°C.
Exemplo 33 4-(3-Piridin-2-il-fenil)-8-trifluorometil-l, 3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M30) (275 mg, 0,551 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (141 mg). MASSA (ISP) 382,3 [(M+H)+]; PF 226-227°C.
Exemplo 34 4-(3-Piridin-3-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir de 1,2-fenilenodiamina (81 mg, 0,75 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (223 mg, 0,75 mmole) por refluxo em xileno de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido branco (204 mg). MASSA (ISP) 314 [(M+H)+] ; PF 210-211°C.
Exemplo 35 252 7-Metoxi-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-metoxi-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M31) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (183 mg). MASSA (ISP) 412,3 [(M+H)+]; PF 225°C (dec.).
Exemplo 36 7-Etoxi-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-etoxi-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M32) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (184 mg). MASSA (ISP) 426,4 [(M+H)+]; PF 206-207°C (dec.).
Exemplo 37 4-(3-Piridin-4-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil] -carbâmico (Exemplo M33) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (175 mg). MASSA (ISP) 480,3 [(M+H)+]; PF 221-222°C (dec.).
Exemplo 38 253 8-Metoxi-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {4-metoxi-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico (Exemplo M34) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (160 mg). MASSA (ISP) 344,4 [(M+H)+] ; PF 193-196°C.
Exemplo 39 7-Dimetilamino-8-(2-fluoro-fenil)-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {2-dimetilamino-2'-fluoro-5-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbâmico (Exemplo M35) (302 mg, 0,531 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com 0 processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (208 mg). MASSA (ISP) 451,4 [(M+H)+] ; PF 236-237°C.
Exemplo 40 7-Dimetilamino-4-[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-dimetilamino-2-{3-[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M36) (282 mg, 0,49 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (214 mg) . MASSA (ISP) 456 [(M+H)+]; PF 224°C. 254
Exemplo 41 8-(2-Fluoro-fenil)-4-[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-fenil]-1, 3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2'-fluoro-3-{3-[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-bifenil-4-il)-carbâmico (Exemplo M37) (308 mg, 0,55 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (178 mg) . MASSA (ISP) 439 [(M+H)+]; PF 220°C.
Exemplo 42 7-Metoxi-4-(3-piridin-2-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-metoxi-2-[3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M38) (208 mg, 0,39 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (140 mg). MASSA (ISN) 410 [(M-H)']; PF 240°C.
Exemplo 43 7-Etoxi-4-(3-piridin-2-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-etoxi-2-[3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M39) (198 mg, 0,36 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (138 mg). MASSA (ISN) 424 [(M-H)']; PF 229°C. 255
Exemplo 44 4-(3-Piridin-2-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-[3-oxo-3- (3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M40) (165 mg, 0,36 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (81 mg). MASSA (ISN) 478 [(M-H)"]; PF 214°C.
Exemplo 45 8-Cloro-7-metil-4-(3-piridin-2-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona
O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {4-cloro-5-metil-2-[3-oxo-3- (3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico (Exemplo M41) (269 mg, 0,561 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (161 mg) .
MASSA (ISN) 360,1 [(M-H)'] e 362 [ (M+2-H)"] ; PF 222°C (dec.).
Exemplo 46 7-Metil-(3-piridin-2-il-fenil)-8-trifluorometil-l, 3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona
O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-metil-2-[3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M42) (245 mg, 0,476 mmole) por tratamento com TFA 256 em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (162 mg). MASSA (ISN) 394,2 [(M-H)“] ; PF 251-253°C.
Exemplo 47 7- Dimetilamino-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-dimetilamino-2-{3-[3-(2,6-dimetil- piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4- trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M43) (190 mg, 0, 333 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho (97 mg). MASSA (ISP) 453,5 [(M+H)+] ; PF 187-189°C.
Exemplo 48 8- Cloro-7-metil-4-(3-piridazin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {4-cloro-5-metil-2-[3-oxo-3- (3-piridazin-4-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico (Exemplo M44) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com 0 processo geral N. Obtido como um sólido branco (59 mg). MASSA (ISP) 363 [(M+H)+] e 365 [(M+2+H)+]; PF 240°C (dec.). Exemplo 49 7-Metil-4-(3-piridazin-4-il-fenil)-8-trifluorometil-l, 3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-metil-2-[3-oxo-3-(3-piridazin-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M45) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (110 mg). MASSA (ISP) 397 [(M+H)+]; PF 223°C. 257
Exemplo 50 4-[3-(6-Metoxi-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico (Exemplo M46) (270 mg, 0,54 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (79 mg) . MASSA (ISP) 412 [(M+H)+] ; PF 210-215°C.
Exemplo 51 8-Cloro-4-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico (Exemplo M47) (270 mg, 0,54 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (129 mg). MASSA (ISP) 378 [(M+H)+] e 380 [(M+2+H)+]; PF 200-205°C. Exemplo 52 8-Cloro-7-fluoro-4-(3-piridin-2-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {4-cloro-5-fluoro-2-[3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico (Exemplo M48) (270 mg, 0,54 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (174 mg) . 258 MASSA (ISP) 366 [(M+H)+] e 368 [(M+2+H)+]; PF 197-198°C. Exemplo 53 8-(2-Fluoro-fenil)-4-(3-piridin-2-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {2'-fluoro-3-[3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbâmico (Exemplo M49) (350 mg, 0,66 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (153 mg). MASSA (ISP) 408 [(M+H)+].
Exemplo 54 4-(3-Piridin-2-il-fenil)-8-pirrol-l-il-l,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-pirrol-l-il-fenil}-carbâmico (Exemplo M50) (290 mg, 0,58 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (73 mg). MASSA (ISP) 379 [(M+H)+] .
Exemplo 55 7-Metoxi-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-metoxi-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico (Exemplo M51) (229 mg, 0,50 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de 259 acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (159 mg). MASSA (ISP) 344,4 [(M+H)+] ; PF 219°C (dec.).
Exemplo 56 4-(3-Piridin-2-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-[3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico (Exemplo M52) (380 mg, 0,72 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (201 mg). MASSA (ISP) 412 [(M+H)+].
Exemplo 57 4-(3-Piridin-3-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico (Exemplo M53) (356 mg, 0,67 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (190 mg). MASSA (ISP) 412 [(M+H)+].
Exemplo 58 4-(3-Piridin-4-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster
terc-butílico do ácido [2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico (Exemplo M54) (250 mg, 0,47 mmole) por tratamento com TFA 260 em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (80 mg) . MASSA (ISP) 412 [ (M+H)+] .
Exemplo 59 7-Etoxi-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-etoxi-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico (Exemplo M55) (213 mg, 0,44 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (120 mg). MASSA (ISP) 372 [(M+H)+] ; PF 163°C.
Exemplo 60 7-Etoxi-4-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (5-etoxi-2-{3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}- fenil) -carbâmico (Exemplo M56) (180 mg, 0,37 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com 0 processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (85 mg). MASSA (ISP) 372 [(M+H)+]; PF 173°C.
Exemplo 61 7-Etoxi-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil- 1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-etoxi-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)- fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M57) (318 mg, 0,57 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (216 mg). MASSA (ISP) 440 [(M+H)+]; PF 236°C. 261
Exemplo 62 7- (Ciclopropil-metil-amino)-4-(3-piridin-3-il-fenil) -8-trifluorometil- 1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-(ciclopropil-metil-amino)-2-[3-oxo-3- (3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4- trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M58) (383 mg, 0, 674 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (178 mg). MASSA (ISP) 451,4 [(M+H)+]; PF 196-198°C.
Exemplo 63 7-Isobutilamino-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-isobutilamino-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M59) (0,56 g, 0,98 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (299 mg, 67%). MASSA (ISP) 453,5 [(M+H)+]; PF 198°C.
Exemplo 64 8-Metil-4-(3-piridin-4-il-fenil)-7-trifluoroetil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {4-metil-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-5-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M61) (0,27 g, 0,53 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (133 mg, 64%). MASSA (ISP) 396, 3 [(M+H)+] ; PF 217°C. 262
Exemplo 65 7-Metil-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-metil-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M60) (0,33 g, 0,64 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (206 mg, 81%) . MASSA (ISP) 396,3 [(M+H)+]; PF 229°C.
Exemplo 66 7-Cloro-8-metil-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-cloro-4-metil-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico (Exemplo M63) (0,36 g, 0,75 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado claro (269 mg, 99%) . MASSA (ISP) 362,2 [(M+H)+] ; PF 236°C.
Exemplo 67 8-Cloro-7-metil-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro- benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
O composto em epigrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {4-cloro-5-metil-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico (Exemplo M62) (0,36 g, 0,75 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (234 mg, 86%). 263 MASSA (ISP) 362,2 [(M+H)+] ; PF 242°C.
Exemplo 68 7-Cloro-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-cloro-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M64) (0,39 g, 0,73 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com 0 processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (122 mg, 40%). MASSA (ISP) 414,1 [(M-H)']; PF 216°C.
Exemplo 69 7.8- Dimetil-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir de 4,5-dimetil-1,2-fenilenodiamina (136 mg, 1,0 mmole), disponível no comércio, e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K2) (297 mg, 1,0 mmole) em xileno (20ml) em condições de refluxo durante 2 h de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido castanho claro (294 mg, 86%). MASSA (ISP) 342,3 [(M+H)+]; PF 231°C.
Exemplo 70 7.8- Dicloro-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir de 4,5-dicloro-1,2-fenilenodiamina (177 mg, 1,0 mmole), disponível no comércio, e do éster terc-butílico do ácido 3—[3— (2— metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (311 mg, 1,0 mmole) em xileno (20ml) em condições de 264 refluxo durante 2 h de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido vermelho claro (274 mg, 69%). MASSA (ISP) 394,1 [(M-H)"]; PF 221°C.
Exemplo 71 4-[3-(2-Metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro- benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epigrafe foi preparado a partir de 1,2-fenilenodiamina (108 mg, 1,0 mmole), disponível no comércio, e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (311 mg, 1,0 mmole) em xileno (20ml) em condições de refluxo durante 2 h de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (230 mg, 70%). MASSA (ISP) 326,3 [(M-H)"]; PF 192°C.
Exemplo 72 8-(2-Fluoro-fenil)-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2'-fluoro-3-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-bifenil-4-il)-carbâmico (Exemplo M65) (0,47 g, 0,87 mmol) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (305 mg, 83%). MASSA (ISP) 420,2 [(M-H)']; PF 205°C.
Exemplo 73 8-Cloro-7-metil-4-[(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-5-metil-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico 265 (Exemplo M66) (0,46 g, 0,93 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (270 mg, 77%). MASSA (ISP) 376,4 [(M+H)+]; PF 215°C.
Exemplo 74 8-Cloro-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico (Exemplo M67) (0,40 g, 0,83 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (239 mg, 79%) . MASSA (ISP) 362,2 [(M+H)+] ; PF 215°C.
Exemplo 75 7-Metil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-metil-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M68) (0,42 g, 0,80 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (242 mg, 74%). MASSA (ISP) 410,4 [(M+H)+]; PF 229°C.
Exemplo 76 4-[3-(2-Metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(2-metil-piridin-4-il)- 266 fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M69) (0,41 g, 0,80 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (172 mg, 54%). MASSA (ISP) 396,3 [(M+H)+]; PF 208°C.
Exemplo 77 8-Metil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-metil-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)- fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M70) (0,32 g, 0,61 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (120 mg, 48%). MASSA (ISP) 410,4 [(M+H)+] ; PF 215°C.
Exemplo 78 7- Dimetilamino-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-dimetilamino-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M71) (0,45 g, 0,81 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (205 mg, 58%) . MASSA (ISP) 439,4 [(M+H)+]; PF 225°C.
Exemplo 79 8- Cloro-7-isobutilamino-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 267 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-5-isobutilamino-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico (Exemplo M72) (0,47 g, 0,85 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (313 mg, 85%). MASSA (ISP) 433, 5 [(M+H)+] ; PF 220°C.
Exemplo 80 7- (Metil-propil-amino)-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]- 8- trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido 2 —{3 —[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-(5-(metil-propil-amino)-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M73) (0,46 g, 0,79 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (223 mg, 61%) . MASSA (ISP) 467,3 [(M+H)+]; PF 192°C.
Exemplo 81 7-(Metil-propil-amino)-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-(metil-propil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M74) (0,54 g, 0,95 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (230 mg, 54%). MASSA (ISP) 453,5 [(M+H)+] ; PF 192°C.
Exemplo 82 7-Cloro-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8- trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 268 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (5-cloro-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M75) (0,34 g, 0,62 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (222 mg, 83%). MASSA (ISP) 430,4 [(M+H)+] ; PF 221°C.
Exemplo 83 8-Fluoro-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-fluoro-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico (Exemplo M76) (0,38 g, 0,82 mmole por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (230 mg, 81%). MASSA (ISP) 346,3 [(M+H)+]; PF 200°C.
Exemplo 84 8-Cloro-7-metil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-cloro-4-metil-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico (Exemplo M77) (0,36 g, 0,72 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (220 mg, 81%). MASSA (ISP) 376,4 [(M+H)+]; PF 212°C.
Exemplo 85 7-Dimetilamino-4-(3-pirimidin-5-il-fenil)-8-trifluorometil- 1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 269 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M78) (0,35 g, 0,64 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (170 mg, 62%).
MASSA (ISP) 426,4 [(M+H)+]; PF 200°C
Exemplo 86 8-Cloro-7-metil-4-(3-pirazin-2-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {4-cloro-5-metil-2-[3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico (Exemplo M79) (0,31 g, 0,64 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (208 mg, 89%).
MASSA (ISP) 361,0 [(M-H)']; PF 232°C
Exemplo 87 7-Metil-4-(3-pirazin-2-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-metil-2-[3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M80) (0,34 g, 0,66 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (211 mg, 81%). MASSA (ISP) 397,3 [(M+H)+]; PF 237°C.
Exemplo 88 270 7,8-Dicloro-4-(3-pirazin-2-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4,5-dicloro-1,2-fenilenodiamina (177 mg, 1,0 mmole), disponível no comércio, e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K13) (298 mg, 1,0 mmole) em xileno (20ml) em condições de refluxo durante 2 h de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido vermelho claro (258 mg, 67%) . MASSA (ISP) 381,1 [(M-H)'] ; PF 268°C.
Exemplo 89 4-(3-Pirazin-2-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)- propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M81) (0,33 g, 0,66 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (197 mg, 78%). MASSA (ISP) 383,3 [(M+H)+] ; PF 223°C.
Exemplo 90 7-Dimetilamino-4-(3-pirazin-2-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil} -carbâmico (Exemplo M82) (0,36 g, 0,66 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (163 mg, 58%). MASSA (ISP) 426,4 [(M+H)+]; PF 204°C. 271
Exemplo 91 7- Cloro-4-(3-pirazin-2-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-cloro-2-[3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M83) (0,17 g, 0,32 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (98 mg, 74%). MASSA (ISP) 415,1 [(M-H)"]; PF 235°C.
Exemplo 92 8- (2-Fluoro-fenil)-4-(3-pirazin-2-il-fenil)-1,3-di-hidro- benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {2'-fluoro-3-[3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbâmico (Exemplo M84) (0,34 g, 0,65 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (250 mg, 95%). MASSA (ISP) 409,4 [(M+H)+]; PF 241°C.
Exemplo 93 8-Metil-4-(3-pirazin-2-il-fenil)-7-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {4-metil-2-[3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propionilamino]-5-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M85) (0,28 g, 0,54 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (146 mg, 68%). 272 MASSA (ISP) 397,2 [(M+H)+]; PF 216°C.
Exemplo 94 8-Cloro-4-(3-pirimidin-5-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {4-cloro-2-[3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico (Exemplo M86) (0,35 g, 0,75 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (230 mg, 88%). MASSA (ISP) 349,3 [(M+H)+]; PF 234°C.
Exemplo 95 7- Cloro-4-(3-pirimidin-5-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-cloro-2-[3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M87) (0,42 g, 0,90 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido vermelho claro (230 mg, 61%). MASSA (ISP) 415,1 [(M-H)"]; PF 222°C.
Exemplo 96 8- Cloro-7-isobutilamino-4-(3-pirimidin-5-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {4-cloro-5-isobutilamino-2-[3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico (Exemplo M88) (0,28 g, 0,52 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (200 mg, 92%). 273 MASSA (ISP) 420,4 [(M+H)+]; PF 241°C.
Exemplo 97 7,8-Dicloro-4-(3-pirimidin-5-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4,5-dicloro-1,2-fenilenodiamina (133 mg, 0,75 mmole), disponível no comércio, e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-propiónico (Exemplo K14) (223 mg, 0,75 mmole) em xileno (15 ml) em condições de refluxo durante 2 h de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido vermelho claro (250 mg, 87%) . MASSA (ISP) 381,3 [(M-H)“] ; PF 272°C.
Exemplo 98 7-Metil-4-(3-pirimidin-5-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-metil-2-[3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M89) (0,29 g, 0,56 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (170 mg, 76%). MASSA (ISP) 495,4 [(M-H)']; PF 233°C.
Exemplo 99 7-(Metil-propil-amino)-4-(3-pirimidin-5-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-(metil-propil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil } -carbâmico (Exemplo M90) (0,40 g, 0,70 mmole) por 274 tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido cor de laranja claro (210 mg, 66%) . MASSA (ISP) 454,5 [(M+H)+]; PF 197°C.
Exemplo 100 8-Cloro-4-(3-piridin-4-il-fenil)-7-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {4-cloro-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-5-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M92) (0,44 g, 0,82 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido cor de laranja claro (120 mg, 35%). MASSA (ISP) 416,3 [(M+H)+]; PF 200°C.
Exemplo 101 8-Cloro-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-trifluorometil-fenil)- carbâmico (Exemplo M91) (0,36 g, 0,66 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (250 mg, 88%). MASSA (ISP) 430,4 [(M+H)+] ; PF 201°C.
Exemplo 102 7-(Metil-propil-amino)-4-(3-pirazin-2-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-(metil-propil-amino)-2-[3-oxo-3- 275 (3- pirazin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M93) (0,34 g, 0,59 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (176 mg, 65%). MASSA (ISP) 454,5 [(M+H)+]; PF 201°C.
Exemplo 103 7-Cloro-8-metil-4-(3-pirazin-2-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epigrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-cloro-4-metil-2-[3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico (Exemplo M94) (0,38 g, 0,79 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (240 mg, 84%). MASSA (ISP) 363, 1 [(M+H)+] ; PF 218°C.
Exemplo 104 8-Cloro-7-metil-4-(3-pirimidin-5-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epigrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido {4-cloro-5-metil-2-[3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico (Exemplo M95) (0,44 g, 0,92 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (180 mg, 89%). MASSA (ISP) 363,1 [(M+H)+]; PF 248°C.
Exemplo 105 8-(2-Fluoro-fenil)-4-(3-pirimidin-5-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epigrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido {2'-fluoro-3-[3-oxo-3-(3-pirimidin- 276
5-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbâmico (Exemplo M96) (0,42 g, 0,80 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (230 mg, 71%). MASSA (ISP) 407,3 [(M-H)”] ; PF 223°C.
Exemplo 106 8-Metil-4-(3-pirimidin-5-il-fenil)-7-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster
terc-butílico do ácido {4-metil-2-[3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-propionilamino]-5-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M97) (0,43 g, 0,84 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido vermelho claro (230 mg, 69%). MASSA (ISP) 395,2 [(M-H)']; PF 238°C.
Exemplo 107 8-Cloro-4-(3-piridin-2-il-fenil)-7-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {4-cloro-2-[3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-5-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M98) (0,27 g, 0,51 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (120 mg, 57%). MASSA (ISP) 416,2 [(M+H)+]; PF 208°C.
Exemplo 108 4-[3-(2-Metil-piridin-4-il)-fenil]-8-pirrol-l-il-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3— [3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4- 277 pirrol-l-il-fenil)-carbâmico (Exemplo M99) (0,46 g, 0,90 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido cor de laranja claro (220 mg, 62%). MASSA (ISP) 393, 3 [(M+H)+] ; PF 206°C.
Exemplo 109 4-(3-Pirazin-2-il-fenil)-8-pirrol-l-il-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-pirrol-l-il-fenil}-carbâmico (Exemplo M100) (0,37 g, 0,74 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (170 mg, 60%). MASSA (ISP) 380,4 [(M+H)+] ; PF 214°C.
Exemplo 110 8-Cloro-4-(3-pirazin-2-il-fenil)-7-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster
terc-butílico do ácido {4-cloro-2-[3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propionilamino]-5-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M101) (0,28 g, 0,52 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com 0 processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (50 mg, 23%). MASSA (ISP) 415,1 [(M-H)"]; PF 214°C.
Exemplo 111 8-Cloro-4-(3-pirimidin-5-il-fenil)-7-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 278 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster
terc-butílico do ácido {4-cloro-2-[3-oxo-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-propionilamino]-5-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M102) (0,31 g, 0,58 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (110 mg, 46%). MASSA (ISP) 415,1 [(M-H)“] ; PF 217°C.
Exemplo 112 4-(3-Pirazin-2-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-[3-oxo-3-(3-pirazin-2-il-fenil)-propionilamino]-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M103) (0,37 g, 0,62 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (220 mg, 74%). MASSA (ISP) 481,2 [(M+H)+]; PF 242°C.
Exemplo 113 8-Cloro-4-(3-piridin-3-il-fenil)-7-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona
O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {4-cloro-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-5-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M104) (0,23 g, 0,43 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido cor de laranja claro (150 mg, 84%) . MASSA (ISP) 416,3 [(M+H)+] ; PF 208°C.
Exemplo 114 4-[3-(2-Metil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 279 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M105) (0,41 g, 0,67 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (260 mg, 79%). MASSA (ISP) 494,3 [(M+H)+]; PF 223°C.
Exemplo 115 7,8-Difluoro-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4,5-difluoro-1,2-fenilenodiamina (400 mg, 2,78 mmole), disponível no comércio, e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (864 mg, 2,78 mmole) em xileno (15 ml) em condições de refluxo durante 1,5 h de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido castanho claro (780 mg, 77%) . MASSA (ISP) 364,2 [(M+H)+] ; PF 217°C.
Exemplo 116 7,8-Difluoro-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4,5-difluoro-1,2-fenilenodiamina (144 mg, 1,0 mmole), disponível no comércio, e do éster terc-butílico do ácido 3-OXO-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (297 mg, 1,0 mmole) em xileno (6 ml) em condições de refluxo durante 1,5 h de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (224 mg, 64%). 280 MASSA (ISP) 350,2 [(M+H)+] ; PF 246°C.
Exemplo 117 8-Cloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo M106) (0,28 g, 0,55 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (174 mg, 81%). MASSA (ISP) 390,3 [(M+H)+] ; PF 226°C.
Exemplo 118 8-Cloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico (Exemplo M107) (0,23 g, 0,47 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com 0 processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (133 mg, 76%) . MASSA (ISP) 376, 4 [(M+H)+] ; PF 236°C.
Exemplo 119 4-[3-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M108) (0,29 g, 0,54 mmole) por 281 tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (138 mg, 61%). MASSA (ISP) 424,4 [(M+H)+]; PF 229°C.
Exemplo 120 4-[3-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico
(Exemplo M109) (0,26 g, 0,49 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (110 mg, 55%). MASSA (ISP) 410,4 [(M+H)+]; PF 221°C.
Exemplo 121 4-[3-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-metil-7-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2 —{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino]-4-metil-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M110) (0,29 g, 0,54 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (176 mg, 78%). MASSA (ISP) 424,5 [(M+H)+]; PF 223°C.
Exemplo 122 7-Cloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino]-4- 282 trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo Mlll) (0,25 g, 0,44 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (167 mg, 85%) . MASSA (ISP) 444,3 [(M+H)+] ; PF 229°C.
Exemplo 123 8-Cloro-7-metil-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo M112) (0,28 g, 0,55 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (204 mg, 95%). MASSA (ISP) 390,3 [(M+H)+]; PF 188°C.
Exemplo 124 7,8-Dicloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4,5-dicloro-1, 2-fenilenodiamina (109 mg, 0,61 mmole), disponível no comércio, e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (200 mg, 0,61 mmole) em xileno (10 ml) em condições de refluxo durante 2 h de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido castanho claro (173 mg, 69%) . MASSA (ISP) 410,3 [(M+H)+]; PF 226°C.
Exemplo 125 283 4-[3-(2, 6-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin- 2- ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2 —{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M114) (0,50 g, 0,80 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (274 mg, 68%) . MASSA (ISP) 508,3 [(M+H)+]; PF 232°C.
Exemplo 126 7,8-Difluoro-4-[3-(2, 6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4,5-difluoro-1,2-fenilenodiamina (400 mg, 2,78 mmole), disponível no comércio, e do éster terc-butílico do ácido 3- [3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (903 mg, 2,78 mmole) em xileno (15 ml) em condições de refluxo durante 1,5 h de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido castanho claro (860 mg, 82%) . MASSA (ISP) 378,2 [(M+H)+]; PF 252°C.
Exemplo 127 4- [3-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-S-etoxi-í-trifluorometil-fenil] -carbâmico (Exemplo M115) (0,52 g, 0,91 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (337 mg, 82%). 284 MASSA (ISP) 454,5 [(M+H)+] ; PF 239°C.
Exemplo 128 8-Cloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M113) (0,32 g, 0,57 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (170 mg, 67%) . MASSA (ISP) 444,3 [(M+H)+] ; PF 207°C.
Exemplo 129 7- Metil-4-[3-(6-metil-pirazin-2-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-metil-2-{3-[3-(6-metil-pirazin-2-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M117) (0,46 g, 0,85 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (280 mg, 80%). MASSA (ISP) 411,3 [(M+H)+]; PF 233°C.
Exemplo 130 8- Metil-4-[3-(6-metil-pirazin-2-il)-fenil]-7- trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-metil-2-{3-[3-(6-metil-pirazin-2-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M118) (0,39 g, 0,74 mmole) por 285 tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (237 mg, 78%). MASSA (ISP) 411,4 [(M+H)+]; PF 211°C.
Exemplo 131 8-Cloro-7-metil-4-[3-(6-metil-pirazin-2-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
0 composto em epigrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-5-metil-2-{3-[3-(6-metil-pirazin-2-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico (Exemplo M116) (0,46 g, 0,93 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (270 mg, 77%). MASSA (ISP) 377,3 [(M+H)+] ; PF 235°C.
Exemplo 132 7-Cloro-8-metil-4-[3-(6-metil-pirazin-2-il)-fenil]-1,3-di- hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
O composto em epigrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (5-cloro-4-metil-2-{3-[3-(6-metil-pirazin-2-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico (Exemplo M119) (0,39 g, 0,79 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (260 mg, 88%) . MASSA (ISP) 377,4 [(M+H)+] ; PF 254°C.
Exemplo 133 7,8-Dicloro-4-[3-(6-metil-pirazin-2-il)-fenil-1,3-di-hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epigrafe foi preparado a partir da 4,5-dicloro-1,2-fenilenodiamina (177 mg, 1,0 mmole), disponível no comércio, e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6- 286 metil-pirazin-2-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K16) (312 mg, 1,0 mmole) em xileno (10 ml) em condições de refluxo durante 1,5 h de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido vermelho claro (329 mg, 83%). MASSA (ISP) 395,1 [(M+H)+]; PF 265°C.
Exemplo 134 8-Cloro-4-[3-(2,5-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epigrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(2,5-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo M120) (0,23 g, 0,45 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (150 mg, 85%). MASSA (ISP) 390,3 [(M+H)+] ; PF 208°C.
Exemplo 135 4-[3-(2,5-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epigrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2—{3-[3-(2,5-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino]-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M121) (0,36 g, 0,67 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (210 mg, 75%). MASSA (ISP) 424,5 [(M+H)+]; PF 211°C.
Exemplo 136 7-Cloro-4-[3-(2,5-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epigrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (5-cloro-2-{3-[3-(2,5-dimetil- 287 piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M122) (0,24 g, 0,43 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (110 mg, 58%) . MASSA (ISP) 444,3 [(M+H)+] ; PF 214°C.
Exemplo 137 7,8-Dicloro-4-[3-(2,5-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4,5-dicloro-1,2-fenilenodiamina (133 mg, 0,75 mmole), disponível no comércio, e do éster terc-butílico do ácido 3- [3-(2,5-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K17) (244 mg, 0,75 mmole) em xileno (15 ml) em condições de refluxo durante 2 h de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido vermelho claro (210 mg, 68%) . MASSA (ISP) 410,4 [(M+H)+]; PF 208°C.
Exemplo 138 4- [3-(2,5-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(2,5-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M123) (0,29 g, 0,4 6 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (220 mg, 94%) . MASSA (ISP) 508,4 [(M+H)+] ; PF 202°C.
Exemplo 139 288 4-[3-(2,5-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2 —{3-[3-(2,5-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino]-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil]- carbâmico (Exemplo Ml24) (0,25 g, 0,44 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (170 mg, 86%). MASSA (ISP) 454,5 [(M+H)+]; PF 189°C.
Exemplo 140 8-Cloro-4-[3-(2,3-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(2,3-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo M125) (0,27 g, 0,53 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (140 mg, 68%). MASSA (ISP) 390,1 [(M+H)+]; PF 224°C.
Exemplo 141 4-[3-(2,3-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epigrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3-[3-(2,3-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M126) (0,24 g, 0,44 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com 0 processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (130 mg, 69%). MASSA (ISP) 424,3 [(M+H)+]; PF 222°C.
Exemplo 142 289 4-[3-(2,3-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2 —{3-[3-(2,3-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3- oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)- carbâmico (Exemplo M127) (0,27 g, 0,51 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (100 mg, 48%). MASSA (ISP) 410,3 [(M+H)+] ; PF 200°C.
Exemplo 143 7-Cloro-4-[3-(2,3-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2-{3-[3-(2,3-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M128) (0,31 g, O, 55 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (130 mg, 53%) . MASSA (ISP) 444,3 [(M+H)+]; PF 212°C.
Exemplo 144 7,8-Dicloro-4-[3-(2,3-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4,5-dicloro-1,2-fenilenodiamina (133 mg, 0,75 mmole), disponível no comércio, e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,3-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K18) (244 mg, 0,75 mmole) em xileno (15 ml) em condições de refluxo durante 2 h de acordo com o processo 290 geral M. Obtido como um sólido castanho claro (140 mg, 45%) . MASSA (ISP) 410,3 [(M+H)+] ; PF 219°C.
Exemplo 145 4-[3-(2,3-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin- 2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(2,3-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M129) (0,32 g, 0,51 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (180 mg, 69%) . MASSA (ISP) 508,3 [(M+H)+] ; PF 222°C.
Exemplo 146 4-[3-(2,3-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(2,3-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M130) (0,33 g, 0,58 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com 0 processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (160 mg, 61%). MASSA (ISP) 454,4 [(M+H)+]; PF 217°C.
Exemplo 147 8-Cloro-4-[3-(5-etil-2-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(5-etil-2-metil- 291 piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo M131) (0,32 g, 0,61 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (170 mg, 69%). MASSA (ISP) 404,4 [(M+H)+]; PF 195°C.
Exemplo 148 4-[3-(5-Etil-2-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(5-etil-2-metil-piridin-4-il) -fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M132) (0,29 g, 0,52 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (160 mg, 70%). MASSA (ISP) 438,4 [(M+H)+] ; PF 182°C.
Exemplo 149 4-[3-(5-Etil-2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(5-etil-2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M133) (0,26 g, 0,49 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (170 mg, 87%). MASSA (ISP) 424,4 [(M+H)+]; PF 183°C.
Exemplo 150 7,8-Dicloro-4-[3-(5-etil-2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4,5-dicloro-1,2-fenilenodiamina (133 mg, 0,75 mmole), 292 disponível no comércio, e do éster terc-butílico do ácido 3- [3-(5-etil-2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K19) (255 mg, 0,75 mmole) em xileno (15 ml) em condições de refluxo durante 2 h de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido castanho claro (230 mg, 72%) . MASSA (ISP) 424,3 [(M+H)+]; PF 191°C.
Exemplo 151 4- [3-(5-Etil-2-metil-piridin-4-il)-fenil]-7- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(5-etil-2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M134) (0,29 g, 0,45 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (220 mg, 93%) . MASSA (ISP) 522,3 [(M+H)+] ; PF 169°C.
Exemplo 152 4-[3-(5-Etil-2-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(5-etil-2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M135) (0,30 g, 0,51 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (220 mg, 92%). MASSA (ISP) 468,5 [(M+H)+]; PF 191°C.
Exemplo 153 293 8-Cloro-4-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo M136) (0,26 g, 0,51 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (147 mg, 74%). MASSA (ISP) 390,2 [(M+H)+] ; PF 195°C.
Exemplo 154 4-[3-(2-Etil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2-etil-piridin-4-il)- fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M137) (0,28 g, 0,52 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (192 mg, 88%). MASSA (ISP) 424,4 [(M+H)+]; PF 228°C.
Exemplo 155 4-[3-(2-Etil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2-{3-[3- (2-etil-piridin-4-il)- fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M138) (0,27 g, 0,51 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (158 mg, 78%). MASSA (ISP) 410,3 [(M+H)+]; PF 208°C.
Exemplo 156 294 7-Cloro-4-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1, 3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2-{3-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M139) (0,27 g, 0,48 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (165 mg, 77%). MASSA (ISP) 444,3 [(M+H)+]; PF 217°C.
Exemplo 157 7,8-Dicloro-4-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4,5-dicloro-1,2-fenilenodiamina (133 mg, 0,75 mmole), disponível no comércio, e do éster terc-butílico do ácido 3- [3- (2-etil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K20) (244 mg, 0,75 mmole) em xileno (7,5 ml) em condições de refluxo durante 1,5 h de acordo com 0 processo geral M. Obtido como um sólido vermelho claro (236 mg, 77%). MASSA (ISP) 410,3 [(M+H)+]; PF 216°C.
Exemplo 158 4- [3-(2-Etil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M140) (0,34 g, 0,54 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (239 mg, 87%) . 295 MASSA (ISP) 508,4 [(M+H)+] ; PF 232°C.
Exemplo 159 4-[3-(2-Etil-piridin-4-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M141) (0,33 g, 0,58 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (230 mg, 88%) . MASSA (ISP) 454,5 [(M+H)+] ; PF 244°C.
Exemplo 160 7-Dimetilamino-4-[3-(6-metil-piridin-2-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-dimetilamino-2-{3-[3-(6-metil-piridin-2-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M142) (244 mg, 0,44 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (168 mg, 87%) . MASSA (ISP) 439 [(M+H)+]; PF 195°C.
Exemplo 161 8-Cloro-4-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-7-metil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-fenil) -carbâmico (Exemplo M143) (332 mg, 0,638 mmole) por 296 tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (163 mg, 64%) . MASSA (ISP) 402,4 [(M+H)+] e 404 [(M+2+H)+] ; PF 198-199°C.
Exemplo 162 7-Etoxi-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-etoxi-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico (Exemplo M144) (170 mg, 0,36 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com 0 processo geral N. Obtido como um sólido castanho (84 mg, 65%) . MASSA (ISP) 358,3 [(M+H)+]; PF 166-169°C.
Exemplo 163 7-Etoxi-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-etoxi-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico (Exemplo M145) (193 mg, 0,41 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho (105 mg, 72%) . MASSA (ISP) 358,3 [(M+H)+] ; PF 180-185°C.
Exemplo 164 8-Feniletinil-4-(3-piridin-2-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {4-feniletinil-2-[3-oxo-3- (3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico 297
(Exemplo M146) (276 mg, 0,52 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (200 mg, 93%). MASSA (ISP) 414 [(M+H)+] ; PF 242°C.
Exemplo 165 8-(4-Fluoro-feniletinil)-4-(3-piridin-2-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {4-(4-fluoro-feniletinil)-2-[3-oxo- 3- (3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico
(Exemplo M147) (287 mg, 0,52 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (197 mg, 88%). MASSA (ISP) 432 [(M+H)+]; PF 249°C.
Exemplo 166 4- [3-(6-Ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M148) (334 mg, 0,524 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (201 mg, 74%) . MASSA (ISP) 520,2 [(M+H)+] ; PF 213-214°C.
Exemplo 167 4-[3- (6-Ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 298 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M149)(310 mg, 0,56 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (192 mg, 79%) . MASSA (ISP) 436, 4 [(M+H)+] ; PF 220-221°C.
Exemplo 168 4-[3-(6-Metoxi-piridin-3-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil- 1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M150) (232 mg, 0,43 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (113 mg, 62%). MASSA (ISP) 426,4 [(M+H)+]; PF 219-224°C.
Exemplo 169 4-[3-(6-Metoxi-piridin-3-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2—{3—[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico (Exemplo M151) (245 mg, 0,44 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (101 mg, 52%) . MASSA (ISP) 442,3 [(M+H)+]; PF 186°C.
Exemplo 170 4-[3-(6-Metoxi-piridin-3-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 299 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2—{3—[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M152) (377 mg, 0,60 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (118 mg, 39%) . MASSA (ISP) 510,3 [(M+H)+] ; PF 220-225°C.
Exemplo 171 4-[3-(6-Ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M153) (300 mg, 0,556 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (125 mg, 53%). MASSA (ISP) 422,3 [(M+H)+] ; PF 179-181°C.
Exemplo 172 7-Metil-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-metil-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M154) (260 mg, 0,506 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (166 mg, 83%). MASSA (ISP) 396,3 [(M+H)+]; PF 206-207°C.
Exemplo 173 300 7-Metoxi-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-metoxi-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M155) (320 mg, 0,604 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (164 mg, 66%). MASSA (ISP) 412,3 [(M+H)+] ; PF 209-211°C.
Exemplo 174 8-(4-Fluoro-feniletinil)-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {4-(4-fluoro-feniletinil)-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico (Exemplo M156) (304 mg, 0,553 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (207 mg, 87%). MASSA (ISP) 432,4 [(M+H)+]; PF 228-230°C.
Exemplo 175 8-Feniletinil-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {4-feniletinil-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico (Exemplo M157) (310 mg, 0,583 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (180 mg, 75%). MASSA (ISP) 414,3 [(M+H)+]; PF 241°C. 301
Exemplo 176 4-[3- (6-Ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2 — {3—[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico (Exemplo M158) (310 mg, 0,583 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (177 mg, 52%). MASSA (ISP) 452,4 [(M+H)+]; PF 178-180°C.
Exemplo 177 4-[3-(6-Isopropil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(6-isopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M159) (260 mg, 0,506 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (94 mg, 53%). MASSA (ISP) 424 [(M+H)+]; PF 194°C.
Exemplo 178 4-[3-(6-Isopropil-piridin-3-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3- (6-isopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M160) (339 mg, O, 53 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o 302 processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (203 mg, 73%) . MASSA (ISP) 522 [(M+H)+] ; PF 197°C.
Exemplo 179 8-Cloro-4-[3-(6-isopropil-piridin-3-il)-fenil]-7-metil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(6-isopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-fenil) -carbâmico (Exemplo M161) (133 mg, 0,26 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (61 mg, 58%). MASSA (ISP) 404 [(M+H)+] e 406 [(M+2+H)+] ; PF 190°C.
Exemplo 180 4-[3-(6-Isopropil-piridin-3-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(6-isopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M162) (167 mg, 0,30 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (91 mg, 69%). MASSA (ISP) 438 [(M+H)+] ; PF 199°C.
Exemplo 181 8-Cloro-7-etoxi-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-di-hidro- benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster
terc-butílico do ácido {4-cloro-5-etoxi-2-[3-oxo-3- (3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbâmico (Exemplo M163) (111 mg, 0,22 mmole) por tratamento com TFA 303 em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (62 mg, 72%). MASSA (ISP) 392 [(M+H)+] e 394 [(M+2+H)+] ; PF 210°C.
Exemplo 182 8-Cloro-7-etoxi-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di- hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-5-etoxi-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbâmico (Exemplo M164) (244 mg, 0,47 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (157 mg, 82%). MASSA (ISP) 406 [(M+H)+] e 408 [(M+2+H)+]; PF 185°C.
Exemplo 183 7-Cloro-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-cloro-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M165) (250 mg, 0,468 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (154 mg, 79%) . MASSA (ISP) 416,3 [ (M+H)+] e 418 [(M+2+H)+]; PF 226-227°C. Exemplo 184 7-Etoxi-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil-l, 3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-etoxi-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M166) (265 mg, 0,488 mmole) por tratamento com TFA 304 em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (154 mg, 74%). MASSA (ISP) 426, 4 [(M+H)+] ; PF 219-224°C.
Exemplo 185 4-(3-Piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometoxi-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometoxi-fenil}-carbâmico (Exemplo M167) (238 mg, 0,46 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (137 mg, 75%) . MASSA (ISP) 398 [(M+H)+] ; PF 207°C.
Exemplo 186 4-[3-(2-Metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometoxi-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(2-metil-piridin-4-il)- fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometoxi-fenil)-carbâmico (Exemplo M168) (236 mg, 0,45 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (72 mg, 39%). MASSA (ISP) 412 [(M+H)+]; PF 200°C.
Exemplo 187 4-(3-Piridin-3-il-fenil)-7-pirrolidin-l-il-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-5-pirrolidin-l-il-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M169) (249 mg, 0,438 mmole) por 305 tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (129 mg, 65%). MASSA (ISP) 451,4 [(M+H)+]; PF 219-221°C.
Exemplo 188 7- Morfolin-4-il-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-morfolin-4-il-2-[3-oxo-3- (3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M170) (336 mg, 0,575 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (155 mg, 58%). MASSA (ISP) 467,3 [(M+H)+] ; PF 198-201°C.
Exemplo 189 8- Cloro-4-[3-(6-etil-piridin-3-il)-fenil]-7-metil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona
O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(6-etil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo M171) (290 mg, 0,57 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (145 mg, 65%). MASSA (ISP) 390,3 [(M+H)+] e 392 [(M+2+H)+] ; PF 182-185°C. Exemplo 190 4-[3-(6-Etil-piridin-3-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3- (6-etil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil- 306 fenil)-carbâmico (Exemplo M172) (214 mg, 0,374 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (167 mg, 98%). MASSA (ISP) 454,5 [(M+H)+] ; PF 218-219°C.
Exemplo 191 4-[3-(6-Etil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-l, 3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3-[3- (6-etil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil) -carbâmico (Exemplo M173) (257 mg, 0,49 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (134 mg, 67%). MASSA (ISP) 410 [(M+H)+]; PF 211°C.
Exemplo 192 4-[3-(6-Etil-piridin-3-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epigrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3-[3-(6-etil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M174) (287 mg, 0,53 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com 0 processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (184 mg, 82%). MASSA (ISP) 424 [(M+H)+] ; PF 225°C.
Exemplo 193 4-[3-(6-Etil-piridin-3-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-{3- [3- (6-etil-piridin-3-il)- 307 fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M175) (387 mg, 0,619 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (191 mg, 61%). MASSA (ISP) 508 [(M+H)+] ; PF 191°C.
Exemplo 194 7-Ciclopropilmetoxi-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil- 1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epigrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido {5-ciclopropilmetoxi-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M 176) (275 mg, 0,48 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com 0 processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (170 mg, 78%). MASSA (ISP) 452 [(M+H)+] ; PF 197°C.
Exemplo 195 7-Ciclopropilmetoxi-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epigrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (5-ciclopropilmetoxi-2-{3-[3-(2-metil- piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4- trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M177) (279 mg, 0,48 mmole) por tratamento com TFA em 0Η2012 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (144 mg, 64%) . MASSA (ISP) 466 [(M+H)+] ; PF 203°C.
Exemplo 196 308 7-Ciclopropilmetoxi-4-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il) -fenil]-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-ciclopropilmetoxi-2-{3-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M178) (240 mg, 0,39 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (74 mg, 39%) . MASSA (ISP) 492 [(M+H)+]; PF 223°C.
Exemplo 197 4-(3-Piridin-3-il-fenil)-8-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-1,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster
terc-butílico do ácido [2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico (Exemplo M179) (266 mg, 0,5 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (175 mg, 85%) . MASSA (ISP) 412 [(M+H)+] ; PF 156°C.
Exemplo 198 4-[3-(4-Oxo-7-trifluorometil-4,5-di-hidro-3H- benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-piridina-2-carbonitrilo O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2 —{3 —[3-(2-ciano-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M180) (304 mg, 0,58 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (147 mg, 62%). 309 MASSA (EI) 406,2 (M+); PF 239-240°C. Exemplo 199 4-[3-(8-Metil-4-oxo-7-trifluorometil-4,5-di-hidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-piridina-2-carbonitrilo O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(2-ciano-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino]-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M181) (265 mg, 0,492 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (122 mg, 59%). MASSA (EI) 420,3 (M+); PF 205-211°C.
Exemplo 200 4-[3-(6-Amino-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di- hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado na seguinte sequência: 1.) A uma solução do éster terc-butílico do ácido 3—[3—(6— amino-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K25) (1,0 g, 3,2 mmole) e DMAP (8 mg, 0,064 mmole) em THF (6,4 mL) adicionou-se B0C20 (699 mg, 3,2 mmole) e a mistura foi agitada durante 26,5 h a 23°C, deitada em solução saturada de NaHC03 (20 mL) , extraída com EtOAc (duas vezes 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com HCl 0,5 M (20 mL) e salmoura (20 mL) , secas sobre Na2S04. Por remoção do solvente no vácuo obteve-se uma espuma castanha clara (1,273 g) . 2.) Parte deste material (206 mg, 0,5 mmole) e éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (214 mg, 0,75 mmole) foram mantidos a refluxo em tolueno (3 mL) durante 8 h, depois a mistura da reacção foi arrefecida até 23°C, o precipitado foi separado por filtração e lavado com Et20 (10 mL) para se obter um sólido castanho claro (96,5 mg). 3.) Parte do 310 material obtido (88,9 mg, 0,145 mmole) foi convertido no composto em epígrafe por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (35,2 mg, 61%). MASSA (ISN) 395,2 [(M-H)"].
Exemplo 201 4-[3-(6-Amino-piridin-3-il)-fenil]-7-metil-8- trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado na seguinte sequência: 1.) A uma solução do éster terc-butílico do ácido 3— [3— (6— amino-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K25) (1,0 g, 3,2 mmole) e DMAP (8 mg, 0,064 mmole) em THF (6,4 mL) adicionou-se BOC2O (699 mg, 3,2 mmole) e a mistura foi agitada durante 26,5 h a 23°C, deitada em solução saturada de NaHCC>3 (20 mL) , extraída com EtOAc (duas vezes 25 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com HCl 0,5 M (20 mL) e salmoura (20 mL) , secas sobre Na2SC>4. Por remoção do solvente no vácuo obteve-se uma espuma castanha clara (1,273 g) . 2.) Parte deste material (206 mg, 0,5 mmole) e éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (218 mg, 0,75 mmole) foram mantidos a refluxo em tolueno (3 mL) durante 8 h, depois a mistura da reacção foi arrefecida até 23°C, o precipitado foi separado por filtração e lavado com Et20 (10 mL) para se obter um sólido amarelo (70,8 mg). 3.) Parte do material obtido (63,7 mg, 0,101 mmole) foi convertido no composto em epígrafe por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (25,2 mg, 61%). MASSA (ISP) 411,3 [(M+H)+].
Exemplo 202 311 8-Cloro-4-(3-piridin-3-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-1, 3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [4-cloro-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico (Exemplo M182) (272 mg, 0,482 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (150 mg, 70%). MASSA (ISP) 446,3 [(M+H)+] e 448 [(M+2+H)+]; PF 203-204°C.
Exemplo 203 4~{3-[7-Cloro-4-oxo-8-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4,5-di-hidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-fenil}-piridina-2-carbonitrilo O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [4-cloro-2-{3-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbâmico (Exemplo M183) (239 mg, 0,406 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (120 mg, 63%). MASSA (ISP) 471,2 [(M+H)+] e 473 [(M+2+H)+] ; PF 224-225°C.
Exemplo 204 5-[3-(4-Oxo-7-trifluorometil-4,5-di-hidro-3H- benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-piridina-2-carbonitrilo O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(6-ciano-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M184) (295 mg, 0,562 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (125 mg, 55%). MASSA (ISP) 407,4 [(M+H)+] ; PF 234-237°C. 312
Exemplo 205 4-(3-Piridazin-3-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridazin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo Ml85) (245 mg, 0,49 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (144 mg, 77%) . MASSA (ISP) 383,3 [(M+H)+]; PF 238-240°C.
Exemplo 206 4-Metil-8-trifluorometoxi-l,3-di-hidro- benzo[b][1,4]diazepin-2-ona; composto com 2-fenil-piridina O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-2-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometoxi-fenil}-carbâmico (Exemplo M186) (255 mg, 0,495 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (137 mg, 70%). MASSA (ISP) 398,4 [(M+H)+] ; PF 221-222°C.
Exemplo 207 4-[3-(6-Ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometoxi-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometoxi-fenil)-carbâmico (Exemplo M187) (242 mg, 0,436 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (93 mg, 49%). MASSA (ISP) 438,4 [(M+H)+]; PF 190-191°C. 313
Exemplo 208 7-(2-Metoxi-etoxi)-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-(2-metoxi-etoxi)-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M188) (278 mg, 0,49 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (153 mg, 69%). MASSA (ISP) 456 [(M+H)+]; PF 190-191°C.
Exemplo 209 4-{3-[8-(2-Metoxi-etoxi)-4-oxo-7-trifluorometil-4,5-di- hidro-3H-_benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-fenil-piridina-2- carbonitrilo O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2—{3—[3-(2-ciano-piridin-4-il) -fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2-metoxi-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M189) (278 mg, 0,46 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (185 mg, 84%) . MASSA (ISP) 481 [(M+H)+] ; PF 212-213°C.
Exemplo 210 4-[3-(8-Etil-4-oxo-7-triflurometil-4,5-di-hidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-piridina-2-carbonitrilo O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(2-ciano-piridin-4-il)- fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M190) (300 mg, 0,54 mmole) por 314 tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (158 mg, 67%). MASSA (ISP) 435 [(M+H)+]; PF 210-217°C.
Exemplo 211 7-Etil-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {5-etil-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M191) (365 mg, 0,69 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (122 mg, 43%). MASSA (ISP) 410 [(M+H)+] ; PF 197-198°C.
Exemplo 212 4-[3-(6-Metoxi-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometoxi-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometoxi-fenil)-carbâmico (Exemplo M192) (216 mg, 0,396 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (37 mg, 22%). MASSA (ISP) 428,5 [(M+H)+]; PF 186°C.
Exemplo 213 4-[3-(2,6-Dimetil-piridin-4-il-fenil]-8-trifluorometoxi-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometoxi-fenil)-carbâmico (Exemplo M193) (230 mg, 0,423 mmole) por 315 tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (97 mg, 54%) . MASSA (ISP) 426,4 [(M+H)+]; PF 190-193°C.
Exemplo 214 4-(3-Piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil-7-vinil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-5-vinil-fenil}-carbâmico (Exemplo M194) (273 mg, 0,52 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (127 mg, 60%). MASSA (ISP) 408 [(M+H)+]; PF 208-209°C.
Exemplo 215
7-Propoxi-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-5-propoxi-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M195) (359 mg, 0,626 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (223 mg, 81%) . MASSA (ISN) 438,2 [(M-H) “] ; PF 219-221°C.
Exemplo 216 4-[3-(6-Ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-7-propoxi-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-propoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M196) (362 mg, 0,59 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o 316 processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (153 mg, 54%) . MASSA (ISN) 478,2 [(M-H)“] ; PF 209-210°C.
Exemplo 217 4-[3-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M197) (298 mg, 0,53 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (198 mg, 83%). MASSA (ISN) 439 [(M-H)']; PF 231-233°C.
Exemplo 218 4-[3-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-fenil]-7-(2,2,2- trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2—{3—[3-(6-dimetilamino-piridin-3-il) -fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M198) (397 mg, O, 62 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (248 mg, 77%) . MASSA (ISP) 523 [(M+H)+]; PF 240-241°C.
Exemplo 219 4-[3-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-propoxi-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 317 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-propoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M199) (319 mg, 0,545 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (172 mg, 68%). MASSA (ISP) 468,2 [(M+H)+] ; PF 205-206°C.
Exemplo 220 4-[3- (2-Ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(2-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M200) (223 mg, 0,413 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (107 mg, 61%). MASSA (ISP) 422,3 [(M+H)+] ; PF 171-173°C.
Exemplo 221 4-[3-(2-Ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M201) (245 mg, 0,443 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com 0 processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (122 mg, 63%). MASSA (ISP) 436,4 [(M+H)+]; PF 173-175°C.
Exemplo 222 4-[3-(2-Metil-piridin-4-il)-fenil]-7-propil-8-trifluorometil- 1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 318 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-propil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M202)(285 mg, 0,51 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (67 mg, 29%). MASSA (ISP) 438 [(M+H)+].
Exemplo 223 7-Etil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-etil-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M203) (204 mg, 0,38 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (94 mg, 58%). MASSA (ISP) 424 [(M+H)+].
Exemplo 224 4-[3-(6-Ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-7-propil-8~ trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2 — {3—[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-propil-4-trifluorometil-fenil) -carbâmico (Exemplo M204) (266 mg, 0,46 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (75 mg, 35%). MASSA (ISP) 464 [(M+H)+].
Exemplo 225 4-[3-(6-Ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-7-etil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 319 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M205) (201 mg, 0,35 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (98 mg, 62%). MASSA (ISP) 450 [(M+H)+].
Exemplo 226 4-[3-(4-Metil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M206) (266 mg, 0,518 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (162 mg, 79%). MASSA (ISP) 396,3 [(M+H)+]; PF 220-221°C.
Exemplo 227 4-[3-(2-Ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M207) (200 mg, 0,343 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (63 mg, 39%). MASSA (ISP) 466,3 [(M+H)+]; PF 187-188°C.
Exemplo 228 4-[3-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-etil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 320 O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M208) (155 mg, 0,28 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (72 mg, 59%). MASSA (ISP)438 [(M+H)+]; PF 231°C.
Exemplo 229 4-[3-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-propil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-propil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M209) (295 mg, 0,52 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (197 mg, 84%). MASSA (ISP) 452 [(M+H)+] ; PF 216°C.
Exemplo 230 7-Propil-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {2- [3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil) -propionilamino]-5-propil-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Exemplo M210) (165 mg, 0,31 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (77 mg, 59%) . MASSA (ISP) 424 [(M+H)+]; PF 162°C.
Exemplo 231 7-Etoxi-4-[3-(4-metil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 321 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-etoxi-2-{3-[3-(4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M211) (304 mg, 0,545 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (177 mg, 74%). MASSA (ISP) 440,4 [(M+H)+]; PF 213-214°C.
Exemplo 232 4-[3-(4-Metil-piridin-3-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2 —{3 —[3-(4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M212) (304 mg, 0,545 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (180 mg, 60%). MASSA (ISP) 494,2 [(M+H)+] ; PF 198-200°C.
Exemplo 233 7-Metil-4-_3- (4-metil-piridin-3-il) -fenil] -8- trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-metil-2-{3-[3-(4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M213) (291 mg, 0,552 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (182 mg, 81%) . MASSA (ISP) 410,4 [(M+H)+]; PF 205-207°C.
Exemplo 234 322 4-[3- (2-Etil-piridin-3-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3-[3-(2-etil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M214) (312 mg, 0,58 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (190 mg, 77%). MASSA (ISP) 424 [(M+H)+]; PF 213°C.
Exemplo 235 7-Etoxi-4-[3-(2-etil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2-etil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M215) (255 mg, 0,45 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (148 mg, 73%). MASSA (ISP) 454 [(M+H)+] ; PF 214°C.
Exemplo 236 4-[3-(2-Etil-piridin-3-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2—{3-[3- (2-etil-piridin-3-il)- fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M216) (335 mg, 0, 536 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (159 mg, 58%). 323 MASSA (ISP) 508 [(M+H)+]; PF 184°C.
Exemplo 237 7-Metil-4-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-8- trifluorometil-1, 3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-metil-2-{3-[3-(6-metil-piridin-3-il)- fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M217) (299 mg, 0,57 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com 0 processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (194 mg, 83%). MASSA (ISP) 410 [(M+H)+] ; PF 235°C.
Exemplo 238 7-Etoxi-4-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-etoxi-2-{3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M218) (260 mg, 0,47 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (137 mg, 66%). MASSA (ISP) 440 [(M+H)+]; PF 210°C.
Exemplo 239 4-[3-(6-Metil-piridin-3-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2—{3—[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M219) (191 mg, O, 31 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (95 mg, 62%) . 324 MASSA (ISP) 494 [(M+H)+]; PF 159°C.
Exemplo 240 4-[3-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-fluoro-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M220) (291 mg, 0,533 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (169 mg, 74%). MASSA (ISP) 428,5 [(M+H)+] ; PF 251-252°C.
Exemplo 241 4-[3-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-7-vinil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-5-vinil-fenil)-carbâmico (Exemplo M221) (175 mg, 0,316 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (104 mg, 76%). MASSA (ISP) 436,4 [(M+H)+]; PF 225-226°C.
Exemplo 242 4-[3-(2-Metil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2-metoxi-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2 —{3 —[3-(2-metil-piridin-4-il)- fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2-metoxi-etoxi)-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M222) (340 mg, 0,58 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o 325 processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (196 mg, 72%) . MASSA (ISP) 470 [(M+H)+] ; PF 198-199°C.
Exemplo 243 4-[3-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2-metoxi-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(2, 6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2-metoxi-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M223) (320 mg, 0,53 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (183 mg, 71 %). MASSA (ISP) 484 [(M+H)+]; PF 213-214°C.
Exemplo 244 4-[3-(2-Metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-7-vinil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-5-vinil-fenil)-carbâmico (Exemplo M224) (300 mg, 0,56 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (133 mg, 56%). MASSA (ISP) 422 [(M+H)+]; PF 200-201°C.
Exemplo 245 4-[3-(4,6-Dimetil-piridin-3-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3-[3-(4,6-dimetil-piridin-3-il)- 326 fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M225) (312 mg, 0,576 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (182 mg, 75%). MASSA (ISP) 424,4 [(M+H)+] ; PF 218-219°C.
Exemplo 246 4-[3-(6-Ciclopropil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(6-ciclopropil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M226) (279 mg, 0,4 9 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (116 mg, 53%) . MASSA (ISP) 450 [(M+H)+]; PF 195°C.
Exemplo 247 4-[3-(6-Ciclopropil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(6-ciclopropil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M227) (305 mg, 0,51 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (160 mg, 65%) . MASSA (ISP) 480 [(M+H)+] ; PF 202°C.
Exemplo 248 4-[3-(6-Ciclopropil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona 327 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [ 2—{3— [3-(6-ciclopropil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M228) (305 mg, 0,47 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (206 mg, 82%). MASSA (ISP) 534 [(M+H)+] ; PF 206°C.
Exemplo 249 4-[3-(2-Etil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M229) (292 mg, 0,53 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (188 mg, 81%). MASSA (ISP) 438 [ (M+H)+] ; PF 212°C.
Exemplo 250 4-[3-(2-Etil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M230) (282 mg, 0,48 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (205 mg, 91%). MASSA (ISP) 468 [(M+H)+]; PF 215°C.
Exemplo 251 328 4-[3-(2-Etil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M231) (366 mg, 0,57 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (242 mg, 81%) . MASSA (ISP) 522 [(M+H)+]; PF 209°C.
Exemplo 252 4-[3-(4,6-Dimetil-piridin-3-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3-[3-(4,6-dimetil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M232) (340 mg, 0,595 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (148 mg, 55%). MASSA (ISP) 454,5 [(M+H)+]; PF 226-228°C.
Exemplo 253 4-[3-(4,6-Dimetil-piridin-3-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(4,6-dimetil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M233) (378 mg, 0, 604 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com 329 o processo geral N. Obtido como um sólido branco (269 mg, 88%) . MASSA (ISP) 508,4 [(M+H)+] ; PF 176-180°C.
Exemplo 254 4-[3-(6-Etil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(6-etil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M234) (156 mg, 0,28 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (73 mg, 60%). MASSA (ISP) 438 [(M+H)+]; PF 200°C.
Exemplo 255 4-[3-(6-Etil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(6-etil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M235) (151 mg, 0,26 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (84 mg, 69%). MASSA (ISP) 468 [(M+H)+]; PF 205°C.
Exemplo 256 4-[3-(6-Etil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-(3-[3-(6-etil-4-metil-piridin-3-il) - fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro- 330 etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M236) (176 mg, 0,28 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (43 mg, 29%) . MASSA (ISP) 522 [(M+H)+]; PF 145-160°C.
Exemplo 257 4-[3-(2-Ciclopropil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(2-ciclopropil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M237) (273 mg, 0,48 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (177 mg, 82%) . MASSA (ISP) 450 [(M+H)+] ; PF 257°C.
Exemplo 258 4-[3-(2-Ciclopropil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(2-ciclopropil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M238) (244 mg, 0,41 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (150 mg, 76%) . MASSA (ISP) 480 [(M+H)+] ; PF 232°C.
Exemplo 259 4-[3-(2-Ciclopropil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona 331 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido [2—{3—[3-(2-ciclopropil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M239) (308 mg, 0,47 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com 0 processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (199 mg, 79%). MASSA (ISP) 534 [(M+H)+] ; PF 200°C.
Exemplo 260 7-Metil-4-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-metil-2-{3-[3-(2-metil-piridin-3-il)- fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M240) (416 mg, 0,79 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (246 mg, 76%). MASSA (ISP) 410,4 [(M+H)+] ; PF 246°C.
Exemplo 261 7-Hidroximetil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2—{3—[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M241) (156 mg, 0,28 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (50 mg, 42%). MASSA (ISP) 426 [(M+H)+] ; PF 218°C.
Exemplo 262 332 4-[3- (2-Isobutil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2-isobutil-piridin-4-il)-fenil]-5-metil-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M242) (0,28 g, 0,49 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (160 mg, 72%). MASSA (ISP) 452,5 [(M+H)+] ; PF 209°C.
Exemplo 263 4-[3-(2-Isobutil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(2-isobutil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M243) (0,31 g, 0,47 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (140 mg, 55%) . MASSA (ISP) 536,4 [(M+H)+]; PF 183°C.
Exemplo 264 8-Cloro-7-metil-4-[3-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-5-metil-2-{3-oxo-3-[3-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-fenil]-propionilamino]-fenil)-carbâmico (Exemplo M244) (0,26 g, 0,47 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (200 mg, 98%). MASSA (ISP) 428,2 [(M-H)"]; PF 247°C. 333
Exemplo 265 7-Metil-8-trifluorometil-4-[3-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-metil-2-{3-oxo-3-[3-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-fenil]-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M245) (0,28 g, 0,48 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (220 mg, 99%) . MASSA (ISP) 462,1 [(M-H)“] ; PF 247°C.
Exemplo 266 7-Cloro-8-trifluorometil-4-[3-(2-trifluorometil-piridin-4-il) -fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2-{3-oxo-3-[3-(2- trifluorometil- piridin-4-il)-fenil]-propionilamino}-4- trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M246) (0,24 g, 0,40 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com 0 processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (150 mg, 7 8%) . MASSA (ISP) 482,2 [(M-H)']; PF 229°C.
Exemplo 267 7,8-Dicloro-4-[3-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4,5-dicloro-1,2-fenilenodiamina (133 mg, 0,75 mmole), disponível no comércio, e do éster terc-butílico do ácido 3-OXO-3-[3-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-fenil]- 334 propiónico (Exemplo K38) (274 mg, 0,75 mmole) em xileno (15 ml) em condições de refluxo durante 2 h de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido vermelho claro (290 mg, 86%). MASSA (ISP) 448,0 [(M-H)"]; PF 226°C.
Exemplo 268 7-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-4-[3-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-{3-oxo-3-[3-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-fenil]-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M247) (0,43 g, 0,65 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (260 mg, 74%) . MASSA (ISP) 546,2 [(M-H)']; PF 220°C.
Exemplo 269 7-Etoxi-8~trifluorometil-4-[3-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-etoxi-2-{3-oxo-3-[3-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-fenil]-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M248) (0,30 g, 0,49 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (220 mg, 91%) . MASSA (ISP) 492,1 [(M-H)']; PF 251°C.
Exemplo 270 335 8-Cloro-4-[3-(2-isopropil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-l, 3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(2-isopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo M249) (0,32 g, 0,61 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (200 mg, 81%). MASSA (ISP) 404,4 [(M+H)+] ; PF 196°C.
Exemplo 271 4-[3-(2-Isopropil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3-[3- (2-isopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino]-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M250) (0,21 g, 0,38 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (150 mg, 91%). MASSA (ISP) 438,4 [(M+H)+]; PF 205°C.
Exemplo 272 4-[3-(2-Isopropil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3-[3-(2-isopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M251) (0,23 g, 0,43 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (150 mg, 83%). MASSA (ISP) 422,2 [(M+-H)"] ; PF 168°C.
Exemplo 273 336 7-Cloro-4-[3-(2-isopropil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2-{3-[3-(2-isopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M252) (0,22 g, 0,38 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (150 mg, 86%) . MASSA (ISP) 456,3 [(M-H)"]; PF 200°C.
Exemplo 274 7,8-Dicloro-4-[3-(2-isopropil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4,5-dicloro-1,2-fenilenodiamina (133 mg, 0,75 mmole), disponível no comércio, e do éster terc-butílico do ácido 3- [3-(2-isopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K39) (255 mg, 0,75 mmole) em xileno (15 ml) em condições de refluxo durante 1,5 h de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido vermelho claro (220 mg, 69%) . MASSA (ISP) 424,3 [(M-H)']; PF 195°C.
Exemplo 275 4- [3-(2-Isopropil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2 —{3- [3- (2-isopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M253) (0,33 g, 0,52 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com 0 337 processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (230 mg, 85%) . MASSA (ISP) 520,2 [(M-H)“] ; PF 202°C.
Exemplo 276 4-[3-(2-Isopropil-piridin-4-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2—{3-[3- (2-isopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino]-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M254) (0,32 g, 0,55 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (200 mg, 78%). MASSA (ISP) 466,2 [(M-H)"]; PF 217°C.
Exemplo 277 8-Cloro-4-[3-(2-isobutil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(2-isobutil- piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo M256) (0,29 g, 0,54 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (170 mg, 75%). MASSA (ISP) 416,2 [(M-H)"]; PF 198°C.
Exemplo 278 7-Cloro-4-[3-(2-isobutil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2-{3-[3-(2-isobutil- piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M255) (0,31 g, 338 0,53 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (220 mg, 89%) . MASSA (ISP) 470,1 [(M-H)“] ; PF 213°C.
Exemplo 279 7,8-Dicloro-4-[3-(2-isobutil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4,5-dicloro-1,2-fenilenodiamina (133 mg, 0,75 mmole), disponível no comércio, e do éster terc-butílico do ácido 3- [3- (2-isobutil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K37) (265 mg, 0,75 mmole) em xileno (15 ml) em condições de refluxo durante 2 h de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido castanho claro (230 mg, 70%) . MASSA (ISP) 436,2 [(M-H)']; PF 204°C.
Exemplo 280 4- [3-(2-Isobutil-piridin-4-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(2-isobutil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M257) (0,30 g, 0,50 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (210 mg, 87%). MASSA (ISP) 480,3 [(M-H)']; PF 203°C.
Exemplo 281 4-[3-(2-Isobutil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 339 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2-isobutil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M258) (0,25 g, 0,45 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (180 mg, 91%). MASSA (ISP) 436, 3 [(M-H)“] ; PF 181°C.
Exemplo 282 8-Cloro-4-[3-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (RS)-[4-cloro-5-metil-2-(3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbâmico (Exemplo M259) (0,50 g, O, 84 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (182 mg, 55%) . MASSA (ISP) 392,2 [(M+H)+]; PF 234°C.
Exemplo 283 4-[3-(2-Hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (RS)-[5-metil-2-(3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M260) (6,20 g, 98,8 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (2,74g, 65%). MASSA (ISP) 424,2 [(M-H)']; PF 215°C.
Exemplo 284 340 7-Cloro-4-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (RS)-[5-cloro-2-(3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M261) (0,54 g, 0,83 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (170 mg, 46%). MASSA (ISP) 446,2 [(M+H)+]; PF 199°C.
Exemplo 285 7,8-Dicloro-4-[3-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4,5-dicloro-1,2-fenilenodiamina (177 mg, 1,0 mmole), disponível no comércio, e do éster terc-butílico do ácido (RS)-3-oxo- 3- {3- [2 - (tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il] - fenil}-propiónico (Exemplo K40) (412 mg, 1,0 mmole) em xileno (15 ml) em condições de refluxo durante 1,5 h de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (220 mg, 53%). MASSA (ISP) 410,1 [(M-H)"]; PF 224°C.
Exemplo 286 4- [3-(2-Hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (RS)-[2-(3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenilj-propionilamino)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico 341
(Exemplo M262) (0,48 g, 0,67 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (240 mg, 70%). MASSA (ISP) 508,2 [(M-H)“] ; PF 201°C.
Exemplo 287 7-Etoxi-4-[3- (2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (RS)-[5-etoxi-2-(3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M263) (0,48 g, 0,73 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (270 mg, 81%). MASSA (ISP) 454,3 [(M-H)"]; PF 216°C.
Exemplo 288 4-[3-(6-Metil-piridin-3-il)-fenil]-8-pirrol-l-il-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-pirrol-l-il-fenil)-carbâmico (Exemplo Jll) (273 mg, 1 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K4) (311 mg, 1 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (195 mg). MASSA (ISP) 393,2 [ (M+H)+] ; PF 213-214°C.
Exemplo 289 4-[3-(2-Metil-piridin-3-il)-fenil]-8-pirrol-l-il-l, 3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona 342 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-pirrol-l-il-fenil)-carbâmico (Exemplo Jll) (273 mg, 1 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K5) (311 mg, 1 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (146 mg). MASSA (ISP) 393,2 [(M+H)+] ; PF 215-216°C.
Exemplo 290 4-[2,3']Bipiridinil-4-il-7-metil-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (116 mg, 0,4 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[2,3']bipiridinil-4-il-3-oxo-propiónico (Exemplo K57) (119 mg, 0,4 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (95 mg). MASSA (ISP) 397,2 [(M+H)+] ; PF 218-220°C.
Exemplo 291 4-[2,31]Bipiridinil-4-il-8-cloro-7-metil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J22) (102 mg, 0,4 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[2,3']bipiridinil-4-il-3-oxo-propiónico (Exemplo K57) (119 mg, 0,4 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto 343 bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (120 mg). MASSA (ISP) 363,1 [(M+H)+] ; PF 229-231°C.
Exemplo 292 4-[2,4']Bipiridinil-4-il-7-metil-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (116 mg, 0,4 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[2,4']bipiridinil-4-il-3-oxo-propiónico (Exemplo K58) (119 mg, 0,4 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (86 mg). MASSA (ISN) 394,9 [(M-H)'] ; PF 224-226°C.
Exemplo 293 4-[2,41]Bipiridinil-4-il-8-cloro-7-metil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)- carbâmico (Exemplo J22) (90 mg, 0,35 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[2,4']bipiridinil-4-il-3-oxo- propiónico (Exemplo K58) (104 mg, 0,35 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (120 mg). MASSA (ISP) 363,1 [(M+H)+] ; PF 233-235°C.
Exemplo 294 7-Metil-4-(21-metil-[2,4']bipiridinil-4-il)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 344 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (102 mg, 0,35 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-(2'-metil-[2,4']bipiridinil-4-il)-3-oxo-propiónico (Exemplo K59) (109 mg, 0,35 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (80 mg). MASSA (ISN) 409, 5 [(M-H)“] ; PF 238-240°C.
Exemplo 295 8-Cloro-7-metil-4-(21-metil-[2,4']bipiridinil-4-il)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J22) (67 mg, 0,26 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-(2'-metil-[2,4']bipiridinil-4-il)-3-oxo-propiónico (Exemplo K59) (81 mg, 0,26 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (69 mg). MASSA (ISP) 377,2 [(M+H)+] ; PF 225-227°C.
Exemplo 296 7-Metil-4-(3-pirimidin-4-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (87 mg, 0,3 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirimidin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K43) (99 mg, 0,3 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente 345 do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (73 mg) . MASSA (ISP) 397,3 [(M+H)+]; PF 222-225°C.
Exemplo 297 8-Cloro-7-metil-4-(3-pirimidin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J22) (128 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirimidin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K43) (179 mg, 0,6 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (115 mg). MASSA (ISP) 363,1 [(M+H)+]; PF 242-247°C.
Exemplo 298 7- Dimetilamino-4-(3-pirimidin-4-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-dimetilamino-4- trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo Jl) (160 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirimidin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K43) (179 mg, 0,6 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (112 mg). MASSA (ISP) 426, 3 [(M+H)+] ; PF 209-210°C.
Exemplo 299 8- Cloro-4-(3-pirimidin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona 346 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-fenil)-carbâmico (Exemplo J4) (121 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirimidin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K4) (164 mg, 0,55 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (96 mg) . MASSA (ISP) 349,2 [(M+H)+]; PF 220-233°C.
Exemplo 300 7,8-Dicloro-4-(3-pirimidin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4,5-diclorofenilenodiamina (89mg, 0,5 mmole) e do éster terc- butílico do ácido 3-ΟΧΟ-3-(3-pirimidin-4-il-fenil)-propiónico (Exemplo K43) (164 mg, 0,55 mmole) levando a refluxo em xileno de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (63 mg). MASSA (ISP) 383, 0 [(M+H)+] ; PF 234-237°C.
Exemplo 301 7-Metil-4-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (87 mg, 0,3 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K42) (112 mg, 0,36 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (41 mg). MASSA (ISP) 411,2 [(M+H)+]; PF 230-232°C. 347
Exemplo 302 8-Cloro-7-metil-4-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J22) (77 mg, 0,3 mmole) e do éster terc- butílico do ácido 3-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K42) (112 mg, 0,36 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (59 mg). MASSA (ISP) 377,2 [(M+H)+].
Exemplo 303 7-Dimetilamino-4-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil- fenil)-carbâmico (Exemplo Jl) (160 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K42) (187 mg, 0,6 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (152 mg) . MASSA (ISP) 440,3 [(M+H)+] ; PF 211-212°C.
Exemplo 304 4-[3-(2-Metil-pirimidin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)- 348 carbâmico (Exemplo J3)(138 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K42) (187 mg, 0,6 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (46 mg). MASSA (ISP) 397,3 [(M+H)+]; PF 212-226°C.
Exemplo 305 8-Cloro-4-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-fenil)-carbâmico (Exemplo J4) (121 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K42) (187 mg, 0,6 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (49 mg) . MASSA (ISP) 363, 1 [(M+H)+] ; PF 215-220°C.
Exemplo 306 7,8-Dicloro-4-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir da 4,5-diclorofenilenodiamina (89 mg 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K42) (172 mg, 0,55 mmole) levando a refluxo em xileno de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (131 mg) .
MASSA (ISN) 394,8 / 397,0 [(M-H)']; PF 241-242°C
Exemplo 307 349 4-[3-(2-Metil-pirimidin-4-il)-fenil]-8-pirrol-l-il-l, 3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-pirrol-l-il-fenil)- carbâmico (Exemplo Jll) (137 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)- fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K42) (187 mg, 0,6 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (30 mg). MASSA (ISP) 394,3 [(M+H)+]; PF 209-212°C.
Exemplo 308 7- Metil-4-[3-(6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil- fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (145 mg, 0,5 mmole) e 3-[3- (6-metil- pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K41) (187 mg, 0,6 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (59 mg) . MASSA (ISP) 411,2 [(M+H)+] ; PF 227-230°C.
Exemplo 309 8- Cloro-7-metil-4-[3-(6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J22) (77 mg, 0,3 mmole) e 3-[3-(6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K41) (112 350 mg, 0,36 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (61mg). MASSA (ISP) 377,2 [(M+H)+]; PF 226-227°C.
Exemplo 310 7-Dimetilamino-4-[3-(6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil- fenil)-carbâmico (Exemplo Jl) (160 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K41) (187 mg, 0,6 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (139 mg) . MASSA (ISP) 440,3 [(M+H)+]; PF 232-236°C.
Exemplo 311 4-[3-(6-Metil-pirimidin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (138 mg, 0,5 mmole) e do éster terc- butílico do ácido 3-[3-(6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K41) (187 mg, 0,6 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (44 mg) . MASSA (ISP) 397,3 [(M+H)+]; PF 219-220°C.
Exemplo 312 351 8-Cloro-4-[3-(6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-fenil)-carbâmico (Exemplo J4) (121 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K41) (187 mg, 0,6 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (37 mg). MASSA (ISP) 363,0 [(M+H)+]; PF 199-200°C.
Exemplo 313 7,8-Dicloro-4-[3-(6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir da 4,5-dicloro-1,2-fenilenodiamina (89 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-pirimidin-4-il)- fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K41) (172 mg, 0,55 mmole) levando a refluxo em xileno de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (63 mg). MASSA (ISP) 397,1 /399,3 [(M+H)+]; PF 220-222°C.
Exemplo 314 4-[3-(6-Metil-pirimidin-4-il)-fenil]-8-pirrol-l-il-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-pirrol-l-il-fenil)- carbâmico (Exemplo Jll) (137 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-pirimidin-4-il)- fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K41) (172 mg, 0,55 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (40 mg). 352 MASSA (ISP) 394,2 [(M+H)+]; PF 242-243°C.
Exemplo 315 4-[3-(2-Amino-6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (145 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K45) (180 mg, 0,55 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (64 mg) . MASSA (ISP) 426, 3 [(M+H)+] ; PF 248-250°C.
Exemplo 316 4-[3-(2-Amino-6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-8-cloro-7-metil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J22) (128 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K45) (180 mg, 0,55 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (108 mg). MASSA (ISP) 392,1 [(M+H)+]; PF 242-243°C.
Exemplo 317 4-[3-(2-Amino-6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-7-dimetilamino-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona 353 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil- fenil)-carbâmico (Exemplo Jl) (96 mg, 0,3 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K45) (118 mg, 0,36 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (31 mg) . MASSA (ISP) 455, 3 [(M+H)+] ; PF 250-253°C.
Exemplo 318 7- Metil-4-[3-(6-metil-2-metilamino-pirimidin-4-il)-fenil]- 8- trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (135 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metil-2-metilamino-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K48) (171 mg, 0,5 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (82 mg) . MASSA (ISP) 440,2 [(M+H)+]; PF 241-243°C.
Exemplo 319 8-Cloro-7-metil-4-[3-(6-metil-2-metilamino-pirimidin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J22) (128 mg, 0,5 mmole) e 3-[3-(6- metil-2-metilamino-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K48) (188 mg, 0,55 mmole) de acordo com o processo 354 geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (88 mg) . MASSA (ISP) 406,2 [(M+H)+] ; PF 235-237°C.
Exemplo 320 4-[3-(2-Dimetilamino-6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (116 mg, 0,4 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-dimetilamino-6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K49) (171 mg, 0,48 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (114 mg) . MASSA (ISP) 454,3 [(M+H)+]; PF 248-252°C.
Exemplo 321 8-Cloro-4-[3-(2-dimetilamino-6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-7-metil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J22) (103 mg, 0,4 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-dimetilamino-6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K49) (171 mg, 0,48 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (133 mg) . MASSA (ISP) 420,2 [(M+H)+]; PF 248-250°C. 355
Exemplo 322 4-{3-[2-(2-Hidroxi-etilamino)-6-metil-pirimidin-4-il]-fenil}-7-metil-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)- carbâmico (Exemplo J20) (145 mg, 0,5 mmole) e do
éster terc-butílico do ácido 3—{3—[2- (2-hidroxi-etilamino)-6-metil-pirimidin-4-il]-fenil}-3-oxo-propiónico (Exemplo K50) (250 mg, 0,55 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (100 mg). MASSA (ISP) 470,1 [(M+H)+] ; PF 228-230°C.
Exemplo 323 8-Cloro-4-{3-[2-(2-hidroxi-etilamino)-6-metil-pirimidin-4-il]-fenil}-7-metil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)- carbâmico (Exemplo J22) (128 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-{3-[2-(2-hidroxi-etilamino)-6- metil-pirimidin-4-il]-fenil}-3-oxo-propiónico (Exemplo K50) (251 mg, 0,55 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (136 mg) . MASSA (ISP) 436,2 [(M+H)+] ; PF 197-199°C.
Exemplo 324 4-{3-[2-(2-Metoxi-etilamino)-6-metil-pirimidin-4-il]-fenil}-7-metil-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona 356 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (145 mg, 0,5 mmole) e do
éster terc-butílico do ácido 3-{3-[2-(2-metoxi-etilamino)-6-metil-pirimidin-4-il]-fenil}-3-oxo-propiónico (Exemplo K51) (212 mg, 0,55 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (169 mg). MASSA (ISP) 484,3 [(M+H)+] ; PF 236-238°C.
Exemplo 325 8-Cloro-4-{3-[2-(2-metoxi-etilamino)-6-metil-pirimidin-4-il]-fenil}-7-metil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)- carbâmico (Exemplo J22) (128 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3—{3—[2-(2-metoxi-etilamino)-6- metil-pirimidin-4-il]-fenil}-3-oxo-propiónico (Exemplo K51) (212 mg, 0,55 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (122 mg) . MASSA (ISP) 450,2 [(M+H)+] ; PF 222-224°C.
Exemplo 326 7-Dimetilamino-4-{3-[2-(2-metoxi-etilamino)-6-metil-pirimidin-4-il]-fenil}-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo Jl) (160 mg, 0,5 357 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3—{3—[2-(2-metoxi-etilamino)-6-metil-pirimidin-4-il]-fenil}-3-oxo-propiónico (Exemplo K51) (212 mg, 0,55 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (84 mg) . MASSA (ISP) 513,3 [(M+H)+] ; PF 200-203°C.
Exemplo 327 8-Cloro-7-metil-4-{3-[2-(2-metoxi-etilamino)-6-metil-pirimidin-4-il]-fenil}-!,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)- carbâmico (Exemplo J22) (128 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3—{3—[2-(2-metoxi-etilamino)-6- metil-pirimidin-4-il]-fenil}-3-oxo-propiónico (Exemplo K51) (219 mg, 0,55 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (126 mg) . MASSA (ISN) 460,1 [(M-H)']; PF 252-256°C.
Exemplo 328 4-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (116 mg, 0,4 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-amino-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K53) (138 mg, 0,44 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento 358 subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (90 mg). MASSA (ISP) 412,2 [(M+H)+]; PF 201-205°C.
Exemplo 329 4-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-fenil]-8-cloro-7-metil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J22) (103 mg, 0,4 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-amino-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K53) (138 mg, 0,44 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (126mg). MASSA (ISP) 378,2 [(M+H)+]; PF 228-233°C.
Exemplo 330 7-Metil-4-[3-(6-metilamino-pirimidin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (145 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metilamino-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K54) (180 mg, 0,55 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (166 mg) . MASSA (ISP) 426,2 [(M+H)+]; PF 232-233°C.
Exemplo 331 8-Cloro-7-metil-4-[3-(6-metilamino-pirimidin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 359 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-carbâmico (Exemplo J22) (128 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-metilamino-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K54) (180 mg, 0,55 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (132 mg). MASSA (ISP) 392,1 [(M+H)+]; PF 240-243°C.
Exemplo 332 4-[3-(6-Dimetilamino-pirimidin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil- fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (116 mg, 0,4 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-dimetilamino-pirimidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K55) (150 mg, 0,44 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (143 mg) . MASSA (ISP) 440,2 [(M+H)+] ; PF 239-242°C.
Exemplo 333 8-Cloro-4-[3-(6-dimetilamino-pirimidin-4-il)-fenil]-7-metil-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)- carbâmico (Exemplo J22) (103 mg, 0,4 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(6-dimetilamino-pirimidin-4- il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K55) (150 mg, 0,44 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento 360 subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (109 mg). MASSA (ISP) 406,2 [(M+H)+] ; PF 226-228°C.
Exemplo 334 8-Cloro-4-{3-[6-(2-metoxi-etilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-7-metil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)- carbâmico (Exemplo J22) (128 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-{3-[6-(2-metoxi-etilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-3-oxo-propiónico (Exemplo K56) (204 mg, 0,55 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (118 mg) . MASSA (ISP) 436,2 [(M+H)+]; PF 211-213°C.
Exemplo 335 8-Cloro-7-metil-4-(3-pirimidin-2-il-fenil)-1,3-di-hidro- benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil) -carbâmico (Exemplo J22) (128 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirimidin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K44) (179 mg, 0,6 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (81 mg). MASSA (ISP) 363,1 [(M+H)+] ; PF 223-227°C.
Exemplo 336 361 7-Metil-4-(3-pirimidin-2-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J20) (145 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirimidin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K44) (179 mg, 0,6 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (80 mg). MASSA (ISP) 397,2 [(M+H)+]; PF 230-236°C.
Exemplo 337 7-Dimetilamino-4-(3-pirimidin-2-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil- fenil)-carbâmico (Exemplo Jl) (160 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirimidin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K44) (179 mg, 0,6 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (43 mg). MASSA (ISP) 426,4 [(M+H)+]; PF 221-223°C.
Exemplo 338 4-(3-Pirimidin-2-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J3) (138mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirimidin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K44) (164 mg, 0,55 mmole) de acordo com 362 o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (75 mg) . MASSA (ISN) 381,0 [(M-H)“] ; PF 236-237°C.
Exemplo 339 8-Cloro-4-(3-pirimidin-2-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-cloro-fenil)-carbâmico (Exemplo J4) (121 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirimidin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K44) (164 mg, 0,55 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (102 mg) . MASSA (ISP) 349,2 [(M+H)+] ; PF 217-222°C.
Exemplo 340 7,8-Dicloro-4-(3-pirimidin-2-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4,5-diclorofenilenodiamina (89 mg 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-pirimidin-2-il-fenil)-propiónico (Exemplo K44) (164 mg, 0,55 mmole) levando a refluxo em xileno de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido amarelo claro (127 mg). MASSA (ISP) 383,1 / 385,1 [(M+H)+]; PF 227-230°C.
Exemplo 341 7-Dimetilamino-4-[3-(3-metil-[1,2,4]triazin-6-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-dimetilamino-4- 363 trifluorometil- fenil)-carbâmico (Exemplo Jl) (160 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(3-metil-[1,2,4]triazin-6-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K46) (180 mg, 0,55 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (8 mg) . MASSA (ISP) 441,2 [(M+H)+],
Exemplo 342 4-[3- (3-Metil-[1,2,4]triazin-6-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-4-trifluorometil-fenil) -carbâmico (Exemplo J3) (83 mg, 0,3 mmole) e do éster terc- butílico do ácido 3-[3-(3-metil-[1,2,4]triazin-6-il) -fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K46) (113 mg, 0,36 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (18 mg). MASSA (ISP) 398,3 [(M+H)+].
Exemplo 343 7-Dimetilamino-4-[3-(5,6-dimetil-[1,2,4]triazin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo Jl) (160 mg, 0,5 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(5,6-dimetil-[1,2,4]triazin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K47) (180 mg, 0,55 mmole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o 364 processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (26 mg) . MASSA (ISP) 455,3 [(M+H)+] ; PF 233-236°C.
Exemplo 344 4-[3-(6-Ciclopropil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(6-ciclopropil-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M264) (260 mg, 0,4 7 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (67 mg, 33%) . MASSA (ISN) 434 [(M+H)']; PF 119°C.
Exemplo 345 4-[3-(4,6-Dimetil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil- 1.3- di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2 — {3-[3-(4, 6-dimetil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil) -carbâmico (Exemplo M265) (289 mg, 0,55 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (146 mg, 65%). MASSA (ISN) 408 [(M+H)']; PF 203°C.
Exemplo 346 4-[3-(2-Ciclopropil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil- 1.3- di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M266) (274 mg, 0,51 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (168 mg, 78%). 365 MASSA (ISN) 420 [(M+H)"]; PF 181°C. Exemplo 347 4-[3- (2-Ciclopropil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2-ciclopropil-piridin-4-il) -fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M267) (286 mg, 0,52 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (198 mg, 87%). MASSA (ISN) 434 [(M+H)']; PF 232°C.
Exemplo 348 4-[3-(2-Ciclopropil-piridin-4-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M268) (298 mg, 0,51 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (179 mg, 75%). MASSA (ISP) 466 [ (M+H)+] ; PF 244°C.
Exemplo 349 4-[3-(2-Ciclopropil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M269) (349 mg, 0,55 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (230 mg, 81%) . 366 MASSA (ISN) 518 [(M+H)']; PF 218°C.
Exemplo 350 7-Ciclopropil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-ciclopropil-2-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M270) (349 mg, 0,63 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (91 mg, 33%) . MASSA (ISN) 434,2 [(M+H)']; PF 205-211°C.
Exemplo 351 4-[3-(2-Ciclopentil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2 — {3—[3- (2-ciclopentil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M271) (360 mg, 0,619 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (135 mg, 47%). MASSA (ISP) 464,3 [(M+H)+] ; PF 218-219°C.
Exemplo 352 4-[3-(2-Ciclopentil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(2-ciclopentil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M272) (300 mg, 0,529 mmole) por 367 tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (143 mg, 60%). MASSA (ISP) 450,2 [(M+H)+]; PF 165-167°C.
Exemplo 353 4-[3- (2-Ciclopentil-piridin-4-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(2-ciclopentil-piridin-4-il) -fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M273) (360 mg, 0,589 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (198 mg, 68%). MASSA (ISP) 494,3 [(M+H)+] ; PF 192-193°C.
Exemplo 354 4-[3-(2-Ciclopentil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(2-ciclopentil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M274) (400 mg, O, 601 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com 0 processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (195 mg, 59%). MASSA (ISP) 548,3 [(M+H)+]; PF 147-148°C.
Exemplo 355 4-[3-(l-Oxi-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona 368
0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido 4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Exemplo 27) (381 mg, 1,0 mmole) por tratamento com mCPBA (ácido 3-cloro-perbenzóico, 370 mg, 1,5 mmole) em CH2C12 (60 mL) a 23°C até a tlc ter indicado conversão completa. Evaporado à secura, colocado em suspensão em solução de Na2S2C>3 + solução de NaHC03, precipitado separado por filtração, lavado cuidadosamente com água, triturado com éter e seco em alto vácuo. Obtido como um sólido amarelo (330 mg, 83%) . MASSA (ISP) 398,2 [(M+H)+]; PF 230-231°C.
Exemplo 356 7-Metil-4-[(l-oxi-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 7-metil-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona (Exemplo 172) (381 mg, 1,0 mmole) por tratamento com mCPBA em CH2C12 a 23°C tal como descrito para o Exemplo 355. Obtido como um sólido amarelo claro (317 mg, 77%) . MASSA (ISP) 412,3 [(M+H)+]; PF 235-236°C.
Exemplo 357 4-[3-(l-Oxi-piridin-3-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4— (3— piridin-3-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Exemplo 30) (479 mg, 1,0 mmole) por tratamento com mCPBA em CH2C12 a 23°C tal como descrito para o Exemplo 355. Obtido como um sólido amarelo (371 mg, 75%). MASSA (ISP) 496 [(M+H)+]; PF 226°C. 369
Exemplo 358 7-Hidroximetil-4-[3-(2-metil-l-oxi-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
O composto em epígrafe foi preparado a partir da 7-hidroximetil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Exemplo 261) (100 mg, 0,24 mmole) por tratamento com mCPBA em CH2CI2 a 23°C tal como descrito para o Exemplo 355. Obtido como um sólido amarelo claro (46 mg, 43%). MASSA (ISP) 442 [(M+H)+]; PF 185°C (dec.).
Exemplo 359 7-Etoxi-4-[3- (2-metil-l-oxi-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 7-etoxi-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-ona (Exemplo 61) (439 mg, 1,0 mmole) por tratamento com mCPBA em CH2CI2 a 23°C tal como descrito para o Exemplo 355. Obtido como um sólido amarelo claro (295 mg, 65%) . MASSA (ISP) 456 [(M+H)+] ; PF 227°C.
Exemplo 360 4—(3—{2—[(Isobutil-metil-amino)-metil]-piridin-4-il}-fenil)-7-metil-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona
Uma suspensão sob agitação de 4-[3-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b] [1, 4 ] diazepin-2-ona (Exemplo 283) (213 mg, 0,50 mmole) e de cloreto de tionilo (0,11 ml, 1,50 mmole) em CH2CI2 foi aquecida a refluxo durante 45 min, evaporada à 370 secura e dissolvida em DMF (3 ml) . À solução sob agitação adicionou-se N-isobutil-metil-amina (436 mg, 5,0 mmole) e a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Por purificação aquosa (CH2C12) e purificação adicional por cromatografia em coluna de silica gel (CH2C12 / MeOH 15:1) obteve-se o composto em epígrafe como um sólido amarelo claro (142 mg, 57%). MASSA (ISP) 495,4 [(M+H)+]; PF 188°C.
Exemplo 361 4-[3-(2-Metoximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4-[3- (2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Exemplo 283) (213 mg, 0,50 mmole) por reacção com cloreto de tionilo em CH2CI2 e tratamento subsequente do cloreto bruto, correspondente, com metanolato de sódio (5,4M, 1 ml) em MeOH (5 ml) / CH2C12 (5ml) de acordo com o processo geral do exemplo 288. Obtido como um sólido esbranquiçado (101 mg, 46%). MASSA (ISP) 438,3 [(M-H)“] ; PF 225°C.
Exemplo 362 7-(Isobutil-metil-amino)-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-(isobutil-metil-amino)— 2 —{3—[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M275) (0,44 g, 0,73 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (186 mg, 53%) . 371 MASSA (ISP) 481,3 [(M+H)+]; PF 189°C.
Exemplo 363 7-(Isopropil-metil-amino)-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-(isopropil-metil-amino)— 2 —{3—[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M276) (0,44 g, 0,75 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (252 mg, 72%) . MASSA (ISP) 467,3 [(M+H)+] ; PF 207°C.
Exemplo 364 8-Cloro-7-(isopropil-metil-amino)-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]- 1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (4-cloro-5-(isobutil-metil-amino)-2-{3- [3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}- fenil)-carbâmico (Exemplo M277) (0,40 g, 0,71 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (269 mg, 85%). MASSA (ISP) 447,3 [(M+H)+]; PF 122°C.
Exemplo 365 4-[3-(2-Metil-piridin-4-il)-fenil]-7-pirrolidin-l-il-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-pirrolidin-l-il-4- 372 trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M278) (0,34 g, 0,58 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (217 mg, 80%) . MASSA (ISP) 463, 3 [(M-H)“] ; PF 223°C.
Exemplo 366 4-[3-(2-Hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (RS)-[5-(isobutil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3- [2- (tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M279) (5,82 g, 8,34 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (2,84 g, 69%). MASSA (ISP) 497,4 [ (M+H)+]; PF 130°C.
Exemplo 367 8-Cloro-4-[3-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin- 2-ona
0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (RS)-[4-cloro-5-(isopropil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbâmico (Exemplo M280) (0,35 g, 0,54 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (162 mg, 67%). MASSA (ISP) 449,3 [(M+H)+]; PF 143°C.
Exemplo 368 373 8-Cloro-4-[3-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (RS)-[4-cloro-5-(isobutil-metil-amino)-2- (3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-
piridin-4-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbâmico (Exemplo M281) (0,34 g, 0,51 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com 0 processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (152 mg, 64%). MASSA (ISP) 463, 3 [(M+H)+] ; PF 161°C.
Exemplo 369 4-[3-(2-Hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (RS)-[5-(metil-propil-amino)-2-(3-oxo-3- {3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M282) (0,25 g, 0,36 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (109 mg, 62%). MASSA (ISP) 483, 4 [(M+H)+] ; PF 97°C.
Exemplo 370 4-[3-(2-Hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (RS)-[5-isopropil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]- 374
fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M283) (0,51 g, 0,74 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (221 mg, 61%). MASSA (ISP) 483,5 [(M+H)+]; PF 124°C.
Exemplo 371 7-Dimetilamino-4-[3-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (RS)-[5-dimetilamino-2-(3-oxo-3-{3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M284) (0,46 g, 0,70 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (212 mg, 67%). MASSA (ISP) 455, 5 [(M+H)+] ; PF 223°C.
Exemplo 372 7-Metil-4-[3-(2-metil-l-oxo-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona A uma solução, sob agitação, de 7-metil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b] [ 1 , 4 ] diazepin-2-ona (Exemplo 75) (100 mg, 0,24 mmole) em CH2CI2 (10 ml) e MeOH (0,35 ml) adicionou-se à temperatura ambiente ácido 3-cloro-perbenzóico (54,7 mg, 0,32 mmole). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 5h e evaporada. Adicionaram-se éter dietílico (5ml) e solução saturada de NaHCCb (5ml), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e o sólido foi recolhido por filtração para se obter o produto como um sólido castanho claro (101 mg, 97%). MASSA (ISP) 426,4 [(M+H)+]; PF 237°C. 375
Exemplo 373 4-[3-(2-Hidroximetil-l-oxi-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir da 4 —[3— (2— hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Exemplo 283) (0,20 g, 0,47 mmole) por tratamento com ácido 3-cloro-perbenzóico em MeOH / CH2C12 de acordo com o processo geral do exemplo 355. Obtido como um sólido esbranquiçado (68 mg, 33%) . MASSA (ISP) 442,3 [(M+H)+] ; PF 231°C.
Exemplo 374 4-[3-(2,6-Dimetil-l-oxi-piridin-4-il)-fenil-7 - (2,2,2- trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Exemplo 125) (0,30 g, 0,59 mmole) por tratamento com ácido 3- cloro-perbenzóico em MeOH / CH2C12 de acordo com o processo geral do exemplo 355. Obtido como um sólido amarelo (178 mg, 58%). MASSA (ISP) 522,3 [(M-H)“] ; PF 231°C.
Exemplo 375 4- [3-(2,6-Dimetil-l-oxi-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4 — [3— (2, 6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Exemplo 119) (0,30 g, 0,71 mmole) por tratamento com ácido 3-cloro- 376 perbenzóico em MeOH / CH2C12 de acordo com o processo geral do exemplo 355. Obtido como um sólido amarelo claro (144 mg, 4 6%) . MASSA (ISP) 438,3 [(M-H)“] ; PF 231°C.
Exemplo 376 7,8-Dicloro-4-[3-(2,6-dimetil-l-oxi-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir da 7,8-dicloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-ona (Exemplo 124) (0,30 g, 0,73 mmole) por tratamento com ácido 3-cloro-perbenzóico em MeOH / CH2C12 de acordo com o processo geral do exemplo 355. Obtido como um sólido vermelho claro (140 mg, 45%) . MASSA (ISP) 424,2 [(M-H)']; PF 225°C.
Exemplo 377 8-Cloro-4-[3-(2,6-dimetil-l-oxi-piridin-4-il)-fenil]-7-metil- 1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 8-cloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona (Exemplo 117) (0,30 g, 0,77 mmole) por tratamento com ácido 3-cloro-perbenzóico em MeOH / CH2C12 de acordo com o processo geral do exemplo 355. Obtido como um sólido amarelo claro (113 mg, 36%). MASSA (ISP) 406,3 [(M+H)+]; PF 192°C.
Exemplo 378 8-Cloro-4-[3-(2-ciclopropilaminometil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 8-cloro-4-[3-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-l,3-di-hidro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-ona (Exemplo 282) (196 mg, 0,50 mmole por reacção com cloreto de tionilo em CH2C12 e 377 tratamento subsequente do correspondente cloreto bruto com ciclopropilamina em DMF de acordo com o processo geral do exemplo 288. Obtido como um sólido castanho claro (96 mg, 45%) . MASSA (ISP) 431,3 [(M-H)"]; PF 171°C.
Exemplo 379 4-[3-(2-Ciclopropilaminometil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir da 4-[3- (2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Exemplo 286) (255 mg, 0,50 mmole) por reacção com cloreto de tionilo em CH2C12 e tratamento subsequente do correspondente cloreto bruto com ciclopropilamina em DMF de acordo com o processo geral do exemplo 288. Obtido como um sólido castanho claro (152 mg, 55%). MASSA (ISP) 547,3 [(M-H)"]; PF 150°C.
Exemplo 380 4-[3-(2-Pirrolidin-l-ilmetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro- benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4-[3- (2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Exemplo 286) (255 mg, 0,50 mmole) por reacção com cloreto de tionilo em CH2C12 e tratamento subsequente do correspondente cloreto bruto com pirrolidina em DMF de acordo com o processo geral do exemplo 288. Obtido como um sólido castanho claro (225 mg, 80%) . MASSA (ISP) 563,4 [(M+H)+]; PF 182°C. 378
Exemplo 381 4-[3-(2-Azetidin-l-ilmetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir da 4-[3-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Exemplo 286) (255 mg, 0,50 mmole) por reacção com cloreto de tionilo em CH2C12 e tratamento subsequente do correspondente cloreto bruto com azetidina em DMF de acordo com o processo geral do exemplo 288. Obtido como um sólido esbranquiçado (153 mg, 56%). MASSA (ISP) 549,4 [(M+H)+]; PF 190°C.
Exemplo 382 4 —(3—{2 —[(Metil-propil-amino)-metil]-piridin-4-il}-fenil)-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4-[3- (2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Exemplo 286) (255 mg, 0,50 mmole) por reacção com cloreto de tionilo em CH2C12 e tratamento subsequente do correspondente cloreto bruto com metil-propil-amina em DMF de acordo com o processo geral do exemplo 288. Obtido como um sólido esbranquiçado (207 mg, 73%). MASSA (ISP) 565,3 [(M+H)+]; PF 155°C.
Exemplo 383 4-[3-(2-Metil-piridin-4-il)-fenil]-7-morfolin-4-il-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 379 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2—{3—[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino]-5-morfolin-4-il-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M285) (345 mg, 0, 576 mmole) por tratamento com TFA em CH2CÍ2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (175 mg, 63%). MASSA (ISP) 481,4 [(M+H)+]; PF 191-196°C.
Exemplo 384 4-[3-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-morfolin-4-il-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-morfolin-4-il-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M286) (377 mg, 0,615 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (211 mg, 69%) . MASSA (ISP) 495,3 [(M+H)+]; PF 251-252°C.
Exemplo 385 7-Etoxi-4-[3-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-etoxi-2-{3-[3-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M287) (249 mg, 0, 397 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido branco (162 mg, 80%) . MASSA (ISP) 511,3 [(M+H)+]; PF 199-200°C. 380
Exemplo 386 4-[3-(2-Morfolin-4-il-piridin-4-il)-fenil]-7- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)- fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro- etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M288) (423 mg, 0,62 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (214 mg, 61%). MASSA (ISN) 563,2 [(M-H)'] ; PF 189-190°C.
Exemplo 387 7-Metil-4-[3-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-metil-2-{3-[3-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M289) (383 mg, 0,64 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (230 mg, 75%) . MASSA (ISP) 481,3 [(M+H)+] ; PF 240-242°C.
Exemplo 388 4-[3-(2-Pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-fenil]-8- trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epigrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2-{3-oxo-3-[3-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-fenil]-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil) -carbâmico (Exemplo M290) (294 mg, 0,52 mmole) por 381 tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (191 mg, 82%). MASSA (ISP) 451 [(M+H)+] ; PF 224°C.
Exemplo 389 7-Metil-4-[3-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-metil-2-{3-oxo-3-[3-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-fenil]-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M291) (311 mg, O, 53 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (154 mg, 63%) . MASSA (ISP) 465 [(M+H)+]; PF 190°C.
Exemplo 390 7-Etoxi-4-[3-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-etoxi-2-{3-oxo-3-[3-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-fenil]-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M292) (337 mg, 0,55 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (142 mg, 52%) . MASSA (ISP) 495 [(M+H)+]; PF 215°C.
Exemplo 391 4-[3-(2-Pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-fenil]-7- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona 382 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-{3-oxo-3-[3-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-fenil]-propionilamino}-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M293) (376 mg, 0,61 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (111 mg, 33%). MASSA (ISP) 549 [(M+H)+]; PF 165°C.
Exemplo 392 4-[2,3']Bipiridinil-4-il-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-(3-[2,3']bipiridinil-4-il-3-oxo-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M294) (230 mg, 0,46 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (147 mg, 84%). MASSA (ISP) 383 [(M+H)+] ; PF 227°C.
Exemplo 393 4-[2,3']Bipiridinil-4-il-7-etoxi-8-trifluorometil-l, 3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2- (3-[2,3']bipiridinil-4-il-3-oxo-propionilamino)-5-etoxi-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M295) (288 mg, 0,53 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (195 mg, 86%). MASSA (ISP) 427 [(M+H)+] ; PF 249°C.
Exemplo 394 4-[2,3']Bipiridinil-4-il-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 383 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-(3-[2,3']bipiridinil-4-il-3-oxo-propionilamino)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M296) (305 mg, 0,51 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (201 mg, 82%). MASSA (ISP) 481 [(M+H)+]; PF 197°C.
Exemplo 395 7- (Isobutil-metil-amino)-4-(3-{2-[(isobutil-metil-amino)-metil]-piridin-4-il}-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4-[3- (2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)- 8- trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Exemplo 366) (248 mg, 0,50 mmole) por reacção com cloreto de tionilo em CH2CI2 e tratamento subsequente do correspondente cloreto bruto com isobutil-metil-amina em DMF de acordo com o processo geral do Exemplo 288. Obtido como um sólido esbranquiçado (176 mg, 45%). MASSA (ISP) 566, 5 [(M+H)+] ; PF 190°C.
Exemplo 396 8-Cloro-4-(3-{2-[(isobutil-metil-amino)-metil]-piridin-4-il}-fenil)-7-metil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 8-cloro-4-[3-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-l, 3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona (Exemplo 282) (196 mg, 0,50 mmole) por reacção com cloreto de tionilo em CH2CI2 e tratamento subsequente do correspondente cloreto bruto com isobutil-metil-amina em DMF de acordo com 0 processo geral 384 do exemplo 288. Obtido como um sólido castanho claro (141 mg, 61%) . MASSA (ISP) 461,3 [(M+H)+] ; PF 151°C.
Exemplo 397 4—(3—{2—[(Isobutil-metil-amino)-metil]-piridin-4-il}-fenil)-7- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir da 4-[3- (2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Exemplo 286) (255 mg, 0,50 mmole) por reacção com cloreto de tionilo em CH2CI2 e tratamento subsequente do correspondente cloreto bruto com isobutil-metil-amina em DMF de acordo com o processo geral do exemplo 288. Obtido como um sólido castanho claro (199 mg, 69%). MASSA (ISP) 579,4 [(M+H)+]; PF 166°C.
Exemplo 398 7-(Isobutil-metil-amino)-4-[3-(2-metoximetil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4-[3- (2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Exemplo 366) (248 mg, 0,50 mmole) por reacção com cloreto de tionilo em CH2C12 e tratamento subsequente do correspondente cloreto bruto com metanolato de sódio (5,4 Μ, 1 ml) em MeOH (5 ml)/ CH2C12 (5 ml) de acordo com o processo geral do exemplo 288. Obtido como um sólido amarelo claro (58 mg, 23%). MASSA (ISP) 511,4 [(M+H)+]; PF 141°C.
Exemplo 399 385 8-Cloro-4-[3-(2-metoximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir da 8-cloro-4-[3-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona (Exemplo 282) (196 mg, 0,50 mmole) por reacção com cloreto de tionilo em CH2CI2 e tratamento subsequente do correspondente cloreto bruto com metanolato de sódio (5,4 Μ, 1 ml) em MeOH (5 ml)/ CH2C12 (5 ml) de acordo com o processo geral do exemplo 288. Obtido como um sólido esbranquiçado (72 mg, 35%). MASSA (ISP) 406, 3 [(M+H)+] ; PF 216°C.
Exemplo 400 4-[3-(2-Metoximetil-piridin-4-il)-fenil]-7- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4-[3- (2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Exemplo 286) (255 mg, 0,50 mmole) por reacção com cloreto de tionilo em CH2C12 e tratamento subsequente do correspondente cloreto bruto com metanolato de sódio (5,4 Μ, 1 ml) em MeOH (5 ml)/ CH2C12 (5 ml) de acordo com 0 processo geral do exemplo 288. Obtido como um sólido esbranquiçado (94 mg, 36%). MASSA (ISP) 524,3 [(M+H)+]; PF 225°C.
Exemplo 401 8-Cloro-4-[3-(2-hidroximetil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (RS)-[4-cloro-5-meti1-2-(3-{3-[2- 386 metil-6-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-3-oxo-propionilamino)-fenil]-carbâmico (Exemplo M297) (0,45 g, 0,74 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (200 mg, 67%) . MASSA (ISP) 406, 3 [(M+H)+] ; PF 202°C.
Exemplo 402 4-[3-(2-Hidroximetil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (RS)-[5-metil-2-(3—{3-[2-metil-6-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-3-oxo-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M298) (0,49 g, 0,76 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (200 mg, 60%). MASSA (ISP) 440,3 [(M+H)+] ; PF 200°C.
Exemplo 403 7-Cloro-4-3-(2-hidroximetil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (RS)-[5-cloro-2-(3-{3-[2-metil-6-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-3-
oxo-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M299) (0,41 g, 0,62 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (150 mg, 53%) . MASSA (ISP) 460,2 [(M+H)+] ; PF 163°C.
Exemplo 404 387 7, 8-Dicloro-4-[3-(2-hidroximetil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir da 4,5-dicloro-1,2-fenilenodiamina (177 mg, 1,0 mmole), disponível no comércio, e do éster terc-butílico do ácido (RS)—3—{3— [2-metil-6-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-3-oxo-propiónico (Exemplo K64) (426 mg, 1,0 mmole) em xileno (20 ml) em condições de refluxo durante 1,5 h de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (140 mg, 35%). MASSA (ISP) 426, 0 [(M+H)+] ; PF 234°C.
Exemplo 405 4-[3-(2-Hidroximetil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (RS)-[2-(3—{3—[2-metil-6-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-3-oxo-propionilamino)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M300) (0,49 g, 0,67 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (230 mg, 65%). MASSA (ISP) 524,3 [(M+H)+]; PF 227°C.
Exemplo 406 7- Etoxi-4-[3-(2-hidroximetil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]- 8- trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (RS)-[5-etoxi-2-(3-{3-[2-metil-6-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-3-oxo-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M301) (0,54 g, 0,80 mmole) por tratamento com TFA 388 em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido vermelho claro (240 mg, 64%) . MASSA (ISP) 470,3 [(M+H)+] ; PF 225°C.
Exemplo 407 4-[3-(2-Hidroximetil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (RS)-[2-(3—{3—[2-metil-6-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-3-oxo-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M302) (0,46 g, 0,73 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (210 mg, 67%). MASSA (ISP) 426,1 [(M+H)+]; PF 228°C.
Exemplo 408 4-[3-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2—{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(isobutil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M303) (0,37 g, 0,60 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (262 mg, 88%) . MASSA (ISP) 495,4 [(M+H)+]; PF 215°C.
Exemplo 409 7-Dimetilamino-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona 389 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (5-dimetilamino-2-{3-[3-(2,6-dimetil- piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4- trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M304) (0,38 g, 0,67 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (203 mg, 67%) . MASSA (ISP) 453,2 [(M+H)+]; PF 256°C.
Exemplo 410 8-Cloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [4-cloro-2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(isobutil-metil-amino)-fenil]-carbâmico (Exemplo M305) (0,43 g, 0,74 mmole) por tratamento com TFA em 0Η2012 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado (282 mg, 82%) . MASSA (ISP) 461,3 [(M+H)+]; PF 229°C.
Exemplo 411 4-[3-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-pirrolidin-l-il-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (2 — {3-[3- (2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-pirrolidin-l-i1-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo M306) (0,46 g, 0,77 mmole) por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (344 mg, 93%) . MASSA (ISP) 479,2 [(M+H)+]; PF 233°C. 390
Exemplo 412 4-[3-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(isopropil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M307) (0,43 g, 0,72 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (310 mg, 90%) . MASSA (ISP) 481,3 [(M+H)+] ; PF 232°C.
Exemplo 413 4-[3-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2 —{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(metil-propil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbâmico (Exemplo M308) (0,41 g, 0,68 mmole) por tratamento com TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (267 mg, 81%) . MASSA (ISP) 481,3 [(M+H)+]; PF 233°C.
Exemplo 414 4-[3-(2-Metil-piridin-4-il)-fenil]-7,8-bis-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4,5-bis-trifluorometil-benzeno-1,2-diamina [N°. CAS 30454-92-3] 391 (244 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K12) (311 mg, 1,0 mmole) em tolueno (10 ml) em condições de refluxo durante 2 h de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (304 mg, 66%) . MASSA (ISP) 464,2 [(M+H)+]; PF 209°C.
Exemplo 415 4-[3-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7,8-bis-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4,5-bis-trifluorometil-benzeno-1,2-diamina [N°. CAS 30454-92-3] (244 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Exemplo K15) (325 mg, 1,0 mmole) em tolueno (10 ml) em condições de refluxo durante 2 h de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido esbranquiçado. (132 mg, 28%) . MASSA (ISP) 478,3 [(M+H)+]; PF 220°C.
Exemplo 416 4-(3-Piridin-3-il-fenil)-7,8-bis-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4,5-bis-trifluorometil-benzeno-1,2-diamina [N°. CAS 30454-92-3] (244 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Exemplo Kl) (297 mg, 1,0 mmole) em tolueno (10 ml) em condições de refluxo durante 2 h de acordo com o processo geral M e por 392 tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido castanho claro (315 mg, 70%). MASSA (ISP) 450,2 [(M+H)+]; PF 210°C.
Exemplo 417 4-[3-(2-Hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7,8-bis-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4,5-bis-trifluorometil-benzeno-1,2-diamina [N°. CAS 30454-92-3] (244 mg, 1,0 mmole) e do éster terc-butílico do ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[2- (tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-fenil}-propiónico (Exemplo K40) (412 mg, 1,0 mmole) em tolueno (10 ml) em condições de refluxo durante 2 h de acordo com o processo geral M e por tratamento com TFA em CH2C12 de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo claro (291 mg, 61%). MASSA (ISP) 480,2 [(M+H)+]; PF 209°C.
Exemplo I
Comprimidos com a seguinte composição são produzidos de um modo convencional: mg/Comprimido
Substância activa 100 Lactose em pó 95 Amido de milho branco 35 Polivinilpirrolidona 8 Carboximetilamido de Na 10 Estearato de magnésio 2
Peso do comprimido 250
Exemplo II
Comprimidos com a seguinte composição são produzidos de um modo convencional: 393 mg/Comprimido
Substância activa 200
Lactose em pó 100
Amido de milho branco 64
Polivinilpirrolidona 12
Carboximetilamido de Na 20
Estearato de magnésio 2
Peso do comprimido 400
Exemplo III São produzidas cápsulas com a seguinte composição: mg/Cápsula
Substância activa 50
Lactose cristalina 60
Celulose microcristalina 34
Talco 5
Estearato de magnésio 1
Peso do enchimento da cápsula 150 A substância activa, que terá uma dimensão de partícula adequada, a lactose cristalina e a celulose microcristalina são misturadas até se obter uma mistura homogénea, passadas por peneira e depois são adicionados e misturados talco e estearato de magnésio. A mistura final é cheia em cápsulas de gelatina dura de dimensão adequada.
Lisboa, 17 de Dezembro de 2007

Claims (29)

1 Reivindi cações 1. Compostos da fórmula geral X .2
,3 Rf em que X - é uma ligação simples ou um grupo etinodiilo; e em que no caso de X ser uma ligação simples, R1 é hidrogénio, ciano, halogénio, Ci-C7 alquilo, Ci-C7 alcoxi, fluoro- Ci~C7 alquilo, fluoro- Ci~C7 alcoxi, pirrol-1-ilo ou fenilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio, Ci-C7 alquilo ou fluoro- Ci~C7 alquilo; ou no caso de X ser um grupo etinodiilo, R1 é fenilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio, Ci-C7 alquilo ou fluoro- Ci-C7 alquilo; e em que R2 é hidrogénio, Ci-C7 alquilo, C2~C7 alquenilo, Ci-C7 alcoxi, halogénio, -NR'R", pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, 2 morfolin-4-ilo, fluoro- C1-C7 alquilo, fluoro- C1-C7 alcoxi, ou C1-C7 alcoxi-(etoxi)m ; m é 1, 2, 3 ou 4; R' é hidrogénio, C1-C7 alquilo ou C3-C6-cicloalquilo; R" é hidrogénio, C1-C7 alquilo ou C3-C6-cicloalquilo; Y é -CH= ou =N-; R3 é um heterociclo aromático de seis membros contendo 1 a 3 átomos de azoto ou um N-óxido de piridina, cujos anéis são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo em halogénio, fluoro- C1-C7 alquilo, fluoro- C1-C7 alcoxi, ciano, amino, C1-C7 alquilamino, C1-C7 alcoxi-Ci-C7 alquilamino, hidroxi- C1-C7 alquilamino, - (CH2)n_C(0)-0R", -(CH2) n-C (0) -NR' R" , - (CH2)n-S02-NR'R", - (CH2) n-C (NH2) =NR" , hidroxilo, C1-C7 alcoxi, C1-C7 alquiltio, C3-C6- cicloalquilo e C1-C7 alquilo, que é opcionalmente substituído com flúor, -NR'R", hidroxilo, C1-C7 alcoxi, pirrolidin-l-ilo, azetidin-1-ilo, ciano ou carbamoiloxi, em que R' e R" têm o significado especificado acima; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis.
2. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que X é uma ligação simples ou um grupo etinodiilo; e em que no caso de X ser uma ligação simples, R1 é hidrogénio, ciano, halogénio, C1-C7 alquilo, C1-C7 alcoxi, fluoro- C1-C7 alquilo, fluoro- C1-C7 alcoxi, pirrol-1-ilo ou fenilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio, C1-C7 alquilo ou fluoro- C1-C7 alquilo; 3 ou no caso de X ser um grupo etinodiilo, R1 é fenilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio, C1-C7 alquilo ou fluoro- C1-C7 alquilo; e em que R2 é hidrogénio, C1-C7 alquilo, C1-C7 alcoxi, halogénio, -NR'R", pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, fluoro- C1-C7 alquilo, fluoro- C1-C7 alcoxi, ou C1-C7 alcoxi-(etoxi)m ; m é 1, 2, 3 ou 4; R' é hidrogénio, C1-C7 alquilo ou C3-C6-cicloalquilo; R" é hidrogénio, C1-C7 alquilo ou C3-C6-cicloalquilo; Y é -CH= ou =N-; R3 é um heterociclo aromático de seis membros contendo 1 a 3 átomos de azoto que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo em halogénio, fluoro- C1-C7 alquilo, fluoro- C1-C7 alcoxi, ciano, amino, C1-C7 alquilamino, - (CH2) n-C (0) -0R", -(CH2)n- C (0) -NR' R" , - (CH2)n-S02-NR'R", - (CH2) n"C (NH2) =NR", hidroxilo, C1-C7 alcoxi, C1-C7 alquiltio, C3-C6-cicloalquilo e C1-C7 alquilo, que é opcionalmente substituído com flúor, -NR'R", hidroxilo, C1-C7 alcoxi, ciano ou carbamoiloxi, em que R' e R" têm 0 significado especificado acima; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis.
3. Compostos de acordo com as reivindicações 1 ou 2 em que X é uma ligação simples.
4. Compostos de acordo com a reivindicação 3 em que Y é -CH=. o
5. Compostos de acordo com a reivindicação 4 em que R é piridilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois 4 substituintes seleccionados do grupo consistindo em halogénio, fluoro- C1-C7 alquilo, fluoro- C1-C7 alcoxi, ciano, amino, C1-C7 alquilamino, C1-C7 alcoxi- C1-C7 alquilamino, hidroxi- C1-C7 alquilamino, - (CH2) n-C (0) -0R" , - (CH2) n-C (0) -NR'R", -(CH2)n-S02- NR'R", - (CH2)n-C (NH2)=NR", hidroxilo, C1-C7 alcoxi, C1-C7 alquiltio, C2-C6-cicloalquilo e C1-C7 alquilo, que é opcionalmente substituído com flúor, -NR'R", hidroxilo, C1-C7 alcoxi, pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ilo, ciano ou carbamoiloxi, e R' e R" são seleccionados, independentemente um do outro, de entre hidrogénio, Ch-C7 alquilo ou C3-C6-cicloalquilo.
6. Compostos de acordo com a reivindicação 5, em que R1 é hidrogénio, halogénio ou C1-C7 alquilo ou fluoro- C1-C7 alquilo.
7. Compostos de acordo com a reivindicação 6, em que R1 é hidrogénio ou C1-C7 alquilo.
8. Um composto de acordo com a reivindicação 7, que é seleccionado do grupo consistindo em 8-metil-4-(3-piridin-3-il-fenil)-7-trifluorometil-l,3-di-hidro- benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona, 8-metil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4-(3-piridin-3-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona, e 4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-metil-7-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
9. Compostos de acordo com a reivindicação 6, em que R1 é halogénio.
10. Um composto de acordo com a reivindicação 9, que é seleccionado do grupo consistindo em 5 7.8- dicloro-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona, 8-cloro-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona, 7.8- dicloro-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 8-cloro-7-metil-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona, 8-cloro-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona, 8-cloro-4-[3- (6-metil-piridin-3-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona, 8-cloro-4-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo [b] [ 1,4] diazepin-2-ona, 8-cloro-7-metil-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona, 7.8- dicloro-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin- 2-ona, 8-cloro-7-metil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 8-fluoro-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona, 8-cloro-4-[3- (2-metil-piridin-4-il)-fenil] -7-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 8-cloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, e 7.8- dicloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona.
11. Compostos de acordo com a reivindicação 6, em que R1 é trifluorometilo.
12. Um composto de acordo com a reivindicação 11, que é seleccionado do grupo consistindo em 7-dimetilamino-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil- 1.3- di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 7-dimetilamino-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluorometil- 1.3- di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona, 4-(3-piridin-3-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 7-etoxi-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona, 4-(3-piridin-4-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 7- metil-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona, 8- metil-4-(3-piridin-4-il-fenil)-7-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona, 7-cloro-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona, 7-metil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona, 4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-l,3-di hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 7-dimetilamino-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil- 1.3- di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 7-cloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin 2-ona, 7 4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4-[3- (2-etil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil- 1.3- di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4-[3- (6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluorometil- 1.3- di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 7-metil-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona, 7-metoxi-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona, 7-etoxi-4- (3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona, 7-ciclopropilmetoxi-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 7- etil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil- 1.3- di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-etil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4-[3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, e 4-[3-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
13. Compostos de acordo com a reivindicação 5, em que R1 é pirrol-l-ilo ou fenilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo em halogénio, Ci-C7 alquilo ou fluoro- Ci-C7 alquilo.
14. Um composto de acordo com a reivindicação 13, que é seleccionado do grupo consistindo em 8- (2-fluoro-fenil)-4-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 8-(2-fluoro-fenil)-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona, 8 8-(2—fluoro-fenil)-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, e 8-(2-fluoro-fenil)-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
15. Compostos de acordo com a reivindicação 5, em que R1 é fluoro- Ci-C7alcoxi.
16. Um composto de acordo com a reivindicação 15, que é 4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometoxi-l,3-di-hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona.
17. Compostos de acordo com a reivindicação 4, em que R3 é pirazinilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio, fluoro- C1-C7 alquilo, fluoro- C1-C7 alcoxi, ciano, amino, C1-C7 alquilamino, C1-C7 alcoxi- C1-C7 alquilamino, hidroxi- C1-C7 alquilamino, - (CH2) n-C (0)-0R", - (CH2) n-C (0)-NR'R", -(CH2)n-S02- NR' R", - (CH2)n-C (NH2)=NR", hidroxilo, C1-C7 alcoxi, C1-C7 alquiltio, C3-C6~cicloalquilo e C1-C7 alquilo, que é opcionalmente substituído com flúor, -NR'R", hidroxilo, C1-C7 alcoxi, pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ilo, ciano ou carbamoiloxi, e R' e R" são, independentemente um do outro, seleccionados de entre hidrogénio, C1-C7 alquilo ou C3-C6-cicloalquilo.
18. Um composto de acordo com a reivindicação 17, que é seleccionado do grupo consistindo em 8-cloro-7-metil-4-(3-pirazin-2-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 7-metil-4-(3-pirazin-2-il-fenil)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, e 7-(metil-propil-amino)-4-(3-pirazin-2-il-fenil)-8- trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona. 9
19. Compostos de acordo com a reivindicação 4 em que R3 é pirimidinilo ou piridazinilo, que são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes seleccionados do qrupo que consiste em halogénio, fluoro- Ci-C7 alquilo, fluoro- C1-C7 alcoxi, ciano, amino, C1-C7 alquilamino, C1-C7 alcoxi- C1-C7 alquilamino, hidroxi- C1-C7 alquilamino, - (CH2) n-C (0)-0R", -(CH2)n-C(0)-NR'R", - (CH2)n-S02-NR'R", - (CH2) n-C (NH2) =NR", hidroxilo, C1-C7 alcoxi, C1-C7 alquiltio, C3-C6-cicloalquilo e C1-C7 alquilo, que é opcionalmente substituído com flúor, -NR'R", hidroxilo, C1-C7 alcoxi, pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ilo, ciano ou carbamoiloxi, e R' e R" são, independentemente entre si, seleccionados de entre hidrogénio, C1-C7 alquilo ou C3-C6_cicloalquilo.
20. Um composto de acordo com a reivindicação 19, que é seleccionado do grupo consistindo em 8-cloro-7-metil-4-(3-piridazin-4-il-fenil)-1, 3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 7- metil-4-(3-piridazin-4-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 8- (2-fluoro-fenil)-4-(3-pirimidin-5-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, ou 4-[3-(6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
21. Compostos de acordo com a reivindicação 4, em que R3 é N- óxido de piridina, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio, fluoro- C1-C7 alquilo, fluoro- C1-C7 alcoxi, ciano, amino, C1-C7 alquilamino, C1-C7 alcoxi- C1-C7 alquilamino, hidroxi-C1-C7 alquilamino, - (CH2) n-C (0)-0R", - (CH2) n-C (0) -NR'R", -(CH2)n- S02-NR'R", - (CH2) n-C (NH2) =NR", hidroxilo, C1-C7 alcoxi, Ci-C7 alquiltio, C3-C6-cicloalquilo e C1-C7 alquilo, que é opcionalmente substituído com flúor, -NR'R", hidroxilo, C1-C7 alcoxi, pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ilo, ciano ou carbamoiloxi, e R' e 10 R" são, independentemente um do outro, seleccionados de entre hidrogénio, C1-C7 alquilo ou C3-C6-cicloalquilo.
22. Compostos de acordo com a reivindicação 3 em que Y é -N=.
23. Um composto de acordo com a reivindicação 22, que é seleccionado do grupo consistindo em 4-[2,3']bipiridinil-4-il-7-metil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, e 7-metil-4-(2'-metil-[2,4']bipiridinil-4-il)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
24. Um medicamento contendo um ou mais compostos de qualquer das reivindicações 1 a 23 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
25. Um medicamento de acordo com a reivindicação 24 para o tratamento ou a prevenção de perturbações neurológicas agudas e/ou crónicas incluindo psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, perturbações cognitivas e déficits de memória.
26. Um processo para preparar compostos da fórmula I, tal como definidos na reivindicação 1, o qual compreende reagir um composto da fórmula II
Π com um composto da fórmula 11
em que R é etilo ou butilo, para se obter um composto da fórmula III
que é submetido subsequentemente a desprotecção do grupo amino e a ciclização, para se obter um composto da fórmula
em que R1, R2, R3, X e Y são como descritos acima, e, se desejado, converter o composto obtido num sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
27. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 23, sempre que preparado por um processo tal como reivindicado na reivindicação 26 ou por um método equivalente.
28. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 23 para o tratamento ou a prevenção de doenças. 12
29. A utilização de um ou mais compostos de acordo com as reivindicações 1 a 23 e/ou de um ou mais dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis para o fabrico de medicamentos destinados ao tratamento ou à prevenção de perturbações neurológicas agudas e/ou crónicas incluindo psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, perturbações cognitivas e déficits de memória. Lisboa, 17 de Dezembro de 2007
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