NO327697B1 - Dihydrobenzodiazepin-2-onderivater, farmasoytisk medikament omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom - Google Patents

Dihydrobenzodiazepin-2-onderivater, farmasoytisk medikament omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO327697B1
NO327697B1 NO20043237A NO20043237A NO327697B1 NO 327697 B1 NO327697 B1 NO 327697B1 NO 20043237 A NO20043237 A NO 20043237A NO 20043237 A NO20043237 A NO 20043237A NO 327697 B1 NO327697 B1 NO 327697B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
mmol
methyl
butyl ester
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
NO20043237A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043237L (no
Inventor
Thomas Johannes Woltering
Erwin Goetschi
Geo Adam
Juergen Wichmann
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20043237L publication Critical patent/NO20043237L/no
Publication of NO327697B1 publication Critical patent/NO327697B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-onderivater med den generelle formel
hvor
X er en enkeltbinding eller en etynediylgruppe; og hvor
i tilfelle X er en enkeltbinding,
R<1> er hydrogen,
cyano,
halogen,
C1-C7 alkyl,
C1-C7 alkoksy,
fluor- C1-C7 alkyl,
fluor- C1-C7 alkoksy,
pyrrol-l-yl, eller
fenyl, som er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C1-C7 alkyl eller fluor- C1-C7 alkyl;
eller i tilfelle X er en etynediylgruppe,
R<1> er fenyl, som er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt
fra gruppen bestående av halogen, C1-C7 alkyl eller fluor- C1-C7 alkyl; og hvor
R<2> er hydrogen,
C1-C7 alkyl,
C1-C7 alkenyl
C1-C7 alkoksy,
halogen,
-NR'R",
pyrrolidin-l-yl,
piperidin-l-yl,
morfolin-4-yl,
fluor- C1-C7 alkyl,
fluor- C1-C7 alkoksy eller
C1-C7 alkoksy-(etoksy)m;
m er 1, 2, 3 eller 4;
R' er hydrogen, C1-C7 alkyl eller C3-C6-cykloalkyl;
R" er hydrogen, C1-C7 alkyl eller C3-C6-cykloalkyl;
Y er -CH= eller =N-;
R<3> er en seks-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe inneholdende 1 til 3
nitrogenatomer eller et
pyridin-N-oksyd, hvor ringene er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av
halogen, fluor-Ci-C7 alkyl, fluor- C1-C7 alkoksy, cyano, amino, C1-C7
alkylamino,
C1-C7 alkoksy- C1-C7 alkylamino, hydroksy- C1-C7 alkylamino, -(CH2)„-C(0)-OR", -(CH2)„-C(0)-NR'R", -(CH2)„-S02-NR'R", -(CH2)„-C(NH2)=NR", hydroksy, C1-C7 alkoksy, C1-C7 alkyltio, C3-C6-cykloalkyl
og C1-C7 alkyl, som eventuelt er substituert med fluor, -NR'R", hydroksy,
C,-C7
alkoksy, pyrrolidin-l-yl, azetidin-l-yl, cyano eller karbamoyloksy, hvorved R' og R'' har betydningen spesifisert ovenfor;
n er 0,1,2, 3 eller 4;
og deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter.
Nærliggende benzodiazepin derivater er beskrevet i WO 0129011 A2.
Det er overraskende blitt oppdaget at forbindelsene med den generelle formel I er metabotropiske glutamat reseptorantagonister. Forbindelser med formel I utmerker seg ved verdifulle terapeutiske egenskaper.
I sentralnervesystemet (CNS) finner transmisjonen av stimuli sted ved interaksjonen av en neurotransmitter, som er sent ut av en neuron, med en neuroreseptor.
L-glutaminsyre, den vanligst forekommende neurotransmitter i CNS, spiller en kritisk rolle i et stort antall fysiologiske prosesser. Glutamat-avhengige stimulus reseptorer er delt opp i to hovedgrupper. Den første hovedgruppe danner ligand-kontrollerte ionekanaler. Metabotropiske glutamat reseptorer (mGluR) danner den andre hovedgruppen og, videre, tilhører familien av G-protein-koblete reseptorer.
Hittil, er åtte forskjellige medlemmer av disse mGluR kjente og av disse har noen til og med subtyper. På basis av strukturelle parametere, de forskjellige påvirkninger på syntesen av sekundære metabolitter og forskjellig affinitet til kjemiske forbindelser med lav-molekylvekt, kan disse åtte reseptorer bli delt opp i tre undergrupper: mGluRl og mGluR5 tilhører gruppe I, mGluR2 og mGluR3 tilhører gruppe II og mGluR4, mGluR6, mGluR7 og mGluR8 tilhører gruppe III.
Ligander av metabotropiske glutamat reseptorer som tilhører gruppen II kan anvendes for behandling eller forebygging av akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser så som psykose, schizofreni, Alzheimer's sykdom, kognitive lidelser og hukommelsessvikt.
Andre indikasjoner som kan behandles i denne forbindelse er begrenset hjerne funksjon forårsaket av bypass operasjoner eller transplanter, dårlig blodtilførsel til hjernen, ryggmargskader, hodeskader, hypoksi forårsaket av graviditet, hjertestans og hypoglykemi. Andre behandlbare indikasjoner er kronisk og akutt smerte, Huntington's chorea, amyotrofisk lateralsklerose (ALS), demens forårsaket av AIDS, øyeskader, retinopati, idiopatisk parkinsonisme eller parkinsonisme forårsaket av medikamenter også tilstander som fører til glutamat-mangel funksjoner, så som f.eks. muskelspasmer, kramper, migrene, urininkontinens, nikotinavhengighet, opiat avhengighet, angst, oppkast, dyskinesi og depresjoner.
Andre hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter per se og som farmasøytisk aktive substanser, fremstilling av dem, medikamenter basert på en forbindelse i henhold til oppfinnelsen og deres produksjon, så vel som anvendelse av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen for kontroll eller forebygging av sykdommer av ovennevnte type og, henholdsvis, for fremstilling av tilsvarende medikamenter.
Alle tautomere former av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også omfattet heri.
Foretrukne forbindelser med formel I i omfanget av foreliggende oppfinnelse er de, hvor X er en enkeltbinding. Ytterligere foretrukket er forbindelser med formel I, hvor X er en enkeltbinding og Y er -CH=.
Foretrukne forbindelser er de, hvor R<3> er pyridyl, som er usubstituert
eller substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen,
fluor-Ci-C7 alkyl, fluor- C1-C7 alkoksy, cyano, amino, C1-C7 alkylamino, C1-C7 alkoksy-C1-C7 alkylamino, C1-C7 hydroksy- C1-C7 alkylamino, -(CH2)n-C(0)-OR", -(CH2)n-C(0)-NR'R", -(CH2)„-S02-NR'R", -(CH2)„-C(NH2)=NR", hydroksy, C1-C7 alkoksy, C1-C7 alkyltio, C3-C6-cykloalkyl og C1-C7 alkyl, som eventuelt er substituert med fluor, -NR'R", hydroksy, C1-C7 alkoksy, pyrrolidin-l-yl, azetidin-l-yl, cyano eller karbamoyloksy og R' og R" er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, C1-C7 alkyl eller C3-C6-cykloalkyl. En pyridyl rest substituert med én eller to C1-C7 alkyl grupper er spesielt foretrukket.
En foretrukket subgruppe av disse forbindelser med formel I er de, hvor R<1> er hydrogen, halogen, C1-C7 alkyl eller fluor- C1-C7 alkyl.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvor R3 er pyridyl som definert ovenfor og hvor R<1> er hydrogen eller C1-C7 alkyl.
De følgende forbindelser er eksempler derav: 8-metyl-4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-7-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on,
8-metyl-4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-trifluormetyl-l,3-dihydro benzo [b] [ 1,4]diazepin-2-on,
4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-7-(2,2,2-trifluor-etoksy)-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on, eller
4-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-8-metyl-7-trifluormetyl-l,3-dihydro benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on.
Ytterligere foretrukket er forbindelser med formel I, hvor R3 er pyridyl som definert ovenfor og hvor R<1> er halogen.
Eksempler på slike forbindelser er de følgende: 7,8-diklor-4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-1,3-dihydro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on, 8-klor-4-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-1,3-dihydro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on, 8-klor-4-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-l ,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, 7,8-diklor-4-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, 8-klor-7-metyl-4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on, 8-klor-4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, 8-klor-4- [3 -(6-metyl-pyridin-3 -yl)-fenyl] -1,3 -dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, 8-klor-4-[3-(2-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, 8-klor-7-metyl-4-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, 7,8-diklor-4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on, 8-klor-7-metyl-4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on,
8-fluor-4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-l ,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, 8-klor-4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-trifluormetyl-l,3-dihydro benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on,
8-klor-4-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-metyl-l,3-dihydro-benzo [b] [ 1,4] diazepin-2-on, eller
7,8-diklor-4- [3 -(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl] -1,3 -dihydro-benzo[b] [ 1,4] diazepin-2-on.
Også foretrukket er forbindelser med formel I, hvor R3 er pyridyl som definert ovenfor og hvor R<1> er trifluormetyl.
De følgende forbindelser er eksempler derav: 7-dimetylamino-4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on,
7-dimetylamino-4-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on,
4-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on, 4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-1,3-dihydro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on, 4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-7-(2,2,2-trifluor-etoksy)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on,
7-etoksy-4-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on,
4-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-7-(2,2,2-trifluor-etoksy)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on,
7- metyl-4-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on,
8- metyl-4-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-7-trifluormetyl-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on,
7-klor-4-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, 7-metyl-4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-8-trifluormetyl-l,3-dihydro benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on,
4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-8-trifluormetyl-1,3-dihydro benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on,
7-dimetylamino-4- [3 -(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl] - 8-trifluormetyl-1,3-dihydro benzo [b] [ 1,4]diazepin-2-on,
4-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-metyl-8-trifluormetyl-l,3-dihydro benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on,
4-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-8-trifluormetyl-l,3-dihydro
benzo [b] [ 1,4] diazepin-2-on,
7-klor-4-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-8-trifluormetyl-l,3-dihydro benzofb] [ 1,4]diazepin-2-on,
4-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-(2,2,2-trilfuor-etoksy)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on,
4-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-etoksy-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on,
4-[3-(2-etyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-metyl-8-trifluormetyl-l,3-dihydro benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on,
4-[3-(6-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on,
7-metyl-4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on,
7-metoksy-4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on,
7-etoksy-4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on,
7-cyklopropylmetoksy-4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on,
7- etyl-4- [3 -(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl] -8-trifluormetyl-1,3 -dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on,
4-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-etyl-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-
benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on,
4- [3 -(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl] -7-metyl- 8-trifluormetyl-1,3 -dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, eller
4-[3-(2-hydroksymetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-metyl-8-trifluormetyl-l,3-dihydro benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on.
En annen foretrukket subgruppe forbindelser med formel I, hvor R er pyridyl som definert ovenfor, er de forbindelser, hvor R<1> er pyrrol-l-yl eller fenyl, som er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-C7 alkyl eller fluor- C1-C7 alkyl.
De følgende forbindelser er eksempler derav: 8- (2-fluor-fenyl)-4-[3-(2-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on,
8-(2-fluor-fenyl)-4-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, 8-(2-fluor-fenyl)-4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-1,3-dihydro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on, eller
8-(2-fluor-fenyl)-4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-13-dmydro-benzo[b][l,4]diazepin^ 2-on.
Ytterligere foretrukket er forbindelser med formel I, hvor R er pyridyl som definert ovenfor og hvor R<1> er fluor- C1-C7 alkoksy.
Et eksempel på en slik forbindelse er
4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-8-trifluormetoksy-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on.
Ytterligere foretrukne forbindelser med formel I er de, hvor R<3> er pyrazinyl, som er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, fluor- C1-C7 alkyl, fluor- C1-C7 alkoksy, cyano, amino, C1-C7 alkylamino, Ci-C7 alkoksy- C1-C7 alkylamino, C1-C7 hydroksy- C1-C7 alkylamino, -(CH2)„-C(0)-OR", -
(CH2)n-C(0)-NR'R", -(CH2)„-S02-NR'R", -(CH2)n-C(NH2)=NR", hydroksy, C1-C7 alkoksy, C1-C7 alkyltio, C3-C6-cykloalkyl og C1-C7 alkyl, som eventuelt er substituert med fluor, -NR'R", hydroksy, C1-C7 alkoksy, pyrrolidin-l-yl, azetidin-l-yl, cyano eller karbamoyloksy og hvor R' og R" er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, C1-C7 alkyl eller C3-C6-cykloalkyl.
Eksempler på slike forbindelser er de følgende: 8-klor-7-metyl-4-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-1,3-dihydro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on, 7-metyl-4-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, eller 7- (metyl-propyl-amino)-4-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on. Også foretrukket er forbindelser med formel I, hvor R<3> er pyrimidinyl eller pyridazinyl, som er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, fluor- C1-C7 alkyl, fluor- Ci-C7 alkoksy, cyano, amino, C1-C7 alkylamino, Ci-C7 alkoksy- Q-C7 alkylamino, C1-C7 hydroksy- C1-C7 alkylamino, -(CH2)n-C(0)-OR", -(CH2)n-C(0)-NR'R", -(CH2)n-S02-NR'R", -(CH2)n-C(NH2)=NR", hydroksy, C1-C7 alkoksy, C1-C7 alkyltio, C3-C6-cykloalkyl og C1-C7 alkyl, som eventuelt er substituert med fluor, -NR'R", hydroksy, C1-C7 alkoksy, pyrrolidin-l-yl, azetidin-l-yl, cyano eller karbamoyloksy og R' og R" er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, C1-C7 alkyl eller C3-C6-cykloalkyl.
De følgende er eksempler på slike forbindelser: 8- klor-7-metyl-4-(3-pyridazin-4-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on, 7-metyl-4-(3-pyridazin-4-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, 8-(2-fluor-fenyl)-4-(3-pyrimidin-5-yl-fenyl)-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, eller
4-[3-(6-metyl-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-8-trifluormetyl-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on
Ytterligere foretrukket er forbindelser med formel I, hvor R<3> er et pyridin-N-oksyd, som er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, fluor- C1-C7 alkyl, fluor- C1-C7 alkoksy, cyano, amino, C1-C7 alkylamino, C1-C7 alkoksy- C1-C7 alkylamino, C1-C7 hydroksy- C1-C7 alkylamino, -
(CH2)n-C(0)-OR", -(CH2)„-C(0)-NR'R", -(CH2)n-S02-NR'R", -(CH2)n-C(NH2)=NR", hydroksy, C1-C7 alkoksy, C1-C7 alkyltio, C3-C6-cykloalkyl og C1-C7 alkyl, som eventuelt er substituert med fluor, -NR'R", hydroksy, C1-C7 alkoksy, pyrrolidin-l-yl, azetidin-l-yl, cyano eller karbamoyloksy og R' og R" er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, C1-C7 alkyl eller C3-C6-cykloalkyl.
Forbindelser med formel I, hvor Y er -N=, er også foretrukket.
De følgende forbindelser er eksempler derav: 4-[2,3']bipyridinyl-4-yl-7-metyl-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on, eller
7-metyl-4-(2'-metyl-[2,4']bipyridinyl-4-yl)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on.
Hvis ikke annet er angitt, har de følgende betegnelser anvendt i foreliggende beskrivelse definisjonene gitt i det følgende. Betegnelsen " C1-C7 alkyl" betyr rettkjedete eller forgrenete mettede hydrokarbonrester med 1 til 7 karbonatomer, fortrinnsvis med 1 til 4 karbonatomer, så som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl.
Betegnelsen " CVC7 alkenyl" betyr rettkjedet eller forgrenet umettede hydrokarbonrester med 2 til 7 karbonatomer, fortrinnsvis med 2 til 4 karbonatomer, så som etenyl eller propenyl.
Betegnelsen " C1-C7 alkoksy" betyr en C1-C7 alkylrest som i den foregående definisjonen bundet via et oksygenatom. Eksempler på " C1-C7 alkoksy" residuer omfatter metoksy, etoksy, isopropoksy.
Betegnelsen "halogen" omfatter fluor, klor, brom og jod.
Betegnelsen "fluor- C1-C7 alkyl" betyr en C1-C7 alkylrest, hvor ett eller flere hydrogenatomer blir erstattet med fluor, for eksempel trifluormetyl. Følgelig, betyr betegnelsen "fluor- C1-C7 alkoksy" et C1-C7 alkoksy rest definert før, hvor ett eller flere hydrogenatomer blir erstattet med fluor.
" C1-C7 alkoksy-(etoksy)m" (m er 1,2, 3 eller 4) betyr en C1-C7 alkoksy rest som i foregående definisjon bundet via 1 til 4 -CH2-CH2-O- grupper, for eksempel 2-metoksy-etoksy.
Betegnelsen "C3-C6-cykloalkyl" betyr en cykloalkylgruppe inneholdende 3 til 6 karbonatomer, så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.
Betegnelsen "alkyltio" betyr en C1-C7 alkylrest som i foregående definisjon bundet via et svovelatom, for eksempel metylsulfanyl.
"Karbamoyloksy" betyr gruppen -O-CO-NH2.
Uttrykket "seks-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe inneholdende 1 til 3 nitrogenatomer" betyr en seks-leddet heteroarylgruppe valgt fra gruppen bestående av pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin og triazin.
"Pyridin-N-oksyd" eller "pyridin-1-oksyd" betyr en forbindelse som har den følgende formel:
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt" angir hvilket som helst salt avledet fra en uorganisk eller organisk syre eller base.
Forbindelsene med den generelle formel I og deres farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles i henhold til en fremgangsmåte, som omfatter
a) omsetning av en forbindelse med formel II
med en forbindelse med formel IV eller IVa hvor R er etyl eller butyl, til en forbindelse med formel III som deretter gjennomgår avbeskyttelse av aminogruppen og cyklisering, for å oppnå en forbindelse med formelen
hvor R<1>, R<2>, R<3>, X og Y er som beskrevet ovenfor,
og, om ønsket,
omdannelse av den oppnådde forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt syre addisjonssalt.
Mer detaljert, i henhold til skjema A, kan forbindelser med den generelle formel I, hvor X, Y, R<1>, R2 og R<3> er som beskrevet ovenfor, fremstilles fra forbindelser med den generelle formel II via en acylering-avbeskyttelse-cyklisering sekvens:
Omsetning av forbindelser med den generelle formel II med et dioxinon IV, hvor Y og R3 er som beskrevet ovenfor, i et inert løsningsmiddel så som toluen eller xylen ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis mellom 80 °C og 160 °C, gir opphav til forbindelser med den generelle formel III.
Alternativt, kan forbindelser med den generelle formel III også fremstilles ved for eksempel reaksjon av en forbindelse med den generelle formel II med en P-ketoester (generelle formel IVa), hvor Y og R3 er som beskrevet ovenfor, ved anvendelse av samme betingelser som beskrevet for reaksjonen med dioxinoner.
Deretter, spaltning av BOC (tert-butoksykarbonyl) beskyttelsesgruppen i forbindelser med den generelle formel III og ledsagende cyklisering av avbeskyttet forbindelse gir de ønskede forbindelser med den generelle formel I. Hvilken som helst annen egnet amino beskyttelsesgruppe, så som f.eks. Fmoc (9-fluorenylmetoksykarbonyl) eller benzyloksykarbonyl (Z), kan alternativt anvendes istedenfor Boc-gruppen.
Avbeskyttelse-cykliseringstrinnet kan utføres ved behandling av forbindelsene med den generelle formel III med for eksempel en Brønsted syre så som trifluoreddiksyre i et inert løsningsmiddel så som diklormetan (DCM). Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved temperaturer mellom 0 °C og 50 °C. Det kan være fordelaktig å anvende også anisol eller 1,3-dimetoksybenzen som en karbokation oppfanger i reaksjonsblandingen.
Forbindelser med den generelle formel II, hvor R I , R 9og X er som beskrevet ovenfor kan fremstilles i henhold til skjema B, ved redusering av nitrogruppen i forbindelser med den generelle formel Via til aminogruppen. Reduksjonen kan for eksempel utføres ved anvendelse av hydrogengass i nærvær av en egnet katalysator som for eksempel Raney-Nikkel eller Palladium på karbon. En annen mulig reduksjonsmetode er ved anvendelse av tinn(II)klorid (SnCk^F^O) i etanol ved temperaturer mellom 70 °C og 80 °C (som beskrevet i Tetrahedron Lett. 1984,25, 839) eller alternativt i polare, aprotiske løsningsmidler, som DMF, DMA eller NMP, eventuelt i nærvær av baser, som for eksempel pyridin eller trietylamin, ved temperaturer mellom 0 °C og 80 °C. En annen egnet metode er ved anvendelse av sinkpulver i nærvær av ammoniumklorid i protiske løsningsmidler som for eksempel vann eller etanol ved temperaturer mellom 20 °C og 80 °C. Nøyaktige betingelser for de respektive forbindelser med den generelle formel II kan finnes i den eksperimentelle delen.
Beskyttelsen av aminofunksjonen kan påføres på flere kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer eller forbindelser syntetisert av hvem som helst kjent innenfor området for å produsere de tilsvarende 2-nitroaniliner med den generelle formel VI, hvor X er en enkeltbinding og R<1> er som beskrevet ovenfor.
Som beskrevet i skjema C, kan forbindelser med den generelle formel Via, hvor R<1 >er som beskrevet ovenfor, R er klor, fluor eller substituert oksygen og R' er hydrogen, fremstilles ved beskyttelse av aminogruppen med forbindelser med den generelle formel Vila, hvor R<1> er som beskrevet ovenfor, R er klor, fluor eller substituert oksygen og R' er hydrogen, med en tert-butoksykarbonyl-gruppe (BOC). En mulighet for beskyttelse av aminofunksjonen er for eksempel omsetning av forbindelser med den generelle formel Vila med di-tert-butyl-karbonat i nærvær av en base så som cesiumkarbonat. Reaksjonen kan utføres i polare løsningsmidler så som aceton eller butanon ved temperaturer mellom 20 °C og 80 °C.
Alternativt, kan beskyttelsen av aminogruppen oppnås ved fremstilling av mellomproduktet isocyanat ved behandling av forbindelser med den generelle formel Vila, hvor R<1> er som beskrevet ovenfor, R er klor, fluor eller substituert oksygen og R' er hydrogen, med difosgen, fortrinnsvis i aprotiske løsningsmidler så som EtOAc eller 1,4-dioksan ved temperaturer fra 0 °C til 100 °C og påfølgende behandling av isocyanatet med tert-butanol i løsningsmidler så som diklormetan eller 1,2-dikloretan ved temperaturer mellom 20 °C og 85 °C, hvilket gir de ønskede forbindelser med den generelle formel Via.
En annen egnet metode for å oppnå dette beskyttelsestrinnet er den intermediære dannelsen av en di-BOC forbindelse ved behandling av forbindelser med den generelle formel Vila, hvor R<1> er som beskrevet ovenfor, R er klor, fluor eller substituert oksygen og R' er hydrogen, med di-tert-butyl-karbonat i nærvær av DM AP i et aprotisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, fulgt av selektiv fjerning av en enkelt BOC-gruppe ved behandling med en Brønsted-syre, som f.eks. TFA, i aprotiske løsningsmidler så som diklor-metan, kloroform eller 1,2-dikloretan ved temperaturer mellom 0 °C og 20 °C, hvilket gir de ønskede forbindelser med den generelle formel Via.
En annen egnet metode for å produsere forbindelser med den generelle formel IXa er den intermediære dannelsen av en N-Ac-BOC forbindelse ved behandling av forbindelser med den generelle formel Vila, hvor R<1> er som beskrevet ovenfor, R er klor eller fluor og R' er acetyl, med di-tert-butyl-karbonat i nærvær av DMAP i et aprotisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, fulgt av selektiv fjerning av en enkel BOC-gruppe ved behandling med en Brønsted-base, som f.eks. vandig ammoniakk (NH4OH), i aprotiske løsningsmidler så som tetrahydrofuran, dietyleter eller 1,4-dioksan, ved temperaturer mellom 0 °C og 20 °C, hvilket gir de ønskede forbindelser med den generelle formel Via.
Beskyttelsen av aminofunksjonen som vist i skjema C kan påføres på flere kommersielt tilgjengelig utgangsmaterialer eller forbindelser syntetisert ved standard transformasjoner [f.eks. nitrering fulgt av selektiv ammonolyse av halogenidet i orto-stilling til nylig innført nitro-gruppe som beskrevet i J. Med. Chem. 1994, 37,467; eller orto-nitrering av acetanilid-forbindelser fulgt av deacetylering med for eksempel vandig kaliumhydroksyd-løsning eller vandig saltsyre som beskrevet i Org. Synth. 1945,25,78 eller i J. Med. Chem. 1985, 28, 1387] kjent for fagfolk på området for å produsere de tilsvarende 2-nitroaniliner med den generelle formel Vila, hvor R<1> er som beskrevet ovenfor, R er klor eller fluor og R' er hydrogen eller 2-nitroacetanilider med den generelle formel IXa, hvor R<1> er som beskrevet ovenfor, R er klor eller fluor og R' er acetyl. Nøyaktige betingelser for de respektive forbindelser anvendt i foreliggende oppfinnelse kan finnes i den eksperimentelle delen.
I henhold til skjema D, kan forbindelser med den generelle formel II hvor R<1> er fenyl eventuelt substituert som beskrevet ovenfor for forbindelser hvor X er en enkeltbinding og R er som beskrevet ovenfor, fremstilles ved forskjellige veier avhengig av typen av R fra jod-forbindelser med den generelle formel V, hvor R er som beskrevet ovenfor. Som vist i skjema D, er et nøkkeltrinn en koblingsreaksjon av Suzuki-type for å produsere forbindelser med den generelle formel VIb.
Forbindelser med den generelle formel V, hvor R2 er som beskrevet ovenfor, kan fremstilles ved forskjellige veier avhengig av den individuelle resten R<2>. For eksempel en forbindelse med formel V hvor R er Cl, kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelig 5-klor-2-nitroanilin ved jodering ved anvendelse av jodmonoklorid i eddiksyre i nærvær av natriumacetat ved temperaturer mellom 20 °C og 80 °C, hvilket gir 5-klor-4-jod-2-nitroanilin, som igjen kan beskyttes, hvilket gir en forbindelse med formel V hvor R2 er Cl.
I henhold til skjema E, kan forbindelser med den generelle formel Vllb, hvor R<1> er pyrrol-l-yl, X er en enkeltbinding og R er klorid, fremstilles fra kjent 5-klor-2-nitro-l,4-fenylendiamin [CAS-No. 26196-45-2] ved selektiv kondensering av 4-amino-gruppen med en egnet substituert 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran med den generelle formel VIII, som beskrevet i J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1003.
Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i surt media, som for eksempel eddiksyre eller propionsyre, ved temperaturer mellom 40 °C til 100 °C. Nøyaktige betingelser for de respektive forbindelser kan finnes i den eksperimentelle delen.
Som vist i skjema F, kan forbindelser med den generelle formel VIc, hvor R<2> er - NR'R", hvor R' og R" er hydrogen, C1-C7 alkyl eller C3-C6-cykloalkyl eller danner en pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl eller morfolin-4-yl, fremstilles fra mellomprodukt forbindelser med den generelle formel VIc -hvor den individuelle syntesen kan finnes i eksperimentell del - ved en nukleofil substitusjonsomsetning med de respektive aminer i nærvær av en egnet base.
Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i et polart, aprotisk løsningsmiddel så som dimetylformamid, N-metyl-pyrrolidon eller dimetylsulfoksyd. Basen kan velges fra sterisk hindrete aminer så som trietylamin eller Hunig's base, alkoksyder så som natriummetoksyd og tert-butoksyd eller hydrider så som natriumhydrid. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer mellom 20 °C og 110 °C, avhengig av de individuelle forbindelser som skal bli syntetisert.
I henhold til skjema G, kan forbindelser med den generelle formel II hvor R<1> er som beskrevet ovenfor for forbindelser hvor X er en ethynediylgruppe fremstilles ved forskjellige veier fra jod-forbindelser V, avhengig av typen av R og R . Som vist i skjema F, kan transformasjonen for eksempel utføres
a) ved direkte kobling av R^alkyndiyl-substituenten til en forbindelse med den generelle formel V via en Sonogashira-type kobling for å produsere forbindelser med den
generelle formel Vid fulgt av reduksjonen av nitrogruppen, eller
b) ved to trinnvise Sonogashira-type koblinger, hvor først trimetylsilyl-acetylen blir koblet til en forbindelse med den generelle formel V hvilket gir, etter desilylering med
natriumhydroksyd i metanol, mellomproduktet X som deretter kan omdannes via en andre Sonogashira-type kobling med den passende reaktant R!-I, R<*->Br eller R<1->OSO2CF3 til forbindelser med den generelle formel Vid og reduksjon av nitrogruppen fører til de ønskede forbindelser med den generelle formel II.
Nøyaktige betingelser for de respektive forbindelser kan finnes i den eksperimentelle delen.
I henhold til Skjema H, kan dioxinoner og 6-keto ester byggeblokker med den generelle formel IV og I Va fremstilles ved metoder kjent for fagfolk på området fra de tilsvarende karboksylsyrederivater R -R, dvs. frie syrer, metyl eller etylestere, syreklorider og nitriler. Nøyaktige betingelser for de tilsvarende forbindelser kan finnes i den eksperimentelle delen.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter kan lett fremstilles i henhold til metoder kjent per se og ved å ta i betraktning naturen til forbindelsen som skal omdannes til et salt. Uorganiske eller organiske syrer så som for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre eller sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre er egnet for dannelse av farmasøytisk akseptable salter av basiske forbindelser med formel I.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter er metabotropiske glutamat reseptorantagonister og kan anvendes for behandling eller forebygging av akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser, så som psykose, schizofreni, Alzheimer's sykdom, kognitive lidelser og hukommelsessvikt. Andre indikasjoner som kan behandles er begrenset hjerne funksjon forårsaket av bypass operasjoner eller transplanter, dårlig blodtilførsel til hjernen, ryggmargskader, hodeskader, hypoksi forårsaket av graviditet, hjertestans og hypoglykemi. Ytterligere indikasjoner som kan behandles er akutt og kronisk smerte, Huntington's chorea, ALS, demens forårsaket av AIDS, øyeskader, retinopati, idiopatisk parkinsonisme eller parkinsonisme forårsaket av medikamenter så vel som betingelser som fører til glutamat-reduserende funksjoner, så som f.eks. muskelspasmer, kramper, migrene, urininkontinens, nikotinavhengighet, psykoser, opiat avhengighet, angst, oppkast, dyskinesi og depresjon.
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparatene kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Imidlertid, kan administreringen også utføres rektalt, f.eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav kan bli fremstilt med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske bærere for fremstilling av farmasøytiske preparater. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, stearinsyre eller dens salter kan anvendes, for eksempel som slike bærere for tabletter, belagte tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler. Egnede bærere for myke gelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, voks, fett, halvfast og væske polyoler; avhengig av typen av den aktive substans er imidlertid ingen bærere vanligvis nødvendig i tilfellet av myke gelatinkapsler. Egnede bærere for fremstilling av løsninger og siruper er for eksempel vann, polyoler, sukrose, invert sukker og glukose. Adjuvantia, så som alkoholer, polyoler, glycerol og vegetabilske oljer, kan anvendes for vandige injeksjonsløsninger av vann-oppløselige salter av forbindelser med formel I, men som regel er det ikke nødvendig. Egnede bærere for suppositorier er for eksempel naturlige eller herdede oljer, voks, fett, halv-væske eller væske polyoler
I tillegg, kan de farmasøytiske preparater inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, smaksmidler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmidler eller antioksydasjonsmidler. De kan også inneholde fortsatt andre terapeutisk verdifulle substanser.
Som nevnt tidligere, medikamenter inneholdende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et terapeutisk inert tilsetningsmiddel er også et formål med foreliggende oppfinnelse, også en fremgangsmåte for fremstilling av slike medikamenter som omfatter å bringe én eller flere forbindelser med formel I eller farmasøytisk akseptable salter derav og, om ønsket, én eller flere andre terapeutiske verdifulle substanser inn i en galenisk doseform sammen med én eller flere terapeutisk inerte bærere.
Dosen kan variere innen vide grenser og vil, selvfølgelig, være tilpasset til de individuelle krav i hvert spesielle tilfelle. Generelt, er den effektive dosen for oral eller parenteral administrering mellom 0,01-20 mg/kg/dag, med en dose på 0,1-10 mg/ kg/dag som er foretrukket for alle beskrevne indikasjoner. Den daglige dosen for et voksent menneske som veier 70 kg ligger følgelig mellom 0,7-1400 mg pr. dag, fortrinnsvis mellom 7 og 700 mg pr. dag.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av forbindelser med formel I og av farmasøytisk akseptable salter derav for fremstilling av medikamenter, spesielt for kontroll eller forebygging av akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser av ovennevnte type.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er gruppe II mGlu reseptorantagonister. Forbindelsene viser aktiviteter, som målt i forsøket beskrevet nedenfor, på 0,060 eller mindre, typisk 0,025 uM eller mindre og ideelt 0,010 jiM eller mindre. I tabellen nedenfor er det beskrevet noen spesifikke Ki verdier av foretrukne forbindelser.
r Hl- LY354740 binding på mGlu2 transfekterte CHO- celle- membraner.
Transfeksjon og cellekultur
cDNA som koder for rotte mGlu2 reseptorprotein i pBluescript II ble subklonet inn i eukaryot ekspresjonsvektor pcDNA I-amp fra Invitrogen (NV Leek, Nederland). Denne vektor-konstruksjonen (pcDl mgR2) ble co-transfektert med et psvNeo plasmid som koder for genet for neomycin resistens, inn i CHO-celler ved en modifisert kalsiumfosfat metode beskrevet av Chen & Okayama (1988). Cellene ble holdt i Dulbecco's
Modifiserte Eagle medium med redusert L-glutamin (2 mM endelig konsentrasjon) og 10 % dialysen føtalt kalveserum fra Gibco BRL (Basel, Switzerland). Seleksjonen ble utført i nærvær av G-418 (1000 ug/ml endelig). Kloner ble identifisert ved revers transkripsjon av 5 ug total RNA, fulgt av PCR ved anvendelse av mGlu2 reseptor spesifikke primere 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' og 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' i 60 mM Tris HC1 (pH 10), 15 mM (NH4)2S04, 2 mM MgCl2,25 enheter/ml Taq Polymerase med 30 sykler som hybridiserer ved 60 °C i 1 min., ekstensjon ved 72 °C i 30 s og 1 min. 95 °C denaturering.
Membranpreparering
Celler, dyrket som ovenfor, ble høstet og vasket tre ganger med kald PBS og frosset ved -80 °C. Pelleten ble resuspendert i kald 20 mM HEPES-NaOH buffer inneholdende 10 mM EDTA (pH 7,4) og homogenisert med en polytron (Kinematica, AG, Littau, Switzerland) i 10 s ved 10 000 rpm. Etter sentrifugering i 30 min. ved 4 °C, ble pelleten vasket én gang med samme buffer og én gang med kald 20 mM HEPES-NaOH buffer inneholdende 0,1 mM EDTA, (pH 7,4). Proteininnholdet ble målt ved anvendelse av Pierce metoden (Socochim, Lausanne, Switzerland) ved anvendelse av bovint serumalbumin som standard.
[ 3H]- LY354740 binding
Etter tining, ble membranene resuspendert i kald 50mM Tris-HCl buffer inneholdende 2 mM MgCh og 2 mM CaCh, (pH 7) (bindingsbuffer). Den endelige konsentrasjonen av membranene i forsøkene var 25 ug protein/ml. Hemningsforsøk ble utført med membraner inkubert med 10 nM [<3>H]-LY354740 ved romtemperatur, i 1 time, i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av forbindelsen som skal testes. Etter inkuberingene, ble membraner filtrert på Whatmann GF/C glassfiber filtere og vasket 5 ganger med kald bindingsbuffer. Uspesifikk binding ble målt i nærvær av 10 uM DCGIV. Etter overføring av filtrene inn i plast medisinglass inneholdende 10 ml Ultima-gull scintillasjonsvæske (Packard, Ztirich, Switzerland), ble radioaktiviteten målt ved væske scintillasjon i en Tri-karb 2500 TR teller (Packard, Ztirich, Switzerland).
Dataanalyse.
Hemningskurver ble utstyrt med en fire parameter logistikk ligning hvilket gir IC50 verdier og Hill koefisienter.
EKSEMPLER
Generelle prosedyre A
Fremstilling av ( 2- nitro- fenvl)- karbaminsvre tert- butylestere fra 2- nitroaniliner eller 2-nitroacetanilider
Metode a ( fra 2- nitroaniliner): Til en løsning av difosgen (4,1 ml, 34,1 mmol) i EtOAc (40 ml) ved 0 °C ble det tilsatt en løsning av 2-nitroanilin (45,5 mmol) i EtOAc (200-500 ml) og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum hvilket gir et brunt, fast stoff, som ble utgnidd med varm heksan (200 ml). Fast stoff materiale ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk hvilket gir ren 2-nitrofenylisocyanat som et gult, fast stoff. Dette materialet ble tilbakeløpskokt i en blanding av overskudd av tert-BuOH i CH2CI2 i 2,5 timer. Fjerning av løsningsmidlet ga et oransje, fast stoff som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med heksan/EtOAc, hvilket gir (2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester som et gult, fast stoff.
Metode b ( fra 2- nitroaniliner) : Til en blanding av 2-nitroanilin (142 mmol) og cesiumkarbonat (55,5 g, 170 mmol) i 2-butanon (740 ml) ble det dråpevis tilsatt en løsning av B0C2O (37,8 g, 173 mmol) i 2-butanon (170 ml) og den resulterende blanding ble omrørt ved 50 °C til 80 °C inntil tic viste fullstendig omdannelse. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, residuet ble behandlet med en blanding av H2O (240 ml) og MeOH (240 ml) og ekstrahert med heksan (3 x 500 ml). De samlede heksanlag ble vasket med saltvann (200 ml) og alle vandig lag ble reekstrahert med heksan (300 ml). Alle kombinert heksanlag ble tørket over MgSCU, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket gir et oransje, fast stoff, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med heksan/EtOAc, hvilket gir (2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester som et gult, fast stoff.
Metode c ( fra 2- nitroaniliner) : Til en løsning av 2-nitroanilin (550 mmol) og DMAP (1,22 g, 10 mmol) i THF (1000 ml) ved 23 °C ble dråpevis tilsatt innen 70 min en løsning av Boc20 (246 g, 1128 mmol) i THF (500 ml) og omrøring ble fortsatt ved 23 °C i 75 min. Hele blanding ble inndampet til tørrhet og tørket ved HV hvilket gir et mørkt brunt fast stoff. Dette materialet ble oppløst i DCM (1100 ml), avkjølt til 0 °C og TFA (84 ml, 1100 mmol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer, hellet i iskald mettet NaHCOrløsning, ekstrahert med DCM, vasket med saltvann og tørket over MgSCM. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et mørke brunt fast stoff som ble belagt på silikagel og renset ved silikagel kolonnekromatografi med heksan/EtOAc, hvilket gir (2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester som et gult, fast stoff.
Metode d ( fra 2- nitroacetanilider) : Til en løsning av 2-nitroacetanilid (100 mmol) og DMAP (122 mg, 1 mmol) i THF (100 ml) ved 23 °C ble det dråpevis tilsatt innen 15 min en løsning av B0C2O (22,92 g, 105 mmol) i THF (100 ml) og omrøring ble fortsatt ved 23 °C inntil tic viste fullført omdannelse. Hele blanding ble inndampet til tørrhet og tørket ved HV hvilket gir en gult til mørke brunt fast stoff. Dette materialet ble oppløst i THF (200 ml) og 25 % NH4OH (77 ml, 500 mmol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 23 °C inntil tic viste fullstendig omdannelse, hellet i IN HCl-løsning, ekstrahert med EtOAc, vasket det organiske laget med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over MgS04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et gult til brunt fast stoff som var generelt rent nok for ytterligere transformasjon eller - hvis nødvendig - belagt på silikagel og renset ved silikagel kolonnekromatografi med heksan/EtOAc, hvilket gir (2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester som et gult, fast stoff.
Eksempel Al
( 5- klor- 2- nitro- 4- trifluormetvl- fenvl)- karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt via di-Boc-forbindelsen fra kommersielt tilgjengelig 5-klor-2-nitro-4-trifluormetyl-fenylamin [CAS-No. 35375-74-7] (22,61 g, 94 mmol) og Boc20 (42,06 g, 193 mmol), fulgt av behandling med 2 ekv. TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre A (metode c). Oppnådd som et gult, fast stoff (31,82 g, 99 %).
MS (ISN) 339,1 [(M-H)-] og 341 [(M+2-H)"]; Sm.p. 113-115 °C.
Eksempel A2
( 5- fluor- 2- nitro- 4- trifluormetvl- fenyl)- karbaminsvre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt via di-Boc-forbindelsen fra 5-fluor-2-nitro-4-trifluormetyl-fenylamin [som ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4-amino-2-fluorbenzotrifluorid ved acetylering med Ac20 i toluen ved 23 °C, fulgt av nitrering med 100 % salpetersyre fra 10-23 °C og deacetylering med 2N NaOH i THF ved 50 °C] (5,21 g, 23,2 mmol) og Boc20 (10,63 g, 48,7 mmol). Etter behandling med 2 ekv. TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre A (metode c) ble (5-fluor-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester oppnådd som et lysegult, fast stoff (6,33 g, 84 %).
MS (ISN) 323 [(M-H)"]; Sm.p. 104 °C.
Eksempel A3
( 4- fluor- 2- nitro- fenyl)- karbaminsvre tetr- butvlester
(4-fluor-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester ble fremstilt via di-Boc-forbindelsen fra kommersielt tilgjengelig 4-fluor-2-nitroanilin [CAS-No. 364-78-3] (20 g, 128 mmol) og Boc20 (57,32 g, 263 mmol), fulgt av behandling med 2 ekv. TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre A (metode c). Oppnådd som et gult, fast stoff (32,81 g, 99 <%>)<.>
MS (EI) 256 (M<+>); Sm.p. 57 °C.
Eksempel A4
( 2- nitro- 4- trifluormetvl- fenyl)- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt via di-Boc-forbindelsen fra kommersielt tilgjengelig 4-amino-3-nitrobenzotrifluorid [CAS-No. 400-98-6] (20,61 g, 100 mmol) og Boc20 (44,07 g, 205 mmol), fulgt av behandling med 2 ekv. TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre A (metode c). Oppnådd som et gult, fast stoff (30,2 g, 99 %).
MS (ISN) 305,3 [(M-H)']; Sm.p. 72-76 °C.
Eksempel A5
( 4- klor- 2- nitro- fenvl)- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt via isocyanatet fra kommersielt tilgjengelig 4-klor-2-nitro-fenylamin [CAS-No. 89-63-4] (5,0 g, 29 mmol) med difosgen (1,75 ml, 14,5 mmol) i EtOAc (60 ml), fulgt av behandling med tert-BuOH (30 ml) i CH2C12 (60 ml) i henhold til den generelle prosedyre A (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (6,2 g, 76 %).
MS (EI) 272 (M<+>) og 274 [(M+2)<+>]; Sm.p. 76-79 °C.
Eksempel A6
( 4- klor- 5- fluor- 2- nitro- fenyl)- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt via di-Boc-forbindelse fra 4-klor-5-fluor-2-nitro-fenylamin [fremstilt ved klorering av 5-fluor-2-nitroanilin [CAS-No. 2369-11-1] med NCS i isopropanol ved 60 °C i henhold til Synlett 1999,1984] (12,94 g, 67,9 mmol) og Boc20 (30,38 g, 139,2 mmol), fulgt av behandling med 2 ekv. TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre A (metode c). Oppnådd som et gult, fast stoff (17,06 g, 86 <%>)<.>
MS (ISN) 289,0 [(M-H)'] og 291 [(M+2-H)']; Sm.p. 72-73 °C.
Eksempel A7
r2- nitro- 5-( 2, 2. 2- trifluor- etoksv)- 4- trifluormetyl- fenvl1- karbaminsvre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt via di-Boc-forbindelsen fra 2-nitro-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenylamin [fremstilt ved omrøring av kommersielt tilgjengelig 5-klor-2-nitro-4-trifluormetyl-fenylamin [CAS-No. 35375-74-7], 2,2,2-trifluoretanol og KOH i DMSO ved 23 °C i 32,5 dager] og Boc20, fulgt av behandling med 2 ekv. TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre A (metode c). Oppnådd som et gult, fast stoff (18,955 g).
MS (ISN) 403 [(M-H)'].
Eksempel A8
( 5- metoksv- 2- nitro- 4- trifluormetvl- fenvl)- karbaminsyre tert- butylester (5-metoksy-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester ble fremstilt via di-Boc-forbindelsen fra 5-metoksy-2-nitro-4-trifluormetyl-fenylamin [fremstilt ved omrøring av kommersielt tilgjengelig 5-klor-2-nitro-4-trifluormetyl-fenylamin [CAS-No. 35375-74-7], metanol og KOH i DMSO ved 23 °C i 10 dager] (4,14 g, 17,5 mmol).og Boc20 (8,04 g, 36,8 mmol), fulgt av behandling med 2 ekv. TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre A (metode c). Oppnådd som et gult, fast stoff (5,86 g).
MS (ISN) 335 [(M-H)"]; Sm.p. 68 °C.
Eksempel A9
( 5- etoksv- 2- nitro- 4- trifluormetvl- fenvl)- karbaminsyre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt via di-Boc-forbindelsen fra 5-etoksy-2-nitro-4-trifluormetyl-fenylamin [fremstilt ved omrøring av kommersielt tilgjengelig 5-klor-2-nitro-4-trifluormetyl-fenylamin [CAS-No. 35375-74-7], etanol og KOH i DMSO ved 60 °C i 7 dager] (4,16 g, 16,6 mmol).og Boc20 (7,62 g, 34,9 mmol), fulgt av behandling med 2 ekv. TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre A (metode c). Oppnådd som et gult, fast stoff (5,54 g).
MS (ISN) 349 [(M-H)"]; Sm.p. 67 °C.
Eksempel A10
( 4- metoksv- 2- nitro- fenvl)- karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt via di-Boc-forbindelsen fra kommersielt tilgjengelig 4-metoksy-2-nitroanilin [CAS-No. 96-96-8] og Boc20, fulgt av behandling med 2 ekv. TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre A (metode c). Oppnådd som et oransje, fast stoff (21,868 g).
MS (ISN) 268,2 [(M-H)"]; Sm.p. 53 °C.
Eksempel All
( 2- nitro- 4- pvrrol- l- vl- fenvl)- karbaminsyre tert- butylester
(2-nitro-4-pyrrol-l-yl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester ble fremstilt via di-Boc-forbindelsen fra 2-nitro-4-pyrrol-l-yl-fenylamin (Eksempel Fl) (13,5 g, 66,4 mmol) og
Boc20 (30,45 g, 139 mmol), fulgt av behandling med 2 ekv. TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre A (metode c). Oppnådd som et gult, fast stoff (16,0 g, 79 %).
MS (ISN) 302 [(M-H)-].
Eksempel A12
( 5- metoksy- 2- nitro- fenvD- karbaminsvre tetr- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt via di-Boc-forbindelse fra 5-metoksy-2-nitro-fenylamin [CAS-No. 16133-49-6] (7,73 g, 46 mmol) og Boc20 (20,60 g, 94,3 mmol), fulgt av behandling med 2 ekv. TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre A (metode c). Oppnådd som et gult, fast stoff (12,234 g).
MS (EI) 268,2 (M<+>); Sm.p. 109-112 °C.
Eksempel A13
[ 2- nitro- 5-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- fenvl1- karbaminsvre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt via di-Boc-forbindelsen fra 2-nitro-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenylamin [CAS-No. 57925-48-1] [fremstilt ved omrøring av kommersielt
tilgjengelig 5-klor-2-nitro-fenylamin [CAS-No. 1635-61-6], 2,2,2-trifluoretanol og KOH i DMSO ved 60 °C i 7 dager] (11,0 g, 46,6 mmol) og Boc20 (21,35 g, 97,8 mmol), fulgt av behandling med 2 ekv. TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre A (metode
c). Oppnådd som et gult, fast stoff (16,052 g).
MS (ISN) 403 [(M-H)-].
Eksempel A14
( 5- etoksv- 2- nitro- fenyl)- karbaminsyre tetr- butylester
(5-etoksy-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester ble fremstilt via di-Boc-forbindelsen fra 5-etoksy-2-nitro-fenylamin [CAS-No. 27076-16-0] [fremstilt ved omrøring av kommersielt tilgjengelig 5-klor-2-nitro-fenylamin [CAS-No. 1635-61-6], etanol og KOH i DMSO ved 60 °C i 7 dager] (7,78 g, 42,7 mmol) og Boc20 (19,57 g, 89,7 mmol), fulgt av behandling med 2 ekv. TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre A (metode c). Oppnådd som et gult, fast stoff (8,71 g).
MS (ISN) 281 [(M-H)"]; Sm.p. 98 °C.
Eksempel A15
( 5- metyl- 2- nitro- 4- trifluormetvl- fenvl)- karbaminsyre tert- butylester
Til en suspensjon av (5-klor-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Al) (5,00 g, 14,7 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (1,70 g, 1,47 mmol) og kaliumkarbonat (6,09 g, 44,1 mmol) i dioksan/vann (9:1; 50 ml) ble det tilsatt ved RT trimetylboroxin (2,04 ml, 14,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløpsbetingelser i 15 timer, filtrert, inndampet og renset ved kolonne kromatografi på silikagel (heksan/etylacetat 9:1), hvilket gir et lysegult, fast stoff (3,25 g, 69%).
MS (ISP) 319,2 [(M-H)'].
Eksempel A16
( 4- klor- 5- metvl- 2- nitro- fenvl)- karbaminsyre tert- butylester
Til en suspensjon av (4,5-diklor-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert.-butylester (Eksempel A20) (10,0 g, 32,6 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (3,76 g, 3,26 mmol) og kaliumkarbonat (13,5 g, 97,7 mmol) i dioksan/vann (9:1; 100 ml) ble det tilsatt ved RT trimetylboroxin (4,53 ml, 32,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløpsbetingelser i 15 timer, filtrert, inndampet og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan/etylacetat 19:1), hvilket gir et lysegult, fast stoff (4,45 g, 48%).
MS (ISP) 285,0 [(M-H)'].
Eksempel A17
( 5- klor- 4- metvl- 2- nitro- fenvl)- karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt via di-Boc forbindelsen fra kommersielt tilgjengelig 5-klor-4-metyl-2-nitroanilin (10,0 g, 53,6 mmol) og Boc20 (23,9 g, 109 mmol), fulgt av behandling med 2 ekv. TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyren A (metode c). Oppnådd ved kolonnekromatografi (toluen/etylacetat 19:1) som et gult, fast stoff (14,6 g, 95%).
MS (ISN) 285,1 [(M-H)'].
Eksempel Al8
( 4- metvl- 2- nitro- 5- trifluormetvl- fenvl)- karbaminsyre tert- butylester
a) N-(4-metyl-3-trifluormetyl-fenyl)-acetamid
Acetylering av kommersielt tilgjengelig 4-metyl-3-trifluormetyl-anilin (10 g, 57,1 mmol)
med eddiksyreanhydrid i toluen ved RT ga N-(4-metyl-3-trifluormetyl-fenyl)-acetamid (11,9 g, 96%) som et hvitt, fast stoff; Sm.p. 101°C [CAS 22957-86-4].
b) N-(4-metyl-2-nitro-5-trifluormetyl-fenyl)-acetamid
Nitrering av N-(4-metyl-3-trifluormetyl-fenyl)-acetamid (11,6 g, 53,5 mmol) i
eddiksyreanhydrid ga en blanding av N-(4-metyl-2-nitro-5-trifluormetyl-fenyl)-acetamid og N-(4-metyl-2-nitro-3-trifluormetyl-fenyl)-acetamid. Separering av denne blandingen ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan/etylacetat 2:1) ga N-(4-metyl-2-nitro-5-trifluormetyl-fenyl)-acetamid (5,2 g, 37%) som et gult, fast stoff.
c) (4-metyl-2-nitro-5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester Omsetning av N-(4-metyl-2-nitro-5-trifluormetyl-fenyl)-acetamid (5,0 g, 19,1 mmol)
med Boc-anhydrid (4,37 g, 20,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre A (metode
d) og påfølgende omsetning med ammoniumhydroksyd (25%; 5,87 ml, 38,1 mmol) ga etter vandig opparbeiding og rensning ved kolonnekromatografi på silikagel
(heksan/etylacetat 4:1) (4-metyl-2-nitro-5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (4,84 g, 79 %) som et gult, fast stoff.
MS (ISP) 319,2 [(M-H) ].
Eksempel A19
( 4- klor- 2- nitro- 5- trifluormetvl- fenyl)- karbaminsyre tert- butylester Omsetning av N-(4-klor-2-nitro-5-trifluormetyl-fenyl)-acetamid [CAS 157554-77-3]
(4,02 g, 14,2 mmol) med Boc-anhydrid (3,26 g, 14,9 mmol) i henhold til den generelle prosedyre A (metode c) og påfølgende omsetning med ammoniumhydroksyd (25%; 4,38 ml, 28,4 mmol) ga etter vandig opparbeiding og rensning ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan/etylacetat 4:1) (4-klor-2-nitro-5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (3,39 g, 70 %) som en oransje olje.
MS (ISP) 339,0 [(M-H) ].
Eksempel A20
( 4, 5- diklor- 2- nitro- fenvl)- karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt via di-Boc forbindelsen fra kommersielt tilgjengelig 4,5-diklor-2-nitroanilin [CAS-No. 6641-64-1] (41,5 g, 200 mmol) og Boc20 (89,7 g, 411 mmol), fulgt av behandling med 2 ekv. TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre A (metode c). Oppnådd ved kolonnekromatografi (toluen/etylacetat 19 : 1) som et blekbrunt, fast stoff (58,9 g, 96%).
MS (ISN) 306,1 [(M-H)'].
Eksempel A21
( 4- klor- 5- etoksv- 2- nitro- fenvl)- karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt via di-Boc-forbindelsen fra 4-klor-5-etoksy-2-nitro-fenylamin [fremstilt ved omrøring av kommersielt tilgjengelig 4,5-diklor-2-nitro-fenylamin [CAS-No. 6641-64-1], etanol og KOH i DMSO ved 23 °C i 20 dager og ved 60 °C i 201] (7,38 g, 34,7 mmol) og Boc20 (15,61 g, 71,5 mmol), fulgt av behandling med 2 ekv. TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre A (metode c). Oppnådd som et gult, fast stoff (7,09 g, 66%).
MS (ISN) 315 [(M-H)'] og 317 [(M+2-H)']; Sm.p. 45-82 °C.
Eksempel A22
( 2- nitro- 4- trilfuormetoksv- fenvl)- karbaminsyre tert- butylester
Omsetning av kommersielt tilgjengelig N-(2-nitro-4-trifluormetoksy-fenyl)-acetamid CAS-No.[787-57-5] (10,0 g, 37,6 mmol) med Boc-anhydrid (8,68 g, 39,7 mmol) i henhold til den generelle prosedyre A (metode c) og påfølgende omsetning med ammoniumhydroksyd (25%; 11,7 ml, 75,7 mmol) ga etter vandig opparbeiding og rensning ved kolonnekromatografi på silikagel (cykloheksan/etylacetat 4:1) tittelforbindelsen (12,04 g, 99%) som et brunt, fast stoff.
MS (ISN) 321 [(M-H)'].
Eksempel A23
( 5- cvklopropylmetoksv- 2- nitro- 4- trifluormetyl- fenyl)- karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt via di-Boc-forbindelse fra 5-cyklopropyl-metoksy-2-nitro-4-trifluormetyl-fenylamin [fremstilt ved omrøring av kommersielt tilgjengelig 5-klor-2-nitro-4-trifluormetyl-fenylamin [CAS-No. 35375-74-7],
(hydroksymetyl)cyklopropan og KOH i DMSO ved 23 °C i 4 dager og ved 60 °C i 7 dager] (4,49 g, 16,3 mmol) og B0C2O (7,45 g, 34,1 mmol), fulgt av behandling med 2 ekv. TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre A (metode c). Oppnådd som et gult, fast stoff (4,24 g, 85%).
MS (ISN) 375 [(M-H)"]; Sm.p. 81 °C.
Eksempel A24
[ 2- nitro- 4-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- fenvl]- karbaminsyre tert- butylester Omsetning av N-[2-nitro-4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-acetamid CAS-No.[97963-71-8] (4,25 g, 15 mmol) med Boc-anhydrid (3,50 g, 16 mmol) i henhold til den generelle prosedyre A (metode c) og påfølgende omsetning med ammoniumhydroksyd (25%; 4,6 ml, 29,8 mmol) ga etter vandig opparbeiding og rensning ved kolonnekromatografi på silikagel (cykloheksan/etylacetat 4:1) tittelforbindelsen (3,683 g, 73%) som et gult, fast stoff.
MS (ISN) 335 [(M-H)"]; Sm.p. 86-87 °C.
Eksempel A25
[ 4- klor- 2- nitro- 5-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- fenvl]- karbaminsvre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt via di-Boc-forbindelsen fra 4-klor-2-nitro-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenylamin [fremstilt ved omrøring av kommersielt tilgjengelig 4,5-diklor-2-nitro-fenylamin [CAS-No. 6641-64-1], 2,2,2-trifluor-etanol og KOH i DMSO ved 60 °C i 5 dager] (9,33 g, 34,5 mmol) og Boc20 (15,8 g, 72,4 mmol), fulgt av behandling med 2 ekv. TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre A (metode c). Oppnådd som et gult, fast stoff (8,80 g, 69%).
MS (ISN) 369,0 [(M-H)"] og 371 [(M+2-H)"]; Sm.p. 67-69 °C.
Eksempel A26
r5-( 2- metoksy- etoksy)- 2- nitro- 4- trifluormetvl- fenvll- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt via di-Boc-forbindelsen fra 5-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-4-trifluormetyl-fenylamin [fremstilt ved omrøring av kommersielt tilgjengelig 5-klor-2-nitro-4-trifluormetyl-fenylamin [CAS-No. 35375-74-7], 2-metoksyetanol og KOH i DMSO ved 60 °C i 2 dager] (12,3 g, 39 mmol) og Boc20 (20,6 g, 94,5 mmol), fulgt av behandling med 2 ekv. TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre A (metode c). Oppnådd som et gult, fast stoff (7,906 g, 53%).
MS (ISN) 379 [(M-H)-].
Eksempel A27
( 2- nitro- 4- trifluormetvl- 5- vinvl- fenyl)- karbaminsvre tert- butylester En suspensjon av (5-klor-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Al) (6,8 g, 20 mmol), vinylboronsyre [CAS-No. 4363-34-2] { Bull. Soc. Chim. Fr. 1966, (8), 2557-64} (4,312 g, 60 mmol) og K2C03 (8,29 g, 60 mmol) i vann(10 ml) og dioksan (50 ml) ble spylt med Ar-strøm ved 23 °C i 10 min, deretter ble tetrakis(trifenylfosfin) palladium(O) (693 mg, 0,6 mmol) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 100 °C i 20 timer, filtrert, inndampet og renset ved kolonne kromatografi på silikagel (heksan/etylacetat 9:1), hvilket gir et lysegult, fast stoff (2,476 g, 37%).
MS (ISN) 331 [(M-H) ].
Eksempel A28
( 2- nitro- 5- propoksv- 4- trifluormetyl- fenyl)- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt via di-Boc-forbindelsen fra 5-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-4-trifluormetyl-fenylamin [fremstilt ved omrøring av kommersielt tilgjengelig 5-klor-2-nitro-4-trifluormetyl-fenylamin [CAS-No. 35375-74-7] (12,03 g, 50 mmol), n-propanol (30 ml) og KOH (7,26 g, 110 mmol) i DMSO (100 ml) ved 60 °C i 8 dager]
(4,83 g, 13,3 mmol) og B0C2O (8,38 g, 38,4 mmol), fulgt av behandling med 2 ekv. TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre A (metode c). Oppnådd som et oransje, fast stoff (6,62 g, 99%).
MS (ISN) 363 [(M-H) ]; Sm.p. 91 °C.
Eksempel A29
( E/ Z)-( 2- nitro- 5- propenvl- 4- trifluormetvl- fenyl)- karbaminsvre tert- butylester En suspensjon av (5-klor-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Al) (6,8 g, 20 mmol), (E/Z)-1-prop-l-enyl boronsyre [CAS-No. 6336-44-3]
{ Bull. Soc. Chim. Fr. 1966, (8), 2557-64} (5,1 g, 60 mmol) og K3P04 (12,74 g, 60 mmol) i vann(29 ml) og dioksan (65 ml) ble spylt med Ar-strøm ved 23 °C i 10 min, deretter ble tetrakis(trifenylfosfin) palladium(O) (693 mg, 0,6 mmol) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 100 °C i 20 timer, filtrert, inndampet og renset ved kolonne kromatografi på silikagel (heksan/etylacetat 9:1), hvilket gir en lysegul olje (3,946 g, 57%).
MS (ISN) 345 [(M-H)-].
Eksempel A30
( 5- hvdroksvmetvl- 2- nitro- 4- trilfuormetvl- fenvl)- karbaminsvre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-metyl-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A15) ved den følgende sekvens: 1. ) En blanding av (5-metyl-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Al5 ) (2,42 g, 7,00 mmol), NBS (1,62 g, 9,10 mmol) og benzoylperoksyd (0,50 g, 1,54 mmol) i CC14 (50 ml) ble tilbakeløpskokt og bestrålet med en 500 W sollampe i 6 timer. Avkjølt til 23 °C, succinimid ble filtret bort og vasket med CCI4. Etter avdampning av løsningsmidlet under vakuum, ble rå bromid (2,63 g, 6,59 mmol), KOAc (2,94 g, 30 mmol) og TBAHSO4 (100 mg, 0,3 mmol) i DCM (50 ml) omrørt ved 23 °C i 17 timer. 2. ) oppnådd eddiksyre 5-tert-butoksykarbonylamino-4-nitro-2-trifluormetyl-benzylester (822 mg, 2,17 mmol) ble omrørt i THF (10 ml), MeOH (1 ml) og 1 M NaOH (6,52 ml, 6,52 mmol) ved 23 °C i 2 timer. Oppnådd som gul olje (493 mg).
MS (ISN) 335 [(M-H)-].
Eksempel A31
( 5- cvklopropvl- 2- nitro- 4- trifluormetvl- fenvl)- karbaminsvre tert- butylester En blanding av (2-nitro-4-trifluormetyl-5-vinyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A27) (1,66 g, 5 mmol), trimetylsulfoksoniumjodid (2,75 g, 12,5 mmol) og benzyltrietylammoniumklorid (200 mg, 0,878 mmol) i NaOH 50% (15 ml) og DCM (25 ml) ble omrørt ved 23 °C i 2 dager. Blandingen ble fortynnet med EtOAc og vasket med
IN HC1, vann og saltvann, tørket over MgSC«4. Fjerning av løsningsmidlet i vacuum ga en mørke brun olje, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi, hvilket gir tittelforbindelsen et gult, fast stoff (659 mg). Gjenværende utgangsmateriale ble fjernet som følger: Til en løsning av oppnådd materiale (659 mg, 1,9 mmol) i EtOAc (11,5 ml) og MeCN (11,5 ml), ble en løsning av RuCl3 (30 mg, 0,133 mmol) og NaI04 (610 mg, 2,85 mmol) i H2O (3,8 ml) tilsatt under omfattende omrøring ved 0 °C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 3 min og deretter behandlet med en mettet løs. av Na2S203 (19 ml). Blandingen ble fortynnet med EtOAc, det vandige laget ble separert, ekstrahert én gang med EtOAc. De samlede EtOAc lag ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og trekull, filtrert over dicalite, inndampet og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heptan/etylacetat 9:1), hvilket gir et gult, fast stoff (630 g, 36%).
MS (ISN) 345,2 [(M-H) ]; Sm.p. 117-119 °C.
Generelle prosedyre C:
Fremstilling av 5- N- substituert-( 2- nitro- fenyl)- karbaminsvre tert- butvlestere
(5-klor eller -fluor-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester ble omrørt med det ønskede amin eventuelt med DMSO, DMF, DMA, NMP eller THF og/eller DIPEA eller Et3N ved temperaturer fra 23 °C til 130 °C inntil tic viste fullstendig forsvinning av klorid eller fluorid. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23 °C hellet i isvann, fellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket i vakuum. I tilfeller hvor produktet ikke
presipiterte, ble blandingen ekstrahert med EtOAc, vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04. Filtrering og fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et råprodukt, som ble - hvis nødvendig - renset ved silikagel kolonnekromatografi med heksan/EtOAc, hvilket gir ren tittelforbindelse.
Eksempel Cl
( 5- dimetvlamino- 2- nitro- 4- trifluormetvl- fenvl)- karbaminsyre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-fluor-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A2) (1,62 g, 5,0 mmol) og dimetylamin (5,6 N i EtOH, 4,47 ml, 25,0 mmol) i DMSO (10 ml) ved 23 °C i henhold til den generelle prosedyre C og oppnådd som et gult, fast stoff (1,48 g).
MS (ISN) 348 [(M-H)-]; Sm.p. 110 °C.
Eksempel C2
( 2- dimetvlamino- 2'- fluor- 5- nitro- bifenyl- 4- vl)- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-klor-2'-fluor-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Dl) (9,568 g, ca. 26 mmol) og Me2NH (60% i H20,12 ml) i DMSO (87 ml) ved 23 °C i henhold til den generelle prosedyre C. Oppnådd som et gult, faststoff (4,54 g).
MS (ISP) 376,3 [(M+H)<+>].
Eksempel C3
r5-( Cvklopropvl- metvl- amino)- 2- nitro- 4- trifluormetyl- fenvll- karbaminsvre tert-butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-klor-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Al) (3,40 g, 10 mmol) og cyklopropyl-metyl-amin-hydroklorid (3,22 g, 30 mmol) og Et3N (6,97 ml, 50 mmol) i DMSO (50 ml) ved 23 °C i henhold til den generelle prosedyre C. Oppnådd som et gult, fast stoff (3,74 g).
MS (ISP) 374,2 [(M+H)<+>].
Eksempel C4
( 4- klor- 5- isobutvlamino- 2- nitro- fenyl)- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4,5-diklor-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert.-butylester (Eksempel A20) (3,0 g, 9,77 mmol) og isobutylamin (3,57 g, 48,8 mmol) i DMSO (20 ml) ved 55 °C i henhold til den generelle prosedyre C. Oppnådd som et brunt, fast stoff (2,26 g, 67%).
MS (ISP) 344,2 [(M+H)<+>].
Eksempel C5
r5-( Metvl- propvl- amino)- 2- nitro- 4- trifluormetvl- fenvll- karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-klor-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Al) (4,00 g, 11,7 mmol), N-metyl-propylamin (1,89 ml, 17,6 mmol) og trietylamin (5,73 ml, 41,1 mmol) i DMSO (30 ml) ved RT i henhold til den generelle prosedyre C. Oppnådd som et gult, fast stoff (4,04 g, 91%).
MS (ISP) 378,3 [(M+H)<+>].
Eksempel C6
( 5- isobutvlamino- 2- nitro- 4- trilfuormetvl- fenyl)- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-klor-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Al) (5,00 g, 14,7 mmol), isobutyl-amin (7,36 ml, 73,4 mmol) i DMSO (35 ml) ved RT i henhold til den generelle prosedyre C. Oppnådd som et gult, fast stoff (5,39 g, 97%).
MS (ISP) 376,3 [(M-H)-].
Eksempel C7
( 2- nitro- 5- pvrrolidin- 1 - vl- 4- trifluormetyl- fenyl)- karbamins yre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-klor-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Al) (6,81 g, 20 mmol), pyrrolidin (8,27 ml, 100 mmol) i DMSO (70 ml) ved RT i henhold til den generelle prosedyre C. Oppnådd som et gult, fast stoff (7,35 g, 98%).
MS (ISN) 374 [(M-H) ]; Sm.p. 138-141 °C.
Eksempel C8
( 5- Morfolin- 4- vl- 2- nitro- 4- trifluormetvl- fenvl)- karbaminsyre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-klor-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Al) (1,62 g, 5 mmol), morfolin (2,18 ml, 25 mmol) i DMSO (10 ml) ved RT i henhold til den generelle prosedyre C. Oppnådd som et gult, fast stoff (1,83 g, 94%).
MS (ISN) 390 [(M-H)"]; Sm.p. 75 °C.
Eksempel C9
[ 5-( Isobutvl- metvl- amino)- 2- nitro- 4- trifluormetyl- fenyll- karbaminsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-klor-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Al) (4,00 g, 11,7 mmol), N-isobutyl-metyl-amin (1,54 g, 17,6 mmol) og trietylamin (5,73 ml, 41,1 mmol) i DMSO (30 ml) ved RT i henhold til den generelle prosedyre C. Oppnådd som et gult, fast stoff (4,18 g, 91%).
MS (ISP) 390,3 [(M-H) ].
Eksempel CIO
r5-( Isopropvl- metvl- amino)- 2- nitro- 4- trifluormetvl- fenvn- karbaminsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-klor-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Al) (4,00 g, 11,7 mmol), N-isopropyl-metyl-amin (3,67 ml, 35,2 mmol) og trietylamin (5,73 ml, 41,1 mmol) i DMSO (30 ml) ved 50 °C i henhold til den generelle prosedyre C. Oppnådd som et gult, fast stoff (3,27 g, 74%).
MS (ISP) 376,3 [(M-H)-].
Eksempel Cll
[ 4- klor- 5-( isobutyl- metvl- amino)- 2- nitro- fenvl1- karbaminsyre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4,5-diklor-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert.-butylester (Eksempel A20) (5,0 g, 16,3 mmol) og N-isobutyl-metylamin (7,09 g, 81,4 mmol) i DMSO (50 ml) ved RT i henhold til den generelle prosedyre C. Oppnådd som en brun olje (5,79 g, 99%).
MS (ISP) 358,2 [(M+H)<+>].
Eksempel C12
[ 4- klor- 5-( isopropvl- metvl- amino)- 2- nitro- fenvl]- karbaminsvre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4,5-diklor-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert.-butylester (Eksempel A20) (5,0 g, 16,3 mmol) og N-isopropyl-metylamin (5,95 g, 81,4 mmol) i DMSO (50 ml) ved 75 °C i henhold til den generelle prosedyre C. Oppnådd som et gult, fast stoff (4,07 g, 73%).
MS (ISP) 344,3 [(M+H)<+>].
Generelle prosedyre D
Fremstilling av ( 4- arvl- 2- nitro- fenvl)- karbaminsyre tert- butvlestere ved direkte Suzuki-kobling av ( 4- jod- 2- nitro- fenyl)- karbaminsvre tert- butylestere med arylboronsvrer En blanding av (4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (3,0 mmol), arylboronsyre (4,5 mmol) og PdCl2(PPh3)2 (2 mol%) ble tilbakeløpskokt i 1,4-dioksan (25 ml) og 2M Na2C03-løsning (7,5 ml) [eller alternativt med IM NaHC03-løsning (7,5 ml), LiCl (6,0 mmol) og (Ph3P)4Pd (3 mol%) i DME (30 ml); også mulig med Et3N (9,0 mmol), Pd(OAc)2 (3 mol%), PPh3 (6 mol%) i DMF (10 ml) ved 100 °C] inntil tic viste fullstendig omdannelse av jodid. Blandingen ble overført inn i en separasjonstrakt, H2O
(25 ml) ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med eter eller EtOAc (3 x 30 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann (50 ml) og tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet ga en brun rest, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/eter eller cykloheksan/EtOAc, hvilket gir tittelforbindelsen.
Eksempel Dl
( 2- klor- 2'- lfuor- 5- nitro- bifenyl- 4- vl)- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-klor-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester [CAS-No. 335349-60-5] (30 g, 75,3 mmol) og 2-fluorfenylboronsyre (13,82 g, 98,8 mmol) i henhold til den generelle prosedyre D. Oppnådd som en gul gummi (1,39
g)<.>
MS (ISN) 365,0 [(M-H)-].
Generelle prosedyre E
Fremstilling av ( 4- arvl- 2- nitro- fenvl)- karbaminsyre tert- butylestere ved Suzuki- kobling av ( 4- jod- 2- nitro- fenvl)- karbaminsvre tert- butylestere med bis( pinacolato) diboron og påfølgende omsetning med ar<y>lhalogenider
En blanding av (4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (2,0 mmol), bis(pinacolato)diboron (2,2 mmol), KO Ac (6,0 mmol) og PdCl2(PPh3)2 (3 mol%) i 1,4-dioksan (25 ml) ble omrørt ved 100 °C inntil tic viste fullstendig omdannelse av jodid [cf. Tetr. Lett. 1997, 38, 3841-3844]. Etter tilsetning av arylhalogenid (4,0 mmol), PdCl2(PPh3)2 (3 mol%) og 2M Na2C03-løsning (7,5 ml) ble blandingen omrørt ved 100 °C inntil tic viste fullstendig omdannelse av mellomproduktet boronsyreester. Blandingen ble overført inn i en separasjonstrakt, H20 (30 ml) ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med eter eller EtOAc (3 x 50 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann (100 ml) og tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet ga en brun rest, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/eter eller cykloheksan/EtOAc, hvilket gir tittelforbindelsen.
Generelle prosedyre F
Fremstilling av 2- nitro- 4- pyrrol- l- vl- fenylaminer ved kondensering av 2- nitro- l, 4-fenylendiamin med 2. 5- dimetoksytetrahydrofuran
[cf. J. Heterocycl. Chem. 1988, 25,1003-1005]
En blanding av 2-nitro-l,4-fenylendiamin (25 mmol) og 2,5-dimetoksytetra-hydrofuran (26 - 32,5 mmol) i HOAc (150 ml) ble omrørt ved 60-120 °C inntil tic viste fullstendig omdannelse av fenylendiaminet. Etter avkjøling til 23 °C, ble blandingen hellet i saltvann (500 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 200 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann (300 ml) og tørket over MgSd. Fjerning av løsningsmidlet ga en brun rest, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc, hvilket gir tittelforbindelsen.
Eksempel Fl
2- nitro- 4- pvrrol- 1 - yl- fenvlamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-nitro-l,4-fenylendiamin [CAS-No. 5307-14-2] (20 g, 131 mmol) og 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (18,3 ml, 135 mmol) i HOAc (37 ml) ved 95 °C i 3 timer i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som et rødt, fast stoff (13,5 g).
MS (EI) 203 (M<+>).
Generelle prosedyre G:
Fremstilling av 2, 5- dimetoksvdihvdrofuraner ved bromering av furaner i MeOH
[cf. Tetrahedron 1971, 27,1973-1996]
Til en løsning av furan (177,5 mmol) i en blanding av vannfri eter (54 ml) og abs. MeOH (79 ml) holdt ved -35 °C ble brom (10,0 ml, 195 mmol) i MeOH (105 ml) tilsatt gradvis med omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min, mettet med gassformig NH3 til pH 8 og fikk oppvarmes opptil 23 °C. Hellet i isvann, ekstrahert med eter (3 x 400 ml), vasket med saltvann, tørket over Na2S04. Avdampning av løsningsmidlet ga en gul væske, som ble renset ved vakuum destillering, hvilket gir tittelforbindelsen.
Generell prosedyre H
Fremstilling av ( 4- alkvnvl- 2- nitro- fenyl)- karbaminsvre tert- butylestere ved Sonogashira-kobling av ( 4- iod- 2- nitro- fenvl)- karbaminsyre tert- butylestere med acetylenforbindelser (også Sonogashira-kobling av (4-etynyl-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert-butylestere med arylhalogenider)
En blanding av halogenidet (3,0-4,5 mmol), acetylenforbindelsen (3,0-4,5 mmol), Et3N (13,5 mmol), PdCl2(PPh3)2 (5 mol%) og PPh3 (2,5 mol%) i THF (12 ml) [med meget uoppløselig materiale DMF (opptil 12 ml) kunne bli tilsatt] ble omrørt i 20 min ved 23 °C mens den ble spylt med Argon. Cul (1,2 mol %) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt ved 60 °C under Argonatmosfære inntil tic viste fullstendig omdannelse av den mindre komponenten [cf. J. Org. Chem. 1998, 63, 8551]. Blandingen ble overført inn i en separasjonstrakt, 5% sitronsyre (50 ml) ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med EtOAc (2 x 100 ml). De samlede organiske lag ble vasket med mettet NaHC03-løsning (50 ml) og saltvann (50 ml), fulgt av tørking over MgS04. Fjerning av løsningsmidlet ga en gul rest, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med heksan/EtOAc og/eller utgnidd med heksan eller vandig EtOH, hvilket gir tittelforbindelsen.
Generell prosedyre J
Fremstilling av ( 2- amino- fenvl)- karbaminsvre tert- butylestere ved reduksjon av ( 2- nitro-fenvD- karbaminsvre tert- butylestere
Metode a: Katalytisk hvdrogenering
En blanding av nitroforbindelsen (1,0 mmol) i MeOH eller EtOH og THF (1:1 ca. 20 ml)
[eller utelukkende EtOAc for aromatisk klorider] og 10% Palladium på karbon (20 mg), Raney-Ni (20 mg) eller 5% Platina på karbon ble omrørt kraftig ved 23 °C under hydrogenatmosfære inntil tic viste fullstendig omdannelse. Katalysatoren ble filtrert fra, vasket grundig med MeOH eller EtOH og THF (1:1) [eller EtOAc], løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen, som var generelt ren nok for ytterligere transformasjoner, men kunne bli krystallisert fra varm heksan eller cykloheksan hvis nødvendig.
Metode b: Reduksjon med SnC1^ 2H?Q
En blanding av nitroforbindelsen (1,0 mmol) og SnCh^^O (5,0 mmol) ble enten omrørt i EtOH (30 ml) ved 70-80 °C eller alternativt i pyridin (3 ml) og DMF (12 ml) ved 23 °C under Argonatmosfære inntil tic viste fullstendig omdannelse [cf. Tetr. Lett. 1984,25, 839]. Reaksjonsblandingen ble brakt til pH 8 ved tilsetning av mettet NaHC03-løsning og ekstrahert med EtOAc (2 x 100 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann og tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet ga et gult, fast stoff, som - hvis nødvendig - kan renses ved silikagel kolonnekromatografi.
Metode c: Reduksjon med Zn og NHaCl
Til en blanding av nitroforbindelsen (1,0 mmol) i EtOH/THF/mettet NH4Cl-løsning (1:1:1, 30 ml) ble det tilsatt Sink støv (3,0 mmol) og blandingen ble omrørt ved 70 °C under Argonatmosfære inntil tic viste fullstendig omdannelse. Vandig opparbeiding som beskrevet i metode b.
Eksempel Jl
( 2- amino- 5- dimetvlamino- 4- trifluormetvl- fenvl)- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-dimetylamino-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Cl) ved hydrogenering med 10 % Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som en amorf gul substans (1,34 g).
MS (ISP) 320 [(M+H)<+>].
Eksempel J2
( 2- amino- 4- fluor- fenvl)- karbaminsyre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-fluor-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A3) (32,54 g, 127 mmol) ved hydrogenering med 10 % Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et lysoransje, fast stoff (25,03 g).
MS (ISP) 227 [(M+H)<+>]; Sm.p. 119-121 °C.
Eksempel J3
( 2- amino- 4- trifluormetvl- fenvl)- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A4) (30,0 g, 98 mmol) ved hydrogenering med 10 % Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et lysegult, fast stoff (26,5 g).
MS (ISP) 277,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 133-135 °C.
Eksempel J4
( 2- amino- 4- klor- fenyl)- karbaminsvre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A5) (22,12 g, 85 mmol) ved reduksjon med SnC^^t^O i henhold til den generelle prosedyre J (metode b). Oppnådd som et rødt, fast stoff (13,93 g).
MS (EI) 242 (M<+>) og 244 [(M+2)<+>]; Sm.p. 127-128 °C.
Eksempel J5
( 2- amino- 4- klor- 5- fluor- fenvl)- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-5-fluor-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A6) (16,48 g, 56,7 mmol) ved hydrogenering med 5 % Pt/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et brunt, fast stoff (14,78
g)<.>
MS (ISP) 261,2 [(M+H)<+>] og 263 [(M+2+H)<+>]; Sm.p. 85-87 °C.
Eksempel J6
[ 2- amino- 5-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 4- trifluormetyl- fenyll- karbaminsyre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-nitro-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A) ved hydrogenering med 5 % Pt/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (17,374
g)<->
MS (ISP) 375 [(M+H)<+>].
Eksempel J7
( 2- amino- 5- metoksv- 4- trifluormetvl- fenvl)- karbaminsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-metoksy-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A8) (5,79 g, 17,2 mmol) ved hydrogenering med 10 % Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (5,36 g).
MS (ISP) 307 [(M+H)<+>]; Sm.p. 125 °C.
Eksempel J8
( 2- amino- 5- etoksv- 4- trifluormetvl- fenvl)- karbaminsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-etoksy-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert.-butylester (Eksempel A9) (5,52 g, 15,8 mmol) ved hydrogenering med 10 % Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (3,84
g)<.>
MS (ISP) 321 [(M+H)<+>]; Sm.p. 53 °C.
Eksempel J9
( 2- amino- 4- metoksv- fenyl)- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-metoksy-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A10) ved hydrogenering med 10 % Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et hvitt, fast stoff (19,377 g).
MS (ISP) 239,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 114-115 °C.
Eksempel J10
( 5- amino- 2- dimetvlamino- 2'- fluor- bifenvl- 4- vl)- karbaminsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-dimetylamino-2'-fluor-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre tert.-butylester (Eksempel C2) (4,54 g, 12,1 mmol) ved hydrogenering med 10 % Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (3,324 g).
MS (ISP) 346,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 118-123 °C.
Eksempel JU
( 2- amino- 4- pyrrol- 1 - yl- fenyl)- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-nitro-4-pyrrol-l-yl-fenyl)-karbaminsyre tert.-butylester (Eksempel All) ved hydrogenering med 5 % Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et hvitt, fast stoff (9,06 g).
MS (ISP) 274 [(M+H)<+>].
Eksempel J12
( 2- amino- 5- metoksv- fenyl)- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-metoksy-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Al2) (12,234 g, 45,6 mmol) ved hydrogenering med 10 % Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et blårødt fast stoff (7,185 g).
MS (EI) 238,1 (M<+>); Sm.p. 98-99 °C.
Eksempel J13
12- amino- 5-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- fenvll- karbaminsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-nitro-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A13) ved hydrogenering med 5 % Pt/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (13,157 g).
MS (ISP) 307 [(M+H)<+>].
Eksempel J14
( 2- amino- 5- etoksv- fenyl)- karbaminsyre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-etoksy-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A14) (8,65 g, 30,6 mmol) ved hydrogenering med 10 % Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et blårødt fast stoff (6,45 g).
MS (ISP) 253 [(M+H)<+>]; Sm.p. 60-95 °C.
Eksempel J15
r2- amino- 5-( cvklopropvl- metvl- amino)- 4- trifluormetyl- fenyn- karbaminsyre tert-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [5-(cyklopropyl-metyl-amino)-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel C3) (3,74 g, 9,96 mmol) ved reduksjon med SnCl2,2H20 i henhold til den generelle prosedyre J (metode b). Oppnådd som et oransje halv fast stoff (2,00 g).
MS (ISP) 346,4 [(M+H)<+>].
Eksempel J16
( 2- amino- 4- klor- 5- isobutvlamino- fenvn- karbaminsyre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-5-isobutylamino-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel C4) (1,93 g, 5,61 mmol) ved reduksjon med SnCl2'<2>H20 i henhold til den generelle prosedyre J (metode b). Oppnådd som et brunt, fast stoff (1,30 g. 74%).
MS (ISP) 314,3 [(M+H)<+>].
Eksempel J17
r2- amino- 5-( metvl- propvl- amino)- 4- trifluormetvl- fenyll- karbaminsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [5-(metyl-propyl-amino)-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel C5) (3,78 g, 10,0 mmol) ved hydrogenering med 10% Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som en rød olje (3,40 g, 98%).
MS (ISP) 248,4 [(M+H)<+>].
Eksempel J18
r2- amino- 5-( isobutvl- amino)- 4- trifluormetvl- fenvll- karbaminsyre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [5-(isobutyl-amino)-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel C6) (5,28 g, 13,99 mmol) ved hydrogenering med 10% Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et blekgult, fast stoff (3,69 g, 76%).
MS (ISP) 348,5 [(M+H)<+>]; Sm.p. 141 °C.
Eksempel J19
( 2- amino- 5- klor- 4- trifluormetyl- fenvn- karbaminsyre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-klor-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Al) (7,00 g, 20,5 mmol) ved reduksjon med SnCl2'<2>H20 i henhold til den generelle prosedyre J (metode b). Oppnådd som et gult, fast stoff (3,13 g, 49%).
MS (ISP) 309,3 [(M-H)-]; Sm.p. 170°C.
Eksempel J20
( 2- amino- 5- metvl- 4- trifluormetvl- fenyl)- karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-metyl-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A15) (3,40 g, 10,6 mmol) ved hydrogenering med 10% Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som lyse grått fast stoff (3,0 g, 97%).
MS (ISP) 291,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 174 °C.
Eksempel J21
( 2- amino- 5- klor- 4- metvl- fenvlVkarbaminsvre tert- butylester
(2-amino-5-klor-4-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester ble fremstilt fra (5-klor-4-metyl-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A16) (11,9 g, 41,4 mmol) ved reduksjon med SnCl2'<2>H20 i henhold til den generelle prosedyre J (metode b). Oppnådd som et gult, fast stoff (9,25 g, 87%).
MS (ISP) 257,1 [(M+H)<+>]; Sm.p. 147 °C.
Eksempel J22
( 2- amino- 4- klor- 5- metvl- fenyl)- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-5-metyl-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A17) (4,45 g, 15,5 mmol) ved reduksjon med SnCl2'<2>H20 i henhold til den generelle prosedyre J (metode b). Oppnådd som et gult, fast stoff (3,90 g, 98%).
MS (ISP) 257,2 [(M+H)<+>J; Sm.p. 171 °C.
Eksempel J23
( 2- amino- 4- metvl- 5- trifluormetvl- fenvl)- karbaminsvre tert- butvlester Fremstilt fra (4-metyl-2-nitro-5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A18) (4,68 g, 14,6 mmol) ved hydrogenering med 10% Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et hvitt, fast stoff (3,68 g, 87%).
MS (ISP) 291,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 144 °C.
Eksempel J24
( 2- amino- 4- klor- 5- trifluormetvl- fenvl)- karbaminsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-2-nitro-5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A19) (3,37 g, 0,99 mmol) ved reduksjon med SnCl2,<2>H20 i henhold til den generelle prosedyre J (metode b). Oppnådd som et oransje, fast stoff (2,55 g, 83%).
MS (ISP) 309,2 [(M-H)"]; Sm.p. 137 °C.
Eksempel J25
( 2- amino- 4- klor- 5- etoksv- fenyl)- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-5-etoksy-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A21) (7,04 g, 22,2 mmol) ved hydrogenering med 5 % Pt/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et lysegult, fast stoff (6,32 g, 99%).
MS (ISN) 285 [(M-H)'] og 287 [(M+2-H)"]; Sm.p. 148 °C.
Eksempel J26
( 2- amino- 4- trilfuormetoksv- fenyl)- karbaminsyre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-nitro-4-trifluormetoksy-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A22) (10,38 g, 32,2 mmol) ved hydrogenering med 10 % Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (8,76 g, 93%).
MS (ISN) 293 [(M-H)']; Sm.p. 90 °C.
Eksempel J27
( 2- amino- 5- pvrrolidin- 1 - vl- 4- trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-nitro-5-pyrrolidin-l-yl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel C7) (7,45 g, 19,75 mmol) ved hydrogenering med 10 % Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et lysoransje, fast stoff (6,75 g, 99%).
MS (ISP) 346 [(M+H)<+>]; Sm.p. 101-103 °C.
Eksempel J28
( 2- amino- 5- morfolin- 4- vl- 4- trifluormetvl- fenvl)- karbaminsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-morfolin-4-yl-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel C8) (1,83 g, 4,68 mmol) ved hydrogenering med 10 % Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som en amorft rød substans (1,72 g, 102%).
MS (ISP) 362 [(M+H)<+>].
Eksempel J29
( 2- amino- 5- cvklopropvlmetoksv- 4- trifluormetvl- fenvn- karbaminsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-cyklopropylmetoksy-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A23) (5,18 g, 13,8 mmol) ved hydrogenering med 10 % Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (3,80 g, 80%).
MS (ISP) 347 [(M+H)<+>]; Sm.p. 127 °C.
Eksempel J30
12- amino- 4-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- fenyll- karbaminsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-nitro-4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A24) (3,65 g, 11 mmol) ved hydrogenering med 10 % Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (3,16 g, 94%).
MS (ISP) 307 [(M+H)<+>]; Sm.p. 127-128 °C.
Eksempel J31
r2- amino- 4- klor- 5-( 2, 2, 2- trifluor- etoksv)- fenyll- karbaminsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra ([4-klor-2-nitro-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A25) (8,70 g, 23,5 mmol) ved hydrogenering med 5 % Pt/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (7,94 g, 99%).
MS (ISP) 341,2 [(M+H)<+>] og 343 [(M+2+H)<+>]; Sm.p. 91-93 °C.
Eksempel J32
r2- amino- 5-( 2- metoksy- etoksv)- 4- trifluormetvl- fenvll- karbaminsyre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [5-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A26) (7,90 g, 20,8 mmol) ved hydrogenering med 10 % Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (7,00 g, 96%).
MS (ISP) 351 [(M+H)<+>]; Sm.p. 96-100 °C.
Eksempel J33
( 2- amino- 5- etyl- 4- trifluormetvl- fenvl)- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-nitro-4-trifluormetyl-5-vinyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A27) (1,20 g, 3,6 mmol) ved hydrogenering med 10 % Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et hvitt, fast stoff (1,289 g, 100%).
MS (EI) 304 (M<+>); Sm.p. 133-139 °C.
Eksempel J34
( 2- amino- 4- trifluormetvl- 5- vinvl- fenvl)- karbaminsyre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-nitro-4-trifluormetyl-5-vinyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A27) (1,01 g, 3,0 mmol) ved reduksjon med SnCl2'<2>H20 i henhold til den generelle prosedyre J (metode b). Oppnådd som et oransje, fast stoff (669 mg, 74%).
MS (ISP) 303 [(M+H)<+>].
Eksempel J35
( 2- amino- 5- propoksv- 4- trilfuormetvl- fenvl)- karbaminsyre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-nitro-5-propoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A28) (6,46 g, 17,7 mmol) ved hydrogenering med 10 % Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et hvitt, fast stoff (0,93 g, 16%).
MS (ISP) 335 [(M+H)<+>]; Sm.p. 120 °C.
Eksempel J36
( 2- amino- 5- propvl- 4- trifluormetvl- fenvl)- karbaminsyre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E/Z)-(2-nitro-5-propenyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A29) (3,0 g, 8,7 mmol) ved hydrogenering med 5 % Pt/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (2,984 g, 100%).
MS (ISN) 317 [(M-H)"].
Eksempel J37
( 2- amino- 5- fluor- 4- trifluormetvl- fenvl)- karbaminsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-fluor-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A2) (3,34 g, 10,3 mmol) ved hydrogenering med 10 % Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (2,93 g, 97%).
MS (ISP) 295,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 107-109 °C.
Eksempel J38
r2- amino- 5-( tetrahvdro- pvran- 2- vloksvmetvl)- 4- trifluormetvl- fenvll- karbaminsyre tert-butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-nitro-5-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester [fremstilt fra (5-hydroksymetyl-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A30) (476 mg, 1,42 mmol) ved behandling med 3,4-dihydro-2H-pyran (0,19 ml, 2,12 mmol) og p-TsOH (5 mg, 0,03 mmol) i DCM ved 0 °C, omrøring ved 0 °C i 15 min og ved 23 °C i 18 timer.]
(0,58 g, 1,38 mmol) reduksjon med SnCtø^O i henhold til den generelle prosedyre J (metode b). Oppnådd som en amorf gul substans (414 mg, 77%).
MS (ISP) 391 [(M+H)<+>].
Eksempel J39
( 2- amino- 5- cvklopropvl- 4- trifluormetvl- fenvl)- karbaminsyre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-cyklopropyl-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel A31) (460 mg, 1,33 mmol) ved reduksjon med SnCh' H2O i henhold til den generelle prosedyre J (metode b). Oppnådd som et oransje, fast stoff (300 mg, 71%).
MS (ISP) 317,1 [(M+H)<+>]; Sm.p. 134-137 °C.
Eksempel J40
r2- amino- 5-( isobutvl- metvl- amino)- 4- trifluormetvl- fenvl]- karbaminsyre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [5-(isobutyl-metyl-amino)-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel C9) (3,88 g, 9,91 mmol) ved
hydrogenering med 10% Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som en oransje olje (2,70 g, 75%).
MS (ISP) 362,3 [(M+H)<+>].
Eksempel J41
f2- amino- 5-( isopropyl- metvl- amino)- 4- trifluormetyl- fenvll- karbaminsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [5-(isopropyl-metyl-amino)-2-nitro-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel CIO) (2,98 g, 7,90 mmol) ved hydrogenering med 10% Pd/C i henhold til den generelle prosedyre J (metode a). Oppnådd som en oransje olje (2,42 g, 88%).
MS (ISP) 348,5 [(M+H)<+>].
Eksempel J42
r2- amino- 4- klor- 5-( isobutvl- metvl- amino)- l- fenyll- karbaminsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-klor-5-(isobutyl-metyl-amino)-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel C24) (5,55 g, 15,5 mmol) ved reduksjon med SnClf H2O i henhold til den generelle prosedyre J (metode b). Oppnådd som et blekbrunt, fast stoff (3,98 g, 78%).
MS (ISP) 328,3 [(M+H)<+>].
Eksempel J43
[ 2- amino- 4- klor- 5-( isopropvl- metvl- amino)- fenyll- karbaminsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-klor-5-(isopropyl-metyl-amino)-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel C12) (4,07 g, 11,8 mmol) ved reduksjon med SnCh^O i henhold til den generelle prosedyre J (metode b). Oppnådd som et blekbrunt, fast stoff (3,08 g, 83%).
MS (ISP) 314,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 116 °C.
De følgende metoder angår fremstilling av etyl eller tert-butyl 3-aryl-3-okso-propionater (generelle formel IVa), som tjener som byggeblokker i syntesen av målforbindelsene (Synteseskjema G).
Generell prosedyre K
Metode a) : Fremstilling av etyl eller tert- butvl 3- aryl- 3- okso- propionater
Etyl eller tert-butyl 3-aryl-3-okso-propionater ble fremstilt fra aryl syreklorider og etyl eller tert-butylmalonatkaliumsalt [CAS-no. 6148-64-7 og 75486-33-8] med Et3N og MgCl2 i CH3CN ved 0 °C til 23 °C i henhold til Synthesis 1993, 290. Hvis fri aryl karboksylsyre ble anvendt i denne reaksjonen, ble den aktivert ved behandling med etylklorformiat og Et3N i THF/CH3CN ved 0 °C før omsetning med malonatsaltet.
Metode b) : Fremstillin<g> av tert- butvl 3- aryl- 3- okso- propionater
Tert-butyl 3-aryl-3-okso-propionater ble alternativt fremstilt fra metyl eller etylarylestere ved behandling med litium tert-butylacetat [fremstilt ved behandling av tert-butylacetat med litiumdiisopropylamid i THF at -78 °C] i nærvær av litium tert-butoksyd i henhold til Synthesis 1985,45. Hvis produktet inneholdt gjenværende utgangsmateriale etter opparbeiding kunne det således bli fjernet ved selektiv forsåpning med LiOH i THF/MeOH/H20 ved 23 °C.
Metode c) : Fremstilling av 3- aryl- 3- okso- propionsvrer
3-aryl-3-okso-propionsyrer ble fremstilt fra arylsyreklorider og bis(trimetylsilyl)malonat med Et3N og LiBr i CH3CN ved 0 °C i henhold til Synth. Commun. 1985, 15, 1039 (metode cl) eller med n-BuLi i eter ved -60 °C til 0 °C i henhold til Synthesis 1979, 787 (metode c2).
Metode d) : Fremstilling av etyl eller tert- butvl 3- arvl- 3- okso- propionater
Etyl eller tert-butyl 3-aryl-3-okso-propionater ble fremstilt fra arylnitriler og etyl eller tert-butyl bromacetat [CAS-No. 105-36-2 og 5292-43-3] med aktivert sinkstøv i THF ved tilbakeløp, fulgt av behandling av oppnådd enaminoester med 10% HC1 i THF ved 23 °C i henhold til J. Org. Chem. 1983, 48, 3835.
Eksempel Kl
3- Okso- 3-( 3- pvridin- 3- vl- fenyl)- propionsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-pyridin-3-yl-benzosyre-metylester [CAS-No. 79601-27-7] (1,00 g, 4,69 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som en oransje olje (673 mg).
MS (ISP) 298,4 [(M+H)<+>].
Eksempel K2
3- Okso- 3-( 3- pvridin- 4- vl- fenyl)- propionsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-pyridin-4-yl-benzosyre-metylester [CAS-No. 126179-78-0] (3,60 g, 16,88 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som en gul olje (3,88 g).
MS (ISN) 296,3 [(M-H)'].
Eksempel K3
3- Okso- 3-( 3- pvridin- 2- vl- fenvl)- propionsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-pyridin-2-yl-benzosyre-metylester [CAS-No. 98061-20-2] (9,42 g, 44,18 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som en gul olje (8,35 g).
MS (ISP) 298,4 [(M+H)<+>].
Eksempel K4
3-[ 3-( 6- metyl- pyridin- 3- yl)- fenyl]- 3- okso- propionsyre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(6-metyl-pyridin-3-yl)-benzosyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyre: En blanding av 3-karboksyfenylboronsyre (4,82 g, 29,07 mmol) og 3-brom-2-metylpyridin (5,00 g, 29,07 mmol) i acetonitril (145 ml) og 0,4M Na2C03-løsning (145 ml) ble avgasset og Pd(Ph3P)4 (1,68 g, 5 mol%) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 16 timer, inndampet til tørrhet (jf. Synlett 2000, 829). Residuet ble suspendert i MeOH (400 ml) og SOCl2 (10,5 ml, 145 mmol) ble tilsatt dråpevis ved 23 °C og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Inndampet til tørrhet, tatt opp i EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga en brun olje, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc] (3,87 g, 17,0 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som en gul olje (4,73 g).
MS (ISP) 312 [(M+H)<+>].
Eksempel K5
3-[ 3-( 2- metvl- pwidin- 3- vl)- fenvl1- 3- okso- propionsyre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-metyl-pyridin-3-yl)-benzosyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-karboksyfenylboronsyre (3,96 g, 23,85 mmol), 3-brom-2-metylpyridin (5,23 g, 21,68 mmol) og K3PO4 (7,60 g, 35,78 mmol) i dioksan (112 ml) ble avgasset og Pd(Ph3P)4 (1,37 g, 1,2 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 5 timer, inndampet til tørrhet. Residuet ble suspendert i MeOH (320 ml) og SOCl2 (7,87 ml, 108,4 mmol) ble tilsatt dråpevis ved 23 °C og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 16 timer. Inndampet til tørrhet, tatt opp i EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et brunt, fast stoff, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc] (2,65 g, 11,66 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som et fargeløs olje (2,62 g).
MS (ISN) 310,2 [(M-H)-].
Eksempel K6
3-[ 3-( 6- metvl- pvridazin- 3- vl)- fenvl]- 3- okso- propionsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(6-metyl-pyridazin-3-yl)-benzosyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-karboksyfenylboronsyre (2,24 g, 13,5 mmol) og 3-klor-6-metylpyridazin (1,79 g, 13,5 mmol) i acetonitril (67 ml) og 0,4M Na2C03-løsning (67 ml) ble avgasset og Pd(Ph3P)4 (0,78 g, 5 mol%) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 16 timer, inndampet til tørrhet (jf. Synlett 2000, 829). Residuet ble suspendert i MeOH (200 ml) og SOCl2 (4,9 ml, 67,5 mmol) ble tilsatt dråpevis ved 23 °C og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 16 timer. Inndampet til tørrhet, tatt opp i EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga en brun olje, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc] (2,57 g, 11,26 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som et lysegult, fast stoff (2,68 g).
MS (ISP) 313 [(M+H)<+>]; Sm.p. 68 °C.
Eksempel K7
3-[ 3-( 6- metoksv- pvridazin- 3- vO- fenvl1- 3- okso- propionsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(6-metoksy-pyridazin-3-yl)-benzosyre-metylester
[fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-karboksyfenyl-boronsyre (7,11 g, 42,8 mmol) og 3-klor-6-metoksy-pyridazin [CAS-No. 1722-10-7] (6,19 g, 42,8 mmol) i acetonitril (212 ml) og 0,4M Na2C03-løsning (212 ml) ble avgasset og Pd(Ph3P)4 (2,47 g, 5 mol%) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 16 timer, inndampet til tørrhet Of. Synlett 2000, 829). Residuet ble suspendert i MeOH (630 ml) og SOCl2 (15,5 ml, 214,1 mmol) ble tilsatt dråpevis ved 23 °C og reaksjonsblandingen ble
tilbakeløpskokt i 4 timer. Inndampet til tørrhet, tatt opp i EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga en brun olje, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc] (5,41 g, 22,15 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som en gul olje (6,39 g).
MS (ISP) 329 [(M+H)<+>].
Eksempel K8
3-[ 3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 3- vl)- fenyl1- 3- okso- propionsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(2,6-dimetyl-pyridin-3-yl)-benzonitril [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No. 150255-96-2] (4,74 g, 32,25 mmol), 3-brom-2,6-dimetylpyridin[CAS-No. 3430-31-7] (5,00 g, 26,87 mmol) og K3P04 (8,56 g, 35,78 mmol) i dioksan (126 ml) ble avgasset og Pd(Ph3P)4 (1,53 g, 1,37 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 °C i 18 timer. Inndampet til tørrhet, tatt opp i EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et brunt, fast stoff, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc] (2,2 g, 10,6 mmol) ved behandling med tert-butyl bromacetat og aktivert sink, fulgt av hydrolyse med 10% HC1 i henhold til generelle prosedyre K (metode d). Oppnådd som en oransje olje (2,61
g)<->
MS (ISP) 326,4 [(M+H)<+>].
Eksempel K9
3- Okso- 3-( 3- pvridazin- 4- yl- fenyl)- propionsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-pyridazin-4-yl-benzosyre-metylester [fremstilt ved de følgende sekvens: i.) En ekvimolar blanding av glyoksylsyre og m-tolyl-acetaldehyd [CAS-No. 72927-80-1] ble oppvarmet til 135 °C i 17 timer, ii.) oppnådd rå 5-hydroksy-4- (m-tolyl)-2(5H)-furanon og hydrazinhydrat i BuOH ble tilbakeløpskokt i 18 timer i henhold til /. Med. Chem. 1987, 30,239. iii.) oppnådd 5-m-tolyl-2H-pyridazin-3-on ble oppvarmet med overskudd av fosforoksyklorid til 95 °C i 4 timer, iv.) oppnådd 3-klor-5-m-tolyl-pyridazin ble hydrogenen i MeOH og EtOAc over 5% Pd/C i nærvær av NaOAc ved 23 °C. v.) oppnådd 4-m-tolyl-pyridazin ble oksydert med KMn04 i vandig HOAc ved 100 °C i 4 timer, vi.) oppnådd 3-pyridazin-4-yl-benzosyre ble forestret med SOCh i MeOH ved 60 °C] ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som en gul olje (554 mg).
MS (ISN) 297 [(M-H)'].
Eksempel K10
3- r3-( 6- metoksv- pvridin- 3- vl)- fenvl1- 3- okso- propionsvre tert- butylester Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzonitril [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No. 150255-96-2] (6,47 g, 44 mmol), 5-brom-2-metoksypyridin [CAS-No. 13472-85-0] (5,18 ml, 40
mmol) og K3PO4 (12,74 g, 60 mmol) i dioksan (200 ml) ble avgasset og Pd(Ph3P)4 (2,31 g, 5 mol%) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 °C i 4,5 timer. Inndampet til tørrhet, tatt opp i EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et brunt, fast stoff, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc] (1,95 g, 9,28 mmol) ved behandling med tert-butyl bromacetat og aktivert sink, fulgt av hydrolyse med 10% HC1 i henhold til generelle prosedyre K (metode d). Oppnådd som en brun olje (2,81 g).
MS (ISN) 326,2 [(M-H)"].
Eksempel Kil
3- r3-( 6- metvl- pvridin- 2- vl)- fenvl1- 3- okso- propionsvre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(6-metyl-pyridin-2-yl)-benzonitril [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No. 150255-96-2]
(11,10 g, 75,6 mmol), 2-brom-6-metylpyridin [CAS-No. 5315-25-3] (10,0 g, 58,1 mmol)
og K3PO4 (21,22 g, 100 mmol) i dioksan (250 ml) ble avgasset og Pd(Ph3P)4 (3,36 g, 5 mol%) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 °C i 38 timer. Inndampet til tørrhet, tatt opp i EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et brunt, fast stoff, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc] (6,36 g, 32,7 mmol) ved behandling med tert-butylbromacetat og aktivert sink, fulgt av hydrolyse med 10% HC1 i henhold til generelle prosedyre K (metode d). Oppnådd som en gul olje (7,84 g).
MS (ISN) 311 [(M-H)"].
Eksempel Kl2
3-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvl]- 3- okso- propionsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-benzosyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-karboksyfenylboronsyre (7,13 g, 43,0 mmol) og 4-brom-2-metylpyridin [Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (9), 2446 - 2458] (7,40 g, 43,0 mmol) i acetonitril (215 ml) og 0,4M Na2C03 -løsning (215 ml) ble avgasset og Pd(Ph3P)4 (5,0 g, 0,43 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 18 timer og inndampet til tørrhet [Synlett 2000 (6), 829-831]. Residuet ble suspendert i MeOH (215 ml), SOCl2 (15,6 ml, 215 mmol) ble tilsatt dråpevis ved RT og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Vandig opparbeidelse og ytterligere rensning ved kolonnekromatografi som beskrevet i eksempel K4] (10,1 g, 44,4 mmol) ved behandling med tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som en lysegul olje (9,50 g, 69 %).
MS (ISP) 312,3 [(M+H)<+>].
Eksempel K13
3- Okso- 3-( 3- pvrimidin- 5- vl- fenyl)- propionsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(3-pyrimidin-5-yl)-benzosyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-karboksyfenylboronsyre (7,13 g, 43,0 mmol) og kommersielt tilgjengelig 5-brom-pyrimidin (6,84 g, 43,0 mmol) i acetonitril (215 ml) og 0,4M Na2C03 -løsning (215 ml) ble avgasset og Pd(Ph3P)4 (5,0 g, 0,43 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 4 timer og inndampet til tørrhet [Synlett 2000 (6) 829 - 831]. Residuet ble suspendert i MeOH (215 ml), SOCl2 (15,6 ml, 215 mmol) ble tilsatt dråpevis ved RT og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Vandig opparbeidelse og ytterligere rensning ved kolonnekromatografi som beskrevet i eksempel K4] (7,63 g, 35,6 mmol) ved behandling med tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som en lysegul olje (6,17 g, 58%).
MS (ISP) 299,4 [(M+H)<+>].
Eksempel K14
3- Okso- 3-( 3- pvrazin- 2- vl- fenyl)- propionsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(3-pyrazin-2-yl)-benzosyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-karboksyfenylboronsyre (7,13 g, 43,0 mmol) og kommersielt tilgjengelig 2-klor-pyrazin (4,93 g, 43,0 mmol) i acetonitril (215 ml) og 0,4M Na2C03-løsning (215 ml) ble avgasset og Pd(Ph3P)4 (5,0 g, 0,43 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 4 timer og inndampet til tørrhet [Synlett 2000 (6), 829 - 831]. Residuet ble suspendert i MeOH (215 ml), SOCl2 (15,6 ml, 215 mmol) ble tilsatt dråpevis ved RT og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 5 timer. Vandig opparbeidelse og ytterligere rensning ved kolonnekromatografi som beskrevet i eksempel K4] (6,79 g, 31,7 mmol) ved behandling med tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som en oransje olje (4,57 g, 48%).
MS (ISP) 299,4 [(M+H)<+>].
Eksempel Kl 5
3-[ 3-( 2, 6- dimetvl- pvridin- 4- yl)- fenvn- 3- okso- propionsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No, 150255-96-2] og 4-brom-2,6-dimetylpyridin [ Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 2446 og J. Org. Chem. 1962, 27,1665] i henhold til generelle prosedyre K (metode d, eksempel K8). Oppnådd som en oransje olje.
MS (ISP) 326,4 [(M+H)<+>].
Eksempel K16
3-[ 3-( 6- metvl- pvrazin- 2- vl)- fenvl1- 3- okso- propionsyre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No,150255-96-2] og kommersielt tilgjengelig 2-klor-6-metylpyrazin i henhold til generelle prosedyre K (metode d; eksempel K8). Oppnådd som en lysebrun olje.
MS (ISP) 313,3 [(M+H)<+>].
Eksempel Kl7
3-[ 3-( 2. 5- dimetvl- pvridin- 4- vn- fenvll- 3- okso- propionsyre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No,150255-96-2] og 4-brom-2,5-dimetyl-pyridin [CAS-No. 17117-23-6] i henhold til generelle prosedyre K (metode d; eksempel K8). Oppnådd som en lysegul olje.
MS (ISP) 326,2 [(M+H)<+>].
Eksempel Kl8
3- r3-( 2, 3- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenyll- 3- okso- propionsyre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No, 150255-96-2] og 4-brom-2,3-dimetyl-pyridin [CAS-No. 259807-91-5] i henhold til generelle prosedyre K (metode d; eksempel K8). Oppnådd som en oransje olje.
MS (ISP) 326,3 [(M+H)<+>].
Eksempel Kl9
3-[ 3-( 5- etvl- 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionsvre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No.150255-96-2] og 4-brom-5-etyl-2-metyl-pyridin [CAS-No. 98488-99-4] i henhold til generelle prosedyre K (metode d; eksempel K8). Oppnådd som en oransje olje.
MS (ISP) 340,2 [(M+H)<+>].
Eksempel K20
3-[ 3-( 2- etvl- pvridin- 4- vl)- fenvl]- 3- okso- propionsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No. 150255-96-2] og 4-brom-2-etyl-pyridin [CAS-No. 156761-88-5] i henhold til generelle prosedyre K (metode d; eksempel K8). Oppnådd som en lysebrun olje.
MS (ISP) 326,2 [(M+H)<+>].
Eksempel K21 3 - r3 -( 6- cykloprop yl- p yridin- 3 - vl)- fenyll - 3 - okso- propionsyre tert- butylester Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(6-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-benzonitril [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No. 150255-96-2] (8,82 g, 60 mmol), rå 5-brom-2-cyklopropylpyridin {fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 2,5-dibrompyridin (11,85 g, 50 mmol), cyklopropylsinkklorid (0,4 M i THF, 160 ml, 64 mmol), Pd(PPh3)4 (578 mg, 1 mol%) i THF (55 ml) ble omrørt under Argonatmosfære ved 70 °C i 1,5 timer. Avkjølt til romtemperatur, hellet i mettet NaHC03-løsning, ekstrahert med eter, vasket med saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga en brun olje (12,36 g).} (ca. 60 mmol), Pd(PPh3)4 (1,733 g, 3 mol%) og K2C03 (13,82 g, 100 mmol) i toluen (250 ml), EtOH (22 ml) og H20 (50 ml) ble omrørt ved 80 °C i 14 timer. Avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et brunt, fast stoff, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc] (9,88 g, 44,87 mmol) ved behandling med tert-butyl bromacetat og aktivert sink, fulgt av hydrolyse med 10% HC1 i henhold til generelle prosedyre K (metode d). Oppnådd som et lysegult, fast stoff (9,65 g, 64%).
MS (ISP) 338,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 72 °C.
Eksempel K22
3-[ 3-( 6- isopropvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionsvre tert- butylester Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(6-isopropyl-pyridin-3-yl)-benzonitril [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No. 150255-96-2] (5,78 g, 39,3 mmol), rå 5-brom-2-isopropenyl-pyridin{fremstilt ved den følgende prosedyren: en løsning av tørket ZnCl2 (6,81 g, 50 mmol) i THF (71 ml) ble satt dråpevis til isopropenylmagnesiumbromid-løsning 0,5 M (100 ml, 50 mmol) ved -75 °C og blandingen fikk oppvarmes opptil 23 °C. En løsning av 2,5-dibrompyridin (9,12 g, 35,5 mmol) og Pd(PPh3)4 (450 mg, 0,39 mmol) i THF (50 ml) ble tilsatt dråpevis ved 23 °C og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 20 timer. Avkjølt til romtemperatur, hellet i mettet NaHC03-løsning, ekstrahert med eter, vasket med saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga en brun væske (10,98 g).} (ca. 36 mmol), Pd(PPh3)4 (1,24 g, 3 mol%) og K3P04 (11,38 g, 53,1 mmol) i dioksan (180 ml) ble omrørt ved 90 °C i 18 timer. Avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et brunt, fast stoff, som ble renset ved silikagel
kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc for å oppnå et gult, fast stoff (4,91 g, 22,3 mmol). Dette materialet ble hydrogenen med Pd/C 10 % (0,89 g, 0,84 mmol) i EtOAc (210 ml) ved 23 °C i 28 timer.] (4,71 g, 21,2 mmol) ved behandling med tert-butyl bromacetat og aktivert sink, fulgt av hydrolyse med 10% HC1 i henhold til generelle prosedyre K (metode d). Oppnådd som en lysegul olje (4,95 g, 69%).
MS (ISP) 340 [(M+H)<+>].
Eksempel K23
3- r3-( 6- etvl- pvridin- 3- vl)- fenvl]- 3- okso- propionsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(6-etyl-pyridin-3-yl)-benzonitril [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No. 150255-96-2]
(2,77 g, 18,8 mmol), 5-brom-2-etyl-pyridin [CAS-No. 38749-90-5] (3,24 g, 15,7 mmol), Pd(PPh3)4 (906 mg, 3 mol%) og K3P04 (4,99 g, 23,5 mmol) i dioksan (77 ml) ble omrørt ved 90 °C i 18 timer. Avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et brunt, fast stoff, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc for å oppnå en gul væske.] (1,94 g, 9,32 mmol) ved behandling med tert-butyl bromacetat og aktivert sink, fulgt av hydrolyse med 10% HC1 i henhold til generelle prosedyre K (metode d). Oppnådd som en lysegul olje (2,23 g, 74%).
MS (ISP) 326 [(M+H)<+>].
Eksempel K24
3- 13-( 2- cvano- pvridin- 4- yD- fenyll- 3- okso- propionsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-cyano-pyridin-4-yl)-benzosyre etylester [fremstilt ved den følgende sekvens: 1.) En blanding av 3-pyridin-4-yl-benzosyre etylester [CAS-No. 4385-74-4] (4,711 g, 20,7 mmol) og hydrogenperoksyd (3,4 ml, 33,2 mmol) ble oppvarmet ved 70 °C i 8 dager {etter 4 dager ble ytterligere hydrogenperoksyd (2,1 ml,
20,7 mmol) tilsatt}, deretter ble løsningsmidlet fjernet, vann (to ganger 15 ml) ble tilsatt og flyktige forbindelser ble igjen fjernet. 2.) oppnådd 3-(l-oksy-pyridin-4-yl)-benzosyre etylester (4,763 g, 19,58 mmol), trimetylsilylcyanid (7,35 ml, 58,7 mmol) og trietylamin (5,46 ml, 39,2 mmol) i acetonitril (20 ml) ble tilbakeløpskokt i 22,5 timer. Etter avdampning av løsningsmidlet, ble residuet gjort alkalisk med 3N Na2C03 (130 ml) og ekstrahert fem ganger med diklormetan (120 ml). De samlede organiske lag ble vasket med H2O (100 ml) og saltvann (100 ml), tørket over Na2SC«4. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga en brun rest, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc] (4,51 g, 17,88 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som en gul olje (2,53 g).
MS (ISN) 321,3 [(M-H)"].
Eksempel K25
3- f3-( 6- amino- pwidin- 3- vl)- fenvl1- 3- okso- propionsyre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-benzonitril [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No. 150255-96-2] (17,0 g, 115,7 mmol), 2-amino-5-brom-pyridin [CAS-No. 1072-97-5] (15,64 g, 90,4 mmol), Pd(PPh3)4 (5,0 g, 5 mol%) og 0,4 M Na2CO3-løsning(450 ml) i acetonitril (450 ml) ble omrørt ved 90 °C i 2 dager. Avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et brunt, fast stoff, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc for å oppnå et gult, fast stoff.] (4,34 g, 22,23 mmol) ved behandling med tert-butyl bromacetat og aktivert sink, fulgt av hydrolyse med 10% HC1 i henhold til generelle prosedyre K (metode d). Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (4,41 g, 63%).
MS (ISN) 311,1 [(M-H)-]; Sm.p. 78-80 °C.
Eksempel K26
3-[ 3-( 6- cvano- pvridin- 3- vl)- fenyll- 3- okso- propionsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(6-cyano-pyridin-3-yl)-benzosyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-karboksyfenylboronsyre (2,08 g, 12,51 mmol) og 5-brom-pyridin-2-karbonitril [CAS-No. 97483-77-7] (2,08 g, 11,37 mmol) i acetonitril (55 ml) og 0,4M Na2CC«3 -løsning (55 ml) ble avgasset og Pd(Pli3P)4 (657 mg, 0,57 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 18 timer og inndampet til tørrhet [ Synlett 2000 (6), 829-831]. Residuet ble suspendert i MeOH (300 ml), SOCh (2,61 ml, 36 mmol) ble tilsatt dråpevis ved 23 °C og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23 °C i 3 dager. Konsentrert i vakuum til ca. 100 ml, fortynnet med EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga en brun rest, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc] (1,38 g, 5,79 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som en oransje olje (530 mg).
MS (ISN) 323,3 [(M-H)'].
Eksempel K27
3- Okso- 3-( 3- pyridazin- 3 - vl- fenvl)- propions yre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3 -pyridazin-3-yl-benzosyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-karboksyfenylboronsyre (6,98 g, 42,06 mmol) og 3-klorpyridazin [CAS-No. 1120-95-2] (4,817 g, 42,06 mmol) i acetonitril (210 ml) og 0,4M Na2C03-løsning (210 ml) ble avgasset og Pd(Ph3P)4 (2,43 g, 2,1 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 15 timer og inndampet til tørrhet [ Synlett 2000 (6), 829 - 831]. Residuet ble suspendert i MeOH (500 ml), SOCl2 (15,3 ml, 211 mmol) ble tilsatt dråpevis ved 23 °C og reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 16 timer. Konsentrert i vakuum til ca. 100 ml, fortynnet med EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga en brun rest, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc] (7,35 g, 34,32 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som en gul olje (8,306 g, 81%).
MS (ISP) 299,3 [(M+H)<+>].
Eksempel K28
3- f3-( 6- dimetylamino- pyridin- 3- vl)- fenyll- 3- okso- propionsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(6-dimetylamino-pyridin-3-yl)-benzonitril [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No. 150255-96-2] (6,994 g, 47,6 mmol), (5-brom-pyridin-2-yl)-dimetyl-amin [CAS-No. 26163-07-5]
(7,326 g, 36,6 mmol), Pd(PPh3)4 (2,116 g, 1,83 mmol) og K3P04 (12,436 g, 58,6 mmol) i dioksan (180 ml) ble omrørt ved 90 °C i 24 timer. Avkjølt til romtemperatur, fortynnet
med EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et brunt, fast stoff, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc for å oppnå et gult, fast stoff.] (1,157 g, 5,2 mmol) ved behandling med tert-butyl bromacetat og aktivert sink, fulgt av hydrolyse med 10% HC1 i henhold til generelle prosedyre K (metode d). Oppnådd som en gul olje (1,382 g, 78%).
MS (ISP) 341 [(M+H)<+>].
Eksempel K29
3- r3-( 2- cvklopropvl- pvridin- 3- vl)- fenyll- 3- okso- propionsyre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(2-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-benzonitril [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No. 150255-96-2] (8,82 g, 60 mmol), rå trifluor-metansulfonsyre 2-cyklo-propyl-pyridin-3-ylester{ fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av trifluor-metansulfonsyre 2-brom-pyridin-3-ylester [CAS-No. 157373-97-2] (5,45 g, 17,81 mmol), cyklopropylsinkklorid (0,4 M i THF, 60 ml, 24 mmol), Pd(PPh3)4 (200 mg, 1 mol%) i THF (20 ml) ble omrørt under Argonatmosfære ved 70 °C i 1,5 timer. Avkjølt til romtemperatur, hellet i mettet NaHC03-løsning, ekstrahert med eter, vasket med saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga en gul olje (5,88
g).} (ca. 18 mmol), Pd(PPh3)4 (617 mg, 3 mol%) og K2C03 (4,92 g, 32 mmol) i toluen (90 ml), EtOH (8 ml) og H20 (18 ml) ble omrørt ved 80 °C i 13 timer. Avkjølt til
romtemperatur, fortynnet med EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et brunt, fast stoff, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc] (3,69 g, 16,75 mmol) ved behandling med tert-butylbromacetat og aktivert sink, fulgt av hydrolyse med 10% HC1 i henhold til generelle prosedyre K (metode d). Oppnådd som en gul olje (4,32 g, 76%).
MS (ISN) 336,1 [(M-H)"].
Eksempel K30
3-[ 3-( 4- metvl- pvirdin- 3- vI)- fenvl1- 3- okso- propionsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(4-metyl-pyridin-3-yl)-benzonitril [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No. 150255-96-2]
(8,82 g, 60 mmol), 3-brom-4-metylpyridin [CAS-No. 3430-22-6] (8,60 g, 50 mmol), Pd(PPh3)4 (1,73 g, 3 mol%) og 2M K2C03-løsning (50 ml) i toluen (250 ml) og EtOH (22 ml) ble omrørt ved 80 °C i 3 timer. Avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et brunt, fast stoff, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc] (8,90 g, 45,8 mmol) ved behandling med tert-butyl bromacetat og aktivert sink, fulgt av hydrolyse med 10% HC1 i henhold til generelle prosedyre K (metode d). Oppnådd som en oransje olje (12,22 g, 86%).
MS (ISP) 312,3 [(M-H)-].
Eksempel K31
3-[ 3-( 2- etvl- pyridin- 3- vl)- fenvn- 3- okso- propionsvre tert- butylester Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(2-etyl-pyridin-3-yl)-benzonitril [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No. 150255-96-2]
(3,53 g, 24 mmol), rå trifluor-metansulfonsyre 2-etyl-pyridin-3-ylester{ fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av trifluor-metansulfonsyre 2-brom-pyridin-3-ylester
[CAS-No. 157373-97-2] (6,12 g, 20 mmol), dietylsink (1,1 M i toluen, 11 ml, 12 mmol), Pd(PPh3)4 (230 mg, 1 mol%) i THF (90 ml) ble omrørt under Argonatmosfære ved 70 °C i 1 time. Avkjølt til romtemperatur, hellet i mettet NaHC03-løsning, ekstrahert med eter, vasket med saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga en gul olje (5,10 g).} (ca. 20 mmol), Pd(PPh3)4 (690 mg, 3 mol%) og K2C03 (5,53 g, 40 mmol) i toluen (100 ml), EtOH (9 ml) og H20 (20 ml) ble omrørt ved 80 °C i 4,5 timer. Avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et brunt, fast stoff, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc] (3,44 g, 16,5 mmol) ved behandling med tert-butyl bromacetat og aktivert sink, fulgt av hydrolyse med 10% HC1 i henhold til generelle prosedyre K (metode d). Oppnådd som en gul olje (1,11 g, 21%).
MS (ISP) 326 [(M+H)<+>].
Eksempel K32
3- r3-( 4, 6- dimetyl- pvridin- 3- vl)- fenyll- 3- okso- propionsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(4,6-dimetyl-pyridin-3-yl)-benzonitril [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No. 150255-96-2] (8,82 g, 60 mmol), 5-brom-2,4-dimetyl-pyridin [CAS-No. 27063-92-9] (9,3 g, 50 mmol), Pd(PPh3)4 (1,73 g, 3 mol%) og 2M K2C03-løsning (50 ml) i dioksan (250 ml) og EtOH (22 ml) ble omrørt ved 80 °C i 3,5 timer. Avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et brunt, fast stoff, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc] (8,90 g, 42,7 mmol) ved behandling med tert-butyl bromacetat og aktivert sink, fulgt av hydrolyse med 10% HC1 i henhold til generelle prosedyre K (metode d). Oppnådd som en gul olje (2,73 g, 20%).
MS (EI) 325,1 (M<+>).
Eksempel K33
3-[ 3-( 6- cvklopropvl- 4- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvl]- 3- okso- propionsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(6-cyklopropyl-4-metyl-pyridin-3-yl)-benzonitril [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No. 150255-96-2] (5,15 g, 35 mmol), 5-brom-2-cyklopropyl-4-metyl-pyridin {fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 2,5-dibrom-4-metyl-pyridin [CAS-No. 3430-26-0] (12,55 g, 50 mmol), cyklopropylsinkklorid (0,4 M i THF, 156 ml, 62,5 mmol), Pd(PPh3)4 (580 mg, 1 mol%) i THF (55 ml) ble omrørt under Argonatmosfære
ved 70 °C i 1 time. Avkjølt til romtemperatur, hellet i mettet NaHC03-løsning, ekstrahert med eter, vasket med saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga en gul olje (6,24 g).} (6,19 g, 29,2 mmol), Pd(PPh3)4 (1,01 g, 3 mol%) og 2M K2C03-løsning (29 ml) i toluen (146 ml) og EtOH (13 ml) ble omrørt ved 80 °C i 3 timer.
Avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et brunt, fast stoff, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc] (5,11 g, 21,8 mmol) ved behandling med tert-butylbromacetat og aktivert sink, fulgt av hydrolyse med 10% HC1 i henhold til generelle prosedyre K (metode d). Oppnådd som et gråhvitt, faststoff (1,93 g, 25%).
MS (EI) 351 (M<+>); Sm.p. 65-73 °C.
Eksempel K34
3- 13-( 2- etvl- 6- metyl- pvridin- 4- vl)- fenyll- 3- okso- propionsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-benzonitril [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No. 150255-96-2] (11,31 g, 76,9 mmol), 4-brom-2-etyl-6-metyl-pyridin [CAS-No. 155887-27-7]
(12,83 g, 64,1 mmol), Pd(PPh3)4 (2,22 g, 3 mol%) og K2C03 (17,73 g, 128,2 mmol) i toluen (360 ml), EtOH (29 ml) og H20 (72 ml) ble omrørt ved 80 °C i 2 timer. Avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et brunt, fast stoff, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc] (12,34 g, 55,5 mmol) ved behandling med tert-butyl bromacetat og aktivert sink, fulgt av hydrolyse med 10% HC1 i henhold til generelle prosedyre K (metode d). Oppnådd som en gul olje (15,21 g, 81%).
MS (EI) 339 (M<+>).
Eksempel K35
3-[ 3-( 6- etvl- 4- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvl]- 3- okso- propionsvre tert- butylester Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(6-etyl-4-metyl-pyridin-3-yl)-benzonitril [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No. 150255-96-2] (3,53 g, 24 mmol), 5-brom-2-etyl-4-metyl-pyridin{fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 2,5-dibrom-4-metyl-pyridin [CAS-No. 3430-26-0] (5,0 g, 20 mmol), dietylsink (1,1 M i toluen, 10,9 ml, 12 mmol), Pd(PPh3)4 (231 mg, 1 mol%) i THF (90 ml) ble omrørt under Argonatmosfære ved 70 °C i 0,5 timer. Avkjølt til romtemperatur, hellet i mettet NaHC03-løsning, ekstrahert med eter, vasket med saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum fulgt av silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc ga en fargeløs olje (5,321 g).} (5,321 g, 20 mmol), Pd(PPh3)4 (693 mg, 3 mol%) og K2C03 (5,53 g, 40 mmol) i toluen (100 ml), EtOH (9 ml) og H20 (20 ml) ble omrørt ved 80 °C i 3,5 timer. Avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et brunt, fast stoff, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc] (2,330 g, 10,5 mmol) ved behandling med tert-butyl bromacetat og aktivert sink, fulgt av hydrolyse med 10% HC1
i henhold til generelle prosedyre K (metode d). Oppnådd som en brun olje (2,926 g, 82%).
MS (EI) 339 (M<+>).
Eksempel K36
3- T3 -( 2- cvkloprop vl- 6- metvl- p vridin- 4- yl)- fenyll - 3 - okso- propionsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(2-cyklopropyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-benzonitril [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No. 150255-96-2] (0,71 g, 4,8 mmol), 4-brom-2-cyklopropyl-6-metyl-pyridin {fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 2,4-dibrom-6-metyl-pyridin [CAS-No.
79055-52-0] (1,00 g, 4,0 mmol), cyklopropylsinkklorid (0,4 M i THF, 12,5 ml, 5 mmol), Pd(PPh3)4 (46 mg, 1 mol%) i THF (4,4 ml) ble omrørt under Argonatmosfære ved 70 °C i 1 time. Avkjølt til romtemperatur, hellet i mettet NaHC03-løsning, ekstrahert med eter, vasket med saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga en brun olje.} (ca. 4 mmol), Pd(PPh3)4 (139 mg, 3 mol%) og K2C03 (1,11 g, 8,0 mmol) i toluen (22 ml), EtOH (1,8 ml) og H20 (4,5 ml) ble omrørt ved 80 °C i 2 timer. Avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et brunt, fast stoff, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc] (0,94 g, 4,0 mmol) ved behandling med tert-butyl bromacetat og aktivert sink, fulgt av hydrolyse med 10% HC1 i henhold til generelle prosedyre K (metode d). Oppnådd som en gul olje (1,17 g, 83%).
MS (ISP) 352 [(M+H)<+>].
Eksempel K37
3-[ 3-( 2- isobutvl- pyridin- 4- yl)- fenyll- 3- okso- propionsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No. 150255-96-2] og 4-klor-2-isobutyl-pyridin [D.L. Comins; J. Org. Chem. 50
(1985) 4410] i henhold til generelle prosedyre K (metode d; eksempel K8). Oppnådd som en gul olje.
MS (ISP) 354,3 [(M+H)<+>].
Eksempel K38
3- Okso- 3-[ 3-( 2- trilfuormetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- propionsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No. 150255-96-2] og 4-klor-2-trifluormetyl-pyridin [CAS-No. 131748-14-6] i henhold til generelle prosedyre K (metode d; eksempel K8). Oppnådd som en oransje olje.
MS (ISP) 364,0 [(M-H)-].
Eksempel K39
3-[ 3-( 2- isopropvl- pvridin- 4- vl)- fenvl]- 3- okso- propionsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No. 150255-96-2] og 4-klor-2-isopropyl-pyridin [CAS-No. 98420-91-8] i henhold til generelle prosedyre K (metode d; eksempel K8). Oppnådd som en lysebrun olje.
MS (ISP) 340,3 [(M+H)<+>].
Eksempel K40
( RS)- 3- Okso- 3-{ 3-[ 2-( tetrahvdro- pvran- 2- vloksvmetvl)- pvridin- 4- vl]- fenvl}- propionsvre tert- butvlester
a) Oksydasjon av 3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-benzosyre-metylester (26,2 g, 0,11 mol; eksempel K12) med H202 (30%, 31,5 ml, 0,31 mol) i eddiksyre (117 ml) ved 70 °C i 27
timer og påfølgende omsetning av N-oksydet i eddiksyreanhydrid (22 ml) ved 135 °C i 30 min ga etter vandig opparbeidelse 3-(2-acetoksymetyl-pyridin-4-yl)-benzosyre-metylester (25,3 g, 82%) som en brun olje.
b) Hydrolyse av rå 3-(2-acetoksymetyl-pyridin-4-yl)-benzosyre-metylester (25,3 g, 0,09 mmol) med natriummetanolat (5,4M i metanol, 5 ml) i metanol (100 ml) ved RT i 48
timer førte etter vandig opparbeidelse og rensning ved kolonnekromatografi (etylacetat) til 3-(2-hydroksymetyl-pyridin-4-yl)-benzosyre-metylester (brun olje, 14,7 g, 68%), som ved omsetning med 3,4-dihydro-2H-pyran (9,3 ml, 0,10 mol) i diklormetan (165 ml) ved RT i 22 timer ga etter vandig opparbeidelse og rensning ved kolonnekromatografi (etylacetat) ikke omsatt materiale (9,46 g) og (RS)-3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-benzosyre-metylester (7,88 g, 35%) som en lysebrun olje.
c) Omsetning av (RS)-3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-benzosyre-metylester med tert.-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode d; eksempel
K8) ga tittelforbindelsen som en lysegul olje.
MS (ISP) 412,2 [(M+H)<+>].
Eksempel K41
3- T3 -( 6- metyl- p yrimidin- 4- yl)- fenyll - 3 - okso- propionsyre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(6-metyl-pyrimidin-4-yl)-benzosyre-metylesterester [fremstilt ved den følgende prosedyren: en løsning av 3-klorkarbonyl-benzosyre-metylester (19,9 g, 0,1 mol) i Et20 (20 ml) ble tilsatt ved 5 °C til en løsning av 3-okso-smørsyre tert-butylestermagnesiumsalt [fremstilt fra 3-okso-smørsyre tert-butylester (13,4 ml, 82 mmol) og nyfremstilt magnesiumetoksyd [fra Mg (2,65 g, 109 mol) i etanol (25 ml) / CC14 (0,5 ml) 1 i henhold til Heiv. Chim. Acta 1952, 35, 2280]. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer og deretter hellet på mettet NH4CI-S0I. PH ble satt til 1,6 ved tilsetning av 25% HC1 og blandingen ble ekstrahert med Et20. Oransje olje (27 g) oppnådd ble oppvarmet i toluen (400 ml) i nærvær av p-TsOH monohydrat (0,69 g, 3,6 mmol) til 100 °C i 4 timer. Etter avkjøling, ble løsningsmidlet avdampet i vakuum og residuet ble oppløst i AcOEt. Løsningen ble vasket med mettet NaHC03-sol. og saltvann, tørket over Na2S04 og inndampet i vakuum, hvilket gir 3-(3-okso-butyryl)-benzosyre-metylester (15,6 g). En prøve av dette materialet (3,0 g, 13,6 mmol) ble omrørt med 2N KOH (40 ml) ved romtemperatur i 10 min. Blandingen ble surgjort til pH 1 med 3N HC1 og fellingen ble isolert ved filtrering og utgnidd med AcOEt, hvilket gir 3-(3-okso-butyryl)-benzosyre (2,3 g). En løsning av dette materialet (2,2 g, 11,0 mmol) i formamid (5,3 ml, 132 mmol) ble oppvarmet til 180 °C i 1 time. Blandingen ble avkjølt og fordelt mellom AcOEt og mettet NaHC03-sol. Den vandige fasen ble surgjort med 3N HC1 til pH 2,6 og ekstrahert med AcOEt og det oppnådde råproduktet ble forestret med oppvarmning i MeOH (12 ml)/4N HCl-et20 (3 ml) i 18 timer ved 40 °C, hvilket gir metylesteren som hvite krystaller (0,33 g).] (0,8 g, 3,5 mmol) ved behandling med litiumtert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som en lysegul olje (1,34 g, råprodukt).
Eksempel K42 3 - f 3 -( 2- metvl- p vrimidin- 4- yl)- f enyll - 3 - okso- propionsyre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-metyl-pyrimidin-4-yl)-benzosyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-acetyl-benzosyre (0,82 g, 5 mmol), N-(bis-acetylamino-metyl)-acetamid (0,94 g, 5 mmol) og kons. H2S04 (0,01 ml) ble oppvarmet til 155 °C i 6 timer. Den avkjølte blandingen ble fortynnet med H20 (20 ml) og fellingen ble oppsamlet, tørket og forestret med oppvarmning i MeOH (12 ml)/4N HCl-et20(3 ml) i 20 timer ved 40 °C; hvite krystaller (0,27 g).] (0,80 g, 3,5 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som et gult, fast stoff (1,36 g, råprodukt).
MS (ISP) 313,3 [(M+H)<+>].
Eksempel K43
3- Okso- 3-( 3- pvrimidin- 4- vl- fenyl)- propionsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-pyrimidin-4-yl-benzosyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-acetyl-benzosyre (2,46 g, 15 mmol), N-(bis-formylamino-metyl)-formamid (2,18 g, 15 mmol) og kons. H2SO4 (0,1 ml) ble oppvarmet til 155 °C i 3 timer. Den avkjølte blandingen ble fortynnet med H2O (20 ml) og fellingen ble oppsamlet, tørket og forestret med oppvarmning i MeOH (12 ml)/4N HCl-et20 (3 ml) i 20 timer ved 40 °C; hvitt fast stoff (1,06 g).] (0,90 g, 4,2 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som en lysegul olje (1,58 g, råprodukt).
MS (ISP) 299,4 [(M+H)<+>].
Eksempel K44
3- Okso- 3-( 3- pvrimidin- 2- vl- fenyl)- propionsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-pyrimidin-2-yl-benzosyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: 3-pyrimidin-2-yl-benzosyre (3,0 g) ble forestret med oppvarmning i MeOH (160 ml)/4N HCl-et2O(40 ml) i 16 timer ved 40 °C ; hvite krystaller (1,99 g).] (1,99 g, 9,3 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som en lysegul olje (3,24 g, råprodukt).
MS (ISP) 299,4 [(M+H)<+>].
Eksempel K45
3-[ 3-( 2- amino- 6- metvl- pvrimidin- 4- vl)- fenyll- 3- okso- propionsyre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-amino-6-metyl-pyrimidin-4-yl)-benzosyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: Til en løsning av 3-(3-okso-butyryl)-benzosyre (2,06 g, 10 mmol) og guanidinhydroklorid (0,96 g, 10 mmol) i H20 (10 ml) ble det tilsatt 2N NaOH (3 ml) og blandingen ble omrørt ved 100 °C i 72 timer, pH i blandingen ble holdt ved 6-7 ved leilighetsvis tilsetning av 2N NaOH. Etter avkjøling til romtemperatur, ble pH satt til 3 med 3N HC1 og fellingen ble oppsamlet, tørket og forestret med omrøring i IN HCl-MeOH (40 ml) i 3 d ved romtemperatur. Råproduktet ble renset ved kromatografi (silikagel, AcOEt), hvilket gir metylesteren som et gult fast
stoff (0,61 g).] (0,73 g, 3 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som en lysegul olje (0,85 g).
MS (ISP) 328,4 [(M+H)<+>J.
Eksempel K46
3- r3-( 3- metvl- ri, 2. 41triazin- 6- vl)- fenvll- 3- okso- propionsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(3-metyl-[l,2,4]triazin-6-yl)-benzosyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: Til en løsning av 3-bromacetyl-benzosyre (2,43 g, 10 mmol) i DMSO (17 ml) ble det tilsatt 48% vandig HBr (3,4 ml) og blandingen ble omrørt ved 55 °C i 0,5 timer. Den avkjølte blandingen ble fordelt mellom AcOEt og H2O, det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket og inndampet i vakuum og den faste residuet ble utgnidd med Et20/heksan, hvilket gir 3-oksoacetyl-benzosyre (1,08 g) som et hvitt, fast stoff. En løsning av dette materialet (3,92 g, 20 mmol) og acetylhydrazid (1,63 g, 22 mmol) i MeOH (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet i vakuum og residuet ble oppvarmet i en autoklav i 5N NH3-MeOH (30 ml) ved 150 °C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt og fordelt mellom AcOEt og mettet NaHC03-løsning. Den vandige fasen ble surgjort til pH 3 med 3N HC1 og ekstrahert med AcOEt. Råproduktet oppnådd fra AcOEt ekstrakten ble forestret med oppvarmning i IN HCl-MeOH (80 ml) i 18 timer ved 50 °C og rå ester oppnådd ble
renset ved kromatografi (silikagel, AcOEt), hvilket gir metylesteren som et lysegult fast stoff (0,45 g).] (0,8 g, 3,5 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som et gult, fast stoff (1,34 g, råprodukt).
MS (ISP) 314,3 [(M+H)<+>].
Eksempel K47
3-[ 3-( 5. 6- dimetyl-[ 1. 2, 41triazin- 3- vl)- fenvH- 3- okso- propionsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(5,6-dimetyl-[l,2,4]triazin-3-yl)-benzosyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: en løsning av 3-klorkarbonyl-benzosyre-metylester (31,6 g, 0,15 mol) i Et20 (0,15 1) ble tilsatt over 15 min ved 0-5 °C til en løsning av hydrazinekarboksylsyre tert-butylester (19,9 g, 0,1 mol) og pyridin (13,3 ml, 0,165 mol) i Et2O(0,6 1). Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0 °C og i 1 time ved romtemperatur, fortynnet med AcOEt og vasket suksessivt med IN HC1, mettet NaHC03- sol. og saltvann. Det organiske laget ble tørket og inndampet, hvilket gir 3-(N'-tert-butoksykarbonyl-hydrazinokarbonyl)-benzosyre (31,5 g) som hvitt fast stoff. En prøve av dette materialet (29,4 g, 0,1 mol) ble omrørt i en blanding av MeOH (0,11) og 1 N KOH (0,21) i 18 timer ved romtemperatur Løsningen ble konsentrert i vakuum og deretter vasket med AcOEt. Den vandige fasen ble surgjort til pH 1 med 3N HC1 og fellingen dannet ble isolert ved filtrering, tørket og deretter omrørt med TFA (0,3 1) ved romtemperatur i 40 min. Blandingen ble inndampet i vakuum og residuet ble utgnidd med Et20/EtOH (10:1), hvilket gir 3-hydrazinokarbonyl-benzosyre som et hvitt, fast stoff (16,2 g). En løsning av dette materialet (3,6 g, 20 mmol) og 1,3-butandion (1,89 g, 22 mmol) i MeOH (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet i vakuum og residuet ble oppvarmet i en autoklav i 5N NH3-MeOH (30 ml) ved 150 °C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt og fordelt mellom AcOEt og mettet NaHC03-løsning. Den vandige fasen ble surgjort til pH 3 med 3N HC1 og ekstrahert med AcOEt. Råproduktet oppnådd fra AcOEt ekstrakten ble forestret med oppvarmning i IN HCl-MeOH (80 ml) i 18 timer ved 50 °C. Råproduktet ble renset ved kromatografi (silikagel, AcOEt), hvilket gir metylesteren som et lyse gult fast stoff (1,21 g).] (1,21 g, 5 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (1,78 g, råprodukt).
MS (ISP) 328,4 [(M+H)<+>].
Eksempel K48
3- 13-( 6- metvl- dimetvlamino- pvrimidin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionsyre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-dimetylamino-6-metyl-pyrimidin-4-yl)-benzosyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av NaH (50% dispersjon i mineralolje, 1,56 g, 32,5 mmol) i 2-propanol (45 ml) ble omrørt ved 50 °C i 10 min. N-metylguanidinhydroklorid (3,3 g, 30 mmol) ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 10 min. Etter tilsetning av 3-(3-okso-butyryl)-benzosyre (3,1 g, 15 mmol), ble blandingen omrørt ved 80 °C i 48 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble H20 (100 ml) tilsatt og blandingen ble konsentrert i vakuum til et volum på ca. 80 ml. pH ble satt til 2,5 med 25% HC1 og fellingen ble oppsamlet, tørket og deretter forestret med omrøring i IN HCl-MeOH (30 ml) i 60 timer ved romtemperatur. Råproduktet ble renset ved kromatografi (silikagel, AcOEt), hvilket gir metylesteren som et lyse gult fast stoff (0,27 g).] (0,26 g, 1 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som en lysegul olje (0,38 g, råprodukt).
Eksempel K49
3-[ 3-( 6- metvl- 2- dimetvlamino- pvrimidin- 4- yl)- fenvll- 3- okso- propionsyre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-metylamino-6-metyl-pyrimidin-4-yl)-benzosyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av NaH (50% dispersjon
i mineralolje, 1,56 g, 32,5 mmol) i 2-propanol (45 ml) ble omrørt ved 50 °C i 10 min. 1,1- Dimetylguanidin sulfat (4,08 g, 15 mmol) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i 10 min. Etter tilsetning av 3-(3-okso-butyryl)-benzosyre (3,1 g, 15 mmol), ble blandingen omrørt ved 80 °C i 40 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble H2O (100 ml) tilsatt og blandingen ble konsentrert i vakuum til et volum på ca. 80 ml. pH ble satt til 2,8 med 25% HC1 og fellingen dannet ble oppsamlet, tørket og deretter forestret med omrøring i IN HCl-MeOH (30 ml) i 18 timer ved romtemperatur. Råproduktet ble renset ved kromatografi (silikagel, AcOEt), hvilket gir metylesteren som hvitt fast stoff (0,49 g).]
(0,48 g, 1,77 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som en gul olje (0,70 g, råprodukt).
MS (ISP) 356,2 [(M+H)<+>].
Eksempel K50
3- ( 3- r2-( 2- hvdroksv- etvlamino)- 6- metyl- pvrimidin- 4- vll- fenyl} - 3- okso- propionsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra rac-3-{6-metyl-2-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etylamino]-pyrimidin-4-yl}-benzosyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-karboksyfenylboronsyre (8,3 g, 50,0 mmol), 2,4-diklor-6-metylpyrimidin (8,15 g, 50,0 mmol) og Na2C03 (9,5 g, 90 mmol) i acetonitril (160 ml)/H20 (80 ml) ble avgasset og Pd(PPh3)4 (0,87 g, 0,75 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 18 timer ved 85 °C i en atmosfære av nitrogen og deretter konsentrert i vakuum til et volum på ca. 100 ml H2O (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med AcOEt (50 ml). PH i den vandige fasen ble satt til 2,5 ved tilsetning av 25% HC1 og fellingen ble oppsamlet og tørket, hvilket gir 3-(2-klor-6-metyl-pyrimidin-4-yl)-benzosyre (9,1 g) som et hvitt, fast stoff. En prøve av dette materialet (1,49 g, 6 mmol) ble oppvarmet i 2-amino-etanol (3,6 ml) ved 80 °C i 1 time. Blandingen ble inndampet i vakuum og den gjenværende oljen ble omrørt i IN HCl-MeOH (20 ml) i 18 timer ved 40 °C . Råproduktet (1,36 g) og 3,4-dihydro-2H-pyran (0,86 ml, 9,5 mmol) ble omrørt i AcOEt (10 ml)/4N HCl-et20(l,3 ml) i 4 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med AcOEt og vasket med mettet NaHC03-sol. og saltvann. Det organiske laget ble tørket over Na2S04, inndampet i vakuum og residuet ble renset ved kromatografi (silikagel, AcOEt/heksan 1:1), hvilket gir metylesteren som lyse gul olje (1,53 g).] (1,53 g, 4,1 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som en lysegul olje (1,62 g).
MS (ISP) 456,4 [(M+H)<+>].
Eksempel K51
3- ( 3-[ 2-( 2- metoksv- etvlamino)- 6- metyl- pvrimidin- 4- vll- fenvl) - 3- okso- propionsyre tert-butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-[2-(2-metoksy-etylamino)-6-metyl-pyrimidin-4-yl]-benzosyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: 3-(2-klor-6-metyl-pyrimidin-4-yl)-benzosyre (1,49 g, 6 mmol) ble oppvarmet i 2-metoksy-etylamin (5,2 ml) til 80 °C i 2,5 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum og den gjenværende oljen ble omrørt i IN HCl-MeOH (20 ml) i 18 timer ved 40 °C, hvilket gir metylesteren som et lyse gult fast stoff (1,29 g).] (1,29 g, 4,3 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som en lysegul olje (1,44 g).
MS (ISP) 386,3 [(M+H)<+>J.
Eksempel K52
3-[ 3-( 6- metvl- 2- morfolin- 4- vl- pvirmidin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionsyre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl)-benzosyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: 3-(2-klor-6-metyl-pyrimidin-4-yl)-benzosyre (1,49 g, 6 mmol) ble oppvarmet i morfolin (5,2 ml) til 120 °C i 16 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum og den gjenværende oljen ble omrørt i IN HCl-MeOH (20 ml) i 20 timer ved 40 °C, hvilket gir metylesteren som et lyse gult fast stoff (1,19 g).] (1,13 g, 4,3 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som et lysegult, fast stoff (1,66 g).
MS (ISP) 398,5 [(M+H)<+>].
Eksempel K53
3-[ 3-( 6- amino- pvrimidin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra rac-3-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-benzosyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-karboksyfenyl-boronsyre (8,3 g, 50 mmol), 4,6-diklor-pyrimidin (7,45 g, 50 mmol) og Na2C03 (9,5 g, 90 mmol) i CH3CN (160 ml)/H20 (80 ml) ble avgasset og Pd(PPh3)4 (1,16 g, 1,0 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 18 timer ved 85 °C i en atmosfære av nitrogen og deretter konsentrert i vakuum til et volum på ca. 100 ml. H2O (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med AcOEt (50 ml). PH i den vandige fasen ble satt til 4,2 ved tilsetning av 25% HC1 og fellingen dannet ble oppsamlet og tørket, hvilket gir 3-(6-klor-pyrimidin-4-
yl)-benzosyre (8,84 g) som et hvitt, fast stoff. En prøve av dette materialet (0,75 g, 3,2 mmol) ble omrørt i 25% vandig NH3 (5 ml) i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet i vakuum og residuet ble omrørt i IN HCl-MeOH (10 ml) i 72 timer ved 50 °C. Råproduktet ble renset ved kromatografi (silikagel, AcOEt/heksan 1:1), hvilket gir metylesteren som gult fast stoff (0,54 g).] (0,62 g, 2,7 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som et lysegult, fast stoff (0,29 g).
MS (ISP) 314,2 [(M+H)<+>].
Eksempel K54
3-[ 3-( 6- metvlamino- pvrimidin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionsyre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-[6-metylamino-pyrimidin-4-yl]-benzosyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: 3-(6-klor-pyrimidin-4-yl)-benzosyre (1,49 g, 6 mmol) ble oppvarmet i 40% vandig metylamin (5 ml) til 80 °C i 14 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum og den gjenværende oljen ble omrørt i IN HCl-MeOH (10 ml) i 36 timer ved 50 °C. Råproduktet ble renset ved kromatografi (silikagel, AcOEt), hvilket gir metylesteren som gult fast stoff (0,62 g).] (0,60 g, 2,4 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som et hvitt, fast stoff (0,72 g).
MS (ISP) 328,4 [(M+H)<+>].
Eksempel K55
3-[ 3-( 6- dimetvlamino- pvrimidin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionsvre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl)-benzosyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: 3-(6-klor-pyrimidin-4-yl)-benzosyre (1,0 g, 4,3 mmol) ble oppvarmet i 5,6M dimetylamin-etOH (5 ml) til 80 °C i 1,5 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum og den gjenværende oljen ble omrørt i IN HCl-MeOH (10 ml) i 72 timer ved 50 °C . Råproduktet ble renset ved kromatografi (silikagel, AcOEt), hvilket gir metylesteren som gult fast stoff (0,43 g).] (0,39 g, 1,5 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som et lysegult, fast stoff (0,45 g).
MS (ISP) 342,3 [(M+H)<+>].
Eksempel K56
3- 13- r6-( 2- metoksv- etvlamino)- pyrimidin- 4- yll- fenvl} - 3- okso- propionsyre tert-butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-[6-(2-metoksy-etylamino)-pyrimidin-4-yl]-benzosyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: 3-(6-klor-pyrimidin-4-yl)-benzosyre (1,0 g, 4,3 mmol) ble oppvarmet i 2-metoksy-etylamin (5 ml) til 80 °C i 1 time. Blandingen ble inndampet i vakuum og den gjenværende oljen ble omrørt i IN HCl-MeOH (25 ml) i 18 timer ved 50 °C. Råproduktet ble renset ved kromatografi (silikagel, AcOEt-heksan 1:1), hvilket gir metylesteren som et lyse gult fast stoff (0,67 g).] (0,66 g, 2,3 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som en lysegul olje (0,93 g, ikke ra).
MS (ISP) 372,3 [(M+H)<+>].
Eksempel K57
3-[ 2. 3' lBipvridinvl- 4- yl- 3- okso- propionsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2,3']bipyridinyl-4-karboksylsyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av pyridin-3-boronsyre (0,7 g, 5,7 mmol), 2-brom-isonikotinsyre (1,15 g, 5,7 mmol) og K2C03 (0,63 g, 4,6 mmol) i CH3CN (120 ml) /H20 (10 ml) ble avgasset og Pd(PPh3)4 (0,13 g, 0,11 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved 80 °C i en atmosfære av nitrogen og deretter konsentrert i vakuum til et volum på ca. 10 ml. pH ble satt til 6 ved tilsetning av 3N HC1 og løsningen ble deretter inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble omrørt i IN HCl-MeOH (23 ml) i 65 timer ved 50 °C. Råproduktet ble renset ved kromatografi (silikagel, AcOEt/cykloheksan 1:1), hvilket gir metylesteren som en lyse gul olje (0,37 g).] (044 g, 2,1 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som en lysegul olje (0,62 g, råprodukt).
MS (ISP) 299,3 [(M+H)<+>J.
Eksempel K58
3-[ 2. 4' lBipvridinvl- 4- vl- 3- okso- propionsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2,4']bipyridinyl-4-karboksylsyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av pyridin-4-boronsyre (0,7 g, 5,7 mmol), 2-brom-isonikotinsyre (1,15 g, 5,7 mmol) og K2C03 (0,63 g, 4,6 mmol) i CH3CN (120 ml) /H20 (10 ml) ble avgasset og Pd(PPh3)4 (0,13 g, 0,11 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved 80 °C i en atmosfære av nitrogen og deretter konsentrert i vakuum til et volum på ca. 10 ml. pH ble satt til 6 ved tilsetning av 3N HC1 og løsningen ble deretter inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble omrørt i IN HCl-MeOH (23 ml) i 65 timer ved 50 °C. Råproduktet ble renset ved kromatografi (silikagel, AcOEt/cykloheksan 1:1), hvilket gir metylesteren som en lyse gul olje (0,37 g).] (0,21 g, 1,0 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som en lysegul olje (0,45 g, råprodukt).
MS (ISP) 299,3 [(M+H)<+>].
Eksempel K59
3-( 2'- metvl- r2. 4' lbipvridinvl- 4- vl)- 3- okso- propionsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2'-metyl-[2,4']bipyridinyl-4-karboksylsyre-metylester [fremstilt ved den følgende prosedyren: En avkjølt løsning av 4-brom-2-metyl-pyridin (2,75 g) i Et20 (26 ml) ble tilsatt ved -78 °C over til en løsning av 1,6 M butyllitium/heksan (12 ml) i Et20 (50 ml). Løsningen ble omrørt i 20 min ved -78 °C. Triisopropylborat (4,8 ml, 20,8 mmol) ble tilsatt og blandingen fikk oppvarmes opptil romtemperatur over 1 time og deretter omrørt i 18 timer. H20 (13 ml) ble tilsatt og lagene ble separert. Det organiske laget ble ekstrahert med 0,5N NaOH (25 ml) og de samlede vandige lag ble surgjort til pH 6 med 2N HC1 og deretter ekstrahert med AcOEt (200 ml). Den organiske ekstrakten ble tørket og inndampet i vakuum og residuet ble utgnidd med Et20, hvilket gir pyridin-2-metyl-4-boronsyre (0,36 g). En blanding av dette materialet (0,36 g, 2,6 mmol), 2-brom-isonikotinsyre (0,53 g, 2,6 mmol) og K2CO3 (0,29 g, 2,1 mmol) i CH3CN (9 ml) /H20 (4,5 ml) ble avgasset og Pd(PPh3)4 (0,12 g, 0,1 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 70 timer ved 80 °C i en atmosfære av nitrogen og deretter konsentrert i vakuum til et volum på ca. 5 ml. pH ble satt til 6 ved tilsetning av 3N HC1 og løsningen ble deretter inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble omrørt i IN HCl-MeOH (30 ml) i 20 timer ved 50 °C . Råproduktet ble renset ved kromatografi (silikagel, AcOEt/cykloheksan 1:1), hvilket gir metylesteren som en lyse gul olje (0,22 g).] (0,16 g, 0,71 mmol) ved behandling med litium tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode b). Oppnådd som et hvitt fast stoff (0,38 g).
MS (ISP) 313,3 [(M+H)<+>].
Eksempel K60
3 - f3 -( 2- cykloprop yl- p yridin- 4- vl)- fenyll - 3 - okso- propionsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(2-cyklopropyl-pyridin-4-yl)-benzonitril [fremstilt ved de følgende sekvens: 1.) En blanding av 3-cyanofenylboronsyre [CAS-No. 150255-96-2] (23,14 g, 158 mmol), 2-klor-4-jod-pyridin [CAS-No. 153034-86-7] (35,92 g, 150 mmol), NaHC03 (30,24 g, 360 mmol) og PPh3 (1,31 g, 3,3 mol%) i DME (750 ml) og H20 (360 ml) ble grundig avgasset ved 23 °C før Pd(OAc)2 (337 mg, 1 mol%) ble tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt i 5 timer. Hellet i is, mettet med fast stoff NaCl, ekstrahert med EtOAc (2 x 1000 ml), de samlede organiske lag ble tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et gult, fast stoff. Oppløst i varm EtOAc (ca. 200 ml), tilsatt heptan (ca. 350 ml), fikk avkjøles til romtemperatur, presipitatet ble filtrert av, vasket med heptan/EtOAc 3:2, tørket i HV, hvilket gir et lysegult, fast stoff (28,11 g). 2.) En blanding av det resulterende 3-(2-klor-pyridin-4-yl)-benzonitril (4,29 g, 20 mmol), cyklopropylsinkklorid (0,4 M i THF, 62,5 ml, 25 mmol), Pd(PPh3)4 (690 mg, 3 mol%) i THF (22 ml) ble omrørt under Argonatmosfære ved 70 °C i 2 timer. Avkjølt til romtemperatur, hellet i mettet NaHC03-løsning, ekstrahert med eter, vasket med saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et lysegult, fast stoff (2,98 g).] (3,19 g, 14,5 mmol) ved behandling med tert-butyl bromacetat og aktivert sink, fulgt av hydrolyse med 10% HC1 i henhold til generelle prosedyre K (metode d). Oppnådd som en gul olje (3,37 g, 69%).
MS (ISN) 336 [(M-H)-].
Eksempel K61 3 - [ 3 -( 2- cyklopentvl- p vridin- 4- yl)- fenyll - 3 - okso- propionsyre tert- butylester Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(2-cyklopentyl-pyridin-4-yl)-benzonitril [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-(2-klor-pyridin-4-yl)-benzonitril (jf. Eksempel K60) (4,29 g, 20 mmol), cyklopentylsinkbromid (0,5 M i THF, 50 ml, 25 mmol), Pd(PPh3)4 (690 mg, 3 mol%) i THF (20 ml) ble omrørt under Argonatmosfære ved 70 °C i 2 timer. Avkjølt til romtemperatur, hellet i mettet NaHC03-løsning, ekstrahert med eter, vasket med saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum fulgt av silikagel kolonnekromatografi ga en oransje olje (1,63 g).] (1,60 g, 6,44 mmol) ved behandling med tert-butyl bromacetat og aktivert sink, fulgt av hydrolyse med 10% HC1 i henhold til generelle prosedyre K (metode d). Oppnådd som en gul olje (1,45 g, 62%).
MS (ISN) 364,3 [(M-H)"].
Eksempel K62
3- 13- f2- Morfolin- 4- vl- pvridin- 4- vn- fenvll- 3- okso- propionsvre tert- butylester Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(2-morfolin-4-yl-pyridin-4-yl)-benzonitril [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-(2-klor-pyridin-4-yl)-benzonitril (jf. Eksempel K60) (3 x 800 mg, 11,81 mmol) og morfolin (3x4 ml, 137,74 mmol) ble bestrålet i mikrobølge ved 200 °C i 15 min hver. Blandingene ble hellet i vann og ekstrahert med EtOAc, det organiske laget ble vasket med saltvann og tørket over MgS04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum fulgt av silikagel kolonnekromatografi ga et hvitt, fast stoff (2,08 g).] (2,00 g, 7,54 mmol) ved behandling med tert-butyl bromacetat og aktivert sink, fulgt av hydrolyse med 10% HC1 i henhold til generelle prosedyre K (metode d). Oppnådd som en gul olje (2,60 g, 90%).
MS (ISP) 383,3 [(M+H)<+>].
Eksempel K63
3- Okso- 3-[ 3-( 2- pvrrolidin- l- vl- pvridin- 4- vl)- fenvll- propionsvre tert- butylester Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(2-pyrrolidin-l-yl-pyridin-4-yl)-benzonitril [fremstilt ved den følgende prosedyren: En blanding av 3-(2-klor-pyridin-4-yl)-benzonitril (jf. Eksempel K60) (3,59 g, 16,72 mmol) og pyrrolidin (15 ml) ble bestrålet i mikrobølge ved 200 °C i 4-15 min. Blandingene ble hellet i vann og ekstrahert med EtOAc, det organiske laget ble vasket med saltvann og tørket over MgS04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum fulgt av silikagel kolonnekromatografi ga et lysegult, fast stoff.]
(1,18 g, 4,73 mmol) ved behandling med tert-butyl bromacetat og aktivert sink, fulgt av hydrolyse med 10% HC1 i henhold til generelle prosedyre K (metode d). Oppnådd som en gul olje (1,31 g, 76%).
MS (ISP) 367 [(M+H)<+>].
Eksempel K64
( RS)- 3-( 3-[ 2- metvl- 6-( tetrahvdro- pvran- 2- vloksvmetvl)- pvridin- 4- vl]- fenvl)- 3- okso-propions<y>re tert- butylester
a) Oksydasjon av 3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-benzosyre-metylester (28,8 g, 0,12 mol; fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 3-karboksyfenylboronsyre [CAS-No,25487-66-5]
og 4-brom-2,6-dimetylpyridin [Chem. Pharm. Bull. 38 (1990) 2446 og J. Org. Chem. 27
(1962) 1665] som beskrevet i 3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-benzosyre-metylester i eksempel K12) med H202 (30%, 36,5 ml, 0,36 mol) i eddiksyre (117 ml) ved 70 °C i 27 timer og påfølgende omsetning av N-oksydet i eddiksyreanhydrid (31 ml) ved 135 °C i 30 min ga etter vandig opparbeidelse 3-(2-acetoksymetyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-benzosyre-metylester (29,2 g, 82%) som en brun olje.
b) Hydrolyse av rå 3-(2-acetoksymetyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-benzosyre-metylester (17,5 g, 58,5 mmol) med natriummetanolat (5,4M i metanol, 3,2 ml) i metanol (65 ml) ved RT
i 24 timer førte etter vandig opparbeidelse og rensning ved kolonnekromatografi (etylacetat) til 3-(2-hydroksymetyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-benzosyre-metylester (gult fast stoff, Sm.p. 147 °C; 9,52 g, 63%), som ved omsetning med 3,4-dihydro-2H-pyran (15 ml, 166 mmol) i THF (90 ml) ved RT i 5d ga etter vandig opparbeidelse og rensning ved kolonnekromatografi (etylacetat) (RS)-3-[2-metyl-6-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-benzosyre-metylester (12,4 g, 98%) som en gul olje. c) Omsetning av (RS)-3-[2-metyl-6-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-benzosyre-metylester med tert-butylacetat i henhold til generelle prosedyre K (metode d;
eksempel K8) ga tittelforbindelsen som en gul olje.
MS (ISP) 426,6 [(M+H)<+>].
De følgende metoder angår fremstilling av 6-aryl-2,2-dimetyl-[l,3]dioxin-4-oner (generelle formel IV), som tjener som byggeblokker i syntesen av målforbindelsene (Synteseskjema H).
Generell prosedyre L
Fremstilling av 6- arvl- 2, 2- dimetyl- ri, 31dioxin- 4- oner
Metode a)
6-aryl-2,2-dimetyl-[l,3]dioxin-4-ones ble fremstilt fra 3-aryl-3-okso-propionsyrer og katalytisk mengde av kons. H2SO4 eller trifluoreddiksyre (TFA) i isopropenylacetat ved 23 °C i henhold til Chem. Pharm. Bull. 1983, 31,1896. Sluttproduktene ble renset ved silikagel kolonnekromatografi med heksan/EtOAc.
Metode b)
6-aryl-2,2-dimetyl-[l,3]dioxin-4-oner ble fremstilt fra tert-butyl 3-aryl-3-okso-propionater ved behandling med trifluoreddiksyreanhydrid (TFAA) i en blanding av TFA og aceton ved 23 °C i henhold til Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2253. Sluttprodukter ble hvis nødvendig renset ved silikagel kolonnekromatografi med heksan/EtOAc.
Generell prosedyre M
Fremstilling av { 2- r3- arvl- 3- okso- propionvlaminol- fenvll- karbaminsyre tert- butvlestere ved omsetning av ( 2- amino- fenyl)- karbaminsvre tert- butylestere med etyl eller tert- butvl 3- arvl- 3- okso- propionater eller 6- arvl- 2, 2- dimetvl- r 1. 31dioxin- 4- oner En blanding av (2-amino-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester eller (1,0-1,2 mmol) og (1,0-1,5 mmol) etyl eller tert-butyl 3-aryl-3-okso-propionat eller 6-aryl-2,2-dimetyl-[l,3]dioxin-4-on ble oppvarmet i toluen eller xylen (4-8 ml) til 80 °C til 150 °C inntil tic viste fullstendig forbruk av den mindre komponenten. Løsningen fikk avkjøles til 23 °C, hvoretter produktet generelt krystalliserte (i tilfeller hvor krystallisering ikke skjedde ble den fremkalt ved tilsetning av heksan eller eter, alternativt ble reaksjonsblandingen direkte underkastet silikagel kolonnekromatografi). Det faste stoffet ble filtrert fra, vasket med eter eller blandinger av eter/heksan og tørket i vakuum, hvilket gir {2-[3-aryl-3-okso-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylestere, som ble anvendt direkte i de følgende trinn eller - hvis nødvendig - ble renset ved omkrystallisering eller ved silikagel kolonnekromatografi.
Eksempel Ml
15- dimetvlamino- 2- r3- okso- 3-( 3- pvridin- 3- yl- fenvl)- propionvlaminol- 4- trilfuormetyl-fenvll- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl) (262 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et rosa skum (335 mg).
MS (ISP) 543,3 [(M+H)<+>].
Eksempel M2
i5- dimetvlamino- 2- r3- okso- 3-( 3- pvridin- 4- vl- fenvl)- propionvlamino1- 4- trilfuormetyl-fenvl) - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl) (239 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K2) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et oransje, fast stoff (324 mg).
MS (ISN) 541 [(M-H)-]; Sm.p. 161 °C.
Eksempel M3
f 5- dimetvlamino- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 2- vl- fenvl)- propionvlaminol- 4- trilfuormetyl-fenvll- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl) (239 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K3) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et rosa, fast stoff (295 mg).
MS (ISN) 541,0 [(M-H) ]; Sm.p. 169 °C.
Eksempel M4
l4- fluor- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- propionvlamino1- fenvl)- karbaminsvre tert-butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-fluor-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J2) (83 mg, 0,37 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (109 mg, 0,37 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en lyse gul amorft substans (127 mg).
MS (ISP) 450 [(M+H)<+>].
Eksempel M5
( 4- fluor- 2- r3- okso- 3-( 3- pvridin- 4- vl- fenvl)- propionvlaminol- fenyl 1 - karbaminsyre tert-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-fluor-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J2) (170 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K2) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (251 mg).
MS (ISP) 450,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 110-115 °C.
Eksempel M6
( 2- ( 3-[ 3-( 6- metyl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino) - 4- trifluormetyl- fenvl)-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (207 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K4) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (399 mg).
MS (ISN) 512,2 [(M-H)-]; Sm.p. 74-76 °C.
Eksempel M7
( 5- dimetvlamino- 2- ( 3-[ 3-( 6- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino) - 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl) (239 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K4) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et rosa, fast stoff (358 mg).
MS (ISN) 555,1 [(M-H) ].
Eksempel M8
( 4- fluor- 2- { 3- r3-( 6- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlamino 1- fenvD-karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-fluor-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J2) (170 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K4) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (323 mg).
MS (ISN) 462,5 [(M-H)-].
Eksempel M9
( 2'- fluor- 3-( 3-[ 3-( 6- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvl1- 3- okso- propionvlaminol- bifenyl- 4- yl)-karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3-amino-2'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester [CAS-No. 335255-65-7] (227 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K4) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult, fast stoff (347 mg).
MS (ISN) 538,2 [(M-H) ]; Sm.p. 86-88 °C.
Eksempel M10
( 5- dimetvlamino- 2- f 3-[ 3-( 2- metvl- pwidin- 3- vD- fenvll- 3- okso- propionylamino) - 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl) (239 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K5) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et rosa, fast stoff (389 mg).
Sm.p. 87-91 °C.
Eksempel Mil
( 2-( 3- r3-( 6- metvl- pvridazin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlaminol- 4- trifluormetvl- fenvl)-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (207 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyridazin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K6) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (332 mg).
MS (ISP) 515 [(M+H)<+>]; Sm.p. 174 °C.
Eksempel M12
( 5- dimetvlamino- 2-( 3- r3-( 6- metvl- pvridazin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino)- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl) (239 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyridazin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K6) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (254 mg).
MS (ISP) 558 [(M+H)<+>]; Sm.p. 145 °C.
Eksempel Ml3
( 2'- fluor- 3- f 3- r3-( 6- metvl- pvridazin- 3- yl)- fenvll- 3- okso- propionvlamino) - bifenyl- 4- vD-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3-amino-2'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester [CAS-No. 335255-65-7] (227 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyridazin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K6) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf gul substans (330 mg).
MS (ISP) 541 [(M+H)<+>].
Eksempel M14
( 2- 13- r3-( 2- metvl- pvridin- 3- vl)- fenyll- 3- okso- propionvlamino I - 4- trifluormetvl- fenyl)-karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (207 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K5) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en lysegul olje (322 mg).
MS (ISP) 514,3 [(M+H)<+>].
Eksempel M15
( 4- fluor- 2-{ 3-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 3- ylVfenvn- 3- okso- propionylamino|- fenyl)-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-fluor-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J2) (170 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K5) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (308 mg).
MS (ISP) 462,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 74-78 °C.
Eksempel M16
( 2'- fluor- 3-{ 3- r3-( 2- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlaminol- bifenyl- 4- vl)-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3-amino-2'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester [CAS-No. 335255-65-7] (227 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K5) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult, fast stoff (381 mg).
MS (ISP) 538,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 48-54 °C.
Eksempel M17
12- r3- Okso- 3-( 3- pvridin- 4- vl- fenvl)- propionvlaminol- 4- trifluormetvl- fenyl) - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) og 3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K2) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (275 mg).
MS (ISP) 500 [(M+H)<+>].
Eksempel Ml8
12'- fluor- 3- r3- okso- 3-( 3- pvridin- 4- vl- fenvl)- propionylaminol- bifenvl- 4- yl I - karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3-amino-2'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester [CAS-No. 335255-65-7] og 3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K2) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult, fast stoff (410 mg).
MS (ISP) 526 [(M+H)<+>].
Eksempel M19
{ 4- klor- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 4- vl- fenvl)- propionvlamino1- fenvl)- karbaminsvre tert-butylester
Fremstilt fra (2-amino-4-klor-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J4) og 3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K2) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult, fast stoff (270 mg).
MS (ISP) 466 [(M+H)<+>] og 468 [(M+2+H)<+>].
Eksempel M20
( 4- klor- 5- fluor- 2-{ 3-[ 3-( 6- metvl- pvridin- 3- yl)- fenvl]- 3- okso- propionylamino}- fenyl)-karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-fluor-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J5) (235 mg, 0,9 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K4) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt skum (257 mg).
MS (ISN) 496,1 [(M-H)'] og 498 [(M+2-H)"]; Sm.p. 76-80 °C.
Eksempel M21
14- klor- 5- fluor- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 4- vl- fenvl)- propionvlamino1- fenyl) - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-fluor-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J5) (235 mg, 0,9 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K2) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et rosa pulver (272 mg).
MS (ISN) 482,2 [(M-H)-] og 484 [(M+2-H)"]; Sm.p. 170-174 °C.
Eksempel M22
i4- metvl- 2- r3- okso- 3-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- propionvlamino1- 5- trifluormetyl- fenvl}-karbamins<y>re tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-metyl-5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J23) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (229 mg).
MS (ISN) 512 [(M-H)-].
Eksempel M23
( 4- klor- 5- metyl- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 3- yl- f envD- propionvlaminol- fenyl I - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult, fast stoff (310 mg).
MS (ISP) 480 [(M+H)<+>] og 482 [(M+2+H)<+>].
Eksempel M24
( 2- [ 3 - Okso- 3 -( 3 - p vridin- 3 - vl- fenvl)- propionvlaminol - 4- trifluormetvl- fen vi} - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en lysebrunt, fast stoff (303 mg).
MS (ISP) 500 [(M+H)<+>].
Eksempel M25
{ 4- klor- 2- 13- okso- 3-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- propionvlaminol- fenvl}- karbaminsyre tert-butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J4) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en lysebrunt, fast stoff (227 mg).
MS (ISP) 466 [(M+H)<+>] og 468 [(M+2+H)<+>].
Eksempel M26
f2'- fluor- 3- r3- okso- 3-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- propionvlaminol- bifenyl- 4- vll-karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3-amino-2'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester [CAS-No. 335255-65-7] og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en lysebrunt, fast stoff (198 mg).
MS (ISP) 526 [(M+H)<+>].
Eksempel M27
r2- r3- Okso- 3-( 3- pyridin- 3- yl- fenvl)- propionvlaminol- 5-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 4-trifluormetvl- fenvll- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (331 mg).
MS (ISP) 598 [(M+H)<+>].
Eksempel M28
( 4- klor- 2- l3- r3-( 6- metyl- pyridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlamino}- fenyl)-karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J4) (182 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K4) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorft lyse brun substans (316 mg).
MS (ISN) 480 [(M-H)'] og 482 [(M+2-H) ].
Eksempel M29
( 4- klor- 2- 13 -\ 3 -( 2- metvl- pvridin- 3 - vl)- fenyll - 3- okso- propionylamino 1 - fenyl)-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J4) (182 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K5) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf lyse brun substans (286 mg).
MS (ISN) 480 [(M-H)"] og 482 [(M+2-H)"].
Eksempel M30
f 2-[ 3- Okso- 3-( 3- pvridin- 2- vl- fenvl)- propionvlaminol- 4- trifluormetvl- fenyl} - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (207 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K3) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (284 mg).
MS (ISN) 498,1 [(M-H)"]; Sm.p. 70-73 °C.
Eksempel M31
15- metoksv- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 4- vl- fenvl)- propionvlamino1- 4- trifluormetvl- fenyl} - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J7) og 3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K2) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (271 mg).
MS (ISP) 530,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 179 °C (dek.).
Eksempel M32
( 5- etoksv- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 4- vl- fenvn- propionvlamino]- 4- trifluormetvl- fenvl) - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J8) og 3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K2) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (271 mg).
MS (ISP) 544,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 165 °C (dek.).
Eksempel M33
[ 2-[ 3- Okso- 3-( 3- pvridin- 4- vl- fenvl)- propionvlamino1- 5-( 2. 2. 2- trifluor- etoksy)- 4-trifluormetvl- fenvn- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) og 3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K2) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (299 mg).
MS (ISP) 598,0 [(M+H)<+>]; Sm.p. 173 °C (dek.).
Eksempel M34
14- metoksv- 2- r3- okso- 3-( 3- pvridin- 4- vl- fenvl)- propionvlaminol- fenyl 1 - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-metoksy-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J9) og 3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K2) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (258 mg).
MS (ISP) 462,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 148-150 °C.
Eksempel M35
( 2- dimetvlamino- 2'- fluor- 5- 13- okso- 3-( 3- pvridin- 4- vl- fenvl)- propionylaminol- bifenvl- 4-yl)- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fira (5-amino-2-dimetylamino-2'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J10) (271 mg, 0,78 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K2) (194 mg, 0,65 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult, fast stoff (316 mg).
MS (ISN) 567,1 [(M-H)-]; Sm.p. 105-110 °C.
Eksempel M36
( 5- dimetvlamino- 2- { 3-[ 3-( 6- metoksv- pvridazin- 3- vl)- fenvl]- 3- okso- propionvlamino) - 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl) (239 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-metoksy-pyridazin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K7) (246 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (317 mg).
MS (ISP) 574 [(M+H)<+>]; Sm.p. 100-145 °C.
Eksempel M37
( 2'- fluor- 3- { 3- r3-( 6- metoksv- pvridazin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino} - bifenyl- 4-vD- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3-amino-2'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester [CAS-No. 335255-65-7] (227 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-metoksy-pyridazin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K7) (246 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en grå amorft substans (352 mg).
MS (ISP) 557 [(M+H)<+>].
Eksempel M38
{ 5- metoksv- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 2- vl- fenvl)- propionvlaminol- 4- trifluormetvl- fenyl) - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J7) (230 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K3) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (240 mg).
MS (ISN) 528 [(M-H)-]; Sm.p. 164 °C.
Eksempel M39
( 5- etoksv- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 2- vl- fenvl)- propionvlaminol- 4- trifluormetvl- fenvlj-karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J8) (240 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K3) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (234 mg).
MS (ISN) 542 [(M-H)"]; Sm.p. 128-144 °C.
Eksempel M40
[ 2-[ 3- Okso- 3-( 3- pvridin- 2- yl- fenvl)- propionvlamino1- 5-( 2, 2, 2- trifluor- etoksv)- 4-trifluormetvl- fenvll- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K3) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (199 mg).
MS (ISN) 596 [(M-H)']; Sm.p. 68-71 °C.
Eksempel M41
( 4- klor- 5- metvl- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 2- yl- fenvl)- propionvlamino1- fenyl 1 - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (193 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K3) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (320 mg).
MS (ISN) 478,2 [(M-H)'] og 480 [(M+2-H)"]; Sm.p. 135-137 °C.
Eksempel M42
15- metvl- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pyridin- 2- vl- fenvl)- propionvlamino]- 4- trifluormetyl- fenyl}-karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K3) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et hvitt skum (283 mg).
MS (ISN) 512,2 [(M-H)"]; Sm.p. 76-77 °C.
Eksempel M43
( 5- dimetvlamino- 2-{ 3-[ 3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 3- vl)- fenvl1- 3- okso- propionylaminol- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl) (239 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K8) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf brun substans (201 mg).
MS (ISN) 569,1 [(M-H)"].
Eksempel M44
( 4- klor- 5- metvl- 2- r3- okso- 3-( 3- pvridazin- 4- yl- fenyl)- propionvlamino1- fenyl} - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) og 3-okso-3-(3-pyridazin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K9) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (184 mg).
MS (ISN) 479 [(M-H)"] og 481 [(M+2-H)"].
Eksempel M45
( 5- metvl- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridazin- 4- vl- fenvl)- propionvlamino1- 4- trifluormetvl- fenvl) - karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) og 3-okso-3-(3-pyridazin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K9) i henhold til den generelle prosedyre M som et lysegult, fast stoff (175 mg).
MS (ISN) 513 [(M-H)"].
Eksempel M46
( 2-( 3-[ 3-( 6- metoksv- pvridin- 3- vl)- fenvl1- 3- okso- propionvlamino)- 4- trifluormetyl-fenvD- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (249 mg, 0,9 mmol) og 3-[3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K10) (350 mg, 1,07 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et oransje skum (284 mg).
MS (ISN) 528 [(M-H)"].
Eksempel M47
( 4- klor- 2-{ 3-[ 3-( 6- metoksv- pvridin- 3- vl)- fenvl1- 3- okso- propionylamino) - fenyl)-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (2-amino-4-klor-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J4) (196 mg, 0,81 mmol) og 3-[3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K10) (312 mg, 0,95 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som en brun olje (285 mg).
MS (ISN) 494,1 [(M-H)"] og 496 [(M+2-H)"].
Eksempel M48
{ 4- klor- 5- fluor- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 2- vl- fenvl)- propionvlamino1- fenvU-karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-fluor-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J5) (205 mg, 0,79 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K3) (302 mg, 0,97 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et rosa skum (340 mg).
MS (ISN) 482,2 [(M-H)"] og 484 [(M+2-H)"].
Eksempel M49
( 2'- fluor- 3-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 2- vl- fenvl)- propionvlamino1- bifenvl- 4- yl) - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3-amino-2'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester [CAS-No. 335255-65-7] (227 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K3) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en lyse gul viskøs olje (356 mg).
MS (ISN) 524 [(M-H)"].
Eksempel M50
{ 2-[ 3- Okso- 3-( 3- pwidin- 2- vl- fenvl)- propionvlaminol- 4- pyrrol- l- vl- fenvU- karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (2-amino-4-pyrrol-l-yl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl 1) (205 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K3) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et gult, fast stoff (300 mg).
MS (ISN) 495 [(M-H)"].
Eksempel M51
{ 5- metoksv- 2- 13- okso- 3-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- propionylaminol- fenyl) - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metoksy-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J12) (179 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lyse brunt skum (256 mg).
MS (ISN) 460,3 [(M-H)"].
Eksempel M52
[ 2- r3- Okso- 3-( 3- pvridin- 2- yl- fenvl)- propionvlamino1- 5-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- fenvll-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J13) (230 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K3) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som en oransje olje (388 mg).
MS (ISN) 528 [(M-H)"].
Eksempel M53
[ 2-[ 3- Okso- 3-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- propionvlamino1- 5-( 2, 2. 2- trifluor- etoksy)- fenyl1-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J13) (230 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (362 mg).
MS (ISN) 528 [(M-H)"].
Eksempel M54
[ 2-[ 3- Okso- 3-( 3- pvridin- 4- vl- fenvl)- propionvlaminol- 5-( 2, 2, 2- trifluor- etoksv)- fenyl1-karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J13) (230 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K2) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en lysebrunt, fast stoff (258 mg).
MS (ISN) 528 [(M-H)-].
Eksempel M55
( 5- etoksv- 2-( 3-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino)- fenyl)-karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (2-amino-5-etoksy-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J14) (189 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en lyse gul amorf substans (247 mg).
MS (ISN) 488 [(M-H)-].
Eksempel M56
( 5- etoksv- 2-{ 3-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionvlamino)- fenyl)-karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (2-amino-5-etoksy-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J14) (189 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(4-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K4) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som en lyse gul amorf substans (247 mg).
MS (ISN) 488 [(M-H)'].
Eksempel M57
( 5- etoksv- 2- l3-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenyll- 3- okso- propionvlamino)- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsvre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J8) (240 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (358 mg).
MS (ISN) 556 [(M-H)"]; Sm.p. 135-149 °C.
Eksempel M58
{ 5-( Cvklopropvl- metvl- aminoV2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 3- vl- fenvlVpropionylaminol- 4-trifluormetvl- fenvl} - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(cyklopropyl-metyl-amino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J15) (259 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult skum (393 mg).
MS (ISN) 567,1 [(M-H)"].
Eksempel M59
( 5- isobutvlamino- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 4- yl- fenyl)- propionvlamino1- 4- trifluormetyl-fenyl I- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(isobutyl-amino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J18) (347 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K2) (297 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (570 mg, 100%).
MS (ISP) 571,2 [(M+H)<+>].
Eksempel M60
( 5- metvl- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 4- vl- fenvl)- propionvlaminol- 4- trifluormetyl- fenyl} - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (290 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K2) (297 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et hvitt, fast stoff (340 mg, 66%).
MS (ISP) 512,2 [(M-H)"]; Sm.p. 173 °C.
Eksempel M61
{ 4- metyl- 2- r3- okso- 3-( 3- pyridin- 4- vl- fenvl')- propionylaminol- 5- trifluormetvl- fenvl} - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-metyl-5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J23) (290 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K2) (297 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (276 mg, 54%).
MS (ISP) 512,2 [(M-H)"]; Sm.p. 158 °C.
Eksempel M62
( 4- klor- 5- metvl- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 4- yl- fenvl)- propionylaminol- fenvU-karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (257 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K2) (297 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et lysegult skum (370 mg, 77%).
MS (ISP) 478,2 [(M-H) ].
Eksempel M63
( 5- klor- 4- metvl- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 4- vl- fenvl)- propionvlamino1- fenyl}-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-klor-4-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J21) (257 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K2) (297 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt skum (370 mg, 77%).
MS (ISP) 478,2 [(M-H)"].
Eksempel M64
( 5- klor- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 4- vl- fenvl)- propionvlamino1- 4- trifluormetvl- fenvl}-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-klor-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J19) (311 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K2) (297 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (400 mg, 75%).
MS (ISP) 534,3 [(M+H)<+>].
Eksempel M65
( 2'- fluor- 3- ( 3- r3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino }- bifenvl- 4- vl)-karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3-amino-2'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester [CAS 335255-65-7] (302 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (311 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt skum (480 mg, 89%).
MS (ISP) 540,3 [(M+H)<+>],
Eksempel M66
( 4- klor- 5- metvl- 2-( 3-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionvlamino}- fenyl)-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (257 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl2) (311 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt skum (470 mg, 95%).
MS (ISP) 492,1 [(M-H)-].
Eksempel M67
( 4- klor- 2-( 3-[ 3-( 2- metyl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino)- fenvl)-karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (2-amino-4-klor-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J4) (243 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (311 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et lyse brunt skum (410 mg, 85%).
MS (ISP) 478,2 [(M-H)"].
Eksempel M68
( 5- metvl- 2- ( 3-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- yl)- fenvl1- 3- okso- propionvlamino} - 4- trilfuormetyl-
fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (290 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (311 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et hvitt skum (430 mg, 82%).
MS (ISP) 526,0 [(M-H)-].
Eksempel M69
( 2- ( 3-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvl]- 3- okso- propionvlamino) - 4- trifluormetvl- fenyl)-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (276 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (311 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lyse brunt skum (420 mg, 82%).
MS (ISP) 512,2 [(M-H) ].
Eksempel M70
( 4- metvl- 2-( 3-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino}- 5- trifluormetvl-fenvD- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-metyl-5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J23) (290 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl2) (311 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (330 mg, 63%).
MS (ISP) 526,1 [(M-H) ].
Eksempel M71
( 5- dimetylamino- 2- { 3- r3-( 2- metvl- pwidin- 4- vO- fenyl]- 3- okso- propionylamino) - 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl) (319 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl2) (311 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et blekt rosa skum (460 mg, 83%).
MS (ISP) 555,1 [(M-H)-].
Eksempel M72
( 4- klor- 5- isobutvlamino- 2- ( 3-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- yl)- fenvl1- 3- okso- propionvlamino} - fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-isobutylamino-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J16) (314 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (311 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult skum (480 mg, 87%).
MS (ISP) 549,1 [(M-H) ].
Eksempel M73
( 5-( Metvl- propvl- amino)- 2- l3-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenyll- 3- okso-propionvlamino) - 4- trifluormetvl- fenvl)- karbaminsyre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble oppnådd fra [2-amino-5-(metyl-propyl-amino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J17) (347 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (311 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et lyse rødt skum (470 mg, 80%).
MS (ISP) 583,1 [(M-H) ].
Eksempel M74
( 5-( Metvl- propvl- amino)- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 4- vl- fenvl)- propionylamino1- 4-trifluormetvl- fenyl)- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(metyl-propyl-amino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J17) (347 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K2) (297 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lyse rødt skum (550 mg, 96%).
MS (ISP) 569,1 [(M-H) ].
Eksempel M75
( 5- klor- 2- ( 3-[ 3-( 2- metvl- pvridm- 4- vQ- fenvl1- 3- okso- propionvlamino} - 4- trilfuormetvl-fenvlVkarbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (2-amino-5-klor-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J19) (311 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (311 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et gråhvitt, fast stoff (345 mg, 63%).
MS (ISP) 546,0 [(M-H)-]; Sm.p. 177°C.
Eksempel M76
( 4- fluor- 2-( 3-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- yl)- fenvl1- 3- okso- propionvlamino)- fenyl)-karbaminsvre tert- butvlester
Forbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-fluor-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J2) (226 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl2) (311 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt skum (390 mg, 84%).
MS (ISP) 462,2 [(M-H) ].
Eksempel M77
( 5- klor- 4- metvl- 2- l3-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionvlamino)- fenyl)-karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-klor-4-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J21) (257 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl2) (311 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (372 mg, 75%).
MS (ISP) 492,2 [(M-H)"]; Sm.p. 171 °C.
Eksempel M78
( 5- dimetvlamino- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvrimidin- 5- vl- fenvl)- propionylamino1- 4- trifluormetyl-fenvll- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl) (319 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrimidin-5-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K13) (298 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et gråhvitt, fast stoff (370 mg, 68%).
MS (ISP) 542,1 [(M-H)-]; Sm.p. 144 °C.
Eksempel M79
( 4- klor- 5- metvl- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvrazin- 2- vl- fenvl)- propionylamino1- fenvll-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (257 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K14) (298 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et hvitt skum (320 mg, 67%).
MS (ISP) 479,2 [(M-H) ].
Eksempel M80
( 5- metvl- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvrazin- 2- vl- fenvl)- propionvlamino1- 4- trifluormetvl- fenyl) - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (290 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K14) (298 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et hvitt skum (350 mg, 68%).
MS (ISP) 513,1 [(M-H) ].
Eksempel M81
{ 2- r3- Okso- 3-( 3- pvrazin- 2- vl- fenvl)- propionvlaminol- 4- trifluormetvl- fenvl} - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (276 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K14) (298 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et lyse brunt skum (340 mg, 68%).
MS (ISP) 499,1 [(M-H) ].
Eksempel M82
( 5- dimetvlamino- 2- r3- okso- 3-( 3- pvrazin- 2- vl- fenvl)- propionvlamino1- 4- trilfuormetyl-fenyl)- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl) (319 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K14) (298 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lyse brunt skum (370 mg, 68%).
MS (ISP) 542,1 [(M-H)-].
Eksempel M83
{ 5- klor- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvrazin- 2- vl- fenvl)- propionylaminol- 4- trifluormetvl- fenyl I - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (2-amino-5-klor-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J19) (311 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K14) (298 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt skum (180 mg, 34%).
MS (ISP) 533,1 [(M-H) ].
Eksempel M84
( 2'- fluor- 3-[ 3- okso- 3-( 3- pvrazin- 2- vl- fenvl)- propionylaminol- bifenyl- 4- vl} - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3-amino-2'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester [CAS 335255-65-7] (302 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K14) (298 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt skum (350 mg, 66%).
MS (ISP) 525,1 [(M-H) ].
Eksempel M85
{ 4- metvl- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvrazin- 2- vl- fenvl)- propionvlamino1- 5- trifluormetvl- fenylj-karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-metyl-5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J23) (290 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K14) (298 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et hvitt skum (290 mg, 56%).
MS (ISP) 513,2 [(M-H)-].
Eksempel M86
| 4- klor- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvrimidin- 5- vl- fenvl)- propionvlamino1- fenyl}- karbaminsvre tert-butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J4) (243 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrimidin-5-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K13) (298 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en lysebrunt, fast stoff (350 mg, 75%).
MS (ISP) 479,2 [(M-H) ]; Sm.p. 169 °C.
Eksempel M87
{ 5- klor- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvrimidin- 5- vl- fenvl)- propionvlamino]- 4- trifluormetyl- fenyl) - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-klor-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J19) (311 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrimidin-5-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K13) (298 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en gul olje (420 mg, 79%).
MS (ISP) 533,1 [(M-H) ].
Eksempel M88
( 4- klor- 5- isobutvlamino- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvrimidin- 5- vl- fenyl)- propionvlaminol- fenvl) - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-isobutylamino-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J16) (235 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrimidin-5-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl3) (224 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt skum (260 mg, 64%).
MS (ISP) 536,2 [(M-H) ].
Eksempel M89
{ 5- metvl- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvrimidin- 5- vl- fenvl)- propionvlaminol- 4- trifluormetvl- fenyl}-
karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (290 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrimidin-5-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl3) (298 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt skum (290 mg, 56%).
MS (ISP) 515,3 [(M+H)<+>].
Eksempel M90
{ 5-( Metvl- propvl- amino)- 2- r3- okso- 3-( 3- pyrimidin- 5- vl- fenvl)- propionvlaminol- 4-trifluormetyl- fenyl)- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(metyl-propyl-amino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J17) (347 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrimidin-5-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl3) (298 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en rød olje (370 mg, 65%).
MS (ISP) 570,2 [(M-H)-].
Eksempel M91
( 4- klor- 2- ( 3- f 3-( 2- metvl- pvridin- 4- yl)- fenvll- 3- okso- propionylamino I - 5- trifluormetyl-fenvD- karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J24) (466 mg, 1,5 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl2) (467 mg, 1,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en oransje olje (360 mg, 44%).
MS (ISP) 546,1 [(M-H) ].
Eksempel M92
14- klor- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 4- vl- fenvl)- propionvlamino1- 5- trifluormetvl- fenyl) - karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (2-amino-4-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J24) (466 mg, 1,5 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K2) (446 mg, 1,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som en lysegul olje (440 mg, 55%).
MS (ISP) 532,1 [(M-H)-].
Eksempel M93
{ 5-( Metvl- propvl- amino)- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvrazin- 2- vl- fenvl)- propionvlamino1- 4-trifluormetvl- fenvl}- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(metyl-propyl-amino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J17) (347 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K14) (298 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lyse rødt skum (350 mg, 61%).
MS (ISP) 570,1 [(M-H) ].
Eksempel M94
( 5- klor- 4- metvl- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvrazin- 2- vl- fenvl)- propionvlaminol- fenvl) - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-klor-4-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J21) (257 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K14) (298 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (390 mg, 81%).
MS (ISP) 479,2 [(M-H)"].
Eksempel M95
( 4- klor- 5- metvl- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvrimidin- 5- vl- fenvl)- propionvlaminol- fenvlj-karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (257 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrimidin-5-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K13) (298 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som en lysegul olje (440 mg, 91%).
MS (ISP) 479,2 [(M-H) ].
Eksempel M96
{ 2'- fluor- 3- r3- okso- 3-( 3- pwimidin- 5- vl- fenvl)- propionvlarninol- bifenyl- 4- vU-karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3-amino-2'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester [CAS 335255-65-7] (302 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrimidin-5-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl3) (298 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en lysegul olje (420 mg, 80%).
MS (ISP) 525,0 [(M-H)-].
Eksempel M97
{ 4- metvl- 2- r3- okso- 3-( 3- pvrimidin- 5- vl- fenvl')- propionvlaminol- 5- trifluormetyl- fenyl) - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-metyl-5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J23) (290 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrimidin-5-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K13) (298 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en lysegul olje (430 mg, 84%).
MS (ISP) 513,2 [(M-H) ].
Eksempel M98
l4- klor- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 2- vl- fenvl)- propionvlaminol- 5- trifluormetvl- fenyl}-karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J24) (466 mg, 1,5 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K3) (446 mg, 1,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en oransje olje (310 mg, 39%).
MS (ISP) 532,0 [(M-H)"].
Eksempel M99
( 2-( 3-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionvlamino}- 4- pvrrol- l- vl- fenyl)-karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (2-amino-4-pyrrol-l-yl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl 1) (273 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (311 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som en gul olje (490 mg, 96%).
MS (ISN) 509,3 [(M-H) ].
Eksempel M100
( 2-[ 3- Okso- 3-( 3- pvrazin- 2- vl- fenyl)- propionvlamino1- 4- pvrrol- 1 - vl- fenyl} - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (2-amino-4-pyrrol-l-yl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl 1) (273 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K14) (298 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et lysebrunt, fast stoff (370 mg, 74%).
MS (ISN) 496,1 [(M-H) ]; Sm.p. 143°C.
Eksempel M101
( 4- klor- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvrazin- 2- vl- fenvl)- propionvlaminol- 5- trifluormetvl- fenyl}-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J24) (310 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K14) (298 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en gul olje (280 mg, 52%).
MS (ISP) 533,0 [(M-H)'].
Eksempel Ml02
| 4- klor- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvrimidin- 5- vl- fenvl)- propionvlamino1- 5- trifluormetvl- fenvl)-karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J24) (311 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrimidin-5-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K13) (298 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en gul olje (320 mg, 60%).
MS (ISP) 533,1 [(M-H)'].
Eksempel M103
[ 2-[ 3- Okso- 3-( 3- pvrazin- 2- vl- fenvl)- propionvlamino1- 5-( 2, 2. 2- trifluor- etoksv)- 4-
trifluormetyl- fenyll - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K14) (224 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et oransje skum (370 mg, 82%).
MS (ISP) 596,9 [(M-H)"].
Eksempel Ml04
( 4- klor- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- propionvlamino1- 5- trifluormetyl- fenvl) - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J24) (230 mg, 0,74 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (220 mg, 0,74 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (260 mg, 66%).
MS (ISP) 532,1 [(M-H)"]; Sm.p. 158°C.
Eksempel Ml05
[ 2-( 3-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlaminol- 5-( 2. 2. 2- trifluor-etoksv)- 4- trifluormetvl- fenvll- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (374 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (311 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en oransje olje (450 mg, 74%).
MS (ISP) 609,9 [(M-H)"].
Eksempel Ml06
( 4- klor- 2- ( 3-[ 3-( 2, 6- dimetyl- pvridin- 4- vn- fenvl]- 5- metvl- 3- okso- propionvlamino 1 - fenvD- karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (174 mg, 0,68 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K15) (220 mg, 0,68 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et hvitt skum (290 mg, 84%).
MS (ISP) 506,2 [(M-H)'].
Eksempel Ml07
( 4- klor- 2- 13- r3-( 2, 6- dimetvl- pvridin- 4- yl)- fenyll- 3- okso- propionylamino) - fenvl)-karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J4) (243 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl5) (325 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lyse brunt skum (240 mg, 49%).
MS (ISP) 492,1 [(M-H)"].
Eksempel M108
( 2- { 3-[ 3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvl]- 5- metyl- 3- okso- propionvlamino 1- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (196 mg, 0,68 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K15) (220 mg, 0,68 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt skum (300 mg, 82%).
MS (ISP) 540,2 [(M-H)'].
Eksempel M109
( 2-( 3-[ 3-( 2, 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionvlamino}- 4- trilfuormetvl-fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (187 mg, 0,68 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl5) (220 mg, 0,68 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt skum (270 mg, 76%).
MS (ISP) 526,0 [(M-H)'].
Eksempel Ml 10
( 2- f3-[ 3-( 2, 6- dimetvl- pvridin- 4- vlVfenvll- 4- metvl- 3- okso- propionylaminol- 5-trifluormetvl- fenvD- karbaminsvre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-metyl-5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J23) (196 mg, 0,68 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K15) (220 mg, 0,68 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (300 mg, 82%).
MS (ISP) 540,2 [(M-H)-].
Eksempel Mill
( 5- klor- 2- ( 3- r3-( 2, 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionylamino) - 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-klor-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J19) (210 mg, 0,68 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K15) (220 mg, 0,68 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et hvitt skum (260 mg, 68%).
MS (ISP) 560,1 [(M-H) ].
Eksempel Ml 12
( 5- klor- 2-( 3-[ 3-( 2. 6- dimetvl- pyridin- 4- vl)- fenvll- 4- metvl- 3- okso- propionylaminoj-fenvD- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-klor-4-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J21) (174 mg, 0,68 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K15) (220 mg, 0,68 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et hvitt skum (290 mg, 84%).
MS (ISP) 506,2 [(M-H) ].
Eksempel Ml 13
( 4- klor- 2-{ 3-[ 3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenyll- 3- okso- propionvlamino}- 5-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J24) (311 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K15) (325 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en lysegul olje (356 mg, 63%).
MS (ISP) 560,1 [(M-H)-].
Eksempel Ml 14
[ 2-( 3-[ 3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino)- 5-( 2. 2. 2- trifluor-etoksy)- 4- trifluormetvl- fenvl1- karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (374 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K15) (325 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lyse brunt skum (510 mg, 82%).
MS (ISP) 624,0 [(M-H) ].
Eksempel Ml 15
5- etoksv-[ 2-{ 3-[ 3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionylamino)- 4-trifluormetvl- fenvll- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J8) (320 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K15) (325 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (530 mg, 93%).
MS (ISP) 570,1 [(M-H) ].
Eksempel Ml 16
( 4- klor- 5- metvl- 2- { 3-[ 3-( 6- metvl- pvrazin- 2- vl)- fenyll- 3- okso- propionvlamino I - fenvl)-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (257 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyrazin-2-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K16) (312 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lyse brunt skum (470 mg, 95%).
MS (ISP) 493,1 [(M-H) ].
Eksempel Ml 17
( 5- metvl- 2-{ 3- r3-( 6- metvl- pvrazin- 2- vlVfenvn- 3- okso- propionvlamino|- 4- trifluormetyl-fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (290 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyrazin-2-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K16) (312 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lyse brunt skum (460 mg, 87%).
MS (ISP) 527,0 [(M-H)"].
Eksempel Ml 18
( 4- metyl- 2- ( 3-[ 3-( 6- metvl- pvrazin- 2- vl)- fenvl1- 3- okso- propionylamino) - 5- trifluormetyl-fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-metyl-5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J23) (290 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyrazin-2-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K16) (312 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lyse brunt skum (400 mg, 76%).
MS (ISP) 527,0 [(M-H) ].
Eksempel Ml 19
( 5- klor- 4- metyl- 2- { 3-[ 3-( 6- metvl- pvrazin- 2- vl)- fenvl1- 3- okso- propionylamino) - fenvl)-karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-klor-4-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J21) (257 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyrazin-2-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl6) (312 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lyse brunt skum (400 mg, 81%).
MS (ISP) 493,1 [(M-H) ].
Eksempel Ml20
( 4- klor- 2- f 3-[ 3-( 2, 5- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvl]- 5- metvl- 3- okso- propionvlamino}-fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (193 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2,5-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K17) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (250 mg, 66%).
MS (ISP) 506,2 [(M-H)"]; Sm.p. 169°C.
Eksempel Ml21
( 2-( 3-[ 3-( 2. 5- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 5- metvl- 3- okso- propionvlamino)- 4-trifluormetyl- fenvD- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2,5-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K17) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (360 mg, 89%).
MS (ISP) 540,2 [(M-H) ].
Eksempel Ml22
( 5- klor- 2-{ 3-[ 3-( 2. 5- dimetyl- pyridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlaminol- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-klor-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J19) (233 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2,5-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K17) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt skum (240 mg, 57%).
MS (ISP) 560,1 [(M-H) ].
Eksempel Ml23
[ 2-{ 3-[ 3-( 2. 5- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionvlaminol- 5-( 2. 2. 2- trifluor-etoksv)- 4- trifluormetvl- fenvl1- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2,5-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K17) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (300 mg, 64%).
MS (ISP) 624,0 [(M-H) ]; Sm.p. 178 °C.
Eksempel Ml24
5- etoksv- r2-( 3- r3-( 2, 5- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino}- 4-trifluormetyl- fenyll- karbaminsvre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J8) (240 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2,5-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K17) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (250 mg, 58%).
MS (ISP) 570,1 [(M-H)'].
Eksempel Ml25
( 4- klor- 2-{ 3-[ 3-( 2. 3- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvl]- 5- metvl- 3- okso- propionvlamino)-fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (193 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2,3-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl 8) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et oransje skum (280 mg, 73%).
MS (ISP) 506,2 [(M-H)'].
Eksempel Ml26
( 2- ( 3- r3-( 2, 3- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 5- metvl- 3- okso- propionylamino 1- 4-trifluormetvl- fenyD- karbaminsvre tetr- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2,3-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl 8) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en lysegul olje (320 mg, 79%).
MS (ISP) 540,2 [(M-H)'].
Eksempel Ml27
( 2- l3-[ 3-( 2, 3- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlaminol- 4- trifluormetyl-fenvD- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (207 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2,3-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl 8) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en lysegul olje (310 mg, 78%).
MS (ISP) 526,1 [(M-H)-].
Eksempel Ml28
( 5- klor- 2- { 3-[ 3-( 2, 3- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvl]- 3- okso- propionvlamino) - 4-trifluormetyl- fenvD- karbaminsvre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-klor-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J19) (233 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2,3-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl 8) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en lysegul olje (340 mg, 81%).
MS (ISP) 560,2 [(M-H)-].
Eksempel Ml29
[ 2- 13-[ 3-( 2. 3- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionylamino I - 5-( 2. 2. 2- trifluor-etoksv)- 4- trifluormetyl- fenvn- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2,3-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K18) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et oransje skum (330 mg, 70%).
MS (ISP) 624,2 [(M-H) ].
Eksempel M130
5- etoksv- 12-( 3- 13-( 2. 3- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionylaminol- 4-trifluormetvl- fenvll- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J8) (240 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2,3-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl8) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en lysegul olje (350 mg, 82%).
MS (ISP) 570,3 [(M-H)-].
Eksempel Ml31
( 4- klor- 2- ( 3-[ 3-( 5- etvl- 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 5- metvl- 3- okso- propionylamino I - fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (193 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(5-etyl-2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K19) (255 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (330 mg, 84%).
MS (ISP) 520,2 [(M-H) ]; Sm.p. 172 °C.
Eksempel Ml32
( 2-( 3-[ 3-( 5- etvl- 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvl]- 5- metvl- 3- okso- propionvlamino)- 4-trifluormetyl- fenvD- karbaminsyre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(5-etyl-2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K19) (255 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (300 mg, 72%).
MS (ISP) 554,3 [(M-H)"]; Sm.p. 173 °C.
Eksempel Ml33
f 2- ( 3- r3-( 5- etvl- 2- metvl- pvridin- 4- vn- fenvn- 3- okso- propionylamino I - 4- trifluormetyl-fenvP- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (207 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(5-etyl-2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K19) (255 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (260 mg, 64%).
MS (ISP) 540,3 [(M-H)-].
Eksempel Ml34
[ 2-{ 3-[ 3-( 5- etvl- 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionvlamino)- 5-( 2. 2. 2- trifluor-etoksv)- 4- trifluormetvl- fenvl1- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(5-etyl-2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K19) (255 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (300 mg, 63%).
MS (ISP) 638,2 [(M-H) ]; Sm.p. 183 °C.
Eksempel Ml35
5- etoksy- r2- ( 3- r3-( 5- etvl- 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenyll- 3- okso- propionvlamino) - 4-trifluormetvl- fenvll- karbaminsyre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J8) (240 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(5-etyl-2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K19) (255 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (310 mg, 71%).
MS (ISP) 584,2 [(M-H) ]; Sm.p. 180 °C.
Eksempel Ml36
( 4- klor- 2-( 3- r3-( 2- etyl- pwidin- 4- yn- fenyll- 5- metvl- 3- okso- propionvlamino|- fenyl)-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (193 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-etyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K20) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (274 mg, 72%).
MS (ISP) 506,2 [(M-H)-]; Sm.p. 147 °C.
Eksempel Ml37
( 2- ( 3-[ 3-( 2- etvl- pvridin- 4- vl)- fenvl]- 5- metvl- 3- okso- propionvlamino) - 4- trilfuormetyl-fenvD- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-etyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K20) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (295 mg, 73%).
MS (ISP) 540,3 [(M-H) ]; Sm.p. 158 °C.
Eksempel Ml38
( 2- 13-[ 3-( 2- etvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlamino) - 4- trifluormetvl- fenvl)-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (207 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-etyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K20) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (275 mg, 70%).
MS (ISP) 526,1 [(M-H) ]; Sm.p. 150 °C.
Eksempel Ml39
( 5- klor- 2- l3-[ 3-( 2- etvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionvlamino}- 4- trilfuormetvl-fenvD- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-klor-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J19) (233 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-etyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3- okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K20) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (288 mg, 67%).
MS (ISP) 560,3 [(M-H)"]; Sm.p. 116 °C.
Eksempel Ml40
[ 2-( 3-[ 3-( 2- etvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionvlamino)- 5-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)-4- trifluormetvl- fenyll- karbaminsvre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-etyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K20) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (346 mg, 74%).
MS (ISP) 624,2 [(M-H) ]; Sm.p. 161 °C.
Eksempel M141
5- etoksy-[ 2-{ 3-[ 3-( 2- etvl- pvridin- 4- vl)- fenyl1- 3- okso- propionvlamino)- 4- trifluormetyl-fenyll - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (240 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-etyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K20) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (339 mg, 79%).
MS (ISP) 570,3 [(M-H) ]; Sm.p. 151 °C.
Eksempel M142
( 5- dimetylamino- 2- ( 3-[ 3-( 6- metvl- pyridin- 2- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino) - 4-trifluormetyl- fenvD- karbaminsyre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl) (239 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyridin-2-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kil) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf lyse brun substans (339 mg, 67%).
MS (ISN) 555 [(M-H) ].
Eksempel Ml43
( 4- klor- 2-( 3- r3-( 6- cvklopropvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlamino}- 5- metyl-fenvD- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (193 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K21) (253 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (342 mg, 88%).
MS (ISN) 518,1 [(M-H)-] og 520 [(M+2-H)"].
Eksempel M144
{ 5- etoksv- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 3- yl- fenvl)- propionvlamino1- fenvl) - karbaminsvre tert-butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etoksy-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J14) (194 mg, 0,77 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (224 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (203 mg, 55%).
MS (ISN) 474,2 [(M-H)'].
Eksempel M145
{ 5- etoksv- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 4- vl- fenvl)- propionvlamino1- fenvU- karbaminsyre tert-butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etoksy-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J14) (193 mg, 0,76 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K2) (221 mg, 0,74 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt skum (227 mg, 65%).
MS (ISN) 474,2 [(M-H)"].
Eksempel M146
( 2-[ 3- Okso- 3-( 3- pvridin- 2- vl- fenvl)- propionvlaminol- 4- fenvlethvnvl- fenyl}-karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-fenylethynyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester {CAS-No. [335255-26-0]} (231 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K3) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (313 mg, 44%).
MS (ISN) 474,2 [(M-H)-]; Sm.p. 198 °C.
Eksempel M147
( 4-( 4- fluor- fenvlethvnvl)- 2- r3- okso- 3-( 3- pvridin- 2- vl- fenvl)- propionvlaminol- fenyl}-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-4-(4-fluor-fenylethynyl)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester {CAS-No. [335255-58-0]} (245 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K3) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf lyse brun substans (325 mg, 79%).
MS (ISN) 548 [(M-H)"].
Eksempel Ml48
[ 2-{ 3-[ 3-( 6- cvklopropvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlamino}- 5-( 2. 2. 2- trifluor-etoksv)- 4- trifluormetvl- fenvn- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K21)
(253 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult skum (344 mg, 72%).
MS (ISN) 635,9 [(M-H) ].
Eksempel Ml49
( 2-{ 3-[ 3-( 6- cvklopropvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlamino}- 5- metvl- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K21) (253 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult, fast stoff (325 mg, 78%).
MS (ISN) 552 [(M-H) ]; Sm.p. 150-153 °C.
Eksempel Ml50
( 2-{ 3- r3-( 6- metoksv- pvridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionylaminol- 5- metvl- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (232 mg, 0,80 mmol) og 3-[3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K10) (270 mg, 0,82 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult skum (287 mg, 66%).
MS (ISN) 542,1 [(M-H)"].
Eksempel M151
[ 2-( 3-[ 3-( 6- metoksv- pvridin- 3- vl)- fenvl1- 3- okso- propionvlaminol- 5-( 2. 2. 2- trifluor-etoksv)- fenvll- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J13) (240 mg, 0,78 mmol) og 3-[3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K10) (293 mg, 0,89 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et rødt skum (288 mg, 66%).
MS (ISN) 558,1 [(M-H) ].
Eksempel Ml52
12-( 3-[ 3-( 6- metoksv- pvridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlamino}- 5-( 2. 2. 2- trifluor-etoksv)- 4- trifluormetvl- fenvl1- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (296 mg, 0,79 mmol) og 3-[3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K10) (289 mg, 0,88 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et oransje skum (402 mg, 81%).
MS (ISN) 625,9 [(M-H) ].
Eksempel Ml53
( 2- ( 3- r3-( 6- cvklopropvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino} - 4- trifluormetvl-fenyD- karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (207 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K21) (253 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult skum (311 mg, 77%).
MS (ISN) 538,1 [(M-H)"].
Eksempel Ml54
( 5- metvl- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- propionvlamino1- 4- trifluormetvl- fenyl)-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (270 mg, 70%).
MS (ISN) 512,2 [(M-H)"].
Eksempel Ml55
( 5- metoksv- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pyridin- 3- vl- fenvl)- propionvlamino1- 4- trifluormetvl- fenyl I - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J7) (230 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult skum (326 mg, 82%).
MS (ISN) 528,0 [(M-H)"].
Eksempel Ml56
| 4-( 4- fluor- fenvlethvnvl)- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- propionvlamino]- fenvl}-karb amins yre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-4-(4-fluor-fenylethynyl)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester {CAS-No. [335255-58-0]} (245 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et oransje skum (304 mg, 74%).
MS (ISN) 548,1 [(M-H)-].
Eksempel Ml57
( 2- r3- Okso- 3-( 3- pyirdin- 3- yl- fenyl)- propionylaminol- 4- fenvlethvnvl- fenvl) - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-fenylethynyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester {CAS-No. [335255-26-0]} (231 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult skum (322 mg, 81%).
MS (ISN) 530,1 [(M-H) ].
Eksempel Ml58
[ 2-{ 3-[ 3-( 5- cyklopropvl- pvridin- 2- vn- fenvl]- 3- okso- propionvlamino}- 5-( 2, 2, 2- trifluor-etoksv)- fenvl1- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J13) (230 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K21)
(253 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lyse brunt skum (323 mg, 76%).
MS (ISN) 568,0 [(M-H) ].
Eksempel Ml59
( 2- { 3-[ 3-( 6- isopropvl- pvridin- 3- vl)- fenvl]- 3- okso- propionvlamino} - 4- trifluormetvl-fenvD- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (207 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-isopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K22) (255 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf brun substans (266 mg, 65%).
MS (ISN) 538,1 [(M-H)"].
Eksempel Ml60
[ 2- ( 3- r3-( 6- isopropvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino )- 5-( 2. 2, 2- trifluor-etoksy)- 4- trilfuormetvl- fenyl]- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-isopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K22) (255 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf lyse brun substans (368 mg, 77%).
MS (ISN) 638 [(M-H)-].
Eksempel M161
( 4- klor- 2-( 3-[ 3-( 6- isopropyl- pvridin- 3- vl)- fenvl1- 3- okso- propionvlamino)- 5- metvl-fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (193 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-isopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K22) (255 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (160 mg, 41%).
MS (ISN) 520 [(M-H) ] og 522 [(M+2-H) ]; Sm.p. 168 °C.
Eksempel Ml62
( 2- ( 3 - [ 3 -( 6- isoprop yl- p yridin- 3 - vl)- fenyl] - 3 - okso- propionvlamino} - 5- metvl- 4-trifluormetvl- fenyD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-isopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K22) (255 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (197 mg, 47%).
MS (ISN) 554 [(M-H)"]; Sm.p. 154 °C.
Eksempel Ml63
{ 4- klor- 5- etoksv- 2- r3- okso- 3-( 3- pvridin- 3- vl- fenyl')- propionvlaminol- fenvl}-karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-etoksy-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J25) (215 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (142 mg, 37%).
MS (ISN) 508 [(M-H)-] og 510 [(M+2-H) ]; Sm.p. 100 °C.
Eksempel Ml64
( 4- klor- 5- etoksv- 2- ( 3- r3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvl]- 3- okso- propionvlamino} - fenyl)-karbamins<y>re tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-etoksy-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J25) (215 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (280 mg, 71%).
MS (ISN) 522,0 [(M-H)"] og 524 [(M+2-H)']; Sm.p. 184 °C.
Eksempel Ml65
( 5- klor- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- propionvlamino1- 4- trifluormetvl- fenvl} - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-klor-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J19) (233 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (261 mg, 65%).
MS (ISN) 532,2 [(M-H)"] og 534 [(M+2-H)'].
Eksempel Ml66
( 5- etoksv- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- propionvlamino1- 4- trifluormetvl- fenvl} - karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J8) (240 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (271 mg, 66%).
MS (ISN) 542 [(M-H)-].
Eksempel Ml67
{ 2-[ 3- Okso- 3-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- propionvlamino1- 4- trilfuormetoksv- fenvl} - karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetoksy-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J26) (219 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf lyse gul substans (271 mg, 70%).
MS (ISN) 514 [(M-H)'].
Eksempel M168
( 2- ( 3-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionylamino) - 4- trifluormetoksy-fenvD- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetoksy-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J26) (219 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf lyse gul substans (275 mg, 69%).
MS (ISN) 528 [(M-H)"].
Eksempel Ml69
( 2-[ 3- Okso- 3-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- propionvlaminol- 5- pvrrolidin- l- yl- 4- trifluormetyl-fenyl)- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-pyrrolidin-l-yl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J27) (259 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult skum (259 mg, 61%).
MS (ISN) 567,1 [(M-H)"].
Eksempel Ml70
( 5- Morfolin- 4- yl- 2-\ 3 - okso- 3 -( 3 - p yridin- 3 - yl- fenvD- propionylaminol - 4- trilfuormetyl-fenyl 1 - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-morfolin-4-yl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J28) (271 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (346 mg, 79%).
MS (ISN) 583,0 [(M-H)-].
Eksempel M171
( 4- klor- 2-( 3-[ 3-( 6- etvl- pvridin- 3- vl)- fenyl]- 3- okso- propionylamino)- 5- metvl- fenvl)-karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (193 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-etyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K23) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (307 mg, 81%).
MS (ISN) 506,2 [(M-H)'] og 508 [(M+2-H)"].
Eksempel Ml72
( 5- etoksy- 2- 13-[ 3-( 6- etvl- pvridin- 3- vl)- fenvn- 3- okso- propionylamino }- 4- trifluormetvl-fenvD- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J8) (240 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-etyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K23) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult, fast stoff (324 mg, 76%).
MS (ISN) 570,1 [(M-H) ]; Sm.p. 123-126 °C.
Eksempel M173
( 2- ( 3-[ 3-( 6- etvl- pvridin- 3- vl)- fenvl1- 3- okso- propionylamino) - 4- trifluormetvl- fenvl)-karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (207 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-etyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K23) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf gul substans (296 mg, 75%).
MS (ISN) 526 [(M-H)-].
Eksempel Ml74
( 2- ( 3-[ 3-( 6- etvl- pvridin- 3- vl)- fenvl]- 3- okso- propionvlamino) - 5- metyl- 4- trifluormetyl-fenvD- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-etyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3- okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K23) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf gul substans (324 mg, 80%).
MS (ISN) 540 [(M-H) ].
Eksempel M175
[ 2- { 3-[ 3-( 6- etvl- pvridin- 3- yl)- fenyll- 3- okso- propionvlamino) - 5-( 2, 2. 2- trifluor- etoksy)-4- trifluormetvl- fenvll- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-etyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K23) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf gul substans (422 mg, 90%).
MS (ISN) 624 [(M-H) ].
Eksempel Ml76
{ 5- cvklopropvlmetoksv- 2- r3- okso- 3-( 3- pvridin- 3- vl- fenvD- propionylaminol- 4-trifluormetvl- fenvl} - karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-cyklopropylmetoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J29) (260 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf gul substans (311 mg, 73%).
MS (ISN) 568 [(M-H)-].
Eksempel Ml77
( 5- cyklopropvlmetoksy- 2- ( 3- f 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenyl1- 3- okso- propionylamino j - 4- trifluormetvl- fenyl)- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-cyklopropylmetoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J29) (260 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf gul substans (325 mg, 74%).
MS (ISN) 582 [(M-H) ].
Eksempel M178
( 5- cvklopropvlmetoksv- 2- l3-[ 3-( 6- cvklopropyl- pyridin- 3- vl)- fenvl]- 3- okso-propionylamino) - 4- trifluormetvl- fenyl)- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-cyklopropylmetoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J29) (260 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K21)
(253 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf gul substans (283 mg, 62%).
MS (ISN) 608 [(M-H)"].
Eksempel Ml79
f2- r3- Okso- 3-( 3- pwidin- 3- vl- fenvl)- propionvlaminol- 4-( 2. 2. 2- trilfuor- etoksv)- fenvll-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J30) (230 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf gul substans (298 mg, 75%).
MS (ISN) 528 [(M-H)-].
Eksempel Ml80
( 2- 13-[ 3-( 2- cvano- pvridin- 4- vl)- fenvl]- 3- okso- propionvlamino 1 - 4- trifluormetvl- fenyl)-karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (207 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-cyano-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K24) (242 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et oransje skum (314 mg, 80%).
MS (ISN) 523,0 [(M-H) ].
Eksempel Ml81
( 2- ( 3-[ 3-( 2- cvano- pvridin- 4- vn- fenvll- 3- okso- propionvlamino} - 5- metvl- 4- trifluormetvl-fenvD- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-cyano-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K24) (242 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (275 mg, 68%).
MS (ISN) 537,1 [(M-H) ]; Sm.p. 97-99 °C.
Eksempel Ml82
[ 4- klor- 2- r3- okso- 3-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- propionylaminol- 5-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)-fenyll- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-4-klor-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J31) (256 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (282 mg, 67%).
MS (ISN) 562,1 [(M-H)-] og 564 [(M+2-H) ].
Eksempel Ml83
[ 4- klor- 2- ( 3-[ 3-( 2- cvano- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino }- 5-( 2, 2. 2- trifluor-etoksy")- fenvll- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-4-klor-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J31) (256 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-cyano-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K24) (242 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et fargeløst, fast stoff (249 mg, 53%).
MS (ISN) 587,0 [(M-H) ] og 589 [(M+2-H) ]; Sm.p. 116-120 °C.
Eksempel Ml84
( 2-( 3-[ 3-( 6- cvano- pvridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionylaminol- 4- trifluormetvl- fenvl)-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (207 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-cyano-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K26) (242 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (305 mg, 78%).
MS (ISN) 523,1 [(M-H)'].
Eksempel Ml85
{ 2- r3- Okso- 3-( 3- pyridazin- 3- vl- fenyl)- propionvlaminol- 4- trifluormetvl- fenyl I - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (207 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridazin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K27) (224 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (250 mg, 67%).
MS (ISN) 499,1 [(M-H)-]; Sm.p. 146-149 °C.
Eksempel Ml86
{ 2-[ 3- Okso- 3-( 3- pvridin- 2- vl- fenvl)- propionvlaminol- 4- trifluormetoksv- fenvl|-karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetoksy-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J26) (219 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K3) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult, fast stoff (271 mg, 69%).
MS (ISN) 514,1 [(M-H) ]; Sm.p. 128-130 °C.
Eksempel Ml87
( 2- { 3-[ 3-( 6- cvklopropvl- pvridin- 3- vl)- fenvl]- 3- okso- propionylamino I - 4-trifluormetoksv- fenvD- karbaminsvre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetoksy-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J26) (219 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K21) (253 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult skum (252 mg, 60%).
MS (ISN) 554,0 [(M-H) ].
Eksempel M188
{ 5-( 2- metoksv- etoksv)- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- propionvlamino]- 4-trifluormetvl- fenvl) - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2-metoksy-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J32) (263 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-
(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (257 mg, 60%).
MS (ISN) 572 [(M-H)-]; Sm.p. 148-150 °C.
Eksempel Ml89
[ 2- ( 3-[ 3-( 2- cyano- pvridin- 4- vl)- fenvl]- 3- okso- propionvlamino) - 5-( 2- metoksy- etoksy)-4- trifluormetyl- fenyll - karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2-metoksy-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J32) (263 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-cyano-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K24) (242 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (278 mg, 61%).
MS (ISN) 597 [(M-H) ]; Sm.p. 125-130 °C.
Eksempel M190
( 2- { 3-[ 3-( 2- cvano- pvridin- 4- yl)- fenyll- 3- okso- propionylamino) - 5- etvl- 4- trifluormetvl-fenyP- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J33) (228 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-cyano-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K24) (242 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en lysebrunt, fast stoff (308 mg, 74%).
MS (ISN) 551 [(M-H) ]; Sm.p. 86 °C.
Eksempel Ml91
( 5- etvl- 2-[ 3- okso- 3-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- propionylaminol- 4- trifluormetyl- fenyl} - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J33) (228 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en lysegul olje (373 mg, 94%).
MS (ISN) 526 [(M-H)"].
Eksempel Ml92
( 2 - { 3- r3-( 6- metoksv- pvridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlamino} - 4- trifluormetoksv-fenvD- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetoksy-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J26) (219 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K10) (246 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et oransje skum (226 mg, 71%).
MS (ISN) 544,0 [(M-H)"].
Eksempel Ml93
( 2- 13-[ 3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvl]- 3- okso- propionylamino) - 4- trifluormetoksy-fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetoksy-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J26) (219 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K15) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (240 mg, 59%).
MS (ISN) 542,1 [(M-H)"].
Eksempel Ml94
( 2- r3- Okso- 3-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- propionvlamino1- 4- trifluormetvl- 5- vinvl- fenyl) - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-5-vinyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J34) (227 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en gul olje(290 mg, 60%).
MS (ISN) 524 [(M-H)"].
Eksempel Ml95
{ 2-[ 3- Okso- 3-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- propionvlaminol- 5- propoksv- 4- trifluormetvl-fenyl}- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-propoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J35) (251 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult skum(369 mg, 88%).
MS (ISN) 556,0 [(M-H)-].
Eksempel Ml96
( 2-{ 3-[ 3-( 6- cvklopropvl- pyridin- 3- vl)- fenvl1- 3- okso- propionvlamino}- 5- propoksy- 4-trifluormetyl- fenyD- karbaminsyre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-propoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J35) (251 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K21) (253 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult skum(372 mg, 83%).
MS (ISN) 596,1 [(M-H) ].
Eksempel Ml97
( 2- ( 3-[ 3-( 6- dimetvlamino- pvridin- 3- vl)- fenvl]- 3- okso- propionvlamino) - 5- metvl- 4-trifluormetyl- fenvD- karbaminsvre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-dimetylamino-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K28) (255 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (309 mg, 74%).
MS (ISP) 557 [(M+H)<+>]; Sm.p. 187-188 °C.
Eksempel Ml98
[ 2- l3-[ 3-( 6- dimetvlamino- pvridin- 3- vn- fenvl1- 3- okso- propionylamino)- 5-( 2, 2. 2-trifluor- etoksv)- 4- trifluormetvl- fenvl]- karbaminsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-dimetylamino-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K28)
(255 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (409 mg, 85%).
MS (ISP) 641 [(M+H)<+>]; Sm.p. 167-169 °C.
Eksempel Ml99
( 2- l3- r3-( 2, 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlamino}- 5- propoksy- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsvre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-propoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J35) (251 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K15) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (172 mg, 49%).
MS (ISN) 596,1 [(M-H)-].
Eksempel M200
( 2 - [ 3-[ 3-( 2- cvklopropvl- pvridin- 3- vl)- fenvl]- 3- okso- propionvlamino 1 - 4- trifluormetyl-fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (207 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K29) (253 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en gul olje (223 mg, 58%).
MS (ISN) 538,1 [(M-H) ].
Eksempel M201
( 2-( 3-[ 3-( 2- cvklopropvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino)- 5- metyl- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K29) (253 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en gul olje (255 mg, 61%).
MS (ISN) 552,0 [(M-H)"].
Eksempel M202
( 2- ( 3-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vn- fenvll- 3- okso- propionylamino} - 5- propyl- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-propyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J36) (239 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (292 mg, 70%).
MS (ISN) 554 [(M-H)-].
Eksempel M203
( 5- etvl- 2- 13-[ 3-( 2- metyl- pyridin- 4- vl)- fenvl]- 3- okso- propionvlamino I - 4- trifluormetvl-fenvD- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J33) (152 mg, 0,5 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (156 mg, 0,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (213 mg, 79%).
MS (ISN) 540 [(M-H) ].
Eksempel M204
( 2-{ 3-[ 3-( 6- cvklopropvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino)- 5- propvl- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tetr- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-propyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J36) (239 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K21)
(253 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult, fast stoff (274 mg, 63%).
MS (ISN) 580 [(M-H) ].
Eksempel M205
( 2-{ 3-[ 3-( 6- cyklopropyl- pyridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionylaminol- 5- etvl- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J33) (152 mg, 0,5 mmol) og 3-[3-(6-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K21) (169 mg, 0,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (211 mg, 74%).
MS (ISN) 566 [(M-H)-].
Eksempel M206
( 2- ( 3-[ 3-( 4- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvl1- 3- okso- propionylamino 1- 4- trifluormetvl- fenvl)-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (207 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(4-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K30) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (276 mg, 72%).
MS (ISN) 512,2 [(M-H)"].
Eksempel M207
( 2-( 3-[ 3-( 2- cvklopropvl- pvridin- 3- vl)- fenvl1- 3- okso- propionylamino)- 5- etoksy- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J8) (240 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K29)
(253 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult skum (210 mg, 48%).
MS (ISN) 582,0 [(M-H)"].
Eksempel M208
( 2-{ 3- r3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlamino)- 5- etyl- 4-trifluormetyl- fenvD- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J33) (152 mg, 0,5 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K15) (163 mg, 0,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (185 mg, 67%).
MS (ISP) 556 [(M+H)<+>].
Eksempel M209
( 2-( 3- r3-( 2, 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionvlamino|- 5- propvl- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-propyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J36) (239 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl5) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (325 mg, 76%).
MS (ISN) 568 [(M-H)-].
Eksempel M210
{ 2-[ 3- Okso- 3-( 3- pyridin- 3- yl- fenvl)- propionvlaminol- 5- propvl- 4- trifluormetvl- fenyl I - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-propyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J36) (239 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (223 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en gul olje (180 mg, 44%).
MS (ISN) 540 [(M-H)"].
Eksempel M211
( 5- etoksv- 2-( 3- r3-( 4- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino)- 4-trifluormetvl- fenvll- karbaminsvre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J8) (240 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(4-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K30) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult skum (314 mg, 75%).
MS (ISN) 556,0 [(M-H)-].
Eksempel M212
[ 2-{ 3-[ 3-( 4- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvl1- 3- okso- propionylamino}- 5-( 2, 2. 2- trifluor-etoksv)- 4- trifluormetvl- fenvl]- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(4-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K30) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (380 mg, 83%).
MS (ISN) 609,9 [(M-H) ].
Eksempel M213
( 5- metvl- 2-( 3-[ 3-( 4- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlamino}- 4- trifluormetyl-fenvD- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(4-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K30) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (301 mg, 76%).
MS (ISN) 526,0 [(M-H) ]; Sm.p. 167-169 °C.
Eksempel M214
( 2- ( 3- r3-( 2- etvl- pvridin- 3- yl)- fenyll- 3- okso- propionylamino 1 - 5- metvl- 4- trilfuormetvl-fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-etyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3- okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K31) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf off-hvitt substans (346 mg, 85%).
MS (ISN) 540 [(M-H)-].
Eksempel M215
( 5- etoksv- 2-( 3-[ 3-( 2- etyl- pyridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlamino)- 4- trilfuormetyl-fenvD- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J8) (240 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-etyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K31) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf gul substans (294 mg, 69%).
MS (ISN) 570 [(M-H) ].
Eksempel M216
[ 2- ( 3-[ 3-( 2- etvl- pvridin- 3- vl)- fenyl1- 3- okso- propionylamino 1 - 5-( 2. 2. 2- trifluor- etoksy)-4- trifluormetvl- fenyll - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-etyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K31) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf gul substans (373 mg, 80%).
MS (ISN) 624 [(M-H) ].
Eksempel M217
( 5- metyl- 2- { 3- r3-( 6- metvl- pvridin- 3- vl)- fenyll- 3- okso- propionvlamino 1- 4- trifluormetvl-fenvD- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K4) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf off-hvite substans (331 mg, 84%).
MS (ISN) 526 [(M-H)-].
Eksempel M218
( 5- etoksy- 2-( 3-[ 3-( 6- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvl1- 3- okso- propionylamino)- 4-trifluormetyl- fenvD- karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J8) (240 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K4) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf gul substans (301 mg, 72%).
MS (ISN) 556 [(M-H) ].
Eksempel M219
[ 2- ( 3-[ 3-( 6- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvl1- 3- okso- propionylamino 1 - 5-( 2. 2. 2- trifluor-etoksv)- 4- trifluormetvl- fenvl1- karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K4) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf lyse brun substans (231 mg, 50%).
MS (ISN) 610 [(M-H) ].
Eksempel M220
( 2-( 3- r3-( 2, 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionylamino}- 5- fluor- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsvre tetr- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J37) (221 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K15) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (301 mg, 74%).
MS (ISP) 544,1 [(M+H)<+>].
Eksempel M221
( 2- ( 3-[ 3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino} - 4- trifluormetyl- 5-vinyl- fenvD- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-5-vinyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J34) (227 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K15) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult, fast stoff(199 mg, 48%).
MS (ISN) 552,0 [(M-H)-]; Sm.p. 169 °C (dek.).
Eksempel M222
( 5-( 2- metoksv- etoksv)- 2- ( 3-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino} - 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2-metoksy-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J32) (263 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (351 mg, 80%).
MS (ISN) 586 [(M-H) ].
Eksempel M223
[ 2-{ 3- r3-( 2, 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenyl1- 3- okso- propionylaminol- 5-( 2- metoksy-etoksv)- 4- trilfuormetvl- fenvll- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2-metoksy-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J32) (263 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K15) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (337 mg, 75%).
MS (ISN) 600 [(M-H)"].
Eksempel M224
( 2- ( 3-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvl]- 3- okso- propionvlamino I - 4- trifluormetvl- 5- vinyl-fenvD- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-5-vinyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J34) (227 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (313 mg, 77%).
MS (ISN) 538 [(M-H) ].
Eksempel M225
( 2- { 3-[ 3-( 4, 6- dimetyl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino} - 5- metyl- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(4,6-dimetyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K32) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (322 mg, 79%).
MS (ISN) 540,3 [(M-H)"].
Eksempel M226
( 2-( 3- r3-( 6- cvklopropvl- 4- metvl- pvridin- 3- vn- fenvll- 3- okso- propionvlamino)- 5- metvl-4- trifluormetvl- fenyl)- karbaminsvre tetr- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-cyklopropyl-4-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K33) (264 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf lyse gul substans (318 mg, 75%).
MS (ISN) 566 [(M-H)"].
Eksempel M227
( 2- 13- 13 -( 6- cvkloprop vl- 4- metvl- p vridin- 3 - vl)- fenyll - 3 - okso- propionylamino} - 5- etoks v-4- trifluormetvl- fenvl)- karbaminsyre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J8) (240 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-cyklopropyl-4-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K33) (264 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf lyse gul substans (345 mg, 77%).
MS (ISN) 596 [(M-H)"].
Eksempel M228
[ 2-( 3-[ 3-( 6- cvklopropvl- 4- metvl- pvridin- 3- vl)- fenyll- 3- okso- propionylamino)- 5-( 2. 2. 2-trifluor- etoksv)- 4- trifluormetvl- fenvll- karbaminsyre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-cyklopropyl-4-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K33) (264 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf lyse gul substans (353 mg, 72%).
MS (ISN) 650 [(M-H)"].
Eksempel M229
( 2- { 3- r3-( 2- etvl- 6- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino} - 5- metyl- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K34) (255 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf lyse gul substans (332 mg, 80%).
MS (ISN) 554 [(M-H)'].
Eksempel M230
( 5- etoksv- 2- ( 3-[ 3-( 2- etvl- 6- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvl]- 3- okso- propionvlamino) - 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J8) (240 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K34) (255 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf lyse gul substans (336 mg, 77%).
MS (ISN) 584 [(M-H)'].
Eksempel M231
r2-{ 3-[ 3-( 2- etvl- 6- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlamino)- 5-( 2, 2. 2- trifluor-etoksv)- 4- trilfuormetyl- fenvl1- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K34) (255 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf lyse gul substans (421 mg, 88%).
MS (ISN) 638 [(M-H)"].
Eksempel M232
( 2-( 3- r3-( 4, 6- dimetvl- pvridiii- 3- vn- fenvll- 3- okso- propionvlaminol- 5- etoksy- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsvre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J8) (240 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(4,6-dimetyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K32) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (350 mg, 82%).
MS (ISN) 570,3 [(M-H)-].
Eksempel M233
[ 2- ( 3- r3-( 4. 6- dimetvl- pvridin- 3- vl)- fenvn- 3- okso- propionylamino) - 5-( 2. 2. 2- trifluor-etoksv)- 4- trifluormetvl- fenvl]- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(4,6-dimetyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K32) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lyse brunt skum (388 mg, 83%).
MS (ISN) 624,2 [(M-H) ].
Eksempel M234
( 2- ( 3-[ 3-( 6- etvl- 4- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvn- 3- okso- propionylamino} - 5- metvl- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-etyl-4-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K35) (255 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorft rød substans (184 mg, 44%).
MS (ISN) 554 [(M-H)"].
Eksempel M235
( 5- etoksv- 2-{ 3- r3-( 6- etvl- 4- metvl- pvridin- 3- yl)- fenvll- 3- okso- propionvlamino|- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J8) (240 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-etyl-4-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K35) (255 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf rød substans (184 mg, 42%).
MS (ISN) 584 [(M-H)-].
Eksempel M236
\ 2 - ( 3-[ 3-( 6- etvl- 4- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvl]- 3- okso- propionvlamino} - 5-( 2. 2, 2- trifluor-etoks v)- 4- trifluormetvl- fenyl] - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-etyl-4-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K35) (255 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf rød substans (229 mg, 48%).
MS (ISN) 638 [(M-H) ].
Eksempel M237
( 2- 13-[ 3-( 2- cvklopropvl- 6- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvl]- 3- okso- propionvlamino) - 5- metvl-4- trifluormetvl- fenvl)- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-cyklopropyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K36) (264 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf gul substans (309 mg, 73%).
MS (ISP) 568 [(M+H)<+>].
Eksempel M238
( 2- 13- r3-( 2- cvklopropvl- 6- metvl- pvridin- 4- vn- fenvn- 3- okso- propionylamino I - 5- etoksv-4- trifluormetyl- fenyl)- karbaminsvre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J8) (240 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-cyklopropyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K36) (264 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf gul substans (282 mg, 63%).
MS (ISP) 598 [(M+H)<+>].
Eksempel M239
r2-( 3- r3-( 2- cvklopropvl- 6- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino)- 5-( 2, 2, 2-trifluor- etoksv)- 4- trifluormetvl- fenvll- karbaminsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-cyklopropyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K36) (264 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf gul substans (347 mg, 71%).
MS (ISP) 650 [(M+H)<+>].
Eksempel M240
( 5- metvl- 2- n- r3-( 2- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlamino}- 4- trifluormetvl-fenvD- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (357 mg, 1,23 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K5) (383 mg, 1,23 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (426 mg, 66%).
MS (ISN) 526,1 [(M-H)'].
Eksempel M241
T2- ( 3-[ 3-( 2- metyl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionylamino) - 5-( tetrahvdro- pyran- 2-vloksvmetvlV4- trifluormetvl- fenyll- karbaminsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J38) (293 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12)
(234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf gul substans (168 mg, 36%).
MS (ISN) 626 [(M-H)"].
Eksempel M242
( 2- 13- f 3-( 2- isobutvl- pvridin- 4- yl)- fenvn- 5- metvl- 3- okso- propionvlamino) - 4-trifluormetyl- fenvD- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (203 mg, 0,70 mmol) og 3-[3-(2-isobutyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K37) (247 mg, 0,70 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (290 mg, 73%).
MS (ISP) 568,3 [(M-H)-]; Sm.p. 129 °C.
Eksempel M243
[ 2- ( 3-[ 3-( 2- isobutvl- pvridin- 4- vl)- fenvl]- 3- okso- propionvlamino) - 5-( 2. 2. 2- trifluor-etoksv)- 4- trifluormetvl- fenvl]- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (262 mg, 0,70 mmol) og 3-[3-(2-isobutyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K37) (247 mg, 0,70 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en lysebrun olje (320 mg, 70%).
MS (ISP) 652,2 [(M-H) ].
Eksempel M244
( 4- klor- 5- metvl- 2-{ 3- okso- 3- r3-( 2- trifluormetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- propionylaminol-fenvD- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (180 mg, 0,70 mmol) og 3-okso-3-[3-(2-trifluormetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-propionsyre tert-butylester (Eksempel K38) (256 mg, 0,70 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (270 mg, 70%).
MS (ISP) 546,2 [(M-H)-]; Sm.p. 188 °C.
Eksempel M245
( 5- metvl- 2-( 3- okso- 3-[ 3-( 2- trifluormetvl- pvridin- 4- vl)- fenvn- propionvlamino}- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (203 mg, 0,70 mmol) og 3-okso-3-[3-(2-trifluormetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-propionsyre tert-butylester (Eksempel K38) (256 mg, 0,70 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (290 mg, 71%).
MS (ISP) 580,2 [(M-H) ]; Sm.p. 117 °C.
Eksempel M246
( 5- klor- 2- ( 3- okso- 3- r3-( 2- trilfuormetvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- propionylamino) - 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsvre tetr- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-klor-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J19) (218 mg, 0,70 mmol) og 3-okso-3-[3-(2-trifluormetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-propionsyre tert-butylester (Eksempel K38) (256 mg, 0,70 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (260 mg, 62%).
MS (ISP) 600,1 [(M-H) ]; Sm.p. 132 °C.
Eksempel M247
r2-( 3- Okso- 3- r3-( 2- trilfuormetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- propionvlamino)- 5-( 2. 2, 2- trifluor-etoksv)- 4- trilfuormetvl- fenvll- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (262 mg, 0,70 mmol) og 3-okso-3-[3-(2-trifluormetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-propionsyre tert-butylester (Eksempel K38) (256 mg, 0,70 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lyse brunt skum (440 mg, 94%).
MS (ISP) 624,2 [(M-H) ].
Eksempel M248
( 5- etoksy- 2- { 3- okso- 3-[ 3-( 2- trifluormetvl- pvridin- 4- vl)- fenvn- propionvlamino) - 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (224 mg, 0,70 mmol) og 3-okso-3-[3-(2-trifluormetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-propionsyre tert-butylester (Eksempel K38) (256 mg, 0,70 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (320 mg, 75%).
MS (ISP) 610,1 [(M-H) ]; Sm.p. 140 °C.
Eksempel M249
( 4- klor- 2-( 3-[ 3-( 2- isopropvl- pvridin- 4- vl)- fenvl]- 5- metvl- 3- okso- propionvlamino)-fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (193 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-isopropyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K39) (255 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (340 mg, 87%).
MS (ISP) 520,2 [(M-H) ]; Sm.p. 168 °C.
Eksempel M250
( 2-( 3- r3-( 2- isopropvl- pvridin- 4- vl')- fenvll- 5- metvl- 3- okso- propionvlamino}- 4-trifluormetvl- fenyD- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-isopropyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K39) (255 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (230 mg, 55%).
MS (ISP) 554,2 [(M-H)-]; Sm.p. 150 °C.
Eksempel M251
( 2- ( 3-[ 3-( 2- isopropvl- pyridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionvlamino) - 4- trifluormetvl-fenvD- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (207 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-isopropyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K39) (255 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (250 mg, 62%).
MS (ISP) 540,3 [(M-H) ]; Sm.p. 127 °C.
Eksempel M252
( 5- klor- 2-{ 3-[ 3-( 2- isopropvl- pvridin- 4- vl)- fenyll- 3- okso- propionvlamino)- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-klor-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J19) (233 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-isopropyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K39) (255 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (240 mg, 56%).
MS (ISP) 574,2 [(M-H)"]; Sm.p. 144 °C.
Eksempel M253
r2-( 3-[ 3-( 2- isopropvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlamino}- 5-( 2. 2. 2- trifluor-etoksv)- 4- trilfuormetvl- fenvll- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-isopropyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K39) (255 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en lysebrunt, fast stoff (360 mg, 75%).
MS (ISP) 638,2 [(M-H)-]; Sm.p. 151 °C.
Eksempel M254
5- etoksv-[ 2-{ 3- f3-( 2- isopropvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino)- 4-trifluormetvl- fenvll- karbaminsvre tetr- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (240 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-isopropyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K39) (255 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (340 mg, 77%).
MS (ISP) 584,3 [(M-H) ]; Sm.p. 154 °C.
Eksempel M255
( 5- klor- 2-{ 3-[ 3-( 2- isobutvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionvlamino)- 4-trifluormetyl- fenvD- karbaminsvre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-klor-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J19) (218 mg, 0,70 mmol) og 3-[3-(2-isobutyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K37) (247 mg, 0,70 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (320 mg, 77%).
MS (ISP) 588,3 [(M-H) ]; Sm.p. 125 °C.
Eksempel M256
( 4- klor- 2-{ 3- r3-( 2- isobutvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 5- metvl- 3- okso- propionvlamino)- fenyl)-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (180 mg, 0,70 mmol) og 3-[3-(2-isobutyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K37) (247 mg, 0,70 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (310 mg, 83%).
MS (ISP) 534,3 [(M-H)"]; Sm.p. 143 °C.
Eksempel M257
5- etoksv-[ 2- l3-[ 3-( 2- isobutvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino}- 4-trifluormetvl- fenvll- karbaminsvre tetr- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (224 mg, 0,70 mmol) og 3-[3-(2-isobutyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K37) (247 mg, 0,70 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (310 mg, 74%).
MS (ISP) 598,2 [(M-H) ]; Sm.p. 151 °C.
Eksempel M258
( 2- ( 3-[ 3-( 2- isobutvl- pvridin- 4- vl)- fenyl]- 3- okso- propionvlamino I - 4- trifluormetvl-fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (193 mg, 0,70 mmol) og 3-[3-(2-isobutyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K37) (247 mg, 0,70 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (260 mg, 67%).
MS (ISP) 554,3 [(M-H) ]; Sm.p. 110 °C.
Eksempel M259
( RS)- 14- klor- 5- metvl- 2-( 3- okso- 3-( 3-[ 2-( tetrahvdro- pvran- 2- vloksvmetvn- pvridin- 4- vll-fenyl} - propionvlamino)- fenyll- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (257 mg, 1,0 mmol) og (RS)-3-okso-3-{3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl }-propionsyre tert-butylester (Eksempel K40)
(412 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (510 mg, 86%).
MS (ISP) 592,3 [(M-H)-]; Sm.p. 64 °C.
Eksempel M260
( RS)-[ 5- metvl- 2-( 3- okso- 3-( 3-[ 2-( tetrahvdro- pvran- 2- vloksvmetvl)- pvridin- 4- vl1- fenvl}-propionvlamino)- 4- trifluormetvl- fenvl1- karbaminsyre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (4,40 g, 15,0 mmol) og (RS)-3-okso-3-{3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-propionsyre tert-butylester (Eksempel K40)
(6,24 g, 15,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (6,20 g, 65%).
MS (ISP) 626,3 [(M-H) ].
Eksempel M261
( RS)-[ 5- klor- 2-( 3- okso- 3- f 3-[ 2-( tetrahvdro- pvran- 2- vloksvmetvl)- pvridin- 4- vl]- fenvl I - propionvlamino)- 4- trifluormetvl- fenvl]- karbaminsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-klor-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J19) (311 mg, 1,0 mmol) og (RS)-3-okso-3-{3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-propionsyre tert-butylester (Eksempel K40)
(412 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (550 mg, 85%).
MS (ISP) 646,2 [(M-H) ]; Sm.p. 81 °C.
Eksempel M262
( RSVr2- G- Okso- 3-{ 3- r2-( tetrahvdro^ propionvlaminoV5-( 2, 2. 2- trifluor- etoksvV4- trifluoimetyl- fenvll- karbaminsvre tert-butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (374 mg, 1,0 mmol) og (RS)-3-okso-3- {3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl} -propionsyre tert-butylester (Eksempel K40) (412 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (500 mg, 70%).
MS (ISP) 710,2 [(M-H)-]; Sm.p. 168 °C.
Eksempel M263
( RS)-[ 5- etoksv- 2-( 3- okso- 3-( 3-[ 2-( tetrahvdro- pvran- 2- vloksvmetyl)- pvridin- 4- yl1-fenvl 1 - propionvlamino)- 4- trifluormetvl- fenyl1 - karbaminsvre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (320 mg, 1,0 mmol) og (RS)-3-okso-3-{3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-propionsyre tert-butylester (Eksempel K40) (412 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (500 mg, 76%).
MS (ISP) 656,3 [(M-H) ]; Sm.p. 127 °C.
Eksempel M264
( 2-( 3-[ 3-( 6- cvklopropyl- 4- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino}- 4-trifluonnetvl- fenvD- karbaminsvre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (207 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(6-cyklopropyl-4-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K33) (264 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf off-hvite substans (297 mg, 72%).
MS (ISN) 552 [(M-H)"].
Eksempel M265
( 2- f 3- r3-( 4. 6- dimetyl- pyridin- 3- vl')- fenvll- 3- okso- propionvlamino) - 4- trilfuormetvl-fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (207 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(4,6-dimetyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K32) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et hvitt skum (320 mg, 81%).
MS (ISN) 526,1 [(M-H)-].
Eksempel M266
( 2-( 3-[ 3-( 2- cvklopropvl- pvridin- 4- yl)- fenvl1- 3- okso- propionvlamino}- 4- trifluormetvl-fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (207 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-cyklopropyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K60) (253 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som (315 mg, 75%).
MS (ISN) 538 [(M-H)"].
Eksempel M267
( 2- ( 3-[ 3-( 2- cvklopropvl- pvridin- 4- vl)- fenvl]- 3- okso- propionvlamino} - 5- metyl- 4-trifluormetyl- fenvD- karbaminsvre tetr- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-cyklopropyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K60) (253 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf off-hvit substans (328 mg, 79%).
MS (ISN) 552 [(M-H)'].
Eksempel M268
( 2- { 3-[ 3-( 2- cvklopropvl- pyridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionylamino) - 5- etoksy- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt (2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J8) (240 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-cyklopropyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K60) (253 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf off-hvit substans (337 mg, 77%).
MS (ISN) 582 [(M-H)-].
Eksempel M269
[ 2-{ 3-[ 3-( 2- cyklopropvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlamino)- 5-( 2. 2, 2- trifluor-etoksv)- 4- trilfuormetyl- fenyl]- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-cyklopropyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K60)
(253 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en amorf off-hvit substans (391 mg, 82%).
MS (ISN) 636 [(M-H) ].
Eksempel M270
( 5- cvklopropvl- 2- ( 3-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionylamino I - 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsvre tetr- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt (2-amino-5-cyklopropyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J39) (289 mg, 0,914 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (284 mg, 0,914 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult skum (368 mg, 73%).
MS (ISN) 552,2 [(M-H)"].
Eksempel M271
( 2- ( 3-[ 3-( 2- cyklopentvl- pvridin- 4- vl)- fenyl]- 3- okso- propionvlamino} - 5- metyl- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-cyklopentyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K61) (274 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (369 mg, 86%).
MS (ISN) 580,4 [(M-H)"].
Eksempel M272
( 2- 13- r3-( 2- cvklopentvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlamino) - 4- trilfuormetvl-fenvlVkarbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (207 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-cyklopentyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K61) (274 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (320 mg, 75%).
MS (ISN) 566,4 [(M-H) ].
Eksempel M273
( 2-( 3-[ 3-( 2- cvklopentvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionvlamino)- 5- etoksy- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsvre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J8) (240 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-cyklopentyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K61)
(274 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, faststoff (366mg, 80%).
MS (ISN) 610,4 [(M-H)"]; Sm.p. 154-156 °C.
Eksempel M274
[ 2-( 3-[ 3-( 2- cvklopentvl- pvridin- 4- vl)- fenvn- 3- okso- propionvlamino}- 5-( 2, 2, 2- trifluor-etoksv)- 4- trilfuormetvl- fenvl]- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-cyklopentyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K61)
(274 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (410 mg, 82%).
MS (ISN) 664,3 [(M-H)'].
Eksempel M275
( 5-( Isobutvl- metvl- amino)- 2-{ 3- r3-( 2- metyl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso-propionvlamino) - 4- trifluormetvl- fenyl)- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra [2-amino-5-(isobutyl-metyl-amino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J40) (361 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (311 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et rosa, fast stoff (450 mg, 75%).
MS (ISP) 599,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 123 °C.
Eksempel M276
( 5-( Isopropvl- metvl- amino)- 2-| 3- r3-( 2- metyl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso-propionvlamino 1 - 4- trifluormetvl- fenvl)- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra [2-amino-5-(isopropyl-metyl-amino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J41) (347 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (311 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et lysebrunt, fast stoff (450 mg, 77%).
MS (ISP) 585,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 146 °C.
Eksempel M277
( 4- klor- 5-( isobutvl- metvl- amino)- 2-( 3- f3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso-propionvlamino) - fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra [2-amino-4-klor-5-(isobutyl-metyl-amino)-l-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J42) (328 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (311 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et gråhvitt, fast stoff (410 mg, 73%).
MS (ISP) 563,4 [(M-H)-]; Sm.p. 109 °C.
Eksempel M278
( 2- f 3-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionvlamino}- 5- pvrrolidin- l- yl- 4-trifluormetvl- fenvO- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (2-amino-5-pyrrolidin-l-yl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J27) (345 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (311 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et gult, fast stoff (350 mg, 60%).
MS (ISP) 581,4 [(M-H)-]; Sm.p. 114 °C.
Eksempel M279
( RS)-[ 5-( Isobutvl- metvl- amino)- 2-( 3- okso- 3-( 3-[ 2-( tetrahvdro- pvran- 2- vloksvmetyl)-pvridin- 4- vll- fenyl} - propionvlamino)- 4- trifluormetvl- fenvl1- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra [2-amino-5-(isobutyl-metyl-amino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J40) (4,39 g, 12,1 mmol) og (RS)-3-okso-3- {3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl} -propionsyre tert-butylester (Eksempel K40) (5,0 g, 12,1 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et lyse brunt skum (5,83 g, 69%).
MS (ISP) 699,5 [(M+H)<+>].
Eksempel M280
( RS)-[ 4- klor- 5-( isopropvl- metvl- amino)- 2-( 3- okso- 3- f3-[ 2-( tetrahydro- pvran- 2-vloksvmetvl)- pvridin- 4- vl1- fenvl}- propionvlamino)- fenyl1- karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra [2-amino-4-klor-5-(isopropyl-metyl-amino)-l-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J43)(314 mg, 1,0 mmol) og (RS)-3-okso-3-{3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl} -propionsyre tert-butylester (Eksempel K40) (412 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et lyse brunt skum (360 mg, 55%).
MS (ISP) 649,5 [(M-H) ].
Eksempel M281
( RS)- r4- klor- 5-( isobutvl- metvl- amino)- 2-( 3- okso- 3-( 3-[ 2-( tetrahvdro- pvran- 2-yloksvmetvl)- pvridin- 4- vl1- fenyl) - propionvlamino)- fenvll- karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra [2-amino-4-klor-5-(isobutyl-metyl-amino)-l-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J42) (328 mg, 1,0 mmol) og (RS)-3-okso-3-{3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl} -propionsyre tert-butylester (Eksempel K40) (412 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et lyse brunt skum (350 mg, 53%).
MS (ISP) 663,5 [(M-H) ].
Eksempel M282
( RS)- r5-( Metyl- propvl- amino)- 2-( 3- okso- 3-( 3- r2-( tetrahvdro- pvran- 2- vloksvmetyl)-pvridin- 4- yll- fenyl)- propionvlamino)- 4- trifluormetvl- fenvll- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra [2-amino-5-(metyl-propyl-amino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J17) (347 mg, 1,0 mmol) og (RS)-3-okso-3- {3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl} -propionsyre tert-butylester (Eksempel K40) (412 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et lyserødt skum (260 mg, 38%).
MS (ISP) 683,4 [(M-H)-].
Eksempel M283
( RS)- r5-( Isopropvl- metvl- amino)- 2-( 3- okso- 3- l3-[ 2-( tetrahvdro- pvran- 2- vloksvmetyl)-pvridin- 4- vl]- fenyl) - propionvlamino)- 4- trifluormetvl- fenyl 1- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra [2-amino-5-(isopropyl-metyl-amino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J41) (347 mg, 1,0 mmol) og (RS)-3-okso-3- {3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl} -propionsyre tert-butylester (Eksempel K40) (412 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et lysegult skum (520 mg, 76%).
MS (ISP) 683,4 [(M-H) ].
Eksempel M284
( RS)- 15-( dimetvl- amino)- 2-( 3- okso- 3-{ 3-[ 2-( tetrahvdro- pvran- 2- vloksvmetvl)- pyridin- 4-yll- fenvl) - propionvlamino)- 4- trifluormetvl- fenyl]- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra [2-amino-5-(dimetyl-amino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl) (319 mg, 1,0 mmol) og (RS)-3-okso-3-{3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl} -propionsyre tert-butylester (Eksempel K40) (412 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et lyse rødt skum (470 mg, 72%).
MS (ISP) 655,5 [(M-H) ].
Eksempel M285
( 2- ( 3- r3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino} - 5- morfolin- 4- yl- 4-trifluormetyl- fenvl)- karbaminsvre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-morfolin-4-yl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J28) (271 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (234 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (355 mg, 79%).
MS (ISN) 597,2 [(M-H) ].
Eksempel M286
( 2-{ 3-[ 3-( 2. 6- dimetyl- pvridin- 4- vn- fenvn- 3- okso- propionvlamino}- 5- morfolin- 4- yl- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-morfolin-4-yl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J28) (271 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K15) (244 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (387 mg, 84%).
MS (ISN) 611,2 [(M-H)-].
Eksempel M287
( 5- etoksv- 2-{ 3-[ 3-( 2- morfolin- 4- vl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionylamino}- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J8) (240 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-morfolin-4-yl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K62) (286 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (259 mg, 55%).
MS (ISN) 627,2 [(M-H)"].
Eksempel M288
f2- l3- r3-( 2- Morfolm- 4- vl- pwidin- 4- yl)- fenvll- 3- okso- propionvlamino}- 5-( 2. 2. 2-trifluor- etoksv^^- trifluormetvl- fenvll- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-morfolin-4-yl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K62)
(286 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lyse brunt skum (433 mg, 85%).
MS (ISN) 681,3 [(M-H) ].
Eksempel M289
( 5- metvl- 2- ( 3-[ 3-( 2- morfolin- 4- vl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 3- okso- propionylamino) - 4-trifluormetyl- fenvD- karbaminsvre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-morfolin-4-yl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K62) (286 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (393 mg, 88%).
MS (ISN) 597,4 [(M-H)-].
Eksempel M290
( 2- l3- Okso- 3-[ 3-( 2- pvrrolidin- l- vl- pvridin- 4- vl)- fenvl]- propionvlaminol- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsvre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (214 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-pyridin-4-yl)-fenyl]-propionsyre tert-butylester (Eksempel K63) (275 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en off-hvitt amorft substans (334 mg, 78%).
MS (ISN) 567 [(M-H)"].
Eksempel M291
( 5- metyl- 2-{ 3- okso- 3- r3-( 2- pvrrolidin- l- vl- pvridin- 4- yl)- fenvll- propionvlamino)- 4-trifluormetvl- fenvl)- karbaminsvre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-pyridin-4-yl)-fenyl]-propionsyre tert-butylester (Eksempel K63) (275 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en off-hvitt amorf substans (348 mg, 80%).
MS (ISN) 581 [(M-H)"].
Eksempel M292
( 5- etoksv- 2-( 3- okso- 3-[ 3-( 2- pvrrolidin- l- vl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- propionvlamino)- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsyre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J8) (240 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-pyridin-4-yl)-fenyl]-propionsyre tert-butylester (Eksempel K63) (275 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en lyse gul amorf substans (379 mg, 82%).
MS (ISN) 611 [(M-H)"].
Eksempel M293
[ 2-( 3- Okso- 3-[ 3-( 2- pvrrolidin- l- vl- pvridin- 4- vl)- fenyll- propionvlamino)- 5-( 2. 2, 2-trifluor- etoksv)- 4- trifluormetvl- fenvll- karbaminsyre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-pyridin-4-yl)-fenyl]-propionsyre tert-butylester (Eksempel K63) (275 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som en lyse gul amorf substans (419 mg, 84%).
MS (ISN) 665 [(M-H)"].
Eksempel M294
r2-( 3- r2. 3' lBipvridinvl- 4- vl- 3- okso- propionvlamino)- 4- trifluormetvl- fenvll-karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (214 mg, 0,75 mmol) og 3-[2,3']bipyridinyl-4-yl-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K57) (224 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult skum (268 mg, 71%).
MS (ISN) 499 [(M-H)-].
Eksempel M295
[ 2-( 3-[ 2. 3' 1Bipvridinvl- 4- vl- 3- okso- propionvlamino)- 5- etoksv- 4- trifluormetyl- fenyl1-karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J8) (240 mg, 0,75 mmol) og 3-[2,3']bipyridinyl-4-yl-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K57) (224 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult skum (319 mg, 78%).
MS (ISN) 543 [(M-H)-].
Eksempel M296
[ 2-( 3-[ 2. 3' 1Bipvridinvl- 4- vl- 3- okso- propionvlamino)- 5-( 2. 2. 2- trifluor- etoksy)- 4-trifluormetvl- fenvll- karbaminsvre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (281 mg, 0,75 mmol) og 3-[2,3']bipyridinyl-4-yl-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K57) (224 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gult skum (342 mg, 76%).
MS (ISN) 597 [(M-H) ].
Eksempel M297
( RS)- r4- klor- 5- metvl- 2-( 3-( 3- r2- metvl- 6-( tetrahvdro- pwan- 2- vloksvmetvl)- pyridin- 4-vl1- fenvl)- 3- okso- propionvlamino)- fenvl1- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (257 mg, 1,0 mmol) og (RS)-3-{3-[2-metyl-6-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl} -3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K64) (426 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (460 mg, 76%).
MS (ISP) 608,3 [(M+H)<+>].
Eksempel M298
( RS)- r5- metvl- 2-( 3-( 3- r2- metvl- 6-( tetrahvdro- pvran- 2- yloksvmetvl)- pvridin- 4- vn-fenvl) - 3- okso- propionvlamino)- 4- trifluormetvl- fenyll- karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (290 mg, 1,0 mmol) og (RS)-3-{3-[2-metyl-6-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K64) (426 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et
lysegult skum (510 mg, 79%).
MS (ISP) 642,4 [(M+H)<+>].
Eksempel M299
( RS)- l5- klor- 2-( 3- ( 3-[ 2- metvl- 6-( tetrahvdro- pvran- 2- vloksvmetvl)- pvridin- 4- vll- fenyl 1 - 3- okso- propionvlamino)- 4- trifluormetvl- fenvll- karbaminsvre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-klor-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J19) (311 mg, 1,0 mmol) og (RS)-3-{3-[2-metyl-6-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K64) (426 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (420 mg, 63%).
MS (ISP) 662,3 [(M+H)<+>].
Eksempel M300
( RS)- r2-( 3-( 3- r2- metvl- 6-( tetrahvdro- pvran- 2- vloksvmetvl)- pvridin- 4- vll- fenyl)- 3- okso-propionvlamino)- 5-( 2, 2. 2- trifluor- etoksv)- 4- trifluormetvl- fenvll- karbaminsyre tert-
butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (374 mg, 1,0 mmol) og (RS)-3-{3-[2-metyl-6-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K64) (426 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (500 mg, 69%).
MS (ISP) 726,4 [(M+H)<+>].
Eksempel M301
( RS)- r5- etoksv- 2-( 3-{ 3- r2- metvl- 6-( tetrahvdro- pvran- 2- vloksvmetvl)- pvridin- 4- vll-fenvl 1 - 3- okso- propionvlamino)- 4- trifluormetvl- fenvll- karbaminsyre tert- butylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-amino-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J6) (320 mg, 1,0 mmol) og (RS)-3-{3-[2-metyl-6-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl} -3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K64) (426 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (550 mg, 82%).
MS (ISP) 672,4 [(M+H)<+>].
Eksempel M302
( RS Vr2-( 3- 13- 12- metvl- 6-( tetrahvdro- pvran- 2- vloksvmetvl)- pyridin- 4- vll- fenvl) - 3- okso-propionvlamino)- 4- trifluormetvl- fenvll- karbaminsvre tert- butvlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (276 mg, 1,0 mmol) og (RS)-3-{3-[2-metyl-6-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl} -3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K64) (426 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult skum (470 mg, 75%).
MS (ISP) 628,4 [(M+H)<+>].
Eksempel M303
r2-( 3- r3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlamino}- 5-( isobutvl- metylamino)- 4- trifluormetvl- fenvll- karbaminsyre tert- butylester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra [2-amino-5-(isobutyl-metyl-amino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J40) (361 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K15) (325 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et gråhvitt, fast stoff (380 mg, 62%).
MS (ISP) 611,4 [(M-H)']; Sm.p. 175 °C.
Eksempel M304
( 5- dimetvlamino- 2- ( 3-[ 3-( 2, 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionvlamino 1 - 4-trifluormetyl- fenyO- karbaminsvre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra [2-amino-5-dimetylamino-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl) (319 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K15) (325 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som en lysebrunt, fast stoff (390 mg, 68%).
MS (ISP) 569,4 [(M-H)"]; Sm.p. 145 °C.
Eksempel M305
T4- klor- 2- ( 3- r3-( 2, 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvl]- 3- okso- propionvlamino 1 - 5-( isobutvl-metyl- amino)- fenvl1- karbaminsvre tetr- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (2-amino-4-klor-5-(isobutyl-metyl-amino)-l-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J42) (328 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K15) (325 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et lysegult, fast stoff (440 mg, 76%).
MS (ISP) 579,6 [(M+H)<+>]; Sm.p. 95 °C.
Eksempel M306
( 2- ( 3-[ 3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vn- fenvl1- 3- okso- propionvlamino) - 5- pvrrolidin- l- yl- 4-trifluormetvl- fenvD- karbaminsvre tetr- butvlester
RO4598802-000
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (2-amino-5-pyrrolidin-l-yl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J27) (345 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K15) (325 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et gult, fast stoff (470 mg, 79%).
MS (ISP) 597,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 161 °C.
Eksempel M307
\ 2 - ( 3- r3-( 2, 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino 1 - 5-( isopropvl- metvlamino)- 4- trifluormetvl- fenvll - karbaminsvre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra [2-amino-5-(isopropyl-metyl-amino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J41) (347 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K15) (325 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et lysebrunt, fast stoff (440 mg, 73%).
MS (ISP) 599,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 187 °C.
Eksempel M308
r2-( 3- r3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 3- okso- propionylamino)- 5-( metvl- propvl-amino)- 4- trifluormetvl- fenvll- karbaminsyre tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra [2-amino-5-(metyl-propyl-amino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J17) (347 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K15) (325 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M som et lysebrunt, fast stoff (420 mg, 70%).
MS (ISP) 599,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 123 °C.
Generell prosedyre N:
Fremstilling av 4- aryl- l. 3- dihvdro- benzorbiri, 41diazepin- 2- oner
En løsning eller suspensjon av {2-[3-aryl-3-okso-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (1,0 mmol) i CH2CI2 (5 ml) [anisol eller 1,3-dimetoksybenzen (5-15 mmol) kan tilsettes hvis nødvendig] ble behandlet med TFA (0,5-5,0 ml) ved 0 °C og omrøring ble fortsatt ved 23 °C inntil tic viste fullstendig forbruk av utgangsmaterialet.
O pparbeidingsprosedyre a: Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, residuet behandlet med litt eter, hvoretter det krystalliserte. Det faste stoffet ble omrørt med mettet NaHCOr løsning eller IM Na2C03-løsning, filtrert, vasket med H2O og eter eller blandinger av eterHUF/MeOH og ble tørket, hvilket gir tittelforbindelsen, som hvis nødvendig kan renses ved krystallisering fra 1,4-dioksan eller ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc eller EtOAc/EtOH.
O pparbeidingsprosedyre b: Reaksjonsblandingen ble fortynnet med DCM eller EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning eller 1M Na2C03-løsning, saltvann og tørket over MgS04 eller Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et materiale, som kunne bli utgnidd med eter eller blandinger av eter/THF/MeOH, hvilket gir tittelforbindelsen eller som hvis nødvendig kan renses ved krystallisering fra 1,4-dioksan eller ved silikagel kolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc eller EtOAc/EtOH.
Eksempel 1
7. 8- diklor- 4-( 3- pvirdin- 3- yl- fenvl)- lJ- dmvdro- benzofbiri. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4,5-diklorfenylendiamin (172 mg, 0,97 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (289 mg, 0,97 mmol) ved tilbakeløpsbehandling i xylen i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (310 mg).
MS (ISP) 382,2 [(M+H)<+>], 384 [(M+2+H)<+>] og 386 [(M+4+H)<+>]; Sm.p. 241 °C.
Eksempel 2
7, 8- diklor- 4-( 3- pvridin- 4- vl- fenvl)- 1, 3 - dihydro- benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4,5-diklorfenylendiamin (177 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K2) (297 mg, 1,0 mmol) ved tilbakeløpsbehandling i xylen i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et brunt, fast stoff (269 mg).
MS (ISP) 382,2 [(M+H)<+>], 384 [(M+2+H)<+>] og 386 [(M+4+H)<+>]; Sm.p. 240 °C.
Eksempel 3
7- dimetvlamino- 4-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- 8- trifluormetyl- l, 3- dihvdro-benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-dimetylamino-2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml)
(306 mg, 0,56 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (162 mg).
MS (ISP) 425,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 204 °C.
Eksempel 4
7- dimetvlamino- 4-( 3- pvridin- 4- vl- fenvl)- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro-benzofbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Fremstilt fra {5-dimetylamino-2-[3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenylj-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M2) (284 mg, 0,52 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (158 mg).
MS (ISP) 425,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 202 °C.
Eksempel 5 7. 8- diklor- 4-( 3- pvridin- 2- yl- fenvl)- 1. 3- dihydro- benzo[ bl [ 1. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4,5-diklorfenylendiamin (177 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K3) (297 mg, 1,0 mmol) ved tilbakeløpsbehandling i xylen i henhold til den generelle prosedyre M som et rosa, fast stoff (260 mg).
MS (ISP) 382,3 [(M+H)<+>], 384 [(M+2+H)<+>] og 386 [(M+4+H)<+>]; Sm.p. 239 °C.
Eksempel 6
7- dimetylamino- 4-( 3- pvridin- 2- vl- fenyl)- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzofbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-dimetylamino-2-[3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M3)
(253 mg, 0,466 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (66 mg).
MS (ISP) 425,5 [(M+H)<+>]; Sm.p. 201 °C.
Eksempel 7
8- fluor- 4-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- 1. 3- dihydro- benzorbir 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-fluor-2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M4) (94 mg, 0,21 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (55 mg).
MS (ISP) 332 [(M+H)<+>]; Sm.p. 210 °C.
Eksempel 8
8- fluor- 4-( 3- pvridin- 4- yl- fenyl)- 1. 3- dihvdro- benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-fluor-2-[3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M5) (245 mg, 0,75 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (145 mg).
MS (ISP) 332,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 190-192 °C.
Eksempel 9
4- r3-( 6- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 8- trifluormetyl- lJ- dmvdro- benzorbiri, 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(6-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M6)
(390 mg, 0,75 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (168 mg).
MS (ISP) 396,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 215-218 °C.
Eksempel 10
7- dimetvlamino- 4- r3-( 6- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- l, 3- dihvdro-benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-dimetylamino-2-{3-[3-(6-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M7) (350 mg, 0,63 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (207 mg).
MS (ISP) 439,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 233-237 °C.
Eksempel 11
8- fluor- 4- r3-( 6- metyl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 1. 3- dihydro- benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-fluor-2-{3-[3-(6-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M8) (320 mg, 0,69 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (41 mg).
MS (ISP) 346,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 225-226 °C.
Eksempel 12
8-( 2- fluor- fenvl)- 4- r3-( 6- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 1. 3- dihvdro- benzorbiri. 41diazepin-2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2'-fluor-3-{3-[3-(6-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M9) (340 mg, 0,63 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (201 mg).
MS (ISP) 422,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 206-209 °C.
Eksempel 13
7- dimetvlamino- 4- r3-( 2- metvl- pvridin- 3- vl)- fenyll- 8- trifluormetvl- l, 3- dihvdro-benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-dimetylamino-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M10) (380 mg, 0,683 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (215 mg).
MS (ISP) 439,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 229-230 °C.
Eksempel 14
4- r3-( 6- metvl- pvridazin- 3- vl)- fenvll- 8- trifluormetyl- l, 3- dihydro- benzorbiri. 41diazepin-2- on
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (2-{3-[3-(6-metyl-pyridazin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Mil)
(286 mg, 0,56 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N som et lysegult, fast stoff (176 mg).
MS (ISP) 397 [(M+H)<+>]; Sm.p. 233 °C.
Eksempel 15
7- dimetvlamino- 4-\ 3 -( 6- metvl- p yridazin- 3 - vD- fenyll - 8- trifluormetvl- 1. 3 - dihvdro-benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-dimetylamino-2-{3-[3-(6-metyl-pyridazin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml2) (301 mg, 0,54 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (189 mg).
MS (ISP) 440 [(M+H)<+>]; Sm.p. 174 °C.
Eksempel 16
8- f 2- fluor- fenvl)- 4- \ 3 -( 6- metyl- p yridazin- 3 - vl)- fen vil - 1. 3 - dihvdro-benzofbl[ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2'-fluor-3-{3-[3-(6-metyl-pyridazin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M13) (292 mg, 0,541 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (181 mg).
MS (ISP) 423 [(M+H)<+>]; Sm.p. 225 °C.
Eksempel 17
4- r3-( 2- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihydro- benzorbl \ 1, 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M14)
(280 mg, 0,545 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et rosa, fast stoff (163 mg).
MS (ISP) 396,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 219-220 °C.
Eksempel 18
8- fluor- 4- r3-( 2- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvn- 1. 3- dihvdro- benzorbin. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-fluor-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M15) (250 mg, 0,539 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (143 mg).
MS (ISP) 346,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 219-220 °C.
Eksempel 19
8-( 2- fluor- fenvl)- 4- r3-( 2- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 1. 3- dihvdro- benzorblll. 41diazepin-2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2'-fluor-3-{3-[3-(2-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml6) (330 mg, 0,611 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (211 mg).
MS (ISP) 422,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 192-194 °C .
Eksempel 20
4-( 3- pvridin- 4- vl- fenyl)- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro- benzofbl \ 1. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {2-[3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M17) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (176 mg).
MS (ISP) 382 [(M+H)<+>].
Eksempel 21
8-( 2- fluor- fenvl)- 4-( 3- pvridin- 4- yl- fenvl)- 1. 3- dihvdro- benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {2'-fluor-3-[3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml8) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (237 mg).
MS (ISP) 408 [(M+H)<+>].
Eksempel 22
8- klor- 4-( 3- pvridin- 4- vl- fenvl)- 1, 3- dihvdro- benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble oppnådd fra {4-klor-2-[3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M19) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N som et lysebrunt, fast stoff (61 mg).
MS (ISP) 348 [(M+H)<+>] og 350 [(M+2+H)<+>]; Sm.p. 225-226 °C.
Eksempel 23
8- klor- 7- fluor- 4- r3-( 6- metyl- pvridin- 3- vl)- fenyll- l . 3- dihvdro- benzorbiri, 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-5-fluor-2-{3-[3-(6-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M20) (241 mg, 0,48 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (124 mg).
MS (ISP) 380,3 [(M+H)<+>] og 382 [(M+2+H)<+>]; Sm.p. 215-220 °C.
Eksempel 24
8- klor- 7- fluor- 4-( 3- pvridin- 4- vl- fenyl)- l, 3- dihvdro- benzorbiri. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-klor-5-fluor-2-[3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M21) (239 mg, 0,49 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (149 mg).
MS (ISP) 366,2 [(M+H)<+>] og 368 [(M+2+H)<+>]; Sm.p. 235-240 °C.
Eksempel 25
8- metvl- 4-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- 7- trifluormetvl- l, 3- dihvdro- benzorbiri. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-metyl-2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-5-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M22) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (162 mg).
MS (ISP) 396 [(M+H)<+>]; Sm.p. 221 °C.
Eksempel 26
8- klor- 7- metvl- 4-( 3- pvridin- 3- vl- fenyl)- 1. 3- dihvdro- benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble oppnådd fra {4-klor-5-metyl-2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M23) ved behandling med TFA i CH2Cl2 i henhold til den generelle prosedyre N som et lysegult, fast stoff (155 mg).
MS (ISP) 362 [(M+H)<+>] og 364 [(M+2+H)<+>]; Sm.p. 229 °C.
Eksempel 27
4-( 3- Pvridin- 3- vl- fenvlV8- trifluormetyl- 13- dmvdro- benzorb1[ l, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M24) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (151 mg).
MS (ISP) 382 [(M+H)<+>]; Sm.p. 216 °C.
Eksempel 28
8- klor- 4-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- 1, 3- dihydro- benzorbir 1. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-klor-2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M25) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (84 mg).
MS (ISP) 348 [(M+H)<+>] og 350 [(M+2+H)<+>]; Sm.p. 232 °C.
Eksempel 29
8-( 2- fluor- fenyl)- 4-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- 1, 3- dihvdro- benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {2'-fluor-3-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M26) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (127 mg).
MS (ISP) 408 [(M+H)<+>]; Sm.p. 208-209 °C.
Eksempel 30
4- ( 3- Pvridin- 3- vl- fenvl)- 7-( 2, 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trifluormetvl- l, 3- dihydro-benzo rbl f 1, 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-5- (2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl] -karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M27) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (173 mg).
MS (ISP) 480 [(M+H)<+>]; Sm.p. 217 °C.
Eksempel 31
8- klor- 4- r3-( 6- metvl- pvridin- 3- vlVfenyl1- 1. 3- dmvdro- benzo[ bl[ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-2-{3-[3-(6-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M28) (282 mg, 0,59 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (163 mg).
MS (ISP) 362 [(M+H)<+>] og 364 [(M+2+H)<+>]; Sm.p. 230 °C.
Eksempel 32
8- klor- 4- r3-( 2- metyl- pvridin- 3- vl)- fenvn- 1. 3- dihydro- benzorbl r 1. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M29) (216 mg, 0,45 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (121 mg).
MS (ISP) 362 [(M+H)<+>] og 364 [(M+2+H)<+>]; Sm.p. 198 °C.
Eksempel 33
4-( 3- pvridin- 2- vl- fenvl)- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro- benzorbiri. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {2-[3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl }-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M30) (275 mg, 0,551 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (141 mg).
MS (ISP) 382,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 226-227 °C.
Eksempel 34
4-( 3- pvridin- 3- vl- fenyl)- 1, 3- dihvdro- benzofbir 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 1,2-fenylendiamin (81 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (223 mg, 0,75 mmol) ved tilbakeløpsbehandling i xylen i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (204 mg).
MS (ISP) 314 [(M+H)<+>]; Sm.p. 210-211 °C.
Eksempel 35
7- metoksv- 4-( 3- pwidin- 4- vl- fenyl)- 8- trifluormetvl- l . 3- dihvdro- benzorbiri. 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-metoksy-2-[3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M31) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (183 mg).
MS (ISP) 412,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 225 °C (dek.).
Eksempel 36
7- etoks v- 4-( 3 - pvridin- 4- vl- fen yl)- 8- trifluormetvl- 1. 3 - dihvdro- benzo [ bl r 1. 41 diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-etoksy-2-[3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M32) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (184 mg).
MS (ISP) 426,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 206-207 °C (dek.).
Eksempel 37
4- ( 3- pvridin- 4- vl- fenvl)- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-[3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionylamino]-5- (2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M33) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (175 mg).
MS (ISP) 480,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 221-222 °C (dek.).
Eksempel 38
8- metoksv- 4-( 3- pvridin- 4- vl- fenyl)- 1, 3- dihvdro- benzorbl f 1. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-metoksy-2-[3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M34) ved behandling
med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (160 mg).
MS (ISP) 344,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 193-196 °C.
Eksempel 39
7- dimetvlamino- 8-( 2- fluor- fenvn- 4-( 3- pvridin- 4- vl- fenvl)- l, 3- dihvdro-benzo Ibl \ 1, 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {2-dimetylamino-2'-fluor-5-[3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M35) (302 mg, 0,531 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (208 mg).
MS (ISP) 451,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 236-237 °C.
Eksempel 40
7- dimetvlamino- 4- r3-( 6- metoksv- pvridazin- 3- vl)- fenvll- 8- trifluormetyl- l, 3- dihvdro-benzofbl f 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-dimetylamino-2-{3-[3-(6-metoksy-pyridazin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M36) (282 mg, 0,49 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (214 mg).
MS (ISP) 456 [(M+H)<+>l; Sm.p. 224 °C.
Eksempel 41
8- ( 2- fluor- fenyl)- 4-\ 3 -( 6- metoks v- p yridazin- 3 - vO- fen vil - 1, 3 - dihydro-benzofbl f 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2'-fluor-3-{3-[3-(6-metoksy-pyridazin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M37) (308 mg, 0,55 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (178 mg).
MS (ISP) 439 [(M+H)<+>]; Sm.p. 220 °C.
Eksempel 42
7- rnetoksv- 4-( 3- pvridin- 2- yl- fenvl)- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro- benzorbl [ 1, 4] diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-metoksy-2-[3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M38)
(208 mg, 0,39 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (140 mg).
MS (ISN) 410 [(M-H)-]; Sm.p. 240 °C.
Eksempel 43
7- etoksv- 4-( 3- pvridin- 2- vl- fenvl)- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihydro- benzo[ b] [ 1, 4] diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-etoksy-2-[3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M39)
(198 mg, 0,36 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (138 mg).
MS (ISN) 424 [(M-H)"]; Sm.p. 229 °C.
Eksempel 44
4- ( 3- pvridin- 2- vl- fenvl)- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzolbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-[3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-5- (2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M40) (165 mg, 0,36 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (81 mg).
MS (ISN) 478 [(M-H)"]; Sm.p. 214 °C.
Eksempel 45
8- klor- 7- metvl- 4-( 3- pvridin- 2- vl- fenvl)- l, 3- dihydro- benzo[ biri. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-klor-5-metyl-2-[3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl }-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M41) (269 mg, 0,561
mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (161 mg).
MS (ISN) 360,1 [(M-H)-] og 362 [(M+2-H) ]; Sm.p. 222 °C (dek.).
Eksempel 46
7- metvl- 4-( 3- pvridin- 2- vl- fenvl)- 8- trifluormetvl- l, 3- dihvdro- benzo[ b1[ 1. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-metyl-2-[3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M42)
(245 mg, 0,476 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (162 mg).
MS (ISN) 394,2 [(M-H) ]; Sm.p. 251-253 °C.
Eksempel 47
7- dimetvlamino- 4-[ 3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 3- vl)- fenvl1- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro-benzolbl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-dimetylamino-2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M43) (190 mg, 0,333 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et brunt, fast stoff (97 mg).
MS (ISP) 453,5 [(M+H)<+>]; Sm.p. 187-189 °C.
Eksempel 48
8- klor- 7- metvl- 4-( 3- pvridazin- 4- vl- fenvl)- 1, 3- dihvdro- benzo[ b] [ 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-klor-5-metyl-2-[3-okso-3-(3-pyridazin-4-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M44) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (59 mg).
MS (ISP) 363 [(M+H)<+>] og 365 [(M+2+H)<+>]; Sm.p. 240 °C (dek.).
Eksempel 49
7- metvl- 4-( 3- pvridazin- 4- vl- fenvlV8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro- benzor bl [ 1, 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-metyl-2-[3-okso-3-(3-pyridazin-4-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M45) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (110 mg).
MS (ISP) 397 [(M+H)<+>]; Sm.p. 223 °C.
Eksempel 50
4- 13-( 6- metoksv- pvridin- 3- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro- benzorbiri. 41diazepin-2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-2-{3-[3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M46) (270 mg, 0,54 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (79 mg).
MS (ISP) 412 [(M+H)<+>]; Sm.p. 210-215 °C.
Eksempel 51
8- klor- 4- r3-( 6- metoksv- pvridin- 3- vl)- fenvll- 1. 3- dihvdro- benzorbiri, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-2-{3-[3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M47) (270 mg, 0,54 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (129 mg).
MS (ISP) 378 [(M+H)<+>] og 380 [(M+2+H)<+>]; Sm.p. 200-205 °C.
Eksempel 52
8- klor- 7- lfuor- 4-( 3- pvridin- 2- vl- fenvl)- l, 3- dihvdro- benzorbiri. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-klor-5-fluor-2-[3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M48) (270 mg, 0,54 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (174 mg).
MS (ISP) 366 [(M+H)<+>] og 368 [(M+2+H)<+>]; Sm.p. 197-198 °C.
Eksempel 53
8-( 2- fluor- fenyl)- 4-( 3- pvridin- 2- vl- fenvl)- 1. 3- dihvdro- benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {2'-fluor-3-[3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M49) (350 mg, 0,66 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (153 mg).
MS (ISP) 408 [(M+H)+].
Eksempel 54
4-( 3- pvridin- 2- vl- fenyl)- 8- pvrrol- 1 - yl- 1, 3 - dihvdro- benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {2-[3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-4-pyrrol-l-yl-fenyl}-karbaminsvre tert-butylester (Eksempel M50) (290 mg, 0,58 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (73 mg).
MS (ISP) 379 [(M+H)<+>].
Eksempel 55
7- metoksy- 4-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- 1. 3- dihydro- benzorbl Tl . 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-metoksy-2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M51) (229 mg, 0,50 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (159 mg).
MS (ISP) 344,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 219 °C (dek.).
Eksempel 56
4- ( 3- pvridin- 2- vl- fenvl)- 7-( 2, 2, 2- trifluor- etoksv)- 1. 3- dihvdro- benzorb] ri, 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-[3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-5- (2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M52) (380 mg, 0,72 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (201 mg).
MS (ISP) 412 [(M+H)<+>].
Eksempel 57
4- ( 3- pvridin- 3- vl- fenyl)- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 1. 3- dihvdro- benzo[ bl \ 1. 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-5- (2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M53) (356 mg, 0,67 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (190 mg).
MS (ISP) 412 [(M+H)<+>].
Eksempel 58
4- ( 3- pyridin- 4- vl- fenvl)- 7-( 2. 2, 2- trifluor- etoksv)- 1, 3- dihvdro- benzorbl f 1. 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-[3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionylamino]-5- (2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M54) (250 mg, 0,47 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (80 mg).
MS (ISP) 412 [(M+H)<+>].
Eksempel 59
7- etoksv- 4- r3-( 2- metvl- pvridin- 4- yl)- fenyll- 1, 3- dihydro- benzo[ bl Tl . 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-etoksy-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M55) (213 mg, 0,44 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (120 mg).
MS (ISP) 372 [(M+H)<+>]; Sm.p. 163 °C.
Eksempel 60
7- etoksv- 4-[ 3-( 6- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- l, 3- dihydro- benzorbiri. 41diazepin- 2- on Fremstilt fra (5-etoksy-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M56) (180 mg, 0,37 mmol) ved
behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (85 mg).
MS (ISP) 372 [(M+H)<+>]; Sm.p. 173 °C.
Eksempel 61
7- etoksv- 4- r3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvn- 8- trifluormetvl- l, 3- dihvdro-benzo [ bl [ 1. 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-etoksy-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M57) (318 mg, 0,57 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (216 mg).
MS (ISP) 440 [(M+H)<+>]; Sm.p. 236 °C.
Eksempel 62
7-( Cvklopropvl- metvl- amino)- 4-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzolbl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-(cyklopropyl-metyl-amino)-2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M58) (383 mg, 0,674 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (178 mg).
MS (ISP) 451,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 196-198 °C.
Eksempel 63
7- isobutvlamino- 4-( 3 - p vridin- 4- vl- fenyl)- 8- trifluormetvl- 1. 3 - dihydro-benzolbl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-isobutylamino-2-[3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M59)
(0,56 g, 0,98 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (299 mg, 67%).
MS (ISP) 453,5 [(M+H)<+>]; Sm.p. 198°C.
Eksempel 64
8- metvl- 4-( 3- pyridin- 4- vl- fenvl)- 7- trifluormetvl- 1. 3- dmvdro- benzorbiri, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-metyl-2-[3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionylamino]-5-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M61)
(0,27 g, 0,53 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (133 mg, 64%).
MS (ISP) 396,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 217°C.
Eksempel 65
7- metvl- 4-( 3- pvridin- 4- yl- fenvl)- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro- benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-metyl-2-[3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M60)
(0,33 g, 0,64 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (206 mg, 81%).
MS (ISP) 396,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 229°C.
Eksempel 66
7- klor- 8- metvl- 4-( 3- pyridin- 4- vl- fenyl)- 1, 3- dihvdro- benzo[ bl [ 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-klor-4-metyl-2-[3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M63) (0,36 g, 0,75 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et off-hvitt lyst fast stoff (269 mg, 99%).
MS (ISP) 362,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 236°C.
Eksempel 67
8- klor- 7- metvl- 4-( 3- pvridin- 4- vl- fenyl)- 1, 3- dihvdro- benzorbl[ 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-klor-5-metyl-2-[3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M62) (0,36 g, 0,75 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (234 mg, 86%).
MS (ISP) 362,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 242°C.
Eksempel 68
7- klor- 4-( 3- pvridin- 4- vl- fenvlV8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro- benzorbir 1. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble oppnådd fra {5-klor-2-[3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M64)
(0,39 g, 0,73 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N som et lysebrunt, fast stoff (122 mg, 40%).
MS (ISP) 414,1 [(M-H)"]; Sm.p. 216 °C.
Eksempel 69 7. 8- dimetyl- 4-( 3- pvridin- 4- vl- fenyl)- 1. 3- dihvdro- benzorbl [ 1, 4] diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4,5-dimetyl-l,2-fenylendiamin (136 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K2) (297 mg, 1,0 mmol) i xylen (20 ml) under tilbakeløpsbetingelser i 2 timer i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (294 mg, 86%).
MS (ISP) 342,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 231 °C.
Eksempel 70 7. 8- diklor- 4-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenyll- 1. 3- dihvdro- benzo[ b][ 1. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4,5-diklor-l,2-fenylendiamin (177 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl2) (311 mg, 1,0 mmol) i xylen (20 ml) under tilbakeløpsbetingelser i 2 timer i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lyse rødt fast stoff (274 mg, 69%).
MS (ISP) 394,1 [(M-H)']; Sm.p. 221 °C.
Eksempel 71
4- f 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 1, 3- dihvdro- benzo[ b1[ 1, 4] diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 1,2-fenylendiamin (108 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (311 mg, 1,0 mmol) i xylen (20 ml) under tilbakeløpsbetingelser i 2
timer i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (230 mg, 70%).
MS (ISP) 326,3 [(M-H)"]; Sm.p. 192 °C.
Eksempel 72
8-( 2- fluor- fenyl)- 4-[ 3-( 2- metyl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 1, 3- dihydro- benzo[ b] [ 1, 4] diazepin-2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2'-fluor-3-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester(Eksempel M65) (0,47 g, 0,87 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (305 mg, 83%).
MS (ISP) 420,2 [(M-H)-]; Sm.p. 205 °C.
Eksempel 73
8- klor- 7- metvl- 4- r3-( 2- metyl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 1. 3- dihvdro- benzo[ b][ l, 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-5-metyl-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3- okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M66) (0,46 g, 0,93 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (270 mg, 77%).
MS (ISP) 376,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 215 °C.
Eksempel 74
8- klor- 4-[ 3-( 2- metyl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 1, 3- dihydro- benzo[ bl[ 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M67) (0,40 g, 0,83 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (239 mg, 79%).
MS (ISP) 362,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 215 °C.
Eksempel 75
7- metvl- 4- r3-( 2- metyl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- lTifluormetvl- l, 3- dihvdro benzofbl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-metyl-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M68) (0,42 g, 0,80 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (242 mg, 74%).
MS (ISP) 410,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 229 °C.
Eksempel 76
4- r3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- l , 3- dihydro benzofbl [ 1, 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M69)
(0,41 g, 0,80 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (172 mg, 54%).
MS (ISP) 396,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 208 °C.
Eksempel 77
8- metvl- 4- r3-( 2- metvl- pvridin- 4- vn- fenvll- 7- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro benzofbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-metyl-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M70) (0,32 g, 0,61 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (120 mg, 48%).
MS (ISP) 410,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 215 °C.
Eksempel 78
7- dimetvlamino- 4- r3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- l, 3- dihydro benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-dimetylamino-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester
(Eksempel M71) (0,45 g, 0,81 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (205 mg, 58%).
MS (ISP) 439,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 225 °C.
Eksempel 79
8- klor- 7- isobutvlamino- 4- r3-( 2- metvl- pvridin- 4- yl)- fenyll- 1. 3- dihydro-
benzorbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-5-isobutylamino-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M72)
(0,47 g, 0,85 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (313 mg, 85%).
MS (ISP) 433,5 [(M+H)<+>]; Sm.p. 220 °C.
Eksempel 80
7-( Metvl- propvl- amino)- 4- r3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro benzorb111, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-(metyl-propyl-amino)-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M73) (0,46 g, 0,79 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (223 mg, 61%).
MS (ISP) 467,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 192 °C.
Eksempel 81
7-( Metvl- propvl- amino)- 4-( 3- pvridin- 4- vl- fenvl)- 8- trifluormetvl- l, 3- dihvdro-benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-(metyl-propyl-amino)-2-[3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl }-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M74) (0,54 g, 0,95 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (230 mg, 54%).
MS (ISP) 453,5 [(M+H)<+>]; Sm.p. 192 °C.
Eksempel 82
7- klor- 4- r3-( 2- metvl- pwidin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro benzofbl 1 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-klor-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M75)
(0,34 g, 0,62 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (222 mg, 83%).
MS (ISP) 430,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 221 °C.
Eksempel 83
8- fluor- 4- r3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- l, 3- dihydro- benzorbiri. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-fluor-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M76) (0,38 g, 0,82 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (230 mg, 81%).
MS (ISP) 346,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 200 °C.
Eksempel 84
8- klor- 7- metvl- 4- 13-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 1. 3- dihydro- benzorbl \ 1, 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-klor-4-metyl-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M77) (0,36 g, 0,72 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (220 mg, 81%).
MS (ISP) 376,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 212 °C.
Eksempel 85
7- dimetvlamino- 4-( 3- pvrimidin- 5- vl- fenvl)- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro-benzorbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-dimetylamino-2-[3-okso-3-(3-pyrimidin-5-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl }-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel
M78) (0,35 g, 0,64 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (170 mg, 62%).
MS (ISP) 426,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 200 °C.
Eksempel 86
8- klor- 7- metyl- 4-( 3- pvrazin- 2- yl- fenyl)- 1, 3- dihvdro- benzorbl f 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-klor-5-metyl-2-[3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M79) (0,31 g, 0,64 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (208 mg, 89%).
MS (ISP) 361,0 [(M-H) ]; Sm.p. 232 °C
Eksempel 87
7- metyl- 4-( 3- pvrazin- 2- vl- fenvl)- 8- trifluormetvl- 1, 3- dihvdro- benzo[ bl [ 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-metyl-2-[3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M80)
(0,34 g, 0,66 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (211 mg, 81%).
MS (ISP) 397,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 237 °C.
Eksempel 88
7, 8- diklor- 4-( 3- pvrazin- 2- vl- fenvl)- 1. 3- dihvdro- benzo[ bl[ l, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4,5-diklor-l,2-fenylendiamin (177 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K13) (298 mg, 1,0 mmol) i xylen (20 ml) under tilbakeløpsbetingelser i 2 timer i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lyse rødt fast stoff (258 mg, 67%).
MS (ISP) 381,1 [(M-H)-]; Sm.p. 268 °C.
Eksempel 89
4-( 3- pvrazin- 2- vl- fenvlV8- trilfuormetyl- l, 3- dihvdro- benzorbiri. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {2-[3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M81) (0,33 g, 0,66 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (197 mg, 78%).
MS (ISP) 383,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 223 °C.
Eksempel 90
7- dimetylamino- 4-( 3- pvrazin- 2- vl- fenvl)- 8- trifluormetvl- 1. 3 - dihydro-benzorbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-dimetylamino-2-[3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M82)
(0,36 g, 0,66 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (163 mg, 58%).
MS (ISP) 426,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 204 °C.
Eksempel 91
7- klor- 4-( 3 - pvrazin- 2- vl- fenvl)- 8- trifluormetvl- 1, 3- dihvdro- benzorbl [ 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-klor-2-[3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M83)
(0,17 g, 0,32 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (98 mg, 74%).
MS (ISP) 415,1 [(M-H)-]; Sm.p. 235 °C.
Eksempel 92
8- ( 2- fluor- fenvl)- 4-( 3- pvrazin- 2- vl- fenvl)- 1. 3- dihvdro- benzo[ b][ 1. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {2'-fluor-3-[3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M84) (0,34 g, 0,65 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (250 mg, 95%).
MS (ISP) 409,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 241 °C.
Eksempel 93
8- metvl- 4-( 3- pvrazin- 2- vl- fenvlV7- trifluormetyl- l, 3- dihydro- benzorbiri. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-metyl-2-[3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-5-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M85)
(0,28 g, 0,54 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (146 mg, 68%).
MS (ISP) 397,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 216 °C.
Eksempel 94
8- klor- 4-( 3- pvrimidin- 5- vl- fenvl)- l, 3- dihvdro- benzorbiri, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-klor-2-[3-okso-3-(3-pyrimidin-5-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M86) (0,35 g, 0,75 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (230 mg, 88%).
MS (ISP) 349,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 234 °C.
Eksempel 95
7- klor- 4-( 3- pvrimidin- 5- vl- fenvl)- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro- benzo[ bl [ 1. 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-klor-2-[3-okso-3-(3-pyrimidin-5-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M87)
(0,42 g, 0,90 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lyse rødt fast stoff (230 mg, 61%).
MS (ISP) 415,1 [(M-H)-]; Sm.p. 222 °C.
Eksempel 96
8- klor- 7- isobutvlamino- 4-( 3- pvrimidin- 5- vl- fenyl)- 1, 3- dihydro- benzo[ b1 [ 1. 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-klor-5-isobutylamino-2-[3-okso-3-(3-pyrimidin-5-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M88) (0,28 g, 0,52 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (200 mg, 92%).
MS (ISP) 420,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 241 °C.
Eksempel 97 7. 8- diklor- 4-( 3- pvrimidin- 5- vl- fenvl)- 1. 3- dihvdro- benzo[ bl[ 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4,5-diklor-l,2-fenylendiamin (133 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrimidin-5-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K14) (223 mg, 0,75 mmol) i xylen (15 ml) under tilbakeløpsbetingelser i 2 timer i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lyse rødt fast stoff (250 mg, 87%).
MS (ISP) 381,3 [(M-H)"]; Sm.p. 272 °C.
Eksempel 98
7- metvl- 4-( 3- pyrimidin- 5- vl- fenvl)- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro- benzo[ biri, 4] diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-metyl-2-[3-okso-3-(3-pyrimidin-5-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M89)
(0,29 g, 0,56 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (170 mg, 76%).
MS (ISP) 495,4 [(M-H)"]; Sm.p. 233 °C.
Eksempel 99
7- ( Metvl- propvl- amino)- 4-( 3- pvrimidin- 5- vl- fenvl)- 8- trifluormetyl- l, 3- dihydro-benzolb] [ 1. 4] diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-(metyl-propyl-amino)-2-[3-okso-3-(3-pyrimidin-5-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl} -karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M90) (0,40 g, 0,70 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysoransje, fast stoff (210 mg, 66%).
MS (ISP) 454,5 [(M+H)<+>]; Sm.p. 197 °C.
Eksempel 100
8- klor- 4-( 3- pvridin- 4- vl- fenyl)- 7- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro- benzorb] [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-klor-2-[3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionylamino]-5-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M92)
(0,44 g, 0,82 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysoransje, fast stoff (120 mg, 35%).
MS (ISP) 416,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 200 °C.
Eksempel 101
8- klor- 4-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvn- 7- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro benzo [ bl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M91)
(0,36 g, 0,66 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (250 mg, 88%).
MS (ISP) 430,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 201 °C.
Eksempel 102
7-( Metvl- propyl- amino)- 4-( 3- pvrazin- 2- vl- fenvl)- 8- trifluormetyl- l, 3- dihvdro-benzofbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-(metyl-propyl-amino)-2-[3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M93) (0,34 g, 0,59 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (176 mg, 65%).
MS (ISP) 454,5 [(M+H)<+>]; Sm.p. 201 °C.
Eksempel 103
7- klor- 8- metvl- 4-( 3- pvrazin- 2- vl- fenvl)- 1. 3- dihvdro- benzo[ bl[ l, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-klor-4-metyl-2-[3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M94) (0,38 g, 0,79 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (240 mg, 84%).
MS (ISP) 363,1 [(M+H)<+>J; Sm.p. 218 °C.
Eksempel 104
8- klor- 7- metvl- 4-( 3- pvrimidin- 5- vl- fenvlV13- dihvdro- benzorb1[ 1. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-klor-5-metyl-2-[3-okso-3-(3-pyrimidin-5-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M95) (0,44 g, 0,92 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (180 mg, 89%).
MS (ISP) 363,1 [(M+H)<+>]; Sm.p. 248 °C.
Eksempel 105
8-( 2- fluor- fenvl)- 4-( 3- pvrimidin- 5- vl- fenyl)- 1, 3- dihvdro- benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {2'-fluor-3-[3-okso-3-(3-pyrimidin-5-yl-fenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M96) (0,42 g, 0,80 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (230 mg, 71%).
MS (ISP) 407,3 [(M-H)"]; Sm.p. 223 °C.
Eksempel 106
8- metvl- 4-( 3- pvrimidin- 5- vl- fenvl)- 7- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro- benzo[ b1[ 1. 4] diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-metyl-2-[3-okso-3-(3-pyrimidin-5-yl-fenyl)-propionylamino]-5-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M97)
(0,43 g, 0,84 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lyse rødt fast stoff (230 mg, 69%).
MS (ISP) 395,2 [(M-H) ]; Sm.p. 238 °C.
Eksempel 107
8- klor- 4-( 3- pvridin- 2- vl- fenvl)- 7- trifluormetvl- l, 3- dihvdro- benzo[ b] ri, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-klor-2-[3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-5-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M98)
(0,27 g, 0,51 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (120 mg, 57%).
MS (ISP) 416,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 208 °C.
Eksempel 108
4- r3-( 2- metvl- pyridin- 4- yl)- fenvH^ on
Fremstilt fra (2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-pyrrol-1 - yl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M99) (0,46 g, 0,90 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysoransje, fast stoff (220 mg, 62%).
MS (ISP) 393,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 206 °C.
Eksempel 109
4-( 3- pyrazin- 2- vl- fenvl)- 8- pvrrol- 1 - yl- 1. 3- dihydro- benzolbl 11, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {2-[3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-4-pyrrol-l-yl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M100) (0,37 g, 0,74 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (170 mg, 60%).
MS (ISP) 380,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 214 °C.
Eksempel 110
8- klor- 4-( 3- pvrazin- 2- vl- fenvl)- 7- trifluormetvl- l, 3- dihvdro- benzorbiri. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-klor-2-[3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-5-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M101)
(0,28 g, 0,52 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (50 mg, 23%).
MS (ISP) 415,1 [(M-H)-]; Sm.p. 214 °C.
Eksempel 111
8- klor- 4-( 3- pvrimidin- 5- vl- fenvl)- 7- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro- benzo[ b1[ 1. 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-klor-2-[3-okso-3-(3-pyrimidin-5-yl-fenyl)-propionylamino]-5-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M102)
(0,31 g, 0,58 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (110 mg, 46%).
MS (ISP) 415,1 [(M-H)']; Sm.p. 217 °C.
Eksempel 112
4- ( 3- pvrazin- 2- vl- fenvl)- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trifluormetvl- lJ- dihvdro-benzorbl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-[3-okso-3-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-5- (2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M103) (0,37 g, 0,62 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (220 mg, 74%).
MS (ISP) 481,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 242 °C.
Eksempel 113
8- klor- 4-( 3- pwidin- 3- yl- fenyl)- 7- trifluormetvl- l, 3- dihvdro- benzo[ b][ 1. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-klor-2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-5-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M104)
(0,23 g, 0,43 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysoransje, fast stoff (150 mg, 84%).
MS (ISP) 416,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 208 °C.
Eksempel 114
4-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trilfuormetvl- 1. 3- dihvdro-benzolb] [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M105) (0,41 g, 0,67 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (260 mg, 79%).
MS (ISP) 494,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 223 °C.
Eksempel 115
7, 8- difluor- 4-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvl]- 1. 3- dihvdro- benzorb1[ 1. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4,5-difluor-l,2-fenylendiamin (400 mg, 2,78 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-
propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (864 mg, 2,78 mmol) i xylen (15 ml) under tilbakeløpsbetingelser i 1,5 timer i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (780 mg, 77%).
MS (ISP) 364,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 217 °C.
Eksempel 116 7. 8- difluor- 4-( 3- pyridin- 3- vl- fenvl)- 1, 3- dihydro- benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4,5-difluor-l,2-fenylendiamin (144 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (297 mg, 1,0 mmol) i xylen (6 ml) under tilbakeløpsbetingelser i 1,5 timer i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (224 mg, 64%).
MS (ISP) 350,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 246 °C.
Eksempel 117
8- klor- 4- r3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenyll- 7- metvl- 1. 3- dihvdro-benzofbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-5-metyl-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M106)
(0,28 g, 0,55 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (174 mg, 81%).
MS (ISP) 390,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 226 °C.
Eksempel 118
8- klor- 4- r3-( 2. 6- dimetyl- pvridin- 4- vl)- fenvn- 1. 3- dihydro- benzorbiri. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml07) (0,23 g, 0,47 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (133 mg, 76%).
MS (ISP) 376,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 236 °C.
Eksempel 119
4- r3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- metyl- 8- trifluormetyl- 13- dihvdro benzofbl f1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-5-metyl-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M108) (0,29 g, 0,54 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (138 mg, 61%).
MS (ISP) 424,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 229 °C.
Eksempel 120
4- r3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- l, 3- dihvdro benzofbl f 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml09)
(0,26 g, 0,49 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (110 mg, 55%).
MS (ISP) 410,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 221 °C.
Eksempel 121
4- r3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- metvl- 7- trifluormetyl- l, 3- dihydro benzorbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-4-metyl-3-okso-propionylamino }-5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml 10) (0,29 g, 0,54 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (176 mg, 78%).
MS (ISP) 424,5 [(M+H)<+>]; Sm.p. 223 °C.
Eksempel 122
7- klor- 4- r3-( 2, 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- l, 3- dihydro benzofbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-klor-2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel
Mill) (0,25 g, 0,44 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (167 mg, 85%).
MS (ISP) 444,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 229 °C.
Eksempel 123
8- klor- 7- metvl- 4- r3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenyll- 1. 3- dihvdro-benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-klor-2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-4-metyl-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml 12)
(0,28 g, 0,55 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (204 mg, 95%).
MS (ISP) 390,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 188 °C.
Eksempel 124
7. 8- diklor- 4- r3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- yl)- fenvll- 1. 3- dihydro- benzorbir 1, 41diazepin- 2-<p>n
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4,5-diklor-l,2-fenylendiamin (109 mg, 0,61 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K15) (200 mg, 0,61 mmol) i xylen (10 ml) under tilbakeløpsbetingelser i 2 timer i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (173 mg, 69%).
MS (ISP) 410,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 226 °C.
Eksempel 125
4- r3-( 2. 6- dimetvl- pwidin- 4- vl)- fenvll- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trifluormetvl- 1. 3-dihydro- benzofbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml 14) (0,50 g, 0,80 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (274 mg, 68%).
MS (ISP) 508,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 232 °C.
Eksempel 126
7, 8- difluor- 4- r3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- l, 3- dihydro- benzorbl[ l, 41diazep on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4,5-difluor-l,2-fenylendiamin (400 mg, 2,78 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K15) (903 mg, 2,78 mmol) i xylen (15 ml) under tilbakeløpsbetingelser i 1,5 timer i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (860 mg, 82%).
MS (ISP) 378,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 252 °C.
Eksempel 127
4- r3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- etoksv- 8- trifluormetyl- l, 3- dihvdro-benzorbl r 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml 15) (0,52 g, 0,91 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (337 mg, 82%).
MS (ISP) 454,5 [(M+H)<+>]; Sm.p. 239 °C.
Eksempel 128
8- klor- 4- 13 -( 2, 6- dimetyl- p yridin- 4- vl)- fenyll - 7- trifluormetyl- 1, 3- dihydro benzofbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml 13) (0,32 g, 0,57 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (170 mg, 67%).
MS (ISP) 444,3 [(M+H)<+>l; Sm.p. 207 °C.
Eksempel 129
7- metvl- 4- r3-( 6- metvl- pvrazin- 2- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- l, 3- dihydro-benzofbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-metyl-2-{3-[3-(6-metyl-pyrazin-2-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml 17) (0,46 g, 0,85 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (280 mg, 80%).
MS (ISP) 411,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 233 °C.
Eksempel 130
8- metvl- 4-[ 3-( 6- metvl- pvrazin- 2- vl)- fenvn- 7- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzofbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-metyl-2-{3-[3-(6-metyl-pyrazin-2-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml 18) (0,39 g, 0,74 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (237 mg, 78%).
MS (ISP) 411,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 211 °C.
Eksempel 131
8- klor- 7- metyl- 4- r3-( 6- metvl- pvrazin- 2- yl)- fenvll- 1. 3- dihydro- benzorbl \ 1, 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-5-metyl-2-{3-[3-(6-metyl-pyrazin-2-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml 16)
(0,46 g, 0,93 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (270 mg, 77%).
MS (ISP) 377,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 235 °C.
Eksempel 132
7- klor- 8- metvl- 4- r3-( 6- metvl- pvrazin- 2- yl)- fenvn- 1. 3- dihydro- benzorbl \ 1, 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-klor-4-metyl-2-{3-[3-(6-metyl-pyrazin-2-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml 19)
(0,39 g, 0,79 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (260 mg, 88%).
MS (ISP) 377,4 [(M+H)<+>l; Sm.p. 254 °C.
Eksempel 133
7. 8- diklor- 4- r3-( 6- metvl- pvrazin- 2- vl)- fenvll- 1. 3- dihydro- benzorbl r 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4,5-diklor-l,2-fenylendiamin (177 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyrazin-2-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl6) (312 mg, 1,0 mmol) i xylen (10 ml) under tilbakeløpsbetingelser i 1,5 timer i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lyse rødt fast stoff (329 mg, 83%).
MS (ISP) 395,1 [(M+H)<+>l; Sm.p. 265 °C.
Eksempel 134
8- klor- 4- r3-( 2. 5- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- metvl- 1. 3- dihvdro-benzofbl f 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-2-{3-[3-(2,5-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-5-metyl-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M120)
(0,23 g, 0,45 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (150 mg, 85%).
MS (ISP) 390,3 t(M+H)<+>]; Sm.p. 208 °C.
Eksempel 135
4- r3-( 2. 5- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- metvl- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro benzofbl f 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2,5-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-5-metyl-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M121) (0,36 g, 0,67 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (210 mg, 75%).
MS (ISP) 424,5 [(M+H)<+>l; Sm.p. 211 °C.
Eksempel 136
7- klor- 4- r3-( 2. 5- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro benzofbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-klor-2-{3-[3-(2,5-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel
Ml22) (0,24 g, 0,43 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (110 mg, 58%).
MS (ISP) 444,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 214 °C.
Eksempel 137
7, 8- diklor- 4- r3-( 2. 5- dimetyl- pvridin- 4- vl)- fenvn- 1. 3- dihvdro- benzorbl \ 1. 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4,5-diklor-l,2-fenylendiamin (133 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2,5-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl7) (244 mg, 0,75 mmol) i xylen (15 ml) under tilbakeløpsbetingelser i 2 timer i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lyse rødt fast stoff (210 mg, 68%).
MS (ISP) 410,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 208 °C.
Eksempel 138
4- r3-( 2. 5- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7-( 2. 2. 2- trilfuor- etoksv)- 8- trifluormetvl- 1. 3-dihydro- benzorbl r 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2,5-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M123) (0,29 g, 0,46 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (220 mg, 94%).
MS (ISP) 508,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 202 °C.
Eksempel 139
4- r3-( 2, 5- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvn- 7- etoksv- 8- trifluormetvl- l, 3- dihvdro-benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2,5-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl] -karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml24) (0,25 g, 0,44 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (170 mg, 86%).
MS (ISP) 454,5 [(M+H)<+>]; Sm.p. 189 °C.
Eksempel 140
8- klor- 443-( 2. 3- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- metvl- 1. 3- dihvdro-benzo [ bl r 1. 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-2-{3-[3-(2,3-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-5-metyl-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml25)
(0,27 g, 0,53 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (140 mg, 68%).
MS (ISP) 390,1 [(M+H)<+>]; Sm.p. 224 °C.
Eksempel 141
4- r3-( 2. 3- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- metvl- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihydro benzorbl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2,3-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-5-metyl-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M126) (0,24 g, 0,44 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (130 mg, 69%).
MS (ISP) 424,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 222 °C.
Eksempel 142
4- r3-( 2. 3- dimetvl- pvridin- 4- vn- fenvll- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro benzo [ bill. 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2,3-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml27)
(0,27 g, 0,51 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (100 mg, 48%).
MS (ISP) 410,3 [(M+H)<+>l; Sm.p. 200 °C.
Eksempel 143
7- klor- 4- r3-( 2. 3- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- l, 3- dihydro benzo [ bl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-klor-2-{3-[3-(2,3-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel
M128) (0,31 g, 0,55 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (130 mg, 53%).
MS (ISP) 444,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 212 °C.
Eksempel 144
7. 8- diklor- 4- r3-( 2. 3- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 1. 3- dihvdro- benzorbiri, 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4,5-diklor-l,2-fenylendiamin (133 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2,3-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl 8) (244 mg, 0,75 mmol) i xylen (15 ml) under tilbakeløpsbetingelser i 2 timer i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (140 mg, 45%).
MS (ISP) 410,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 219 °C.
Eksempel 145
4- r3-( 2. 3- dimetvl- pvridin- 4- vn- fenvll- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trifluormetvl- 1. 3-dihydro- benzofbl 1 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2,3-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml29) (0,32 g, 0,51 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (180 mg, 69%).
MS (ISP) 508,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 222 °C.
Eksempel 146
4- r3-( 2, 3- dimetvl- pvridin- 4- yl)- fenvn- 7- etoksv- 8- trifluormetvl- l, 3- dihydro-benzorbl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2,3-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml30) (0,33 g, 0,58 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (160 mg, 61%).
MS (ISP) 454,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 217 °C.
Eksempel 147
8- klor- 4- r3-( 5- etvl- 2- metvl- pwidin- 4- vl)- fenvll- 7- metvl- 1. 3- dihvdro-benzorbl T1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-2-{3-[3-(5-etyl-2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-5-metyl-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M131)
(0,32 g, 0,61 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (170 mg, 69%).
MS (ISP) 404,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 195 °C.
Eksempel 148
4- r3-( 5- etvl- 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- metvl- 8- trifluormetvl- l, 3- dihydro benzo rbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(5-etyl-2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-5-metyl-3- okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M132) (0,29 g, 0,52 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (160 mg, 70%).
MS (ISP) 438,4 [(M+H)<+>l; Sm.p. 182 °C.
Eksempel 149
4- r3-( 5- etvl- 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- l, 3- dihydro benzofbl 1 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(5-etyl-2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M133)
(0,26 g, 0,49 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (170 mg, 87%).
MS (ISP) 424,4 [(M+H)<+>l; Sm.p. 183 °C.
Eksempel 150
7. 8- diklor- 4- r3-( 5- etvl- 2- metvl- pyridin- 4- vn- fenvll- l, 3- dihvdro- benzorbiri. 41diazepin-2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4,5-diklor-l,2-fenylendiamin (133 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(5-etyl-2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K19) (255 mg, 0,75 mmol) i xylen (15 ml) under tilbakeløpsbetingelser i 2 timer i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (230 mg, 72%).
MS (ISP) 424,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 191 °C.
Eksempel 151
4- r3- r5- etvl- 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trifluormetvl- 1. 3-dihydro- benzofbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(5-etyl-2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml34) (0,29 g, 0,45 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (220 mg, 93%).
MS (ISP) 522,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 169 °C.
Eksempel 152
4- r3-( 5- etvl- 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- etoksv- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro-benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(5-etyl-2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M135) (0,30 g, 0,51 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (220 mg, 92%).
MS (ISP) 468,5 [(M+H)<+>]; Sm.p. 191 °C.
Eksempel 153
8- klor- 4- r3-( 2- etvl- pwidm- 4- vl)- fenyll- 7- metyl- 1. 3- dihvdro- benzorbiri, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-2-{3-[3-(2-etyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-5-metyl-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M136) (0,26 g, 0,51 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (147 mg, 74%).
MS (ISP) 390,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 195 °C.
Eksempel 154
4- r3-( 2- etvl- pwidm- 4- vlVfenvll- 7- metvl- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro benzofbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-etyl-pyridin-4-yl)-fenyll-5-metyl-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M137)
(0,28 g, 0,52 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (192 mg, 88%).
MS (ISP) 424,4 t(M+H)<+>]; Sm.p. 228 °C.
Eksempel 155
4- r 3-( 2- etyl- pyridin- 4- vl)- f enyll - 8- trifluormetvl- 1. 3 - dihvdro benzo rbl T1. 41 diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-etyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M138)
(0,27 g, 0,51 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (158 mg, 78%).
MS (ISP) 410,3 [(M+H)<+>l; Sm.p. 208 °C.
Eksempel 156
7- klor- 4- r3-( 2- etvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro benzofbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-klor-2-{3-[3-(2-etyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M139)
(0,27 g, 0,48 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (165 mg, 77%).
MS (ISP) 444,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 217 °C.
Eksempel 157
7. 8- diklor- 4- r3-( 2- etvl- pvridin- 4- vl)- fenvn- 1. 3- dihydro- benzofbiri. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4,5-diklor-l,2-fenylendiamin (133 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-etyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K20) (244 mg, 0,75 mmol) i xylen (7,5 ml) under tilbakeløpsbetingelser i 1,5 timer i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lyse rødt fast stoff (236 mg, 77%).
MS (ISP) 410,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 216 °C.
Eksempel 158
4- r3-( 2- etvl- pwidin- 4- vl)- fenvll- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzofbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2-etyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M140) (0,34 g, 0,54 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (239 mg, 87%).
MS (ISP) 508,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 232 °C.
Eksempel 159
4- r3-( 2- etvl- pvridin- 4- yl)- fenvll- 7- etoksv- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro-benzo [ bl [ 1, 4] diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2-etyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M141) (0,33 g, 0,58 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (230 mg, 88%).
MS (ISP) 454,5 [(M+H)<+>]; Sm.p. 244 °C.
Eksempel 160
7- dimetylamino- 4- r3-( 6- metvl- pvridin- 2- vl)- fenvll- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihydro-benzo [ bl [ 1. 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-dimetylamino-2-{3-[3-(6-metyl-pyridin-2-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M142) (244 mg, 0,44 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (168 mg, 87%).
MS (ISP) 439 [(M+H)<+>]; Sm.p. 195 °C.
Eksempel 161
8- klor- 4- r3 -( 6- cvklopropvl- pvridin- 3 - vl)- fenyll - 7- metvl- 1, 3 - dihydro-benzorbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-2-{3-[3-(6-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M143)
(332 mg, 0,638 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (163 mg, 64%).
MS (ISP) 402,4 [(M+H)<+>] og 404 [(M+2+H)<+>]; Sm.p. 198-199 °C.
Eksempel 162
7- etoksy- 4-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- 1. 3- dihydro- benzorbl [ 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-etoksy-2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M144) (170 mg, 0,36 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et brunt, fast stoff (84 mg, 65%).
MS (ISP) 358,3 [(M+H)<+>l; Sm.p. 166-169 °C.
Eksempel 163
7- etoksv- 4-( 3- pvridin- 4- vl- fenyl)- l . 3- dihydro- benzorbl 1 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-etoksy-2-[3-okso-3-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M145) (193 mg, 0,41 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et brunt, fast stoff (105 mg, 72%).
MS (ISP) 358,3 [(M+H)<+>l; Sm.p. 180-185 °C.
Eksempel 164
8- fenvlethvnvl- 4-( 3- pvridin- 2- vl- fenvl)- 1. 3- dihydro- benzorbl r 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {2-[3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-4-fenylethynyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M146) (276 mg, 0,52 mmol) ved behandling med TFA i CH2Cl2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (200 mg, 93%).
MS (ISP) 414 [(M+H)<+>]; Sm.p. 242 °C.
Eksempel 165
8-( 4- fluor- fenvlethvnvl)- 4-( 3- pvridin- 2- vl- fenvl)- 1. 3- dihvdro- benzorbl r 1. 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-(4-fluor-fenylethynyl)-2-[3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M147) (287 mg, 0,52 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (197 mg, 88%).
MS (ISP) 432 [(M+H)<+>]; Sm.p. 249 °C.
Eksempel 166
4- r3-( 6- cvklopropvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 7-( 2, 2, 2- trifluor- etoksv)- 8- trifluormetvl- 1. 3-dihydro- benzorbl r 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(6-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M148) (334 mg, 0,524 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (201 mg, 74%).
MS (ISP) 520,2 [(M+H)<+>J; Sm.p. 213-214 °C.
Eksempel 167
4-[ 3-( 6- cvklopropvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 7- metvl- 8- trifluormetyl- l, 3- dihydro-benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(6-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M149) (310 mg, 0,56 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (192 mg, 79%).
MS (ISP) 436,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 220-221 °C.
Eksempel 168
4-[ 3-( 6- metoksv- pvridin- 3- vl)- fenvl1- 7- metvl- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro-benzorbl T1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel
M150) (232 mg, 0,43 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (113 mg, 62%).
MS (ISP) 426,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 219-224 °C.
Eksempel 169
4-[ 3-( 6- metoksv- pyridin- 3- vl)- fenvll- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 1. 3- dihydro-benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M151) (245 mg, 0,44 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (101 mg, 52%).
MS (ISP) 442,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 186 °C.
Eksempel 170
4-[ 3-( 6- metoksv- pvridin- 3- vl)- fenvll- 7-( 2. 2, 2- trifluor- etoksv)- 8- trifluormetvl- l, 3-dihvdro- benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M152) (377 mg, 0,60 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (118 mg, 39%).
MS (ISP) 510,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 220-225 °C.
Eksempel 171
4- r3-( 6- cvklopropvl- pyridin- 3- vl)- fenvll- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro-benzorbl f 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(6-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml53)
(300 mg, 0,556 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (125 mg, 53%).
MS (ISP) 422,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 179-181 °C.
Eksempel 172
7- metvl- 4-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro- benzorbl [ 1. 4] diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-metyl-2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M154)
(260 mg, 0,506 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (166 mg, 83%).
MS (ISP) 396,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 206-207 °C.
Eksempel 173
7- metoksv- 4-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- 8- trifluormetvl- 1, 3- dihvdro- benzorbl r 1. 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-metoksy-2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M155)
(320 mg, 0,604 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (164 mg, 66%).
MS (ISP) 412,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 209-211 °C.
Eksempel 174
8- ( 4- fluor- fenvlethvnvl)- 4-( 3- pyridin- 3- vl- fenvl)- 1. 3- dihydro- benzo[ bl \ 1. 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-(4-fluor-fenylethynyl)-2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M156) (304 mg, 0,553 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (207 mg, 87%).
MS (ISP) 432,4 [(M+H)<+>l; Sm.p. 228-230 °C.
Eksempel 175
8- fenvlethvnyl- 4-( 3- pvridin- 3- vl- fenyl)- 1. 3- dihvdro- benzo[ bir 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-4-fenylethynyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M157) (310 mg, 0,583 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (180 mg, 75%).
MS (ISP) 414,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 241 °C.
Eksempel 176
4- r3-( 6- cvMopropvl- pwidin- 3- vl)- fenv11- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksy)- 1. 3- dihvdro-benzofbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(5-cyklopropyl-pyridin-2-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M158) (310 mg, 0,583 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (177 mg, 52%).
MS (ISP) 452,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 178-180 °C.
Eksempel 177
4- r3-( 6- isopropvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro-benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(6-isopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml59)
(260 mg, 0,506 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (94 mg, 53%).
MS (ISP) 424[(M+H)<+>]; Sm.p. 194 °C.
Eksempel 178
4- f3-( 6- isopropvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 7-( 2, 2, 2- trifluor- etoksv)- 8- trifluormetvl- 1. 3-dihvdro- benzolbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(6-isopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M160) (339 mg, 0,53 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (203 mg, 73%).
MS (ISP) 522 L(M+H)<+>]; Sm.p. 197 °C.
Eksempel 179
8- klor- 4- r3-( 6- isopropvl- pwidin- 3- yl)- fenyl1- 7- metyl- l, 3- dihydro-benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-2-{3-[3-(6-isopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M161)
(133 mg, 0,26 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (61 mg, 58%).
MS (ISP) 404 [(M+H)<+>] og 406 [(M+2+H)<+>]; Sm.p. 190 °C.
Eksempel 180
4- r3-( 6- isopropvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 7- metyl- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro-benzo rbl \ 1, 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(6-isopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino }-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M162) (167 mg, 0,30 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (91 mg, 69%).
MS (ISP) 438 [(M+H)<+>]; Sm.p. 199 °C.
Eksempel 181
8- klor- 7- etoksv- 4-( 3- pvridin- 3- vl- fenyl)- 1, 3- dihydro- benzorbir 1. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-klor-5-etoksy-2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M163) (111 mg, 0,22 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (62 mg, 72%).
MS (ISP) 392 [(M+H)<+>] og 394 [(M+2+H)<+>]; Sm.p. 210 °C.
Eksempel 182
8- klor- 7- etoksv- 4- r3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenyll- l, 3- dihydro- benzorbl r 1. 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-5-etoksy-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M164)
(244 mg, 0,47 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (157 mg, 82%).
MS (ISP) 406 [(M+H)<+>] og 408 [(M+2+H)<+>]; Sm.p. 185 °C.
Eksempel 183
7- klor- 4-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro- benzorbir 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-klor-2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M165)
(250 mg, 0,468 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (154 mg, 79%).
MS (ISP) 416,3 [(M+H)<+>] og 418 [(M+2+H)<+>]; Sm.p. 226-227 °C.
Eksempel 184
7- etoksv- 4-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- 8- trifluormetvl- 1, 3- dihvdro- benzorbir 1, 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-etoksy-2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml66)
(265 mg, 0,488 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (154 mg, 74%).
MS (ISP) 426,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 219-224 °C.
Eksempel 185
4-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- 8- trifluormetoksv- 1. 3- dihvdro- benzo[ biri, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetoksy-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M167) (238 mg, 0,46 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (137 mg, 75%).
MS (ISP) 398 [(M+H)<+>]; Sm.p. 207 °C.
Eksempel 186
4- r3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetoksv- 1. 3- dihvdro- benzorbl [ 1. 41diazepin-2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetoksy-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml68) (236 mg, 0,45 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (72 mg, 39%).
MS (ISP) 412 [(M+H)<+>]; Sm.p. 200 °C.
Eksempel 187
4- ( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- 7- pvrrolidin- l- vl- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro-benzorbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-5- pyrrolidin-l-yl-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M169)
(249 mg, 0,438 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (129 mg, 65%).
MS (ISP) 451,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 219-221 °C.
Eksempel 188
7- Morfolin- 4- vl- 4-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro-benzo rbl \ 1. 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-morfolin-4-yl-2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml70)
(336 mg, 0,575 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (155 mg, 58%).
MS (ISP) 467,3 t(M+H)<+>]; Sm.p. 198-201 °C.
Eksempel 189
8- klor- 4- r3-( 6- etvl- pvridin- 3- vl)- fenyll- 7- metvl- 1. 3- dihvdro- benzorbl[ 1. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-2-{3-[3-(6-etyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M171) (290
mg, 0,57 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (145 mg, 65%).
MS (ISP) 390,3 [(M+H)<+>] og 392 [(M+2+H)<+>]; Sm.p. 182-185 °C.
Eksempel 190
7- etoksv- 4- r3-( 6- etvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro-benzorbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-etoksy-2-{3-[3-(6-etyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml72)
(214 mg, 0,374 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (167 mg, 98%).
MS (ISP) 454,5 [(M+H)<+>]; Sm.p. 218-219 °C.
Eksempel 191
4- r3-( 6- etvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- l, 3- dihydro- benzorbiri. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(6-etyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M173)
(257 mg, 0,49 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (134 mg, 67%).
MS (ISP) 410 [(M+H)<+>]; Sm.p. 211 °C.
Eksempel 192
4- l3-( 6- etvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- l, 3- dihvdro- benzo[ blll. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(6-etyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M174) (287 mg, 0,53 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (184 mg, 82%).
MS (ISP) 424 [(M+H)<+>]; Sm.p. 225 °C.
Eksempel 193
4- r3-( 6- etvl- pyridin- 3- vl)- fenvl^ benzorbl f 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(6-etyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M175) (387 mg, 0,619 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (191 mg, 61%).
MS (ISP) 508 [(M+H)<+>]; Sm.p. 191 °C.
Eksempel 194
7- cvklopropvlmetoksv- 4-( 3- pwidm- 3- vl- fenvl)- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-cyklopropylmetoksy-2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino] -4-trifluormetyl-fenyl} -karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M176) (275 mg, 0,48 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (170 mg, 78%).
MS (ISP) 452 [(M+H)<+>]; Sm.p. 197 °C.
Eksempel 195
7- cykloprop ylmetoks v- 4- 13 -( 2- metyl- p yridin- 4- vD- fenvll - 8- trifluormetyl- 1. 3- dihydro-benzorbl r 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-cyklopropylmetoksy-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml77) (279 mg, 0,48 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (144 mg, 64%).
MS (ISP) 466 [(M+H)<+>]; Sm.p. 203 °C.
Eksempel 196
7- cvklopropvlmetoksv- 4- r3-( 6- cvklopropvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- l, 3-dihvdro- benzorbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-cyklopropylmetoksy-2-{3-[3-(6-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml78) (240 mg, 0,39 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (74 mg, 39%).
MS (ISP) 492 [(M+H)<+>]; Sm.p. 223 °C.
Eksempel 197
4-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- 8-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 1. 3- dihvdro- benzorbiri, 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M179) (266 mg, 0,5 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (175 mg, 85%).
MS (ISP) 412 [(M+H)<+>]; Sm.p. 156 °C.
Eksempel 198
4- r3-( 4- Okso- 7- trilfuormetvl- 4, 5- dihvdro- 3H- benzorbiri. 41diazepin- 2- vl)- fenvll-pyridin- 2- karbonitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-cyano-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml80)
(304 mg, 0,58 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (147 mg, 62%).
MS (EI) 406,2 (M<+>); Sm.p. 239-240 °C.
Eksempel 199
4- r3-( 8- metvl- 4- okso- 7- trifluormetvl- 4. 5- dihvdro- 3H- benzorbiri. 41diazepin- 2- vl)-fenyll - p vridin- 2- karbonitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-cyano-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel
Ml81) (265 mg, 0,492 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (122 mg, 59%).
MS (EI) 420,3 (M<+>); Sm.p. 205-211 °C.
Eksempel 200
4- r3-( 6- amino- pvridin- 3- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro- benzorbl \ 1, 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved den følgende sekvens: 1.) Til en løsning av 3-[3-(6-amino-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K25) (1,0 g, 3,2 mmol) og DMAP (8 mg, 0,064 mmol) i THF (6,4 ml) ble det tilsatt Boc20 (699 mg, 3,2 mmol) og blanding ble omrørt i 26,5 timer ved 23 °C, hellet i mettet NaHC03-løsning (20 ml), ekstrahert med EtOAc (to ganger 25 ml). De samlede organiske lag ble vasket med 0,5 M HC1 (20 ml) og saltvann (20 ml), tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et lyse brunt skum (1,273 g). 2.) Del av dette materialet (206 mg, 0,5 mmol) og (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (214 mg, 0,75 mmol) ble tilbakeløpskokt i toluen (3 ml) i 8 timer, deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til 23 °C, fellingen ble filtrert fra og vasket med Et20 (10 ml), hvilket gir et lysebrunt, fast stoff (96,5 mg). 3.) Del av oppnådd materiale (88,9 mg, 0,145 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (35,2 mg, 61%).
MS (ISN) 395,2 [(M-H)-].
Eksempel 201
4- r3-( 6- amino- pvridin- 3- vI)- fenvll- 7- metvl- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro-benzoR»! f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved den følgende sekvens: 1.) Til en løsning av 3-[3-(6-amino-pyridin-3-yl)-fenylj-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K25) (1,0 g, 3,2 mmol) og DMAP (8 mg, 0,064 mmol) i THF (6,4 ml) ble det tilsatt Boc20 (699 mg, 3,2 mmol) og blanding ble omrørt i 26,5 timer ved 23 °C, hellet i mettet NaHC03-løsning (20 ml), ekstrahert med EtOAc (to ganger 25 ml). De samlede organiske lag ble vasket med 0,5 M HC1 (20 ml) og saltvann (20 ml), tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et lyse brunt skum (1,273 g). 2.) Del av dette materialet (206 mg, 0,5 mmol) og (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (218 mg, 0,75 mmol) ble tilbakeløpskokt i toluen (3 ml) i 8 timer, deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til 23 °C, fellingen ble filtrert fra og vasket med Et20 (10 ml), hvilket gir et gult, fast stoff (70,8 mg). 3.) Del av det oppnådde materialet (63,7 mg, 0,101 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (25,2 mg, 61%).
MS (ISP) 411,3 [(M+H)+].
Eksempel 202
8- klor- 4-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 1. 3- dihvdro-benzolbl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-klor-2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml82) (272 mg, 0,482 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (150 mg, 70%).
MS (ISP) 446,3 [(M+H)<+>] og 448 [(M+2+H)<+>]; Sm.p. 203-204 °C.
Eksempel 203
4- ( 3- r7- klor- 4- okso- 8-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 4. 5- dihvdro- 3H- benzorbiri. 41diazepin- 2-vll - fenyl 1 - pyridin- 2- karbonitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-klor-2-{3-[3-(2-cyano-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M183) (239 mg, 0,406 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (120 mg, 63%).
MS (ISP) 471,2 [(M+H)<+>] og 473 [(M+2+H)<+>]; Sm.p. 224-225 °C.
Eksempel 204
5- r3-( 4- Okso- 7- trilfuormetvl- 4, 5- dihydro- 3H- benzorbiri. 41diazepin- 2- yl)- fenyll-pyridin- 2- karbonitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(6-cyano-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml84)
(295 mg, 0,562 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (125 mg, 55%).
MS (ISP) 407,4 [(M+H)<+>J; Sm.p. 234-237 °C.
Eksempel 205
4-( 3- pvridazin- 3- yl- fenyl)- 8- trffl^
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {2-[3-okso-3-(3-pyridazin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml 85)
(245 mg, 0,49 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (144 mg, 77%).
MS (ISP) 383,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 238-240 °C.
Eksempel 206
4- metvl- 8- trifluormetoksy- l, 3- dihydro- benzorbiri. 41diazepin- 2- on; forbindelsen med 2-fenvl- pvridin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {2-[3-okso-3-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetoksy-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml86) (255 mg, 0,495 mmol) ved behandling med TFA i CH.2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (137 mg, 70%).
MS (ISP) 398,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 221-222 °C.
Eksempel 207
4- r3-( 6- cvklopropvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 8- trifluormetoksv- 1. 3- dihvdro-benzorbl r 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(6-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetoksy-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M187) (242 mg, 0,436 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (93 mg, 49%).
MS (ISP) 438,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 190-191 °C.
Eksempel 208
7-( 2- metoksv- etoksv)- 4-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro-
benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-(2-metoksy-etoksy)-2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel
Ml88) (278 mg, 0,49 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (153 mg, 69%).
MS (ISP) 456 [(M+H)<+>]; Sm.p. 190-191 °C.
Eksempel 209
4- 13- r8-( 2- metoksv- etoksv)- 4- okso- 7- trifluormetvl- 4. 5- dihvdro- 3H-benzorbl f 1, 41diazepin- 2- yll- fenyl) - pvridin- 2- karbonitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2-cyano-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-(2-metoksy-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml89) (278 mg, 0,46 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (185 mg, 84%).
MS (ISP) 481 [(M+H)<+>]; Sm.p. 212-213 °C.
Eksempel 210
4- r3-( 8- etvl- 4- okso- 7- trifluormetvl- 4. 5- dihvdro- 3H- benzorbiri. 41diazepin- 2- vl)- fenvll-pvridin- 2- karbonitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-cyano-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-etyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml90) (300 mg, 0,54 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (158 mg, 67%).
MS (ISP) 435 [(M+H)<+>]; Sm.p. 210-217 °C.
Eksempel 211
7- etvl- 4-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro- benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {5-etyl-2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M191)
(365 mg, 0,69 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (122 mg, 43%).
MS (ISP) 410 [(M+H)<+>]; Sm.p. 197-198 °C.
Eksempel 212
4-[ 3-( 6- metoksv- pvridin- 3- vl)- fenvll- 8- trifluormetoksy- 1. 3- dihydro-benzorbin. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetoksy-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M192) (216 mg, 0,396 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (37 mg, 22%).
MS (ISP) 428,5 [(M+H)<+>]; Sm.p. 186 °C.
Eksempel 213
4- r3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetoksv- 1. 3- dihvdro-
benzolbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetoksy-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M193) (230 mg, 0,423 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (97 mg, 54%).
MS (ISP) 426,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 190-193 °C.
Eksempel 214
4-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- 8- trifluormetvl- 7- vinyl- l, 3- dihvdro- benzorbiri, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-4- trifluormetyl-5-vinyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml94) (273 mg, 0,52 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (127 mg, 60%).
MS (ISP) 408 [(M+H)<+>]; Sm.p. 208-209 °C.
Eksempel 215
7- Propoksv- 4-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro- benzo[ bl \ 1. 41diazepin-2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-5- propoksy-4-trifluormetyl-fenyl}-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml95) (359 mg, 0,626 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (223 mg, 81%).
MS (ISN) 438,2 [(M-H)-]; Sm.p. 219-221 °C.
Eksempel 216
4- r3-( 6- cvklopropvl- pvridin- 3- vl)- fenyn- 7- propoksv- 8- trifluormetyl- l, 3- dihvdro-benzofbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(6-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-propoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M196) (362 mg, 0,59 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (153 mg, 54%).
MS (ISN) 478,2 [(M-H)-]; Sm.p. 209-210 °C.
Eksempel 217
4- r3-( 6- dimetvlamino- pvridin- 3- vl)- fenvll- 7- metvl- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzofbl \ 1. 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(6-dimetylamino-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml97) (298 mg, 0,53 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (198 mg, 83%).
MS (ISN) 439 [(M-H)"]; Sm.p. 231-233 °C.
Eksempel 218
4- r3-( 6- dimetvlamino- pvridin- 3- vl)- fenvll- 7-( 2. 2. 2- trilfuor- etoksv)- 8- trifluormetvl- 1. 3-dihvdro- benzo [ bill . 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(6-dimetylamino-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml98) (397 mg, 0,62 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (248 mg, 77%).
MS (ISP) 523 [(M+H)<+>]; Sm.p. 240-241 °C.
Eksempel 219
4- r3- r2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- propoksv- 8- trifluormetvl- l, 3- dihydro-benzof bl f 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-propoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Ml99) (319 mg, 0,545 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (172 mg, 68%).
MS (ISP) 468,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 205-206 °C.
Eksempel 220
4- r3-( 2- cvklopropvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro-benzolbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M200)
(223 mg, 0,413 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (107 mg, 61%).
MS (ISP) 422,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 171-173 °C.
Eksempel 221
4- r3-( 2- cvklopropvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 7- metvl- 8- trifluormetvl- l, 3- dihvdro-benzofbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M201) (245 mg, 0,443 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (122 mg, 63%).
MS (ISP) 436,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 173-175 °C.
Eksempel 222
4- r3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- propvl- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro-benzofbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-propyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester
(Eksempel M202) (285 mg, 0,51 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (67 mg, 29%).
MS (ISP) 438 [(M+H)<+>].
Eksempel 223
7- etvl- 4- r3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- l, 3- dihydro-benzo [ bl \ 1, 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-propyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M203) (204 mg, 0,38 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (94 mg, 58%).
MS (ISP) 424 [(M+H)<+>].
Eksempel 224
4-[ 3-( 6- cvklopropvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 7- propvl- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzolbl 1 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(6-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-propyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M204) (266 mg, 0,46 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (75 mg, 35%).
MS (ISP)464[(M+H)+].
Eksempel 225
4-[ 3-( 6- cvklopropvl- pvridin- 3- yl)- fenyll- 7- etvl- 8- trifluormetvl- l, 3- dihvdro-benzofbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(6-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-etyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M205) (201 mg, 0,35 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (98 mg, 62%).
MS (ISP) 450 [(M+H)<+>].
Eksempel 226
4- r3-( 4- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 8- trifluormetyl- l, 3- dihydro- benzorbl \ 1, 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(6-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-etyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M206) (266 mg, 0,518 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (162 mg, 79%).
MS (ISP) 396,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 220-221 °C.
Eksempel 227
4- f3 -( 2- cvkloprop vl- p vridin- 3 - yl)- fenyll - 7- etoks v- 8- trifluormetyl- 1. 3 - dihvdro-benzolbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M207) (200 mg, 0,343 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (63 mg, 39%).
MS (ISP) 466,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 187-188 °C.
Eksempel 228
4- r3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- yl)- fenvll- 7- etvl- 8- trifluormetyl- l, 3- dihvdro-benzofbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridm-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-etyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M208) (155 mg, 0,28 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (72 mg, 59%).
MS (ISP) 438 [(M+H)<+>l; Sm.p. 231 °C.
Eksempel 229
4-[ 3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- propvl- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzofbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-propyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester
(Eksempel M209) (295 mg, 0,52 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (197 mg, 84%).
MS (ISP) 452 [(M+H)<+>]; Sm.p. 216 °C.
Eksempel 230
7- Propvl- 4-( 3- pvridin- 3- yl- fenyl)- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihydro- benzo[ bl \ 1, 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {2-[3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionylamino]-5-propyl-4-trifluormetyl-fenyl} -karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M210) (165 mg, 0,31 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (77 mg, 59%).
MS (ISP) 424 [(M+H)<+>]; Sm.p. 162 °C.
Eksempel 231
7- etoksv- 4- r3-( 4- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvl1- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-etoksy-2-{3-[3-(4-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M211) (304 mg, 0,545 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (177 mg, 74%).
MS (ISP) 440,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 213-214 °C.
Eksempel 232
4- r3-( 4- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzorbl f 1, 4] diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(4-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M212) (304 mg, 0,545 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (180 mg, 60%).
MS (ISP) 494,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 198-200 °C.
Eksempel 233
7- metvl- 4- r3-( 4- metvl- pvridin- 3- vn- fenvll- 8- tTifluormetyl- l, 3- dihvdro-benzofbl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-metyl-2-{3-[3-(4-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M213) (291 mg, 0,552 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (182 mg, 81%).
MS (ISP) 410,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 205-207 °C.
Eksempel 234
4- r3-( 2- etvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 7- metvl- 8- trifluormetvl- l, 3- dihydro-benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-etyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M214) (312 mg, 0,58 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (190 mg, 77%).
MS (ISP) 424 [(M+H)<+>]; Sm.p. 213 °C.
Eksempel 235
7- etoksv- 4- r3-( 2- etvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- l, 3- dihvdro-benzofbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-etoksy-2-{3-[3-(2-etyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M215)
(255 mg, 0,45 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (148 mg, 73%).
MS (ISP) 454 [(M+H)<+>]; Sm.p. 214 °C.
Eksempel 236
4- r3-( 2- etvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trilfuormetvl- 1. 3- dihvdro-benzo rbl f 1. 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2-etyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M216) (335 mg, 0,536 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (159 mg, 58%).
MS (ISP) 508 [(M+H)<+>]; Sm.p. 184 °C.
Eksempel 237
7- metvl- 4- r3-( 6- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro-benzofbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-metyl-2-{3-[3-(6-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M217) (299 mg, 0,57 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (194 mg, 83%).
MS (ISP) 410 [(M+H)<+>]; Sm.p. 235 °C.
Eksempel 238
7- etoksv- 4- r3-( 6- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzofbl 11, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-etoksy-2-{3-[3-(6-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M218) (260 mg, 0,47 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (137 mg, 66%).
MS (ISP) 440 [(M+H)<+>]; Sm.p. 210 °C.
Eksempel 239
4- r3-( 6- metvl- pwidin- 3- vl)- fenvl1- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trilfuormetvl- 1. 3- dihvdro-benzorbl f 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(6-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylestertert-butylester (Eksempel M219) (191 mg, 0,31 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (95 mg, 62%).
MS (ISP) 494 [(M+H)<+>]; Sm.p. 159 °C.
Eksempel 240
4- r3-( 2, 6- dimetvl- pvridin- 4- yl)- fenvll- 7- fluor- 8- trifluonnetvl- 1. 3- dihvdro-benzorbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M220) (291 mg, 0,533 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (169 mg, 74%).
MS (ISP) 428,5 [(M+H)<+>]; Sm.p. 251-252 °C.
Eksempel 241
4- r3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- 7- vinvl- 1. 3- dihvdro-benzorbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-5-vinyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M221) (175 mg, 0,316 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (104 mg, 76%).
MS (ISP) 436,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 225-226 °C.
Eksempel 242
7-( 2- metoksv- etoksv)- 4- r3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- l, 3- dihvdro-benzo [ bl \ 1. 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-(2-metoksy-etoksy)-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M222) (340 mg, 0,58 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (196 mg, 72%).
MS (ISP) 470 [(M+H)<+>]; Sm.p. 198-199 °C.
Eksempel 243
4-[ 3-( 2. 6- dimetvl- pvirdin- 4- vl)- fenvll- 7-( 2- metoksv- etoksv)- 8- trifluormetyl- 1. 3-dihydro- benzo [ bill . 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-(2-metoksy-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M223) (320 mg, 0,53 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (183 mg,71 <%>)<.>
MS (ISP) 484 [(M+H)<+>]; Sm.p. 213-214 °C.
Eksempel 244
4-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- 7- vinvl- 1. 3- dihydro-benzorbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-5-vinyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M224) (300 mg, 0,56 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (133 mg, 56%).
MS (ISP) 422 [(M+H)<+>]; Sm.p. 200-201 °C.
Eksempel 245
4-[ 3-( 4. 6- dimetvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 7- metvl- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro-benzorbl f 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(4,6-dimetyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M225) (312 mg, 0,576 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (182 mg, 75%).
MS (ISP) 424,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 218-219 °C.
Eksempel 246
4- r3-( 6- cvklopropvl- 4- metvl- pvridin- 3- yl)- fenvll- 7- metvl- 8- trilfuormetvl- 1. 3- dihydro-benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(6-cyklopropyl-4-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M226) (279 mg, 0,49 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (116 mg, 53%).
MS (ISP) 450 [(M+H)<+>]; Sm.p. 195 °C.
Eksempel 247
4- r3-( 6- cvklopropyl- 4- metyl- pyridin- 3- vl)- fenvll- 7- etoksv- 8- trilfuormetvl- l, 3- dmvdro-benzorbl f 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(6-cyklopropyl-4-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3- okso-propionylamino} -5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M227) (305 mg, 0,51 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (160 mg, 65%).
MS (ISP) 480 [(M+H)<+>]; Sm.p. 202 °C.
Eksempel 248
4- r3-( 6- cyklopropvl- 4- metyl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8-trifluormetyl- 1, 3- dihydro- benzorbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(6-cyklopropyl-4-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3- okso-propionylamino}-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M228) (305 mg, 0,47 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (206 mg, 82%).
MS (ISP) 534 [(M+H)<+>]; Sm.p. 206 °C.
Eksempel 249
4- r3-( 2- etvl- 6- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- metvl- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzofbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-met<y>l-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M229) (292 mg, 0,53 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (188 mg, 81%).
MS (ISP) 438 [(M+H)<+>]; Sm.p. 212 °C.
Eksempel 250
7- etoksv- 4- r3-( 2- etvl- 6- metvl- pwidin- 4- vn- fenvl1- 8- trifluormetvl- l, 3- dihydro-benzo [ bl \ 1, 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-etoksy-2-{3-[3-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M230) (282 mg, 0,48 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (205 mg, 91%).
MS (ISP) 468 [(M+H)<+>l; Sm.p. 215 °C.
Eksempel 251
4-[ 3-( 2- etvl- 6- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trifluormetvl- 1. 3-dihydro- benzo [ bl [ 1. 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M231) (366 mg, 0,57 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (242 mg, 81%).
MS (ISP) 522 [(M+H)<+>]; Sm.p. 209 °C.
Eksempel 252
4-[ 3-( 4. 6- dimetvl- pvridin- 3- yl)- fenvll- 7- etoksv- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro-benzo[ bl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(4,6-dimetyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M232) (340 mg, 0,595 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (148 mg, 55%).
MS (ISP) 454,5 [(M+H)<+>]; Sm.p. 226-228 °C.
Eksempel 253
4- r3-( 4. 6- dimetvl- pvridin- 3- vlVfenvll- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trifluormetvl- 1. 3-dihydro- benzorblf 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(4,6-dimetyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M233) (378 mg, 0,604 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (269 mg, 88%).
MS (ISP) 508,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 176-180 °C.
Eksempel 254
4- r3-( 6- etvl- 4- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 7- metvl- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro-benzolbl f 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(6-etyl-4-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M234) (156 mg, 0,28 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (73 mg, 60%).
MS (ISP) 438 [(M+H)<+>]; Sm.p. 200 °C.
Eksempel 255
7- etoksv- 4- r3-( 6- etvl- 4- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvl1- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-etoksy-2-{3-[3-(6-etyl-4-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M235) (151 mg, 0,26 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (84 mg, 69%).
MS (ISP) 468 [(M+H)<+>]; Sm.p. 205 °C.
Eksempel 256
4- r3-( 6- etvl- 4- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvl1- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trifluormetvl- 1. 3-dihydro- benzo rbl I" 1. 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(6-etyl-4-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M236) (176 mg, 0,28 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (43 mg, 29%).
MS (ISP) 522 [(M+H)<+>]; Sm.p. 145-160 °C.
Eksempel 257
4- r3-( 2- cvklopropvl- 6- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- metvl- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihydro-benzorbl r 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-cyklopropyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3- okso-propionylamino} -5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M237) (273 mg, 0,48 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (177 mg, 82%).
MS (ISP) 450 [(M+H)<+>]; Sm.p. 257 °C.
Eksempel 258
4- r3-( 2- cvklopropvl- 6- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- etoksv- 8- trilfuormetvl- l, 3- dihvdro-benzorbl r 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-cyklopropyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3- okso-propionylamino} -5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M238) (244 mg, 0,41 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (150 mg, 76%).
MS (ISP) 480 [(M+H)<+>]; Sm.p. 232 °C.
Eksempel 259
4- r3-( 2- cvklopropvl- 6- metyl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8-trifluormetvl- 1. 3- dihvdro- benzorbl 11. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2-cyklopropyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M239) (308 mg, 0,47 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (199 mg, 79%).
MS (ISP) 534 [(M+H)<+>]; Sm.p. 200 °C.
Eksempel 260
7- metyl- 4- r3-( 2- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- l, 3- dihvdro-benzo[ bl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-metyl-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M240) (416 mg, 0,79 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (246 mg, 76%).
MS (ISP) 410,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 246 °C.
Eksempel 261
7- hvdroksvmetvl- 4-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- l, 3- dihydro-benzorbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-5-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M241) (156 mg, 0,28 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (50 mg, 42%).
MS (ISP) 426 [(M+H)<+>]; Sm.p. 218 °C.
Eksempel 262
4- r3-( 2- isobutyl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- metvl- 8- trifluormetvl- l, 3- dihvdro benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-isobutyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-5-metyl-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M242) (0,28 g, 0,49 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (160 mg, 72%).
MS (ISP) 452,5 [(M+H)<+>]; Sm.p. 209 °C.
Eksempel 263
4- r3-( 2- etvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trifluormetvl- 1. 3- dih benzofbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2-isobutyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M243) (0,31 g, 0,47 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (140 mg, 55%).
MS (ISP) 536,4 [(M+H)<+>l; Sm.p. 183 °C.
Eksempel 264
8- klor- 7- metvl- 4- r3-( 2- trilfuormetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 1. 3- dihvdro-benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-5-metyl-2-{3-okso-3-[3-(2-trifluormetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-propionylamino }-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M244) (0,26 g, 0,47 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (200 mg, 98%).
MS (ISP) 428,2 [(M-H)"]; Sm.p. 247 °C.
Eksempel 265
7- metvl- 8- trifluormetvl- 4- [ 3 -( 2- trifluormetyl- pyridin- 4- yl)- fenyll - 1. 3 - dihvdro-benzolbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-metyl-2-{3-okso-3-[3-(2-trifluormetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M245) (0,28 g, 0,48 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (220 mg, 99%).
MS (ISP) 462,1 [(M-H)"]; Sm.p. 247 °C.
Eksempel 266
7- klor- 8- trifluormetyl- 4- r3-( 2- trilfuormetvl- pwidin- 4- vl)- fenvll- 1. 3- dm benzofbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-klor-2-{3-okso-3-[3-(2-trifluormetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M246) (0,24 g, 0,40 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (150 mg, 78%).
MS (ISP) 482,2 [(M-H)-]; Sm.p. 229 °C.
Eksempel 267
7, 8- diklor- 4- f 3-( 2- trilfuormetvl- pvridin- 4- vl)- fenyll- 1. 3- dihvdro- benzofblf 1, 41diazepin-2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4,5-diklor-l,2-fenylendiamin (133 mg, 0,75 mmol) og 3-okso-3-[3-(2-trifluormetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-propionsyre tert-butylester (Eksempel K38) (274 mg, 0,75 mmol) i xylen (15 ml) under tilbakeløpsbetingelser i 2 timer i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lyse rødt fast stoff (290 mg, 86%).
MS (ISP) 448,0 [(M-H)-]; Sm.p. 226 °C.
Eksempel 268
7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trifluormetvl- 4- f3-( 2- trifluormetvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 1. 3-dihydro- benzofbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-okso-3-[3-(2-trifluormetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-propionylamino} -5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M247) (0,43 g, 0,65 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (260 mg, 74%).
MS (ISP) 546,2 [(M-H) ]; Sm.p. 220 °C.
Eksempel 269
7- etoks v- 8- trifluormetvl- 4-\ 3 -( 2- trifluormetvl- p yridin- 4- yl)- fen vil - 1. 3 - dihydro-benzorbl 11. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-etoksy-2-{3-okso-3-[3-(2-trifluormetyl-pyridin-4-yl)-fenyll-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M248) (0,30 g, 0,49 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (220 mg, 91%).
MS (ISP) 492,1 [(M-H)-]; Sm.p. 251 °C.
Eksempel 270
8- klor- 4-[ 3-( 2- isopropvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- metyl- 1. 3- dihvdro-benzolbl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-2-{3-[3-(2-isopropyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-5-metyl-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M249)
(0,32 g, 0,61 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (200 mg, 81%).
MS (ISP) 404,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 196 °C.
Eksempel 271
4-[ 3-( 2- isopropvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- metvl- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro benzo [ bl [ 1. 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-isopropyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-5-metyl-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M250) (0,21 g, 0,38 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (150 mg, 91%).
MS (ISP) 438,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 205 °C.
Eksempel 272
4- f3-( 2- isopropvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro benzo[ bl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-isopropyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M251)
(0,23 g, 0,43 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (150 mg, 83%).
MS (ISP) 422,2 [(M+-H)-]; Sm.p. 168 °C.
Eksempel 273
7- klor- 4- r3-( 2- isopropvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro benzolbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-klor-2-{3-[3-(2-isopropyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino }-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M252) (0,22 g, 0,38 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (150 mg, 86%).
MS (ISP) 456,3 [(M-H)-]; Sm.p. 200 °C.
Eksempel 274
7, 8- diklor- 4- r3-( 2- isopropvl- pyirdin- 4- vD- fenyll- 1. 3- dihvdro- benzorbir 1. 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4,5-diklor-l,2-fenylendiamin (133 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-isopropyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K39) (255 mg, 0,75 mmol) i xylen (15 ml) under tilbakeløpsbetingelser i 1,5 timer i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lyse rødt fast stoff (220 mg, 69%).
MS (ISP) 424,3 [(M-H) ]; Sm.p. 195 °C.
Eksempel 275
4-[ 3-( 2- isopropvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 7-( 2. 2. 2- trilfuor- etoksv)- 8- trifluormetvl- 1. 3-dihydro- benzolb] [ 1. 4] diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2-isopropyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M253) (0,33 g, 0,52 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (230 mg, 85%).
MS (ISP) 520,2 [(M-H) ]; Sm.p. 202 °C.
Eksempel 276
4- r3-( 2- isopropvl- pyridin- 4- yl)- fenvll- 7- etoksv- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihydro-benzorblfl, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2-isopropyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M254) (0,32 g, 0,55 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (200 mg, 78%).
MS (ISP) 466,2 [(M-H)-]; Sm.p. 217 °C.
Eksempel 277
8- klor- 4-[ 3-( 2- isobutvl- pvridin- 4- vl)- fenyl1- 7- metvl- 1. 3- dihvdro- benzo[ b] [ 1, 41diazepin-2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-2-{3-[3-(2-isobutyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-5-metyl-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M256)
(0,29 g, 0,54 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (170 mg, 75%).
MS (ISP) 416,2 [(M-H) ]; Sm.p. 198 °C.
Eksempel 278
7- klor- 4- r3-( 2- isobutvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro benzofbl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-klor-2-{3-[3-(2-isobutyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M255) (0,31 g, 0,53 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Det ble oppnådd et lysegult, fast stoff (220 mg, 89%).
MS (ISP) 470,1 [(M-H) ]; Sm.p. 213 °C.
Eksempel 279
7. 8- diklor- 4- f 3-( 2- isobutyl- pvridin- 4- vl)- fenyll- 1. 3- dihydro- benzofblf 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4,5-diklor-l,2-fenylendiamin (133 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-isobutyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K37) (265 mg, 0,75 mmol) i xylen (15 ml) under tilbakeløpsbetingelser i 2 timer i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (230 mg, 70%).
MS (ISP) 436,2 [(M-H)-]; Sm.p. 204 °C.
Eksempel 280
4-[ 3-( 2- isobutvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 7- etoksy- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro-benzo [ bl [ 1, 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2-isobutyl-pyirdin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M257) (0,30 g, 0,50 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (210 mg, 87%).
MS (ISP) 480,3 [(M-H) ]; Sm.p. 203 °C.
Eksempel 281
4-[ 3-( 2- isobutvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- l, 3- dihvdro benzo[ bl[ 1. 41diazepin-2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-isobutyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M258)
(0,25 g, 0,45 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (180 mg, 91%).
MS (ISP) 436,3 [(M-H) ]; Sm.p. 181 °C.
Eksempel 282
8- klor- 4-[ 3-( 2- hvdroksvmetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- metvl- 1. 3- dihydro-
benzo[ bl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (RS)-[4-klor-5-metyl-2-(3-okso-3-{3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl} -propionylamino)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M259) (0,50 g, 0,84 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (182 mg, 55%).
MS (ISP) 392,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 234 °C.
Eksempel 283
4-[ 3-( 2- hvdroksvmetvl- pwidin- 4- vl)- fenvl]- 7- metyl- 8- fr^ benzofbl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (RS)-[5-metyl-2-(3-okso-3-{3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-propionylamino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M260) (6,20 g, 98,8 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (2,74 g,
65%).
MS (ISP) 424,2 [(M-H)-]; Sm.p. 215 °C.
Eksempel 284
7- klor- 4-[ 3-( 2- hvdroksvmetvl- pyridin- 4- vl)- fenyll- 8- trifluormetvl- l, 3- dihydro benzo[ bl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (RS)-[5-klor-2-(3-okso-3-{3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-propionylamino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M261) (0,54 g, 0,83 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (170 mg, 46%).
MS (ISP) 446,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 199 °C.
Eksempel 285
7. 8- diklor- 4-[ 3-( 2- hvdroksvmetyl- pyridin- 4- vl)- fenvl]- l, 3- dihvdro-benzo[ bl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4,5-diklor-l,2-fenylendiamin (177 mg, 1,0 mmol) og (RS)-3-okso-3-{3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-propionsyre tert-butylester (Eksempel K40) (412 mg, 1,0 mmol) i xylen (15 ml) under tilbakeløpsbetingelser i 1,5 timer i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (220 mg, 53%).
MS (ISP) 410,1 [(M-H)"]; Sm.p. 224 °C.
Eksempel 286
4- r3-( 2- hvd^ oksvmetvl- pwidin- 4- vn- fenvll- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trifl dihvdro- benzo [ bl T1. 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (RS)-[2-(3-okso-3-{3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-propionylamino)-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M262) (0,48 g, 0,67 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (240 mg, 70%).
MS (ISP) 508,2 [(M-H) ]; Sm.p. 201 °C.
Eksempel 287
4- 13-( 2- hvdroksvmetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- etoksv- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzolbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (RS)-[5-etoksy-2-(3-okso-3-{3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-propionylamino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M263) (0,48 g, 0,73 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (270 mg, 81%).
MS (ISP) 454,3 [(M-H) ]; Sm.p. 216 °C.
Eksempel 288
4-[ 3-( 6- metyl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 8- pvrrol- 1- yl- 1. 3- dihvdro- benzo[ bl[ 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-pyrrol-l-yl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl 1) (273 mg, 1 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K4) (311 mg, 1 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (195 mg).
MS (ISP) 393,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 213-214 °C.
Eksempel 289
4- r3-( 2- metvl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 8- pvrrol- l- yl- 1. 3- dihvQ^ o- benzorbiri, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-pyrrol-l-yl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl 1) (273 mg, 1 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K5) (311 mg, 1 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (146 mg).
MS (ISP) 393,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 215-216 °C.
Eksempel 290
4- r2, 3' lBipvridinvl- 4- vl- 7- metvl- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro- benzorbin, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (116 mg, 0,4 mmol) og 3-[2,3']bipyridinyl-4-yl-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K57) (119 mg, 0,4 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (95 mg).
MS (ISP) 397,2[(M+H)<+>]; Sm.p. 218-220 °C.
Eksempel 291
4- r2. 3' 1Bipvridinvl- 4- yl- 8- klor- 7- metvl- 1, 3- dihydro- benzorbir 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (102 mg, 0,4 mmol) og 3-[2,3']bipyridinyl-4-yl-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K57) (119 mg, 0,4 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (120 mg).
MS (ISP) 363,1 [(M+H)<+>]; Sm.p. 229-231 °C.
Eksempel 292
4- r2, 41Bipvridinvl- 4- vl- 7- metyl- 8- trifluormetvl- l. 3- dihydro- benzorbl [ 1. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (116 mg, 0,4 mmol) og 3-[2,4']bipyridinyl-4-yl-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K58) (119 mg, 0,4 mmol) i henhold til den
generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (86 mg).
MS (ISN) 394,9 [(M-H) ]; Sm.p. 224-226 °C.
Eksempel 293
4-[ 2. 4' 1Bipvridinvl- 4- yl- 8- klor- 7- metyl- 1, 3- dihydro- benzo[ bl[ 1, 4] diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (90 mg, 0,35 mmol) og 3-[2,4']bipyridinyl-4-yl-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K58) (104 mg, 0,35 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (120 mg).
MS (ISP) 363,1 [(M+H)<+>]; Sm.p. 233-235 °C.
Eksempel 294
7- metvl- 4-( 2'- metvl-[ 2. 4' lbipvridinvl- 4- vl)- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzo[ b] [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (102 mg, 0,35 mmol) og 3-(2'-metyl-[2,4']bipyridinyl-4-yl)-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K59) (109 mg, 0,35 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (80 mg).
MS (ISN) 409,5 [(M-H)']; Sm.p. 238-240 °C.
Eksempel 295
8- klor- 7- metvl- 4-( 2'- metvl-[ 2. 4' lbipyridinvl- 4- vl)- 1. 3- dihvdro- benzo[ b1 [ 1, 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (67 mg, 0,26 mmol) og 3-(2'-metyl-[2,4']bipyri-dinyl-4-yl)-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K59) (81 mg, 0,26 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (69 mg).
MS (ISP) 377,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 225-227 °C.
Eksempel 296
8- klor- 7- metvl- 4-( 2'- metvl- r2. 4' 1bipyridinvl- 4- vl)- 1, 3- dihydro- benzorbl \ 1. 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (87 mg, 0,3 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrimidin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester(Eksempel K43) (99 mg, 0,3 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (73 mg).
MS (ISP) 397,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 222-225 °C.
Eksempel 297
8- klor- 7- metvl- 4-( 3- pvrimidin- 4- vl- fenyl)- 1, 3- dihvdro- benzolblf 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (128 mg, 0,5 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrimidin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K43) (179 mg, 0,6 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (115 mg).
MS (ISP) 363,1 [(M+H)<+>]; Sm.p. 242-247 °C.
Eksempel 298
7- dimetvlamino- 4-( 3- pvrimidin- 4- vl- fenvl)- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl) (160 mg, 0,5 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrimidin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K43) (179 mg, 0,6 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (112 mg).
MS (ISP) 426,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 209-210 °C.
Eksempel 299
8- klor- 4-( 3- pyrimidin- 4- yl- fenyl)- 1, 3- dihydro- benzorbl \ 1. 4] diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J4) (121 mg, 0,5 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrimidin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K4) (164 mg, 0,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (96 mg).
MS (ISP) 349,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 220-233 °C.
Eksempel 300 7. 8- diklor- 4-( 3- pyrimidin- 4- yl- fenyl)- 1. 3- dihydro- benzorbl r 1. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4,5-diklorfenylendiamin (89 mg, 0,5 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrimidin-4-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K43) (164 mg, 0,55 mmol) ved tilbakeløpsbehandling i xylen i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (63 mg).
MS (ISP) 383,0 [(M+H)<+>]; Sm.p. 234-237 °C.
Eksempel 301
7- metyl- 4- r3-( 2- metvl- pvrimidin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzofbl 1 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (87 mg, 0,3 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K42) (112 mg, 0,36 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (41 mg).
MS (ISP) 411,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 230-232 °C.
Eksempel 302
8- klor- 7- metvl- 4- r3-( 2- metvl- pvrimidin- 4- yl)- fenvll- 1, 3- dihydro- benzorbl r 1. 41diazepin-2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (77 mg, 0,3 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K42) (112 mg, 0,36 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (59 mg).
MS (ISP) 377,2 [(M+H)<+>].
Eksempel 303
7- dimetvlamino- 4-[ 3-( 2- metvl- pvrimidin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihydro-benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl) (160 mg, 0,5 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K42) (187 mg, 0,6 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (152 mg).
MS (ISP) 440,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 211-212 °C.
Eksempel 304
4- f3 -( 2- metvl- p vrimidin- 4- yl)- fenyll - 8- trilfuormetyl- 1. 3- dihydro- benzorbl r 1. 41diazepin-2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (138 mg, 0,5 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K42) (187 mg, 0,6 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (46 mg).
MS (ISP) 397,3 [(M+H)<+>l; Sm.p. 212-226 °C.
Eksempel 305
8- klor- 4- r3-( 2- metvl- pvrimidin- 4- vl)- fenyll- 1. 3- dihvdro- benzorbir 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester(Eksempel J4) (121 mg, 0,5 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K42) (187 mg, 0,6 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (49 mg).
MS (ISP) 363,1 [(M+H)<+>]; Sm.p. 215-220 °C.
Eksempel 306
7, 8- diklor- 4-[ 3-( 2- metyl- pyrimidin- 4- vl)- fenyll- 1, 3- dihydro- benzorbir 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4,5-diklorfenylendiamin (89 mg 0,5 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K42) (172 mg, 0,55 mmol) ved tilbakeløpsbehandling i xylen i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (131 mg).
MS (ISN) 394,8 / 397,0 [(M-H)"]; Sm.p. 241-242 °C
Eksempel 307
4- r3-( 2- metvl- pvrimidin- 4- vl)- fenvll- 8- pvrrol- 1- vl- 1. 3- dihydro- benzorbl \ 1, 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-pyrrol-l-yl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl 1) (137 mg, 0,5 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K42) (187 mg, 0,6 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (30 mg).
MS (ISP) 394,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 209-212 °C.
Eksempel 308
7- metvl- 4- r3-( 6- metvl- pvrimidin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihydro-benzorbl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (145 mg, 0,5 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K41) (187 mg, 0,6 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (59 mg).
MS (ISP) 411,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 227-230 °C.
Eksempel 309
8- klor- 7- metvl- 4- r3-( 6- metvl- pvrimi&^ 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (77 mg, 0,3 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K41) (112 mg, 0,36 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (61 mg).
MS (ISP) 377,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 226-227 °C.
Eksempel 310
7- dimetvlamino- 4- r3-( 6- metvl- pvrimidin- 4- vl)- fenvl1- 8- trifluormetvl- l, 3- dihydro-benzofbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester(Eksempel Jl) (160 mg, 0,5 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K41) (187 mg, 0,6 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (139 mg).
MS (ISP) 440,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 232-236 °C.
Eksempel 311
4- r3-( 6- metvl- pvrimidin- 4- vl)- fenvll- 8- trilfuormetvl- 1. 3- dihvdro- benzorbiri. 41diazepin-2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (138 mg, 0,5 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K41) (187 mg, 0,6 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (44 mg).
MS (ISP) 397,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 219-220 °C.
Eksempel 312
8- klor- 4- r3-( 6- metvl- pvrimidin- 4- yl)- fenvll- 1, 3- dihydro- benzorbir 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester(Eksempel J4) (121 mg, 0,5 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K41) (187 mg, 0,6 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (37 mg).
MS (ISP) 363,0 [(M+H)<+>]; Sm.p. 199-200 °C.
Eksempel 313 7. 8- diMor- 4- r3-( 6- metvl- pvrimidin- 4- vl)- fenyll- 1. 3- dihvdro- benzorbiri. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4,5-diklorfenylendiamin (89 mg, 0,5 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K41) (172 mg, 0,55 mmol) ved tilbakeløpsbehandling i xylen i henhold til den generelle prosedyre M.. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (63 mg).
MS (ISP) 397,1 / 399,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 220-222 °C.
Eksempel 314
4- f 3 -( 6- metvl- p vrimidin- 4- vl)- fenyll - 8- p yrrol- 1 - yl- 1. 3 - dihvdro- benzo rbl f1, 41 diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-pyrrol-l-yl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl 1) (137 mg, 0,5 mmol) og 3-[3-(6-metyl-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3- okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K41) (172 mg, 0,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (40 mg).
MS (ISP) 394,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 242-243 °C.
Eksempel 315
4- 13 -( 2- amino- 6- metvl- pvrimidin- 4- yl)- fenyll - 7- metvl- 8- trifluormetvl- 1, 3- dihydro-benzorbl 11, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (145 mg, 0,5 mmol) og 3-[3-(2-amino-6-metyl-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K45) (180 mg, 0,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (64 mg).
MS (ISP) 426,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 248-250 °C.
Eksempel 316
4- r3-( 2- amino- 6- metvl- pyrimidin- 4- yl)- fenyll- 8- klor- 7- metvl- 1. 3- dihvdro-benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (128 mg, 0,5 mmol) og 3-[3-(2-amino-6-metyl-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K45) (180 mg, 0,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (108 mg).
MS (ISP) 392,1 [(M+H)<+>]; Sm.p. 242-243 °C.
Eksempel 317
4- r3-( 2- amino- 6- metvl- pwimidin- 4- yl)- fenvll- 7- dimetvlamino- 8- trifluormetyl- l, 3-dihvdro- benzofbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl) (96 mg, 0,3 mmol) og 3-[3-(2-amino-6-metyl-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K45) (118 mg, 0,36 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (31 mg).
MS (ISP) 455,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 250-253 °C.
Eksempel 318
7- metyl- 4- r 3 -( 6- metyl- 2- metylamino- pyrimidin- 4- vl)- f enyll - 8- trifluormetyl- 1, 3 - dihydro-benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (135 mg, 0,5 mmol) og 3-[3-(6-metyl-2-metylamino-pyrimidin-4-yl)-fenyll-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K48) (171 mg, 0,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (82 mg).
MS (ISP) 440,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 241-243 °C.
Eksempel 319
8- klor- 7- metvl- 4- r3-( 6- metvl- 2- metylamino- pwimidin- 4- yl)- fenyll- l, 3- dihvdro-benzo rbl \ 1, 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (128 mg, 0,5 mmol) og 3-[3-(6-metyl-2-metylamino-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K48) (188 mg, 0,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (88 mg).
MS (ISP) 406,2 [(M+H)<+>l; Sm.p. 235-237 °C.
Eksempel 320
4- r3-( 2- dimetvlamino- 6- metvl- pvrimidin- 4- vl)- fenvll- 7- metvl- 8- trifluormetyl- 1. 3-dihvdro- benzo rbl r 1, 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (116 mg, 0,4 mmol) og 3-[3-(2-dimetylamino-6-metyl-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K49) (171 mg, 0,48 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (114 mg).
MS (ISP) 454,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 248-252 °C.
Eksempel 321
8- klor- 4- r3-( 2- dimetvlamino- 6- metvl- pvrimidin- 4- vn- fenvll- 7- metvl- l, 3- dihydro-benzolbl 11, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (103 mg, 0,4 mmol) og 3-[3-(2-dimetylamino-6-metyl-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K49) (171 mg, 0,48 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (133 mg).
MS (ISP) 420,2 f(M+H)<+>]; Sm.p. 248-250 °C.
Eksempel 322
4- ( 3- r2-( 2- hvdroksv- etvlamino)- 6- metvl- pvrimidin- 4- vll- fenyl} - 7- metvl- 8- trifluormetvl-1, 3- dihydro- benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (145 mg, 0,5 mmol) og 3-{3-[2-(2-hydroksy-etylamino)-6-metyl-pyrimidin-4-yl]-fenyl}-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K50) (250 mg, 0,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (100 mg).
MS (ISP) 470,1 [(M+H)<+>J; Sm.p. 228-230 °C.
Eksempel 323
8- klor- 4- ( 3- r2-( 2- hvdroksv- etvlamino)- 6- metvl- pvrimidin- 4- vll- fenyl) - 7- metyl- 1, 3-dihydro- benzo [ bl T1. 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (128 mg, 0,5 mmol) og 3-{3-[2-(2-hydroksy-etylamino)-6-metyl-pyrimidin-4-yl]-fenyl}-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K50) (251 mg, 0,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (136 mg).
MS (ISP) 436,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 197-199 °C.
Eksempel 324
4-( 3-[ 2-( 2- metoksv- etvlamino)- 6- metvl- pvrimidin- 4- vll- fenvl}- 7- metvl- 8- trifluormetvl-1, 3- dihvdro- benzo[ bl[ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (145 mg, 0,5 mmol) og 3-{3-[2-(2-metoksy-etylamino)-6-metyl-pyrimidin-4-yl]-fenyl}-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K51) (212 mg, 0,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (169 mg).
MS (ISP) 484,3 [(M+H)<+>l; Sm.p. 236-238 °C.
Eksempel 325
8- klor- 4- ( 3- r2-( 2- metoksv- etvlamino)- 6- metyl- pvrirnidin- 4- vll- fenyl) - 7- metvl- 1, 3-dihvdro- benzorbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (128 mg, 0,5 mmol) og 3-{3-[2-(2-metoksy-etylamino)-6-metyl-pyrimidin-4-yl]-fenyl}-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K51) (212 mg, 0,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (122 mg).
MS (ISP) 450,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 222-224 °C.
Eksempel 326
7- dimetvlamino- 4-( 3- r2-( 2- metoksv- etvlamino)- 6- metvl- pvrimidin- 4- vll- fenyl|- 8-trifluormetvl- 1, 3- dihvdro- benzorbl r 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl) (160 mg, 0,5 mmol) og 3-{3-[2-(2-metoksy-etylamino)-6-metyl-pyrimidin-4-yl]-fenyl}-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K51) (212 mg, 0,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (84 mg).
MS (ISP) 513,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 200-203 °C.
Eksempel 327
8- klor- 7- metvl- 4- r3-( 6- metvl- 2- morfolin- 4- yl- pvrimidin- 4- vl)- fenvl1- 1. 3- dihvdro-benzofbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (128 mg, 0,5 mmol) og 3-{3-[2-(2-metoksy-etylamino)-6-metyl-pyrimidin-4-yl]-fenyl}-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K51) (219 mg, 0,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (126 mg).
MS (ISN) 460,1 [(M-H)-]; Sm.p. 252-256 °C.
Eksempel 328
4- r3-( 6- ammo- pvrimidin- 4- vl)- fenvl1- 7- metyl- 8- trifluormetyl- 1. 3- d benzo rbl f 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (116 mg, 0,4 mmol) og 3-[3-(6-amino-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K53) (138 mg, 0,44 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (90 mg).
MS (ISP) 412,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 201-205 °C.
Eksempel 329
4-[ 3-( 6- amino- pvrimidin- 4- vl)- fenyll- 8- klor- 7- metvl- 1. 3- dihvdro- benzorbin. 41diazepin-2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (103 mg, 0,4 mmol) og 3-[3-(6-amino-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3- okso-propionsyre tert-butylester(Eksempel K53) (138 mg, 0,44 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (126 mg).
MS (ISP) 378,2 [(M+H)<+>l; Sm.p. 228-233 °C.
Eksempel 330
7- metvl- 4- r3-( 6- metvlamino- pvrimidin- 4- vl)- fenvn- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro-benzofbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (145 mg, 0,5 mmol) og 3-[3-(6-metylamino-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K54) (180 mg, 0,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (166 mg).
MS (ISP) 426,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 232-233 °C.
Eksempel 331
8- klor- 7- metvl- 4- r3-( 6- metvlamino- pvrirnidin- 4- vl)- fenyll- 1. 3- dihvdro-benzorbl f 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (128 mg, 0,5 mmol) og 3-[3-(6-metylamino-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K54) (180 mg, 0,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (132 mg).
MS (ISP) 392,1 [(M+H)<+>]; Sm.p. 240-243 °C.
Eksempel 332
4- r3-( 6- dimetvlamino- pvrimidin- 4- vl)- fenvll- 7- metvl- 8- trifluormetvl- l, 3- dihydro-benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (116 mg, 0,4 mmol) og 3-[3-(6-dimetylamino-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K55) (150 mg, 0,44 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (143 mg).
MS (ISP) 440,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 239-242 °C.
Eksempel 333
8- klor- 4- r3-( 6- dimetvlamino- pvrimidin- 4- vl)- fenvll- 7- metvl- 1. 3- dihydro-benzofbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (103 mg, 0,4 mmol) og 3-[3-(6-dimetylamino-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K55) (150 mg, 0,44 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (109 mg).
MS (ISP) 406,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 226-228 °C.
Eksempel 334
8- klor- 4- { 3-[ 6-( 2- metoksv- etvlamino)- pvrimidin- 4- vll- fenvl) - 7- metyl- 1. 3- dihvdro-benzof bl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (128 mg, 0,5 mmol) og 3-{3-[6-(2-metoksy-etylamino)-pyrimidin-4-yl]-fenyl}-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K56) (204 mg, 0,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (118 mg).
MS (ISP) 436,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 211-213 °C.
Eksempel 335
8- klor- 7- metvl- 4-( 3- pvrimidin- 2- vl- fenyl)- 1, 3- dihydro- benzorbir 1, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-5-metyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J22) (128 mg, 0,5 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrimidin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K44) (179 mg, 0,6 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (81 mg).
MS (ISP) 363,1 [(M+H)<+>]; Sm.p. 223-227 °C.
Eksempel 336
4-( 3- pvrimidin- 2- vl- fenvl)- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro- benzorbiri, 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J20) (145 mg, 0,5 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrimidin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K44) (179 mg, 0,6 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (80 mg).
MS (ISP) 397,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 230-236 °C.
Eksempel 337
7 - dimetvlamino- 4-( 3 - pyrirnidin- 2- yl- fenyl V 8- trifluormetvl- 1, 3 - dihydro-benzorbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel Jl) (160 mg, 0,5 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrimidin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K44) (179 mg, 0,6 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (43 mg).
MS (ISP) 426,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 221-223 °C.
Eksempel 338
4-( 3- Pvrimidin- 2- vl- fenvl)- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro- benzorbiri. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (138 mg, 0,5 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrimidin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K44) (164 mg, 0,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (75 mg).
MS (ISN) 381,0 [(M-H)-]; Sm.p. 236-237 °C.
Eksempel 339
8- klor- 4-( 3- pyrimidin- 2- yl- fenvl)- 1. 3- dihydro- benzolbl 11. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-klor-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester(Eksempel J4) (121 mg, 0,5 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrimidin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K44) (164 mg, 0,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (102 mg).
MS (ISP) 349,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 217-222 °C.
Eksempel 340
7. 8- diklor- 4-( 3- pvrimidin- 2- vl- fenyl)- 1, 3- dihydro- benzo[ bir 1, 4] diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4,5-diklorfenylendiamin (89 mg 0,5 mmol) og 3-okso-3-(3-pyrimidin-2-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel K44) (164 mg, 0,55 mmol) ved tilbakeløpsbehandling i xylen i henhold til den generelle prosedyre M. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (127 mg).
MS (ISP) 383,1 / 385,1 [(M+H)<+>]; Sm.p. 227-230 °C.
Eksempel 341
7- dimetvlamino- 4-[ 3-( 3- metvl- ri. 2. 41triazin- 6- vl)- fenvll- 8- trilfuormetvl- 1. 3- dihvdro-benzolbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester(Eksempel Jl) (160 mg, 0,5 mmol) og 3-[3-(3-metyl-[l,2,4]triazin-6-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K46) (180 mg, 0,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (8 mg).
MS (ISP) 441,2 [(M+H)<+>].
Eksempel 342
4- f3-( 3 - metyl- f 1. 2, 41 triazin- 6- yl)- fenyll - 8- trifluormetvl- 1. 3 - dih vdro-benzofbl 11, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel J3) (83 mg, 0,3 mmol) og 3-[3-(3-metyl-[l,2,4]triazin-6-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K46) (113 mg, 0,36 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (18 mg).
MS (ISP) 398,3 [(M+H)<+>].
Eksempel 343
7- dimetvlamino- 4- r3-( 5, 6- dimetvl- ri. 2. 41triazin- 3- vl)- fenyll- 8- trifluorm dihvdro- benzolbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester(Eksempel Jl) (160 mg, 0,5 mmol) og 3-[3-(5,6-dimetyl-[l,2,4]triazin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K47) (180 mg, 0,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling av råproduktet i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (26 mg).
MS (ISP) 455,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 233-236 °C.
Eksempel 344
4- r3 -( 6- cyklopropyl- 4- metvl- p vridin- 3 - vl)- f enyll - 8- trifluormetyl- 1. 3 - dihvdro-benzorbl 11. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(6-cyklopropyl-4-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3- okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M264) (260 mg, 0,47 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (67 mg, 33%).
MS (ISN) 434 [(M-H)-]; Sm.p. 119 °C.
Eksempel 345
4- [ 3-( 4. 6- dimetyl- pvridin- 3- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-
benzolbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(4,6-dimetyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M265)
(289 mg, 0,55 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (146 mg, 65%).
MS (ISN) 408 [(M-H)"]; Sm.p. 203 °C.
Eksempel 346
4-[ 3-( 2- cvklopropvl- pvridin- 4- vl)- fenyl1- 8- trifluormetvl- l, 3- dihydro-benzofbl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-cyklopropyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M266)
(274 mg, 0,51 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (168 mg, 78%).
MS (ISN) 420 [(M-H)-]; Sm.p. 181 °C.
Eksempel 347
4-[ 3-( 2- cvklopropvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- metvl- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzolb] [ 1, 4] diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-cyklopropyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M267) (286 mg, 0,52 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (198 mg, 87%).
MS (ISN) 434 [(M-H) ]; Sm.p. 232 °C.
Eksempel 348
4-[ 3-( 2- cvklopropvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 7- etoksv- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro-benzolbl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-cyklopropyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M268) (298 mg, 0,51 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (179 mg, 75%).
MS (ISP) 466 [(M+H)<+>]; Sm.p. 244 °C.
Eksempel 349
4-[ 3-( 2- cvklopropvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 7-( 2, 2, 2- trilfuor- etoksy)- 8- trifluormetyl- l, 3-dihydro- benzolbl [ 1. 4] diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2-cyklopropyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M269) (349 mg, 0,55 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (230 mg, 81%).
MS (ISN) 518 [(M-H)-]; Sm.p. 218 °C.
Eksempel 350
7- cvklopropvl- 4-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzolb] [ 1, 4] diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-cyklopropyl-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3- okso-propionylamino }-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M270) (349 mg, 0,63 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (91 mg, 33%).
MS (ISN) 434,2 [(M-H) ]; Sm.p. 205-211 °C.
Eksempel 351
4- [ 3-( 2- cvklopentvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 7- metvl- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro-benzolbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-cyklopentyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-metyl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M271) (360 mg, 0,619 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (135 mg, 47%).
MS (ISP) 464,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 218-219 °C.
Eksempel 352
4-[ 3-( 2- cvklopentvl- pvridin- 4- vl)- fenyl1- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro-benzolbl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-cyklopentyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M272)
(300 mg, 0,529 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (143 mg, 60%).
MS (ISP) 450,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 165-167 °C.
Eksempel 353
4- r3-( 2- cvklopentvl- pwidin- 4- vl)- fenyll- 7- etoksv- 8- trifluormetvl- l, 3- dihydro benzort>iri. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-cyklopentyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-etoksy-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M273) (360 mg, 0,589 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (198 mg, 68%).
MS (ISP) 494,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 192-193 °C.
Eksempel 354
4- r3-( 2- cvklopentvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trifluormetvl- 1. 3-dihvdro- benzorbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2-cyklopentyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M274) (400 mg, 0,601 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (195 mg, 59%).
MS (ISP) 548,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 147-148 °C.
Eksempel 355
4- r3-( l- Oksv- pvridin- 3- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- l, 3- dihydro- benzorbiri. 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on (Eksempel 27) (381 mg, 1,0 mmol) ved behandling med mCPBA (3-klor-perbenzosyre, 370 mg, 1,5 mmol) i CH2C12 (60 ml) ved 23 °C inntil tic viste fullstendig omdannelse. Inndampet til tørrhet, suspendert i Na2S203-sol. + NaHC03-sol., presipitatet ble filtrert av, vasket grundig med vann, utgnidd med eter og tørket i høyvakuum. Oppnådd som et gult, fast stoff (330 mg, 83%).
MS (ISP) 398,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 230-231 °C.
Eksempel 356
7- metvl- 4- r3-( l- oksv- pvridin- 3- vl)- fenyll- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro-benzo [ bl \ 1. 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 7-metyl-4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[bl[l,4]diazepin-2-on (Eksempel 172) (381 mg, 1,0 mmol) ved behandling med mCPBA i CH2CI2 ved 23 °C som beskrevet for Eksempel 355. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (317 mg, 77%).
MS (ISP) 412,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 235-236 °C.
Eksempel 357
4- r3-( l- Oksv- pvridin- 3- vl)- fenvll- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzofbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-7-(2,2,2-trifluor-etoksy)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on (Eksempel 30) (479 mg, 1,0 mmol) ved behandling med mCPBA i CH2CI2 ved 23 °C som beskrevet for Eksempel 355. Oppnådd som et gult, fast stoff (371 mg, 75%).
MS (ISP) 496 [(M+H)<+>]; Sm.p. 226 °C.
Eksempel 358
7- hvdroks vmetvl- 4- r3-( 2- metyl- 1 - oksv- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trilfuormetvl- 1, 3- dihvdro-benzorbl f 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 7-hydroksymetyl-4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-8- trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on (Eksempel 261) (100 mg, 0,24 mmol) ved behandling med mCPB A i CH2CI2 ved 23 °C som beskrevet for Eksempel 355. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (46 mg, 43%).
MS (ISP) 442 [(M+H)<+>]; Sm.p. 185 °C (dek.).
Eksempel 359
7- etoksv- 4- r3-( 2- metyl- 1 - oksv- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetyl- 1, 3- dihvdro-benzo[ bl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 7-etoksy-4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on (Eksempel 61) (439 mg, 1,0 mmol) ved behandling med mCPBA i CH2CI2 ved 23 °C som beskrevet for Eksempel 355. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (295 mg, 65%).
MS (ISP) 456 [(M+H)<+>]; Sm.p. 227 °C.
Eksempel 360
4-( 3- { 2- r( Isobutvl- metyl- amino)- metvll- pvridin- 4- vl I - fenvl)- 7- metvl- 8- trifluormetvl-1, 3- dihydro- benzorbl [ 1, 41diazepin- 2- on
En omrørt suspensjon av 4-[3-(2-hydroksymetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-metyl-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on (Eksempel 283) (213 mg, 0,50 mmol) og tionylklorid (0,11 ml, 1,50 mmol) i CH2CI2 ble tilbakeløpskokt i 45 min, inndampet til tørrhet og oppløst i DMF (3 ml). Til den omrørte løsning ble det tilsatt N-isobutyl-metyl-amin (436 mg, 5,0 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 1 time. Vandig opparbeidelse (CH2CI2) og ytterligere rensning ved kolonnekromatografi på silikagel (CH^Cb/MeOH 15 : 1) ga tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff (142 mg, 57%).
MS (ISP) 495,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 188 °C.
Eksempel 361
4- r3-( 2- metoksvmetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- metvl- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzofbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(2-hydroksymetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-metyl-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on (Eksempel 283) (213 mg, 0,50 mmol) ved omsetning med tionylklorid i CH2CI2 og påfølgende behandling av det tilsvarende rå klorid med natriummetanolat (5,4M, 1 ml) i MeOH (5 ml)/ CH2CI2 (5 ml) i henhold til den generelle prosedyren i eksempel 288. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (101 mg, 46%).
MS (ISP) 438,3 [(M-H)"]; Sm.p. 225 °C.
Eksempel 362
7-( Isobutvl- metvl- amino)- 4-[ 3-( 2- metvl- pvridin- 4- yl)- fenyll- 8- trifluormetyl- l, 3-dihydro- benzolbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-(isobutyl-metyl-amino)-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester
(Eksempel M275) (0,44 g, 0,73 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (186 mg, 53%).
MS (ISP) 481,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 189 °C.
Eksempel 363
7-( Isopropvl- metyl- amino)- 4- r3-( 2- metvl- pvridin- 4- yl)- fenyll- 8- trifluormetyl- l, 3-dihydro- benzolbl f 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-(isopropyl-metyl-amino)-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M276) (0,44 g, 0,75 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (252 mg, 72%).
MS (ISP) 467,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 207 °C.
Eksempel 364
7-( Isopropyl- metyl- amino)- 4-\ 3 -( 2- metyl- pyridin- 4- vl)- fenvll - 8- trifluormetyl- 1. 3-dihvdro- benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klor-5-(isobutyl-metyl-amino)-2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M277) (0,40 g, 0,71 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (269 mg, 85%).
MS (ISP) 447,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 122 °C.
Eksempel 365
4- r3-( 2- metvl- pvridin- 4- vn- fenvll- 7- pvrTolidin- l- vl- 8- trifluormetyl- 1. 3- dihvdro-benzofbl f 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-pyrrolidin-1 -yl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M278) (0,34 g, 0,58 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (217 mg, 80%).
MS (ISP) 463,3 [(M-H)"]; Sm.p. 223 °C.
Eksempel 366
4- r3-( 2- hydroksvmetyl- pwidin- 4- yiy^ 1, 3- dihvdro- benzo[ bl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (RS)-[5-(isobutyl-metyl-amino)-2-(3-okso-3-{3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-propionylamino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M279) (5,82 g, 8,34 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (2,84 g, 69%).
MS (ISP) 497,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 130 °C.
Eksempel 367
8- klor- 4- r3-( 2- hvdroksvmetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7-( isopropvl- metyl- amino)- l, 3-dihvdro- benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (RS)-[4-klor-5-(isopropyl-metyl-amino)-2-(3-okso-3-{3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl} -propionylamino)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M280) (0,35 g, 0,54 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (162 mg, 67%).
MS (ISP) 449,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 143 °C.
Eksempel 368
8- klor- 4- r3-( 2- hvdroksvmetvl- pvridin- 4- vl)- fenyll- 7-( isobutvl- metvl- amino)- 1. 3-dihvdro- benzo [ bl r 1. 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (RS)-[4-klor-5-(isobutyl-metyl-amino)-2-(3-okso-3-{3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-propionylamino)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M281) (0,34 g, 0,51 mmol) ved behandling med TFA i CH2Cl2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (152 mg, 64%).
MS (ISP) 463,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 161 °C.
Eksempel 369
4- r3-( 2- hvdroksvmetvl- pwidin- 4- vl)- fenvll- 7-( metvl- propvl- amino)- 8- trifluormetyl- 1. 3-dihydro- benzo [ bl f 1. 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (RS)-[5-(metyl-propyl-amino)-2-(3-okso-3-{3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-propionylamino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M282) (0,25 g, 0,36 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (109 mg, 62%).
MS (ISP) 483,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 97 °C.
Eksempel 370
4-[ 3-( 2- hvdroksvmetyl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7-( isopropvl- metvl- amino)- 8- trilfuormetvl-1. 3- dihvdro- benzofbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (RS)-[5-isopropyl-metyl-amino)-2-(3-okso-3-{3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-propionylamino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M283) (0,51 g, 0,74 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (221 mg, 61%).
MS (ISP) 483,5 [(M+H)<+>]; Sm.p. 124 °C.
Eksempel 371
7- dimetvlamino- 4-[ 3-( 2- hvdroksvmetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trilfuormetvl- 1. 3- dihvdro-benzo[ bl[ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (RS)-[5-(dimetyl-amino)-2-(3-okso-3-{3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-propionylamino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M284) (0,46 g, 0,70 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (212 mg, 67%).
MS (ISP) 455,5 [(M+H)<+>]; Sm.p. 223 °C.
Eksempel 372
7- metvl- 4- r3-( 2- metyl- l- oksy- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- 1iifluormetyl- 1. 3- dm benzofbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Til en omrørt løsning av 7-metyl-4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on (Eksempel 75) (100 mg, 0,24 mmol) i CH2C12 (10 ml) og MeOH (0,35 ml) ble det tilsatt ved RT 3-klor-perbenzosyre (54,7 mg, 0,32 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 5 timer og inndampet. Dietyleter (5 ml) og mettet NaHC03 løsning (5 ml) ble tilsatt, blandingen ble omrørt ved RT i 1 time og det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, hvilket gir produktet som et lysebrunt, fast stoff (101 mg, 97%).
MS (ISP) 426,4 [(M+H)<+>l; Sm.p. 237 °C.
Eksempel 373
4- r3-( 2- hydroksvmetvl- l- oksv- pvridin- 4- yl)- fenvll- 7- metvl- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro-benzorbl r 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(2-hydroksymetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-metyl-8- trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,41diazepin-2-on (Eksempel 283) (0,20 g, 0,47 mmol) ved behandling med 3-klor-perbenzosyre i MeOH/CH2Cl2 i henhold til den generelle prosedyren i eksempel 373. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (68 mg, 33%).
MS (ISP) 442,3 [(M+H)<+>l; Sm.p. 231 °C.
Eksempel 374
4- r3-( 2. 6- dimetvl- l- oksv- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trilfuormetvl-1, 3- dihydro- benzorbl f 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-(2,2,2-trifluor-etoksy)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on (Eksempel 125)
(0,30 g, 0,59 mmol) ved behandling med 3-klor-perbenzosyre i MeOH/CH2Cl2 i henhold til den generelle prosedyren i eksempel 355. Oppnådd som et gult, fast stoff (178 mg, 58%).
MS (ISP) 522,3 [(M-H)-]; Sm.p. 231 °C.
Eksempel 375
4- r3-( 2. 6- dimetvl- l- oksy- pyridin- 4-^ benzo rbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-metyl-8-trifluormetyl-l,3-dmydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on (Eksempel 119) (0,30 g, 0,71 mmol) ved behandling med 3-klor-perbenzosyre i MeOH/CHaCh i henhold til den generelle prosedyren i eksempel 355. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (144 mg, 46%).
MS (ISP) 438,3 [(M-H) ]; Sm.p. 231 °C.
Eksempel 376
7, 8- diklor- 4-[ 3-( 2. 6- dimetyl- l- oksv- pvridin- 4- vl)- fenvll- 1, 3- dihydro-benzorbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 7,8-diklor-4-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on (Eksempel 124) (0,30 g, 0,73 mmol) ved behandling med 3-klor-perbenzosyre i MeOH/C^Ck i henhold til den generelle prosedyren i eksempel 355. Oppnådd som et lyse rødt fast stoff (140 mg, 45%).
MS (ISP) 424,2 [(M-H)-]; Sm.p. 225 °C.
Eksempel 377
8- klor- 4-[ 3-( 2. 6- dimetvl- l- oksv- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- metvl- l, 3- dihydro-benzolbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 8-klor-4-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-metyll,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on (Eksempel 117) (0,30 g, 0,77 mmol) ved behandling med 3-klor-perbenzosyre i MeOH/C^Ch i henhold til den generelle prosedyren i eksempel 355. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (113 mg, 36%).
MS (ISP) 406,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 192 °C.
Eksempel 378
8- klor- 4-[ 3-( 2- cvklopropvlaminometvl- pvridin- 4- yl)- fenvll- 7- metvl- 1. 3- dihydro-benzolbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 8-klor-4-[3-(2-hydroksymetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-metyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on (Eksempel 282) (196 mg, 0,50 mmol) ved omsetning med tionylklorid i CH2CI2 og påfølgende behandling av tilsvarende rå klorid med cyklopropylamin i DMF i henhold til den generelle prosedyren i eksempel 288. Oppnådd som et lyse brunt materiale (96 mg, 45%).
MS (ISP) 431,3 [(M-H)-]; Sm.p. 171 °C.
Eksempel 379
4-[ 3-( 2- cvklopropvlaminometvl- pvridin- 4- vl)- fenyn- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8-trifluormetvl- 1. 3 - dihydro- benzo [ bill . 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(2-hydroksymetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-(2,2,2-trifluor-etoksy)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on (Eksempel 286)
(255 mg, 0,50 mmol) ved omsetning med tionylklorid i CH2CI2 og påfølgende behandling av det tilsvarende rå klorid med cyklopropylamin i DMF i henhold til den generelle prosedyren i eksempel 288. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (152 mg, 55%).
MS (ISP) 547,3 [(M-H) ]; Sm.p. 150 °C.
Eksempel 380
4- r3- r2- Pvrrolidin- l- vlmetvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8-trifluormetyl- 1. 3- dihvdro- benzo[ bl [ 1. 4] diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(2-hydroksymetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-(2,2,2-trifluor-etoksy)-8-trifluormetyl-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on (Eksempel 286)
(255 mg, 0,50 mmol) ved omsetning med tionylklorid i CH2C12 og påfølgende behandling av det tilsvarende rå klorid med pyrrolidin i DMF i henhold til den generelle prosedyren i eksempel 288. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (225 mg, 80%).
MS (ISP) 563,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 182 °C.
Eksempel 381
4- r3-( 2- Azetidin- l- vlmetvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trifluormetvl-1. 3- dihvdro- benzo[ bl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(2-hydroksymetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-(2,2,2-trifluor-etoksy)-8-trifluormetyl-1,3-dihydro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on (Eksempel 286)
(255 mg, 0,50 mmol) ved omsetning med tionylklorid i CH2CI2 og påfølgende behandling av det tilsvarende rå klorid med azetidin i DMF i henhold til den generelle prosedyren i eksempel 288. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (153 mg, 56%).
MS (ISP) 549,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 190 °C.
Eksempel 382
4-( 3- ( 2- r( Metvl- propvl- amino)- metvll- pvridin- 4- yl I - fenvl)- 7-( 2. 2, 2- trifluor- etoksv)- 8-trifluormetyl- 1. 3- dihydro- benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(2-hydroksymetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-(2,2,2-trifluor-etoksy)-8-trifluormetyl-1,3-dihydro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on (Eksempel 286)
(255 mg, 0,50 mmol) ved omsetning med tionylklorid i CH2CI2 og påfølgende behandling av det tilsvarende rå klorid med metyl-propyl-amin i DMF i henhold til den generelle prosedyren i eksempel 288. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (207 mg, 73%).
MS (ISP) 565,3 t(M+H)<+>]; Sm.p. 155 °C.
Eksempel 383
4- r3-( 2- etvl- 6- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trifluormetvl- 1. 3-dihvdro- benzorbl r 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-morfolin-4-yl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M285) (345 mg, 0,576 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (175 mg, 63%).
MS (ISP) 481,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 191-196 °C.
Eksempel 384
4- r3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- morfolin- 4- vl- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzorbl r 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-morfolin-4-yl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M286) (377 mg, 0,615 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (211 mg, 69%).
MS (ISP) 495,3 [(M+H)<+>l; Sm.p. 251-252 °C.
Eksempel 385
7- etoksv- 4- r3-( 2- morfolin- 4- yl- pwidin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro-benzo rbl \ 1. 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-etoksy-2-{3-[3-(2-morfolin-4-yl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M287) (249 mg, 0,397 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (162 mg, 80%).
MS (ISP) 511,3 [(M+H)<+>J; Sm.p. 199-200 °C.
Eksempel 386
4- r3-( 2- Morfolin- 4- vl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7-( 2. 2. 2- trilfuor- etoksv)- 8- trifluormetvl- 1. 3-dihvdro- benzorbl 11. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2-morfolin-4-yl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl] -karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M288) (423 mg, 0,62 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (214 mg, 61%).
MS (ISN) 563,2 [(M-H)']; Sm.p. 189-190 °C.
Eksempel 387
7- metvl- 4- [ 3 -( 2- mofrolin- 4- vl- p vridin- 4- yl)- f enyll - 8- trifluormetvl- 1, 3 - dihydro-benzorbl r 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-metyl-2-{3-[3-(2-morfolin-4-yl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M289) (383 mg, 0,64 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (230 mg, 75%).
MS (ISP) 481,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 240-242 °C.
Eksempel 388
4- r3-( 2- pviTolidin- l- vl- pvridin-^ benzoM f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-okso-3-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-pyridin-4-yl)-fenyl]-propionylamino}-4-trifluormetyl-fenyl)-karbamins<y>re tert-butylester (Eksempel M290) (294 mg, 0,52 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (191 mg, 82%).
MS (ISP) 451 [(M+H)<+>]; Sm.p. 224 °C.
Eksempel 389
7- metvl- 4- r3-( 2- pvrrolidin- l- vl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- l, 3- dihydro-benzofbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-metyl-2-{3-okso-3-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-pyridin-4-yl)-fenyl]-propionylamino} -4-tirfluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M291) (311 mg, 0,53 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (154 mg, 63%).
MS (ISP) 465 [(M+H)<+>]; Sm.p. 190 °C.
Eksempel 390
7- etoksv- 4- r3-( 2- pvrrolidin- l- vl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihydro-benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-etoksy-2-{3-okso-3-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-pyridin-4-yl)-fenyl]-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M292) (337 mg, 0,55 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (142 mg, 52%).
MS (ISP) 495 [(M+H)<+>]; Sm.p. 215 °C.
Eksempel 391
4- r3-( 2- pvrrolidin- l- vl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7-( 2, 2, 2- trilfuor- etoksy)- 8- trifl dihvdro- benzorbl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-okso-3-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-pyridin-4-yl)-fenyl]-propionylamino}-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M293) (376 mg, 0,61 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (111 mg, 33%).
MS (ISP) 549 [(M+H)<+>l; Sm.p. 165 °C.
Eksempel 392
4 442, 3' lBipvridinyl- 4- yl- 8- trilfuormetyl- 1, 3- dihydro- benzorbl f 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-(3-[2,3']bipyridinyl-4-yl-3-okso-propionylamino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M294) (230 mg, 0,46 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (147 mg, 84%).
MS (ISP) 383 [(M+H)<+>l; Sm.p. 227 °C.
Eksempel 393
4- r2. 3' lBipvridinvl- 4- vl- 7- etoksv- 8- trifluormetvl- l, 3- dihydro- benzorbiri, 41diazepin- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-(3-[2,3']bipyridinyl-4-yl-3-okso-propionylamino)-5- etoksy-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M295) (288 mg, 0,53 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (195 mg, 86%).
MS (ISP) 427 [(M+H)<+>l; Sm.p. 249 °C.
Eksempel 394
4- r2. 3HBipvridinvl- 4- vl- 7-( 2. 2. 2- tiilfuor- etoksv)- 8- trifluormetvl- 1. 3- dm benzofbl f 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-(3-[2,3']bipyridinyl-4-yl-3-okso-propionylamino)-5- (2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M296) (305 mg, 0,51 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (201 mg, 82%).
MS (ISP) 481 [(M+H)<+>l; Sm.p. 197 °C.
Eksempel 395
7- ( Isobutvl- metvI- amino)- 4-( 3- ( 2- r( isobutvl- metvl- amino)- metvll- pvridin- 4- yl} - fenyl)-8- trifluormetyl- 1. 3- dihydro- benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(2-hydroksymetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-(isobutyl-metyl-amino)-8-trifluormetyl-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,41diazepin-2-on (Eksempel 366) (248 mg, 0,50 mmol) ved omsetning med tionylklorid i CH2CI2 og påfølgende behandling av det tilsvarende rå klorid med isobutyl-metyl-amin i DMF i henhold til den generelle prosedyren i Eksempel 288. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (176 mg, 45%).
MS (ISP) 566,5 [(M+H)<+>]; Sm.p. 190 °C.
Eksempel 396
8- klor- 4-( 3 - 12-\( isobutvl- metvl- amino)- metyll- pyridin- 4- yl) - fenyl)- 7- metyl- 1. 3-dihydro- benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 8-klor-4-[3-(2-hydroksymetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-metyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on (Eksempel 282) (196 mg, 0,50 mmol) ved omsetning med tionylklorid i CH2CI2 og påfølgende behandling av det tilsvarende rå klorid med isobutyl-metyl-amin i DMF i henhold til den generelle prosedyren i Eksempel 288. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (141 mg, 61%).
MS (ISP) 461,3 [(M+H)<+>l; Sm.p. 151 °C.
Eksempel 397
4-( 3- ( 2- rdsobutvl- metvl- aminoVmetvll- pvridin- 4- vl) - fenvl)- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8-trifluormetyl- 1. 3 - dihvdro- benzorbl f 1, 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(2-hydroksymetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-(2,2,2-trifluor-etoksy)-8-trifluormetyl-1,3-dihydro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on (Eksempel 286)
(255 mg, 0,50 mmol) ved omsetning med tionylklorid i CH2CI2 og påfølgende behandling av det tilsvarende rå klorid med isobutyl-metyl-amin i DMF i henhold til den generelle prosedyren i Eksempel 288. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (199 mg, 69%).
MS (ISP) 579,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 166 °C.
Eksempel 398
7- ( Isobutvl- metvl- amino)- 4- r3-( 2- metoksvmetyl- pvridin- 4- vn- fenvll- 8- trifluormetyl- l, 3-dihvdro- benzorbl r 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(2-hydroksymetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-(isobutyl-metyl-amino)-8-trifluormetyl-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on (Eksempel 366) (248 mg, 0,50 mmol) ved omsetning med tionylklorid i CH2CI2 og påfølgende behandling av det tilsvarende rå klorid med natriummetanolat (5,4M, 1 ml) i MeOH (5 ml)/ CH2CI2 (5 ml) i henhold til den generelle prosedyren i Eksempel 288. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (58 mg, 23%).
MS (ISP) 511,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 141 °C.
Eksempel 399
8- klor- 4- r3-( 2- metoksvmetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- metyl- 1. 3- dihvdro-benzorbl r 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 8-klor-4-[3-(2-hydroksymetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-metyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on (Eksempel 282) (196 mg, 0,50 mmol) ved omsetning med tionylklorid i CH2CI2 og påfølgende behandling av det tilsvarende rå klorid med natriummetanolat (5,4M, 1 ml) i MeOH (5 ml)/ CH2CI2 (5 ml) i henhold til den generelle prosedyren i Eksempel 288. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (72 mg, 35%).
MS (ISP) 406,3 t(M+H)<+>]; Sm.p. 216 °C.
Eksempel 400
4- r3-( 2- metoksvmetvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 7-( 2, 2. 2- trifluor- etoksv)- 8- trifluormetv^ dihvdro- benzorbl f 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(2-hydroksymetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-(2,2,2-trifluor-etoksy)-8-trifluormetyl-1,3-dihydro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on (Eksempel 286)
(255 mg, 0,50 mmol) ved omsetning med tionylklorid i CH2CI2 og påfølgende behandling av det tilsvarende rå klorid med natriummetanolat (5,4M, 1 ml) i MeOH (5 ml)/ CH2CI2 (5 ml) i henhold til den generelle prosedyren i Eksempel 288. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (94 mg, 36%).
MS (ISP) 524,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 225 °C.
Eksempel 401
8- klor- 4- r3-( 2- hvdroksvmetvl- 6- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- metyl- 1. 3- dihydro-benzofbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (RS)-[4-klor-5-metyl-2-(3-{3-[2-metyl-6-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-3-okso-propionylamino)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M297) (0,45 g, 0,74 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (200 mg, 67%).
MS (ISP) 406,3 L(M+H)<+>]; Sm.p. 202 °C.
Eksempel 402
4- r3-( 2- hvdroksvmetvl- 6- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7- metvl- 8- trifluormetvl- 1. 3-dihvdro- benzorbl r 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (RS)-[5-metyl-2-(3-{3-[2-metyl-6-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-3-okso-propionylamino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M298) (0,49 g, 0,76 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (200 mg, 60%).
MS (ISP) 440,3 [(M+H)<+>l; Sm.p. 200 °C.
Eksempel 403
7- klor- 4-[ 3-( 2- hvdroksvmetvl- 6- metyl- pvri^ benzo rbl \ 1, 41 diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (RS)-[5-klor-2-(3-{3-[2-metyl-6-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-3-okso-propionylamino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M299) (0,41 g, 0,62 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (150 mg, 53%).
MS (ISP) 460,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 163 °C.
Eksempel 404
7. 8- diklor- 4- r3-( 2- hvdroksvmetvl- 6- metvl- pyridin- 4- vl)- fenyll- 1. 3- dihydro-benzofbl T1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4,5-diklor-l,2-fenylendiamin (177 mg, 1,0 mmol) og (RS)-3-{3-[2-metyl-6-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K64) (426 mg, 1,0 mmol) i xylen (20 ml) under tilbakeløpsbetingelser i 1,5 timer i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (140 mg, 35%).
MS (ISP) 426,0 [(M+H)<+>l; Sm.p. 234 °C.
Eksempel 405
4- r3-( 2- hvdroksvmetvl- 6- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7-( 2. 2. 2- trifluor- etoksv)- 8-trifluormetvl- 1. 3- dihvdro- benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (RS)-[2-(3-{3-[2-metyl-6-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-3-okso-propionylamino)-5-(2,2,2-trifluor-etoksy)-4-trifluormetyl-fenylj-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M300) (0,49 g, 0,67 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (230 mg, 65%).
MS (ISP) 524,3 [(M+H)<+>l; Sm.p. 227 °C.
Eksempel 406
7- etoksv- 4- r3-( 2- hvdroksymetvl- 6- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetvl- l, 3-dihvdro- benzorbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (RS)-[5-etoksy-2-(3-{3-[2-metyl-6-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-3-okso-propionylamino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M301) (0,54 g, 0,80 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lyse rødt fast stoff (240 mg, 64%).
MS (ISP) 470,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 225 °C.
Eksempel 407
4- 13-( 2- hvdroksvmetvl- 6- metvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 8- trifluormetyl- l, 3- dihydro-benzorb] [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (RS)-[2-(3-{3-[2-metyl-6-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-3-okso-propionylamino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M302) (0,46 g, 0,73 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (210 mg, 67%).
MS (ISP) 426,1 [(M+H)<+>]; Sm.p. 228 °C.
Eksempel 408
4- 13-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7-( isobutvl- metvl- amino)- 8- trifluormetvl- l, 3-dihydro- benzofbl r 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-(isobutyl-metyl-amino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M303) (0,37 g, 0,60 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (262 mg, 88%).
MS (ISP) 495,4 [(M+H)<+>]; Sm.p. 215 °C.
Eksempel 409
7- dimetvlamino- 4- r3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvl1- 8- trifluormetyl- 1. 3^ benzofbl f 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (5-dimetylamino-2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M304) (0,38 g, 0,67 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (203 mg, 67%).
MS (ISP) 453,2 f(M+H)<+>]; Sm.p. 256 °C.
Eksempel 410
8- klor- 4- f3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7-( isobutvl- metvl- amino)- l, 3- dihydro-benzofbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-klor-2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-(isobutyl-metyl-amino)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M305) (0,43 g, 0,74 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (282 mg, 82%).
MS (ISP) 461,3 f(M+H)<+>]; Sm.p. 229 °C.
Eksempel 411
4- r3-( 2. 6- dimetvl- pwidin- 4- vl)- fenvll- 7- pvrrolidin- l- vl- 8- trifluormetvl- 1. 3- dihvdro-benzofbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-pyrrolidin-1 -yl-4-trifluormetyl-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M306) (0,46 g, 0,77 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gult, fast stoff (344 mg, 93%).
MS (ISP) 479,2 f(M+H)<+>]; Sm.p. 233 °C.
Eksempel 412
4- f3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7-( isopropvl- metvl- amino)- 8- trifluormetyl- 1. 3-dihvdro- benzof bl f 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-(isopropyl-metyl-amino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M307) (0,43 g, 0,72 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (310 mg, 90%).
MS (ISP) 481,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 232 °C.
Eksempel 413
4- r3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenvll- 7-( metvl- propvl- amino)- 8- trifluormetvl- l, 3-dihvdro- benzorbl f 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-{3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -5-(metyl-propyl-amino)-4-trifluormetyl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel M308) (0,41 g, 0,68 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (267 mg, 81%).
MS (ISP) 481,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 233 °C.
Eksempel 414
4- r3-( 2- metvl- pvridin- 4- vn- fenvll- 7. 8- bis- trifluormetvl- 1. 3- dihydro-benzorbl \ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4,5-bis-trifluormetyl-benzen-l,2-diamin [CAS-No. 30454-92-3] (244 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel K12) (311 mg, 1,0 mmol) i toluen (10 ml) under tilbakeløpsbetingelser i 2 timer i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling med TFA i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (304 mg, 66%).
MS (ISP) 464,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 209 °C.
Eksempel 415
4-[ 3-( 2. 6- dimetvl- pvridin- 4- vl)- fenyl1- 7, 8- bis- trifluormetvl- l, 3- dihvdro-benzolbl [ 1. 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4,5-bis-trifluormetyl-benzen-l,2-diamin [CAS-No. 30454-92-3] (244 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl5) (325 mg, 1,0 mmol) i toluen (10 ml) under tilbakeløpsbetingelser i 2 timer i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (132 mg, 28%).
MS (ISP) 478,3 [(M+H)<+>]; Sm.p. 220 °C.
Eksempel 416
4-( 3- pvridin- 3- vl- fenvl)- 7. 8- bis- trifluormetvl- 1. 3- dihydro- benzorbl \ 1. 41diazepin- 2- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4,5-bis-trifluormetyl-benzen-l,2-diamin [CAS-No. 30454-92-3] (244 mg, 1,0 mmol) og 3-okso-3-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-propionsyre tert-butylester (Eksempel Kl) (297 mg, 1,0 mmol) i toluen (10 ml) under tilbakeløpsbetingelser i 2 timer i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling med TFA i CH2CI2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (315 mg, 70%).
MS (ISP) 450,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 210 °C.
Eksempel 417
4- r3-( 2- hydroksymetvl- pvridin- 4- vn- fenvll- 7. 8- bis- trifluormetvl- 1. 3- dihydro-benzolbl [ 1, 41diazepin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4,5-bis-trifluormetyl-benzen-l,2-diamin [CAS-No. 30454-92-3] (244 mg, 1,0 mmol) og (RS)-3-okso-3-{3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-pyridin-4-yl]-fenyl}-propionsyre tert-butylester (Eksempel K40) (412 mg, 1,0 mmol) i toluen (10 ml) under tilbakeløpsbetingelser i 2 timer i henhold til den generelle prosedyre M og påfølgende behandling med TFA i CH2Cl2 i henhold til den generelle prosedyre N. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (291 mg, 61%).
MS (ISP) 480,2 [(M+H)<+>]; Sm.p. 209 °C.
Eksempel I
Tabletter av det følgende preparat blir produsert på konvensjonell måte:
Eksempel II
Tabletter av det følgende preparat blir produsert på konvensjonell måte:
Eksempel III
Kapsler av det følgende preparat blir produsert:
Den aktive bestanddel har en egnet partikkelstørrelse, krystallinsk laktose og mikrokrystallinsk cellulose blir homogent blandet med hverandre, siktet og deretter blir talk og magnesiumstearat blandet inn. Den endelige blanding blir fylt i harde gelatinkapsler med egnet størrelse.

Claims (27)

1. Forbindelser, karakterisert ved a t der har den generelle formel hvor X er en enkeltbinding eller en etynediylgruppe; og hvor i tilfelle X er en enkeltbinding, R<1> er hydrogen, cyano, halogen, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkoksy, fluor- C1-C7 alkyl, fluor- C1-C7 alkoksy, pyrrol-l-yl, eller fenyl, som er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C1-C7 alkyl eller fluor- C1-C7 alkyl; eller i tilfelle X er en etynediylgruppe, R<1> er fenyl, som er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C1-C7 alkyl eller fluor- C1-C7 alkyl; og hvor R<2> er hydrogen, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl C1-C7 alkoksy, halogen, -NR'R", pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, fluor- C1-C7 alkyl, fluor- C1-C7 alkoksy eller C1-C7 alkoksy-(etoksy)m; m er 1,2, 3 eller 4; R' er hydrogen, C1-C7 alkyl eller C3-C6-cykloalkyl; R" er hydrogen, C1-C7 alkyl eller C3-C6-cykloalkyl; Y er -CH= eller =N-; R<3> er en seks-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe inneholdende 1 til 3 nitrogenatomer eller et pyridin-N-oksyd, hvor ringene er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, fluor-Ci-C7 alkyl, fluor- C1-C7 alkoksy, cyano, amino, C1-C7 alkylamino, C1-C7 alkoksy- C1-C7 alkylamino, hydroksy- C1-C7 alkylamino, -(CH2)n-C(0)-OR", -(CH2)n-C(0)-NR'R", -(CH2)n-S02-NR'R", -(CH2)n-C(NH2)=NR", hydroksy, C1-C7 alkoksy, C1-C7 alkyltio, C3-C6-cykloalkyl og C1-C7 alkyl, som eventuelt er substituert med fluor, -NR'R", hydroksy, C,-C7 alkoksy, pyrrolidin-l-yl, azetidin-l-yl, cyano eller karbamoyloksy, hvorved R' og R" har betydningen spesifisert ovenfor; nerO, 1, 2, 3 eller 4; og deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter.
2. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at hvor X er en enkeltbinding eller en etynediylgruppe; og hvor i tilfelle X er en enkeltbinding, R<1> er hydrogen, cyano, halogen, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkoksy, fluor- C1-C7 alkyl, fluor- C1-C7 alkoksy, pyrrol-l-yl, eller fenyl, som er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C1-C7 alkyl eller fluor- C1-C7 alkyl; eller i tilfelle X er en etynediylgruppe, R<1> er fenyl, som er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C1-C7 alkyl eller fluor- C1-C7 alkyl; og hvor R<2> er hydrogen, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkoksy, halogen, -NR'R", pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, fluor- C1-C7 alkyl, fluor- C1-C7 alkoksy eller C1-C7 alkoksy-(etoksy)m; m er 1, 2, 3 eller 4; R' er hydrogen, C1-C7 alkyl eller C3-C6-cykloalkyl; R'' er hydrogen, C1-C7 alkyl eller C3-C6-cykloalkyl; Y er -CH= eller =N-; R<3> er en seks-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe inneholdende 1 til 3 nitrogenatomer, som er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, fluor- C1-C7 alkyl, fluor- C1-C7 alkoksy, cyano, amino, C1-C7 alkylamino, -(CH2)„-C(0)-OR", -(CH2)„-C(0)-NR'R", -(CH2)n-S02-NR'R", -(CH2)„-C(NH2)=NR", hydroksy, C1-C7 alkoksy, C,-7 alkyltio, C3-C6-cykloalkyl og C1-C7 alkyl, som eventuelt er substituert med fluor, -NR'R", hydroksy, C\-C7 alkoksy, cyano eller karbamoyloksy; hvorved R' og R" har betydningen spesifisert ovenfor; n er 0,1,2,3 eller 4; og deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter.
3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at X er en enkeltbinding.
4. Forbindelser ifølge krav 3, karakterisert ved atYer-CH=.
5. Forbindelser ifølge krav 4, karakterisert ved at R3 er pyridyl, som er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, fluor- C1-C7 alkyl, fluor- C1-C7 alkoksy, cyano, amino, Ci-C7 alkylamino, C1-C7 alkoksy- C1-C7 alkylamino, hydroksy- C1-C7 alkylamino, -(CH2)n-C(0)-OR", -(CH2)„-C(0)-NR'R", -(CH2)„-S02-NR'R", -(CH2)„-C(NH2)=NR", hydroksy, C1-C7 alkoksy, C1-C7 alkyltio, C3-C6-cykloalkyl og C1-C7 alkyl, som eventuelt er substituert med fluor, -NR'R", hydroksy, C1-C7 alkoksy, pyrrolidin-l-yl, azetidin-l-yl, cyano eller karbamoyloksy og R' og R'' er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, C1-C7 alkyl eller C3-C6-cykloalkyl.
6. Forbindelser ifølge krav 5, karakterisert ved at R<1> er hydrogen, halogen eller C1-C7 alkyl eller fluor- C1-C7 alkyl.
7. Forbindelser ifølge krav 6, karakterisert ved at R<1> er hydrogen eller CrC7 alkyl.
8. Forbindelsen ifølge krav 7, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av 8-metyl-4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-7-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, 8-metyl-4- [3 -(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl] -7-trifluormetyl-1,3-dihydro benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, 4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-7-(2,2,2-trifluor-etoksy)-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on og 4-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-8-metyl-7-trifluormetyl-l,3-dihydro benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on.
9. Forbindelser ifølge krav 6, karakterisert ved at R<1> er halogen.
10. Forbindelsen ifølge krav 9, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av 7,8-diklor-4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-1,3-dihydro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on, 8-klor-4-(3 -pyridin-4-yl-fenyl)-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, 7,8-diklor-4-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, 8-klor-7-metyl-4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, 8-klor-4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-l ,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, 8-klor-4-[3-(6-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-1,3-dihydro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on, 8-klor-4-[3-(2-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-1,3-dihydro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on, 8-klor-7-metyl-4-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on, 7,8-diklor-4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-1,3-dihydro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on, 8-klor-7-metyl-4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, 8-fluor-4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on, 8-klor-4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-trifluormetyl-l,3-dihydro benzo[b][l,4]diazepin-2-on, 8-klor-4-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-metyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on og 7,8-diklor-4-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on.
11. Forbindelser ifølge krav 6, karakterisert ved at R<1> er trifluormetyl.
12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av 7-dimetylamino-4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzofb] [ 1,4]diazepin-2-on, 7-dimetylamino-4-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on,
4-(3 -pyridin-4-yl-fenyl)- 8-trifluormetyl-1,3 -dihydro-benzo [b] [ 1,4] diazepin-2-on, 4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-7-(2,2,2-trifluor-etoksy)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, 7-etoksy-4-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-1,3-dihydro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on, 4-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-7-(2,2,2-trifluor-etoksy)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on,
7- metyl-4-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on,
8- metyl-4-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-7-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on, 7-klor-4-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-l ,3-dihydro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on, 7-metyl-4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-8-trifluormetyl-l,3-dihydro benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on, 4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-8-trifluormetyl-l,3-dihydro benzo[b][l,4]diazepin-2-on, 7-dimetylamino-4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-8-trifluormetyl-l,3-dihydro benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on, 4-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-metyl-8-trifluormetyl-l,3-dihydro benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on, 4-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-8-trifluormetyl-l,3-dihydro benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on, 7-klor-4-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-8-trifluormetyl-l,3-dihydro benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, 4-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-(2,2,2-trilfuor-etoksy)-8-trilfuormetyl-K dihydro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on, 4-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-etoksy-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on, 4-[3-(2-etyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-metyl-8-trifluormetyl-l,3-dihydro benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on, 4-[3-(6-cyklopropyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, 7-metyl-4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on, 7-metoksy-4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on, 7-etoksy-4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on, 7-cyklopropylmetoksy-4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-8-trifluormetyl-l,3-dmy benzo [b] [ 1,4] diazepin-2-on,
7- etyl-4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, 4-[3-(2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-etyl-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, 4-[3-(2-etyl-6-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-metyl-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on og 4-[3-(2-hydroksymetyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-7-metyl-8-trifluormetyl-l,3-dihydro benzo [b] [ 1,4]diazepin-2-on.
13. Forbindelser ifølge krav 5, karakterisert ved a t R<1> er pyrrol-l-yl eller fenyl, som er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C1-C7 alkyl eller fluor C1-C7 alkyl.
14. Forbindelse ifølge krav 13,karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av
8- (2-fluor-fenyl)-4-[3-(2-metyl-pyridin-3-yl)-fenyl]-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on, 8-(2-fluor-fenyl)-4-(3-pyridin-4-yl-fenyl)-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on, 8-(2-fluor-fenyl)-4-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on og 8-(2-fluor-fenyl)-4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on.
15. Forbindelser ifølge krav 5, karakterisert ved at R<1> er fluor-Ci-C7 alkoksy.
16. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at forbindelsen er 4-[3-(2-metyl-pyridin-4-yl)-fenyl]-8-trifluormetoksy-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on.
17. Forbindelser ifølge krav 4, karakterisert ved at R<3> er pyrazinyl, som er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, fluor- C1-C7 alkyl, fluor- C1-C7 alkoksy, cyano, amino, Ci-C7 alkylamino, C1-C7 alkoksy- C1-C7 alkylamino, hydroksy- C1-C7 alkylamino, -(CH.2)n-C(0)-OR", -(CH2)„-C(0)-NR'R", -(CH2)n-S02-NR'R", -(CH2)„-C(NH2)=NR", hydroksy, C1-C7 alkoksy, C1-C7 alkyltio, C3-C6-cykloalkyl og C1-C7 alkyl, som eventuelt er substituert med fluor, -NR'R", hydroksy, C1-C7 alkoksy, pyrrolidin-l-yl, azetidin-l-yl, cyano eller karbamoyloksy og R' og R" er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, C1-C7 alkyl eller C3-C6-cykloalkyl.
18. Forbindelsen ifølge krav 17,karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av 8-klor-7-metyl-4-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on, 7-metyl-4-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on og
7- (metyl-propyl-amino)-4-(3-pyrazin-2-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on.
19. Forbindelser ifølge krav 4, karakterisert ved at R3 er pyrimidinyl eller pyridazinyl, som er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, fluor- C1-C7 alkyl, fluor- C1-C7 alkoksy, cyano, amino, C1-C7 alkylamino, C1-C7 alkoksy- C1-C7 alkylamino, hydroksy- C1-C7 alkylamino, -(CH2)„-C(0)-OR", -(CH2)n-C(0)-NR'R", -(CH2)„-S02-NR'R", -(CH2)n-C(NH2)=NR", hydroksy, C1-C7 alkoksy, C1-C7 alkyltio, C3-C6-cykloalkyl og C1-C7 alkyl, som eventuelt er substituert med fluor, -NR'R", hydroksy, C1-C7 alkoksy, pyrrolidin-l-yl, azetidin-l-yl, cyano eller karbamoyloksy og R' og R" er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, C1-C7 alkyl eller C3-C6-cykloalkyl.
20. Forbindelse ifølge krav 19, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av
8- klor-7-metyl-4-(3-pyridazin-4-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on, 7- metyl-4-(3-pyridazin-4-yl-fenyl)-8-trifluormetyl-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on,
8- (2-fluor-fenyl)-4-(3-pyrimidin-5-yl-fenyl)-1,3 -dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on og 4-[3-(6-metyl-pyrimidin-4-yl)-fenyl]-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on.
21. Forbindelser ifølge krav 4, karakterisert ved at R<3> er pyridin-N-oksyd, som er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, fluor- C1-C7 alkyl, fluor- C1-C7 alkoksy, cyano, amino, C1-C7 alkylamino, C1-C7 alkoksy- C1-C7 alkylamino, hydroksy- C1-C7 alkylamino, -(CH2)n-C(0)-OR", -(CH2)„-C(0)-NR'R", -(CH2)n-S02-NR'R", -(CH2)„-C(NH2)=NR", hydroksy, C1-C7 alkoksy, C1-C7 alkyltio, C3-C6-cykloalkyl og C1-C7 alkyl, som eventuelt er substituert med fluor, -NR'R", hydroksy, C1-C7 alkoksy, pyrrolidin-l-yl, azetidin-l-yl, cyano eller karbamoyloksy og R' og R" er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, C1-C7 alkyl eller C3-C6-cykloalkyl.
22. Forbindelser ifølge krav 3, karakterisert ved at Yer-N=.
23. Forbindelse ifølge krav 22, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av 4-[2,3']bipyridinyl-4-yl-7-metyl-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on og 7-metyl-4-(2'-metyl-[2,4']bipyridinyl-4-yl)-8-trifluormetyl-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4] diazepin-2-on.
24. Medikament, karakterisert ved at det inneholder én eller flere forbindelser ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 23 og farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.
25. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I som definert i krav 1, karakterisert ved at den omfatter omsetning av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formelen hvor R er etyl eller butyl, til en forbindelse med formel III som deretter gjennomgår avbeskyttelse av aminogruppen og cyklisering, for å oppnå en forbindelse med formelen hvor R 1 , R 9 , R "\, X og Y er som beskrevet ovenfor, og, om ønsket, omdannelse av forbindelsen oppnådd til et farmasøytisk akseptabelt syre addisjonssalt.
26. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 23 for bruk som medikament.
27. Anvendelse av én eller flere forbindelser ifølge kravene 1 til 23 og/eller én eller flere av deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter for fremstilling av medikamenter for behandling eller forebygging av akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser omfattende psykose, schizofreni, Alzheimers sykdom, kognitive lidelser og hukommelsessvikt.
NO20043237A 2002-02-06 2004-08-02 Dihydrobenzodiazepin-2-onderivater, farmasoytisk medikament omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom NO327697B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02002012 2002-02-06
PCT/EP2003/000859 WO2003066623A1 (en) 2002-02-06 2003-01-28 Dihydrobenzodiazepin-2-one derivatives for the treatment of neurological disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043237L NO20043237L (no) 2004-08-02
NO327697B1 true NO327697B1 (no) 2009-09-14

Family

ID=27675598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043237A NO327697B1 (no) 2002-02-06 2004-08-02 Dihydrobenzodiazepin-2-onderivater, farmasoytisk medikament omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6949542B2 (no)
EP (1) EP1474416B1 (no)
JP (1) JP4077411B2 (no)
KR (1) KR20040081486A (no)
CN (1) CN100497333C (no)
AR (1) AR038481A1 (no)
AT (1) ATE374196T1 (no)
AU (1) AU2003205695B8 (no)
BR (1) BR0307474A (no)
CA (1) CA2474219C (no)
DE (1) DE60316538T2 (no)
DK (1) DK1474416T3 (no)
ES (1) ES2294264T3 (no)
GT (1) GT200300028A (no)
HK (1) HK1078858A1 (no)
HR (1) HRP20040678A2 (no)
IL (1) IL163102A (no)
MX (1) MXPA04007516A (no)
MY (1) MY176608A (no)
NO (1) NO327697B1 (no)
NZ (1) NZ534122A (no)
PA (1) PA8565901A1 (no)
PE (1) PE20031011A1 (no)
PL (1) PL372425A1 (no)
PT (1) PT1474416E (no)
RU (1) RU2315764C2 (no)
SI (1) SI1474416T1 (no)
TW (1) TWI326599B (no)
UY (1) UY27654A1 (no)
WO (1) WO2003066623A1 (no)
ZA (1) ZA200406032B (no)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60009116T2 (de) * 1999-10-15 2005-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepinderivate und deren verwendung als metabotrope glutamatrezeptor antagonisten
EP1651234B1 (en) * 2003-07-25 2007-09-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination of mglur2 antagonist and ache inhibitor for treatment of acute and/or chronic neurological disorders
ES2340321T3 (es) 2005-09-27 2010-06-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas, como antagonistas de mglur2.
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
BRPI0810655A2 (pt) * 2007-04-19 2014-11-04 Hoffmann La Roche Derivados de di-hidro-benzo[b][1,4] diazepin-2-ona sulfonamida
BRPI0815696A2 (pt) 2007-08-27 2016-06-21 Hoffmann La Roche composto derivados de benzimidazol, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, metódo para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por agonistas de fxr e uso destes compostos.
CN101801930B (zh) 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
JP5366269B2 (ja) 2007-09-14 2013-12-11 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換４−（アリル−ｘ−フェニル）−１ｈ−ピリジン−２−オン
US8785486B2 (en) 2007-11-14 2014-07-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US8536186B2 (en) 2008-08-04 2013-09-17 Chdi Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2010025890A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
SG10201402250TA (en) 2009-05-12 2014-07-30 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MX2011011962A (es) 2009-05-12 2012-02-28 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2).
EP2468733A4 (en) 2009-08-21 2013-02-06 Otsuka Pharma Co Ltd PROCESS FOR PRODUCING BENZO [B] [1,4] DIAZEPINE-2,4-DIONE COMPOUND
TWI481601B (zh) 2009-08-21 2015-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd 含氮化合物及藥學組成物
BR112012018500A2 (pt) 2010-01-25 2016-08-16 Chdi Foundation Inc alguns inibidores de quinurenina-3-monooxigenase, composições farmacêuticas e métodos de uso destas
ES2552879T3 (es) 2010-11-08 2015-12-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
WO2012062750A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2712655B1 (en) 2011-04-28 2019-12-18 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US9193710B2 (en) 2011-08-29 2015-11-24 Sanford-Burnham Medical Research Institute Benzodiazepinones as modulators of metabotropic glutamate receptor functions and neurological uses thereof
HUE034802T2 (en) 2011-08-30 2018-02-28 Chdi Foundation Inc Kinurenin-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical preparations and methods of use
SG2014011654A (en) 2011-08-30 2014-08-28 Chdi Foundation Inc Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US9790184B2 (en) 2012-07-27 2017-10-17 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CA2885808A1 (en) 2012-10-23 2014-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Mglu2/3 antagonists for the treatment of autistic disorders
WO2014100438A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 The Broad Institute, Inc. Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
EA201891617A3 (ru) 2014-01-21 2019-04-30 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации, содержащие положительные аллостерические модуляторы или ортостерические агонисты метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа, и их применение
HUE053734T2 (hu) 2014-01-21 2021-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
EP3134089A2 (en) 2014-04-23 2017-03-01 F. Hoffmann-La Roche AG Mglu2/3 antagonists for the treatment of intellectual disabilities
JP6552061B2 (ja) * 2014-06-10 2019-07-31 サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート 代謝型グルタミン酸受容体の負のアロステリックモジュレーター（ｎａｍｓ）とその使用
KR20170026633A (ko) 2014-07-17 2017-03-08 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 Hiv-관련 장애의 치료 방법 및 치료용 조성물
JP2017206438A (ja) * 2014-08-22 2017-11-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン化合物（ＴＥＴＲＡＨＹＤＲＯＩＭＩＤＡＺＯ［１，５−ｄ］［１，４］ＯＸＡＺＥＰＩＮＥＣＯＭＰＯＵＮＤ）
WO2018019721A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 Basf Se Herbicidal pyridine compounds
WO2018019755A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 Basf Se Herbicidal pyridine compounds
CN110407740A (zh) * 2019-09-04 2019-11-05 上海毕得医药科技有限公司 一种3-溴-2-乙基吡啶的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2052172T3 (es) * 1989-03-23 1994-07-01 Pfizer Agentes antialergicos basados en diazepina.
PT1224174E (pt) 1999-10-15 2004-01-30 Hoffmann La Roche Derivados de benzodiazepina como antagonistas do receptor metabotropico do glutamato
DE60009116T2 (de) 1999-10-15 2005-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepinderivate und deren verwendung als metabotrope glutamatrezeptor antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
JP4077411B2 (ja) 2008-04-16
JP2005522440A (ja) 2005-07-28
AU2003205695A1 (en) 2003-09-02
TW200302730A (en) 2003-08-16
PE20031011A1 (es) 2003-11-29
WO2003066623A1 (en) 2003-08-14
PT1474416E (pt) 2007-12-27
CA2474219C (en) 2010-04-13
AU2003205695B2 (en) 2008-04-03
HK1078858A1 (en) 2006-03-24
BR0307474A (pt) 2004-11-09
CN1633430A (zh) 2005-06-29
CN100497333C (zh) 2009-06-10
NO20043237L (no) 2004-08-02
DE60316538T2 (de) 2008-08-21
MY176608A (en) 2020-08-18
UY27654A1 (es) 2003-08-29
NZ534122A (en) 2006-12-22
DE60316538D1 (de) 2007-11-08
RU2004126945A (ru) 2005-06-27
PA8565901A1 (es) 2003-09-05
AU2003205695B8 (en) 2008-05-01
RU2315764C2 (ru) 2008-01-27
TWI326599B (en) 2010-07-01
US6949542B2 (en) 2005-09-27
AR038481A1 (es) 2005-01-19
MXPA04007516A (es) 2004-11-10
EP1474416A1 (en) 2004-11-10
ATE374196T1 (de) 2007-10-15
CA2474219A1 (en) 2003-08-14
IL163102A (en) 2011-07-31
EP1474416B1 (en) 2007-09-26
ES2294264T3 (es) 2008-04-01
DK1474416T3 (da) 2008-01-14
GT200300028A (es) 2004-06-11
SI1474416T1 (sl) 2008-02-29
KR20040081486A (ko) 2004-09-21
US20030166639A1 (en) 2003-09-04
HRP20040678A2 (en) 2005-10-31
PL372425A1 (en) 2005-07-25
ZA200406032B (en) 2005-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327697B1 (no) Dihydrobenzodiazepin-2-onderivater, farmasoytisk medikament omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom
EP1379511B1 (en) DIHYDRO-BENZO (b) (1, 4) DIAZEPIN-2-ONE DERIVATIVES AS MGLUR2 ANTAGONISTS II
EP1379522B1 (en) DIHYDRO-BENZO(b)(1,4)DIAZEPIN-2-ONE DERIVATIVES AS MGLUR2 ANTAGONISTS I
AU2002312788A1 (en) Dihydro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists II
NO326518B1 (no) Pyrazolderivater og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning
EP3049391B1 (en) Indole and indazole derivatives
AU2002310912A1 (en) Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists I
AU2010224523A2 (en) Novel anti-inflammatory agents
CN116723843A (zh) 用于治疗和/或预防癌症的sos1抑制剂的药物组合
TWI834784B (zh) 經取代之吡唑并嘧啶及經取代之嘌呤以及其作為泛素特異性加工蛋白酶１ （ ｕ ｓ ｐ １ ） 抑制劑的用途
CN117836294A (zh) 含芳环类生物拮抗剂、其制备方法和应用
TW202039501A (zh) 經取代之吡唑并嘧啶及經取代之嘌呤以及其作為泛素特異性加工蛋白酶１ （ ｕ ｓ ｐ １ ） 抑制劑的用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees