TWI324153B - 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia - Google Patents

Description

1324153 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於酵素ll-β-羥基類固醇脫氫酶類型ί (11(3_HSI>1 或HSD-1)之抑制劑，及利用此化合物的治療方法。此化合物 有用於治療糖尿病’如非胰島素依賴類型2糖尿病 noninsulin-dependent diabetes mellitus)、胰島素抗阻 '肥胖、血月旨 異常及其他疾病及症狀。 【先前技術】 糖尿病係由多重因素引起，其最簡單的特徵為在空腹狀 態中高血漿葡萄糖濃度（高血糖症）。糖尿病有兩種普遍承認 的形式：類型1糖尿病，或胰島素依賴型糖尿病（IDDM，insuiin_ d印endem diabetes mellitus),其中患者產生少量或無胰島素（調節 葡萄糖利用的荷爾蒙），及類型2糖尿病，或非騰島素依賴 型糖尿病（NIDDM，n〇ninsulin-dependent ―咖⑽難s)，盆中串者 產生胰島素且甚至呈現高胰島素血症(血漿胰島素濃度：非 糖尿蜗對象比較為相同或甚至更高），而同時顯現高血糖 症。類型i糖尿病通常經由注射給予外生的胰島素治療。炊 而，類型2糖尿病通常患有「牍良去 ，、 主要胰島素敏感的組織，換士 ‘、：」，*胰島素在 中釗#〜~ 硬口 <，肌肉、肝臟及脂肪組織 中到激旬萄糖及脂質代謝的效 糖尿病的患者具有提高的胰胰島素抗阻而無 .^ ^ 膦島素濃度彌補其胰島辛抗阻， 故血凊葡萄糖濃度未升高。抗阻， 胰島素濃度，即使當其已患者中，血聚 抗阻，造成高血糖症。円不、足以克服顯著的胰島素 85436 丄以4153 胰島素抗阻主要由於受體結合缺陷，其尚未完全了解。 對胰島素的抗阻造成不充分活化葡萄糖吸收，減少葡萄糖 氧化反應及儲藏肝醣於肌肉中，於脂肪組織中不充分胰島 素抑制脂肪分解作用及不充分由肝臟產生及分泌葡萄糖。 發生於糖尿病之持續或未受控制的高血糖症與增加的發 病率及過早死亡率相關。異常葡萄糖體内平衡也與肥胖、 高血壓及於脂質、脂蛋白及脂蛋白原（apoUp〇pr〇tein)K謝之改 變直接及間接相關。類型2糖尿病有增加風險之心血管併發 症，如動脈硬化、冠狀動脈心臟病、中風、週邊血管疾病、 高血壓、腎臟病、神經病變及視網膜病變。所以，葡萄糖 内平衡、脂質代謝、肥胖及高血壓的治療控制於臨床管 理及治療糖尿病上非常重要。 許多具有胰島素抗阻但未顯現類型2糖尿病的患者也有逐 漸產生稱為「X症候群」或「代謝症候群」之症狀的危險。 X症候群的特徵為騰島素抗阻，伴隨腹部肥胖、高騰島素血 症、高血壓、低HDL及高VLDL。此等患者，無論其是否呈 現明顯的糖尿病，有增加風險之逐漸產生上列心血管併發 症0 類型2糖尿病的治療通常包括身體運動及指定飲食。藉由 服用磺醯尿素^寧⑽及泌詩(师娜）或非 績縫尿素類（meglitmide)，其刺激騰臟的β細月包分泌更多騰島 素及/或田&醯尿素類或非磺醯尿素類變成無效時，藉由 汪射胰島素’增加胰島素血漿濃度可造成胰島素濃度高至 足以刺激騰島考* ϋ p日H g 柷阻的組織。然而’血漿葡萄糖的危險低 85436 1324153 濃度可產生，且最終會發生胰島素抗阻的程度增加。 雙狐類增加胰島素敏感度，造成高血糖症的一些修正。 然而，許多雙胍類，如芬法敏（phenformin)及滅糖敏（metformin) 引起乳酸性酸中毒（lactic acidosis) '、11惡心及腹丨寫。 4峻燒二酮（glitazones)(即5-苯甲基邊峻咬-2,4-二酮）形成一 個較新類型化合物，具有潛力改善類型2糖尿病的高血糖症 及其他症狀。此等藥劑實質上增加肌肉、肝臟及之脂肪組 織中胰島素敏感度，造成部份或完全修正提高的葡萄糖血 漿濃度而不造成血糖過少。目前上市的p塞吐炫•二酮（glitazones) 為過氧化體增生活化受體（PPAR，Peroxisome Proliferation Activated Receptor) γ亞型的促效藥。一般相信PPAR-γ的促效作用（agonism) 是以嘧唑烷二酮（glitazones)觀察到的改善胰島素敏化作用之 原因。發展來治療類型2糖尿病及/或血脂異常之較新PPAR 促效藥為一或多種之PPARa、γ及δ亞型的促效藥。 持續有需要新的治療糖尿病及相關症狀之方法。本發明 符合此等及其他需要。 【發明内容】 本發明係關於以式I代表之化合物：

或其醫藥上可接受的鹽類或溶劑合物，其中： Α及Β可為分開或在一起； 85436 1324153 當為分開， A代表卣素、Cl_6烷基、〇Ci 6烷基或苯基，將該烷基、苯 基及〇cN6垸基的烷基部分視情況以13個鹵素基團取代·及 B代表Η、卣素、k烷基、_〇Ci #基、·％垸基、Q烯 基、苯基或萘基，將該烷基、烯基、苯基、萘基、及_〇Ci 6 烷基及-SCy烷基的烷基部分視情況以丨_3個選自鹵素、〇H、 CH30、CF3及〇CF3之基團取代；及 當為一起， A及B —起代表⑻Cl 4伸烷基視情況以丨_3個鹵素基團，及 1-2個π基團取代，其中Ra代表^ 3燒基' % 3燒基、c㈣芳基、 伸烷基或苯基，視情況以丨_3個鹵素基團取代，或⑼ 燒二基使其與所連接之碳原子形成3_6員環，該環视情況含 有一個雙鍵或i-2個選自〇、S&N的雜原子，將該3_6員環視 情況以CM伸烷基、酮基、伸乙二氧基或伸丙二氧基取代， 且進一步視情況以Μ個選自自素、Ci4烷基、齒素Ci4烷基、 L醞基' cv3醯氧基、ci3烷氧基、Ci6燒基〇(：(〇)_、k晞基、 cz_4炔基、c^3烷氧基c10烷基、cK3烷氧基cv3烷氧基、苯基、 CN、〇H、D ' NH2 ' NHRa及N(Ra)2之基團取代，其中Ra為如上 述定義； 各R1代表Η或獨立地由：0H、卣素、Cii〇烷基、Ci6烷氧基 及c0_1G芳基組成的族群選出，將該Ciiq烷基、c 基及c 1-6 烷氧基的烷基部分視情況以1-3個鹵素、〇H、〇c门烷基、苯 基或莕基取代，該苯基及莕基視情況以丨_3個獨立選自鹵素、 OCH3、OCF3、CH3、CFS及苯基之取代基取代，其中將該苯基 85436 -9- 1324153 视情況以1-3個鹵素基團取代， 或兩個R1基團一起代表稠合的Cw烷基或芳基環’可視情 況將其以1-2個OH或Ra基團取代，其中圯為如上述定義； R2及R3為在一起或分開； —田在起，&2及R3代表⑻C3_8烷二基形成一稠合的5_10員非 芳族環，視情況插入1_2個雙鍵，及視情況插入丨_2個選自〇 ' S及N的雜原子；或（b) 一個稠合的6_1〇員芳族單環或雙環基 團，將該烷二基及芳族單環或雙環基團視情況以Μ個函素 原子，及Μ個OH、CN3垸基、〇Ci 3燒基、画素k烷基、_ 素烷氧基、及苯基取代，將該苯基視情況以"個獨立選 自i素、烷基、OCi_3烷基之基團取代，且將該Gy烷基及 (XV3烷基4 Cn烷基部分視情況以丨_3個鹵素基團取代； 當為分開， R2係由⑻CN14烷基視情況以丨_6個鹵素基團及丨_3個選自 、0Cl_3燒基、及苯基之取代基取代，將該苯基視情況以i 4個獨立選自卣素、0CH3、ο%、Ch3、及％之基團取代， 且將ocK3烷基之該Ci 3烷基部份視情況以卜3個卣素基團取 代；（b)苯基或峨淀基視情況以1-3個鹵素' 011或Ra基團取代， 其中Ra為如上述定義；⑷C21。晞基，視情況以卜3個獨立選自 i素、0H及0Cl.3燒基之取代基取代，將〇c“3燒基之如门燒 基部份視情況以Μ個自素基團取代；（d) %⑺2H;⑻ 烷基；（f)CH2C(0)NHRa，其中化為如上述定義；⑻叫、腿3 及N(R X ,其中Ra為如上述定義；組成之族群選出； 及R3係由燒基、C 短· I c/^ ,. i-H悉匕2·丨〆希基、SCy烷基、（：6.丨❶芳基、雜環 85436 -10- 1324153 基及雜芳基組成族群選出，將該烷基、晞基、芳基、雜環 基、雜方基及SCN6：fe基的燒基部分視情況以⑷r ;⑼1-6個鹵 素基團及(c) 1_3個選自〇H、NH2、NHCM烷基、及n(Cm烷基）2、 CM燒基、〇CM烷基、CN、CM烷基S(0)x-(其中X為〇、1或2)、 垸基 S02NH-、H2NS02-、CM烷基 NHS02-及（CM烷基）2NS02-之 基團取代’將該Cm烷基及該基團的CM烷基部分視情況以苯 基及1-3個鹵素取代，及 R係由雜環基、雜芳基及芳基選出，將該基團視情況以1_ 4個選自鹵素、Cm烷基、ci4烷基S(0)x-(其中X為如上述定義）、 烷基 so2nh-、h2nso2-、cM燒基 nhso2-、（cM燒基）2nS〇2_、 CN' 〇H' 〇(^燒基之基團取代，且將該Cu4燒基及該基團的 CM燒基部分視情況以丨_5個鹵素及1個選自〇H及〇Ci3燒基之 基團取代。 【實施方式】 本發明係關於以式I代表之化合物：

-N N^R3 或其醫藥上可接受的鹽類或溶劑合物，其中： A及B可為分開或在_起； 當為分開， A代表自素、c“6坑基、OCN6烧基或苯基，將該燒基、苯 基及0烷基的烷基部分視情況以1_3個鹵素基團取代；及 85436 1324153 B代表Η、鹵素、C1-6烷基、-OCy烷基、_SCV6烷基、C2.6烯 基、苯基或莕基，將該烷基、烯基、苯基、莕基、及_〇c^ 坑基及-SC,·6燒基的燒基部分視情況以ι_3個選自鹵素、oh、 CH30、cf3及ocf3之基團取代；及 當為一起， A及B —起代表⑻Ci 4伸烷基視情況以丨_3個鹵素基團，及 1-2個Ra基團取代，其中Ra代表Ci3烷基、〇Ci3烷基、芳基 Cm伸烷基或苯基，視情況以丨_3個鹵素基團取代，或⑼c25 二基使其與所連接之碳原子形成3_6員環，該環視情況含 有一個雙鍵或1-2個選自〇、s及N的雜原子，將該3-6員環視 情況以CM伸抵基、酮基、伸乙二氧基或伸丙二氧基取代， 且進一步視情況以1-4個選自處素、烷基、_素cm烷基、 CV3醯基、Cw醯氧基、烷氧基、CU6烷基〇c(0)-、c2_4晞基、 Cw炔基、C^3烷氧基CU3烷基、（^3烷氧基CU3烷氧基 '苯基、 CN、〇H、D、NH2 ' NHRa及N(Ra)2之基團取代，其中Ra為如上 述定義； 各R1代表Η或獨立地由：0H、鹵素、c⑽烷基、6烷氧基 及匸㈣芳基組成的族群選出，將該^烷基、^⑴芳基及6 坭氧基的烷基部分視情況以U個鹵素〇H、〇c^烷基、苯基 或萘基取代’該苯基及萘基視情況以丨_3個獨立選自鹵素、 〇CH3、OCF3、CH3、eh及苯基之取代基取代，其中將該苯基 視情況以1-3個鹵素基團取代， 或兩個R1基團一起代表稠合的Cw垸基或芳基環，可視情 況將其以1-2個OH或P基團取代，其中圯為如上述定義； 85436 •12- 1324153 R2及R3為在一起或分開； 當在一起，R2及R3代表（a) C3-S烷二基形成一稠合的5-10員非 芳族環，視情況插入1-2個雙鍵，及視情況插入1-2個選自〇、 S及N的雜原子；或（b) —個稠合的6-10員芳族單環或雙環基 團，將该坑二基及芳族單壤或雙ί衣基團視情況以1 _6個卣素 原子，及1-4個OH、Cw烷基、〇CV3烷基、鹵素CN3烷基、鹵 素C10焼氧基、及苯基取代，將該苯基視情況以1 _4個獨立選 自鹵素、CU3烷基、OCw烷基之基團取代，且將該C,.3烷基及 〇CV3烷基之Cu燒基部分視情況以1-3個鹵素基團取代； 當為分開， R2係由⑻CN14烷基視情況以1-6個鹵素基團及1_3個選自 OH、（Χν3烷基、及苯基之取代基取代’將該苯基視情況以 1-4個獨立選自鹵素、〇ch3、OCF3、CH3、及CF3之基團取代， 且將OCy烷基之該（:“烷基部份視情況以1-3個鹵素基團取 代；（b)苯基或吡啶基視情況以ι·3個鹵素、〇H或Ra基團取代， 其中尺3為如上述定義；⑹。晞基，視情況以i_3個獨立選自 函素、OH及OCK3燒基之取代基取代’將oq 3垸基之該q 3虎 基部份視情況以1-3個鹵素基團取代；⑷CH2C02H;⑻6 燒基’（f) CH2C(0)NHRa ’其中以為如上述定義；（g) nh2、NHRa 及N(Ra)2 ’其中Ra為如上述定義；組成之族群選出； 及R3係由Cw烷基、c2_10烯基、SCV6烷基、c6-10芳基、雜環 基及雜芳基組成族群選出’將該烷基、烯基、芳基、雜環 基雜芳基及SCV6垸基的抵基部分視情況以⑷R ;卬）ι _6個鹵 素基團及（c) I-3個選自OH、NH2、nhCi 4烷基、及n(Cm烷基）2、 85436 -13- 1324153 CM烷基、0C,-4烷基、CN、CM烷基S(0)x-(其中X為ο、1或2)、 CM烷基 so2nh-、H2NS02-、CM烷基 nhso2-及（CM烷基）2NS02-之 基團取代，將該cM烷基及該基團的cM烷基部分視情況以苯 基及1-3個鹵素基團取代，及 R係由雜環基、雜芳基及芳基選出，將該基團視情況以 1-4個選自鹵素、CM烷基、CM烷基S(0)x-(其中x為如上述定 義）、CM 烷基 S02NH_、H2NS02-、CM 烷基 NHS02-、（CM 烷 基）2NS02-、CN、OH、OCM烷基之基團取代’且將該c, 4垸基 及該基團的CM燒基部分視情況以1-5個鹵素及1個選自oh及 〇CV3烷基之基團取代。 如使用於本文中適用下列定義。 「Ac」為乙醯基，其為CH3C(0)-。 「烷基」，以及具有字首「烷」的基團，如烷氧基，意 指可為直鏈或支鏈，及其組合的碳鏈，除非另外定義碳鏈。 烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級 及二級丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。碳原子 數目許可的話，如心(^中，用詞烷基也包括環烷基，及直 鏈或支鏈:^基鏈與環坑基結構組合之組合物。當碳原子無 指定數目時，意指C16。 Μ 烯基」意指含有至少一個碳_碟雙鍵之碳鏈，且其可為 直鏈或支鏈或其組合，㈣另#定義碳鏈。少希基之實例包 括乙埽基、㈣基'異㈣基、騎基、⑽基、庚埽基、 基、2_丁烯基、2•甲m基等。碳原子數目許可 的逢’如自CrCi。1詞缔基也包括環埽基，及直鏈、支键 85436 1324153 及環狀結構的組合。碳原予無指定數目時，意指c 。 2-6 「炔基」意指含有至少一個碳_碳參鍵之碳鏈，且其可為 直鏈或支鏈或其組合。炔基之實例包括乙炔基、丙炔基、& 甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。 「烷二基」意指為雙官能基的碳鏈，如_Ch2·、_(CH2^、 -(CH2)3-等。烷二基為直鏈或支鏈，除非另有指示◊作為比較， 健基為單官能基。 使用「伸烷基」於本文中意指經由雙鍵連接的碳原子或 碳鍵。 「裱烷基」為烷基的一個子集合，意指具有指定數目碳 原子之飽和碳環。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環 戊基、ί哀己基、環庚基等。除非另外說日月，環烷基一般為 單環。除非另外定義，環烷基為飽和。 芳基J意指含有碳環原予之單或多環芳族環系統。較 佳的方基為單環或雙環6·10員芳族環系統。苯基及莕基為較 佳的芳基。最佳的芳基為苯基。 雜％」及「雜環基」意指含有至少一個選自〇、s及Ν 的雜原子之飽和或不飽和非芳族環或環系統，更包含硫的 氧化形式（so及s〇2)。雜環之實例包括四氫呋喃（thf tetmhydr〇fUran)、二氫呋喃、Μ-二氧陸圜、嗎福啉、二噻 烷、哌畊、哌啶、I3-二氧伍圜、四氫咪唑、二氫咪唑、吡 咯啉、吡咯啶、四氫哌喃、二氫哌喃、噚p塞雜環戊烷、二 遠雜環戊燒、❻二氧陸圜、塞燒、硫代嗎二 p林等。 85436 15 雜芳基」意指含有至少一個選自〇、S及N，（包括so)的 環雜原子之芳族或部分芳族雜環。因此雜芳基包括與他種 核，如芳基、環烷基及非芳族的雜環結合的雜芳基。雜芳 基之實例包括吡咯基、異崎唑基、異噻唑基、吡唑基、吡 4基、吟咬基、巧一咬基、p塞二峻基、遠峻基、咪峻基、 三氮唑基、四唑基、呋喃基、三畊基、，塞吩基、嘧啶基' 笨幷異呤唑基、苯并唠唑基、苯并噻唑基、苯并嘍二唑基、 一氫苯并呋喃基、二氫啕哚基、嗒Ιί井基、吲唑基、異啕哚 基、二氫苯并嘧吩基、啕哚基、喹畊基、唓啉基、呔畊基、 喳唑啉基、莕啶基、咔唑基、苯并二呤茂基(be—·)、 喳喏啉基、嘌呤基、呋吖基、異苯甲基呋喃基、苯并咪唑 基、苯并呋喃基、苯并嘧吩基（包括s_氧化物）、喳啉基、啕 嗓基、異.林基、二苯料喃基K基等。對於雜環基 及雜芳基基團，包括含有3_15個原子之環及環系統，形成L 個環。 「卣素」意指氟、氯、溴及碘。氣及氟通常為較佳。當 南素取代㈣基或垸氧基上氟為最佳（如cf3◦及叩响。两 用詞「醫藥組合物」包括含有活性成分及載體之產品， 以及直接或間接由組合、複合或凝集任何二或多種成分或 由分離或另-類-或多種成分反應而形成之任何產品。於 ?，本發明之醫藥組合物包括由混合本發明之化合物及醫 藥上可接受的載體而製成者。 式1之化合物可含有一或多個不對稱中心，因而可生成為 外消旋化合物及外消旋混合物、單一鏡像異構物、非鏡像 85436 1324153 所有如此之異構物形 異構物混合物及個別非鏡像異構物 式皆包含。 E及Z幾何 些說明於本文中的化合物含有晞烴系雙鍵 異構物以純質形式或以混合物皆包括。· 一些說明於本又中的化合物可以互變體存在，其伴隨— 或多個雙鍵位移具有不同氫連接點。例如，酮及其缔=形 式為酮-烯醇互變體。個別互變體以及其混合物皆包各。' 視需要，可將式！化合物之外消旋混合物；離^;更5將個別 鏡像異構物單離。可將分離藉技藝中已熟知的方法進行， 如將式!化合物之外消旋混合物偶合至鏡像異構物純的化人 物以形成非鏡像異構物混合物，而後藉由標準方法，如分 餘結晶或層析& ’將其分離成個別非鏡像異構物。偶合反 應通常利用鏡像異構物純的酸或鹼形成鹽類。而後藉由自 非鏡像異構物切斷加入的光學活性部分可將非鏡像異構物 衍生物轉變成大致純的鏡像異構物。 …利用光學活性固定相藉由層析方法也可將式ι化合物之外 消旋混合物直接分離，此方法為技藝中已熟知。 或者’藉由利用光學上純的起始物或試劑藉由立體選擇 性合成法可得到通式I化合物之鏡像異構物。 本發明特別有興趣的一個觀點係關於式丨之化合物其中A 為在-起JL代表q·#二基使得與其連接的碳形成％員 環，該環視情況含有丨個雙鍵或丨_2個選自〇、s&n之雜原子， 視情況將該3_6員環以Cm伸燒基、縣、乙二醇基、丙二醇 基取代，且進-步視情況以M個選自自素、Cm燒基、 85436 •17- 1324153 垸基、（^_3醯基、CV3醯氧基、C^3烷氧基、&6烷基0C(0)-、 C2_4：%基、C2_4炔:基、CN3;ki氧基（^纪基、（^燒氧基Cu燒^氧基、 苯基、CN、OH、D、NH2、NHRa& N(Ra)2之基團取代，其中Ra 代表C10燒基、oc,·3燒基、C㈣芳基c“6伸燒基或苯基，視情 況以1-3個鹵素基團取代。於本發明的本觀點内，所有其他 變數為如關於式I所定義。 本發明更有興趣的另一個觀點為如上述之化合物其中八及 B為在一起且代表員烷二基基團使得與其連接的碳形成3 至5員環，視情況以丨_2個選自自素、Ci4烷基、自Cm烷基、c" ^ 燒乳基、cv3燒氧基cN3垸基、Ci 3燒氧基Ci 3燒氧基及苯基之 基團取代。於本發明的本觀點内，所有其他變數為如關於 式I所定義。 再更特別的是’本發明有興趣的一個觀點係關於如上述 之化合物其中為在_起且代表以二基基團使得虚農 連接的碳原子形成3_5㈣，該環為未經取代或以Μ個商素 基團取代。於本發明的本廳 、 本觀‘―占内，所有其他變數為如關於 式I所足義。 再更特別的是，本發明古甜I ^ 月有興趣的-個觀點係關於如上述 t化合物其中1-2個鹵素基 ^ 内，所有團。於本發明的本觀點 所有其他麦數為如關於式I所定義。 於本發明有興趣的另— ,y 规點中，揭不式I之化人物，甘 中兩個Ri基團代表Η及 《化』，其 R 係由.0Η ' 鹵素、c .f· | ^ 烷氧基及C㈣芳基組成 CUG燒基、q 6 J妖_選出，將該c桉苴 ^ — 及烷氧基的烷基部分 丨。凡基、C㈣方基 "況以1-3個鹵素、OH、〇c,_3燒基、 85436 -18- 1324153 苯基或茬基取代，將該苯基及萘基視情況以丨_3個選自：卣 素、OCH3、OCF3、CH3、及⑶3及苯基之取代基取代，其中將 孩苯基視情況以1-3個鹵素基團取代。於本發明的本觀點内， 所有其他變數為如關於式I所定義。 更特別的疋，本發明有興趣的一個觀點係關於式I之化八 物，其中一個R1基團代表Η而兩個Ri基團係由：〇H、鹵素、 cM◦烷基及cK0烷氧基組成的族群選出，將該C|^❶烷基、&烷 氧基的烷基部分視情況以丨_3個鹵素基團取代。於本發明的 本觀點内’所有其他變數為如關於式I所定義。 再更特別的疋，本發明有興趣的一個觀點係關於式I之化 合物，其中兩個R1基團代表_素或曱基。於本發明的本觀 點内’所有其他變數為如關於式I所定義。 於本發明的另一個觀點中，揭示式化合物，其中R2與 R3為分開且係由：⑻Cw烷基視情況以ι_6個自素基團及μ3 個選自OH、0CW烷基、及苯基之取代基取代，將該苯基視 情況以1-4個獨立選自鹵素、0Ch3、〇CF3、CH3、及π;之基 團取代’且將〇Cw烷基之該cio烷基部份視情況以丨_3個鹵素 基團取代；（b)苯基或吡啶基視情況以丨_3個鹵素、〇H或Ra基 團取代’（c) C2_1〇;%基，視情沉以ι_3個獨立選自鹵素、〇H及〇c 1-3 烷基之取代基取代，將〇C13烷基之該3烷基部份視情況以 1-3 個鹵素基團取代；⑹ Ch2C〇2H ; (e) ch2C〇2Ci 6烷基；（f) CH2C(〇) NHJH(g)NH2、NHIHN(Ra)2組成之族群選出，及

Ra代表Cw燒基、〇Ci 3烷基、c6 i<)芳基ci 6伸烷基或苯基， 視情況以1-3個鹵素基團取代。於本發明的本觀點内，所有 85436 -19- 其他變數為如關於式I所定義。 更特別的是，揭示本發明 且為c P甚㉝# 個親點’其中R#R3為分開 基視情況以丨_6個自素基團及Μ個選自 烷基、及苯基之取朴其& & UCI-3 代基取代，將該苯基視情況以1-4個獨立 =函素、〇ch3、OCF3、CH3、及％之基團取代， =基之燒基部份視情況以Μ個自素基團取代。於本發明的: 本硯點内，所有其他變數為如關於幻所定義。 1-3 再更特別的是，本發明特別有興趣的—個觀點係關於式工 《化合物，其中R2與R3為分開且代表甲基或環丙基。於本發 明的本觀點内’所有其他變數為如關於式z所原始定義。 广發明的不同觀點中，冑興趣的化合物為根據式【定 義i其中^與R2為分開且係由：^μ燒基、q」。締基、sCi_# 基C6-iQ芳基、雜環基及雜芳基組成族群選出，將該烷基、 烯土芳基、4環基、雜芳基及SCm垸基的少完基部分視情況 (a) R ’（b) 1-6個鹵素基團及⑹1-3個選自〇H、仰2、NHCm燒 基及 N(CMfe*)2、CM燒基、ocj 基、CN ' CM貌基 S(0)x-(其中 X為 0、1 或 2) ' Cm烷基 S〇2NH-、H2NS02-、Cm烷基 NHS02-及（CM烷基）2NSCV之基團取代，將該cm烷基及該基團的 k基部分視情況以苯基及丨_3個鹵素基團取代，及R係由雜 每基、雜芳基及芳基選出，將該基團視情況以M個選自鹵 素 Cy元基、CM;fe基s(o)x•(其中X為如上述定義）、（^炫•基 S02NH-、H2NS02-、CM烷基 NHSCV、（(^烷基）2呢02-、CN、OH、 0CM燒基之基團取代’且將該0|4烷基及該基團的Cl 4烷基部 分視情況以1-5個鹵素及1個選自OH及〇cM烷基之基團取代。 85436 •20- 丄W53 於本發明的本觀點内，所有其他變數為如關於式"斤原始定 義。 更特別的是，有興趣的化合物為根據式I定義，其中…與 R2為分開且係由·· Cii4烷基、c6ic芳基 '雜環基及雜芳基組 成族群選出，將該基團視情況以⑻R ; (b) 1-6個函素基團及（c) 1-3 個選自 〇H、nh2、NHCi 4燒基、n(Cm烷基)2、燒基、％ 4 L 基、CN、CM烷基 S(0)x-(其中 X為 〇、1 或 2)、cM烷基 S02NH-、 t^NSO2·、CM烷基NHS02-及（CM烷基）2nso2-之基團取代，將該 基及該基團的(^_4烷基部分視情況以苯基及丨_3個鹵素基 團取代。於本發明的本觀點内，所有其他變數為如關於式I 所原始定義。 再更特別的是，有興趣的化合物為根據式I定義，其中R3 為分開且係由：環丙基視情況以甲基或苯基取代；苯基視 情況以鹵素、OH、OCH3或〇CF3取代；雜芳基選自苯并咪唑 基、W嗓基、苯并呋喃、及二氫苯并呋喃，該雜芳基基團 視情況以：⑻R ; (b) 1_6個i素基團或（c) 1-3個選自OH、NH2、 NHCM烷基 ' N(CM烷基）2、CM烷基、0CM烷基、CN ' CM& 基 s(0)x-(其中 X為 0、1 或 2)、cM烷基 so2nh-、H2NS02-、（^_4烷 基nhso2- ' (CM烷基）2nso2-之基團取代，將該CM烷基及該基 團的烷基部分視情況以苯基及1_3個鹵素基團取代，且R 係由雜環基、雜芳基及芳基選出，將該基團視情況以Μ個 選自自素、CM烷基、0Η、（^:“烷基之基團取代，且將該CM 烷基及該基團的CM烷基部分視情況以1-5個鹵素基團及1個 選自0H及0(γ3燒基之基團取代。於本發明的本觀點内，所 85436 •21- 丄咔丄 丄咔丄 有其他鏈數為如關於式I所原始定義。 ·;本發明有興趣的不同觀點中，揭示式I之化合物，其中 今 為在起且代表：（a) C3_8炫二基形成一稠合的5-10員非 芳族哀視情況插入1個雙鍵，及視情況插入1個選自〇、s 及N的雜原子；或(b)一個稠合的㈣員芳族單環或雙環基團， 將4烷一基及芳族單環或雙環基團視情況以u個鹵素原 L及1-2個oh、Ci3燒基、〇c"垸基、_素^燒基、自素c" 氧土及苯基取代，將該苯基視情況以1-2個獨立選自鹵 素Cl—3^基、0C|·3烷基之基團取代，且將該cv3烷基及〇Ci3 坑基，CK3燒基部分視情況以μ個齒素基團取代。於本發明 勺本觀點内’所有其他變數為如關於式I所原始定義。 更特別的疋，本發明有興趣的觀點係關於式丨之化合物， ”中R係由雜¥基、雜芳基及芳基選出，將該基團視情況以 個自素基團及W個選自Cm垸基、c“燒基s⑼“其中“ 1 或 2)、CMk 基 S〇2nh_、h2NS〇2_、c“燒基廳〇2_、…4燒

jNS0r、CN、0H及'垸基之基團取代，將該CM垸基及 及土團的CM燒基部分視情況以i_3個齒素基團及1個選自〇H 及0C:·3燒基之基圏取代。於本發明的本觀點内，所有其他 變數為如關於式I所原始定義。 於本發明範圍内的種類包括揭示於實例中者。為卿SD] :抑制劑之本發明舉例性但非限制性實例為下列結構式 者： 85436 •22- 1324153

及其醫藥上可接受的鹽類及溶劑合物。 於本發明的不同觀點中，說明一種醫藥組合物，包含有 根據式I之化合物或其鹽類或水合物，與醫藥可接受載體組 合。 於本發明另一觀點中，說明於哺乳類患者中需要治療高 85436 -23- 丄义4153 血糖症、糖尿病或胰島素抗阻者的治、、、 該患者有效量之根據式!化合物或：：：法，其包含給予 於本發明另-觀點中，揭示於哺 胰島素依賴型糖尿病者的治療方法，”本：：要治療非 糖尿病有效量之根據式I化合物。 α 丁这患者杬 於本發明另一觀點中，揭示於 胖者的治療方法，㈣給予該：=:中需要治療肥 根據式g合物。 〜者有效治療肥胖之量的 於本發明另一觀點中，揭示於哺乳類患者中需要 候群者的治療方法，其包含給予 σ ·、、正 量的根據式！化合物。 有效治療减候群之 血=明Γ觀點中，揭示於哺乳類患者中需要治療由 血脂症、高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症、 低HDL及南LDL組成的族群選出之脂肪異常者的治療方法， 包含給予該患者有效治療該脂肪異常之量的根據式I化合 物。 0 於本發明另-觀點中’揭示於哺乳類患者中需要 脈硬化者的治療方法，包含給予該患者有效治療動脈硬化 之量的根據式I化合物。 於本發明另—觀點中，揭示於哺乳類患者中需要治療由 :列組成之族群選出的症狀：⑴高血脂症，（2)低葡萄糖崎 文性，（3)胰島素抗阻，（4)肥胖，（5)脂肪異常，⑹血脂異常， ⑺高血脂症者’⑻高三酸甘油脂血症，⑼高膽固醇血症，⑼） 低HDL量，量，（12)動脈硬化及其後遺症，（⑼血管 85436 -24· 1324153 的再阻塞，（14)胰臟炎，（15)異常肥胖，（16)神經退化疾病，（17) 視網膜病變，（18)腎病變，（19)神經病變，（20) X症候群，及 其他胰島素抗阻為一成份之症狀及失調者的治療方法，包 含給予患者有效治療該症狀之量的根據式I化合物。 於本發明另一觀點中，於哺乳類患者中需要治療由下列 組成之族群選出的症狀：（1)高血脂症，（2)低葡萄糖耐受性， (3)胰島素抗阻，（4)肥胖，（5)脂肪異常，（6)血脂異常，（7)高 血脂症者，（8)高三酸甘油脂血症，（9)高膽固醇血症，（10)低 HDL量，（11)高LDL量，（12)動脈硬化及其後遺症，（13)血管的 再阻塞，（14)胰臟炎，（15)異常肥胖，（16)神經退化疾病，（17) 視網膜病變，（18)腎病變，（19)神經病變，（20) X症候群，及 其他胰島素抗阻為一成份之症狀及失調者的治療方法，包 含給予患者有效量之於式I中定義的化合物及由下列組成之 族群選出的化合物： (a) DP-IV抑制劑； (b) 胰島素敏感度提升劑，由（i)PPAR促效藥及⑻雙胍類組 成的族群選出； (c) 胰島素及胰島素類似物； (d) 續si尿素類及其他胰島素促泌劑； ⑹α-糖苷酶抑制劑； (f) 升糖素受體拮抗劑； (g) GLP-l、GLP-1類似物、及GLP-1受體促效藥； ⑻GIP、GIP類似物、及GEP受體促效藥； (i) PACAP、PACAP類似物、及PACAP受體3促效藥； 85436 -25 - 1324153 ⑴膽固醇降低劑，由（i)HMG-CoA還原酶抑制劑，（ii)結合劑， (iii)菸鹼醇、菸鹼酸及其鹽，（iv)PPARa促效藥，（ν)ΡΡΑΙΙα/γ雙 重促效藥，（vi)膽固醇吸收的抑制劑，（vii)乙醯CoA :膽固醇 轉乙醯酶抑制劑，及（viii)抗氧化劑組成的族群選出； (k) PPAR5促效藥； (l) 抗肥胖化合物； (m) 迴腸膽酸輸送抑制劑； (η)除膽皮質素外的抗發炎劑；及 (〇)蛋白質酷胺酸磷酸酶- IB (ΡΤΡ-1Β，protein tyrosine phosphatase-1B)抑制劑， 將該化合物以有效於治療該症狀之量給予患者。 於本發明另一觀點中，揭示於哺乳類患者中需要治療由 高膽固醇血症、動脈硬化、低HDL量、高LDL量、高血脂症、 高三酸甘油脂血症及血脂異常組成的族群選出之症狀者的 治療方法，包含給予患者治療有效量之式I中定義之化合物 及HMG-CoA還原酶抑制劑。 更特別的是，於本發明另一觀點中，揭示於哺乳類患者 中需要治療由高膽固醇血症、動脈硬化、低HDL量、高LDL 量、高血脂症、高三酸甘油脂血症及血脂異常组成的族群 選出之症狀者的治療方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑為斯 達 丁（statin)。 再更特別的是，於本發明另一觀點中，揭示於哺乳類患 者中需要治療由高膽固醇血症、動脈硬化、低HDL量、高LDL 量、高血脂症、高三酸甘油脂血症及血脂異常組成的族群 85436 -26- 1324153 選出之症狀者的治療方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑為由 羅瓦斯達ί丁（Lovastatin)、辛伐斯達汁（Simvastatin)、普伐斯達汁 (Pravastatin)、敗伐斯達汀（Fluvastatin)、阿托伐斯達汀 (Atorvastatin)、一他伐斯達丁（itavastatin)、ZD-4522 及瑞伐斯達汀 (Rivastatin)組成的族群選出之斯達汀（statin)。 於本發明另一觀點中，揭示於人類患者中需要治療動脈 硬化者的治療方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑為斯達汀 (statin)且更包含給予膽固醇吸收抑制劑。 更特別的是，於本發明另一觀點中，揭示於人類患者中 需要治療動脈硬化者的治療方法，其中HMG-CoA還原酶抑制 劑為斯達Π* (statin)且膽固醇吸收抑制劑為ezetimibe。 於本發明的另一觀點中，揭示一種醫藥組合物，其包含 有： (1) 根據式I之化合物， (2) —種化合物由下列組成之族群選出： ⑻DP-IV抑制劑； (b) 胰島素敏感度提升劑，由（i) ppaR促效藥及⑼雙胍類 組成的族群選出； (c) 騰島素及騰島素類似物； (d) 磺醯尿素類及其他胰島素促泌劑； ⑹α-糖芬酶抑制劑； (f) 升糖素受體拮抗劑； (g) GLP-1、GLP-1類似物、及GLP-1受體促效藥； ⑻GH>、GIP類似物、及GIP受體促效藥； 85436 -27- 1324153 (i)PACAP、PACAP類似物、及PACAP受體3促效藥； ①膽固醇降低劑，由（i) HMG-CoA還原酶抑制劑，（ii)結合 劑，（iii)於驗醇、於驗酸及其鹽，（iv) PPARa促效藥，（v) PPARa/γ 雙重促效藥，（vi)膽固醇吸收的抑制劑，（vii)乙醯CoA :膽固 醇轉乙驢酶抑制劑，及（viii)抗氧化劑組成的族群選出； (k) PPAR5促效藥； (l) 抗肥胖化合物； (m) 迴腸膽酸輸送抑制劑； (η)除醣皮質素外的抗發炎劑；及 (〇)蛋白質酶胺酸磷酸酶-IB (ΡΤΡ-1Β, protein tyrosine phosphatase-1B)抑制劑； 及 (3)醫藥上可接受的載體。 用詞「醫藥上可接受的鹽」意指由醫藥上可接受的驗或 酸包括無機或有機鹼及無機或有機酸所製備的鹽類。由無 機驗衍生的鹽類包括銘、録、躬、銅、鐵、亞鐵、經、鎮、 猛鹽、亞猛、钾、鈉、鋅等。特別較佳的是銨、#5、鎂：、 鉀及鈉鹽。於固體形式存在的鹽類可以多於一種結晶結構 存在，也可以水合物或多水合物的形式存在。 由醫藥上可接受的有機驗衍生的鹽類包括一級、二級及 三級胺、經取代胺包括天然產生的經取代胺、環胺、及鹼 性離子交換樹脂之鹽類，如精胺酸、甜菜驗、咖驗、膽 鹼、Ν，Ν·-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-曱 胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、Ν-乙基-嗎福啉、Ν-乙基哌啶、 85436 -28- ⑶ 4153 葡萄糖胺、組胺酸、hydrabamine '異丙胺、離胺酸、曱基葡 萄糖胺、嗎福啉、六氫吡畊、哌啶、聚胺樹脂、普羅卡因 (pn^ine)、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、加咖此如批 等。 當本發明的化合物為鹼性，可將鹽類由醫藥上可接受的 酸製備，包括無機及有機酸。此酸包括醋酸、苯績酸、苯 甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖 酸、麩胺酸、氫溴酸、氫氯酸、2_羥乙基磺酸、乳酸、順丁 烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、pa—、 泛酸、磷酸、琥轴酸、硫酸、酒石酸、對甲苯碍酸等。特 幻車乂佳的#藥上可接受的酸包括檸檬酸、氫溴酸、氫氯酸、 順丁缔二酸、磷酸、硫酸、及酒石酸。大部分情況中，本 發明的化合物為驗性因為三氮唾環為驗性。於合成期間將 其用於製造醫藥前，也可將本發明的三氮唑化合物製備及 處理成非醫藥上可接受的鹽類(如三氟醋酸鹽)。 應了解，如用於本文中，關於式工化合物意指也包括醫藥 y接又的鹽類，以及當其作為游離化合物或其醫藥上可 又頟或於其他合成操作中之前驅物也包括非醫藥上 可接受的鹽類。 溶劑合物，絲S T A A ,, 中。 争^疋式1化合物之水合物也包括於本發明 本發明化合物 也於本發明的範 其給予患者後轉 的代謝物，其為治療活性及也由式〗定義， 圍内。先驅藥物為當將其施予患者時或將 變成治療活性化合物的化合物。先驅藥物 85436 -29- 丄仔丄 本身不具有本文主强„ 、 長的〜構’但疋於給予哺乳類患者期間 j後轉又成由式J疋義的活性化合物，為先驅藥物且為本 明之化合物’如其活性代謝物為由式I所定義。 說月、；本文的化合物為UP_HSD1酵素的選擇性抑制劑。因 此，本發明係關於利用叩侧抑制劑來抑制i㈣基類固 鮮脫氯酶的還原酶活性，其造成皮質酉同_麵e)轉變成皮質 醇（cortisd)。過量皮質醇伴隨許多疾病，包括蠢讓、肥胖、 血脂異常、"胰島素抗阻及高血壓。給予化合物降低皮質醇 及其他11β-搜基類固醇於標的組織的量，因而降低過量皮質籲 醇及，、他11β-毛基類固醇的作用。可用叩七仙的抑制來治 療及控制由異常高濃度皮質醇及其他ιΐβ·幾基類固醇引起的 疾病，如NIDDM、肥胖、高血壓及血脂異常。 、本發明包括利用11(3_HSD1抑制劑來治療、控制、改善、預 、乙遲發生或降低可能發展說明於本文之疾病或症狀， 如由過量或未受控制量之皮質醇及/或其他皮質類固醇於哺 乳類患者(特別是人類)所引起的疾病，藉由給予有效量之式 I化合物或其醫藥上可接受的鹽類或溶劑合物。“卜邯卬酵 _ ㈣抑制限制皮質酮（其通常為惰性）轉變成皮質醇，若其以 過量存在，可造成或促成此等疾病及症狀的徵兆。 ， MDDM 及；a 攀 . 本發明之化合物為對np_HSD1超過UP—HSD2的選擇性抑制 劑°雖然ΙΙβ—HSDl的抑射用於降低皮質醇量及治療相關症 狀，ιΐβ-Hsm的抑制伴隨嚴重的副作用，如高血壓。 皮負醇為重要且已公認之抗發炎荷爾蒙，其也作用為對 85436 •30- 1324153 肝臟中胰島素作用的拮抗劑，使得胰島素敏感度降低，造 成增加的糖質新生及於肝臟中葡萄糖濃度升高。已具有受 損的葡萄糖耐受性之患者在異常高濃度皮質醇存在中有更 大可能顯現類型2糖尿病。 在礦物皮質酮受體存在的組織中，高濃度皮質醇常導致 高血壓。1 Ιβ-HSDl的抑制於特定組織中改變皮質醇及皮質酮 的比例偏向皮質酮。 給予治療有效量之ΙΙβ-HSDl抑制劑有效於治療、控制及改 善NIDDM徵狀，持續及經常給予治療有效量之ΙΙβ-HSDl抑制 劑延遲或避免NIDDM的發生，特別是人類。 肥胖、代謝症候群、血脂異常 過量皮質醇已伴隨肥胖，或許由於增加的肝臟糖質新生。 異常肥胖密切伴隨葡萄糖不耐性、高胰島素血症、高三酸 甘油脂血症、及X症侯群的其他因子，如高血壓、升高的VLDL 及降低的 HDL。（Montague 等人於 Diabetes, 2000, 49: 883-888)。因 此，給予有效量ΙΙβ-HSDl抑制劑有用於治療或控制肥胖。以 ΙΙβ-HSDl抑制劑長期治療也有用於延遲或避免肥胖的發生， 特別是若患者使用ΙΙβ-HSDl抑制劑與控制的飲食及運動結 合0 藉由降低胰島素抗阻及保持血清葡萄糖於正常濃度，本 發明化合物也有用於治療及預防伴隨類型2糖尿病及胰島素 抗阻的症狀，包括代謝症侯群（X症侯群）、肥胖、反應性低 血糖及糖尿病血脂異常。 動脈硬化 85436 -31 - 1324153 如上述，1 Ιβ-HSDl活性的抑制及降低皮質醇的量有利於治 療或控制高血壓。因為高血壓及血脂異常促成動脈硬化的 生成，給予治療有效量之本發明1 Ιβ-HSDl抑制劑可為特別有 利於治療、控制、延遲發生或避免動脈硬化。 其他用途 藉由以本發明化合物治療，可將下列疾病、失調及症狀 治療、控制、預防或延緩：（1)高血脂症，（2)低葡萄糖耐受 性，（3)胰島素抗阻，（4)肥胖，（5)脂肪異常，⑹血脂異常，⑺ 高血脂症者，（8)高三酸甘油脂血症，（9)高膽固醇血症，（10) 低HDL量，（11)高LDL量，（12)動脈硬化及其後遺症，（13)血管 的再阻塞，（14)胰臟炎，（15)異常肥胖，（16)神經退化疾病，（17) 視網膜病變，（18)腎病變，（19)神經病變，（20) X症候群，及 其他胰島素抗阻為一成份之症狀。 利用式I之化合物可將上述疾病及症狀治療，或可給予此 化合物以預防或降低顯現本文中說明的疾病或症狀之風 險。因為同時抑制11P-HSD2可能具有有害的副作用或可能實 際上增加皮質醇於希望降低皮質醇之標的組織中的量，希 望1 Ιβ-HSDl之選擇性抑制劑具有無或少量抑制1 ip-HSD2。 式I之ΙΙβ-HSDl抑制劑一般具有抑制常數IC5()小於約500 nM，較佳小於約100 nM。一般而言，一化合物之1 ip-HSD2對 ΙΙβ-HSDl之IC5Q比至少為約2或以上，較佳約10或以上。再更 佳的是化合物具有11P-HSD2對ΙΙβ-HSDl之IC5。比為約100或以 上。例如，對於具有IC5()之化合物，化合物理想上對1 lp-HSD2 呈現抑制常數IC5()大於約500nM，較佳大於ΙΟΟΟηΜ。 85436 -32- 1324153 可使用式i之化合物與一或多種其他藥物組合於治療、預 防、壓抑或改良式I化合物或其他藥物具有功效的疾病或症 狀。通常藥物的組合比單獨藥物更安全及更有效，或組合 比基於個別藥物加成性質所預期的更安全及更有效。可給 予此其他藥物，藉由與式I化合物同時或之後的路徑及量。 當同時使用式I之化合物與一或多種其他藥物，含有此其他 藥物及式I化合物之組合產品為較佳。然而，組合療法也包 含將式I化合物與一或多種其他藥物於不同重疊時間表服用 的療法。吾人認為當與其他活性成分一起使用，本發明化 合物或其他活性成分或兩者可以較低於單獨使用的劑量有 效地使用。於是，本發明的醫藥組合物包括含有除了式I化 合物外一或多種活性成分者。 可與式I化合物一起服用（分開地服用或於相同醫藥組合物 中）的其他活性成分之實例包括（但不限於）： (a) 二肢基肽酶 IV (DP-IV，dipeptidyl peptidase IV)抑制劑； (b) 胰島素敏感度提升劑，包括（i) ΡΡΑΙΙγ促效藥如p塞吐燒二 _ (glitazones)(如曲格列酮（troglitazone)、匹格列酉同（pioglitazone)、 安格列嗣（englitazone)、MCC-555、羅格列酮（rosiglitazone)等和其 他PPAR配位體，包括PPARa/γ雙重促效藥，如KRP-297，及PPARa 促效藥如吉非貝齊（gemfibrozil)、氣貝特（dofibrate)、非諾貝特 (fenofibrate)及苯紮貝特（bezafibrate)，及⑻雙胍類，如滅糖敏 (metformin)及芬法敏（phenformin); (c) 胰島素或胰島素類似物； ⑷Θ酿尿素類及其他騰島素促泌劑如甲糖寧（t〇ibutamide)及 85436 -33- 1324153 泌樂得（glipizide)，非磺@1尿素類（meglitinide)及相關物質； ⑹α-糖芬酶抑制劑（如醣祿錠（acarbose)); (f) 升糖素受體拮抗劑如揭示於世界專利98/04528，99/01423， 00/39088 及 00/69810 者； (g) GLP-1、GLP-1類似物、及GLP-1受體促效藥如揭示於世 界專利 00/42026 及 00/59887 者； (h) GIP、GIP類似物如揭示於世界專利00/58360者，及GIP受 體促效藥； (i) PACAP、PACAP類似物、及PACAP受體3促效藥如揭示於 世界專利01/23420者； G)膽固醇降低劑，如（i) HMG-CoA還原酶抑制劑（羅瓦斯達 ί丁（lovastatin)、辛伐斯達(丁（simvastatin)、普伐斯達疗（pravastatin)、 氟伐斯達丁（fluvastatin)、阿托伐斯達丁（atorvastatin)、瑞伐斯達 (rivastatin) ' 一他伐斯達 丁（itavastatin)、羅素伐斯達汀 (rosuvastatin)、及其他斯達汀（statin))，（ii)結合劑（消膽胺 (cholestyramine)、colestipol、及交聯葡萄聚糖的二垸> 胺基燒基衍 生物），（iii)菸鹼醇、菸鹼酸及其鹽，（iv)膽固醇吸收的抑制 劑，如例如 ezetimibe 及 β-谷甾醇（β-sitosterol)，（v)乙 S& CoA :膽 固醇轉乙酿酶抑制劑，如例如阿伐麥布（avasimibe)，及（vi)抗 氧化劑如剖巴可（probucol); ⑻PPAR5促效藥，如揭示於世界專利97/28149者； ⑴抗肥胖化合物如芬氟拉明（fenfluramine)、右芬氟拉明 (dexfenfluramine)、芬他命（phentermine)、猶美婷（sibutramine)、 讓 你酷(orlistat)、神經胜Y (neuropeptide Y) 5抑制劑、CB1受體反促 85436 •34· 1324153 效藥及拮抗劑，及β3腎上腺性接受體（adrenergic receptor)促效 藥； (m)迴腸膽酸輸送抑制劑； (η)除聽皮質素外的抗發炎劑，如阿司匹靈（aspirin)、非類 固醇抗發炎藥、水楊酸偶氮績胺（azulfidine)、及環氧酵素2 (cyclooxygenase 2)選擇性抑制劑，及 (〇)蛋白質酷胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B，protein tyrosine phosphatase-1B)抑制劑。 上述組合包含式I之化合物，或其醫藥可接受的鹽、水合 物或溶劑合物，不僅與一或多種其他活性化合物。不限定 之實例包括式I之化合物與二或多種選自雙胍類（biguanide)、 績縫尿素類（sulfonylurea)、HMG-CoA還原酶抑制劑、PPAR促效 藥、PTP-1B抑制劑、DP-IV抑制劑及抗肥胖化合物之活性化 合物之组合。 可使用任何適當的給予途徑以提供哺乳類（特別是人類）有 效劑量之本發明化合物。例如，可利用口服、直腸、表面、 非口服、眼、肺、鼻等。藥劑形式包括藥片、鍵劑、分散 體、懸浮液、溶液、膠囊、乳液、軟膏、喷霧等。較佳的 是口服給予式I之化合物。 活性成分的有效劑量視使用的特定化合物、給予方式、 治療的症狀及症狀的嚴重性而變化。此劑量可輕易地由本 技藝者確定。 當以式I之化合物治療或預防本文中說明的疾病及症狀 時，當以每曰劑量為約0.1至100毫克/每公斤（mpk)體重給予本 85436 -35- 1324153 發明化合物，可得到滿意的結果，較佳以單一每日劑量或 以每日約2至6次之分開的劑量給予。因此總每日劑量範園 為約0.1毫克至約1〇〇〇毫克，較佳約i毫克至約50毫克。在典 型70公斤成人的情況，總每曰劑量範圍為約7毫克至約35〇亳 克。可將此劑量調整已提供最佳治療效果。 本發明的另一個觀點係關於一種醫藥組合物，其包含式z 疋化合物’或其醫藥可接受的鹽、水合物或溶劑合物，與 —種醫藥上可接受載體組合。 組合物包括適於口服、直腸、表面、非口服（包括皮下、 肌肉内、及靜脈内）、眼（眼用）、穿透皮膚、肺（鼻或口吸入）、 或鼻給予的组合物’雖然於任何特定情況中最適當的途徑 將視治療症狀的嚴重性及活性成分的性質而定。可將其以 單位劑量形式便利地呈現並由製藥技藝中已熟知的方法製 根：習見醫藥調配技術’可將式r化合物與醫藥載體合 开。載體有許多形式。例如’ 口服液體組合物的載體包括 如水、二醇類、油、醇類 '調味劑、防腐劑、著Ϊ劑^ 他用於口服液體懸浮液、液劑及溶液的製造中之成分。使 用載體如澱粉、糖及微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑 劑、黏合劑、分散劑等以製備口服劑量形式如粉末、硬及 軟膠囊及藥片。固體口服藥劑比口服液體為佳。 口：固體劑量形式也可包含黏合劑如黃耆膠、刺槐 批_、玉米㈣或明膠；賦形劑如磷酸二_ 米澱粉、馬鈴薯澱拾、沲甘π 取d如玉 署1^海讀·’潤滑劑如硬脂酸鎂；及甜 85436 • 36 - 味劑如淨雜、q t、 油。.·，、糖心或糖精。膠囊也可含有液體載體如脂肪 午夕其他材料可存在 理形式。例如，可將藥片塗佈蟲膠/、=…的物 於==標準水性或非水性技術塗佈。活性化合物 寺一物中的典型比例當然可自 %變化。IU此，藥片人方—-τ、/… 。至相重里 範圍最低約為：毫克;二 居 取冋、力為h5克’較佳最低約為1.0毫 毫克…為500毫克’更佳最低約為10毫克至最高約為⑽ :服液體如糖聚或液劑除了活性成分可含有薦糖作為甜 / ’曱基及丙基對羥基苯酸醋作為防腐齋丨， 劑如櫻桃或橘子口味。 〗木 非口服通常為溶液或懸浮液的形式，通常與水製備，視 情況包括界面活性劑如經丙基纖維素。可將分散體製備於 甘油、液«乙：醇及其混合物於油中^ %常以稀釋形式 的藥劑也含有防腐劑。 醫藥可主射劑量形式，包括水性溶液及分散體及用於可 注射溶液或分散體臨時配製之粉末，也為無菌且必須為簡 早可 >王射存在程度之流動性；其必須於製造及儲存條件下 為安定且通常為可保存。因此載體包括溶劑或分散介質含 有^例如，水、乙醇、多元醇（如甘油、丙二醇及液體聚: 二醇）、其適當的混合物、及植物油。 分析：抑制常數的測量 85436 -37- 1324153 經由閃爍近似分析（SPA, Scintillation Proximity Assay)評估測試 化合物的試管内酵素活性。簡而言之，將氚化皮質酮受質、 NADPH輔因子及滴定過的化合物於37°C與1 Ιβ-HSDl酵素一起 培養以使轉變成皮質醇進行。於此培養後，將與抗皮質醇 單株抗體及非專一 Ιΐβ-HSD抑制劑預先混合的蛋白質A塗佈 之SPA珠加至各孔中。將混合物於15 °C搖動而後於適用於96 孔盤的液體閃燦計數器上讀值。抑制比例係相對於無抑制 控制孔計算，產生IC5()曲線。將此分析類似地運用至11β-HSD2，藉由使用氚化皮質醇及NAD分別作為受質及輔因子。 開始分析，將40 pL受質（25 nM 3H-皮質酮+1.25 mM NADPH於50 mM HEPES缓衝液，pH 7.4)加至96孔盤上之指定孔。將固體化 合物以10 mM溶於DMSO中，之後再以50倍稀釋於DMSO中。 而後將稀釋的材料滴定4倍，七次。而後將各滴定後化合物 1 pL二重複加至受質。開始反應，將10 pL來自CHO轉基因細 胞之ΙΙβ-HSDl微粒體以適當濃度加至各孔以生產大約10%起 始物轉變。為了最後計算抑制比例，加入代表分析最小值 及最大值的孔系列：一組含有受質而無化合物或酵素（背 景），另一組含有受質及酵素而無任何化合物（最大訊號）。 將盤短暫地於離心機中以低速旋轉以淤積試劑，以膠帶密 封，溫和混合，並於37°C培養2小時。培養後，將45 pL與抗 皮質醇單株抗體及非專一 Ιΐβ-HSD抑制劑預先懸浮的SPA珠加 至各孔中。將盤再密封並於15 °C溫和搖動超過1.5小時。將 數據收集於適用於盤的液體閃爍計數器如Topcount。為了控 制抗-皮質醇抗體/皮質醇結合的抑制，將摻入1.25 nM[3]H皮 85436 -38- 1324153 質醇的受質加至指定的單一孔中。將1 μΕ 200 μιη化合物各加 至此♦孔内，與10 μί緩衝液代替酵素一起加入。任何計算 的抑制係由於化合物受SPA珠上皮質醇結合至抗體的干擾。 分析：活體内抑制的測量 一般而言’將測試化合物口服給藥至哺乳類且允許一指 定時間間隔經過，通常於1及24小時之間。將氚化的皮質酮 靜脈注射，數分鐘之後收集血液。自分離的血漿萃取類固 醇並以HPLC分析。對化合物及基劑-服藥的控制組測定切_皮 質酮及其還原產物3H_皮質醇的相對量。由此等數值計算絕 對轉變率以及抑制比例。 更明確而言，藉由溶解化合物於基劑（5%羥丙基環狀糊 精v/v Hp，或相等物）中將其製備成理想濃度之口服藥劑以 使每公斤服入10毫克.在隔夜禁食後’將溶液藉由口服管 餵法給藥至ICR鼠（自查理斯河實驗室（charles購得）， 每隻每劑量0.5毫升，每測試族群3隻。 在里〜、時間t過後，通常為丄或4小時，藉尾靜脈將〇 2就3 μΜ 3H-皮質酮於侧中注人。將動物關2分鐘後於％室中安 樂死。在夕匕亡時，將去台软山a , 打老％移出並由心臟穿刺收集血液。將 血液於室溫在血漿分離管中靜置不超過30分鐘以使充分凝 結。培養期後’將血液藉由於3_Xg，4t離心10分鐘分離 為了分析血盤Φ 66知：ϊώ # *固醇’將其首先以有機溶劑萃取。 將0_2 mL體積血漿轉移 千取 r x .,, 乾肀微量離心管中。將1.0 mL乙酸 乙酉日加入此中，々接♦丨 …、旋滿搖動1分鐘。快速旋轉於微量 85436 -39- 1324153 離心機將水性血漿蛋白質成沉澱顆粒而澄清有機上層液。 將0.85 mL上有機層轉移至乾淨的微量離心管中並乾燥。將 乾燥的樣品再懸浮於0.250 mL DMSO中，含有高濃度皮質酮及 皮質醇，用HPLC分析。 將0.200 mL樣品注入至於30%甲醇平衡的Metachem Inertsil C-18 層析管柱中。緩慢直線梯度至50%甲醇分離目標類固醇；同 時由UV於254 nM監測於再懸浮溶液中冷標準品作為内標。 將氚訊號由輻射層析偵測器收集，其上載數據至分析軟體。 3H-皮質酮至3H-皮質醇的轉變比例由皮質醇的AUC對皮質酮 及皮質醇合併的AUC之比例計算而得。 下列實例僅為舉例用，不應視為限制本發明。 實例1 一般途徑 1.TFFH，聯胺

亞胺基醚A 受質 量 濃度 Mmol S.M.於 DMF 中 714 μί 0.14 Μ於DMF 中 0.1 TFFH 於 DMF 中 200 μί 0.5 Μ於DMF 中 0.1 三乙胺於DMF中 400 μί 0.5 Μ於DMF 中 0.2 聯胺於DMF中 240 μί. 0.5 Μ於DMF 中 0.12 亞胺基醚A於DMF中 600 pL 0.25 Μ於DMF 中 0.15 下列合成一度空間、單一、純的化合物資料庫係於馬利 85436 -40- 1324153 德核心系統（Myriad Core System)上進行。所有反應器皆於使用 前在氮氣流下120 °C乾燥12小時。溶劑於使用前經分子篩乾 燥至少12小時。試劑及次單元（羧酸及8-甲氧化-2,3,4,5,6,7-六 氫氮4 (亞胺基醚A)於使用前立即溶解於適當溶劑中。 合成 將示於下表作為起始物的瘦酸於氮氣下加至乾燥，10 mL 多孔馬利德（Myriad)反應器（714 pL，0.1 mmol，0.14 Μ於 N，N-二甲 基甲酿胺（DMF)中）。將氟-Ν，Ν，Ν'，Ν·-四甲基formamidinium六 氟磷酸（TFFH，tetramethylformamidiniumhexafluorophosphate)(200 μί，0.1 mmol, 0.5 Μ於 DMF 中）接著三乙胺（400 μι，0.2 mmol，0.5 Μ於 DMF 中）及聯胺（240 μί，0.12 mmol，0.5M於DMF中）於氮氣下加入反 應器。將反應於25 °C反應1小時；反應期間將反應氣體攪動（每 5分鐘有1秒脈衝）。將8-甲氧化-2,3,4,5,6,7-六氫氮_(亞胺基醚 A，600 pL，0.15 mmol, 0.25 Μ於DMF中）於氮氣下加入反應器。 將反應於120°C反應12小時同時氣體攪動（每5分鐘有1秒脈 衝），而後冷卻至室溫。冷卻後，將粗反應混合物以LC-MS 分析（方法1)。將粗反應利用質譜為主的偵測藉由製備型 HPLC純化（方法2)。而後將收集的分液以LC-MS分析純度（方 法1);將發現大於90%純度的分液收集至經秤重的40 mL EPA 瓶並冷凍乾燥。 HPLC條件 分析LC方法1 : 管柱： MetaChem Polaris C-18A，30 mmx4_6 mm, 5.0 μτη 沖提液A : 0.1 %三氟乙酸(TFA)於水中 85436 -41 - 1324153 沖提液B : 0.1% TFA於乙贿中 梯度： 5% B至95% B於3.3分鐘中，於0.3分鐘中回到5〇/(^ 流速： 2.5 mL/分鐘 管柱溫度： 50°C 注射量： 5 pL未經稀釋的粗反應混合物或純化的分液 偵測： UV於220及254 nm。 MS : ΑΡΙ-ES離子化形式，質量掃描範圍(100_6〇〇amu) ELSD :光散射檢測器 製備LC古法 2 ： 管柱： MetaChem Polaris C-18A, 100 mmx21.2 mm, 10 μηι 沖提液A : 0.1%TFA於水中 沖提液B : 0.1%TFA於乙腈中 注射前平衡： 1·0分鐘 注射後維持： 1.0分鐘 梯度： 10% Β至100% Β於6.0分鐘中，維持於100% Β再2.0分鐘 於1.5分鐘中自100% Β回到10% Β 流速： 20 mL/分鐘 管柱溫度： 室溫 注射量： 1.5 mL未經稀釋的粗反應混合物 偵測：MS : ΑΡΙ-ES離子化形式，質量掃描範圍(100-600 amu)， 分液收集受M+1的偵測引發 冷凍乾燥參數

起始冷凍設定點：1小時於-70 °C 乾燥相冷凝器設定點：-50 °C 85436 -42- 1324153

乾燥相表： 搁板溫度(°c) 期間(分鐘） 真空設定點(mTorr) -60 240 25 -40 240 25 5 480 25 20 1000 25 實例1-1的起始物為 化合物 結構 名稱 滯留時間 (分鐘） MS ESI (m/z) 1-1 〇 HK4-氯苯基)環戊基] 1.77 329.87 cljD>n -5,6,7,8,9，10-六氫 [1,2,4]三氮唑并[4,3-4 氮4三氟乙酸鹽

實例2 程序2A 一般途徑

TFFHr Et3N, DMF 120 °C

3-(l，l-二苯基丙基）-5,6,7,8,9，10-六氫[1，2,4]三氮唑并[4,3-a]氮唓（2- 85436 -43- 1324153 1)的製備

將 2,2-二苯基丁酸（39.6 mg，0.166 mmol)溶解於 DMF (0.33 mL) 中。將氟-N，N，N’,N'-四曱基 formamidinium 六 ll 鱗酸（TFFH， tetramethylfoimamidinium hexafluorophosphate * 43·6 mg)及無水三乙胺 (46.4 pL)加入並將溶液冷卻至0°C。10分鐘後，將聯胺單水合 物（6.5 μι)加入。於室溫攪拌30分鐘後，HPLC/MS顯示完全轉 變成2,2-二苯基丁醯肼。將8-甲氧化-2,3,4,5,6,7-六氫氮4 (38 mL，0.249 mmol)加入，將溶液於120 °C攪拌隔夜。冷卻至室溫 後，將產物以製備HPLC純化並分離為三氟乙酸鹽。將鹽加 至飽和碳酸氫鈉溶液並以乙酸乙酯萃取而產生游離鹼。將 萃取物經硫酸鎂乾燥，過滤及濃縮而得到純化的三氮吃（2-1) 為白色固體；MS ESI (m/z) 346.3。 利用適當的羧酸S.M.藉由大致相同程序將化合物2-2至2-23 製備。產物形成係由HPLC/MS偵測。

85436 -44- 1324153 85436 2-6 2-7 2-8 2-9 f^〇H 2-10 2-11 2-12 cyH 2-13 C^〇H 2-14 2-15 -45- 1324153 85436 2-16 2-17 2-18 〇 〇L 2-19 O i 2-20 ΡΗ 2-21 p._ _/Z=====\ 1 〇 OtoH 2-22 HO 1 OH 2-23 c，O^h 46- 1324153 化合物 結構 名稱 滯留時間 (分鐘） MS ESI (m/z) 2-2 % 3-(1,1-二笨基 丙基)- 5,6,7,8,9，10-六 氫[1，2,4]三氮 峻并[4,3-a]氮 吟 2.77 346.3 2-5 3-(1-甲基-1-苯 基丙基)-5,6,7,8,9,10-^ 氫[1,2,4]三氮 峻并[4,3-a]氮 2.24 284.3 2-6 歲) 3-(8-苯基-1,4-dioxaspiro[4.5] 癸-8-基)-5,6,7,8,9,10-^ 氫[1，2,4]三氮 唑并[4,3-a]氮 2.22 368.2 85436 • 47- 1324153 2-7 00¾ 3-[ 1 -(4-味己基 苯基)-1-甲基乙 基]- 5,6,7,8,9，10-六 氫[I，2,4]三氮 唑并[4,3-a]氮 4 3.16 352.3 2-3 0 莕基)環 丁基]- 5,6,7,8,9，10-六 氫[1，2,4]三氮 唑并[4,3-a]氮 4 2.51 332.3 2-8 ό 3-(苯基環丙 基)- 5,6,7,8,9，10-六 氫[1,2,4]三氮 唑并[4,3-a]氮 1.91 268.2 2-9 3-[1-(2-氟苯基） 環戊基]-5,6,7,8,9，10-六 氫[1，2,4]三氮 唑并[4,3-a]氮 4 2.15 314.2 85436 48 · 1324153 2-10 °o 3-(1-苯基環戊 基)- 5,6,7,8,9，10-六 氫[1，2,4]三氮 唑并[4,3-a]氮 4 2.29 296.3 2-12 Ον σ 3-(1-曱基-1-苯 基乙基)-5,6,7,8,9，10-六 氫[1，2,4]三氮 唑并[4,3-a]氮 咔 1.97 270.3 2-13 0 3-(1-苯基環丁 基)- 5,6,7,8,9,10-六 氫[1,2,4]三氮 唑并[4,3-a]氮 2.13 282.3 2-14 3=[ 1-(4-曱基苯 基)環丙基]-5,6,7,8,9，10-六 釘1，2,4]三氮 唑并[4,3-a]氮 碎 2.21 282.2 85436 -49- 1324153 2-11 0 3-[1-(3-甲基苯 基)環戊基]-5,6,7,8,9,10-A 氫[1，2,4]三氮 唑并[4,3-a]氮 4 2.53 310.2 2-15 3-[1-(4-氣苯基） 環丁基]-5,6,7,8,9,10-六 氫[I，2,4]三氮 唑并[4,3-a]氮 4 2.47 316.2 2-16 4 ϋ 3-[1-(4-曱基苯 基)環戊基]-5,6,7,8,9，10-六 氫[I，2,4]三氮 唆并[4,3-a]氮 2.53 310.2 2-17 4 ό 3-[1-(4-氟苯 ί) 環戍基]-5,6,7,8,9，10-六 氫[I，2,4]三氮 唑并[4,3-a]氮 2.45 314.2 85436 50- 1324153 8543$ 2-18 0 3<2-甲基-1-苯 基環丁基)-5,6,7,8,9，10-六 氫[I,2,4]三氮 唑并[4,3-a]氮 4 2.27 296.2 2-19 〇 3-(1-苯基-2-乙 烯基環丙基)-5,6,7,8,9,10-六 氫[I,2,4]三氮 唑并[4,3-a]氮 碎 2.25 294.2 2-20 ςτ 3-[1- (5,6,7,8,9,10-六 氫[1，2,4]三氮 唑并[4,3-a]azocin-3-yl) 環戍基]酚 1.91 312.2 2-21 6 3-[1·(4-氣冬 基)-1-甲基乙 基]- 5,6,7 九9，10-六 氫[1，2,4]三氮 唑并[4,3-a]氮 4 2.09 304.2 ·5!. 1324153 2-22 0H 0 3-[1- (5,6,7,8,9,10-^ 氫[I，2,4]三氮 唑并[4,3-a]azocin-3-yl)-1-甲基乙基]酚 1.63 286.2 2-23 3-[ 1-(4-氯苯 環丙基]-5,6,7,8,9,10-六 氫[I，2,4]三氮 唑并[4,3-a]氮 2.25 302.2 2-4 3-[l-(2,4-二氯 苯基)環丙基]-5,6,7,8,9，10-六 氳[I，2,4]三氮 唑并[4,3-a]氮. 啐 2.32 336.2

程序2B 一般途徑

3-[1-(2-氟麥基）％丁基]-5,6,7,8,9，10-77氫[1,2,4]三氮吐并[4,3-3]氮 啐(2-24)的製備 85436 -52- 1324153 步驟1

BrN^^.Br κοίΓ^"

將氫氧化鉀（1.78 g)溶解於DMSO (5·8此)中⑴。將（2_氟苯基） 乙腈（0_97g，7.2 mmol)及 1,3-二溴丙烷（0.95 mL，9.3 mmol)溶解於乙 醚（2 mL)中，將此混合物逐滴加至氫氧化鉀溶液中同時於室 /jm劇烈攪拌。在室溫攪拌卜〗、時後，藉加入冰水（3·8 mL)將反 應停止。將混合物經矽藻土墊過濾並以醚（2〇 mL)清洗。將濾 液加至分液漏斗，將水層以醚（3x10 mL)萃取。將有機層合併， 經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮而得到淡黃色油（1〇 g)。在矽 膠層析後得到純的丨_(2-氟苯基）環丁烷羰乙腈(0.45 g)。 步驟2

將1-(2-氟苯基）環丁烷羰乙腈（〇 21g，115 _〇1)及氫氧化钾 (0.194 g)溶解於乙二醇（2此）中。在i98°c回流3小時後，將反 應混合物倒入水（5 mL)中並以醚（2x5 mL)萃取。將水溶液以Ηα 酸化並以醚（3χ5 mL)萃取。將萃取液合併，經硫酸鎂乾燥， 過濾及濃縮而得到粗羧酸。 步驟3

85436 •53 1324153 將1-(2-氟苯基）環丁烷羧酸（51.3 mg，0.264 mmol)溶解於DMF (0.521111)中。將氟-1^，]^,>1',>1'-四甲基£0111131111(1111；[11111六氟鱗酸（丁?？11， tetramethylfonnamidinium hexafluorophosphate 5 74.6 mg，0.282 mmol)及 無水三乙胺（71.0 μί，0.509 mmol)於室溫加入。5分鐘後，將無 水聯胺（10 μΙ>，0.319 mmol)加入。於室溫揽摔30分鐘後，HPLC-MS 顯示以良好產率形成1-(2-氟苯基）-環丁烷-醯肼。 將 8-曱氧化-2,3,4,5,6,7-六氫氮4 (47 μί ’ 0.412 mmol)加入至 1-(2? 氟苯基）環丁烷醯肼的溶液，將反應於120 °C攪拌隔夜。冷卻 後，將溶液濃縮，將產物以製備HPLC純化為三氟乙酸鹽。 將鹽加至飽和碳酸氫鈉溶液並以乙酸乙醋萃取而產生游離 鹼。將萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾及蒸發而得到純化的三 氮唑（2-24)為固體。 利用適當的苯基乙腈藉由大致相同程序將化合物2-25至2-32製備》產物形成係由HPLC/MS偵測。 S.M. C於形成 化合物： 起始物 ____ S.M· 於杉成 化合物· 起始物 CX^N 2-24 F 2-25 fXX^n 2-26 C^N 2-27 85436 -54- 1324153

化合物 結構 名稱 滯留時間 (分鐘） MS ESI (m/z) 2-24 令b 3-[1-(2-氟苯基） 環丁 基]-5,6,7,8,9，10-六氫 [1,2,4]三氮唑并 f4,3-ai 氮唓 2.10 300.2 2-25 3-[1-(3-氟苯基） 環丁 基]-5,6,7,8,9，10-六氫 [1，2,4]三氮唑并 i4,3-aj 氮畔 2.24 300.2 2-26 3-[1-(2-曱基苯 基）環丁基]-5,6,7,8,9，10-六氫 [1，2,4]三氮吃并 [4,3-a]氮啐 2.32 296.2 85436 1324153 2-27 % 3-[l-(4-氟苯基） 環丁 基]-5,6,7,8,9,10-六氫 [1,2,4]三氮唑并 [4,3-aj 氮畔 2.26 300.2 2-28 3-[1-(4-甲基笨 基）環丁基]-5,6,7,8,9,10-六氫 [I，2,4]三氮唑并 i4,3-aj 氮 4 2.44 296.2 2-29 3-ίΐ-(3-甲基苯 基）壤丁基]-5,6,7,8,9，10-六氫 [1，2,4]三氮唑并. f4,3-a]氮 >4 2.45 296.2 2-30 ϋό 3-{1-[4-(三氣-申 基）苯基]環丁 基}-5,6,7,8,9，10-六氫[1，2,4]三氮 σ坐并[4,3-a]氮畔 2.62 350.3 2-31 FX) % 3-{1-[2-(三氟甲 基）苯基]環丁 基}-5,6,7,8,9，10-六氫[1，2,4]三氮 咬并[4,3-a]氮4" 2.29 350.3 85436 -56- 1324153 2-32 E lx 3-[l-(4-溴笨基） 2.50 360.2 ή 環丁基> 5,6,7,8,9，10-六氫 [_N'N [1，2,4]三氮唑并 I o [4,3-ai 氮 4

程序2C 一般途徑

3-[1-(3,4-二氟苯基）環 丁基]•5,6,7,8,9,1〇_六氫 [1,2,4]三氮吐并[4,3-a]氮唓（2-33)的製備 步驟1

ΚΟΗ ·

根據說明於程序2Β，步驟1中的方法將（3,4·二氟苯基）乙腈轉 變成1-(3,4-二氟苯基）環丁烷羰乙腈》 步驟2

將1-(3,4- —氟冬基）年丁燒談乙腊（384.5 mg, 1.99 mmol)溶解於 甲苯（30 mL)中’並冷卻至_78。〇。將二異丁基氫化鋁（dibal_h， diisobutylalumimim hydride)(1·〇 Μ溶液於己烷中）(3.98mL，3.98 mmol) 85436 丄324153 逐滴加入。在-78°C攪拌30分鐘後，將5%硫酸（2 mL)加入《將 反應升溫至室溫，攪拌2〇分鐘，並經矽藻土墊過濾。將墊 以乙酸乙酯清洗，將整個濾液加至分液漏斗並以水清洗。 將有機層經硫酸鈉乾燥及濃縮而產生理想的醛。 將1-(3,4-二氟苯基）環丁燒談越（24〇_〇 mg，1.22 mmol)溶解於四 級丁醇/四氫呋喃/2-甲基丁 ·2-晞（3.0 mL/1.0 mL/1.0 mL)中，並於 直/皿劇烈攪拌。將亞氣酸納（243.4 mg，2.69 mmol)及二氫磷酸釣 (370.4 mg, 2.68 mmol)溶解於水（1.2 mL)中並逐滴加入上述溶液。 在擅拌1小時後’ TLC顯示反應完全。於真空將揮發性溶劑 去除並將產物以水稀釋，而後以己烷（3乱)清洗。將水溶液 以6 N鹽酸水溶液酸化至pH 2。在以乙酸乙醋（3x20 mL)萃取 後。將合併的有機層以鹽水（5此)清洗，經硫酸鎂乾燥，過 濾’及濃縮而得到理想的羧酸（125 m幻。 步驟3

nh2nh2 TFFH, Et3N, DMF

xnh；

根據說明於程序2B，步驟3中的方法將i_(3,4_:氟苯基）環 丁烷羧酸轉變成H H3,4-二氟苯基）環丁基]_5,6,7,8,9,瓜六氫 [1，2,4] 一 虱吐并[4,3-a] IL 吟（2-33) ; MS ESI (m/z) 318 2。 利用適當的二取代苯基乙腈藉由大致相同程序將化合物2_ 34至2-38製備。產物形成係由HpLC/MS偵測。 85436 -58· 1324153 85436 S.M. 用於形成 2-33 2-35 2-37 起始物

S.M. 用於形成： 起始物

2-34

2-36 2-38

化合物 結構 名稱 滯留時間 MS ESI (分鐘） im/z) 2-34 3-[1-(2,4-二氣苯 基）環丁基]-5,6,7,8,9，10-六氫 [1,2,4]三氮唑并 i4,3-a]氮畔 2.16 318.2 -59- 1324153 2-35 ：1 ) Ν〜· -< 1 ό 3-[l-(2,4--—鼠 + 基）環丁基]-5,6,7,8,9，10-六氫 [1，2,4]三氮咬并 [4,3-a]氮 4 2.51 350.1 2-36 :ι Τ) 3-[1-(3,4-二氯苯 基）環丁基]-5,6,7,8,9，10-六氫 [1,2,4]三氮吐并 f4,3-ai 氮崎 2.65 350.1 2-37 3-[1-(2-鼠-4-鼠 苯基）環丁基]-5,6,7,8,9，10-六氫 [1，2,4]三氮唑并 f4,3-aj 氮崎 ) ? 2.29 334.2 2-38 99b 3-{1-[2-氯-6-(三 氟甲基)苯基]環 丁基}-5,6,7,8,9,10-六氫 [1，2,4]三氮唑并 [4,3-a]氮 4 2.56 384.2

程序2D 3-(1-(4-氯苯基）環己基）-5,6,7,8,9,10-六氫[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]氮 一般途徑

85436 -60- 1324153 _ (2_39)的製備

將1-(4-氣苯基）環己烷羧酸甲酯（277 mg)及聯胺水合物（0.30 mL)溶解於乙二醇（5 mL)中並加熱至150 15小時。將溶液冷 卻並將水（5 mL)加入。將形成的沉澱藉過濾收集並於真空乾 燥而得到醯基肼（108 mg)為白色固體。 將無水甲苯加至1-(4-氯苯基）環己烷醯胼（62 mg)及8-曱氧化 -2,3,4,5,6,7-六氫氮吟（40.111^)的混合物。將反應器力口熱至120。。 隔夜’之後將其冷卻至室溫並將溶劑蒸發。藉管柱層析法 將粗產物純化而得到3-(1-(4-氣苯基）環己基）-5,6,7,8,9，10-六氫 [1，2,4]三氮唑并[4,3-a]氮4 (2-39)為白色固體。 備LC方法： ‘柱. YMC-PACK ODS, 100 mmx20 mm, 5.0 μηι 沖提液A : 0.05% TFA於水中 沖提液B : 0.05% TFA於乙腈中 注射前平衡：1.0分鐘 注射後維持：1.0分鐘 梯度： 10% B至100% B :於1及16分鐘之間回到50% B ; 於16及21分鐘之間升高至1〇〇% b並維持於1〇〇% B 2分鐘；於1分鐘中自 100% B 回到 1〇% b。 流速： 20 mL/分鐘 管柱溫度： 室溫 注射量： 5.0 ml 偵測： 光電二極管陣列 85436 -61 - 1324153 實例2之分析LC方法： 管柱： Waters-XTerra C18, 5 μηι, 4.6x50 mm 沖提液A : 0.60% TFA於水中 沖提液B : 0.50% TFA於乙腈中 梯度： 10% B至90% B於4.5分鐘中，維持0.5分鐘，於0.5分鐘中回

到 10% B 流速： 2.5 mL/分鐘(進入MS=250 μ!〇

管柱溫度： 30°C 注射量： 10 pL未經稀釋的粗反應混合物 偵測： DAD:190-600nm。 MS : API-ES正離子化形式， 可變質量掃描範圍： LC1-極低=50-500 amu LC1-低=150-750 amu LC1-中等=300-1000 amu LC1-高=500-2000 amu

實例3 程序3A 1-(4-氯苯基）環丁醯肼的製備

CI nh2nh2 Et3N, AcCN

將1-(4-氯苯基）環丁烷羧酸（10_0g)溶解於二氯甲烷（150ml)中 並於冰/鹽水浴中冷卻至-10°C。將吡啶（3.84 mL)加入，接著 85436 -62- 1324153 加入三聚氟氰（8.9 mL於25 mL二氣甲烷中）。於室溫攪拌1小時 後，TLC顯示反應完全。將溶液加至含有冰（150 mL)的分液漏 斗。劇烈搖動後，將有機層移出，經硫酸鎂乾燥，過濾及 濃縮而得到碳Si氟。 將無水聯胺（2_02 mL)溶於乙腈（100 mL)中，並冷卻至0°C。 將三乙胺（12.8mL)加入，接著加入1-(4-氯苯基）環丁醯氟（10g) 於乙腈（25 mL)中。於室溫攪拌1小時後，藉蒸發將乙腈去除。 珍膠層析後得到產物。

程序3B 1_(4_氯苯基）環丙醯肼的製備

F

Cl、 N七N Cl、 Cls ΥΛ 〇 fW ΥΛ ο νη2νη2 ο 4咬~^ Et3N，AcCN 丨 Δ CH2C12 Δ Δ η 利用1-(4-氯苯基）環丙烷羧酸根據程序3Α，將1-(4-氯苯基） 環丙醯肼製備。

程序3C 1-(4-氟苯基）環丁醯肼的製備 步驟1

將氫氧化鉀（8.2g, 146.1mmol)溶解於 DMSO (100mL)中[1]。將（4- 85436 -63- 1324153 氟苯基）乙腈（6.87g，50.8 mmol)及 1,3-二溴丙烷（5.4 mL, 53.3 mmol) 溶解於乙醚（10 mL)中，將此混合物逐滴加至氫氧化鉀溶液中 同時於室溫劇烈攪拌。攪拌2小時後，藉加入冰水（10 mL)將 反應停止。將混合物經矽藻土墊過濾並以醚（100 mL)清洗。 將濾液加至分液漏斗，將水層以醚（3x100 mL)萃取。將有機 層合併，經碰酸鎮乾燥，過滤及濃縮而得到呈淡黃色油之 產物（8.85 g)。 步驟2 將粗1-(4-氟苯基）環丁烷羰乙腈（8.85g，50.5 mmol)溶解於無水 甲苯（100 mL)中，並冷卻至-78 °C。將二異丁基氫化鋁（DroAL-H，diisobutylaluminum hydride)(1.0 Μ溶液於己炫•中，60.6 mL)逐滴 加入。藉TLC監測反應（己烷：乙酸乙酯9:1)。在-78 °C攪拌1 小時後，將5%硫酸（20 mL)加入。將反應升溫至室溫，攪拌20 分鐘，並經矽藻土墊過漉。將墊以乙酸乙酯清洗，將整個 遽液加至分液漏斗並以水清洗。將有機層經硫酸鈉乾燥， 過濾及濃縮而產生理想的醛。 將1-(4-氟苯基）環丁烷羰醛（8.8g，49.4 mmol)溶解於四級丁醇 (90 mL)、四氫呋喃（30 mL)及2-甲基丁 -2-晞（30 mL)中，並於室 溫劇烈攪:拌。將亞氣酸鈉（9.8g，108.7 mmol)及二氫鱗酸納（15.0g， 108.7 mmol)溶解於水（54 mL)中並逐滴加入上述溶液。在攪拌1 小時後，TLC顯示反應完全。於真空將揮發性溶劑去除並將 產物以水稀釋，而後以己燒（3 mL)清洗。將水溶液以6 N鹽酸 水溶液酸化至pH 2。在以乙酸乙酯（3x150 mL)萃取後。將合併 的有機層以鹽水（20 mL)清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮而 85436 -64- 1324153 得到1-(4-氟苯基）環丁烷羧酸（8 〇g)。 利用程序3A，將此羧酸轉變成丨—⑷氟苯基）環丁醯肼。

程序3D 1-(4-氟苯基）環丙醯肼的製備

將 1-(4-氟苯基）乙腈（3_77 g, 27.9 mmol)、1-溴-2-氯乙烷（5.0 g，34.9 mmol)及氯化苯曱基三乙銨（TEBAC，丨27.6 mg, 0.56 mmol)加至瓶中 並劇烈攪拌[2]。將氫氧化鉀（5〇%於水中，195腿〇1)逐滴加入。 於40 °C攪拌5小時後及之於室溫隔夜後，將反應以水稀釋並 以二氯甲燒萃取。收集有機層’以1 N鹽酸水溶液清洗，以 水清洗’及經硫酸鎂乾燥。過濾及蒸發二氯甲烷後，得到 粗產物（4.5 g)。 利用說明於程序3C，步驟2中的方法自粗1-(4-氟苯基）環 丙羰乙腈製備1-(4-氟苯基）環丙烷羧酸。利用程序3A，將此 轉麦成1-(4-氟苯基）環丙酸耕。

程序3E 一般途徑

85436 -65- 1324153 3,4-二環丙基-5-(1-苯基環丁基）-4Η-1,2,4-三氮唑（3-1)的製備

將三氟甲烷磺酸甲酯（89_1 pL)加至環丙基環丙烷甲醯胺 (98.6 mg，0.788 mmol)。於60 °C攪拌30分鐘後，NMR顯示完全轉 變成N-環丙基環丙燒carboximidoate甲酯。 將曱苯（2mL)、三乙胺（223 μί)及1-苯基環丁醯肼（9〇mg)加至 N-環丙基環丙烷carboximidoate甲酯並於60°C攪拌3小時及11〇。〇 1小時。冷卻後，將反應濃縮，將殘餘物藉製備HPLC純化並 以三氟乙酸鹽單離。將鹽加至飽和碳酸氫鈉溶液並以乙酸 乙酉旨萃取而產生游離驗。將有.機萃取物經3,4_二環丙基_5· (ι_ 苯基環丁基）-4Η-1,2,4-三氮唑（3-1) ; MS ESI(m/z) 280.2。 係^說—明1程序3A、3B、3C及3D中。 S.M. 用於形 成·， 起始甲醯胺 —> -___一. 醯肼 S.M. 用_於形 起始甲醯胺 醯肼 X η RVv X η 3-1 436 Vv Η 1 -6 3-2 6- 一· - Vv 0 V C1 1 利用相對應的甲醯胺及醯肼藉由大致相同程序將實例3的 其他化合物製備。於3_2的製備中使用乙腈作為溶劑。將化 合物3-19分離為3-18的合成中之副產物。甲基醯胺係利用已 建立良好的方法自其相對應的甲基酯及甲胺製備。其他的 I胺係利用1_(一甲基胺丙基）_3_乙基羰二亞胺鹽酸鹽作為試 劑及發表的程序自市售羧酸及胺方便地製備。醯肼的製備 1324153 85436 3-3 ΟγΝ. Ο Cl 1 3-4 0 Cl 1 3-5 Vv Cl 1 3-6 F'S 〇 CF3 Cl 1 3-7 F 1 3-8 0 F 1 3-9 TNv F 0 3-10 ¥v F 0 3-11 w o Cl 0 3-12 F3C〇Oy- 0 Cl 0 3-13 0 F 0 3-14 HXV、 0 Cl 1 67- 1324153 85436 3-15 OH 0 Cl 1 3-16 0 Cl 1 3-17 ςν、 Cl 0 Cl 1 3-18 COy、 0 Cl 1 3-20 ΟΟγ、 0 Cl 1 3-21 cf3o 0 Cl 1 3-22 F 0 Cl 1 3-24 如、 ch3 0 Cl 1 3-25 ίν、 CH30 0 Cl 1 3-26 COy、 0 Cl 1 3-27 丫~ Cl 0 3-30 Vv F 1 68- 1324153

85436 69- 1324153 化合物 結構 名稱 滯留時間 (分鐘） MS ESI (m/z) 3-1 0¾ 3,4-二環丙基-5-(1-苯基環丁 基）-4Η-1,2,4- 三氮吐 2.17 280.2 3-2 CI 哀' 3-[1-(4-氯苯 基）環丁基]-4,5-二環丙基-4H-1，2,4-三氮 峻 2.52 314.2 N 1 ,Ν 3-3 CI 3-[1-(4-氯苯1 基)環丁基]-4-丨 甲基-5-苯基」 4H-1，2,4-三氮 ρφ 2.75 324.2 85436 70- 1324153 3-4 Cl 〇δ 3-[l-(4-氯苯 基)環丁基]-4-甲基-5-[4-(三 氟甲氧基）苯 基]-4H-1，2,4-三氮11 坐 3.33 408.1 3-5 3-[1-(4-氣苯 基)環丁基]-4-環丙基-5-(1-甲基環丙基)-4H-1，2,4-三氮 τιφ 2.59 328.3 3-6 φ /¾ ocf3 3-[1-(4-氯苯 基)環丁基]-4-(2,2,2-三氟乙 基)-5-[4-(三氟. 甲氧基)苯基]-4Η-1，2,4-三氮 哇 3.85 476.0 3-7 4- ί幕丙基-3_ [1 -(4-氟苯基） 環丁基]-5-0 甲基環丙基)-4Η-1，2,4-三氮 口坐 2.34 312.3 85436 -71 - 1324153 3-8 ^">^0CP3 3-[l-(4-氯苯 基)環丁基]-4-甲基-5-[4-(三 鼠甲氧基）苯 基]-4Η-1,2,4· 三氮唑 3.04 392.1 3-9 t) iwi 3,4-二環丙基-5-[1-(4-氟苯 基）環丙基]-4Η-1,2,4-三氮 2.07 284.2 3-10 4-環丙基-3-[1-(4-氟苯基） 環丙基]-5-(1-甲基環丙基)-4H-1,2,4-三氮 2.28 298.2 3-11 3-1Κ4-氣笨 基：)環丙基]-4-環丙基-5-(1-甲基環丙基)-4H-1,2,4-三氮 σφ 2.47 314.1 85436 72- 1324153 3-12 ^>~〇0CP3 3-[l-(4-氯苯 基)環丙基]-4-甲基-5-[4-(三 氟甲氧基）苯 基]-4H-1,2,4-三氮吐 3.16 394.1 3-13 3-[1-(4-氟苯 基)環丙基]-4-甲基-5-[4-(三 氟甲氧基）苯 基]-4H-1,2,4-三氮唑 2.49 378.1 3-14 4-{5-[1-(4_ 氯 苯基)環丙基]-:4-甲基-4H-1，2,4-三氮唑-3-基}酚 2.41 340.1 3-15 Vb 2- {5-[1-(4-鼠 苯基)環丙基]-4-曱基-4H-1,2,4-三氮唑- 3- 基}酚 2.48 340.1 3-16 3-[1-(4- 一氯苯 基)環丁基]-4-甲基-5-(2-茬 基）-4Η-1，2,4- 三氮峻 3.12 374.1 85436 • 73- 1324153 3-17 3- (2-氯苯 基）5-[l-(4-氣 苯基)環丁基]- 4- 甲基-4H-1,2,4-三氮唑 2.94 358.0 3-18 / Y^V-NH W 6-{5-[1-(4_ 氯 苯基)環丁基Ια- 甲基 -4H-1,2,4-三氮唑_ 3-基}-1Η-苯 歼咪峻 2.01 364.1 3-19 Cl έ-Ν 6-{5-[1-(4-鼠 苯基)每丁基]-4-甲基-4Η-1，2,4-三氮唑-3-基}-1-甲基-1Η-苯并咪唑 2.37 378.1 3-20 L 3-[1-(4-氯苯 基：)環丁基]-5-(2,3-二氫-1-苯并吱喃-5-基Μ-甲基-4Η-1,2,4-三氮 2.55 366.1 3-21 Cl 7 Q 3-[1-(4-氣苯 基)壤丁基]-4-甲基-5-[2-(三 氟曱氧基）苯 基]-4Η-1，2,4-三氮峻 3.11 408.1 85436 -74- 1324153 3-22 Cl A. F 3-[l-(4-氣苯 基)環丁基]-5-(2-鼠冬基)-4-曱基-4H-1，2,4-三氮唑 2.66 342.1 3-24 Cl 7 u 3-[1-(4-氣苯 基：)環丁基]-4-曱基-5-(2-甲. 基苯基)-4H-1,2,4-三氮唑 2.84 338.1 3-25 Cl 0 氯苯 基)環丁基]_5_ (2-甲氧基苯 基；)_4_曱基-4Η-1,2,4-三氮 2.70 354.1 3-26 5-{5-[1-(4-氯 苯基)環丁基]-4-曱基-4Η-1，2,4-三氮唑-3-基卜1,2,3_苯 并塞二唑 2.82 382.1 3-27 Cl N-N 4 3-[1-(4-氣苯 基）環丙基]-4,5-二環丙基 苯-4Η-1，2,4- 三氮吐 2.33 300.1 85436 -75- 1324153 3-30 F N-N V 3,4-二環丙基-5-[ 1-(4-鼠麥 基）環丁基]-4H-1，2,4-三氮 口坐 2.17 298.2 3-31 Cl ^H>〇ch3 F 3-[ 1-(4-氟苯_ 基)環丁基]-5-(3-氟-4-甲氧: 化苯基)-4-甲： 基-4H-1,2,4-三氮吐 2.80 372.1 3-32 Cl N-N V 4-{5-[1-(4_ 氯 苯基)環丁基]-4-甲基-4H-1，2,4-三氮唑-3-基}-2-氟酚 2.51 358.1 3-33 c'XXfr° <>k 3-[1-(4-氯苯 基：)環丁基]-4-環丙基-5-苯 基-4H-1，2,4- 三氮吐 2.92 350.2 3-34 3-[4-(苯曱氧 基)苯基]-5-[l-(4-氯苯基)環 丁基]-4-曱基-4H-1，2,4-三氮 吐 3.32 430.1 85436 -76- 1324153 85436

77- 1324153 3-39 3-[1-(4-氯苯 基)環丁基]-4-甲基-5-[4-(三 氟甲基)苯基]-4H-1，2,4-三氮 唑 -----~~— 3.30 392.1 3-40 %, 3-[1-(4-氯苯 基)環丁基]-5-(2,4-二氣苯 基M-甲基-4H-1,2,4-三氮 3.40 392.1 ~~~----. 實例3之製備HPLC方法：使用實例2中說明的程序。 實例3之分析LC方法：使用的程序相同於說明於實例2中 的程序。

實例4 程序4A 3-Π-(4-氯苯基）-(Z)-3-(甲氧化甲氧化）環丁基]_5,6,7,8,9，1〇_六 氫[1，2,4]三氮吐并[4,3-a]氮啐（4-1)及3-[1-(4-氣苯基）-(E)-3-(甲氧 化甲氧化）環丁基]-5,6,7,8,9，10-六氫[1，2,4]三氮唑并[4,3-a]氮啐（4-2)的製備 85436 -78- 1324153 ci

將氫氧化鉀（2.57g)溶解於DMSO(8.0mL)中。將（4-氯苯基）乙 腈（1.58g, 10.4 mmol)及1,3-二氯-2-(甲氧化甲氧化）丙烷（1.993 g)溶 解於乙醚（3 mL)中，將此混合物於室溫逐滴加至劇烈攪拌的 氫氧化4甲溶液中。在室溫攪;拌1小時後，藉加入冰水（5.5 mL) 將反應停止。將混合物經矽藻土墊過濾並以醚（30 mL)清洗。 將滤液加至分液漏斗，將水層以醚（3x15 mL)萃取。將有機層 合併，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。將產物藉矽膠層析 純化而得到1-(4-氯苯基）-3-(甲氧化甲氧化）環丁烷羰乙腈（1.28 g)為異構物混合（約2:1)。 將腈（1.28 g)及氫氧化鉀（2.2 g)溶解於乙二醇（13 mL)中。在198 °C加熱6小時後，將反應混合物冷卻至室溫，倒入水（15 mL) 中，並以酸（2x20 mL)清洗。將水溶液以鹽酸水溶液小心地酸 化並以醚（2X20 mL)萃取。將有機層合併，經硫酸鎂乾燥， 過濾及濃縮而得到產物為棕色油（0.9068 g)。 將1-(4-氯苯基）-3-(甲氧化甲氧化）環丁烷羧酸（0.9068 g)及吡 啶（0.40 mL)溶解於二氯曱烷（12 mL)中並冷卻至-10°C。將三聚 氟氰（1.0 mL)溶解於二氯曱燒（2 mL)中並逐滴加至反應混合物 85436 -79- 1324153 中》30分鐘後，將反應加至含有冰（1〇此)的分液漏斗。劇烈 搖動後，將二氯甲烷層移出，經硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮。 將粗碳醯氟溶於乙腈（3 niL)中並於0 °c加至無水聯胺（14〇 pL)、三乙胺（1.〇祉）、及乙腈（15扯)的攪拌溶液中。1〇分鐘後 由HPLC/MS知反應冗全，於真空下乾燥。 將部分粗1-(4-氯苯基）-3-(甲氧化甲氧化）環丁烷醯肼（456 1 mg)溶於無水甲苯（7此)並與8_甲氧化_2,3,4,5,6,7_六氫氮啐（228 μι)混合。將溶液加熱至12〇°c 3小時而後逐漸冷卻至室溫。 將產物藉矽膠管柱層析法（100%乙酸乙酯+5%甲醇於乙酸乙 酯中今ίο%甲醇於乙酸乙酯中）部分純化而得到4_丨及4_2分別 為62:38之比例的混合物。將異構物藉製備HpLC分離及單離 為其二氟醋酸鹽。將各鹽分別加至飽和碳酸氫鈉溶液並以 乙酸乙酯萃取。將純化的游離鹼^以气本氣苯基順_3_(曱氧 化甲氧化）環丁基]-r-5,6,7,8,9，l〇-六氫[1，2,4]三氮唑并[4,3-a]氮啐 (4-1)及3-[1-(4-氯苯基）-反_3-(甲氧化甲氧化）環丁基]^-5,6,7,8,9，10- 氫[1，2,4]三氮也并[4,3-a]氮4 (4-2)經硫酸鎂乾燥， 過濾及濃縮。將異構物（4·ι及4-2)藉由對掌性製備 HPLC(ChiralPak OD(Daicel Chemical Industries)2公分 x25 公分管柱， 20%異丙醇/庚烷，6毫升/分鐘）更有效地分離；MS ESI (ιώ/ζ) 376.2。 程序4Β 3-(4_ 氣苯基）·順-3-(5,6,7,8,9，10-六氳[1,2,4]三氮唑并[4,3-a] azocin-3 -基）-環丁 -r-醇（4-3)的製備 85436 -80- 1324153

將3-[l-(4-氯苯基）_順_3_(甲氧化甲氧化）環丁基]_r_ 5,6,7,8,9，10- 7T 氫[1，2,4]三氮吐并[4 3_a]氮啐（41)(53 mg)溶解於二 氯甲烷（1 mL)中並於室溫中攪拌。將三氟醋酸（〇2mL)加入， 將溶液於罜溫攪拌隔夜。於真空下將揮發物移除，將殘餘 物以矽膠層析純化而得到3_(4_氯苯基）·順_3_(5,6,7,8,9，1〇_六氫 [1，2,4]三氮唑并[4,3-a] azocin-3·基）-環丁 -r-醇（4-3)為白色固體。 利用表異構（epimeric)起始物（4-2)藉由大致相同程序將3-(4-氯苯基）-反-3-(5,6,7,8,9，10-六氫[I，2,4]三氮唑并[4,3-a] azocin-3-基）-環丁-r-醇(4-4)製備。

化合物 結構. 名稱 滯留時間 (分鐘） MS ESI (m/z) 4-3 OH 3 -(4-氟苯基)-順-3_ (5,6,7,8,9，10·六氫 [1，2,4]三氮唑并 [4,3-a]azocin-3-基)-環丁-r-醇 1.95 332.2 85436 -81 - 1324153

4-4 Cl\ 3-(4-軋本基)-反-3- 1.97 332.2 (5,6,7,8,9，10-六氣 [1,2,4]三氮峻并 [4,3-a]azocin-3- V U 基)-環丁-r-醇 HO

程序4C 3 (4 氣苯基）_3_(5,6,7,8,9，10-六氫[1，2,4]三氮唑并[4,3-a]氮 4 -3- 基）-環丁酮（4-5)的製備

將醇（4-3及4-4)之混合物（丨^ mg)溶解於二氯甲烷（5乱）中 並於冷卻至（re。將過釕酸四丙基銨（TPAP，tetrapr〇pylamm()nium perruthenate，12.1 mg)及Ν·氧化斗甲基嗎啉（6〇 4 mg)加入，將反應 加熱至罜溫。3小時後，將粗反應直接加入矽膠管柱中並純 化（100%二氯甲烷+ 5%甲醇於二氯甲烷中+ 1〇%甲醇於二氯 〒垸中）而得到3,氯苯基）_3_(5,6,7,8,9，1()•六氫[⑶]三氮峻并 [4,3-a] azocin-3-基）環丁酮（4_5) ; MS 孤（m/z) 33〇 工。

程序4D 3-[1-(4-|l ^ S )-3-^ ψ ^ τ ^ ].5,6,7,8,9,10- r, ^ [1,2,4] - ^ 唑并[4,3-a]氮4 (4-6)的製備 85436 -82- 1324153

Cl Cl

將 3-(4-氯苯基）-3-(5,6,7,8,9，10-六氫[l，2,4]三氮唑并[4,3_a] az〇cin 3-基）環丁酮（4-5)(52 mg)溶解於新鮮蒸餾的四氫呋喃（2就）中。 將溴化曱基三苯基鱗（281 mg)加入，接著加入雙（三甲基矽烷 基）醯胺钾（KHMDS，potassium bis(trimethylsilyl)amide，0.5M 於甲苯 中，1.25 mL)。於室溫攪拌24小時後，將粗產物加至飽和碳 酸氫鈉溶液並以乙酸乙酯萃取。收集有機層，經硫酸鎂乾 燥’過濾及濃縮。將產物藉矽膠管柱層析法純化而得到3_ [1-(4-氣苯基）-3-亞甲基環丁基]-5,6,7,8,9，10-六氫[1，2,4]三氮唑并 [4,3-a]氮 4(4-6) ; MS ESI (m/z) 328.2。

程序4E 3-[l-(4-氣苯基）-3,3-二氟環 丁基]_5,6,7,8,9，l〇-六氫[1，2,4]三氮 唑并[4,3-a]氮4 (4-7)的製備

Cl CI

將 3-(4-氯苯基）-3-(5,6,7,8,9，10_ 六氫叹作氮唑并[4,3 a] az〇cin 3-基）環丁酮（4-5)(11.4 mg)溶解於二氯甲烷（丨mL)中。將三氟化 85436 -83- 1324153 (一乙基胺基）硫（DAST，（Diethylamino) sulfiir trifluoride，73 μΙ〇 力σ 入， 將溶液於室溫攪拌24小時。將溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶 液並以二氯甲烷萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥，過滤及濃 縮。將殘餘物藉矽膠管柱層析法（100%二氯甲烷+ 1〇/❶甲醇於 二氯甲烷中今5%甲醇於二氯甲烷中）純化而得到3·[1(4_氯苯 基）-3,3-二氟環 丁基]_5,6,7,8,9，10-六氫[1，2,4]三氮唑并[4,3-a]氮啐 (4-7) ; MS ESI (m/z) : 352.1。

程序4F 3-[1-(4-氯苯基）_ 反 _3_ 氟環丁 基]+5,6,7,8,9，1〇_六氫[1，2,4]三氮 峻并[4,3-a]氮啐（4-8)的製備

將 3_(4-氯苯基）_ 順-3_(5,6,7,8,9，l〇-六氫[1，2,4]三氮唑并[4,3_a] azocm-3-基）-環丁-「醇㈤似3 mg)溶解於無水二氯甲烷^ $叫 中並冷卻至oc。將三氟化(二乙基胺基)硫(DAST，⑼她細加) sulfUr trifluoride，80此)加入。將溶液加熱至室溫並攪拌隔夜。 將產物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液並以二氯曱烷萃取。將有 機層經硫酸鎂乾燥，過滤及濃縮。將殘餘物藉謂管柱層 析法（100%二氯甲烷·^1%甲醇於二氣甲烷中+抓甲醇於二^ T烷中）純化而得到3·Π_(4_氯苯基）_反_3氟環丁、基'卜 5,6,7,8,9，10- 7Τ 氫[I，2,4]三氮唑并[4,3 a]氮啐（ο)。 利用表異構（q>imeric)起始物（4_4)藉由大致相同程序將弘[卜 85436 -84- 1324153 (4_氯苯基順_3-氟環丁基]-r-5,6,7,8,9，10-六氫[l，2,4]三氮唑并 [4,3-a]氮啐（4-9)製備。

用於形成 4-8 化合物 結構 名稱 滞留時間 (分鐘） MS ESI (m/z) 4-8 ------- Cl\ 3-[l-(4-氯苯基)-反 2.47 334.1 -3-氟環丁基]-r- M IV-N 5,6,7,8,9，10-六氫 Λ Nv ) [1，2,4]三氮唑并 V w F -— [4,3-a]氮吟 4-9 3 - [ 1 -(4-亂苯基)-順i. -3-氟環 丁基;|-r·. 5,6,7,8,9，10-六氫‘ [1，2,4]三氮唑并. 2.39 334.1 p' [4,3-a]氮吟 -------

程序4G 3-(3-甲基-1·龙发s _ I I 5衣丁基）-5,6,7,8,9，10-六氫[1，2,4]三氮唑并[ν α] 氮咩 （4-10)的製備 85436 1324153

將2-苯基乙醯肼（i_〇i g)加至無水甲苯（n此丨與8_甲氧化_ 2,3,4’5,6,7-六氫氮4 (〇·96 mL)的溶液中。將混合物加熱至6〇 °C 3小時及加熱至no t隔夜。將溶液冷卻至室溫並濃縮。將殘 餘物藉矽膠管柱層析法純化而得到3_苯甲基_5,6,7,8,9，1〇_六氫 [1，2,4]三氮吐并[4,3-a]氮啐為白色固體。 將3-苯甲基-5,6,7,8,9，10-六氫[1，2,4]三氮唑并[4,3-a]氮碎（287.6 mg)及1-溴-3-氯-2-甲基丙烷（140 μι)溶解於無水脫氧的四氫呔 喃中’於氬氣下將溶液冷卻至-40 °C。將雙（三甲基硬垸基） 醯胺鉀（KHMDS，potassiumbis(trimethylsilyl)amide，0.5 Μ於甲笨中，2 5 mL)逐滴加入。30分鐘後，將第二批KHMDS (2.5 mL)加入。再 30分鐘後，將KHMDS (2_15 mL)再度加入，使溶液緩慢回溫至 室溫。1小時後’將反應以水停止並加至鹽水中。以乙酸乙 酉旨萃取後將有機層經硫敗鎮乾燥，過滤，蒸發及藉碎 柱層析法純化而得到3-[ 1-(4-氯苯基）-(z)-3-(甲氧化甲氧化）产 丁基]-5,6,7,8,9，10-六氫[1，2,4]三氮唑并[4,3-a]氬啐（4_1〇)為 | 構物 約 1.2:1 之混合物；MS ESI (m/z) 296.2。

程序4H 1-(4-氯苯基）-反-3-氟環丁烷-r-羰醯肼的製備 85436 -86· 1324153

將（4-氣苯基）乙腈（14·〇4 g)溶解於新鮮蒸餾的四氫呋喃（25〇 mL)中並於氬氣下於_78。(3攪拌[η。將甲基鋰（LiBr錯合物，丨5 M 於乙醚中’ 62 mL，1 eq.)逐滴加入使得反應溫度保持低於_66°c 。將》谷液於-78 C攪拌1小時並由黃色轉為深紅色。將環氧溴 丙淀逐滴加入並將溶液再攪拌9〇分鐘。將甲基碘化鎂（3 〇 M 於乙醚中’ 31 mL)加入，當將其緩慢回溫至室溫並攪拌隔夜， 溶液轉為淡棕色。將反應以水（75 mL)停止並以5 N鹽酸水溶 液（約30 mL)酸化至PH 2。將鹽水加入直到分層。收集有機層 並將水層以乙鍵（2x50 mL)萃取。將有機層合併，以硫酸鎂乾 燥，過滤及濃縮。 將粗μ(4_氣苯基）-3-羥環丁烷-1-羰乙腈（約4.2:1比例之順： 反異構物）溶解於二氯甲烷（15〇 mL)中並於〇°C攪拌。將吡啶 (11.3 mL)及而後苯曱醯氣(10.8 mL)加入並將溶液加熱至室溫並 攪拌2.5小時。將另外的吡啶（2 mL)及苯曱醯氯（2此)加入並將 反應於30 C攪:掉隔夜。將反應加至飽和竣酸氫鋼溶液並以 二氯甲虎萃取。將有機層以飽和氯化録清洗，經硫酸缓乾 燥’過濾及濃縮而得到紅色油《藉矽膠管柱層析法（25%二 氯甲烷/己烷今33%二氯曱燒/己燒50%二氯甲坑/己燒今ι〇〇〇/0 二乱甲健）將二異構物分離而得到理想3_(4-氯苯基）_順_3-氰 環丁基苯甲酸酯（18.63 g)。 85436 -87- 1324153

將3-(4-氯苯基）-順-3-氰環丁基苯甲酸酯（6 42 g)溶解於甲醇/ 四氫呋喃（10 inLOOmL)中並於室溫攪拌。將氫氧化鋰單水合 物（l_lg)溶於水（10mL)中並加至苯甲酸酯溶液中。1〇分鐘後， 將固體氯化銨（約2 g)加入並由蒸發將揮發性溶劑去除。將 剩餘水溶液混合物以乙醚萃取，將有機層以硫酸鎂乾燥， 過濾，及濃縮而得到理想環丁醇。 將部份H4-氯苯基）_順_3_羥環丁烷_r_羰乙腈（1 13 g)溶解於 典水一氯甲健中並於0C攪拌。將三乳化（二乙基胺基）较 (DAST，（Diethylamino) sulfUr trifluoride，1.43 g)加入並將溶液加熱至 40 C 10小時。將另外的DAST (〇·5 mL)加入並將反應於4〇。〇揽 拌隔夜。將溶液冷卻’加至飽和碳酸氫鈉水溶液，並以二 氟甲燒萃取兩次。將有機萃取物合併，以硫酸鎂乾燥，過 濾及濃縮。將粗殘餘物小心地於矽膠上管柱層析（1〇%乙酸 乙酯/己烷+20%乙酸乙酯/己烷+25%乙酸乙酯/己燒）而得到 1-(4-氣冬基）-反-3-親j ί募丁姨* -Γ-幾乙月青（1.024 g)。

將1-(4-氯苯基）-反-3-氟環丁烷-r-羰乙腈（1.65 g)溶解於無水 -88- 85436 1324153 甲苯（30 mL)中並冷卻至-78 °C。將二異丁基氫化鋁之溶液 (DIBAL，diisobutylaluminumhydride，1 Μ於己烷中，9.4mL)於 10 分鐘 期間加入，將溶液攪拌30分鐘。藉由加入5%硫酸（2.5 mL)將 反應停止並升溫至室溫^ 1小時後，將混合物經矽藻土墊過 濾。將墊以乙酸乙酯清洗，將整個濾液倒入水（2〇此）中。分 層後’將水溶液以乙酸乙酯萃取β將有機層合併，以硫酸 鎂乾燥，過濾及濃縮。 將粗醛溶解於四級丁醇/四氫呋喃/2_曱基丁 _2_埽（15 mL/5mL/5mL)中，並於室溫攪拌。將亞氯酸鈉（156幻及二氫磷 酸鈉（2.39g)溶解於水（7mL)中，並加入劇烈攪拌溶液中。8〇分 鐘後’於真空下將揮發性溶劑去除並將混合物以1 N鹽酸水 溶液酸化至pH 2。將產物以乙酸乙酯（3x30 mL)萃取。將萃取 液合併’經硫酸鎂乾燥，過濾’及蒸發而得到理想的叛酸。 將1·(4-氣苯基）-反-3-氟環丁烷_Γ_羧酸（568 g)溶解於二氯甲 烷/甲醇（40mL/10mL)中。將（三甲基矽烷基）重氮基甲烷（15mL, 2.0 Μ於己烷中）加入直到保持黃色。於室溫攪拌丨小時後，TLC 顯示反應完全。將醋酸（2 mL)加入以消滅（三甲基矽烷基）重 氮基甲烷，將溶液濃縮而得到H4_氯苯基）_反_3_氟環丁烷-r_ 羧酸甲酯。 將粗曱基酯（5.8g)溶解於曱苯（15mL)中。將無水聯胺（3.lmL， 98_8 mmol)加入並將反應迴流兩天。冷卻至室溫並於真空下 去除甲苯後，將產物藉矽膠管柱層析法（1〇〇%乙酸乙酯）純化 而得到1-(4·氯苯基）·反_3·氟環丁烷_r羰醯肼為白色固體 (4.82 g)。 85436 -89- 1324153 程序41

3-[ 1-(4-鼠苯基）_反-3-轨環丁基]-4,5-二環丙基-r-4H-l，2,4-三 氮唑（4-11)的製備

65 12 hr 115°C 2hr

將三氟曱烷磺酸甲酯（84.1 μί)加至N-環丙基環丙烷甲醯胺 (93.0 mg)。於加熱至65 °C 2分鐘後，將反應冷卻至室溫。將甲 苯（lmL)、三乙胺（2〇7μί)，及1-(4-氯苯基）-反-3-氟環丁烷+羰 驢胼（108 mg)加至N-環丙基環丙燒carboximidoate甲酿並於60 °C 攪拌隔夜及1151： 2小時。冷卻後，將溶液濃縮，將殘餘物藉 石夕膠管柱層析法（100%乙酸乙酯+ 1〇/0甲醇於乙酸乙醋中+3〇/〇 甲醇於乙酸乙酯中今5%甲醇於乙酸乙酯中）純化而得到純的 氯苯基）_反-3-氟環丁基]-4,5-二環丙基_r_4H_u4_三氮 唑（4-11) 〇 利用相對應的甲醯胺起始物及1-(4-氯笨基）_反_3•氣環丁燒 羰醯肼藉由大致相同程序將化合物4·12至4_15製備。 85436 -90- 1324153 S.M. 用於形成： 起：kp物 r3v%2 S.M. 用於形成： 起始物 r3v%2 4-11 Λ η Yv 4-12 Vv 4-13 0 4-14 ζν、 cf3o ο 4-15 知、 Cl ο 85436 -91 - 1324153 85436 化合物 4-11 結構； 名稱 滯留時間 (分鐘） 2.45 MS ESI (m/z) 方法 。听 F 3-[1-(4-鼠苯基)-反 -3-氟環 丁基]-4,5-二環丙基-r-4H-1，2,4-三氮吐 332.1 51 4-12 F 3-[l-(4-氯苯基)-反 -3-氟環丁基]-4-環 丙基-5-(1-甲基環 丙基）-r-4H-1,2,4- 三氮吐 2.60 346.1 51 4-13 c'X^yCr^ F 3-[1-(4-氯苯基)-反 -3-氟環丁基]-4-甲 基_5-[4-(三氟甲氧 基）苯基]-Γ-4Η-1,2,4-三氮唑 3.58 426.0 51 4-14 尸3 F 3-[1-(4-氯苯基)-反 -3-氟環丁基]-4-甲 基-5-[2-(三氟甲氧 基）苯基]-r-4H-1，2,4-三氮唑 3.32 426.2 51 4-15 C，^ F 3-(2-氣苯基)-5-[l-(4-氯苯基)-反-3-氟環丁基]-4-甲基-r-4H-l,2,4-三氮唑 3.14 376.1 51 -92 - 1324153 實例4之製備HPLC方法：使用的製備HPLC方法與實例2中 說明的程序相同。 分析LC方法相同於說明於實例2中的程序。 參考資料 1. Jeffery, J.E.; Kerrigan, F.; Miller, T.K.; Smith, G.J.; Tometzki, G.B.; J.Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1996 (21), 2583-2589. 2. Fedorynski, M.; Jonczyk, A. Org Prep. Proced Int., 1995, 27 (3), 355-359 3. Suzuki, H.; Tsutsui, H.; Kano, A.; Katoh, S.; Morita, T.; Matsuda, K.; libuchi, N.; Ogawa, M. Heterocycles, 1997,45 (9), 1657-61 雖然本文中已詳細說明本發明的一些較佳具體實施例， 許多其他具體實施例視為於申請專利範圍内。因此，本發 明比本文中提供的明確具體實施例更寬廣。 85436 -93 -

Claims (1)

1. 公告繁 4115417號專利申請案 申請專利範圍替換本(98年 % X〇7 日修正本 TOT 拾、申請專利範圍： 1. 一種化合物，由下列組成之族群選出

   或其醫藥上可接受的鹽類或溶劑合物。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，具有以下結構式： 85436-981007.doc 1324153 Cl

   或其醫藥上可接受的鹽類或溶劑合物。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，具有以下結構式：

   或其醫藥上可接受的鹽類或溶劑合物。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，具有以下結構式：

   或其醫藥上可接受的鹽類或溶劑合物。 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，具有以下結構式： 85436-981007.doc 1324153

   或其醫藥上可接受的鹽類或溶劑合物。 6. -種醫藥組合物’包含根據申請專利範圍第i項之化合物 與醫藥上可接受的载體組合。 7· 一種根據申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用於 製造供治療哺乳類患者之高血糖症、糖尿病或胰島素抗阻 者的醫藥組合物。 8. —種根據申請專利範圍第丨項之化合物之用途，其係用於 製造供治療哺乳類患者之非胰島素依賴变糠尿病的醫藥 組合物。 9. 一種根據申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用於 製造供治療哺乳類患者之肥胖症的醫藥組合物。 1〇_ —種根據申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用於 製造供治療哺乳類患者之X症候群的醫藥組合物。 11. 一種根據申請專利範圍第1項之化合物之用途’其係用於 製造供治療哺乳類患者之由血脂異常、高血脂症、高三酸 甘油脂血症、高膽固醇血症、低HDL及高LDL組成的族群 選出之脂肪疾病的醫藥組合物。 12. —種根據申請專利範圍第1項之化合物之用途’其係用於 製造供治療哺乳類患者之動脈硬化的醫藥組合物。 85436-98J007.doc