KR20050008805A

KR20050008805A - 당뇨병, 비만 및 이상지질혈증의 치료에 유용한11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1 억제제

Info

Publication number: KR20050008805A
Application number: KR10-2004-7019926A
Authority: KR
Inventors: 올슨스티븐에이치; 발코벡제임스엠; 츄유핑
Original assignee: 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Priority date: 2002-06-10
Filing date: 2003-06-06
Publication date: 2005-01-21
Also published as: ECSP045482A; AU2003243420A8; CA2488592A1; PL373372A1; TW200410947A; RU2319703C2; CA2488592C; HK1081946A1; UA81417C2; RU2004139063A; ZA200408772B; MXPA04012381A; JP4405384B2; US7179802B2; ATE537155T1; WO2003104208A1; NO20050102L; PE20040726A1; WO2003104207A3; IL165257A0

Abstract

화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 수화물 및 용매화물은 11β-HSD1 효소의 선택적 억제제이다.

화학식 I

당해 화합물은 인슐린 비의존형 당뇨병(NIDDM)과 같은 당뇨병, 고혈당증, 비만, 인슐린 내성, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고혈압, X 증후군 및 NIDDM과 관련된 기타 징후의 치료에 유용하다.

Description

당뇨병, 비만 및 이상지질혈증의 치료에 유용한 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1 억제제{11-Beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia}

당뇨병은 다중의 인자에 의해 유발되며 공복 상태에 혈중 글루코스의 상승된 농도(고혈당증)에 의해 가장 단순하게 특징화된다. 2가지의 일반적으로 인지되는 당뇨병 형태가 있으며: 제1형 당뇨병 또는 인슐린-의존형 당뇨병(IDDM)에서 환자는 글루코스 이용을 조절하는 호르몬인 인슐린을 거의 또는 전혀 생산하지 못하고, 제2형 당뇨병 또는 인슐린-비의존형 당뇨병(NIDDM)에서 환자는 인슐린을 생산하고 심지어 고인슐린혈증(비-당뇨병 개체와 비교하여 동일하거나 심지어 상승된 혈중 인슐린 농도)을 나타내는 반면, 동시에 고혈당증을 나타낸다. 제1형 당뇨병은 통상주사를 통해 투여된 외인성 인슐린으로 치료한다. 그러나, 제2형 당뇨병은 흔히 "인슐린 내성"을 발달시켜, 주 인슐린-감작화 조직, 즉, 근육, 간 및 지방 조직에서 글루코스 및 지질 대사를 자극하는 인슐린의 효과가 감소된다. 따라서, 인슐린 내성이 있지만 비당뇨병인 환자는 이들의 인슐린 내성을 보상하는 상승된 인슐린 농도를 갖기 때문에, 혈청 글루코스 농도가 상승되지 않는다. NIDDM으로 투병중인 환자는, 심지어 혈중 인슐린 농도가 상승된 경우에도 혈중 인슐린 농도가 현저한 인슐린 내성을 극복하기에 충분하지 않아, 결과적으로 혈당증이 초래된다.

인슐린 내성은 주로 아직까지 완벽하게 밝혀지지 않은 수용체 결합 결함에 기인한다. 인슐린에 대한 내성은 글루코스 수용의 불충분한 활성화, 글루코스의 산화 및 근육내의 글리코겐의 저장 감소, 지방 조직에서의 지질분해의 부적합한 인슐린 억제 및 간에 의한 부적합한 글루코스 생성 및 분비를 초래한다.

당뇨병에서 발생하는 지속적 또는 비조절성 고혈당증은 증가된 이환 및 조기 사망률과 관련된다. 비정상적 글루코스 항상성은 또한 비만, 고혈압 및 지질, 지질단백질 및 다포지방단백질 대사의 변형과 직접 및 간접적으로 연관된다. 제2형 당뇨병은 심혈관계 합병증, 즉, 죽상경화증, 관상심장질병, 중풍, 말초혈관질병, 고혈압, 신장병증, 신경병증 및 망막병증의 위험이 높다. 따라서, 글루코스 항상성, 지질 대사, 비만 및 고혈압의 치료적 조절이 당뇨병의 임상학적 관리 및 치료에 매우 중요하다.

인슐린 내성을 갖지만, 제2형 당뇨병을 나타내지 않는 많은 환자는 또한 "X 증후군" 또는 "대사 증후군"으로 지칭되는 징후를 발병시킬 위험이 있다. X 증후군은 복부 비만, 고인슐린혈증, 고혈압, 저 HDL 및 고 VLDL과 함께 인슐린 내성을 특징으로 한다. 이들 환자는 이들이 진성 당뇨병을 발병시키는지의 여부에 관계없이, 상기한 심혈관계 합병증을 발병시킬 위험이 높다.

제2형 당뇨병의 치료는 통상 신체적 운동 및 식이요법을 포함한다. 췌장 β-세포를 자극하여 보다 많은 인슐린을 분비하도록 하는 설포닐우레아(예를 들면, 톨부타미드 및 글리피지드) 또는 메글리티니드를 투여하고/거나, 설포닐우레아 또는 메글리티니드가 비효과적일 경우 인슐린을 주사함으로써 인슐린의 혈중 농도를 상승시켜 인슐린-내성 조직을 자극하기에 충분히 높은 인슐린 농도를 초래할 수 있다. 그러나, 혈중 글루코스의 위험적으로 낮은 농도가 유발될 수 있으며, 궁극적으로 인슐린 내성의 증가된 수준이 발생할 수 있다.

비구아니드는 인슐린 감작화를 증가시켜, 고혈당증을 일부 교정한다. 그러나, 많은 비구아니드, 예를 들면, 펜포르민 및 메트포르민은 젖산산독증, 구토 및 설사를 유발한다.

글리타존(즉, 5-벤질티아졸리딘-2,4-디온)은 고혈당증 및 제2형 당뇨병의 다른 증상을 개선시키는 데 유효한 보다 신규한 종류의 화합물을 형성한다. 이들 제제는 근육, 간 및 지방 조직에서 인슐린 감작화를 현저히 증가시켜 저혈당증을 유발하지 않으면서 실질적으로 글루코스의 상승된 혈중 농도를 부분적으로 또는 완벽하게 교정한다. 현재 판매되는 글리타존은 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체(PPAR) 감마 아유형의 효능제이다. 일반적으로 PPAR-감마 효능 작용이 글리타존을 사용하여 관측되는 개선된 인슐린 감작화를 담당하는 것으로 사료된다. 제2형 당뇨병 및/또는 이상지혈증의 치료를 위해 개발된 신규한 PPAR 효능제는 PPAR 알파, 감마 및 델타 아유형 중 하나 이상의 효능제이다.

당뇨병 및 관련 상태를 치료하는 신규한 방법에 대한 필요가 계속되고 있다. 본 발명은 이러한 필요 및 다른 필요를 충족시킨다.

발명의 요약

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

상기 식에서,

A 및 B는 개별적으로 또는 함께 취할 수 있으며;

개별적으로 취할 경우, A는 할로, C_1-6알킬, OC_1-6알킬 또는 페닐(당해 알킬, 페닐 및 OC_1-6알킬의 알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다)을 나타내고; B는 H, 할로, C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, -SC_1-6알킬, C_2-6알케닐, 페닐 또는 나프틸(당해 알킬, 알케닐, 페닐, 나프틸 및 -OC_1-6알킬 및 -SC_1-6알킬의 알킬 부위는할로, OH, CH₃O, CF₃및 OCF₃중에서 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의 치환된다)이며;

함께 취할 경우, A 및 B는 함께 (a) 1개 내지 3개의 할로 그룹, 및 1 내지 2개의 R^a그룹(여기서, R^a는 C_1-3알킬, OC_1-3알킬, C_6-10아르C_1-6알킬렌 또는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된 페닐을 나타낸다)으로 임의 치환된 C_1-4알킬렌, 또는 (b) C_2-5알칸디일을 나타냄으로써, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 환[당해 환은 임의로 1개의 이중 결합 또는 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며, 당해 3 내지 6원 환은 C_1-4알킬렌, 옥소, 에틸렌디옥시 또는 프로필렌디옥시로 임의 치환되며, 추가로 할로, C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬, C_1-3아실, C_1-3아실옥시, C_1-3알콕시, C_1-6알킬OC(O)-, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_1-3알콕시C_1-3알킬, C_1-3알콕시C_1-3알콕시, 페닐, CN, OH, D, NH₂, NHR^a및 N(R^a)₂(여기서, R^a는 위에서 정의한 바와 같다) 중에서 선택된 1개 내지 4개의 그룹으로 임의 치환된다]을 형성하고;

각각의 R¹은 H를 나타내거나 OH, 할로, C_1-10알킬, C_1-6알콕시 및 C_6-10아릴로 이루어진 그룹(당해 C_1-10알킬, C_6-10아릴 및 C_1-6알콕시의 알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로, OH, OC_1-3알킬, 페닐 또는 나프틸 그룹으로 임의 치환되며, 당해 페닐 및나프틸은 할로, OCH₃, OCF₃, CH₃, CF₃및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환되며, 여기서, 당해 페닐은 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중에서 독립적으로 선택되거나, 함께 취해진 2개의 R¹그룹은 1개 내지 2개의 OH 그룹 또는 R^a그룹(여기서, R^a는 상기한 바와 같다)으로 임의 치환될 수 있는 융합된 C_5-6알킬 또는 아릴 환을 나타내고;

R²및 R³는 함께 또는 개별적으로 취해지며,

함께 취해질 경우, R²및 R³는 (a) 1개 또는 2개의 이중 결합으로 임의 단절되고, O, S 및 N 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 융합된 5 내지 10원 비방향족 환을 형성하는 C_3-8알칸디일; 또는 (b) 융합된 6 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 그룹[당해 알칸디일 및 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 그룹은 1개 내지 6개의 할로 원자 및 OH, C_1-3알킬, OC_1-3알킬, 할로C_1-3알킬, 할로C_1-3알콕시 및 페닐(당해 페닐은 할로, C_1-3알킬, OC_1-3알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 그룹으로 임의 치환되며, 당해 C_1-3알킬 및 OC_1-3알킬의 C_1-3알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중 1개 내지 4개로 임의 치환된다]을 나타내고;

개별적으로 취해질 경우, R²는 (a) 1개 내지 6개의 할로 그룹 및 OH, OC_1-3알킬 및 페닐(당해 페닐은 할로, OCH₃, OCF₃, CH₃및 CF₃중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 그룹으로 임의 치환되며, 당해 OC_1-3알킬의 C_1-3알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 C_1-14알킬; (b) 1개 내지 3개의 할로, OH 또는 R^a그룹(R^a는 상기한 바와 같다)로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜; (c) 할로, OH 및 OC_1-3알킬(당해 OC_1-3알킬의 C_1-3알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 C_2-10알케닐; (d) CH₂CO₂H; (e) CH₂CO₂C_1-6알킬; (f) CH₂C(O)NHR^a(여기서, R^a는 위에서 정의한 바와 같다); (g) NH₂, NHR^a및 N(R^a)₂(여기서, R^a는 위에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R³는 C_1-14알킬, C_2-10알케닐, SC_1-6알킬, C_6-10아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴[당해 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 SC_1-6알킬 중 알킬 부위는 (a) R; (b) 1개 내지 6개의 할로 그룹 및 (c) OH, NH₂, NHC_1-4알킬, N(C_1-4알킬)₂, C_1-4알킬, OC_1-4알킬, CN, C_1-4알킬S(O)_x(여기서, x는 0, 1 또는 2이다), C_1-4알킬SO₂NH-, H₂NSO₂-, C_1-4알킬NHSO₂- 및 (C_1-4알킬)₂NSO₂(당해 C_1-4알킬 및 당해 그룹의 C_1-4알킬 부위는 페닐 및 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중에서 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의 치환되고; R은 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴{당해 그룹은 할로, C_1-4알킬, C_1-4알킬S(O)x-(여기서, x는 상기한 바와 같다), C_1-4알킬SO₂NH-, H₂NSO₂-, C_1-4알킬NHSO₂-, (C_1-4알킬)₂NSO₂-, CN, OH 및 OC_1-4알킬 중에서 선택된 1개 내지 4개의 그룹으로 임의 치환되며, 당해 C_1-4알킬 및 당해 그룹의 C_1-4알킬 부위는 1개 내지 5개의 할로 및 OH 및 OC_1-3알킬 중에서 선택된 1개의 그룹으로 임의 치환된다} 중에서 선택된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.

본 발명은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제(11β-HSD-1 또는 HSD-1) 제I형 효소, 및 이러한 화합물을 사용하는 치료방법에 관한 것이다. 당해 화합물은 인슐린 비의존형 제2형 당뇨병(NIDDM), 인슐린 내성, 비만, 지질 장애 및 기타 질병 및 상태의 치료에 유용하다.

화학식 I

상기 식에서,

A 및 B는 개별적으로 또는 함께 취할 수 있으며;

개별적으로 취할 경우, A는 할로, C_1-6알킬, OC_1-6알킬 또는 페닐(당해 알킬,페닐 및 OC_1-6알킬의 알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다)을 나타내고; B는 H, 할로, C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, -SC_1-6알킬, C_2-6알케닐, 페닐 또는 나프틸(당해 알킬, 알케닐, 페닐, 나프틸 및 -OC_1-6알킬 및 -SC_1-6알킬의 알킬 부위는 할로, OH, CH₃O, CF₃및 OCF₃중에서 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의 치환된다)이며;

각각의 R¹은 H를 나타내거나 OH, 할로, C_1-10알킬, C_1-6알콕시 및 C_6-10아릴로 이루어진 그룹(당해 C_1-10알킬, C_6-10아릴 및 C_1-6알콕시의 알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로, OH, OC_1-3알킬, 페닐 또는 나프틸 그룹으로 임의 치환되며, 당해 페닐 및 나프틸은 할로, OCH₃, OCF₃, CH₃, CF₃및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환되며, 여기서, 당해 페닐은 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중에서 독립적으로 선택되거나, 함께 취해진 2개의 R¹그룹은 1개 내지 2개의 OH 그룹 또는 R^a그룹(여기서, R^a는 상기한 바와 같다)으로 임의 치환될 수 있는 융합된 C_5-6알킬 또는 아릴 환을 나타내고;

R²및 R³는 함께 또는 개별적으로 취해지며,

본원에서 사용된 바와 같은 다음의 정의가 적용된다.

"Ac"는 아세틸, 즉, CH₃C(O)-이다.

"알킬" 및 알콕시 및 알카노일과 같은 접두어 "알크"를 갖는 다른 그룹은 탄소 쇄를 달리 정의하지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소 쇄 및 이의 배합을 의미한다. 알킬 그룹의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸,2급- 및3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등이 포함된다. 특정한 수의 탄소 원자가 허용될 경우(예를 들면, C₃내지 C₁₀), 용어 알킬은 또한 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알킬 구조와 배합된 직쇄 또는 측쇄의 알킬 쇄의 배합을 포함한다. 탄소 수의 수가 명시되지 않은 경우, C_1-6을 의도한다.

"알케닐"은 탄소 쇄가 달리 정의되지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 직쇄 또는 측쇄 또는 이의 배합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알케닐의 예에는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등이 포함된다. 특정한 수의 탄소 원자가 허용되는 경우(예를 들면, C₅내지 C₁₀), 용어 알케닐은 또한 사이클로알케닐 그룹 및 직쇄, 측쇄 및 사이클릭 구조의 배합을 포함한다. 탄소 원자의 수가 명시되지 않는 경우, C_2-6을 의도한다.

"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 직쇄 또는 측쇄 또는 이의 배합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알키닐의 예에는 에티닐, 프로파길, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등이 포함된다.

"알칸디일"은 -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃등과 같은 이중기능성의 탄소 쇄를 지칭한다. 알칸디일 그룹은 달리 제시되지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄이다. 대조적으로, 알킬 그룹은 단일기능성이다.

본원에 사용된 바와 같은 "알킬렌"은 이중 결합을 통해 부착된 탄소 원자 또는 탄소 쇄를 지칭한다.

"사이클로알킬"은 알킬의 서브셋트이며 특정한 수의 탄소 원자를 갖는 포화 카보사이클릭 환을 의미한다. 사이클로알킬의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함된다. 일반적으로 사이클로알킬 그룹은 달리 제시되지 않는한 모노사이클릭이다. 사이클로알킬 그룹은 달리 제시되지 않는 한 포화이다.

"아릴"은 탄소 환 원자를 함유하는 모노- 또는 폴리사이클릭 방향족 환계를 의미한다. 바람직한 아릴은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 6원 내지 10원 방향족 환계이다. 페닐 및 나프틸이 바람직한 아릴이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.

"헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릴"은 추가로 황, SO 및 SO₂의 산화 형태를 포함하여, O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 포화 또는 불포화 비방향족 환 또는 환계를 지칭한다. 헤테로사이클의 예에는 테트라하이드로푸란(THF), 디하이드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 디하이드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린 등이 포함된다.

"헤테로아릴"은 O, S 및 N(SO 포함) 중에서 선택된 하나 이상의 환을 함유하는 방향족 또는 부분 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 따라서 헤테로아릴은 아릴, 사이클로알킬 및 방향족이 아닌 헤테로사이클과 같은 다른 종류의 환에 융합된헤테로아릴을 포함한다. 헤테로아릴 그룹의 예에는 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티아지닐, 티에닐, 피리미딜, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 디하이드로벤조티에닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 카바졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 푸라자닐, 이소벤질푸라닐, 빈즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐(S-산화물 포함), 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 디벤조푸라닐, 나프티리딜 등이 포함된다. 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 그룹에 대해서는, 1개 내지 3개의 환을 형성하는, 3개 내지 15개의 원자를 함유하는 환 및 환계가 포함된다.

"할로" 및 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다. 염소 및 불소가 일반적으로 바람직하다. 할로겐이 알킬 또는 알콕시 그룹 상에서 치환되는 경우, 불소가 가장 바람직하다(예를 들면, CF₃O 및 CF₃CH₂O).

용어 "약제학적 조성물"은 활성 성분(들) 및 담체를 포함하는 생성물과 임의의 2개 이상의 성분의 배합, 복합 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 분리 또는 다른 유형의 반응으로부터 직접 또는 간접적으로 초래된 임의의 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화합물 또는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조된 것을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개별 부분입체이성체로서 발생할 수 있다. 모든 이러한 이성체형이 포함된다.

본원에 기술된 화합물 중 일부는 올레핀성 이중 결합을 함유한다. E 및 Z 기하이성체 둘 다가 순수한 형태 및 혼합물로서 포함된다.

본원에 기술된 화합물 중 일부는 하나 이상의 이중 결합 변위를 수반하는 수소의 상이한 부착점을 갖는 호변이성체로서 존재할 수 있다. 예를 들면, 케톤 및 이의 에놀 형태는 케토-에놀 호변이성체이다. 개별 호변이성체 및 이의 혼합물이 포함된다.

필요한 경우, 화학식 I의 화합물의 라세미 혼합물을 분리시켜 개별 에난티오머를 분리할 수 있다. 분리는 화학식 I의 화합물의 라세미 혼합물을 에난티오머적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성체 혼합물을 형성한 후, 분별 결정 또는 크로마토그래피와 같은 표준 방법에 의해 개별 부분입체이성체로 분리하는 당해 분야에 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 커플링 반응은 흔히 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기를 사용하여 염을 형성하는 것이다. 이어서 부분입체이성체 화합물로부터 첨가된 키랄 잔기를 절단함으로써 부분입체이성체 유도체를 실질적으로 순수한 에난티오머로 전환시킬 수 있다.

화학식 I의 화합물의 라세미 혼합물은 또한 키랄 정지 상을 사용하는 크로마토그래프 방법에 의해 직접적으로 분리할 수 있으며, 당해 방법은 당해 분야에 공지되어 있다.

대안적으로, 화학식 I의 화합물의 에난티오머를 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용하여 입체선택적 합성에 의해 수득할 수 있다.

특히 흥미로운 본 발명의 한 측면은 A 및 B를 함께 취하며, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 환을 형성시키는 C_2-5알칸디일[당해 환은 임의로 1개의 이중 결합 또는 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며, 당해 3 내지 6원 환은 C_1-4알킬렌, 옥소, 에틸렌디옥시 또는 프로필렌디옥시로 임의 치환되고, 추가로 할로, C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬, C_1-3아실, C_1-3아실옥시, C_1-3알콕시, C_1-6알킬OC(O)-, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_1-3알콕시C_1-3알킬, C_1-3알콕시C_1-3알콕시, 페닐, CN, OH, D, NH₂, NHR^a및 N(R^a)₂(여기서, R^a는 C_1-3알킬, OC_1-3알킬, C_6-10아르C_1-6알킬렌 또는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된 페닐을 나타낸다) 중에서 선택된 1개 내지 4개의 그룹으로 임의 치환된다]을 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면 내에서, 모든 다른 변수는 화학식 I에 관하여 정의한 바와 같다.

보다 특히 흥미로운 본 발명의 다른 측면은 A 및 B를 함께 취하며, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 할로, C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬, C_1-3알콕시, C_1-3알콕시C_1-3알킬, C_1-3알콕시C_1-3알콕시 및 페닐 중에서 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의 치환된 3 내지 5원 환을 형성시키는 C_2-4알칸디일 그룹인 상기한 바와 같은 화합물이다. 본 발명의 이러한 측면 내에서, 모든 다른 변수는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.

보다 특히, 흥미로운 본 발명의 측면은 A 및 B를 함께 취하며, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 5원 환(당해 환은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 할로 그룹으로 치환된다) 을 형성시키는 C_2-4알칸디일 그룹을 나타내는 상기한 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면 내에서, 모든 다른 변수는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.

보다 특히, 흥미로운 본 발명의 측면은 1 또는 2개의 할로 그룹이 플루오로 그룹인 상기한 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면 내에서, 모든 다른 변수는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.

본 발명의 흥미로운 다른 측면에서, 2개의 R¹그룹이 H를 나타내고 하나의 R¹이 OH, 할로, C_1-10알킬, C_1-6알콕시 및 C_6-10아릴로 이루어진 그룹(당해 C_1-10알킬, C_6-10아릴 및 C_1-6알콕시의 알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로, OH, OC_1-3알킬, 페닐 또는 나프틸 그룹으로 임의 치환되며, 당해 페닐 및 나프틸은 할로, OCH₃, OCF₃, CH₃, CF₃및 페닐 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환되며, 여기서, 당해 페닐은 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학식 I의 화합물을 개시한다. 본 발명의 이러한 측면 내에서, 모든 다른 변수는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.

보다 특히, 본 발명의 흥미로운 측면은 R¹그룹이 H를 나타내고 2개의 R¹그룹이 OH, 할로, C_1-10알킬 및 C_1-6알콕시(당해 C_1-10알킬 및 C_1-6알콕시의 알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면 내에서, 모든 다른 변수는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.

보다 특히, 본 발명의 흥미로운 측면은 2개의 R¹그룹이 할로 또는 메틸을 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면 내에서, 모든 다른 변수는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.

본 발명의 다른 측면에서, R²를 R³로부터 개별적으로 취하고 R²가 (a) 1개 내지 6개의 할로 그룹 및 OH, OC_1-3알킬 및 페닐(당해 페닐은 할로, OCH₃, OCF₃, CH₃및 CF₃중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 그룹으로 임의 치환되며, 당해 OC_1-3알킬의 C_1-3알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 C_1-14알킬; (b) 1개 내지 3개의 할로, OH 또는 R^a그룹으로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜; (c) 할로, OH 및 OC_1-3알킬(당해 OC_1-3알킬의 C_1-3알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 C_2-10알케닐; (d) CH₂CO₂H;(e) CH₂CO₂C_1-6알킬; (f) CH₂C(O)NHR^a; (g) NH₂, NHR^a및 N(R^a)₂로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R^a는 C_1-3알킬, OC_1-3알킬, C_6-10아르C_1-6알킬렌 또는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된 페닐을 나타내는 화학식 I의 화합물을 개시한다. 본 발명의 이러한 측면 내에서, 모든 다른 변수는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.

보다 특히, 본 발명의 측면은 R²를 R³로부터 개별적으로 취하고 R²가 1개 내지 6개의 할로 그룹 및 OH, OC_1-3알킬 및 페닐(당해 페닐은 할로, OCH₃, OCF₃, CH₃및 CF₃중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 그룹으로 임의 치환되며, 당해 OC_1-3알킬의 C_1-3알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 C_1-14알킬인 화학식 I의 화합물을 개시한다. 본 발명의 이러한 측면 내에서, 모든 다른 변수는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.

보다 특히, 본 발명의 특히 흥미로운 측면은 R²를 R³로부터 개별적으로 취하고 R²가 메틸 또는 사이클로프로필을 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면 내에서, 모든 다른 변수는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.

본 발명의 상이한 측면에서, 흥미로운 화합물은 R³를 R²로부터 개별적으로 취하고 R³가 C_1-14알킬, C_2-10알케닐, SC_1-6알킬, C_6-10아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴[당해 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 SC_1-6알킬 중 알킬 부위는 (a) R; (b) 1개 내지 6개의 할로 그룹 및 (c) OH, NH₂, NHC_1-4알킬, N(C_1-4알킬)₂, C_1-4알킬, OC_1-4알킬, CN, C_1-4알킬S(O)_x(여기서, x는 0, 1 또는 2이다), C_1-4알킬SO₂NH-, H₂NSO₂-, C_1-4알킬NHSO₂- 및 (C_1-4알킬)₂NSO₂-(당해 C_1-4알킬 및 당해 그룹의 C_1-4알킬 부위는 페닐 및 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중에서 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의 치환되고; R은 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴{당해 그룹은 할로, C_1-4알킬, C_1-4알킬S(O)x-(여기서, x는 상기한 바와 같다), C_1-4알킬SO₂NH-, H₂NSO₂-, C_1-4알킬NHSO₂-, (C_1-4알킬)₂NSO₂-, CN, OH, OC_1-4알킬 중에서 선택된 1개 내지 4개의 그룹으로 임의 치환되며, 당해 C_1-4알킬 및 당해 그룹의 C_1-4알킬 부위는 1개 내지 5개의 할로 및 OH 및 OC_1-3알킬 중에서 선택된 1개의 그룹으로 임의 치환된다} 중에서 선택된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학식 I에 따라 정의된다. 본 발명의 이러한 측면 내에서, 모든 다른 변수는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.

보다 특히, 흥미로운 화합물은 R³를 R²로부터 개별적으로 취하고 C_1-14알킬,C_6-10아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹[당해 그룹은 (a) R; (b) 1개 내지 6개의 할로 그룹 및 (c) OH, NH₂, NHC_1-4알킬, N(C_1-4알킬)₂, C_1-4알킬, OC_1-4알킬, CN, C_1-4알킬S(O)_x(여기서, x는 0, 1 또는 2이다), C_1-4알킬SO₂NH-, H₂NSO₂-, C_1-4알킬NHSO₂- 및 (C_1-4알킬)₂NSO₂-(당해 C_1-4알킬 및 당해 그룹의 C_1-4알킬 부위는 페닐 및 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중에서 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의 치환된다] 중에서 선택된 화학식 I에 따라 정의된다. 본 발명의 이러한 측면 내에서, 모든 다른 변수는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.

보다 특히, 흥미로운 화합물은 R³를 개별적으로 취하고 메틸 또는 페닐로 임의 치환된 사이클로프로필; 할로, OH, OCH₃또는 OCF₃로 임의 치환된 페닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐 및 디하이드로벤조푸라닐 중에서 선택된 헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴 그룹은 (a) R; (b) 1개 내지 6개의 할로 그룹 및 (c) OH, NH₂, NHC_1-4알킬, N(C_1-4알킬)₂, C_1-4알킬, OC_1-4알킬, CN, C_1-4알킬S(O)_x(여기서, x는 0, 1 또는 2이다), C_1-4알킬SO₂NH-, H₂NSO₂-, C_1-4알킬NHSO₂- 및 (C_1-4알킬)₂NSO₂-(당해 C_1-4알킬 및 당해 그룹의 C_1-4알킬 부위는 페닐 및 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중에서 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의 치환되고; R은 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴[당해 그룹은 할로, C_1-4알킬, OH, OC_1-4알킬 중에서 선택된 1개 내지 4개의 그룹으로 임의 치환되며, 당해 그룹의 C_1-4알킬 및 C_1-4알킬 부위는 1개 내지 5개의 할로 그룹 및 OH 및 OC_1-3알킬 중에서 선택된 1개의 그룹으로 임의 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학식 I에 따라 정의된다. 본 발명의 이러한 측면 내에서, 모든 다른 변수는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.

본 발명의 흥미로운 상이한 측면에서, R²및 R³를 함께 취하고 이들이 (a) 1개의 이중 결합으로 임의 단절되고 O, S 및 N 중에서 선택된 1개의 헤테로원자에 의해 임의 단절되는 융합된 5 내지 10원 비방향족 환을 형성하는 C_3-8알칸디일; 또는 (b) 융합된 6 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 그룹[당해 알칸디일 및 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 그룹은 1개 내지 3개의 할로 원자 및 1개 내지 2개의 OH, C_1-3알킬, 할로C_1-3알킬, 할로C_1-3알콕시 및 페닐(당해 페닐은 할로, C_1-3알킬, OC_1-3알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의 치환되며, 당해 C_1-3알킬 및 OC_1-3알킬의 C_1-3알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다)로 임의 치환된다]을 나타내는 화학식 I의 화합물을 기술한다. 본 발명의 이러한 측면 내에서, 모든 다른 변수는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.

보다 특히, 본 발명의 흥미로운 측면은 R이 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴[당해 그룹은 1개 내지 4개의 할로 그룹 및 C_1-4알킬, C_1-4알킬S(O)_x-(여기서, x는 0, 1 또는 2이다), C_1-4알킬SO₂NH-, H₂NSO₂-, C_1-4알킬NHSO₂-, (C_1-4알킬)₂NSO₂-, CN, OH 및 OC_1-4알킬 중에서 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 임의 치환되며, 당해 C_1-4알킬 및 당해 그룹의 C_1-4알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로 그룹 및 OH 및 OC_1-3알킬 중에서 선택된 1개의 그룹으로 임의 치환된다] 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면 내에서, 모든 다른 변수는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.

본 발명의 영역 내에 속하는 종은 실시예에 개시한 것들을 포함한다. 11β-HSD-1의 억제제인 본 발명의 화합물의 예시적이지만 비제한적인 예는 다음의 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물이다.

본 발명의 다른 측면에서는, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된, 화학식 I에 따르는 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 데 초점을 맞춘다.

본 발명의 다른 측면에서는, 고혈당증, 당뇨병 또는 인슐린 내성의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에 화학식 I에 따르는 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하는 치료 방법에 초점을 맞춘다.

본 발명의 다른 측면에서는, 인슐린 비의존형 당뇨병의 치료가 필요한 포유동물 환자에 항-당뇨병적 유효량의 화학식 I에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는 치료 방법에 초점을 맞춘다.

본 발명의 다른 측면에서는, 비만의 치료가 필요한 포유동물 환자에게 비만 치료에 유효한 양의 화학식 I에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는 치료 방법을 개시한다.

본 발명의 다른 측면에서는, X 증후군의 치료가 필요한 포유동물 환자에 X증후군의 치료에 유요한 양의 화학식 I에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는 치료 방법을 개시한다.

본 발명의 다른 측면에서는, 이상지질혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 고 LDL로 이루어진 그룹 중에서 선택된 지질 장애의 치료가 필요한 포유동물 환자에 당해 지질 장애를 치료하는 데 유효한 양의 화학식 I에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는 치료 방법을 개시한다.

본 발명의 다른 측면에서는, 죽상경화증의 치료가 필요한 포유동물 환자에 죽상경화증을 치료하는 데 유효한 양의 화학식 I에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는 치료 방법을 개시한다.

본 발명의 다른 측면에서는, (1) 고혈당증, (2) 저글루코스 내성, (3) 인슐린 내성, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 이상지질혈증, (7) 고지질혈증, (8) 고중성지방혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 수준, (11) 고 LDL 수준, (12) 죽상경화증 및 이의 후유증, (13) 혈관 재협착, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 퇴행성 신경질환, (17) 망막병증, (18) 신장병증, (19) 신경병증, (20) X 증후군 및 인슐린 내성이 구성 요소인 다른 상태 및 장애로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상태의 치료가 필요한 포유동물 환자에 당해 상태의 치료에 유효한 양의 화학식 I에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는 치료 방법을 개시한다.

본 발명의 다른 측면에서는, (1) 고혈당증, (2) 저 글루코스 내성, (3) 인슐린 내성, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 이상지질혈증, (7) 고지질혈증, (8) 고중성지방혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 수준, (11) 고 LDL 수준, (12) 죽상경화증 및 이의 후유증, (13) 혈관 재협착, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 퇴행성 신경질환, (17) 망막병증, (18) 신장병증, (19) 신경병증, (20) X 증후군 및 인슐린 내성이 구성 요소인 다른 상태 및 장애로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에 이의 치료에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 및 (a) DP-IV 억제제; (b) (i) PPAR 효능제 및 (ii) 비구아니드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 인슐린 감작화제; (c) 인슐린 및 인슐린 유사체; (d) 설포닐우레아 및 기타 인슐린 분비촉진제; (e) α-글루코시다제 억제제; (f) 글루카곤 수용체 길항제; (g) GLP-1, GLP-1 모방제 및 GLP-1 수용체 효능제; (h) GIP, GIP 모방제 및 GIP 수용체 효능제; (i) PACAP, PACAP 모방제, 및 PACAP 수용체 3 효능제; (j) (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제, (ii) 시퀘스트란트, (iii) 니코티닐 알콜, 니코틴산 및 이의 염, (iv) PPARα효능제, (v) PPARα/γ 이중 효능제, (vi) 콜레스테롤 흡수 억제제, (vii) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제 및 (viii) 항산화제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 콜레스테롤 저하제; (k) PPARδ효능제; (l) 항비만 화합물; (m) 회장 담즙산 운송체 억제제, (n) 글루코코르티코이드 외의 소염제; 및 (o) 단백질 타이로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물을 투여함을 포함하는 치료 방법을 개시한다.

본 발명의 다른 측면에서는, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 저 HDL 수준, 고 LDL 수준, 고지질혈증, 고중성지방혈증 및 이상지질혈증으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에게, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 투여함을 포함하는 치료 방법을 개시한다.

보다 특히, 본 발명의 다른 측면에서는, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 저 HDL 수준, 고 LDL 수준, 고지질혈증, 고중성지방혈증 및 이상지질혈증으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 당해 상태를 치료하는 방법을 개시하며, 여기서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 스타틴이다.

보다 특히, 본 발명의 다른 측면에서는, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 저 HDL 수준, 고 LDL 수준, 고지질혈증, 고중성지방혈증 및 이상지질혈증으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 당해 상태를 치료하는 방법을 개시하며, 여기서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 이타바스타틴, ZD-4522 및 리바스타틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 스타틴이다.

본 발명의 다른 측면에서는, 죽상경화증의 치료를 필요로 하는 사람 환자에게서 이를 치료하는 방법을 개시하며, 여기서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 스타틴이며 추가로 콜레스테롤 흡수 억제제를 투여함을 포함한다.

보다 특히, 본 발명의 다른 측면에서는, 죽상경화증의 치료를 필요로 하는 사람 환자에게서 이를 치료하는 방법을 개시하며, 여기서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 스타틴이며 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제테미브이다.

본 발명의 다른 측면에서,

(1) 화학식 I에 따르는 화합물,

(2) (a) DP-IV 억제제; (b) (i) PPAR 효능제 및 (ii) 비구아니드로 이루어진그룹 중에서 선택된 인슐린 감작화제; (c) 인슐린 및 인슐린 모방제; (d) 설포닐우레아 및 기타 인슐린 분비촉진제; (e) α-글루코시다제 억제제; (f) 글루카곤 수용체 길항제; (g) GLP-1, GLP-1 모방제 및 GLP-1 수용체 효능제; (h) GIP, GIP 모방제 및 GIP 수용체 효능제; (i) PACAP, PACAP 모방제, 및 PACAP 수용체 3 효능제; (j) (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제, (ii) 시퀘스트란트, (iii) 니코티닐 알콜, 니코틴산 및 이의 염, (iv) PPARα효능제, (v) PPARα/γ 이중 효능제, (vi) 콜레스테롤 흡수 억제제, (vii) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제 및 (viii) 항산화제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 콜레스테롤 저하제; (k) PPARδ효능제; (l) 항비만 화합물; (m) 회장 담즙산 운송체 억제제, (n) 글루코코르티코이드 외의 소염제; 및 (o) 단백질 타이로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제제, 및

(3) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 또는 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유래한 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 고체 형태내의 염은 하나 이상의 결정 구조로 존재할 수 있으며, 또한 수화물 및 다중수화물의 형태일 수 있다.

약제학적으로 허용되는 유기 염기로부터 유래한 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생된 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온교환 수지(예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등)의 염을 포함한다.

본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 산으로부터 제조할 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 특히 바람직한 약제학적으로 허용되는 산은 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산을 포함한다. 대부분의 경우에, 본 발명의 화합물은 트리아졸 환이 염기성이기 때문에 염기성이다. 본 발명의 트리아졸 화합물은 또한 약제 제조에 사용되기 전 합성 중에 약제학적으로 허용되지 않는 염(예를 들면, 트리플루오로아세테이트 염)으로서 제조되고 조작될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 대한 참조는 또한 약제학적으로 허용되는 염, 및 또한 이들이 유리 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 대한 또는 다른 합성 조작에서 전구체로서 사용될 경우 약제학적으로 허용되지 않는 염을 의미하는 것으로 사료될 것이다.

"용매화물 및 특히, 화학식 I의 화합물의 용매화물"이 또한 본 발명에 포함된다.

치료학적으로 활성이며 또한 화학식 I에 의해 정의된 본 발명의 화합물의 대사산물이 또한 본 발명의 영역 내에 포함된다. 프로드럭은 이들이 환자에 투여됨으로써 또는 환자에 투여된 후에 치료학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물이다. 이들 자체로는 본원에 청구된 구조를 갖지 않지만, 포유동물 환자에 투여되는 중 또는 투여된 후 화학식 I의 활성 화합물로 전환되는 화합물이 프로드럭이며 화학식 I에 의해 정의된 이들의 활성 대사산물로서의 본 발명의 화합물이다.

본원에 기술된 화합물은 11J-HSD1 효소의 선택적 억제제이다. 따라서, 본 발명은 코르티손의 코르티솔로의 전환을 담당하는 11J-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제의 리덕타제 활성을 억제하기 위한 11J-HSD1 억제제의 용도에 관한 것이다. 과량의 코르티솔은 NIDDM, 비만, 이상지질혈증, 인슐린 내성 및 고혈압을 포함하는 다수의 장애와 관련된다. 당해 화합물의 투여는 표적 조직내에서 코르티솔 및 다른 11J-하이드록시스테로이드 수준을 감소시키며, 따라서 과량의 코르티솔 및 다른 11J-하이드록시스테로이드의 효과를 감소시킨다. 11J-HSD1의 억제는 NIDDM, 비만, 고혈압 및 이상지질혈증과 같은 비정상적으로 높은 수준의 코르티솔 및 다른 11J-하이드록시스테로이드에 의해 매개된 질병을 치료 및 조절하는 데 사용될 수 있다.

본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 투여함으로써, 포유동물 환자, 특히 사람에게서 과량 또는 비조절된 양의 코르티솔 및/또는 다른 코르티코스테로이드에 의해 매개된 바와 같은, 본원에 기술된 질병 및 상태의 치료, 조절, 개선, 예방, 개시의 지연 또는 발병 위험의 감소를 위한 11J-HSD1 억제제의 용도를 포함한다. 11J-HSD1 효소의 억제는 정상적으로는 불활성인 코르티손의 코르티솔(과량으로 존재할 경우, 이들 질병 및 상태의 징후를 유발하거나 기여할 수 있는)로의 전환을 제한한다.

NIDDM 및 고혈압

본 발명의 화합물은 11J-HSD2에 비해 11J-HSD1의 선택적 억제제이다. 11J-HSD1의 억제가 코르티솔 수준의 감소 및 이에 관련된 상태의 치료에 유용한 반면, 11J-HSD2의 억제는 고혈압과 같은 심각한 부작용과 관련된다.

코르티솔은 중요하며 널리 인식된 소염 호르몬이며, 이는 또한 간 내에서의 인슐린의 작용에 대한 길항제로서 작용하여, 인슐린 감작화를 감소시켜, 간 내에서 글루코스신합성을 증가시키며 글루코스 수준을 상승시킨다. 이미 손상된 글루코스 내성을 가진 환자는 비정상적으로 높은 수준의 코르티솔의 존재하에 제2형 당뇨병의 발병 가능성이 높다.

미네랄로코르티코이드 수용체가 존재하는 조직내에서의 코르티솔의 높은 수준은 흔히 고혈압을 유도한다. 11J-HSD1의 억제는 코르티손이 우세하도록 특정 조직내에서 코르니솔 대 코르티손의 비율을 변화시킨다.

치료학적 유효량의 11J-HSD1 억제제의 투여는 NIDDM 증상을 치료, 조절 및 개선시키는 데 효과적이며 표준 기준상의 치료학적 유효량의 11J-HSD1 억제제의 투여는 특히 사람에서 NIDDM의 개시를 지연 또는 예방한다.

비만, 대사 증후군, 이상지질혈증

코르티솔의 과량의 수준은 비만과 관련되었으며, 아마도 증가된 간 글루코스신합성에 기인한다. 복부 비만은 글루코스 불내성, 고인슐린혈증, 고중성지방혈증 및 고혈압, 상승된 VLDL 및 감소된 HDL과 같은 X 증후군의 다른 요소와 밀접하게 관련된다. 문헌[참조: Montague et al., Diabetes, 2000, 49: 883-888]. 따라서, 유효량의 11J-HSD1 억제제의 투여가 비만의 치료 또는 조절에 유용하다. 11J-HSD1 억제제를 사용한 장기 치료는 또한 특히, 환자가 조절된 식이요법 및 운동과 함께 11J-HSD1 억제제를 사용할 경우, 비만의 개시의 지연 또는 예방에 유용하다.

인슐린 내성의 감소 및 혈청 글루코스의 정상 농도로의 유지에 의하여, 본 발명의 화합물은 또한 대사 증후군("X 증후군"), 비만, 반응성 저혈당증 및 당뇨병성 이상지질혈증을 포함하여, 제II형 당뇨병 및 인슐린 내성을 수반하는 상태의 치료 및 예방에 유용성을 갖는다.

죽상경화증

상기한 바와 같이, 11J-HSD1 활성의 억제 및 코르티솔 양의 감소는 고혈압의 치료 또는 조절에 유리하다. 고혈압 및 이상지질혈증이 죽상경화증의 발병에 기여하기 때문에, 치료학적 유효량의 본 발명의 11J-HSD1 억제제의 투여는 죽상경화증의 치료, 조절, 발병 지연 또는 예방에 특히 유리할 수 있다.

다른 용도

다음의 질병, 장애 및 상태를 본 발명의 화합물로 처리함으로써 치료, 조절, 예방 또는 지연시킬 수 있다: (1) 고혈당증, (2) 저 글루코스 내성, (3) 인슐린 내성, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 이상지질혈증, (7) 고지질혈증, (8) 고중성지방혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 수준, (11) 고 LDL 수준, (12) 죽상경화증 및 이의 후유증, (13) 혈관 재협착, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 퇴행성 신경질환, (17) 망막병증, (18) 신장병증, (19) 신경병증, (20) X 증후군 및 인슐린 내성이 구성 요소인 다른 장애.

상기한 질병 및 상태는 화학식 I의 화합물을 사용하여 치료할 수 있거나, 본원에 기술한 질병 및 상태를 예방하거나 발병 위험을 감소시키기 위해 당해 화합물을 투여할 수 있다. 11J-HSD2의 병발적 억제가 유해한 부작용을 가져올 수 있거나 코르티솔의 감소가 바람직한 표적 조직내에서 코르티솔의 양을 실질적으로 증가시킬 수 있기 때문에, 11J-HSD2를 거의 또는 전혀 억제하지 않는 11J-HSD1의 선택적 억제제가 바람직하다.

일반적으로 화학식 I의 11J-HSD1 억제제는 약 500nM 미만 및 바람직하게는 약 100nM 미만의 억제상수 IC₅₀을 갖는다. 일반적으로, 화합물의 11β-HSD1에 대한 11β-HSD2의 IC₅₀비율은 약 2배 이상이며, 바람직하게는 약 10배 이상이다. 약 100배 이상의 11β-HSD1에 대한 11β-HSD2의 IC₅₀비율을 갖는 화합물이 보다 바람직하다. 예를 들면, IC₅₀을 갖는 화합물에 대해, 당해 화합물은 이상적으로 11β-HSD2에 대한 억제상수 IC₅₀이 약 500nM 초과이며, 바람직하게는 1000nM 초과임을 입증한다.

화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 다른 약물이 효용성을 갖는 질병 또는 상태의 치료, 예방, 억제 또는 개선에서 하나 이상의 다른 약물과 배합하여 사용할 수 있다. 전형적으로 당해 약물의 배합물은 단독의 약물보다 안전하거나 보다 효과적이거나, 당해 배합물은 개별 약물의 부가적 특성을 기준으로 하여 기대되는 것보다 안전하거나 보다 효과적이다. 이러한 다른 약물(들)을 화학식 I의 화합물과 동시 또는 순차적으로 통상 사용되는 경로 및 양으로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 이러한 다른 약물(들) 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 배합 생성물이 바람직하다. 그러나, 배합물 치료는 또한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 하나 이상의 다른 약물이 상이하게 중복되는 스케쥴 상으로 투여되는 치료를 포함한다. 다른 활성 성분과의 배합물로 사용될 경우, 본 발명의 화합물 또는 다른 활성 성분 또는 둘 다는 각각 단독으로 사용되는 경우보다 더 낮은 투여량으로 효과적으로 사용될 수 있다는 것이 예상된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 Ⅰ의 화합물에 부가하여, 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다.

화학식 Ⅰ의 화합물과의 배합물로, 및 개별적으로 또는 동일한 약제학적 조성물내로 투여될 수 있는 다른 활성 성분의 예는 다음을 포함하나, 이에 한정되지않는다 :

(a) 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ (DP-Ⅳ) 억제제;

(b) (ⅰ) KRP-297과 같은 PPAR α/γ이중 효능제 및 겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 베자피브레이트와 같은 PPAR α효능제를 포함하는, 글리타존과 같은 PPAR γ효능제 (예를 들면, 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, MCC-555, 로지글리타존 등) 및 다른 PPAR 리간드, (ⅱ) 메트포르민 및 펜포르민과 같은 비구아니드, 및 (ⅲ) 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제를 포함하는 인슐린 감작제;

(c) 인슐린 또는 인슐린 모방제;

(d) 설포닐유레아 및 톨부타미드 및 글리피지드, 메글리티니드과 같은 다른 인슐린 분비촉진제 및 관련된 물질;

(e) α-글루코시다제 억제제 (예. 아카르보스);

(f) WO 제98/04528호, WO 제99/01423호, WO 제00/39088호, 및 WO 제00/69810호에서 기술된 바와 같은 글루카곤 수용체 길항제;

(g) WO 제00/42026호 및 WO 제00/59887호에서 기술된 바와 같은 GLP-1, GLP-1 모방제, 및 GLP-1 수용체 효능제;

(h) WO 제00/58360호에서 기술된 바와 같은 GIP 및 GIP 모방제, 및 GIP 수용체 효능제;

(i) WO 제01/23420호에서 기술된 바와 같은 PACAP, PACAP 모방제, 및 PACAP 수용체 3 효능제;

(j) (ⅰ) HMG-CoA 환원효소 억제제 (로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 이타바스타틴, 로수바스타틴, 및 다른 스타틴), (ⅱ) 시퀘스트란트(콜레스티라민, 콜레스티폴, 및 가교 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), (ⅲ)니코티닐 알콜, 니코틴산 또는 이의 염, (ⅳ) 에제티미브 및 베타-시토스테롤과 같은 콜레스테롤 흡수 억제제, (v) 아실 CoA : 아바시미브와 같은 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제, 및 (vi) 프로부콜과 같은 항-산화제;

(k) WO 제97/28149호에서 기술된 바와 같은 PPAR δ효능제;

(l) 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 오를리스타트, 뉴로펩티드 Y5 억제제, Cβ1 수용체 역효능제 및 길항제, 및 β3 아드레날린 수용체 효능제와 같은 항비만 화합물;

(m) 회장 담즙산 운송체 억제제;

(n) 글루코코르티코이드 외에, 아스피린, 비-스테로이드 소염성 약물, 아줄피딘 및 사이클로옥시제나제 2 선별적 억제제와 같은 염증 조절에 사용하기 위한 제제; 및

(o) 단백질 타이로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제제.

상기 배합물은 하나 이상의 다른 활성 화합물뿐 아니라, 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 비제한적인 예는 비구아니드, 설포닐우레아, HMG-CoA 환원제 억제제, PPAR 효능제, PTP-1B 억제제, 다른 DP-Ⅳ 억제제, 및 항-비만 화합물로부터 선택된 2개 이상의 활성화합물과 화학식 Ⅰ의 화합물의 배합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 유효 용량을 포유동물, 특히 사람에게 제공하기 위해 임의의 적합한 투여 경로를 사용할 수 있다. 예를 들면, 경구, 직장, 국부, 비경구, 안구, 폐, 비강 등을 사용할 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액제, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게는 화학식 I의 화합물을 경구 투여한다.

활성 성분의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 치료될 상태 및 상태의 중증도에 따라 다양하다. 이러한 투여량은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 확정될 수 있다.

화학식 I의 화합물을 필요로 하는, 본원에 기술한 질병 및 상태를 치료 또는 예방하는 경우, 만족할만한 결과는 본 발명의 화합물을 체중 킬로그람 당 약 0.1 내지 약 100밀리그램(mpk)의 일일 투여량을, 바람직하게는 단일 일일 용량 또는 일일 약 2회 내지 6회의 분리된 용량으로 투여할 때 수득된다. 따라서 총 일일 투여량은 약 0.1mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 50mg의 범위이다. 전형적인 70kg의 성인의 경우, 총 일일 용량은 약 7mg 내지 약 350mg의 범위일 것이다. 당해 투여량은 최적의 치료학적 반응을 제공하기 위해 조정할 수 있다.

본 발명의 다른 측면은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

당해 조성물은 경구, 직장, 국부, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 안구(눈), 경피, 폐(비강 또는 볼 흡입), 또는 비강 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 임의의 주어진 경우에서 가장 적합한 경로는 치료될 상태의 성질 및 중증도 및 활성 성분에 따를 것이다. 이들은 편리하게는 단위 투여 형태로 존재하며 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 통상의 약제학적 화합 기법에 따라 약제학적 담체와 배합될 수 있다. 담체는 매우 다양한 형태를 취한다. 예를 들면, 경구 액체 조성물을 위한 담체는 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 풍미제, 보존제, 착색제 및 경구 액체 현탁액, 엘릭서 및 용액제의 제조에 사용되는 다른 성분을 포함한다. 전분, 당 및 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 분해제 등과 같은 담체는 경구 고체 투여 형태, 예를 들면, 산제, 경질 및 연질 캡슐 및 정제를 제조하기 위해 사용된다. 고체 경구 제제가 경구 액체보다 바람직하다.

경구 고체 투여 형태는 또한 트라가칸트 고무, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 당, 락토스 또는 사카린과 같은 감미료를 함유할 수 있다. 캡슐은 또한 지방산 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.

피복물로서 작용하거나 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위한 각종 다른 물질이 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제는 쉘락(shellac), 당 또는 둘 다를 사용하여 피복시킬 수 있다.

정제는 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 피복시킬 수 있다. 이들 조성물내의 활성 화합물의 통상의 퍼센트는 물론, w/w 기준에 대해 약 2% 내지 약 60%로 변화될 수 있다. 따라서, 정제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 수화물을 최소 약 0.1mg 내지 최대 약 1.5g, 바람직하게는 최소 약 1.0mg 내지 최대 약 500mg, 및 보다 바람직하게는 최소 약 10mg 내지 최대 약 100mg의 범위의 양으로 함유한다.

시럽 또는 엘릭서와 같은 경구 액체는 활성 성분 외에, 감미료로서 당, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리향 또는 오렌지향과 같은 풍미제를 함유할 수 있다.

비경구 제형은 통상 용액 또는 현탁액(통상 물을 사용하여 제조되고 임의로 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제를 포함하는)의 형태이다. 분산제는 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중 이의 혼합물로 제조될 수 있다. 통상 희석 형태의 제제는 또한 보존제를 함유한다.

수성 용액 및 분산제를 포함하는 약제학적으로 주입가능한 투여 형태 및 주입가능한 용액 또는 분산제의 임시처방 제제용 산제는 또한 멸균시키며 용이한 주사가능성이 존재하는 범위로 유동적이어야 하며; 제조 및 저장 환경하에 안정해야 하고 일반적으로 보존된다. 따라서 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 적합한 이의 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질을 포함한다.

검정: 억제 상수의 측정

시험관 내에서 섬광방출 근접 검정(SPA)를 통해 시험 화합물에 대한 효소 활성을 평가하였다. 요약하면, 삼중수소-코르티손 기질, NADPH 보조인자 및 적정한 화합물을 37℃에서 11β-HSD1 효소와 항온처리하여 코르티솔로의 전환이 진행되도록 하였다. 이러한 항온처리 후, SPA 비드로 피복되고, 항-코르티솔 모노클로날 항체 및 비특이적 11β-HSD 억제제와 예비-혼합된 단백질 A의 제제를 각각의 웰에 첨가하였다. 당해 혼합물을 15℃에서 교반한 후 96 웰 플레이트에 적합한 액체 섬광계수기 상에서 판독하였다. 비억제 대조군 웰에 비교하여 퍼센트 억제를 계산하고 IC₅₀곡선을 나타내었다. 당해 검정을 11β-HSD2에 유사하게 적용시켰고, 여기서, 삼중수소 코르티솔 및 NAD를 각각 기질 및 보조인자로 사용하였다. 검정을 시작하기 위해, 기질(50mM HEPES 완충액 중 25nM³H-코르티손 + 1.25mM NADPH, pH 7.4) 40㎕를 96 웰 플레이트 상의 지정된 웰에 첨가하였다. 고체 화합물을 DMSO에 10mM로 용해시킨 후 이어서 DMSO에서 50배 희석시켰다. 이어서 희석된 물질을 수회, 4배 적정하였다. 이어서 각각의 적정된 화합물 1㎕를 2회 당해 기질에 첨가하였다. 반응을 시작하기 위해, CHO 형질감염체로부터의 11β-HSD1 미세소체 10㎕를 각각의 웰에 적합한 농도로 첨가하여 출발 물질의 약 10% 전환을 유도하였다. 퍼센트 억제의 궁극적 계산을 위해, 검정 최소 및 최대를 나타내는 일련의 웰{화합물 또는 효소 없이 기질을 함유하는 하나의 셋트(배경), 및 임의의 화합물 없이 기질 및 효소를 함유하는 다른 셋트(최대 신호)}을 첨가하였다. 당해 플레이트를 원심분리에서 낮은 속도로 짧게 회전시켜 시약을 수집하고, 부착 띠를 사용하여 밀봉하고, 약하게 혼합하고 37℃에서 2시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, 항-코르티솔 모노클로날 항체 및 비특이적 11β-HSD 억제제로 예비-현탁시킨 SPA 비드 45㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 당해 플레이트를 재밀봉하고 15℃에서 1.5시간 초과로 약하게 교반하였다. 탑카운트(Topcount)와 같은 플레이트 기준 액체섬광계수기에서 데이타를 수집하였다. 항-코르티솔 항체/코르티솔 결합의 억제를 조절하기 위해, 1.25nM[3]H 코르티솔을 가한 기질을 지정된 단일 웰에 첨가하였다. 200μM 화합물 1㎕를 효소 대신 완충액 10㎕와 함께 각각의 이들 웰에 첨가하였다. 임의의 계산된 억제는 코르티솔이 SPA 비드 상의 항체에 결합하는 것을 방해하는 화합물에 기인한다.

검정: 생체내 억제의 측정

일반적 측면에서, 시험 화합물을 포유동물에 경구 투여하였으며 처방 시간 간격은 일반적으로 1 내지 24시간이 경과하도록 하였다. 삼중수소 코르티손을 정맥내로 주입한 지 몇 분 후, 혈액을 수집하였다. 분리된 혈청으로부터 스테로이드를 추출하여 HPLC에 의해 분석하였다. 당해 화합물 및 비히클-투여 대조군에 대한³H-코르티손 및 이의 환원 생성물,³H-코르티솔의 상대적 수준을 측정하였다. 절대적 전환 및 억제 퍼센트를 이들 값으로부터 계산하였다.

보다 특히, 화합물을 목적하는 농도의 비히클(5% 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 v/v H₂O, 또는 당량)에 용해시켜 경구 투여용으로 제조하여 통상 킬로그람 당 10밀리그람으로 투여하였다. 밤새 절식시킨 후, 당해 용액을 테스트 그룹당 3마리의 동물을 사용하여, 동물 당 용량 당 0.5㎖을 경구 영양으로 ICR 마우스(찰스 리버(Charles River)로부터 입수)에 투여하였다.

목적하는 시간이 경과된 후(통상 1 또는 4시간), dPBS 중 3μM³H-코르티손 0.2㎖을 꼬리 정맥에 주입하였다. 당해 동물을 2분 동안 감금한 후 CO₂챔버에서 안락사시켰다. 호기에 따라, 마우스를 치사시키고 심장 천공에 의해 혈액을 수집하였다. 당해 혈액을 실온에서 혈청 분리 튜브에 30분 미만 동안 두고 적합한 응고가 일어나게 하였다. 항온처리 기간 후, 3000Xg, 4℃에서 10분 동안 원심분리에 의해 혈액을 혈청으로 분리하였다.

혈청 중 스테로이드를 분석하기 위해, 이들을 유기 용매로 먼저 추출하였다. 혈청 0.2㎖ 용적을 깨끗한 미세원심분리 튜브로 옮겼다. 이에 에틸 아세테이트 1.0㎖을 첨가한 후, 1분 동안 격렬하게 교반하였다. 미세원심분리기상에서 빠른 회전으로 수성 혈청 단백질을 펠렛팅하고 유기 상층액을 맑아지게 하였다. 상부 유기 상 0.85㎖을 새로운 미세원심분리 튜브로 옮겨 건조시켰다. 건조시킨 샘플을 HPLC 분석을 위해 고농도의 코르티손 및 코르티솔을 함유하는 DMSO 0.250㎖ 중에 재현탁시켰다.

0.200㎖ 샘플을 30% 메탄올 중에서 평형화된 메타켐 이너트실(Metachem Inertsil) C-18 크로마토그래피 칼럼 상에 주입하였다. 50% 메탄올에 대한 느린 선형 구배가 표적 스테로이드를 분리하였으며; 동시에 내부 표준으로 작용하는 재현탁 용액 중 냉 표준 254nM의 UV에 의해 관측하였다. 분석용 소프트웨어에 대해 데이타를 전송한 방사선크로마토그래피 검측기에 의해 3중 수소 신호를 수집하였다.³H-코르티손의³H-코르티솔로의 퍼센트 전환을 코르티손 및 코르티솔의 배합된 AUC에 대한 코르티솔의 AUC의 비율로서 계산하였다.

다음의 실시예는 단지 예시를 위한 것이며 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않는다.

반응식

물질	양	농도	Mmol
DMF 중 출발 물질	714㎕	DMF 중 0.14M	0.1
DMF 중 TFFH	200㎕	DMF 중 0.5M	0.1
DFM 중 트리에틸아민	400㎕	DMF 중 0.5M	0.2
DMF 중 하이드라진	240㎕	DMF 중 0.5M	0.12
DMF 중 이미노 에테르 A	600㎕	DMF 중 0.25M	0.15

다음의 일차원, 단일, 순수 화합물 라이브러리의 합성을 Myriad Core System 상에서 수행하였다. 모든 반응 용기를 사용하기 전 질소 흐름하에 120℃에서 12시간 동안 건조시켰다. 용매를 사용하기 전 12시간 이상 동안 여과기를 통해 건조시켰다. 시약 및 아단위(카복실산 및 8-메톡시-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로아조신(이미노 에테르 A))를 사용하기 직전 적합한 용매에 용해시켰다.

합성

아래의 표에 출발 물질로서 나타낸 카복실산을 질소(N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중 714㎕, 0.1mmol, 0.14M)하에 건조시킨 10㎖ 들이 미리아드(Myriad) 반응 용기에 첨가하였다. 질소 하의 반응 용기에 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TFFH)(DMF 중 200㎕, 0.1mmol, 0.5M)을 첨가한 후, 트리에틸아민(DMF 중 400㎕, 0.2mmol, 0.5M) 및 하이드라진(DMF 중 240㎕, 0.12mmol, 0.5M)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 숙성시키고; 당해 반응물을 숙성시키는 동안 기체 교반시켰다(5분마다 1초 펄스). 8-메톡시-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로아조신(이미노 에테르 A, DMF 중 600㎕, 0.15mmol, 0.25M)을 질소 하의 반응 용기에 첨가하였다. 당해 반응물을 기체 교반하면서(5분마다 1초 펄스) 120℃에서 12시간 동안 숙성시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 냉각시킨 후, 조 반응 혼합물을 LC-MS에 의해 분석하였다(방법 1). 조 반응물을 질량 기초 검출을 사용하여 예비 HPLC에 의해 정제하였다(방법 2). 이어서 수집한 분획을 LC-MS에 의해 정제하기 위해 분석하였다(방법 1); 90% 순도 초과인 것으로 나타난 분획을 40㎖ 중량의 EPA 바이알로 수집하고 동결건조시켰다.

HPLC 조건

분석적 LC 방법 1:

칼럼: MetaChem Polaris C-18A, 30mm X 4.6mm, 5.0㎛

용출제 A: 수중 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)

용출제 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA

구배: 3.3분내에 5% B 내지 95% B, 0.3분 내에 5% B로 경사

유속: 2.5㎖/분

칼럼 온도: 50℃

주입량: 희석되지 않은 조 반응 혼합물 또는 정제된 분획 5㎕

검출: 220 및 254nm에서의 UV

MS: API-ES 이온화 모드, 질량 스캔 범위(100-600amu)

ELSD: 빛산란 검출기

예비 LC 방법 2:

칼럼: MetaChem Polaris C-18A, 100mm X 21.2mm, 10㎛

용출제 A: 수중 0.1% TFA

용출제 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA

주입 전 평형화: 1.0분

주입 후 유지: 1.0분

구배: 6.0분내에 10% B 내지 100% B, 추가로 2.0분 동안 100%

B에서 유지, 1.5분 내에 100% B 내지 10% B로 경사

유속: 20㎖/분

칼럼 온도: 주위 온도

주입량: 희석되지 않은 조 반응 혼합물 1.5㎖

검출: MS: API-ES 이온화 모드, 질량 스캔 범위(100-600amu),

M + 1의 검출에 의해 유발된 분획 수집

동결건조 매개변수

초기 동결 세트포인트: -70℃에서 1시간

무수 상 응축기 세트포인트: -50℃

무수 상 표:

저장 온도(℃)	지속기간(분)	진공 세트포인트(mTorr)
-60	240	25
-40	240	25
5	480	25
20	1000	25

실시예 1-1에 대한 출발 물질은 다음과 같다.

실시예 2

과정 2A

반응식

3-(1,1-디페닐프로필)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(2-1)의 제조

2,2-디페닐부타노산(39.6mg, 0.166mmol)을 DMF(0.33㎖)에 용해시켰다. 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TFFH, 43.6mg) 및 무수 트리에틸아민(46.4㎕)를 첨가하고 당해 용액을 0℃로 냉각시켰다. 10분 후, 하이드라진 모노하이드레이트(6.5㎕)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, HPLC/MS가 2,2-디페닐부타노하이드라지드로의 완전한 전환을 나타내었다. 8-메톡시-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로아조신(38㎖, 0.249mmol)을 첨가하고, 당해 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 가온한 후, 생성물을 예비 HPLC에 의해 정제하고 트리플루오로아세테이트 염으로 분리하였다. 당해 염을 포화 중탄산나트륨 용액에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 유리 염기를 수득하였다. 당해 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 백색 고체로서의 정제된트리아졸(2-1)을 수득하였다; MS ESI(m/z) 346.3.

화합물 2-2 내지 2-23을 적합한 카복실산 S.M.을 사용하는 본질적으로 동일한 과정에 의해 제조하였다. 생성물 형성을 HPLC/MS에 의해 관측하였다.

과정 2B

반응식

3-[1-(2-플루오로페닐)사이클로부틸]-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(2-24)의 제조

단계 1

수산화칼륨(1.78g)을 디메틸 설폭사이드(5.8㎖) 중에 용해시켰다[1]. (2-플루오로페닐)아세토니트릴(0.97g, 7.2mmol) 및 1,3-디브로모프로판(0.95㎖, 9.3mmol)을 에틸 에테르(2㎖)에 용해시키고, 실온에서 격렬하게 교반하면서 당해 혼합물을 수산화칼륨 용액에 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 당해 반응물을 빙-냉수(3.8㎖)에 첨가함으로써 퀀칭시켰다. 당해 혼합물을 에테르(20밀)로 세척한 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 분리용 깔때기에 첨가하고 수성 층을 에테르(3×10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 배합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 담황색 오일(1.0g)을 수득하였다. 순수한 1-(2-플루오로페닐)사이클로부탄카보니트릴(0.45g)을 실리카 겔 크로마토그래피 후에 수득하였다.

단계 2

1-(2-플루오로페닐)사이클로부탄카보니트릴(0.21g, 1.15mmol) 및 수산화칼륨(0.194g)을 에틸렌 글리콜(2㎖)에 용해시켰다. 198℃에서 3시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 물(5㎖)에 붓고 에테르(2 ×5㎖)로 추출하였다. 수성 용액을 HCl로 산성화시키고 에테르(3 ×5㎖)로 추출하였다. 당해 추출물을 배합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 카복실산을 수득하였다.

단계 3

1-(2-플루오로페닐)사이클로부탄카복실산(51.3mg, 0.264mmol)을 DMF(0.52㎖)에 용해시켰다. 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TFFH, 74.6mg, 0.282mmol) 및 무수 트리에틸아민(71.0㎕, 0.509mmol)을 실온에서 첨가하였다. 5분 후, 무수 하이드라진(10㎕, 0.319mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, HPLC-MS는 우수한 수율의 1-(2-플루오로페닐)-사이클로부탄-카보하이드라진의 형성을 나타내었다.

8-메톡시-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로아조신(47㎕, 0.412mmol)을 1-(2-플루오로페닐)사이클로부탄카보하이드라지드의 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 당해 용액을 농축시켰고 당해 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 당해 염을 포화 중탄산나트륨 용액에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 유리 염기를 수득하였다. 당해 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 고체로서의 정제된트리아졸(2-24)를 수득하였다.

화합물 2-25 내지 2-32를 적합한 페닐 아세토니트릴을 사용하여 본질적으로 동일한 과정에 의해 제조하였다. 생성물 형성을 HPLC/MS에 의해 관측하였다.

과정 2C

반응식

3-[1-(3,4-디플루오로페닐)사이클로부틸]-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(2-33)의 제조

단계 1

과정 2B, 단계 1에 기술된 방법에 따라 (3,4-디플루오로페닐)아세토니트릴을 1-(3,4-디플루오로페닐)사이클로부탄카보니트릴로 전환시켰다.

단계 2

1-(3,4-디플루오로페닐)사이클로부탄카보니트릴(384.5mg, 1.99mmol)을 톨루엔(30㎖) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 수소화디이소부틸알루미늄(DIBAL-H)(헥산 중 1.0M 용액)(3.98㎖, 3.98mmol)을 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 5% 황산(2㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 20분 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 당해 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 전체 여액을 분리용 깔때기에 첨가하고 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 목적하는 알데히드를 수득하였다.

1-(3,4-디플루오로페닐)사이클로부탄카브알데하이드(240.0mg, 1.22mmol)을 3급-부탄올/테트라하이드로푸란/2-메틸부트-2-엔(3.0㎖/1.0㎖/1.0㎖)에 용해시키고 실온에서 격렬하게 교반하였다. 나트륨 아염소산염(243.4mg, 2.69mmol) 및 이수소인산나트륨(370.4mg, 2.68mmol)을 물(1.2㎖)에 용해시키고 상기한 용액에 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 휘발성 용매를 진공하에 제거하고 당해 생성물을 물로 희석한 후 헥산(3㎖)으로 세척하였다. 수성 용액을 6N 수성 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(3×20㎖), 배합된 유기 층을 염수(5㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 목적하는 카복실산(125mg)을 수득하였다.

단계 3

과정 2B, 단계 3에 기술된 방법에 따라 1-(3,4-디플루오로페닐)사이클로부탄카복실산을 3-[1-(3,4-디플루오로페닐)사이클로부틸]-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(2-33)으로 전환시켰다; MS ESI(m/z) 318.2.

화합물 2-34 내지 2-38을 적합한 이치환된 페닐아세토니트릴을 사용하는 본질적으로 동일한 과정에 의해 제조하였다. 생성물 형성은 HPLC/MS에 의해 관찰되었다.

과정 2D

반응식

3-(1-(4-클로로페닐)사이클로헥실)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(2-39)의 제조

메틸 1-(4-클로로페닐)사이클로헥산카복실레이트(277mg) 및 하이드라진 수화물(0.30㎖)을 에틸렌 글리콜(5㎖)에 용해시키고 150℃로 15시간 동안 가열하였다. 당해 용액을 냉각시키고 물(5㎖)을 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켜 백색 고체로서의 아실 하이드라지드(108mg)을 수득하였다.

무수 톨루엔을 1-(4-클로로페닐)사이클로헥산카보하이드라지드(62mg) 및 8-메톡시-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로아조신(40.1mg)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 용기를 120℃에서 밤새 가열한 후, 이를 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서의 3-(1-(4-클로로페닐)사이클로헥실)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(2-39)를 수득하였다.

실시예 2에 대한 예비 LC 방법:

칼럼: YMC-PACK ODS, 100mm X 20mm, 5.0㎛

용출제 A: 수중 0.05% TFA

용출제 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA

주입 전 평형화: 1.0분

주입 후 유지: 1.0분

구배: 10% B 내지 100% B: 1분 내지 16분 사이 50% B로 경사;

16분 내지 21분에 100% B로 경사 및 2분 동안 100% B에

서 유지; 1분에 걸쳐 100% B 내지 100% B로 경사

유속: 20㎖/분

칼럼 온도: 주위 온도

주입량: 5.0㎖

검출: 광다이오드 배열

실시예 2에 대한 분석적 LC 방법:

칼럼: Waters-XTerra C18, 5㎛, 4.6mm X 50mm

용출제 A: 수중 0.60% TFA

용출제 B: 아세토니트릴 중 0.50% TFA

구배: 4.5분 내에 10% B 내지 90% B, 0.5분 동안 유지,

0.5분 내에 10% B로 경사

유속: 2.5㎖/분(MS=250㎕로 진행)

칼럼 온도: 30℃

주입량: 희석되지 않은 조 반응 혼합물 10㎕

검출: DAD: 190-600nm.

MS: API-ES 양성 이온화 방식.

다양한 질량 스캔 범위:

LC1-XLo = 50-500amu

LC1-Low = 150-750amu

LC1-Med = 300-1000amu

LC1-High = 500-2000amu

실시예 3

과정 3A

1-(4-클로로페닐)사이클로부탄카보하이드라지드의 제조

1-(4-클로로페닐)사이클로부탄 카복실산(10.0g)을 디클로로메탄(150㎖) 중에 용해시키고 빙/염수욕에서 -10℃로 냉각시켰다. 피리딘(3.84㎖)을 첨가한 후 염화시아누르산(디클로로메탄 25㎖ 중 8.9㎖)을 참가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 당해 용액을 얼음(150㎖)을 함유하는 분리용 깔때기에 첨가하였다. 격렬하게 교반한 후, 유기 층을 제거하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 플루오르화카보닐을 수득하였다.

무수 하이드라진(2.02㎖)을 아세토니트릴(100㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(12.8㎖)을 첨가한 후 아세토니트릴(25㎖) 중 1-(4-클로로페닐)사이클로부탄카보닐 플루오라이드(10g)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 처리 후 수득하였다.

과정 3B

1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카보하이드라지드의 제조

과정 3A에 따라, 1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카복실산을 사용하여 1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카보하이드라지드를 제조하였다.

과정 3C

1-(4-플루오로페닐)사이클로부탄카보하이드라지드의 제조

수산화칼륨(8.2g, 146.1mmol)을 디메틸 설폭사이드(100㎖)에 용해시켰다[1]. (4-플루오로페닐)아세토니트릴(6.87g, 50.8mmol) 및 1,3-디브로모프로판(5.4㎖, 53.3mmol)을 디에틸 에테르(10㎖)에 용해시키고, 당해 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반한 수산화칼륨에 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 빙냉수(10㎖)를 첨가함으로써 퀀칭시켰다. 당해 혼합물을 에테르(100㎖)로 세척한 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 분리용 깔때기에 첨가하고, 수성 층을 에테르(3 ×100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 배합하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 담황색 오일로서의 생성물(8.85g)을 수득하였다.

단계 2

조 1-(4-플루오로페닐)사이클로부탄카보니트릴(8.85g, 50.5mmol)을 무수 톨루엔(100㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 수소화물(DIBAL-H)(헥산 중 1.0M 용액, 60.6㎖)을 적가하였다. 반응물을 TLC(헥산:에틸 아세테이트 9:1)에 의해 관찰하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 5% 황산(20㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 20분 동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 당해 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 전체 여액을 분리용 깔때기에 첨가하고 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 무수상태로 농축시켜 목적하는 알데히드를 수득하였다.

1-(4-디플루오로페닐)사이클로부탄카브알데히드(8.8g, 49.4mmol)을 3급-부탄올(90㎖), 테트라하이드로푸란(30㎖) 및 2-메틸부트-2-엔(30㎖) 중에 용해시키고 실온에서 격렬하게 교반하였다. 나트륨 아염소산(9.8g, 108.7mmol) 및 인산이수소나트륨(15.0g, 108.7mmol)을 물(54㎖)에 용해시키고 상기한 용액에 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 휘발성 용매를 진공하에 제거하고 생성물을 물로 희석시킨 후 헥산(3㎖)으로 세척하였다. 수성 용액을 6N 수성 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트(3 ×150㎖)로 추출한 후, 배합된 유기 층을 염수(20㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 1-(4-플루오로페닐)사이클로부탄카복실산(8.0g)을 수득하였다.

당해 카복실산은 과정 3A를 사용하여 1-(4-플루오로페닐)사이클로부탄-카보하이드라지드로 전환시켰다.

과정 3D

1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카보하이드라지드의 제조

1-(4-플루오로페닐)아세토니트릴(3.77g, 27.9mmol), 1-브로모-2-클로로에탄(5.0g, 34.9mmol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(TEBAC, 127.6mg, 0.56mmol)을 플라스크에 첨가하고 격렬하게 교반하였다[2]. 수산화칼륨(물 중 50%, 195mmol)을 적가하였다. 40℃에서 5시간 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반한 후, 당해 반응물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 1N 수성 염산으로 세척하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 디클로로메탄의 증발 후, 조 생성물(4.5g)을 수득하였다.

단계 2, 과정 3C에 기술된 방법을 사용하여 조 1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카보니트릴로부터 1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카복실산을 제조하였다. 과정 3A를 사용하여 당해 카복실산을 1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카보하이드라지드로 전환시켰다.

과정 3E

반응식

3,4-디사이클로프로필-5-(1-페닐사이클로부틸)-4H-1,2,4-트리아졸(3-1)의 제조

메틸 트리플루오로메탄설포네이트(89.1㎕)를 N-사이클로프로필사이클로프로판카복스아미드(98.6mg, 0.788mmol)에 첨가하였다. 60℃에서 30분 동안 교반한 후, NMR은 메틸 N-사이클로프로필사이클로프로판카복스이미도에이트로의 명백한 전환을 나타내었다.

톨루엔(2㎖), 트리에틸아민(223㎕) 및 1-페닐사이클로부탄카보하이드라지드(90mg)를 메틸 N-사이클로프로필사이클로프로판카복스이미도에이트에 첨가하고 60℃에서 3시간 동안 교반하고 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 농축시키고, 잔사를 예비 HPLC에 의해 정제하고 트리플루오로아세테이트 염으로 분리하였다. 당해 염을 포화 중탄산나트륨 용액에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 유리 염기를 수득하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 3,4-디사이클로프로필-5-(1-페닐사이클로부틸)-4H-1,2,4-트리아졸(3-1)을 수득하였다; MS ESI(m/z) 280.2.

실시예 3의 다른 화합물을 상응하는 카복스아미드 및 아실 하이드라지드를 사용하여 본질적으로 동일한 과정에 따라 제조하였다. 아세토니트릴은 3-2의 제조에서 용매로 사용하였다. 화합물 3-19를 3-18의 합성에서 부산물로서 분리하였다. 널리 정립된 프로토콜을 사용하여 이들의 상응하는 메틸 에스테르 및 메틸아민으로부터 메틸 아미드를 제조하였다. 다른 아미드를 시약으로서의 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 및 공개된 과정을 사용하여 상업적으로 수득가능한 카복실산 및 아민으로부터 용이하게 제조하였다. 아실 하이드라지드의 제조는 과정 3A, 3B, 3C 및 3D에 기술되어 있다.

실시예 3에 대한 예비 HPLC 방법:

실시예 2에 기술된 과정을 사용하였다.

실시예 3에 대한 분석적 LC 방법:

사용된 과정은 실시예 2에 기술된 바와 동일하였다.

실시예 4

과정 4A

3-[1-(4-클로로페닐)-(Z)-3-(메톡시메톡시)사이클로부틸]-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(4-1) 및 3-[1-(4-클로로페닐)-(E)-3-(메톡시메톡시)사이클로부틸]-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(4-2)의 제조

수산화칼륨(2.57g)을 디메틸 설폭사이드(8.0㎖) 중에 용해시켰다. (4-클로로페닐)아세토니트릴(1.58g, 10.4mmol) 및 1,3-디클로로-2-(메톡시메톡시)프로판(1.993g)을 에틸 에테르(3㎖)에 용해시키고, 당해 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반한 수산화칼륨 용액에 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 빙냉수(5.5㎖)을 첨가하여 퀀칭시켰다. 혼합물을 에테르(30㎖)로 세척한 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 분리용 깔때기에 첨가하였고, 수성 층을 에테르(3 ×15㎖)로 추출하였다. 유기 층을 배합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 이성체(약 2:1)의 혼합물로서의 1-(4-클로로페닐)-3-(메톡시메톡시)사이클로부탄카보니트릴(1.28g)을 수득하였다.

니트릴(1.28g) 및 수산화칼륨(2.2g)을 에틸렌 글리콜(13㎖)에 용해시켰다.6시간 동안 198℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(15㎖)에 붓고, 에테르(2 ×20㎖)로 세척하였다. 수성 용액을 수성 염산으로 신중히 산성화하고 에테르(2 ×20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 배합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 갈색 오일로서의 생성물(0.9068g)을 수득하였다.

1-(4-클로로페닐)-3-(메톡시메톡시)사이클로부탄카복실산(0.9068g) 및 피리딘(0.40㎖)을 디클로로메탄(12㎖) 중에 용해시키고 -10℃로 냉각시켰다. 플루오르화시아누르산(1.0㎖)을 디클로로메탄(2㎖)에 용해시키고 반응 혼합물에 적가하였다. 30분 후, 반응물을 얼음(10㎖)을 함유하는 분리용 깔때기에 첨가하였다. 격렬하게 교반한 후, 디클로로메탄 층을 제거하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다.

조 산 플루오라이드를 아세토니트릴(3㎖)에 용해시키고 0℃에서 무수 하이드라진(140㎕), 트리에틸아민(1.0㎖) 및 아세토니트릴(15㎖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 10분 후, 반응을 HPLC/MS에 의해 완결하고 진공하에 건조시켰다.

일부 조 1-(4-클로로페닐)-3-(메톡시메톡시)사이클로부탄카보하이드라지드(456.1mg)을 무수 톨루엔(7㎖)에 용해시키고 8-메톡시-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로아조신(228㎕)과 혼합하였다. 당해 용액을 120℃로 3시간 동안 가열한 후 서서히 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트 →에틸 아세테이트 중 5% 메탄올 →에틸 아세테이트 중 10% 메탄올)에 의해 부분적으로 정제하여 각각 62:38 비율의 4-1 및 4-2 혼합물을 수득하였다. 이성체를 예비 HPLC에 의해 분리하고 이들의 트리플루오로아세테이트 염으로 분리하였다. 각각의염을 포화 중탄산나트륨 용액에 개별적으로 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 정제된 유리 염기 3-[1-(4-클로로페닐)-시스-3-(메톡시메톡시)사이클로부틸]-r-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(4-1) 및 3-[1-(4-클로로페닐)-트랜스-3-(메톡시메톡시)사이클로부틸]-r-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(4-2)를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 이소형, 4-1 및 4-2가 키랄 예비 HPLC(ChiralPak OD(Daicel Chemical Industries) 2 ㎝ x 25㎝ 칼럼, 20% 이소프로판올/헵탄, 6㎖/분)에 의해 보다 효과적으로 분리되었다; MS ESI(m/z) 376.2.

과정 4B

3-(4-클로로페닐)-시스-3-(5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)-사이클로부탄-r-올(4-3)의 제조

3-[1-(4-클로로페닐)-시스-3-(메톡시메톡시)사이클로부틸]-r-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(4-1)(53mg)을 디클로로메탄(1㎖)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 트리플루오로아세트산(0.2㎖)을 첨가하고, 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서의 3-(4-클로로페닐)-시스-3-(5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)-사이클로부탄-r-올(4-3)을 수득하였다.

3-(4-클로로페닐)-트랜스-3-(5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)-사이클로부탄-r-올(4-4)는 에피머성 출발 물질(4-2)을 사용하여 본질적으로 동일한 과정에 따라 제조하였다.

과정 4C

3-(4-클로로페닐)-3-(5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)사이클로부탄온(4-5)의 제조

알콜(4-3 및 4-4)의 혼합물(114.1mg)을 디클로로메탄(5㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(TPAP, 12.1mg) 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(60.4mg)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 3시간 후, 조 반응물을 직접적으로 실리카 겔 칼럼상에 첨가하고 정제하여(100% 디클로로메탄 →디클로로메탄 중 5% 메탄올 →디클로로메탄 중 10% 메탄올) 3-(4-클로로페닐)-3-(5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)사이클로부탄온(4-5)를 수득하였다; MS ESI(m/z) 330.1.

과정 4D

3-[1-(4-클로로페닐)-3-메틸렌사이클로부틸]-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(4-6)의 제조

3-(4-클로로페닐)-3-(5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)사이클로부탄온(4-5)(52mg)을 신선한 증류된 테트라하이드로푸란(2㎖)에 용해시켰다. 브롬화메틸트리페닐포스포늄(281mg)을 첨가한 후, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(KHMDS, 톨루엔 중 0.5M, 1.25㎖)을 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 조 생성물을 포화 중탄산나트륨 용액에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[1-(4-클로로페닐)-3-메틸렌사이클로부틸]-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(4-6)을 수득하였다; MS ESI(m/z) 328.2.

과정 4E

3-[1-(4-클로로페닐)-3,3-디플루오로사이클로부틸]-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(4-7)의 제조

3-(4-클로로페닐)-3-(5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)사이클로부탄온(4-5)(11.4mg)을 디클로로메탄(1㎖) 중에 용해시켰다. (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(DAST, 73㎕)을 첨가하고, 당해 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 당해 용액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(100% 디클로로메탄 →디클로로메탄 중 1% 메탄올 →디클로로메탄 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 3-[1-(4-클로로페닐)-3,3-디플루오로사이클로부틸]-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(4-7)을 수득하였다; MS ESI(m/z): 352.1.

과정 4F

3-[1-(4-클로로페닐)-트랜스-3-플루오로사이클로부틸]-r-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(4-8)의 제조

3-(4-클로로페닐)-시스-3-(5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)-사이클로부탄-r-올(4-3)(21.3mg)을 무수 디클로로메탄(1.5㎖) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(DAST, 80㎕)를 첨가하였다. 당해 용액을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 생성물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(100% 디클로로메탄 →디클로로메탄 중 1% 메탄올 →디클로로메탄 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 3-[1-(4-클로로페닐)-트랜스-3-플루오로사이클로부틸]-r-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(4-8)을 수득하였다.

3-[1-(4-클로로페닐)-트랜스-3-플루오로사이클로부틸]-r-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(4-9)은 에피머성 출발 물질(4-4)를 사용하여 본질적으로 동일한 과정에 따라 제조하였다.

과정 4G

3-(3-메틸-1-페닐사이클로부틸)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(4-10)의 제조

2-페닐아세토하이드라지드(1.01g)을 무수 톨루엔(11㎖) 및 8-메톡시-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로아조신(0.96㎖)의 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 60℃로 3시간 동안 가온하고 110℃로 밤새 가열하였다. 당해 용액을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 3-벤질-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신을 수득하였다.

3-벤질-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(287.6mg) 및 1-브로모-3-클로로-2-메틸프로판(140㎕)을 무수, 탈산소화된 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 당해 용액을 아르곤 대기하에 -40℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(KHDMS, 톨루엔 중 0.5M, 2.5㎖)을 적가하였다. 30분 후, KHDMS(2.5㎖) 중 제2 분취액을 첨가하였다. 추가로 30분 후, KHDMS(2.15㎖)을 다시 첨가하고, 당해 용액을 실온으로 서서히 가온하였다. 1시간 후, 반응물을 물로 퀀칭시키고 염수를 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 이성체의 약 1.2:1의 혼합물로서의 3-[1-(4-클로로페닐)-(Z)-3-(메톡시메톡시)사이클로부틸]-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(4-10)을수득하였다: MS ESI(m/z):296.2.

과정 4H

1-(4-클로로페닐)-트랜스-3-플루오로사이클로부탄-r-카보하이드라지드의 제조

(4-클로로페닐)아세토니트릴(14.04g)을 신선한 증류된 테트라하이드로푸란(250㎖)에 용해시키고 아르곤하에 -78℃에서 교반하였다[1]. 메틸 리튬(LiBr 복합체, 디에틸 에테르 중 1.5M, 62㎖, 1당량)을 반응 온도가 -66℃ 이하로 유지될 수 있도록 적가하였다. 당해 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였고 황색으로부터 암적색으로 변화되었다. 에피브로모하이드린을 적가하고 당해 용액을 추가로 90분 동안 교반하였다. 메틸 마그네슘 요오다이드(디에틸 에테르 중 3.0M, 31㎖)을 첨가하였고 실온으로 서서히 가온시키고 밤새 교반함에 따라 당해 용액이 담갈색으로 변하였다. 반응물을 물(75㎖)로 퀀칭시키고 5N 수성 염산(약 30㎖)을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 염수를 층이 분리될 때까지 첨가하였다. 유기 층을 수집하고 수성 층을 디에틸 에테르(2 ×50㎖)로 재추출하였다. 유기 층을 배합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다.

조 1-(4-클로로페닐)-3-하이드록시사이클로부탄-1-카보니트릴(시스:트랜스 이성체의 약 4.2:1 비율)을 디클로로메탄(150㎖)에 용해시키고 0℃에서 교반하였다. 피리딘(11.3㎖) 및 이어서 염화벤조일(10.8㎖)을 첨가하고 당해 용액을 실온으로 가온하고 2.5시간 동안 교반하였다. 추가로 피리딘(2㎖) 및 염화벤조일(2㎖)을 첨가하고 반응물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액에 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화암모늄으로 세척하고, 염화마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 적색의 오일로서 수득하였다. 2개의 이성체를 실리카 겔 크로마토그래피(25% 디클로로메탄/헥산 →33% 디클로로메탄/헥산 →50% 디클로로메탄/헥산 →100% 디클로로메탄)에 의해 분리하여 목적하는 3-(4-클로로페닐)-시스-3-시아노사이클로부틸 벤조에이트(18.63g)을 수득하였다.

3-(4-클로로페닐)-시스-3-시아노사이클로부틸 벤조에이트(6.42g)을 메탄올/테트라하이드로푸란(10㎖/20㎖)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 수산화리늄 일수화물(1.1g)을 물(10㎖)에 용해시키고 벤조에이트 용액을 첨가하였다. 10분 후, 고체 염화암모늄(약 2g)을 첨가하고 휘발성 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔여 수성 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 목적하는 사이클로부탄올을 수득하였다.

일부의 1-(4-클로로페닐)-시스-3-하이드록시사이클로부탄-r-카보니트릴(1.13g)을 무수 디클로로메탄 중에 용해시키고 0℃에서 교반하였다. (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(DAST, 1.43g)을 첨가하고 당해 용액을 40℃로 10시간 동안 가온하였다. 추가의 DAST(0.5㎖)을 첨가하고 당해 반응물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 당해 용액을 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨에 첨가하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 배합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔(10% 에틸 아세테이트/헥산 →20% 에틸 아세테이트/헥산 →25% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 신중하게 크로마토그래피 처리하여 1-(4-클로로페닐)-트랜스-3-플루오로사이클로부탄-r-카보니트릴(1.024g)을 수득하였다.

1-(4-클로로페닐)-트랜스-3-플루오로사이클로부탄-r-카보니트릴(1.65g)을 무수 톨루엔(30㎖) 중에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 디이소부틸알루미늄 수소화물(DIBAL, 헥산 중 1M, 9.4㎖)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하고, 당해 용액을 30분 동안 교반하였다. 당해 반응물을 5% 황산(2.5㎖)을 첨가함으로써 퀀칭시키고 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 당해 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 당해 패드를 에틸 아세테이트로 추출하고, 전체 여액을 물(20㎖)에 부었다. 층을 분리시킨 후, 수성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 배합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다.

조 알데히드를 t-부탄올/테트라하이드로푸란/2-메틸부트-2-엔(15㎖/5㎖/5㎖)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 나트륨 아염소산염(1.56g) 및 이수소인산나트륨(2.39g)을 물(7㎖)에 용해시키고, 격렬하게 교반한 용액에 첨가하였다. 80분 후, 휘발성 용매를 진공하에 제거하고 당해 혼합물을 수성 1N 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 당해 생성물을 에틸 아세테이트(3 ×30㎖)로 추출하였다. 당해 추출물을 배합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 목적하는 카복실산을 수득하였다.

1-(4-크롤로페닐)-트랜스-3-플루오로사이클로부탄-r-카복실산(5.68g)을 디클로로메탄/메탄올(40㎖/10㎖)에 용해시켰다. (트리메틸실릴)디아조메탄(15㎖, 헥산 중 2.0M)을 황색이 유지될 때까지 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 아세트산(2㎖)을 첨가하여 (트리메틸실릴)디아조메탄을 퀀칭시키고, 당해 용액을 농축시켜 메틸 1-(4-클로로페닐)-트랜스-3-플루오로사이클로부탄-r-카복실레이트를 수득하였다.

조 메틸 에스테르(5.8g)을 톨루엔(15㎖) 중에 용해시켰다. 무수 하이드라진(3.1㎖, 98.8mmol)을 첨가하고 반응물을 2일 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고 진공하에 톨루엔을 제거한 후, 당해 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서의 1-(4-클로로페닐)-트랜스-3-플루오로사이클로부탄-r-카보하이드라지드(4.82g)를 수득하였다.

과정 4I

반응식

3-[1-(4-클로로페닐)-트랜스-3-플루오로사이클로부틸]-4,5-디사이클로프로필-r-4H-1,2,4-트리아졸(4-11)의 제조

메틸 트리플루오로메탄설포네이트(84.1㎕)를 N-사이클로프로필사이클로프로판카복스아미드(93.0mg)에 첨가하였다. 2분 동안 65℃로 가온한 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 톨루엔(1㎖), 트리에틸아민(207㎕) 및 1-(4-클로로페닐)-트랜스-3-플루오로사이클로부탄-r-카보하이드라지드(108mg)을 메틸 N-사이클로프로필사이클로프로판카복스이미도에이트에 첨가하고 60℃에서 밤새 및 115℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 당해 용액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트 →에틸 아세테이트 중 1% 메탄올 →에틸 아세테이트 중 3% 메탄올 →에틸 아세테이트 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 3-[1-(4-클로로페닐)-트랜스-3-플루오로사이클로부틸]-4,5-디사이클로프로필-r-4H-1,2,4-트리아졸(4-11)을 수득하였다.

화합물 4-12 내지 4-15는 상응하는 카복스아미드 출발 물질 및 1-(4-클로로페닐)-트랜스-3-플루오로사이클로부탄-r-카보하이드라지드를 사용하여 본질적으로 동일한 과정에 의해 제조하였다.

실시예 4에 대한 예비 HPLC 방법:

사용된 예비 HPLC 방법은 실시예 2에 기술된 바와 동일하였다.

분석적 LC 방법은 실시예 2에 기술된 바와 동일하였다.

참조문헌

1. Jeffery,J.E.; Kerrigan, F.; Miller, T.K.; Smith,G.J.; Tometzki, G.B.; J.Chem.Soc., Perkin Trans 1,1996, (21), 2583-2589.

2. Fedorynski,M.; Jonczyk, A. Org Prep. Proced Int., 1995, 27(3), 355-359

3. Suzuki, H.; Tsutsui, H.; Kano, A.; Katoh, S.; Morita,T.; Matsuda, K.; libuchi, N.; Ogawa, M. Heterocycles, 1997, 45(9), 1657-61

본 발명의 특정 바람직한 양태를 본원에 상세히 기술한 반면, 다수의 대안적 양태가 본 청구항의 영역내에 속함을 숙고해야 한다. 따라서, 본 발명은 본원에 제공한 특정 양태보다 범위가 넓다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물.

화학식 I

상기 식에서,

A 및 B는 개별적으로 또는 함께 취할 수 있으며;

개별적으로 취할 경우, A는 할로, C_1-6알킬, OC_1-6알킬 또는 페닐(당해 알킬, 페닐 및 OC_1-6알킬의 알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다)을 나타내고; B는 H, 할로, C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, -SC_1-6알킬, C_2-6알케닐, 페닐 또는 나프틸(당해 알킬, 알케닐, 페닐, 나프틸 및 -OC_1-6알킬 및 -SC_1-6알킬의 알킬 부위는 할로, OH, CH₃O, CF₃및 OCF₃중에서 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의 치환된다)이며;

함께 취할 경우, A 및 B는 함께 (a) 1개 내지 3개의 할로 그룹, 및 1 내지 2개의 R^a그룹(여기서, R^a는 C_1-3알킬, OC_1-3알킬, C_6-10아르C_1-6알킬렌 또는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된 페닐을 나타낸다)으로 임의 치환된 C_1-4알킬렌, 또는 (b) C_2-5알칸디일을 나타냄으로써, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 환[당해 환은 임의로 1개의 이중 결합 또는 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며, 당해 3 내지 6원 환은 C_1-4알킬렌, 옥소, 에틸렌디옥시 또는 프로필렌디옥시로 임의 치환되며, 추가로 할로, C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬, C_1-3아실, C_1-3아실옥시, C_1-3알콕시, C_1-6알킬OC(O)-, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_1-3알콕시C_1-3알킬, C_1-3알콕시C_1-3알콕시, 페닐, CN, OH, D, NH₂, NHR^a및 N(R^a)₂(여기서, R^a는 위에서 정의한 바와 같다) 중에서 선택된 1개 내지 4개의 그룹으로 임의 치환된다]을 형성하고;

각각의 R¹은 H를 나타내거나 OH, 할로, C_1-10알킬, C_1-6알콕시 및 C_6-10아릴로 이루어진 그룹(당해 C_1-10알킬, C_6-10아릴 및 C_1-6알콕시의 알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로, OH, OC_1-3알킬, 페닐 또는 나프틸 그룹으로 임의 치환되며, 당해 페닐 및 나프틸은 할로, OCH₃, OCF₃, CH₃, CF₃및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환되며, 여기서, 당해 페닐은 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중에서 독립적으로 선택되거나, 함께 취해진 2개의 R¹그룹은 1개 내지 2개의 OH 그룹 또는 R^a그룹(여기서, R^a는 상기한 바와 같다)으로 임의 치환될수 있는 융합된 C_5-6알킬 또는 아릴 환을 나타내고;

R²및 R³는 함께 또는 개별적으로 취해지며,

함께 취해질 경우, R²및 R³는 (a) 1개 또는 2개의 이중 결합으로 임의 단절되고, O, S 및 N 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 융합된 5 내지 10원 비방향족 환을 형성하는 C_3-8알칸디일; 또는 (b) 융합된 6 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 그룹[당해 알칸디일 및 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 그룹은 1개 내지 6개의 할로 원자 및 OH, C_1-3알킬, OC_1-3알킬, 할로C_1-3알킬, 할로C_1-3알콕시 및 페닐(당해 페닐은 할로, C_1-3알킬, OC_1-3알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 그룹으로 임의 치환되며, 당해 C_1-3알킬 및 OC_1-3알킬의 C_1-3알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중 1개 내지 4개로 임의 치환된다]을 나타내고;

개별적으로 취해질 경우, R²는 (a) 1개 내지 6개의 할로 그룹 및 OH, OC_1-3알킬 및 페닐(당해 페닐은 할로, OCH₃, OCF₃, CH₃및 CF₃중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 그룹으로 임의 치환되며, 당해 OC_1-3알킬의 C_1-3알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 C_1-14알킬; (b) 1개 내지 3개의 할로, OH 또는 R^a그룹(R^a는 상기한 바와 같다)로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜; (c) 할로, OH 및 OC_1-3알킬(당해 OC_1-3알킬의 C_1-3알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 C_2-10알케닐; (d) CH₂CO₂H; (e) CH₂CO₂C_1-6알킬; (f) CH₂C(O)NHR^a(여기서, R^a는 위에서 정의한 바와 같다); (g) NH₂, NHR^a및 N(R^a)₂(여기서, R^a는 위에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R³는 C_1-14알킬, C_2-10알케닐, SC_1-6알킬, C_6-10아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴[당해 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 SC_1-6알킬 중 알킬 부위는 (a) R; (b) 1개 내지 6개의 할로 그룹 및 (c) OH, NH₂, NHC_1-4알킬, N(C_1-4알킬)₂, C_1-4알킬, OC_1-4알킬, CN, C_1-4알킬S(O)_x(여기서, x는 0, 1 또는 2이다), C_1-4알킬SO₂NH-, H₂NSO₂-, C_1-4알킬NHSO₂- 및 (C_1-4알킬)₂NSO₂(당해 C_1-4알킬 및 당해 그룹의 C_1-4알킬 부위는 페닐 및 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중에서 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의 치환되고; R은 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴{당해 그룹은 할로, C_1-4알킬, C_1-4알킬S(O)x-(여기서, x는 상기한 바와 같다), C_1-4알킬SO₂NH-, H₂NSO₂-, C_1-4알킬NHSO₂-, (C_1-4알킬)₂NSO₂-, CN, OH 및 OC_1-4알킬 중에서 선택된 1개 내지 4개의 그룹으로 임의 치환되며, 당해 C_1-4알킬 및 당해 그룹의 C_1-4알킬 부위는 1개 내지 5개의 할로 및 OH 및 OC_1-3알킬 중에서 선택된 1개의 그룹으로 임의 치환된다} 중에서 선택된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
제1항에 있어서, A 및 B를 개별적으로 취하며 각각이 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된 C_1-6알킬 그룹을 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, A 및 B를 함께 취하며 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 환[당해 환은 임의로 1개의 이중 결합 또는 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며, 당해 3 내지 6원 환은 C_1-4알킬렌, 옥소, 에틸렌디옥시 또는 프로필렌디옥시로 임의 치환되며, 추가로 할로, C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬, C_1-3아실, C_1-3아실옥시, C_1-3알콕시, C_1-6알킬OC(O)-, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_1-3알콕시C_1-3알킬, C_1-3알콕시C_1-3알콕시, 페닐, CN, OH, D, NH₂, NHR^a및 N(R^a)₂(여기서, R^a는 C_1-3알킬, OC_1-3알킬, C_6-10아르C_1-6알킬렌 또는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된 페닐이다) 중에서 선택된 1개 내지 4개의 그룹으로 임의 치환된다]을 형성하도록 하는 C_2-5알칸디일을 나타내는 화합물.
제3항에 있어서, A 및 B를 함께 취하며 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 할로, C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬, C_1-3알콕시, C_1-3알콕시C_1-3알킬, C_1-3알콕시C_1-3알콕시 및 페닐 중에서 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 임의 치환된 3 내지 5원환이 형성되도록 하는 C_2-4알칸디일 그룹을 나타내는 화합물.
제4항에 있어서, A 및 B를 함께 취하며 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 1개 내지 2개의 할로 그룹으로 치환된 3 내지 5원환이 형성되도록 하는 C_2-4알칸디일 그룹을 나타내는 화합물.
제5항에 있어서, 1개 내지 2개의 할로 그룹이 플루오로 그룹인 화합물.
제1항에 있어서, 2개의 R¹그룹은 H를 나타내고 하나의 R¹그룹은 OH, 할로, C_1-10알킬, C_1-6알콕시 및 C_6-10아릴로 이루어진 그룹(당해 C_1-10알킬, C_6-10아릴 및 C_1-6알콕시의 알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로, OH, OC_1-3알킬, 페닐 또는 나프틸 그룹으로 임의 치환되며, 당해 페닐 및 나프틸은 할로, OCH₃, OCF₃, CH₃, CF₃및 페닐 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환되며, 여기서, 당해 페닐은 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중에서 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, 하나의 R¹그룹은 H를 나타내고 2개의 R¹그룹은 OH, 할로, C_1-10알킬 및 C_1-6알콕시로 이루어진 그룹(당해 C_1-10알킬 및 C_1-6알콕시의 알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중에서 선택되는 화합물.
제8항에 있어서, 2개의 R¹그룹이 할로 또는 메틸을 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, R²를 R³와 개별적으로 취하고 R²가 (a) 1개 내지 6개의 할로 그룹 및 OH, OC_1-3알킬 및 페닐(당해 페닐은 할로, OCH₃, OCF₃, CH₃및 CF₃중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 그룹으로 임의 치환되며, 당해 OC_1-3알킬의 C_1-3알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 C_1-14알킬; (b) 1개 내지 3개의 할로, OH 또는 R^a그룹으로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜; (c) 할로, OH 및 OC_1-3알킬(당해 OC_1-3알킬의 C_1-3알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 C_2-10알케닐; (d) CH₂CO₂H; (e) CH₂CO₂C_1-6알킬; (f) CH₂C(O)NHR^a및 (g) NH₂, NHR^a및 N(R^a)₂로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, R^a는 C_1-3알킬, OC_1-3알킬, C_6-10아르C_1-6알킬렌 또는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, R²를 R³와 개별적으로 취하고 R²가 1개 내지 6개의 할로 그룹 및 OH, OC_1-3알킬 및 페닐(당해 페닐은 할로, OCH₃, OCF₃, CH₃및 CF₃중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 그룹으로 임의 치환되며, 당해 OC_1-3알킬의 알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 C_1-14알킬인 화합물.
제10항에 있어서, R²를 R³와 개별적으로 취하고 R²가 메틸 또는 사이클로프로필을 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, R³를 R²와 개별적으로 취하고 R³는 C_1-14알킬, C_2-10알케닐, SC_1-6알킬, C_6-10아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴[당해 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 SC_1-6알킬 중 알킬 부위는 (a) R; (b) 1개 내지 6개의 할로 그룹 및 (c) OH, NH₂, NHC_1-4알킬, N(C_1-4알킬)₂, C_1-4알킬, OC_1-4알킬, CN, C_1-4알킬S(O)_x(여기서, x는 0, 1 또는 2이다), C_1-4알킬SO₂NH-, H₂NSO₂-, C_1-4알킬NHSO₂- 및(C_1-4알킬)₂NSO₂-(당해 C_1-4알킬 및 당해 그룹의 C_1-4알킬 부위는 페닐 및 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중에서 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의 치환되고, R은 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴{당해 그룹은 할로, C_1-4알킬, C_1-4알킬S(O)_x-(여기서, x는 상기한 바와 같다), C_1-4알킬SO₂NH-, H₂NSO₂-, C_1-4알킬NHSO₂-, (C_1-4알킬)₂NSO₂-, CN, OH 및 OC_1-4알킬 중에서 선택된 1개 내지 4개의 그룹으로 임의 치환되며, 당해 C_1-4알킬 및 당해 그룹의 C_1-4알킬 부위는 1개 내지 5개의 할로 및 OH 및 OC_1-3알킬 중에서 선택된 1개의 그룹으로 임의 치환된다} 중에서 선택된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
제13항에 있어서, R³를 R²와 개별적으로 취하고 R³는 C_1-14알킬, C_6-10아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴[당해 그룹은 (a) R; (b) 1개 내지 6개의 할로 그룹 및 (c) OH, NH₂, NHC_1-4알킬, N(C_1-4알킬)₂, C_1-4알킬, OC_1-4알킬, CN, C_1-4알킬S(O)_x-(여기서, x는 0, 1 또는 2이다), C_1-4알킬SO₂NH-, H₂NSO₂-, C_1-4알킬NHSO₂- 및 (C_1-4알킬)₂NSO₂-(당해 C_1-4알킬 및 당해 그룹의 C_1-4알킬 부위는 페닐 및 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중에서 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
제13항에 있어서, R³를 개별적으로 취하며 R³가 메틸 또는 페닐로 임의 치환된 사이클로프로필; 할로, OH, OCH₃또는 OCF₃로 임의 치환된 페닐; 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐 및 디하이드로벤조푸라닐 중에서 선택된 헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴 그룹은 (a) R; (b) 1개 내지 6개의 할로 그룹 또는 (c) OH, NH₂, NHC_1-4알킬, N(C_1-4알킬)₂, C_1-4알킬, OC_1-4알킬, CN, C_1-4알킬S(O)_x-(여기서, x는 0, 1 또는 2이다), C_1-4알킬SO₂NH-, H₂NSO₂-, C_1-4알킬NHSO₂- 및 (C_1-4알킬)₂NSO₂-(당해 C_1-4알킬 및 당해 그룹의 C_1-4알킬 부위는 페닐 및 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중에서 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의 치환되고, R은 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴(당해 그룹은 할로, C_1-4알킬, OH, OC_1-4알킬 중에서 선택된 1개 내지 4개의 그룹으로 임의 치환되며, C_1-4알킬 및 당해 그룹의 C_1-4알킬 부위는 1개 내지 5개의 할로 그룹 및 OH 및 OC_1-3알킬 중에서 선택된 1개의 그룹으로 임의 치환된다)중에서 선택된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
제1항에 있어서, R²및 R³는 함께 취해지며, (a) 1개의 이중 결합으로 임의 단절되고, O, S 및 N 중에서 선택된 1개의 헤테로원자로 임의 단절되는 융합된 5 내지 10원 비방향족 환을 형성하는 C_3-8알칸디일; 또는 (b) 융합된 6 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 그룹[당해 알칸디일 및 방향족 모노사이클릭또는 바이사이클릭 그룹은 1개 내지 3개의 할로 원자 및 OH, C_1-3알킬, 할로C_1-3알킬, OC_1-3알킬, 할로C_1-3알콕시 및 페닐(당해 페닐은 할로, C_1-3알킬, OC_1-3알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 임의 치환되며, 당해 C_1-3알킬 및 OC_1-3알킬의 C_1-3알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된다) 중 1개 또는 2개의 그룹으로 임의 치환된다]을 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, R이 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴[당해 그룹은 1개 내지 4개의 할로 그룹 및 C_1-4알킬, C_1-4알킬S(O)_x-(여기서, x는 0, 1 또는 2이다), C_1-4알킬SO₂NH-, H₂NSO₂-, C_1-4알킬NHSO₂-, (C_1-4알킬)₂NSO₂-, CN, OH 및 OC_1-4알킬 중에서 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의 치환되며, 당해 C_1-4알킬 및 당해 그룹의 C_1-4알킬 부위는 1개 내지 3개의 할로 그룹 및 OH 및 OC_1-3알킬 중에서 선택된 1개의 그룹으로 임의 치환된다] 중에서 선택된 화합물.
다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는이의 염 또는 용매화물.
제18항에 있어서, 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물.
제18항에 있어서, 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물.
제18항에 있어서, 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물.
제18항에 있어서, 화학식의 화합물 또는 약제학적으로허용되는 이의 염 또는 용매화물.
약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 제1항에 따르는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
치료를 필요로 하는 포유동물 환자에 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 고혈당증, 당뇨병 또는 인슐린 내성을 치료하는 방법.
치료를 필요로 하는 포유동물 환자에 항당뇨병성 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 인슐린 비의존형 당뇨병을 치료하는 방법.
치료를 필요로 하는 포유동물 환자에 비만 치료에 유효한 양의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 비만을 치료하는 방법.
치료를 필요로 하는 포유동물 환자에 X 증후군의 치료에 유효한 양의 제1항에 따르는 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 상기 환자에서 X 증후군을 치료하는 방법.
치료를 필요로 하는 포유동물 환자에 지질 장애의 치료에 유효한 양의 제1항에 따르는 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 상기 환자에서 이상지질혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 고 LDL로 이루어진 그룹 중에서 선택된 지질 장애를 치료하는 방법.
치료를 필요로 하는 포유동물 환자에 죽상경화증의 치료에 유효한 양의 제1항에 따르는 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 상기 환자에서 죽상경화증을 치료하는 방법.