TWI311589B - Process for producing optically active propoxyaniline derivatives - Google Patents
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Description
A7 B7 1311589 五、發明説明(1 ) 技術範疇 本發明係關於一種在製造抗菌性化合物上有用之光學活 性丙氧基苯胺衍生物及其之中間體之製造方法。 背景技術 已知S-(-)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌啡)-7-酮基-2,3-二 氫-7H- p比咬并[l,2,3-de][l,4]苯并 p号畊-6-缓酸(8-(-)-9-fluoro-2,3 - dihydro-3-methyl -10-(4-methyl- l-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][ 1,4]benzoxazine-6-carboxy acid , Levofloxacin,LVFX,特開昭62-252790號公報)為優異之 合成抗菌劑。式(V)表示之化合物(以下以化合物(V)表示, 以其他編號表示之化合物亦以同樣方式表示):
(式中,X1及X2各獨立表示鹵素原子)可以做為該合成抗菌 劑之製造中間體,已知其可用下述之製造法製造(特開平 1-250369號及特開平2-723號公報)。
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A7 B7 1311589 五、發明説明(2 ) FI> FX1 °; ’’"ΟΤΉΡ (D) 一) /'ΌΗ /"OH (V) 亦即,化合物(V),藉由將市售之乳酸酯之羥基用四氫 p比喃基(tetrahydropyranyl)保護,然後將得到之化合物(A) 用氫化鋰鋁還原,得到化合物(B),將該化合物(B)及化合 物(C)用氫化鈉處理,得到化合物(D),之後除去四氫吡喃 基以及還原硝基而合成。 但是,為化合物(A)之原料之乳酸酯之中,便宜且容易 獲得者,光學純度為約97%,不適合做為要求99°/。以上高 光學純度之左旋歐氟沙星(Levofloxacin)之原料。 因此,亦曾開發不使用乳酸酯之其他化合物(B)製造方 法(特開平2-265701)。又,還原時使用之氫化鋰鋁由於安 全之顧慮難以大量取用。再者,在上述製造方法中,步驟 數目比較多。更且,曾報告除去四氫吡喃基時伴隨消旋化 (S.Chladek, Chem. Ind. (London), 1719 (1964)) ° 因此,檢討使用將化合物(A)之四氫p比喃基改為爷基之 化合物((R)-2-苄氧基丙酸酯)。但是,(R)-2-苄氧基丙酸 酯,從前只能獲得光學純度約為97%者。然而做為醫藥之 左旋歐氟沙星(Levofloxacin)要求所謂99%以上之高光學純 度,而在中間步驟又難以提高光學純度,所以約97%光學 純度之(R)-2-苄氧基丙酸酯不適合做為左旋歐氟沙星之原 料。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1311589
因此期望開發解決此等課題之方法。 及::L之I的係提供一種光學活性丙氧基苯胺衍生物以 :可做為_之左旋歐敦沙星之便宜有效製造方法以及 其之中間體之製造方法。 再者’本發明提供-種有s旨不對稱水解能力之酵素,且 :由將有醋不對稱水解能力之微生物之菌體在高壓下碎 然後用陰離子層析、疏水㈣,及陰離子層析接續純 化而得到。 發明之揭示 本發明者深人檢討之結果發現藉由將為外消旋體之乳酸 酯用具有酯不對稱水解能力之酵素等處理,一方面可以特 隸水解光學異構體之㈣分,另—方面藉由㈣從該水 解侍到之化合物做為中間體’可以用比先前技術便宜且短 之步驟製造光學活性丙氧基苯胺衍生物。^發現藉由將 醋不對稱水解反應生成之不要的光學異構體外消旋化,可 以再循環回基質中。藉由此等認識發現可以高效率製造光 學純度高之左旋歐氟沙星’本發明至此於焉完成。 亦即,本發明係關於式(I-a)表示之光學活2化合物之製 造方法:
Me
0-a) (式中R1及R2如下述);其特徵為從式⑴表示之化合物 -6 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1311589 五、發明説明 A7 B7
OR*·
Me-^COjR1 (式中R1為碳數1至6之院基’ R2為羥基之保護基)用具有醋 不對稱水解忐力之酵素,或者具有酯不對稱水解能力之微 生物之培養液、該微生物菌體或該微生物菌體處理物處理 後之反應液中單離採取。 本發明係關於式(V)表示之化合物之製造方法:
叫 (V) Me ΌΗ (式中X1及X2如下述);其特徵為從式⑴表示之化合物
⑴
Me CC^R1 (式中R1及R2與上述者相同)用具有酯不對稱水解能力之酵 素,或者用具有酯不對稱水解能力之微生物之培養液、該 微生物菌體或該微生物菌體處理物處理後之混合液中單= 採取’得到式(I_a)表示之光學活化合物: OR* (I-a)
Me CO〆
1311589 五、發明説明(5 (式中R及R與上述者相同);將該化合物 媒中,於一級醇類在力τ 1 )在非%系溶 到綱表示之光學活性化合物·· “物處理’得
Me〆"^
CH,〇H («) (式中R2與上述者相同、.收αw 示之化 J),將该化合物(π)與式(III) 合物用鹼處理: "NO, m X3 (式中X1,X2及X3各獨立表示虜素原子) 之光學活性化合物: ;得到式(IV)表 X2,丫 'N〇2 (IV)
Me OR^ (式中,R,X及X2與上述者相同);然後同時進行該化合 物(iv)之硝基變換為胺基以及R2之脫離,而得到式化合 物 法: 再者,本發明提供一種式(XII)表示之化合物之製造方 -8 - 本紙張趸度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公爱)
五、發明説明(6 !311589
(ΧΠ) (式中,X1如下述);其特徵為從式⑴表示之化合物:
Me
(0 (式中R1為碳數1至6之烷基,以及R2為羥基之保護基)用具 有酯不對稱水解能力之酵素,或者用具有酯不對稱水解能 力之微生物之培養液、該微生物菌體或該微生物菌體處理 物處理後之混合液中單離採取,得到式(I_a)表示之光學活 化合物:
(I-a) (式中R1及R2與上述者相同);將該化合物(I_a)在非醇系溶 媒中,於一級醇類存在下’用硼氫化金屬化合物處理’,' 得 到式(II)表示之化合物:
Me OR2
(Π) ch2oh (式中R2與上述者相同);將該化合物(Π)與式(ΙΠ)表示之化 合物用鹼處理: -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210X297公釐) 1311589 五、發明説明(7 ) A7 B7
⑽ (式中X1,X2及X3各獨立表示鹵素原子);得到式(IV)表示 之光學活性化合物:
Me’ OR (式中,R2,X1及X2與上述者相同);然後同時進行該化合 物(IV)之硝基變換為胺基以及R2之脫離,得到式(V)表示之 化合物:
NH2 (V) (式中,X1及X2與上述者相同);使該化合物(V)與式(VI)表 示之化合物: /COOR3 Y—CH=C、 4 ㈣ COOR4 (式中,Y為碳數1〜6之烷氧基、鹵素原子或二(CkG烷基) 10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) A7 B7 1311589 五、發明説明(8 ) 胺基,以及R3及R4各獨立為碳數1〜6之烷基)反應,得到式 (VII)表示之化合物:
(式中,X1,X2,R3及R4與上述者相同);使該化合物(VII) 與磺醯化合物反應,得到式(VIII)表示之化合物:
(VIII) (式中,R5為可有取代基之烷磺醯基或可具有取代基之芳 磺醯基,以及X1,X2,R3及R4與上述者相同);將該化合 物(VIII)在鹼性條件下閉環,得到式(IX)表示之化合物: r3ooc ,coor4
(IX) (式中,x1,x2,r3及r4與上述者相同);將該化合物(IX) 於硼化合物存在下或未存在下加熱,得到式(X)表示之化 合物: -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1311589
",R表不具有碳數1〜6之烷基或BZ2 (其中,Z為鹵素 ,、子、Cl_C6烷氧基或^·^7烷羰氧基);以及X1及X2與上述 者同)’使該化合物(乂)與4_曱基哌畊反應,得到式 示之化合物:
(式中X及R與上述者相同);繼而水解,得到式(X 示之化合物。 再者’本發明提供一種具有醋不對稱水解能力之酵素, 其藉由將具有自旨不對稱水解能力之微生物之g體在高壓下 :裂’然後用陰離子層#、疏水層析’及陰離子 純化而得到。 Λ 實施本發明之最佳形態 酵素 生物
至I 本發明為將從化合物⑴用具有酯不對稱水解能力之 或用具有酯不對稱水解能力之微生物之培養液、該微王 ,體或該微生物菌體處理物處理後之混合液中單離採取 得到之化合物(I_a)用硼氫化金屬化合物處理,繼而將得 之化合物⑴)與化合物(111)於鹼存在下處理,得到化人彩 -12- A7 B7 1311589 五、發明説明(1〇 ) (IV),該化合物(IV)藉由還原反應可以單步驟衍生為具光 學活性之丙氧基苯胺衍生物(V),然後從該化合物(V)製造 可做為抗菌劑之化合物(XII)。 依照本發明,從化合物(I)轉變為化合物(XII)之反應流 程圖如下文所示。
-13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) A7 B7 1311589 五、發明説明(11 ) 對於反應步驟中之取代基加以說明。 X1 ’ X2及X3各獨立為鹵素原子,鹵素原子以氟原子為較 佳。 R1,R3及R4包含直鏈狀、分枝狀及環狀之任一者之烧 基,以碳數1至ό為較佳’以曱基、乙基及異丁基為特佳。 R2為羥基之保護基。該保護基可為通常使用者。例如, (取代)烷氧羰基類、(取代)芳氧羰基類、(取代)醯基類、 (取代)烷基類、(取代)烯基類、(取代)芳烷基類、以及被烧 基或务燒基(彼等可相同或相異)取代之曱石夕烧基類[在本說 明書中’所謂「取代」意指「可有取代基」]。具體而 言,為第三丁氧幾基、2,2,2_三氯乙氧羰基等(取代)炫氧羰 基類;苄氧羰基、對甲.氧基苄氧羰基、對硝基芊氧艘基等 (取代)芳基氧羰基類;乙醯基、甲氧乙醯基、三氟乙醯 基、氯乙醯基、特戊醯基、曱醯基及笨曱醯基等(取代)醯 基類;第三級丁基、烤丙基(丙稀基)、苄基、對硝基爷 基、對曱氧基苄基、三苯基甲基及苯乙基等(取代)炫基 類、(取代)烯基類或(取代)芳烷基類;曱氧甲基、第三級 丁氧曱基、四氫ρ比"南基、2,2,2-三氯乙氧曱基等喊類;三 曱矽烷基、異丙基二曱基矽烷基、第三級丁基二甲基石夕烧 基、三苄基矽烷基、第三級丁基二苯基矽烷基等取代曱石夕 烷基類。以上之保護基之中’ R2較佳為可以在還原條件下 除去者’具體而言,以(取代)芳烷基為較佳,以有节基構 造之(取代)芳烷基為更佳,以苄基為特佳。 R為取代燒項酿基或(取代)芳項醯基,以碳數為1〜6之 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(21〇χ 297公釐) A7 B7 1311589 五、發明説明(12 ) 烷磺醯基或取代苯磺醯基為較佳。其中,以曱磺醯 對-曱苯磺醯基為特佳。 哭 土及 R6為CVC6烷基或BZ2 (其中z為鹵素原子、c丨_C6烷 或CrC7烷羰氧基),碳數丨〜6之烷氧基例如為曱氧基、乙^ 基、異丙氧基及第三丁氧基等。做為鹵素原子者:礼 與上述X1,X2及X3相同者。Γ Γ、产#笛I , ' 為 有C2_C7烷紅虱基例如為乙醯急 基、丙醯氧基及丁醯氧基等。其中R6以BF2為特佳。 Y為碳數1〜6之烷氧基、齒素原子或二(Ci C6 基,但以碳數卜6之烷氧基為較佳,以甲氧基及乙氧基I 特佳。 土 又,在上述步驟圖中,雖然只顯示單方異構體之掣去 但化合物(I-a)之立體配置若使用相反者,可以同樣地i成 另一方異構體。又,若利用化合物(1),亦可以得到化: (V)之外消旋體' 13 以下’將詳述本發明之每一步驟。 步驟(a) 步驟(a)為將化合物⑴藉由用具有醋不對稱水解能力之 酵素,4者用具有醋不對稱水解能力之微生物之培養液, 該微生物菌體,或該微生物菌體處理物處理而得到化合物 (I-a)之步驟。 口 首先,將化合物⑴懸浮於適當的緩衝液中,繼而加入酵 素’微生物之培養液’該微生物菌體或該微生物菌體處理 物並攪拌而處理。反應所用之酵素只要具有醋不對稱水解 能力’將無特殊限^。做為酵素者,例如可為來自微生
1311589 A7 _______B7 五、發明説明(13 ) 物、動物及植物之市售酵素製劑。 本發明所用之酵素,以脂肪酶為較佳。脂肪酶可為被固 定化者。 又’做為微生物者例如為分支孢子菌(clad〇sp〇rium) 屬、腐化米黴菌(Absidia)屬、矮黴(Nannizzia)屬、麴菌 (Aspergiilus)屬、根黴(Rhiz〇pus)屬及白黴菌(Muc〇r)屬等黴 菌;對孢子囊菌(Zygoascus)屬、念珠菌(Candida)屬及啤酒 酵母菌(Saccharomyces)屬等酵母;或者芽孢桿菌(BaciUus) 屬、微桿菌(Microbacterium)屬、微球菌(Micr〇c〇ceus)屬、 假單孢桿菌(Pseudomonas)屬、棒桿菌(c〇rynebacterium)屬 及鏈黴菌(Streptomyces)屬等細菌。在此等微生物中以細菌 為較佳,以芽孢桿菌屬或微桿菌屬為更佳,以蠟狀芽孢桿 菌(Bacillus cereus)或薰衣草狀微桿菌(Micr〇bacterium laeVanif0rmas)為最佳,以蠟狀芽孢桿菌Dsc〇〇〇7、蠟狀芽 孢桿菌ATCC14579,或者薰衣草狀微桿菌IF〇14471為特 佳。 再者,做為此等微生物菌體處理物者,例如為微生物菌 體碎裂物及彼等之純化品。 在本發明中,從反應效率之觀點言之’以從此等微生 物,尤其是細菌類菌體純化之酵素為較佳。此等純化之酵 素,以將菌體在高壓下碎裂,然後用陰離子層析、疏水層 析,及陰離子層析接續純化而得到者為特佳。又,酵素之 純化程度’可為顯示期望活性之程度。 又,此等純化酵素,可為如上述處理菌體而得者,亦可 -16- ;紙張尺纽财目S家料(CNS) A4規格(2lGX297公釐) 1311589 發明説明(14 為藉由重組dNA技術在大腸g等其他 重組dna技術得到酵素,例如可採取下述者二由 將上述之純化酵素逆向層析以進—步止— 胺基酸序列’根據該胺基酸序列繁探’缺定蛋白質之 ,段選殖-不對稱水解酵本=體: 幅’調製重組質胃’導入大腸菌等,以及 α養該大腸產等,可以得到目的酵素。 ==,將下述化合物⑴中之一光學異構 分選擇性水解: 0R“ Me^^^CO^R1 OR2 (I) (式中,R1及R2與上述者同y生成化合物(i_b): OR人 co2n α-b) 與上述者同);然後將未反應之化合物(I_a)從混 合液中單離: OR2 1 a-a) mr co^1 (式中’ R1及R2與上述者相同)。亦即,在該混合液中加入 乙酸乙S旨及氣仿等有機料錢拌。#由分液等處理,可 以單離得到化合物(I_a)。又,處理利之酵素及菌體等, 在化合物(I-a)萃取前’可以藉由過濾等除去。 此等水解及單離之處理溫度,雖然 範圍内,但以抑至帆為較佳。又,處理= -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1311589 A7 B7 五、發明説明(15 ) 在4至9之範圍内,以在6至8之範圍内為較佳。處理時間可 在1小時至7曰之範圍内,以在1小時至3〇小時之範圍内為 較佳。處理液中化合物⑴之濃度,通常重量比在0.1%至 10%之範圍内,以在〇 5%至5%之範圍内為較佳。酵素、 微生物之培養液、該微生物菌體及該微生物菌體處理物之 使用篁雖無限定,但以乾燥重量計,相對於化合物(I)之重 量比宜為0.05倍至〇·5倍。 又’從反應混合物分離之化合物(I_b),於酯化後可進行 外消旋化反應。然後再付諸於酯不對稱水解反應而被再利 用。 步驟(b) 步驟(b)為將化合物(I_a)在非醇類溶媒中,於一級醇類存 在下,用硼氫化金屬化合物處理而得到化合物(π)。 做為硼氫化金屬化合物者,例如為硼氫化鈉' 硼氫化 鐘、硼氫化鈣、硼氫化鉀、硼氫化鋅、硼氫化鎂及氰基硼 風化鈉等。此等之中,以蝴氫化鈉為較佳。棚氮化金屬化 合物之使用量,可為化合物(I_a)之丨至5倍莫耳,以約丨^至 2倍莫耳為較佳。 做為溶媒者,例如為正己院、正戊燒、環己院及環戊烧 等烴系溶媒;苯、曱苯及二甲苯等芳香族烴系溶媒;乙 醚、異丙喊(IPE)、甲基第三丁基喊(mtbe)及四氫咬喃 (THF)、二曱氧基乙^,心二㈣等容媒;氯仿、二 氣甲院及1,2-二氯乙燒(EDC)等齒化烴系溶媒。此外,例 如可為水及乙酸乙醋等。此等溶媒可以單獨使用或將複數 -18-
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種組合使用。此等溶媒之中,以曱苯及 糸》容媒為較佳。 二曱苯等芳香族 烴 -級醇類,雖無特殊限定,但以曱醇為較佳。—級醇類 之使用量可為化合物(I_a)之3至15倍莫耳,以 耳為較佳。 倍莫 反應溫度雖然隨使用之溶媒而異,但通常為_ 7 8。〇至溶 媒之济點’以1(TC至溶媒之沸點為較佳。反應時間可^ 至24小時,以2至16小時為較佳。 ‘ 步驟(c) 步驟(0為藉由將化合物(11)在溶媒中,於鹼存在下處理 而得到化合物(III)之步驟。 _關於溶媒’彳以使用各種溶媒’例如正己院及正戊烧等 烴系溶媒;苯、曱苯及二曱苯等芳香族煙系溶媒;甲醇、 乙醇、丙醇、異丙醇(IPA)、正丁醇及第三級丁醇等醇系 溶媒;乙域、異㈣(IPE)、甲基第三丁基喊(MTBE)、四 氫吱喃(THF)、二曱氧基乙烧及认二化等⑽系溶媒;二 曱基甲醢胺(DMF)及二曱基乙醯胺(DMAc)等酿胺系溶媒; 氣仿、二氣甲烷及U2-二氣乙烷(EDC)等南化烴系溶媒。 此外,例如可為水、乙冑、乙酸乙§|及丙酮等。此等溶媒 可以單獨使用或將複數種組合使用。此等溶媒之中,以甲 苯及二甲苯等芳香族烴系溶媒為較佳。 反應溫度隨鹼之種類及使用之溶媒而異,但通常為_78t: 至溶媒之沸點,以-1 〇它至溶媒之沸點為較佳。 做為鹼者,可以使用有機鹼及無機鹼之任一種,舉例言 -19-
A7 B7 1311589 五、發明説明(17 ) 之,驗金屬或驗土類金屬,例如納、鉀、鐘、鎮及妈等之 氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽及烷氧化物等;氫化鈉、氫 化鉀及氫化鋰等金屬氫化物;正丁基鋰、甲基鋰、二異丙 胺化鋰等烷基鋰試藥;三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等三級 胺類’此外,亦可以使用1,8-二氮雜雙環[5.4.0] 7-十一碳 烯(DBU) ' 1,8-二氮雜雙環[4_3.0] 5-壬婦(DBN)、二甲基笨 胺及N-甲基嗎〃林等雜環化合物。此等驗之中,以碳酸鉀等 鹼金屬或鹼土類金屬之礙酸鹽,氫氧化鉀等鹼金屬或驗土 類金屬之氫氧化物’或者第三丁氧化鈉及第三丁氧化卸等 驗金屬烷氧化物為較佳。又’可以將碳酸鉀等鹼金屬或驗 土類金屬之碳酸鹽與氫氧化鉀等鹼金屬或鹼土類金屬之氯 氧化物組合使用。鹼之使用量通常為化合物(ΙΠ)之莫耳數 之0.1至15倍莫耳,以約1至5倍莫耳為較佳。 又,可以在促進反應用之四丁基銨溴化物、芊基三乙基 銨氣化物等四級銨鹽,碘化鉀及碘化鈉等鹼金屬或鹼土類 金屬之蛾化物及冠狀驗(crown ether)等存在下進行反應 步驟(ch 步驟(d)為藉由還原反應同時進行化合物(IV)之硝基變換 為胺基及R2之脫保護,以得到化合物(v)之步驟。 、 還原反應iff可藉由氫化法等進行1如^列舉 存在下之接觸氫化法’财法可以使用之觸媒被 :用之金屬觸媒4等之中’以㈣、 :: 為較佳。 *化鈷 關於溶媒,若為不會抑制反應者,將無特殊限制,做為 -20-
1311589 A7 B7 五、發明説明 經系者,例如為正己&、正戊院、苯、甲苯及 做為醇系者,例如為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇(ι '正-丁醇及第三級丁醇等。做為醚系者,例如為 ”丙喊(IPE)、甲基第三丁基趟(MTBE)、四氫吱。南(τ 、 -曱氧基乙烷及M_二噚烷等。做為醯胺系者,例如為二 =曱醯胺(DMF)及二曱基乙醯胺(DMAc)等。做為_化煙 '、者,例如為氣仿、二氣曱烷及12_二氣乙烷(EDc)等。 此外’例如可為水H乙酸乙醋及丙_等。 可=單獨使用,或將複數種組合使用。此等溶媒之中,以 曱=、乙醇、丙醇及異丙醇(IPA)等醇系溶媒甲笨及二 曱苯等芳香族烴系溶媒,或者此等與水之混合溶媒為: 佳。 做為氫源者’除氫氣之外’可以使用曱酸銨。曱酸銨之 量可為化合物(IV)之莫耳數之1至15倍莫耳,以約2至5倍莫 耳為較佳。 、 反應溫度隨鹼之種類及使用之溶媒而異,但通常為_78它 至溶媒之沸點,以室溫至80t為較佳’反應時間可為丨至 24小時,以在2至16小時之範圍内為較佳。 步驟(e) 步驟(e)為將化合物(V)與式(VI)之亞曱基丙二酸酯化合 物反應’已得到化合物(VII)之步驟。 σ 所用之亞甲基丙二酸酯化合物(VI)例如為乙氧基亞曱基 丙一酸二乙酯及甲氧基亞甲基丙二酸二甲醋等。 該反應,舉例言之,藉由使用相對於化合物(V),較佳 -21 -
1311589 A7 B7 - _ 五、發明説明(19 ) 等莫耳以上之亞甲基丙二酸酯化合物(νι),在無溶媒中將 兩者加熱至約100〜18(TC並攪拌,或者在適當的溶媒中加 熱回流而實施。 此時之溶媒,若對於反應無不良之影響,將無特殊限 疋’例如苯、甲苯、二甲苯'正己烷、環己烷及正戊烷等 系溶媒;曱醇、乙醇'丙醇類及丁醇類等低碳醇類;乙 喊、四氫咬喃、二噚烷及1,2_二甲氧基乙烷等醚類;N,N_ —甲基甲醯胺、N,N-二曱基乙醯胺&N_甲基_2_吡咯啶酮 等酿胺類;二曱基亞颯及環丁颯等非質子性極性溶媒 等。在使用溶媒之場合,反應可在溶媒之沸點以下之溫度 實施。 步驟(f) 步驟(f)為將化合物(VII)與磺醯化合物反應,得到化合 物(VIII)之步驟。 所用之磺醯化合物例如為對甲苯磺醯氯、甲磺醯氣及氯 曱烷磺醯氣等。 ' 反應較佳在鹼存在下進行,關於該鹼,可以例示三乙 胺、三丁胺及N,N-二異丙基乙胺等三級烷胺類;N,N_二曱 基苯胺及N,N-二乙基苯胺等二烷基苯胺類;吡啶、N,N_二 曱胺基吡啶及N-曱基嗎啉等雜環胺類;以及j,8_二氮雜 環[5.4.0]十一烯。 a ” 使用溶媒之場合’期望為非質子系之溶媒,例如可為乙 喊、四氫咬喃、二,号院u,2_二甲氧基乙烧等鱗類 二甲基甲醯胺及Ν,Ν-m醯胺及N_曱基_2”比咯咬嗣 -22- i紙張尺度適用中國画家標準(CNS) A4規格 1311589
等酿胺類;二氣甲&、氣仿及h2.二氯乙烧等。反應溫度 以約0〜100°c為較佳。 、 步驟(g)為將化合物(VIII)在鹼性條件下閉環,得到化合 物(IX)之步驟。 口 所用之鹼可為無機鹼與有機鹼之任一者,無機鹼例如為 氫氧化m氧化鈉及氫氧化鉀等金屬氫氧化物;碳酸 鋰、碳酸鈉及碳酸鉀等金屬碳酸鹽;碳酸氫鈉及碳酸氫鉀 等金屬碳酸氫鹽類。有機鹼例如為三乙胺、三丁胺、N N_ 二異丙基乙胺等三級烷胺類;N,N.二曱基苯胺及n,n_二’乙 基苯胺等二烷基苯胺類;吡啶、N,N_二甲胺基吡啶及…甲 基嗎啉等雜環胺類;曱氧化鈉、乙氧化鈉、異丙氧化鈉及 第二丁氧化鉀等鹼金屬烷氧化物;此外,亦可為丨8_ _氮 雜雙環[5.4.0]十一烯及沁苄基三曱基銨氫氧化物等。 反應溶媒例如為曱醇、乙醇、丙醇類及丁醇類等低碳醇 類;G喊、四氫呋喃、二嘮烷、I2·二甲氧基乙烷、2-甲 氧基乙基喊及乙二醇·乙醚等醚類;N,N_:曱基甲酿胺、 N,N-二曱基乙醯胺、Ν·曱基_2_吡咯啶酮等醯胺類;二曱 基亞砜及環丁砜等非質子性極性溶媒等。 反應可在室溫至150°C之範圍内實施。 又,該在該閉環反應中,加入碘化鉀、碘化鈉及冠蜓等 做為反應促進劑將有效,該反應促進劑之加入量為丙^ 苯化合物之1/20當量或以上。 氧基 步驟(h) -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS> A4规格(210X 297公釐) 1311589 A7 B7 五、發明説明(21 ) 步驟(h)為將化合物(IX)在硼化合物存在下或不存在下加 熱’得到化合物(X)之步驟。 反應若在删化合物不存在下進行,則可以得到式(X) 中,R為C^-C6烷基之化合物。另一方面,反應若在硼化 合物存在下進行,可以得到式(χ)中R6為BZ2之化合物。硼 化合物,具體而言,例如為三氟化硼.四氫呋喃錯合物、 三氟化硼.乙醚錯合物。 於硼化合物不存在下之反應,較佳在聚磷酸等溶媒中, 於100°c〜200t加熱而進行。於硼化合物存在下之反應, 較佳在無水乙酸及無水丙酸等溶媒中,加入三氟化硼四 氫呋喃錯合物或三氟化硼.乙醚錯合物等,於15〇。〇〜2〇〇1 加熱而進行。 步驟Π) 步驟⑴為化合物(X)與4_甲基哌畊反應,得到化合物(χι) 之步驟又,在式(X)中R5為CVC:6跪基之場合,較佳在驗 性或酸性條件下水解生成羧酸後,與4_甲基哌_反應。 反應較佳在鹼存在下進行。該鹼可為無機鹼,亦可為有 機,,做為無機鹼者,例如為鹼金屬或鹼土金屬之碳酸鹽 及碳酸氫鹽等。做為有機鹼者,例如為三烷胺或含氮雜環 化合物。具體而言,為三乙胺、三丁胺及乙基二異丙基胺 等亦可為4_甲基嗎啉及二甲胺基吡啶等;再者,亦可以 使用過量之4-甲基喊,井並兼用驗。在該反應中,可以使用 一甲基亞楓做為溶媒。 步驟m -24 -
1311589 A7 ________B7 五、發明説明("""22) ~~ ' ~ 步驟⑴為將化合物(XI)水解,得到化合物(χπ)之步驟。 該水解反應’例如藉由在鹼存在下,於質子性溶媒中加 熱而進行。例如可以例示在醇溶媒中,於三烷胺存在下加 熱之條件,具體而言,在乙醇中,於三乙胺存在下加熱攪 拌。 …、 式(XII)中’ X1為氟原子之化合物為左旋歐氟沙星 (Levofloxacin) 0 實施例 以下,雖列舉實施例及參考例更具體地說明本發明,但 本發明非限定於此。 又得到之化合物之光學純度(% )係用HPLC或GC測定。 得到之化合物之絕對配置,藉由與其他途徑合成之已知 絕對配置之樣品比較而決定。 實施例1 . 氣丙酸乙酷 將2-苄氧丙酸乙酯(3〇〇 mg)懸浮於〇 1 μ磷酸緩衝液 (pH 6.5)(30 ml)中,加入精製級之脂肪酶(生化學工業公司 製’ ό mg)並於30°C攪拌24小時。在反應液中加入乙酸乙 酯,藉由經矽藻土過濾除去變性蛋白質,再用1 N氫氧化 鈉水溶液調整至pH 7.0後’分液萃取。將有機層用5%碳酸 氫納水溶液洗淨’然後用無水硫酸鈉乾燥。藉由餾去溶 媒’件到油狀之標題化合物(1 〇2 mg,約9 8.8 % )。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.30 (3Η, t, J = 6.8 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.05 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.22 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.23 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.67 (1H, -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1311589 A7 Γ________ Β7 五、發明説明( ~— d, J = 11.7 Hz), 7.23-7.42 (5H, m) 實施例2 : 基」-丙^ 於40°C,將硼氫化鈉(21 8 mg)懸浮於〇 8 ml甲笨中,在 該溶液中,加入在實施例i中得到之(R)_2_苄氧丙酸乙酯 (lOOmg,98.8%)之甲苯溶液(〇8ml)。在反應溶液中,: 入MeOH (0.15 ml),並於該溫攪拌3小時。在反應液中加入 水’用曱苯萃取。將有機層用水及飽和氯化銨水溶液洗淨 後,用無水硫酸鎮乾燥。餾去溶媒後,將得到之殘餘物付 諸於矽凝膠管柱層析,得到為油狀物質之標題化合物(79 mg,約 99% )。 H-NMR (CDC13) δ: 1.17 (3Η, d, J = 6.3 Hz), 2.20 (1H, bs), 3.43-3.72 (3H, m), 4.48 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.64 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.22-7.44 (5H, m) 參考例1
將黨衣草狀微桿菌(Microbacterium laevaniformas) IFO 14471之種菌接種於普通肉湯培養基1〇〇 ml (坂口燒瓶) 中,並於3 0 °C振盪培養一夜。藉離心集菌後,凍結乾燥, 得到IFO 1447 1之凍結乾燥菌。 貫施例3 : (R)-2-爷氣某丙酸乙酉旨 將2-节氧基丙酸乙酯2.0 g (9.6 mmol)懸浮於〇 1 Μ磷酸鹽 緩衝液(pH 7.0) 100 ml中,加入在參考例1中調製之IF〇 14471之凍結乾燥菌1〇〇 mg並於30°C攪拌。由於伴隨著反 應之進行(藉由生成羧酸)pH值會降低,所以加入1 N氫氧 化鈉使系統内之pH值保持在6_8與7.2之間。反應14小時 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A7 B7 1311589 五、發明説明(24 ) 後,加入乙酸乙酯100 ml並暫時擾拌後,經由石夕藻土過濾 除去菌體。分液後,再用乙酸乙酯100 m丨進行萃取後,收 集乙酸乙酯層,用5%碳酸氫鈉水溶液洗淨2次,以完全除 去羧酸。將有機層乾燥後,藉由餾去溶媒得到0.93 g標題 化合物(46.5%,99.9%ee)。h-NMR與實施例1一致。 實施例4 : (RV2-芊氧基丙酸乙酷 將2-苄氧基丙酸乙酯2.0 g (9.6 mmol)懸浮於0.1 Μ磷酸鹽 缓衝液(pH 7.0) 100 ml中,加入以與參考例1同樣之方法調 製之ATCC 14579之凍結乾燥菌100 mg並於3(TC攪拌。由於 伴隨著反應之進行(藉由生成緩酸)pH值會降低,所以加入 1 N氫氧化鈉使系統内之pH值保持在6.8與7.2之間。反應16 小時後,加入乙酸乙酯100 ml並暫時攪拌後,經由矽藻土 過濾除去菌體。分液後,再用乙酸乙酯100 ml進行萃取 後’收集乙酸乙酯層,用5%碳酸氫鈉水溶液洗淨2次,以 完全除去羧酸。將有機層乾燥後,藉由餾去溶媒得到標題 化合物 0.88 g (44.0%,99.9% ee)。W-NMR與實施例 1 一致。 實施例5 : 2-苄氧基丙酸乙酯(外消旋化步驟、 收集於實施例3中用乙酸乙酯萃取操作之時之全部水層 並用10%鹽酸調整至pH 2後,用乙酸乙酯1〇〇 ml萃取2次。 將有機層乾燥後,餾去溶媒,得到(S)-苄氧基丙酸0.83 g (48_0% ’ 96%ee)。將其中之 0.8 g (4·4 mmol)溶於乙醇 1〇 ml,加入濃硫酸〇·〇 1 mi並加熱回流。8小時後,將餘去溶 媒得到之殘餘物用乙酸乙酯2〇 ml萃取。用5%碳酸氫鈉水 溶液(10 ml)及水(1〇 ml)洗淨後,將有機層乾燥,然後餾去 _ -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1311589 五、發明説明(25 ) 溶媒’得到(S)-苄氧基丙酸乙酯。將其溶於曱苯i〇 mi中, 於冰冷攪拌下’加入乙氧化鈉〇·33 g (1.1當量)並於室溫攪 拌14小時。使用利用光學活性管柱之氣相層析確認外消旋 化反應終了。之後,將反應液滴入丨〇%檸檬酸水溶液(i 〇 ml)中,將有機層用1 〇 mi水洗淨及乾燥後,藉由餾去溶 媒’得到0.74 g標題化合物。】h-NMR與實施例I 一致。該 外消旋體可以做為實施例1〜4中之酯不對稱水解之原料。 比較例1 . 氣某丙酸乙醋_ 於30C將卞乳基演(9_86g)及60%氫化鈉(2,11 g)溶於二 曱基甲醯胺(DMF)及四氫呋喃(THF)之混合溶液(50 m卜體 積比3: 2)中。在該溶液中加入(R)_乳酸曱酯(5 〇 g,99〇/。 ee)。在該溫度授拌3 〇分鐘。繼而在室溫授拌3 〇分鐘,然 後於50C攪拌30分鐘。在反應液中加入水及異丙醚,將有 機層用水洗淨後’用無水硫酸鎂乾燥,餾去溶媒後,將得 到之殘餘物付諸於矽凝膠管柱層析,得到為黃色油狀物質 之標題化合物(8.87 g,92.1% ee)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.44 (3Η, d, J = 6.8 Hz), 3.75 (3H, s), 4.07 (1H, q, J = 6.9 Hz)5 4.45 (1H, d, J = H.7 Hz), 4.69 (1H, 山 J = 11.7 Hz), 7.22-7.37 (5H,m) 實施例6 : 二氟-2-(2-芊惫,雨氧早、 於冰冷下,將氫氧化鉀(5.40 g)及碳酸鉀(3.33 g)懸浮於 曱笨180 ml中。在該溶液中,加入以與實施例2同樣之方 式得到之(R)-2-芊氧基-1-丙醇(4_〇 g)及2,3,4-三氟硝基笨 (4.13 g)之曱苯溶液(4〇 ml) ’然後在該溫度攪拌丨小時。在 -28 - A7
1311589 五、發明説明 反應液 1个于# u胛胥機層用 後,用無水硫酸鎂乾燥。餾去溶媒後,將得到所水洗淨 諸於矽凝膠管柱層析,得到為黃色油狀物 ^餘物付 (7.55g)。 《標碭化合物 lH-NMR (CDCI3) δ: 1.29 (3Η, d, J ^ 6.4 Hz), 3.93.4 〇3 〇 m), 4.53-4.65 (2H,m),6.90·6.99 (1H,m),7 23 7 “ (Μ 7.60-7.66 (1H, m) ( H,m), 實施例7 · (κ)·3ν4-二氣二!^-芊氣而氧華斧^ 於冰冷下’將第二丁氧化納(63 6 mg)懸浮於甲笨(〇 5以 中。在該溶液中,加入以與實施例2同樣之方式得到ml) (R)-2-苄氧基-1-丙醇(loo mg)。繼而,於冰冷下,在續= 液中加入2,3,4-三氟硝基苯(1〇3 5 mg)之曱苯溶液⑺$加), 並攪拌1小時。在反應液中加入水,用甲苯萃取。將有機 層用水洗淨後,用無水硫酸鎂乾燥。餾去溶媒後,將得到 之殘餘物付諸於矽膠管柱層析,得到為黃色油狀物質之標 題化合物(161.2 mg)。又,光譜數據與在實施例6中得到^ 一致0 實施例8 : (E)-3,4-二顯羥墓丙氧其、苹脸 於室溫,將實施例6得到之(r)_3,4_二氟_2-(2-芊氧丙氧 基)硝基苯(1.0 g)溶於乙醇(10如)中,加入7 5〇/〇 pd_c 〇 〇 g),於氫氣空氣下,攪拌6小時。濾去pd_c後,將得到之 遽液減壓濃縮’將得到之殘餘物付諸於矽凝膠管柱層析, 得到為油狀物質之標題化合物(600 mg,99.0% ee)。 H-NMR (CDCI3) δ: 1.23 (3Η, d, 6.3 Hz), 3.81-4.89 (1H, -29- 1311589 五、發明説明(27 ) ^ 4.06-4.17 (2H, m), 6.37-6.44 (1H, m), 6.77-6.87 (1H, m) 實施例9 : 於室溫,將實施例6得到之(r)_3,4_二氟_2_(2_爷氧丙氧 基)硝基苯(0.3 g)溶於甲苯(3 ml)中,加入1〇% pdC (9〇 叫),於m:及氫氣空氣下,攪拌4小3寺。滤去^後,將 ,到之渡液減壓濃縮,然後將得到之殘餘物付諸於梦凝膠 官柱層析’得到為油狀物質之標題化合物(i8i 〇 mg, 99·0% ee)。光譜數據與在實施例8中得到者一致。 實^例1〇 : 基乙烯篡、胗美 丛羥羞丙氳某1苯 #於1 〇〇 c,將以與實施例8同樣之方式得到之(尺)_3,4_二 氟-2-(2羥基丙氧基)苯胺(1〇2 g)及乙氧基亞曱基丙二酸二 乙酯(1.14 g)在無溶媒下攪拌丨小時。然後在微減壓下一面 除去產生之乙醇,一面攪拌3〇分鐘。將反應混合物放冷 後於減壓下濃縮,將得到之殘餘物付諸於矽凝膠管枉層 析,得到為白色結晶之標題化合物(1 83g,99〇%ee)。
熔點:52-55°C H-NMR (270 MHz, CDC13) δ: 1.22-1.46 (m, 9Η), 3.55 (d, 1H, J - 4.5 Hz)} 3.88-4.43 (m, 7H), 6.75-7.08 (m, 2H), 8.48 (d, 1H, J = 14.5 Hz) Λ施例11 . 氧羰篡Λ烯某)胺某 2-(甲磺醯氡某丙基)氩1笑 將以與實施例10同樣之方式得到之2,3_二氟_6_(2,2_二乙 氧羰基乙烯基)胺基-[(R)_2-(羥基丙基)氧]苯3·00 g溶於it -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) !311589 五、發明説明(28 二氯乙烷30 m】,於冰冷攪拌 於同溫度,錢拌下加入? ’加^三乙胺㈣g,然後 時並遽去不溶物。將漶液用】、2氣广呂。於室_2小 用無水硫酸鎂乾燥。在乾燥之有::::稀釋及水洗後’ 攪拌30分鐘後,滹去 s中加入1·5 g矽凝膠, 丙基驗中結晶後;取,減麼餾去溶媒,殘餘物從異 1.50 (3H,d,卜 7 Hz),3 】’ m,M8 (3H,d,卜 7 Hz), 八 (3H,s),3.98-4 firwAu 、 5.35(1H,m),6.79_7.14(2H,m),84i(iHd6〇(6H,m),4.95_ 實施例 12·· _ 急,,.5Hz) -S, -_2H.n 4- ?井-4-基)亞甲甚呙-___ 裝 將實施例11得到之2,3-二氟冬(2,2_ 基-[(R)-2-(甲確醒氧基丙基)氧]笨3H)胺 溶媒,將殘餘物用乙酸乙料取,將萃取“水沖洗= 無水硫酸難燥。減㈣去溶媒,將得到之殘 ^ 矽凝膠管柱層析。得到2.14g之標題化合物。 仃诸於 'H-NMR (CDC13) δ: 1.22-1.42 (9Η, m), 3.90-4.44 (7H 6.74-6.88 (2H, m), 7.78 (1H, s) ,m), 實施例 13 : 咬并「1,2,3-心〗丨1,41苯并哼畊-^ 將實施例12得到之(S)-(7,8-二氟-3-甲基_3,4_: ^ [M]苯并噚畊·4_基)亞曱基丙二酸二乙酯(2 g)與無:乙: (2 ml)混合,並於14〇。〇加入47%三氟化领.四氣卩夫。南_ -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1311589 A7 B7 五、發明説明(29 ) 物 (0 8 ml),並在該溫度加熱攪拌i小時。將生成之低沸點物 餾去後,將反應液冷卻至室溫。在反應混合物中加入丙_ (10 ml)並在該溫度攪拌3〇分鐘。收集析出之結晶及用丙軻 洗淨’得到標題化合物1.5 5 g。 實施例 14 : Q~sH-)-9-氟0_(4_ 甲篡-卜哌畊基 二氫_7]»-|?比0^並11^1_-(161「1,41茉#哼畊-6-羧酸(;^ 旋歐氟沙荩) 將實施例13得到之(3S)-9,l〇-二氟_3_甲基_7_氧基_2,3_二 氫-7H-吡啶并[l,2,3-de][l,4]苯并噚畊羧酸硼二氟化物錯 合體(310 mg)溶於二甲基亞砜(6爪丨),加入三乙胺(〇32如) 及N-甲基哌畊(0.13 ml),於室溫攪拌17小時後,減壓乾 固。將殘留物用乙醚洗淨後,溶於含三乙胺(〇 5 ml)之95% 乙醇(20 ml)並加熱回流8小時。冷後減壓乾固,將得到之 殘留物溶於稀鹽酸(5〇/0)中’與氣仿一起振搖及分層,將水 層用氫氧化鈉(1莫耳/公升)調至pH u,繼而用鹽酸(ι莫耳/ 公升)調至pH 7.4。將其用氣仿(5〇mlx 3)萃取,用硫酸納 乾燥後餾去氣仿,將得到之粉末從乙醇_乙醚中再結晶, 知到為透明微針晶之標題化合物12〇 mg。 熔點:225〜227°C (分解) 元素分析:C18H2〇FN3〇4 · 1/2H20 計算值:C,58.37 ; H,5.72 ; N,11.35 實測值:C,58.17 ; H,5.58 ; N,11.27 實施例15 -32-
1311589 A7 I-------------^__— 五、發明説明(3D ) " ' -- (1) 菌體碎裂(法式壓榨機) 將ATCC 14579之坂口培養菌體(培養基量1200 ml)懸浮 於2〇福磷酸緩衝液80 ml (pH 7 〇,含丨mM咖八,DTT) 中’用法式壓榨機施以15麵psi之壓力,將菌體碎裂。 g將碎裂之菌體藉由用離心機(10,000 G,30分鐘)離心, 得到菌體萃取液85.0 ml (總活性123單位’比活性〇〇32 位/毫克)。 (2) 陰離子層析 將菌體萃取液用下述陰離子層析純化條件溶析。對於各 溶析份測定2-节氧丙酸乙醋之水解活性,得到活性溶析份 206 ml (總活性88單位,比活性〇 〇58單位/毫克活性產率 72%) 〇 陰離子層析純化條件 載體:Source Q (Pharmacia Biotech) 400 ml
管枉:50 mm x 200 mmH 移動相:A液:20 mM磷酸緩衝液pH 7_0 (含1 mM EDTA, DTT) 900 m卜 B液:A液 + 1.0 M NaCl 900 ml A— B線性梯度 檢出:280 nm,溫度:4t: 每15分鐘取溶析份,並實施2-芊氧基丙酸乙酯之水解。 (3)疏水層析 在陰離子交換管柱活性溶析份206 ml中,以少量逐次添 加54.4 g (相當於2.0 M)硫酸銨,攪拌3〇分鐘後,生成之沉 -33- ^紙張尺度適财關家料(CNS) A4規格(210X297公釐) ~~— 1311589 A7 ------- -B7 五、發明説^ [)— " --- 澱藉由離以1G,_G,3Gmin)除去。將得到之上清液在下 切水層析純化條件下進行分溶,對於各溶析份測定2_节 乳丙酸乙醋之水解活性,發現活性溶析份(251_则㈣ 將分取之活性溶析份用限外過濾脫鹽濃縮,得到活性本 體溶析份1.0 ml (總活性16.8單位,比活性3 23單位/毫克, 活性產率19%)。 疏水層析純化條件 載體· Resource ETH (Pharmacia Biotech) 1〇〇 ml
管柱:45 mm x 60 mmH 移動相· A液.20 mM碟酸缓衝液pH 7.0 (含i mM EDTA, DTT) 600 ml 〇 B液:A液+ 2.0 M硫酸銨600 ml A— B線性梯度 檢出:280 nm ,,溫度:4°c 每7分鐘取溶析份’並實施2-苄氧基丙酸乙酯之水解。 (4)陰離子層析(Mono Q) 將疏水層析活性溶析份1 .〇 ml用下述陰離子層析(M〇n〇 Q) 溶析。發現活性溶析份(23-25 min)。將分取之活性溶析份 用限外過濾脫鹽濃縮,得到活性本體溶析份1·〇 ml (總活 性5.9單位,比活性4.54單位/毫克,活性產率35%)。該活 性體之分子量為約38,000 (SDS PAGE)及约40,000(凝膠過 濾、)。 陰離子層析(Mono Q)純化條件 官柱:陰離子交換管枉 Mono Q 1 ml (Pharmacia Biotech); -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1311589 五、發明説明(32 ) 移動相:A液:20 mM磷酸缓衝液(pH 7.0); B液:A液 + 1.0 M NaCl ; 流速:1.0 ml/min ; 檢出:280 nm,溫度:室溫 每1分鐘取溶析份,並實施2-芊氧基丙酸乙酯之水解。 表ATCC 14579單離純化結果 萃取液 3893 123 0.032 100 陰離子層析 1508 88 0.058 72 疏水層析 5.2 16.8 3.23 14 Mono Q 1.3 5.9 4.54 4.8 蛋白量 總活性 比活性 活性產率 (mg) (單位) (單位/毫克) (%) 使用所得來自微生物之純化酵素,以與實施例1,2,3 及4同樣之方法,進行酯不對稱水解反應時,可效率良好 地得到光學純度為約99%以上之(R)-2-苄氧基丙酸乙酯。 產業上之利用性 依照本發明之方法,可用便宜且短之步驟得到光學純度高 之光學活性丙氧基苯胺衍生物(V),藉此利於在工業上獲得可 作為抗菌劑之高光學純度左旋歐氟沙星(1 e v 〇 fl ο X a c i η)。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐)
Claims (1)
- Α8 Β8 C8 131 158S 091104267號專利申請案 中文申請專利範圍替年 取 申請專利範圍 1. 一種式(I-a)表示之光學活性化合物之製造方法 (I-a) Me CO,R (式中R1及R2如下述),其特徵在於其係自對式(I)表示之化合 物·· OR2 T (I) Me’^CO〆 (式中R1為碳數1至6之烷基,以及R2為羥基之保護基)以蠟狀芽 孢桿菌 ATCC14579 (Bacillus cereus ATCC14579)或薰衣草 狀微桿菌 IF014471 (Microbacterium laevaniformas IF014471)之培養液、該微生物菌體、該微生物菌體處理物、 或自該微生物單離而得之具酯水解能力之酵素處理後之混合物 中,單離採取得到式(I-a)表示之化合物。 2. 如申請專利範圍第1項之製造方法,其中R2為可具有取代基之 芳炫基。 3. 如申請專利範圍第1項之製造方法,其中R2為苄基。 4. 如申請專利範圍第1項之製造方法,其中R1為乙基。 5. —種式(V)表示之化合物之製造方法:(V) (式中X1及X2如下述),其特徵在於其係自對式(I)表示之化合 物: 77042-980223.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1311589 歆 C8 D8 六、申請專利範圍 OR2 Ϊ 0) (式中R1為碳數1至6之烷基,以及R2為羥基之保護基)以蠟狀芽 孢桿菌 ATCC14579 (Bacillus cereus ATCC14579)或薰衣草 狀微桿菌 IF014471 (Microbacterium laevaniformas IF014471)之培養液、該微生物菌體、該微生物菌體處理物、 或自該微生物單離而得之具酯水解能力之酵素處理後之混合液 中,單離採取以得到式(I-a)表示之光學活性化合物: OR2 I (I-a) (式中R1及R2與上述者相同),將該化合物(I-a)在非醇系溶媒 中,於一級醇類存在下,用硼氫化金屬化合物處理,得到式 (II)表示之化合物: OR2 Λ ⑼ Me’ CH^H (式中R2與上述者相同),將該化合物(II)與式(III)表示之化合 物:(式中X1、X2及X3各獨立表示鹵素原子)於驗存在下處理,得 到式(IV)表示之化合物: 77042-980223.doc - 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1311589 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍N〇2 (IV) (式中,R2、X1及X2與上述者相同),然後同時進行該化合物 (IV)之硝基變換為胺基以及R2之脫離,而得到式(V)表示之化 合物。 6.如申請專利範圍第5項之製造方法,其中係將式(IV)表示之化 合物:(式中X1及X2各獨立表示鹵素原子,以及R2表示羥基之保護基) 之硝基變換為胺基以及R2之脫離同時在還原條件下進行,得到 式(V)表示之化合物:(式中X1及X2與上述者相同)。 7. 如申請專利範圍第5項之製造方法,其中該非醇系溶媒為芳香 族烴。 8. 如申請專利範圍第5項之製造方法,其中該一級醇類為曱醇。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A BCD 1311589 申請專利範園 9. 如申請專利範圍第5項之製造方法,其中該硼氫化金屬化合物 為棚氫化納。 10. 如申請專利範圍第5項之製造方法,其中R2為可具有取代基之 芳院基。 11. 如申請專利範圍第5項之製造方法,其中R2為苄基。 12. —種式(XII)表示之化合物之製造方法:COOH H3C· 其特徵在於其係自對式(I)表示之化合物 OR' (I) (式中R1為碳數1至6之烷基,以及R2為羥基之保護基)以蠟狀芽 孢桿菌 ATCC14579 (Bacillus cereus ATCC14579)或薰衣草 狀微桿菌 IF014471 (Microbacterium laevaniformas IF014471)之培養液、該微生物菌體、該微生物菌體處理物、 或自該微生物單離而得之具酯水解能力之酵素處理後之混合液 中,單離採取以得到式(I-a)表示之光學活性化合物: Me CO〆 (I-a) (式中R1及R2與上述者相同),將該化合物在非醇系溶媒中,於 一級醇類存在下,用硼氫化金屬化合物處理,得到式(II)表示 之化合物: -4- 77042-980223.doc 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1311589 申請專利範圍 MeCH2OH (Π) (式中R2與上述者相同),將該化合物(II)與式(III)表示之化合 物: X- X2'N〇2 (ΠΙ) (式中X1、X2及X3各獨立表示鹵素原子)於驗存在下處理,得 到式(IV)表示之化合物:(式中,R2、X1及X2與上述者相同),然後同時進行該化合物 (IV)之硝基變換為胺基以及R2之脫離,得到式(V)表示之化合 物:(V) (式中,X1及X2與上述者相同),使該化合物(V)與式(VI)表示 之化合物: 77042-980223.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1311589 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍OOOR* COOR4 (VI) (式中,Y為碳數1〜6之烷氧基、鹵素原子或二(¢^-(36烷基)胺 基,以及R3及R4各獨立為碳數1〜6之烷基)反應,得到式(VII) 表示之化合物:(式中,X1、X2、R3及R4與上述者相同),使該化合物(VII)與 磺醯化合物反應,得到式(VIII)表示之化合物:(式中,R5為可有取代基之烷磺醯基或可具有取代基之芳磺醯 基,以及X1、X2、R3及R4與上述者相同),將該化合物(VIII) 在鹼性條件下閉環,得到式(IX)表示之化合物:(式中,X1、X2、R3及R4與上述者相同),將該化合物(IX)於 硼化合物存在下或未存在下加熱,得到式(X)表示之化合物: 77042-980223.doc -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1311589 六、申請專利範園(式中,R6表示具有碳數1~6之烷基或BZ2 (其中,Z為鹵素原 子、烷氧基或(:2-(:7烷羰氧基),以及X1及X2與上述者 同),使該化合物(X)與4-曱基六氫吡畊反應,得到式(XI)表示 之化合物:(式中,X1及R6與上述者相同),繼而進行水解以得到上述式 (XII)表示之化合物。 13.如申請專利範圍第12項之製造方法,其特徵為將式(IV)表示之 化合物:(式中X1及X2各獨立表示鹵素原子,以及R2表示羥基之保護基) 之硝基變換為胺基以及R2之脫離同時在還原條件下進行,得到 式(V)表示之化合物: 77042-980223.doc - 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) I311589申請專利範園 Αδ Β8 C8 D8(式中x1及x2與上述者相同)。 14·如申請專利ϋ圍第12項之製造方法,其中該非醇系溶媒為芳香 族烴。 15.如申請專利範圍第12項之製造方法,其中該一級醇類為甲酵。 16·如申請專利範圍第12項之製造方法,其中該硼氫化金屬化合物 為蝴氮化納 17.如申請專利範圍第12項之製造方法,其中R2為可具有取代基 之芳烷基。 如申請專利範圍第12項之製造方法,其中R2為节基。 如申請專利範圍第12項之製造方法’其中χ1為氟原子。 77042-980223. doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公羡)
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