JPS61135600A - 酵素による２―（４―ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸低級アルキルの光学分割法 - Google Patents
酵素による２―（４―ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸低級アルキルの光学分割法Info
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- JPS61135600A JPS61135600A JP25591784A JP25591784A JPS61135600A JP S61135600 A JPS61135600 A JP S61135600A JP 25591784 A JP25591784 A JP 25591784A JP 25591784 A JP25591784 A JP 25591784A JP S61135600 A JPS61135600 A JP S61135600A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、酵素を利用する光学活性２−（４−ヒドロキ
シフェノキシ）プロピオン酸の製造法に関する。
シフェノキシ）プロピオン酸の製造法に関する。
２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸のアル
キルエステル化により得られる２−（４−ヒドロキシフ
ェノキシ）プロピオン酸アルキルは、特開昭５６−１６
４７５号公Ｉｆ！（または英国特許公開公報Ｇ３２０４
２５３９Ｂ） 、特開昭５４−２２３７１号公報、特開
昭５３−４０７６７号公報等に開示されている優れた除
草剤の中間体として有用な化合物である。
キルエステル化により得られる２−（４−ヒドロキシフ
ェノキシ）プロピオン酸アルキルは、特開昭５６−１６
４７５号公Ｉｆ！（または英国特許公開公報Ｇ３２０４
２５３９Ｂ） 、特開昭５４−２２３７１号公報、特開
昭５３−４０７６７号公報等に開示されている優れた除
草剤の中間体として有用な化合物である。
さらに重要なことは、２−（４−ヒドロキシフェノキシ
）プロピオン酸アルキルを中間体とするこれらの除草剤
はその構造中に不斉炭素原子を有するので２種類の光学
活性体が存在することであり、その１種の（＋）体が強
力な除草活性を有することが知られている（例えば、特
開昭５６−５５３７２号公報参照）、従って１強力な除
草活性を有する光学活性体のみを使用して除草剤とすれ
ば必要とする投与薬量がラセミ体のほぼ半量となり、環
境保護、省資源のみならず除草剤製造、除草剤散布のコ
ストが低減できる等有意義である。
）プロピオン酸アルキルを中間体とするこれらの除草剤
はその構造中に不斉炭素原子を有するので２種類の光学
活性体が存在することであり、その１種の（＋）体が強
力な除草活性を有することが知られている（例えば、特
開昭５６−５５３７２号公報参照）、従って１強力な除
草活性を有する光学活性体のみを使用して除草剤とすれ
ば必要とする投与薬量がラセミ体のほぼ半量となり、環
境保護、省資源のみならず除草剤製造、除草剤散布のコ
ストが低減できる等有意義である。
光学活性２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン
酸製造の従来技術としては、特開昭５９−９５２３７号
公報に記載の方法（以下１従来法Ａという）、すなわち
、光学活性２−ハロプロピオン酸とハイドロキノンとを
水性アルカリ性溶液中で縮合させる方法がある。また、
光学活性２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン
酸のエステル類を製造する従来技術としては、西独特許
公開公報Ｇ。
酸製造の従来技術としては、特開昭５９−９５２３７号
公報に記載の方法（以下１従来法Ａという）、すなわち
、光学活性２−ハロプロピオン酸とハイドロキノンとを
水性アルカリ性溶液中で縮合させる方法がある。また、
光学活性２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン
酸のエステル類を製造する従来技術としては、西独特許
公開公報Ｇ。
０、ＤＥ３１５０２３３に記載の方法（以下、従来法Ｂ
という）、すなわら、光学活性２−ハロプロピオン酸エ
ステルとハイドロキノンとをｏ Ｍ Ｓ Ｏ溶媒、水酸
化カルシウム共存下に縮合させる方法がある。
という）、すなわら、光学活性２−ハロプロピオン酸エ
ステルとハイドロキノンとをｏ Ｍ Ｓ Ｏ溶媒、水酸
化カルシウム共存下に縮合させる方法がある。
従来法Ａに関する上記特許には、光学活性な２−（４−
ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸の製造法および物
性の呉体的記述がほとんどないため、結果については不
明である。
ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸の製造法および物
性の呉体的記述がほとんどないため、結果については不
明である。
従来法Ｂでは９例えば、光学活性な２−クロルプロピオ
ン酸ｎ−ブチルのような高価な光学活性資材を使用する
にもかかわらず１反応中におこる部分的なラセミ化を回
避することが困難なので光学純度の高い２−（４−ヒド
ロキシフェノキシ）プロピオン酸アルキルエステルを得
ることができない（Ｇ、０．口Ｅ３１５０２３３の実施
例３には光学活性２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プ
ロピオン酸ｎ−ブチルの製造例があり、 （α） ｒ＋
ｕ、ｓｏという旋光度の記載があるが９本発明者が製造
した光学活性２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピ
オン酸ｎ−ブチルの値、〔α〕二’ ＋５７．６°（ｎ
ｅａ ｔ）と比較して、明らかにラセミ化をおこしてい
ることがわかる。
ン酸ｎ−ブチルのような高価な光学活性資材を使用する
にもかかわらず１反応中におこる部分的なラセミ化を回
避することが困難なので光学純度の高い２−（４−ヒド
ロキシフェノキシ）プロピオン酸アルキルエステルを得
ることができない（Ｇ、０．口Ｅ３１５０２３３の実施
例３には光学活性２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プ
ロピオン酸ｎ−ブチルの製造例があり、 （α） ｒ＋
ｕ、ｓｏという旋光度の記載があるが９本発明者が製造
した光学活性２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピ
オン酸ｎ−ブチルの値、〔α〕二’ ＋５７．６°（ｎ
ｅａ ｔ）と比較して、明らかにラセミ化をおこしてい
ることがわかる。
さらに、従来法Ａ、Ｈに共通する問題点として、ハイド
ロキノンの２個の水酸基が両方ともにアルキル化された
化合物が多量副生するために収率が低くなり、高価な光
学活性資材を必要以上に使用しなければならない問題点
がある。
ロキノンの２個の水酸基が両方ともにアルキル化された
化合物が多量副生するために収率が低くなり、高価な光
学活性資材を必要以上に使用しなければならない問題点
がある。
つまり、これらの問題を解決しないと工業的製造方法と
して利用できない。
して利用できない。
〔問題点を解決するための手段および発明の態様〕本発
明者は光学活性２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロ
ピオン酸の工業的製造方法を鋭意研究した結果８光学純
度の高い２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン
酸を特殊な装置を用いることなくｔ！Ｉｉに得る方法を
確立した。
明者は光学活性２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロ
ピオン酸の工業的製造方法を鋭意研究した結果８光学純
度の高い２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン
酸を特殊な装置を用いることなくｔ！Ｉｉに得る方法を
確立した。
すなわち、ラセミ体の２−（４−ヒドロキシフェノキシ
）プロピオン酸アルキルを、容易に入手可能な市販の酵
素類存在下、不斉水解させることにより （＋）−２−
（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸を製造する
方法である。
）プロピオン酸アルキルを、容易に入手可能な市販の酵
素類存在下、不斉水解させることにより （＋）−２−
（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸を製造する
方法である。
酵素としては、 ｌｌｌ１ｉ″ＫＭまたは鳥類の臓器由
来の酵素、ｍ生物由来の酵素のいずれでも高い立体選択
性を有する。立体選択性および加水分解速度ともに優れ
た酵素としては、パンクレアチン（ブタ膵臓由来）およ
びリパーゼＭＹ（カンジダシリンドラセア由来）の２種
を挙げることができ、いずれの場合も（＋）−２−（４
−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸アルキルが（−
） −２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸
アルキルよりも加水分解を受けやすい。従って１反応生
成物としては（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ
）プロピオン酸および（−）−２−（４−ヒドロキシフ
ェノキシ）プロピオン酸アルキルが得られる。当然のこ
とながら、加水分解率が小さいほどより光学純度の高い
（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン
酸が得られ１反対に加水分解率が大きいほどより光学純
度の高い（−）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プ
ロピオン酸アルキルが得られるので、目的にあわせて使
いわければよい。
来の酵素、ｍ生物由来の酵素のいずれでも高い立体選択
性を有する。立体選択性および加水分解速度ともに優れ
た酵素としては、パンクレアチン（ブタ膵臓由来）およ
びリパーゼＭＹ（カンジダシリンドラセア由来）の２種
を挙げることができ、いずれの場合も（＋）−２−（４
−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸アルキルが（−
） −２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸
アルキルよりも加水分解を受けやすい。従って１反応生
成物としては（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ
）プロピオン酸および（−）−２−（４−ヒドロキシフ
ェノキシ）プロピオン酸アルキルが得られる。当然のこ
とながら、加水分解率が小さいほどより光学純度の高い
（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン
酸が得られ１反対に加水分解率が大きいほどより光学純
度の高い（−）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プ
ロピオン酸アルキルが得られるので、目的にあわせて使
いわければよい。
一方の生成物である（＋）−２−（４−ヒドロキシ２エ
ノキシ）プロピオン酸は光学純度が８０％ｅ、ｅ、以上
であれば再結晶を行うのみで光学純度を向上させること
が可能であり（実施例１６参照）、さらにラセミ化を伴
わずに種々のアルキルエステルに変換することができる
ので、明細書第３頁第４行〜第６行の文献に記載の除草
剤の光学活性体に導くことができる（参考例１〜３参照
）。
ノキシ）プロピオン酸は光学純度が８０％ｅ、ｅ、以上
であれば再結晶を行うのみで光学純度を向上させること
が可能であり（実施例１６参照）、さらにラセミ化を伴
わずに種々のアルキルエステルに変換することができる
ので、明細書第３頁第４行〜第６行の文献に記載の除草
剤の光学活性体に導くことができる（参考例１〜３参照
）。
また、他方の（−）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ
）プロピオン酸アルキルは光学純度を損なうことなく容
易に加水分解して（−）−２−（４−ヒドロキシフェノ
キシ）プロピオン酸となる。
）プロピオン酸アルキルは光学純度を損なうことなく容
易に加水分解して（−）−２−（４−ヒドロキシフェノ
キシ）プロピオン酸となる。
ほか、無水条件下、金属アルコキシドのような塩基で処
理することによって容易にラセミ化するので出発原料の
（＋） −２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオ
ン酸アルキルに戻して再利用することも可能である。
理することによって容易にラセミ化するので出発原料の
（＋） −２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオ
ン酸アルキルに戻して再利用することも可能である。
本発明の全体のフローを以下に示す。
（以下、余白）
光学活性な除草剤
（以下、余白）
本発明の内容について、さらに具体的に説明する。
酵素の種類としては、哺乳類または鳥類の臓器由来の酵
素としてパンクレアチン（ブタ膵臓由来）、肝臓アセト
ンパウダー（豚、牛、鶏）微生物由来の酵素としてリパ
ーゼＭＹ（カンジダ シリンドラセア由来）、リパーゼ
ＡＰ−６（アスペルギルス ニガー４１来）、リパーゼ
［アマノｊ ＭＩＯ（ムコル ゲネス由来）、リパーゼ
「サイケン」（リゾプス ジャボニクス由来）を用いて
２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸エチル
の不斉氷解を行った。その結果、良好な立体選択性およ
び加水分解速度の両方共好ましい酵素としてはパンクレ
アチンおよびリパーゼＭＹが挙げられる。これらの酵素
類は精製酵素、 ｌｉｔ酵素、酵素含有物等１様々な形
態で必要に応じてもらいることができる。
素としてパンクレアチン（ブタ膵臓由来）、肝臓アセト
ンパウダー（豚、牛、鶏）微生物由来の酵素としてリパ
ーゼＭＹ（カンジダ シリンドラセア由来）、リパーゼ
ＡＰ−６（アスペルギルス ニガー４１来）、リパーゼ
［アマノｊ ＭＩＯ（ムコル ゲネス由来）、リパーゼ
「サイケン」（リゾプス ジャボニクス由来）を用いて
２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸エチル
の不斉氷解を行った。その結果、良好な立体選択性およ
び加水分解速度の両方共好ましい酵素としてはパンクレ
アチンおよびリパーゼＭＹが挙げられる。これらの酵素
類は精製酵素、 ｌｉｔ酵素、酵素含有物等１様々な形
態で必要に応じてもらいることができる。
基質である２−（４−ヒドロキンフェノキシ）プロピオ
ン酸アルキルのアルコール部分としてはメタノール、エ
タノール等の低級アルキルアルコールが実用的であるが
、これらに限定されるものではなく、低級アルコキシ低
級アルコール、ヘンシルアルコール等でもよい。アルコ
ール部分の種類としてメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパツール、ｎ−ブタノールを用い、酵素としてはそれ
ぞれパンクレアチンおよびリパーゼＭＹを用いて反応す
ると、いずれの場合も不斉氷解が認められた。
ン酸アルキルのアルコール部分としてはメタノール、エ
タノール等の低級アルキルアルコールが実用的であるが
、これらに限定されるものではなく、低級アルコキシ低
級アルコール、ヘンシルアルコール等でもよい。アルコ
ール部分の種類としてメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパツール、ｎ−ブタノールを用い、酵素としてはそれ
ぞれパンクレアチンおよびリパーゼＭＹを用いて反応す
ると、いずれの場合も不斉氷解が認められた。
また、基質となる２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プ
ロピオン酸アルキルはラセミ体に限らず。
ロピオン酸アルキルはラセミ体に限らず。
部分的に分割された２−（４−ヒドロキシフェノキシ）
プロピオン酸アルキルでもよく１本発明の不斉氷解法に
より光学純度をさらに高めるという目的にも使用するこ
とができる。
プロピオン酸アルキルでもよく１本発明の不斉氷解法に
より光学純度をさらに高めるという目的にも使用するこ
とができる。
加水分解に用いる溶媒ないしは分散剤としては。
緩衝液が好ましく、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム
のような無機酸塩の緩衝液１酢酸ナトリウム、クエン酸
なのごとき有機酸塩の緩衝液が例示される。緩衝に用い
るこれらの塩の濃度は緩衝液の種類によっても異なるが
０．０５〜２Ｍが好ましい。
のような無機酸塩の緩衝液１酢酸ナトリウム、クエン酸
なのごとき有機酸塩の緩衝液が例示される。緩衝に用い
るこれらの塩の濃度は緩衝液の種類によっても異なるが
０．０５〜２Ｍが好ましい。
反応開始時の反応液のｐＨ価は７〜１０の範囲が好まし
く１反応中は、５〜１０に保つことが好ましい。
く１反応中は、５〜１０に保つことが好ましい。
加水分解によって生成する２−（４−ヒドロキシフェノ
キシ）プロピオン酸を中和するに十分な緩衝液に酵素お
よび基質を投入し、目的とする加水分解率が得られるま
で撹拌または振とうする。
キシ）プロピオン酸を中和するに十分な緩衝液に酵素お
よび基質を投入し、目的とする加水分解率が得られるま
で撹拌または振とうする。
反応温度は１０〜５０℃が好ましく、この範囲の低温域
では反応が遅くなり、高温域では酵素が部分的に活性を
失うので、２０〜４０℃が最も好ましい。
では反応が遅くなり、高温域では酵素が部分的に活性を
失うので、２０〜４０℃が最も好ましい。
反応時間は９反応温度、酵素の種類・使用量等によって
異なり、１〜２時間で反応が終了するものから反応終了
まで数日を要するものまで様々である。
異なり、１〜２時間で反応が終了するものから反応終了
まで数日を要するものまで様々である。
゛ 反応終了後はそのまま、あるいは必要に応じて生成
した２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸に
対応する炭酸水素ナトリウムを加えた後に酢酸エチル等
の有機溶媒で抽出すると（−）−２−（４−ヒドロキシ
フェノキシ）プロピオン酸アルキルが得られ、抽出後の
水石に塩酸等を加えて酸性とした後、酢酸エチル等の有
機溶媒で抽出すると（＋）−２−（４−ヒドロキシフェ
ノキシ）プロピオン酸が得られる。
した２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸に
対応する炭酸水素ナトリウムを加えた後に酢酸エチル等
の有機溶媒で抽出すると（−）−２−（４−ヒドロキシ
フェノキシ）プロピオン酸アルキルが得られ、抽出後の
水石に塩酸等を加えて酸性とした後、酢酸エチル等の有
機溶媒で抽出すると（＋）−２−（４−ヒドロキシフェ
ノキシ）プロピオン酸が得られる。
本発明の光学分割により光学活性な２−（４−ヒドロキ
シフェノキシ）プロピオン酸あるいはそのエステルを、
高い選択率で光学純度よくかつ安価に製造することが可
能になった。この光学活性な（＋）−２−（４−ヒドロ
キシフェノキシ）フ。
シフェノキシ）プロピオン酸あるいはそのエステルを、
高い選択率で光学純度よくかつ安価に製造することが可
能になった。この光学活性な（＋）−２−（４−ヒドロ
キシフェノキシ）フ。
ロピオン酸のアルキルエステルを使用することにより、
優れた除草剤の有効成分である２−（４−ヘテロアリー
ルオキシフェノキシ）プロピオン酸アルキルの光学活性
な（＋）体をラセミ化反応なしに取得することが可能に
なった。
優れた除草剤の有効成分である２−（４−ヘテロアリー
ルオキシフェノキシ）プロピオン酸アルキルの光学活性
な（＋）体をラセミ化反応なしに取得することが可能に
なった。
〔実施例および参考例〕
以下、実施例および参考例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明するが２本発明はこれらによって限定されるもの
ではない。
く説明するが２本発明はこれらによって限定されるもの
ではない。
なお、以下の実施例および参考例において、２−（４−
ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸の分析はジアゾメ
タンによりメチル化したあと行った。また光学純度の測
定は光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィ
ーにより、以下の条件で行った。分析条件 カラム：ダイセルＣＩＩＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ溶離液：
ヘキサン／イソプロパツール（３／１）流量： １．Ｏ
ｍｌ／ｍｉｎ 検出法： ＵＶ ２８０ ｎｍ 大施勇上 ラセミ体の２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオ
ン酸メチル１．４８ｇをｐＨ７，０の０．２Ｍリン酸ナ
トリウム緩衝／ｌＩ３０ｍｌに！５濁し、リパーゼ１５
０ｍｇを加えて１８〜２０℃で５時間攪拌した（加水分
解率２２％）。得られた反応混合物に酢酸エチル３０ｍ
１を加え振とう後、セライトを用いて濾過１分岐した。
ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸の分析はジアゾメ
タンによりメチル化したあと行った。また光学純度の測
定は光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィ
ーにより、以下の条件で行った。分析条件 カラム：ダイセルＣＩＩＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ溶離液：
ヘキサン／イソプロパツール（３／１）流量： １．Ｏ
ｍｌ／ｍｉｎ 検出法： ＵＶ ２８０ ｎｍ 大施勇上 ラセミ体の２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオ
ン酸メチル１．４８ｇをｐＨ７，０の０．２Ｍリン酸ナ
トリウム緩衝／ｌＩ３０ｍｌに！５濁し、リパーゼ１５
０ｍｇを加えて１８〜２０℃で５時間攪拌した（加水分
解率２２％）。得られた反応混合物に酢酸エチル３０ｍ
１を加え振とう後、セライトを用いて濾過１分岐した。
水層には再度、酢酸エチル３０ｍ ｌを加えて同じ操作
を繰り返した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、濾過、溶媒留去をおこなって（−）−２−
（４−ヒドロキシフェノキン）プロピオン酸メチル１．
１８ｇを得た。
を繰り返した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、濾過、溶媒留去をおこなって（−）−２−
（４−ヒドロキシフェノキン）プロピオン酸メチル１．
１８ｇを得た。
収率８０％、光学純度２３％ｅ、ｅ。
抽出後の水層には３５％塩酸１．２５ｇを加えて酸性と
し、酢酸エチル３０ｍ１で２回抽出した。酢酸エチル層
を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過。
し、酢酸エチル３０ｍ１で２回抽出した。酢酸エチル層
を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過。
溶媒留去することによって（＋）−２−（４−ヒドロキ
シフェノキシ）プロピオン酸０．２９ｇを得た収率２１
％、光学純度８７％ｅ、ｅ。
シフェノキシ）プロピオン酸０．２９ｇを得た収率２１
％、光学純度８７％ｅ、ｅ。
大嵐斑主
ラセミ体の２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオ
ン酸エチル３．１７ｇをｐｔ＋ ７．０の０．２Ｍリン
酸ナトリウム緩衝液６０ｍ１に懸濁し、パンクレアチン
３００ ｍｇを加えて３５〜４０℃で２４時間攪拌した
。以下実施例１と同様の後処理によって（＋）−２−（
４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸１．０５ｇ（
収率３８％、光学純度８６％ｅ、ｅ、）および（−’）
−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸エチ
ル１．８７ｇ （収率５９％、光学純度６２％ｅ、ｅ
。
ン酸エチル３．１７ｇをｐｔ＋ ７．０の０．２Ｍリン
酸ナトリウム緩衝液６０ｍ１に懸濁し、パンクレアチン
３００ ｍｇを加えて３５〜４０℃で２４時間攪拌した
。以下実施例１と同様の後処理によって（＋）−２−（
４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸１．０５ｇ（
収率３８％、光学純度８６％ｅ、ｅ、）および（−’）
−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸エチ
ル１．８７ｇ （収率５９％、光学純度６２％ｅ、ｅ
。
）を得た。
叉舅斑ユ二ュ
酵素の種類が光学分割効率に与える影響を検討するため
、下記の条件で反応を行った。結果を実施例２も含めて
表１に示す。
、下記の条件で反応を行った。結果を実施例２も含めて
表１に示す。
反応条件
基質ニラセミ体２−（４−ヒドロキシフェノキジンプロ
ピオン酸エチル１．５８ｇ 緩衝液： Ｉｌｌ＋ ７．０の０．２Ｍリン酸ナトリウ
ム３０ ｍｌ酵素量： ５０ｓ＋ｇ 反応温度：１８〜２０℃ （以下、余白） 表１ 傘 豚膵臓由来、酵素量は実施例３〜９に比較して３倍
１反応温度は３５〜４０”Ｃの条件で行った。
ピオン酸エチル１．５８ｇ 緩衝液： Ｉｌｌ＋ ７．０の０．２Ｍリン酸ナトリウ
ム３０ ｍｌ酵素量： ５０ｓ＋ｇ 反応温度：１８〜２０℃ （以下、余白） 表１ 傘 豚膵臓由来、酵素量は実施例３〜９に比較して３倍
１反応温度は３５〜４０”Ｃの条件で行った。
１施凱川二長
２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸アルキ
ルのアルコール部分が光学分割効率に与える影響を検討
するため、下記の条件で反応を行った。結果を実施例１
．２も含めて表２および３に示す。
ルのアルコール部分が光学分割効率に与える影響を検討
するため、下記の条件で反応を行った。結果を実施例１
．２も含めて表２および３に示す。
反応条件
基質１−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸の
メチル、エチル、ｎ−プロピル。
メチル、エチル、ｎ−プロピル。
ｎ−ブチルのエステルをそれぞれ７．５ｍ ｍｏｌ緩衝
液：ρ１１７．０の０．２Ｍリン酸ナトリウム３０ｍ１
酵素： リパーゼＭＹ ５０１１１ｇまたはパンクレア
チン１５０ｓ＋ｇ 反応条件：リパーゼ阿Ｖ−−−−−・・−■８〜２０℃
、５時間パンクレアチン−３５〜４０℃、２４時間（以
下、余白） ス粛ｌ江則 再結晶による光学活性２−（４−ヒドロキシフェノキシ
）プロピオン酸の光学純度の向上を検討に行えることが
わかった。結果を表４に示す。
液：ρ１１７．０の０．２Ｍリン酸ナトリウム３０ｍ１
酵素： リパーゼＭＹ ５０１１１ｇまたはパンクレア
チン１５０ｓ＋ｇ 反応条件：リパーゼ阿Ｖ−−−−−・・−■８〜２０℃
、５時間パンクレアチン−３５〜４０℃、２４時間（以
下、余白） ス粛ｌ江則 再結晶による光学活性２−（４−ヒドロキシフェノキシ
）プロピオン酸の光学純度の向上を検討に行えることが
わかった。結果を表４に示す。
再結晶条件
光学純度６０％、７０％、８０％、９０％の（＋）−２
−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオンＭ２、Ｏｇ
を水１６．Ｏｇより再結晶（晶析：２０℃、１７時間）
した。
−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオンＭ２、Ｏｇ
を水１６．Ｏｇより再結晶（晶析：２０℃、１７時間）
した。
道」ｌ１上
（＋）−２〜（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン
酸（（α） ：ｌｉ ＋ ６０．５°（Ｃ＝１．０１
． アセトン）、光学純度１００％ｅ、ｅ、） １８
．２ｇ、をエタノール１３．８ｇとベンゼン４ｉ、４ｇ
の混合液に加え、さらに９７％硫酸０．９１ｇを添加し
た。その混合物を共沸脱水しながら３時間還流させた後
、常圧で溶媒留去した。得られた淡黄色油状の残渣にベ
ンゼン７０ｍ１および水５０ｎ＋１を加えて抽出した。
酸（（α） ：ｌｉ ＋ ６０．５°（Ｃ＝１．０１
． アセトン）、光学純度１００％ｅ、ｅ、） １８
．２ｇ、をエタノール１３．８ｇとベンゼン４ｉ、４ｇ
の混合液に加え、さらに９７％硫酸０．９１ｇを添加し
た。その混合物を共沸脱水しながら３時間還流させた後
、常圧で溶媒留去した。得られた淡黄色油状の残渣にベ
ンゼン７０ｍ１および水５０ｎ＋１を加えて抽出した。
ベンゼン層を３％の炭酸水素ナトリウム水溶液５０．０
ｇ、ついで水５０ｍ１で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥、濾過。
ｇ、ついで水５０ｍ１で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥、濾過。
溶媒留去して淡黄色油状残渣２１．４ｇを得た。これを
減圧蓋部（沸点１３５〜１４０℃／ １ｍｍＨｇ）によ
って精製して無色油状の（＋）−２−（４−ヒドロキシ
フェノキシ）プロピオン酸エチル２０．２ｇを得た。
減圧蓋部（沸点１３５〜１４０℃／ １ｍｍＨｇ）によ
って精製して無色油状の（＋）−２−（４−ヒドロキシ
フェノキシ）プロピオン酸エチル２０．２ｇを得た。
収率９６％。〔α〕み５＋ ４５．７℃（ｃ ＝１．１
４．クロロホルム）。シフト試薬を用いたＮＭＲ分析に
よる光学純度は１００％ｅ、ｅ、であった。（シフト試
薬としてはＥｕ（ｈｆｃ）３を、溶媒としては四塩化炭
素−重ヘンゼン（４： １）を使用した。エチル基のＣ
ＨＩ及びＣ１１□のシグナルの強度比によって光学純度
を決定した。シフト試薬はサンプル８．２■に対して７
．７■を使用した。） ■支斑主 （−）−２−（４−ヒト心キシフェノキシ）プロピオン
酸（（α） ’ｉ’ ＋ ６０．５” （Ｃ＝１．０
１．７七トン）、光学純度１００％ｅ、ｅ、） １８．
２ｇとラセミ体２〜（４−ヒドロキシフェノキシ）プロ
ピオン酸５．４６ｇを混合し、ｎ−ブタノール５．９３
ｇ 、 ベンゼン１６．６ ｇおよび９５％硫酸０．
３６ｇを添加した。その混合物を共沸脱水しながら４時
間攪拌、還流させた後、常圧で溶媒留去した。得られた
油状の残渣にベンゼン３０ｍ１および水２０ｍ ｌを加
えて抽出した。
４．クロロホルム）。シフト試薬を用いたＮＭＲ分析に
よる光学純度は１００％ｅ、ｅ、であった。（シフト試
薬としてはＥｕ（ｈｆｃ）３を、溶媒としては四塩化炭
素−重ヘンゼン（４： １）を使用した。エチル基のＣ
ＨＩ及びＣ１１□のシグナルの強度比によって光学純度
を決定した。シフト試薬はサンプル８．２■に対して７
．７■を使用した。） ■支斑主 （−）−２−（４−ヒト心キシフェノキシ）プロピオン
酸（（α） ’ｉ’ ＋ ６０．５” （Ｃ＝１．０
１．７七トン）、光学純度１００％ｅ、ｅ、） １８．
２ｇとラセミ体２〜（４−ヒドロキシフェノキシ）プロ
ピオン酸５．４６ｇを混合し、ｎ−ブタノール５．９３
ｇ 、 ベンゼン１６．６ ｇおよび９５％硫酸０．
３６ｇを添加した。その混合物を共沸脱水しながら４時
間攪拌、還流させた後、常圧で溶媒留去した。得られた
油状の残渣にベンゼン３０ｍ１および水２０ｍ ｌを加
えて抽出した。
ベンゼン層を３％の炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍ１
ついで水３０１１１Ｉで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。−夜放置後、濾過、溶媒留去して（＝）−２
−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸ｎ−ブチ
ルを黄色油状物として９．’６１ｇ得た。旋光度は、
（α） 已’−１４，４℃（ｎｅａｔ）であり、原料
の光学純度が２５％ｅ、ｅ、であったことから、光学純
度１００％ｅ、ｅ。の（−）−２−（４−ヒドロキンフ
ェノキシ）プロピオン酸ｎ−ブチルの旋光度は。
ついで水３０１１１Ｉで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。−夜放置後、濾過、溶媒留去して（＝）−２
−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸ｎ−ブチ
ルを黄色油状物として９．’６１ｇ得た。旋光度は、
（α） 已’−１４，４℃（ｎｅａｔ）であり、原料
の光学純度が２５％ｅ、ｅ、であったことから、光学純
度１００％ｅ、ｅ。の（−）−２−（４−ヒドロキンフ
ェノキシ）プロピオン酸ｎ−ブチルの旋光度は。
〔α〕＝２−５７．６℃（ｎｅａｔ）と換算できる。
交考炭ユ
２．６−シクロロキノキザリン３．９８ｇ、 （＋）
−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸エチ
ル（〔α〕み’＋４５．７°（ｃ ＝１．１４．クロロ
ホルム）、光学純度１００％ｅ、ｅ、ｌ ４．３３ｇ、
炭酸カリウム２．７６ｇアセトニトリル１９．９ｇを混
合した。それを攪拌しながら６時間還流させたのち減圧
下に溶媒留去した。残渣にトルエン１００ｍ１および水
５抛ｌを加えて抽出した。トルエン層をとり、水５０ｍ
ｌで２回洗浄後溶媒留去して淡黄色油状物（放置する
と固化した。） ７．５５ｇを得た。これをエタノール
１１．９ｇより再結晶して（＋）−２−（４−（６−ク
ロル−２−キノキザリルオキシ）フェノキシ〕プロピオ
ン酸エチル６．４５ｇを無色結晶として得た。収率８７
％。シフト試薬を用いたＮＭＲ分析による光学純度は１
００％ｅ、ｅ、であった。（シフト試薬としてはＥｕ
（ｈｆｃ） ３を、溶媒としては四塩化炭素−重ペンセ
７ （４： ｌ）を使用した。エチル基のＣＩ（、及び
ＣＨ２のシグナルの強度比によって光学純度を決定した
。シフト試薬はサンプル８．２１％ｒに対して１０．０
■を使用すると、（＋）体のほうがより低磁場側にシフ
トした。ン
−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸エチ
ル（〔α〕み’＋４５．７°（ｃ ＝１．１４．クロロ
ホルム）、光学純度１００％ｅ、ｅ、ｌ ４．３３ｇ、
炭酸カリウム２．７６ｇアセトニトリル１９．９ｇを混
合した。それを攪拌しながら６時間還流させたのち減圧
下に溶媒留去した。残渣にトルエン１００ｍ１および水
５抛ｌを加えて抽出した。トルエン層をとり、水５０ｍ
ｌで２回洗浄後溶媒留去して淡黄色油状物（放置する
と固化した。） ７．５５ｇを得た。これをエタノール
１１．９ｇより再結晶して（＋）−２−（４−（６−ク
ロル−２−キノキザリルオキシ）フェノキシ〕プロピオ
ン酸エチル６．４５ｇを無色結晶として得た。収率８７
％。シフト試薬を用いたＮＭＲ分析による光学純度は１
００％ｅ、ｅ、であった。（シフト試薬としてはＥｕ
（ｈｆｃ） ３を、溶媒としては四塩化炭素−重ペンセ
７ （４： ｌ）を使用した。エチル基のＣＩ（、及び
ＣＨ２のシグナルの強度比によって光学純度を決定した
。シフト試薬はサンプル８．２１％ｒに対して１０．０
■を使用すると、（＋）体のほうがより低磁場側にシフ
トした。ン
Claims (3)
- （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒ＿１はアルキル基、低級アルコキシ低級アル
キル基またはベンジル基を示す。） で表される（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）
プロピオン酸アルキルと 一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （式中、Ｒ＿２は上述の一般式（ I ）のＲ＿１の説明
と同意味である。） で表される（−）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）
プロピオン酸アルキルとの混合物を、不斉水解させる能
力を有する酵素の存在下加水分解させることを特徴とす
る 式（ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ） で表される（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）
プロピオン酸の製造法。 - （２）酵素が哺乳類または鳥類の膵臓または肝臓に由来
するもの、あるいはカンジダ属に属する微生物である特
許請求の範囲第１項記載の方法。 - （３）一般式〔 I 〕のＲ＿１および一般式〔II〕のＲ
＿２が低級アルキルである特許請求の範囲第１項記載の
方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25591784A JPS61135600A (ja) | 1984-12-04 | 1984-12-04 | 酵素による２―（４―ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸低級アルキルの光学分割法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25591784A JPS61135600A (ja) | 1984-12-04 | 1984-12-04 | 酵素による２―（４―ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸低級アルキルの光学分割法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61135600A true JPS61135600A (ja) | 1986-06-23 |
| JPH0573395B2 JPH0573395B2 (ja) | 1993-10-14 |
Family
ID=17285357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25591784A Granted JPS61135600A (ja) | 1984-12-04 | 1984-12-04 | 酵素による２―（４―ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸低級アルキルの光学分割法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61135600A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002070726A1 (fr) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede de preparation de derives de propoxyaniline optiquement actifs |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5340767A (en) * | 1976-09-10 | 1978-04-13 | Hoechst Ag | Heterocyclic phenyl ether and hervicide containing same |
| JPS5422371A (en) * | 1977-07-21 | 1979-02-20 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | Trifluoromethylpyridoxyphenoxypropionic acid derivative and hericide containing the same |
| JPS5616475A (en) * | 1979-07-19 | 1981-02-17 | Nissan Chem Ind Ltd | Quinoxaline derivative and herbicide containing the same as effective component |
| JPS5655372A (en) * | 1979-10-11 | 1981-05-15 | Nissan Chem Ind Ltd | D-(alpha-phenoxy)-propionic acid derivative and herbicide |
-
1984
- 1984-12-04 JP JP25591784A patent/JPS61135600A/ja active Granted
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5340767A (en) * | 1976-09-10 | 1978-04-13 | Hoechst Ag | Heterocyclic phenyl ether and hervicide containing same |
| JPS5422371A (en) * | 1977-07-21 | 1979-02-20 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | Trifluoromethylpyridoxyphenoxypropionic acid derivative and hericide containing the same |
| JPS5616475A (en) * | 1979-07-19 | 1981-02-17 | Nissan Chem Ind Ltd | Quinoxaline derivative and herbicide containing the same as effective component |
| JPS5655372A (en) * | 1979-10-11 | 1981-05-15 | Nissan Chem Ind Ltd | D-(alpha-phenoxy)-propionic acid derivative and herbicide |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002070726A1 (fr) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede de preparation de derives de propoxyaniline optiquement actifs |
| US7217560B2 (en) | 2001-03-07 | 2007-05-15 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparation of optically active propoxyaniline derivatives |
| KR100868619B1 (ko) | 2001-03-07 | 2008-11-13 | 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 | 광학활성인 프로폭시아닐린 유도체의 제조방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0573395B2 (ja) | 1993-10-14 |
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