TW587937B - Pharmaceutical composition for treating diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus - Google Patents

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587937 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 本發明相關於一種治療法，特別是一種用於糖尿病， 尤其是非胰島素依賴性糖尿病(NEDDM)或第II型糖尿病， 以及與糖尿病相關情況之治療法。 胰島素係一種用於第I型糖尿病（或胰島素依賴性糖 尿病）之前線治療試劑。其在治療NIDDM中亦可用作為 抗高金糖劑。 歐洲專利申請案，公開號〇,306,228相關於揭示具有抗 高血糖和低血脂活性之特定四氩嗔嗤二酮衍生物。而揭示 於EP0306228中特別的四氫噻唑二酮為5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吼啶基)胺基)乙氧基]苄基】四氫噻唑_2,4_二酮（以下作 為“化合物(1)”）。WO94/05659揭示化合物(I)之特定鹽 類，包括實施例1中之該等馬來酸鹽。 國際專利申請案，公開號WO97/05875揭示一種經由 給予患有NIDpM病者治療上有效含量之四氫嘍唑二酮衍 生物及/或相關化合物，以降低外源性胰島素含量給藥之方 法。 經濟部中央標率局員工消費合作社印^ 意外地，現已顯示，將特定含量之化合物(I)與胰島素 組合時，可提供特別有利的血糖控制作用，因此，該等組 合特別有用於糖尿病，尤其是第II型糖尿病，以及與糖尿 病相關情況之治療。 因此，本發明提供一種於哺乳動物，例如人類糖尿病， 尤其是第II型糖尿病，以及與糖尿病相關情況之治療法， 該方法包含投予有效非毒性及醫藥上可接受含量之化合物 (I)以及胰島素至所需之哺乳動物中。 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐） 587937 kl B7 五、發明説明（2 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 較佳地，化合物(I)給藥含量至多為12毫克，特別是針 對每日給藥。 本方法包含將化合物(I)及胰島素共同給藥或依序給 藥。 共同給藥包括給予含有騰島素敏化劑，如化合物(I)、 以及胰島素之配劑，或基本上，同時給予各試劑之各別配 劑。 於一特別方面，本方法包含投予化合物(I) 2至12毫 克，尤其是在每曰給藥。 特別地，本方法包含每日投乎化合物(I) 2至4、4至 8或8至12毫克用量。 特別地，本方法包含投予化合物(1)2至4毫克用量， 尤其是在每日給藥。 特別地，本方法包含投予化合物(1)4至8毫克用量， 例如大於4毫克，如4·1至8毫克，尤其是在每曰給藥。 特別地’本方法包含投予化合物(1)8至12毫克用量， 尤其是在每日給藥。 較佳地，本方法包含投予化合物(1)2毫克用量，尤其 是在每曰給藥。 較佳地，本方法包含投予化合物⑴4毫克用量，尤其 是在每日給藥。 較佳地，本方法包含投予化合物(I) 8毫克用量，尤其 是在每日給藥。 應瞭解到，化合物(I)以及胰島素，各自係以其醫藥上 _ 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 線«'· 587937 A7 B7五、發明説明（3 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可接受之形式給藥，包括化合物①、醬藥上可接受之衍生 物，例如其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。 適宜化合物(I)之醫藥上可接受鹽類形式，係包括彼等 於EP0306228和WO94/05659中所述者。較佳之醫藥上可 接受鹽為馬來酸鹽。 適宜化合物(I)之醫藥上可接受溶劑合物形式，係包括 彼等於EP0306228和WO94/05659中所述者，特別是水合 物0 適宜胰島素之醫藥上可接受形式，係可參考標準參考 教科書，例如英國和美國藥典、雷明頓醫藥科學（馬克出 版公司）以及馬丁代爾補充藥典（倫敦，醫藥出版社）（例 如參見該書第卅一版第341頁和彼處所引用者）。 化合物(I),或其醫藥上可接受鹽類，或其醫藥上可接 受溶劑合物，係可使用已知方法，例如EP〇3〇6228和 WO94/05659中所揭示者而製備得。Ep〇3〇6228和 WO94/05659中所揭示者，係併入本文作為參考文獻。 化合物(I)可以數種互變異構形式中之一種存在，所有 互變異構形式，係包含於化合物(I)該措詞中，作為各別互 變異構形式或其混合物。化合物(I)包含一個不對稱碳原 子，因此可有一種或更多種立體異構形式存在，措詞化合 物(I)係包含所有該等異構形式，無論為各別異構物或是該 等異構物之混合物，包括消旋物。 腺島素係根據已知方法，例如該等可於或可參考標準 參考教科書，如英國和美國藥典、雷明頓醫藥科學（馬克 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱( 210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

587937 kl B7 五、發明説明（4 ) 出版公司）、馬丁代爾補充藥典（倫敦，醫藥出版社）（例 如參見該書第州*一版第341頁和彼處所引用者）_尋獲而 製備得。 文中所使用措詞“與糖尿病相關之情況，，，係包括該 等與糖尿病本身相關及與糖尿病相關之併發情況。 “與糖尿病本身相關之情況”，係包抟高血糖症、胰 島素抗性’包括後天性胰島素抗性和肥胖。而與糖尿病本 身相關之情況進一步還可包括高金壓和心血管疾病，尤其 是動脈粥樣硬化以及與胰島素抗性相關之情況。與胰島素 抗性相關之情況則是包括多囊卵巢徵候群和類固醇誘發胰 島素抗性以及妊娠糖尿病。 與糖尿病相關之併發情況”，係包括腎疾病，尤其 是相關於第Π型糖尿病之腎疾病、神經病和視網膜病、絲 球體性腎炎、腎小球硬化症、高血壓性腎硬化以及腎疾病 末期。 本文中所使用“醫藥上可接受”措詞，係涵蓋人類和 獸醫方面之用途：例如“醫藥上可接受”一詞，係涵蓋獸 醫上可接受之化合物。 為免存疑，文中所提標量，包括化合物(I)於其醫藥上 可接受形式之毫克含量，其所意指之標量，係與化合物① 本身作比較：例如2毫克化合物(I)之馬來酸鹽形式，係指 含有2毫克化合物(I)之馬來酸鹽。 糖屎病較佳為第II型糖尿病。 經由本發明所提供之治療特別有利於血糖控制，顯示 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I. - m* i^i— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 587937 A7 ____ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 5 在和相對於預期各別活性試劑之活性總和對照下，其係有 著協同效應。 無糠控制可經由習用之方法加以表示，例如經由使用 典型的金糖控制指標，如禁食下血漿葡萄糖或糖基化血紅 素(HbAlc)來作為度量。該等指標係使用標準方法學測定， 例如：蒂尤希爾，A.、里徹特里奇，P.，瑞士醫學週刊101 (1971)，345和390，以及弗蘭克P·，“藉由糖基化血紅 素度量以監測糖尿病病患，，臨床產物1988中所述。 於較佳之一方面，各個活性試劑劑量，根據本發明之 Λ3療’在使用上係低於血糖控制時純加成效應之所需。 於本發明之方法中，活性藥劑較佳係以醫藥組成物形 式給藥。如上所示，該等組成物可包括兩者藥劑或僅藥劑 中之一。 於本發明之治療中，通常係經由注射或其它$知方 法，例如文中所提之該等參考教科書中所述者而給予胰島 素。因此’底下有關於組成物、配劑以及給藥方法之評論， 俾適宜於意指化合物(I)之組成物、配劑以及給藥。 通常本組成物採用口服給藥。然而亦可採用其他方式 給藥，例如非經腸道給藥、舌下給藥或經皮膚給藥。 本組成物可為錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、含片、 栓劑、可重組散劑、或液體製劑，例如口服或滅菌腸道外 溶液劑或懸浮劑形式。 為使給藥麟-致，本發明_物較鋪以單位劑量 形式給藥。 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規柏（210x297公漦

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^1. 訂丨 -In —.^1 A7 -_____ B7 五、發明説明（6 ) 口服給藥時之單位侧量形式可為錠劑和膠囊劑，並可 含有習用賦形劑，例如結合劑，如糖漿、阿拉伯膠、山梨 醇、黃耆膠、或聚乙烯吡咯烷填充劑，如乳糖、糖、 玉米-澱粉、磷酸鈣、山梨醇或甘胺酸；製錠潤滑劑，如 硬脂蜱鎂；崩解劑，如澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉羥基 乙酸納或微晶纖維素，或醫藥上可接受之渔满劑，如十二 燒基硫酸鈉。 固體口服組成物可經由習用摻和、填充或製錠方法製 備得。重複摻和操作可用在將活性試劑分布於整個該等使 用大量填充劑之組成物中〇該等操作當然是習於該項技藝 所習用者。錠劑可根律正常醫藥實作中所熟知方法而給予 塗被，特別是勝溶塗被。 口服液體製劑可為，例如乳化劑、糖漿、或鵰劑形式， 或可經製備成使用前與水或其他適宜載體重組冬乾燥產 物。該等液體製劑可包含習用之添加劑，例如懸浮劑，如 山梨醇、糖漿、甲基纖維素、動物膠、羥乙基纖維素、羧 甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氫化可食用脂肪；乳化劑， 如卵磷脂、去水山梨糖醇單油酸酯、或阿拉伯膠；非水性 經濟部中央標準局貝Η消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 載體（其係包括食珀油），如杏仁油、分餾椰子油、油性 ，，如甘油酯、1,2*丙二醇、或乙醇；防腐劑，如對-羥基 下酸甲或丙酯、或山梨酸；並且若需要，習用調味劑或著 色劑。 就非經腸道給藥而言，液體單位劑型係使用本化合物 和滅菌載體’並且，視所使用濃度而定，其係可懸浮於或 __ 8 本紙張尺度 587937 A7 ______ _B7 五、發明説明（7 ) 浴解於載射。製翁賴時，可將本化合物溶解在水令 以便^射’並且在填充人適合之管誠舰前，經過濾滅 菌且密封。有利地，可將佐劑，如局部麻_、防腐劑和 緩衝劑溶躲載體中。_強安輯，本組成物可於填充 入管瓶後冷凍，並將水於真空下移除。除將化合物①懸浮 於載體而非鱗，以及朗不能由猶完成外，非經腸道 懸浮劑’本質上係£<相同方式製備得。本化合物可在懸浮 於滅菌載體前，經由暴露於環氧乙烷而滅菌。有利地，可 將界面活牲劑或溼潤劑包含於本組成物中以利化合物均勻 分布。 本組成物按重量計可含活性化合物自至，較 佳為按重量計，自10一60%，端視給藥方法而定。 組成物，若需要，可給以附有書寫或打印之使用說明 書包裝形式。 經濟部中央標率局员Η消費合作社印掣 本組成物可根據習用方法製備及調配而得，例如諸等 揭示於標準參考教科書，例如英國和美國藥典、雷明頓醫 藥科學（馬克出版公司）以及馬丁代爾補充藥典（倫敦， 醫藥出版社）（例如參見該書第卅一版第341頁和彼處所 引用者）以及哈里化妝品學（倫納德希爾圖書）。 本组成物較佳之單位劑塑含量，係適合於有關的每曰 用藥劑量。 適宜劑量，包括式(I)化合物之單位劑量，係含有1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12 毫克化 合物①。 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 587937 A7 B7 五、發明説明（8

I— I i - - I 經漪部中央標準局貝工消費合作、社印製 於本二種醫藥品之治療中，可每日給予自1至6次用 藥，但最佳為每曰1或2次。 包含單位劑量之適宜胰島素劑量，係包括該等述於或 經參考教科書，如英國和美國藥典、雷明頓醫藥科學（馬 克出版公司）以及馬丁代爾補充藥典（倫敦，醫藥出版社） (例如參見該書第卅一版第341頁和彼處所引用者）中所 指者。 2至4毫克範圍係包括至4、2,2至4、2.3至4、2.4 至 4、2·5 至 4、2·6 至 4、2.7 至 4、2.8 至 4、2.9 至4或3至4毫克範圍。 4至8毫克範圍係包括4.1至8、4.2至8、4.3至8、 4.4 至 8、4.5 至 8、4力至 8、4.7 至 8、4·8 至 8、4.9 至8、5至8、6至8、或7至8毫克範菌。 8至12毫克範圍係包括8.1至12、8.2至12、8.3至12、8.4 至 12、8.5 至 12、8.6 至 12、8·7 至 12、8.8 至12、8.9至12、9至12、10至12、或11至12毫克 範圍◊ 於上述劑量範圍内，本發明組成物或方法並未形成不 良的毒性效應。 底下實施例，係用作說明本發明，而決非對其所作限 制。 組成物 Α 濃縮物製備 將大約三分之二的乳糖單水合物通過適當之篩，並與 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) : — II - · - · 訂 〜''ο '尺度適用中國國家標準 10 (〇奶）八4規格（210、乂 297公釐） 587937 A7 ________ B7五、發明説明（9 ) 經轍舉過之化合物(I)之馬來酸鹽摻和。將澱粉羥基6酸 納、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素以及剩餘之乳糖通過 適當之薛’並加入該混合物中。然後持續換和。之後’將 結果渑合物與純水進行溼製粒。然後將溼顆粒篩選出，於 流化床乾燥器上乾燥，並將乾燥顆粒通過另外之篩，並於 最後勻化。 粒狀濃縮物之輯成物％ geaaaaaBaesacaaaanaBagsaaasessscaAaagaciViC m*saas 1 ....... ^ 成分 含董PA) 輾壓化合物(I)成馬來酸鹽 13.25 (純馬來酸鹽） 澱粉羥基&酸鈉 5.00 羥丙基甲基纖維素2910 5.00 微晶纖維素 20.0 乳糖單水合物，標準級 至100 純水 WII 1 - ------------- -------------------------LJ..一 *加工期間移除。 B 濃縮物調製錠劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 將從上所得顆粒皇於滾筒摻和機中。將大約三分之二 的乳糖單水合物通過適當之篩，並加至該摻和機内。將微 晶纖维素、澱粉羥基乙酸鈉、硬脂酸鎂以及剩餘之乳糖通 過適當之篩’並加至該摻和機中—併摻和此混合物。然後 將結果混合物，於竦轉式壓片機中壓縮成用於1、2和4 毫克錠劑中之150毫克靶重，以及用於8毫克錠劑中之300 毫克靶重。 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 587937 A7 B7 五、發明説明（10 ) 然後，將錠劑核心轉移至錠劑塗層機中，以暖空氣（大 約65 °c )預熱，並塗膜至該錠劑重量增加2.0%至3.5%。 含量（每錠谢毫克數） 錠劑強度 1，〇毫克2.0毫克4.0毫克8.0毫克 活桎成分： 化合物(I)馬來酸鹽濃縮物顆粒 10.00 20.00 40.00 80.00 其他成分： 澱粉羥基乙酸鈉 6.96 6.46 5.46 10.92 微晶纖維素 27.85 25.85 21,85 43.70 乳糖車水合物 104.44 96.94 81.94 163.88 硬脂酸鎂 0.75 0.75 0.75 1.50 錠核心總重 150.0 150.0 150.0 300.0 水性塗膜物質 4.5 4.5 4.5 9.0 被縝錠制總重 154.5 154.5 154.5 309.0 經濟部中央標準局員_ΐ消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 公告表

(以上各搁由本局填註） 」 A4 專利申請案第871(59619號 (民國90年9月7曰送呈>附件二

病·型專利説明書 587937 經濟部智怂^是^㊅工消費合作社印製 煩請委員明示，本案修正後是否變更原實質内容 發明> 一、#M名稱- 中文 一種用於治療糖尿病及與糖尿病相關情況之醫藥組成物 英 文 Phamla,CuU^l composition for treating diabetes meUki^ an con ltions associated with diabetes mellitus 姓 名 史帝芬 (Stephen Alistair SMITH) 發明 .' 人 創作 國 籍 英國籍 住、居所 英國哈洛城第三大道新科學公園南區 New Frontiers Science Park South? Third Avenue, Harlow, Essex CM 19 5AW，U· K. · 姓 名 英商史密斯克萊美占有限公司 (名稱） SmithKline Beecham p.l.c. 國 籍 英國 三、申請人 住、居所 英國米德塞白福德城新水平院 (事務所) New Horizons Court, Brentford, Middlesex TW8 9EP, England 代表人 •羅大為 姓 名 (David Roberts) 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家榡隼（CNS ) A4規格（210：8项¥^%-)頁/Eva

Claims (1)

1. 587937 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、主篡鼻屢秦511公告木 ί補无 專利申請案第87109619號 " ' ROC Patent Appln. No. 87109619 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel, (ΐ) (93年4月12日 送呈） (Submitted on April 12, 2004) 1. 一種適用於提供治療哺乳動物糖尿病及與糖尿病相關 情況對血糖控制上一特別有利效果之組合物，其中該 組合物之活性成分係由2至8毫克之5-[4-[2-(N-曱基-N-(2-吡啶基)胺基）乙氧基]苄基]四氫噻唑-2,4-二酮（化 合物(I))及胰島素所組成。 2. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其包含2至4或4 至8毫克之化合物(I)。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之組合物，其包含2至4 毫克之化合物(I)。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之組合物，其包含4至8 毫克之化合物(I)。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之組合物，其包含2毫 克之化合物(I)。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之組合物，其包含4毫 克之化合物⑴。 7. 根據申請專利範圍第1或2項之組合物，其包含8毫 克之化合物(I)。 8. 根據申請專利範圍第1或2項之組合物，其中化合物(I) 及胰島素係配製呈各別組成物。 -13 -

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