TW577757B

TW577757B - Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating

Info

Publication number: TW577757B
Application number: TW088104878A
Authority: TW
Inventors: Benjamin Oshlack; Mark Chasin
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 1993-11-23
Filing date: 1994-12-02
Publication date: 2004-03-01
Also published as: NO314711B1; DE69427568D1; IL111519A; FI945502A0; JPH07252140A; FI945502A; IL129870A; NO944470L; NO944470D0; EP0655240A2; DE69427568T2; HU9403268D0; HU227381B1; HUT70416A; AU678859B2; IL111519A0; CA2136411C; TW499312B; ES2157944T3; CN1247190C

Description

577757 A7 B7 五、發明説明（I ) 許多口服劑量形式之功效的最大時間只是幾小時。為了使患者的順從性增至最大，其被認為非常需要去減少劑量的頻率，藉K減少患者為了達到有效治療所必須使用的數目的劑量形式（例如，錠片等）。持續釋放藥物的配方已經愈來愈多應用，尤其是對於相對容易溶解的特別藥物。許多種配方技術已應用於提供可溶性藥物的持績釋放配方。在許多逭些配方中*含蕖物粒子是被塗覆層塗覆或是在例如是聚合性基質的連鑛性基質中分散。該塗覆層或基質包含一種相對不溶性的物質· 而且該蕖物的釋放是利用該塗覆靥或基質對藥物攘散的阻抗性而加K控制。從該配方中釋放藥物的驅動力例如是由於例如，爾液擴散進入配方所造成的藥物濃度梯度。 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 、τ 已包務例任施 { 的實辛方的美配的哚放物«I 釋蕖和制性，控溶 } 的不 β 物對οχ 蕖相ΡΓ 性些Na 溶這 < 不 ο 生對的普相巨奈備艱，製為酚 , 更基是實胺可證酿被乙經括

Indoaethac in) 〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製部份原因是因為相對不溶性藥物之生物可利用性是高度依賴蕖物的粒子大小或其比表面稹，所Μ許多先前技藝係提供相對不溶性蕖物之控制釋放劑量形式，其關於具有相當小的粒子大小的丸狀物、粒狀物或球形熥之使用。例如*美國專利案號 4,84 0,7 9 9 (Appelgren, et al·) 是蘭於製備微溶性藥物的快速分解的核心顆粒物（溶解度為<1000 ®g/l)，其中粒子形式的蕖物係被塗覆 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 577757 A7 B7 i、發明説明（>) 一層具有與槩物溶解度相同HLB数值的乳化鑲/tensile 。該產物據稱是是蘋蕃藥物在胃腸道的遽當部位快速分解和釋放來提供高度生物可利用性。至於控制（鑀慢）釋放配方•於美酾專利案號 4 , 7 5 2 , 4 7 0 (Metha)中有描述一種控制釋放《跺美辛K方，其中只描述了一種的吲哚美辛之途覆小丸。該小丸據稱可是同時Μ快速和捋鑛釋放形式釋放吲跺美辛。該小丸是由Uon-pareil小珠所組成·其是用來支持吲跺美辛和结合劑，然後Μ羧丙基纖維素、乙基纖維素和塑化劑塗覆。負載後的小丸較佳是由2—10%重量的結合劑和大約5 一30%重量的吲哚美辛所姐成。該小九然後以0·5— 1 0 %重量的羧基丙基纖維素和乙基纖維素的混合物塗覆。乙基纖維素對羧基丙基纖維素的比例視所需的控制釋放特性而定。美國專利案虢 5，1 33,974 (Paradissis，et al·)說明一種延長釋放配方，其是由0 — 50%M滑石塗覆之包含藥物、惰性基質及结合劑之立即釋放粒子和達1 00% 的包括Μ含塑化劑和薄膜形成繭之溶解作用改變条統所塗覆的立即釋放粒子之延長釋放粒子的混合物所姐成。可選擇地，於塗覆物中再加入一種藥物。另一方面·美圃專利案號 4,892,741 (Ohi 9 et al.) 描述一種塗覆錠劑•其是由一個核心和含有鑀釋形式之二氫吡啶之核心通圃的塗覆物所組成。該核心含有快本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁) -Γ

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577757 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（$ ) 速釋放形式之低水溶性的二氫吡啶（例如，硝苯吡啶（ Nifedipine)，硝 «;乙甲酷（Nitrendipine) * Nifflodipine ，和硝毗丁甲 _ ( Hisoldipine )。該快速釋放的核心較佳是含有無定形式或賻细或微小结晶形式的活性化合物。該用於錠麵塗覆的顆粒是含有10—99% 的親水性凝膠形成聚合物和蕖物。該塗覆係在一個壓塗器 (Press Coater)中進行。美國專利案號 3,184,386描述一種於外塗覆物中有快速釋放製劑的錠劑。其核心主要作用是不容許含蕖物的外塗覆物的表面變成太小，Μ致不適合用於釋放的目的。可是，該核心並不含有快速釋放形式的蕖物。該中心塗覆物和核心二者亦於高度溶解性活性化合物的鑀慢釋放形式的實施例中有描逑。美國専利案號 3, 5 58,7 68中亦描逑一些有塗覆物的錠劑，其中在核心和塗覆物中皆含有嫒慢釋放形式的藥物。其已知，當嘗試製備在控制釋放基質中含有不溶性藥物的控制釋放錠爾時，埴些配方會受到不可接受之批次間和劑量單位間溶解度變異性之影響，因而使到這些產物不能製成商品出售。發明摘述本發明的目的是提供一種相對不溶性藥物的控制釋放配方•其顯示可接受的批次間和鑲置單位間溶解作用的再琨性。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

577757 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（$ ) 所需的相對濕度下進行*直到達固化塗覆錠劑能夠提供穩定的溶解分佈的終點為止。該終點是根據比較有塗覆錠片於固化後的即時溶解分佈與有塗覆錠片暴露於加速貯存條件後的溶解分佈的结果而決定，其中該加速貯存條件是指為時三個月、自大約37¾至大約4〇υ的溫度及自大約 7 5%至大約8 0%的相對濕度。本發明亦係闞於一種口服持鑛性釋放錠片，其包含一種立即釋放錠片核心，其中含有自大約300奄克到大約 500«克乙鼸胺基酚（ace tan inophen)和一治療有效量的縝痛劑，其是選自氫化嗎啡，氧可_，二氫可待因，可待因*二氫嗎啡*嗎啡，叔丁啡*其他的類鴉片劑，任何前逑物質之麴類及任何前逑物質的混合物•該錠片核心被足夠量的疏水性聚合物塗覆*瑄樣使乙釀胺基酚和鏔痛繭由塗覆錠片中經一段延長時期内釋放出來。當把該錠片核心置於900毫升的0·1N的氫氯酸中，該立即釋放錠片提供在4 5分鐘內不少於7 5%的乙醢胺基酚之溶解。本發明亦進一步係醆於一種持續釋放的口服固體_量形式，其包含有一種立即釋放錠片核心，該立即釋放錠片核心包含一種不溶性治療活性劑和一種可溶性治療活性劑•該不溶性治療活性劑具有少於或等於大約5奄克/奄升的溶解度，而該可溶性治療活性劑栢對於該不溶性治療活性麵係具有高度的水溶性，該立即釋放銳Η核心當被置於90 0奄升的0 · 1Ν氬氱酸時，於45分鐘內能夠釋放不少 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項

、?τ

577757 A7 _ B7 五、發明説明（b ) 於7 5%的不溶性和可溶性治療活性繭，而且該有效量的持鑛釋放塗覆物於該錠片核心上形成。在一些較佳的具體實施例中，該塗覆物包含一種塑化疏水性聚合物的水性分散物，該塑化疏水性聚合物是選自乙基纖維素、丙烯酸簾或甲基丙酸醮的聚合物或共聚物，和其混合物所組成之族群中Μ增加重量自大約3到大約2 0%。在一些較佳具體實施例中，該不溶性治療活性劑為乙酿胺基酚•而該可溶性治療活性劑是選自氫化嗎啡，氧可嗣，二氩可待因，可待因，二氫嗎啡，嗎啡，叔可啡，任何前述的鼸類，和任何前述的混合物所組成之族群中。『立即釋放核心』根據本發明目的之的意思是指含有治療活性劑的錠片核心能夠符合包括於錠片核心中之特別治療活性劑之立即釋放錠片的分解和/或溶解需求，如U SP XXII 1990 (美國蘗典）中所述。『持鑛釋放』根據本發明目的之意思是指治療活性繭釋放的發生是使其血液水平於長時間内保持在所欲的治療範圃内，該長時間是指至少約8小時和較佳自大約1 2到大約24小時内。前逑『溶解需求』和『分解需求』是指利用USP XXI I中所述的儀器和試驗處理及依照針對包括於錠片核心中之特別治療活性劑之USP XXI I的個別官方刊物中所述處理。圖示簡單說明 Κ下的圖示是作為說明本發明的具賵實施例，而且並 -8 ** 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 、1Τ

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（i ) 的化合物是不會產生溶解作用相黼的吸收問題。參閲例如 Phar®aceutical Dosage Forms — Tablets, Vol. 1 page 13, Edited by H. Lieberian, Marcel Dekker, Inc. 1 980 «> 某些高度不溶性的蕖物可M在胃腸道内快速溶解•只要例如粒子形式非常微小而且劑量小*雖然如此，逭個策略在一般情況下是行不通的。這可能是由於，例如，藥物必須到達一定的劑量才能獲得所霈要的治療效果。在瑄種情況下，粒子大小或劑量並不會提供所需的溶解作用的速率和程度，必須使用蕖學配方的技術改變蕖物的正常溶解作用，Μ提供藥物在胃腸道可K接受的溶解作用的速率和程度。與發展不溶性藥物可重現溶解分佈相翡的問题已受到例如美國食品及藥物管理局（FDA)的翡注。例如該管理局多年來已認識到根據固體蕖物原理增大固體口服劑量形式批次大小的規範政策是十分困難的。雖然F DA>-般容許一些公司使用1 00，000單位的最小批次規模，並按相同的溶解分佈擴大十倍•且常規使用建議生產批次的10%的批次規模，或100，000單位，視其那一個比較大，已建議不同的程序對非常易溶蕖物和治療效果指數範画狹窄的藥物管制規模的擴大，同時亦針對使用不同儀器設計和操作原理的生產批次規祺加K管制。對於非常易溶的蕖物，只需要注意溶解作用分佈。如果有使用不同設計的儀器或操作原理，可能爾要進行鱅內生物可利 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 _衣II 再填寫本頁)

、1T

577757 A7 B7 五、發明説明（Η)

物與通物質例實施例劑。在用適當所 I中所定。例是在3 中溶解含塗覆。速率釋中達到法如U 水溶性 3 7 V 常包含於錠如是稀釋劑中，例如，不溶性藥物的製錠機器得的立即釋訂定的治療如，當不溶 0分鐘內於〇有不溶性藥該塗覆物質放。該薄膜 1 2 或 2 4 S P P a 媛衝液* 1 等。在一個片的其他物質混合。錠片中通常包含的、滴滑劑、结合劑、等等。在某些具體必須於錠片核心中包含一種或多種分解與附加製錠成份混合後，再把混合物利進行製錠。放錠片核心應該符合如USP XXI 活性劑的立即釋放錠片的溶解作用的規性藥物是乙醢胺基酚時，錠Η核心較佳 900 奄升的ρΗ5·8磷酸鑀衡液請先閱讀背 Λ 之注意項

頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製重量計）的蕖物。計）的藥物。在四的藥物。在六小時物。U S P Pa I ( 1 9 9 0 )中在本發明中，物的立即容許不溶塗覆物的小時劑量 d d 1 e 0 0轉/ 小時後，在二小時小時後* 後，釋放 d d 1 e 所述的P 『基本上釋放錠性藥物選擇較形式的方法，分，基釋放1 後，釋釋放4 5 5至方法是 add 與P Η 片核心在水溶佳是在體外溶條件是本上是 2*5 放2 5 5至7 8 5 % 例如在 1 e方無闞』較佳是性媒液與其他解速率 ••於9 與p Η 至4 2 至5 6 5 % ( (重量美國藥法。的意思經過薄膜中K控制成份組合。測試方 0 0奄升無關， • 5 % ( % (重量重量計）計）的蕖典X X I 是指在指訂

-13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 577757 A7 B7 五、發明説明（々）定時間釋放蕖物的數量（例如在pH 1 · 6)和在其他p Η值（例如PH7 · 2)釋放數量上的差異是10% (重董計）或更小。髖外测試的條件是使用USP P a d d 方法* 100r pm和900奄升水溶性鑀衝液》在 e 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所有情況下均至少進行三個實驗。薄膜塗覆物一般會包括水不溶性物質*例如騰或類似臘的物質、脂肪酵、紫膠（shellac)、玉米蛋白、氫化植物油、水不溶性纖維素、丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物、和其他此技藝中已知的鑀慢消化或分散固體。本發明的塗覆配方應該能夠產生一涸強力、連績的薄膜*其是平滑和精緻的•能夠支持色素和其他塗覆添加繭•無毒性，惰性，和無黏性。一般來說，薄膜塗覆物可Μ或多或少視乎包含在配方中的不溶性藥物的物理性質和所霈的釋放速率。用於疏水性塗覆物質的溶劑可Κ是有櫬的或水溶性的。在較佳的具體實施例中，本發明的薄膜塗覆物的取得是經由使用疏水性聚合物的水性分散物的。較佳的是，該疏水聚合物是選自（i)水溶性孅維性聚合物，例如烷基纖維素，較佳的是乙基繼維素；（i i)丙烯聚合物；或 (i i i)Μ上的混合物；並且經過固化，固化時的溫度和相對濕度是大於週圍的環境的，固化過程的進行是直到經穩定的溶解分佈基本上不會受到暴露於加速貯存條件所影響為止。『加速貯存條件』一詞的意思例如是在較高溫 -14- 請先閲讀背 & 之注意事項再』

訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 577757 A7 ____B7_ 五、發明説明（A ) 和/或較高相對濕度下的貯存條件。為了達到本發明的目的，『加速貯存條件』的定義是指最終藥物配方能夠得到有藺管制當局（例如美國的FDA)所核淮的和测知藥物的失效日期。

訂例如，一般被F DA規定所接受的藥物（例如在容器和包裝物內）貯存測試是75%相對濕度（RH)和40 t下進行。如果該產物能夠在這些條件（化學穩定性、溶解作用、和物理特性）下保持例如三個月，則該藥物產物的失效日期例如有兩年。其他被一般接受的加速試驗包括那些在80%RH和37D下保持例如是一個月或更長* 而較佳則是三個月。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在本發明的其他較佳的具體實施例中，含有控制釋放塗覆物的疏水性物質是丙烯聚合物。任何在藥學上可Μ接受的丙烯聚合物是可Μ用於本發明的目的。丙烯聚合物可 Μ是陽離子性、陰離子性、或非離子聚合物*而且可Μ是丙烯酸酯、甲基丙烯酸S、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酿所形成的物質。這些聚合物可Μ是合成的，如上逑，其是可 Μ是陽離子性、陰離子性、或非離子性的。遣種性質使聚合物能夠依賴pH值，而且结果是能夠溶解於或抗拒大範園的p Η的溶液。對於適合本發明目的之丙烯聚合物最可用的是那些商品名為EDURAG I Τ而且是從 Roha Ptiarma, GmbH，Weiterstat, We s t Genaany 可 Μ 取得。適合的丙烯聚合物的例子包括但是不限於丙烯酸和甲 -1 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 577757 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（岬）基丙烯酸共聚物，甲基甲基丙烯酸酿共聚物，乙氧基乙基甲基丙烯酸醮*氰乙基甲基丙烯酸酿*胺基烷基甲基丙嫌酸_共聚物，聚（丙烯酸）*聚（甲基丙烯酸），甲基丙烯酸烷基醢胺共聚物，聚（甲基甲基丙烯酸_) •聚甲基丙烯酸酿，聚丙烯醢胺*聚（甲基丙烯酸酐），和總水甘油基甲基丙烯酸酿共聚物。較佳的是，丙烯酸的聚合物包含一儸或多儸的銨基甲基丙烯酸_共聚物◊銨基甲基丙烯酸醣共聚物在技蕕中是廣為人知的，而且在 NF XVII 已有描述其為丙烯酸的和甲基丙烯酸酿的完全聚合共聚物，其含有低量的四級銨基團。為要獲得所給定治療活性劑之所想要的溶解分佈· 可能需要摻入二個或更多的銨基甲基丙烯酸幽共聚物*瑄些銨基甲基丙烯酸酯共聚物是具有不同的物理性質•例如藉由改變四銨基團澍中性（甲）丙烯酸酯之奠耳比率，可修飾生成塗覆物的通透性質。於疏水性聚合物之水性分散液中包括一個有效最的塑化劑將會促進改良那些薄膜的物理性質。例如，因為乙基纖維素有一相對地高玻瑰轉化溫度而且在正常的塗覆條件之下不會形成有弾性的薄膜*需要在使用乙基纖維素作為塗覆物質之前先對乙基嫌維素進行塑化。乙基纖維素的塑化作用可Μ利用所諝『内部塑化作用』和『外部塑化作用』而達成。塑化劑的遒合性是視乎它對聚合物的親和力或助溶能力而定*也視乎它對聚合物一 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

577757 A7 B7 五、發明説明（ Λ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製聚合物附著的效用而定。這些活性利用減少分子的堅固性而取得所需要的弾性。通常*塗覆物溶液包含的塑化劑的數量是Μ薄膜形成劑的漉度計算，例如，大多數情況是由由大約 1到大約50 %的薄膜簠量。然而*塑化劑的濃度，只能在Μ特別的塗覆溶液和使用方法小心地進行實驗操作之後，才進行適當的測定。較佳的是於丙烯聚合物的水性分散物中包含大約2 0%的塑化劑。在決定對一種聚合物適合的塱化繭的一儸重要參數是闞於聚合物的玻璃轉變溫度（T g )。該玻璃轉變灌度是闞於使聚合物有物理性質上的改變的溫度或潢度範圈。壚個改變不是反映狀態上的改變，而是反映聚合物巨分子移動性的改變。在低於T g時，聚合物鍵移動性是受到嚴重限制。因此，對於某一聚合物*如果T g是高於室溫，則該聚合物的性質像玻璃•既硬且不具玀性、而且頗脆•逭些性質鄯使其不適合於作為薄膜塗覆，原因是塗覆麵鼉形式是可能受到一定外力的影響。把適當的塑化劑摻入到聚合物基霣中會有效滅少T g ，為的是在常態條件下薄膜是比較柔软，比較有玀性和通常比較強韌•因而比較能夠抗拒外力。遽合的塑化劑的其他性質包括塑化繭臃瓣作為良好的乙基嫌維素Γ膨脹劑』•而且塑化繭於水中有竈當的溶解特性。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先閱讀背面之注意事項

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I 577757 A7 B7 五、發明説明（4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製乙基纖維素的適用塑化劑的實施例包括水不饑溶解的塑化劑，例如二丁基癸二酸酷，酞酸二乙酯，三乙基榫攆酸鹽和三丁基擰檬酸鹽，雖然它亦可κ使用其他的塑化劑，（例如乙醢基甘油一肽酸酿，酸_，菌麻油等）。三乙基擰攆酸鹽對本發明的乙基纖維素的水分散糸來說是尤其較適合的塑化劑。本發明的丙烯酸的聚合物的癰用塑化繭的實施例包括，但是不限於檸檬酸酶例如三乙基擰攆酸鹽NF XVI ，三丁基檸檬酸盥，肽酸二丁酿，和可能是 1，2 —丙二酵。其他已經證明適用於提高薄膜的弾性的塑化劑包括聚乙二酵類，丙二酵，酞酸二乙酯，篦麻油，和三醋精。其中的薄膜是由例如 Eudragit RL / R S亮漆溶液等的丙烯酸薄膜所形成的。三乙基擰樣酸鹽對本發明的乙基纖維素的水分散糸來說是尤其較遴合的塑化劑。更進一步地發琨的是*加入少量滑石會減少水分散糸在處理期間黏連的趨向*並且可K作為磨光劑。一種商業上可獲得的乙基纖維素水分散糸是Aquacoat (FMC 公司，Phi ladelphia , Pennsylvania * 0 . S . A .) 〇 Aquacoat的製備是把乙基嫌維素溶解於與水不能相混溶的有機溶劑中，然後使其在有表面活化劑和安定劑的存在條件下乳化於水中。在經過勻化產生次微米的小滴後，把有機溶劑在真空之下蒸發形成一種假乳膠。在生產過程中並沒有把塑化劑加入到假乳膠之中。因此，在使用其作為塗 -18- 請先閱讀背之注意事項

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577757 A7 B7 五、發明説明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製覆物之前，必須要把Aquacoat 與癱用塑化劑密切地混合〇乙基孅維素另外一個的水分散糸是Sure lease 商品 ( Co lor con ，Inc., West Point, Pennsylvania ， U.S.A.)。這儸產物的製備是把塑化劑在生產邊程中摻進分散物之內。把聚合物，塑化劑（二丁基癸二酸_)，和安定劑（油酸）的熱熔物製成一個均質的混合物，該混合物於稍後Μ驗性溶液稀釋獲得一個可K直接施用在基質上的水性分散系。在一個較適合的實施方案中•丙烯酸的塗覆物是一種丙烯酸樹脂塗漆，其是Μ—水分散条的形式來使用的，例如從Rohm Pharma購得K Eudragit 為商標的商品。在進一步的較適合的實施方案中*丙烯酸的塗覆物包含二個丙烯酸樹脂亮漆的一種混合物，逭兩種丙烯酸樹脂亮漆是可 Μ 從 Roh· Pharia 購得各 MEudragit SL 30 D 和 Budragit RS 30 D 為商標的商品。Eudragit RL 30 D 和Eudragit RS 30 D是有低含量的四級銨基圏的丙烯酸的和甲基丙烯酸酶的共聚物，在Eudragit RL 30 D和 Eudragit RS 30 D中，銨基與其餘中性的（甲）丙烯酸醮的奠耳比例分別是1:20和1:40 。平均分子ft是大約 1 50 , 00 0。標號 RL (高通透性）和RS (性通透性）是指這些物質的通透性特性。Eudragit RL/RS混合物是不溶於水和消化液中的。然而，由逭些物質形成的塗覆物 -19- 請先閲讀背面之注意事項

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577757 A7 B7 五、發明説明（0 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在水溶液和消化液中是可以膨脹和可通透的。本發明的Eudragit RL / RS 的分散物可Μ任何所要的比例混合在一起，目的是最後得到一僩具有所要的溶解特徵的控制一釋放配方。得到想要的控制一釋放配方的方法可 Μ是》例如，由 100 % Eudragit RL，50 % Eudragit RL 和 50 % Eudragit RS ，和 10 % Eudragit RL : 90 % Eudragit RS 〇本發明中的經穗定化的控制釋放配方會嫒慢釋放不瘠性蕖物，例如，當脹用藥物和藥物暴露於脣液中，然後再暴露於腸液中。本發明配方的控制釋放特徽是可Μ改變的，例如，改變疏水聚合物的水性分散物作為塗覆物的份量，改變塑化繭加入到疏水性聚合物的水性分散物的方式* 改變塑化劑相對於疏水性聚合物的份量•加入附加的成份或賦形劑·改變製造方法*等等。除了含有薄膜形成劑*塑化劑，和溶劑糸統（即是水 )外，本發明的塗覆物溶液較遒合的是含有一著色繭，Μ 提供高雅和產品區別性。顔色可Μ被加入到治療性活性劑溶液中· Κ代替或附加疎水性的聚合物的水分散物◊例如，顔色是可Κ加入到 Aquacoat *方法是經由使用Κ醇或丙二酵為基礎的彩色分散物，磨细鋁色澱和邃光麵（ opacifiers)，例如二氧化钛，藉剪力把顔色加入到水溶性的聚合物溶液中和稍後利用低剪力加入到塑化的 Aquacoat 中。或者，提供顔色給本發明的配方的任何的 -20- 請先閱讀背 i 事項再,

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 577757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7_五、發明説明（J ) 遘用方法都可Μ被使用。當使用丙烯酸的聚合物的一個水分散物時，提供顔色給配方的瘇用成分包括二氧化钛和色素，例如氧化嫌色素。然而，色素的摻入可Μ燴加塗覆物的阻礙效果。疏水性的聚合物的塑化的水分散物可Μ施用於包含不溶性蕖物的錠Η核心之上，方法是利用於此技藝中已知的任何適用嗔霧設備進行嗔霧。在一個較適合的方法中•可以使用一個WurMer液化一床糸統，其中的空氣嗔射器，從下面注射，把核心物質液化•並在把丙烯酸的聚合物塗覆時促進乾嫌過程。當上述塗覆基質被暴霣於水性溶液（例如胃液）的時候，把用來獲得預定控制一釋放的治療性活性劑充份量的疏水性的聚合物的水分散物施用於其上· 並且亦要考慮到治療性活性劑的物理性質，騮化繭的摻入方式等。於塗覆疏水性的聚合物之後*薄膜形成劑的進一步塗覆*例如Opadry，是可選擇地施用於錠片。提供逭儷外覆蓋物的目的是實質上減少錠片的附聚作用。下一步是，把塗曆的珠粒進行熟化· K獲得種定的治療性活性劑的釋放率。到目前為止，由於穩定性的問鼸•製備使用疏水性的聚合物的水分散物的穩定的控制-釋放槩學的配方的嘗試並不成功。尤其是，當使用水溶性聚合的分散物藥學的形式進行塗覆K獲得在幾儸小時或更久的時間内所需活性藥物釋放特性，在此技藝已知溶解釋放分佈是随藥繭老化作 -2卜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁) mi 訂

577757 A7 B7 五、發明説明（/ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製用而變化。這個問題巳被本發明的實施方案所克服*逭僩實施方案是把被塗覆的錠片置於&度大於塗覆物溶液的玻璃轉化溫度，並且在必需的栢對濕度下•直至達到熟化終點為止。該終點是指該基質取得一個溶解分佈，該溶解分佈是不會因為暴露於加速貯存條件下，例如大約37 — 4〇υ和大約75—80%相對濕度下經遇三個月或更久的時閧，而有所改變的。換句話說，被固化的塗覆錠片會提供一個穩定的溶解分佈。瑄個结果是比較在固化後的治療活性爾於髁外溶解作用與在把固化塗覆基質暴露於大約3 7t!至大約4 Ot?和大約7 5%到大約8 0%相對濕度的加遽貯存條件三個月後的治療活性劑的體外溶解作用◊所謂『穩定』，是指體外溶解作用是在可Μ接受的限度内•該限度是與刚固化後的塗覆固化基質的溶解分佈比較而言*所謂可Μ接受的限度是由如F DA等管制機翡所決定的。在本發明的具鼸實施例中，水性乙基纖鰌鬵的分散物是用於控制釋放塗覆物•其中的固化步臃是經由把被塗覆基質置於大於正常通園（如室内）溫度和相對濕度下並繼續固化，直至到達終點。該終點是指被塗覆珠粒取得一儸溶解分佈•該溶解分佈是不會受暴露於較高溫度和/或獼度的貯存條件的影響。更特別言之•本發明的塗覆基質不應該於高於塗覆溶液（即乙基纖維）的玻璃轉化灌度和高於通画溫度的條件下被固化的。 -22- 請先閲讀背之注意事項

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 577757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（>| ) 在本發明的較佳具髖實施例中散物衍生而成的穩定化產物是經由，在前述的溫度/濕度水平下達到化而取得的。對特殊配方而言*最間的數值是由實驗決定◊在某些較織維素的水性分散物所塗覆的穩定質置於烤箱中，在60Ό的溫度和 0%的濕度經過一段大約48到7 化。在傅統上·即使不是全部，固 agit塗覆的配方進行的*固化體床在加樣後進行2小時。該種標 h m Pharma所推薦的•因擰檬酸在2 0 %固體水平的條件下 t R S 30 D的玻璃轉化溫個建議的固化作用並不能穩定配方的溶解作用分佈。瑄個問題已被本發明的具钃實水性聚合物的水性分散物包含一種物，例如Eudrag i t ，其中烤箱固化而得到的。該烤箱固化作 T g的溫度進行的，並且繼讀固化終點。換句話說，被固化的塗覆錠 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐），從乙基纖維的水性分把塗覆基霣置於烤箱中所需要的時間而進行固佳的溫度、濕度、和時佳實施方案中，被乙基化產物是經由把塗覆基大約6 0 %到大約1 0 2小時的畤間而進行固化作用曾經在Eudr 作用是經由45¾的流準的固化作用是由R 〇為它是高於經遇三乙基塑化的Eudr ag i 度（T s )。可是•遽在暴露到加速貯存條件施例所克服*其中該疏丙烯聚合物的水性分散的被穩定化產物是娌由用是在高於塗覆配方的直至形成被塗覆配方的片會提供一個穩定的溶請先閱讀背之注意事項

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577757 A7 ___ _B7_ 五、發明説明（，）解分佈。瑄個結果是比較在固化後的治療活性劑於黼外溶解作用與在把固化塗覆基質暴露於大約3 7*0至大約4 0 υ和大約7 5%到大約8 0%相對濕度的加速貯存條件三儷月後的治療活性劑的鼸外溶解作用。所謂『穩定J ，是指髓外溶解作用是在可K接受的限度内*該限度是與剛固化後的塗覆固化基質的溶解特性比較而言，所謂可Μ接受的限度是由如F DA等管制機顯所決定的。在本發明針對丙烯酸的塗覆物的較癯合的具體實施例中，獲得經安定化產物的方法是把經塗層的基質置於烤箱進行熟化一段所霈要的時間*其中熟化溫度為大於塑化丙醢酸的聚合物的Tg 溫度，對於特別配方的邋度和時間的最遵宜的數值是K實驗方式加Μ決定。在本發明的某些具體實施例中*經安定化的產物是經由烤箱獲得的，熟化遇程在溫度為大約45 t：下進行的•為時由大約24到大約48個小時。也應注意的是，被本發明的控制一釋放塗曆所塗層的某些產物可能霈要畏於24小時的熟化時間· 例如，由大約24到大約48小時·或甚至60儸小時成更長。精於此蕩人士會認識到所需要的固化條件是會改變的，視乎（也有其他條件）包括在配方中的特別治療活性劑，基質的大小，塗覆物的厚度，包含在水性分散物的疎水性聚合物的百分比，包含在疏水性聚合物的水性分散物中是否有附加速率控制劑的存在及其份量等◊固化到穩定化 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）請先閱讀背之注意事項

頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577757 A7 B7 五、發明説明（>、）终點所需要的時間也是會被Μ上的變數和其他因素所影響。瑄些固化條件是經邊细心考處作為本發明的範園和所附申謫專利範圍。從本發明的控制-釋放配方釋放出來的治療性活性劑可Κ被進一步受加入一或多種釋放調節劑所影響，即調節釋放率至所需程度。這些包含在塗覆物中的釋放調節劑的份量是視乎被選擇的物質的所需釋放率和溶解度特性而定請先閱背之注意事項

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製例如*控制釋放含水溶性的物質。疏由（也包含其他因素解特性而決定的。適此外*纖維素醚釋放塗覆物中Μ改變於纖維素衍生物，包纖維素，例如羥丙基基丙基纖維素，羥乙道的其他衍生物。這大範圍的分子量和黏素衍生物也是根據需使用。這些聚合物包醯酸_，纖維素三醢 _，纖維素三乙酸醮塗覆物除了水性聚合物 )所需的釋合的水溶性和蛋白質衍其釋放特性括但也不限一纖維素* 基孅維素· 些雄維素衍度等。而且要而選擇的括·例如》酸醣，雄維 * /3 —聚耱 -25- 疏水性聚合物外*可以包與水溶性的物質的比例是放速率和所選揮物質的溶物質包括親水性聚合物。生物質可Μ被包括於控制。瑄些物質包括，但不限於羥烷基纖維素和羧烷基羥丙基甲基纖維素，甲氧和其他精於此藝人士所知生物中每種都可Κ有相當用於本發明的特別的纖維。半透性的聚合物也可Μ 雄維素醢酸醮*纖維素二素乙酸_，纖維素二乙酸乙酸酯，乙醛二甲基乙酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）訂

577757 A7 B7 五、發明説明（4) 酯*纖維素乙酸乙基胺基甲酸聚苯乙烯，纖維素乙酸鄰苯二基甲酸酿，纖維素乙酸琥珀酸乙酸酶，纖維素乙酸氯乙酸_ 素二辛酸_ *雄維素二癸酸_ 乙酸戊酸醏，嫌維素乙酸P-甲酯，及其他半透性聚合物，例 4,285,987中所描逑的（於此美國專利案號 3 , 1 7 3,876 ; 3,54 1 , 0 0 6 和 3 , 54 6 , 1 42 (於聚賜離子和聚陰離子的共沈澱聚合物。此外*也可Μ使用水溶性萄糖在本發明目的下之定義是少大約1% (w/v)的水平的水溶性聚合物•例如聚乙烯，聚乙撐氧化物等，和多糖類酯•聚醢胺，甲酸酷*雄維酿*纖維素乙 *嫌維素二软，纖維素二戊苯磺酸ft *钃如那些在美國納為參考資料 3,276,586; 此納為參考資方式所形成的聚尿烷，磺化素乙酸甲基胺酸二甲基胺基胞酸醮•纖維酸_ *纖維素維素乙酸丁酸專利案號 )，其是利用 3,541,005; 料）中所述的選擇性透過性的聚葡萄耱。水溶性的聚葡能在25¾時溶解於水中至。同時，也可Μ使用合成性吡咯酮•交聯聚乙烯毗咯酮 •例如支鐽澱粉、葡聚糖等請先閱讀背面之注意事項

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明的控制釋放塗覆物也可以包括釋放諝節繭*例如是纖維素乙酸鄰苯二甲酸_，例如在美國專利案號 2，1 9 6,7 68 (於此納為參考資料）中所揭示的。也包含於本發明的控制釋放塗覆物中的其他癱合的釋放控制劑包括紫膠（shellac)、玉米酵溶蛋白、羥基丙基甲基纖維素 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 577757 A7 B7 五、發明説明（〆）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製酞酸酿、檜樹膠（sandarac)、修飾過的紫膠（Shellac )等等。本發明的的釋放調節劑亦包括糜爛促進劑*例如濉粉 (包括，但不限於，玉米澱粉、稻米澱粉、α澱粉、羧甲基澱粉、馬羚薯澱粉、和其他的植物澱粉），經修飾的澱粉、和澱粉衍生物等。道類別亦是要包括其他糜爛促進劑 •例如膠質（例如黃軍胞菌膠、藻酸、其他藻酸類*膨潤土、V字膠、凝膠、古爾膠、洋槐豆膠、阿拉伯膠、楔槭黏膠、亞麻種子、阿拉伯半乳糖膠、果膠、西黃耆膠、硬葡聚糖、葡聚糖、澱粉糖、澱粉果膠、澱粉等、交職的聚乙烯吡咯酮、離子交換樹脂、例如聚甲丙烯酸鉀、鹿角菜膠、κ鹿角菜膠、λ鹿角菜膠、剌梧桐樹膠、生物合成性膠*等）。本發明的控制釋放塗覆物也可Μ包括在使用環境中製備微孔性片曆的材料。適合製備撤孔性片層的材料包括含有直線碳酸聚酯的聚碳酸_，其中的碳酸基是在聚合物鍵上重覆出現的；利用例如雙酚的二羥基芳番族的碳醣氱化作用所製備的材料；微孔性聚（乙烯氛）、例如聚六甲撐己二醢胺、包括由聚（乙烯氯）和丙烯睛的微孔性的改良丙烯酸（modacrylic)共聚物、微孔性的苯乙烯一丙烯及其共聚物*有孔性聚覊*其特徽是在其直鐽上有二苯撐碾 *鹵化的聚（亞乙烯），聚氯乙_，縮醛聚合物，利用二羧酸或酐與烷撐聚酵進行酿化所得的聚酯，鼢類化合物· -27- 請先閱讀背 ιέ 之注意事項

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 577757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（> ) 聚酿類，微孔性多糖類，其具有取代的氩葡萄耱單位使對水和生物液艚的透遇性減小，非對稱性多孔性聚合物，交聯的烯烴聚合物，疏水性或親水性微孔性同質聚合物*具有減低體密度的共聚物或間多聚物，和於美_專利案號 3 , 595,752 ; 3 , 64 3 , 1 78 ; 3 , 654,066 ; 3,709,774 ; 3,718,532; 3,803,601; 3,852,224; 3,852,388;和 3,853,601 (所有瑄些皆作為參考資料）；英騮專利案號 1 , 1 26,84 9 ••和化學文摘 Vol· 7 1 , 4 2 7 F, 2 2 5 7 3 F, 1 9 69 〇用於形成微孔性片靥的附加的微孔性包括聚（尿烷），交聯鐽延長的聚（尿烷），聚（亞胺）•聚（苄咪唑），膠棉•再生蛋白，半固鼸交賺聚（乙烯毗咯酮 > ，把多價隈雕子擴散進聚霉解質溶膠中而製成的撖孔性物質，聚 (笨乙烯）撖孔性衍生物，例如聚（苯乙烯磺酸納）、聚 (氱化乙烯苄基三甲基銨）•撤孔性纖維性丙烯醮和類似的微孔性聚合物，例如那些於美國專利寨號 3,524, 753 ; 3,565,259; 3,276,589; 3,541,055; 3,541,006; 3,546 , 14 2 ; 3,615,024 ; 3,646,178;和 3,852,224 (所有這些皆作為參考資料）。用於在使用環境中形成微孔性片曆的孔洞形成劑包括固體和孔洞形成液艚。用於本案的術語『孔洞形成劑J亦包括微通道形成劑，和除去孔洞和/或形成孔洞物質。孔洞形成液髏在本發明中的意思是包括半固體和黏性流體。固髓和液艨的孔洞 - 2 8 _ 請閱讀背之注意事項

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'〆297公釐） 577757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（4 ) 黏液溶解藥，鎮靜蕖，減充血劑，輕瀉劑，抗酸繭，維生素（例如，抗壞血酸），擬交感神經蕖（例如，ephe dr ine * phenyl propanol amine )。以上的列表並不排除有其他遽用的蕖物。在本發明的一個較佳具艚實施例中，該不溶性的治療活性劑是乙醢胺基酚且該可溶性治療活性劑係選自氫嗎啡，氧可酮，二氫可待因，可待因，二氩嗎啡，矚啡，叔丁啡，其他的類鴉片，任何前述物質的鼸類*和任何前述物質的的混合物。在本發明的一些較佳具體實施例中*立即釋放錠片核心包含大約300毫克到大約500奄克乙醣胺基酚*和大約5到大約1 0毫克的氧可酮，及較佳是大約325奄克乙醢胺基酚和大約1 0奄克的氧可酮。在其他較佳的實 _方案中•本發明的配方包括大約300奄克到大約50 0奄克（及較佳是大約450毫克）乙醢胺基酚與大約1 5毫克到大約60奄克（和較佳是45毫克）磷酸可待因。在瑄些具體實施例中*錠片核心會容許不少於7 5%有標籤數量的乙酿胺基酚和半水合磷酸可待因的溶解作用，這是在當錠片核心放置於900奄升的0·1N的氫氣酸中45分鐘時發生的*如USP XXII中所述。溶解的蕖物數量是利用如USP XXII 等的Offic i a 1 Mono g r a ph中有關乙釀胺基齡和鱗酸可待因錠片的测試方法來测定的° -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

577757 A7 ____B7 _ 五、發明説明（# ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 立即釋放的APAP錠片或錠片核心可以利用濕式製粒的乙醢胺基鼢粉末加上结合劑而製成的。然後把所得的顆粒乾嫌和邊篩。之後*加入和混合癱合的佐Μ和獮滑劑。然後再把混合物颳縮。較佳具箱實施例的詳细說明 Κ下的實施例只是用於說明本發明，無論怎樣，它們並不是用來限制申請專利範圍。實施例1 一 2 表面塗覆上控制釋放塗覆物的立即釋放ΑΡΑΡ核心立即釋放ΑΡΑΡ錠片核心的製備是利用把乙醮胺基酚粉末與聚乙烯吡咯酮於Co丨1 et te混合器中混合 5分鐘。然後把粉末利用適悬的純化水進行製粒。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在該批次經製粒後，把濕的製粒置於入口空氣湿度為 6 0¾的流髖床乾燥器中進行乾燥*直至製粒足夠乾嫌到可Μ進行篩選。待製粒足夠乾煉時，利用適合的篩目大小將其通過Com i 1 。然後把製粒置於V -攪切櫬内，把乳糖加入和進行混合。把錠Η壓製到每錠片約664 · 5 奄克的重量。塗覆物懸浮液的製備是利用把Methoce1 E 5 premium (可以購自，例如*Dow Ch e m i c a 1 Co·* St· Louis，MO) 置於其三倍重量的沸嫌鈍化水中，並且混合大約1 0至2 0分鐘◊之後*在周溫下把足夠的水加入到混合物中，使 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577757 A7 _____B7 _ 五、發明説明（W ) 塗覆物懸浮液的最終濃度成為大約2 0%w/w。把塗覆懸浮液混合大約一個至一個半小時，直至me t hoc e 1 (羥丙基甲基纖維素）完全分散為止。然後把meth oce 1分散物冷卻，並一直混合到溫度為低於4〇υ。在一個不同的容器中*把塑化劑（即是•三乙基擰檬酸鹽）與Aciuacoat ECD - 30懸浮液混合大約 15 分鐘。然後，把 Aciuacoat ECD — 30 分散物加入到Methoce 1分散物中，並混合大約1 5分鐘* Μ保證镦底混合。其後，加入水，如果需要的話 *取代任何因蒸發作用而丢失的水。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製然後把立即釋放錠片置於Acce 1 a Cota Pan 中利用適當的嗔霧槍和接合裝置進行塗覆。嗔霧的程序繼續直至錠片達到所需增加的重量（如資施例1中，增加的重量為大約5%，於實施例2中，增加的重最為大約10%)，在塗覆過程中可Μ每隔一段時間對小鼉的樣本對行稱重。把塗覆後的錠片置於固化烤箱中於6 0t! /80%RH的條件下進行固化作用，為時最少大約3夭。實施例1 - 2的錠片的最終組成是分別如下表1和2中所示：表1 實施例1 一 APAP立即釋放旋Μ塗覆達5%增加重量理論數量/錠片（奄克）成份 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 577757 A7 B7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明説明（ 5 0 0 4 0 12 3 1 · 5 1 6 · 6 (固體） 1 6 · 6 6 · 6 q · s · 乙醢胺基鼢粉末 P V P 乳耱*簠*嘖乾硬脂酸鎂 Aquacoat ECD-30 (30% w/w的懸浮液〉 Hethocel E5 pre應in猶三乙基擰攆酸鼸（PG ) 鈍化水請先閱讀背面之注意事項表2 實施例2 - APAP立即釋放錠片塗覆達1 〇%增加重量理論數量/錠片（奄克） 5 0 0 4 0 12 3 1 · 5 3 3 · 2 3 3 · 2 1 3 ♦ 3 Q ♦ S * 成份乙醢胺基酚粉末 P V P 乳糖*氫*嗔乾硬脂酸鎂 Aquacoat ECD-30 (30X w/w的懸浮液） Methocel E5 pre鼴iu疆三乙基撺攆酸鼸（PG ) 純化水 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577757 A7 B7 2 4 五、發明説明（0 ) 接著是*實施例1和2中的錠Η是需要進行溶解澜試的。溶解測試的程序是如USP Basket方法和上述的條件*在37t!，lOOrpm下進行。實施例1和 2的平均錠片重量分別是7 1 6奢克和756 * 7奄克。這些结果分別可Μ見於下面的表3 - 4。表3 實施例1的經控制釋放Aciuacoat/Meth o c ο 1 50:50 塗覆得到5%增加簠量於60t； /80%RH下固化3天APAP 500奄克錠片的溶解作用試驗結果小時溶解百分比（平均） 1 5 · 4 1 1 · 8 2 2 ♦ 2 請先閱讀背之注意事項

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 8 4 8 112 8 0 0 3 ♦··· 10 2 8 4 6 8 9 4 表 t a o c a u Q A 放釋制控經的 2 例施實 h t e Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577757 A7 B7 五、發明説明（Η ) 〇 C ο 1 50:50 塗覆得到5%增加重量於6〇υ /80%RH下固化3天ΑΡΑΡ 500奄克錠片的溶解作用試驗結果小時溶解百分比（平均） 1 2 馨 7 2 6 • 6 4 1 4 • 0 8 2 7 * 2 1 2 4 0 • 2 1 8 5 7 8 2 4 7 3 ♦ 6 資施例3 — 4 溶解作用结果的簠現性一 -有控制釋放塗覆的立即釋放APAP核心*其是利用相同批次的乙釀胺基酚粉末經濟部智慧財產局員工消費合作社印製為了要測定是否使用相同的批次的乙醢胺基酚粉末原料，或同一等鈒但不同批次的乙釀胺基酚粉末•或相間粒子大小但不同等级的乙醢胺基酚粉末•而仍然會得到相同的溶解作用特性而不受到批次不同的影響*於是進行了下列的實施例：在實施例3和4中，使用相同的APAP粉末，製造實施例1 一 2錠片（有控制釋放塗覆物的立即釋放APA P)的新批次，Μ測定使用同一批的乙釀胺基酚粉末會否 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 577757 A7 B7 五、發明説明（β ) 產生不同批次間的不同溶解特性。利用上逑實施例1 - 2 的方式製造、塗覆、和固化錠片。把實施例3的錠片塗覆，得到大約5%的增加重量（平均錠Η重量為7 1 2 · 7 奄克），而實施例4的錠片的塗覆物是使重鼉增加10% (平均錠Η重量757· 6奄克）◊之後，使用相同的U S P Basket 方法，37勺，lOOrpm，如上所述。下面表5 — 6分別提供瑄些試驗结果。表5 實施例3的溶解作用試驗结果一一如寶施例1經控制釋放 Aquacoat/Methocol 50:50 塗覆得到5%增加重量於601C/80%RH固化3天使用相同批次的乙醮胺基酚粉末所製得的APAP 5 0 0奄克錠片的溶解作用試驗結果 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製小時溶解百分比（平均） 1 8 • 5 2 1 4 0 4 2 3 5 8 4 1 3 1 2 5 8 2 1 8 8 0 6 2 4 9 9 8

-37- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210><297公釐7 577757 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明uo 表6 實施例4的溶解作用試驗结果一一如實施例2經控制釋放 AQiiacoat/Methocol 50:50 塗覆得到5%增加里量於60C/80%RH固化3天使用相同批次的乙醢胺基酚粉末所製得的APAP 50 0奄克錠片的溶解作用試驗結果小時溶解百分比 1 3 9 2 7 • 8 4 1 6 ♦ 0 8 3 0 • 2 1 2 4 3 • 8 1 8 6 2 • 6 2 4 7 7 « 1 實施例3的錠片的溶解作用分佈已被證實為基本上相同於實施例1的錠II的溶解作用分佈。同樣地*實施例4 的錠片的溶解作用分佈已被證實為基本上相間於實施例2 的錠片的溶解作用分佈。這些结果顯示批次間的溶解作用差異且使用同批的乙醢胺基酚粉末，對於例如美國食品及藥物管理局（F DA)的政府管制機構的要求，於發展商業用途的相對不溶性藥物之控制釋放產物是可Μ接受的。 -3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

577757 A7 B7 五、發明説明（V/ 實施例5 — 6 溶解作用結果的重琨性一一有控制釋放塗覆的立即釋放APAP核心，其是利用不同批次的乙醢胺基酚粉末在實施例5和6中，製造實施例1 一 2錠片（有控制釋放塗覆物的立即釋放APAP)的新批次测定使用不同一批的乙醣胺基酚粉末是否產生同樣可Μ接受不同批次間的不同溶解分佈。利用上逑實施例1 一 2的方式製造、塗覆、和固化錠片。把實施例5的錠片塗覆，得到大約 5%的增加重量（平均錠片重量為71 1 · 3奄克）*而實施例6的錠片的塗覆物是使重董增加10% (平均錠片重量745^8奄克）。之後，使用相同的USP B a sket方法，37°C，lOOrpm*如上所逑。下面表7 — 8分別提供這些試驗結果。表7 實施例5的溶解作用試驗結果一一經控制釋放A q u acoat/Methocol 50:50 塗覆得到 5%增加重量於6 0TC/8 0%R Η固化3天使用不同批次的乙醢胺基酚粉末所製得的ΑΡΑΡ 500奪克錠片的溶解作用試驗結果小時溶解百分比（.平均） 1 6 · 5 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）請先閱讀背面之注意事項

頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577757 A 7 ____B7____ 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明説明（β) 2 1 3 · 1 4 2 3 · 7 8 4 3 · 9 12 6 1 · 4 1 8 8 2 · 9 2 4 1 0 0-0 表8 實施例6的溶解作用試驗結果一 -經控制釋放Ad u acoat/Methoco1 50:50 塗覆得到 5%增加重量於60t/80%RH固化3天使用不同批次的乙酿胺基酚粉末所製得的APAP 500奄克錠片的溶解作用試驗结果小時溶解百分比（平均） 1 3 · 3 2 7 · 5 4 15-5 8 2 9 · 3 1 2 4 2*5 1 8 6 0 · 9 2 4 7 7 ♦ 1 實施例5的錠Η的溶解作用分佈已被證實"為基本上相 -4 0 - 、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 577757 A7 B7 五、發明説明（妁） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 同於實施例1的錠片的溶解作用分佈。同樣地，實施例6 的錠片的溶解作用分佈已被證實為基本上栢同於實施例2 的錠片的溶解作用分佈。這些结果黷示當發展控制釋放產物時，批次間的溶解作用差異且使用不同批的乙醢胺基酚粉末是可K接受的，因而顯示此產物具有再現性且合乎F DA之要求。實施例7 — 8 溶解作用結果的重現性一一有控制釋放塗覆的立即釋放APAP核心，其是使用較幼细的乙鼸胺基酚粉末

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在實施例7和8中，製造實施例1一2錠片（有控制釋放塗覆物的立即釋放APAP)的新批次，Μ測定使用較幼细的乙釀胺基酚粉末會否產生同樣可以接受不同批次間的不同溶解分佈。利用上述實施例1一2的方式製造、塗覆、和固化錠Η。把實施例7的錠片塗覆，得到大約5%的増加重量（平均錠片重量為711·5奄克），而實施例8的錠片的塗覆物是使重量增加10% (平均錠片重量751·7毫克）。之後，使用相同的USP Β asket方法，37t?，lOOrpm，如上所述。下面表9 一 1 0分別提供這些試驗结果。表9 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577757 A7 B7 五、發明説明（从）實施例7的溶解作用試驗結果-一經控制釋放Aq a C 〇 a t ，/ Μ e t h 〇 C 〇 1 5 5 % 增加重量於 6 0 V / 8 0 % R Η ! 的乙醢胺基酚粉末所製得的 A P A Ρ 溶解作用試驗结果小時溶解百分比 ( 平均 ) 1 7 * 1 2 1 3 • 4 4 2 4 * 3 8 4 4 « 8 1 2 6 3 攀 8 1 8 8 7 « 9 2 4 1 0 3 • 7 請先閱讀背面之注意事項

頁訂表1 0 實施例8的溶解作用試驗结果一 -經控制釋放Aq u acoat/Methoco 1 50:50 塗覆得到 5%增加重量於SOt/SO^RH固化3天使用較幼细的乙酿胺基酚粉末所製得的APAP 500毫克錠Η的溶解作用試驗结果小時溶解百分比（平均） 1 3， .5 2 8 ， 0 -42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577757 A7 B7 五、發明説明（勾 4 8 12 18 2 4 1 5 · 6 2 9 · 4 4 3 · 0 6 1 · 6 7 6 · 0 請先閱讀背經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例7的錠片的同於實施例1的錠片的的錠片的溶解作用分佈的錠Μ的溶解作用分佈這些结果顯示當發作用差異且使用不同（小，將被接受，這對不所有5%控制釋放塗覆 Μ圖形方式表示。由圖和7的溶解作用是幾乎與第二個批次的相同原粒子大小的另一批次的地，圖2中顯示實施例放塗覆物的錠片所得到溶解作用分佈已被證實為基本上相溶解作用分佈。同樣地，實施例8 已被證實為基本上相同於實施例2 展控制較幼细溶於水物的實 1處可是重叠料或不原料之 2、4 的结果釋放產 )的乙的藥物施例的 Μ觀察的。因同批次間是有、6和物時· 醢胺基來說是試驗結到實施此*逭的原料棰佳的 8中有批次間酚粉末令人驚果亦於例1、顯示一，或甚重現性 1 0 % 的溶解粒子大訝的。圈1中 3、5 個批次至不同。同樣控制釋實施例9 一 1 0 溶解作用結果的重現性一一有控制釋放塗覆的立即釋 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）之注意事項

頁訂

577757 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（42) 放可待因A P A P核心為了测定倘若於立即釋放核心中摻入第二種活性成份是否會得到同樣可Μ接受的溶解特性，於是製備了實施例 9和1 0的錠片。在實胨例9和1 0是製造實施例1 一 2 錠片（有控制釋放塗覆物的立即釋放ΑΡΑΡ)的新批次，Μ測定使用第二種活性成份摻入進立即釋放核心會否產生同樣可Κ接受的溶解分佈。但例外的是，於乾嫌混合5 分鐘之前，在有乙釀胺基酚和聚乙烯毗咯醑的粉末混合物中摻入可待因基底。與ΑΡΑΡ比較起來*磷酸可待因是相對可Μ溶解的藥物。利用上述實施例1 一 2的方式製造、塗覆、和固化狡片。把實施例9的錠片塗覆，得到大約5%的增加重最（平均錠片重量為758· 6奄克），而實施例8的錠片的塗覆物是使重量增加1 0% (平均錠片重量799 · 4奄克）。之後，使用相同的USP Basket方法，3 7tl，lOOrpm，如上所述。下面表9 一 10分別提供這些試驗結果。實施例9 - 1 0的錠Η的最終組成物是如下面的表1 1 - 12所示。實施例9的溶解作用試驗結果是如下面的表1 3 — 1 4所示。而實施例1 0的溶解作用試驗结果是如下面的表1 5 — 1 6所示（ΑΡΑΡ和可待因的溶解作用分別列出）。表1 1 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Η)Χ 297公釐）

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五、發明説明（叻） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例9 一一有5 %重量增加塗覆物的可待因/ APAP立即釋放錠片理論值數量/錠片（奄克）成份 35 · 94 可Μ待因基礎，單水乙醣胺基酚粉末 5 0 0 Ρ V Ρ 40 乳耱*水性，嗔霧乾嫌 1 · 5 硬脂酸鎂 17-51 Aquacoat ECD - 30 (固體）（30% w/w懸浮液） 17*51 Methocel E5 Preaiui 7·00 三乙基擰檬酸蘧（PG) Q · S · 純化水 742·46 (總重量）表1 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例10 —一有10%重量增加塗覆物的可待因/ΑΡΑΡ立即釋放錠片理論值數量/錠片（奄克）成份 35 · 94 可Μ待因基礎，單水乙醣胺基鼢粉末 5 0 0 Ρ V Ρ 123 乳糖，水性，噴霧乾煉 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 577757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（_ 1 · 5 3 5-02 (固體） 3 5 · 0 2 14-01 Q · S · 硬脂酸鎂 Aquacoat ECD — 30 (30¾ w/w懸浮液） M e t h 〇 c e 1 E 5 P r e ffl i U » 三乙基擰檬酸鼸（PG> 鈍化水 784· 49 (總重量）表1 3 實施例9的溶解作用試驗結果一一 APAP 5 00奄克控制釋放接片* Aq ua c o a t/Me t h 〇 cel 50:50 塗覆物，增加重董為5%*並於6 Ot/eO^RH條件下固化三夭乙醢胺基酚溶解百分比小時溶解百分 1 1 0， .0 2 1 3， .5 4 2 3 、Ί 8 4 1， ►8 1 2 5 7 .8 1 8 7 6 .4 2 4 9 1 .4 4 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

577757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__五、發明説明（C ) 表1 4 實施例9的溶解作用試驗结果一一 APAP 5 00毫克控制釋放錠片，Aquacoat/Metho cel 50:50 塗覆物，纘加簠量為5%，並於6 〇υ/8 0%RH條件下固化三天磷酸可待因的溶解百分比小時溶解百分率（平均） 1 1 7 · 1 2 2 6 · 3 4 4 0 · 2 8 6 0 · 7 1 2 7 6 · 3 1 8 9 2 · 0 2 4 10 1-1 表1 5 實施例10的溶解作用試驗结果一一 APAP 500奄克控制釋放錠片，Aciuacoat/Me th 〇 c e 1 5 0：50 塗覆物，增加重董為10%*並於6〇1〇/80%RH條件下固化三天乙醢胺基酚溶解百分比小時溶解百分率（平均） 1 3 · 6 -4 7 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

衣·

、1T

577757 A7 B7

五、發明説明（W 2 8 • 0 4 1 6 • 6 8 3 1 ♦ 6 1 2 4 5 • 9 1 8 6 4 • 3 2 4 7 9 • 1 表1 6 實施例10的溶解作用試驗结果一一 APAP 500奄克控制釋放錠H，AQiiacoat/Meth 〇 c e 1 50:50 塗覆物•增加重量為10%，並於6 0X3/8 0%RH條件下固化三天磷酸可待因的溶解百分比請先閱讀背面之注意事項

頁訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製小時溶解百分率（平均） 1 10 • 8 2 19 ♦ 8 4 3 3 • 5 8 5 2 • 9 12 6 8 • 1 18 8 4 ，9 2 4 9 6 • 2 實施例9的錠片的APAP溶解作用分佈已被證資為一 4 8 -

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577757 A7 B7 五、發明説明（θ 基本上相同於實施例1、3、5和7的錠片的溶解作用分佈。同樣地，瑄些結果如圏3所示。在實施例1 0的錠Η 中A P A Ρ的溶解作用分佈已被證實為基本上相同於資施例2、4、6和8的錠片的溶解作用分佈。逭些结果如_ 4所示。這些結果顯示控制釋放的塗覆物是溶解作用的控制因子*而不管核心有甚麽的附加蕖物等物質。比較實施例1 1 一 1 2 控制釋放基質錠Η 磷酸可待因45奄克/ΑΡΑΡ 450毫克在比較實施例1 1 一 12 中，製備兩個不同批次的磷酸可待因/ΑΡΑΡ的控制釋放基質錠片，其具有相間的配方，而且製備方法相同，Μ比較批次間最終產物的溶解作用分佈。比較實施例1 1和1 2的最終產物是具有如下列的表 1 7所示的組成物。表1 7 比較實施例11 一 12的組成物數最/錠片（奄克）成份 46奄克来磷酸可待因，半水化合物 450奄克乙釀胺基酚 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）請先閱讀背面之注意事項

頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577757 A7 _B7 五、發明説明（# ) 6 0 奄克預先明膠化的玉米澱粉 1 2 0 奄克嫁孀硬胞酵，、請 9 毫克滑石先閱 6 毫克硬胞酸鎂讀背 2 1 奄克 Opadry Blue YS-1-4026 之注意 Q • S • 純化水事項量1 7 1 2 奄克 (鑲重量 ) 填丨寫本来相當於 4 5 m 克的無水磷酸可待因。頁比較實施例11一12的錠片是依如下方式製備的。磷酸可待因，APAP和預先膠凝化玉米《粉置於一個C ο 1 i e t t e 混合器中混合大約5分鏞。然後，利用適當數量的純化水把粉末進行製粒。在批次物烴逢製粒後 •把潮濕的製粒置於流髖床乾燥器中在60t入口空氣溫度下進行乾燥，直至製粒足夠乾煉進行過篩。當製粒足夠乾煉時，將其通過目的篩子，並且於其後置於Co 1 lette混合器中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製把所需要數量的鮪蟣硬胞酵進行融化，而於稍後把融化的孅在混合時摻入到製粒中，時間約1分鐘。把蠟化的製粒冷卻到室溫·並於稍後通過ίί 1 2目的篩子。在通篩之後*把製粒置於Col lette混合器中，並以滑石和硬脂酸鎂作為潤滑。稍後，把製粒壓成遴當簠鼉和硬度的錠片。 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明説明（β 藉 6中，進行薄依實施例然 • 6奄別對配，以測的方法 0 r ρ 中所示由在0 於足夠膜塗覆照相同 1 2的後把比克）進方中兩定配方是賴由 m *如 padry Blue YS — 1 一 402 數量的純化水中進行分散•並且在旋轉盤中 *而製備到缠當數量的薄膜塗覆物懸浮液。的上逑步驟製備另一批次的錠片，作為比較錠片。較實施例1 1的錠片（平均錠Μ重量696 行溶解作用試驗。溶解作用試驗的進行是分種不同蕖物（磷酸可待因和ΑΡΑΡ)進行中個別藥物的體外釋放速率。溶解作用試驗 USP Basket 方法，37¾，10 上所述進行。這些結果如下面表1 8和1 9 表1 8 比較實施例1 1的磷酸可待因/APAP 5 0奄克的控制釋放基質錠片乙醸胺基酚溶解百分比小時溶解百分率（平均） 1 1 8 • 0 2 4 2 • 5 4 8 2 • 2 8 9 6 • 8 51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先閱讀背面之注意事項再

頁 4 5/4 577757 A7 I五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7

發明説明（P 12 18 2 4 10 0-1 10 1*2 10 2-0 表1 9 比較實施例1 1的磷酸可待因/ΑΡΑΡ 4 5/4 5 0奄克的控制釋放基質錠片磷酸可待因的溶解百分比小時溶解百分率（平均） 1 3 7 ♦ 5 2 6 9 ♦ 0 4 9 9 ♦ 3 8 1 0 1 • 4 1 2 1 0 1 • 9 1 8 1 0 2 • 3 2 4 1 0 3 • 5 Μ相同的方式，對比較實施例1 2的錠片（平均錠片重量7 14«克）進行溶解作用試驗。瑄些结果如下面表 2 0和2 1中所示。表2 0 比較實腌例1 2的璘酸可待因/ΑΡΑΡ 4 5/4 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 577757 A7 _B7__ 五、發明説明（sl ) 5 0奄克的控制釋放基質錠片 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙醢胺基酚溶解百分比小時溶解百分率（平均） 1 1 4 · 9 2 2 9 · 7 4 6 3 · 9 8 8 9 · 4 1 2 9 4 · 3 表2 1 比較實施例1 2的磷酸可待因/APAP 4 5/4 5 0奄克的控制釋放基質錠片磷酸可待因的溶解百分比小時溶解百分率（平均） 1 3 4 • 0 2 5 9 • 4 4 9 4 • 8 8 9 8 ♦ 4 12 9 9 • 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製比較實施例1 1和12的配方中的磷酸可待因和AP AP的溶解分佈是如於圖5和6中Μ圔形方式所表示。正 -5 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） >77757 A7 B7 五、發明説明（穸) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如已經可Μ肯定的是，對於相對地可溶的蕖物（磷酸可待因），配方的批次間體外溶解作用差異性為可接受地小。可是，對於相對地不可溶的蕖物（ΑΡΑΡ)，配方的批次間體外溶解作用差異性為不可接受地大。比較實施例13 — 14 控制釋放基質錠片磷酸可待因45奄克/ΑΡΑΡ 450奄克在比較實施例1 3 — 14 中·製備兩個不間批次的磷酸可待因/ΑΡΑΡ的控制釋放基質錠片•其具有相同的配方•而且製備方法相同* Μ比較批次間最終產物的溶解作用分佈。比較實施例1 3 — 1 4的配方雖然亦是依賴控制釋放的基質來控制配方中蘖物的釋放，但在製成配方上有些不同。比較實施例13和14的最終產物是具有如下列的表2 2所示的組成物。表2 2 比較實施例13 — 14的組成物數量/錠片（毫克> 成份 46奄克来磷酸可待因，半水化合物 450毫克乙醢胺基酚 60奄克預先明膠化的玉米澱粉 4毫克 Acdisol 一54- 請先閱讀背 δ 意事項再

訂 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 577757 A7 B7 五、發明説明（妁） 40毫克觫嬾硬胞酵 40奄克 Carbowax 8000 9奄克滑石 3奄克硬胞酸鎂 2 0 奄克 Opadry Blue YS-1-4026 Q * S * 姹化水 672«克（總重量）来相當於45奄克的無水磷酸可待因。請先閱背之注意項

頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製比較實施例磷酸可待因* A 米毈粉置於一個分鐘。然後*利批次物經過製粒進行乾嫌，直至時，將其通遇篩合器中。把所需要數 0 0 0進行融化粒中。把孅化的的篩子。在過篩器中，並Μ滑石遒當重量的錠Η 1 3 — 1 4的錠Η是依如下方式製備的。 PAP，Acd i so 1和預先膠凝化玉 Collette 混合器中混合大約5 用癰當數量的鈍化水把粉末進行製粒。在後，把潮濕的製粒置於流體床乾燥器中下製粒足夠乾煉進行遇篩。當製粒足夠乾嫌子，並且於其後置於Col lette混量的赚機硬脂8 ，而於稍後把融化的蠟在混合時摻入到製製粒冷卻到室溫*並於稍後通Jft# 1 2目之後，把製粒置於Col let te混合和硬脂酸鎂作為潤滑。稍後，把製粒壓成 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 577757 A7 B7 五、發明説明（#) 藉由在Opadry 6中於足夠數量的鈍化水行薄膜塗覆，而製備到遘錠片塗覆之後，將它們置 8小時。然後把比較實施例1 • 7毫克）進行溶解作用別對配方中兩種不同藥物的* Μ測定配方中個別蕖驗的方法是藉由U S Ρ 行。這些結果如下面表2

Blue YS - 1 一 402 中進行分散*並且在旋轉盤中進當數最的薄膜塗覆物懸浮液◊在於培育器中在4 進行固化4 3的錠片（平均錠片重量663 試驗。溶解作用試驗的進行是分 (磷酸可待因和APAP)進行物的體外釋放速率。溶解作用試 Basket方法，如上所述進 3和2 4中所示。請先閱讀背面之注意項

頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表2 3 比較實施例1 3的磷酸可待因/APAP 5 0奄克的控制釋放基質錠片乙醣胺基酚溶解百分比小時溶解百分率（平均） 1 2 4*6 4 5/4 2 4 8 2 8 5 4 9 2 9 3 10 0-6 10 1 10 1 5 9 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577757 A7 B7 五、發明説明（5S ) 2 4 1 0 2*4 表2 4 比較實施例1 3的磷酸可待因/APAP 4 5/4 5 0奄克的控制釋放基質錠片磷酸可待因的溶解百分比小時溶解百分率（平均） 1 4 0 • 1 2 6 7 • 4 4 9 6 6 8 9 9 • 7 1 2 1 0 0 1 1 8 1 0 0 ♦ 5 2 4 1 0 1 , 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以相同的方式，對比較實施例14的錠片（平均錠片重量680 · 7奄克）進行溶解作用試驗。這些结果如下面表25和26中所示。表2 5 比較實施例14的辚酸可待因/APAP 4 5/4 5 0奄克的控制釋放基質錠片乙釀胺基酚溶解百分比 -57_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（吵）小時溶解百分率 1 2 1 • 2 2 3 8 • 2 4 7 4 螓 5 8 9 7 鲁 8 1 2 1 0 1 • 0 1 8 1 0 0 • 9 2 4 1 0 1 • 4 表2 6 比較實施例14的磷酸可待因/APAP 4 5/4 5 0奄克的控制釋放基質錠片磷酸可待因的溶解百分比小時溶解百分率（平均） 1 3 7 2 5 5 4 4 8 9 • 3 8 1 0 2 • 2 1 2 1 0 2 ♦ 7 1 8 1 0 2 鲁 6 2 4 1 0 2 攀 4 正如從前面提供的结果中已經可K肯定的，對於相對 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

577757 A7 B7 五、發明説明（^)) 地可溶的藥物（磷酸可待因）•配方的批次間顦外溶解作用差異性為可接受地小。可是，對於相對地不可溶的蕖物 (ΑΡΑΡ) 方的批次間臞外溶解作用差異性為不可接受地大。比較實施例13—14的顦外溶解作用結果提供有期嘗試製備相對地不溶性蕖物的控制釋放產物配方時批次間溶解作用差異性問題的資料。以上的實施例只是用於說明本發明。對於熟習此技藝人士來說，可Κ於本發明中加入許多其他的變化，而且瘇些變化也是屬於下面申請專利範圃的範園之内。請先閱讀背面之注意項再 !· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims

577757 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 · 一種用於口服的持鑛釋放錠Η ·其包含：一種立即釋放錠片核心，其是包括有一不溶性治療活性繭，其溶解度是低於或等於5mg/ml ·該錠劑核心包括治療有效量的該治療活性劑，且在該核心有薄膜塗覆物，該薄膜塗覆物包含一足量的選自孅類，紫膠*王米蛋白，脂肪酵，氫化植物油，水不溶性嫌維素，丙烯聚合物及其混合物所組成之族群中之疏水性物質，K使當該被塗覆的錠片在暴露於水溶液時，可提供該治療活性劑之持鑛性釋放；其條件為該治療活性劑不是乙睡胺基酚。 2 · —種用於口服的持鑛釋放錠II，其包含：一種立即釋放錠片核心*其包括有一不溶性的治療活性劑，其水性溶解度少於或等於大約5奄克/奄升•該錠片核心含有治療有效量的治療活性劑，該錠片核心以持讀性釋放薄膜塗覆物所塗覆*該薄膜塗覆物包含遘自蟠類，紫膠，王米蛋白，脂肪酵，氫化植物油*水不溶性雄維素，丙烯聚合物及其混合物所組成之族群中之疏水性物霣容許劑量形式的體外溶解速率，使用如USP P a d d 1 e的測定方法*於900奄升水溶性緵衡液》pH為1 · 6至7 · 2之間，37υ等的條件下測定值為••在一個小時後，釋放12 · 5至42 · 5%間（重量計）的藥物，在二小時後，釋放25至56%間（重量計）的藥物，在四小時後•釋放45至75%間（重量計）的蕖物•在六小時後，釋放55至85%間（重量計）的蕖物5其條件為本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 :寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 577757 A8 B8 C8 D8 __ 六、申請專利範圍該治療活性劑不是乙醢胺基酚。 3 ♦ 如申請專利範圍第1及2項中任一項的錠片· 其中該薄膜塗覆物是足Μ容許該不溶性治療活性劑進行持鱭性釋放，並足Κ使持續釋放效果能夠維持8至24小時〇 4 · 如申謫專利範園第1及2項中任一項的錠片，其中該不溶性治療活性耀是*自奈普生（naproxen)、和吲哚美辛（Ind〇iethacin)所姐成之族群中。 5 · 如申請專利篛圃第1及2項中任一項的錠片· 其中該錠片核心進一步包含治療有效量之第二種治療活性繭，該第二種治療活性繭與該不溶治療活性劑比較是相對地可溶於水*其是選自抗組嫌胺藥物，鎮痛藥物》抗發炎藥物，賈腸蕖*抗韁吐藥*抗癱間藥物，血管舒張劑•止咳歎藥•驅痰蕖*抗哮嚙藥，抗瘙孿藥•激素*利尿劑 *抗低血壓藥，支氣管舒張藥*抗發炎類固酵*抗病毒藥 *抗生素*痔瘡藥，安眠_»精神狀戆治療蕖，止瀉麵，黏液溶解藥•縝靜蕖》減充血繭，輕瀉嫌*抗酸劑*維生素及剌激藥物所組成之族群中。 6 · 如申讅專利範騮第5項的錠片，其中該第二種治療活性劑是選自氫嗎啡、氧可酮、二氫可待因、可待因、二氫嗎啡、嗎啡、叔丁啡，任何上逑的鼸類，.和任何上述的混合物所組成之族群中。 7 · 如申請專利範國第1及2項中任一項的錠片· -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） (請先閲讀背面之注意事^填寫本頁) 裝· 填寫太訂卜 577757 A 8 B8 C8 D8 申請專利範圍經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中該錠 3至2 0 8 · 治療活性到6 0毫 9 · 配方的方 Μ — 油*纖維中之疏水核心*該性劑，該 8 / m \ 地釋放該該治療活 10 括於該錠，其是選嗎啡、嗎合物所組 11 法*其進可Μ接受片核心是Κ該疏水性物質塗覆，重量缯加董為自 % ° 如申讅專利範園第4項的錠片*其中該第二種 0!是選自5到1 0奄克的氧可萌，及自1 5毫克克的磷酸可待因。一種製備不溶性治療活性劑之口服的持鱭釋放法，其包含：選自蠛類*紫膠*玉米蛋白，胞肪酵•氫化植物素衍生物，丙烯聚合物及其混合物所組成之族群性物質之控制釋放塗覆物塗覆一種立即釋放錠片錠片核心是包括有一治療有效量之不溶性治療活不溶性治療活性劑具有溶解度是低於或等於5m ，Μ使該配方在暴露於水溶液時Μ所欲速率再現不溶性治療活性劑持鑛一段延長時間；其條件為性劑不是乙醢胺基酚。 • 如申請專利範園第9項的方法•其進一步包片中摻入具有療效數量的一種可溶性治療活性劑自籯嗎啡、氧可酮、二氫可待因、可待因、二氫啡、叔丁啡*任何上述的鹽類，和任何上逑的混成之族群中。 • 如申謫專利範騸第9及10項中任一項的方一步包括把該立即釋放錠片塗覆上經塑化的蕖學的丙烯聚合物的水性分散物•而且把該塑化的丙 -3- 請先閱面之注意 If 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577757 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍烯聚合物塗覆物在高於塑化丙烯聚合物的水性分敗物的玻璃轉變溫度的溫度下進行固化，直至到達固化塗覆錠片能夠提供穩定的溶解分佈的終點為止，該終點是根據比赖有塗覆錠片於固化後的即時溶解分佈與有塗覆錠片暴露於加速貯存條件後的溶解分佈的結果而決定，其中加速貯存條件是指為時三個月、自37t!至40Ό的湛度及自75% 至80%的相對濕度。 12· 如申請專利範麵第9及10項中任一項的方法，其中該塗覆物包含該塑化的丙烯聚合物塗覆物之水性分散物，其是在高於塑化丙烯聚合物的水性分散物的玻璃轉變溫度的溫度和在自60%至100%之相對濕度下進行固化，直至到達固化塗覆錠片能夠提供穩定的溶解分佈的終點為止*該終點是根據比較有塗覆錠片於固化後的即時溶解分佈與有塗覆錠片暴露於加速貯存條件後的溶解特性的結果而決定》其中加速貯存條件是指為時三個月、自 37¾至大約40¾的溫度及自75%至80%的相對濕度。 13· —種Μ—組成物劑1治療病人的醫藥組成物，其包含：製備一種立即釋放錠片核心，該錠片核心是包括治療有效量之治療活性劑•該治療活性劑的溶解度是低於或等於5 m g /m 1 *其條件為該治療活性劑不是乙醢胺基鼢 (請先閱讀背面之注意事\^填寫本頁) 裝· -訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 577757 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範園 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 把該錠片核心K選自蠟類，紫膠，玉米蛋白，脂肪醇 ’氫化棺物油，纖維素衍生物，丙烯聚合物及其混合物所組成之族群中之疏水性物質塗覆，使該配方能重琨性釋放該不溶性治療活性劑，使用如U S P P a d. d 1 e的測定方法，於9 Ο 0毫升水溶性緩衝液，1 〇〇 r p m ( p H為1 ♦ 6至7 ♦ 2之間），3 7 υ等的條件下測定值為 :在一個小時後，釋放1 2 · 5至4 2 ♦ 5 %間（重量計 )的藥物，在二小時後，釋放2 5至5 6 %間（重量計）的藥物，在四小時後，釋放4 5至7 5 %間（重量計）的藥物，在六小時後，釋放5 5至8 5 %間（重量計）的藥物。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)