TW499312B

TW499312B - Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating

Info

Publication number: TW499312B
Application number: TW083111296A
Authority: TW
Inventors: Benjamin Oshlack; Mark Chasin
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 1993-11-23
Filing date: 1994-12-02
Publication date: 2002-08-21
Also published as: FI945502A; KR100220163B1; ES2157944T3; US5500227A; IL111519A; NO944470L; CN1247190C; ZA948677B; NO944470D0; IL111519A0; PT655240E; EP0655240A3; JPH07252140A; FI115824B; DE69427568T2; HUT70416A; ATE202473T1; NO314711B1; EP0655240B1; AU7885594A

Description

499312 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 一一一五、發明説明（/ ) 許多口服劑量形式之功效的最大時間只是幾小時。為了使患者的順從性增至最大，其被認為非常需要去減少劑量的頻率，藉κ減少患者為了達到有效治療所必須使用的數目的劑量形式（例如，錠片等）。持壤釋放藥物的配方已經愈來愈多應用，尤其是對於相對容易溶解的特別藥物。許多種配方技術已應用於提供可溶性藥物的持鑛釋放配方。在許多這些配方中*含藥物粒子是被塗覆層塗覆或是在例如是聚合性基質的連壤性基質中分散。該塗覆層或基質包含一種相對不溶性的物質，而且該藥物的釋放是利用該塗覆層或基質對藥物擴散的阻抗性而加以控制。從該配方中釋放藥物的驅動力例如是由於例如，胃液擴散進入配方所造成的藥物濃度梯度。可是，製備相對不溶性藥物的控制釋放配方的任務已經被證實更為艱巨的。這些相對不溶性藥物的的實施例包括乙醢胺基酚，奈普生（Naproxen) *和吲哚美辛（ Indofflethacin) 〇部份原因是因為相對不溶性藥物之生物可利用性是高度依賴藥物的粒子大小或其比表面積*所Μ許多先前技藝係提供相對不溶性藥物之控制釋放劑量形式，其闞於具有相當小的粒子大小的丸狀物、粒狀物或球形髓之使用。例如，美國專利案號 4,840,799 (Appelgren, e t al·) 是«於製備微溶性藥物的快速分解的核心顆粒物（溶解度為<1000 fflg/1)，其中粒子形式的藥物係被塗覆 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

499312 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 — 如一 __________________ 五、發明説明（>〇 —曆具有與藥物溶解度相同HLB數值的乳化劑/tensile 。該產物據稱是是藉著藥物在胃腸道的適當部位快速分解和釋放來提供高度生物可利用性。至於控制（媛慢）釋放配方，於美國專利案號 4 , 7 5 2 , 4 7 0 (Metha)中有描述一種控制釋放吲哚美辛配方，其中只描述了一種的吲哚美辛之塗覆小丸。該小丸據稱可是同時Μ快速和持缜釋放形式釋放吲哚美<辛。該小丸是由Hon-pareil小珠所組成，其是用來支持吲哚美辛和结合劑，然後K羧丙基纖維素、乙基纖維素和塑化劑塗覆。負載後的小丸較佳是由2—10%重量的结合劑和大約5 一 30%重量的吲哚美辛所組成。該小丸然後M0 · 5 — 1 0%重量的羧基丙基繈維素和乙基纖維素的混合物塗覆。乙基纖維素對羧基丙基纖維素的比例視所需的控制釋放特性而定。美國專利案號 5,133,974 (Paradissis，et al·)說明一種延長釋放配方，其是由0—50%M滑石塗覆之包含藥物、惰性基質及结合劑之立即釋放粒子和達100% 的包括K含塑化劑和薄膜形成劑之溶解作用改變系統所塗覆的立即釋放粒子之延長釋放粒子的混合物所組成。可選擇地，於塗覆物中再加入一種藥物。另一方面，美國專利案號 4,89 2 , 7 4 1 (Oh®, et al·) 描述一種塗覆錠劑，其是由一锢核心和含有嫒釋形式之二氫吡啶之核心通圍的塗覆物所組成。該核心含有快 + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

^312 Α7 Β7 五、發明説明（》）速釋放形式之低水溶性的二氫吡啶（例如，硝苯砒啶（ N i f e d i p i n e)，硝 Bt 乙甲酷（N i t r e n d i p i n e)， N i a o d i p i ii e ，和硝 ftt 丁甲酯（N i s ο 1 d i p i n e )。該快速釋放的核心較佳是含有無定形式或磨细或微小结晶形式的活性化合物。該用於錠劑塗覆的顆粒是含有1 0 — 9 9% 的親水性凝膠形成聚合物和藥物。該塗覆係在一個壓塗器 (Press Coater)中進行。美國專利案號 3 , 184 , 38 6描述一種於外塗覆物中有快速釋放製劑的錠劑。其核心主要作用是不容許含藥物的外塗覆物的表面變成太小，Μ致不適合用於釋放的目的。可是，該核心並不含有快速釋放形式的藥物。該中心塗覆物和核心二者亦於高度溶解性活性化合物的鑀慢釋放形式的實施例中有描述。美國專利案號 3,558,768中亦描述一些有塗覆物的錠劑，其中在核心和塗覆物中皆含有媛慢釋放形式的藥物。其巳知，當嘗試製備在控制釋放基質中含有不溶性藥物的控制釋放錠劑時，這些配方會受到不可接受之批次間和劑量軍位間溶解度變異性之影響，因而使到這些產物不能製成商品出售。發明摘述本發明的目的是提供一種栢對不溶性藥物的控制釋放配方*其顯示可接受的批次間和劑量單位間溶解作用的再琨性。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ··.[裝· 、訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五 _______二」·Ξ ___________________ =-3J----------------- j.. : ------------..- -· ; f :>*> .r,t-- -- ‘··>..·. .:·· ,ΰί ίβ^ι^^^ιιιϋιιιι——— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 發明説明（（/ ) 本發明的另一個目的是提供一種相對不溶性蕖物的控 _釋放錠劑*其提供在批次間基礎上可再現的髏外溶解分佈。本發明的另一個目的是提供一種製備相對不溶性藥物的控制釋放錠謂的方法，其製造過程是相當容易。在一具體實施例中，本發明提供一種口服的控制釋放錠劑，其包含一個核心，該核心係包括一具有溶解度低於或等於5mg/m1 ，量足Μ產生治療效果的治療活性劑 (藥物），該核心在遇到水溶疲時會立即釋放該治療活性劑，該立即釋放核心被Κ一持鑛釋放塗覆物塗覆。本發明進一步係關於一個製備不溶性藥物之口服控制釋放配方，其包括Μ持績釋放塗覆物塗覆立即釋放錠劑核心*該核心包括一具有溶解度是低於或等於5mg/m 1 ，量足Μ產生治療效果的治療活性劑，其該捋鑛釋放塗覆物具有足夠的厚度Κ使該治療活性劑在遇到水溶性時鑀慢釋放出來。在一些較佳的具體實施例中，該持續性釋放塗覆物包含一種塑化疏水性聚合物的水溶性分散物，其重量增加自大約3至大約2 0%。該疏水性聚合物是選自一組由乙基纖維素、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯聚合物或共聚物，或其混合物的群組。較佳的是，那些具體實施例的塗覆錠劑核心的固化是在高於塑化塗覆物之玻璃轉變溫度的溫度和在 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 499312 A7 B7 五、發明説明（f) 所需的相對濕度下進行，直到達固化塗覆錠劑能夠提供穩定的溶解分佈的終點為止。該終點是根據比較有塗覆錠片於固化後的即時溶解分佈與有塗覆錠片暴露於加速貯存條件後的溶解分佈的結果而決定，其中該加速貯存條件是指為時三個月、自大約37¾至大約40Ό的溫度及自大約 75%至大約80%的相對濕度。本發明亦係閫於一種口服持績性釋放錠片，其包含一種立即釋放錠片核心，其中含有自大約300奄克到大約 5 0 0毫克乙醢胺基酚（&€€131#1110?11611)和一治療有效量的鎮痛劑，其是選自氫化嗎啡，氧可酮*二氫可待因*可待因，二氫嗎啡，嗎啡，叔丁啡，其他的類鴉片劑*任何前逑物質之鹽類及任何前述物質的混合物，該錠片核心被足夠量的疏水性聚合物塗覆，這樣使乙醢胺基酚和縝痛劑由塗覆錠片中經一段延長時期內釋放出來。當把該綻片核心置於900毫升的0 · 1Ν的氫氯酸中，該立即釋放錠片提供在4 5分鐘內不少於7 5%的乙醢胺基酚之溶解。本發明亦進一步係闞於一種持缜釋放的口服固髖劑量形式，其包含有一種立即釋放錠片核心*該立即釋放錠片核心包含一種不溶性治療活性劑和一種可溶性治療活性爾，該不溶性治療活性劑具有少於或等於大約5奄克/奄升的溶解度*而該可溶性治療活性劑相對於該不溶性治療活性劑係具有高度的水溶性，該立即釋放锭片核心當被置於9 0 0奄升的0 · 1Ν氫氯酸時，於4 5分鐘內能夠釋放不少 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） --------_丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *--訂泉經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 A7 B7 五、發明説明（) 於7 5%的不溶性和可溶性治療活性劑，而且該有效量的捋績釋放塗覆物於該錠片核心上形成。在一些較佳的具體實施例中，該塗覆物包含一種塑化疏水性聚合物的水性分散物，該塑化疏水性聚合物是選自乙基纖維素、丙烯酸_ 或甲基丙酸酯的聚合物或共聚物，和其混合物所組成之族群中Μ增加重量自大約3到大約2 0%。在一些較佳具體實施例中，該不溶性治療活性劑為乙醢胺基酚，而該可溶性治療活性劑是選自氫化嗎啡，氧可萌，二氫可待因，可待因，二氫嗎啡•嗎啡*叔可啡，任何前述的鹽類，和任何前述的混合物所組成之族群中。『立即釋放核心J根據本發明目的之的意思是指含有治療活性劑的錠Μ核心能夠符合包括於錠片核心中之特別治療活性劑之立即釋放錠片的分解和/或溶解需求，如U SP XXII 1990 (美國藥典）中所述。『持鑛釋放』根據本發明目的之意思是指治療活性繭釋放的發生是使其血液水平於長時間内保持在所欲的治療範圃內，該長時間是指至少約8小時和較佳自大約1 2到大約24小時内。前述『溶解需求J和『分解需求J是指利用USP XXII中所逑的儀器和試驗處理及依照針對包括於錠Μ核心中之特別治療活性劑之USP XXI I的個別官方刊物中所述處理。圖示簡軍說明 Κ下的圖示是作為說明本發明的具體實施例*而且並 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ----------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---訂 •^丨經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 A7 B7 ^ ζΡί\°ψ 五 , . . _______________________ ----- -----------------.J,i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明説明（；））不具有任何限制本寨申請專利範圍的意義。圖1為獲得自實施例1、3、5、和7中的溶解作用的圖形表示。圖2為獲得自實施例2、4、6、和8中的溶解作用的圖形表示。圖3為比較獲得自實施例9的溶解作用與獲得自實施例1 、3、5、和7中的溶解作用的圈形表示。圈4為比較獲得自實施例10的溶解作用與獲得自實施例2、4、6、和8中的溶解作用的圖形表示。圖5為獲得自比較實施例11及實施例12的乙醯胺基酚之溶解作用的圖形表示；及圖6為獲得自比較實施例11及實施例12的磷酸可待因之溶解作用的圖形表示。詳綑說明一經口服後，含有一種或多種藥物的固體劑量形式必須容許藥物於賈腸道内溶解* Μ使該等藥物得K吸收。藥物在胃腸道内的溶解速率和程度能夠大大影響該藥物的吸收速率和程度◊尤其重要的是，該劑量形式具有高度的藥物的生物可利用性，Μ為了（1)減少施用可獲得治療效果所必須的藥物的總量，及（2)減少循環中藥物水平的生物可變性。固體藥物本身的溶解度亦能夠大大影響它在賈腸道内的吸收及其生物可利用性。具有大於1 %w / ν的水溶性 -9- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ZlOX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

499312 A7 B7 五、發明説明（f ) 的化合物是不會產生溶解作用相闞的吸收問題。參閲例如 Pharmaceutical Dosage For租s —- Tablets, Vo 1 . 1 page 13， Edited by H · Lieberman, Marcel Dekker, Inc. 1980 〇某些高度不溶性的藥物可M在胃腸道内快速溶解，只要例如粒子形式非常微小而且劑量小，雖然如此，瑄偁策略在一般情況下是行不通的。這可能是由於，例如，蕖物必須到達一定的劑量才能獲得所需要的治療效果◊在這種情況下，粒子大小或劑量並不會提供所霈的溶解作用的速率和程度，必須使用蕖學配方的技術改變蕖物的正常溶解作用，K提供藥物在胃腸道可K接受的溶解作用的速率和程度。與發展不溶性蕖物可重現溶解分佈相闞的問題已受到例如美國食品及藥物管理局（FDA)的闞注。例如該管理局多年來已認識到根據固體藥物原理增大固體口服劑量形式批次大小的規範政策是十分困難的。雖然F DA — 般容許一些公司使用1 00，000單位的最小批次規摸，並按相同的溶解分佈擴大十倍*且常規使用建議生產批次的1 0%的批次規模，或1 00，000軍位》視其那一個比較大，已建議不同的程序對非常易溶藥物和治療效果指數範圃狭窄的藥物管制規模的擴大*同時亦針對使用不同儀器設計和操作原理的生產批次規模加K管制。對於非常易溶的蕖物，只爾要注意溶解作用分佈。如果有使用不同設計的儀器或操作原理*可能需要進行《內生物可利 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 A7 B7 9 η v^\hi 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（q ) 用性的研究。對F DA來說，在K上範圍内的特殊劑量形式的定量調整只是比較不重要的改變。可是，FDA已認識到粒子大小的改變，表面積和/ 或内在性的溶解作用對於最終產物的成份是有顯著的影響的*且最終過程測試需求是需要根據藥物的生物可利用性問題而決定的。參閲，例如，FDA/AAPS Workshop Report， wScale-up of Imiediate Release Oral Solid Dosage Forffis55* Decefflber 1991 by Ske 1 ly, et al。因此，對於水溶性小於或等於5毫克/毫升的蕖物，在平均粒子大小（分佈情況保持大約相同）、表面積、或内在溶解速率的改變大於10%可K視作為一涸大的改變，其可能需要進行體内生物可利用性的研究。此外，已認識到極微溶性藥物具有高的通透性（例如吸收進腸道内的程度大於9 0 %而不會有腔内不穩定性），溶解作用似乎是控制藥物吸收的重要變數。對於高溶解度蕖锪，只需要在30分鐘內於900毫升的0*1N HC1中溶解85%。對於高通透性一低溶解度或高溶解度一低通透性藥物，需要有在不同pH媒液中溶解分佈的特性（1 5，30 ，45，60，120，180分鐘（或直至9096被溶解或到達漸近線的範圍））*涵蓋『參考批次』的95% 可信度（具有已知生物可利用性或清楚定義的臨床效用的 -11- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝_ * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^312

I五、發明説明（（<3 )

I 舊有市售配方）。溶解分佈的测定是在水、0·1Ν HC1 *和USP鑀衝液中進行的，其pH值為4一8，例如是ΐ)Η4·5，6*5和7·5。如果在原來的申譴案中或有適當理由，可Κ使用表面活化劑。 j | 由於預期的吸收敏感性κ及體內溶解作用，低通透性 ! 低溶解度藥物是需要體內數據的。 i I 根據本發明，令人驚訝的發現是可K利用塗覆立即釋放錠片核心製備不溶性藥物的控制釋放配方。在體外溶解作用方面，該配方可K提供所需批次間的重覆再現性和擴大規模的重覆再現性。該立即釋放錠片核心是含有不溶性藥物而且具有控制釋放薄膜塗覆物。這涸程序與提供這種藥物的控制釋放劑量形式的其他努力比較*在過程步驟和配方需求和成本方面均較佳。可K與本發明共用的不溶性藥物包括例如乙醯胺基酚 (APAP)，奈普生（Naproxen)，茶鹼（Theophylline ! )，硝苯吡艇（Nifedipine)，和吲跺美辛（Indoiethacin (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 訂 Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製錠該 f 中心核片錠到入摻物藥性溶不把中明發本在物藥解溶即立會液溶水到觸。接液心腸核胃片和錠液使溶是解計溶設外的體心括核包片，片藥錠性放溶釋不即的立量，數中需例所施和實小體大具子的粒佳需較所的有明具發把本是些備某製在的心核 i張紙準標家國國中一用一一適格規釐公 499312 A7 _B7_ 五、發明説明（丨1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物與通常包含於錠片的其他物質混合。錠片中通常包含的物質例如是稀釋劑、潤滑劑、结合劑、等等。在某些具體實施例中，例如，必須於錠片核心中包含一種或多種分解劑。在不溶性藥物與附加製錠成份混合後*再把混合物利用適當的製錠機器進行製錠。所得的立即釋放錠片核心應該符合如USP XXI I中所訂定的治療活性劑的立即釋放錠片的溶解作用的規定。例如，當不溶性藥物是乙醯胺基酚時，錠Η核心較佳是在30分鐘內於900 毫升的ΡΗ5·8瞵酸媛衝液中溶解。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製含有不溶性藥物的立即釋放錠片核心較佳是經過薄膜塗覆。該塗覆物質容許不溶性蕖物在水溶性媒液中Μ控制速率釋放。該薄膜塗覆物的選擇較佳是在與其他成份組合中達到1 2或24小時劑量形式的體外溶解速率。測試方法如USP Padd1e方法，條件是：於900毫升水溶性媛衡液，100轉/分，基本上是與pH無顒， 37¾等。在一個小時後，釋放12 · 5至42 · 5% ( 重量計）的蕖物。在二小時後，釋放25至56% (重量計）的槩物。在四小時後，釋放45至75%(重量計）的蕖物。在六小時後*釋放55至85% (重量計）的蕖物。USP Padd 1 e方法是例如在美國藥典XXI I (1990)中所述的Paddle方法。在本發明中* Γ基本上與pH無醐J的意思是指在指 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 499312 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（（>) 定時間釋放藥物的数量（例如在pH 1 · 6)和在其他p Η值（例如pH7 · 2)釋放數量上的差異是10% (重量計）或更小。體外測試的條件是使用USP Padd le方法，lOOrpm和900毫升水溶性媛衝液，在所有情況下均至少進行三個實驗。薄膜塗覆物一般會包括水不溶性物質，例如鼸或類似鼸的物質、脂肪酵、紫膠（shellac)、玉米蛋白、氫化植物油、水不溶性纖維素、丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物、和其他此技藝中已知的媛慢消化或分散固體。本發明的塗覆配方應該能夠產生一個強力、連鑛的薄膜，其是平滑和精緻的，能夠支持色素和其他塗覆添加劑，無毒性，惰性，和無黏性。一般來說，薄膜塗覆物可Μ或多或少視乎包含在配方中的不溶性藥物的物理性質和所需的釋放速率。用於疏水性塗覆物質的溶劑可Κ是有機的或水溶性的。在較佳的具體實施例中，本發明的薄膜塗覆物的取得是經由使用疏水性聚合物的水性分散物的。較佳的是，該疏水聚合物是選自（i)水溶性缠維性聚合物，例如烷基鎩維素，較佳的是乙基纖維素；（ii)丙烯聚合物；或 (i i i)Μ上的混合物；並且經過固化，固化時的溫度和相對濕度是大於遇圍的環境的•固化過程的進行是直到經穩定的溶解分佈基本上不會受到暴露於加速貯存條件所影響為止。『加速貯存條件J一詞的意思例如是在較高溫 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) •裝· 、-!! 線 499312 A7 B7 五、發明説明（\> ) 和/或較高相對濕度下的貯存條件。為了達到本發明的目的*『加速貯存條件』的定義是指最終藥物配方能夠得到有關管制當局（例如美國的FDA)所核准的和測知藥物的失效日期。例如，一般被FDA規定所接受的藥物（例如在容器和包裝物内）貯存測試是75%相對濕度（RH)和40 Ό下進行。如果該產物能夠在這些條件（化學穩定性、溶解作用、和物理特性）下保持例如三個月，則該藥物產物的失效日期例如有兩年。其他被一般接受的加速試驗包括那些在80%RH和37*0下保持例如是一個月或更長，而較佳則是三個月。在本發明的其他較佳的具體實施例中，含有控制釋放塗覆物的疏水性物質是丙烯聚合物。任何在藥學上可Μ接受的丙烯聚合物是可Μ用於本發明的目的。丙烯聚合物可 Μ是陽離子性、陰離子性、或非離子聚合物，而且可Μ是丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯所形成的物質。這些聚合物可Κ是合成的，如上述，其是可 Μ是陽離子性、陰離子性、或非離子性的。逭種性質使聚合物能夠依賴ρ Η值，而且结果是能夠溶解於或抗拒大範圍的ρ Η的溶液。對於適合本發明目的之丙烯聚合物最可用的是那些商品名為EDURAG I Τ而且是從 RohB P h a r m a , G si b Η，W e i t e r s t a t, W e s t G e r b a n y 可 Μ 取得0 遒合的丙烯聚合物的例子包括但是不限於丙烯酸和甲 -1 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂 —i· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 A7 ____B7_ _ 五、發明説明（）+ ) 基丙烯酸共聚物*甲基甲基丙烯酸酯共聚物，乙氧基乙基甲基丙烯酸酯，氰乙基甲基丙烯酸酯，胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，聚（丙烯酸），聚（甲基丙烯酸），甲基丙烯酸烷基醸胺共聚物，聚（甲基甲基丙烯酸酯）、聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯醯胺，聚（甲基丙烯酸酐），和縮水甘油基甲基丙烯酸酯共聚物。較佳的是，丙烯酸的聚合物包含一個或多個的銨基甲基丙烯酸醅共聚物。銨基甲基丙烯酸酯共聚物在技藝中是廣為人知的，而且在 NF XVII 已有描述其為丙烯酸的和甲基丙烯酸酯的完全聚合共聚物，其含有低量的四級銨基團。為要獲得所給定治療活性劑之所想要的溶解分佈* 可能需要摻入二個或更多的銨基甲基丙烯酸酯共聚物*這些銨基甲基丙烯酸酯共聚物是具有不同的物理性質，例如藉由改變四銨基團對中性（甲）丙烯酸酯之莫耳比率，可修飾生成塗覆物的通透性質。於疏水性聚合物之水性分散液中包括一個有效量的塑化劑將會促進改良那些薄膜的物理性質。例如，因為乙基纖維素有一相對地高玻璃轉化溫度而且在正常的塗覆條件之下不會形成有彈性的薄膜，需要在使用乙基缬維素作為塗覆物質之前先對乙基纖維素進行塑化。乙基纖維素的塑化作用可Μ利用所謂『內部塑化作用』和『外部塑化作用』而達成。塑化劑的適合性是視乎它對聚合物的親和力或助溶能力而定，也視乎它對聚合物一 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） — (請先閱讀背面之注意事項本頁) 、11 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^12 ^12 五____ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明（if) 聚合物附著的效用而定。這些活性利用減少分子的堅固性而取得所需要的彈性。通常，塗覆物溶液包含的塑化劑的數量是Μ薄膜形成劑的濃度計算，例如，大多數情況是由由大約 1到大約50 %的薄膜重量。然而，塑化劑的濃度，只能在Μ特別的塗覆溶液和使用方法小心地進行實驗操作之後，才進行適當的測定。較佳的是於丙烯聚合物的水性分散物中包含大約2 0 %的塑化劑。在決定對一種聚合物適合的塑化劑的一個重要參數是關於聚合物的玻璃轉變溫度（Tg)。該玻璃轉變溫度是關於使聚合物有物理性質上的改變的溫度或溫度範圍。這個改變不是反映狀態上的改變，而是反映聚合物巨分子移動性的改變。在低於T g時，聚合物鏈移動性是受到嚴重限制。因此，對於某一聚合物*如果T g是高於室溫，則該聚合物的性質像玻璃，既硬且不具彈性、而且頗脆*這些性質都使其不適合於作為薄膜塗覆，原因是塗覆劑量形式是可能受到一定外力的影響。把適當的塑化劑摻入到聚合物基質中會有效減少T g ，為的是在常態條件下薄膜是比較柔軟，比較有弾性和通常比較強韌，因而比較能夠抗拒外力。適合的塑化劑的其他性質包括塑化劑能夠作為良好的乙基纖維素『膨脹劑』，而且塑化劑於水中有適當的溶解特性。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝· -訂 499312 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（\ k ) 乙基纖維素的適用塑化劑的實施例包括水不能溶解的塑化劑*例如二丁基癸二酸酯，肽酸二乙酯，三乙基檸樣酸鹽和三丁基檸檬酸鹽，雖然它亦可Μ使用其他的塑化劑，（例如乙醯基甘油一肽酸酯，酸酯，蓖麻油等）。三乙基檸檬酸鹽對本發明的乙基孅維素的水分散系來說是尤其較適合的塑化劑。本發明的丙烯酸的聚合物的適用塑化劑的實施例包括，但是不限於擰檬酸酯例如三乙基檸檬酸鹽NF XVI ，三丁基檸檬酸鹽，肽酸二丁酯，和可能是 1，2 —丙二醇。其他已經證明適用於提高薄膜的彈性的塑化劑包括聚乙二醇類，丙二醇，酞酸二乙酯，蓖麻油，和三醋精。其中的薄膜是由例如 Eudragit RL / RS亮漆溶液等的丙烯酸薄膜所形成的。三乙基檸檬酸鹽對本發明的乙基纖維素的水分散糸來說是尤其較適合的塑化劑。更進一步地發現的是*加入少量滑石會減少水分散糸在處理期間黏連的趨向，並且可Μ作為磨光劑。一種商業上可獲得的乙基缩維素水分散系是Aqua coat (FMC 公司，Phi 1 ade 1 phia，Pennsy 1 vania ，U . S · A · ) 〇 Aquacoat的製備是把乙基纖維素溶解於與水不能相混溶的有機溶劑中，然後使其在有表面活化劑和安定劑的存在條件下乳化於水中。在經過勻化產生次微米的小滴後•把有機溶劑在真空之下蒸發形成一種假乳膠。在生產過程中並沒有把塑化劑加入到假乳膠之中。因此，在使用其作為塗 -1 8 - (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) •裝· 訂線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 499312 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（I ?) 覆物之前，必須要把Aquacoat 與適用塑化劑密切地混合〇乙基纖維素另外一個的水分散系是Surelease 商品 ( Colorcon ， Inc., West Point, Pennsylvania ， IKS.A.)。這個產物的製備是把塑化劑在生產過程中摻進分散物之內。把聚合物，塑化劑（二丁基癸二酸酯），和安定劑（油酸）的熱熔物製成一個均質的混合物，該混合物於稍後Μ鹼性溶液稀釋獲得一個可Μ直接施用在基質上的水性分散糸。在一個較適合的實施方案中*丙烯酸的塗覆物是一種丙烯酸樹脂塗漆，其是Μ—水分散系的形式來使用的，例如從Rohm Pharma購得MEudragit 為商標的商品。在進一步的較適合的實施方案中，丙烯酸的塗覆物包含二個丙烯酸樹脂亮漆的一種混合物，這兩種丙烯酸樹脂亮漆是可 Μ 從 Rohm Phariaa 購得各 K Eudragit RL 30 D 和 Eudragit RS 30 D 為茼標的商品。Eudragit RL 30 D 和 E u d r a g i t R S 3 0 D是有低含量的四鈒铵基團的丙烯酸的和甲基丙烯酸酯的共聚物，在Eudragit RL 30 D和 Eudragit RS 30 D中，銨基與其餘中性的（甲）丙烯酸酯的莫耳比例分別是1:20和1:40 。平均分子量是大約 150,000。摞號 RL (高通透性）和 RS (性通透性）是指這些物質的通透性特性。Eudragit RL/RS混合物是不溶於水和消化液中的。然而，由這些物質形成的塗覆物 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝·

、1T -線 499312 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7五、發明説明（) 在水溶液和消化液中是可κ膨脹和可通透的。本發明的Eudragit RL/RS 的分散物可Μ任何所要的比例混合在一起，目的是最後得到一個具有所要的溶解特徵的控制一釋放配方。得到想要的控制一釋放配方的方法可 Μ是，例如，由 100 % Eudragit RL，50 % Eudragit RL 和 50 % Eudragit RS ，和 10 % Eudragit RL ： 90 % Eudragit RS 〇本發明中的經穩定化的控制釋放配方會媛慢釋放不溶性藥物，例如，當服用藥物和藥物暴露於胃液中，然後再暴露於腸液中。本發明配方的控制釋放特徵是可Μ改變的，例如，改變疏水聚合物的水性分散物作為塗覆物的份量，改變塑化劑加入到疏水性聚合物的水性分散物的方式，改變塑化劑相對於疏水性聚合物的份量，加入附加的成份或賦形劑，改變製造方法，等等。除了含有薄膜形成劑，塑化劑，和溶劑条統（即是水 )外，本發明的塗覆物溶液較適合的是含有一著色劑，Κ 提供高雅和產品區別性。顔色可Κ被加入到治療性活性劑溶液中，Μ代替或附加疏水性的聚合物的水分散物。例如 *顔色是可以加入到 Aquacoat，方法是經由使用Μ酵或丙二醇為基礎的彩色分散物，磨细鋁色澱和遮光劑（ opacif iers)，例如二氧化钛，藉剪力把顔色加入到水溶性的聚合物溶液中和稍後利用低剪力加入到塑化的 Aquae oat 中。或者，提供顔色給本發明的配方的任何的 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 -#^丨 499312 A7 ___B7__ 五、發明説明（ή ) 適用方法都可κ被使用。當使用丙烯酸的聚合物的一個水分散物時，提供顔色給配方的適用成分包括二氧化鈦和色素，例如氧化鐵色素。然而，色素的摻入可Μ增加塗覆物的阻礙效果。疏水性的聚合物的塑化的水分散物可Μ施用於包含不溶性藥物的錠片核心之上，方法是利用於此技藝中已知的任何適用噴霧設備進行噴霧。在一個較適合的方法中，可 Κ使用一個 Wurs ter液化一床系統，其中的空氣噴射器，從下面注射，把核心物質液化，並在把丙烯酸的聚合物塗覆時促進乾燥過程。當上逑塗覆基質被暴露於水性溶液（例如胃液）的時候，把用來獲得預定控制一釋放的治療性活性劑充份量的疏水性的聚合物的水分散物施用於其上，並且亦要考慮到治療性活性劑的物理性質，塑化劑的摻入方式等。於塗覆疏水性的聚合物之後，薄膜形成劑的進一步塗覆，例如Opadry，是可選擇地施用於錠片。提供這個外覆蓋物的目的是實質上減少錠片的附聚作用。下一步是，把塗層的珠粒進行熟化* K獲得穩定的治療性活性劑的釋放率。到目前為止，由於穩定性的問題，製備使用疏水性的聚合物的水分散物的穩定的控制一釋放藥學的配方的霣試並不成功。尤其是，當使用水溶性聚合的分散物藥學的形式進行塗覆K獲得在幾個小時或更久的時間内所需活性蕖物釋放特性，在此技藝巳知溶解釋放分佈是«藥劑老化作 -2卜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 ' 泉經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 A7 _ B7 五、發明説明（>0 ) 用而變化。這個問題已被本發明的賁施方案所克服，這個實施方案是把被塗覆的錠片置於溫度大於塗覆物溶液的玻璃轉化溫度，並且在必需的相對濕度下，直至達到热化終點為止。該終點是指該基質取得一個溶解分佈，該溶解分佈是不會因為暴露於加速貯存條件下，例如大約3 7 — 4 OtJ和大約75—80%栢對濕度下經過三個月或更久的時間，而有所改變的。換句話說，被固化的塗覆錠片會提供一個穩定的溶解分佈。這個结果是比較在固化後的治療活性劑於體外溶解作用與在把固化塗覆基質暴露於大約3 71C至大約4 OtJ和大約7 5%到大約8 0%相對濕度的加速貯存條件三個月後的治療活性劑的龌外溶解作用。所謂『穩定』，是指體外溶解作用是在可Κ接受的限度內，該限度是與剛固化後的塗覆固化基質的溶解分佈比較而言，所謂可Μ接受的限度是由如F DA等管制機關所決定的。在本發明的具體實施例中，水性乙基纖維素的分散物是用於控制釋放塗覆物*其中的固化步驟是經由把被塗覆基質置於大於正常週圍（如室內）溫度和相對濕度下並繼绩固化，直至到達終點。該终點是指被塗覆珠粒取得一個溶解分佈，該溶解分佈是不會受暴露於較髙溫度和/或濕度的貯存條件的影響。更特別言之，本發明的塗覆基質不應該於高於塗覆溶液（即乙基纖維）的玻璃轉化溫度和高於遇圍溫度的條件下被固化的。 -2 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4--訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 A7 B7 五、發明説明（>| ) 在本發明的較佳具體實施例中，從乙基鐵維的水性分散物衍生而成的穩定化產物是經由把塗覆基質置於烤箱中，在前述的溫度/濕度水平下達到所需要的時間而進行固化而取得的。對特殊配方而言，最佳的溫度、濕度、和時間的數值是由實驗決定。在某些較佳實施方案中，被乙基纖維素的水性分散物所塗覆的穗定化產物是經由把塗覆基質置於烤箱中，在6〇υ的溫度和大約60%到大約1 0 0%的濕度經過一段大約4 8到7 2小時的時間而進行固化0 在傳統上，即使不是全部，固化作用曾經在E u d r a g i t塗覆的配方進行的*固化作用是經由45¾的流體床在加樣後進行2小時。該種標準的固化作用是由R 〇 h m Pha rma所推駕的，因為它是高於經遇三乙基檸攆酸在20%固體水平的條件下塑化的Eudrag i t R S 30 D的玻璃轉化溫度（Tg)。可是，這個建議的固化作用並不能穩定配方在暴露到加速貯存條件的溶解作用分佈。這個問題已被本發明的具髏實施例所克服，其中該疏水性聚合物的水性分散物包含一種丙烯聚合物的水性分散物，例如Eudrag i t ，其中的被穗定化產物是經由烤箱固化而得到的。該烤箱固化作用是在高於塗覆配方的 T g的溫度進行的，並且繼續固化直至形成被塗覆配方的終點。換句話說，被固化的塗覆绽片會提供一個穩定的溶 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 499312 A7 __ B7 五、發明説明（》-) 解分佈。這個结果是比較在固化後的治療活性劑於體外溶解作用與在把固化塗覆基質暴露於大約3 7 t至大約4 0 °C和大約7 5%到大約8 0%相對濕度的加速貯存條件三個月後的治療活性劑的體外溶解作用。所謂『穩定』*是指體外溶解作用是在可K接受的限度内*該限度是與剛固化後的塗覆固化基質的溶解特性比較而言，所謂可K接受的限度是由如F DA等管制機闞所決定的。在本發明針對丙烯酸的塗覆物的較適合的具體實施例中，獲得經安定化產物的方法是把經塗層的基質置於烤箱進行熟化一段所需要的時間*其中熟化溫度為大於塑化丙藤酸的聚合物的Tg 溫度，對於特別配方的溫度和時間的最適宜的數值是Μ實驗方式加K決定。在本發明的某些具體實施例中，經安定化的產物是經由烤箱獲得的，熟化過程在溫度為大約45 下進行的，為時由大約 24到大約48個小時。也應注意的是，被本發明的控制一釋放塗層所塗層的某些產物可能需要長於24小時的熟化時間· 例如，由大約 2 4到大約 4 8小時，或甚至 6 0個小時或更長。精於此藝人士會認識到所需要的固化條件是會改變的，視乎（也有其他條件）包括在配方中的特別治療活性劑 *基質的大小，塗覆物的厚度，包含在水性分散物的疏水性聚合物的百分比，包含在疏水性聚合物的水性分散物中是否有附加速率控制劑的存在及其份量等。固化到穩定化 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m衣· ..言經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 Α7 Β7 五、發明説明（>)) 終點所需要的時間也是會被Μ上的變數和其他因素所影響。這些固化條件是經過细心考慮作為本發明的範圍和所附申請專利範圍。從本發明的控制-釋放配方釋放出來的治療性活性劑可Μ被進一步受加入一或多種釋放調節劑所影響，即調節釋放率至所需程度。這些包含在塗覆物中的釋放調節劑的份量是視乎被選擇的物質的所需釋放率和溶解度特性而定〇例如，控制釋放塗覆物除了疏水性聚合物外，可Μ包含水溶性的物質。疏水性聚合物與水溶性的物質的比例是由（也包含其他因素）所需的釋放速率和所選擇物質的溶解特性而決定的。適合的水溶性物質包括親水性聚合物。此外，纖維素醚和蛋白質衍生物質可Μ被包括於控制釋放塗覆物中以改變其釋放特性。這些物質包括，但不限於纖維素衍生物，包括但也不限於羥烷基纖維素和羧烷基纖維素，例如羥丙基一孅維素，羥丙基甲基纖維素》甲氧基丙基纖維素，羥乙基嫌維素*和其他精於此藝人士所知道的其他衍生物。這些雄維素衍生物中每種都可Μ有相當大範圍的分子量和黏度等。而且用於本發明的特別的纖維素衍生物也是根據需要而選擇的。半透性的聚合物也可以使用。這些聚合物包括，例如，纗維素醯酸_，纖維素二醢酸酷，纖維素三醢酸酯，纖維素乙酸酯，纖維素二乙酸酯，纖維素三乙酸酯，/8 —聚糖乙酸酯，乙醛二甲基乙酸 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -ντ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 A7 __B7 五、發明説明（〆/) 酯，纖維素乙酸乙基胺基甲酸酯，聚醯胺，聚尿烷，磺化聚苯乙烯，纖維素乙酸鄰苯二甲酸酿，纖維素乙酸甲基胺基甲酸酯，纖維素乙酸琥珀酸酯，纖維素乙酸二甲基胺基乙酸酯，纖維素乙酸氯乙酸酯，纖維素二軟脂酸酷，纖維素二辛酸酯，纘維素二癸酸酯，纖維素二戊酸酿，纖維素乙酸戊酸酯，纖維素乙酸p-甲苯磺酸酯，纖維素乙酸丁酸酯*及其他半透性聚合物，例如那些在美國專利案號 4 , 2 8 5,987中所描述的（於此納為參考資料）·其是利用美國專利案號 3,173,876; 3 , 27 6,586 ; 3 , 54 1 , 0 0 5 ; 3,541，0 0 6和3 , 5 4 6，142(於此納為參考資料）中所逑的聚陽離子和聚陰離子的共沈澱方式所形成的選擇性透過性聚合物。此外，也可Μ使用水溶性的聚葡萄糖。水溶性的聚葡萄糖在本發明目的下之定義是能在2 時溶解於水中至少大約1% (w/v)的水平。同時，也可Μ使用合成性的水溶性聚合物，例如聚乙烯吡咯嗣，交聯聚乙烯吡咯酮，聚乙撐氧化物等，和多糖類，例如支鏈澱粉、葡聚糖等 0 本發明的控制釋放塗覆物也可Μ包括釋放調節劑，例如是纖維素乙酸鄰苯二甲酸酷，例如在美國專利案號 2，1 9 6,7 6 8 (於此納為參考資料）中所揭示的。也包含於本發明的控制釋放塗覆物中的其他適合的釋放控制劑包括紫膠（shellac)、玉米酵溶蛋白、羥基丙基甲基纖維素 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言泉經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7五、發明説明肽酸酯、檜樹膠（sandarac)、修飾過的紫膠（Shellac )等等。本發明的的釋放調節劑亦包括糜爛促進劑，例如澱粉 (包括，但不限於，玉米澱粉、稻米澱粉、α澱粉、羧甲基澱粉、馬鈐薯澱粉、和其他的植物澱粉），經修飾的澱粉、和澱粉衍生物等。這類別亦是要包括其他糜爛促進劑，例如膠質（例如黃單胞菌膠、藻酸、其他藻酸類，膨潤土、V字膠、凝膠、古爾膠、洋槐豆膠、阿拉伯膠、楔槭黏膠、亞麻種子、阿拉伯半乳糖膠、果膠、西黃耆膠、硬葡聚糖、葡聚糖、澱粉糖、澱粉果膠、澱粉等、交聯的聚乙烯吡咯酮、離子交換樹脂、例如聚甲丙烯酸鉀、鹿角菜膠、κ鹿角菜膠、λ鹿角菜膠、剌梧桐樹膠、生物合成性膠，等）。本發明的控制釋放塗覆物也可Μ包括在使用環境中製備微孔性片層的材料。適合製備微孔性片層的材料包括含有直線碳酸聚酯的聚碳酸酯，其中的碳酸基是在聚合物鏈上重覆出現的；利用例如雙酚的二羥基芳香族的碳醢氯化作用所製備的材料，·微孔性聚（乙烯氯）、例如聚六甲撐己二醯胺、包括由聚（乙烯氛）和丙烯睛的微孔性的改良丙烯酸（modacrylic)共聚物、微孔性的苯乙烯一丙烯及其共聚物，有孔性聚》，其特徵是在其直鍵上有二苯撐碾，鹵化的聚（亞乙烯），聚氯乙链，縮醛聚合物，利用二羧酸或酐與烷撐聚酵進行酯化所得的聚酯，酚類化合物· -27- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣訂泉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499312 A7 B7 五、發明説明（>t) 聚酯類，微孔性多糖類，其具有取代的氫葡萄糖單位使對水和生物液體的透過性減小，非對稱性多孔性聚合物，交聯的烯烴聚合物，疏水性或親水性微孔性同質聚合物，具有減低體密度的共聚物或間多聚物，和於美國專利案號 3,595,752; 3,643,178; 3,654,066; 3,709,774; 3,718,532; 3,803,601; 3,852,224; 3,852,388;和 3,853, 601 (所有這些皆作為參考資料）；英國專利案號 1,1 2 6 , 84 9 ;和化學文摘 Vol. 7 1, 4 2 7 F, 22573F, 1 9 6 9 〇用於形成微孔性片層的附加的微孔性包括聚（尿烷） *交聯鏈延長的聚（尿烷）*聚（亞胺）*聚（苄眯唑），膠棉，再生蛋白，半固賭交聯聚（乙烯吡咯酮），把多價陽離子擴散進聚電解質溶膠中而製成的微孔性物質，聚 (苯乙烯）微孔性衍生物*例如聚（苯乙烯磺酸鈉）、聚 (氯化乙烯苄基三甲基銨）*微孔性继維性丙烯酯和類似的微孔性聚合物，例如那些於美國專利案號 3,524,753; 3,565,259; 3,276,589; 3,541,055; 3,541,006; 3 , 5 4 6 , 1 4 2 ; 3,615,024; 3,646,178;和 3,852,224 (所有這些皆作為參考資料）。用於在使用環境中形成微孔性片層的孔洞形成劑包括固通和孔洞形成液體。用於本案的術語『孔洞形成劑J亦包括微通道形成劑，和除去孔洞和/或形成孔洞物質。孔洞形成液《在本發明中的意思是包括半固«和黏性流體。固髖和液體的孔洞 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

IT 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 Α7 Β7 五、發明説明（4) 形成劑包括那些可κ溶解、萃取、或滲出的物質，其是從用於在使用環境中形成開放單元式微孔性μ層的先鼷物微孔性壁。孔洞形成性固體是具有一定大小的，例如大約〇 * 1至200微米，而且它們包括鹼金屬鹽，例如碳酸鋰、氯化納、溴化納、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸鈉、適合的鈣鹽、和類似的物質。例如多糖的有機化合物包括蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露酵、甘露糖、半乳糖、山梨糖酵及.相似的物質。它們可Κ是溶於使用環境中的聚合物，例如 Carbowaxes，Carbopol和相似的物質。孔洞形成劑包括二醇、聚醇、聚元醇、聚烷撐二酵、聚二醇、聚（a — w)烷撐二酵類，及類似的物質。孔洞形成劑是無毒性的，而且在把它們從片層除去之時，通道和孔洞會貫穿Η層，其於使用環境中有流體充滿。本發明的控制釋放塗覆物也可Μ包括離開出口，其含有至少一個通道、開孔、或類似的東西。那些通道可Μ依照如美國專利編號 3,84 5 , 7 7 0 ; 3,9 1 6,889 ; 4 , 063 , 0 64 ; 和4 , 088,864 (所有這些資料是作為參考資料）中所揭示的方法而形成的。這個通道可以有任何形狀，例如圓形、三角形、方形、橢圓、不規則形狀等。除了包括一種或多種相對不溶性藥物外，本發明的控制釋放配方也可Κ包括一種或多種與不溶性藥物比較起來為高度水溶性的藥物。相對地可溶性藥物可Μ被摻入到立即釋放的錠片核心內。那些可溶性藥物的釋放速率是視乎 -29- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 琴訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^_—— 一 499312 A7 B7 Λ 五、發明説明（>/) / 捋續性釋放薄膜塗覆物而定，而不是視乎可以立即溶解和 /或崩解的核心。可Μ包括於本發明控制釋放配方的這些相對地可溶性的藥物包括抗組織胺藥物（例如* dinienhydrinate » diphenhydramine ， chlorpheniramine 和 dexchlorpheniraraine inaleate ) * 鎮痛藥物，（例如，阿斯匹靈，可卡因，嗎啡，二氫嗎啡酮，氧卡酮，等），非類固酵抗炎藥物，（例如，naproxen，diclofenac， ibuprofen，阿斯匹S * sulindac )，胃腸和抗嘔吐藥（例如，metoclopramide )，抗縮間藥物（例如，phenytoin ，meprobamate和 nitrezepam)，血管舒張劑（例如， papverine* diltiazem)，膽驗類藥物（例如，neostigmine ，P y r i d 〇 s t i g m i n e)，止咳嗽藥和驅痰藥（例如，磷酸可卡因），抗肺裰病_ (例如，i s ο n i a z i d )，抗痙孿藥（例如，阿托品，良菪胺（S c ο p ο 1 a in i n e))，抗毒M鹼藥（例如，a n i s t r o p i n e )，激素（例如，胰島素 ’肝素），利尿劑（例如，b e n d 1、o f 1 u a z i d (請先閲讀背而之注意节項再填vct本页) # vti 麵丨經濟部智&財/1钓爵工消費合作社印製 c t 類ci ， , u 炎yz 藥 1 b 發ma 瀉 ο 1 抗 a d 止 —Ia, d · i ，〇， } η n 藥 n如鐵 i o 瘡 a 例亞 1 r 痒 r丨酸 c t 抗 p 藥糖， e , 〇張葡素m} r 舒，環， η p 管如四ni ，氣例 , i 1 如支 { V c 1 例，劑林 ο丨丨.丨製西 i C 藥 e 鐵尼 b a 壓 c: 含盤〇 X ·1 > f V ο 低 d } 如 οι 抗 i 1例5:;0 ， η ο ( > , } 〇 Γ 醇ne e 1e固 i d 表紙张尺度用中國國家#隼（（、NS ) Λ4現洛、 499312 A7 __B7______ 五、發明説明) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 黏液溶解藥，鎮靜藥，減充血劑，輕瀉劑，抗酸劑，維生素（例如，抗壞血酸），擬交感神經藥（例如，ephe dr ine* phenylpropanolamine )。以上的列表並不排除有其他適用的藥物。在本發明的一個較佳具體實施例中，該不溶性的治療活性劑是乙醢胺基酚且該可溶性治療活性劑係選自氫嗎啡，氧可嗣，二氫可待因，可待因，二氫嗎啡，嗎啡，叔丁啡，其他的類鴉片，任何前述物質的鹽類，和任何前述物質的的混合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在本發明的一些較佳具體實施例中，立即釋放錠片核心包含大約300毫克到大約500毫克乙醢胺基酚，和大約5到大約1 0毫克的氧可酮，及較佳是大約325毫克乙醯胺基酚和大約1 0毫克的氧可嗣。在其他較佳的實施方案中，本發明的配方包括大約300毫克到大約50 0毫克（及較佳是大約450毫克）乙醢胺基酚與大約1 5毫克到大約60毫克（和較佳是45毫克）磷酸可待因。在這些具體實施例中，錠片核心會容許不少於7 5%有標截數量的乙醢胺基酚和半水合磷酸可待因的溶解作用，這是在當錠片核心放置於900毫升的0 · 1N的氫氣酸中45分鐘時發生的，如USP XXI I中所述。溶解的藥物數量是利用如USP XXII 等的Offic i a 1 Monograph中有翮乙醢胺基酚和磷酸可待因錠片的測試方法來測定的。 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 499312 A7 B7 五、發明説明（>〇 ) 立即釋放的APAP錠片或錠片核心可Μ利用濕式製粒的乙醯胺基酚粉末加上结合劑而製成的。然後把所得的顆粒乾燥和過篩。之後，加入和混合適合的佐劑和潤滑劑。然後再把混合物壓縮。較佳具體實施例的詳细說明 Κ下的實施例只是用於說明本發明，無論怎樣，它們並不是用來限制申請專利範圍。實施例1 一 2 表面塗覆上控制釋放塗覆物的立即釋放A P A Ρ核心立即釋放APAP錠片核心的製備是利用把乙醢胺基酚粉末與聚乙烯吡咯酮於Co 1 1 e t t e混合器中混合 5分鐘。然後把粉末利用適量的純化水進行製粒。在該批次經製粒後*把濕的製粒置於入口空氣溫度為 6 Ot的流體床乾燥器中進行乾燥，直至製粒足夠乾燥到可Μ進行篩選。待製粒足夠乾燥時*利用適合的篩目大小將其通過Comi 1。然後把製粒置於V-攪切機内，把乳糖加入和進行混合。把錠片壓製到每錠Μ約664·5 毫克的重量。塗覆物懸浮液的製備是利用把Methoce 1 E 5 p r e m i u m (可 K購自，例如，Dow C h e m i c a 1 Co·， St· L o u i s ，M 0 ) 置於其三倍重量的沸騰純化水中，並且混合大約10至2 0分鐘。之後，在周溫下把足夠的水加入到混合物中，使 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 A7 B7 五、發明説明U| ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 塗覆物懸浮液的最終濃度成為大約2 0%w/w。把塗覆懸浮液混合大約一涸至一個半小時，直至m e t h o c e 1 (羥丙基甲基纖維素）完全分散為止。然後把meth oce 1分散物冷卻，並一直混合到溫度為低於40Ό。在一個不同的容器中，把塑化劑（即是•三乙基擰檬酸鹽）與Aduacoat ECD—30懸浮液混合大約15分鐘。然後，把Aduacoat ECD — 3 0 分散物加入到M e t h o c e 1分散物中，並混合大約1 5分鐘，Μ保證徹底混合。其後，加入水·如果需要的話，取代任何因蒸發作用而丟失的水。然後把立即釋放錠片置於Acce 1 a Cota Pan 中利用遒當的噴霧搶和接合裝置進行塗覆。噴霧的程序繼績直至錠片達到所需增加的重量（如實施例1中，增加的重量為大約5%，於實施例2中，增加的重量為大約1 0%) ，在塗覆過程中可K每隔一段時間對小量的經濟部智慧財產局員工消費合作社印製樣本對行稱重。把塗覆後的錠片置於固化烤箱中於6 Ot； /80%RH的條件下進行固化作用，為時最少大約3天。實施例1 一 2的錠片的最終組成是分別如下表1和2中所示：表1 實施例1 一 APAP立即釋放錠片塗覆達5%增加重量理論數量/錠片（奄克）成份 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 499312 A7 B7 五、發明说明 5 〇 0 4 〇 1 S 3 1 · 5 χ g . 6 (固體） 1 6 · 6 6 · 6

乙醯胺基酚粉末 P V P 乳糖，氫•嗔乾硬脂酸鎂 Aquacoat ECD-30 (30% w/w的懸浮液） Hethocel E5 preniun 三乙基檸檬酸鹽（PS ) 純化水表2 實施例2—APAP立即釋放錠片塗覆達1〇%增加重量 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製理論數量/錠片（奄克） 5 0 0 4 0 12 3 1 · 5 3 3 · 2 3 3 · 2 1 3 · 3 q · s · 成份乙醢胺基酚粉末

P V P 乳糖，氫•嗔乾硬脂酸鎂

Aquacoat ECD-30 (3(U w/w的懸浮液）

Methoce 1 E5 preeiiu霣三乙基檸檬酸鹽（PG ) 純化水 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

五、發明説明（¾ ) 接著是，實施例1和2中的錠Η是需要進行溶解測試的。溶解測試的程序是如USP Ba s ke t方法和上逑的條件，在37°C，lOOrpm下進行。實施例1和 2的平均錠片重量分別是716毫克和756·7奄克。這些结果分別可K見於下面的表3 — 4。表3 實施例1的經控制釋放Aqua c oa t/Me t h ocol 50:50 塗覆得到5%增加重量於60 t! /80%RH下固化3天APAP 500奄克錠片的溶解作用試驗结果小時溶解百分比（平均） 1 5 • 4 2 1 1 * 8 4 2 2 * 2 8 4 1 8 1 2 6 0 * 0 1 8 8 2 • 0 2 4 9 8 ♦ 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表4 簧施例2的經控制釋放Aq u a c o a t/Me t h -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499312 A7 ___ _B7____五、發明説明（外） oc〇l 50：50 塗覆得到5%增加重量於6〇υ 下固化3天ΑΡΑΡ 500奄克錠Η的溶解作用試驗结果小時溶解百分比（平均） 1 2 • 7 2 6 ♦ 6 4 1 4 ♦ 0 8 2 7 • 2 1 2 4 0 ♦ 2 1 8 5 7 • 8 2 4 7 3 • 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例3 — 4 溶解作用结果的重現性一一有控制釋放塗覆的立即釋放ΑΡΑΡ核心，其是利用相同批次的乙醯胺基酚粉末為了要測定是否使用相同的批次的乙醢胺基酚粉末原料，或同一等級但不同批次的乙醢胺基酚粉末，或相同粒子大小但不同等级的乙醢胺基酚粉末，而仍然會得到栢同的溶解作用特性而不受到批次不同的影響*於是進行了下列的實施例：在實施例3和4中•使用相同的ΑΡΑΡ粉末，製造實施例1 一 2錠片（有控制釋放塗覆物的立即釋放ΑΡΑ Ρ)的新批次，以測定使用同一批的乙醢胺基酚粉末會否 -36- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐) __ 499312 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 發明説明產生不同批次間的不同溶解的方式製造、塗覆、和固化 *得到大約5 %的增加重量毫克），而實施例4的錠Η (平均錠片重量757 ♦ 6 SP Basket 方法，所述。下面表5 - 6分別提實施例3的溶解作用試釋放 A Q U a C 〇 a t / Μ 塗覆得到 5 % 增加重量於使用栢同批次的乙醢胺基酚 0 毫克錠片的溶解作用試驗小時溶解百分比 1 8 • 5 2 1 4 • 0 4 2 3 * 5 8 4 1 • 3 1 2 5 8 • 2 1 8 8 0 • 6 2 4 9 9 « 8 特性。利用上述實施例1 一 2 錠片。把實施例3的錠片塗覆 (平均錠片重量為712· 7 的塗覆物是使重量增加1 0% 毫克）。之後，使用相同的ϋ 37Ό， lOOrpm，如上供這些試驗结果。表5 驗结果——如實施例1經控制 ethocol 50:50 60t!/80%RH 固化 3 天粉末所製得的APAP 50 結果 (平均） 37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 公釐） 499312 A7 ______B7 五、發明説明（从）表6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例4的溶解作用試驗結果一一如實施例2經控制釋放 Aquacoat/Methoco 1 5 0-50 塗覆得到5%增加重量於6 0^/8 0%RH固化3天使用相同批次的乙酿胺基酚粉末所製得的APAP 50 0毫克錠片的溶解作用試驗结果小時溶解百分比（平均） 1 3 ♦ 9 2 7 • 8 4 1 6 • 0 8 3 0 • 2 1 2 4 3 • 8 1 8 6 2 • 6 2 4 7 7 ♦ 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例3的錠片的溶解作用分佈已被證實為基本上相同於實施例1的錠片的溶解作用分佈。同樣地，實施例4 的錠片的溶解作用分佈巳被證實為基本上相同於實施例2 的錠片的溶解作用分佈。這些结果顯示批次間的溶解作用差異且使用同批的乙釀胺基酚粉末，對於例如美國食品及藥物管理局（FDA)的政府管制機構的要求，於發展商業用途的相對不溶性藥物之控制釋放產物是可Μ接受的。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐) 499312 A7 B7 五、發明説明（9 ) 實施例5 — 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶解作用结果的重現性- -有控制釋放塗覆的立即釋放APAP核心，其是利用不同批次的乙醯胺基酚粉末在實施例5和6中*製造實施例1 — 2錠片（有控制釋放塗覆物的立即釋放APAP)的新批次，K測定使用不同一批的乙醢胺基酚粉末是否產生同樣可K接受不同批次間的不同溶解分佈。利用上述實施例1一2的方式製造、塗覆、和固化錠片。把實施例5的錠片塗覆，得到大約 5%的增加重量（平均錠片重量為711· 3奄克），而實施例6的錠片的塗覆物是使重量增加10% (平均錠片重量745· 8毫克）。之後，使用相同的USP B a sket方法，37”，lOOrpm，如上所述。下面表7 — 8分別提供這些試驗结果。表7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例5的溶解作用試驗结果一一經控制釋放Aq να acoat/Methoco1 50:50 塗覆得到 5%增加重量於60t/80%RH固化3天使用不同批次的乙醢胺基酚粉末所製得的APAP 500¾克錠片的溶解作用試驗结果小時溶解百分比（平均） 1 6 * 5 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499312 A7 B7 五、發明説明UK) 2 1 3 • 1 4 2 3 • 7 8 4 3 • 9 1 2 6 1 ♦ 4 1 8 8 2 • 9 2 4 1 0 0 · 0 表8 簧施例6的溶解作用試驗结果——經控制釋放Ad u acoat/Methoco 1 50:50 塗覆得到 5%增加重量於6 0t!/8 0%RH固化3天使用不同批次的乙醸胺基酚粉末所製得的APAP 500奄克錠片的溶解作用試驗结果 ---------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製小時溶解百分比（平均） 1 3 • 3 2 7 • 5 4 1 5 * 5 8 2 9 • 3 1 2 4 2 • 5 1 8 6 0 • 9 2 4 7 7 • 1 ΪΪ施例5的錠片的溶解作用分佈已被證實為基本上相-40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 499312 A7 B7 五、發明説明（1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 同於實施例1的錠片的溶解作用分佈。同樣地，實施例6 的錠片的溶解作用分佈已被證實為基本上相同於實施例2 的錠片的溶解作用分佈。這些结果顯示當發展控制釋放產物時，批次間的溶解作用差異且使用不同批的乙醯胺基酚粉末是可Μ接受的，因而顯示此產物具有再現性且合乎FDA之要求。實施例7 — β 溶解作用结果的重琨性一一有控制釋放塗覆的立即釋放ΑΡΑΡ核心，其是使用較幼细的乙醢胺基酚粉末在實施例7和8中，製造實施例1一2錠片（有控制釋放塗覆物的立即釋放ΑΡΑΡ)的新批次，Κ測定使甩較幼细的乙醢胺基酚粉末會否產生同樣可Κ接受不同批次間的不同溶解分佈。利用上述實施例1 - 2的方式製造、塗覆、和固化錠片。把實施例7的錠Μ塗覆，得到大約5%的增加重量（平均錠片重量為71 1 · 5毫克），經濟部智慧財產局員工消費合作社印製而實施例8的錠片的塗覆物是使重量增加10% (平均淀片重量751 · 7奄克）。之後，使用相同的USP Β asket方法，37它，lOOrpm，如上所述。下面表9 一 1 0分別提供這些試驗结果。表9 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 499312 A7 B7 五、發明説明(中D) 實施例7的溶解作用試驗結果一一經控制釋放u acoat/Methoco1 50:50 塗覆得到 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5%增加重量於6 0°C / 8 0%RH固化3天使用較幼细的乙醯胺基酚粉末所製得的APAP 500毫克錠片的溶解作用試驗结果小時溶解百分比（平均） 1 7.1 2 13.4 4 2 4 · 3 8 4 4 · 8 1 2 6 3 · 8 1 8 8 7 ♦ 9 2 4 1 0 3-7 表1 0 實施例8的溶解作用試驗结果一一經控制釋放Aci u acoat/Methoco 1 50 :50 塗覆得到經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5%增加重量於6 〇υ/8 0%RH固化3天使用較幼细的乙醢胺基酚粉末所製得的APAP 500毫克錠片的溶解作用試驗结果小時溶解百分比（平均） 1 3， .5 2 8 .0 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 499312 A7 B7 五、發明説明（) 4 1 5 < ，6 8 2 9 .4 1 2 4 3 .0 1 8 6 1 .6 2 4 7 6 • 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例7的錠片的溶解作用分佈已被證實為基本上相同於實施例1的錠片的溶解作用分佈◊同樣地，實施例8 的錠Μ的溶解作用分佈已被證實為基本上相同於實施例2 的錠片的溶解作用分佈。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製這些结果顯示當發展控制釋放產物時，批次間的溶解作用差異且使用不同（較幼细）的乙醯胺基酚粉末粒子大小，將被接受，這對不溶於水的藥物來說是令人驚訝的。所有5%控制釋放塗覆物的實施例的試驗结果亦於圖1中 Μ圖形方式表示。由圖1處可以觀察到實施例、、1、3、5 和7的溶解作用是幾乎是重叠的。因此，瑄顯示一個批次與第二個批次的相同原料或不亂批次的原料，或甚至不同粒子大小的另一批次的原料之間是有極佳的重現性。同樣地，圖2中顯示實、施例2、4、6和8中有1 0%控制釋放塗覆物的錠片所得到的结果。實施例9 一 1 0 溶解作用结果的重現性一一有控制釋放塗覆的立即釋 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 499312 A7 B7 __ 五、發明説明（Ψ>") 放可待因ΑΡΑρ核心為了测定倘若於立即釋放核心中摻入第二種活性成份是否會得到同樣可Μ接受的溶解特性’於是製備了實施例 9和1 0的錠片。在實施例9和1 0是製造實施例1 一 2 錠片（有控制釋放塗覆物的立即釋放ΑΡΑΡ)的新批次，以測定使用第二種活性成份摻入進立即釋放核心會否產生同樣可Κ接受的溶解分佈。但例外的是•於乾燥混合5 分鐘之前，在有乙醯胺基酚和聚乙烯W咯酮的粉末混合物中摻入可待因基底。與APAP比較起來’磷酸可待因是相對可Μ溶解的藥物。利用上述簧施例1 一 2的方式製造、塗覆、和固化錠片。把實施例9的錠片塗覆，得到大約5%的增加重量（平均錠片重量為758，6毫克），而實施例8的錠片的塗覆物是使重量增加1 0% (平均錠片重量799 · 4毫克）。之後，使用相同的USP Basket方法，3 7D，lOOrpm，如上所述。下面表9一10分別提供這些試驗结果。實施例9 一 1 0的錠片的最終組成物是如下面的表1 1 一 1 2所示。實施例9的溶解作用試驗结果是如下面的表1 3 — 1 4所示。而實施例1 0的溶解作用試驗结果是如下面的表15 — 16所示（APAP和可待因的溶解作用分別列出）。表1 1 -4 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 A7 B7 3 5-94 5 0 0 4 0 1 · 5 17-51 五、發明説明（ψ) 實施例9 —— 有5%重量增加塗覆物的可待因/ ΑΡΑΡ立即釋放錠片理論值數量/錠片（毫克）成份可Μ待因基礎，單水乙醯胺基酚粉末 Ρ V Ρ 乳糖，水性，噴霧乾燥硬脂酸鎂

Aquacoat E C D — 3 0 (固體）（30% w / w懸浮液） 17*51 Methocel E5 Premium 7 · 0 0 三乙基擰檬.酸鹽（P G ) Q · s · 純化水 742·46 (總重量）表1 2 實施例10 —一有10%重量增加塗覆物的可待因/ΑΡΑΡ立即釋放錠片理論值數量/錠片（奄克）成份 35-94 可以待因基礎，單水乙醢胺基酚粉末 5 0 0 Ρ V Ρ 123 乳糖，水性，噴霧乾燥 -4 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 A7 B7 五、發明説明（中7)

1 · 5 3 5 · 0 2 (固體） 3 5 · 〇 2 1 4 · 0 1 Q

S 硬脂酸鎂 Aquacoat E C D — 3 0 (30% w/w懸浮液） Methocel E5 Premiui 三乙基擰檬酸鹽（PG) 純化水 7 8 4. 4 9 (總重量） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表1 3 實施例9的溶解作用試驗结果一一 APAP 5 〇〇毫克控制釋放錠片，AQuacoat/Metho c e 1 5 0:5 0 塗覆物，增加重量為5%，並於6 OC/8 〇%rh條件下固化三天乙醢胺基酚溶解百分比 +時溶解百分率（平均） 1 1 0 · 0 -J 、\-口經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 7 8 8 4 4 ♦·*··· 3 3 1 7 6 1 1 2 4 5 7 9 2 8 4 2 4 8 1 1 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 A7 B7 五、發明説明（ι|Γ) 表1 4 實施例9的溶解作用試驗结果 —— ΑΡΑΡ 5 00毫克控制釋放錠片，Aqua c 〇 a t/Me t ho cel 50:50 塗覆物，增加重量為5%，並於6 0Ό/8 0%RH條件下固化三天磷酸可待因的溶解百分比小時溶解百分率（平均） 1 1 7 · 1 2 2 6 · 3 4 4 0 · 2 8 6 0 · 7 1 2 7 6 ♦ 3 1 8 9 2 · 0 2 4 10 1*1 表1 5 實施例10的溶解作用試驗结果一一 APAP 500毫克控制釋放综片，Aciuac oa t/Me t h ocel 50:50 塗覆物’增加重量為10%，並於6 0t)/8 0%RH條件下固化三天乙醢胺基酚溶解百分比小時溶解百分率（平均） 1 3 · 6 -47- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

499312 A7 B7 五、發明説明（仏） 2 4 8 12 18 2 4 8 · 0 1 6 · 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 1 · 6 4 5 · 9 6 4-3 7 9 · 1 表1 6 實施例10的溶解作用試驗结果一一 APAP 50 0毫克控制釋放錠片，Aquae oat/Meth ocel 50:50 塗覆物，增加重量為10%，並於60t：/80%RH條件下固化三天磷酸可待因的溶解百分比小時溶解百分率（平均） 1 1 0 · 8 2 19*8 4 3 3 · 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 5 2 · 9 1 2 6 8 · 1 1 8 8 4 · 9 2 4 9 6 · 2 實施例9的錠片的APAP溶解作用分佈已被證實為 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 499312 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（0) 基本上相同於實施例1 、3、5和7的錠片的溶解作用分佈。同樣地，這些結果如圖3所示。在實施例1 0的錠片中APAP的溶解作用分佈已被證實為基本上相同於實施例2、4、6和8的錠片的溶解作用分佈。這些结果如圖 4所示。這些結果顯示控制釋放的塗覆物是溶解作用的控制因子，而不管核心有甚麽的附加蕖物等物質。比較實施例1 1 一 1 2 控制釋放基質錠片磷酸可待因45毫克/APAP 450毫克在比較實施例1 1 一 12 中，製備兩個不同批次的磷酸可待因/APAP的控制釋放基質錠片，其具有相同的配方，而且製備方法相同，K比較批次間最終產物的溶解作用分佈。比較實施例1 1和1 2的最終產物是具有如下列的表 1 7所示的組成物。表1 7 比較實施例11 一 12的組成物數量/錠片（毫克）成份 46毫克来磷酸可待因，半水化合物 450毫克乙醢胺基酚 -49觸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項iPfk本頁) 499312 A7 B7 五、發明説明（从） 6 0毫克 1 2 0毫克 9毫克 6毫克 2 1毫克 q ♦ s · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 預先明膠化的玉米澱粉鯨蠟硬脂酵滑石硬脂酸鎂

Opadry Blue YS-1-4026 純化水 7 1 2毫克（總重量）来相當於4 5毫克的無水磷酸可待因。比較實施例1 1 一 1 2的錠片是依如下方式製備的。磷酸可待因，APAP和預先膠凝化玉米澱粉置於一涸C 〇1 lette 混合器中混合大約5分鐘。然後，利用適當數量的纯化水把粉末進行製粒。在批次物經過製粒後，把潮濕的製粒置於流體床乾燥器中在60¾入口空氣溫度下進行乾燥，直至製粒足夠乾燥進行過筛。當製粒足夠乾燥時，將其通過林8目的篩子*並且於其後置於Co 1 lette混合器中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製把所需要數量的鯨蠟硬脂酵進行融化，而於稍後把融化的蟣在混合時摻入到製粒中*時間約1分鐘。把蠛化的製粒冷卻到室溫，並於稍後通過tt 1 2目的篩子。在過篩之後，把製粒置於Co 1 1 e t t e混合器中*並Μ滑石和硬脂酸鎂作為潤滑。稍後，把製粒壓成適當重量和硬度的錠片。 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 499312 A7 B7 五、發明説明（1 ) 藉由在 Opadry Blue YS — 1 一 402 6中，於足夠數量的純化水中進行分散，並且在旋轉盤中進行薄膜塗覆，而製備到適當數量的薄膜塗覆物懸浮液。依照相同的上述步驟製備另一批次的錠片，作為比較實施例1 2的錠片。然後把比較實施例1 1的錠片（平均錠>1重量696 • 6毫克）進行溶解作用試驗。溶解作用試驗的進行是分別對配方中兩種不同藥物（磷酸可待因和APAP)進行，以測定配方中個別藥物的體外釋故速率。溶解作用試驗的方法是藉由USP Basket方法，371C, 1〇 0 r pm，如上所述進行。這些结果如下面表1 8和1 9 中所示 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣、τ

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製比較實施例1 1的磷酸可待因/APAP 45/4 5 0毫克的控制釋放基質錠片乙醢胺基酚溶解百分比小時溶解百分率（平均） 1 1 8 • 0 2 4 2 • 5 4 8 2 .2 8 9 6 • 8 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ο X 297公釐） 499312 A7 _—__ _JB7 ___ 五、發明説明（如） 1 2 10 0-1 1 8 1 0 1 · 2 2 4 1 0 2-0 表1 9 比較實施例1 1的磷酸可待因/APAP 4 5/4 5 0毫克的控制釋放基質錠片磷酸可待因的溶解百分比 (請先閱讀背面之注意事項本頁) •裝. 小時溶解百分率（平均） 1 3 7 • 5 2 6 9 ♦ 0 4 9 9 ♦ 3 8 1 0 1 * 4 1 2 1 〇 1 ·. 9 1 8 1 0 2 * 3 2 4 1 0 3 • 5 .,訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ相同的方式，對比較實胨例1 2的錠片（平均錠片重量714奄克）進行溶解作用試驗。這些结果如下面表 2 0和2 1中所示。表2 0 比較實施例1 2的磷酸可待因/ΑΡΑΡ 4 5/4 -52 - $紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ~ 499312 A7 B7 五、發明説明（Γ|) 5 0毫克的控制釋放基質錠片乙醯胺基酚溶解百分比小時溶解百分率（平均） 1 14 ♦ 9 2 2 9 • 7 4 6 3 • 9 8 8 9 • 4 12 9 4 • 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 表2 1 比較實施例1 2的磷酸可待因/ΑΡΑΡ 4 5/4 5 0毫克的控制釋放基質錠片磷酸可待因的溶解百分比小時溶解百分率（平均） 1 3 4 • 0 2 5 9 • 4 4 9 4 • 8 8 9 8 • 4 12 9 9 • 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製比較實施例11和12的配方中的磷酸可待因和ΑΡ A Ρ的溶解分佈是如於圖5和6中以圖形方式所表示。正 -5 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 499312 A7 B7 五、發明説明（Γν) 如已經可Μ肯定的是，對於栢對地可溶的藥物（磷酸可待因），配方的批次間體外溶解作用差異性為可接受地小。可是，對於相對地不可溶的藥物（ΑΡΑΡ)，配方的批次間體外溶解作用差異性為不可接受地大。比較實施例13 — 14 控制釋放基質錠片磷酸可待因45毫克/ΑΡΑΡ 450毫克在比較實施例1 3 — 14 中，製備兩個不同批次的磷酸可待因/ΑΡΑΡ的控制釋放基質錠片•其具有相同的配方*而且製備方法相同，Κ比較批次間最終產物的溶解作用分佈。比較實施例1 3 - 1 4的配方雖然亦是依賴控制釋放的基質來控制配方中藥物的釋放，但在製成配方上有些不同。比較實施例1 3和1 4的最終產物是具有如下列的表2 2所示的組成物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表2 2 比較實施例13 — 14的組成物數量/錠片（毫克）成份 46毫克米磷酸可待因*半水化合物 450奄克乙醢胺基酚 60奄克預先明膠化的玉米澱粉 4奄克 A c d i s ο 1 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）鯨蟠硬脂酵 Carbowax 8 0 0 0 滑石硬脂酸鎂 Opadry Blue YS-1-4026 鈍化水 499312 A7 B7 五、發明説明（；}) 4 0毫克 4 0毫克 9毫克 3毫克 2 0毫克 q · s · 672毫克（總重量）米相當於45毫克的無水磷酸可待因。比較實施例1 3 — 1 4的錠片是依如下方式製備的。磷酸可待因，APAP，Acd i so 1和預先膠凝化玉米澱粉置於一個Co 1 1 et te 混合器中混合大約5 分鐘。然後，利用遵當數量的纯化水把粉末進行製粒。在批次物經過製粒後，把潮濕的製粒置於流體床乾燥器中下進行乾燥，直至製粒足夠乾燥進行過篩。當製粒足夠乾燥時，將其通過篩子，並且於其後置於Col let te混合器中。把所需要數量的觫蠟硬脂酵和Carbowax 8 0 0 0進行融化，而於稍後把融化的蠘在混合時摻入到製粒中。把蟠化的製粒冷卻到室溫，並於稍後通過it 1 2目的篩子。在過篩之後*把製粒置於Co 1 1 e t t e混合器中，並以滑石和硬脂酸鎂作為潤滑。稍後•把製粒壓成適當重量的錠片。 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21QX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·«衣· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明（外）藉由在 Opadry Blue YS — 1 一 402 6中於足夠數量的純化水中進行分散，並且在旋轉盤中進行薄膜塗覆，而製備到適當數量的薄膜塗覆物懸浮液。在錠Μ塗覆之後，將它們置於培育器中在45D進行固化4 8小時。然後把比較實施例13的錠片（平均錠片重量663 • 7毫克）進行溶解作用試驗。溶解作用試驗的進行是分別對配方中兩種不同藥物（磷酸可待因和ΑΡΑΡ)進行的，Κ測定配方中個別藥物的體外釋放速率。溶解作用試驗的方法是藉由USP Basket方法，如上所述進行。這些结果如下面表2 3和24中所示。表2 3 比較實施例1 3的磷酸可待因/APAP 4 5/4 5 0毫克的控制釋放基質錠片乙醯胺基酚溶解百分比小時溶解百分率（平均） 1 2 4 番 6 2 5 4 4 9 4 9 2 Φ 3 8 1 0 0 ♦ 6 1 2 1 0 1 秦 5 1 8 1 0 1 番 9 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Η)Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

499312 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _______B7 __ 五、發明説明（ 2 4 1 0 2-4 表2 4 比較實施例1 3的磷酸可待因/APAP 4 5/4 5 0毫克的控制釋放基質錠片磷酸可待因的溶解百分比小時溶解百分率（平均） 1 4 0*1 2 6 7 · 4 4 9 6*6 8 9 9 · 7 12 10 0*1 18 1 0 0 · 5 2 4 10 1.2 K相同的方式，對比較實施例14的錠片（平均錠片重量680 · 7奄克）進行溶解作用試驗。瑄些结果如下面表25和26中所示。表2 5 比較簧施例14的磷酸可待因/APAP 45/4 5 0奄克的控制釋放基質錠片乙酿胺基酚溶解百分比 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

499312 A7 B7 五、發明説明（Λ ) 小時溶解百分率（平均） 1 2 1 · 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 3 8 · 2 4 7 4 · 5 8 9 7 · 8 12 10 1-0 18 10 0-9 2 4 10 1-4 表2 6 比較實施例14的磷酸可待因/ΑΡΑΡ 4 5/4 50奄克的控制釋放基質錠片磷酸可待因的溶解百分比小時溶解百分率（平均） 1 3 7 2 5 5 · 4 4 8 9*3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 10 2-2 12 10 2-7 18 1 0 2 · 6 2 4 1 0 2-4 正如從前面提供的结果中巳經可以肯定的，對於相對 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 499312 A7 B7 五、發明説明（^ ) 地可溶的藥物（磷酸可待因），配方的批次間體外溶解作用差異性為可接受地小。可是，對於相對地不可溶的藥物 (APAP) *配方的批次間體外溶解作用差異性為不可接受地大。比較實施例13—14的體外溶解作用结果提供有鼷嘗試製備相對地不溶性藥物的控制釋放產物配方時批次間溶解作用差異性問題的資料。 K上的實施例只是用於說明本發明。對於熟習此技藝人士來說，可K於本發明中加入許多其他的變化，而且這些變化也是靥於下面申請專利範圍的範圍之內。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims

499312 A8B8C8D8 1 I 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1 ♦ 一種用於口服的持壤釋放錠片，其包含：一種包括治療有效量之乙醯胺基酚（acetaminophen) 之立即釋放錠片核心，且在該核心有薄膜塗覆物，該薄膜塗覆物包含一足量的選自撼類、紫膠、玉米蛋白、脂肪醇、氫化植物湳、水不溶性纖維素、丙烯酸聚合物及其混合物所組成之族群中之疏水性物質，K使當該被塗覆的錠片在暴露於水溶液時，可提供該乙醯胺基酚之持鑛性釋放。 2 ♦ —種用於口服的持鑕釋放錠片，其包含：線一種立即釋放錠片核心，其包括自3 0 0毫克到5 0 0毫克的乙醯胺基酚，和治療有效量的一種選自氫嗎啡、氧可嗣、二氫可待因、可待因、二氫嗎啡、嗎啡、叔丁啡、任何上逑的鹽類、和任何上述的混合物所組成之族群中之鎮痛劑，該立即釋放的錠片核心在被置於9 0 0毫升的〇 * 1N氫氯酸中45分鐘内提供不少於7 5%的乙醯胺基鼢溶解，該錠片核心被K足量的選自蠟類、紫膠、玉米蛋白、脂肪醇、氫化楦物油、水不溶性孅維素、丙烯酸聚合锪及其混合物所組成之族群中之疏水性物質塗覆，使該乙釀胺基酚和鎮痛劑從經塗覆錠片中被釋放出來至少達到 1 2小時之延長時間。 3 ♦ —種用於口服的持績釋放錠片，其包含：一種立即釋放錠Μ核心，其包括治療有效量之乙醯胺基酚，該錠1=1核心是Κ持讀性釋放薄膜塗覆物所塗覆，該薄膜塗覆物包含選自蠟類、紫膠、玉米蛋白、脂肪醇、氫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 499312 C8 D8 六、申請專利範圍化楦物油、水不溶性纖維素、丙烯酸聚合物及其混合物所組成之族群中之疏水性物質，容許劑量形式的體外溶解速率，當使用USP Padd1e的测定方法，於900 毫升水性緩衝液，p Η為1 · 6至7 · 2之間，3 7 °C的條件下測定值為：在一個小時後，釋放1 2 · 5至4 2 ·5 % 間（重量計）的藥物，在二小時後，釋放2 5至5 6 %間 (重量計）的藥物，在四小時後，釋放4 5至7 5 %間（重量計）的藥物，在六小時後，釋放5 5至8 5 %間（重量計）的藥锪。 4♦ 如串諝專利範圍第1至3項中任一項的錠片，其中該薄膜塗覆物是足K容許該乙釀胺基鼢進行持鑕性釋放，並足以提供效果能夠維持8至2 4小時之期間。 5 ♦ 如申諳專利範園第1至3項中任一項的錠片，其中該錠片核心進一步包含其量足K產生治療效果之第二種治療活性劑，該第二種治療活性劑與該乙醯胺基酚比較是相對地可溶於水，其是選自抗組鐵胺，縝痛藥物，抗發炎_，賈腸藥，抗嘔吐藥，抗癲間藥物，血管舒張劑，止咳嗽藥，袪痰藥，抗哮喘藥，抗痙攣藥，激素，利尿劑，抗牴血壓藥，支氣管舒張藥，抗發炎類固醇，抗病毒藥，抗生素，痔瘡藥，安眠藥，精神狀態治療藥，止瀉藥，黏疲溶解藥，鎮靜藥，減充血謂，輕瀉劑，抗酸劑，維生素及剌激藥物所組成之族群中。 6 ♦ 如申請專利範圍第5項的錠Μ，其中該第二種 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -έ 線# 499312 C8 D8 六、申請專利範圍治療活性劑是選自氳嗎啡、氧可_、二氳可待因、可待因、二氫嗎啡、嗎啡、叙丁啡，任何上述的鹽類，和任何上逑的混合物所組成之族群中。 7 ♦ 如Φ請專利範圍第5項的錠片，其包含3 0 0 毫克至5 0 0毫克的乙醯胺基酚及5到1 0毫克的氧可酮 0 8 ♦ 如申請專利範圍第1至3項中任一項的錠片，其中該錠片核心是K該疏水性物質塗覆，重量增加量為自 3至2 0 %重量。 9 ♦ 如申諝專利範園第5項的錠片，其中該第二種治療活性劑是選自5到1 0毫克的氧可_，及自1 5毫克到6 0毫克的磷酸可待因。 10♦ —種製備乙醯胺基酚之口服持續釋放配方的方法，其包含：以一選自蠟類、絜膠、玉米蛋白、脂肪醇、氫化植物油、纖維素衍生物、丙烯酸聚合物及其混合物所組成之族群中之疏水性物質之控制釋放塗覆锪塗覆一種立即釋放錠片核心，該錠片核心是包括量足K產生治療效果的乙醯胺基酚，以使該配方在暴露於水溶疲時Μ所欲速率重現地釋放該乙醯胺基酚持壤一段延畏時間。 11. 如申請專利範圍第10項的方法’其進一步包括於該錠片中摻入有效量的一種可溶性治療活性劑’其是選自氫嗎啡、氧可嗣、二氳可待因、可待因、二氫嗎啡 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公爱） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -夢 % 499312 A8B8C8D8 六、申請專利範圍、嗎啡、叔丁啡，任何上述的鹽類，和任何上述的混合物所組成之族群中。 12+ 如申諝專利範圍第10或1 1項的方法，其進一步包括把該立即釋放錠片塗覆上經塑化的藥學上可接受的丙烯酸聚合物的水性分散物，而且把該塑化的丙烯酸聚合物塗覆物在高於經塑化丙烯酸聚合锪的水性分散物的玻璃轉變溫度的溫度下進行固化，直至到達固化塗覆錠片能夠提供穩定的溶解分佈的終點為止，該終點是棍據比較經塗覆錠{於固化後的即時溶解分佈與經塗覆錠片暴露於加速貯存條件後的溶解分佈而決定，其中加速貯存條件是指三個月、自37t：至40”的溫度及自75%至80% 的枏對濕度。 13· 如申請專利範圍第1 0或1 1項的方法，其中該塗覆物包含該塑化的乙基孅維素之水性分散物，其是在高於經塑化乙基纖維素的水性分散物的玻璃轉變溫度的溫度和在自6 0 %至1 0 0 %之相對濕度下進行固化，直至到達經塗覆錠片能夠提供穩定的溶解分佈的終點為止，該終點是根據Hr較錠片於固化後的即時溶解分佈與錠片暴露於加速貯存條件後的溶解分佈而決定，其中加速貯存條件是指三個月、自3 7 °C至4 0 Ό的溫度及自7 5 %至8 0 %的相對濕度。 1 4 * 一種製備乙醯胺基酚之口服持讀釋放配方的方法，其包含：一 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

499312 A8 驾 D8 六、申請專利範圍製備一種立即釋放固體錠片核心，其包括量足K產生治療效果之乙醯胺基酚；把該錠片核心K選自蠘類、絜膠、玉米蛋白、脂肪醇、氫化植物油、纖維素衍生物、丙烯酸聚合物及其混合物所組成之族群中之疏水性物質塗覆，使該配方能重現性釋放該乙醯胺基酚，使用USP Padd 1 e的測定方法，於900毫升水性媛衝疲，lOOrpm (pH為1·6 至7 · 2之間），3 7 °C的條件下測定值為：在一個小時後，釋放1 2 ·5至4 2 · 5 %間（重量計）的藥物，在二小時後，釋放2 5至5 6 %間（重量計）的藥物，在四小時後，釋放4 5至7 5 %間（重量計）的藥物，在六小時後，釋放5 5至8 5 %間（重量計）的藥物。 1 5 ♦—種製備乙醯胺基酚之口服持鑕釋放配方的方法，其包括於錠片核心上K包括疏水性物質之控制釋放塗覆物塗覆一包括量足Μ產生治療效果之乙醯肢基酚之立即釋放錠片，使該配方能重現性提供劑量形式之體外溶解速率，當以USP Padd1e的測定方法，於900毫升水性鍰衝疲，1 0 0 r p m p Η為1 , 6及7 ·2之間，3 7 °C的條件下测定值為：在一個小時後，釋放1 2 · 5 至42.5 %間（重量計）的藥物，在二個小時後，釋放 2 5及5 6 %間（重量計）的藥物，在四小時後，釋放 4 5及7 5 %間（重量計）的藥物*及在六小時後，釋放 5 5及8 5 %間（重量計）的藥物。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

499312 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1 6，如串請專利範圍第1 5項的方法’其進一步包括選擇由蠟類、紫膠、玉米蛋白、脂肪醇、氫化植物油、纖維素衍生物、丙烯酸聚合物及任何前述之混合物所組成之族群中之疏水性物質。 17 * 如串諝專利範園第16項的方法’其進一步包括K該疏水性物質塗覆該錠片核心，重量增加量為3至 2 0重量％。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐)