TW499312B - Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating - Google Patents

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Mark Chasin
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Euro Celtique Sa
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Description

499312 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 一一一 五、發明説明(/ ) 許多口服劑量形式之功效的最大時間只是幾小時。為 了使患者的順從性增至最大,其被認為非常需要去減少劑 量的頻率,藉κ減少患者為了達到有效治療所必須使用的 數目的劑量形式(例如,錠片等)。 持壤釋放藥物的配方已經愈來愈多應用,尤其是對於 相對容易溶解的特別藥物。許多種配方技術已應用於提供 可溶性藥物的持鑛釋放配方。在許多這些配方中*含藥物 粒子是被塗覆層塗覆或是在例如是聚合性基質的連壤性基 質中分散。該塗覆層或基質包含一種相對不溶性的物質, 而且該藥物的釋放是利用該塗覆層或基質對藥物擴散的阻 抗性而加以控制。從該配方中釋放藥物的驅動力例如是由 於例如,胃液擴散進入配方所造成的藥物濃度梯度。 可是,製備相對不溶性藥物的控制釋放配方的任務已 經被證實更為艱巨的。這些相對不溶性藥物的的實施例包 括乙醢胺基酚,奈普生(Naproxen) *和吲哚美辛( Indofflethacin) 〇 部份原因是因為相對不溶性藥物之生物可利用性是高 度依賴藥物的粒子大小或其比表面積*所Μ許多先前技藝 係提供相對不溶性藥物之控制釋放劑量形式,其闞於具有 相當小的粒子大小的丸狀物、粒狀物或球形髓之使用。 例如,美國專利案號 4,840,799 (Appelgren, e t al·) 是«於製備微溶性藥物的快速分解的核心顆粒物( 溶解度為<1000 fflg/1),其中粒子形式的藥物係被塗覆 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
499312 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 — 如一 __________________ 五、發明説明(>〇 —曆具有與藥物溶解度相同HLB數值的乳化劑/tensile 。該產物據稱是是藉著藥物在胃腸道的適當部位快速分解 和釋放來提供高度生物可利用性。 至於控制(媛慢)釋放配方,於美國專利案號 4 , 7 5 2 , 4 7 0 (Metha)中有描述一種控制釋放吲哚美辛配方 ,其中只描述了 一種的吲哚美辛之塗覆小丸。該小丸據稱 可是同時Μ快速和持缜釋放形式釋放吲哚美<辛。該小丸是 由Hon-pareil小珠所組成,其是用來支持吲哚美辛和结 合劑,然後K羧丙基纖維素、乙基纖維素和塑化劑塗覆。 負載後的小丸較佳是由2—10%重量的结合劑和大約5 一 30%重量的吲哚美辛所組成。該小丸然後M0 · 5 — 1 0%重量的羧基丙基繈維素和乙基纖維素的混合物塗覆 。乙基纖維素對羧基丙基纖維素的比例視所需的控制釋放 特性而定。 美國專利案號 5,133,974 (Paradissis,et al·)說 明一種延長釋放配方,其是由0—50%M滑石塗覆之包 含藥物、惰性基質及结合劑之立即釋放粒子和達100% 的包括K含塑化劑和薄膜形成劑之溶解作用改變系統所塗 覆的立即釋放粒子之延長釋放粒子的混合物所組成。可選 擇地,於塗覆物中再加入一種藥物。 另一方面,美國專利案號 4,89 2 , 7 4 1 (Oh®, et al·) 描述一種塗覆錠劑,其是由一锢核心和含有嫒釋形 式之二氫吡啶之核心通圍的塗覆物所組成。該核心含有快 + 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
^312 Α7 Β7 五、發明説明(》) 速釋放形式之低水溶性的二氫吡啶(例如,硝苯砒啶( N i f e d i p i n e),硝 Bt 乙甲酷(N i t r e n d i p i n e), N i a o d i p i ii e ,和硝 ftt 丁甲酯(N i s ο 1 d i p i n e )。該快速 釋放的核心較佳是含有無定形式或磨细或微小结晶形式的 活性化合物。該用於錠劑塗覆的顆粒是含有1 0 — 9 9% 的親水性凝膠形成聚合物和藥物。該塗覆係在一個壓塗器 (Press Coater)中進行。 美國專利案號 3 , 184 , 38 6描述一種於外塗覆物中有 快速釋放製劑的錠劑。其核心主要作用是不容許含藥物的 外塗覆物的表面變成太小,Μ致不適合用於釋放的目的。 可是,該核心並不含有快速釋放形式的藥物。該中心塗覆 物和核心二者亦於高度溶解性活性化合物的鑀慢釋放形式 的實施例中有描述。美國專利案號 3,558,768中亦描述 一些有塗覆物的錠劑,其中在核心和塗覆物中皆含有媛慢 釋放形式的藥物。 其巳知,當嘗試製備在控制釋放基質中含有不溶性藥 物的控制釋放錠劑時,這些配方會受到不可接受之批次間 和劑量軍位間溶解度變異性之影響,因而使到這些產物不 能製成商品出售。 發明摘述 本發明的目的是提供一種栢對不溶性藥物的控制釋放 配方*其顯示可接受的批次間和劑量單位間溶解作用的再 琨性。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ··.[裝· 、訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五 _______二」·Ξ ___________________ =-3J----------------- j.. : ------------..- -· ; f :>*> .r,t-- -- ‘··>..·. .:·· ,ΰί ίβ^ι^^^ιιιϋιιιι——— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 發明説明((/ ) 本發明的另一個目的是提供一種相對不溶性蕖物的控 _釋放錠劑*其提供在批次間基礎上可再現的髏外溶解分 佈。 本發明的另一個目的是提供一種製備相對不溶性藥物 的控制釋放錠謂的方法,其製造過程是相當容易。 在一具體實施例中,本發明提供一種口服的控制釋放 錠劑,其包含一個核心,該核心係包括一具有溶解度低於 或等於5mg/m1 ,量足Μ產生治療效果的治療活性劑 (藥物),該核心在遇到水溶疲時會立即釋放該治療活性 劑,該立即釋放核心被Κ一持鑛釋放塗覆物塗覆。 本發明進一步係關於一個製備不溶性藥物之口服控制 釋放配方,其包括Μ持績釋放塗覆物塗覆立即釋放錠劑核 心*該核心包括一具有溶解度是低於或等於5mg/m 1 ,量足Μ產生治療效果的治療活性劑,其該捋鑛釋放塗覆 物具有足夠的厚度Κ使該治療活性劑在遇到水溶性時鑀慢 釋放出來。 在一些較佳的具體實施例中,該持續性釋放塗覆物包 含一種塑化疏水性聚合物的水溶性分散物,其重量增加自 大約3至大約2 0%。該疏水性聚合物是選自一組由乙基 纖維素、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯聚合物或共聚物,或其 混合物的群組。較佳的是,那些具體實施例的塗覆錠劑核 心的固化是在高於塑化塗覆物之玻璃轉變溫度的溫度和在 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 499312 A7 B7 五、發明説明(f) 所需的相對濕度下進行,直到達固化塗覆錠劑能夠提供穩 定的溶解分佈的終點為止。該終點是根據比較有塗覆錠片 於固化後的即時溶解分佈與有塗覆錠片暴露於加速貯存條 件後的溶解分佈的結果而決定,其中該加速貯存條件是指 為時三個月、自大約37¾至大約40Ό的溫度及自大約 75%至大約80%的相對濕度。 本發明亦係閫於一種口服持績性釋放錠片,其包含一 種立即釋放錠片核心,其中含有自大約300奄克到大約 5 0 0毫克乙醢胺基酚(&€€131#1110?11611)和一治療有效量 的鎮痛劑,其是選自氫化嗎啡,氧可酮*二氫可待因*可 待因,二氫嗎啡,嗎啡,叔丁啡,其他的類鴉片劑*任何 前逑物質之鹽類及任何前述物質的混合物,該錠片核心被 足夠量的疏水性聚合物塗覆,這樣使乙醢胺基酚和縝痛劑 由塗覆錠片中經一段延長時期內釋放出來。當把該綻片核 心置於900毫升的0 · 1Ν的氫氯酸中,該立即釋放錠 片提供在4 5分鐘內不少於7 5%的乙醢胺基酚之溶解。 本發明亦進一步係闞於一種持缜釋放的口服固髖劑量形式 ,其包含有一種立即釋放錠片核心*該立即釋放錠片核心 包含一種不溶性治療活性劑和一種可溶性治療活性爾,該 不溶性治療活性劑具有少於或等於大約5奄克/奄升的溶 解度*而該可溶性治療活性劑相對於該不溶性治療活性劑 係具有高度的水溶性,該立即釋放锭片核心當被置於9 0 0奄升的0 · 1Ν氫氯酸時,於4 5分鐘內能夠釋放不少 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) --------_丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *--訂 泉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 A7 B7 五、發明説明() 於7 5%的不溶性和可溶性治療活性劑,而且該有效量的 捋績釋放塗覆物於該錠片核心上形成。在一些較佳的具體 實施例中,該塗覆物包含一種塑化疏水性聚合物的水性分 散物,該塑化疏水性聚合物是選自乙基纖維素、丙烯酸_ 或甲基丙酸酯的聚合物或共聚物,和其混合物所組成之族 群中Μ增加重量自大約3到大約2 0%。在一些較佳具體 實施例中,該不溶性治療活性劑為乙醢胺基酚,而該可溶 性治療活性劑是選自氫化嗎啡,氧可萌,二氫可待因,可 待因,二氫嗎啡•嗎啡*叔可啡,任何前述的鹽類,和任 何前述的混合物所組成之族群中。 『立即釋放核心J根據本發明目的之的意思是指含有 治療活性劑的錠Μ核心能夠符合包括於錠片核心中之特別 治療活性劑之立即釋放錠片的分解和/或溶解需求,如U SP XXII 1990 (美國藥典)中所述。 『持鑛釋放』根據本發明目的之意思是指治療活性繭 釋放的發生是使其血液水平於長時間内保持在所欲的治療 範圃內,該長時間是指至少約8小時和較佳自大約1 2到 大約24小時内。前述『溶解需求J和『分解需求J是指 利用USP XXII中所逑的儀器和試驗處理及依照針 對包括於錠Μ核心中之特別治療活性劑之USP XXI I的個別官方刊物中所述處理。 圖示簡軍說明 Κ下的圖示是作為說明本發明的具體實施例*而且並 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) ----------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---訂 •^丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 A7 B7 ^ ζΡί\°ψ 五 , . . _______________________ ----- -----------------.J,i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明説明(;)) 不具有任何限制本寨申請專利範圍的意義。 圖1為獲得自實施例1、3、5、和7中的溶解作用 的圖形表示。 圖2為獲得自實施例2、4、6、和8中的溶解作用 的圖形表示。 圖3為比較獲得自實施例9的溶解作用與獲得自實施 例1 、3、5、和7中的溶解作用的圈形表示。 圈4為比較獲得自實施例10的溶解作用與獲得自實 施例2、4、6、和8中的溶解作用的圖形表示。 圖5為獲得自比較實施例11及實施例12的乙醯胺 基酚之溶解作用的圖形表示;及 圖6為獲得自比較實施例11及實施例12的磷酸可 待因之溶解作用的圖形表示。 詳綑說明 一經口服後,含有一種或多種藥物的固體劑量形式必 須容許藥物於賈腸道内溶解* Μ使該等藥物得K吸收。藥 物在胃腸道内的溶解速率和程度能夠大大影響該藥物的吸 收速率和程度◊尤其重要的是,該劑量形式具有高度的藥 物的生物可利用性,Μ為了 (1)減少施用可獲得治療效 果所必須的藥物的總量,及(2)減少循環中藥物水平的 生物可變性。 固體藥物本身的溶解度亦能夠大大影響它在賈腸道内 的吸收及其生物可利用性。具有大於1 %w / ν的水溶性 -9- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(ZlOX 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
499312 A7 B7 五、發明説明(f ) 的化合物是不會產生溶解作用相闞的吸收問題。參閲例如 Pharmaceutical Dosage For租s —- Tablets, Vo 1 . 1 page 13, Edited by H · Lieberman, Marcel Dekker, Inc. 1980 〇 某些高度不溶性的藥物可M在胃腸道内快速溶解,只 要例如粒子形式非常微小而且劑量小,雖然如此,瑄偁策 略在一般情況下是行不通的。這可能是由於,例如,蕖物 必須到達一定的劑量才能獲得所需要的治療效果◊在這種 情況下,粒子大小或劑量並不會提供所霈的溶解作用的速 率和程度,必須使用蕖學配方的技術改變蕖物的正常溶解 作用,K提供藥物在胃腸道可K接受的溶解作用的速率和 程度。與發展不溶性蕖物可重現溶解分佈相闞的問題已受 到例如美國食品及藥物管理局(FDA)的闞注。例如該 管理局多年來已認識到根據固體藥物原理增大固體口服劑 量形式批次大小的規範政策是十分困難的。雖然F DA — 般容許一些公司使用1 00,000單位的最小批次規摸 ,並按相同的溶解分佈擴大十倍*且常規使用建議生產批 次的1 0%的批次規模,或1 00,000軍位》視其那 一個比較大,已建議不同的程序對非常易溶藥物和治療效 果指數範圃狭窄的藥物管制規模的擴大*同時亦針對使用 不同儀器設計和操作原理的生產批次規模加K管制。對於 非常易溶的蕖物,只爾要注意溶解作用分佈。如果有使用 不同設計的儀器或操作原理*可能需要進行《內生物可利 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 A7 B7 9 η v^\hi 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(q ) 用性的研究。對F DA來說,在K上範圍内的特殊劑量形 式的定量調整只是比較不重要的改變。 可是,FDA已認識到粒子大小的改變,表面積和/ 或内在性的溶解作用對於最終產物的成份是有顯著的影響 的*且最終過程測試需求是需要根據藥物的生物可利用性 問題而決定的。參閲,例如,FDA/AAPS Workshop Report, wScale-up of Imiediate Release Oral Solid Dosage Forffis55* Decefflber 1991 by Ske 1 ly, et al。因此,對於水溶性小於或等於5毫克/毫升的蕖 物,在平均粒子大小(分佈情況保持大約相同)、表面積 、或内在溶解速率的改變大於10%可K視作為一涸大的 改變,其可能需要進行體内生物可利用性的研究。此外, 已認識到極微溶性藥物具有高的通透性(例如吸收進腸道 内的程度大於9 0 %而不會有腔内不穩定性),溶解作用 似乎是控制藥物吸收的重要變數。 對於高溶解度蕖锪,只需要在30分鐘內於900毫 升的0*1N HC1中溶解85%。 對於高通透性一低溶解度或高溶解度一低通透性藥物 ,需要有在不同pH媒液中溶解分佈的特性(1 5,30 ,45,60,120,180分鐘(或直至9096被溶 解或到達漸近線的範圍))*涵蓋『參考批次』的95% 可信度(具有已知生物可利用性或清楚定義的臨床效用的 -11- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝_ * 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ^312
I五、發明説明((<3 )
I 舊有市售配方)。溶解分佈的测定是在水、0·1Ν HC1 *和USP鑀衝液中進行的,其pH值為4一8, 例如是ΐ)Η4·5,6*5和7·5。如果在原來的申譴 案中或有適當理由,可Κ使用表面活化劑。 j | 由於預期的吸收敏感性κ及體內溶解作用,低通透性 ! 低溶解度藥物是需要體內數據的。 i I 根據本發明,令人驚訝的發現是可K利用塗覆立即釋 放錠片核心製備不溶性藥物的控制釋放配方。在體外溶解 作用方面,該配方可K提供所需批次間的重覆再現性和擴 大規模的重覆再現性。該立即釋放錠片核心是含有不溶性 藥物而且具有控制釋放薄膜塗覆物。這涸程序與提供這種 藥物的控制釋放劑量形式的其他努力比較*在過程步驟和 配方需求和成本方面均較佳。 可K與本發明共用的不溶性藥物包括例如乙醯胺基酚 (APAP),奈普生(Naproxen),茶鹼(Theophylline ! ),硝苯吡艇(Nifedipine),和吲跺美辛(Indoiethacin (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 訂 Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 錠 該 f 中 心 核 片 錠 到 入 摻 物 藥 性 溶 不 把 中 明 發 本 在 物 藥 解 溶 即 立 會 液 溶 水 到 觸。 接液 心 腸 核胃 片和 錠液 使溶 是解 計溶 設外 的體 心 括 核包 片 , 片藥 錠性 放溶 釋不 即的 立量 , 數 中需 例所 施和 實小 體大 具子 的粒 佳需 較所 的有 明具 發把 本是 些備 某製 在的 心 核 i張 紙 準 標 家 國 國 中 一用一 一適 格 規 釐 公 499312 A7 _B7_ 五、發明説明(丨1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物與通常包含於錠片的其他物質混合。錠片中通常包含的 物質例如是稀釋劑、潤滑劑、结合劑、等等。在某些具體 實施例中,例如,必須於錠片核心中包含一種或多種分解 劑。在不溶性藥物與附加製錠成份混合後*再把混合物利 用適當的製錠機器進行製錠。 所得的立即釋放錠片核心應該符合如USP XXI I中所訂定的治療活性劑的立即釋放錠片的溶解作用的規 定。例如,當不溶性藥物是乙醯胺基酚時,錠Η核心較佳 是在30分鐘內於900 毫升的ΡΗ5·8瞵酸媛衝液 中溶解。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 含有不溶性藥物的立即釋放錠片核心較佳是經過薄膜 塗覆。該塗覆物質容許不溶性蕖物在水溶性媒液中Μ控制 速率釋放。該薄膜塗覆物的選擇較佳是在與其他成份組合 中達到1 2或24小時劑量形式的體外溶解速率。測試方 法如USP Padd1e方法,條件是:於900毫升 水溶性媛衡液,100轉/分,基本上是與pH無顒, 37¾等。在一個小時後,釋放12 · 5至42 · 5% ( 重量計)的蕖物。在二小時後,釋放25至56% (重量 計)的槩物。在四小時後,釋放45至75%(重量計) 的蕖物。在六小時後*釋放55至85% (重量計)的蕖 物。USP Padd 1 e方法是例如在美國藥典XXI I (1990)中所述的Paddle方法。 在本發明中* Γ基本上與pH無醐J的意思是指在指 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 499312 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明((>) 定時間釋放藥物的数量(例如在pH 1 · 6)和在其他p Η值(例如pH7 · 2)釋放數量上的差異是10% (重 量計)或更小。體外測試的條件是使用USP Padd le方法,lOOrpm和900毫升水溶性媛衝液,在 所有情況下均至少進行三個實驗。 薄膜塗覆物一般會包括水不溶性物質,例如鼸或類似 鼸的物質、脂肪酵、紫膠(shellac)、玉米蛋白、氫化 植物油、水不溶性纖維素、丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚 合物、和其他此技藝中已知的媛慢消化或分散固體。本發 明的塗覆配方應該能夠產生一個強力、連鑛的薄膜,其是 平滑和精緻的,能夠支持色素和其他塗覆添加劑,無毒性 ,惰性,和無黏性。一般來說,薄膜塗覆物可Μ或多或少 視乎包含在配方中的不溶性藥物的物理性質和所需的釋放 速率。用於疏水性塗覆物質的溶劑可Κ是有機的或水溶性 的。 在較佳的具體實施例中,本發明的薄膜塗覆物的取得 是經由使用疏水性聚合物的水性分散物的。較佳的是,該 疏水聚合物是選自(i)水溶性缠維性聚合物,例如烷基 鎩維素,較佳的是乙基纖維素;(ii)丙烯聚合物;或 (i i i)Μ上的混合物;並且經過固化,固化時的溫度 和相對濕度是大於遇圍的環境的•固化過程的進行是直到 經穩定的溶解分佈基本上不會受到暴露於加速貯存條件所 影響為止。『加速貯存條件J一詞的意思例如是在較高溫 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項 寫本頁) •裝· 、-!! 線 499312 A7 B7 五、發明説明(\> ) 和/或較高相對濕度下的貯存條件。為了達到本發明的目 的*『加速貯存條件』的定義是指最終藥物配方能夠得到 有關管制當局(例如美國的FDA)所核准的和測知藥物 的失效日期。 例如,一般被FDA規定所接受的藥物(例如在容器 和包裝物内)貯存測試是75%相對濕度(RH)和40 Ό下進行。如果該產物能夠在這些條件(化學穩定性、溶 解作用、和物理特性)下保持例如三個月,則該藥物產物 的失效日期例如有兩年。其他被一般接受的加速試驗包括 那些在80%RH和37*0下保持例如是一個月或更長, 而較佳則是三個月。 在本發明的其他較佳的具體實施例中,含有控制釋放 塗覆物的疏水性物質是丙烯聚合物。任何在藥學上可Μ接 受的丙烯聚合物是可Μ用於本發明的目的。丙烯聚合物可 Μ是陽離子性、陰離子性、或非離子聚合物,而且可Μ是 丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯所 形成的物質。這些聚合物可Κ是合成的,如上述,其是可 Μ是陽離子性、陰離子性、或非離子性的。逭種性質使聚 合物能夠依賴ρ Η值,而且结果是能夠溶解於或抗拒大範 圍的ρ Η的溶液。對於適合本發明目的之丙烯聚合物最可 用的是那些商品名為EDURAG I Τ而且是從 RohB P h a r m a , G si b Η,W e i t e r s t a t, W e s t G e r b a n y 可 Μ 取得0 遒合的丙烯聚合物的例子包括但是不限於丙烯酸和甲 -1 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂 —i· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 A7 ____B7_ _ 五、發明説明()+ ) 基丙烯酸共聚物*甲基甲基丙烯酸酯共聚物,乙氧基乙基 甲基丙烯酸酯,氰乙基甲基丙烯酸酯,胺基烷基甲基丙烯 酸酯共聚物,聚(丙烯酸),聚(甲基丙烯酸),甲基丙 烯酸烷基醸胺共聚物,聚(甲基甲基丙烯酸酯)、聚甲基 丙烯酸酯,聚丙烯醯胺,聚(甲基丙烯酸酐),和縮水甘 油基甲基丙烯酸酯共聚物。 較佳的是,丙烯酸的聚合物包含一個或多個的銨基甲 基丙烯酸醅共聚物。銨基甲基丙烯酸酯共聚物在技藝中是 廣為人知的,而且在 NF XVII 已有描述其為丙烯酸的 和甲基丙烯酸酯的完全聚合共聚物,其含有低量的四級銨 基團。為要獲得所給定治療活性劑之所想要的溶解分佈* 可能需要摻入二個或更多的銨基甲基丙烯酸酯共聚物*這 些銨基甲基丙烯酸酯共聚物是具有不同的物理性質,例如 藉由改變四銨基團對中性(甲)丙烯酸酯之莫耳比率,可 修飾生成塗覆物的通透性質。 於疏水性聚合物之水性分散液中包括一個有效量的塑 化劑將會促進改良那些薄膜的物理性質。例如,因為乙基 纖維素有一相對地高玻璃轉化溫度而且在正常的塗覆條件 之下不會形成有彈性的薄膜,需要在使用乙基缬維素作為 塗覆物質之前先對乙基纖維素進行塑化。 乙基纖維素的塑化作用可Μ利用所謂『內部塑化作用 』和『外部塑化作用』而達成。塑化劑的適合性是視乎它 對聚合物的親和力或助溶能力而定,也視乎它對聚合物一 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) — (請先閱讀背面之注意事項本頁) 、11 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^12 ^12 五____ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明(if) 聚合物附著的效用而定。這些活性利用減少分子的堅固性 而取得所需要的彈性。通常,塗覆物溶液包含的塑化劑的 數量是Μ薄膜形成劑的濃度計算,例如,大多數情況是由 由大約 1到大約50 %的薄膜重量。然而,塑化劑的濃 度,只能在Μ特別的塗覆溶液和使用方法小心地進行實驗 操作之後,才進行適當的測定。較佳的是於丙烯聚合物的 水性分散物中包含大約2 0 %的塑化劑。 在決定對一種聚合物適合的塑化劑的一個重要參數是 關於聚合物的玻璃轉變溫度(Tg)。該玻璃轉變溫度是 關於使聚合物有物理性質上的改變的溫度或溫度範圍。這 個改變不是反映狀態上的改變,而是反映聚合物巨分子移 動性的改變。 在低於T g時,聚合物鏈移動性是受到嚴重限制。因 此,對於某一聚合物*如果T g是高於室溫,則該聚合物 的性質像玻璃,既硬且不具彈性、而且頗脆*這些性質都 使其不適合於作為薄膜塗覆,原因是塗覆劑量形式是可能 受到一定外力的影響。 把適當的塑化劑摻入到聚合物基質中會有效減少T g ,為的是在常態條件下薄膜是比較柔軟,比較有弾性和通 常比較強韌,因而比較能夠抗拒外力。 適合的塑化劑的其他性質包括塑化劑能夠作為良好的 乙基纖維素『膨脹劑』,而且塑化劑於水中有適當的溶解 特性。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝· -訂 499312 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明(\ k ) 乙基纖維素的適用塑化劑的實施例包括水不能溶解的 塑化劑*例如二丁基癸二酸酯,肽酸二乙酯,三乙基檸樣 酸鹽和三丁基檸檬酸鹽,雖然它亦可Μ使用其他的塑化劑 ,(例如乙醯基甘油一肽酸酯,酸酯,蓖麻油等)。三乙 基檸檬酸鹽對本發明的乙基孅維素的水分散系來說是尤其 較適合的塑化劑。 本發明的丙烯酸的聚合物的適用塑化劑的實施例包括 ,但是不限於擰檬酸酯例如三乙基檸檬酸鹽NF XVI ,三 丁基檸檬酸鹽,肽酸二丁酯,和可能是 1,2 —丙二醇。 其他已經證明適用於提高薄膜的彈性的塑化劑包括聚乙二 醇類,丙二醇,酞酸二乙酯,蓖麻油,和三醋精。其中的 薄膜是由例如 Eudragit RL / RS亮漆溶液等的丙烯酸 薄膜所形成的。三乙基檸檬酸鹽對本發明的乙基纖維素的 水分散糸來說是尤其較適合的塑化劑。 更進一步地發現的是*加入少量滑石會減少水分散糸 在處理期間黏連的趨向,並且可Μ作為磨光劑。 一種商業上可獲得的乙基缩維素水分散系是Aqua coat (FMC 公司,Phi 1 ade 1 phia,Pennsy 1 vania ,U . S · A · ) 〇 Aquacoat的製備是把乙基纖維素溶解於與水不能相混溶的 有機溶劑中,然後使其在有表面活化劑和安定劑的存在條 件下乳化於水中。在經過勻化產生次微米的小滴後•把有 機溶劑在真空之下蒸發形成一種假乳膠。在生產過程中並 沒有把塑化劑加入到假乳膠之中。因此,在使用其作為塗 -1 8 - (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) •裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 499312 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明(I ?) 覆物之前,必須要把Aquacoat 與適用塑化劑密切地混合 〇 乙基纖維素另外一個的水分散系是Surelease 商品 ( Colorcon , Inc., West Point, Pennsylvania , IKS.A.)。這個產物的製備是把塑化劑在生產過程中摻進 分散物之內。把聚合物,塑化劑(二丁基癸二酸酯),和 安定劑(油酸)的熱熔物製成一個均質的混合物,該混合 物於稍後Μ鹼性溶液稀釋獲得一個可Μ直接施用在基質上 的水性分散糸。 在一個較適合的實施方案中*丙烯酸的塗覆物是一種 丙烯酸樹脂塗漆,其是Μ—水分散系的形式來使用的,例 如從Rohm Pharma購得MEudragit 為商標的商品。在進 一步的較適合的實施方案中,丙烯酸的塗覆物包含二個丙 烯酸樹脂亮漆的一種混合物,這兩種丙烯酸樹脂亮漆是可 Μ 從 Rohm Phariaa 購得各 K Eudragit RL 30 D 和 Eudragit RS 30 D 為茼標的商品。Eudragit RL 30 D 和 E u d r a g i t R S 3 0 D是有低含量的四鈒铵基團的丙烯酸 的和甲基丙烯酸酯的共聚物,在Eudragit RL 30 D和 Eudragit RS 30 D中,銨基與其餘中性的(甲)丙烯酸 酯的莫耳比例分別是1:20和1:40 。平均分子量是大約 150,000。摞號 RL (高通透性)和 RS (性通透性)是 指這些物質的通透性特性。Eudragit RL/RS混合物是 不溶於水和消化液中的。然而,由這些物質形成的塗覆物 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項 寫本頁) -裝·
、1T -線 499312 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7五、發明説明() 在水溶液和消化液中是可κ膨脹和可通透的。 本發明的Eudragit RL/RS 的分散物可Μ任何所要 的比例混合在一起,目的是最後得到一個具有所要的溶解 特徵的控制一釋放配方。得到想要的控制一釋放配方的方 法可 Μ是,例如,由 100 % Eudragit RL,50 % Eudragit RL 和 50 % Eudragit RS ,和 10 % Eudragit RL : 90 % Eudragit RS 〇 本發明中的經穩定化的控制釋放配方會媛慢釋放不溶 性藥物,例如,當服用藥物和藥物暴露於胃液中,然後再 暴露於腸液中。本發明配方的控制釋放特徵是可Μ改變的 ,例如,改變疏水聚合物的水性分散物作為塗覆物的份量 ,改變塑化劑加入到疏水性聚合物的水性分散物的方式, 改變塑化劑相對於疏水性聚合物的份量,加入附加的成份 或賦形劑,改變製造方法,等等。 除了含有薄膜形成劑,塑化劑,和溶劑条統(即是水 )外,本發明的塗覆物溶液較適合的是含有一著色劑,Κ 提供高雅和產品區別性。顔色可Κ被加入到治療性活性劑 溶液中,Μ代替或附加疏水性的聚合物的水分散物。例如 *顔色是可以加入到 Aquacoat,方法是經由使用Μ酵或 丙二醇為基礎的彩色分散物,磨细鋁色澱和遮光劑( opacif iers),例如二氧化钛,藉剪力把顔色加入到水溶 性的聚合物溶液中和稍後利用低剪力加入到塑化的 Aquae oat 中。或者,提供顔色給本發明的配方的任何的 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 -#^丨 499312 A7 ___B7__ 五、發明説明(ή ) 適用方法都可κ被使用。當使用丙烯酸的聚合物的一個水 分散物時,提供顔色給配方的適用成分包括二氧化鈦和色 素,例如氧化鐵色素。然而,色素的摻入可Μ增加塗覆物 的阻礙效果。 疏水性的聚合物的塑化的水分散物可Μ施用於包含不 溶性藥物的錠片核心之上,方法是利用於此技藝中已知的 任何適用噴霧設備進行噴霧。在一個較適合的方法中,可 Κ使用一個 Wurs ter液化一床系統,其中的空氣噴射器, 從下面注射,把核心物質液化,並在把丙烯酸的聚合物塗 覆時促進乾燥過程。當上逑塗覆基質被暴露於水性溶液( 例如胃液)的時候,把用來獲得預定控制一釋放的治療性 活性劑充份量的疏水性的聚合物的水分散物施用於其上, 並且亦要考慮到治療性活性劑的物理性質,塑化劑的摻入 方式等。於塗覆疏水性的聚合物之後,薄膜形成劑的進一 步塗覆,例如Opadry,是可選擇地施用於錠片。提供這個 外覆蓋物的目的是實質上減少錠片的附聚作用。 下一步是,把塗層的珠粒進行熟化* K獲得穩定的治 療性活性劑的釋放率。 到目前為止,由於穩定性的問題,製備使用疏水性的 聚合物的水分散物的穩定的控制一釋放藥學的配方的霣試 並不成功。尤其是,當使用水溶性聚合的分散物藥學的形 式進行塗覆K獲得在幾個小時或更久的時間内所需活性蕖 物釋放特性,在此技藝巳知溶解釋放分佈是«藥劑老化作 -2卜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29?公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 ' 泉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 A7 _ B7 五、發明説明(>0 ) 用而變化。 這個問題已被本發明的賁施方案所克服,這個實施方 案是把被塗覆的錠片置於溫度大於塗覆物溶液的玻璃轉化 溫度,並且在必需的相對濕度下,直至達到热化終點為止 。該終點是指該基質取得一個溶解分佈,該溶解分佈是不 會因為暴露於加速貯存條件下,例如大約3 7 — 4 OtJ和 大約75—80%栢對濕度下經過三個月或更久的時間, 而有所改變的。換句話說,被固化的塗覆錠片會提供一個 穩定的溶解分佈。這個结果是比較在固化後的治療活性劑 於體外溶解作用與在把固化塗覆基質暴露於大約3 71C至 大約4 OtJ和大約7 5%到大約8 0%相對濕度的加速貯 存條件三個月後的治療活性劑的龌外溶解作用。所謂『穩 定』,是指體外溶解作用是在可Κ接受的限度內,該限度 是與剛固化後的塗覆固化基質的溶解分佈比較而言,所謂 可Μ接受的限度是由如F DA等管制機關所決定的。 在本發明的具體實施例中,水性乙基纖維素的分散物 是用於控制釋放塗覆物*其中的固化步驟是經由把被塗覆 基質置於大於正常週圍(如室內)溫度和相對濕度下並繼 绩固化,直至到達終點。該终點是指被塗覆珠粒取得一個 溶解分佈,該溶解分佈是不會受暴露於較髙溫度和/或濕 度的貯存條件的影響。更特別言之,本發明的塗覆基質不 應該於高於塗覆溶液(即乙基纖維)的玻璃轉化溫度和高 於遇圍溫度的條件下被固化的。 -2 2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4--訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 A7 B7 五、發明説明(>| ) 在本發明的較佳具體實施例中,從乙基鐵維的水性分 散物衍生而成的穩定化產物是經由把塗覆基質置於烤箱中 ,在前述的溫度/濕度水平下達到所需要的時間而進行固 化而取得的。對特殊配方而言,最佳的溫度、濕度、和時 間的數值是由實驗決定。在某些較佳實施方案中,被乙基 纖維素的水性分散物所塗覆的穗定化產物是經由把塗覆基 質置於烤箱中,在6〇υ的溫度和大約60%到大約1 0 0%的濕度經過一段大約4 8到7 2小時的時間而進行固 化0 在傳統上,即使不是全部,固化作用曾經在E u d r a g i t塗覆的配方進行的*固化作用是經由45¾的流 體床在加樣後進行2小時。該種標準的固化作用是由R 〇 h m Pha rma所推駕的,因為它是高於經遇三乙基 檸攆酸在20%固體水平的條件下塑化的Eudrag i t R S 30 D的玻璃轉化溫度(Tg)。可是,這 個建議的固化作用並不能穩定配方在暴露到加速貯存條件 的溶解作用分佈。 這個問題已被本發明的具髏實施例所克服,其中該疏 水性聚合物的水性分散物包含一種丙烯聚合物的水性分散 物,例如Eudrag i t ,其中的被穗定化產物是經由 烤箱固化而得到的。該烤箱固化作用是在高於塗覆配方的 T g的溫度進行的,並且繼續固化直至形成被塗覆配方的 終點。換句話說,被固化的塗覆绽片會提供一個穩定的溶 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 499312 A7 __ B7 五、發明説明(》-) 解分佈。這個结果是比較在固化後的治療活性劑於體外溶 解作用與在把固化塗覆基質暴露於大約3 7 t至大約4 0 °C和大約7 5%到大約8 0%相對濕度的加速貯存條件三 個月後的治療活性劑的體外溶解作用。所謂『穩定』*是 指體外溶解作用是在可K接受的限度内*該限度是與剛固 化後的塗覆固化基質的溶解特性比較而言,所謂可K接受 的限度是由如F DA等管制機闞所決定的。 在本發明針對丙烯酸的塗覆物的較適合的具體實施例 中,獲得經安定化產物的方法是把經塗層的基質置於烤箱 進行熟化一段所需要的時間*其中熟化溫度為大於塑化丙 藤酸的聚合物的Tg 溫度,對於特別配方的溫度和時間 的最適宜的數值是Μ實驗方式加K決定。在本發明的某些 具體實施例中,經安定化的產物是經由烤箱獲得的,熟化 過程在溫度為大約45 下進行的,為時由大約 24到大 約48個小時。也應注意的是,被本發明的控制一釋放塗 層所塗層的某些產物可能需要長於24小時的熟化時間· 例如,由大約 2 4到大約 4 8小時,或甚至 6 0個小時或 更長。 精於此藝人士會認識到所需要的固化條件是會改變的 ,視乎(也有其他條件)包括在配方中的特別治療活性劑 *基質的大小,塗覆物的厚度,包含在水性分散物的疏水 性聚合物的百分比,包含在疏水性聚合物的水性分散物中 是否有附加速率控制劑的存在及其份量等。固化到穩定化 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m衣· ..言 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 Α7 Β7 五、發明説明(>)) 終點所需要的時間也是會被Μ上的變數和其他因素所影響 。這些固化條件是經過细心考慮作為本發明的範圍和所附 申請專利範圍。 從本發明的控制-釋放配方釋放出來的治療性活性劑 可Μ被進一步受加入一或多種釋放調節劑所影響,即調節 釋放率至所需程度。這些包含在塗覆物中的釋放調節劑的 份量是視乎被選擇的物質的所需釋放率和溶解度特性而定 〇 例如,控制釋放塗覆物除了疏水性聚合物外,可Μ包 含水溶性的物質。疏水性聚合物與水溶性的物質的比例是 由(也包含其他因素)所需的釋放速率和所選擇物質的溶 解特性而決定的。適合的水溶性物質包括親水性聚合物。 此外,纖維素醚和蛋白質衍生物質可Μ被包括於控制 釋放塗覆物中以改變其釋放特性。這些物質包括,但不限 於纖維素衍生物,包括但也不限於羥烷基纖維素和羧烷基 纖維素,例如羥丙基一孅維素,羥丙基甲基纖維素》甲氧 基丙基纖維素,羥乙基嫌維素*和其他精於此藝人士所知 道的其他衍生物。這些雄維素衍生物中每種都可Μ有相當 大範圍的分子量和黏度等。而且用於本發明的特別的纖維 素衍生物也是根據需要而選擇的。半透性的聚合物也可以 使用。這些聚合物包括,例如,纗維素醯酸_,纖維素二 醢酸酷,纖維素三醢酸酯,纖維素乙酸酯,纖維素二乙酸 酯,纖維素三乙酸酯,/8 —聚糖乙酸酯,乙醛二甲基乙酸 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -ντ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 A7 __B7 五、發明説明(〆/) 酯,纖維素乙酸乙基胺基甲酸酯,聚醯胺,聚尿烷,磺化 聚苯乙烯,纖維素乙酸鄰苯二甲酸酿,纖維素乙酸甲基胺 基甲酸酯,纖維素乙酸琥珀酸酯,纖維素乙酸二甲基胺基 乙酸酯,纖維素乙酸氯乙酸酯,纖維素二軟脂酸酷,纖維 素二辛酸酯,纘維素二癸酸酯,纖維素二戊酸酿,纖維素 乙酸戊酸酯,纖維素乙酸p-甲苯磺酸酯,纖維素乙酸丁酸 酯*及其他半透性聚合物,例如那些在美國專利案號 4 , 2 8 5,987中所描述的(於此納為參考資料)·其是利用 美國專利案號 3,173,876; 3 , 27 6,586 ; 3 , 54 1 , 0 0 5 ; 3,541,0 0 6和3 , 5 4 6,142(於此納為參考資料)中所逑的 聚陽離子和聚陰離子的共沈澱方式所形成的選擇性透過性 聚合物。 此外,也可Μ使用水溶性的聚葡萄糖。水溶性的聚葡 萄糖在本發明目的下之定義是能在2 時溶解於水中至 少大約1% (w/v)的水平。同時,也可Μ使用合成性 的水溶性聚合物,例如聚乙烯吡咯嗣,交聯聚乙烯吡咯酮 ,聚乙撐氧化物等,和多糖類,例如支鏈澱粉、葡聚糖等 0 本發明的控制釋放塗覆物也可Μ包括釋放調節劑,例 如是纖維素乙酸鄰苯二甲酸酷,例如在美國專利案號 2,1 9 6,7 6 8 (於此納為參考資料)中所揭示的。也包含於 本發明的控制釋放塗覆物中的其他適合的釋放控制劑包括 紫膠(shellac)、玉米酵溶蛋白、羥基丙基甲基纖維素 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言 泉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7五、發明説明 肽酸酯、檜樹膠(sandarac)、修飾過的紫膠(Shellac )等等。 本發明的的釋放調節劑亦包括糜爛促進劑,例如澱粉 (包括,但不限於,玉米澱粉、稻米澱粉、α澱粉、羧甲 基澱粉、馬鈐薯澱粉、和其他的植物澱粉),經修飾的澱 粉、和澱粉衍生物等。這類別亦是要包括其他糜爛促進劑 ,例如膠質(例如黃單胞菌膠、藻酸、其他藻酸類,膨潤 土、V字膠、凝膠、古爾膠、洋槐豆膠、阿拉伯膠、楔槭 黏膠、亞麻種子、阿拉伯半乳糖膠、果膠、西黃耆膠、硬 葡聚糖、葡聚糖、澱粉糖、澱粉果膠、澱粉等、交聯的聚 乙烯吡咯酮、離子交換樹脂、例如聚甲丙烯酸鉀、鹿角菜 膠、κ鹿角菜膠、λ鹿角菜膠、剌梧桐樹膠、生物合成性 膠,等)。 本發明的控制釋放塗覆物也可Μ包括在使用環境中製 備微孔性片層的材料。適合製備微孔性片層的材料包括含 有直線碳酸聚酯的聚碳酸酯,其中的碳酸基是在聚合物鏈 上重覆出現的;利用例如雙酚的二羥基芳香族的碳醢氯化 作用所製備的材料,·微孔性聚(乙烯氯)、例如聚六甲撐 己二醯胺、包括由聚(乙烯氛)和丙烯睛的微孔性的改良 丙烯酸(modacrylic)共聚物、微孔性的苯乙烯一丙烯及 其共聚物,有孔性聚》,其特徵是在其直鍵上有二苯撐碾 ,鹵化的聚(亞乙烯),聚氯乙链,縮醛聚合物,利用二 羧酸或酐與烷撐聚酵進行酯化所得的聚酯,酚類化合物· -27- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂 泉 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 499312 A7 B7 五、發明説明(>t) 聚酯類,微孔性多糖類,其具有取代的氫葡萄糖單位使對 水和生物液體的透過性減小,非對稱性多孔性聚合物,交 聯的烯烴聚合物,疏水性或親水性微孔性同質聚合物,具 有減低體密度的共聚物或間多聚物,和於美國專利案號 3,595,752; 3,643,178; 3,654,066; 3,709,774; 3,718,532; 3,803,601; 3,852,224; 3,852,388;和 3,853, 601 (所有這些皆作為參考資料);英國專利案號 1,1 2 6 , 84 9 ;和化學文摘 Vol. 7 1, 4 2 7 F, 22573F, 1 9 6 9 〇 用於形成微孔性片層的附加的微孔性包括聚(尿烷) *交聯鏈延長的聚(尿烷)*聚(亞胺)*聚(苄眯唑) ,膠棉,再生蛋白,半固賭交聯聚(乙烯吡咯酮),把多 價陽離子擴散進聚電解質溶膠中而製成的微孔性物質,聚 (苯乙烯)微孔性衍生物*例如聚(苯乙烯磺酸鈉)、聚 (氯化乙烯苄基三甲基銨)*微孔性继維性丙烯酯和類似 的微孔性聚合物,例如那些於美國專利案號 3,524,753; 3,565,259; 3,276,589; 3,541,055; 3,541,006; 3 , 5 4 6 , 1 4 2 ; 3,615,024; 3,646,178;和 3,852,224 (所 有這些皆作為參考資料)。用於在使用環境中形成微孔性 片層的孔洞形成劑包括固通和孔洞形成液體。 用於本案的術語『孔洞形成劑J亦包括微通道形成劑 ,和除去孔洞和/或形成孔洞物質。孔洞形成液《在本發 明中的意思是包括半固«和黏性流體。固髖和液體的孔洞 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
IT 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 Α7 Β7 五、發明説明(4) 形成劑包括那些可κ溶解、萃取、或滲出的物質,其是從 用於在使用環境中形成開放單元式微孔性μ層的先鼷物微 孔性壁。孔洞形成性固體是具有一定大小的,例如大約〇 * 1至200微米,而且它們包括鹼金屬鹽,例如碳酸鋰 、氯化納、溴化納、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、乙酸鈉、 檸檬酸鈉、適合的鈣鹽、和類似的物質。例如多糖的有機 化合物包括蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露酵、甘露糖、半乳 糖、山梨糖酵及.相似的物質。它們可Κ是溶於使用環境中 的聚合物,例如 Carbowaxes,Carbopol和相似的物質。 孔洞形成劑包括二醇、聚醇、聚元醇、聚烷撐二酵、聚二 醇、聚(a — w)烷撐二酵類,及類似的物質。孔洞形成 劑是無毒性的,而且在把它們從片層除去之時,通道和孔 洞會貫穿Η層,其於使用環境中有流體充滿。 本發明的控制釋放塗覆物也可Μ包括離開出口,其含 有至少一個通道、開孔、或類似的東西。那些通道可Μ依 照如美國專利編號 3,84 5 , 7 7 0 ; 3,9 1 6,889 ; 4 , 063 , 0 64 ; 和4 , 088,864 (所有這些資料是作為參考資料)中所揭示 的方法而形成的。這個通道可以有任何形狀,例如圓形、 三角形、方形、橢圓、不規則形狀等。 除了包括一種或多種相對不溶性藥物外,本發明的控 制釋放配方也可Κ包括一種或多種與不溶性藥物比較起來 為高度水溶性的藥物。相對地可溶性藥物可Μ被摻入到立 即釋放的錠片核心內。那些可溶性藥物的釋放速率是視乎 -29- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 琴 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^_—— 一 499312 A7 B7 Λ 五、發明説明(>/) / 捋續性釋放薄膜塗覆物而定,而不是視乎可以立即溶解和 /或崩解的核心。可Μ包括於本發明控制釋放配方的這些 相對地可溶性的藥物包括抗組織胺藥物(例如* dinienhydrinate » diphenhydramine , chlorpheniramine 和 dexchlorpheniraraine inaleate ) * 鎮痛藥物,(例如 ,阿斯匹靈,可卡因,嗎啡,二氫嗎啡酮,氧卡酮,等) ,非類固酵抗炎藥物,(例如,naproxen,diclofenac, ibuprofen,阿斯匹S * sulindac ),胃腸和抗嘔吐藥( 例如,metoclopramide ),抗縮間藥物(例如,phenytoin ,meprobamate和 nitrezepam),血管舒張劑(例如, papverine* diltiazem),膽驗類藥物(例如,neostigmine ,P y r i d 〇 s t i g m i n e),止咳嗽藥和驅痰藥(例如,磷酸可 卡因),抗肺裰病_ (例如,i s ο n i a z i d ),抗痙孿藥( 例如,阿托品,良菪胺(S c ο p ο 1 a in i n e)),抗毒M鹼藥( 例如,a n i s t r o p i n e ),激素(例如,胰島素 ’肝素),利尿劑(例如,b e n d 1、o f 1 u a z i d (請先閲讀背而之注意节項再填vct本页) # vti 麵丨 經濟部智&財/1钓爵工消費合作社印製 c t 類ci , , u 炎yz 藥 1 b 發ma 瀉 ο 1 抗 a d 止 —Ia, d · i , 〇 , } η n 藥 n如鐵 i o 瘡 a 例亞 1 r 痒 r丨酸 c t 抗 p 藥糖, e , 〇 張葡素m} r 舒,環, η p 管如四ni ,氣例 , i 1 如支 { V c 1 例,劑林 ο丨 丨.丨製西 i C 藥 e 鐵尼 b a 壓 c: 含盤 〇 X ·1 > f V ο 低 d } 如 οι 抗 i 1例5:;0 , η ο ( > , } 〇 Γ 醇ne e 1e固 i d 表紙张尺度用中國國家#隼((、NS ) Λ4現洛、 499312 A7 __B7______ 五、發明説明) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 黏液溶解藥,鎮靜藥,減充血劑,輕瀉劑,抗酸劑,維生 素(例如,抗壞血酸),擬交感神經藥(例如,ephe dr ine* phenylpropanolamine )。以上的列表並不排除有其他適用的藥物。 在本發明的一個較佳具體實施例中,該不溶性的治療 活性劑是乙醢胺基酚且該可溶性治療活性劑係選自氫嗎啡 ,氧可嗣,二氫可待因,可待因,二氫嗎啡,嗎啡,叔丁 啡,其他的類鴉片,任何前述物質的鹽類,和任何前述物 質的的混合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明的一些較佳具體實施例中,立即釋放錠片核 心包含大約300毫克到大約500毫克乙醢胺基酚,和 大約5到大約1 0毫克的氧可酮,及較佳是大約325毫 克乙醯胺基酚和大約1 0毫克的氧可嗣。在其他較佳的實 施方案中,本發明的配方包括大約300毫克到大約50 0毫克(及較佳是大約450毫克)乙醢胺基酚與大約1 5毫克到大約60毫克(和較佳是45毫克)磷酸可待因 。在這些具體實施例中,錠片核心會容許不少於7 5%有 標截數量的乙醢胺基酚和半水合磷酸可待因的溶解作用, 這是在當錠片核心放置於900毫升的0 · 1N的氫氣酸 中45分鐘時發生的,如USP XXI I中所述。溶解 的藥物數量是利用如USP XXII 等的Offic i a 1 Monograph中有翮乙醢胺基酚和磷酸可 待因錠片的測試方法來測定的。 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 499312 A7 B7 五、發明説明(>〇 ) 立即釋放的APAP錠片或錠片核心可Μ利用濕式製 粒的乙醯胺基酚粉末加上结合劑而製成的。然後把所得的 顆粒乾燥和過篩。之後,加入和混合適合的佐劑和潤滑劑 。然後再把混合物壓縮。 較佳具體實施例的詳细說明 Κ下的實施例只是用於說明本發明,無論怎樣,它們 並不是用來限制申請專利範圍。 實施例1 一 2 表面塗覆上控制釋放塗覆物的立即釋放A P A Ρ核心 立即釋放APAP錠片核心的製備是利用把乙醢胺基 酚粉末與聚乙烯吡咯酮於Co 1 1 e t t e混合器中混合 5分鐘。然後把粉末利用適量的純化水進行製粒。 在該批次經製粒後*把濕的製粒置於入口空氣溫度為 6 Ot的流體床乾燥器中進行乾燥,直至製粒足夠乾燥到 可Μ進行篩選。待製粒足夠乾燥時*利用適合的篩目大小 將其通過Comi 1。然後把製粒置於V-攪切機内,把 乳糖加入和進行混合。把錠片壓製到每錠Μ約664·5 毫克的重量。 塗覆物懸浮液的製備是利用把Methoce 1 E 5 p r e m i u m (可 K購自,例如,Dow C h e m i c a 1 Co·, St· L o u i s ,M 0 ) 置於其三倍重量的沸騰純化水中,並且混合大約10至2 0分鐘。之後,在周溫下把足夠的水加入到混合物中,使 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 A7 B7 五、發明説明U| ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 塗覆物懸浮液的最終濃度成為大約2 0%w/w。把塗覆 懸浮液混合大約一涸至一個半小時,直至m e t h o c e 1 (羥丙基甲基纖維素)完全分散為止。然後把meth oce 1分散物冷卻,並一直混合到溫度為低於40Ό。 在一個不同的容器中,把塑化劑(即是•三乙基擰檬 酸鹽)與Aduacoat ECD—30懸浮液混合大 約15分鐘。然後,把Aduacoat ECD — 3 0 分散物加入到M e t h o c e 1分散物中,並混合大約1 5分鐘,Μ保證徹底混合。其後,加入水·如果需要的話 ,取代任何因蒸發作用而丟失的水。 然後把立即釋放錠片置於Acce 1 a Cota Pan 中利用遒當的噴霧搶和接合裝置進行塗覆。噴霧 的程序繼績直至錠片達到所需增加的重量(如實施例1中 ,增加的重量為大約5%,於實施例2中,增加的重量為 大約1 0%) ,在塗覆過程中可K每隔一段時間對小量的 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 樣本對行稱重。把塗覆後的錠片置於固化烤箱中於6 Ot; /80%RH的條件下進行固化作用,為時最少大約3天 。實施例1 一 2的錠片的最終組成是分別如下表1和2中 所示: 表1 實施例1 一 APAP立即釋放錠片塗覆達5%增加重量 理論數量/錠片(奄克) 成份 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 499312 A7 B7 五 、發明说明 5 〇 0 4 〇 1 S 3 1 · 5 χ g . 6 (固體) 1 6 · 6 6 · 6
乙醯胺基酚粉末 P V P 乳糖,氫•嗔乾 硬脂酸鎂 Aquacoat ECD-30 (30% w/w的懸浮液) Hethocel E5 preniun 三乙基檸檬酸鹽(PS ) 純化水 表2 實施例2—APAP立即釋放錠片塗覆達1〇%增加重量 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 理論數量/錠片(奄克) 5 0 0 4 0 12 3 1 · 5 3 3 · 2 3 3 · 2 1 3 · 3 q · s · 成份 乙醢胺基酚粉末
P V P 乳糖,氫•嗔乾 硬脂酸鎂
Aquacoat ECD-30 (3(U w/w的懸浮液)
Methoce 1 E5 preeiiu霣 三乙基檸檬酸鹽(PG ) 純化水 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)
五、發明説明(¾ ) 接著是,實施例1和2中的錠Η是需要進行溶解測試 的。溶解測試的程序是如USP Ba s ke t方法和上 逑的條件,在37°C,lOOrpm下進行。實施例1和 2的平均錠片重量分別是716毫克和756·7奄克。 這些结果分別可K見於下面的表3 — 4。 表3 實施例1的經控制釋放Aqua c oa t/Me t h ocol 50:50 塗覆得到5%增加重量於60 t! /80%RH下固化3天APAP 500奄克錠片的溶 解作用試驗结果 小 時 溶 解 百 分比(平均) 1 5 • 4 2 1 1 * 8 4 2 2 * 2 8 4 1 8 1 2 6 0 * 0 1 8 8 2 • 0 2 4 9 8 ♦ 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表4 簧施例2的經控制釋放Aq u a c o a t/Me t h -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 499312 A7 ___ _B7____五、發明説明(外) oc〇l 50:50 塗覆得到5%增加重量於6〇υ 下固化3天ΑΡΑΡ 500奄克錠Η的溶 解作用試驗结果 小 時 溶 解 百 分比(平均) 1 2 • 7 2 6 ♦ 6 4 1 4 ♦ 0 8 2 7 • 2 1 2 4 0 ♦ 2 1 8 5 7 • 8 2 4 7 3 • 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例3 — 4 溶解作用结果的重現性一 一有控制釋放塗覆的立即釋 放ΑΡΑΡ核心,其是利用相同批次的乙醯胺基酚粉末 為了要測定是否使用相同的批次的乙醢胺基酚粉末原 料,或同一等級但不同批次的乙醢胺基酚粉末,或相同粒 子大小但不同等级的乙醢胺基酚粉末,而仍然會得到栢同 的溶解作用特性而不受到批次不同的影響*於是進行了下 列的實施例: 在實施例3和4中•使用相同的ΑΡΑΡ粉末,製造 實施例1 一 2錠片(有控制釋放塗覆物的立即釋放ΑΡΑ Ρ)的新批次,以測定使用同一批的乙醢胺基酚粉末會否 -36- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) __ 499312 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 發明説明 產生不同批次間的不同溶解 的方式製造、塗覆、和固化 *得到大約5 %的增加重量 毫克),而實施例4的錠Η (平均錠片重量757 ♦ 6 SP Basket 方法, 所述。下面表5 - 6分別提 實施例3的溶解作用試 釋 放 A Q U a C 〇 a t / Μ 塗 覆 得 到 5 % 增 加 重 量 於 使 用 栢 同 批 次 的 乙 醢 胺 基 酚 0 毫 克 錠 片 的 溶 解 作 用 試 驗 小 時 溶 解 百 分 比 1 8 • 5 2 1 4 • 0 4 2 3 * 5 8 4 1 • 3 1 2 5 8 • 2 1 8 8 0 • 6 2 4 9 9 « 8 特性。利用上述實施例1 一 2 錠片。把實施例3的錠片塗覆 (平均錠片重量為712· 7 的塗覆物是使重量增加1 0% 毫克)。之後,使用相同的ϋ 37Ό, lOOrpm,如上 供這些試驗结果。 表5 驗结果——如實施例1經控制 ethocol 50:50 60t!/80%RH 固化 3 天 粉末所製得的APAP 50 結果 (平均) 37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 公釐) 499312 A7 ______B7 五、發明説明(从) 表6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例4的溶解作用試驗結果一一如實施例2經控制 釋放 Aquacoat/Methoco 1 5 0-50 塗覆得到5%增加重量於6 0^/8 0%RH固化3天 使用相同批次的乙酿胺基酚粉末所製得的APAP 50 0毫克錠片的溶解作用試驗结果 小 時 溶 解 百 分比(平均) 1 3 ♦ 9 2 7 • 8 4 1 6 • 0 8 3 0 • 2 1 2 4 3 • 8 1 8 6 2 • 6 2 4 7 7 ♦ 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例3的錠片的溶解作用分佈已被證實為基本上相 同於實施例1的錠片的溶解作用分佈。同樣地,實施例4 的錠片的溶解作用分佈巳被證實為基本上相同於實施例2 的錠片的溶解作用分佈。這些结果顯示批次間的溶解作用 差異且使用同批的乙釀胺基酚粉末,對於例如美國食品及 藥物管理局(FDA)的政府管制機構的要求,於發展商 業用途的相對不溶性藥物之控制釋放產物是可Μ接受的。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 499312 A7 B7 五、發明説明(9 ) 實施例5 — 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶解作用结果的重現性- -有控制釋放塗覆的立即釋 放APAP核心,其是利用不同批次的乙醯胺基酚粉末 在實施例5和6中*製造實施例1 — 2錠片(有控制 釋放塗覆物的立即釋放APAP)的新批次,K測定使用 不同一批的乙醢胺基酚粉末是否產生同樣可K接受不同批 次間的不同溶解分佈。利用上述實施例1一2的方式製造 、塗覆、和固化錠片。把實施例5的錠片塗覆,得到大約 5%的增加重量(平均錠片重量為711· 3奄克),而 實施例6的錠片的塗覆物是使重量增加10% (平均錠片 重量745· 8毫克)。之後,使用相同的USP B a sket方法,37”,lOOrpm,如上所述。下面 表7 — 8分別提供這些試驗结果。 表7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例5的溶解作用試驗结果一 一經控制釋放Aq να acoat/Methoco1 50:50 塗覆得到 5%增加重量於60t/80%RH固化3天使用不同批 次的乙醢胺基酚粉末所製得的APAP 500¾克錠片 的溶解作用試驗结果 小時 溶解百分比(平均) 1 6 * 5 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 499312 A7 B7 五、發明説明UK) 2 1 3 • 1 4 2 3 • 7 8 4 3 • 9 1 2 6 1 ♦ 4 1 8 8 2 • 9 2 4 1 0 0 · 0 表8 簧施例6的溶解作用試驗结果——經控制釋放Ad u acoat/Methoco 1 50:50 塗覆得到 5%增加重量於6 0t!/8 0%RH固化3天使用不同批 次的乙醸胺基酚粉末所製得的APAP 500奄克錠片 的溶解作用試驗结果 ---------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 小 時 溶 解 百 分比(平均) 1 3 • 3 2 7 • 5 4 1 5 * 5 8 2 9 • 3 1 2 4 2 • 5 1 8 6 0 • 9 2 4 7 7 • 1 ΪΪ施例5的錠片的溶解作用分佈已被證實為基本上相-40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) 499312 A7 B7 五、發明説明(1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 同於實施例1的錠片的溶解作用分佈。同樣地,實施例6 的錠片的溶解作用分佈已被證實為基本上相同於實施例2 的錠片的溶解作用分佈。 這些结果顯示當發展控制釋放產物時,批次間的溶解 作用差異且使用不同批的乙醯胺基酚粉末是可Μ接受的, 因而顯示此產物具有再現性且合乎FDA之要求。 實施例7 — β 溶解作用结果的重琨性一 一有控制釋放塗覆的立即釋 放ΑΡΑΡ核心,其是使用較幼细的乙醢胺基酚粉末 在實施例7和8中,製造實施例1一2錠片(有 控制釋放塗覆物的立即釋放ΑΡΑΡ)的新批次,Κ測定 使甩較幼细的乙醢胺基酚粉末會否產生同樣可Κ接受不同 批次間的不同溶解分佈。利用上述實施例1 - 2的方式製 造、塗覆、和固化錠片。把實施例7的錠Μ塗覆,得到大 約5%的增加重量(平均錠片重量為71 1 · 5毫克), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 而實施例8的錠片的塗覆物是使重量增加10% (平均淀 片重量751 · 7奄克)。之後,使用相同的USP Β asket方法,37它,lOOrpm,如上所述。下 面表9 一 1 0分別提供這些試驗结果。 表9 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 499312 A7 B7 五、發明説明(中D) 實施例7的溶解作用試驗結果一 一經控制釋放u acoat/Methoco1 50:50 塗覆得到 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5%增加重量於6 0°C / 8 0%RH固化3天使用較幼细 的乙醯胺基酚粉末所製得的APAP 500毫克錠片的 溶解作用試驗结果 小時 溶解百分比(平均) 1 7.1 2 13.4 4 2 4 · 3 8 4 4 · 8 1 2 6 3 · 8 1 8 8 7 ♦ 9 2 4 1 0 3-7 表1 0 實施例8的溶解作用試驗结果一 一經控制釋放Aci u acoat/Methoco 1 50 :50 塗覆得到 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5%增加重量於6 〇υ/8 0%RH固化3天使用較幼细 的乙醢胺基酚粉末所製得的APAP 500毫克錠片的 溶解作用試驗结果 小時 溶解百分比(平均) 1 3, .5 2 8 .0 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 499312 A7 B7 五、發明説明() 4 1 5 < ,6 8 2 9 .4 1 2 4 3 .0 1 8 6 1 .6 2 4 7 6 • 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例7的錠片的溶解作用分佈已被證實為基本上相 同於實施例1的錠片的溶解作用分佈◊同樣地,實施例8 的錠Μ的溶解作用分佈已被證實為基本上相同於實施例2 的錠片的溶解作用分佈。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 這些结果顯示當發展控制釋放產物時,批次間的溶解 作用差異且使用不同(較幼细)的乙醯胺基酚粉末粒子大 小,將被接受,這對不溶於水的藥物來說是令人驚訝的。 所有5%控制釋放塗覆物的實施例的試驗结果亦於圖1中 Μ圖形方式表示。由圖1處可以觀察到實施例、、1、3、5 和7的溶解作用是幾乎是重叠的。因此,瑄顯示一個批次 與第二個批次的相同原料或不亂批次的原料,或甚至不同 粒子大小的另一批次的原料之間是有極佳的重現性。同樣 地,圖2中顯示實、施例2、4、6和8中有1 0%控制釋 放塗覆物的錠片所得到的结果。 實施例9 一 1 0 溶解作用结果的重現性一 一有控制釋放塗覆的立即釋 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) 499312 A7 B7 __ 五、發明説明(Ψ>") 放可待因ΑΡΑρ核心 為了测定倘若於立即釋放核心中摻入第二種活性成份 是否會得到同樣可Μ接受的溶解特性’於是製備了實施例 9和1 0的錠片。在實施例9和1 0是製造實施例1 一 2 錠片(有控制釋放塗覆物的立即釋放ΑΡΑΡ)的新批次 ,以測定使用第二種活性成份摻入進立即釋放核心會否產 生同樣可Κ接受的溶解分佈。但例外的是•於乾燥混合5 分鐘之前,在有乙醯胺基酚和聚乙烯W咯酮的粉末混合物 中摻入可待因基底。與APAP比較起來’磷酸可待因是 相對可Μ溶解的藥物。 利用上述簧施例1 一 2的方式製造、塗覆、和固化錠 片。把實施例9的錠片塗覆,得到大約5%的增加重量( 平均錠片重量為758,6毫克),而實施例8的錠片的 塗覆物是使重量增加1 0% (平均錠片重量799 · 4毫 克)。之後,使用相同的USP Basket方法,3 7D,lOOrpm,如上所述。下面表9一10分別提 供這些試驗结果。 實施例9 一 1 0的錠片的最終組成物是如下面的表1 1 一 1 2所示。實施例9的溶解作用試驗结果是如下面的 表1 3 — 1 4所示。而實施例1 0的溶解作用試驗结果是 如下面的表15 — 16所示(APAP和可待因的溶解作 用分別列出)。 表1 1 -4 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 A7 B7 3 5-94 5 0 0 4 0 1 · 5 17-51 五、發明説明(ψ) 實施例9 —— 有5%重量增加塗覆物的可待因/ ΑΡΑΡ立即釋放錠片 理論值 數量/錠片(毫克) 成份 可Μ待因基礎,單水乙醯胺基酚粉末 Ρ V Ρ 乳糖,水性,噴霧乾燥 硬脂酸鎂
Aquacoat E C D — 3 0 (固體) (30% w / w懸浮液) 17*51 Methocel E5 Premium 7 · 0 0 三乙基擰檬.酸鹽(P G ) Q · s · 純化水 742·46 (總重量) 表1 2 實施例10 —一 有10%重量增加塗覆物的可待 因/ΑΡΑΡ立即釋放錠片 理論值 數量/錠片(奄克) 成份 35-94 可以待因基礎,單水乙醢胺基酚粉末 5 0 0 Ρ V Ρ 123 乳糖,水性,噴霧乾燥 -4 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 A7 B7 五、發明説明(中7)
1 · 5 3 5 · 0 2 (固體) 3 5 · 〇 2 1 4 · 0 1 Q
S 硬脂酸鎂 Aquacoat E C D — 3 0 (30% w/w懸浮液) Methocel E5 Premiui 三乙基擰檬酸鹽(PG) 純化水 7 8 4. 4 9 (總重量) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表1 3 實施例9的溶解作用試驗结果 一一 APAP 5 〇〇毫克控制釋放錠片,AQuacoat/Metho c e 1 5 0:5 0 塗覆物,增加重量為5%,並於6 OC/8 〇%rh條件下固化三天 乙醢胺基酚溶解百分比 +時 溶解百分率(平均) 1 1 0 · 0 -J 、\-口 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 7 8 8 4 4 ♦·*··· 3 3 1 7 6 1 1 2 4 5 7 9 2 8 4 2 4 8 1 1 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 A7 B7 五、發明説明(ι|Γ) 表1 4 實施例9的溶解作用試驗结果 —— ΑΡΑΡ 5 00毫克控制釋放錠片,Aqua c 〇 a t/Me t ho cel 50:50 塗覆物,增加重量為5%,並於6 0Ό/8 0%RH條件下固化三天 磷酸可待因的溶解百分比 小時 溶解百分率(平均) 1 1 7 · 1 2 2 6 · 3 4 4 0 · 2 8 6 0 · 7 1 2 7 6 ♦ 3 1 8 9 2 · 0 2 4 10 1*1 表1 5 實施例10的溶解作用試驗结果 一一 APAP 500毫克控制釋放综片,Aciuac oa t/Me t h ocel 50:50 塗覆物’增加重量為10%,並 於6 0t)/8 0%RH條件下固化三天 乙醢胺基酚溶解百分比 小時 溶解百分率(平均) 1 3 · 6 -47- 本紙張又度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇x297公釐) " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
499312 A7 B7 五、發明説明(仏) 2 4 8 12 18 2 4 8 · 0 1 6 · 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 1 · 6 4 5 · 9 6 4-3 7 9 · 1 表1 6 實施例10的溶解作用試驗结果 一一 APAP 50 0毫克控制釋放錠片,Aquae oat/Meth ocel 50:50 塗覆物,增加重量為10%,並 於60t:/80%RH條件下固化三天 磷酸可待因的溶解百分比 小時 溶解百分率(平均) 1 1 0 · 8 2 19*8 4 3 3 · 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 5 2 · 9 1 2 6 8 · 1 1 8 8 4 · 9 2 4 9 6 · 2 實施例9的錠片的APAP溶解作用分佈已被證實為 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 499312 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明(0) 基本上相同於實施例1 、3、5和7的錠片的溶解作用分 佈。同樣地,這些結果如圖3所示。在實施例1 0的錠片 中APAP的溶解作用分佈已被證實為基本上相同於實施 例2、4、6和8的錠片的溶解作用分佈。這些结果如圖 4所示。 這些結果顯示控制釋放的塗覆物是溶解作用的控制因 子,而不管核心有甚麽的附加蕖物等物質。 比較實施例1 1 一 1 2 控制釋放基質錠片 磷酸可待因45毫克/APAP 450毫克 在比較實施例1 1 一 12 中,製備兩個不同批次的 磷酸可待因/APAP的控制釋放基質錠片,其具有相同 的配方,而且製備方法相同,K比較批次間最終產物的溶 解作用分佈。 比較實施例1 1和1 2的最終產物是具有如下列的表 1 7所示的組成物。 表1 7 比較實施例11 一 12的組成物 數量/錠片(毫克) 成份 46毫克来 磷酸可待因,半水化合物 450毫克 乙醢胺基酚 -49觸 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項iPfk本頁) 499312 A7 B7 五、發明説明(从) 6 0毫克 1 2 0毫克 9毫克 6毫克 2 1毫克 q ♦ s · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 預先明膠化的玉米澱粉 鯨蠟硬脂酵 滑石 硬脂酸鎂
Opadry Blue YS-1-4026 純化水 7 1 2毫克(總重量) 来相當於4 5毫克的無水磷酸可待因。 比較實施例1 1 一 1 2的錠片是依如下方式製備的。 磷酸可待因,APAP和預先膠凝化玉米澱粉置於一涸C 〇1 lette 混合器中混合大約5分鐘。然後,利用 適當數量的纯化水把粉末進行製粒。在批次物經過製粒後 ,把潮濕的製粒置於流體床乾燥器中在60¾入口空氣溫 度下進行乾燥,直至製粒足夠乾燥進行過筛。當製粒足夠 乾燥時,將其通過林8目的篩子*並且於其後置於Co 1 lette混合器中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 把所需要數量的鯨蠟硬脂酵進行融化,而於稍後把融 化的蟣在混合時摻入到製粒中*時間約1分鐘。把蠛化的 製粒冷卻到室溫,並於稍後通過tt 1 2目的篩子。在過篩 之後,把製粒置於Co 1 1 e t t e混合器中*並Μ滑石 和硬脂酸鎂作為潤滑。稍後,把製粒壓成適當重量和硬度 的錠片。 50 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) 499312 A7 B7 五、發明説明(1 ) 藉由在 Opadry Blue YS — 1 一 402 6中,於足夠數量的純化水中進行分散,並且在旋轉盤中 進行薄膜塗覆,而製備到適當數量的薄膜塗覆物懸浮液。 依照相同的上述步驟製備另一批次的錠片,作為比較 實施例1 2的錠片。 然後把比較實施例1 1的錠片(平均錠>1重量696 • 6毫克)進行溶解作用試驗。溶解作用試驗的進行是分 別對配方中兩種不同藥物(磷酸可待因和APAP)進行 ,以測定配方中個別藥物的體外釋故速率。溶解作用試驗 的方法是藉由USP Basket方法,371C, 1〇 0 r pm,如上所述進行。這些结果如下面表1 8和1 9 中所示 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 、τ
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 比較實施例1 1的磷酸可待因/APAP 45/4 5 0毫克的控制釋放基質錠片 乙醢胺基酚溶解百分比 小時 溶 解 百分率(平均) 1 1 8 • 0 2 4 2 • 5 4 8 2 .2 8 9 6 • 8 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21 ο X 297公釐) 499312 A7 _—__ _JB7 ___ 五、發明説明(如) 1 2 10 0-1 1 8 1 0 1 · 2 2 4 1 0 2-0 表1 9 比較實施例1 1的磷酸可待因/APAP 4 5/4 5 0毫克的控制釋放基質錠片 磷酸可待因的溶解百分比 (請先閱讀背面之注意事項本頁) •裝. 小 時 溶 解 百 分 率(平均) 1 3 7 • 5 2 6 9 ♦ 0 4 9 9 ♦ 3 8 1 0 1 * 4 1 2 1 〇 1 ·. 9 1 8 1 0 2 * 3 2 4 1 0 3 • 5 .,訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ相同的方式,對比較實胨例1 2的錠片(平均錠片 重量714奄克)進行溶解作用試驗。這些结果如下面表 2 0和2 1中所示。 表2 0 比較實施例1 2的磷酸可待因/ΑΡΑΡ 4 5/4 -52 - $紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) ~ 499312 A7 B7 五、發明説明(Γ|) 5 0毫克的控制釋放基質錠片 乙醯胺基酚溶解百分比 小時 溶解百分率(平均) 1 14 ♦ 9 2 2 9 • 7 4 6 3 • 9 8 8 9 • 4 12 9 4 • 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 表2 1 比較實施例1 2的磷酸可待因/ΑΡΑΡ 4 5/4 5 0毫克的控制釋放基質錠片 磷酸可待因的溶解百分比 小時 溶解百分率(平均) 1 3 4 • 0 2 5 9 • 4 4 9 4 • 8 8 9 8 • 4 12 9 9 • 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 比較實施例11和12的配方中的磷酸可待因和ΑΡ A Ρ的溶解分佈是如於圖5和6中以圖形方式所表示。正 -5 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 499312 A7 B7 五、發明説明(Γν) 如已經可Μ肯定的是,對於栢對地可溶的藥物(磷酸可待 因),配方的批次間體外溶解作用差異性為可接受地小。 可是,對於相對地不可溶的藥物(ΑΡΑΡ),配方的批 次間體外溶解作用差異性為不可接受地大。 比較實施例13 — 14 控制釋放基質錠片 磷酸可待因45毫克/ΑΡΑΡ 450毫克 在比較實施例1 3 — 14 中,製備兩個不同批次的 磷酸可待因/ΑΡΑΡ的控制釋放基質錠片•其具有相同 的配方*而且製備方法相同,Κ比較批次間最終產物的溶 解作用分佈。比較實施例1 3 - 1 4的配方雖然亦是依賴 控制釋放的基質來控制配方中藥物的釋放,但在製成配方 上有些不同。比較實施例1 3和1 4的最終產物是具有如 下列的表2 2所示的組成物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表2 2 比較實施例13 — 14的組成物 數量/錠片(毫克) 成份 46毫克米 磷酸可待因*半水化合物 450奄克 乙醢胺基酚 60奄克 預先明膠化的玉米澱粉 4奄克 A c d i s ο 1 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 鯨蟠硬脂酵 Carbowax 8 0 0 0 滑石 硬脂酸鎂 Opadry Blue YS-1-4026 鈍化水 499312 A7 B7 五、發明説明(;}) 4 0毫克 4 0毫克 9毫克 3毫克 2 0毫克 q · s · 672毫克(總重量) 米相當於45毫克的無水磷酸可待因。 比較實施例1 3 — 1 4的錠片是依如下方式製備的。 磷酸可待因,APAP,Acd i so 1和預先膠凝化玉 米澱粉置於一個Co 1 1 et te 混合器中混合大約5 分鐘。然後,利用遵當數量的纯化水把粉末進行製粒。在 批次物經過製粒後,把潮濕的製粒置於流體床乾燥器中下 進行乾燥,直至製粒足夠乾燥進行過篩。當製粒足夠乾燥 時,將其通過篩子,並且於其後置於Col let te混 合器中。 把所需要數量的觫蠟硬脂酵和Carbowax 8 0 0 0進行融化,而於稍後把融化的蠘在混合時摻入到製 粒中。把蟠化的製粒冷卻到室溫,並於稍後通過it 1 2目 的篩子。在過篩之後*把製粒置於Co 1 1 e t t e混合 器中,並以滑石和硬脂酸鎂作為潤滑。稍後•把製粒壓成 適當重量的錠片。 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21QX 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·«衣· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499312 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明(外) 藉由在 Opadry Blue YS — 1 一 402 6中於足夠數量的純化水中進行分散,並且在旋轉盤中進 行薄膜塗覆,而製備到適當數量的薄膜塗覆物懸浮液。在 錠Μ塗覆之後,將它們置於培育器中在45D進行固化4 8小時。 然後把比較實施例13的錠片(平均錠片重量663 • 7毫克)進行溶解作用試驗。溶解作用試驗的進行是分 別對配方中兩種不同藥物(磷酸可待因和ΑΡΑΡ)進行 的,Κ測定配方中個別藥物的體外釋放速率。溶解作用試 驗的方法是藉由USP Basket方法,如上所述進 行。這些结果如下面表2 3和24中所示。 表2 3 比較實施例1 3的磷酸可待因/APAP 4 5/4 5 0毫克的控制釋放基質錠片 乙醯胺基酚溶解百分比 小 時 溶 解 百 分 率(平均) 1 2 4 番 6 2 5 4 4 9 4 9 2 Φ 3 8 1 0 0 ♦ 6 1 2 1 0 1 秦 5 1 8 1 0 1 番 9 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2Η)Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
499312 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _______B7 __ 五、發明説明( 2 4 1 0 2-4 表2 4 比較實施例1 3的磷酸可待因/APAP 4 5/4 5 0毫克的控制釋放基質錠片 磷酸可待因的溶解百分比 小時 溶解百分率(平均) 1 4 0*1 2 6 7 · 4 4 9 6*6 8 9 9 · 7 12 10 0*1 18 1 0 0 · 5 2 4 10 1.2 K相同的方式,對比較實施例14的錠片(平均錠片 重量680 · 7奄克)進行溶解作用試驗。瑄些结果如下 面表25和26中所示。 表2 5 比較簧施例14的磷酸可待因/APAP 45/4 5 0奄克的控制釋放基質錠片 乙酿胺基酚溶解百分比 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
499312 A7 B7 五、發明説明(Λ ) 小時 溶解百分率(平均) 1 2 1 · 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 3 8 · 2 4 7 4 · 5 8 9 7 · 8 12 10 1-0 18 10 0-9 2 4 10 1-4 表2 6 比較實施例14的磷酸可待因/ΑΡΑΡ 4 5/4 50奄克的控制釋放基質錠片 磷酸可待因的溶解百分比 小時 溶解百分率(平均) 1 3 7 2 5 5 · 4 4 8 9*3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 10 2-2 12 10 2-7 18 1 0 2 · 6 2 4 1 0 2-4 正如從前面提供的结果中巳經可以肯定的,對於相對 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 499312 A7 B7 五、發明説明(^ ) 地可溶的藥物(磷酸可待因),配方的批次間體外溶解作 用差異性為可接受地小。可是,對於相對地不可溶的藥物 (APAP) *配方的批次間體外溶解作用差異性為不可 接受地大。 比較實施例13—14的體外溶解作用结果提供有鼷 嘗試製備相對地不溶性藥物的控制釋放產物配方時批次間 溶解作用差異性問題的資料。 K上的實施例只是用於說明本發明。對於熟習此技藝 人士來說,可K於本發明中加入許多其他的變化,而且這 些變化也是靥於下面申請專利範圍的範圍之內。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)

Claims (1)

  1. 499312 A8B8C8D8 1 I 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1 ♦ 一種用於口服的持壤釋放錠片,其包含: 一種包括治療有效量之乙醯胺基酚(acetaminophen) 之立即釋放錠片核心,且在該核心有薄膜塗覆物,該薄膜 塗覆物包含一足量的選自撼類、紫膠、玉米蛋白、脂肪醇 、氫化植物湳、水不溶性纖維素、丙烯酸聚合物及其混合 物所組成之族群中之疏水性物質,K使當該被塗覆的錠片 在暴露於水溶液時,可提供該乙醯胺基酚之持鑛性釋放。 2 ♦ —種用於口服的持鑕釋放錠片,其包含: 線 一種立即釋放錠片核心,其包括自3 0 0毫克到5 0 0毫克的乙醯胺基酚,和治療有效量的一種選自氫嗎啡、 氧可嗣、二氫可待因、可待因、二氫嗎啡、嗎啡、叔丁啡 、任何上逑的鹽類、和任何上述的混合物所組成之族群中 之鎮痛劑,該立即釋放的錠片核心在被置於9 0 0毫升的 〇 * 1N氫氯酸中45分鐘内提供不少於7 5%的乙醯胺 基鼢溶解,該錠片核心被K足量的選自蠟類、紫膠、玉米 蛋白、脂肪醇、氫化楦物油、水不溶性孅維素、丙烯酸聚 合锪及其混合物所組成之族群中之疏水性物質塗覆,使該 乙釀胺基酚和鎮痛劑從經塗覆錠片中被釋放出來至少達到 1 2小時之延長時間。 3 ♦ —種用於口服的持績釋放錠片,其包含: 一種立即釋放錠Μ核心,其包括治療有效量之乙醯胺 基酚,該錠1=1核心是Κ持讀性釋放薄膜塗覆物所塗覆,該 薄膜塗覆物包含選自蠟類、紫膠、玉米蛋白、脂肪醇、氫 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 499312 C8 D8 六、申請專利範圍 化楦物油、水不溶性纖維素、丙烯酸聚合物及其混合物所 組成之族群中之疏水性物質,容許劑量形式的體外溶解速 率,當使用USP Padd1e的测定方法,於900 毫升水性緩衝液,p Η為1 · 6至7 · 2之間,3 7 °C的條 件下測定值為:在一個小時後,釋放1 2 · 5至4 2 ·5 % 間(重量計)的藥物,在二小時後,釋放2 5至5 6 %間 (重量計)的藥物,在四小時後,釋放4 5至7 5 %間( 重量計)的藥物,在六小時後,釋放5 5至8 5 %間(重 量計)的藥锪。 4♦ 如串諝專利範圍第1至3項中任一項的錠片, 其中該薄膜塗覆物是足K容許該乙釀胺基鼢進行持鑕性釋 放,並足以提供效果能夠維持8至2 4小時之期間。 5 ♦ 如申諳專利範園第1至3項中任一項的錠片, 其中該錠片核心進一步包含其量足K產生治療效果之第二 種治療活性劑,該第二種治療活性劑與該乙醯胺基酚比較 是相對地可溶於水,其是選自抗組鐵胺,縝痛藥物,抗發 炎_,賈腸藥,抗嘔吐藥,抗癲間藥物,血管舒張劑,止 咳嗽藥,袪痰藥,抗哮喘藥,抗痙攣藥,激素,利尿劑, 抗牴血壓藥,支氣管舒張藥,抗發炎類固醇,抗病毒藥, 抗生素,痔瘡藥,安眠藥,精神狀態治療藥,止瀉藥,黏 疲溶解藥,鎮靜藥,減充血謂,輕瀉劑,抗酸劑,維生素 及剌激藥物所組成之族群中。 6 ♦ 如申請專利範圍第5項的錠Μ,其中該第二種 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -έ 線# 499312 C8 D8 六、申請專利範圍 治療活性劑是選自氳嗎啡、氧可_、二氳可待因、可待因 、二氫嗎啡、嗎啡、叙丁啡,任何上述的鹽類,和任何上 逑的混合物所組成之族群中。 7 ♦ 如Φ請專利範圍第5項的錠片,其包含3 0 0 毫克至5 0 0毫克的乙醯胺基酚及5到1 0毫克的氧可酮 0 8 ♦ 如申請專利範圍第1至3項中任一項的錠片, 其中該錠片核心是K該疏水性物質塗覆,重量增加量為自 3至2 0 %重量。 9 ♦ 如申諝專利範園第5項的錠片,其中該第二種 治療活性劑是選自5到1 0毫克的氧可_,及自1 5毫克 到6 0毫克的磷酸可待因。 10♦ —種製備乙醯胺基酚之口服持續釋放配方的 方法,其包含: 以一選自蠟類、絜膠、玉米蛋白、脂肪醇、氫化植物 油、纖維素衍生物、丙烯酸聚合物及其混合物所組成之族 群中之疏水性物質之控制釋放塗覆锪塗覆一種立即釋放錠 片核心,該錠片核心是包括量足K產生治療效果的乙醯胺 基酚,以使該配方在暴露於水溶疲時Μ所欲速率重現地釋 放該乙醯胺基酚持壤一段延畏時間。 11. 如申請專利範圍第10項的方法’其進一步 包括於該錠片中摻入有效量的一種可溶性治療活性劑’其 是選自氫嗎啡、氧可嗣、二氳可待因、可待因、二氫嗎啡 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -夢 % 499312 A8B8C8D8 六、申請專利範圍 、嗎啡、叔丁啡,任何上述的鹽類,和任何上述的混合物 所組成之族群中。 12+ 如申諝專利範圍第10或1 1項的方法,其 進一步包括把該立即釋放錠片塗覆上經塑化的藥學上可接 受的丙烯酸聚合物的水性分散物,而且把該塑化的丙烯酸 聚合物塗覆物在高於經塑化丙烯酸聚合锪的水性分散物的 玻璃轉變溫度的溫度下進行固化,直至到達固化塗覆錠片 能夠提供穩定的溶解分佈的終點為止,該終點是棍據比較 經塗覆錠{於固化後的即時溶解分佈與經塗覆錠片暴露於 加速貯存條件後的溶解分佈而決定,其中加速貯存條件是 指三個月、自37t:至40”的溫度及自75%至80% 的枏對濕度。 13· 如申請專利範圍第1 0或1 1項的方法,其 中該塗覆物包含該塑化的乙基孅維素之水性分散物,其是 在高於經塑化乙基纖維素的水性分散物的玻璃轉變溫度的 溫度和在自6 0 %至1 0 0 %之相對濕度下進行固化,直 至到達經塗覆錠片能夠提供穩定的溶解分佈的終點為止, 該終點是根據Hr較錠片於固化後的即時溶解分佈與錠片暴 露於加速貯存條件後的溶解分佈而決定,其中加速貯存條 件是指三個月、自3 7 °C至4 0 Ό的溫度及自7 5 %至8 0 %的相對濕度。 1 4 * 一種製備乙醯胺基酚之口服持讀釋放配方的 方法,其包含: 一 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
    499312 A8 驾 D8 六、申請專利範圍 製備一種立即釋放固體錠片核心,其包括量足K產生 治療效果之乙醯胺基酚; 把該錠片核心K選自蠘類、絜膠、玉米蛋白、脂肪醇 、氫化植物油、纖維素衍生物、丙烯酸聚合物及其混合物 所組成之族群中之疏水性物質塗覆,使該配方能重現性釋 放該乙醯胺基酚,使用USP Padd 1 e的測定方法 ,於900毫升水性媛衝疲,lOOrpm (pH為1·6 至7 · 2之間),3 7 °C的條件下測定值為:在一個小時 後,釋放1 2 ·5至4 2 · 5 %間(重量計)的藥物,在二 小時後,釋放2 5至5 6 %間(重量計)的藥物,在四小 時後,釋放4 5至7 5 %間(重量計)的藥物,在六小時 後,釋放5 5至8 5 %間(重量計)的藥物。 1 5 ♦—種製備乙醯胺基酚之口服持鑕釋放配方的方 法,其包括於錠片核心上K包括疏水性物質之控制釋放塗 覆物塗覆一包括量足Μ產生治療效果之乙醯肢基酚之立即 釋放錠片,使該配方能重現性提供劑量形式之體外溶解速 率,當以USP Padd1e的測定方法,於900毫 升水性鍰衝疲,1 0 0 r p m p Η為1 , 6及7 ·2之間 ,3 7 °C的條件下测定值為:在一個小時後,釋放1 2 · 5 至42.5 %間(重量計)的藥物,在二個小時後,釋放 2 5及5 6 %間(重量計)的藥物,在四小時後,釋放 4 5及7 5 %間(重量計)的藥物*及在六小時後,釋放 5 5及8 5 %間(重量計)的藥物。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
    499312 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1 6,如串請專利範圍第1 5項的方法’其進一步包 括選擇由蠟類、紫膠、玉米蛋白、脂肪醇、氫化植物油、 纖維素衍生物、丙烯酸聚合物及任何前述之混合物所組成 之族群中之疏水性物質。 17 * 如串諝專利範園第16項的方法’其進一步 包括K該疏水性物質塗覆該錠片核心,重量增加量為3至 2 0重量%。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
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