HU227381B1 - Pharmaceutical composition containing slightly water-soluble drugs with immediate release core and instained release coating - Google Patents

Description

(57) Kivonat

Alacsony vízoldhatóságú („vízoldhatatlan) hatóanyagot tartalmazó elnyújtott hatóanyagfelszabadítású tabletta orális alkalmazásra, amely a vízoldhatatlan hatóanyag hatását 8 - 24 órán át biztosítja és amely tartalmazza a következőket: egy azonnali hatóanyagfelszabadítású tablettamagot, amely magábafoglalja egy vízoldhatatlan hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét, valamint a nevezett magot burkoló, a hatóanyag elnyújtott felszabadítását biztosító hidrofób anyagból álló filmbevonatot, amely hidrofób anyag lehet valamely viasz vagy viasz-szerű anyag, sellak, zein, zsiralkohol, hidrogénezett növényi olaj, vízoldhatatlan cellulóz anyag és/vagy akril polimer előnyösen olyan mennyiségben, ami 3 t % 20 t%-os tömeggyarapodást eredményez, továbbá adott esetben a tablettamag magábafoglalja további, jó vízoldhatóságú hatóanyagként valamely opioid analgetikum hatásos mennyiségét. A találmány a készítmény előállítására is vonatkozik. A készítmény biztosítja, hogy az egymást követő gyártási tételekből megbízhatóan azonos módon szabaduljon fel a hatóanyag.

......

Fik

Ί Alacsony vízoldhatöságű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény azonnali hatóanyagj fetózabadításö maggal és nyújtott felszahaottású bevonattal j

A.tóeyeleut'éT A feltalálók:

'Sűrű-?'

Oshiack Benjapi-n'f' New York, \;C.h a s i n.... Ma r k, Ma na 1 a p an , ..„.-Atóer iTmi^EgyesültÁ.11 amo k

1994MAJ.5,

Bejelentés.>rápj a:

Uníós/élsőbbség 1933 «11.23 .^03,,08/156.4 60 képviselő; Somfai és Társai, Iparjogi Kícbtójudapest

Dr, ”Somfax'Sva

A találmány alacsony vízoldhatóságö í“vizoidhatstlan-} hatóanyagot tartalmazó, elnyújtott (8-24 őrás), gyártási tételenként stabil hatöanyagleadásű tablettákra, azok előállítására és alkalmazására vonatkozik. A találmány biztosítja, hogy az egymást követő gyártási tételekből szarmaró tabblettakből megbízhatóan azonos módon szabaduljon fel a hatóanyag.

A találmány tárgya vízoldhatatlan hatóanyagot tartalmazó elnyújtott hatóanyagfelszabadítású tabletta orális alkalmazásra, amely a vízoldhatatlan hatóanyag hatását 8 - 24 órán át biztosítja és tartalmazza a következőket;

agy azonnali hatóanyag!elszabadítású tablettamagot, amely mayábafoglalja egy vízoldhatatlan hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét, a magot burkoló, a hatóanyag elnyújtott felszabadítását biztosító hidrofób anyagból álló filmbevonatot, amely hidrofób anyag lehet valamely viasz vagy viasz-szerb anyag, sellak, zein, zsíralkohol, hidrogénezett növényi olaj, vízoldhatatlan cellulóz anyag és/vagy akril polimer előnyösen olyan mennyiségben, ami 3 t% - 20 fcl-os tőmeggyarapodást eredményez, és adott esetben a tablettamag magába foglal, ja egy további, kompatibilis, jó vízoldhatőságú hatóanyag hatásos mennyiségét.

A találmány tárgya továbbá eljárás tabletta előállítására, amelynél azonnali hatóanyagleadású homogén mátrixban, előnyösen PVP-ben lévő alacsony vízoldékonyeágú hatóanyag előnyösen aoetaminofén, naproxen, indometacin - dózisát tartalmazó olyan tablettamagot készítünk, amely adott esetben magábanfoglalja egy további, vízoldhatö hatóanyag - előnyösen opioid analgetikum - dózisát is, a tablettamagon foly honos filmet képzőnk úgy, hogy azt bevonjuk a hatóanyag elnyújtott felszabadítását biztosító, fentiek szerinti lágyított hidrofób anyagok legalább egyikét tartalmazó vizes disz penzióval. úgy, hogy a kapott folytonos film 3 t% és 20 tr-os t ömeggyarapodá s t

F-9442 2008vViíφ<·* «♦ β* eredményez & maghoz képest, ma éri íí stabil kíoitíődási profil

Ebben jd addig hőkezeljük, amíg elt.

leírásban a következő fogalmakat az alábbi értelemben alkalmazzuk;

”Azonnali hatóanyag felszabadítású mag azt jelenti, hogy a tablettamag - a szóbanforgó hatóanyagok vonatkozásában megfelel az azonnali hatóanyagieadásű tabletták dezintegráció® és/vagy kioldódás! követelményeinek, mégpedig az US? XXII 1990 gyógyszerkönyv szerint (The United States Pharmacopoeia) .

A nyújtott hatóanyagieadásű kifejezés a jelen szabadalmi leírásban azt jelenti, hogy a hatóanyag leadása olyan, hogy a

X· vér szérumában a hatóanyag szintje nyújtott időtartamon keresztül a kívánt terápiás értéken marad, vagyis például legalább 3 és előnyösen .12 és 24 éra közötti ideig tart.

.Alacsony vízoldhatóságú”, vagy vízoldhatatlan vagy vízben rosszul oldódó” hatóanyag e leírásban az acetaminofen. és azok a hatóanyagok, amelyeknek vízben való oldhatósága szobahőmérsékleten kisebb mint 5 mg/ml vagy azzal egyenlő.

A jói oldható gyógyszerek esetében 30 percen beiül 80 %-os kioldódás lép fel 900 mi 0.1 n sósav hozzáadása esetén (az USP 1990 gyógyszerkönyvi módszer alkalmazásakor).

Referencia gyártási tétel a kikészített tabletta egy korábbi gyártási tétele, amelynek ismert a biohozzáférhetösége, vagy a meghatározott klinikai hatáserőssége.

A kioldódás! követelmények és a dozintegráciős követel mények az USP XXII-ban a szóbanforgó hatóanyagra előírtak mind a felszerelés, mind a módszerek vonatkozásában.

Ismeretes, hogy igen sok orális gyógyszerkészítmény

Ο 3 £ hatásos időtartama mindössze néhány óra. Igen kívánatos ezért, hogy a hatóanyag beadási gyakoriságát csökkentsük, mégis megtartva a terápiás dósis egyenletes szintjét.

Nyújtott hatású gyógyszerkészítmények már egyre szélesebb 'körben kaphatók. Ez különösen vízben jól oldódó hatóanyagokra áll. Különféle gyógyszerkikészítési technológiákat dolgoztak ki, amelyek az oldható hatóanyagok kikészítésére vonatkoztak. Az ilyen készítmények közül több úgy készül, hogy a hatóanyagot tartalmazó részecskét valamely bevonattal látják el, vagy pedig egy folyamatos mátrixban például polimer mátrixban - diszpergálják. A bevonat vagy a mátrix vízben rosszul oldódó anyagot vagy anyagokat tartalmaz és a hatóanyag kioldódását az szabályozza, hogy a bevonat vagy mátrix ellenáll a hatóanyagnak ezen anyagon keresztül történd diffúziójának. A hatóanyag felszabadulását ilyenkor az. szabhatja meg, hogy a diffúzió utján a készítménybe behatoló folyadék (például gyomornedv), a hatóanyag milyen koncentráció változását okozza.

Nehezebbnek bizonyult azonban az a feladat, hogy vízben rosszul oldódó hatóanyagból készítsenek elnyújtott kioldódású készítményeket. Ilyen vízben rosszul oldódó gyógyszerek közé tartoznak az acetaminofen, naproxen, indometacin ós mások.

Részben azért, mert a viszonylag vízoldhatatlan- hatóanyagok biológiai hozzáférhetősége erősen függ a hatóanyag részecskenagyságától, vagy fajlagos felületétől, a technika állásához tartozó ismeretek szerint általában szemcséket, magokat vagy gömböket állítottak elő az oldhatatlan hatóanyagokból, igen kis részecske-nagysággal. így például a 4.840,799 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerinti találmány egy gyorsan dezintegrálódó granula maggal kapcsolatos, amelyet rosszal oldódó, mégpedig olyan hatóanyagokból készítettek, amelyek oldhatósága <1000 mg/1. Ennél a hatóanyagot valamely emulzifikáló / tenzides réteggel vonták be, amelynek ugyanolyan HAB értéke volt, mint a hatóanyag oldhatósága. A terméknek állítólag igen magas

volt a biohoz;záférhetősége, mivel gyors rálódás és a hatóanyag megfeleld helyen mór-bél-traktus hosszúbban.

volt a dezlntegszabadult fel a gyo~

Ismeretes továbbá (4.752.470 sz. Amerikai Egyesült Államok-béli szabadalmi leírás), olyan retard hatóanyag felszabadításé készítmény indometacin esetére, amelynél csupán egyetlen típusú indometacin bevont szemcsét ismertettek. A tájékoztatás szerint a szemcse az indometacint mind azonnali, mind tartós hatóanyag-kioldódásé formában képes volt leadni. A szemcse egy non-pareil magból állt, amely indometacint és egy kötőanyagot hordozott, amit azután bevontak hidroxi-propil-cellulóz, etil-celiulóz és egy lágyító anyag keverékével. A megtöltött szemcsék előnyösen 2-10 t% kötőanyagot és 5-30 t% indometacint tartalmaztak. A szemcséket ezután bevonták 0.5 - 10 t% hidroxi-propi1celluléz és etil-cellulózból álló keverékkel. Az etil™ cellulóznak a hidroxi-propi1-cellulózhoz való arányát az határozta meg, hogy milyen típusú szabályozott kioldódást kívántak elérni.

Ismert továbbá (5.133.974 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) olyan, nyújtott hatóanyagleadásé készítmény, amely lényegében keverékből állt: ebben

0-50 t% azonnali hatóanyag!eadású részecske volt, amely a hatóanyagot tartalmazta, továbbá egy iners szubsztrátuss és kötőanyag, amely talkummal volt burkolva, és egészen 100 t%ig nyújtott hatóanyag!eadású részecskék. Az utóbbiakban az azonnali hatóanyagleadású részecskét egy, a kioldódást amely lágyítókat és vánt esetben ezen megváltoztató rendszer burkolta be, filmképző anyagokat tartalmazott. Ki túlmenően a bevonatban hatóanyag is lehetett.

Ismeretes továbbá (4.892.741 sz. Amerikai Egyesült

Államok-beli szabadalmi leírás) olyan bevont tabletta, amelynek magjában egy alacsony vízoláhatóságű dihidro-piridin származék volt (- például nifedipin, nitrendipin, nimop.id.in és nisoldipin-) gyorsan kioldódó formában. Ezt a magot bevonat vette köröl, amely a dihidro-piridint lassú hatóanyagfel · X U.· szabaditáeű formában tartalmazta, A gyors hatóanyagleadásű magban amorf vagy finoman őrölt kristályos formában volt a hatóanyag. A tabletta bevonatára használt granulák 10 - 99 t% hidrofil gélképző polimert tartalmaztak a hatóanyaggal együtt. A bevonatot nyomás alatt működő bevonó™készülékben vitték fel.

Ismertettek továbbá (3.184.386 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli. szabadalmi leírás) olyan tablettát, amelynél a hatóanyagot gyorsan leadó preparátum a külső burokban volt. A magnak főleg az volt a szerepe, hogy a külső .burok felületét nem engedte összezsugorodni. A. magban nem volt gyorsan leadott hatóanyag. Mind a bevonatot, mind a központi magot ismertették a példákban vízoldható hatóanyagok lassú hatóanyagleadásű formájában is. A 3.558.768 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásból olyan tabletták is ismertek, amelyek a hatóanyagot mind a magban, mind a bevonatban lassú leadásű formában tartalmazták.

Többen foglalkoztak késleltetett tablettákkal (pld. 2245492 sz. brit, 4777050 sz. Amerikai Egyesült Államok-belí, WO 33/00435 sz. nemzetközi közzétételi írat), amelyeknél a késleltető időtartam eltelte után a hatóanyag azonnal felszabadult (például a vastagbélben), Ismert (427519 sz. európai közzétételi irat), hogy a leadás szabályozására a tabletta magjába duzzadóképes polimert foglaltak. Szabályozott hatóanyag-leadást értek el úgy, hogy apró, inért magokat HPMC-ban felvett hatóanyaggal, majd etilcellulózzal burkoltak, és utóbbit az üveg-átmeneti hőmérsékletnél magasabb hőfokon stabil kioldódásig hőkezeléssel stabilizálták (548448 ez. európai közzétételi irat). A kapott szemcséket kapszulázták, Vízoldhatatlan hatóanyagot nem említettek; a példákban hidromorfont, morfint, teofillint Írtak le.

Megállapítottuk, hogy vízoldhatatlan hatóanyagot tartalmazó, a hatóanyagot szabályozottan felszabadító tabletták előállításakor, valamely szabályozott hatóanyagleadásé mátrixban megjelenő egyes készítmények nem megfelően egyenletes minőségűek: gyártási tételenként, illetve dózisonként egyenlőtlenül oldódnak ki, tehát nem forgalmazhatók.

Találmányunk célja vízoldhatatlan hatóanyagot tartalmazó elnyújtott hatóanyag-kioldódásé készítmény biztosítása, amelynél gyártási tételenként és dózis-egységenként a kioldódás reprodukálhatósága elfogadhatóan stabil.

További célja a jelen találmánynak valamely vizeidbe tafclan hatóanyagból olyan, a hatóanyagot elnyújtottan felszabadító tabletta készítése, amely gyártási tételenként reprodukálható in vitro kioldódási profilt biztosít.

További célja a jelen találmánynak, hogy olyan eljárást biztosítson vízoldhatatlan hatóanyagból elnyújtott hatóanyag kioldódásé tabletták előállítására, amely viszonylag könnyén gyártható,

A fenti célokat és másokat is megvalósítottunk a jelen, orális adagolásé elnyújtott hatóanyag-kioldódásé tablettára vonatkozó találmányunk szerint» A tablettában az alacsony oldhatóságé hatóanyag egy magban helyezkedik el, a terápiás hatáshoz szükséges mennyiségben? az azonnali hatőanyagfelszabaditásü magot egy nyújtott hatőanyagfelszabadításé burkolat veszi körül, amelynek a vastagsága elegendő ahhoz, hogy a hatóanyag lassan oldódjon ki, ha vizes oldattal érintkezik,

A jelen találmány tárgya ezen túlmenően módszer az orális, elnyújtott hatőanyagfelszabadításé vízoldhatatlan hatóanyagot tartalmazó készítmény előállítására, oly módon, hogy valamely azonnali hatőanyagfelszabadításé, a hatóanyagot terápiás dózisban tartalmazó tablettamagot egy nyújtott hatőanyagfelszabadításé burkolattal látunk el, amelynek a vastagsága elegendő ahhoz, hogy a hatóanyag lassan oldódjón ki, ha vizes oldattal érintkezik,

A találmány szerinti előnyős megoldás szerint a

<·$&·<?» 'X·'W-SÍ'V'.*» o

Α·> <$ ·*$ Ο JS « *Φ *φ φ*

Χ9> « φ

ΦΧ χ nyújtott hatóanyagleadású bevonat lágyított hidrofób polimer vizes diszperziójából áll, amely polimer lehet étiIcellulóz, továbbá akrilátok vagy metakrilátok valamely polimerje vagy kopolimerje, valamint ezek keveréke 3 t% és 2G t% közötti tőmeggyarapodás eléréséig., Előnyös, ha a bevont tablettamagokat a lágyított bevonat üveg-átmeneti hőmérsékletét meghaladó hőmérsékleten és megfelelő relatív páratartalom mellett hőkezeljük» A hőkezelést addig folytatjuk, amíg egy olyan végpontot érünk el, amelynél a hőkezelt bevont tabletta már stabil kioldódás! profillal rendelkezik» A végpontot úgy határozzuk meg, hogy a bevont tabletta kioldódási profilját közvetlenül hőkezelés után összehasonlítjuk azzal a kioldódási profillal, amelyet a bevont tabletta akkor mutat# ha gyorsított raktározási körülményeket imitáló 3 hónapos tesztnek vetettük alá kb 37 közötti hőmérsékleten kb 75 % és kb 80 % közötti relatív páratartalom mellett»

A találmány egyik előnyös megvalósítási formája szerinti tabletta azonnali hatóanyagfelszabadítáeú tablettamagot tartalmaz, amelyben 3öö - 500 mg acetaminofen van és amely emellett terápiásán hatásos mennyiségben valamely analgetikus hatóanyagot is tartalmaz» Az utóbbi lehet valamely opioid, mint hidromorfon, oxikodon, dihidrokodein, kodein, dihidromorfin, morfin, bupremorfin, vagy más opioid, ezek bármelyikének sói vagy ezek bármelyikének keveréke. A tablettamagot megfelelő mennyiségű hidrofób polimerrel vonjuk be úgy, hogy az acetaminofen és az analgetikus hatóanyag a bevont tablettából nyújtott időtartamon keresztül szabadul fel. Az azonnali hatőanyagfelszabadításü tablettamag az acetaminofénből nem kevesebb mint 75 %-ot szabadit fel.

illetve old ki, ha a nevezett tablettamagot 900 ml 0.1 n sósavba helyezzük.

A jelen találmány fentieken túlmenően valamely nyújtott hatóanyagieadásü. orális, szilárd gyógyszerkészítményre is vonatkozik, amelyben azonnali hatóanyagleadású tahbettamag van, amely magába foglalja az oldhatatlan gyógyszer

X X X * φ φ * φ Φχ.

*φ φ φ· φ hatóanyagot, amelynek oldhatósága kisebb mint vagy egyenlő körülbelül 5 mg/mi, és ezen túlmenően tartalmaz egy oldható hatóanyagot is, amely kitűnően oldódik vízben a nevezett vízoldhatatlan terápiásán hatásos anyaghoz képest. Az azonnali hatóanyagleadású tablettamag képes arra, hogy a nevezett vízoldhatatlan és a nevezett oldható terápiásán hatásos anyagból nem kevesebb mint 7S %-ot adjon le 45 percen belöl, ha 900 ml ö.l n sósavval érintkeztetik és tartalmaz továbbá hatásos mennyiségben egy nyújtott hatóanyagleadású bevonatot, amely körülveszi a nevezett tablettamagot. A bevonat a találmány előnyös megvalósítási eseteiben lágyított hidrofób polimer vizes diszperzióját tartalmazza, amely lehet etiloellulőz, továbbá akrilátok vagy metakrilátok, polimerjel vagy kopolimerjei, valamint ezek keveréke, 3 és 2ö tk-os tőmeggyarapodás elérésig. Az előnyös megvalósítási módok esetében a hatóanyag acetam.ino.fen ás az oldható terápiás anyag valamely opioid analgetikum, mint hidromorfon, oxikoöon, dihidrokodein, kodein, dihidrcmorfin, morfin és/vagy buprenorfln és/vagy sóik.

Az ábrák rövid ismertetése:

A mellékelt ábrák a találmány szerinti egyes készítmények bemutatására szolgálnak és nem jelentik a találmány oltalmi körének korlátozását«

1. ábra.

Az 1., 3,, 5« és ?» példa szerinti kioldódások grafikus ábrázolása«

2. ábra:

Az 2., 4., δ. és δ. példa szerinti kioldódások grafikus ábrázolása,

3. ábra s

Az 1», 3., 5. és 7. példák szerinti kioldódások és a 9. példa szerinti kioldódás grafikus egybevetése»

4. ábra:

Az 2., 4», 6. és 8. példa szerinti kioldódások és a 10. példa szerinti kioldódás összehasonlításának grafikus ábrázolása.

-<S. Ο 3 φ$ SS

5. ábra;

Az ll. összehasonlító példa szerinti kioldódás grafikus ábrá zol ása.,

6. ábra:

Az Ί2. összehasonlító példa szerinti kioldódás grafikus ábrázolása.

Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmányt:

Ha orálisan beadagoljuk az egy vagy több hatóanyagot tartalmazó szilárd gyógyszer-készítményeket, akkor a hatóanyag felszívódása érdekében a hatóanyagnak fel kell oldódnia a gyomor-bél traktusban. A hatóanyag oldódási sebessége és mértéke a gyomor - bél rendszerben erősen befolyásolhatja a hatóanyag felszívódásának sebességét és mértékét. Különösen fontos, hogy a készítményben a hatóanyag magas biohozzáférhetőséggel legyen jelen. Ezáltal ugyanis (1) csökkenteni lehet a hatóanyag teljes mennyiségét, amelyet a terápiás hatás elérése céljából adagolni kell, és (2) csökkenteni lehet a keringésben lévő hatóanyagok esetében fellépő vérszint különbségek okozta biológiai eltéréseket.

A szilárd hatóanyag oldhatósága önmagában is őrösén befolyásolhatja annak felszívódását a gyomor - bél rendszerben és ezzel befolyásolhatja a biohozzáférhetőséget is. Azok a vegyületek, amelyek vÍ2oldhatósága nagyobb, mint 1 tömeg/fcérfogat % általában nem okoznak a kioldódástól -függő felszívódási problémákat (lásd Pharmaceutical Dosage Forms Tablefcs, 1. kötet, 13. oldal H. Lieberman, Marcsi Dekker,

Inc. «1980 kiadás).

Néhány rosszul oldódó hatóanyag gyorsan felszívódhat a gyomor - bél rendszerben akkor, ha igen finom eloszlású részecskék formájában és kis dózisokban adagoljuk. Ez azonban nem minden esetben valósítható meg, mert például nem mindig adja a kívánt terápiás hatást. Amikor a részecskenagyság és adagolás beállításával nem érhető el a kidoldódás kellő sebessége és mértéke, akkor a készítmények formázása útján törekednek arra, hogy a gyomor -bél-traktusban a. «normális** kioldódást a kívánt módon megváltoztassák .

XX az Amerikai Egyesült Államok Élelmezési és Gyógyszer Hatósága (PDA) is felismerte# hogy a reprodukáIható kioldódás! profil az oldhatatlan hatóanyagokkal kapcsolatban problémát jelent. így például ez a hatóság már évekkel ezelőtt rávilágított azokra a nehézségekre# amelyeket a szilárd gyógyszerészi elveken alapuló# hatósági szabályozási politika kialakítása okoz# ha üzemi méretűre növelik a szilárd# orális készítmények gyártási tételeit. Az PDA általában megengedi# hogy a cégek lööööö egységes minimális gyártási tételeket alkalmazzanak és tízszeresére növeljék a tételeket hasonló kioldódási profil elérésével# miközben egy gyártási tétel rutinszerű használata a javasolt üzemszerű gyártás lö %-a vagy XöOööö egység (amelyik özek közül nagyobb), Mégis speciális módszereket írnak elő olyan hatóanyagok méretnovelő kísérleteinek szabályozására# amelyek nem jól oldódnak# vagy amelyeknek keskeny a terápiás indexe# továbbá olyan esetekben# amikor eltérő felszerelési terveket és működési elveket kell használni az üzemi méretű gyártás megvalósításakor. Az igen jól. oldódó hatóanyagok esetében csupán a kioldódási profil meghatározása elegendő követelmény, olyan esetben# ahol speciális tervezésű, felszerelésre és működési elvre van szükség, megkövetelhető egy in vivő biohozzáférhetőségi dokumentáció is. Az PDA véleménye szerint a fenti határokon belül valamely meghatározott gyógyszerkészítmény kvantitatív beállítása viszonylag kisebb változást jelent.

Az PDA azonban azt is felismerte# hogy a részecske -nagyságnak# a felszín területi méretének és/vagy a tényleges kioldódásnak jelentős hatása lehet a termék tulajdonságaira és hogy ezért meg kell határozni bizonyos végső vizsgálati módszereket# tekintettel az esetleg fellépő biohozzáférhetőségi problémákra. (Lásd példáuli PDA/AAPS Síorkshop Report# ”Azonnali hatóanyagfelszabadítású orális gyógyszerkészítmények méretnövelése”# 1991.# Skeily és társai].

Ezért alacsony vizoldhatóságü hatóanyagok esetén jelentős# in vivő biohozzáférhetőségi vizsgálatokat igénylő

$Λ Φ*· Ο gS *Χ φ;

ΦΦ i χ¥ változásoknak tekintenek, ha a részecskék nagysága átlagosan 10 t%-kal növekszik (de az eloszlás lényegében azonos marad), vagy a felületi felszín, vagy a tényleges kioldódási sebesség 10 %-kal növekszik. Megállapították, hogy magas permeabilitás'ú vízoldhatatlan hatóanyagok esetén (például, amikor a gyomor-bél-rendszerben történő abszorpció meghaladja a 90 %-ot fény instabilitás nélkül) valószínűleg a kioldódás az a kritikus változó mennyiség, amely a gyógyszer abszorpcióját meghatározza*

Az olyan gyógyszerek esetén, amelyeknél a magas permeábilitáei érték alacsony oldhatósággal, vagy a jő oldhatóság alacsony permeábiIrtással párosul, az a követelmény, hogy a kioldódás! profilt különféle pH értékű közegben 95 %-os konfidencia-intervallumai adjuk meg a «referencia mintához” képest. A kioldódás! profil meghatározására a kioldódás 15, 30, 45, 00, 100, ISO perc múlva vagy addig mérendő, amig vagy 90 %-os kioldódáshoz, vagy egy aszimptotához érkeznek. ^Referencia gyártási tétel” a kikészített anyag egy korábbi gyártási tétele, amelynek ismert a biohozzáférhetősége, vagy meghatározott klinikai hatáserőssége. A profilokat vízben, vagy 0.1 n sósavban, vagy pedig üSP-nek megfelelő puffer közegekben kell meghatározni 4-8 pH értéken, például pH « 4.5, 6.5, 7.5 értékeken. Ha az eredeti felhasználási kompozícióban is szerepeit, vagy egyébként igazolt a jelenléte, akkor felületaktív anyag is használható a kompozícióban.

Mivel az in vivő kioldódásra várhatóan igen nagybefolyással bír az abszorpció, in vivő adatokra van szükség alacsony permeábilitású és csekély oldhatóságé, gyógyszerek esetén.

A jelen találmány értelmében meglepő módon azt találtuk, hogy vízoldhatatlan hatóanyagokból elnyújtott kioldódásé készítményeket állíthatunk elő, amelyek a biztosítják mind a megkövetelt reprodukálhatóságot az egyes gyártási tételek között és a gyártási tételek felnagyítása esetében is, különösen az in vitro kioldódási érték szempontjából. Ehhez az

*Α«. , Φ oldhatatlan hatóanyagot tartalmazó azonnali felszabadítása tabletta-magokat egy, a hatóanyagot elnyújtottan felszabadító filmbevonattal vonjuk ha. Ez az eljárás viszonylag egysze rübben, könnyebben gyártható, jobban megfelel a követelményeknek és olcsóbb, mint az eddig ismert megoldások.

A jelen találmány értelmében alkalmazhatók a fenti definíció szerinti vízoidhatatlan gyógyszerek. Ilyen vízoidhatatlan gyógyszerek az acetaminofen <&FAP), valamint például a naproxen, teofillin, nifedipin és indometacin.

A talá^-5 tárgya fentiek értelmében tartón hatóanyagfelszabaditásé tabletta orális alkalmazásra, amely tartalmazza a következőkets egy azonnali hatóanyagfelszabaditásé tablettamagot, amely egy vízoidhatatlan hatóanyagot foglal magába, olyan mennyiségben, hogy a hatóanyag a terápiás hatást biztosítsa, valamint egy filmbevonatot, amely a nevezett magot beburkolja, amely filmbevonat elegendő mennyiséget foglal magába valamely hidrofób anyagból, hogy biztosítsa a nevezett terápiásán htásos anyag elnyújtott felszabadítását akkor, amikor a nevezett bevonatos tabletta vizes oldatokkal érintkezik.

Vizes oldatoknak tekintjük az in vitro kioldódási oldatokat, vagy a gyomor-bél-rendszer nedveit is, é jelen találmány előnyős megvalósítási módja szerint azonnali hatóanyag-kioldódásé tablettamagot kapunk, ha öszszekeverjük az oldhatatlan hatóanyag - (szükséges részecske eloszlású) - kívánt mennyiségét más olyan segédanyagokkal, amelyeket szokásos módon tablettákba szoktak keverni. Ilyen anyagok például a hígítók, kenőanyagok, kötőanyagot stb. Bizonyos megoldásoknál szükség lehet arra, hogy a tablettamagba egy vagy több dezintegrálőszert adjunk. Ha az oldhatatlan hatóanyagot a további tablettázó alkotó elemekkel összekevertük, akkor a keveréket megfelelő tablettázó berendezésben tablettájuk.

Ügy járunk el, hogy az ilymódon előállított, azonnali hatóanyag-kioldódásé tablettamag megfeleljen az USP xxu-ben

X* s.i o ís *v.

* Ψ előírtaknak (USP xxxx - Amerikai Egyesült Államok-beXi

Gyógyszerkönyv XXIX (1990) kötet)? ha például as oldhatatlan hatóanyag acetaminofen, akkor a tablettamag előnyösen 900 al

5.8 pH értékű foszfát pufferben oldódik fel 30 percen belül.

A vízoldhatatlan gyógyszereeke)t tartalmazó azonnali hatóanyag-kioldódásé tablettamagokat olyan anyaggal burkoljuk be filmszerűen, amely biztosítja a vízoldhatatlan hatóanyag elnyújtott kioldódás! sebességét vizes közegben. A filmbevonatot előnyösen úgy választjuk meg, hogy egy 12 vagy 24 órás kioldódás! sebességű gyógyszerkészítményt biztosítson in vitro a többi alkotóelemmel együtt, ha az USP lapátos módszerrel 100 fordulat/perc mellett 900 ml vizes pufferben lényegében a pH-tól függetlenül 37 C*~on vizsgáljuk és a hatóanyag

1	óra	múlva	12.	5 ŐS 4 2.5	> t% közötti hatóanyagot
szabadít	fel,	f
2	óra	múlva	25	ón 56 t%	közötti hatóanyagot szabadít
fel,
	óra	múlva	45	és 75 t%	közötti hatóanyagot szabadít
fel,
6	óra	múlva	55	és 85 t%	közötti hatóanyagot szabadít

fel. Az USP lapátos módszer az a lapátos módszer, amelyet a ÜSP XXII előír.

A jelen szabadalmi leírásban az a kifejezés, hogy ”lényegében függetlenül a pH értéktől” azt jelenti, hogy xo t% vagy annál kevesebb a különbség azon két kioldódás! érték között (a két kioldódott hatóanyag tömege), amelyet bármely időpontban valamely meghatározott pH értéken például pH « 1.6 értéken és bármely más pH értéken, például pH «· 7.2 értéken mértünk. A meghatározáskor minden esetben legalább 3 kísérlet átlagát kell figyelembevenni. A méréshez az USP lapátos módszert kell alkalmazni in vitro 100 fordulat/perc mellett 900 ml vizes puffer oldatban.

A filmbevonat általában valamely ví zoldhatatlan anyagot tartalmaz, amely lehet viasz vagy egy viaszézerű anyag,

zsíralkoholok, sollak, znin, hidrogénezett növényi olajok, vízoldhatatlan cellulózok, akrilsav és/vagy metekrilsav-polí” •merek, és bármely más, a szakember számára ilyen célokra alkalmas lassan emészthető, vagy lassan dis anyag. A jelen találmány szerinti bevonó

taté szilárd októl azt kell.

megkövetelni, hogy erős, folyamatos filmet alkossanak, amely sima és tetszetős, amely képes arra, hogy pigmenseket és más bevonó adalékokat hordozzon, amely nem toxikus, iners és nem tapad össze. Általában a filmbevonatot a tablettamagon olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy 2 és 25 százalék közötti tömeggyarapodást érjünk el. Azonban a filmbevonat ennél vastagabb vagy vékonyabb is lehet, a készítményben foglalt vízoldhatatlan hatóanyag(ok) fizikai tulajdonságától és a megkívánt kioldódási sebességtől függően. A hidrofób bevonó anyaghoz szerves és/vagy vizes oldószert alkalmazunk.

Egyik előnyös megoldás szerint a jelen találmány szerinti £ilmbevonatot valamely hidrofób polimer vizes diszperziójának alkalmazásával készítjük el. A hidrofób polimert előnyösen a kővetkezők képezhetik (i) valamely vízoldhatatlan cellulóz polimer, például, valamely alkil-oellulóz, előnyösen etil-cellulóz?

(ii) valamely akril polimer; vagy (iii) ezek keverékei.

A bevonatot a szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten és relatív páratartalom mellett megszárítjuk, mindaddig amíg olyan stabil kiolődási profilt érünk el, amely lényegében nem változik akkor, ha a terméket gyorsított tárolási feltélek mellet vizsgáljuk. A «gyorsított tárolási feltételek” kifejezés jelentheti például a magas hőmérsékleten és vagy magas relatív páratartalom jelenlétében való tárolást. A jelen szabadalmi leírásban a «gyorsított tárolási feltételek” kifejezés azt jelenti, hogy olyan raktározási feltételeknek vetjük alá a terméket, amelyek megfelelnek azoknak, amelyeknek a kész gyógyszert a gyógyszer hivatalos engedélyezése érdekében (lásd például Amerikai Egyesült Államok-beli engedélyező hatóság követelményei) és a lejárati

3»

Λ¥ ί» Í3 φ φ «

φ *

> X Φ ΧΦΦΦ χ< ΦΦ Φ Φ φ Φ X Φ φ φ * φ > φ φ φ

Φ φ φ φ X φ

ΑΦ φφ »φ φχ*

Idő meghatározása céljából alá kell vetni, így például egy általánosan elfogadott az FDA irányelveiben szereplő gyorsított teszt valamely gyógyszerkészítmény megfigyelése saját tartályában és becsomagolva) 75 % relatív páratartalom (RH) mellett 40 C“-on. Ha ilyen körülmények mellett a termék például 3 hónapon át eltartható, vagyis kémiailag stabil a kioldódása és fizikai jellemzői változatlanok, akkor a gyógyszer számára két éves lejárati idd engedélyezhető» További általánosan elfogadott gyorsított tesztek azok, amelyeknél a gyógyszer terméket 80 % relatív és 3? C* mellett például egy hónapig, vagy tovább, előnyösen 3 hónapon át tárolják,

A jelen találmány szerinti további előnyös megvalósítás szerint a elnyújtott hatóanyag-kioldódást biztositő bevonatot tartalmazó hidrofób anyag valamely akrilpolimer. Bármely akrilsav-pclimer alkalmazható a jelen találmány értelmében, amely gyógyszerészeti szempontból elfogadható. Az akrilsav polimerek lehetnek kationon, anionon, vagy nem ionos polimerek és lehetnek akrilátok illetve metakrilátok, amelyeket metakrilsavból illetve metakrilsav észterekből állítottunk, elő, Ezekből olyan polimerek, állíthatók elő, amelyek pH-függŐek és ennek következtében széles pH tartományban oldhatók vagy ellenállók oldatokkal szembon. A legkönnyebben hozzáférhetők a találmány értelmében alkalmazható akril polimerek közül azok, amelyek a Rohm Pharma. GmbH, Weiterstat Németország cégtől vásárolhatók meg

Padragit® .kereskedelmi néven,

A találmányunk értelmében a megfelelő akrilsav polimerekre példaképpen megemlítjük a teljesség igénye nélkül a következőket s akrilsav és metakrilsav -kopolimerek, etoxi-metakrilátok, ciano-etil-metakrilát, meti1-metakrilát kopolimerek, etoxietii-metakrilátok, oianoetil-metakrilát /aminoaIki1-metakrilát kopolimerek, poliakrilsav, polimetakrilsav, metakrilsav/ alkilamin kopolimer, po'li-Cmetilmetakrilát), políakrilamid, poli-metakrilsav-anhidrid, és glicidil/metakrilát kopolimerek, 8z a lista nem jelent

♦ fc ♦ fc * X « fc X fc

kimerítő felsorolást.

Előnyős, ha az akril-polimer egy vagy több ammoniómetakrilát kopolimerból áll, Az amwnió-metakrilát kopolimereket a szakember jól ismert!, és ezeket áss HP XVII ügy Írja le, hogy azok teljesen polimerizált akrilsav / metakrilsav észter kopolimerek, amelyekben csekély mennyiségben kvaterner ammónium csoportok vannak jelen. Ahhoz, hogy a kívánt kioldódás! profilt érjük el egy adott gyógyszer hatóanyag esetében - mint amilyeneket a fentiekben felsoroltunk ™ szükséges lehet két vagy több ammonló-metakrilát kopolimer beépítésére, amelyeknek fizikai tulajdonságai egymástól eltérnek. Ismert például, hogy a keletkező bevonat permeábilitási tulajdonságait megváltoztathatjuk oly módon, hogy megváltoztatjuk a kvaterner ammónium csoportok és a semleges (met)akrilsav észter csoportok egymáshoz való mólarányát .

A film fizikai tulajdonságainak további javítására a hidrofób polimer vizes diszperziójában célszerű valamely lágyító anyag hatásos mennyiségének jelenléte. így például, ha a bevonóanyagban etil-cellulózt kívánunk alkalmazni, akkor szükséges annak lágyítása tekintettel arra, hogy az etil-cellulóz viszonylag magas üvegátmeneti hőméráklettel rendelkezik és a szokásos bevonási körülmények mellett nem képez hajlékony filmet.

Az etil-cellulóz lágyítását úgynevezett belső” lágyítássa1 vagy külső” lágyitással valósíthatjuk meg. Valamely lágyító anyagnak alkalmassága azon mülik, hogy a polimerhez képest milyen affinitással vagy szolvatációs képességgel rendelkezik, valamint attól, hogy milyen hatásfokkal képes a polimer-polimer kötődésekbe beavatkozni. Ez az aktivitás biztosítja a kívánt flexibilitást ügy, hogy a molekuláris merevséget feloldja. Általában a filmképző anyag koncentrációjához viszonyítjuk valamely bevonó oldatba foglalt lágyító anyag szükséges mennyiségét, amely például többnyire a filmképző anyagra vonatkoztatott körülbelül 1 és körülbelül 5ü t% közötti értéknek felel meg. A lágyító anyag

3?» Ο 3 52 <$ S* φφ * φ χ. φ >

koncentrációját azonban általában csak gondos kísérletezéssel lehet meghatározni a szóbanforgő bevonó oldatra és az alkalmazási módszerre nézve. Az akrilpolimer vizes diszperziójában előnyösen körülbelül 20 t% lágyító anyagot alkalmazhatunk .

Valamely polimerben megfelelően alkalmazható lágyító anyag kiválasztásában igen fontos paraméter a polimer üvegátmeneti hőmérséklete (Tg). Az űvegátmeneti hőmérséklet az a hőmérséklet vagy hőmérséklet-tartomány, ahol a polimer fizikai tulajdonságaiban alapvető változás .következik be. Ez a változás nem a halmazállapot megváltozásában, hanem a polimer makromolekulárís mobilitásának megváltozásában jelentkezik.

A Tg érték alatt lényegesen korlátozott a polimerlánc mobilitása» így, ha egy adott polimerre nézve a Tg szobahőmérséklet feletti., akkor a polimer üvegként visolkedik, vagyis kemény, nem hajlékony és eléggé törékeny. Szék olyan tulajdonságok, amely a filmbevonat elkészítését nehezíthetik, mivel a bevont gyógyszerkészítményt bizonyos külső feszültségek befolyásolhatják.

A Tg hatásosan csökkenthető oly módon, hogy a polimer mátrixba, megfelelő lágyítókat építünk be. Ezáltal szobahőmérsékleten a filmek lágyabbak, hajlékonyabbak és gyakran erősebbek és Így általában a mechanikai feszültségekkel szemben ellenállóbbak.

A megfelelő lágyító anyag kiválasztásánál további szempontok egyrészt, hogy az etil-cellulóz számára jó «duzzasztó ágens« szerepét töltse be , másrészt, hogy milyen a lágyító anyag vízben való oldékonysági profilja.

Megfelelő lágyító anyagok atll-collnlőz esetén a ói™ butil-szebacát, dietil-ftálát, trietil-citrát és tributilcitrát, bár más lágyító anyagok is alkalmazhatók például acetilezett monogliceridek, ftalát-észterek, ricinusolaj stb. A jelen találmány szerint etil-cellulóz vizes diszperzióihoz különösen előnyösen alkalmazható lágyító a trietil-citrát.

A jelen találmány értelmében alkalmazható akrilsav

<ν φ « φ χ χ>χ * * χ X Φ X * * * * Φ V Φ >' *^φ * * * * φφ φ φ polimerekhez megfelelő lágyító anyagok nem kizárólagos jelleggel a következők: eitromsav-észterek, például trietilcitrát FF XVI, tributil-citrát# dibutil-ftálát és bizonyos esetekben l#2-propilén-glikol. További lágyító anyagok# ame lyek alkalmasak az akrilsav filmek - mint az Eudragit& PL/ks lakk oldatokból, képezett filmek - rugalmasságának növelésére például a polietilén-glikolok# propilén-glikol# dietilftálát# rinicusolaj és triacetin. A jelen találmány szerint etilcellulóz vizes diszperzióihoz különösen előnyösen alkalmazható lágyítóanyag a trietil-citrát.

Az találtuk továbbá# hogy egy kis mennyiségű talkum hozzáadása a vizes diszperzió Összeragadási hajlamát csökkenti a műveletek alatt és e mellett fényesítő anyagként is szolgál, A kereskedelmi forgalomban kapható vizes etilcellulóz az Aguacoat^ (gyártó cég: FMC Corp,# Fhiladephia# Pennsylvania# Amerikai Egyesült Államok), AguacoatH előállítása során etil-cellulózt feloldanak valamely vízzel nem keveredő szerves oldószerben# amelyet azután felületaktív anyag és stabilizálószer jelenlétében vízben emulgeálnak« Miután szubmikron méretű cseppecskék előállítása céljából homogenizálták az emulziót# a szerves oldószert vákuumban elpárologtatják# úgy hogy egy pszeudo-latex marad vissza, A gyártási eljárás során lágyító anyagot nem építenek be a pszeudo-latexbe. Ezért mielőtt a találmány értelmében felhasználásra kerülne# szükséges# hogy az Aguacoat^-t nogfeleid lágyítóval alaposan összekeverjük.

A kereskedelmi forgalomban kapható további vizes etilcellulóz diszperzió Surelease& néven van forgalomban.

(gyártó: Colorcon Inc, West Point# Pennsylvania# Amerikai Egyesült Államok), A termék gyártási technológiája során a. diszperzióba lágyító anyagot is kevernek. Ez úgy történik# hogy valamely polimer forró ömledékét# lágyítót (dibutilszebacát) és stabilízdiót (oleinsav) homogén keverékké alakítanak# amelyet azután alkálikas oldattal hígítanak és ily módon olyan vizes diszperzió keletkezik# amely közvetlenül felhasználásra kerülhet különféle szubsztrátumokon.

>3

3* << Ο Λ Λ? ·ί& Ϋ*

Bgy előnyös megvalósítási mód szerint az akril-teevonatot egy akri1-gyanta-lakk képezi, amelyet vizes diszperzió formájában alkalmaznak, mégpedig olyan formában, mint amely kereskedelmi termékként vásárolható a Rohm Fharma cégtől Eudragít^· kereskedelmi néven. További előnyös megvalósítási módok esetén az akril-bevonatot két akrilgyanta-lakk keverékéből képezzük, amelyek kereskedelmi forgalomban kaphatók a Rohm Rharma cégtől EudragitR rl 3ŐD illetve EudragitK SL 30D kereskedelmi néven. A EudragifcH R.L 300 és' Budragit®· SL 30D akrilsav és metakrilsav észterek kopolimerjelből állnak, amelyek alacsony kvaterner ammónium csoport-tartalmúak és amelyekben az ammónium csoportok mólaránya a fennmaradó semleges (met)akrilészterkhez képest a Eudragit^ RL 30D esetén 1:20 és a BudragitR SL 30D esetén 1:40. Az átlagos molekulasúly kb 150000. Az RL (magas permeabilltás) és RS (alacsony permeabilltás) kódjelek ezen termékek permeabilitási tulajdonságait jellemzik. Eudragit& RL/RS keverékek vízben és emésztőnedvekben nem oldódnak, azonban a belőlük készült bevonatok duzzadó-képesek és permeábilisak mind vizes oldatokban mind emésztő nedvekben.

A jelen találmány szerinti Budragxt^ Rb/RS diszperziókat bármilyen kívánt arányban összekeverhetjük annak érdekében, hogy végül olyan a hatóanyagot elnyújtottan felszabadító készítményeket kapjunk, amelyek a megkívánt kioldódási profillal rendelkeznek, így megkívánt, elnyújtott kioldódásé készítményeket kaphatunk például a következő alapokon képzett retard bevonatok alkalmazásával; 100 fc% Búdragit^ RL, 50 t% Sudragit& RL, 50 t% Eudragit& RS valamint 10% Sudragit& RL, 00 t% Budragit» RS.

A jelen találmány szerinti elnyújtott hatóanyagkioldödású készítmények a vízoldhatatlan hatóanyag(oka)t lassan szabadítják fel például akkor, ha szájon át történő bevétel után előbb a gyomornedvekkel, majd a bélnedvekkel érintkeznek.

A találmány szerinti készítmények elnyújtott hatóanyag-kioldódásé profilja például úgy változtatható hogy a külső burkolat mennyiségét változtatjuk a hidrofob

polimer vizes diszperziójával, vagy megváltoztatjuk azt a módot, ahogy a hidrofób polimer vizes diszperziójához hozzáadjuk a lágyítót, vagy megváltoztatjuk a lágyító mennyiségét a hidrofób polimerhez képest, vagy további alkotó elemeket vagy hordozókat adunk a rendszerbe, vagy megváltoztatjuk a gyártási eljárást stb,

A jelen találmány szerinti bevonó oldatok a filmképző, lágyító és oldószer rendszeren túlmenően valamely festékanyagot is tartalmazhatnak, annak érdekében, hogy a terméket tetszetősebbé és más termékektől = ~még1cü'iönböztethetővé tegyük. ( Az oldószer rendszer előnyösen vizet jelent, amely azonban szerves oldószert is tartalmazhat.) A színezőanyagot e helyett a gyógyszer hatóanyag oldatához is hozzáadhatjuk, vagy ezen túlmenően még a hidrofób polimer vizes diszperziójához. így például a festékanyagot hozzáadhatjuk Aguaooat^-hoz valamely alkohol vagy propilén-glikol alapú festék diszperzió, őrölt alumínium lemezkék vagy opálosító anyagok, például titán-dioxid hozzáadásakor, oly módon, hogy a festéket erőteljes keverés közben adjuk a vízoldható polimer oldatba, és azután lassabb keverés mellett adjuk hozzá a lágyított Agua.coat&-ot♦ A fentieken túlmenően bármely más alkalmas módszerrel is megoldhatjuk, hogy festéket vigyünk a találmány szerinti készít’’

A készítmények festésére alkalmas megfelelő komponensek akrilpollmer vizes diszperzió alkalmazása esetén például a fcitán-dioxid, vagy festék pigmensek mint a vasoxid. pigmensek.

Az vízoldhatatlan gyógyszer-hatóanyagot tartalmazó tablettamagra a hidrofób polimer lágyított vizes diszperzióját felvihetjük permetezés segítségével. Ehhez bármely a műszaki Ismeretekhez tartozó alkalmas permetező berendezés felhasználható.

Egy előnyős megvalósítási módszer szerint Wursfcer fluidágyas rendszert alkalmazunk, amelyben levegőbefúvőval alulról történő befavatással a mag-anyagokat fluid állapotba

<Μ Ο 35 <$<

*Φ *ΛΛν Φ-ΧΧφ _φν >φ* X X V φ _φ * ^ν Φ Φ φ ν χ χ φ φ

Φ X Φ χ X φ <

φφφ< X» ΦΦ χχφ χχχ hozzuk, ami az anyag megszáradásához vezet, miközben az akril-polimer bevonatot rápermetezzük, Előnyösen olyan megfelelő mennyiségben alkalmazzuk a hidrofób polimer vizes diszperzióját, hogy az előre meghatározott módon szabályozza a hatóanyag felszabadítását vizes oldatokkal való érintkezés esetén (például gyomornedv). Ehhez fÍgyelembeveszszűk a hatóanyag fizikai jellegzetességeit, épp úgy mint a lágyító beépítésének módját stb«

A hidrofób polimerrel történő bevonás után további.

külső burkot alkalmazhatunk, amellyel a tablettákat adott esetben vonjuk be. Ehhez egy filmképző anyagot, például hídrozipropil-metil-cellulőzt (Opadryk) alkalmazhatunk. Ezt a külső burkot adott esetben abból a óéiból alkalmazhatjuk, ho<*y a tabletták egymáshoz való tapadásának (agglomeráció) lehetőségét csökkentsük,

Ezután a bevont tablettákat a hatóanyag stabilizált kioldódás! sebességének biztosítására hőkezeljük. Mindmáig sikertelenek voltak azok a kísérletek, amelyek stabil elnyújtott hatóanyag-kioldódásé gyógyszerkészítmények előállítására irányultak, zes diszperzióinak alkalmazásával hidrofób polimerek viismeretes az, hogy az idő múlásával (a termék öregedésével) a kioldódási profil megváltozott, ha gyógyszerkészítmények előállítása során vizes polimer diszperziókat alkalmaztak, a gyógyszer hatóanyag-©(ka)fc elnyújtottan, több órán át felszabadító anyagok előállításánál<,

Ezt a problémát meg .lehet oldani oly módon, hogy a tablettát olyan hőmérsékleten hőkezelték, amely magasabb, mint a lágyított hidrofób polimer vizes diszperziójának üvegátmeneti hőmérséklete, és megfelelő relatív páratartalmat· alkalmaztak, mindaddig, amíg olyan végpontot értek el, amelyen a nevezett szubsztrátum kioldódási profilja gyakorlatilag nem változik, ha gyorsított raktározási körülményeknek tes«· szűk ki azokat. Ilyenek például a 3? - 4-0 C^e hőmérséklet és 75 - 80 % relatív páratartalom 3 hónapon át, vagy ennél hosszabb ideig. Más szavakkal kifejezve: a hőkezelt, bevont

φφ φ tabletta kioldódóéi profiljának stabilitását úgy hogy összehasonlítjuk közvetlenül hőkezelés után hatóanyag in vitro kioldódását azzal az in vitro vizsgáljuk, a gyógyszerkioldódással, amelyet a gyógyszer-hatóanyag akkor mutat, ha a hőkezelt bevont ssubsstrátumot 3 hónapon át 37 és 4ö c‘ között és 40 és 80 fordulat/perc között gyorsított vizsgálati körülményeknek vetettük alá. Stabil* kifejezésen azt értjük, hogy az in vitro kioldódás elfogadható értékek közé esik, ha összehasonlítjuk aszal a kioldódás! profillel, amelyet a .hőkezelt, bevont ssubsstrátum közvetlenül a hőkezelés után mutat. As elfogadható határokat.

általában valamely hivatalos szerv határozza meg, mint amilyen például az Amerikai Egyesült Államokban az P.D.A.

A jelen találmány szerinti egyik megvalósítási mód szerint etil-cellulóz vizes diszperziót alkalmasunk a elnyújtott, hatóanyagfelszabaditósá bevonatban. A hőkezelést úgy végezzük el, hogy a bevont szuösztrátumot magasabb, mint a szokásos (szoba) hőmérséklet fölé és relatív páratartalom főié helyezzük és ezt a hőkezelést addig folytatjuk, ameddig egy végpontot érünk el, amelynél a bevont magok olyan kioldódás! profilra tesznek szert, amely gyakorlatilag változatlan marad akkor, ha további magasabb hőmérsékleten és/vagy páratartalom mellett folytatott raktározás körülményeit alkalmazzuk. Vagyis jelen talá-lmány értelmében a bevont szubsztrátumokat olyan hőmérsékleten kell hőkezelői, amely a bevonó oldat (vagyis etil-cellulóz) űvegátmeneti hőmérséklete fölött van és olyan páratartalom mellett, amely magasabb, mint a szokásos.

A találmány szerinti módszer előnyős megvalósítása értelmében etil-eeliulóz vizes diszperziójából stabilizált terméket állíthatunk elő oly módon, hogy a szóbanforgó speciális gyógyszerkészítményre nézve előzetesen kísérletesen határozzuk, meg az optimál le hőmérséklet, páratartalom és időtartam értékeket, és a bevont szubszfcrátumot kemencében az így számított hömérséklet/páratartaiom szinteken hökezeijük. Bizonyos előnyös megvalósítási módok szerint etil-cellulóz vi<3 β

X φ Φ ν Φ *·* X φ X φ * * Φ Φ φ φ Φ Φ < Φ Φ φ

Φ Φ ΦΧ φ φ φ zes diszperziójával bevont stabilizált terméket kaphatunk, ha szárító szekrényben 60 c* hőmérékleten végezzük el a hőkezelést, úgy hogy közben a relatív páratartalom 60 és 100 % közötti, 48 és 72 órás időtartam alkalmazása mellett.

Hagyományosan a hőkezelést Eudragit^ bevonatos készítmények esetén (amennyiben erre egyáltalán szükség van) fluid ágyas szárítással 45 c*~on, az alkalmazást kővető 2 órán át folytattuk. Az ilyenféle standard hőkezelést ajánlja például a Rohm Pharma cég, mivel ez a hőmérséklet az Eudrag£t^K RS 3GD üvegátmeneti hőmérséklete (Tg) fölött van (amely trietil-oitráttal lágyított és 20 t% értékig tartalmaz szilárd anyagot). A fentiek szerint ajánlott hőkezelés azonban nem stabilizálja a készítmény kioldódás! profilját a gyorsított raktározási, feltételek körülményei között. Ezt a problémát megoldottuk a jelen találmány egyik megvalósítási módja szerint, amelynél a hidrofób polimer vizes diszperziója valamely akril polimer vizes diszperzióját (mint amilyen az Eudragit^·) tartalmazza. Ekkor stabil terméket kapunk egy szárító szekrényben elvégzett hőkezelés során, amelyet olyan hőmérsékleten végzünk el, amely magasabb, mint. a bevonókészítmény Tg értéke és a hőkezelést mindaddig folytatjuk, amíg a bevont készítményt illetően egy végpontig nem érünk.

Más szavakkal kifejezve: a hőkezeit, bevont tabletta stabil kioldódási profilt mutat, ha összehasonlítjuk kőzvet~ lenül hőkezelés után a hatóanyag in vitro kioldódását azzal az ín vitro kioldódással, amelyet a hatóanyag akkor mutat, ha a hőkezelt bevont szubsztrátumot 3 hónapon át 37 c* és 40

C’-on, 40 és 80 fordulat/perc mellett gyorsított vizsgálatnak vetettük alá. «Stabil” kifejezésen azt értjük, hogy az in vitro kioldódás elfogadható értékek közé esik, ha összehasonlítjuk azzal a kioldódási profinai, amelyet a hőkezelt, bevont szubsztrátum közvetlenül a hőkezelés után mutat. Az elfogadható határokat általában valamely hivatalos szerv határozza meg, mint amilyen például az Amerikai Egyesült Államokban az P.D.A.

A jelen találmány szerinti további előnyös megvalősí

2δ >· Φ *Χ· Φφφ· tási mód szerint az akril bevonat úgy állítható elő, és stabilizált termék úgy nyerhető, ha a terméket kemencében illetve szárító szekrényben a lágyított akril polimer Tg értékénél magasabb hőmérsékleten hőkeze'ljük a kívánt időtartamig. A hőmérséklet és időtartam optimális értékeit valamely meghatározott készítményre nézve kísérletesen kell meghatározni. A találmány szerinti módszerek között van olyan, amelynél a stabilizált terméket 4S C‘ körüli hőmérsékleten folytatott, szárítószekrényben elvégzett hőkezeléssel 24 és 48 óra közötti időtartamon át, vagy ennél tovább folytatjuk.. Megjegyezzük, hogy bizonyos termékek, amelyeket a találmányunk szerinti a hatóanyagot elnyújtottam felszabadító bevonattal látunk el, 48 óránál hosszabb például 60 órás, vagy még ennél is hosszabb hőkezelési időt igényelnek.

A területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a szükséges hőkezelési körülmények változhatnak, többek között a gyógyszerkészítményben konkrétan alkalmazott hatóanyag természetétől, a szubsztrátum méreteitől, a bevonat vastagságától, a vizes diszperzióba foglalt hidrofób polimer százalékától, a hidrofób polimer vizes diszperziójában lévő további, a sebességet befolyásoló ágensek jelenlététől és mennyiségétől függően. A fenti variánsoktól és másoktól függhet az az időtartam is, amely szükséges ahhoz, hogy a stabilizált végpontig hőkezeljúk a terméket. Az ilyen változó hőkezelési feltételeket a jelen találmányon és a

Claims (1)

1. szabadalmi igénypontok tartományán belül lévőknek tekintjük.

   A találmány szerinti, a hatóanyagot elnyüjtottah felszabadító készítményből a hatóanyag felszabadítását befolyásoló további tényező például az, ha egy vagy több, a felszabadítást befolyásoló ágenst építünk be a bevonatba, egy kívánt kioldódási sebesség elérésére. Egyebek között a kívánt kíolóö<

   iSi.

   sebesség és a választott ágens oldhatósági jellemzői határozzák meg a kioldódást szabályozó ágens alkalmazásra kerülő mennyiségét.

   így például a hidrofób polimeren túlmenően a

   SA SA O 3 ’S Λ jt. f.S

   ΦΧ **X< χ*. *<φ* * * * * X « * -Φ X ·ΧΧ>Χ ΦΦΦ * -* Φ Φ χ <· V φ *φ X Φ XX φφ χ« *«« elnyújtott hatóanyag-kioldódású bevonat vízoldhatö anyago(ka)t is tartalmazhat. A hidrofób polimernek a vízoldhatö anyaghoz való arányát más faktorok mellett a kívánt kioldódás és a választott anyagok oldhatósági jellemzői fogják meghatározni. Megfelelő vízoldhatö anyagok például a hidrofil polimerek«

   A felszabadítás! jellemzők megváltoztatására a elnyújtott kioldódású bevonatba cellulóz étereket és proteinekből származtatott anyagokat is beépíthetünk» Szék az anyagok nem korlátozó jelleggel például cellulóz származékok lehetnek mégpedig előnyösen a következők: hidroxi-alkilcellulózok és karboxi-alkil-ceXXuXőzck, például hidroxipropil-cellulóz, propil-cellulóz, hidroxipropil-metil-celluléz , metoxihiroxi-etil-cellulóz és más származékok, amelyek a témában jártas szakember számára ismeretesek. Mind· .ezen cellulóz-származékok különféle molekulasúllyal és viszkozitással a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők és a találmány értelmében kiválasztható a szükséglet szerint az a speciális cellulóz-származék amely megfelel.

   Alkalmazhatunk félig áteresztő polimereket is. Ilyen polimerek például: cellulóz-észter, cellulóz-diészter, céllulóz-triészter, cél lulóz-acetát, céllulóz-diacetát, cellulóz-triacetát, béta-glükán-acetát, acetaldehiddimetilaeetát, coliulóz-acetát-etilkarbamát, poliamid, poli~uretán, szulfonált poli-stirol, cellulóz-acetát-ftaXát, céllulóz-acetát-metiIkarbamát, céllulóz-acetát-s-zukcinát, cellulőz-acetát-dimetilamino-acetát, céllulóz-acetátklóracefcát, cellulőz-dipalmitát, céllulöz-dioktanoát, cellulóz-dikaprilát, cellulóz-dipentanilát, cél lulózacetát-valerát _f célluióz-acetát-p-toluol-szulfonát, cellulóz-acetát-butirát, és más félig áteresztő polimerek. Ilyeneket ír le például a 4.285.98? sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás. Alkalmazhatunk továbbá szelektív permeábilis polimereket, mint amilyeneket egy polikation és egy poli-anion együttes kicsapásával állíthatunk elő (lásd 3»173.878? 3.278.588, 3,541.005: 3.541.008 és

   Λ *4*4 * »4 » * 4 4*4 4X4

   4X44X4 χ ** 4 4 4)4 X 4*

   3.546.142 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások).

   Szén túlmenően valamely vízoldható polidextróz is alkalmazásra kerülhet. A vízoldható polidextróz meghatározása a jelen szabadalmi leírás szerint egy olyan polidextróz# amely legalább egy százalék (v/v) szintig oldódik vízben 25 c‘· on. Alkalmazhatók továbbá szintetikus vízoldható polimerek is# például polivinil-pirrolidon# kereszthálós polivinilpirrolidon# poliefcilén-oxid stb# valamint poliszaharidok például pullulan# dextrán stb,

   A jelen találmány szerinti a hatóanyagot elnyüjfottan felszabadító bevonatok a felszabadítást megváltoztató ágenseket is tartalmazhatnak# például cellulózacetát-ftalátot (lásd 2.196«468 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). További megfelelő# a felszabadulást szabályozó ágensek# amelyek a jelen találmány értelmében a elnyújtott kioldódású bevonatba építhetők# a következők lehetnek; sellak# zein, hidroxi-propilmefciXcellulőz-ffalát, szandarak# modifikált sellak stb.

   A jelen találmány szerinti, a kioldódást módosító ágensekként eróziót elősegítő ágenseket is alkalmazhatunk. Ilyenek például a keményítők# (amely felöleli a kővetkezőket# de nem korlátozó értelemben; kukorica-keményítő, rizskeményítő, «-keményítő, karboxi-metil-keményítő# burgonyakeményítő és más növényi keményítők) és a modifikált keményítők valamint a keményítő-származékok. Ebben a kategóriában ásás# az eróziót elősegítő ágensek is alkalmazhatók# mint amilyenek a mézgák például; xantán' mézga# alginsav# más alginátok# bentonit# veegum# agar# guar, lokuszt bab mézga, arab mézga# guince psyllium# lenmag# okramézga# arabinogiaktin# pektin# tragakanta, szkleroglukán, dextrán# amilóz# amilopektin# dextrin stb.# keresztkőtésee polivinil-pirrolidon# ioncserélő gyanták# mint amilyen a kálium-polimsfakrilát# karrageenan# kappa-karrageenan,· lambda-karrageenan# karaja mézga# bioszintetikus mézgák stb.

   A jelen találmány szerinti, a hatóanyagot

   «8 4 ÖSÍÍŐB *χ·κ* Χφφφ χΦ *Φ*Φ * Φ X 4 φ X ΧΛ« ΦΦφ ί φ φ » φ φ φ

   X Φ φφ )φί> φ X « elnyújtottam felszabadító bevonatok magukba foglalhatnak olyan anyagokat is, amelyek mikroporózus lemezek előállítására alkalmasak a felhasználás környezetében. A mikroporózus lemezek előállítására alkalmas anyagok közé tartoznak olyan polikarbonátok, amelyek szénsav lineáris poliésztereit tartalmazzák, amelyeknél a polimer láncban karbonát csoportok jelennek meg, továbbá mikroporózus anyagok, amelyeket dihidroxi csoporttal helyettesített aromás gyűrűk (például bisz-fenol) foszgénnel való kezelése útján állítanak elő, valamely mlkropórusos polivinil-klorid, mlkropórusos poliamidok, például políhexametilén adipamió, mikropórusos modakril kopolimerek, például azok, amelyek polivinil-kloridbél és akrilnitrilból előállítottak, mikropórusos stirol-akrilsav és kopolimerjei, porózus poliszulfonok, amelyekben jellemző módon difenilszulfon szerepel, valamely lineáris láncban, halogénezett polivinilidén, póliklóréterek, acetál polimerek, poliészterek, amelyeket dikarbonsavak vagy dikarbonsav anhidridek alkilén polialkoholokkal történő észterezésével állítottak elő, polialkilén-szulfinok, fenol származékok, poliészterek, mikroporózus poliszaharidok, amelyekben helyettesített anhidro-glukoz egységek vannak, amelyek csökkentik a víz és biológiai nedvek permeábilitását, aszimmetrikus porózus polimerek, keresztkötéses olefin polimerek, hidrofób vagy hidrofil mikroporózusom homopolimerek, kopolimerek, vagy csökkent tömegsürűségü interpolimerek, és további anyagok, amelyeket a 3.595.?52;3,643.173?

   3.654.066;

   3.852.388?

   3.709.774? 3 és 3.853.601

   18.532? 3.803.601? 3.852.224? sz« Amerikai Egyesült Államok-beÜ szabadalmi leírások valamint a 1.136.849 ez. brit szabadalmi leírás és Chem. Abst. Vol. 71, 427.F, 22573F, 1969. közölnek, mikroporózus lemezek képzésére a következő további anyagokat alkalmazhatjuk.

   poliuretán, kereszthálóe lánccal bővített poliuretán, poliimidek, polibenzimidazol, kollodion, regenerált proteinek, félszilárd kereszthálós polivinil-pirrolidin, több értékű kationokból diffúzióval, készült szólókból nyert

   * * *· . * Jt-X Φ X > Φ X «. X φ X Φ φ y <· Φ x χ.ύ* * Λ Φ Φ 5 X ΧΦ· 5 Φ ΧΦ # .· jX

   VXf χ X φ φ φ *

   X

   «.·«*.

   mikroporózus anyagok, polistirol mikroporózus származékai, például poli-nátrium-stirol-szulfonát, polivini1-benzil trimetil-ammónium-klorid, mikroporózus csllulóz-akrilátok és ehhoz hasonlók, mikroporózus polimerek, például azok, amelyeket a 3.524.753? 3.565.259? 3.276.583? 3.541.055? 3.541.006? 3.546.142? 3.615.024? 3.646.178 és 3.852.224 S2. Amerikai

   Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban ismertettek. Pórusképzők, amelyek a felhasználás körülményei között alkalmasak mikroporózus lemezek kialakítására, lehetnek szilárd anyagok, vagy pörusképző folyadékok.

   Ebben a leírásban a «pőrusképző” kifejezés olyan anyagokat is felölel, amelyek mikro-ösvényeket képeznek. A mik.ro-ösvény-képző és/vagy pörusképző anyag eltávolításával pórus és/vagy mikro-ősvény keletkezik. A «pórusképző folyadékok” kifejezésen ebben a leírásban a találmány szerint áltálában félszilárd anyagokat és viszkózus anyagokat értünk. A pórusképzők lehetnek szervetlen vagy szerves anyagok. Akár szilárd, akár folyékony pórusképző kifejezés olyan anyagokat jelól, amelyeket a jelenlévő folyadék a felhasználás körülményei között feloldhat, extrahálhat, vagy kifúrhat a prekurzor mikroporózus falból úgy, hogy mikropórozus filmszerű lemez keletkezik, amely nyitott cella típusú. A pórusképző szilárd anyagok előnyösen 0.1 és 300.«. közötti méretűek és a következők lehetnek: alkálifém-sők, mint amilyen a lítium-karbonát, nátrium-klorid, nátrium-bromid, kálium-klorid, kálium-szulfát, kálium-foszfát, nátriumacetát, nátrium-citrát, megfelelő kálciumsók és hasonlók. Alkalmazhatók szerves anyagok mint amilyenek a poliszaharidok, például a kővetkező cukrok; szukróz, glukóz, fruktóz, mannit, mannóz, galaktőz, szorbit, és hasonlók. Lehet közöttük polimer, amely a felhasználás körülményei között feloldódik, mint amilyenek a Carhoxax^-ok, Carbopol^ és hasonlók. A pórusképzők lehetnek diolok, poliolok, polihidrált alkoholok, polialkilén-glikolok, pollglikolok, poli(a-w)alkilén-diolok és hasonlók, A pórusképzők nem tömikusak és amikor a filmekből eltávolításra kerülnek, alagutak

   ί' -<$. $> C3 ¢3 ^A V * X · φ $ 4 {,4 'Ν > ν

   V Α »' φ > φ és pórusok maradnak vissza a filmekben, amelyek a felhasználás körülményei között a jelenlévő folyadékkal telítődnek.

   A jelen találmány szerinti, a hatóanyagot elnyújtottan felszabadító bevonatok valamely kijáratot is tartalmazhatnak, amely lehet legalább egy rés, nyílás, lyuk vagy hasonló. A kijáratot valamely ismert módszerrel alakíthatjuk ki (3.845.770? 3.016.889? 4,063.064 és 4,088.864 sz. Amerikai Egyesült .Államok-beli szabadalmi leírások) kijárat bármilyen formájú például kerek, háromszögletű, négyzetalakü, eliptikus, szabálytalan alakú lehet.

   Egy vagy több vízoidhatatlan hatóanyag beépítésén túlmenően (amelynek oldhatósága kisebb vagy egyénlő mint körülbelül 5 mg/ml) a jelen találmány szerinti, a hatóanyagot elnyújtottan leadó készítmények egy vagy több olyan hatóanyagot is tartalmazhatnak, amely a vízoidhatatlan hatóanyaghoz képest igen jól oldódik vízben. Ezek a viszonylag jól oldódó hatóanyagok beépíthetők az azonnali hatóanyagfelszabadítású tablettamagba. Az ilyen oldható hatóanyagok kioldódás! sebességét a tartós hatóanyag-kioldásű filmbevo-nat határozza meg és mivel könnyen oldódnak és/vagy dezintegrálódnak, nem függenek & magtól.

   Az alábbiakban példaképen néhány olyan hatóanyagot sorolunk fel, amelyeket a jelen találmány értelmében a készítménybe építhetünk:

   antihisztaminok (például dimenhidrinát, difenhidramin, klórfeniramin és dexklórfeniramin-maleát), analgetikumok (például aszpirin, kodein, morfin, dihidromorfon, oxiködon stb), nemszteroid gyulladásgátló anyagok (például naproxen, diklofenak, ibuprofen, aszpirin, szulindak), gasztrointesztinális anyagok és antiemetikumok (például, metoklopramid), antiepileptikusok (például fenitóin, meprobamát és nitrazepam), értágítdk (például papaverin, diltiazen), kolinergikumok (például neostigmin, piridostigmin), kőhögésgátló anyagok és köptetők (például kodein-foszfát), antituberkulotikus. anyagok (például izoniazid), görcsoldó

   anyagok (például atropin, szkopolamin), antimuszkarin anyagok {például anizotropin,), hormonok (például inzulin, heparin), diuretikumok (például bendrofluazid), vérnyomáscsökkentők (például propranolol, klonidin), hörgőtágítok (például alkuterei), vaskészítmények (például vas-glukonát), gyulladásgátló szteroidok (példul hidrokortizon, triamcinolon, prednizon), antibiotikumok (például penicillin V, tetracikiín, klindamicin, novoteiccin, metronidazid, kloxac.il 1.In), anti-hemorrhoidális anyagok, antidiarrheális anyagok, mukolitikumok, szedativamok, szorulásgátlök, hashajtók, antacidok, vitaminok (például aszkorbinsav), szimpatomimetikumok (például efedrin, fenil-propanol amin).

   A fenti lista nem tekinthető teljesnek, további hatóanyagok is· használhatók.

   A találmány szerinti egyik előnyös megoldás szerint a vízoldhatatlan hatóanyag acetamínofen, és az oldható hatóanyag hidromorfon, oxikedon, dihidrokodein, kodein, dihidromorfin, morfin, bnprenorfin, más opioidok, az előbbiek sói és .bármelyik előzőben felsorolt anyag keveréke.

   A jelen találmány szerinti egyik előnyös megoldás szerint az azonnali hatóanyagfelszabadításü tablettamag a következőket tartalmazza; 300 mg és 500 mg közötti acetaminofent valamint 5 és 10 mg közötti oxikodont, előnyösen 325 mg acetaminofent és 10 mg oxikodont. Más előnyös megoldások szerint a jelen találmány szerinti készítmények 300 mg és 500 mg közötti (előnyösen 450 mg körüli) acetaminofent tartalmazhatnak, 15 mg és 00 mg közötti (előnyösen 45 mg körüli) kodein-foszfát mellett. Az ilyen megoldásoknál a tablettamag a jelzett mennyiségű acetaminofen és kodein-főszfáthemihidrát legalább ?S százalékának (kioldódását teszi lehetővé, ha a tablettamagot 000 ml ö.l n sósavba helyezzük 45 percen át, az USP XXXI előírásai szerint. A kioldott gyógyszer mennyiségének meghatározására alkalmazott módszert az acetaminofen és kodein-foszfát tablettákra nézve az USP XXII-be tartozó hivatalos monográfia (öfficial honograph) írja le.

   <S ο ϊί 35 « SS * * #

   Az azonnali hatóanyagfelszabadífcású APAP tablettákat vagy tablettámgokat nedves granulálással lehet előállítani acetaminofen porból valamely kötőanyaggal, a kapott granulák szárításával és szitálásával

   Ezt követően adott esetben megfelelő aőjuvánst és kenőanyagot adagolunk be és bekever jök. A keveréket ezután préseljük, tabletázzuk.

   Ví OO <3 _wv.X 3 _Λ *» * Φ

   A kővetkező példákban bővebben ismertetjük a találmányt. A példák célja nem az igénypontok ezekre való korlátozása«

   Példák.

   1, - 2. Példa.

   Azonnali hatóanyag felszabadításü APAP magok szabályozott kioldódású burkolattal:

   Azonnali hatóanyagfelszahaditású tablettákat állítunk elő: Az acetaminofen port körülbelül S percen át Collette keverőben polivinil-pirrolidonnal keverjük el. Ezután a port megfelelő mennyiségű tisztított víz felhasználásával granuláljuk.

   Miután a tételt granuláltuk, a nedves granulátumot fluid-ágyas szárítóban 6ü C*-os bevezető léghőmérséklet mellett megszárltjuk mindaddig, amíg a granulátum megfelelően száraz a szkríneléshez. Amikor a granulátum megfelelően száraz, egy Comil-on bocsátjuk keresztül megfelelő szita-méret alkalmazásával. Ezután a granulátumot egy V~k.everöbe helyezzük, laktózt adunk hozzá és keverjük. A tablettákat ősszepréseljük, ügy, hogy körülbelül 664.5 mg/tabletta tömegű terméket kapjunk.

   A bevonó szuszpenziót úgy készítjük el, hogy Methocel E5 prémium-ót (kereskedelmi forgalomban kapható például a kővetkező cégtől: Dow Chemical Co«, St.Louis Mo.) a tömegéhez képest háromszoros térfogatú forró tisztított vízben keverés közben diszpergálunk 10-20 percen át. Ezután megfelelő mennyiségű tisztított vizet adunk hozzá szobahőmérsékleten, úgy, hogy a bevonó szuszpenzió végső koncentrációja 20% t/t legyen. A bevonó szuszpenziót körülbelül 1 - 1.5 órán át keverjük mindaddig, amíg a Methocel (hidroxi-propil-metii-cellulóz) teljesen diszpergálódik. Ezután a Methocel diszperziót 40 c* hőmérsékletre bűtjük le keverés közben.

   Egy külön tartályban összekever jük a lágyítót .(például trietil-citrátot) Aguacoat ECD-30 szuszpenzióval és körülbelül 15 percen át keverjük. Ezután az Aguacoat ECD-30 diszperziót hozzáadjuk a Methocel diszperzióhoz és körölbe

   X'· <ís -ί <5 3 SÍ * * * X φ Φ < * φ

   Φ φ < ♦ •ΧΦ φφ *·> X Φ * ** löl is percen át keverjük, hogy megfelelő homogenitást érjünk el. Ezután - ha szükséges - vizet adunk hozzá, hogy pótoljuk a párolgás által esetlegesen elveszített víz mennyiséget.

   Az azonnali hatőanyagfelszabaditású tablettákat ezután egy ^MAceela Cota Fan^e~ban bevonjuk megfelelő porlasztó ágyú és felszerelés alkalmazásával. A permetezést addig folytatjuk, amíg a tabletták elérik a kívánt tömeggyarapodást. Ezt úgy ellenőrizzük, hogy a bevonó eljárás alatt időnként kis mintákat veszünk, amelyeket megmérünk (Az

   1. példa szerint a tőmeggyarapodás 5%; a 2. példa szerint a tömeggyarapodás 10%). A bevont tablettákat ezután 60 C^/80% relatív páratartalom mellett, hőkezelő kemencében legalább 3 napon át hőkezeljük.

   Az 1. - 2. példák szerinti tahiették végső összetételét az alábbi 1. illetve 2. táblázatban mutatjuk be.

   1, Táblázat.

   1. példa? APAP azonnali hatóanyag-felszabadítás A tablettákat 5 % tömeggyarapodásig burkoljuk be

   Elméleti Komponensek tömeg tabletta (mg) acetaminofen por PVP laktóz, hidr., porlasztva szárított megnézi um~ s ztearát

   Aquacoat ECD 3ü (30 t% szuszpenzióban) Methocel 55 prémium trietil—o ítrát (PG) tisztított víz

   500

   123

   1.5

   16.0 (szilárd) 16.6

   6.6 szükség szerint

   2, Táblásat.

   2. példa -ΑΡΑΡ azonnali hatóanyag felszabadítás, A tablettákat 10 % tömeggyarapodásig burkoljuk be.

   Elméleti tömeg tabletta (mg)

   500

   Komponensek

   33.2

   13.3 szükség szerint Ezután az 1, acetaminofen por 40 PVP

   123 laktóz, hidr., porlasztva szárított

   1.5 magnézium-sztearát

   33.3 Aguacoat ECU 30 (30 t% t/t szuszpenzlóban)

   Methocel E5 prémium trietil-citrát (PG) tisztított viz és 2« példa szerinti tablettákat kioldódási tesztnek vetjük alá. A kioldódás! tesztet az USP kosaras módszerrel 37 c lOö fordulat/perc mellett végezzük e2 korábban ismertetett módon. Az átlagos tabletta tömege az l. illetve a 2, példában 7X6 mg illetve 756.7 mg. Az eredményeket az alábbi 3. illetve 4. táblázatban mutatjuk be.

   3, Táblázat,

   l. példa szerinti kioldódási eredmények.

   APAP 500 mg tabletták esetén aquacoat/methocol 50 : 50 szabályozott kioldódásé bevonattal t% tömeg-gyarapodással 3 napos .hőkezeléssel c*/80 %' relatív nedvesség mellett.

   Átlagosan kioldódott t%

   Óra

   5.4

   11.8

   22.2

   41.8

   8Ö. 0

   82.0

   98.3

   ο ;$ ¢$5

   4. Táblázat.

   A 2. példa szerinti 'kioldódási eredmények<

   APAP 500 mg tabletták esetén Aguacoat/Hethoc&I 50 ; 50 szabályozott kioldódású bevonattal t% tömeg-gyarapodással 3 napos hőkezeléssel 60 c*/80 % relatív nedvesség mellett. Átlagosan kioldódott t%

   7

   Λ * s

   Óra

   14.0

   27.2

   40.2

   u. <&

   57» 8

   73.6

   3» · 4. Példa.

   Kioldódás! eredmények reprodukálhatósága- azonnali hatóanyag!elszabadltású APAF magok elnyújtott hatóanyagkioldódású bevonattal, azonos mennyiségű acetaminofen por felhasználásával,

   Annak érdekében, hogy meghatározzuk, hogy az egyes tételek alkalmával tapasztalt kioldódási profilok megfelelően hasonlóak lesznek-e, ha ugyanazon gyártási tételből származó nyers acetaminofen-port használunk, vagy valamely más gyártási tételből származó azonos szemcseméretű acetamincfenport, vagy pedig valamely ettől eltérd szemcseméretű acetaminofen-port, amelynek kisebb a szemcsenagysága, a következő kísérleteket végeztük el:

   A 3« és a 4. példák .-A· í

   APAF port használva/'az 1.

   szerint -azonos gyártási tételű és 2. példák szerinti tabletták új gyártási tételeit készítjük el, célunk, hogy meghatározzuk, vajon az egyes gyártási tételek során tapasztalt kioldódási profilok azonos gyártási tételű acetaminofen por alkalmazása esetén elfogadhatóak lesznek-e. A tablettákat ugyanúgy gyártjuk, burkoljuk és hőkezeljük, ahogy azt az 1. illetve 2. példákkal kapcsolatban ismertettük. A 3. példa tablettáit δ t% gyarapodásig burkoljuk (átlagos tabletta tömeg 712.7 mg),

   X Φ ** * V V ψ — SS' — S,·»— SSS»» míg a 4. példa szerinti tablettákat 10 t% gyarapodásig vonjuk be (átlagos tabletta tömeg 757«6 mg). A kioldódási teszteket az USP kosaras módszerrel végezzük el 37 c’~on, löö fordulat/perc mellett. Az eredményeket az 5. illetve 6. táblázatban az alábbiakban foglaljuk össze.

   5« Táblázat»

   A 3. példa szerinti kioldódási eredmények APAP500 mg tabletták esetén Águacoat/^etbocSl 50 j 50 szabályozott kioldódásé bevonattal 5 t% tömeg-gyarapodással 3 napos hőkezeléssel, azonos gyártási tételből származó acetanínofen por felhasználásával, mint az 1. példában 60 ej/80 relatív páratartalom mellett.

   Örs Átlagosan kioldódott t%

   8.5 2 14» δ 4 23.5 8 41.3 “S -A £c 58.2 18 80.6 24 99.8

   6» Táblázat.

   A 4» példa szerinti kioldódási eredmények APAP 500 mg tabletták esetén Aguacoat/Hethocei 50 : 5ő szabályozott kioldódást! bevonattal 10 t% tömeg-gyarapodással 3 napos hőkezeléssel azonos gyártási tételből származó acetaminofen porral, mint a példában, 60 c“/80 % relatív páratartalom mellett?

   Óra

   Átlagosan kioldódott ti

   3.9

   7.8 16.0

   3Ö. 2

   43.8

   63.6

   77.1

   A 3« példa szerinti tabletták kioldódási profilját lényegében azonosnak találtuk az 1» példa szerinti tabletták

   A 3. példa szerinti tabletták kioldódás! profilját lényegében azonosnak találtuk az 1. példa szerinti tabletták kioldódási profiljával. Hasonlóképpen a 4. példa szerinti tabletták kioldódás! profilja lényegében a 2. példa szerinti tabletták kioldódás! profiljának felelt meg» Az eredmények azt mutatják, hogy azonos gyártási tételből származó acetaminofen por alkalmazása esetén a kioldódás gyártási tételenként történő eltérése elfogadható a elnyújtott hatóanyag-kioldődású termék kifejlesztése esetén akkor, ha egy viszonylagosan vízoldhatatlan gyógyszert kereskedelmi forgalomba kívánnánk hozni, és az megfelelne például azoknak a hatósági előírásoknak amelyeket például az Észak Amerikai Egyesült Államok Élelmezési és Gyógyszer-engedélyezési hatósága (F.D.A.) előír.

   5. illetve 6» Példa.

   KIOLDÓDÁST EREDMÉNYEK REPRODUKÁLHATÓSÁGA - azonnali hatőanyagfeXszabadítású APAP magok elnyújtott hatóanyagkioldódásé bevonattal, különféle gyártási tételekből származó acetaminofen por felhasználásával:

   Az 5» és 6. példákban új gyártási tételeket készítünk az 1. és 2, példák szerinti tablettákból (azonnali felszabaditású APAP tabletták elnyújtott kioldódású bevonattal) annak érdekében, hogy meghatározzuk, hogy az egyes tételek alkalmával tapasztalt kioldódás! profilok megfelelően hasonlóak lesznek-e, ha különböző gyártási tételből származó nyers acetaminofen porokat használunk.

   A tablettákat ugyanúgy gyártjuk, burkoljuk, és hőkezel júk, ahogy azt az 1. - 2« példákkal kapcsolatban is merhettük. A 5. példa tablettáit δ fc% gyarapodásig burkoljuk (átlagos tabletta tömeg 711.3 mg), míg a 6. példa szerinti tablettákat kb. 10 t% gyarapodásig burkoljuk (átlagos tabletta tömeg 748.8 mg). Ezután a kioldódási teszteket azonos módon az USP kosaras módszerrel végezzük el 37 c^e-on_f 100 fordulat/perc mellett, amint azt korábban ismertettük. Az eredményeket az 5» illetve 6 táblázatban az alábbiakban foglaljuk össze.

   * κ

   7. Táblázat.

   az S. példa szerinti kioldódás! eredmények,

   ΛΡΑΡ S00 mg tabletták esetén Águacoat/Methoc-U 50 : 50 szabályozott kioldódásé bevonattal 5 t% tömeg-gyarapodással 3 napos hőkezeléssel, az l. példától eltérő gyártási tételből származó acetaminofen por felhasználásával,

   C^e/00 % relatív páratartalom mellett, óra Átlagosan kioldódott t%

   6.5

   13.1

   23.7

   43,0

   61.4

   82.9

   100,0

   8. Táblázat.

   6, példa szerinti kioldódási eredmények.

   APAP 500 mg tabletták ©setén Águscoat/hjetheogl 50 ; 50 szabályozott kioldődású bevonattal 10 t% tömeg-gyarapodással 3 napos hőkezeléssel az 1. példától eltérő gyártási tételéből származó acetamínofen por felhasználásával

   Óra c*/80 % relatív páratartalom mellett Átlagosan kioldódott t%

   3.3

   5

   29.3

   42,5

   60. S

   77.1

   A&5. példa szerinti tabletták kioldódási profilját lényegében azonosnak találtuk az 1. példa szerinti tabletták kioldódási profiljával. Hasonlóképpen a 6. példa szerinti tabletták kioldódási profilja lényegében a 2. példa szerinti

   ♦ * Φ Φ φ φ fc y

   ΧΦ * φ

   ΦΦφ Φφφ

   Φ Φ φ φ

   ΦΦ X ♦* φ φ Φ V fc Φ $*“·* <<(· ’SSt *%· #> í&

   tabletták kioldódás! profiljának felelt meg.

   Az eredmények azt mutatják, hogy eltérd gyérfáéi tételből származó aoetaminofen por alkalmazása esetén a kioldódás gyártási tételenként történő eltérése elfogadható a elnyújtott hatóanyag-kioldódásé termék kifejlesztése esetén« Ha tehát egy viszonylagosan vízoldhatatlan gyógyszert kereskedelmi forgalomba kívánnánk hozni, az reprodukálható lenne és megfelelne azoknak a hatósági előírásoknak, amelyeket például az Észak Amerikai Egyesült Államok Élelmezési és Gyógyszer-engedélyezési hatósága. (F.D.A.) előír.

   7. és 8, Példa.

   A kioldódás! eredmények reprodukálhatósága - azonnali hatőanyagfelszabadítású APAP magok elnyújtott hatóanyagkioldódásé bevonattal, különféle gyártási tételekből származó acetaminofen por felhasználásával:

   Az 7. és 8. példákban új gyártási tételeket készítünk az 1. és 2. példák szerinti tablettákból (azonnali hatőanyagfelszabadítású APA? tabletták, elnyújtott kioldódásé bevonattal). Célunk, hogy meghatározzuk, hogy finomabb szemcseméretű aoetaminofen port alkalmazva a tapasztalt kioldódási profilok megfelelően hasonlóak lesx~ nek~e, az 1. és 2. példában kapott kioldódási profilokhős

   A tablettákat ugyanúgy gyártjuk burkoljuk, és hőkezeljűk, ahogy azt az X. és 2. példákkal kapcsolatban is merhettük. A 7. példa tablettáit 5 t% gyarapodásig burkoljuk (átlagos tabletta tömeg 711.5 ng), mig a 8. példa szerinti tablettákat 10 t% gyarapodásig burkoljuk (átlagos tabletta tömeg 751.7 mg). Ezután a kioldódási teszteket azo nos módon az USP kosaras módszerrel végezzük el 37 C“-on, 100 fordulat/perc mellett, amint azt korábban ismertettük. Az eredményeket a 9. illetve 10. táblázatban az alábbiakban foglaljuk össze.

   ¢3 -íSf -v-SS -?.· φφ

   9« Táblásat. APAP 500 7. példa szerinti kioldódás! eredmények, mg tabletták esetén Aquacoat/Methocel 50 s 50 5 t% szabályozott kioldódása bevonattal tömeg-gyarapodással 3 napos hőkezeléssel. amelynél 60 C*/80 % relatív páratartalom mellett, finomabb részecske méretű acetaminofen port Óra 1 2 alkalmasunk. Átlagosan kioldódott t% ·-? 5 / A X 13.4 4 24,3 8 44,8 12 63,8 18 87.9 24 103.7 APAP 500 10. Táblázat. 8. példa szerinti kioldódás! eredmények, mg tabletták esetén Aguacoat/jMethocéd. 50 : 50 szabályozott kioldódásé bevonattal 10 t% tömeg gyarapodással, 3 napos hőkezeléssel azonháll hatóanyag felszabadítás 60 C‘/80 % relatív páratartalom mellett amelynél finomabb részecske méretű acetaminofen port óra alkalmasunk, Átlagosan kioldódott t% ÍC 2 3 V ,.· 8,0 4 IS. 6 8 29.4 12 43,0 18 61.6 24 76,0

   Α 7. példa szerinti tabletták kioldódási profilját lényegében azonosnak találtuk az l, példa szerinti tabletták kioldódási profiljával« Hasonlóképpen, a 8. példa szerinti

   3? ' φϊ. Ο 3 OS

   2 * ♦ »· * * _φ* , * < Χ«ν «Φ» ♦<’» ·..· ♦..* *„* tabletták kioldódás! profilja lényegében a 2. példa szerinti tabletták kioldódási profiljának felelt meg.

   Az eredmények azt mutatják, hogy - a elnyújtott hatóanyagfelszabadítású szer kifejlesztése során - más (finomabb) részecske nagyságú acetaminofen alkalmazása esetén a kioldódás elfogadható lenne. Ez igen meglepő a vízoldhatatlan gyógyszer hatóanyagok esetén.

   Az 5 t%-os elnyújtott kioldódásé bevonatokat érintő példákra vonatkozó valamennyi adatot grafikusan ábrázoltuk az

   l. ábrán. Az 1. ábrából kitűnik, hogy az 1., 3., 5. és 7« példák szerinti kioldódások gyakorlatilag egymásra helyezhető görbét adnak. Ez azt mutatja, hogy az egyik gyártási, tételtől a másik gyártási tételig azonos nyersanyagból kiindulva, vagy más gyártási tételből származó nyersanyagból kiindulva, vagy még ekkor is, ha máé gyártási tételből eltérő részecske nagyságú kiindulási anyagból kiindulva dolgozunk, kitünően reprodukálható eredményeket kapunk. Hasonlóképpen a 10 t%-os elnyújtott hatóanyag-kioldódású bevonatú tabletták adatait a 2., 4., 6. és 8. példákra nézve mutatjuk be a 2. sz. ábrán»

   9. és 10. Példa.

   A kioldódási eredmények reprodukálhatósága - azonnali hatóanyagfelszabadítású APAP magok elnyújtott hatóanyagkioldódású bevonattal, azonos mennyiségű acetaminofen por felhasználá sávul.

   Annak érdekében, hegy meghatározzuk, hogy az egyes tételek alkalmával tapasztalt kioldódás! profilok megfelelően hasonlóak lesznek-e, ha az azonnali hatóanyagfelszabadítású magba egy második hatóanyagot építünk be. Elkészítjük a 9. és 10. példát. Ezeknél az 1. - 2. példák szerinti tabletták új tételeit készítjük el (azonnali hatóanyagfelszabadítású APAP tabletták elnyújtott hatóanyagfelszabadítású bevonattal burkolva), azonban, azzal az eltéréssel, hogy az acetaminofenből és polivinil-pirrolidonból álló porkeverékbe kodein bázist keverünk az 5 perces száraz keverés előtt. A kodeinfoszfát viszonylagosan oldható anyag APAP-hoz képest. A tablettákat úgy gyártjuk# burkoljuk és hőkezeljük# mint ahogy azt az 1. - 2, példákban ismertettük,

   A 9, példa tablettáit 5 ti gyarapodásig búr koljuk (átlagos tabletta tömeg 758»6 mg)# míg a 10. példa szerinti tablettákat 10 t% gyarapodásig burkoljuk (átlagos tabletta tömeg 799»4 mg). Ezután a kioldódási teszteket azo nos módon az USP kosaras módszerrel végezzük el 37 C*-on, 100 fordulat/perc mellett# amint az korábban ismertettük.

   A végleges tabletta összetételt a 9. illetve a lü. példára nézve a 11. illetve 12. táblázat tartalmazza« A 9. példa kioldódás! eredményeit a 13. - 14.# a lö. példa kioldódási eredményeit a 15. és 16. táblázatban mutatjuk be (külön szemléltetjük APAP illetve kodein kioldódását).

   11. Táblázat.

   9. példa: kodein/APAP azonnali hatóanyag felszabadítás. A tablettákat 5 % tömeggyarapodásig burkoljuk be.

   isiméi ét i Komponensek tömeg tabletta (mg)

   35.94

   500

   123 1. s

   17.51

   17.51

   7.00 szükség szerint kodein bázis, monohidrát acetaminofen por

   PVP laktóz# hidr.# porlasztva szárított magnézium-sztearát

   Aguacoat SCD-30 (30 t% t/fc szuszpenzióban)

   Kethoccl E5 prémium trietil-citrát (PG) tisztított VÍZ

   742.46 (összesen) < fc \· fc fc ' 3 fc fc x t fcfc > «

   ... φ «fc <£.

   10. példa szerinti kodein/APAP azonnali hatóanyag felszabadítás. A tablettákat 10 % tömeggyarapodásig burkoljuk be,

   E1m é1eti tömeg/ tabletta (mg)

   35,94

   500

   123 x 5

   35.02 35.02

   14.01 szükség szerint 784.49 (összeses)

   A 9. példa szerinti tabletták esetén Aguacoat/Methoc'&i 50 j 50 szabályozott kioldódásé bevonattal 5 t% tömeg-gyarapodással, 3 napos hőkezeléssel, 60 c’/80 % relatív páratartalom mellett kioldódott aoetaminofen százaléka.

   Komponensek kodein bázis, monohídrát acefcaminofen por

   PVP laktóz, hidr., porlasztva szárított ma gné z íum-sztear át

   Aguacoafc ECO 30 (30 t% t/t szuszpenzióban) Kettősei K5 prémium trietil-citrát (PG) tisztított víz

   13. Táblázat.

   kioldódás! eredmények APAP 500 mg

   Óra Átlagosan kioldódott t% X 10.0 ·*ϊ ·> £» £ ,i. φ ^9 4 23.7 8 41.8 12 57. a 18 76.4 24 91.4

   SS SS SSS>fc· ’»** > >- V.

   ·. * **·*· *'*'*· ^ν* ' < ·* '•φ **<

   ·>

   14. Táblázat.

   A 9. példa szerinti kioldódási eredmények.

   APAP 500 mg tabletták esetén Öguacoat/Methocti 50 5 szabályozott kioldódású bevonattal t% tömeg-gyarapodással, 3 napos hőkezeléssel Óra 1 60 c“/90 % relatív páratartalom mellett kioldódott kodein-foszfát százaléka. Átlagosan kioldódott t% 17.3. 26.3 .1 2 4 40.2 8 60,7 ·> 0 •1» φ»< / W X sí 18 92. ö 24 101.1 APAP 15«Táblázat» 10x példa szerinti kioldódás! eredmények. 5ö0 mg tabletták esetén Aguacoat/Mathocei 50 1 szabályozott kioldódásé bevonattal lg t% tömeg-gyarapodással,3 napos hőkezeléssel óra 60 c’/δδ ’% relatív páratartalom mellett kioldódott acetaminofen százaléka. Átlagosan kioldódott t% 1 31.6 2 8x0 4 .16x6 8 31.6 12 45.9 3.3 64 x 3 24 79.1

   Ϊ* <i o ?$ £* *****»#« _s._v._y ^y. >· χψ* * '· * - k

   16. Táblázat.

   a 10. példa szerinti .kioldódás! eredmények,

   APAP 500 mg tabletták esetén Águacoat/Methocei 50 í 50 szabályozott kioldódásé bevonattal 10 t% tömeg-gyarapodással,3 napos hőkezeléssel, <?’/80 % relatív páratartalom mellett kioldódott kodéin-foszfát százaléka,

   Őrá Átlagosan kioldódott t%

   10,8

   19.8

   33.5

   52,0

   68.1

   84.0

   06,2

   Az APAP kioldódási profilja a tablettákban a 9, példa esetén is lényegében hasonló volt, mint az

   8, és példák kioldódás! profilja, Ezeket az adatokat is bemutatjuk a 3. ábrán, A 10. példa tablettáiban az APAP kioldódása lényegében hasonló volt, mint a 2,, 4,, 6. és 8. példa tablettáinak kioldódás! profilja. Ezeket az adatokat a 4, ábrán mutatjuk, be.

   Az eredmények arra utalnak, hegy a elnyújtott kioldódást biztosító burkolat a meghatározó faktor a kioldódás vonatkozásában, függetlenül attól, hogy a magban milyen többlet-hatóanyag helyezkedik el.

   11. - 12. összehasonlító példák: szabályozott kioldódásé mátrix tabletták (kodein-foszfát 45 mg/APAP, 450 mg)

   Két különböző gyártási tételből származó elnyújtott hatóanyagfelszabadításé kodein-foszfát/APAP mátrix tablettát alkalmaztunk, amelyek azonos összetételűtek és azonos gyártási eljárással készültek. Célunk az volt, hogy összehasonlítsuk gyártási tételektől függően a kioldódás! profilokat.

   A 11. és 12, összehasonlító példák termékeinek összetételét a 1?, táblázatban mutatjuk be.

   * * φ **φ ΦΦΧ

   Φ X φ Φ

   ΦΦ φ χφ

   17. Táblázat. 11, és 12. összehasonlító példák összetétele, Tömeg/tablet t a Komponensek (mg) 46 no* kodein-foszfát_f hemihidrát 450 mg acetaminofen Sö mg előzselatinált kukorica-keményítő 120 mg cetostearil-alkohol 9 mg telkem 6 mg megnéz ium-s ztearát 21 mg Opadry blue ¥81-4026

   szükség szerint tisztított víz

   712 mg összesen * megfelel 45 mg vízmentes kodein-foszfátnak.

   A 11. és 12« összehasonlító példa szerinti tablettákat a következőképpen állítjuk elöl

   A kodéin-foszfátot, APAP-ot és előzselatinált kukorica keményítőt kb 5 percen át egy Collette Mixer keverőben összekeverünk. Ezután a porokat megfelelő mennyiségű tisztított víz segítségével granuláljuk. A nedves granulátumot fluidágyas szárítóban 60 C*-os bevezető hőmérséklet mellett megszárítjuk, amíg a granulátum megfelelően száraz ahhoz, hogy szitálni lehessen. A szárított granulátumot átszitáljuk, és ezután a Collette keverőbe helyezzük.

   A szükséges mennyiségű cetosztearil-alko.ho.lt megolvasztjuk és ezután az olvadt viaszt a granulátumhoz adjuk keverés közben körülbelül 1 percen belül. .A viaszos granulátumot szobahőmérsékletre hűtjük és szitán bocsátjuk át. Szitálás után a granulátumot Collette típusú keverőbe helyezzük és talkummal, valamint magnézium sztearáttal kenjük. Ezután a granulátumokat megfelelő tömegű és keménységű tablettákká préseljük.

   Megfelelő mennyiségű filmbevonat szuszpenziót készítünk olymódon, hogy megfelelő mennyiségű tisztított

   ϊ»0 3 35*»«· φ > ** vízben diszpergálunk Opadry blue ysi-4026-ot és dobban elkészítjük a f i isibe vonatot« azután forgó

   A fenti eljárást azonos módon egy adag külön gyártási tételű tablettával is elvégezzük, amelyet a továbbiakban a

   12. összehasonlító példának nevezünk.

   Ezután a 11. összehasonlító példa tablettáit kioldódás! tesztnek vetjük alá (az átlagos tabletta tömeg

   SS6.8 mg).

   A kioldódási tesztet külön végezzük el a készítményben lévő két hatóanyagra nézve (vagyis kodein-foszfátra és APAP-ra), hogy meghatározzuk mindkét hatóanyag in vitro felszabadítását a készítményből. A kioldódási teszteket az

   USP kosaras módszerrel 37 C*~on 100 fordulat/perc mellett végezzük el, amint azt korábban leírtuk. Az eredményeket az alábbi is. és 18, táblázatokban mutatjuk be.

   18. Táblázat.

   összehasonlító 11« példa kodein-foszfát / APAP 4S/450 mg elnyújtott kioldódásé mátrix tabletták kioldódott acetaminofen %-a.

   Óra kioldódott t% (átlag) 18,8

   2 42.5 4 82.2 8 98.8 3 ΧΛ 100.1 18 101.2 24 102.0

   19. Táblázat.

   összehasonlító 11. példa kodein-foszfát / AFAP 45/450 mg elnyújtott kioldódású mátrix tabletták kioldódott kodein-foszfát %-a.

   Óra Kioldódott t% (átlag)

   37.5

   69.0

   99.3

   101.4

   101,9

   102.3

   103.5

   A kioldódás! teszteket azonos módon a 12. összehasonlító példa vonatkozásában is elvégeztük (átlagos tabletta

   714 mg)

   Az eredményeket az alábbi 20. és táblázat mutatja.

   20. Táblázat.

   összehasonlító 12. példa kodein-foszfát / AFAP 45/450 mg elnyújtott kioldódású mátrix tabletták kioldódott acetaminofen %-a.

   Óra Kioldódott t% (átlag)

   14.9

   29.7

   63.9

   Óra

   94.3

   21. Táblázat.

   összehasonlító 12. példa kodein-foszfát / APAF 45/450 mg elnyújtott kioldódású mátrix tabletták kioldódott kodein-foszfát t%-a . Kioldódott t% (átlag)

   34.8

   59.4

   94.8

   98.4

   99.4

   Bű

   A kodein foszfát és APAP kioldódási profiÍját a 11 és

   12« összehasonlító példák készítményeiből az mutatjuk be grafikusan. Amint jól látható az lag jól oldódó _? a kodein-foszfát gyártási

   5, és 6. ábrán ábrán, a viszony· tételről gyártási tételre változó in vitro kioldódási eltérései a készítményben elfogadhatóan csekélyek voltak. A gyártási tételenként in vitro megállapított kioldódási eltérések a készítményből a viszonylag vízoldhatatlan APAP hatóanyagra nézve azonban elfogadhatatlanul nagyok.

   13. és 14. összehasonlító kísérletek

   Szabályozott kioldódásé mátrix tabletták (kodeinfoszfát 45 ng/ APAP 450 mg).

   Két gyártási tételből származó nyújtott felszabadításé kodein-foszfát/APAP mátrix tablettát alkalmazunk# hogy összehasonlítsuk a végtermékeke kioldódási profiljait. A termékek összetételét a 22« táblázatban mutatjuk, be.

   22. Táblázat,

   13. és 14, összehasonlító példák összetétele Tömeg/table 11 a

   (mg) 46 mg * kodéin-foszfát # hemíh i drá t 450 mg acetaminofen 50 mg előzselatinált kukorica-keményítő 4 mg Aódisoi 40 mg cetostearil-alkohol 40 mg Cárbőmax 8000 9 mg talkum 3 mg magnó z i um-s ztearát 20 mg Opadry blue ¥51-4025

   tisztított víz tisztított víz

   672 mg összesen * megfelel 45 mg vízmentes kodein-foszfátnak.

   A 13. és 14, összehasonlító példa szerinti tablettákat a következőképpen állítjuk elő;

   ί φ φ «X φ X

   4·

   A kodein-foszfátot, APAP-ot, Acdisolt és előzselatinált kukoricakeményítöt kb 5 percen át egy Collette Mixer keverőben összekeverünk. Ezután a porokat megfelelő mennyiségű tisztított víz segítségével granuláljuk. A nedves granulátumot fluidágyas szárítóban megszárítjuk, amíg a granulátum megfelelően száraz ahhoz, hogy szitálni lehessen.

   A szárított granulátumot szitán átszitáljuk, és ezután a Collette keverőbe helyezzük.

   A szükséges mennyiségű cetoszteoHl alkoholt és Carbowax 8000-t megolvasztjuk és ezután az olvadt viaszt a granulátumhoz adjuk keverés közben. A viaszos granulátumot szobahőmérsékletre hütjük és szitán bocsátjuk át, majd a granulátumot Collette keverőbe helyezzük és talkummal valamint magnézium-sztearáttal kenjük. Ezután a granulátumokat megfelelő tömegű tablettákká préseljük.

   Megfelelő mennyiségű filmbevonat szuszpenziőt készítünk oly módon, hogy megfelelő mennyiségű tisztított vízben Opadry blue ¥Sl-4026-ot diszpergálunk és azután forgó tepsiben {rotari pan) -elkészítjük a filmbevonatot. Miután a tablettákat bevontuk, inkubátorban 45 C“-on 48 órán át hőkezeljük. Ezután a 13. összehasonlító példa tablettáit kioldódási tesztnek vetjük alá (az átlagos tabletta tömeg

   663.7 mg),

   A kioldódási tesztet külön végezzük el a készítményben lévő két hatóanyagra nézve (vagyis kodein-foszfátra és APAP-ra), hogy meghatározzuk mindkét hatóanyag in vitro felszabadítását a készítményből. A kioldódás! teszteket az USP kosaras módszerrel végezzük el, amint azt korábban leírtuk. Az adatokat lásd az alábbi 23. és 24, táblázatokban.

   5?· «>' Ο 3 SS <1 *.<

   23. Táblázat.

   összehasonlító 13. példa kodein-foszfát / APAP 45/450 mg elnyújtott kioldódásé mátrix tabletták kioldódott acetaminofen t-a, óra Kioldódott t% (átlag)

   24.6

   54. 9

   92.3

   100.6

   101.5

   101.0

   102.4

   24. Táblázat.

   összehasonlító 13. példa kodein-foszfát / APAP 45/450 mg elnyújtott kioldódásé mátrix tabletták kioldódott kodein-foszfát %-a.

   Óra Kioldódott t% (átlag)

   40.1

   07.4

   90 » 6 β 99.7

   Φ- .Φ, X» t> Φ*

   100.5

   101.2

   A kioldódási teszteket azonos módon a 14. összehasonlító példa vonatkozásában is elvégezték (átlagos tabletta tömeg 663.7 mg). Az eredményeket az alábbi 25. és - 26. táblázat mutatja.

   •i

   Φα φ φ

   25. Táblázat.

   összehasonlító 14. példa kodein-foszfát / APAP 45/450 mg elnyújtott kioldódású mátrix tabletták kioldódott acetaminofen $-a,

   Őrá Kioldódott t% ( 1 21.2 2 38.2 4 74.5 8 97.8 101.0 18 108.9 101.4 36

   összehasonlító 1 , Táblázat.

   példa kodein-fősz fát / .APAP 45/450 mg elnyújtott kioldódású mátrix tabletták kioldódott kodein-foszfát t%-a_x Kioldódott ti (átlag)

   37. 8

   55.4

   89.3

   102.2

   102.7

   102.6

   102.4

   Jól látható a fenti eredményekből, hogy a viszonyt jól oldódó hatóanyag gyártási tételről gyártási tételre változó in vitro kioldódási eltérései a készítményben elfogadhatóan csekélyek, az APAP hatóanyagra nézve azonban elfogadhatatlanul nagyok. Lzt a 7. és 8. ábrán grafikusan is bemutatjuk. A 13. - 14. összehasonlító példák in vitro kioldódási eredményei is megerősítik, hogy gyártási tételenként kioldódás! problémák merülnek fel vízoldhatatlan hatóanyagok kikészítésekor, A példákat nem korlátozó szándékkal mutattuk be. Sok más megvalósítási mód is evidens a szakember számára.

   : «·

   Tablettár

   500 mg 10 mg 123 mg 1.5 mg 33.2 mg 33.2 mg 13.3 mg

   szükség szerint

   15, példa

   Iη dometacin tartaimú tab1e11a összetétele:

   índometacín

   PVP laktóz# porlasztva szárított magnézium-s ztsarát Aguacoat ECD 30 (30 t% t/t szuszpenzióban Mothocel SS prémium trietil-citrát (PG) tisztított víz.

   A fenti összetétellel az 1.-2, példáknál megadott általános módszerrel, azonnali hatóanyag felszabaditású tablettákat készítőnk# majd azokat az ugyancsak ott megadott módszerrel bevonjuk 10 % tömeg-gyarapodásig. A bevont tablettákat 60 *C /30% relatív páratartalom mellett legalább 3 napon át hőkezeljük.

   16, példa

   Naproxen tartalmú tabletta Tabletták összetétele;

   500 mg naproxen

   0 mg PVP

   123 mg laktóz# porlasztva szárított

   1.5 rag magnézium-sztearát

   16,6 mg (szilárd)

   16,6 mg

   6.6 mg szükség szerint

   Aguacoat PCD 30 (30 t% szuszpenziőban) Methooel 25 prémium trietil-citrát (PG) tisztított víz

   A. fenti összetétellel az 1.-2. példáknál megadott általános módszerrel azonnali hatóanyag felszabaditású tablettákat készítünk# majd azokat az ugyancsak ott megadott módszerrel bevonjuk 5 % tömeg-gyarapodásig, A bevont tablettákat 60 ’C / 80 % relatív páratartalom mellett legalább 3 napon át hőkezeljük.

   .»«.$44$.

   .' 4v. Ά A?<«\ 4' íZA .V > »« .4, V. 'm$ V». ΛΛ > M %. i s W v A ·

   1. Alacsony vízoldhatóságü (”vÍ2oldhatatlan^f?) hatóanyagot tartalmazó elnyűj tott hatóanyagról szabadi tású tabletta orális alkalmazásra, amely a vízoidhatatlan hatóanyag hatását 8 -· 24 órán át biztosítja azzal jellemezve, hogy tartalmazza a következőket:

   egy azonnali hatóanyagfelszabaditású tablettamagot, amely magábafoglalja egy vízoidhatatlan hatóanyag terápiásait hatásos mennyiségét, a magot burkoló, a hatóanyag elnyújtott felszabadítását biztosító hidrofób anyagból álló filmbevonatct, amely hidrofób anyag lehet valamely viasz vagy viasz-szert anyag, sellak, ősin, zsiralkohol, hidrogénezett növényi olaj, vízoidhatatlan cellulóz anyag és/vagy akril polimer előnyösen olyan mennyiségben, ami 3 t% rapodást eredményes, és adott esetben a tahiéttamag magábafoglalja, további, jó vízoldhatóságú hatóanyagként valamely opioid analoetik-um hatásos mennyiségét.

   tVcs tömeggya ^:Ό

   2, Az l, igénypont szerinti tabletta, amelyben a hatóanyag-dózis in vitro kioldódás! sebessége (a kioldódd hatóanyag tömegaránya az US t Söö ml vizes puff őrben pH 1.6 é

   5? lapátos módszerrel mérve 1

   Λ Λ ,κ· «ν' As 'vi VX w Sí*. Sv »»X\,v.k. \x 'üt·· ·4. »ΐ· X»· \a pH 7.2 kősót

   C^e-on mérve) olyan, hogy 1 óra múlva

   12,S t% és 42.5 t% közötti, y r-> χί, .}« <·· · .· V· ‘ν' <v \v K. iv, közötti, 2 óra múlva 25 tr és 55 t SS t% és 75 óra múlva 45 t% és 75 t% közötti és 6 óra as SS t% közötti hatóanyag szabadul fel, 'keni ' r ti v\- 5>*x ·** v ’Xí- 11 -,·· k.

   « 7 7 s: Ί H .k, 1 *1 írrpís yv® — V'^ 7^1

   VA KV X*· V>K V. Vv .4. X. V»» ' » ‘ Xv JW V W $ A Ap **< y S 4, 4v 'v.· «s·. ν,λ λ\Α χν »Λ k, W \A 4 4 A A -A V»’ \Λ 4 4· v VA Vk<

   a.^ír.'h íirrt-· Λ. φτ t' y-, .ο γ-' γ*.-Τv itt* ^χ*Λ>'*^ν\,* 7 ·ρ > *-; y· n. v*-e ’l -msk '·*, tv \» x-S *.' « X. 4 κ \v‘ 4». 7,· 4 4 'k·· f 4 Λ vx kv‘ -v Ά·' λΧ U 4- 4 Ív £ V {χ xx< / χχ. ¢, 4 vX S.·» , ’. » >v iv C*A ‘x, X. a a 4, iv Tva. ,κ. V- dk Ί » i t vk

   Φ < * * Φ φ X φ ΦΦ * * *Φ Φ* X

   X «»«««'* X «♦Φ Λ Φ* ΦΦ «Λ »♦«

   3. Az 1- igénypont szerinti, vízoldhatatlan hatóanyagként acetaminofont tartalmazó tabletta, amely az acetaminofen legalább 75 t%~ának kioldódását biztosítja 45 percen belöl, akkor, ha a tablettamagct 300 ml 0.1 n sósavba helyezzük és amelyből a hatóanyagok in vívó legalább 12 órán át szabadulnak fel azzal jellemezve, hogy a kővetkezőket tartalmazzai egy azonnali hatöanyagfelszabadításü tablattamagot, amely 300 mg és 500 mg közötti acetaminofént, valamint további hatóanyagként terápiásán hatásos mennyiségben •agy opioid anslgetikumot, előnyösen hídromoríont, oxikodont, dihidrokodeint, kodeint, dihldromorfint és/vagy buprenorfint és/vagy ezek sóit, mimellett a tablettamagct annyi hidrofób anyag burkolja, ami a maghoz képest 3 t% - 20 fc%~os tömeggyarapodást eredményez ,

   4. Az 1, -3, »igénypontok bármelyike szerinti t ab 1 e 11 a ο 1 d h a táti a n t e r áp i á s a ny a g acetaminofen ás adott esetben a második terápiás anyag oxikodon vagy kodein-foszfát.

   .

   tabletta

   Az 1, - 4igenvnontck bármelyike , amöryí\/'z 0 0 mg szerinti mg · 500 mg acetaminofént és 5 mg mg közötti oxikodont vagy 15 mg és 60 mg közötti kodein-foszfátot tartalmaz.

   S, Eljárás az 1, igénypont szerinti orális elnyújtott hatóanyagieadásű stabil tabletta előállítására, amely vízoldhatatlan hatóanyagot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy egy azonnali hatóanyagfelszabadításö tablettamagot, amely magábafoglalja egy vízoldhatatlan hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét, a hatóanyag elnyújtott felszabadítását biztosító, lágyított hidrofób polimer anyag vizes diszperzéjáből álló bevonattal burkolunk

   P-.9442

   20037711·, ne, 3 t% es 20 t% közötti tömeggyarapodás eléréséig, mimellett a hidrofób anyag valamely viasz vagy viasz-szerű anyag, sellak, zeín, zsíralkohol, hidrogénezett növényi olaj, vízoldhatatlan cellulóz anyag és/vagy akril polimer és adott esetben a tablettamag magábafoglalja, további, jő vízoldhatőságű hatóanyagként valamely opioid analgetikum hatásos mennyiségét.

   7, A 6, igénypont szerinti eljárás, a szál i e 1 1 e m e z v e, hogy az. alkalmazott vlzoldhatatlan. hatóanyag acetaminofen és a vízben jöx oldódö hatóanyag: hidromorfon, oxikodon, dihidrokodein, kodein, dihidromorfin, morfin és/vagy buprenorfin és/vagy ezek bármelyikének sój a.

   8. A 6, vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az azonnali hatóanyag £ elszabadításü tablettát valamely lágyított, gyógyszerészeti szempontból elfogadható akril-polimer vizes diszperziójával hurkoljuk és a lágyított akril-polimer bevonatot hőkezeljük, olyan hőmérsékleten, amely magasabb, mint az alkalmazott lágyított akril-polimar vizes diszperzió üveg átmeneti hőmérséklete, mindaddig, amíg egy olyan végpontot nem erűnk el, amelynél a hőkezelt bevont tabletta stabil kioldódás! profillal rendelkezik, ahol a végpontot esetenként úgy határozzuk meg, hogy összehasonlítjók a hevont tabletta kioldódás! profilját közvetlenül a hőkezelést követően azzal a kioldódás! profillal, amelyet a bevont tabletta akkor mutat, ha gyorsított raktározási körülményeknek vetettük alá, 37 C® és 40 C° közötti hőmérsékleten 3 hónapon keresztül 75% és SC% relatív táraiértalom mellett.

   A €. vagy 7. igénypont szerinti eljárás azzal jelie m e z v e, hogy a bevonat lácvít. ezt ?-2442

   S $ ζ

   2.

   etil-cellulóz vizes diszperzióját tartalmazza, amelyet a lágyított étileéllulóz vizes diszperziója üvegátmeneti hőmérsékleténél magasabb hómérsékleten hókezelünk 00% és löö% relatív párat ártalom mellett, mindaddig,, amíg olyan végpontot nem erűnk el, amelynél a bokszéit bevont tabletta stabil kioldódás! profillal rendelkezik, ahol a végpontot ügy határozzak meg, hogy összehasonlítjak a bevont tabletta közvetlenül a hőkezelést követően mért kioldódás! profilját azzal a kioldódás! profillal, amelyet a bevont tabletta akkor mutat, ha gyorsított, raktározási körülményeknek vetettük alá 37 C® és 40 C° közötti hőmérsékleten 3 hónapon keresztül 75% és 80% relatív páratartalom mellett«

   1, igénypont szerinti alacsony vízoldhatóságü (^Μνίζο1ά^~tatlan*} hatóanyagot tartalmazó elnyújtott (8 - 24 órás),

   Hatóanyagstabil orális .eadású, magból és bevonatból álló tablel lkaImazásra, azzal jellemezve Ί.

   ,/nogy

   a) a tablettamag tartalmaz alacsony vizoldhatöségú hatóanyagként acetaminofént, naproxent vagy indometacínt homogén mátrixban, előnyösen PVP-ben,

   b) a tablettamag stabilizált, folytonos hidrofób bevonattal van ellátva, amely cellulóz-származékok, előnyösen HMPC és lágyított etilcellulóz elegyéből ál) és amely bevonat a bevonást követően a stabil kioldódás eléréséig hőkezeléssel stabilizált,

   c) és adott esetben a tablettamag további, kompatibilis, jő vizeidékonyságű hatóanyagként opioíd analgetikumot tartalmaz.

   11. A 10. igénypont szerinti tabletta orális alkalmazásra, « . amelyben a vizoldhatatlan hatóanyag-dózis in vitro kioldódás! sebessége (a kioldódott hatóanyag tömegaránya az USP lapátos módszerrel mérve 100 fordulat/perc mellett 90ö ml vizes puffőrben pH 1.6 és pH 7.2 között. 37 C°~on mérve) olyan, hogy 1 óra múlva 1.2.5 t% és 42.5 t% közötti, óra múlva 25 t.% és 56 t% közötti, 4 óra múlva 45 t.% és 75 t% közötti és 6 óra múlva 55 t% és 85 t% közötti hatóanyag szabadul fel, azzal jellemezve, hogy vizoldhatatlan hatóanyagként aeetamínofent, naproxent, vagy índometacint és további, vízben jól oldódó hatóanyagként opioíd analgetikumot, vagy sóit, előnyösen kodeint tartalmaz.

   12. A 10, vagy II» igénypont szerinti, vizoldhatatlan hatóanyagként acetaminofént tartalmazó tabletta, amely az acetaminofen legalább 75 t%~ának kioldódását biztosítja 45 percen belül, akkor, ha a tablettamagot 200 mi 0.1 n sósavba helyezzük, azzal jellemezve, hogy

   a) a következőket tartalmazza:

   b) vizoldhatatlan hatóanyagként 300 mg - 500 mg eceteminofent és további hatóanyagként terápiásán hatásos mennyiségben opioíd enaigetíkumot, vagy sóit, előnyösen kodeint,

   c) mimellett a tablettamagot annyi hidrofób film burkolja, ami a maghoz képest 3 t% - 20 t%-os tömeggyarapodást eredményez.

   ,».w-t^ít£ri.LÚrJ

   13. A 12. igénypont szerinti tabletta, hmeiy (300 mg - 500 mg eceteminofent és 15 mg - 60 mg kodein-foszfátot tartalmaz.

   14. A. 6. igénypont szerinti eljárás a 10» - 13. igénypontok bármelyike szerinti orális alkalmazású elnyújtott hatóanyag-leadásű tabletta előállítására, amely vízoldhatatlan hatóanyagot tartalmaz, ő22ái jellemezve, hogy

   a) azonnali hatóanyag-leadásé homogén mátrixban, előnyösen. PVP-ben lévő alacsony vízoldékonyságú hatóanyag - előnyösen acetaminofen, naproxen, indometacin - dózisát tartalmazó tablettamagot készítünk, amely to) adott esetben magábafoglalja egy további, kompatibilis, jó vizoldékonysagü hatóanyag - előnyösen opioid ana Igét ikum - hatásos dózisát is,

   o) a tablettamagon folytonos filmet képzünk égy, hogy azt bevonjuk a hatóanyag elnyújtott felszabadítását biztosító, lágyított hidrofób anyagot tartalmazó vizes diszperzióval, amely hidrofób anyag előnyösen valamely vízoldhatatlan cellulóz származék olymódon, hogy a kapott folytonos film 3 t% ~ 20 t%~os tömeg-gyarapodást eredményez a maghoz képest,

   d) majd addig hőkezeljük, amíg eléri a stabil kioldódás! profiltv

   15. A 14, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tabiettamag bevonására hidrofób anyagként etilcellulóz, vagy lágyított akrilát vagy metakrilát polimer vagy kopoiimar vizes diszperzióját alkalmazzuk és azt olyan hőmérsékleten hőkezeljük 60% ás 100% relatív páratartalom mellett, amely magasabb, mint a lágyított polimer vizes diszperzió üveg-átmeneti hőmérséklete, mindaddig, amíg egy olyan végpontot nem érünk el, amelynél a hőkezelt bevonttabletta stabil kioldódás! profillal rendelkezik, ahol a végpontot esetenként égy határozzuk meg, hogy összehasonlítjuk a bevont tabletta kioldódási profilját közvetlenül a hőkezelést követően azzal a kioldódási profillal, amelyet a bevont tabletta akkor mutat, ha gyorsított raktározási körülményeknek vetettük alá, 37 C^s és 40 C^t; közötti

   ÍU944V...

   φ *' <

   DJ.

   hőmérsékleten 3 hónapon keresztül 75% és 80% relatív páratartalom mellett.

   A hejelentő helyett a meghatalmazott

   SOMFAI ÉS TÁ.BSAI IFAÉJOGí OT. 037 Bp„ Rwwi át 38.

   s><3 „ „ , .

   Dr. Somiar Sva szabadalmi ügyvivő t-cmg.Φ V

   ΧΐφΦ ΦΦΧ*

   Φ'φ φ * φ *

   X Φ φ Φ * * Φ φ:

   Φ Φ V φ

   ΦΦ «Φ

   X* *Φφ.<

   113? δ»., F&xsottyj 6? 3§, ς>'\ ^Χχ·Χ<>

   \_χ

   Γί

   U

   X?

   W (?)

   ?.π

   X <c iá

   2 4 ο η 10 12 Μ 10 10 20 22 24 'j W.V £1 Φ Α.Ο *

   * φφ φ*

   SOMFA? ÉS TÁRSAI 1FARJOO? KFT.

   113? Bp.< fewsá »3 M.

   » φ

   Φ X * ♦ « Φ Φ Φ * Φ

   W »'·

   Φ V

   113? Písasmys öt 3S.

   .Φί < A?y

   L.................

   χνυ** íi· φ . «Αν \\<χ t 3 Si'VASOMFÁI ÉS TÁRSA?

   IPAR JOGI KFT. ξ 53? 0»,. Poasowys ős 3S, /5 ,.-·>

   ·$$”* Λ „--- fo<