DE1767898A1

DE1767898A1 - Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung

Info

Publication number: DE1767898A1
Application number: DE19681767898
Authority: DE
Inventors: Kurt Prof Dr Muenzel; Prof Dr Oertel Georg Walter
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1967-07-28
Filing date: 1968-06-28
Publication date: 1971-09-30
Also published as: NL6809629A; FR8158M; BE718543A; US3600495A; GB1188629A

Description

Dr.bg. α. van der Wirl . Dr. Franz Lederer

fATENTANWÄLTE

München, 2B, Juni 1968

RAN 4104/62

F. Hc-üJbaan-Li; Roche cc Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereltung

Es ist bekannt, dass eine Reihe von Krankheiten auf Störungen des normalen horraonellen Gleichgewichts im Organismus zurückzuführen sind. So sind z.B. im Klimakterium, eingeschlossen die prä- und postklimakterische Periode, die auftretenden Symptome bzw. die entsprechenden Ausfallserscheinungen auf die Störung dieses Gleichgewichts zurückzuführen. Weiter darf angenommen werden, dass die mit zunehmendem Alter abnehmende Vitalität ebenfalls auf ähnliche Ursachen zurückzuführen ist. Des weiteren scheint Hirsutismus durch eine hormonelle " Imbalanz bedingt zu sein. Auch ist es bekannt, dass zahlreiche andere dermatologische Erscheinungen hormonabhängig sind. Es hat nicht an Versuchen gefehlt, diese Störungen medikamentös

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zu beeinflussen, insbesondere durch exogene Zufuhr jener Hormone, auf deren Fehlen man diese Störungen zurückgeführt hat. Die Mannigfaltigkeit der heutzutage für diese Indikationen benutzten Präparate weist darauf hin, dass bisher keine allseits befriedigende Lösung dieses Problems gefunden wurde.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass man durch die orale Verabreichung von sulfokonjugierten neutralen Steroiden in magensaftresistenter Form diese Hormonimbalanz günstig beeinflussen kann. Diese Darreichungsform gewährleistet eine vollständige und physiologische Aufnahme dieser !Conjugate durch den Organismus. Dadurch erreicht man, dass es durch eine natürliche metabolische Umwandlung dieser Konjugate zu einer Normalisierung des gestörten hormoneilen Gleichgewichts und damit zu einer günstigen Beeinflussung der Folgen der Hormonimbalanz kommt. Die Erfindung betrifft demnach eine Arzneimittelzubereitung, gekennzeichnet durch einen sulfokonjugierte neutrale Steroide enthaltenden Arzneimittelkern, welcher mit einer magensaftresistenten Schicht überzogen ist. Unter sulf©konjugierten neutralen Steroiden im Sinne dieser Erfindung werden nichtphenolische Steroide verstanden,.welche mit Schwefelsäure oder mit Schwefelsäurederivaten verestert sind, dh. die Sulfate oder Sulfatide dieser Steroide. Solche nicht-phenol!sehe Steroide sind z.B. Cholesterin, C₂₁-Steroide, wie Pregnenolon, Desoxycorticosteron, Progesteron (in Enolform), C,g-Steroide, wie Dehydro-epi-androsteron, Testosteron, C,o-Steroide, wie 19-Nor-

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testosteron. Besonders bevorzugt sind Pregnenolon und insbesondere Dehydro-epi-androsteron in Form des Sulfates oder Sulfatides.

Unter Sulfaten werden sowohl die sauren Sulfate als auch die gemischten Salze der Schwefelsäure mit einem nichttoxischen Kation, wie z.B. Ammonium, Natrium, Kalium und Calcium verstanden. Bei den Sulfatiden leitet sich der alkoholische Teil des Esters von einem nicht-toxischen einwertigen oder mehrwertigen Alkohol, z.B. von Glycerin oder einem höheren Fettalkohol, wie Palmityl- oder Stearylalkohol, ab.

Die Dosierung der erfindungsgemässen Arzneimittelzubereitung richtet sich nach dem verwendeten Wirkstoff und nach der Indikation. So hat sich z.B. eine Dosierung zwischen 5 und J50 mg Dehydro-epi-androsteron-3-sulfat pro Tag zur Beeinflussung klimakterischer Beschwerden gut bewährt.

Die Herstellung von magensaftresistenten Arzneimittelzubereitungen ist an sich bekannt. Man verwendet dazu Carboxylgruppen enthaltende Polyelektrolyte. Beispielsweise seien genannt:

Natürliche Lacke, wie Keratin, Schellak, Kollophoniun; Carboxylgruppen enthaltende Celluloseester, wie Acetyl-phthalyl-cellulose, Acetyl-suocinyl-cellulosej Carboxylgruppen enthaltende Copolymere, die Maleinsäure als Säurekomponente enthalten, wie

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Copolymere von Styrol und Kaieinsäureanhydrid, Copolymere von Butylpartialester der Maleinsäure mit Styrol und geringen Mengen Acrylsäure, Copolymere von Maieinsäureanhydrid und Vinylmethyläther; Carboxylgruppen enthaltende Copolymere, die Acrylsäure oder Metacrylsäure als Säurekomponente enthalten, wie Copolymere aus Styrol und Methacrylsäure.

Die Herstellung der erfindungsgemässen Arzneimittelzubereitung kann unter Verwendung üblicher Methoden und Einrichtungen vorgenommen werden. Normalerweise wird das gegen Magensaft resistente, filmbildende Material in Lösung auf den Kern aufgebracht. Die Wahl des Lösungsmittels hängt von der Art des filrr.biidenden Materials ab. Wenn man z.B. Celluloseacetatphthalat als magensaftres'istentes Ueberzugsmaterial verwendet, ■ wird vorteilhaft Methylenchlorid, das eine kleine Menge eines niederen Alkanols enthalten kann, als Lösungsmittel eingesetzt. Die Konzentration der verwendeten Lösung kann in weiten Grenzen schwanken; zweckmässig enthält die Lösung etwa 7-12 Gewichtsteile Lösungsmittel pro Gewichtsteil Ueberzugsmaterial. Das Aufbringen des Ueberzugs kann dadurch erfolgen, dass man den z.3. in Tablettenform vorliegenden Arzneimittelkern in einer rotierenden Dragiertrommel mit der das Ueberzugsmaterial enthaltenden Lösung versetzt. Der überzogene Kern wird anschliessend getrocknet, worauf der Prozess mehrmals wiederholt wird, bis eine ausreichend magensaftresistente Beschichtung erreicht ist. Die Herstellung'der erfindungsgemässen Arzneimittelzubereitung

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wird anhand des nachstehenden Beispiels näher erläutert.

Man stellt zuerst auf übliche Weise Drageekerne von 75 mg Gewicht und einem Durchmesser von 6 mm her, welche 10,00 mg Natrium-dehydroepiandrosteronsulfat, 50,00 mg Milchzucker, 13,50 mg Maisstärke, 1,35 ^S Talk und 0,15 mg Magnesiumstearat ' pro Kern enthalten. Die so gewonnenen Drageekerne werden mit ™ einer magensaftresistenten Lackschicht überzogen. Dazu verwendet man eine Lacklösung bestehend aus 10 Gewichtsteilen Celluloseacetatphthalat, j> Gewichtsteilen Triacetin, 10 Gewichtsteilen Aethanol und 77 Gewichtsteilen Methylenchlorid. Durch Aufziehen von etwa 25 Schichten von zusammen 10 mg/Xern wird eine ausreichende Magensaftresistenz gewährleistet. Die lackierten Kerne werden bei etwa 37°C während 24-^o Stunden getrocknet und sodann in üblicher Weise dragiert, bis sie ein Endgewicht von etwa I50 mg aufweisen.

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Claims

- O Patentansprüche

1. Arzneimittelzubereitung zur oralen Verabreichung, gekennzeichnet durch einen sulfokonjugierte neutrale Steroide enthaltenden Arzneimittell-cem, welcher mit einer rnagensaftresistenten Schicht überzogen ist.

2. Ärznei;7iittelzubere.Ltung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneirnittelkern Dehydro-epi-androsteron in Form des Sulfates oder Sulfatides enthält.

j5. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneimittelkern Pregnenolon in Form des Sulfates oder Sulfatides enthält.

4. Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzuberei tung, dadurch gekennzeichnet, dass man einen sulfokonjugierte neutrale Steroide enthaltenden Arzneimittelkern mit einer magensaftresistenten Schicht überzieht.

5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Arzneimittelkern, welcher Dehydro-epi-androsteron in Form des Sulfates oder Sulfatides enthält, verwendet.

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6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Arzneimittelkern, welcher Pregnenolen in Form des Sulfates oder Sulfatides enthält, verwendet.

7· Verwendung einer Arzneimittelzubereitung gemäss Anspruch 2 zur Beeinflussung klimakterischer Beschwerden.

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