TW467750B - The dialyzater for blood treatment and the method of production thereof - Google Patents

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467750 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（Μ 技術領域 本發明爲關於膜性能即使經由乾燥亦爲變化少、且 親水性高分子之溶出少之血液處理用半透膜’及’使 用此'半透膜之血液處理用透析器，及收納乾燥前後之 膜性能變化少、且親水性高分子之溶出少之半透膜的 透析器之製法。 先前之技術 包含人工腎臟的血液處理用半透膜爲經過天然素材 纖維素、其衍生物之纖維素二醋酸酯、纖維素三醋酸 酯等，出現聚楓、ΡΜΜ A、聚丙烯腈等之合成高分 子，近年，將纖維素以PEG等處理並且改良血液適 性之改質膜亦被使用。對於慢性腎衰竭患者之血液處 理法乃將白蛋白之流失抑制至最小限度，並且嘗試積 極地除去其他低分子蛋白。不僅膜之改良，亦已開發 血液透析過濾法（HDF)、和Push&Pull法爲用以提高 透析效率和積極除去低分子蛋白。現在，於膜素材中 之透水性能高之聚楓爲符合此類目的，並且已被廣泛 使用。聚楓膜因爲提供與血液之親和性，故一般爲摻 混親水性高分子供使用，但若暫時乾燥則見有性質爲 大幅變化之缺點。即，難以製造質量輕且操作容易之 乾式型聚楓膜系之透析器。 本發明爲提供具有質輕、難結凍等優點之乾式或半 乾式之半透膜，利用令先前缺點之透水性、透析性能 比擬於濕式改善之半透膜之透析器。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) --------訂-----J----線-------------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 467750 A7 ____B7__ 五、發明說明（2 ) (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 更且，提供具有質輕、難結凍等優點之乾式或半乾 式透析器，其爲令先前缺點之透水性、透析性能比擬 於濕式改善' 且壓制.親水性高分子溶出之透析器之製 發明之揭示 即，本發明爲關於在內藏含有斥水性高分子、親水性 高分子做爲構成成分之半透膜之血液處理用透析器 中，該半透膜之乾燥前透水性能力相對於乾燥後之透 水性能力爲1 /2以下，且滿足下列任一要件爲其特徵 之血液處理用透析器。 A, 維生素B12之淸除率以1.6m2換算爲135ml/min以 上 B. 該親水性高分子由半透膜中之溶出量爲1 Oppm以 下 經濟部智慧財產局員4消費合作社印製 又，本發明亦關於收納含有斥水性高分子及親水性 高分子做爲構成成分之半透膜之透析器的製法中，包 含將該半透膜乾燥之工程、對於半透膜之重力爲呈里? 液100%以上之水。並於該透析器內作成惰性氣體 圍氣後，進行r射線照射之工程爲其特徵έ透析器之 製法。 更且，本發明爲關於由中空絲製膜原料液中之斥水 性高分子比率爲1 5〜1 8重量％、親水性高分子爲4〜 8重量％經過乾濕式紡絲，製造血液處理用中空絲膜 之方法中，令乾式部分以乾燥煙霧充滿之血液處理用 -4- >紙張尺度細中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公楚} 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 467750 467750 五、發明說明（3) 中空絲膜之製造-發明之詳細描述 構成半透膜之斥水性高分子可使用例如聚碾、聚酿 胺、聚醯亞胺、聚苯醚、聚苯硫等許多之工程性塑 料，但以下述示性式所示之聚楓爲特佳。聚碾爲由下 述基本骨架所構成，並且亦可使用苯環部分爲經修飾 之特質。 ch3

親水性高分子可使用例如聚乙二醇、聚乙烯醇、竣 甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等，其可單獨使用，且 亦可混合使用。以工業上較易於取得之聚乙烯吡咯烷 酮爲佳。又，親水性高分子以使用分子量不同之二種 以上爲佳此時，以使用重量平均分子量爲不同5倍 以上者爲佳。 於本發明中，形成半透膜所用之原液較佳由斥水性 高分子、親水性高分子、溶劑、及添加劑所構成°溶 劑可使用令斥水性高分子、親水性高分子、添加劑三 者充分溶解之兩性溶劑。可爲二甲基乙醯胺、二甲基 甲醯胺、二甲基亞楓、丙酮、乙醛、2 -甲基吡咯院酮 等，但由危險性、妥定性、毒性方面而言’以二甲基 乙醯胺爲佳。添加劑爲斥水性高分子之溶劑並且與 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 X 297公釐） Γ靖先閱讀背面項再填寫本頁) 訂 |---線！ 467750 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ___B7__五、發明說明（4) 親水性高分子具有相溶性，其可爲醇類 '甘油、水、 酯類等，但由工程適性方面而言則以水爲特佳。 又，製膜原料液之粘度爲因市售之斥水性高分子之 分子量低，故依賴於親水性高分子之分子量。原料液 粘度降低則令其中空絲製膜時斷絲，引起絲搖動等之 安定性惡化。因此’例如以高分子量之pvp爲較佳 使用，於混合使用pvp之情形中，將平均分子量提 高至20萬以上爲佳。 其次，敘述關於製膜原料液之聚合物濃度。由前述 觀點而言，聚合物濃度爲隨著提高而令製膜性變佳， 但反之則令空孔率減少，且透水性能降低，故其存在 最適範圍。如本發明般即使令膜乾燥取得兼具高選擇 穿透性及低白蛋白穿透性之膜，則令斥水性高分子之 濃度爲1〇〜20重量％爲佳，且更佳爲12〜18重量 %，親水性高分子之濃度爲2〜20重量％爲佳，更佳 爲3〜15重量％。更且，於使用分子量不同之二種以 上親水性聚合物時，原液中之分子量萬以上之聚 合物的混合比率以1〜1 0重量％爲佳。若過高則原料 液粘度上升，不僅製膜困難，且具有透水性、擴散性 能降低之傾向。相反過低時，則具有無法構築令中高 分子尿毒蛋白穿透之適當網絡之傾向。 其次，於以下說明製膜方法之一態樣。令如上述構 成之製膜原料液與芯液同時由雙重狹縫管構造之噴嘴 中同時吐出。成形爲中空絲膜。其後，經過指定之水 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公爱) .........' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ic ----—訂-------'!線·. ] KR - 4 6 7 7 5 0 A7 ________B7____ 五、發明說明（5〉 洗、乾燥工程、捲曲工程後，捲取，並切成適當長度 後’插入盆中，並以陶瓷材料將端部封粘，予以模件 化。 製膜方法期望令乾式部分充滿乾燥煙霧之乾濕式紡 絲。所謂乾燥煙霧係指由1 0微米以下之水粒子所構 成的霧狀物。藉由在乾式部分導入乾燥煙霧，則可作 爲外表面形成過程中重要的核，並以其爲中心令PVP 層凝集，故於乾式部分發展出相分離，且此成長之 PVP相以其次之凝固浴脫離則可形成大孔。聚楓系之 透析膜爲具有非對稱構造，僅於內表面控制物質的透 過，但經由在外表面形成大孔，則可令外側支持層爲 呈現粗構造，經由擴散而易令物質移動，可提高透析 膜的穿透性能。 特別於本發明之情況，於到達模件化之工程中，未 使用將膜以保濕劑保持、並且完全不進行乾燥工程之 方法，經由令膜暫時積極地進行乾燥操作，則可取得 本發明之乾燥前透水性能相對於乾燥後透水性能爲 1 / 2以上之膜。此時，因爲未使用保濕劑而予以乾 燥，故進行考慮膜收縮之原液設計。更且’特別使用 於人工腎藏時，因爲直接多由半透膜溶出親水性高分 子，故爲了減低溶出物，其較佳爲以T射線' 電子射 線、熱、化性地進行交聯。於空氣存在下（氧存在下） 照射7射線，則因激發之氧自由基而令高分子的主鏈 切斷，引起分解，故較佳相對於膜之重力令其抱液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _·> > J/., 'ί 訂------：---線·Ό----------------------- 467750 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6) 1 0 0以上未滿1 〇 〇 〇 %、更佳爲1 0 0〜6 0 0 %、再佳爲 1 0 0〜4 0 0 5之水，並以惰性氣體將空氣取代後，進行 7射線照射則可抑制親水性高分子之溶出。惰性氣體 較佳使用氮、氬、氦、碳酸氣體等’但特別以廉價之 氮氣爲佳。τ射線照射量以10〜5〇KGy爲佳’更佳 爲1 0〜3 0 KGy。經由交聯處理，令斥水性高分子與 親水性高分子結合則可減少親水性高分子之溶出’即 使於後述之強制溶出試驗中之親水性高分子之溶出確 認中亦未確認到波峰’可作成半透膜中之溶出量爲 1 Oppm以下之膜。此處所謂之溶出量爲意指在斥水性 高分子與親水性高分子之良溶劑中’溶解度爲 0.5 g/lml以上，且於不與水混合之溶劑中令一定量之 中空絲分散、溶解，其次對—定量之水相（0 · 1 N -氯化 銨溶液（p Η 9.5 ))萃取親水性高分子，於此萃取液中之 親水性高分子之濃度。此類良溶劑例如於聚楓與聚乙 烯吡咯烷酮之情形中，以二氯甲烷爲適於使用。 以此些方法所作成之半透膜爲經由斥水性高分子與 親水性高分子之網絡’而發揮做爲其尿毒物質之擴 散，有用蛋白之白蛋白之阻止等之血液處理膜之性 能，並且具有親水性高分子之溶出少之特徵。白蛋白 穿透率爲超過3 %時’則對低白蛋白血症、和老年者 之營養狀態有造成影響之傾向’白蛋白穿透率爲3 % 以下者爲佳。尿毒物質爲尿素、肌酸酐、尿酸，物質 穿透之指標物質爲維生素Β12’於本發明中’維生素 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公茇) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

t .^J *(* I 4^1 ϋ ί n n n I 467750 A7 B7 五、發明說明（7) B12之淸除率以1.6m2換算爲135ml/min以上。又， 素、肌酸酐、尿酸分別具有188、175、165ml/min以 上之淸除率則於實用上爲佳。 又，爲了得如上述之特性，較佳令交聯後之膜中之 親水性高分子含有率爲2〜6重量％。於極端低時， 則水浸潤性降低，與血液接觸時引起凝固。又，交聯 後之膜爲含有5〜1 5重量％之不溶物爲佳。 由上述，根據本發明所得之血液處用半透膜，可經 由採用於濕潤保持劑未附著之狀態下進行乾燥之製造 工程、及於乾燥後令其濕潤化交聯之製造工程，則可 形成半透膜之乾燥前透水性能相對於乾燥後之透水性 能爲1 /2以上之構造。其結果，即使以暫時乾燥之狀 態後使用，亦可令透水性能之降低少，且溶出物之漏 出亦少之具有優良效果之透析器。因爲可以乾式或半 乾式（所謂半乾式爲指於膜上被水所抱液，但中空絲 間爲以充塡氣體之狀態）狀態下使用，故可提供質 輕、冷凍之擔心少、操作容易且高性能之半透膜，對 於透析費用之削減亦有幫助。又，因爲經由乾燥所造 成之透析性能降低少，故即使於各種溫度、滅菌條件 下亦可實現高透析性能。同時可抑制來自人體之可見 異物親水性高分子之溶出，可提高醫療用具之安全 性。本發明之透析器於人工腎藏、血漿分離膜、體外 循環吸附用載體等之血液處理用途中均可適用。 實施例 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 y --------訂------：---線-,----------------------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 7 7 5 0 A7 —一 _____________ B7 五、發明說明（8) 其次根據實施例說明本發明。.所使用之測定法爲如

下D (1) 透水性能之測定 對中空絲兩端部封粘之玻璃管迷你模件（根數3 6 根：有效長度1 〇公分）之中空絲內側加以水壓 lOOmmHg，並且測定對外側流出之每單位時間的過 濾量。 透水性能爲依下述式算出。 UFR(，ml/hr/m2/mmHg~)= Qw

ΡχΤχ A 此處QW :過濾量（ml) T :流出時間（hr) P :壓 力（mmHg) A :膜面積（m2)(中空絲內表面面積換算） (2) 乾燥所造成之性能變化之確認。 若未附著濕潤劑，則就其原樣以下述條件，予以乾 燥亦可，·但於附著時，爲了除去濕潤劑，乃將中空絲 1 0克於1 5 0毫升之純水中浸漬，並放置2 4小時。將 此操作重覆2回後，以絲束之狀態下，於1 〇 〇 °c乾燥 2 4小時，並測定其前後之透水性能。 (3) 測定溶質之淸除率 根據昭和57年9月發行之日本人工臟器學會編 D i a 1 y z e r性能評價基準進行。其中之測定方法有二 種，但本實驗爲以TMP 0 mmHg爲基準>各溶質 內，特別爲V B I 2爲經由光而引起分解，故採樣後， 於測定當日中測定爲佳。淸除率爲使用下式計算。對 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) n ^ ϋ ϋ-*τ-6ϋI ^ I ·1 it I I ϋ I I V I I ·1 ^ I ^ 1 n I Ϊ 11 n Ϊ i I 1 Ϊ If t _ 4 6 7 7 5 0 A7 B7 五、發明說明（9) 於膜面積不同者，由淸除率計算其總括物質移動係 數，並其後進行面積換算。 淸除率 CL(ml/min)= CBi-CBo · QB ~~CBi 此處，CBi :模件入口側濃度、CBo :模件出口側 濃度、QB:模件供給液量（ml/min) Q B : 2 0 0 m 1 / m i η ' Q D : 5 0 0 m 1 / m i η (4)白蛋白穿透率之測定 使用於血液槽中溫度3 7 °C下保溫之血細胞比容 3 0%、總蛋白量6.5g/dl之牛血（肝素處理血），於中 空絲內側以泵以200ml/min送入。此時，調整模件出 口側之壓力，令過濾量爲模件面積每lm2爲 20ml/min (即 I.6m2 爲 32ml/min)，並將濾液、出口 血液送回血液槽。迴流開始後1小時後，將中空絲側 入口、出口之血液、濾液採樣，且血液爲經離心分離 將血淸分離後，以商品名A/G B-Test Wako(和光純 藥）之BCG(溴苯甲酚綠）法套件進行分析，並由其濃 度算出白蛋白穿透率（％)。又’於算出濾液濃度時， 對於白蛋白之檢量線，爲了取得良好感度，於作成低 濃度檢量線之目的下，將套件所附之血淸白蛋白予以 適當、稀釋作成。 白蛋白穿透率（％) = _2xCf_ χΐ 〇〇 (CBi + CBo) -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I---訂------711' 線上-----------III-------- β. 467750 A7 _ B7 五、發明說明（10) '此處CF :濾液中、CBi :模件入口、CBo :模件出 口之白蛋白濃度 (5) 強制溶出試驗中移動至水層之親水性高分子聚乙 烯吡咯烷酮濃度之測定 將透析模件由血液側往透析液測以純水〗公升洗 淨，並將模具中所取出之中空絲1克溶於二氯甲烷 1 〇毫升（裝入量1 〇wt/vol%)、0.1N-氯化銨溶液（ΡΗ9·5) 1 〇毫升進行萃取，並將其原樣，將所得之二氯甲烷-水溶液以超離心機（20 000rpmxl5分鐘）分離，將水層 以細孔徑0.5微米之濾紙進行過濾作成樣品液。 將此溶液於溫度23°C下使用東梭-TSK-gel-GMPWXL二根直列連接之理論段數（8900段x2)之 柱，並以0.1N-氯化銨溶液（pH9.5)做爲移動相，以流 ，量1.0毫升/分鐘，樣品打入量0.2毫升進行分析。 將9種單分散聚乙二醇做爲基準物質進行分子量校 正，作成樣品PVP之波峰面積濃度檢量線，並由標 準品之PVP波峰面積求出移動至水層（5毫升）之PVP 濃度。檢測出PVP之樣品爲由標準品求出回收率（對 於水相之移動量），並將此回收率換算求出原來水相 之PVP濃度至每中空絲之溶出量。 (6) 以元素分析法測定聚乙烯吡咯烷酮之含有率 將r射線照射後之樣品於常溫、真空泵下乾燥，並 將其10毫克以CHN Coder分析，並由氮含量計算 聚乙烯吡咯烷酮之含有率。 -12^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公茇） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

C 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印制衣 *lleJ^ I ^ ^ 1^· I ^ I I r / ^ ^ I ^ ϋ I ^ ^ J n H ·1 n ^ ^ -I ί I ^ ^ ^ ] 7 75 0 A7 B7 五、發明說明（n) (7)不溶物量之測定 取出r射線照射後之中空絲膜1 0克，並溶於1 〇 0 毫升之二.甲基甲醯胺中。以離心機於1 500rpm 10分 鐘分離不溶物，拾棄上淸液。將此操作重覆3回，再 以純水1 00毫升洗淨，並且同樣重覆離心分離操作3 回，將剩餘之固型物蒸發乾燥，最後以真空泵乾燥。 由其重量求出不溶物之含有率。 實施例1 將聚碾（Amoco 公司 Udel-P3500)4 份、（Amoco 公 司Ude〗-P1 700)12份、聚乙烯吡咯烷酮（International Special Products公司；以下簡稱ISP公司）K30 4份、聚乙烯吡咯烷酮（ISP公司Κ90)2份，以二甲基 乙醯胺7 7份、水1份加熱溶解，作成製膜原料液。 原料液粘度於50°C下爲l3.4Pa · s。將此原料液送 至溫度5 0 °C之紡絲噴嘴部，由外徑〇 · 3 5 mm、內徑 0.25mm之雙重狹縫管中令做爲芯液之二甲基乙醯胺 6 5份、水3 5份所組成之溶液吐出，形成中空絲膜 後，於溫度3 0DC、露點2 8 °C下調濕，並經過加入1 〇 微米以下乾燥煙霧之25 0mm之乾燥區氛圍氣，令二 甲基乙醯胺2 0重量％、水8 0重量％所組成之溫度4 0 °C凝 固浴通過，並通過80°C 60秒之水洗工程、135 °C之乾 燥工程2分鐘，將經過1 60 °C捲曲工程所得之中空絲 膜捲取成束。將此中空絲膜以I . 6m2充塡至盒中，並 裝缸，令端部兩面開口，作成透析模件。模件化後， -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -.k--------訂·-----；----線—VV.---------------------- 467750 A7 ___—_B7____ 五、發明說明（12) 經過脫氧工程，於溫水（3 7 °C )下，於血液側以每分鐘 200ml/min充塡1分鐘後，將血液側停止，並以惰性 氣體（氮）：0.1 MPa、15秒鐘押出充塡水。此時中空 絲膜之抱液率爲3 2 0 %。 透析液側亦以惰性氣體取代後，最後以惰性氣體封 入狀態之濕潤狀態原樣，進行r射線照射（25 KGy)。 測定透水性能、各溶質中之淸除率、白蛋白穿透率 時，尿毒、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12之淸除率分 別爲 1 9 5 ml/min ' 1 85ml/min ' 180ml/min、18 6ml /min、145ml/min、透水性能 756ml/hr/m2/mmHg、白 蛋白穿透率爲1 . 5 %。 又，乾燥後之水分率爲〇°/。、中空絲之透水性能爲 772 ml/hr/m2/mmHg，未觀測到性能降低。更且，中 空絲膜中之聚乙烯吡咯烷酮量以元素分析法測定時爲 3 · 5 %。又，測定r射線照射後之中空絲不溶物量爲 7.2%。於強制溶出試驗中調查由中空絲膜移動至水 層之PVP濃度，結果未檢測到出現波峰。 實施例2 將聚楓（Amoco 公司 Udel-P3 5 00)4 份、（Amoco 公 司Udel-P1700)12份、聚乙烯吡咯烷酮（ISP公司K30) 3份、聚乙烯吡咯烷酮（ISP公司K90)3份，以二甲基 乙醯胺7 7份、水1份加熱溶解，作成製膜原料液。 原料液粘度於5 0 °C下爲1 8 P a · s。經過與實施例1同 樣之工程作成模件。水押出後之中空絲膜之抱液率爲 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ~ . \ -111—---訂----線 .,.—ν-----------------I I ___ 467 75 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（13) 3 3 0% ° 透析液側亦以惰性氣體取代後，最後以惰性氣體封 入狀態之濕潤狀態原樣，進行r射線照射（25 KGy)。 測定透水性能、各溶質中之淸除率、白蛋白穿透率 時，尿毒、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12之淸除率分 別爲 193ml/min、182ml/min、178ml/min、184ml /min、142ml/min、透水性能 720ml/hr/m2/mmHg、白 蛋白穿透率爲1 . 8 % = 乾燥後之水分率爲〇%、中空絲之透水性能爲 734ml/hr/m2/mmHg，未觀測到性能降低。更且，中 空絲膜中之聚乙烯吡咯烷酮量以元素分析法測定時爲 4. 〇 %。又，測定r射線照射後之中空絲不溶物量爲 7.8 % 〇於強制溶出試驗中調查由中空絲膜移動至水 層之P V P濃度，結果同實施例1未檢測到。 實施例3 將聚楓（Amoco 公司 Udel-P3500)4 份、（Amoco 公 司Ude卜P1700)12份、聚乙烯吡咯烷酮（ISP公司K30) 2份、聚乙烯吡咯烷酮（ISP公司K90)4份以二甲基乙 醯胺7 7份、水1份加熱溶解’作成製膜原料液。原 料液粘度於50°C爲23Pa· s。經過與實施例1同樣之 工程予以模件化。 水押出後之中空絲膜之抱液率爲4〇〇°/。。 透析液側亦以惰性氣體取代後，最後以惰性氣體封 入狀態之濕潤狀態原樣’進行T射線照射（2 5 KGy)。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210 X 297公釐） <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --uxfw - I I I---^ , I - ---1---I ^ I ----------- ----------- 16 7 7 5 0 A7 _B7______ 五、發明說明（14) 〔請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 測定透水性能、各溶質中之淸除率、白蛋白穿透率 時，尿毒、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12之淸除率分 另！I 爲 191ml/min、180ml/min、175ml/min、181ml /min、140ml/min、透水性會巨 7〇2mI/hr/m2/mmHg、白 蛋白穿透率爲1 .〇%。 乾燥後之水分率爲〇%、中空絲之透水性能爲 727ml/hr/m2/mmHg，未觀測到性會b降低。更且，中 空絲膜中之聚乙烯吡咯烷酮量以元素分析法測定時爲 4.7%。又，測定r射線照射後之中空絲不溶物量爲 8 .3 %。於強制溶出試驗中調查由中空絲膜移動至水 層之PVP濃度，結果同實施例1未檢測到。 實施例4 將聚楓（Amoco 公司 Udel-P3500)4 份、（Amoco 公 司Udel-P1700)12份、聚乙烯吡咯烷酮（ISP公司K30) 1份、聚乙烯吡咯烷酮（ISP公司K90)5份以二甲基乙 醯胺77份、水1份加熱溶解，作成製膜原料液。原 料液粘度於50°C下爲29Pa · s。經過與實施例1同樣 之工程予以模件化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 水押出後之中空絲膜之抱液率爲380%。 透析液側亦以惰性氣體取代後，最後以惰性氣體封 入狀態之濕潤狀態原樣，進行r射線照射（25 K Gy)。 測定透水性能、各溶質中之淸除率、白蛋白穿透率 時，尿毒、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12之淸除率分 別爲 190ml/min、179ml/min、173ml/min、179ml -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 4 67 75 0 A7 ___ B7 五、發明說明（15) /min、138ml/min、透水性會g 675ml/hr/m2/mmHg、白 蛋白穿透率爲0.9%。 乾燥後之水分率爲0%、中空絲之透水性能爲 668ml/hr/m2/mmHg，未觀測到性能降低。更且，中 空絲膜中之聚乙烯吡咯烷酮量以元素分析法測定時爲 5 . 1 %。又，測定r射線照射後之中空絲不溶物量爲 8.9%。於強制溶出試驗中調查由中空絲膜移動至水 層之PVP濃度，結果同實施例1未檢測到。 實施例5 將聚楓（Amoco 公司 Ude!-P3500)4 份、（Amoco 公 司Udel-P1700)12份、聚乙烯吡咯烷酮（ISP公司K90) 6份，以二甲基乙醯胺7 7份、水1份加熱溶解，作 成製膜原料液。原料液粘度於5 0°C下爲38Pa · s。經 過與實施例1同樣之工程予以模件化。 水押出後之中空絲膜之抱液率爲3 5 0 %。透析液側 亦以惰性氣體取代後，最後以惰性氣體封入狀態之濕 潤狀態原樣，進行7*射線照射（25KGy)。測定透水性 能、各溶質中之淸除率、白蛋白穿透率時，尿毒、肌 酸酐、尿酸、磷酸' VB12之淸除率分別爲189ml /min ' 177ml/min ' 169ml/min ' 178ml /min ' 137ml /min、透水性能620mi/hr/m2/mmHg、白蛋白穿透率 爲〇 . 8%。乾燥後之水分率爲0%、中空絲之透水性能 爲65 6ml/hr/m2/mmHg，未觀測到性能降低。更且， 中空絲膜中之聚乙烯吡咯烷酮量以元素分析法測定時 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1W--------訂------^—線_,/.」— 4 S 7 7 5 Ο A7 _B7__ 五、發明說明（16) 爲5.5 %。又，測定r射線照射後之中空絲不溶物量 爲9.2%。於強制溶出試驗中調查由中空絲膜移動至 水層之P v P濃度，結果同實施例1未撿測到。 實施例6 將聚楓（Amoco 公司 Udel-P3 5 00) 1 6 份、（K30) 4份、聚乙烯吡咯烷酮（ISP公司K90)2份以二甲基乙 醯胺77份、水1份加熱溶解，作成製膜原料液。原 料液粘度於50°C下爲14.0Pa · s。經過與實施例1同 樣之工程予以模件化。 水押出後之中空絲膜之抱液率爲260%。透析液側 亦以惰性氣體取代後，最後以惰性氣體封入狀態之濕 潤狀態原樣，進行r射線照射（25 KGy)。測定透水性 能、各溶質中之淸除率、白蛋白穿透率時，尿毒、肌 酸酐、尿酸、磷酸、VB 1 2之淸除率分別爲 195ml/min、185ml/min、180ml/min、187ml /min、 145mi/min、透水性會g 350ml/hr/m2/mmHg、白蛋白穿 透率爲〇 . 5 %。乾燥後之水分率爲0 %、中空絲之透水 性能爲3 3 0ml/hr/m2/inmHg，未觀測到性能降低。更 且，中空絲膜中之聚乙烯吡咯烷酮量以元素分析法測 定時爲3 .1 %。又，測定7射線照射後之中空絲不溶 物量爲7.5%。於強制溶岀試驗中調查由中空絲膜移 動至水層之PVP濃度，結果同實施例1未檢測到。 比較例1 將聚楓（Amoco公司Udel-P 3 5 0 0 ) 1 8份、聚乙烯吡 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ... · ...· JV. ----ϊ I--I - — — — — ^11— I ^ ,>---111 I III---I I-------- 467750 A7 _______B7___ 五、發明說明（17) 咯烷酮（BASFK30)6份、聚乙烯吡咯烷酮（BASFK90) 3份以二甲基乙醯胺7 2份、水1份加熱溶解’作成 製膜原料液。原料液粘度於3 0 °C下爲7 0 P a . s。將此 原料液送至溫度50°C之紡絲噴嘴部，由外徑〇.35mm -內徑0.25mm之雙重狹縫管中令做爲芯液之二甲基 乙醯胺65份、水3 5份所組成之溶液吐出，形成中空 絲膜後，經過溫度30°C、露點28°C之調濕，25 0mm 之乾燥區氛圍氣，令二甲基乙醯胺20重量％、水80 重量％所組成之溫度40 °C凝固浴通過，並通過80 °C 6〇秒之水洗工程，將經過甘油保濕工程所得之中空 絲膜捲取成束。將甘油脫液後，充塡至盒中，並裝 缸，令端部兩面開口，作成模件。將甘油流洗*於水 充塡後，進行25KGy之r射線照射、測定此模件之 透水性能、各溶質中之淸除率、白蛋白穿透率時，尿 素、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12之淸除率分別爲 194ml/min、1 8 5 m 1/miη、1 76m 1/miη、1 8 3 m 1 /miη、 135ml/min、透水性肯g 716ml/hr/m2/mmHg、白蛋白穿 透率爲0.7%。 中空絲膜中之聚乙烯吡咯烷酮量以元素分析法測定 時爲4.5%。又，測定中空絲之不溶物量爲8.0 於 強制溶出試驗中調査由中空絲膜移動至水層之PVP 濃度，結果同實施例1未檢測到。其次，抽出模件之 充塡液，就其原樣，於乾燥機中將中空絲膜乾燥，並 且測定透水性能、各溶質中之淸除率、白蛋白穿透率 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

VI/ ，/ - ϋ n ϋ H ϋ-^OJ0 J I I I n ϋ I.I ^ I I i ϋ ϋ n I I n ϋ ϋ I I n ϋ I ϋ I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 467750 A7 _____B7_ 五、發明說明（18) 時，尿素、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12之淸除率分 別爲 186ml/min、177ml/min、169ml/min、176ml /min、Π 9ml/min、水分率爲〇%，透水性能1 〇mi/hr /m2/mmHg、白蛋白穿透率爲0.2 〇/。，察見性能大幅降 低。即使將乾燥前之中空絲由模件中取出，並以前述 方法進行乾燥，亦同樣確認透水性能之降低。 比較例2 將聚楓（Amoco公司Udel-P3500)17份、聚乙烯吡 咯烷酮（BASF K30)5份、聚乙烯吡咯烷酮（BASF K9 0) 4份以二甲基乙醯胺7 3份、水1份加熱溶解，作成 製膜原料液。原料液粘度於50°C下爲40Pa· s。其 後，同比較例1模件化，並以水充塡照射r射線。測 定此模件之透水性、各溶質中之淸除率、白蛋白穿透 率時，尿素、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12之淸除率 分別爲 195ml/min、186ml/min、177ml/min、184ml /min、137ml/min、透水性能 600ml/hr/m2/mmHg、白 蛋白穿透率爲0.7%。 中空絲膜中之聚乙烯吡咯烷酮量以元素分析法測定 時爲4.8 °/。。又，測定中空絲之不溶物量爲丨〇 . 〇 %。 於強制溶出試驗中調査由中空絲膜移動至水層之PVP 濃度，結果同實施例1未檢測到。其次，抽出模件之 充塡液’就其原樣，於乾燥機中將中空絲膜乾燥，並 且測定透水性能 '各溶質中之淸除率、白蛋白穿透率 時，尿素、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12之淸除率分 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 .J ... I ^1 I n n n ϋ ^OJΦ I n 1 It I 線— cl 4 6 7 7 5 0 A7 B7 五、發明說明（9) 別爲 189ml/min、179ml/min、172ml/min ' 17 8ml /min、126ml/min、水分率爲 〇%，透水性能 200ml/hr /m2/mmHg、白蛋白穿透率爲0.2%，察見性能大幅降 低。即使將乾燥前之中空絲由模件中取出，並以前述 方法進行乾燥，亦同樣確認透水性能之降低。 比較例3 將聚楓（Amoco公司Udel-P3 5 00) 1 7份、聚乙烯吡 咯烷酮（BASF K3 0)5份、聚乙烯吡咯烷酮（BASF K90) 3份以二甲基乙醯胺74份、水1份加熱溶解，作成 製膜原料液。原料液粘度於50°C下爲33Pa . s。其 後，同比較例1模件化，並以水充塡照射7射線。測 定此模件之透水性、各溶質中之淸除率、白蛋白穿透 率時，尿素、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12之淸除率 分別爲 196ml/rnin、187ml/min、I78ml/min、185ml /min、138ml/min、透水性能 525ml/hr/m2/mmHg、白 蛋白穿透率爲0.8%。 中空絲膜中之聚乙烯吡咯烷酮量以元素分析法測定 時爲4.0%。又，測定中空絲之不溶物量爲9.3%。於 強制溶出試驗中調查由中空絲膜移動至水層之PVP 濃度，結果同實施例1未檢測到。其次，抽出模件之 充塡液，就其原樣，於乾燥機中將中空絲膜乾燥，並 且測定透水性能、各溶質中之淸除率、白蛋白穿透率 時’尿素、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12之淸除率分 別爲 191mWmin、181ml/min、173ml/min、180ml -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1^------- - 訂·！；---線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 467750 A7 B7 五、發明說明（2) /min、126ml/min、水分率爲 〇%，透水性能 3 4 0ml/hr /m2/mmHg、白蛋白穿透率爲〇·5%，察見性能大幅降 低。即使將乾燥前之中空絲由模件中取出，並以前述 方法進行乾燥，亦同樣確認透水性能之降低。 比較例4 將聚楓（Amoco公司Udel-P 3 5 00) 1 6份、聚乙輝姐 咯烷酮（BASF K3 0)4份、聚乙烯吡咯烷酮（ISP公司 K90)2份以二甲基乙醯胺77份、水1份加熱溶解， 作成製膜原料液。原料液粘度於50 °C下爲14,0 P a * s。經過與實施例1同樣之工程予以模件化。 但*乾式部分未以乾燥煙霧氛圍氣。 水押出後之中空絲膜之槪蓋率爲2 3 0 % » 透析液J1亦.1禮性巍體取代後，最後以惰性氣體封 入..1態之濕潤狀態原樣，進行r射線照射（25 KGy)。 T射線照射（25 KGy)後，測定透水性能、各溶質中之 淸除率、白蛋白穿透率時，尿毒、肌酸酐、尿酸、磷 酸、VB12之淸除率分別爲190m〗/min、180ml/min、 1 7 5 m 1 /m i η ' 182ml/min、138ml/min、透水性能 3 5 0ml/hr/m2/mmHg、白蛋白穿透率爲0.6%。乾燥後 之水分率爲0%、中空絲之透水性能爲3 4 0 ml/hr/m2 /mmHg，未觀測到性能降低。更且，中空絲膜中之聚 乙烯吡咯烷酮量以元素分析法測定時爲3.3 %。又， 測定r射線照射後之中空絲不溶物量爲7· 8%。於強 制溶出試驗中調查由中空絲膜移動至水層之PVP濃 度，結果同實施例1未檢測到。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂-----^—•'線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 467750 __B7_____ 21 五、發明說明（） 比較例5 將聚楓（Amoco 公司 Udel-P3500)I6 份、（K3〇)4 份、聚乙烯吡咯烷酮（ISP公司 Κ90)2份以二甲基乙 醯胺77份、水1份加熱溶解，作成製膜原料液。原 料液粘度於50°C下爲14.0Pa · s。經過與實施例1同 樣之工程予以模件化。以壓空將水押出，並未進行惰 性氣體之取代。此時之中空絲膜之抱液率爲260%。 以充塡空氣之濕潤狀態原樣進行r射線照射（25 KGy) 後，測定透水性能、各溶質中之淸除率、白蛋白穿透 率時，尿毒、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB 12之淸除率 分別爲 195ml/min、185ml/min、180ml/min、187ml /min、145ml/min、透水性能 3 5 0ml/hr/m2/mmHg、白 蛋白穿透率爲0.5 %。乾燥後之水分率爲〇%、中空絲 之透水性能爲340 ml/hr/m2 /mmHg，未觀測到性能降 低。更且，中空絲膜中之聚乙烯吡咯烷酮量以元素分 析法測定時爲3 . 1 %。又，測定r射線照射後之中空 絲不溶物量爲7 _ 8 %。於強制溶出試驗中調查由中空 絲膜移動至水層之PVP濃度，結果檢測到1 255 ppm。 發明之效果 根據本發明，可提供具有質輕、不會結凍等優點之 乾式半透膜，且，內藏透水性、透析性能均優良之半 透膜之血液處理用透析器，及質量輕且操作性優、抑 制親水性高分子溶出之血液處理用透析器及其所適用 之血液處理用半透膜之製法。. -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4現格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ ^ n ^ ^ I · I- ^ ϋ ^ ^ 1 I ινΊ ^ J I I ^ ^ ϋ ^ ^ H ϊ ^ H I I ^ ^ n u n ^ n . 經濟部智慧財產局員工消費合作Fi中段 467750 A7 __B7 五、發明說明（>y ) I概 \Ti 350/340 1 1 寸 v〇 I乾燥煙霧 |空氣 〇 <Ν ir\ in ON in oo I—» SS 寸 1—^ 1255 oo 寸 350/340 1 S Ό p—1 .無煙霧 ίΝ 230 m. rn r"H g »—1 IA ΓΑ 00 ι—Η 00 m Ο oo 比較例 cn ! 340/525 ca. 2/3 in' δ >1000 Ο — o 196/191 187/181! — ---Ί 178/173 185/18〇1 138/126 ο cn a； CM 200/600 ca. 1/3 >1000 00 (N d 195/189 1 - 186/1791 177/172 1184/178 137/126 ο lo.o ! r—i 10/716 /-Ν cn w 00 !>!000 r—1 194/188 ll85/177 176/169 183/176J 135/119丨 ο o 00 .1胡 Ό 360/330 c? ΐδ :乾燥煙霧 260 m o υη ON T—· un 00 T—^ 1—< 〇〇 1 Ή ο 656/620 Co ο 350 00 00 r- I—^ 〇\ i—1 οο 卜 r〇 τ—Η ο CN σ< 寸 668/675 1_ ι-~Γ 艺 1-Ή 380 o g σ> 1—< P »—H 179； 00 ο 00 m 727/702 CN m 400 — S 〇\ <1~1 § T-H jn l—l ^~ι 00 1—< ο ο cn od CN 734/720 ! ίο r*^ 330 ο 〇〇 ro 〇\ CN oo T—H oo 寸 00 r-^ (Ν 寸 1\ ο oo 1-H 772/756 I 320 »〇 rn *〇 σ*\ p—l oo »"Ή o OO r—I Ό οο Γ-1 ο CN 讎前/後冰穿纖能 § 〇 m > OQ Pl, 乾燥區 充塡氣體 7 PVP含量(％) 白蛋白穿透率(％) 尿素(前/後） Cr湔/後） ： 尿酸(前/後） 磷酸(前/後） i 維生素(前/後） PVP 溶出(PPM) 不溶物 4 -- 、 -------------Λ V------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂------5---線！ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚）

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 第89127070號「血液處理用透析器及其製法」專利案 (90年10月Π日修正） A申請專利範圍： 1.一種血液處理用透析器，其爲在內藏含有斥水性高分 子、親水性高分子做爲構成成分之半透膜之血液處理 用透析器中，該半透膜之乾燥前透水性能相對於乾燥 後之透水性能爲1 / 2以上，且滿足下列任一要件： A. 維生B12之淸除率以1.6m2換算爲135ml/roin以 上； B. 該親水性高分子由半透膜中之溶出量爲lOppm以 下。 2. 如申請專利範圍第1項之血液處理用透析器，其中斥 水性高分子爲聚碾系樹脂，親水性高分子爲聚乙烯吡 咯烷酮。 3. 如申請專利範圍第2項之血液處理用透析器，其中聚 乙烯吡咯烷酮含有率爲相對於聚碾樹脂爲1〜重量 %。 4. 如申請専利範圍第1項之血液處理用透析器，其中白 蛋白穿透率爲3%以下。 5. —種透析器之製法，其特徵爲在收納含有斥水性高分 子及親水性高分子做爲構成成分之半透膜之透析器之 製法中，包含進行將該半透膜乾燥之工程、相對於半 透膜之重力爲呈抱液丨0 0¾以上之水，並於該透析器 4 67 75 0 六、申請專利範圍 內作成惰性氛圍氣後，進行r射線照射之工程。 6. 如申請專利範圍第5項之透析器之製法，其中該抱液 量爲相對於半透膜之重力，爲呈100%以上、600%以 下。 7. 如申請專利範圍第5項之透析器之製法，其中該惰性 氣體爲氮或二氧化碳氣體。 8. 如申請專利範圍第5項之透析器之製法，其中該乾燥 工程爲令該半透膜之水分率爲5%以下之工程。 9. 如申請專利範圍第8項之透析器之製法，其中該水分 率爲2%以下。 10. —種血液處理用中空絲膜之製法，其爲由斥水性高 分子之比率爲15〜18重量％、親水性高分子爲4〜8 重量％之原料液經過乾濕式紡絲、製造血液處理用中 空絲膜之方法中，令乾式部分以乾燥煙霧充滿。 1 1 ·如申請專利範圍第1 0項之血液處理用中空絲膜之製 法，其中斥水性高分子爲聚楓系樹脂、親水性高分子 爲聚乙烯吡咯烷酮。

   六、申請專利範圍 第89127070號「血液處理用透析器及其製法」專利案 (90年10月Π日修正） A申請專利範圍： 1.一種血液處理用透析器，其爲在內藏含有斥水性高分 子、親水性高分子做爲構成成分之半透膜之血液處理 用透析器中，該半透膜之乾燥前透水性能相對於乾燥 後之透水性能爲1 / 2以上，且滿足下列任一要件： A. 維生B12之淸除率以1.6m2換算爲135ml/roin以 上； B. 該親水性高分子由半透膜中之溶出量爲lOppm以 下。 2. 如申請專利範圍第1項之血液處理用透析器，其中斥 水性高分子爲聚碾系樹脂，親水性高分子爲聚乙烯吡 咯烷酮。 3. 如申請專利範圍第2項之血液處理用透析器，其中聚 乙烯吡咯烷酮含有率爲相對於聚碾樹脂爲1〜重量 %。 4. 如申請専利範圍第1項之血液處理用透析器，其中白 蛋白穿透率爲3%以下。 5. —種透析器之製法，其特徵爲在收納含有斥水性高分 子及親水性高分子做爲構成成分之半透膜之透析器之 製法中，包含進行將該半透膜乾燥之工程、相對於半 透膜之重力爲呈抱液丨0 0¾以上之水，並於該透析器