KR20010070309A

KR20010070309A - 혈액 처리용 투석기 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR20010070309A
Application number: KR1020000078501A
Authority: KR
Inventors: 히데또시 고자와; 히데까즈 나까시마; 시게히사 와다
Original assignee: 히라이 가쯔히꼬; 도레이 가부시끼가이샤
Priority date: 1999-12-21
Filing date: 2000-12-19
Publication date: 2001-07-25
Also published as: DE60034416D1; US6605218B2; US6960297B2; DE60034416T2; CN1300629A; US20050072731A1; CA2329103C; JP4211168B2; CN1240446C; CN100453126C; TW467750B; EP1110563A3; EP1110563B1; ES2285998T3; ATE359858T1; CA2329103A1; CN1611272A; JP2001170167A; US20010004976A1; EP1110563A2

Abstract

본 발명은 소수성 고분자, 친수성 고분자를 구성 성분으로서 포함한 반투막을 내장한 혈액 처리용 투석기에 있어서, 상기 반투막의 건조 전 투수 성능에 대한 건조 후 투수 성능이 1/2 이상이며, 비타민 B12의 클리어런스가 1.6 ㎡ 환산으로 135 ㎖/분 이상이거나 상기 친수성 고분자의 반투막 중으로부터의 용출량이 10 ppm 이하인 것을 특징으로 하는 혈액 처리용 투석기에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 소수성 고분자와 친수성 고분자를 구성 성분으로서 포함한 반투막을 수납한 투석기의 제조 방법에 있어서, 상기 반투막을 건조시키는 공정, 반투막의 중량에 대하여 100 % 이상의 물을 포액시켜, 상기 투석기내를 불활성 가스 분위기로 한 후, 감마선 조사를 행하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 투석기의 제조 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 중공사 제막 원액 중의 소수성 고분자의 비율이 15 내지 18 중량%, 친수성 고분자가 4 내지 8 중량%으로부터 건습식 방사를 거쳐, 혈액 처리용 중공사막을 제조하는 방법에 있어서, 건식 부분을 드라이 미스트로 충만시키는 혈액 처리용 중공사막의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명에 의해, 건조형 반투막으로서, 건조 전후의 성능 변화가 적으며 고투수성, 투석 성능을 갖는 투석기를 제공할 수가 있다. 또한, 친수성 고분자의 용출이 적으며, 경량이고 취급성이 우수한 혈액 처리용 투석기 및 그것에 적합한 혈액 처리용 반투막의 제조 방법을 제공할 수가 있다.

Description

혈액 처리용 투석기 및 그의 제조 방법{Dialyzers for Blood Treatment and Processes for Production Thereof}

본 발명은 막 성능이 건조에 의해서도 변화가 적으며, 친수성 고분자의 용출이 적은 혈액 처리용 반투막 및 그것을 이용한 혈액 처리용 투석기에 관한 것이며, 건조 전후의 막 성능의 변화가 적으며, 친수성 고분자의 용출이 적은 반투막을 수납한 투석기의 제조 방법에 관한 것이다.

인공 신장을 포함하는 혈액 처리용 반투막은 천연 소재 셀룰로오스, 그리고 그 유도체인 셀룰로오스디아세테이트, 셀룰로오스트리아세테이트 등을 거쳐 폴리술폰, PMMA, 폴리아크릴로니트릴 등의 합성 고분자가 등장하고, 최근에는 셀룰로오스를 PEG 등으로 처리하여 혈액 적합성을 개량한 개량막도 사용되게 되었다. 만성 신부전 환자의 혈액 처리법에 대해서는 알부민의 누설은 최소한으로 억제하면서 그 밖의 저분자 단백을 적극적으로 제거하는 시도가 이루어지고 있다. 막의 개량뿐만 아니라, 혈액 투석 여과법(HDF) 또는 푸쉬 & 풀법이 투석 효율의 향상 또는 저분자 단백의 적극 제거를 위해 개발되었다. 현재, 막소재 중에서 투수 성능이 높은 폴리술폰이 이러한 목적에 부합된 것으로 폭넓게 사용되기에 이르고 있다. 폴리술폰막은 혈액과의 친화성을 부여하기 위하여 일반적으로 친수성 고분자를 블렌드하여 사용되는데, 일단 건조되면 성질이 대폭적으로 변화된다고 하는 결점을 갖는다. 즉, 경량이며 취급의 용이한 건조형 폴리술폰막계 투석기의 제조에는 어려움이 있었다.

본 발명은 가볍고 동결되기 어려운 등의 이점이 있는 건조 또는 반건조형 반투막에 있어서, 종래 결점이라고 되어 있던 투수성, 투석 성능을 웨트처럼 향상시킨 반투막을 이용한 투석기를 제공하는 것이다.

또한, 가볍고 동결되지 않는 등의 이점이 있는 건조 또는 반건조형 투석기에 있어서, 종래 결점이라고 되어 있던 투수성, 투석 성능을 습윤형처럼 향상시키고, 또한 친수성 고분자의 용출을 억제한 투석기의 제조 방법을 제공하는 것이다.

즉, 본 발명은 소수성 고분자, 친수성 고분자를 구성 성분으로서 포함한 반투막을 내장한 혈액 처리용 투석기에 있어서, 상기 반투막의 건조전 투수 성능에 대한 건조 후의 투수 성능이 1/2 이상이며, 다음 요건 중 어느 하나를 만족하는 것을 특징으로 하는 혈액 처리용 투석기에 관한 것이다.

A. 비타민 B12의 클리어런스(clearance)가 1.6 ㎡ 환산으로 135 ㎖/분 이상이다.

B. 상기 친수성 고분자의 반투막 중에서의 용출량이 10 ppm 이하이다.

또 본 발명은, 소수성 고분자와 친수성 고분자를 구성 성분으로서 포함한 반투막을 수납한 투석기의 제조 방법에 있어서, 상기 반투막을 건조시키는 공정, 반투막의 중량에 대하여 100 % 이상의 물을 포액시키고, 상기 투석기내를 불활성 가스 분위기로 한 후, 감마선 조사를 행하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 투석기의 제조 방법에도 관한 것이다.

또한, 본 발명은 중공사 제막 원액 중의 소수성 고분자의 비율이 15 내지 18 중량%, 친수성 고분자가 4 내지 8 중량%로부터 건습식 방사를 거쳐, 혈액 처리용 중공사막을 제조하는 방법에 있어서, 건식 부분을 드라이 미스트로 충만시키는 혈액 처리용 중공사막의 제조 방법에 관한 것이다.

반투막을 구성하는 소수성 고분자로서, 예를 들면 폴리술폰, 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리페닐에테르, 폴리페닐렌술피드 등 대부분의 공업형 플라스틱을 사용할 수 있는데, 하기 화학식으로 표시되는 폴리술폰이 특히 바람직하다. 폴리술폰은 하기 기본 골격으로 이루어지는데, 벤젠환 부분을 치환한 것도 사용할 수 있다.

친수성 고분자로서는, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등이 이용되며, 단독으로 사용하여도 좋고, 혼합하여 사용하여도 좋다. 공업적으로도 비교적 입수하기 쉬운 폴리비닐피롤리돈이 바람직하다. 또한, 친수성 고분자는 분자량이 다른 2종류 이상을 사용하는 것도 바람직하다. 그 경우, 중량 평균 분자량이 5배 이상 다른 것을 사용하는 것이바람직하다.

본 발명에 있어서 반투막을 형성하기 위하여 사용되는 원액으로서는 소수성 고분자, 친수성 고분자, 용매 및 첨가제로 이루어지는 것이 바람직하다. 용매에 대해서는 소수성 고분자, 친수성 고분자, 첨가제 3가지를 잘 녹이는 양쪽성 용매가 사용된다. 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세톤, 아세트알데히드, 2-메틸피롤리돈 등인데 위험성, 안정성, 독성의 면에서 디메틸아세트아미드가 바람직하다. 첨가제는 소수성 고분자의 빈용매이고 친수성 고분자와 상용성을 갖는 것으로 알코올, 글리세린, 물, 에스테르류 등인데 공정 적성의 면에서 특히 물이 바람직하다.

또한, 제막 원액의 점도는 시판되고 있는 소수성 고분자의 분자량이 낮다는 이유에서 친수성 고분자의 분자량에 의존한다. 원액 점도의 저하는 그 중공사 제막시에 실 끊어짐, 실 요동 등을 일으켜 안정성을 악화시킨다. 그 때문에 예를 들면 PVP는 고분자량의 것을 이용하는 것이 바람직하고, PVP를 혼합하여 이용하는 경우에는 평균 분자량을 20 만 이상으로 올리는 것이 바람직하다.

이어서, 제막 원액의 폴리머 농도에 대하여 기술한다. 상술한 점에서 폴리머 농도가 상승함에 따라 제막성은 좋아지지만 반대로 간극율이 감소하여 투수 성능이 저하되기 때문에 최적 범위가 존재한다. 본 발명과 같이 막을 건조시켜도 높은 선택 투과성과 낮은 알부민 투과성을 겸비한 막을 얻기 위해서는 소수성 고분자의 농도는 10 내지 20 중량%이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 12 내지 18 중량%, 친수성 고분자의 농도는 2 내지 20 중량%가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 3 내지15 중량%이다. 또한, 분자량이 다른 2종 이상의 친수성 폴리머를 이용하는 경우에는, 원액 중의 분자량 10 만 이상인 폴리머의 혼화 비율은 1 내지 10 중량%가 바람직하다. 너무 높으면 원액 점도가 상승하여 제막이 곤란해질 뿐만 아니라 투수성, 확산 성능이 저하되는 경향이 있다. 반대로 너무 낮은 경우, 중고분자 요독 단백을 투과시키기 위한 적당한 네트워크를 구축할 수 없는 경향이 있다.

이어서, 제막 방법의 한 형태를 이하에 설명한다. 상술한 바와 같은 구성의 제막 원액을 코어액과 동시에 2중 슬릿관 구조의 구금으로부터 동시에 토출시켜 중공사막을 성형한다. 그 후, 소정의 수세, 건조 공정, 크림프(crimp) 공정을 거친 후 권취되어 적당한 길이로 자른후, 케이스에 삽입하고 코팅재로 단부를 밀봉하여 모듈화된다.

제막 방법으로서는 건식 부분을 드라이 미스트로 충만시키는 건습식 방사가 바람직하다. 드라이 미스트란 10 마이크론 이하의 물 입자로 이루어지는 현탁물이다. 건식 부분에 드라이 미스트를 도입함으로써, 외표면의 형성 과정에서 중요해지는 핵이 생기고, 그곳을 중심으로 PVP층이 응집되기 때문에 건식 부분에서 상분리가 진행되고, 이 성장한 PVP 상이 다음 응고욕에서 탈리됨으로써 커다란 구멍이 형성된다. 폴리술폰계의 투석막은 비대칭 구조를 가져, 내표면만으로 물질의 투과를 제어하고 있는데, 외표면에 커다란 구멍이 형성됨으로써, 외측의 지지층이 거친 구조가 됨에 따라 확산에 의한 물질의 이동이 용이해져 투석막의 투과 성능이 높아진다.

특히 본 발명의 경우, 모듈화까지의 공정에서, 막을 보습제로 유지하고, 건조 공정이 전혀 들어가지 않는 방법을 사용하지 않고, 막을 일단 적극적으로 건조하는 조작을 행함으로써, 본 발명의 건조 전 투수 성능에 대한 건조 후 투수 성능이 1/2 이상의 막을 얻을 수 있다. 그 때, 보습제를 사용하지 않고 건조시키므로 막의 수축을 고려한 원액 설계 등을 행한다. 또한, 특히 인공 신장에 사용하는 경우 등, 이대로는 반투막으로부터 친수성 고분자의 용출이 많기 때문에 용출물 저감를 위하여 γ선, 전자선, 열, 화학적으로 가교를 행하는 것이 바람직하다. 공기 존재하(산소 존재하)에서의 γ선 조사는 여기한 산소 래디컬에 의해 고분자의 주쇄이 끊어져 분해가 일어나기 때문에, 바람직하게는 막의 중량에 대하여 100 이상 1000 % 미만, 더욱 바람직하게는 100 내지 600 %, 나아가서는 100 내지 400 %의 물을 포액시키고, 불활성 가스로 공기를 치환한 후, γ선 조사를 행하면 친수성 고분자의 용출이 적합하게 억제된다. 불활성 가스는 질소, 아르곤, 헬륨, 탄산 가스등이 적합하게 사용되는데, 특히 염가인 질소가 바람직하다. γ선 조사량은 10 내지 50 KGy가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 10 내지 30 KGy 이다. 가교 처리에 의해, 소수성 고분자와 친수성 고분자가 결합함으로써 친수성 고분자의 용출이 감소하고, 후술하는 강제 용출 시험에서의 친수성 고분자의 용출 확인에서도 피크가 확인되지 않아 반투막 중에서의 용출량이 10 ppm 이하인 막으로 할 수 있다. 여기에서 말하는 용출량이란 소수성 고분자와 친수성 고분자의 양용매로 용해도가 0.5 g/1 ㎖ 이상이며, 물과 혼합되지 않은 용매에 일정량의 중공사를 분산·용해시키고, 이어서 일정량의 수상(0.1 N-염화 암모늄 용액(pH 9.5))으로 친수성 고분자를 추출하고 그 추출액 중의 친수성 고분자의 농도를 의미한다. 이러한 양용매로서는예를 들면 폴리술폰과 폴리비닐피롤리돈의 경우, 염화메틸렌이 적합하게 사용된다.

이러한 방법으로 제조된 반투막은 소수성 고분자와 친수성 고분자의 네트워크에 의해 그 요독 물질의 확산, 유용 단백질인 알부민 투과의 저지 등의 혈액 처리막으로서의 성능을 발휘하여, 친수성 고분자의 용출이 적다고 하는 특징을 갖는다. 알부민 투과율이 3 %를 초과하는 경우는 저알부민 혈증 또는 고령자의 경우는 그 영양상태에 영향을 미치는 경향이 있어 알부민 투과율은 3 % 이하인 것이 바람직하다. 요독 물질로서는 우레아, 크레아티닌(creatinine), 요산, 물질 투과의 지표 물질로서 비타민 B12가 있는데, 본 발명에서는 비타민 B12의 클리어런스가 1.6 ㎡ 환산으로, 135 ㎖/분 이상으로 할 수 있다. 또한 우레아, 크레아티닌, 요산은 각각 188, 175, 165 ㎖/분 이상의 클리어런스를 갖는 것이 실용상 바람직하다.

또한, 이상과 같은 특성을 얻기 위해서는 가교 후의 막 중의 친수성 고분자의 함유율이 2 내지 6 중량%인 것이 바람직하다. 극단적으로 낮은 경우는 습윤성이 저하되어 혈액과 접촉하면 응고된다. 또한, 가교 후의 막은 5 내지 15 중량%의 불용화물을 포함하고 있는 것이 바람직하다.

이상과 같이, 본 발명에 의해 얻어진 혈액 처리용 반투막은, 습윤 유지제가 부착되어 있지 않은 상태에서 건조시키는 제조 공정과, 다시 건조 후 습윤화시켜 가교하는 제조 공정을 채용함으로써 반투막의 건조 전 투수 성능에 대한 건조 후의 투수 성능이 1/2 이상이라는 구조를 형성할 수가 있다. 그 결과, 일단 드라이한 상태로 한 후 사용하여도 투수 성능의 저하가 적으며, 용출물의 누설이 적다고 하는 우수한 효과를 갖는 투석기로 할 수 있다. 건조 또는 반건조(여기에서, 반건조막에 물이 포액되어 있지만, 중공사 사이는 기체가 충전되어 있는 상태를 말한다) 상태에서 사용할 수 있기 때문에, 가볍고 동결의 염려가 적어 취급이 용이하며 고성능인 반투막을 제공할 수 있고, 투석 비용의 삭감에도 기여할 수 있다. 또한, 건조에 의한 투석 성능 저하가 적기 때문에 각종 온도·멸균 조건에서도 높은 투석 성능을 실현한다. 동시에 인체로부터 보면 이물인 친수성 고분자의 용출을 억제할 수 있어 의료용구의 안전성을 높일 수 있다. 본 발명의 투석기는 인공 신장, 피부 분리막, 체외 순환 흡착용 담체 등의 혈액 처리 용도에도 적용 가능하다.

이하에 실시예에 기초하여 본 발명을 설명한다. 이용한 측정법은 이하와 같다.

(1) 투수 성능의 측정

중공사 양단부를 밀봉한 유리관 미니 모듈(갯수 36 개: 유효 길이 10 ㎝)의 중공사 내측에 수압 100 ㎜Hg을 가해, 외측으로 유출되는 단위 시간 당의 여과량을 측정하였다.

투수 성능은 하기의 수학식으로 산출하였다.

여기에서 QW: 여과량(㎖), T: 유출 시간(hr), P: 압력(㎜Hg), A: 막면적(㎡)(중공사내 표면 면적 환산)

(2) 건조에 의한 성능 변화의 확인

습윤제가 부착되어 있지 않으면, 그대로 하기 조건에서 건조하여도 좋지만,부착되어 있는 경우, 습윤제를 제거하기 위하여 중공사 10 g을 150 ㎖의 순수에 침지하여 24 시간 방치한다. 이 조작을 2 회 반복한 후, 실 다발의 상태로 100 ℃에서 24 시간 건조하여 그 전후의 투수 성능을 측정한다.

(3) 용질의 클리어런스 측정

1982년 9월에 발행한 일본 인공 장기 학회편 다이얼라이저 성능 평가 기준에 기초하여 행하였다. 이 중에서 측정 방법이 2종류 있는데, 본 실험은 TMP 0㎜Hg을 기준으로 하였다. 각 용질 중, 특히 VB12는 광에 의한 분해가 발생하기 때문에 샘플링 후, 측정 당일 중에 측정하는 것이 바람직하다. 클리어런스는 이하의 수학식을 사용하여 계산하였다. 막 면적이 다른 것에 대해서는, 클리어런스로부터 총괄 물질 이동 계수를 계산하고, 그것으로부터 면적을 환산할 수 있다.

클리어런스

여기에서, CBi: 모듈 입구측 농도, CBo: 모듈 출구측 농도, QB0 = 모듈 공급액량(200 ㎖/분), QD = 500 ㎖/분.

(4) 알부민 투과율의 측정

혈액조에 온도 37 ℃에서 보온한 헤마토크리트 30 %, 총단백량 6.5 g/㎗의 소의 피(헤파린 처리된 피)를 이용하여, 중공사 내측에 펌프로 200 ㎖/분로 보냈다. 그 때, 모듈 출구측의 압력을 조정하여 여과량이 모듈 면적 1 ㎡당 20 ㎖/분(즉 1.6 ㎡에서는 32 ㎖/분)으로 하고 여과액, 출구 혈액은 혈액조에 복귀시켰다.환류 개시후 1 시간 후에 중공사측 입구, 출구의 혈액, 여과액을 샘플링하고, 혈액은 원심 분리에 의해 혈청으로 분리한 후, 상품명 A/G B-테스트와코(와꼬 준야꾸)의 BCG (브롬크레졸그린)법 키트에 의해서 분석하고, 그 농도로부터 알부민 투과율(%)을 산출하였다. 또한, 여과액의 농도 산출에 있어서, 알부민의 검량선에 대해서는 양호한 감도를 얻기 위하여 저농도에서의 검량선을 작성할 목적으로, 키트에 부속된 혈청 알부민를 적절하게 희석하여 작성하였다.

여기에서, CF: 여과액 중, C Bi: 모듈 입구, CBo: 모듈 출구의 알부민 농도

(5) 강제 용출 시험에서의 수층으로 이동한 친수성 고분자 폴리비닐피롤리돈농도의 측정

투석 모듈을 혈액측에서 투석액측으로 순수한 물 1 ℓ로 세정하고, 모듈로부터 추출한 중공사 1 g을 염화메틸렌 10 ㎖에 용해하여(주입량 10 Wt/vol%), 0.1 N-염화 암모늄 용액(pH 9.5) 10 ㎖로 추출을 행하고, 그대로 얻어진 염화 메틸렌-수용액을 초원심기(20000 rpm×15 분)로 분리하고, 수층을 세공 직경 0.5 마이크론의 필터로 여과하여 샘플액으로 하였다.

이 용액을 온도 23 ℃에서 도소 TSK-gel-GMPWXL 2개를 직렬로 연결한 이론단수(8900단×2)의 컬럼을 이용하고, 이동상으로서 0.1 N-염화 암모늄 용액(pH 9.5), 유량 1.0 ㎖/분, 샘플 주입량 0.2 ㎖로 분석을 행하였다. 9 종류의 단분산 폴리에틸렌글리콜을 기준 물질로 하여 분자량 교정을 행하고, 표준품 PVP의 피크 면적-농도 검량선을 작성하여, 샘플의 PVP 피크 면적으로부터 수층(5 ㎖)으로 이동한 PVP 농도를 구하였다. PVP가 검출된 샘플은 회수율(수상으로의 이동량)를 표준품으로부터 구하고, 그 회수율을 바탕으로 수상의 PVP 농도로부터 중공사당의 용출량을 환산하여 구하였다.

(6) 원소 분석법에 의한 폴리비닐피롤리돈의 함유율 측정

γ선 조사 후의 샘플을 상온, 진공 펌프로 건조시키고, 그 10 ㎎을 CHN 코더로 분석하여 질소 함유량으로부터 폴리비닐필롤리돈의 함유율을 계산하였다.

(7) 불용물량의 측정

γ선 조사 후의 중공사막 10 g을 취하여 100 ㎖의 디메틸포름아미드에 용해하였다. 원심 분리기로 1500 rpm 10 분으로 불용물을 분리하고, 상징액을 버렸다. 이 조작을 3 회 반복하고, 다시 순수한 물 100 ㎖으로 세정, 마찬가지로 원심 분리조작을 3 회 반복하고, 남은 고형물을 증발 건고하고, 마지막으로 진공 펌프로 건조하였다. 그 중량으로부터 불용물의 함유율을 구하였다.

<실시예 1>

폴리술폰(아모코사 Udel-P3500) 4부, (아모코사 Udel-P1700) 12 부, 폴리비닐피롤리돈(인터내셔널 스페셜프로덕트사; 이하 ISP사라 한다) K30 4 부, 폴리비닐피롤리돈(ISP사 K 90) 2 부를 디메틸아세트아미드 77 부, 물 1 부를 가열 용해하여 제막 원액으로 하였다.

원액 점도는 50 ℃에서 13.4 Pa·s였다. 이 원액을 온도 50 ℃의 방사 구금부로 보내 외부 직경 0.35 ㎜, 내부 직경 0.25 ㎜의 2중 슬릿관으로부터 코어액으로서 디메틸아세트아미드 65 부, 물 35 부로 이루어지는 용액을 토출시켜 중공사막을 형성시킨 후, 온도 30 ℃, 노점 28 ℃로 습도를 조절하여 10 마이크론 이하의 드라이 미스트를 첨가한 250 ㎜의 건조 대역 분위기를 거쳐 디메틸아세트아미드 20 중량%, 물 80 중량%로 이루어지는 온도 40 ℃에서의 응고욕을 통과시키고, 80 ℃ 60 초의 수세 공정, 135 ℃의 건조 공정을 2분 통과시키고, 160 ℃의 크림프 공정을 거쳐 얻어진 중공사막을 권취 다발로 하였다. 이 중공사막을 1.6 ㎡가 되도록 케이스에 충전하여 포팅하고 단부를 양면 개구시켜 투석 모듈로 하였다. 모듈화 후, 탈기 공정을 거쳤다. 온수(37 ℃)에서 혈액측을 매분 200 ㎖/분으로 1 분 충전한 후 혈액측을 막고, 불활성 가스(질소): 압력 0.1 MPa, 15 초로 충전수를 압출하였다. 이 때의 중공사막의 포액율은 320 %였다.

투석액측도 불활성 가스로 치환한 후, 마지막으로 불활성 가스 봉입 상태에서 습윤인 채 γ선 조사(25 KGy)를 행하였다. 투수 성능, 각 용질에서의 클리어런스, 알부민 투과율을 측정한 결과 우레아, 크레아티닌, 요산, 인산, VB12의 클리어런스는 각각 195 ㎖/분, 185 ㎖/분, 180 ㎖/분, 186 ㎖/분, 145 ㎖/분, 투수 성능 756 ㎖/hr/㎡/㎜Hg, 알부민 투과율 1.5 %였다.

또한, 건조 후의 수분율은 0 %, 중공사의 투수 성능은 772 ㎖/hr/㎡/㎜Hg이고, 성능 저하는 관측되지 않았다. 또한, 중공사막 중의 폴리비닐피롤리돈량을 원소 분석법에 의해 측정한 결과 3.5 %였다. 또한, γ선 조사 후의 중공사의 불용물량을 측정한 결과 7.2 %였다. 강제 용출 시험에서의 중공사막으로부터 수층으로 이동한 PVP의 농도를 조사한 결과, 피크가 나타나지 않아 검출되지 않았다.

<실시예 2>

폴리술폰(아모코사 Udel-P3500) 4 부, (아모코사 Udel-P1700) 12 부, 폴리비닐피롤리돈(ISP사 K30) 3 부, 폴리비닐피롤리돈(ISP사 K90) 3 부를 디메틸아세트아미드 77 부, 물 1 부를 가열 용해하여 제막 원액으로 하였다. 원액 점도는 50 ℃에서 18 Pa·s였다. 실시예 1과 동일한 공정을 거쳐 모듈을 작성하였다. 물 압출 후의 중공사막의 포액률은 330 %였다. 투석액측도 불활성 가스로 치환 후, 마지막으로 불활성 가스 봉입 상태에서 습윤 상태인 채, γ선 조사(25 KGy)를 행하였다. γ선 조사(25 KGy)후 투수 성능, 각 용질에서의 클리어런스, 알부민 투과율을 측정한 결과 우레아, 크레아티닌, 요산, 인산, VBl2의 클리어런스는 각각 193 ㎖/분, 182 ㎖/분, 178 ㎖/분, 184 ㎖/분, 142 ㎖/분, 투수 성능 720 ㎖/hr/㎡/㎜Hg, 알부민 투과율 1.8 %였다. 건조 후의 수분율은 0 %, 중공사의 투수 성능은 734 ㎖/hr/㎡/㎜Hg이고 성능 저하는 관측되지 않았다.

또한, 중공사막 중의 폴리비닐피롤리돈량를 원소 분석법에 의해 측정한 결과 4.0 %였다. 또한, γ선 조사 후의 중공사의 불용물량을 측정한 결과 7.8 %가 되었다. 강제 용출 시험에서의 중공사막으로부터 수층으로 이동한 PVP의 농도를 조사한 결과, 실시예 1과 마찬가지로 검출되지 않았다.

<실시예 3>

폴리술폰(아모코사 Udel-P3500) 4 부, (아모코사 Udel-P1700) 12 부, 폴리비닐피롤리돈(ISP사 K30) 2 부, 폴리비닐피롤리돈(ISP사 K90) 4부를 디메틸아세트아미드 77 부, 물 1 부를 가열 용해하여 제막 원액으로 하였다. 원액 점도는 50 ℃에서 23 Pa·s였다. 실시예 1과 동일한 공정을 거쳐 모듈화하였다.

수분 압출 후의 중공사막의 포액률은 400 %였다. 투석액측도 불활성 가스로 치환 후, 마지막으로 불활성 가스 봉입 상태로 습윤 상태인 채 γ선 조사(25 KGy)를 행하였다. γ선 조사(25 KGy)후 투수 성능, 각 용질에서의 클리어런스, 알부민 투과율을 측정한 결과 투수 성능 702 ㎖/hr/㎡/㎜Hg, 우레아, 크레아티닌, 요산, 인산, VB12의 클리어런스는 각각 191 ㎖/분, 180 ㎖/분, 175 ㎖/분, 181 ㎖/분, 140 ㎖/분, 알부민 투과율 1.0 %였다. 건조 후의 수분율은 0 %, 중공사의 투수 성능은 727 ㎖/hr/㎡/㎜Hg이고, 성능 저하는 관측되지 않았다.

또한, 중공사막 중의 폴리비닐피롤리돈을 원소 분석법에 의해 측정한 결과 4.7 %였다. 또한, γ선 조사 후의 중공사의 불용물량을 측정한 결과 8.3 %가 되었다. 강제 용출 시험에서의 중공사막으로부터 수층으로 이동한 PVP의 농도를 조사한 결과, 실시예 1과 마찬가지로 검출되지 않았다.

<실시예 4>

폴리술폰(아모코사 Udel-P3500) 4 부, (아모코사 Udel-P1700) 12 부, 폴리비닐피롤리돈(ISP사 K30) 1 부, 폴리비닐피롤리돈(ISP사 K90) 5 부를 디메틸아세트아미드 77 부, 물 1 부를 가열 용해하여 제막 원액으로 하였다. 원액 점도는 50 ℃에서 29 Pa·s였다. 실시예 1와 동일한 공정을 거쳐 모듈화하였다.

물 압출 후의 중공사막의 포액률은 380 % 였다 투석액측도 불활성 가스로 치환 후, 마지막으로 불활성 가스 봉입 상태로 습윤 상태인채 γ선 조사(25 KGy)를 행하였다. γ선 조사(25 KGy)후 투수 성능, 각 용질에서의 클리어런스, 알부민 투과율을 측정한 결과 투수 성능 675 ㎖/hr/㎡/㎜Hg, 우레아, 크레아티닌, 요산, 인산, VB12의 클리어런스는 190 ㎖/분, 179 ㎖/분, 173 ㎖/분, 179 ㎖/분, 138 ㎖/분, 알부민 투과율 0.9 %였다. 건조 후의 수분율은 0 %, 중공사의 투수 성능은 668 ㎖/hr/㎡/㎜Hg이고, 성능 저하는 관측되지 않았다.

또한, 중공사막 중의 폴리비닐피롤리돈량을 원소 분석법에 의해 측정한 결과 5.1 %였다. 또한, γ선 조사 후의 중공사의 불용물중을 측정한 결과 8.9 %가 되었다. 강제 용출 시험에서의 중공사막으로부터 수층으로 이동한 PVP의 한도를 조사한 결과, 실시예 1과 마찬가지로 검출되지 않았다.

<실시예 5>

폴리술폰(아모코사 Udel-P3500) 4부, (아모코사 Udel-P1700) 12 부, 폴리비닐피롤리돈(ISP사 K90) 6 부를 디메틸아세트아미드 77 부, 물 1 부를 가열 용해하여 제막 원액으로 하였다. 원액 점도는 50 ℃에서 38 Pa·s였다. 실시예 1과 동일한 공정을 거쳐 모듈화하였다.

물 압출 후의 중공사막의 포액률은 350 %였다. 투석액측도 불활성 가스로 치환 후, 마지막으로 불활성 가스 봉입 상태로 습윤 상태인 채 γ선 조사(25 KGy)를 행하였다. γ선 조사(25 KGy)후 투수 성능, 각 용질에서의 클리어런스, 알부민 투과율을 측정한 결과 투수 성능 620 ㎖/hr/㎡/㎜Hg, 우레아, 크레아티닌, 요산, 인산, VBl2의 클리어런스는 189 ㎖/분, 177 ㎖/분, 169 ㎖/분, 178 ㎖/분, 137 ㎖/분, 알부민 투과율 0.8 %였다. 건조 후의 수분율은 0 %, 중공사의 투수 성능은 656 ㎖/hr/㎡/㎜Hg이고, 성능 저하는 관측되지 않았다.

또한, 중공사막 중의 폴리비닐피롤리돈량을 원소 분석법에 의해 측정한 결과 5.5 %였다. 또한, γ선 조사 후의 중공사의 불용물량을 측정한 결과 9.2 %가 되었다. 강제 용출 시험에서의 중공사막으로부터 수층으로 이동한 PVP의 농도를 조사한 결과, 실시예 1과 마찬가지로 검출되지 않았다.

<실시예 6>

폴리술폰(아모코사 Udel-P3500) 16 부, 폴리비닐피롤리돈(ISP사 K30) 4부, 폴리비닐피롤리돈(ISP사 K90) 2부를 디메틸아세트아미드 77 부, 물 1 부를 가열 용해하여 제막 원액으로 하였다. 원액 점도는 50 ℃에서 14.0 Pa·s였다. 실시예 1과 동일한 공정을 거쳐 모듈화하였다.

물 압출 후의 중공사막의 포액률은 260 %였다. 투석액측도 불활성 가스로 치환 후, 마지막으로 불활성 가스 봉입 상태로 습윤 상태인 채 γ선 조사(25 KGy)를 행하였다. γ선 조사(25 KGy)후 투수 성능, 각 용질에서의 클리어런스, 알부민 투과율을 측정한 결과 투수 성능 350 ㎖/hr/㎡/㎜Hg, 우레아, 크레아티닌, 요산, 인산, VB12의 클리어런스는 각각 195 ㎖/분, 185 ㎖/분, 180 ㎖/분, 187 ㎖/분, 145 ㎖/분, 알부민 투과율 0.5 %였다. 건조 후의 수분율은 0 %, 중공사의 투수 성능은 330 ㎖/hr/㎡/㎜Hg이고, 성능 저하는 관측되지 않았다.

또한, 중공사막 중의 폴리비닐피롤리돈량을 원소 분석법에 의해 측정한 결과 3.1 %였다. 또한, γ선 조사 후의 중공사의 불용물량을 측정한 결과 7.5%가 되었다. 강제 용출 시험에서의 중공사막으로부터 수층으로 이동한 PVP의 농도를 조사한 결과, 실시예 1과 같이 검출되지 않았다.

<비교예 1>

폴리술폰(아모코사 Udel-P3500) 18부, 폴리비닐피롤리돈(BASF K30) 6 부, 폴리비닐피롤리돈(BASF K90) 3 부를 디메틸아세트아미드 72 부, 물 1 부를 가열 용해하여 제막 원액으로 하였다. 원액 점도는 30 ℃에서 70 Pa·s였다. 이 원액을 온도 50 ℃의 방사 구금부로 보내 외부 직경 0.35 ㎜, 내부 직경 0.25 ㎜의 2중 슬릿관으로부터 코어액으로서 디메틸아세트아미드 65부, 물 35 부로 이루어지는 용액을 토출시켜 중공사막을 형성시킨 후 온도 30 ℃, 노점 28 ℃의 조습 250 ㎜의 건조 대역 분위기를 거쳐 디메틸아세트아미드 20 중량%, 물 80 중량%로 이루어지는 온도 40 ℃의 응고욕을 통과시키고 80 ℃ 20 초의 수세 공정, 글리세린에 의한 보습 공정을 거쳐 얻어진 중공사막을 권취 다발로 하였다. 글리세린 탈액 후, 케이스에 충전하고 포팅하여 단부를 양면 개구시켜 모듈을 작성하였다. 글리세린을 씻어 내고 물 충전한 후, 25 kGy의 γ선 조사를 행하였다. 이 모듈의 투수 성능, 각 용질에서의 클리어런스, 알부민 투과율을 측정한 결과 요소, 크레아티닌, 요산, 인산, VB12의 클리어런스는 각각 194 ㎖/분, 185 ㎖/분, 176 ㎖/분, 183 ㎖/분, 135 ㎖/분, 투수 성능 716 ㎖/hr/㎡/㎜Hg, 알부민 투과율 0.7 %였다.

중공사막 중의 폴리비닐피롤리돈량을 원소 분석법에 의해 측정한 결과 4.5 %였다. 또한, 중공사의 불용물량을 측정한 결과 8.0 %가 되었다. 강제 용출 시험에서의 중공사막으로부터 수층으로 이동한 PVP의 농도를 조사한 결과, 실시예 1과 마찬가지로 검출되지 않았다. 이어서, 모듈의 충전액을 제거하고 그대로 건조기로 중공사막을 건조시켜 투수 성능, 각 용질에서의 클리어런스, 알부민 투과율을 측정한 결과 우레아, 크레아티닌, 요산, 인산, VB12의 클리어런스는 186 ㎖/분, 177 ㎖/분, 169 ㎖/분, 176 ㎖/분, 119 ㎖/분, 수분율은 0 %, 투수 성능 10 ㎖/hr/㎡/㎜Hg, 알부민 투과율 O.1 %로 대폭적인 성능 저하가 나타났다. 건조 전의 중공사를 모듈로부터 추출하고, 상술의 방법으로 건조를 행하여도 마찬가지로 투수 성능의 저하가 확인되었다.

<비교예 2>

폴리술폰(아모코사 Udel-P3500) 17 부, 폴리비닐피롤리돈(BASF K30) 5부, 폴리비닐피롤리돈(BASF K90) 4 부를 디메틸아세트아미드 73 부, 물 1 부를 가열 용해하여 제막 원액으로 하였다. 원액 점도는 50 ℃에서 40 Pa·s였다. 이 후, 비교예 1과 마찬가지로 모듈화하여 물 충전으로 γ선 조사하였다. 이 모듈의 투수 성능, 각 용질에서의 클리어런스, 알부민 투과율을 측정한 결과 우레아, 크레아티닌, 요산, 인산, VBl2의 클리어런스는 각각 195 ㎖/분, 186 ㎖/분, 177 ㎖/분, 184 ㎖/분, 137 ㎖/분, 투수 성능 600 ㎖/hr/㎡/㎜Hg, 알부민 투과율 1.2 %였다.

중공사막 중의 폴리비닐피롤리돈량을 원소 분석법에 의해 측정한 결과 4.8 %였다. 또한, 중공사의 불용물량을 측정한 결과 10.0 %가 되었다. 강제 용출 시험에서의 중공사막으로부터 수층으로 이동한 PVP의 농도를 조사한 결과, 실시예 1과 마찬가지로 검출되지 않았다. 이어서, 모듈의 충전액을 제거하고 그대로 건조기로 중공사막을 건조시켜 투수 성능, 각 용질에서의 클리어런스, 알부민 투과율을 측정한 결과 우레아, 크레아티닌, 요산, 인산, VB12의 클리어런스는 각각 189 ㎖/분, 179 ㎖/분, 172 ㎖/분, 178 ㎖/분, 126 ㎖/분, 수분율은 0 %, 투수 성능 200㎖/hr/㎡/㎜Hg, 알부민 투과율 0.2 %로 대폭적인 성능 저하가 나타났다. 건조 전의 중공사를 모듈로부터 추출하여 상술의 방법으로 건조를 행하여도 마찬가지로 투수 성능의 저하가 확인되었다.

<비교예 3>

폴리술폰(아모코사 Udel-P3500) 17 부, 폴리비닐피롤리돈(BASF K30) 5 부, 폴리비닐피롤리돈(BASF K90) 3 부를 디메틸아세트아미드 74 부, 물 1 부를 가열 용해하고 제막 원액으로 하였다. 원액 점도는 50 ℃에서 33 Pa·s였다. 이 후, 비교예 1과 마찬가지로 모듈화하여 물 충전으로 γ선 조사하였다. 이 모듈의 투수 성능, 각 용질에서의 클리어런스, 알부민 투과율을 측정한 결과 우레아, 크레아티닌, 요산, 인산, vB12의 클리어런스는 각각 196 ㎖/분, 187 ㎖/분, 178 ㎖/분, 185 ㎖/분, 138 ㎖/분, 투수 성능 525 ㎖/hr/㎡/㎜Hg, 알부민 투과율 O.8 %였다.

중공사막 중의 폴리비닐필롤리돈량을 원소 분석법에 의해 측정한 결과 4.0 %였다. 또한, 중공사의 불용물량을 측정한 결과 9.3 %가 되었다. 강제 용출 시험에서의 중공사막으로부터 수층으로 이동한 PVP의 농도를 조사한 결과, 실시예 1과 마찬가지로 검출되지 않았다. 이어서, 모듈의 충전액을 제거하고 그대로 건조기로 중공사막을 건조시켜 투수 성능, 각 용질에서의 클리어런스, 알부민 투과율을 측정한 결과 우레아, 크레아티닌, 요산, 인산, VB12의 클리어런스는 191 ㎖/분, 181 ㎖/분. 173 ㎖/분, 180 ㎖/분, 126 ㎖/분, 수분율은 0 %, 투수 성능 340 ㎖/hr/㎡/㎜Hg, 알부민 투과율 0.5 %로 성능 저하가 나타났다. 건조 전의 중공사를 모듈로부터 추출하여, 상술의 방법으로 건조를 행하여도 마찬가지로 투수 성능의 저하가 확인되었다.

<비교예 4>

폴리술폰(아모코사 Udel-P3500) 16 부, (K30 4부, 폴리비닐피롤리돈(ISP사 K90) 2 부를 디메틸아세트아미드 77 부, 물 1 부를 가열 용해하여 제막 원액으로 하였다. 원액 점도는 50 ℃에서 14.0 Pa·s였다. 실시예 1과 동일한 공정을 거쳐 모듈화하였다. 단, 건식 부분은 드라이 미스트 분위기로 하지 않았다.

물 압출 후의 중공사막의 포액률은 230 %였다. 투석액측도 불활성 가스로 치환 후, 마지막으로 불활성 가스 봉입 상태로 습윤 상태인 채 γ선 조사(25 KGy)를 행하였다. γ선 조사(25 KGy)후 투수 성능, 각 용질에서의 클리어런스, 알부민 투과율을 측정한 결과 투수 성능 350 ㎖/hr/㎡/㎜Hg, 우레아, 크레아티닌, 요산, 인산, VB12의 클리어런스는 190 ㎖/분, 180 ㎖/분, 175 ㎖/분, 182 ㎖/분, 138 ㎖/분, 알부민 투과율 0.6 %였다. 건조 후의 수분율은 0 %, 중공사의 투수 성능은 340 ㎖/hr/㎡/㎜Hg이고, 성능 저하는 관측되지 않았다.

또한, 중공사막 중의 폴리비닐피롤리돈량을 원소 분석법에 의해 측정한 결과 3.3 %였다. 또한, γ선 조사 후의 중공사의 불용물량을 측정한 결과 7.8 %가 되었다. 강제 용출 시험에서의 중공사막으로부터 수층으로 이동한 PVP의 농도를 조사한 결과, 실시예 1과 마찬가지로 검출되지 않았다.

<비교예 5>

폴리술폰(아모코사 Udel-P3500) 16 부, (K30 4 부, 폴리비닐피롤리돈(ISP사 K90) 2 부를 디메틸아세트아미드 77 부, 물 1 부를 가열 용해하여 제막 원액으로하였다. 원액 점도는 50 ℃에서 14.0 Pa·s였다. 실시예 1과 동일한 공정을 거쳐 모듈화하였다. 공기압으로 물을 압출하고, 불활성 가스에 의한 치환은 행하지 않았다. 이 때의 중공사막의 포액률은 260 %였다. 공기 충전으로 습윤 상태인 채 γ선 조사(25 KGy)를 행하였다. γ선 조사(25 KGy)후 투수 성능, 각 용질에서의 클리어런스, 알부민 투과율을 측정한 결과 투수 성능 350 ㎖/hr/㎡/㎜Hg, 우레아, 크레아티닌, 요산, 인산, VB12의 클리어런스는 각각 195 ㎖/분, 185 ㎖/분, 180 ㎖/분, 187 ㎖/분, 145 ㎖/분, 알부민 투과율 0.5 %였다. 건조 후의 수분율은 0 %, 중공사의 투수 성능은 340 ㎖/hr/㎡/㎜Hg이고, 성능 저하는 관측되지 않았다.

또한, 중공사막 중의 폴리비닐피롤리돈량을 원소 분석법에 의해 측정한 결과 3.1 %였다. 또한, γ선 조사 후의 중공사의 불용물량을 측정한 결과 7.8 %가 되었다. 강제 용출 시험에서의 중공사막으로부터 수층으로 이동한 PVP의 농도를 조사한 결과 1255 ppm 검출되었다.

본 발명에 의해, 가볍고 동결되지 않는 등의 이점이 있는 건조형 반투막이며, 투수성, 투석 성능도 우수한 반투막을 내장한 혈액 처리용 투석기 및 경량이고 취급성이 우수하고, 친수성 고분자의 용출을 억제한 혈액 처리용 투석기 및 그것에 적합한 혈액 처리용 반투막의 제조 방법을 제공할 수 있다.

Claims

소수성 고분자, 친수성 고분자를 구성 성분으로서 포함한 반투막을 내장한 혈액 처리용 투석기에 있어서, 상기 반투막의 건조전 투수 성능에 대한 건조 후의 투수 성능이 1/2 이상이며, 비타민 B12의 클리어런스(clearance)가 1.6 ㎡ 환산으로 135 ㎖/분 이상이거나, 상기 친수성 고분자의 반투막 중에서의 용출량이 10 ppm 이하인 것을 특징으로 하는 혈액 처리용 투석기.
제1항에 있어서, 소수성 고분자가 폴리술폰계 수지이며, 친수성 고분자가 폴리비닐피롤리돈인 투석기.
제2항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈 함유율이 폴리술폰계 수지에 대하여 1 내지 10 중량%인 투석기.
제1항에 있어서, 알부민 투과율이 3 % 이하인 투석기.
소수성 고분자와 친수성 고분자를 구성 성분으로서 포함한 반투막을 수납한 투석기의 제조 방법에 있어서, 상기 반투막을 건조시키는 공정, 반투막의 중량에 대하여 100 % 이상의 물을 포액시키고, 상기 투석기내를 불활성 가스 분위기로 한 후, 감마선 조사를 행하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 투석기의 제조 방법.
제5항에 있어서, 상기 포액량이 반투막의 중량에 대하여 100 % 이상, 600 % 이하인 방법.
제5항에 있어서, 상기 불활성 가스가 질소 또는 탄소 가스인 방법.
제5항에 있어서, 상기 건조시키는 공정이 상기 반투막의 수분율을 5 % 이하로 하는 것인 방법.
제8항에 있어서, 상기 수분율이 2 % 이하인 방법.
소수성 고분자의 비율이 15 내지 18 중량%이며, 친수성 고분자가 4 내지 8 중량%인 원액으로부터 건습식 방사를 거쳐 혈액 처리용 중공사막을 제조하는 방법에 있어서, 건식 부분을 드라이 미스트로 충만시키는 단계를 포함하는 혈액 처리용 중공사막의 제조 방법.
제10항에 있어서, 소수성 고분자가 폴리술폰계 수지, 친수성 고분자가 폴리피롤리돈인 방법.